用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑
阅读：836发布：2020-05-14
专利汇可以提供用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了具有优异的 淀粉 样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性的杂环衍 生物 及其用途。式(I)所代表的化合物或其盐：其中每个符号如 说明书 中所定义。，下面是用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑专利的具体信息内容。
1.式(I)代表的化合物或其盐：
其中
环A是任选取代的 唑环、任选取代的三唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡啶环或任选取代的吡唑环，
环B是任选取代的苯环、任选取代的吡啶环或任选取代的嘧啶环，且
部分结构式(1)：
为
其中
1 2
R 和R 相同或不同，且每个为取代基，
a a a a a
L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONR-、-NRCO-、-NR-、-YNR-、-NRY-、a a a a b a
-YCONR-、-NRCOY-、-OCONR-、-NRCOO-或-NRCONR-，
其中
Y为任选取代的C1-6亚烷基，
a
R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
b
R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
3
R 为取代基，且
n为0–6的整数。
1
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R 为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的
2
C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基、C1-6烷基-羰基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，R为卤素原子、任选取代的烃环基或任选取代的杂环基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环A为任选取代的 唑环。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环A为任选取代的咪唑环。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B为任选取代的苯环或任选取代的吡啶环。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中部分结构式(1)：
为
其中每个符号与权利要求1的相同。
1
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R 为羟基取代的C1-6烷基。
2
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的芳香杂环基。
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中L为-O-。
10.2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯
基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
11.2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
12.2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
13.2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
14.2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯
基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
15.2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
16.包含根据权利要求1的化合物或其盐的药物。
17.根据权利要求16的药物，其用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病。
18.淀粉样蛋白β生成抑制剂，其包含根据权利要求1的化合物或其盐。
19.γ-分泌酶调节剂，其包含根据权利要求1的化合物或其盐。
20.一种抑制哺乳动物中淀粉样蛋白β生成的方法，该方法包括给药于所述哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
21.一种调节哺乳动物中γ-分泌酶的方法，该方法包括给药于所述哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
22.一种预防或治疗哺乳动物中轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给药于所述哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
23.根据权利要求1的化合物或其盐，其用于抑制淀粉样蛋白β生成。
24.根据权利要求1的化合物或其盐，其用于调节γ-分泌酶。
25.根据权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病。
26.根据权利要求1的化合物或其盐用于抑制淀粉样蛋白β生成的用途。
27.根据权利要求1的化合物或其盐用于调节γ-分泌酶的用途。
28.根据权利要求1的化合物或其盐用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的用途。
29.根据权利要求1的化合物或其盐在制备用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑
技术领域
[0002] 发明背景
[0003] 痴呆的主要症状是阿尔茨海默氏病和轻度认知障碍，并且患者数量随着老龄化社会的来临而急速地增加。唯一的治疗药物是症状改善药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂等等，因此，需要开发能够停止或迟延病情发展的药物或具有预防效果的药物。
[0004] 人们认为阿尔茨海默氏病的病源学是由大约40个氨基酸组成的肽(被称作淀粉样蛋白β(在下文有时简单地称为Aβ))的积聚而形成老年斑或神经细胞死亡。Aβ是通过单次跨膜型蛋白淀粉样蛋白前体(在下文有时简单地称为APP，其是前体蛋白)接受了被称为分泌酶的降解酶的加工而产生的肽，并且主要分子种类是由40个氨基酸组成的Aβ40和由42个氨基酸组成的Aβ42。这些当中，Aβ42容易聚集，并且认为其在老年斑形成或神经细胞死亡中起到关键作用(非专利文献1)。
[0005] 另一方面，已知的分泌酶(其为外切酶)包括：切断氨基端的β-分泌酶和切断羧基端的γ-分泌酶。γ-分泌酶是由早老蛋白(presenilin)(PS)和3种辅因子蛋白(呆蛋白(nicastrin)：NCT、APH-1、PEN-2)等等构成的(非专利文献2)。一直在探查基于抑制这些分泌酶而抑制Aβ产生或分泌的阿尔茨海默氏病的主要治疗药物(非专利文献1)。同时，由于γ-分泌酶不但涉及APP的加工，而且涉及例如通过膜内裂解而活化在细胞分化中起重要作用的Notch受体等等的功能，所以，需要开发能够不影响APP的加工以外的活性，仅特异性抑制Aβ生成的药物(非专利文献3)。
[0006] 专利文献1描述了作为淀粉样蛋白β生成抑制剂的下式所代表的化合物：
[0007]
[0008] 其中每个符号如专利文献1中定义，
[0009] 和下式所代表的化合物
[0010]
[0012]
[0013] 其中每个符号如专利文献2中定义。
[0014] 专利文献3描述了下式所代表的化合物，其作为肉桂酰胺化合物(用途：由淀粉样蛋白β所引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征等等)：
[0015]
[0016] 其中每个符号如专利文献3中定义。
[0017] 专利文献4描述了下式所代表的化合物，其作为多环肉桂酰胺化合物(用途：由淀粉样蛋白β所引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征等等)：
[0018]
[0019] 其中每个符号如专利文献4中定义，
[0020] 和下式所代表的化合物
[0021]
[0022] 专利文献5描述了下式所代表的化合物，其作为咪唑基-苯基-乙烯基-杂环衍生物(用途：阿尔茨海默氏病)：
[0023]
[0024] 其中每个符号如专利文献5中定义。
[0025] 专利文献6描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0026]
[0027] 其中每个符号如专利文献6中定义，
[0028] 和下式所代表的化合物
[0029]
[0030] 专利文献7描述了下式所代表的化合物，其作为淀粉样蛋白β生成抑制剂：
[0031]
[0032] 其中每个符号如专利文献7中定义，
[0033] 和下式所代表的化合物
[0034]
[0035] 专利文献8描述了下式所代表的速激肽受体拮抗剂，其作为各种杂环化合物：
[0036]
[0037] 其中每个符号如专利文献9中定义。
[0038] 专利文献9描述了下式所代表的mGluR5调节剂：
[0039]
[0040] 其中每个符号如专利文献8中定义。
[0041] 专利文献10描述了下式所代表的1型11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂：
[0042]
[0043] 其中每个符号如专利文献10中定义。
[0044] 专利文献11描述了下式所代表的化合物，其作为淀粉样蛋白β生成抑制剂：
[0045]
[0046] 其中每个符号如专利文献11中定义，
[0047] 和下式所代表的化合物
[0048]
[0049] 专利文献12描述了下式所代表的化合物，其作为淀粉样蛋白β生成抑制剂：
[0050]
[0051] 其中每个符号如专利文献12中定义，
[0052] 和下式所代表的化合物
[0053]
[0054] 专利文献13描述了下式所代表的化合物，其作为淀粉样蛋白β生成抑制剂：
[0055]
[0056] 其中每个符号如专利文献13中定义。
[0057] 专利文献14描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0058]
[0059] 其中每个符号如专利文献14中定义。
[0060] 专利文献15描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0061]
[0062] 其中每个符号如专利文献15中定义。
[0063] 和下式所代表的化合物
[0064]
[0065] 专利文献16描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0066]
[0067] 其中每个符号如专利文献16中定义。
[0068] 和下式所代表的化合物
[0069]
[0070] 专利文献17描述了下式所代表的化合物，其作为淀粉样蛋白β生成抑制剂：
[0071]
[0072] 其中每个符号如专利文献17中定义。
[0073] 和下式所代表的化合物
[0074]
[0075] 专利文献18描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0076]
[0077] 其中每个符号如专利文献18中所定义。
[0078] 专利文献19描述了下式所代表的化合物，其作为γ-分泌酶调节剂：
[0079]
[0080] 其中每个符号如专利文献19中所定义。
[0081] 文献列表
[0082] 专利文献
[0083] 专利文献1：WO2001/60826
[0084] 专利文献2：WO2004/110350
[0085] 专利文献3：WO2005/115990
[0086] 专利文献4：WO2007/102580
[0087] 专利文献5：WO2008/097538
[0088] 专利文献6：WO2009/073777
[0089] 专利文献7：WO2010/083141
[0090] 专利文献8：WO2007/081897
[0091] 专利文献9：WO2007/130824
[0092] 专利文献10：WO2008/078725
[0093] 专利文献11：WO2010/098487
[0094] 专利文献12：WO2010/098495
[0095] 专利文献13：WO2010/098488
[0096] 专利文献14：WO2011/002067
[0097] 专利文献15：WO2011/007756
[0098] 专利文献16：WO2011/006903
[0099] 专利文献17：WO2011/014535
[0100] 专利文献18：WO2011/016559
[0101] 专利文献19：WO2011/086098
[0102] 非专利文献
[0103] 非专利文献1：Annual Reports in Medicinal Chemistry,2007,vol.42,p.27-47[0104] 非专利文献2：Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.,2008,vol.377,p.295-300
[0105] 非专利文献3：Neurotherapeutics(2008),vol.5,p.391-398
[0106] 发明概述
[0107] 本发明解决的问题
[0108] 需要开发具有优异淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性，对于预防或治疗轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病等等有用，并且在有效性、低毒性、稳定性、药物动力学等等方面具有优异性能的化合物。
[0109] 本发明的目的在于提供具有不同于已知化合物(包括上述化合物)的化学结构、并且具有淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性的杂环化合物，和用于疾病例如轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病等等的含有该杂环化合物的预防药物或治疗药物。
[0110] 解决问题的方法
[0111] 本发明人进行了深入的研究，以解决上述问题，并且发现下式(I)所代表的化合物或其盐具有优异的淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性，并且进行进一步研究，从而完成本发明。
[0112] 因此，本发明提供了下列内容。
[0113] [1]式(I)代表的化合物或其盐：
[0114]
[0115] 其中
[0116] 环A是任选取代的 唑环、任选取代的三唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡啶环或任选取代的吡唑环，
[0117] 环B是任选取代的苯环、任选取代的吡啶环或任选取代的嘧啶环，且式(I)中的部分结构式(1)：
[0118]
[0119] 为
[0120]
[0121] 其中
[0122] R1和R2相同或不同，且每个为取代基，
[0123] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONRa-、-NRaCO-、-NRa-、-YNRa-、-NRaY-、-YCONRa-、-NRaCOY-、-OCONRa-、-NRaCOO-或-NRbCONRa-，
[0124] 其中
[0125] Y为任选取代的C1-6亚烷基，
[0126] Ra为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
[0127] Rb为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
[0128] R3为取代基，且
[0129] n为0–6的整数；
[0130] [2]上述[1]的化合物或其盐，其中R1为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基、C1-6烷基-羰基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，R2为卤素原子、任选取代的烃环基或任选取代的杂环基；
[0131] [3]上述[1]的化合物或其盐，其中环A为任选取代的 唑环；
[0132] [4]上述[1]的化合物或其盐，其中环A为任选取代的咪唑环；
[0133] [5]上述[1]的化合物或其盐，其中环B为任选取代的苯环或任选取代的吡啶环；
[0134] [6]上述[1]的化合物或其盐，其中部分结构式(1)：
[0135]
[0136] 为
[0137]
[0138] 其中每个符号与上述[1]的相同；
[0139] [7]上述[1]的化合物或其盐，其中R1为羟基取代的C1-6烷基；
[0140] [8]上述[1]的化合物或其盐，其中R2为任选取代的C6-14芳基或任选取代的芳香杂环基；
[0141] [9]上述[1]的化合物或其盐，其中L为-O-；
[0142] [10]2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0143] [11]2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0144] [12]2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0145] [13]2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0146] [14]2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0147] [15]2-{(8R)-3-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0148] [16]包含上述[1]的化合物或其盐的药物；
[0149] [17]上述[16]的药物，其用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病；
[0150] [18]包含上述[1]的化合物或其盐的淀粉样蛋白β生成抑制剂；
[0151] [19]包含上述[1]的化合物或其盐的γ-分泌酶调节剂；
[0153] [21]一种调节哺乳动物中γ-分泌酶的方法，该方法包括给药于所述哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或其盐；
[0154] [22]一种预防或治疗哺乳动物中轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给药于所述哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或其盐；
[0155] [23]上述[1]的化合物或其盐，其用于抑制淀粉样蛋白β生成；
[0156] [24]上述[1]的化合物或其盐，其用于调节γ-分泌酶；
[0157] [25]上述[1]的化合物或其盐，其用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病；
[0158] [26]上述[1]的化合物或其盐用于抑制淀粉样蛋白β生成的用途；
[0159] [27]上述[1]的化合物或其盐用于调节γ-分泌酶的用途；
[0160] [28]上述[1]的化合物或其盐在预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病中的用途；
[0161] [29]上述[1]的化合物或其盐在制备用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的药物中的用途；
[0162] 等等。
[0163] 本发明的效果
[0164] 由于式(I)所代表的化合物(在下文有时称为化合物(I))或其盐或其前药具有优异的淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性，因此它用作与淀粉样蛋白β生成和/或γ-分泌酶异常有关的任何疾病的安全的预防或治疗药物，例如轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病等等。化合物(I)或其盐或其前药显示了低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等等)，并显示了优异的稳定性和处置性能(吸收性、分布、代谢、排泄等等)，并因此用作药物产品。此外，已经发现其中由下式所代表的稠环上的成环原子包括季碳原子的化合物(I)显示出特别优异的淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或优异的γ-分泌酶调节活性。
[0165]
[0166] 也已经发现其中R1为羟基取代的C1-6烷基的化合物(I)显示出更令人满意的ADME/Tox分布，更优异的淀粉样蛋白β生成抑制活性和/或更优异的γ-分泌酶调节活性。
[0167] 实施方案的描述
[0168] 下面详细说明本发明。
[0170] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷基”和取代基中的“C1-6烷基”的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，1,1-二甲基丙基、2-甲基丁基、己基，异己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等等
[0171] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷氧基”和取代基中的“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，2-甲基丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
[0172] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等。
[0173] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基等等。
[0174] 在本说明书中，除非特别限定，“C2-6烯基”的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等等。
[0175] 在本说明书中，除非特别限定，“C2-6烯基氧基”的例子包括乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧基等等。
[0176] 在本说明书中，除非特别限定，“C2-6炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。
[0177] 在本说明书中，除非特别限定，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基、金刚烷基等等。
[0178] 在本说明书中，除非特别限定，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、双环[2.2.1]庚基氧基、双环[2.2.2]辛基氧基、双环[3.2.1]辛基氧基、双环[3.2.2]壬基氧基、双环[3.3.1]壬基氧基、双环[4.2.1]壬基氧基、双环[4.3.1]癸基氧基、金刚烷基氧基等等。
[0179] 在本说明书中，除非特别限定，“C6-14芳基”和在取代基中的“C6-14芳基”的例子包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基、联苯基等等。
[0180] 在本说明书中，“C6-10芳基”和在取代基中的“C6-10芳基”包括苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)等等。
[0181] 在本说明书中，除非特别限定，“C6-10芳基氧基”的例子包括苯基氧基、萘基氧基(1-萘基氧基、2-萘基氧基)等等。
[0182] 在本说明书中，除非特别限定，“烃环基”的例子包括上述“C3-10环烷基”和“C6-14芳基”等等。
[0183] 在本说明书中，“C7-13芳烷基”和在取代基中的“C7-13芳烷基”包括苄基、苯乙基、萘基甲基(1-萘基甲基、2-萘基甲基)、联苯基甲基等等。
[0184] 在本说明书中，“C7-13芳烷基氧基”的例子包括苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基(1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基)、联苯基甲氧基等等。
[0185] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷基-羰基氧基”的例子包括乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基、戊酰氧基，3-甲基丁酰基氧基、2-甲基丁酰基氧基、2,2-二甲基丙酰基氧基、己酰基氧基、庚酰基氧基等等。
[0186] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6烷基-羰基氨基”的例子包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、戊酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基、2-甲基丁酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、己酰基氨基、庚酰基氨基等等。
[0187] 在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等等。
[0188] 在本说明书中，“C7-13芳烷硫基”的例子包括苄硫基、苯乙硫基、萘基甲硫基(1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基)、联苯基甲硫基等等。
[0189] 在本说明书中，“C6-14芳硫基”的例子包括苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基、苊硫基、联苯硫基等等。
[0190] 在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等等。
[0191] 在本说明书中，除非特别限定，芳香杂环基的例子包括4-至7-元(优选，5-或6-元)单环芳香杂环基和稠合的芳香杂环基，该单环芳香杂环基除了含有碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子(该硫原子任选被氧化)和氮原子的杂原子作为成环原子。稠合的芳香杂环基的例子包括衍生自稠合环的基团，其中该4-至7-元单环芳香杂环基和1或2个选自包含1或2个氮原子的5-或6-元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)、包含一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)的环和苯环稠合，等等。
[0192] 芳香杂环基团的优选例子包括：
[0193] 单环芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，
2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，
2-吡嗪基)，吡咯基(例如，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，
4-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，
4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)， 唑基(例如，2- 唑基，4- 唑基，5- 唑基)，异 唑基(例如，3-异 唑基，4-异 唑基，
5-异 唑基)， 二唑基(例如，1,2,5- 二唑-3-基、1,3,4- 二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基，
1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、
1,2,4-三嗪-6-基)等等；
2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，
2-吡嗪基)，吡咯基(例如，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，
4-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，
4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)， 唑基(例如，2- 唑基，4- 唑基，5- 唑基)，异 唑基(例如，3-异 唑基，4-异 唑基，
5-异 唑基)， 二唑基(例如，1,2,5- 二唑-3-基、1,3,4- 二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基，
1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、
1,2,4-三嗪-6-基)等等；
[0194] 稠合的芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，5-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并 唑基(例如，2-苯并 唑基)，苯并异 唑基(例如，
7-苯并异 唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-1-基，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，2H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)，噻吩并吡唑基(例如，1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)，三唑并嘧啶基(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)，酞嗪基等等。
7-苯并异 唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-1-基，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，2H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)，噻吩并吡唑基(例如，1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)，三唑并嘧啶基(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)，酞嗪基等等。
[0195] 在本说明书中，除非特别限定，非芳香杂环基的例子包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(硫原子任选被氧化)和氮原子的杂原子，和稠合的非芳香杂环基。稠合的非芳香杂环基的例子包括衍生自稠环的基团，其中该4-至7-元单环非芳香杂环基和1或2个选自含有1或2个氮原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环(例如吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)、包含一个硫原子的5-元芳香杂环(例如，噻吩)的环与苯环稠合，等等[0196] 非芳香杂环基的优选实例包括：
[0197] 单环非芳香杂环基，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，高哌啶基(例如，高哌啶子基，2-高哌啶基，3-高哌啶基，4-高哌啶基)，四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)，二氢吡啶基(例如，2,3-二氢吡啶-4-基)，吗啉基(例如，吗啉代(morpholino)，2-吗啉基)，硫吗啉基(例如，硫吗啉代)，1,1-二氧代硫吗啉基(例如，
1,1-二氧代硫吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，六亚甲基亚氨基(例如，
1-六亚甲基亚氨基)， 唑烷基(例如，2- 唑烷基)，噻唑烷基(例如，3-噻唑烷基、2-噻唑烷基)，咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基、3-咪唑烷基)， 唑啉基(例如，2- 唑啉基)，噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基、3-咪唑啉基)，二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧杂环戊烷基(例如，1,3-二氧杂环戊烷-4-基)，二氢 二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4- 二唑-3-基)，吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基)，1-氧代四氢噻喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)，1,1-二氧代四氢噻喃基(例如，1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，1-吡唑烷基、3-吡唑烷基)，吡唑啉基(例如，1-吡唑啉基)，四氢嘧啶基(例如，
1-四氢嘧啶基)，二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，二氢 二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)，噻嗪基(例如，1,4-噻嗪-2-基)，1,1-二氧代噻嗪烷基(例如，1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基)，二氢哒嗪基(例如，1,6-二氢哒嗪-3-基)，四氢哒嗪基(例如，
1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)，二氢噻 嗪基(例如，2,3-二氢-1,4-噻 嗪-3-基)，二氢噻嗪基(例如，3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪-5-基)等等；
1,1-二氧代硫吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，六亚甲基亚氨基(例如，
1-六亚甲基亚氨基)， 唑烷基(例如，2- 唑烷基)，噻唑烷基(例如，3-噻唑烷基、2-噻唑烷基)，咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基、3-咪唑烷基)， 唑啉基(例如，2- 唑啉基)，噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基、3-咪唑啉基)，二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧杂环戊烷基(例如，1,3-二氧杂环戊烷-4-基)，二氢 二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4- 二唑-3-基)，吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基)，1-氧代四氢噻喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)，1,1-二氧代四氢噻喃基(例如，1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，1-吡唑烷基、3-吡唑烷基)，吡唑啉基(例如，1-吡唑啉基)，四氢嘧啶基(例如，
1-四氢嘧啶基)，二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，二氢 二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)，噻嗪基(例如，1,4-噻嗪-2-基)，1,1-二氧代噻嗪烷基(例如，1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基)，二氢哒嗪基(例如，1,6-二氢哒嗪-3-基)，四氢哒嗪基(例如，
1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)，二氢噻 嗪基(例如，2,3-二氢-1,4-噻 嗪-3-基)，二氢噻嗪基(例如，3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪-5-基)等等；
[0198] 稠合的非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯-7-基)，四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基、2H-色烯-7-基)，二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基、3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)，四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)，二氢酞嗪基(例如，3,4-二氢酞嗪-1-基、1,4-二氢酞嗪-4-基)，四氢苯并氮杂 基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 -1-基)，苯并二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，苯并噻嗪基(例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-基)等等；
[0199] 等等。
[0200] 在本说明书中，除非特别限定，“杂环基”的例子包括在上述“芳香杂环基”中所列举的那些，以及在上述“非芳香杂环基”中所列举的那些。
[0201] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-6亚烷基”的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(C2H5)(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-C(CH3)2-(CH2)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-C(CH3)2-、-C(C2H5)(CH3)-CH2-、-CH(C2H5)-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(C2H5)-、-CH2-C(C2H5)(CH3)-、-CH(C3H7)-CH2-、-CH2-CH(C3H7)-、-CH(C4H9)-、-(CH2)6-等等。
[0202] 在本说明书中，除非特别限定，“C1-3亚烷基”的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等等。
[0203] 下面详细解释式(I)中的各个符号的定义。
[0204] 环A为任选取代的 唑环、任选取代的三唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡啶环或任选取代的吡唑环。
[0205] 对于环A的“任选取代的 唑环”、“任选取代的三唑环”、“任选取代的咪唑环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的吡唑环”中的“ 唑环”、“三唑环”、“咪唑环”、“吡啶环”和“吡唑环”在可取代的位置可具有1–4个(优选1–3个，更优选1或2个)取代基。
[0206] 该取代基的例子包括
[0207] (1)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0208] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0209] (b)羟基，
[0210] (c)C1-6烷氧基，
[0211] (d)卤素原子，和
[0212] (e)氧代基团；
[0213] (2)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0214] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
[0215] (b)羟基，
[0216] (c)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0217] (d)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，
[0218] (e)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0219] (f)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0220] (g)氰基；
[0221] (3)芳香杂环基(例如，吡啶基、 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0222] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0223] (b)羟基，
[0224] (c)C1-6烷氧基，
[0225] (d)卤素原子，和
[0226] (e)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；
[0227] (4)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0228] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0229] (b)羟基，
[0230] (c)C1-6烷氧基，
[0231] (d)卤素原子，和
[0232] (e)氧代基团；
[0233] (5)氨基，其任选被选自下列的取代基单或二取代：
[0234] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0235] (b)羟基，
[0236] (c)C1-6烷氧基，和
[0237] (d)卤素原子；
[0238] (6)氨基羰基，其任选被选自下列的取代基单或二取代：
[0239] (a)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0240] (b)羟基，
[0241] (c)C1-6烷氧基，和
[0242] (d)卤素原子；
[0243] (7)羟基；
[0244] (8)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0245] (a)羟基，
[0246] (b)C1-6烷氧基，
[0247] (c)卤素原子，
[0248] (d)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代，和[0249] (e)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0250] (9)C2-6链烯氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0251] (a)羟基，
[0252] (b)C1-6烷氧基，和
[0253] (c)卤素原子；
[0254] (10)C3-10环烷基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0255] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0256] (b)羟基，
[0257] (c)C1-6烷氧基，
[0258] (d)卤素原子，和
[0259] (e)氧代基团；
[0260] (11)C7-13芳烷基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0261] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0262] (b)羟基，
[0263] (c)C1-6烷氧基，和
[0264] (d)卤素原子；
[0265] (12)C6-10芳基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0266] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0267] (b)羟基，
[0268] (c)C1-6烷氧基，和
[0269] (d)卤素原子；
[0270] (13)C1-6烷基-羰基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0271] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0272] (b)羟基，
[0273] (c)C1-6烷氧基，和
[0274] (d)卤素原子；
[0275] (14)C1-6烷硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0276] (a)羟基，
[0277] (b)C1-6烷氧基，和
[0278] (c)卤素原子；
[0279] (15)C7-13芳烷硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0280] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0281] (b)羟基，
[0282] (c)C1-6烷氧基，和
[0283] (d)卤素原子；
[0284] (16)C6-14芳硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0285] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0286] (b)羟基，
[0287] (c)C1-6烷氧基，和
[0288] (d)卤素原子；
[0289] (17)磺酸基(a sulfonate group)；
[0290] (18)氰基；
[0291] (19)叠氮基；
[0292] (20)硝基；
[0293] (21)亚硝基；
[0294] (22)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0295] (23)单-或二-C1-6烷基磷酰基；
[0296] (24)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0297] (a)羟基，
[0298] (b)C1-6烷氧基，和
[0299] (c)卤素原子；
[0300] (25)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0301] (a)羟基，
[0302] (b)C1-6烷氧基，和
[0303] (c)卤素原子；
[0304] (26)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-4个选自下列的取代基所取代：
[0305] (a)卤素原子，
[0306] (b)羧基，
[0307] (c)羟基，
[0308] (d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0309] (e)氨基，其任选被C1-6烷基单-或二-取代，
[0310] (f)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0311] (g)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
[0312] (h)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)，
[0313] (i)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基)，
[0314] (j)芳香杂环基，
[0315] (k)非芳香杂环基，和
[0316] (l)氰基；
[0317] (27)C2-6烯基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0318] (a)卤素原子，
[0319] (b)羧基，
[0320] (c)C1-6烷氧基-羰基，和
[0321] (d)氨基羰基；
[0322] (28)C2-6炔基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0323] (a)卤素原子，
[0324] (b)羧基，
[0325] (c)C1-6烷氧基-羰基，和
[0326] (d)氨基羰基；
[0327] (29)C7-13芳烷基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0328] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0329] (b)羟基，
[0330] (c)C1-6烷氧基，和
[0331] (d)卤素原子；
[0332] (30)羧基；
[0333] 等等。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0334] 当上述取代基中的“氨基”和“氨基羰基”被二取代时，所述的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环。
[0335] “任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”的例子包括5-至7-元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其含有至少一个氮原子并还任选含有1个或2个选自氧原子、硫原子(硫原子任选被氧化)和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氧代哌嗪等等。
[0336] 该“含氮杂环”在可取代的位置可具有1–5个(优选1–4个)取代基。
[0337] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0338] (b)羟基，
[0339] (c)C1-6烷氧基，
[0340] (d)卤素原子(例如氟原子)，
[0341] (e)氧代基团
[0342] 等等。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0343] 优选地，环A为 唑环、咪唑环、三唑环、吡啶环或吡唑环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自下列的取代基所取代：C1-6烷基(优选地，甲基)和卤素原子(优选地，氯原子)，更优选地，环A为 唑环、咪唑环、三唑环或吡唑环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基(优选地，甲基)所取代。
[0344] 在另一个实施方案中，优选地，环A为任选取代的 唑环、任选取代的三唑环、任选取代的咪唑环，更优选地，环A为 唑环、三唑环或咪唑环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷基(优选地，甲基)所取代。
[0345] 在另一个实施方案中，优选地，环A为任选取代的咪唑环或任选取代的 唑环。作为取代基，优选C1-6烷基(优选地，甲基)。
[0346] 环B为任选取代的苯环、任选取代的吡啶环或任选取代的嘧啶环。
[0347] 除了环A以外，对于环B的“任选取代的苯环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的嘧啶环”中的“苯环”、“吡啶环”和“嘧啶环”在可取代的位置可具有1–4个(优选1–3个，更优选1个或2个)取代基。
[0348] 该取代基的实例包括示例作为环A的“任选取代的 唑环”、“任选取代的三唑环”、“任选取代的咪唑环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的吡唑环”中的上述“ 唑环”、“三唑环”、“咪唑环”、“吡啶环”和“吡唑环”所任选具有的取代基。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0349] 优选地，环B为任选取代的苯环、任选取代的吡啶环，更优选地，环B为苯环或吡啶环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自下列的取代基所取代：(1)羟基，(2)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基，乙氧基)，其任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，(3)卤素原子(优选地，氟原子)和(4)C7-13芳烷基氧基(优选地，苄氧基)，还优选地，环B为苯环或吡啶环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)选自下列的取代基所取代：(1)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基，乙氧基)，其任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，和(2)卤素原子(优选地，氟原子)，特别优选地，环B为苯环或吡啶环，其每个任选被1-3个(优选1或2个，更优选1个)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)所取代。
[0350] 部分结构式(1)：
[0351]
[0352] 为
[0353]
[0354] 其中
[0355] R1和R2相同或不同，且每个为取代基，
[0356] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONRa-、-NRaCO-、-NRa-、-YNRa-、-NRa a a a a b aY-、-YCONR-、-NRCOY-、-OCONR-、-NRCOO-或-NRCONR-，
[0357] 其中
[0358] Y为任选取代的C1-6亚烷基，
[0359] Ra为氢原子或任选取代的C1-6烷基，和
[0360] Rb为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
[0361] 各个R3为取代基，且
[0362] n为0–6的整数。
[0363] R1和R2相同或不同，且每个为取代基。
[0364] 对于R1或R2的“取代基”的例子包括示例作为环A的“任选取代的 唑环”、“任选取代的三唑环”、“任选取代的咪唑环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的吡唑环”中的上述“ 唑环”、“三唑环”、“咪唑环”、“吡啶环”和“吡唑环”所任选具有的取代基。
[0365] 优选地，R1为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基、任选取代的C1-6烷基-羰基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，
[0366] 更优选地，R1为
[0367] (1)羟基，
[0368] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0369] (a)卤素原子(优选地，氟原子)，
[0370] (b)羟基，
[0371] (c)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0372] (d)氨基，
[0373] (e)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0374] (f)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0375] (g)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0376] (h)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0377] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基，乙氧基，2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0378] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0379] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0380] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0381] (5)羧基；
[0382] (6)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0383] (7)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)，
[0384] 进一步优选地，R1为
[0385] (1)羟基，
[0386] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0387] (a)羟基，
[0388] (b)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0389] (c)氨基，
[0390] (d)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0391] (e)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0392] (f)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0393] (g)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0394] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0395] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0396] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0397] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0398] (5)羧基；
[0399] (6)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0400] (7)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)。
[0401] 在另一个实施方案中，优选地，R1为
[0402] (1)羟基，
[0403] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0404] (a)卤素原子(优选地，氟原子)，
[0405] (b)羟基，
[0406] (c)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0407] (d)氨基，
[0408] (e)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0409] (f)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0410] (g)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0411] (h)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0412] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0413] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0414] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0415] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0416] (5)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0417] (6)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)，
[0418] 更优选地，R1为
[0419] (1)C1-6烷基(优选地，甲基、异丙基、1-乙基丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0420] (a)羟基，和
[0421] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，或
[0422] (2)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0423] 进一步优选地，R1为
[0424] C1-6烷基(优选地，甲基、异丙基、1-乙基丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0425] (a)羟基，和
[0426] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)。
[0427] 在另一个实施方案中，优选地，R1为羟基取代的C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)。
[0428] 优选地，R2为卤素原子，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的芳香杂环基，或任选取代的非芳香杂环基，
[0429] 更优选地，R2为
[0430] (1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0431] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0432] (3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0433] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
[0434] (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0435] (c)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
[0436] (d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0437] (e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0438] (f)氰基；
[0439] (4)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0440] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0441] (b)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；或[0442] (5)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，2
[0443] 进一步优选地，R 为
[0444] (1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0445] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0446] (3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0447] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0448] (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0449] (c)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
[0450] (d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0451] (e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0452] (f)氰基；
[0453] (4)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0454] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0455] (b)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；或[0456] (5)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)。2
[0457] 在另一个实施方案中，优选地，R 为卤素原子，任选取代的烃环基或任选取代的杂环基。2
[0458] 在另一个实施方案中，优选地，R 为
[0459] (1)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个(优选1-3个)选自下列的取代基取代：
[0460] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
[0461] (b)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；或
[0462] (2)芳香杂环基(例如，吡啶基)，其任选被1至3个C1-6烷基(例如甲基)所取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，2
[0463] 更优选地，R 为
[0464] (1)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个(优选1-3个)选自下列的取代基取代：
[0465] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0466] (b)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；或
[0467] (2)芳香杂环基(例如，吡啶基)，其任选被1至3个C1-6烷基(例如甲基)所取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，2
[0468] 进一步优选地，R 为C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个(优选1-3个)选自下列的取代基取代：
[0469] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0470] (b)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)。2
[0471] 在另一个实施方案中，优选地，R 为任选取代的C6-14芳基，或任选取代的杂环基。a a a a
[0472] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONR-、-NRCO-、-NR-、-YNR-、-NRa a a a a b aY-、-YCONR-、-NRCOY-、-OCONR-、-NRCOO-或-NRCONR-，
[0473] 其中
[0474] Y为任选取代的C1-6亚烷基，a
[0475] R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基，和b
[0476] R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基。
[0477] 对于Y的“任选取代的C1-6亚烷基”中的“C1-6亚烷基”在可取代的位置可具有1–3个(优选1个或2个)取代基。
[0478] 该取代基的例子包括
[0479] (1)C3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0480] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0481] (b)羟基，
[0482] (c)C1-6烷氧基，
[0483] (d)卤素原子，和
[0484] (e)氧代基团；
[0485] (2)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0486] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0487] (b)羟基，
[0488] (c)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0489] (d)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)，
[0490] (e)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0491] (f)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0492] (g)氰基；
[0493] (3)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0494] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0495] (b)羟基，
[0496] (c)C1-6烷氧基，
[0497] (d)卤素原子，和
[0498] (e)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；
[0499] (4)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0500] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0501] (b)羟基，
[0502] (c)C1-6烷氧基，
[0503] (d)卤素原子，和
[0504] (e)氧代基团；
[0505] (5)氨基，其任选被选自下列的取代基单或二取代：
[0506] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0507] (b)羟基，
[0508] (c)C1-6烷氧基，和
[0509] (d)卤素原子；
[0510] (6)氨基羰基，其任选被选自下列的取代基单或二取代：
[0511] (a)C1-6烷基(例如甲基、乙基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0512] (b)羟基，
[0513] (c)C1-6烷氧基，和
[0514] (d)卤素原子；
[0515] (7)羟基；
[0516] (8)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0517] (a)羟基，
[0518] (b)C1-6烷氧基，
[0519] (c)卤素原子，
[0520] (d)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代，和[0521] (e)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0522] (9)C2-6链烯氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0523] (a)羟基，
[0524] (b)C1-6烷氧基，和
[0525] (c)卤素原子；
[0526] (10)C3-10环烷基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0527] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0528] (b)羟基，
[0529] (c)C1-6烷氧基，
[0530] (d)卤素原子，和
[0531] (e)氧代基团；
[0532] (11)C7-13芳烷基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0533] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0534] (b)羟基，
[0535] (c)C1-6烷氧基，和
[0536] (d)卤素原子；
[0537] (12)C6-10芳基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0538] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0539] (b)羟基，
[0540] (c)C1-6烷氧基，和
[0541] (d)卤素原子；
[0542] (13)C1-6烷基-羰基氧基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0543] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0544] (b)羟基，
[0545] (c)C1-6烷氧基，和
[0546] (d)卤素原子；
[0547] (14)C1-6烷硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0548] (a)羟基，
[0549] (b)C1-6烷氧基，和
[0550] (c)卤素原子；
[0551] (15)C7-13芳烷硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0552] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0553] (b)羟基，
[0554] (c)C1-6烷氧基，和
[0555] (d)卤素原子；
[0556] (16)C6-14芳硫基，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0557] (a)C1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子所取代，
[0558] (b)羟基，
[0559] (c)C1-6烷氧基，和
[0560] (d)卤素原子；
[0561] (17)磺酸基；
[0562] (18)氰基；
[0563] (19)叠氮基；
[0564] (20)硝基；
[0565] (21)亚硝基；
[0566] (22)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0567] (23)单-或二-C1-6烷基磷酰基；
[0568] (24)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0569] (a)羟基，
[0570] (b)C1-6烷氧基，和
[0571] (c)卤素原子；
[0572] (25)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0573] (a)羟基，
[0574] (b)C1-6烷氧基，和
[0575] (c)卤素原子；
[0576] (26)羧基；
[0577] 等等。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0578] 优选地，Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，亚甲基)，更优选地，Y为C1-3亚烷基(优选地，亚甲基)。
[0579] 对于Ra的“任选取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”在可取代的位置可具有1–3个(优选1个或2个)取代基。
[0580] 该取代基的例子包括示例作为Y的“任选取代的C1-6亚烷基”中的上述“C1-6亚烷基”所任选具有的取代基。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0581] 优选地，Ra为氢原子。
[0582] 对于Rb的“任选取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1–3个(优选1个或2个)取代基。
[0583] 该取代基的例子包括示例作为Y的“任选取代的C1-6亚烷基”中的上述“C1-6亚烷基”所任选具有的取代基。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0584] 优选地，L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-CONRa-、-NRa-，其中Y为任选取代a的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，更优选地，L为a
键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-CONR-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，a a
更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，进一步优选地，L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-CONR-，a
其中Y为C1-3亚烷基(优选地，亚甲基)，和R 为氢原子。
键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-CONR-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，a a
更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，进一步优选地，L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-CONR-，a
其中Y为C1-3亚烷基(优选地，亚甲基)，和R 为氢原子。
[0585] 在另一个实施方案中，优选地，L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-NRa-，其中Y为a任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，更优选地，L为键、-O-、-YO-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，进一步优选地，L为-O-。
[0586] R3为取代基。
[0587] 对于R3的“取代基”的例子包括示例作为环A的“任选取代的 唑环”、“任选取代的三唑环”、“任选取代的咪唑环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的吡唑环”中的上述“ 唑环”、“三唑环”、“咪唑环”、“吡啶环”和“吡唑环”所任选具有的取代基。3
[0588] 当R 的数目为两个或更多个(即当n为2或大于2的整数)时，各取代基可以相同或不同。3
[0589] 在部分结构式(1-1)或(1-2)中，当两个R 与构成环的一个碳原子相邻时，该两3
个R 与相邻的碳原子可以一起形成任选取代的环。
个R 与相邻的碳原子可以一起形成任选取代的环。
[0590] 该“任选取代的环”中的“环”可为构成上述“烃环基”的环和构成上述“杂环基”的环中的任何环，优选地，该环为3-至6-元环。
[0591] “3-至6-元环”的优选实例包括C3-6环烷烃(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氧代哌嗪等等。更优选地，该“3-至6-元环”为C3-6环烷烃(例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷)。
[0592] 该“环”在可取代的位置可具有1–5个(优选1–4个)取代基。该取代基的例子包括示例作为环A的“任选取代的 唑环”、“任选取代的三唑环”、“任选取代的咪唑环”、“任选取代的吡啶环”和“任选取代的吡唑环”中的上述“ 唑环”、“三唑环”、“咪唑环”、“吡啶环”和“吡唑环”所任选具有的取代基。当取代基的数目为两个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
[0593] 优选地，R3为羟基或C1-6烷基(优选地，甲基)，更优选地，C1-6烷基(优选地，甲基)。
[0594] 优选地，n为0、1或2，更优选地，n为0或1，特别优选地，n为0。
[0595] 优选地，部分结构式(1)：
[0596]
[0597] 为
[0598]
[0599] 其中每个基团的优选实施方案如每个上述基团中所示。
[0600] 而且，优选成环原子在下式所代表的稠环上
[0601]
[0602] 优选地，成环原子包括季碳原子。
[0603] 优选地，式(I)所代表的化合物为下面的化合物，其中
[0604] 环A为任选取代的 唑环、任选取代的三唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡啶环或任选取代的吡唑环，
[0605] 环B为任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，和
[0606] 部分结构式(1)：
[0607]
[0608] 为
[0609]
[0610] R1为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基、任选取代的C1-6烷基-羰基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，
[0611] R2为卤素原子，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的芳香杂环基或任选取代的非芳香杂环基，
[0612] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-CONRa-或-NRa-，其中Y为任选取代的C1-3亚a烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，
[0613] R3为羟基或C1-6烷基(优选地，甲基)，和
[0614] n为0、1或2。
[0615] 更优选地，式(I)所代表的化合物为下面的化合物，其中
[0616] 环A为 唑环、三唑环、咪唑环、吡啶环或吡唑环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自C1-6烷基(优选地，甲基)和卤素原子(优选地，氯原子)的取代基所取代，
[0617] 环B是苯环或吡啶环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自下列的取代基所取代：(1)羟基，(2)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基)，其任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，(3)卤素原子(优选地，氟原子)和(4)C7-13芳烷基氧基(优选地，苄氧基)，和
[0618] 部分结构式(1)：
[0619]
[0620] 为
[0621]1
[0622] R 为
[0623] (1)羟基，
[0624] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0625] (a)卤素原子(优选地，氟原子)
[0626] (b)羟基，
[0627] (c)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0628] (d)氨基，
[0629] (e)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0630] (f)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0631] (g)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0632] (h)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0633] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0634] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0635] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0636] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0637] (5)羧基；
[0638] (6)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0639] (7)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)，
[0640] R2为
[0641] (1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0642] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0643] (3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个选自下列的取代基所取代：
[0644] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
[0645] (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0646] (c)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
[0647] (d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0648] (e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0649] (f)氰基；
[0650] (4)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0651] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0652] (b)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；或[0653] (5)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，
[0654] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-CONRa-或-NRa-，其中Y为任选取代的C1-3亚a烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和R 为氢原子，
[0655] R3为羟基或C1-6烷基(优选地，甲基)，和
[0656] n为0或1。
[0657] 在另一个实施方案中，优选地，式(I)所代表的化合物为下面的化合物，其中[0658] 环A为任选取代的 唑环、任选取代的三唑环或任选取代的咪唑环，
[0659] 环B为任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，和
[0660] 部分结构式(1)：
[0661]
[0662] 为
[0663]
[0664] R1为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基、任选取代的C1-6烷基-羰基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，
[0665] R2为卤素原子，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的芳香杂环基或任选取代的非芳香杂环基，
[0666] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-或-CONRa-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选a地，亚甲基)，和R 为氢原子，
[0667] R3为羟基，和
[0668] n为0、1或2。
[0669] 更优选地，式(I)所代表的化合物为下面的化合物，其中
[0670] 环A为 唑环、三唑环、咪唑环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)C1-6烷基(优选地，甲基)所取代，
[0671] 环B是苯环或吡啶环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)所取代，和
[0672] 部分结构式(1)：
[0673]
[0674] 为
[0675]
[0676] R1为
[0677] (1)羟基，
[0678] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0679] (a)羟基，
[0680] (b)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0681] (c)氨基，
[0682] (d)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0683] (e)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0684] (f)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0685] (g)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0686] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0687] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0688] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0689] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0690] (5)羧基；
[0691] (6)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0692] (7)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)，
[0693] R2为
[0694] (1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0695] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0696] (3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0697] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，[0698] (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0699] (c)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
[0700] (d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0701] (e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0702] (f)氰基；
[0703] (4)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0704] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0705] (b)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；或[0706] (5)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，
[0707] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-或-CONRa-，其中Y为C1-3亚烷基(优选地，亚甲基)，a和R 为氢原子，
[0708] R3为羟基，和
[0709] n为0或1。
[0710] 在另一个实施方案中，优选地，式(I)所代表的化合物为下面的化合物，其中[0711] 环A为任选取代的 唑环、任选取代的三唑环或任选取代的咪唑环，
[0712] 环B为任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，和
[0713] 部分结构式：
[0714]
[0715] 为
[0716]1
[0717] R 为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基羰基、羧基或任选取代的C1-6烷氧基-羰基，2
[0718] R 为卤素原子，任选取代的烃环基或任选取代的杂环基，a
[0719] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-或-CONR-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选a地，亚甲基)，和R 为氢原子，
3
3
[0720] R 为羟基，和
[0721] n为0、1或2。
[0722] 在另一个实施方案中，优选地，式(I)所代表的化合物为化合物(W-1)，其中[0723] 环A为 唑环、三唑环、咪唑环、吡啶环或吡唑环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自C1-6烷基(优选地，甲基)和卤素原子(优选地，氯原子)的取代基所取代，
[0724] 环B是苯环或吡啶环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自下列的取代基所取代：(1)羟基，(2)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基)，其任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，(3)卤素原子(优选地，氟原子)和(4)C7-13芳烷基氧基(优选地，苄氧基)，
[0725] 部分结构式(1)：
[0726]
[0727] 为
[0728]
[0729] R1为
[0730] (1)羟基，
[0731] (2)C1-6烷基(优选地，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基)，其任选被1-4个选自下列的取代基取代：
[0732] (a)卤素原子(优选地，氟原子)
[0733] (b)羟基，
[0734] (c)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基)，
[0735] (d)氨基，
[0736] (e)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，
[0737] (f)C3-10环烷基(优选地，环丙基)，
[0738] (g)C1-6烷基-羰基氧基(优选地，乙酰氧基)，和
[0739] (h)C1-6烷基-羰基氨基(优选地，乙酰基氨基)；
[0740] (3)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基、2-甲基丁氧基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0741] (a)C6-14芳基(优选地，苯基)，其任选被1-3个卤素原子(优选地，氯原子)所取代，和
[0742] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0743] (4)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代(氨基羰基的两个取代基可与其相连的氮原子一起形成任选被1–4个卤素原子(优选地，氟原子)取代的吡咯烷环)；
[0744] (5)C1-6烷基-羰基(优选地，乙酰基，丙酰基)；或
[0745] (6)C1-6烷氧基-羰基(优选地，乙氧基羰基)，
[0746] R2为
[0747] (1)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0748] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
[0749] (3)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个选自下列的取代基所取代：
[0750] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，
[0751] (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，
[0752] (c)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
[0753] (d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)，
[0754] (e)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和
[0755] (f)氰基；
[0756] (4)芳香杂环基(例如，吡啶基， 二唑基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0757] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0758] (b)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氯原子)所取代；或[0759] (5)非芳香杂环基(例如，四氢吡喃基)，
[0760] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-、-CONRa-或-NRa-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和Ra为氢原子，
[0761] R3为羟基或C1-6烷基(优选地，甲基)，和
[0762] n为0或1,
[0763] 更优选地，式(I)所代表的化合物为化合物(W-2)，其中
[0764] 环A为 唑环、三唑环、咪唑环、吡啶环或吡唑环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自C1-6烷基(优选地，甲基)和卤素原子(优选地，氯原子)的取代基所取代，
[0765] 环B是苯环或吡啶环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自下列的取代基所取代：(1)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基)，其任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，和(2)卤素原子(优选地，氟原子)，和
[0766] 部分结构式(1)：
[0767]
[0768] 为
[0769]
[0770] R1为
[0771] (1)C1-6烷基(优选地，甲基、异丙基、1-乙基丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0772] (a)羟基，和
[0773] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；或
[0774] (2)氨基羰基，其任选被C1-6烷基(优选地，甲基、乙基)单-或二-取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代；
[0775] R2为
[0776] (1)C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个(优选1-3个)选自下列的取代基取代：
[0777] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如氟原子)和C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，和
[0778] (b)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；或
[0779] (2)芳香杂环基(例如，吡啶基)，其任选被1至3个C1-6烷基(例如甲基)所取代，所述C1-6烷基任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，
[0780] L为键、-Y-、-O-、-YO-、-OY-、-S-或-NRa-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和Ra为氢原子，
[0781] R3为C1-6烷基(优选地，甲基)，和
[0782] n为0或1；
[0783] 并且进一步优选地，式(I)所代表的化合物为化合物(W-3)，其中
[0784] 环A为 唑环、三唑环、咪唑环或吡唑环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)C1-6烷基(优选地，甲基)所取代，
[0785] 环B是苯环或吡啶环，其中每个任选被1-3个(优选地，1或2个，更优选地1个)选自下列的取代基所取代：(1)C1-6烷氧基(优选地，甲氧基、乙氧基)，所述C1-6烷基任选被1–3个卤素原子(优选地，氟原子)所取代，和(2)卤素原子(优选地，氟原子)，和[0786] 部分结构式(1)：
[0787]
[0788] 为
[0789]
[0790] R1为C1-6烷基(优选地，甲基、异丙基、1-乙基丙基)，其任选被1-3个选自下列的取代基取代：
[0791] (a)羟基，和
[0792] (b)C3-10环烷基(优选地，环丙基)；
[0793] R2为C6-14芳基(例如苯基)，其任选被1-4个(优选1-3个)选自下列的取代基取代：
[0794] (a)C1-6烷基(例如甲基)，其任选被1-3个卤素原子(例如氟原子)所取代，和[0795] (b)卤素原子(例如，氯原子、氟原子)；
[0796] L为键、-O-或-YO-，其中Y为任选取代的C1-3亚烷基(优选地，C1-3亚烷基，更优选地，亚甲基)，和
[0797] n为0。
[0798] 对于化合物(I)，特别优选下列化合物：
[0799] 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0800] 2-{(8R)-8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0801] 2-{(8S)-8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0802] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0803] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0804] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0805] 2-{(8S)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0806] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0807] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0808] 2-{(8S)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0809] 2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0810] 2-{(8R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；
[0811] 2-{(8S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐；和
[0812] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇或其盐。
[0813] 当化合物(I)是盐时，这种盐的例子包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、(+)-扁桃酸、龙胆酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、(+)-扁桃酸、龙胆酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
[0814] 这些当中，优选可药用盐。当化合物具有酸性官能团时，其优选实例包括无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)，碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)，等等，铵盐等。当化合物具有碱性官能团时，其优选实例包括与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、(+)-扁桃酸、龙胆酸，等等。
[0815] 在下文中，也将化合物(I)及其盐统称为本发明的化合物。
[0816] [制备方法]
[0817] 化合物(I)及其原料化合物可以按照本身已知的方法制备，例如，示于下列反应路线中的方法，等等。化合物(I)可以根据制备方法A、B、D、E或F中所述的方法制备。
[0818] 在下文中，“室温”通常表示10至30℃，反应路线中描述的化学结构中的每个符号如以上所定义，除非另有规定。
[0819] 式中的化合物还包括盐形式，这种盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐，等等。另外，尽管每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品产物形式用于下一个反应，但还可以按照常规方法从反应混合物中分离，或可以容易利用分离方法(例如重结晶、蒸馏、色谱等等)纯化。当式中的化合物是商购的化合物时，商购的产品可以直接使用。另外，当式(I)的每个环具有取代基时，认为相应的前体物也具有类似的取代基。
[0820] 当原料化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基团时，可以用肽化学等等中通常使用的保护基来保护这些基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。这些保护基的引入和除去可以利用本身已知的方法进行，例如，利用描述在“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”(Theodora W.Greene，Peter1 2
G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中的方法，等等。在式中，每个P 和P 是胺或酰胺中的氮原子的保护基、羟基或氢原子的保护基，而且可以使用本身已知的那些保护基。例如，
1 2
P 和P 优选为氨基甲酸叔丁酯基、氨基甲酸苄酯基、苄基、甲基、乙基、叔丁基等等。
G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中的方法，等等。在式中，每个P 和P 是胺或酰胺中的氮原子的保护基、羟基或氢原子的保护基，而且可以使用本身已知的那些保护基。例如，
1 2
P 和P 优选为氨基甲酸叔丁酯基、氨基甲酸苄酯基、苄基、甲基、乙基、叔丁基等等。
[0821] 对于LG1-LG13的“离去基团”，例如，使用卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子等等)，C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基等等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰1 13
基、乙磺酰基等)等等。另外，LG-LG 还包括可以转变为离去基团的取代基，并且可以利用
1 13
本身已知的反应、在所需要的步骤中转变为离去基团。例如，当LG-LG 是甲硫基时，它们可以通过氧化反应而转变为甲磺酰基。
基、乙磺酰基等)等等。另外，LG-LG 还包括可以转变为离去基团的取代基，并且可以利用
1 13
本身已知的反应、在所需要的步骤中转变为离去基团。例如，当LG-LG 是甲硫基时，它们可以通过氧化反应而转变为甲磺酰基。
[0822] 可以不用溶剂，或溶解或悬浮在合适的溶剂中进行下述的每个步骤，其中可以以合适的比例混合来使用两种或更多种溶剂。在化合物(I)的制备方法中所使用的溶剂的例子当中，具体使用下列溶剂。
[0823] 醇：
[0824] 甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等。
[0825] 醚：
[0826] 乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等。
[0827] 芳香烃：
[0828] 苯、氯苯、甲苯、二甲苯，等等。
[0829] 饱和烃：
[0830] 环己烷、己烷，等等。
[0831] 酰胺：
[0832] N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，等等。
[0833] 卤代烃：
[0834] 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，等等。
[0835] 腈：
[0836] 乙腈、丙腈，等等。
[0837] 亚砜：
[0838] 二甲亚砜，等等。
[0839] 芳香有机碱：
[0840] 吡啶、二甲基吡啶，等等。
[0841] 酸酐：
[0842] 乙酸酐，等等。
[0843] 有机酸：
[0844] 甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等。
[0845] 无机酸：
[0846] 盐酸、硫酸，等等。
[0847] 酯：
[0848] 乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，等等。
[0849] 酮：
[0850] 丙酮、甲乙酮，等等。
[0851] 在化合物(I)的制备方法中所使用的碱或脱氧剂的那些例子当中，具体使用下列碱或脱氧剂。
[0852] 无机碱：
[0853] 氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁，等等。
[0854] 碱性盐：
[0855] 碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠，等等。
[0856] 有机碱：
[0857] 三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑，等等。
[0858] 金属醇化物：
[0859] 甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等。
[0860] 碱金属氢化物：
[0861] 氢化钠、氢化钾，等等。
[0862] 金属氨化物：
[0864] 有机锂：
[0865] 甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等。
[0866] 在化合物(I)的制备方法中所使用的酸或酸性催化剂的那些例子当中，具体使用下列酸和酸性催化剂。
[0867] 无机酸：
[0868] 盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等。
[0869] 有机酸：
[0870] 乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟甲磺酸，等等。
[0871] 路易斯酸：
[0873] 制备方法A：
[0874] (反应01)
[0875]
[0876] 其中每个符号如以上所定义。
[0877] 在化合物(I)中，其中部分结构式(1)：
[0878]
[0879] 为
[0880]
[0881] 的化合物(称作化合物(I-1))可根据步骤A-1至步骤A-5的一系列反应步骤来制备。在上述反应方案中，以其中n为0的结构作为例子。当n为1–6时，可以使用其中3 3
引入n数目的R 的相应的起始化合物，或者可以在制备步骤中在预定位置引入n数目的R。
引入n数目的R 的相应的起始化合物，或者可以在制备步骤中在预定位置引入n数目的R。
[0882] (步骤A-1)
[0883] 化合物(4)可以如下制备：将羧酸(2)或其反应性衍生物与化合物(3)反应，1 1
而后除去保护基P。当P 是氢原子时，可以省略除去保护基的步骤。羧酸的反应性衍生物的例子包括：酰卤，例如酰氯、酰溴等等，与吡唑、咪唑、苯并三唑等等形成的酰胺，与乙酸、丙酸、丁酸等等形成的混合酸酐，酰基叠氮化物，活性酯，例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲酯、五氯苯基酯、与N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯、与N-羟基苯邻二甲酰亚胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑形成的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑形成的酯、与1-羟基-1H-2-吡啶酮形成的酯等、活性硫酯、例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等，等等。代替使用反应性衍生物，在合适的缩合剂的存在下，可以将羧酸(2)直接与化合物(3)反应。缩合剂的例子包括：N,N'-二取代的碳二亚胺，例如N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐等等，azolides例如N,N'-羰基二咪唑等等，脱水剂例如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔等等，2-卤代吡啶 盐例如2-氯甲基吡啶碘化物、2-氟-1-甲基吡啶 碘化物等等，磷酰基氰化物例如二乙基磷酰基氰化物等等，
2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 四氟硼酸盐(TATU)，等等。当使用这些缩合剂时，认为该反应通过羧酸(2)的反应性衍生物来进行。每1mol化合物(3)，所使用的羧酸(2)或其反应性衍生物的量通常是大约0.2-5mol，优选大约0.5-2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱等等，或其混合溶剂等等。当该反应释放酸性物质时，该反应可以在中和剂的存在下进行，以便从反应系统中除去该物质。对于这种中和剂，使用碱性盐、有机碱等等。例如，碱性盐、有机碱等等，还可以用于促进该反应。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-100℃，优选0-70℃。
而后除去保护基P。当P 是氢原子时，可以省略除去保护基的步骤。羧酸的反应性衍生物的例子包括：酰卤，例如酰氯、酰溴等等，与吡唑、咪唑、苯并三唑等等形成的酰胺，与乙酸、丙酸、丁酸等等形成的混合酸酐，酰基叠氮化物，活性酯，例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲酯、五氯苯基酯、与N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯、与N-羟基苯邻二甲酰亚胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑形成的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑形成的酯、与1-羟基-1H-2-吡啶酮形成的酯等、活性硫酯、例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等，等等。代替使用反应性衍生物，在合适的缩合剂的存在下，可以将羧酸(2)直接与化合物(3)反应。缩合剂的例子包括：N,N'-二取代的碳二亚胺，例如N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐等等，azolides例如N,N'-羰基二咪唑等等，脱水剂例如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔等等，2-卤代吡啶 盐例如2-氯甲基吡啶碘化物、2-氟-1-甲基吡啶 碘化物等等，磷酰基氰化物例如二乙基磷酰基氰化物等等，
2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 四氟硼酸盐(TATU)，等等。当使用这些缩合剂时，认为该反应通过羧酸(2)的反应性衍生物来进行。每1mol化合物(3)，所使用的羧酸(2)或其反应性衍生物的量通常是大约0.2-5mol，优选大约0.5-2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱等等，或其混合溶剂等等。当该反应释放酸性物质时，该反应可以在中和剂的存在下进行，以便从反应系统中除去该物质。对于这种中和剂，使用碱性盐、有机碱等等。例如，碱性盐、有机碱等等，还可以用于促进该反应。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-100℃，优选0-70℃。
[0884] (步骤A-2)
[0885] 化合物(6)可以如下制备：将化合物(4)与羧酸(5)或其反应性衍生物进行反应。该反应可以用和步骤A-1相同的方法进行。
[0886] (步骤A-3)
[0887] 化合物(7)可以通过化合物(6)的分子内环化反应来制备。该反应可以按照本身已知的 二唑环的制备方法来进行，或按照与其类似的方法来进行，例如，可以使用利用脱水剂的方法。脱水剂的例子包括：五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷、光气、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸、乙酸酐、乙酰氯、过氧化钠、亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸酐或三苯基膦和卤代烃(例如四氯化碳、四溴化碳等等)的复合物，等等。每1mol的化合物(6)，所使用的脱水剂的量不少于大约1–100mol。该反应可以有利地在不使用溶剂的条件下进行，或使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、卤代烃、酯、酮、腈等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-30小时，优选1小时-10小时。反应温度通常是0-150℃，优选0-100℃。
[0888] (步骤A-4)
[0889] 化合物(8)可以如下制备：使化合物(7)的离去基团LG1转变为氨基，然后进行分1
子内环化反应。该离去基团LG 转化为氨基的方法可以按照本身已知的方法进行，或按照与其类似的方法进行，和例如，可以使用包括下列步骤的方法进行：用邻苯二甲酰亚胺取代
1
离去基团LG，并将邻苯二甲酸去保护基，或包括下列步骤的方法：用叠氮基取代离去基团
1
LG，并将叠氮基还原，等等。分子内环化反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。
对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、亚砜、有机酸、无机酸、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-250℃，优选20-150℃。
子内环化反应。该离去基团LG 转化为氨基的方法可以按照本身已知的方法进行，或按照与其类似的方法进行，和例如，可以使用包括下列步骤的方法进行：用邻苯二甲酰亚胺取代
1
离去基团LG，并将邻苯二甲酸去保护基，或包括下列步骤的方法：用叠氮基取代离去基团
1
LG，并将叠氮基还原，等等。分子内环化反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。
对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、亚砜、有机酸、无机酸、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-250℃，优选20-150℃。
[0890] (步骤A-5)
[0891] 化合物(I-1’)可以通过使化合物(8)与R1-LG2所代表的化合物在碱存在下反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物，等等。每1mol化合物(8)，所使用的碱的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。每1mol化合物(8)，所使1 2
用的R-LG 的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：
例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。该反应还优选在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
用的R-LG 的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：
例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。该反应还优选在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0892] 化合物(I-1’)可以通过使化合物(8)与相应的羰基化合物在碱存在下反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物，等等。每1mol化合物(8)，所使用的碱的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。羰基化合物的例子包括：低聚甲醛、乙醛、丙酮，等等。每1mol化合物(8)，所使用的羰基化合物的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。该反应还优选在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0893] 化合物(I-1’)也可以通过使化合物(8)与氧气在碱存在下反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物，等等。每1mol化合物(8)，所使用的碱的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。每1mol化合物(8)，所使用的氧气的量不少于大约1–100mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0894] 化合物(I-1)可以通过已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等(单独进行这些反应或进行两个或多个反应的组合)进一步转化为所需的化合物。这些反应可以例如按照下列描述的方法或与其类似的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，
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1989，等等。例如，当-R 为羟基时，该基团可以通过与相应的烷基卤反应转化成所需的烷氧基。
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1989，等等。例如，当-R 为羟基时，该基团可以通过与相应的烷基卤反应转化成所需的烷氧基。
[0895] 化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。化合物(5)也可以按照Tetrahedron Letters,vol.44,第365页(2003),Tetrahedron,vol.58,第7663页(2002)等中所述的方法或与其类似的方法进行制备。
[0896] 制备方法B：
[0897] (反应02)
[0898]
[0899] 其中每个符号如以上所定义。
[0900] 化合物(I-1)可以通过进行步骤B-1至步骤B-3的一系列反应步骤来制备。在上述反应方案中，以其中n为0的结构作为例子。当n为1–6时，可以使用其中引入n数目3 3
的R 的相应的起始化合物，或者可以在制备步骤过程中在预定位置引入n数目的R。
的R 的相应的起始化合物，或者可以在制备步骤过程中在预定位置引入n数目的R。
[0901] (步骤B-1)
[0902] 化合物(10)可以通过使化合物(4)与羧酸(9)或其反应性衍生物反应来制备。该反应可以按照与步骤A-2相同的方法进行。
[0903] (步骤B-2)
[0904] 化合物(11)可以通过使化合物(10)进行分子内环化反应来制备。该反应可以按照与步骤A-3相同的方法进行。
[0905] (步骤B-3)
[0906] 化合物(I-1’)可以如下制备：使化合物(11)的离去基团LG3转化成氨基，然后将其进行分子内环化反应。该反应可以按照与步骤A-4相同的方法进行。
[0907] 化合物(4)、(9)、(10)和(11)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
[0908] 制备方法C：
[0909] (反应03)
[0910]
[0911] 其中每个符号如以上所定义。
[0912] 化合物(9)可以由化合物(14)根据步骤C-2，或者由化合物(17)根据步骤C-4进行制备。化合物(14)可以由化合物(12)根据步骤C-1进行制备，并且化合物(17)可以由化合物(12)根据步骤C-3进行制备。
[0913] (步骤C-1)
[0914] 化合物(14)可以通过使化合物(12)与化合物(13)在碱存在下反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、有机锂，等等。每1mol化合物(12)，所使用的碱的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。每1mol化合物(12)，所使用的化合物(13)的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0915] (步骤C-2)
[0916] 化合物(9)可以通过使化合物(14)与化合物(15)在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤C-1相同的方法进行。
[0917] (步骤C-3)
[0918] 化合物(17)可以通过使化合物(12)与化合物(16)在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤C-1相同的方法进行。
[0919] (步骤C-4)
[0920] 化合物(9)可以通过使化合物(17)与化合物(18)在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤C-1相同的方法进行。
[0921] 化合物(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)和(18)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
[0922] 制备方法D：
[0923] (反应04)
[0924]
[0925] 其中每个符号如以上所定义。
[0926] 化合物(I-1)可以通过进行步骤D-4至步骤D-5的一系列反应步骤来制备。化合物(20)可以由化合物(19)根据步骤D-1，或者由化合物(21)根据步骤D-3来制备。化合物(21)可以由化合物(19)根据步骤D-2来制备。
[0927] (步骤D-1)
[0928] 化合物(20)可以通过使化合物(19)与烷基化剂反应来制备。该烷基化剂的例子包括三甲基氧 四氟硼酸、三乙基氧 四氟硼酸，等等。每1mol化合物(19)，所使用的烷基化剂的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选0-100°C。
[0929] 化合物(20)也可以通过使化合物(19)与卤化剂反应来制备。卤化剂的例子包括三氯氧磷、亚硫酰氯，等等。每1mol化合物(19)，所使用的卤化剂的量不少于大约1–100mol。该反应可以有利地在不使用溶剂的条件下进行，或使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是
0-250°C，优选20-150°C。
0-250°C，优选20-150°C。
[0930] (步骤D-2)
[0931] 化合物(21)可以通过使化合物(19)与硫代羰基化剂反应来制备。硫代羰基化剂的例子包括Lawesson’s试剂，等等。每1mol化合物(19)，所使用的硫代羰基化剂的量为大约0.5–10mol，优选大约0.5–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。
[0932] (步骤D-3)
[0933] 化合物(20)可以通过使化合物(21)与烷基化剂反应来制备。该烷基化剂的例子包括碘甲烷、碘乙烷，等等。每1mol化合物(21)，所使用的烷基化剂的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、卤代烃、腈、亚砜、酯、酮等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选0-100°C。
[0934] (步骤D-4)
[0935] 化合物(22)可以通过使化合物(20)与化合物(4)反应来制备。每1mol化合物(20)，所使用的化合物(4)的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、卤代烃、腈、亚砜、醇等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是20-250°C，优选20-150°C。
[0936] (步骤D-5)
[0937] 化合物(I-1)可以通过使化合物(22)与LG9-R2所代表的化合物在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤A-5相同的方法进行。
[0938] 化合物(I-1)也可以通过使化合物(22)与羰基化合物在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤A-5相同的方法进行。
[0939] 化合物(I-1)也可以通过使化合物(22)与氧气在碱存在下反应来制备。该反应可以按照与步骤A-5相同的方法进行。
[0940] 化合物(I-1)也可以通过使化合物(22)与卤化剂在碱存在下反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物，等等。每1mol化合物(22)，所使用的碱的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。卤化剂的例子包括卤素、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-氟-N’-氯甲基三乙二胺双(四氟硼酸盐)，等等。每1mol化合物(22)，所使用的卤化剂的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜，等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0941] 化合物(I-1)也可以通过使化合物(22)与氯化剂反应来制备。氯化剂的例子包括磺酰氯等等。每1mol化合物(22)，所使用的氯化剂的量为大约1–10mol，优选大约1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0942] 化合物(I-1)可以通过已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等(单独进行这些反应或进行两个或多个反应的组合)进一步转化为所需的化合物。这些反应可以例如按照下列描述的方法或与其类似的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，
1
1989，等等。例如，当R 为任选取代的C1-6烷氧基-羰基时，该基团可以通过与格氏试剂反
2 2
应转化成所需的叔醇基，并且当-L-R 为卤素原子时，可以使用由R-OH所代表的相应的化合物通过转化反应获得所需的化合物(I-1)(其中-L-为-O-的化合物)。
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1989，等等。例如，当R 为任选取代的C1-6烷氧基-羰基时，该基团可以通过与格氏试剂反
2 2
应转化成所需的叔醇基，并且当-L-R 为卤素原子时，可以使用由R-OH所代表的相应的化合物通过转化反应获得所需的化合物(I-1)(其中-L-为-O-的化合物)。
[0943] 化合物(4)、(19)、(20)、(21)和(22)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
[0944] 制备方法E：
[0945] (反应05)
[0946]
[0947] 其中每个符号如以上所定义。
[0948] 化合物(I-1)可以由化合物(24)根据步骤E-4来制备。化合物(24)可以由化合物(23)根据步骤E-1来制备，或者由化合物(25)根据步骤E-3来制备。化合物(25)可以由化合物(23)根据步骤E-2来制备。
[0949] (步骤E-1)
[0950] 化合物(24)可以通过使化合物(23)与烷基化剂反应来制备。该反应可以按照与步骤D-1相同的方法进行。
[0951] 化合物(24)也可以通过使化合物(23)与卤化剂反应来制备。该反应可以按照与步骤D-1相同的方法进行。
[0952] (步骤E-2)
[0953] 化合物(25)可以通过使化合物(23)与硫代羰基化剂反应来制备。该反应可以按照与步骤D-2相同的方法进行。
[0954] (步骤E-3)
[0955] 化合物(24)可以通过使化合物(25)与烷基化剂反应来制备。该反应可以按照与步骤D-3相同的方法进行。
[0956] (步骤E-4)
[0957] 化合物(I-1)可以通过使化合物(24)与化合物(4)反应来制备。该反应可以按照与步骤D-4相同的方法进行。
[0958] 化合物(I-1)可以通过已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等(单独进行这些反应或进行两个或多个反应的组合)进一步转化为所需的化合物。这些反应可以例如按照下列描述的方法或与其类似的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，
1989，等等。例如，当R1为任选取代的C1-6烷氧基-羰基时，该基团可以通过与相应的格氏试剂反应转化成所需的叔醇基，并且当-L-R2为卤素原子时，可以使用由R2-OH所代表的相应的化合物通过转化反应获得所需的化合物(I-1)(其中-L-为-O-的化合物)。
1989，等等。例如，当R1为任选取代的C1-6烷氧基-羰基时，该基团可以通过与相应的格氏试剂反应转化成所需的叔醇基，并且当-L-R2为卤素原子时，可以使用由R2-OH所代表的相应的化合物通过转化反应获得所需的化合物(I-1)(其中-L-为-O-的化合物)。
[0959] 化合物(4)、(23)、(24)和(25)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。化合物(23)也可以根据JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,第737页(1959)等所述的方法或与其类似的方法制备。
[0960] 制备方法F：
[0961] (反应06)
[0962]
[0963] 其中M1和M2每个为格氏试剂的镁原子和卤素原子(例如溴原子)，或者有机锂试剂的锂原子；并且其它符号如以上所定义。
[0964] 在化合物(I)中，其中部分结构式(1)
[0965]
[0966] 为
[0967] 的化合物(称作化合物(I-2))可以由化合物(26a)根据步骤F-1至步骤F-7的一系列反应步骤来制备。在上述反应方案中，以其中n为0的结构作
3
为例子。当n为1–6时，可以使用其中引入n数目的R 的相应的起始化合物，或者可以在
3
制备步骤过程中在预定位置引入n数目的R。
3
为例子。当n为1–6时，可以使用其中引入n数目的R 的相应的起始化合物，或者可以在
3
制备步骤过程中在预定位置引入n数目的R。
[0968] (步骤F-1)
[0969] 化合物(28)可以在有机碱和金属催化剂存在下通过使化合物(26a)与5-乙炔-1-醇(27)进行缩合来制备。每1mol化合物(26a)，所使用的有机碱的量不少于大约1mol，并且有机碱也可用作溶剂。金属催化剂的例子包括钯化合物[例如：二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三乙基膦)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]与铜化合物[例如碘化亚铜(I)等]的组合。每1mol化合物(26a)，所使用的金属催化剂的量为大约0.000001–5mol，优选大约
0.0001-1mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地在不使用溶剂的条件下进行，或使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如有机碱、醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
0.0001-1mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地在不使用溶剂的条件下进行，或使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如有机碱、醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[0970] (步骤F-2)
[0971] 化合物(29)可以通过使化合物(28)进行氧化反应来制备。该氧化反应可以根据例如,Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第 二 版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，1989等等中所述的方法进行。
[0972] (步骤F-3)
[0973] 化合物(31)可以通过使化合物(29)与有机金属试剂(30)反应来制备。有机金属试剂的例子包括格氏试剂、有机锂试剂，等等。每1mol化合物(29)，所使用的有机金属试剂的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜，等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-100-100°C，优选-78-50°C。
[0974] (步骤F-4)
[0975] 化合物(32)可以通过使化合物(31)进行氧化反应来制备。该氧化反应可以根据例如,Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第 二 版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，1989等中所述的方法进行。
[0976] (步骤F-5)
[0977] 化合物(34)可以通过使化合物(32)与有机金属试剂(33)反应来制备。该反应可以按照与步骤F-3相同的方法进行。
[0978] (步骤F-6)
[0979] 化合物(35)可以通过在酸存在下使化合物(34)与叠氮化试剂反应来制备。酸的例子包括路易斯酸、无机酸、有机酸、等等。每1mol化合物(34)，所使用的酸的量为大约0.1–20mol，优选大约1–5mol。叠氮化试剂的例子包括三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠，等等。每1mol化合物(34)，所使用的叠氮化试剂的量为大约1–20mol，优选大约1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜，等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为
10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。
10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。
[0980] (步骤F-7)
[0981] 化合物(I-2’)可以通过使化合物(35)进行分子内环化反应来制备。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜，等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是0-250°C，优选20-150°C。
[0982] 化合物(I-2’)也可以由化合物(34)根据步骤F-6直接制备。
[0983] 化合物(26a)、(27)、(28)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)和(35)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。化合物(26a)包括在下述化合物(26)中，并且也可以根据下面的制备方法H制备。化合物(30)和化合物(33)也可以根据Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vol.12(The Chemical Society of Japan ed.)等所述的方法或与其类似的方法进行制备。
[0984] 制备方法G：
[0985] (反应07)
[0986]
[0987] 其中每个符号如以上所定义。
[0988] 化合物(2)可以由化合物(26b)根据步骤G-1来制备，由化合物(26c)根据步骤G-4来制备，或者由化合物(26a)根据步骤G-5来制备。化合物(26b)可以由化合物(26a)根据步骤G-3来制备，并且化合物(26c)可以由化合物(26a)根据步骤G-2来制备。
[0989] (步骤G-1)
[0990] 通过除去化合物(26b)的保护基，可以制备化合物(2)。可以按照本身已知的方法除去保护基，所述方法例如，描述在下列文献中的方法：Wiley-Interscience rdInc.,1999,“Protective Groups in Organic Synthesis,3 Ed.”(Theodora
W.Greene,Peter G.M.Wuts)，等等。
W.Greene,Peter G.M.Wuts)，等等。
[0991] (步骤G-4)
[0992] 化合物(2)可以通过化合物(26c)的水解来制备。为了促进该反应，该反应还可以在酸或碱的存在下进行。酸的例子包括：酰氯，例如乙酰氯等等、无机酸、有机酸、路易斯酸等等。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物等等。每1mol化合物(26c)，所使用的酸的量大约为0.01–100mol，优选大约0.1-20mol。每1mol化合物(26c)，所使用的碱的量大约为0.01–100mol，优选大约0.1–20mol。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：水或水和醇的混合溶剂、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、酮、芳香有机碱，等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-50小时，优选30分钟-20小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-140℃。
[0993] (步骤G-5)
[0994] 化合物(2)可以在碱的存在下、通过化合物(26a)与二氧化碳反应来制备。每1mol化合物(26a)，所使用的二氧化碳的量不少于大约1mol，并且该反应还可以在二氧化碳流中进行。干冰还可以用作二氧化碳源。碱的例子包括：碱金属氢化物、金属氨化物、有机锂等等。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量大约为1–2mol，优选大约1-1.5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-100-100℃，优选-78-50℃。
[0995] 化合物(2)还可以通过在金属催化剂和水存在下使化合物(26a)与一氧化碳反应来制备。每1mol化合物(26a)，所使用的一氧化碳的量不少于大约1mol，并且该反应还可以在一氧化碳流中进行。每1mol化合物(26a)，所使用的水的量不少于大约1mol，并且水还可以用作溶剂。作为金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、二氯双(三乙基膦基)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]。该反应通常在碱存在下进行。碱的例子包括无机碱、有机碱、碱性盐等等。每1mol化合物(26a)，所使用的金属催化剂的量为大约0.000001-5.0mol，优选大约0.0001-1.0mol。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量为大约1.0–20mol，优选大约1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度是-10-200°C，优选0-100°C。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[0996] (步骤G-3)
[0997] 化合物(26b)可以在碱的存在下通过使化合物(26a)与氯甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯反应来制备。氯甲酸烷基酯的例子包括氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯等等。碳酸二烷基酯的例子包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等等。每1mol的化合物(26a)，所使用的氯甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯的量为大约1–10mol，优选大约1–2mol。碱的例子包括：碱金属氢化物、金属氨化物、有机锂等等。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量大约为1–2mol，优选大约1-1.5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-100-100℃，优选-78-50℃。
[0998] 化合物(26b)还可以通过在金属催化剂和醇存在下使化合物(26a)与一氧化碳反应来制备。每1mol化合物(26a)，所使用的一氧化碳的量不少于大约1mol，并且该反应还可以在一氧化碳流中进行。醇的例子包括甲醇、乙醇等等。每1mol化合物(26a)，所使用的醇的量不少于大约1mol，并且醇还可以用作溶剂。作为金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、二氯双(三乙基膦基)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]。该反应通常在碱存在下进行。碱的例子包括无机碱、有机碱、碱性盐等等。每1mol化合物(26a)，所使用的金属催化剂的量为大约0.000001-5.0mol，优选大约0.0001-1.0mol。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量为大约1.0–20mol，优选大约1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度是-10-200°C，优选0-100°C。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[0999] (步骤G-2)
[1000] 化合物(26c)可以通过在金属催化剂存在下使化合物(26a)与氰化物反应来制备。氰化物的例子包括：氰化钠、氰化钾、氰化锌、亚铁氰化钾(potassium hexacyanoferrate(II))等等。每1mol化合物(26a)，所使用的氰化物的量为大约
0.8-10mol，优选大约1–5mol。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，其实例包括：钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、二氯双(三乙基膦基)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]、镍化合物[例如，四(三苯基膦基)合镍(0)、双(三乙基膦基)氯化镍(II)、双(三苯基膦基)氯化镍(II)等等]、铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)等等]等等。每1mol化合物(26a)，所使用的金属催化剂的量为大约0.0001–5mol，优选大约0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括：无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属氨化物、碱性盐，等等。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量为大约1.0-20mol，优选大约1–5mol。在该反应中，锌还可以用作添加剂。每1mol化合物(26a)，所使用的锌的量为大约0.0001–5mol，优选大约0.001-1mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度是-10-250℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
0.8-10mol，优选大约1–5mol。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，其实例包括：钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、二氯双(三乙基膦基)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]、镍化合物[例如，四(三苯基膦基)合镍(0)、双(三乙基膦基)氯化镍(II)、双(三苯基膦基)氯化镍(II)等等]、铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)等等]等等。每1mol化合物(26a)，所使用的金属催化剂的量为大约0.0001–5mol，优选大约0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括：无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属氨化物、碱性盐，等等。每1mol化合物(26a)，所使用的碱的量为大约1.0-20mol，优选大约1–5mol。在该反应中，锌还可以用作添加剂。每1mol化合物(26a)，所使用的锌的量为大约0.0001–5mol，优选大约0.001-1mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度是-10-250℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[1001] 化合物(26a)、(26b)和(26c)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。此外，化合物(26a)、(26b)和(26c)包括在下述化合物(26)中，并且也可以根据下面的制备方法H制备。
[1002] 化合物(26)以及例如化合物(26)的化合物(26d)、(26e)、(26f)、(26g)、(26h)等等的制备方法
[1003] 化合物(26d)是化合物(26)，即其中环A为 唑环(其在 唑环的5-位上连接环B)的化合物，化合物(26e)和(26f)是化合物(26)，即其中环A为任选具有C1-6烷基的唑环，该C1-6烷基任选具有取代基(其在 唑环的5-位上连接环B)的化合物，化合物(26g)是化合物(26)，即其中环A为任选具有C1-6烷基的1,2,4-三唑环，该C1-6烷基任选具有取代基(其是在三唑环的1-位上连接环B)的化合物，并且化合物(26h)是化合物(26)，即其中环A为任选具有C1-6烷基的咪唑环，该C1-6烷基任选具有取代基(其是在咪唑环的1-位上连接环B)的化合物。
[1004] 制备方法H：
[1005] (反应08)
[1006]4 2 11 5
[1007] 其中-R 为取代基例如-COOP、-LG 、-CN，等等；R 为任选具有取代基的硼烷基、6 14
三-C1-6烷基锡烷基、氢原子，等等；每个R-R 为任选具有取代基的C1-6烷基或氢原子；并且其它符号如以上所定义。
三-C1-6烷基锡烷基、氢原子，等等；每个R-R 为任选具有取代基的C1-6烷基或氢原子；并且其它符号如以上所定义。
[1008] 化合物(26)可以由化合物(36)根据步骤H-1来制备。
[1009] (步骤H-1)5
[1010] 化合物(26)可以通过化合物(36)和化合物(37a)的缩合来制备。对于R 的“任选具有取代基的硼烷基”，优选二羟基甲硼烷基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊5
烷-2-基等等，对于R 的三-C1-6烷基锡烷基，优选三丁基甲锡烷基等等。该缩合反应在金属催化剂的存在下，通过化合物(36)和化合物(37a)的反应来进行。对于金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、二氯双(三乙基膦)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]。该反应通常在碱的存在下进行。该碱的例子包括：无机碱、碱性盐等等。每1mol化合物(36)，所使用的化合物(37a)的量为大约0.1-10mol，优选大约0.8-2.0mol。每1mol化合物(36)，所使用的金属催化剂的量为大约0.000001-5.0mol，优选大约0.0001-1.0mol。每1mol化合物(36)，所使用的碱的量为大约1.0-20mol，优选大约1–5mol。当在这些反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。
该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度通常是-10-250℃，优选0-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
烷-2-基等等，对于R 的三-C1-6烷基锡烷基，优选三丁基甲锡烷基等等。该缩合反应在金属催化剂的存在下，通过化合物(36)和化合物(37a)的反应来进行。对于金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、二氯双(三乙基膦)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物等等]。该反应通常在碱的存在下进行。该碱的例子包括：无机碱、碱性盐等等。每1mol化合物(36)，所使用的化合物(37a)的量为大约0.1-10mol，优选大约0.8-2.0mol。每1mol化合物(36)，所使用的金属催化剂的量为大约0.000001-5.0mol，优选大约0.0001-1.0mol。每1mol化合物(36)，所使用的碱的量为大约1.0-20mol，优选大约1–5mol。当在这些反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。
该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度通常是-10-250℃，优选0-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[1011] 化合物(26)还可以在金属催化剂的存在下，通过化合物(36)和化合物(37b)的缩合来制备。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，其实例包括：钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦基)合钯(0)、二氯双(三苯基膦基)合钯(II)、二氯双(三乙基膦基)合钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的复合物、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)或2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)等等的复合物]、镍化合物[例如，四(三苯基膦基)合镍(0)、双(三乙基膦基)氯化镍(II)、双(三苯基膦基)氯化镍(II)等等]、铑化合物[例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等等]、钴化合物、铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)等等]、铂化合物等等。在这些之中，优选钯化合物和铜化合物。每1mol化合物(36)，所使用的化合物(37b)的量为大约0.8-10mol，优选大约1–3mol。每1mol化合物(36)，所使用的金属催化剂的量为大约0.0001-5mol，优选大约
0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括：无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属氨化物，等等。每1mol化合物(36)，所使用的碱的量为大约1-20mol，优选大约1-5mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度是-10-250℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括：无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属氨化物，等等。每1mol化合物(36)，所使用的碱的量为大约1-20mol，优选大约1-5mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气体流(例如氩气、氮气等等)中进行。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度是-10-250℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[1012] 化合物(26)还可以通过化合物(36)和化合物(37b)的缩合来制备。每1mol化合物(36)，所使用的化合物(37b)的量为大约1–20mol，优选大约1–5mol。为了促进该反应，该反应还可以在碱的存在下进行。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属氨化物、有机锂等等。每1mol化合物(36)，所使用的碱的量为大约1–20mol，优选大约1–3mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、酯、酮、芳香有机碱、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。
反应温度通常是0-250℃，优选0-200℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
反应温度通常是0-250℃，优选0-200℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波照射。
[1013] 化合物(26d)可以由化合物(38)根据步骤H-6来制备，化合物(26e)可以由化合物(40)根据步骤H-7来制备，并且化合物(26f)可以由化合物(42)根据步骤H-8来制备。
[1014] (步骤H-6)
[1015] 化合物(26d)可以在碱的存在下，通过化合物(38)与1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲苯的缩合反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属醇化物等等。每1mol化合物(38)，所使用的碱的量为大约0.8-20mol，优选大约1–5mol。每1mol化合物(38)，所使用的1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲苯的量为大约0.8-20mol，优选大约
1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-50小时，优选1小时-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。
1–5mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-50小时，优选1小时-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。
[1016] (步骤H-7)
[1017] 化合物(26e)可以如下制备：在氧化剂和酸的存在下，将化合物(40)和化合物(41)进行缩合反应。氧化剂的实例包括：有机过酸，例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸(MCPBA)、过乙酸等，高氯酸盐，例如高氯酸锂、高氯酸银、四丁基高氯酸铵等，高碘酸盐，例如二乙酸碘苯盐、高碘酸钠、Dess-Martin氧化剂、邻碘酰基苯甲酸(IBX)等，锰酸盐，例如二氧化锰、高锰酸钾等等，铅，例如四乙酸铅等等，铬酸盐，例如氯铬酸吡啶 二氯铬酸吡啶 等等，无机氮化合物，例如酰基硝酸盐(acyl nitrate)、四氧化二氮等等，卤素化合物，例如卤素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)等等，硫酰氯(sulfuryl chloride)，氯胺T，氧，过氧化氢等等。每1mol化合物(40)，所使用的氧化剂的量为大约0.8-20mol，优选大约1–5mol。酸的例子包括：无机酸、有机酸、路易斯酸等等。每1mol化合物(40)，所使用的酸的量为大约0.8-20mol，优选大约1–10mol。化合物(41)的例子包括：C1-6烷基腈，例如乙腈、丙腈等，等等。每1mol化合物(40)，至少使用大约0.8mol化合物(41)，并且化合物(41)还可以用作溶剂。对溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-48小时。反应温度通常是-20-200℃，优选-10-100℃。
[1018] (步骤H-8)
[1019] 化合物(26f)可以如下制备：将化合物(42)和化合物(43)进行缩合反应。为了促进该反应还可以在酸存在下进行该反应。该酸的例子包括：无机酸、有机酸、路易斯酸等等。每1mol化合物(42)，所使用的酸的量为大约0.001-10mol，优选大约0.1-2mol。化合物(43)的例子包括：原酸酯，例如原乙酸三甲酯、原丙酸三乙酯、原甲酸三甲酯，等等。每1mol化合物(42)，至少使用大约0.8mol化合物(43)，并且化合物(43)还可以用作溶剂。
该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-50小时，优选1小时-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。
该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-50小时，优选1小时-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选0-100℃。
[1020] 化合物(26d)、(26e)和(26f)还可以按照本身已知的方法，例如，描述在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，vol.13，2059页(2003)等中的方法或与其类似的方法制备。
[1021] 化合物(40)可以由化合物(36)根据步骤H-2来制备，由化合物(38)根据步骤H-4来制备，或者由化合物(39)根据步骤H-3来制备。化合物(42)可以由化合物(40)根据步骤H-5来制备。
[1022] (步骤H-2)
[1023] 对于步骤H-2，例如，可以使用包括下列步骤的方法：将化合物(36)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡等等进行缩合反应，等等。
[1024] (步骤H-4)
[1025] 对于步骤H-4，例如，可以使用包括下列步骤的方法：将R6CH2MgBr等等所代表的格氏试剂加成到化合物(38)的醛基上，然后将其进行氧化反应，等等。
[1026] (步骤H-3)
[1027] 对于步骤H-3，例如，可以使用包括下列步骤的方法：将化合物(39)的羧基转变为6
Weinreb酰胺，然后使其与RCH2MgBr等等所代表的格氏试剂进行反应。对于由羧基转化为Weinreb酰胺的反应，可以使用化合物(39)与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应。该反应可以
6
按照与步骤A-1相同的方法进行。随后与RCH2MgBr等等所代表的格氏试剂的反应可以按照例如描述在下列文献中的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14,15(The Chemical Society of Japan ed.)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第 二 版 ,Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.),1989；
Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989等等。
Weinreb酰胺，然后使其与RCH2MgBr等等所代表的格氏试剂进行反应。对于由羧基转化为Weinreb酰胺的反应，可以使用化合物(39)与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应。该反应可以
6
按照与步骤A-1相同的方法进行。随后与RCH2MgBr等等所代表的格氏试剂的反应可以按照例如描述在下列文献中的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14,15(The Chemical Society of Japan ed.)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第 二 版 ,Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.),1989；
Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989等等。
[1028] (步骤H-5)
[1029] 对于步骤H-5，例如，可以使用包括下列步骤的方法：使化合物(40)(其为酮)与卤化剂反应得到α-卤代酮，然后将其与胺化剂等等反应，等等。
[1030] 这些反应可以按照例如描述在下列文献中的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14,15(The Chemical Society of Japan ed.)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第 二 版 ,Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.),1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989等等。
[1031] 化合物(26g)可以由化合物(44)根据步骤H-9和步骤H-10的一系列反应步骤来制备。
[1032] (步骤H-10)
[1033] 化合物(26g)可以如下制备：将化合物(45)和化合物(46)进行缩合，然后将所得到的化合物与化合物(47)进行缩合反应。化合物(46)的例子包括烷基硫代酰亚胺(alkyl imidothioates)，例如甲基硫代乙酰亚胺(methylethanimidothioate)氢碘酸盐，甲基硫代丙酰亚胺(methylpropanimidothioate)盐酸盐等等，化合物(46)可以按照本身已知的方法来制备，例如，描述在Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，vol.21，272页(1982)等等中的方法，或按照与其类似的方法来制备。每1mol化合物(45)，所使用的化合物(46)的量为大约0.8–10mol，优选大约1–5mol。尽管对化合物(45)和化合物(46)进行缩合反应的溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，但优选下列溶剂：例如醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为5分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选-10-100℃。与化合物(47)的缩合反应可以按照与步骤H-8相同的方法进行。
[1034] (步骤H-9)
[1035] 化合物(45)可以如下制备：在酸的存在下，将化合物(44)与亚硝酸盐（酯）进行反应，然后进行还原反应。酸的例子包括：无机酸、有机酸、路易斯酸等等。每1mol化合物(44)，至少使用大约0.01mol酸，并且酸还可以用作溶剂。亚硝酸盐（酯）的例子包括：亚硝酸盐，例如亚硝酸钠、亚硝酸钾等等，亚硝酸酯，例如亚硝酸异戊酯等等，等等。每1mol化合物(44)，所使用的亚硝酸盐（酯）的量为大约0.8-10mol，优选大约1–5mol。还原剂的例子包括：还原剂，例如氯化锡等等。每1mol化合物(44)，所使用的还原剂的量为大约0.8-20mol，优选大约1–10mol。对与亚硝酸盐（酯）反应中的溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如无机酸、有机酸、醇、醚、酰胺、腈、亚砜、水等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为5分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-30-100℃，优选-20-80℃。对还原反应的溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如无机酸、有机酸、醇、醚、酰胺、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为5分钟-100小时，优选10分钟-24小时。反应温度通常是-30-100℃，优选-20-80℃。
[1036] 化合物(26h)可以由化合物(44)根据步骤H-11、步骤H-12和步骤H-13的一系列反应步骤来制备。
[1037] (步骤H-11)
[1038] 化合物(48)可以通过化合物(44)与甲酰化剂的反应来制备。甲酰化剂的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶、N-甲酰基吗啉、甲酸酯例如甲酸乙酯等等，甲酸和乙酸酐的混合物等等。每1mol化合物(44)，所使用的甲酰化剂的量为大约1–100mol，优选大约1–30mol。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、卤代烃、芳香烃、饱和烃等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为30分钟-50小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-150℃。
[1039] (步骤H-12)
[1040] 化合物(50)可以在碱的存在下，通过化合物(48)与烷基化剂(49)的反应来制备。碱的例子包括：无机碱、碱性盐、有机碱、金属氨化物等等。每1mol化合物(48)，所使用的碱的量为大约1–5mol，优选大约1–2mol。每1mol化合物(48)，所使用的烷基化剂(49)的量为大约1–5mol，优选大约1–2mol。为了促进该反应，可以优选加入例如碘化钠、碘化钾等等。该反应可以有利地使用对该反应惰性的溶剂来进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能进行即可，例如，优选下列溶剂：例如醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂等等。尽管反应时间根据所使用的反应物和溶剂而变化，但通常为10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20-200℃，优选-10-150℃。
[1041] (步骤H-13)
[1042] 化合物(26h)可以在乙酸溶剂中，在乙酸铵的存在下，通过热处理化合物(50)来制备。每1mol化合物(50)，所使用的乙酸铵的量为大约3–50mol，优选大约5–30mol。反应时间通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-100℃，优选50-100℃。
[1043] 化合物(26)还可以按照本身已知的方法制备，例如，描述在下列文献中的方法：European journal of organic chemistry，vol.13，p.2970(2006)，Synthetic communications，vol.36，2927页(2006)，Journal of organic chemistry，vol.44，4160页(1979)，Journal of the chemical society，4251页(1954)，WO2008/77649等等，或按照与其类似的方法制备。
[1044] 利用已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等(单独进行或其两个或多个的组合进行)，化合物(26)、(26d)、(26e)、(26f)、(26g)和(26h)可以进一步转变为所需要的化合物。这些反应可以例如按照下列文献中描述的方法或与其类似的方法进行：Shin Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第 二 版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，1989，等等。例如，当环A具有一个或两个卤素原子时，按照本身已知的方法或与其类似的方法，通过与C1-6烷基醇盐(alkyloxide)反应，一个或两个卤素原子可以转变为C1-6烷氧基。
[1045] 化合物(36)、(37a)、(37b)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(48)、(49)和(50)可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
[1046] 可以制备任何一种构型的异构体或立体异构体或其混合物形式的本发明化合物。可以按照本身已知的合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等等)、光学拆分方法(例如，分级重结晶、手性柱方法、非对映异构体方法等等)等等，获得单一产物形式的这些异构体。按照描述在Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，vol.14，pp.251-253(由Chemical Society of Japan编著)，Jikken Kagaku Kouza，第4版，vol.19，pp.273-274(由the Chemical Society of Japan编著)等等中的方法或与其类似的方法，也可以通过加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、游离基催化剂、光辐照、强碱催化剂等等，将它们转变为所需要的异构体。
[1047] 在上述化合物(2)-(50)之中，当存在异构化时，可以利用例如常规分离方法(例如萃取、重结晶、蒸馏、色谱等等)来分离和纯化具有构型异构体的那些化合物，由此可以制备纯化合物。另外，按照描述在Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，vol.14，pp.251-253(由Chemical Society of Japan编著)，Jikken Kagaku Kouza，第4版，vol.19，pp.273-274(由the Chemical Society of Japan编著)等等中的方法或与其类似的方法，可以通过加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、游离基催化剂、光辐照、强碱催化剂等等，促进双键的异构化，由此可以获得相应的纯异构体。尽管本发明的化合物根据取代基的种类而具有立体异构体，但是，不但异构体本身而且其混合物都包括在本发明中。上述反应步骤中，如果需要的话，可以利用已知的水解反应、脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应或取代基置换反应、缩合反应等等(单独进行或其两个或多个的组合进行)来制备本发明的化合物。这些反应可以例如按照描述在下列文献中的方法来进行：Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，vols.14和15(Chemical Society of Japan编著)；ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，Academic Press(ACADEMIC PRESS,INC.)，1989；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，
1989，等等。
1989，等等。
[1048] 可以用已知的方法，例如，相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液体转化、结晶、重结晶、色谱等等分离和纯化本发明的化合物。
[1049] 当以游离化合物形式获得本发明的化合物时，可以利用本身已知的方法或其改进方法，将其转变为所需要的盐；反之，当获得盐形式的化合物(I)时，可以利用本身已知的方法或其改进方法，将其转变为游离形式或另一种所需要的盐。
[1050] 当本发明的化合物具有异构体(例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等等)时，任何异构体及其混合物也包括在本发明化合物的范围内。例如，当旋光异构体存在于本发明的化合物中时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在本发明化合物的范围内。可以利用本身已知的合成方法和分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等等)、光学拆分方法(例如，分级重结晶、手性柱方法、非对映异构体方法等等)等等，以单一产物形式获得这些异构体。
[1051] 本发明的化合物可以是晶体，且单晶形式和晶体混合物形式均包括在本发明化合物的范围内。晶体可以利用本身已知的结晶方法，通过结晶来制备。本发明的化合物可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或更多种特定固体在室温构成的晶体物质，每种共晶体和共晶体盐具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶出性能和稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以应用本身已知的共结晶方法来制备。
[1052] 本发明的化合物可以是溶剂合物(例如，水合物等等)或非溶剂合物(例如，非水合物等等)，所有这些也都包括在本发明化合物的范围内。
[1053] 用同位素(例如，3H、11C、14C、18F、35S、125I等等)等等标记的化合物和氘转化物也包括在本发明化合物的范围内。用同位素标记或取代的本发明化合物可以用作例如在正电子发射断层摄影(PET)中使用的示踪物(PET示踪物)，并且可用于医学诊断等等领域。
[1054] 本发明化合物的前药是指：在生物体中、在生理条件下与酶、胃酸等等反应而转变为本发明化合物的化合物，也就是说，根据酶的种类，通过氧化、还原、水解等等而能够转变为本发明化合物的化合物；和由于胃酸而能够通过水解等等转变为本发明化合物的化合物，等等。
[1055] 本发明化合物的前药可以是通过如下方式获得的化合物：使本发明化合物中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化(例如，使本发明化合物中的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使本发明化合物中的羟基酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化获得的化合物(例如，使本发明化合物中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等获得的化合物)；使本发明化合物中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使本发明化合物中的羧基乙酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等等所获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法，由本发明的化合物来制备。
[1056] 本发明化合物的前药也可以是能够在生理条件下转变为本发明化合物的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7(Design of Molecules),p.163-198(HIROKAWA SHOTEN)。
[1057] 本发明的化合物或其前药具有优异的淀粉样蛋白β生成抑制活性，显示了低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等等)，显示了优异的稳定性和处置性能(吸收性、分布性、代谢、排泄等等)，并因此用作药学产品。由于本发明的化合物或其前药在哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人等等)中具有抑制淀粉样蛋白β生成的作用，所以，它可以用作与淀粉样蛋白β生成相关的疾病的预防或治疗药物。“可能与淀粉样蛋白β生成相关的疾病”的例子包括：神经变性疾病(例如，老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症等等)、记忆病症(例如，老年痴呆、轻度认知障碍(MCI)、健忘症等等)、缺血性中枢性神经紊乱(例如，大脑淀粉样蛋白血管病(CAA)等等)、唐氏综合征等等。
[1058] 优选地，本发明的化合物或其前药用作淀粉样蛋白β生成抑制剂，或轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的预防或治疗药物。
[1059] 按照本身已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，描述在日本药典中的方法，等等)，通过单独使用或与药理学可接受的载体一起使用本发明的化合物或其前药，获得下列的含有本发明化合物或其前药的药物(在下文称为“本发明的药物”)：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、含片等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微胶囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解的膜剂、口腔粘膜贴片膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、贴附剂(adhesive preparation)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等。可以安全地口服和胃肠外给药(例如，静脉内、肌注、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内、瘤体内、肿瘤近端给药、直接给药至病变处等等)。
[1060] 本发明化合物或其前药在本发明药物中的含量为整个药物的大约0.01-100wt%。尽管本发明药物的剂量根据给药的患者、给药途径、疾病、症状等等而变化，但对于本发明的化合物或其前药(其为口服给药成年人患者，用于治疗例如阿尔茨海默氏病的活性组分)的量，例如为大约0.001-大约100mg/kg体重，优选大约0.005-大约50mg/kg体重，更优选大约0.01-大约2mg/kg体重。优选地，根据症状，每天以大约1至3份形式给药该量。
[1061] 药理学可接受的载体的例子包括：通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。例如，合适量的固体制剂的添加剂如赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等。在必要时，可以恰当地使用常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、润湿剂等等。
[1062] 赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等等。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等等。粘合剂的例子包括：结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等。崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等等。溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠等等。悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等，等等。等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇等等。缓冲剂的例子包括缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇等等。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇等等。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚等等。
[1063] 当本发明的化合物或其前药用于每个上述疾病时，它可以在合适的组合物中与该疾病通常使用的药物或治疗方法一起使用。
[1064] 在下文中，本发明化合物或其前药与并用药物的组合使用被称为“本发明的组合药物”。
[1065] 这种并用药物的例子包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏，等等)、淀粉样蛋白β产生、分泌、积聚、凝聚和/或沉积的抑制剂、β-分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白β凝聚抑制剂、淀粉样蛋白β疫苗、淀粉样蛋白β抗体、淀粉样蛋白β降解酶等等，脑功能活化药物(例如，艾地苯醌、美金胺、长春西汀等等)、用于异常行为、漫游症等等(其随着痴呆的进展而发展)的治疗药物(例如，镇静、抗焦虑药等等)、抑制阿尔茨海默氏病发展的药物(Alzhemed等等)、细胞凋亡抑制剂、神经元分化再生促进剂、抗似帕金森氏病的药物(例如，L-DOPA、地普雷尼尔、卡比多巴+左旋多巴、培高利特、罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、恩他卡朋、拉扎贝胺等等)、肌萎缩性侧索硬化的治疗剂(例如，利芦噻唑(riluzole)等等、神经营养因子等等)、抗抑郁剂(例如，氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、文拉法新、奈法唑酮、瑞波西汀、米氮平、盐酸丙咪嗪、度洛西汀、依地普仑、米非司酮、多塞平等等)、抗焦虑药(例如，阿普唑仑、溴西泮、氯氮 地西泮、依替唑仑、氟托西泮、氯羟安定等等)、抗癫痫药物(例如，拉莫三嗪等等)、睡眠诱导药剂(例如，GABA系统睡眠诱导药剂，例如溴替唑仑、艾司唑仑、氟西泮、硝基安定、三唑仑、氟硝西泮、氯甲西泮、利马扎封、夸西泮、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、茚地普隆(indiplon)、加波沙朵(gabaxadol)等等；非GABA系统睡眠诱导药剂，例如依利色林(eplivaserin)、普凡色林(pruvanserin)、苯海拉明、曲唑酮、多塞平等等、瑞美替昂(ramelteon)等等)、发作性睡眠病的治疗剂、精神分裂症的治疗剂(例如，奥氮平、利培酮、喹硫平、伊潘立酮，等等)、抗肥胖剂、非甾体抗炎症药物(例如，吲哚美辛、布洛芬、乙酰水杨酸、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康等等)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布、罗非考昔等等)、大脑循环和代谢改善药物(例如，麦角溴烟酯、异丁司特、艾芬地尔等等)、改善疾病的抗风湿药物(DMARD)、抗细胞活素药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等等)、甾体药物(例如，地塞米松、己雌酚、醋酸可的松等等)、尿失禁、尿频的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁、盐酸丙哌维平等等)、骨质疏松症的治疗药物、促血清脂质减少的药剂(例如，西伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、等等)、抗高血压药(例如，卡托普利、地拉普利、依那普利、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、阿普洛尔、普奈洛尔、美托洛尔、氯沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦，等等)、糖尿病的治疗剂(例如，吡格列酮、罗格列酮、二甲双胍、格列本脲、那格列萘、伏格列醇，等等)、抗血小板药剂(例如，噻氯匹定、肝素、尿激酶、阿替普酶、替来激酶、那沙普酶、西洛他唑，等等)、抗氧化剂(例如，亚麻酸、抗环血酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育酚，等等)、维生素(例如，生育酚、抗环血酸，等等)、性激素(例如，雌激素、雌酮、雌二醇，等等)、抗惊厥剂(例如，卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮、氨己烯酸、拉莫三嗪、加巴喷丁，等等)等等。
[1066] 通过本发明化合物或其前药和并用药物的组合，可获得下列优良效果，例如：
[1067] (1)与单独给药本发明的化合物或其前药或并用药物相比，可以降低剂量，[1068] (2)可以根据患者的病症(轻症、严重症等等)选择并用药物，
[1069] (3)通过选择与本发明化合物或其前药具有不同作用机理的并用药物，可以设定更长的疗程，
[1070] (4)通过选择与本发明化合物或其前药具有不同作用机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
[1071] (5)通过组合使用本发明的化合物或其前药和并用药物等等，可以得到协同效果。
[1072] 本发明的组合药物具有低毒性，例如，可以按照本身已知的方法，将本发明的化合物或其前药和/或上述并用药物与药理学可接受的载体混合，得到药物组合物，例如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、持续释放制剂(例如，舌下片剂、微囊等等)、硬膏剂、口腔崩解片、口服崩解膜剂等等，可以安全地口服或胃肠外给药(例如，皮下、局部、直肠、静脉内给药等等)。
[1073] 可用于制备本发明组合药物的药理学可接受的载体的例子包括：通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。例如，可以例示用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等。在必要时，可以恰当地使用合适数量的常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、润湿剂等等。
[1074] 当使用本发明的组合药物时，对本发明化合物或其前药和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给药患者本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
[1075] 对本发明的组合药物的给药模式没有特别限制，只要能够组合给药本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列：
[1076] (1)给药单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物或其前药和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给药分别制备的本发明化合物或其前药和并用药物这两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给药分别制备的本发明化合物或其前药和并用药物这两种制剂，(4)通过不同的给药途径同时给药分别制备的本发明化合物或其前药和并用药物这两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给药分别制备的本发明化合物或其前药和并用药物这两种制剂(例如，以本发明的化合物或其前药以及并用药物的顺序给药，或以相反顺序给药)等等。
[1077] 在本发明的组合药物中，根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物或其前药与并用药物的配比。
[1078] 例如，本发明化合物或其前药在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，基于整个制剂，通常为大约0.01至100wt%，优选大约0.1至50wt%，进一步优选大约0.5至20wt%。
[1079] 尽管并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但基于整个制剂，通常为大约0.01至100wt%，优选大约0.1至50wt%，进一步优选大约0.5至20wt%。
[1080] 尽管添加剂(例如载体等等)在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但基于整个制剂，通常为大约1至99.99wt%，优选大约10至90wt%。
[1081] 对于本发明化合物或其前药和并用药物的单独制剂，可以使用类似的含量。实施例
[1082] 下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例更详细地解释本发明。然而，这些实施例并不限制本发明，本发明可以在不背离本发明范围的条件下进行改变。
[1083] 在下面的实施例中，“室温”指的是通常约10°C至约35°C。除非另有规定，混合溶剂中所指的比例是体积混合比例。除非另有规定，%指的是wt%。
[1084] 在硅胶柱色谱法中，NH指的是使用结合氨基丙基甲硅烷的硅胶。在HPLC(高效液相色谱法)中，C18指的是使用结合十八烷基的硅胶。除非另有规定，洗脱溶剂的比例是体积混合比例。
[1085] 在下面的实施例中，使用下面的缩写。
[1086] THF：四氢呋喃
[1087] DMF：N,N-二甲基甲酰胺
[1088] DMSO：二甲亚砜
[1089] ESI：电喷雾方法
[1090] APCI：大气压化学电离
[1091] [M+H]+：分子离子峰
[1092] M：摩尔浓度
[1093] N：当量浓度(normality)
[1094] TBAF：氟化四丁铵
[1095] WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
[1096] HOBt：1-羟基苯并三唑一水合物
[1097] IPE：二异丙醚
[1098] HATU：2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸盐
[1099] HPLC：高效液相色谱法
[1101] 1H NMR(质子核磁共振波谱)通过傅里叶变换型NMR测量。分析则使用ACD/SpecManager(商品名)等。极微量质子峰诸如羟基、氨基等并未加以描述。
[1102] MS(质谱)通过LC/MS(液相色谱质谱仪)测量。电离法使用ESI(电喷雾电离)法，或APCI(大气压化学电离)法。数据是指实测值。一般而言，观察分子离子峰。在具有叔丁氧基羰基(-Boc)的化合物的情况，除去叔丁氧基羰基或叔丁基后可能观察到碎片离子的峰。在具有羟基(-OH)的化合物的情况下，除去H2O后可能观察到碎片离子的峰。在盐的情况下，通常观察到游离态的分子离子峰或碎片离子峰。
[1103] 在旋光度([α]D)中，样品浓度(c)的单位是g/100mL。
[1104] 元素分析值(Anal.)显示计算值(Calcd)及实测值。
[1105] 实施例1
[1106] 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1107] A)8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1108] 将8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)、4-氯-3-氟苯酚(73.8mg)和碳酸钾(66.3mg)在DMF(2mL)中的混合物在100°C下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(73.5mg)。
[1109] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26-1.36(3H,m),2.19-2.30(1H,m),2.33(3H,s),2.39-2.56(2H,m),2.61-2.73(1H,m),4.09(3H,s),4.27-4.56(3H,m),4.92-5.03(1H,m),6.95-7.
05(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.4,2.7Hz),7.18-7.26(1H,m),7.71(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=1.4Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
05(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.4,2.7Hz),7.18-7.26(1H,m),7.71(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=1.4Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
[1110] B)2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1111] 在室温下，向8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(70.2mg)在THF(1.3mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,670μL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(40.4mg)。
[1112] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22-1.32(3H,m),1.57-1.66(3H,m),1.99-2.10(1H,m),2.13-2.25(2H,m),2.32(3H,s),2.39-2.50(1H,m),4.09(3H,s),4.22-4.35(1H,m),4.90-5.
08(2H,m),6.56(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,dd,J=10.6,2.7Hz),7.02(1H,s),7.10(1H,t,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,s),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
08(2H,m),6.56(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,dd,J=10.6,2.7Hz),7.02(1H,s),7.10(1H,t,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,s),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
[1113] 实施例2
[1114] 2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1115] A)8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1116] 将8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)、4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(91mg)和碳酸钾(199mg)在DMF(2mL)中的混合物在100°C下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(108mg)。
[1117] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21-1.38(3H,m),2.21-2.31(1H,m),2.33(3H,s),2.42-2.71(3H,m),4.10(3H,s),4.29-4.53(3H,m),4.95-5.07(1H,m),6.96-7.18(2H,m),7.32(1H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.46(1H,dt,J=9.1,3.2Hz),7.72(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=1.4Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz)。
[1118] B)2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1119] 在室温下，向8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(103.1mg)在THF(1.8mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,920μL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(31.5mg)。
[1120] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22-1.30(3H,m),1.57-1.64(3H,m),1.96-2.09(1H,m),2.14-2.29(2H,m),2.32(3H,s),2.40-2.51(1H,m),4.09(3H,s),4.29(1H,ddd,J=13.7,12.0,5.3Hz),4.92-5.09(2H,m),6.85-6.97(2H,m),7.00-7.12(2H,m),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.
88(1H,s),8.03(1H,d,J=8.0Hz)。
88(1H,s),8.03(1H,d,J=8.0Hz)。
[1121] 实施例3
[1122] 8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1123] A)4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1124] 向4-溴-2-氟苯甲酸(10g)在DMF(4.0mL)中的混合物中加入N,O-二甲氧基羟基胺单盐酸盐(5.3g)、HOBt(8.0g)、N-乙基二异丙胺(23mL)和WSC(11g)，并将该混合物在室温下搅拌9小时，并然后于40°C搅拌38小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(13g)。
[1125] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.35(3H,s),3.55(3H,brs),7.29-7.40(3H,m)。
[1126] B)1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮
[1127] 在0°C下，向4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(13g)在THF(4.0mL)中的混合物中滴加甲基溴化镁(3M的乙醚溶液,30mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(10g)。
[1128] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.63(3H,d,J=5.3Hz),7.31-7.44(2H,m),7.77(1H,t,J=8.0Hz)。
[1129] C)5-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1,3- 唑
[1130] 向二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(6.7g)在乙腈(100mL)中的悬浮液中滴加三氟甲磺酸(3.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(6.7g)在乙腈(20mL)中的混合物加入到该反应混合物中，并将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.6g)。
[1131] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s),7.31-7.40(3H,m),7.52-7.65(1H,m)。
[1132] D)3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酸
[1133] 在氮气气氛下，将氰化锌(II)(41.3g)、5-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1,3- 唑(150g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(10.8g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(13.0g)、锌粉(4.60g)和N,N-二甲基乙酰胺(600mL)的混合物于120°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(1.4L)稀释，加入氨水(20%,100mL)和水(700mL)，并将该混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。在0°C下，向残余物和DMF(880mL)混合物中滴加甲醇钠(28%甲醇溶液,170g)，将该混合物在室温下搅拌4小时，并加入冰水(300g)。将生成的固体过滤收集，用水洗涤，并加入到6N盐酸(1.3L)中。将该反应混合物加热回流2天，并冷却至室温。将生成的固体过滤收集，用水洗涤，与甲苯进行共沸蒸馏，并减压干燥，得到标题化合物(93.0g)。
[1134] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.49(3H,s),3.98(3H,s),7.52(1H,s),7.56-7.65(2H,m),7.71-7.76(1H,m),13.10(1H,brs)。
[1135] E)3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼
[1136] 在室温下，将N,N’-羰基二咪唑(115g)加入到3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯甲酸(83.0g)在THF(1L)中的悬浮液中，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-10°C，加入肼一水合物(173mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发，并将水加入到该残余物中。将生成的固体过滤收集，用水洗涤，减压干燥，并用IPE洗涤，得到标题化合物(85.8g)。
[1137] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.48(3H,s),3.97(3H,s),4.53(2H,brs),7.44-7.58(3H,m),7.68(1H,d,J=8.0Hz),9.85(1H,s)。
[1138] F)2-(4-氯苯基)丙酸
[1139] 在氮气气氛下，在-60°C至-70°C下，向(4-氯苯基)乙酸(13.6g)在THF(140mL)中的混合物中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液,100mL)，并将该混合物温热至
0°C。在0°C-10°C下，将碘甲烷(4.96mL)在THF(40mL)中的混合物加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠水溶液(2×100mL)萃取，并将萃取物用3N盐酸(100mL)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将萃取物经硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(13.3g)。
0°C。在0°C-10°C下，将碘甲烷(4.96mL)在THF(40mL)中的混合物加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠水溶液(2×100mL)萃取，并将萃取物用3N盐酸(100mL)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将萃取物经硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(13.3g)。
[1140] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(3H,d,J=7.2Hz),3.71(1H,q,J=7.2Hz),7.22-7.25(2H,m),7.27-7.31(2H,m)。
[1141] G)5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酸
[1142] 在氮气气氛下，在-60°C至-70°C下，向2-(4-氯苯基)丙酸(13.3g)在THF(140mL)中的混合物中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液,90.3mL)，并将该混合物温热至-20°C。在-20°C至10°C下，将1-溴-3-氯丙烷(11.4g)加入到该反应混合物中，
并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠水溶液(2×100mL)萃取，并将萃取物用3N盐酸(100mL)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将萃取物经硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15.7g)。
并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠水溶液(2×100mL)萃取，并将萃取物用3N盐酸(100mL)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将萃取物经硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15.7g)。
[1143] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58(3H,s),1.55-1.78(2H,m),2.07-2.11(2H,m),3.47-3.52(2H,m),7.30(4H,m)。
[1144] H)N’-[5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酰基]-3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯甲酰肼
[1145] 在0°C下，向5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酸(6.34g)、3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼(5.0g)和三乙胺(6.78mL)在DMF(50mL)中的混合物中加入HATU(9.23g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、水(150mL)和饱和的盐水(50mL)稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水(4×50mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.19g)。
[1146] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.54-1.82(2H,m),1.66(3H,s),2.14-2.23(2H,m),2.54(3H,s),3.52(2H,t,J=6.3Hz),3.90(3H,s),7.35-7.37(6H,m),7.48(1H,s),7.69(1H,d,J=8.
4Hz),7.95(1H,d,J=4.2Hz),9.35(1H,d,J=4.5Hz)。
4Hz),7.95(1H,d,J=4.2Hz),9.35(1H,d,J=4.5Hz)。
[1147] I)8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1148] 向N’-[5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酰基]-3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯甲酰肼(4.0g)和四氯化碳(1.57mL)在乙腈(25mL)中的混合物中加入三苯基膦(8.56g)，并将混合物于80°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。
将类似合成的另一批物料合并，并将该混合物溶于乙醚中。过滤除去不溶物。将滤液中的溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。向纯化的产物在DMSO(50mL)中的混合物中加入叠氮化钠(1.88g)，并将混合物于70°C搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯、水和饱和的盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。向残余物的THF(50mL)/水(5mL)混合物中加入三苯基膦(7.60g)，并将混合物于60°C搅拌2.5小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发。将乙酸(25mL)加入到该残余物中，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.80g)。
将类似合成的另一批物料合并，并将该混合物溶于乙醚中。过滤除去不溶物。将滤液中的溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。向纯化的产物在DMSO(50mL)中的混合物中加入叠氮化钠(1.88g)，并将混合物于70°C搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯、水和饱和的盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。向残余物的THF(50mL)/水(5mL)混合物中加入三苯基膦(7.60g)，并将混合物于60°C搅拌2.5小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发。将乙酸(25mL)加入到该残余物中，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.80g)。
[1149] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.77-1.91(4H,m),1.98-2.12(2H,m),2.42-2.50(1H,m),2.57(3H,s),3.97-4.20(5H,m),7.17-7.20(2H,m),7.30(3H,m),7.50-7.512H,m),7.84(1H,d,J=8.4Hz)。
[1150] 实施例4
[1151] 旋光的8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1152] 外消旋体8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.77g)通过HPLC(柱：
CHIRALCEL IC LF001(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：乙醇=100%)分离，得到标题化合物(1.85g)，其具有更短的保留时间。
CHIRALCEL IC LF001(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：乙醇=100%)分离，得到标题化合物(1.85g)，其具有更短的保留时间。
[1153] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-1.92(4H,m),1.94-2.09(2H,m),2.37-2.49(1H,m),2.55(3H,s),3.93-4.09(4H,m),4.11-4.22(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.28(3H,m),7.46-7.
51(2H,m),7.82(1H,d,J=8.0Hz)。
51(2H,m),7.82(1H,d,J=8.0Hz)。
[1154] 实施例5
[1155] 旋光的8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1156] 外消旋体8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.77g)通过HPLC(柱：
CHIRALCEL IC LF001(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：乙醇=100%)分离，得到标题化合物(1.89g)，其具有更长的保留时间。
CHIRALCEL IC LF001(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：乙醇=100%)分离，得到标题化合物(1.89g)，其具有更长的保留时间。
[1157] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.92(4H,m),1.93-2.08(2H,m),2.36-2.49(1H,m),2.55(3H,s),3.94-4.06(4H,m),4.10-4.21(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.28(3H,m),7.49(2H,d,J=2.5Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz)。
[1158] 实施例8
[1159] 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1160] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1161] 按照与实施例3相同的方法获得标题化合物。
[1162] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.94-2.26(3H,m),2.34-2.47(1H,m),2.56(3H,s),4.05(3H,s),4.16-4.24(2H,m),4.47-4.57(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.34-7.39(2H,m),7.47-7.53(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1163] B)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1164] 在0°C下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(175mg)在DMF(1.8mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,17.2mg)，并将该混合物搅拌30分钟。将碘甲烷(0.0446mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(32.2mg)。
1
1
[1165] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60-2.21(6H,m),2.40-2.66(4H,m),3.92-4.29(5H,m),7.14-7.70(7H,m),7.84(1H,d,J=7.9Hz)。
[1166] 实施例9
[1167] 8-(3,4-二 氯 苯 基)-3-[3-甲 氧 基-4-(2-甲 基 -1,3- 唑 -5-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
[1168] A)8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1169] 按照与实施例3相同的方法获得标题化合物。
[1170] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.93-2.25(3H,m),2.29-2.44(1H,m),2.56(3H,s),4.05(3H,s),4.12-4.24(2H,m),4.36-4.49(1H,m),7.10(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.28(1H,dd,J=8.
1,1.5Hz),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.46-7.54(2H,m),7.84(1H,d,J=8.
1Hz)。
1,1.5Hz),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.46-7.54(2H,m),7.84(1H,d,J=8.
1Hz)。
[1171] B)8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-醇
[1172] 在室温下，向8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,9.4mg)，并将该混合物在空气中搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(40.3mg)。
[1173] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.96-2.12(2H,m),2.34-2.36(2H,m),2.58(3H,s),4.06(3H,s),4.09-4.30(3H,m),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz),7.31(1H,d,J=1.2Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.48(1H,s),7.53-7.54(2H,m),7.86(1H,d,J=8.1Hz)。
[1174] 实施例10
[1175] {8-(3,4-二 氯苯 基)-3-[3- 甲氧 基-4-(2-甲 基-1,3- 唑-5-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇
[1176] 在冰冷却下，向8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(300mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,31.6mg)，并将该混合物在氮气气氛下搅拌1小时。将低聚甲醛(39.6mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(42.5mg)。
[1177] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76-1.93(1H,m),2.03-2.20(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.56(3H,s),3.83-3.89(1H,m),3.95-4.03(2H,m),4.05(3H,s),4.13-4.26(2H,m),7.09(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.29(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.33(1H,d,J=2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=1.6Hz),7.51(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1178] 实施例13
[1179] 8-(环丙基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1180] 在0°C下，向8-(环丙基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(甲硫基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(86.0mg)在DMF(1mL)中的混合物中加入单过氧酞酸镁盐六水合物(87.4mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将单过氧酞酸镁盐六水合物(87.4mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用硫代硫酸钠水溶液(1M)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(27.8mg)。
[1181] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07-0.17(1H,m),0.43(2H,d,J=8.0Hz),0.63-0.76(1H,m,J=6.0Hz),1.78-1.94(1H,m),2.07-2.21(2H,m),2.33-2.46(2H,m),2.56(3H,s),2.73(1H,dd,J=14.4,3.2Hz),3.06(3H,s),3.99-4.20(6H,m),7.29(1H,brs),7.50(2H,d,J=3.3Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.83(1H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz)。
[1182] 实施例16
[1183] 8-(3,4-二氟苯基)-8-乙基-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1184] A)8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基 )苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1185] 按照与实施例3相同的方法获得标题化合物。
[1186] MS(ESI+)：[M+H]+423.1.
[1187] B)8-(3,4-二氟苯基)-8-乙基-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1188] 在室温下，向8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(200mg)在DMF(4mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,28.4mg)，并将混合物在氮气气氛下于60°C搅拌30分钟。在室温下，将碘乙烷(45.2μL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(37.1mg)。
[1189] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.86-2.10(2H,m),2.34-2.53(2H,m),2.58(3H,s),3.40-3.64(2H,m),3.97-4.13(4H,m),4.24-4.36(1H,m),7.10-7.23(2H,m),7.29-7.41(2H,m),7.53(2H,s),7.87(1H,d,J=8.0Hz)。
[1190] 实施例17
[1191] 8-(3,4-二氟苯基)-8-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1192] 在室温下，向8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(200mg)在DMF(4mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,28.4mg)，并将混合物在氮气气氛下于60°C搅拌30分钟。在室温下，将碘乙烷(45.2μL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(31.6mg)。
[1193] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.80-1.95(1H,m),2.01-2.15(2H,m),2.22-2.34(2H,m),2.40-2.51(1H,m),2.57(3H,s),3.95-4.08(4H,m),4.12-4.21(1H,m),7.06-7.15(2H,m),7.21-7.26(1H,m),7.29(1H,brs),7.52(2H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1194] 实施例21
[1195] 旋光的8-(环丙基甲基)-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1196] 外消旋体8-(环丙基甲基)-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(230mg)通
过HPLC(柱：CHIRALPAK AD(JG001,商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=500/500(v/v))分离，得到标题化合物(118mg)，其具有更短的保留时间。
过HPLC(柱：CHIRALPAK AD(JG001,商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=500/500(v/v))分离，得到标题化合物(118mg)，其具有更短的保留时间。
[1197] 实施例22
[1198] 旋光的8-(环丙基甲基)-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1199] 外消旋体8-(环丙基甲基)-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(230mg)通
过HPLC(柱：CHIRALPAK AD(JG001,商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=500/500(v/v))分离，得到标题化合物(110mg)，其具有更长的保留时间。
过HPLC(柱：CHIRALPAK AD(JG001,商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=500/500(v/v))分离，得到标题化合物(110mg)，其具有更长的保留时间。
[1200] 实施例24
[1201] 8-(3,4-二氟苯基)-8-(甲氧基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1202] 在氩气气氛下，在0°C下，向{8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇
(260mg)在DMF(2.9mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,27.6mg)，并将该混合物搅拌30分钟。将碘甲烷(0.0716mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(69.1mg)。
(260mg)在DMF(2.9mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,27.6mg)，并将该混合物搅拌30分钟。将碘甲烷(0.0716mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(69.1mg)。
[1203] 实施例30
[1204] 8-[(3,4-二氯苄基)氧基]-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1205] 向8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg)在DMF(2mL)中的混合物中
加入氢化钠(60%,14.2mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌30分钟。加入氢化钠(60%,14.2mg)，并将该混合物在室温下在空气中再搅拌30分钟。加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(85.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(64.8mg)。
1
加入氢化钠(60%,14.2mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌30分钟。加入氢化钠(60%,14.2mg)，并将该混合物在室温下在空气中再搅拌30分钟。加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(85.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(64.8mg)。
1
[1206] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.93-2.13(2H,m),2.47-2.54(2H,m),2.57(3H,s),3.97-4.13(4H,m),4.23-4.28(1H,m),4.52-4.64(2H,m),7.02(1H,d,J=6.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.30(2H,m),7.37(3H,m),7.44(1H,s),7.52(1H,s),7.86(1H,d,J=8.0Hz)。
[1207] 实施例31
[1208] (6RS,8RS)-8-(3,4-二氟苯 基)-8-(羟基甲 基)-3-[3-甲氧基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-醇
[1209] A)4-甲基苯磺酸2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-氯丙基酯
[1210] 向4-甲基苯磺酸3-氯-2-羟基丙基酯(17.4g)和咪唑(13.4g)在DMF(130mL)中的混合物中加入叔丁基(氯代)二甲基甲硅烷(14.9g)，并将该混合物搅拌64小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将该混合物用己烷萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(20.3g)。
[1211] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05(3H,s),0.08(3H,s),0.82-0.88(9H,m),2.46(3H,s),3.40-3.53(2H,m),3.94-4.10(3H,m),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.75-7.85(2H,m)。
[1212] B)叔丁基[2-氯-1-(碘甲基)乙氧基]二甲基甲硅烷
[1213] 向4-甲基苯磺酸2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-氯丙基酯(20.3g)在丙酮(200mL)中的混合物中加入碘化钠(19.7g)，并将混合物于80°C搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，将水加入到该残余物中，并将该混合物用己烷萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(13.4g)。
[1214] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.13(3H,s),0.14(3H,s),0.90-0.96(9H,m),3.29-3.40(2H,m),3.53-3.61(2H,m),3.65-3.75(1H,m)。
[1215] C)N’-[(3,4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼
[1216] 将3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼(benzohydrazide)(4.10g)、3,4-二氟苯基乙酸(3.15g)、HATU(7.57g)和三乙胺(2.77mL)在DMF(77mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将生成的沉淀过滤收集，并用己烷和丙酮洗涤，得到标题化合物(4.69g)。
[1217] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(3H,s),3.54-3.62(2H,m),4.00(3H,s),7.14-7.24(1H,m),7.34-7.47(2H,m),7.50-7.64(3H,m),7.75(1H,d,J=8.7Hz),10.39(2H,brs)。
[1218] D)2-(3,4-二氟苄基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-1,3,4- 二唑
[1219] 将N’-[(3,4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼(4.69g)、四氯化碳(2.24mL)和三苯基膦(12.3g)在乙腈(117mL)中的混合物在
80°C下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，滤出该沉淀物，并将滤液浓缩。将水加入到该残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化。将乙酸乙酯加入到获得的粗产物中，滤出该沉淀物，并将滤液浓缩。将乙腈加入到获得的残余物中，并将生成的沉淀过滤收集，得到标题化合物(2.41g)。
80°C下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，滤出该沉淀物，并将滤液浓缩。将水加入到该残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化。将乙酸乙酯加入到获得的粗产物中，滤出该沉淀物，并将滤液浓缩。将乙腈加入到获得的残余物中，并将生成的沉淀过滤收集，得到标题化合物(2.41g)。
[1220] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.55(3H,s),4.05(3H,s),4.26(2H,s),7.05-7.25(3H,m),7.53(1H,s),7.59-7.66(2H,m),7.83(1H,d,J=7.9Hz)。
[1221] E)(6RS,8SR)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶
[4,3-a]吡啶
[1222] 在0°C下，向2-(3,4-二氟苄基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-1,3,4- 二唑(2.41g)在DMF(45mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,264mg)，并将该混合物搅拌10分钟。将叔丁基[2-氯-1-(碘甲基)乙氧基]二甲基甲硅烷(2.52g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。向纯化的产物和DMSO(7.6mL)混合物中加入叠氮化钠(199mg)，并将混合物在100°C下搅拌10小时。将该反应混合物用乙酸乙酯/盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化。向纯化的产物在THF(46mL)中的混合物中加入二苯基膦基-聚苯乙烯(1.99mmol/g,4.58g)和水(4.6mL)，并将混合物于80°C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，滤出该沉淀物，并将滤液减压蒸发。将甲苯(46mL)加入到该残余物中，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(415mg)。
[1223] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04(3H,s),0.11(3H,s),0.85(9H,s),1.98-2.09(1H,m),2.32-2.43(1H,m),2.56(3H,s),4.01-4.20(5H,m),4.44-4.51(1H,m),4.59(1H,dd,J=11.1,5.8Hz),7.01-7.25(4H,m),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3Hz)。
[1224] F)(6RS,8RS)-8-(3,4-二氟苯基)-8-(羟基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-醇
[1225] 在0°C下，向(6RS,8SR)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(209mg)在DMF(1.9mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,16.6mg)，并将该混合物搅拌10分钟。将低聚甲醛(18.1mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。向残余物在THF(1.9mL)中的混合物中加入TBAF(1M THF溶液,0.756mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将饱和的氯化钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(154mg)。
[1226] 实施例32
[1227] 2-{8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1228] A)(3,4-二氟苯基)乙酸乙酯
[1229] 向3,4-二氟乙酸乙酯(9.70g)在乙醇(100mL)中的混合物中加入硫酸(55mg)，并将该混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(11.3g)。
[1230] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),3.56(2H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),6.94-7.02(1H,m),7.04-7.16(2H,m)。
[1231] B)(3,4-二氟苯基)丙二酸二乙酯
[1232] 在室温下，将(3,4-二氟苯基)乙酸乙酯(11.3g)在THF(50mL)中的混合物加入到氢化钠(60%,4.74g)、碳酸二乙酯(34.2mL)和THF(250mL)的混合物中，并将该混合物加热回流2小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(13.8g)。
[1233] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(6H,t,J=7.1Hz),4.16-4.29(4H,m),4.55(1H,s),7.08-7.20(2H,m),7.26-7.35(1H,m)。
[1234] C)(2-氰基乙基)(3,4-二氟苯基)丙二酸二乙酯
[1235] 在氩气气氛下，在室温下，将乙醇钠(20%乙醇溶液,1.7g)加入到(3,4-二氟苯基)丙二酸二乙酯(13.8g)在叔丁醇(50mL)中的混合物中，并将混合物于40°C搅拌30分钟。在室温下，将丙烯腈(3.34mL)加入到该反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(15.2g)。
[1236] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(6H,t,J=7.1Hz),2.29-2.38(2H,m),2.53-2.65(2H,m),4.21-4.33(4H,m),7.00-7.09(1H,m),7.15(1H,dd,J=9.9,8.2Hz),7.21-7.30(1H,m)。
[1237] D)3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
[1238] 将(2-氰基乙基)(3,4-二氟苯基)丙二酸二乙酯(15.2g)、雷尼钴(75g)和氨水(2M乙醇溶液,150mL)的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌3天。通过塞力特硅藻土滤出不溶物，并将滤液减压浓缩。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(10.5g)。
[1239] MS(ESI+)：[M+H]+284.3.
[1240] E)3-(3,4-二氟苯基)-2-硫代哌啶-3-甲酸乙酯
[1241] 在氩气气氛下，在室温下将Lawesson试剂(1.00g)加入到3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.00g)在甲苯(20mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在110°C下搅拌4小时，并冷却至室温，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(859mg)。
[1242] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.62(1H,m),1.77-1.91(1H,m),2.26-2.35(1H,m),2.63-2.75(1H,m),3.28-3.53(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.07-7.19(2H,m),7.23-7.32(1H,m),8.57(1H,brs)。
[1243] F)8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基 )苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1244] 在室温下，将碘甲烷(0.536mL)加入到3-(3,4-二氟苯基)-2-硫代哌啶-3-甲酸乙酯(859mg)在乙腈(10mL)中的混合物中，并将该反应混合物在50°C搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并在室温下将乙醇(10mL)和3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼(710mg)加入到该残余物中。将该反应混合物于90°C搅拌过夜，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(970mg)。
[1245] MS(ESI+)：[M+H]+495.2.
[1246] G)2-{8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1247] 在氩气气氛下，在冰冷却下，将甲基溴化镁(1M THF溶液,1.0mL)加入到8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(100mg)在THF(1mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(35.0mg)。
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(100mg)在THF(1mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(35.0mg)。
[1248] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(3H,s),1.35(3H,s),1.77-1.93(1H,m),2.00-2.23(2H,m),2.55(3H,s),2.67-2.81(1H,m),3.92-4.18(5H,m),5.26(1H,brs),7.03-7.18(1H,m),7.22-7.32(2H,m),7.35-7.44(1H,m),7.47-7.53(2H,m),7.82(1H,d,J=8.0Hz)。
[1249] 实施例34
[1250] 8-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1251] 向8-(3-氯-4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(80.0mg)在甲醇(1.8mL)中
的混合物中加入氢氧化钯(8.0mg)，并将该混合物在氢气流下搅拌5天。除去催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26.0mg)。
的混合物中加入氢氧化钯(8.0mg)，并将该混合物在氢气流下搅拌5天。除去催化剂，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26.0mg)。
[1252] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90(3H,s),1.93-2.10(3H,m),2.36-2.50(1H,m),2.55(3H,s),3.94-4.09(4H,m),4.09-4.25(1H,m),6.91-7.06(2H,m),7.17-7.25(2H,m),7.27-7.
30(1H,m),7.45-7.53(2H,m),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
30(1H,m),7.45-7.53(2H,m),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1253] 实施例38
[1254] 旋光的8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1255] 外消旋体8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(166mg)通过HPLC(柱：
CHIRALCEL OD CA002(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=700/300)分离，得到标题化合物(56.6mg)，其具有更短的保留时间。
CHIRALCEL OD CA002(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=700/300)分离，得到标题化合物(56.6mg)，其具有更短的保留时间。
[1256] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76-1.93(4H,m),1.99-2.12(2H,m),2.39-2.50(1H,m),2.57(3H,s),3.97-4.09(4H,m),4.14-4.24(1H,m),7.12(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.29-7.31(
1H,m),7.35-7.42(2H,m),7.51(2H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz)。
1H,m),7.35-7.42(2H,m),7.51(2H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz)。
[1257] 实施例39
[1258] 旋光的8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1259] 外消旋体8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(166mg)通过HPLC(柱：
CHIRALCEL OD CA002(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=700/300)分离，得到标题化合物(58.4mg)，其具有更长的保留时间。
1
CHIRALCEL OD CA002(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=700/300)分离，得到标题化合物(58.4mg)，其具有更长的保留时间。
1
[1260] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-1.94(4H,m),1.97-2.12(2H,m),2.44(1H,dd,J=13.6,5.6Hz),2.57(3H,s),3.98-4.10(4H,m),4.14-4.24(1H,m),7.12(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.30(1H,d,J=1.1Hz),7.35-7.42(2H,m),7.51(2H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1261] 实施例40
[1262] 2-{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醇
[1263] 在冰冷却下，向8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(200mg)的DMF(5mL)混合物中加入氢化钠(60%,31.6mg)，并将该混合物在氮气气氛下搅拌30分钟。将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(113μL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。向残余物在THF(2mL)中的混合物中加入TBAF(1M THF溶液,439μL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26.9mg)。
[1264] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69-1.84(1H,m),1.94-2.20(2H,m),2.31-2.51(3H,m),2.56(3H,s),3.53-3.75(2H,m),3.93-4.10(4H,m),4.14-4.27(1H,m),5.58(1H,d,J=8.5Hz),6.93(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.19(1H,d,J=1.4Hz),7.27-7.32(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.48-7.53(2H,m),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1265] 实施例41
[1266] 1-{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲胺
[1267] A)4-甲基苯磺酸{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基酯
[1268] 在冰冷却下，向{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇(178mg)在
吡啶(3mL)中的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯，并将该混合物在室温下搅拌4小时。再加入4-甲基苯磺酰氯(84mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，于50°C搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(163mg)。
吡啶(3mL)中的混合物中加入4-甲基苯磺酰氯，并将该混合物在室温下搅拌4小时。再加入4-甲基苯磺酰氯(84mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，于50°C搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(163mg)。
[1269] MS(ESI+)：[M+H]+638.9.
[1270] B)1-{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲胺
[1271] 将4-甲基苯磺酸{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基酯(150mg)
和叠氮化钠(45.8mg)在DMSO(2mL)中的混合物在100°C下搅拌2天。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体溶于THF(2mL)/水(2mL)中，加入二苯基膦基-聚苯乙烯(1.99mmol/g,236mg)，并将混合物于60°C搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将滤液中的溶剂减压蒸发。将残余物由己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(55.5mg)。
和叠氮化钠(45.8mg)在DMSO(2mL)中的混合物在100°C下搅拌2天。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体溶于THF(2mL)/水(2mL)中，加入二苯基膦基-聚苯乙烯(1.99mmol/g,236mg)，并将混合物于60°C搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将滤液中的溶剂减压蒸发。将残余物由己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(55.5mg)。
[1272] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.77-1.91(1H,m),2.01-2.13(1H,m),2.23(1H,td,J=13.2,2.6Hz),2.30-2.40(1H,m),2.56(3H,s),3.19(1H,d,J=13.2Hz),3.42(1H,d,J=13.4Hz),3.96-4.08(4H,m),4.12-4.22(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.29(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.36-7.44(2H,m),7.50(2H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1273] 实施例42
[1274] N-({8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)乙酰胺
[1275] 在冰冷却下，向1-{8-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲胺(76.7mg)和
三乙胺(26.2μL)在THF(1mL)中的混合物中加入乙酸酐，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(59.6mg)。
1
三乙胺(26.2μL)在THF(1mL)中的混合物中加入乙酸酐，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(59.6mg)。
1
[1276] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.86(1H,m),1.89(3H,s),1.97-2.12(2H,m),2.33-2.44(1H,m),2.56(3H,s),3.58(1H,dd,J=13.6,3.7Hz),3.94-4.10(4H,m),4.16-4.27(1H,m),4.32(1H,dd,J=13.6,8.4Hz),7.03-7.13(2H,m),7.21(1H,d,J=2.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.
0,1.4Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
0,1.4Hz),7.40(1H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
[1277] 实施例47
[1278] 8-(3,4-二 氟 苄 基)-3-[3-甲 氧 基-4-(2-甲 基-1,3- 唑 -5-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1279] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1280] 将2-氧代-3-哌啶甲酸乙酯(34.6g)、三甲基氧 四氟硼酸盐(95%,31.5g)和乙腈(600mL)的混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，将3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯甲酰肼(50.0g)加入到该反应混合物中，并将该混合物加热回流24小时，冷却至室温并减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，通过塞力特硅藻土滤出不溶物，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物由甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(29.0g)。+
[1281] MS(ESI+)：[M+H]383.3.
[1282] B)8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧 基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基 )苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1283] 在冰冷却下，将3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(3.00g)加入到氢化钠(60%,340mg)在DMF(5mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，在冰冷却下加入3,4-二氟苄基溴(1.53g)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的氯化铵水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.47g).[1284] 实施例48
[1285] 1-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙酮
[1286] 在冰冷却下，将甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)加入到8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.60g)在THF(16mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在冰冷却下加入甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(121mg)。
并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.60g)在THF(16mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在冰冷却下加入甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(121mg)。
[1287] 实施例49
[1288] 2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1289] 在冰冷却下，将甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)加入到8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.60g)在THF(16mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在冰冷却下加入甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(740mg)。
[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.60g)在THF(16mL)中的混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在冰冷却下加入甲基溴化镁(12%THF溶液,13mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(740mg)。
[1290] 实施例50
[1291] 旋光的2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1292] 外消旋体2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(720mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=400/600)分离，得到标题化合物(350mg)，其具有更短的保留时间。
[1293] 实施例51
[1294] 旋光的2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1295] 外消旋体2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(720mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=400/600)分离，得到标题化合物(345mg)，其具有更长的保留时间。
[1296] 实施例52
[1297] {8-(3,4-二 氟苄 基)-3-[3-甲 氧 基-4-(2-甲 基-1,3- 唑-5-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇
[1298] 在冰冷却下，将8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(180mg)在THF(2mL)中的混合物加入到氢化铝锂(53.7mg)在THF(2mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟，并在冰冷却下加入硫酸钠十水合物(500mg)。将该反应混合物过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(121mg)。
[1299] 实施例53
[1300] 乙酸{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲酯
[1301] 在冰冷却下，将催化量的4-二甲基氨基吡啶加入到{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇(80.0mg)、乙酸酐(19.4μL)、三乙胺(28.6μL)和THF(1mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(72.5mg)。
[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇(80.0mg)、乙酸酐(19.4μL)、三乙胺(28.6μL)和THF(1mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(72.5mg)。
[1302] 实施例54
[1303] 8-(3,4-二氟苄基)-8-(甲氧基甲基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1304] 在冰冷却下，将{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇(100mg)加入到氢化钠(60%,9.4mg)在DMF(1mL)中的悬浮液中，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下将碘甲烷(14.7μL)加入到该反应混合物中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(80.0mg)。
[1305] 实施例55
[1306] 8-(3,4-二 氟 苄 基)-3-[3-甲 氧 基-4-(2-甲 基-1,3- 唑 -5-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1307] 将8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(100mg)、甲酰胺
(78.5μL)、甲醇钠(28%甲醇溶液,200μL)和DMF(1mL)的混合物在70°C下搅拌30分钟，并冷却至室温。加入饱和的氯化铵水溶液。过滤收集沉淀物，用水和IPE洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(80.4mg)。
(78.5μL)、甲醇钠(28%甲醇溶液,200μL)和DMF(1mL)的混合物在70°C下搅拌30分钟，并冷却至室温。加入饱和的氯化铵水溶液。过滤收集沉淀物，用水和IPE洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(80.4mg)。
[1308] 实施例56
[1309] 1-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醇
[1310] 在冰冷却下，将1-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙酮(85.0mg)在
THF(1mL)中的悬浮液加入到氢化铝锂(13.5mg)在THF(1mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟，在冰冷却下加入硫酸钠十水合物(140mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(61.4mg)。
THF(1mL)中的悬浮液加入到氢化铝锂(13.5mg)在THF(1mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟，在冰冷却下加入硫酸钠十水合物(140mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(61.4mg)。
[1311] 实施例59
[1312] 8-(3,4-二 氟 苄 基 )-3-[3-甲 氧 基-4-(2- 甲 基-1,3- 唑 -5-基) 苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1313] 在室温下，向8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)在THF(1mL)/甲醇(1mL)中的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.39mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发。在0°C下，向残余物、三乙胺(0.066mL)和
2,2,2-三氟乙胺(0.037mL)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(179mg)，并将混合物于
0°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(69.0mg)。
2,2,2-三氟乙胺(0.037mL)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(179mg)，并将混合物于
0°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(69.0mg)。
[1314] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-1.86(2H,m),1.94-2.06(1H,m),2.57(3H,s),2.68-2.79(1H,m),3.30(1H,d,J=13.5Hz),3.60(1H,d,J=13.5Hz),3.71-3.92(2H,m),3.99-4.13(
5H,m),6.78-6.86(1H,m),6.86-6.96(1H,m),6.97-7.09(1H,m),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,t,J=6.3Hz)。
5H,m),6.78-6.86(1H,m),6.86-6.96(1H,m),6.97-7.09(1H,m),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,t,J=6.3Hz)。
[1315] 实施例60
[1316] 8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1317] 在0°C下，向8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺(200mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,7.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌
1小时。在0°C下，将碘甲烷(0.012mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(25.3mg)。
1小时。在0°C下，将碘甲烷(0.012mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(25.3mg)。
[1318] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.63-1.76(1H,m),1.79-1.94(1H,m),1.98-2.11(1H,m),2.43-2.61(4H,m),2.92(3H,s),3.58-3.73(2H,m),3.84-4.02(2H,m),4.03-4.09(4H,m),4.
32-4.51(1H,m),6.82-7.09(3H,m),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,s),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
32-4.51(1H,m),6.82-7.09(3H,m),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,s),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1319] 实施例70
[1320] 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1321] A)8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1322] 将8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)、4-氯-3-氟苯酚(73.8mg)、碳酸钾(199mg)和DMF(2mL)的混合物在100°C下搅拌30分钟，并冷却至室温。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(127mg)。
[1323] MS(ESI+)：[M+H]+527.3.
[1324] B)2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1325] 在氩气气氛下，在冰冷却下将甲基溴化镁(1M THF溶液,1.9mL)加入到8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)在THF(2mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(129mg)。
[1326] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,s),1.59(3H,s),2.02-2.18(3H,m),2.38-2.49(1H,m),2.56(3H,s),3.91-4.07(4H,m),4.20-4.30(1H,m),4.84(1H,brs),6.52-6.66(2H,m),7.07-7.15(1H,m),7.23(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.47(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,s),7.84(1H,d,J=8.1Hz)。
[1327] 实施例71
[1328] 8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1329] A)8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1330] 向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1000mg)在DMF(8mL)中的混合物中加入氢化钠
(60%,115mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌1小时。加入氢化钠(60%,115mg)和
1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1051mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(920mg)。
(60%,115mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌1小时。加入氢化钠(60%,115mg)和
1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1051mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(920mg)。
[1331] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.02-2.64(7H,m),3.98-4.47(7H,m),4.78(1H,d,J=13.0Hz),5.09(1H,d,J=13.0Hz),6.83(1H,td,J=8.3,3.0Hz),7.13-7.35(2H,m),7.39-7.61(3H,m),7.84(1H,d,J=7.9Hz)。
[1332] B)8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1333] 按照与实施例59相同的方法，由8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-8-甲酸乙酯获得标题化合物。
1
啶-8-甲酸乙酯获得标题化合物。
1
[1334] H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.18-2.43(3H,m),2.53-2.66(4H,m),3.78-3.97(1H,m),3.99-4.27(6H,m),4.58-4.70(2H,m),7.01(1H,td,J=8.2,2.5Hz),7.22-7.33(2H,m),7.36-
7.46(2H,m),7.46-7.54(1H,m),7.82-7.89(1H,m),8.42(1H,t,J=6.4Hz)。
7.46(2H,m),7.46-7.54(1H,m),7.82-7.89(1H,m),8.42(1H,t,J=6.4Hz)。
[1335] C)8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1336] 按照与实施例60相同的方法，由8-[(2-溴-5-氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺获得标题化合物。
1
三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺获得标题化合物。
1
[1337] H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.67(7H,m),3.40(3H,br s),3.67-4.53(7H,m),4.77(2H,s),6.88(1H,d,J=3.0Hz),7.20-7.33(2H,m),7.38-7.59(3H,m),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1338] 实施例73
[1339] 8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1340] A)(4-溴-2-氟苯基)肼
[1341] 在-20°C下，向4-溴-2-氟苯胺(5.0g)在浓盐酸(25mL)中的混合物中加入亚硝酸钠(1.9g)在水(2.5mL)中的混合物，并将混合物于0°C搅拌30分钟。在-20°C下，将该反应混合物滴加到氯化锡(19g)在浓盐酸(25mL)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀物，并用乙醚洗涤。将获得的固体用10%碳酸钾水溶液中和，并加入乙酸乙酯。将不溶物通过过滤除去，将滤液用乙酸乙酯萃取，将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(3.4g)。1
[1342] H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.56(2H,br,s),5.41(1H,br,s),7.02(1H,t,J=9.0Hz),7.12(1H,dd,J=10.9,2.3Hz),7.16-7.23(1H,m)。
[1343] B)1-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑
[1344] 向(4-溴-2-氟苯基)肼(3.4g)在甲醇(25mL)中的混合物中加入甲基硫代乙酰亚胺(methylethanimidothioate)氢碘酸盐(3.6g)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂减压蒸发。向获得的残余物和甲苯(20mL)混合物中加入原甲酸甲酯(15mL)和吡啶(15mL)，并将混合物在100°C下搅拌9小时。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，将有机层经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.7g)。
[1345] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.50(3H,s),7.40-7.51(2H,m),7.68-7.85(1H,m),8.52(1H,d,J=3.0Hz)。
[1346] C)3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈
[1347] 在氮气气氛下，在室温下向1-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.02g)、碳酸钾(0.55g)和亚铁氰化钾(potassium hexacyanoferrate(II))三水合物(0.68g)在DMF(4mL)/乙醇(0.20mL)中的混合物中加入乙酸钯(45mg)，并将混合物于
120°C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用水和饱和的盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，将有机层经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.51g)。
120°C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用水和饱和的盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，将有机层经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.51g)。
[1348] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.53(3H,s),7.59-7.64(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.1Hz,8.1Hz),8.68(1H,d,J=2.7Hz)。
[1349] D)3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈
[1350] 在室温下，向3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈(0.51g)在DMF(10mL)中的混合物中加入甲醇钠(5M甲醇溶液,1.51mL)，并将混合物于50°C搅拌2小时。将该反应混合物加入到冰水中，并将沉淀的固体过滤收集，并用水洗涤，得到标题化合物(0.34g)。
[1351] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.51(3H,s),4.03(3H,s),7.33(1H,m),7.42(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),8.02(1H,d,J=8.7Hz),8.82(1H,s)。
[1352] E)3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸
[1353] 在室温下，向3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈(0.34g)中加入6N盐酸(3mL)，并将混合物于120°C搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并将沉淀的固体过滤收集，并用水洗涤，得到标题化合物(0.34g)。
[1354] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(3H,s),3.97(3H,s),7.66-7.72(2H,m),7.81(1H,d,J=8.1Hz),8.95(1H,s)。
[1355] F)2-{[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}肼甲酸叔丁酯
[1356] 在0°C下，向3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(0.15g)、肼甲酸叔丁酯(0.17g)和三乙胺(0.18mL)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(0.49g)，并将混合物于0°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.36g)。
[1357] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(9H,s),2.50(3H,s),3.99(3H,s),6.71(1H,br),7.45(1H,dd,J=1.2Hz,8.1Hz),7.60(1H,s),7.99(1H,d,J=8.4Hz),8.34(1H,br),8.80(1H,s)。
[1358] G)3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰肼二盐酸盐
[1359] 在室温下，向2-{[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}肼甲酸叔丁酯(0.22g)在甲醇(2mL)中的混合物中加入盐酸(4甲酸乙酯溶液,1mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将沉淀的固体过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.15g)。
[1360] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.37(3H,s),4.01(3H,s),4.15(4H,br),7.68(1H,dd,J=1.8Hz,8.7Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),9.00(1H,s),11.95(1H,s)。
[1361] H)8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1362] 按照与实施例3步骤H至I相同的方法，由5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酸和3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酰肼二盐酸盐获得标题化合物。
[1363] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-1.94(4H,m),1.97-2.10(2H,m),2.41-2.55(4H,m),3.97-4.08(4H,m),4.11-4.21(1H,m),7.16-7.22(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.65(1H,d,J=1.4Hz),7.95(1H,d,J=8.2Hz)。
[1364] 实施例74
[1365] 8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1366] A)4-(甲酰基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1367] 在室温下向甲酸(75mL)中滴加乙酸酐(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(25g)在THF(100mL)中的混合物滴加到反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将冰水(700mL)加入到该反应混合物中，并将沉淀的固体过滤收集。将该固体用水(400mL)洗涤，得到标题化合物(25.8g)。
[1368] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93(3H,s),3.97(3H,s),7.58(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.97(1H,brs),8.46(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=0.9Hz)。
[1369] B)4-[甲酰基(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1370] 在室温下，向4-(甲酰基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(25.8g)、碳酸铯(80.4g)和碘化钾(2.04g)在DMF(115mL)中的混合物中滴加氯代丙酮(19.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将碳酸铯(40.2g)和氯代丙酮(9.8mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将冰水和乙酸乙酯加入到该反应混合物中，并分离有机层。向该水层中加入乙酸乙酯，分离有机层。合并有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(32.6g)。
[1371] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.13-2.32(3H,m),3.84-4.05(6H,m),4.49(2H,s),7.21-7.44(1H,m),7.56-7.78(2H,m),8.33(1H,s)。
[1372] C)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯
[1373] 将4-[甲酰基(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(32.6g)和乙酸铵(47.5g)在乙酸(65.6mL)中的混合物于140°C搅拌1小时。反应完成后，在冰冷却下加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层。向该水层中加入乙酸乙酯，分离有机层。
合并有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(16.0g)。
合并有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(16.0g)。
[1374] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(3H,s),3.95-3.96(6H,m),6.99(1H,s),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.71-7.74(2H,m),7.80(1H,s)。
[1375] D)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸
[1376] 将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(16.0g)在2N氢氧化钠水溶液(65mL)和甲醇(100mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，并将该混合物用6N盐酸(pH=3-4)酸化。将水加入到该反应混合物中，并过滤收集沉淀物。将该固体用乙酸乙酯和水洗涤，得到标题化合物(8.07g)。向该滤液中加入饱和的盐水，并将该混合物用乙酸乙酯/2-丙醇萃取。合并有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(4.10g)。
[1377] MS(ESI+)：[M+H]+233.1.
[1378] E)2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]羰基}肼甲酸叔丁酯
[1379] 在室温下，向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(12.1g)和肼甲酸叔丁酯(7.61g)在DMF(100mL)中的混合物中加入氰基磷酸二乙酯(8.55mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入三乙胺(21.6mL)，并将混合物搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.00g)。
[1380] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(9H,s),2.28(3H,s),3.83(3H,s),6.80(1H,br.s.),6.90(1H,s),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.53(1H,s),7.72(1H,s),9.09(1H,br.s.)。
[1381] F)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼二盐酸盐
[1382] 向2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]羰基}肼甲酸叔丁酯(8.00g)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物中加入氯化氢(4甲酸乙酯溶液,100mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，并过滤收集沉淀物。将该固体由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(5.94g)。
[1383] MS(ESI+),实测值：247.2.
[1384] G)8-(4-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1385] 按照与实施例3步骤H至I相同的方法，由5-氯-2-(4-氯苯基)-2-甲基戊酸和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼二盐酸盐获得标题化合物。
[1386] MS(ESI+)：[M+H]+434.2.
[1387] 实施例75
[1388] 2-{8-(3,4-二氟苯 基)-3-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1389] A)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼
[1390] 在室温下，向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(5g)在THF(60mL)中的悬浮液中加入N,N’-羰基二咪唑(6.98g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-10°C，加入肼一水合物(10.44mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，加入水。将沉淀的固体过滤收集，得到标题化合物(0.70g)。
[1391] MS(ESI+)：[M+H]+247.3.
[1392] B)3-(3,4-二氟苯基)-2-(甲硫基)-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯
[1393] 在室温下，将碘甲烷(0.520mL)加入到3-(3,4-二氟苯基)-2-硫代哌啶-3-甲酸乙酯(500mg)在乙腈(5mL)中的混合物中，并将混合物于50°C搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(530mg)。
[1394] MS(ESI+)：[M+H]+314.1.
[1395] C)8-(3,4-二 氟 苯 基)-3-[3-甲 氧 基-4-(4-甲 基-1H- 咪 唑-1-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1396] 在室温下，将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼(236mg)加入到3-(3,4-二氟苯基)-2-(甲硫基)-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(300mg)在乙醇(3mL)中的混合物中，并将混合物于90°C搅拌2天。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水和饱和的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(217mg)。
[1397] MS(ESI+)：[M+H]+494.2.
[1398] D)2-{8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1399] 按照与实施例32，步骤G相同的方法，由8-(3,4-二氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯获得标题化合物。
[1400] 实施例80
[1401] 2-{8-(3,4-二氟苄 基)-3-[3-甲氧基-4-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1402] A)3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
[1403] 在氮气气氛下，在0°C下，向2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(2.0g)在DMF(20mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,0.47g)，并将混合物于0°C搅拌30分钟。将4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(1.50mL)加入到该反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.82g)。
[1404] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.54-1.66(1H,m),1.69-1.92(2H,m),2.11(1H,dd,J=11.4,3.7Hz),2.99(1H,d,J=13.7Hz),3.03-3.11(1H,m),3.21-3.32(1H,m),3.55(1H,d,J=13.5Hz),4.11-4.34(2H,m),6.12(1H,brs),6.88-7.18(3H,m)。
[1405] B)3-(3,4-二氟苄基)-2-硫代哌啶-3-甲酸乙酯
[1406] 在室温下，向3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(2.8g)在甲苯(50ml)中的混合物中加入Lawesson试剂(2.67g)，并将混合物于100°C搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.64g)。
[1407] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.57(1H,m),1.77-1.90(1H,m),1.90-2.12(2H,m),2.92-3.05(1H,m),3.27-3.39(2H,m),3.89(1H,d,J=14.0Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.99-7.14(2H,m),7.24-7.34(1H,m),8.43(1H,brs)。
[1408] C)2-{8-(3,4-二氟苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1409] 按照与实施例75，步骤B至D相同的方法，由3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼和3-(3,4-二氟苄基)-2-硫代哌啶-3-甲酸乙酯获得标题化合物。
[1410] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,s),1.42(3H,s),1.59-1.74(1H,m),1.80-2.08(3H,m),2.31(3H,s),2.84(1H,d,J=13.2Hz),3.43-3.55(1H,m),3.65-3.79(1H,m),3.90-3.9
8(4H,m),5.09(1H,brs),6.53-6.70(2H,m),6.79-7.00(2H,m),7.05(1H,d,J=7.7Hz),7.34(
1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,s),7.74(1H,s)。
8(4H,m),5.09(1H,brs),6.53-6.70(2H,m),6.79-7.00(2H,m),7.05(1H,d,J=7.7Hz),7.34(
1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,s),7.74(1H,s)。
[1411] 实施例81
[1412] 2-{8-氟-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1413] A)8-氟-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1414] 在氩气气氛下，在冰冷却下将3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)加入到氢化钠(60%,23mg)在DMF(2mL)中的悬浮液中。在冰冷却下将该反应混合物搅拌30分钟，在冰冷却下加入N-氟-N’-氯甲基三乙二胺双(四氟硼酸盐)(371mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入到饱和的氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(127mg)。
+
+
[1415] MS(ESI+)：[M+H]401.3.
[1416] B)2-{8-氟-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1417] 按照与实施例49相同的方法，由8-氟-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯获得标题化合物。
[1418] 实施例82
[1419] 8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1420] 在氩气气氛下，在冰冷却下将3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.00g)加入到氢化钠(60%,115mg)在DMF(10mL)中的悬浮液中。在冰冷却下将该反应混合物搅拌20分钟，在冰冷却下加入N-氯琥珀酰亚胺(383mg)，并在冰冷却下将该混合物搅拌20分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将该混合物倒入到饱和的氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(750mg)。
[1421] 实施例86
[1422] 8-[5-(3,4-二氯 苯基)-1,3,4- 二唑-2-基 ]-3-[3-甲氧基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1423] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1424] 在0°C下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(5.0g)在DMF(50mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,576mg)，并将混合物于0°C搅拌30分钟。加入碘甲烷(978μL)，并将混合物于
0°C搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.40g)。
0°C搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.40g)。
[1425] MS(ESI+)：[M+H]+397.1.
[1426] B)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸
[1427] 将3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.5g)、1N氢氧化钠水溶液(7.57mL)和THF(8mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用1N盐酸酸化，并将有机层减压蒸发。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并过滤收集获得的固体，得到标题化合物(1.36g)。
[1428] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.84(3H,s),1.88-2.01(1H,m),2.01-2.28(2H,m),2.47-2.62(4H,m),4.02(3H,s),4.04-4.16(2H,m),7.23(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.40(1H,d,J=1.4Hz),7.50(1H,s),7.82(1H,d,J=8.0Hz)。
[1429] C)8-[5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4- 二唑-2-基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1430] 将3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸(100mg)、3,4-二氯苯甲酰肼盐酸盐(79mg)和三乙胺(114μL)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于乙腈(1.5mL)中，加入三氯代乙腈(114μL)和三苯基膦(286mg)，并将混合物于70°C搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(38.8mg)。
[1431] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.11(3H,s),2.13-2.27(2H,m),2.29-2.44(1H,m),2.55(3H,s),2.80-2.93(1H,m),4.03(3H,s),4.06-4.16(1H,m),4.19-4.30(1H,m),7.22-7.29(1H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.50(1H,s),7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,d,J=7.9Hz),7.89-
7.95(1H,m),8.16(1H,d,J=2.3Hz)。
7.95(1H,m),8.16(1H,d,J=2.3Hz)。
[1432] 实施例91
[1433] 7-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-7-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
[1434] A)1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑
[1435] 按照与实施例73，步骤A和B相同的方法，由4-溴-2-甲氧基苯胺获得标题化合物。
[1436] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s),3.93(3H,s),7.19-7.22(2H,m),7.64(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,brs)。
[1437] B)6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-醇
[1438] 将1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(3.00g)、5-乙炔-1-醇(2.45mL)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(786mg)、碘化亚铜(I)(213mg)和三乙胺(110mL)的混合物于70°C搅拌14小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，并将该混合物通过塞力特硅藻土过滤。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.80g)。
[1439] MS(ESI+)：[M+H]+286.3.
[1440] C)6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔醛（hex-5-ynal）
[1441] 在冰冷却下，将Dess-Martin试剂(4.99g)加入到6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-醇(2.80g)在乙腈(30mL)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.11g)。
[1442] MS(ESI+)：[M+H]+284.3.
[1443] D)1-(3,4-二氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-醇
[1444] 在-78°C下，将3,4-二氯苯基溴化镁(0.5M THF溶液,13mL)滴加到6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔醛(900mg)在THF(32mL)中的混合物中，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌14小时。在冰冷却下，将
3,4-二氯苯基溴化镁(0.5M THF溶液,13mL)加入到该反应混合物中，并在冰冷却下将该混合物搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(349mg)。
3,4-二氯苯基溴化镁(0.5M THF溶液,13mL)加入到该反应混合物中，并在冰冷却下将该混合物搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(349mg)。
[1445] MS(ESI+)：[M+H]+430.1.
[1446] E)1-(3,4-二氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-酮
[1447] 在冰冷却下，将Dess-Martin试剂(248mg)加入到1-(3,4-二氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-醇(210mg)、乙腈(2.1mL)和DMSO(200μL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(198mg)。
[1448] MS(ESI+)：[M+H]+428.2.
[1449] F)2-(3,4-二氯苯基)-7-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]庚-6-炔-2-醇
[1450] 在冰冷却下，将甲基溴化镁(12%THF溶液,550μL)加入到1-(3,4-二氯苯基)-6-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]己-5-炔-1-酮(198mg)
在THF(5mL)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将甲基溴化镁(12%THF溶液,550μL)加入到该反应混合物中，并在冰冷却下将该混合物搅拌15分钟。
加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(177mg)。
在THF(5mL)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将甲基溴化镁(12%THF溶液,550μL)加入到该反应混合物中，并在冰冷却下将该混合物搅拌15分钟。
加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(177mg)。
[1451] MS(ESI+)：[M+H]+444.2.
[1452] G)7-(3,4-二氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-7-甲基-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
[1453] 在冰冷却下，将三氟化硼-乙醚复合物(75.3μL)加入到2-(3,4-二氯苯基)-7-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]庚-6-炔-2-醇(88.0mg)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(105μL)和甲苯(4mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌
30分钟，于70°C搅拌15分钟，并于110°C搅拌6小时，并冷却至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15.7mg)。
30分钟，于70°C搅拌15分钟，并于110°C搅拌6小时，并冷却至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15.7mg)。
[1454] 实施例92
[1455] 2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1456] A)8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1457] 在室温下，向3,4-二氟苯酚(0.16g)和碳酸钾(0.50g)在DMF(5mL)中的混合物中加入8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.50g)，并将混合物在100°C下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.27g)。
[1458] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.16-2.29(1H,m),2.34-2.52(2H,m),2.57(3H,s),2.65(1H,dd,J=11.1,5.6Hz),4.03(3H,s),4.06-4.19(1H,m),4.25-4.46(3H,m),6.89-7.14(3H,m),7.26-7.29(1H,m),7.48(1H,d,J=1.1Hz),7.51(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1459] B)2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1460] 在氮气气氛下，在0°C下，向8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.27g)在THF(3ml)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,2.62ml)，并将混合物于
0°C搅拌2小时，并在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.15g)。
0°C搅拌2小时，并在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.15g)。
[1461] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.61(3H,s),2.03-2.17(3H,m),2.37-2.49(1H,m),2.57(3H,s),3.94-4.09(4H,m),4.21-4.31(1H,m),4.86(1H,brs),6.52-6.60(1H,m),6.67(1H,ddd,J=11.6,6.9,2.9Hz),6.83-6.96(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.48(1H,d,J=1.
1Hz),7.53(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
1Hz),7.53(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
[1462] 实施例99
[1463] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1464] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1465] 在室温下，向3,4,5-三氟苯酚(0.19g)和碳酸钾(0.50g)在DMF(5mL)中的混合物中加入8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.50g)，并将混合物在100°C下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.28g)。
[1466] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.17-2.31(1H,m),2.34-2.52(2H,m),2.57(3H,s),2.65(1H,dd,J=11.0,5.5Hz),4.04(3H,s),4.07-4.19(1H,m),4.26-4.44(3H,m),6.96(2H,dd,J=9.1,6.0Hz),7.29(1H,d,J=1.4Hz),7.49(1H,d,J=1.1Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
[1467] B)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1468] 在氮气气氛下，在0°C下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.28g)在THF(5ml)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,2.61ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.16g)。
[1469] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.59(3H,s),1.99-2.24(3H,m),2.38-2.49(1H,m),2.58(3H,s),3.97-4.09(4H,m),4.26-4.36(1H,m),4.90(1H,brs),6.49(2H,dd,J=9.
1,6.0Hz),7.24(1H,d,J=1.4Hz),7.47(1H,d,J=1.4Hz),7.53(1H,s),7.86(1H,d,J=8.0Hz)。
1,6.0Hz),7.24(1H,d,J=1.4Hz),7.47(1H,d,J=1.4Hz),7.53(1H,s),7.86(1H,d,J=8.0Hz)。
[1470] 实施例103
[1471] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1472] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1473] 在90°C下，将8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.0g)加入到3-(三氟甲基)苯酚(408mg)、碳酸钾(995mg)和DMF(10mL)的混合物中，并将该混合物搅拌30分钟。
加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(663mg)。
+
加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(663mg)。
+
[1474] MS(ESI+)：[M+H]543.4.
[1475] B)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1476] 在冰冷却下，将甲基溴化镁(1M THF溶液,5.81mL)加入到3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(630mg)在THF(7mL)中的混合物中，并将该混合物搅拌1小时。
加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(270mg)。
加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(270mg)。
[1477] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,s),1.64(3H,s),2.01-2.21(3H,m),2.46(1H,dd,J=10.4,3.6Hz),2.56(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.03(3H,s),4.18-4.30(1H,m),4.88(1H,brs),6.68(1H,s),7.14-7.32(4H,m),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1478] 实施例104
[1479] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1480] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1481] 在90°C下，将 8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基-1,3- 唑-5-基 )苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.0g)加入到4-(三氟甲基)苯酚(408mg)、碳酸钾(995mg)和DMF(10ml)的混合物中，并将该混合物搅拌30分钟。
加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(520mg)。
加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(520mg)。
[1482] MS(ESI+)：[M+H]+543.4.
[1483] B)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1484] 在冰冷却下，将甲基溴化镁(1M THF溶液,4.75ml)加入到3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(515mg)在THF(7mL)中的混合物中，并将该混合物搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(250mg)。
[1485] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,s),1.61(3H,s),2.01-2.21(3H,m),2.40-2.53(1H,m),2.56(3H,s),3.90-4.04(1H,m),4.05(3H,s),4.16-4.31(1H,m),4.77(1H,brs),6.86(2H,d,J=8.3Hz),7.22-7.28(1H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1486] 实施例108
[1487] 8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1488] A)8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1489] 向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1000mg)在DMF(15mL)中的混合物中加入氢化钠
(60%,115mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌1小时。加入氢化钠(60%,115mg)和
4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(812mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1000mg)。
(60%,115mg)，并将该混合物在室温下在空气中搅拌1小时。加入氢化钠(60%,115mg)和
4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(812mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1000mg)。
[1490] MS(ESI+)：[M+H]+525.2.
[1491] B)8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1492] 向8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(400mg)在THF-甲醇
(1/1,8mL)中的混合物中滴加2N氢氧化钠水溶液(4mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并用1N盐酸中和，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于DMF(8mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(1.32mL)、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(309mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(113mg)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(219mg)。在室温下搅拌过夜后，将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(430mg)。
(1/1,8mL)中的混合物中滴加2N氢氧化钠水溶液(4mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并用1N盐酸中和，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于DMF(8mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(1.32mL)、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(309mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(113mg)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(219mg)。在室温下搅拌过夜后，将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(430mg)。
[1493] MS(ESI+)：[M+H]+578.2.
[1494] C)8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1495] 在室温下，向8-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-8-甲酰胺(200mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸铯(169mg)和碘甲烷(0.026mL)。
在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物倒入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯/THF(2/1)萃取。将萃取物用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(75mg)。
啶-8-甲酰胺(200mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸铯(169mg)和碘甲烷(0.026mL)。
在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物倒入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯/THF(2/1)萃取。将萃取物用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(75mg)。
[1496] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.13-2.41(2H,m),2.40-2.60(5H,m),3.31(3H,br s),3.86-4.45(7H,m),4.62-4.78(2H,m),7.00-7.31(4H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,s),7.85(1H,d,J=8.3Hz)。
[1497] 实施例109
[1498] 2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1499] A)3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1500] 在室温下，向2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.86g)在乙腈(20mL)中的混合物中加入三甲基氧 四氟硼酸盐(1.61g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰肼(2.23g)加入到该反应混合物中，并将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.32g)。
[1501] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.99-2.13(1H,m),2.17-2.29(2H,m),2.30-2.43(4H,m),3.94(3H,s),3.99-4.11(1H,m),4.13-4.34(4H,m),6.98(1H,s),7.22-7.26(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.54(1H,d,J=1.4Hz),7.77(1H,d,J=1.1Hz)。
[1502] B)8-氯-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1503] 在氩气气氛下，在0°C下，向3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.32g)在DMF(11mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,0.14g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0°C下，将N-氯琥珀酰亚胺(0.46g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.15g)。
[1504] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.20-2.30(1H,m),2.33(3H,s),2.38-2.62(2H,m),2.73-2.86(1H,m),3.95(3H,s),4.04-4.16(1H,m),4.27(1H,dt,J=12.3,4.
4Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.99(1H,s),7.24(1H,d,J=1.6Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=1.4Hz),7.77(1H,s)。
4Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.99(1H,s),7.24(1H,d,J=1.6Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=1.4Hz),7.77(1H,s)。
[1505] C)2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1506] 按照与实施例92，步骤A和B相同的方法，由4-氯-3-氟苯酚和8-氯-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯获得标题化合物。
[1507] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,s),1.61(3H,brs),2.04-2.18(3H,m),2.33(3H,s),2.41-2.51(1H,m),3.94-4.06(4H,m),4.21-4.30(1H,m),4.77(1H,brs),6.56-6.65(2H,m),6.99(1H,s),7.13(1H,t,J=8.8Hz),7.19-7.24(1H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=1.4Hz),7.78(1H,s)。
[1508] 实施例110
[1509] 旋光的2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1510] 外消旋体2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(108mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=600/400)分离，得到标题化合物(53mg)，其具有更长的保留时间。
[1511] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(3H,s),1.65-1.85(4H,m),2.09-2.22(1H,m),2.31-2.51(2H,m),2.55(3H,s),4.04(3H,s),4.10-4.21(2H,m),6.50-6.56(1H,m),6.61(1H,dd,J=10.2,2.5Hz),7.11-7.18(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.44(1H,s),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.72(1H,d,J=8.1Hz)。
[1512] 实施例111
[1513] 旋光的2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1514] 外消旋体2-{8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(108mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=600/400)分离，得到标题化合物(53mg)，其具有更短的保留时间。
[1515] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(3H,s),1.66(3H,s),1.73-1.91(1H,m),2.08-2.20(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.56(3H,s),4.01-4.25(5H,m),6.51-6.57(1H,m),6.61(1H,dd,J=10.3,2.6Hz),7.09-7.17(1H,m),7.28(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.47(1H,s),7.51(1H,d,J=1.6Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz)。
[1516] 实施例116
[1517] 3-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}戊-3-醇
[1518] A)8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1519] 将8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(2000mg)、3,4-二氟苯酚(655mg)、碳酸钾(1989mg)和DMF(10mL)的混合物于90°C搅拌30分钟，并将混合物冷却至室温。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1240mg)。
+
+
[1520] MS(ESI+)：[M+H]511.4.
[1521] B)3-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}戊-3-醇
[1522] 在氩气气氛下，在冰冷却下，将乙基溴化镁(1M THF溶液,11.8mL)加入到8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1200mg)在THF(12mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(230mg)。
1
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1200mg)在THF(12mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(230mg)。
1
[1523] H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.23-1.44(1H,m),1.58-1.81(1H,m),1.86-2.32(5H,m),2.37-2.50(1H,m),2.56(3H,s),3.89-4.07(4H,m),4.16-4.30(1H,m),4.72(1H,brs),6.52-6.60(1H,m),6.70(1H,ddd,J=11.7,7.0,2.8Hz),6.88(1H,q,J=9.1Hz),7.17-7.30(1H,m),7.44-7.55(2H,m),7.84(1H,d)。
[1524] 实施例117
[1525] 3-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-3-醇
[1526] 在氩气气氛下，在冰冷却下将乙基溴化镁(1M THF溶液,11.8mL)加入到8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1200mg)在THF(12mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(400mg)。
氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1200mg)在THF(12mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(400mg)。
[1527] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00-1.22(3H,m),1.41-1.74(2H,m),1.98-2.22(3H,m),2.31-2.50(1H,m),2.56(3H,s),3.63(1H,s),3.97(1H,ddd,J=12.5,9.4,5.7Hz),4.04(3H,s),4.20(1H,dt,J=12.4,4.2Hz),4.33-4.42(1H,m),6.56-6.65(1H,m),6.72(1H,ddd,J=11.5,6.8,2.8Hz),6.96(1H,q,J=9.1Hz),7.13-7.31(1H,m),7.44-7.53(2H,m),7.84(1H,d,J=7.
9Hz)。
9Hz)。
[1528] 实施例119
[1529] 8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酰胺
[1530] 在室温下，向8-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(300mg)在
THF(1.5mL)/甲醇(1.5mL)中的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发。在0°C下，向残余物、三乙胺(0.16mL)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(93mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(260mg)，并将混合物于0°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将沉淀的结晶用IPE洗涤并干燥，得到标题化合物(320mg)。
THF(1.5mL)/甲醇(1.5mL)中的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发。在0°C下，向残余物、三乙胺(0.16mL)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(93mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(260mg)，并将混合物于0°C搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将沉淀的结晶用IPE洗涤并干燥，得到标题化合物(320mg)。
[1531] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16-2.32(2H,m),2.47-2.69(5H,m),2.80(2H,s),3.74-3.92(1H,m),4.02-4.29(4H,m),6.70-6.77(1H,m),6.82(1H,dd,J=10.2,2.6Hz),7.22-7.32(2H,m),7.46(1H,d,J=1.1Hz),7.52(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,t,J=6.6Hz)。
[1532] 实施例122
[1533] [方法A]
[1534] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1535] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(119mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=700/300)分离，得到标题化合物(60mg)，其具有更短的保留时间。
1
1
[1536] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,s),1.57(3H,s),2.00-2.25(3H,m),2.42(1H,d,J=12.4Hz),2.56(3H,s),3.93-4.10(4H,m),4.30(1H,d,J=12.1Hz),4.89(1H,brs),6.47(2H,dd,J=8.4,6.5Hz),7.21-7.24(1H,m),7.41-7.55(2H,m),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1537] [方法B]
[1538] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1539] A)3-氯-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
[1540] 在0°C-5°C下，向2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(30g)在THF(300mL)中的混合物中滴加磺酰氯(14.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在0°C下，向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将萃取物用饱和的盐水(300mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用己烷/乙酸乙酯(5/1,60mL×2)洗涤，得到标题化合物(32.7g)。
[1541] MS(ESI+)：[M+H]+260.1.
[1542] B)2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯
[1543] 向3,4,5-三氟苯酚(14.4g)和碳酸钾(40.3g)在DMF(200mL)中的混合物中加入3-氯-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(20g)，并将混合物在100°C下搅拌1小时。在0°C下，向该反应混合物中加入水(200mL)和饱和的盐水(200mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和饱和的盐水(200mL×2)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(24.61g)。
[1544] MS(ESI+)：[M+H]+318.1.
[1545] C)(3R)-2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯
[1546] 外消旋体2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(23.9g)通过 HPLC( 柱：CHIRALPAK AD( 商 标 名 ),50mm ID×500mm L, 由 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=900/100)分离，得到标题化合物(11.7g)，其具有更短的保留时间。
[1547] MS(ESI+)：[M+H]+318.2.
[1548] D)(3S)-2-(甲硫基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯[1549] 在室温下，将Lawesson试剂(4.46g)加入到(3R)-2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(5.00g)在甲苯(50mL)中的混合物中，并将该混合物在100°C下加热下搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(3S)-2-硫代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(5.25g)。在室温下，向(3S)-2-硫代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(5.25g)在乙腈(25mL)中的混合物中加入碘甲烷(2.94mL)，并将该混合物在氮气气氛下于50°C搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向该残余物中加入10%碳酸钾水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.65g)。
[1550] MS(ESI+)：[M+H]+348.1.
[1551] E)(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1552] 向(3S)-2-(甲硫基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(702mg)和3-甲氧基-4-(2-甲基 唑-5-基)苯甲酰肼(500mg)中加入乙酸(3mL)，并将混合物在100°C下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用10%碳酸钾水溶液和饱和的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化。将粗纯化的产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(933mg)。
[1553] MS(ESI+)：[M+H]+529.3.
[1554] F)2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1555] 在0°C下，向甲基溴化镁(1M THF溶液,6.81mL)在THF(6mL)中的混合物中加入(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧
基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1g)在THF(6mL)中的混合物，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化，得到固体的标题化合物(0.63g)。
基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1g)在THF(6mL)中的混合物，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化，得到固体的标题化合物(0.63g)。
[1556] [方法C]
[1557] 2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1558] 在60°C下，将2-{(8R)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}
丙-2-醇(57g)用乙醇(170mL)稀释并过滤。在50°C下将水(170mL)加入到滤液中，并将混合物冷却至室温并搅拌30分钟。将该固体过滤收集，用乙醇(40mL)/水(80mL)洗涤，并于50°C减压干燥，得到标题化合物(52.5g)，为晶体。
丙-2-醇(57g)用乙醇(170mL)稀释并过滤。在50°C下将水(170mL)加入到滤液中，并将混合物冷却至室温并搅拌30分钟。将该固体过滤收集，用乙醇(40mL)/水(80mL)洗涤，并于50°C减压干燥，得到标题化合物(52.5g)，为晶体。
[1559] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,s),1.57(3H,s),1.99-2.23(3H,m),2.37-2.46(1H,m),2.56(3H,s),3.96-4.09(4H,m),4.25-4.35(1H,m),4.91(1H,s),6.42-6.54(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.45(1H,d,J=1.3Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=8.1Hz).[1560] mp188°C
[1561] [α]D25+6.9(c1.00,CH3OH)
[1562] 元素分析：计算值：C26H25F3N4O4：C,60.70；H,4.90；N,10.89.实测值：C,60.74；H,4.93；N,10.84.
[1563] 实施例123
[1564] 2-[(8S)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]丙-2-醇
[1565] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(119mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=700/300)分离，得到标题化合物(63mg)，其具有更长的保留时间。
[1566] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,brs),1.57(3H,brs),1.97-2.24(3H,m),2.42(1H,d,J=9.6Hz),2.56(3H,brs),4.04(4H,brs),4.29(1H,d,J=9.3Hz),4.90(1H,brs),6.41-6.55(2H,m),7.17-7.24(1H,m),7.39-7.55(2H,m),7.84(1H,d,J=7.1Hz)。
[1567] 实施例124
[1568] 旋光的2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1569] 外消旋体2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(116mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=700/300)分离，得到标题化合物(45mg)，其具有更短的保留时间。
[1570] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.61(3H,s),2.04-2.19(3H,m),2.35-2.53(1H,m),2.57(3H,s),3.93-4.09(4H,m),4.20-4.31(1H,m),4.85(1H,brs),6.52-6.59(1H,m),6.67(1H,ddd,J=11.5,6.9,2.7Hz),6.82-6.97(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.48(1H,s),7.5
3(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
3(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
[1571] 实施例125
[1572] 旋光的2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1573] 外消旋体2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(116mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=700/300)分离，得到标题化合物(59mg)，其具有更长的保留时间。
[1574] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.61(3H,s),2.04-2.17(3H,m),2.36-2.52(1H,m),2.57(3H,s),3.92-4.08(4H,m),4.20-4.30(1H,m),4.85(1H,brs),6.51-6.60(1H,m),6.67(1H,ddd,J=11.5,6.9,2.7Hz),6.90(1H,q,J=9.3Hz),7.22-7.26(1H,m),7.48(1H,s),
7.53(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
7.53(1H,s),7.85(1H,d,J=8.0Hz)。
[1575] 实施例127
[1576] 2-{8-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1577] A)8-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1578] 在冰冷却和氩气气流下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1000mg)在DMF(15mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,115mg)，并将混合物于0°C搅拌30分钟。加入1-氯-4-(氯甲氧基)苯(694mg)，并将混合物于0°C搅拌1小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(440mg)。
[1579] MS(ESI+)：[M+H]+523.4.
[1580] B)2-{8-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1581] 在氩气气氛下，在冰冷却下，将甲基溴化镁(12%THF溶液,1.9mL)加入到8-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(200mg)在THF(2mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(65mg)。
[1582] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,s),1.39(3H,s),1.85-2.53(4H,m),2.56(3H,s),3.90-4.34(5H,m),4.41-4.66(2H,m),4.94(1H,brs),6.78(2H,d,J=8.7Hz),7.07-7.37(3H,m),7.50(2H,d,J=9.4Hz),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1583] 实施例130
[1584] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1585] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(198mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=600/400)分离，得到标题化合物(100mg)，其具有更短的保留时间。1
[1586] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,s),1.64(3H,s),2.12(3H,d,J=3.0Hz),2.45(1H,d,J=6.6Hz),2.55(3H,s),3.92-4.06(4H,m),4.23(1H,d,J=12.1Hz),4.90(1H,brs),6.67(1H,s),7.12-7.24(4H,m),7.40(1H,s),7.51(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1587] 实施例131
[1588] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1589] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(198mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=600/400)分离，得到标题化合物(100mg)，其具有更长的保留时间。
[1590] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(3H,s),1.64(3H,s),2.12(3H,d,J=3.3Hz),2.41-2.50(1H,m),2.55(3H,s),3.92-4.06(4H,m),4.23(1H,d,J=12.1Hz),4.89(1H,brs),6.67(1H,s),7.13-7.24(4H,m),7.40(1H,s),7.51(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1591] 实施例132
[1592] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1593] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(196mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=500/500)分离，得到标题化合物(82.1mg)，其具有更短的保留时间。
[1594] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,s),1.62(3H,s),2.00-2.19(3H,m),2.46(1H,d,J=14.6Hz),2.55(3H,s),3.91-4.08(4H,m),4.23(1H,d,J=12.4Hz),4.80(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.2Hz),7.20-7.23(1H,m),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=9.9Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1595] 实施例133
[1596] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1597] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(196mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL AD(商标名),50mm ID×500mm L,流动相：己烷/2-丙醇=500/500)分离，得到标题化合物(81.3mg)，其具有更长的保留时间。
[1598] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,s),1.62(3H,s),1.90-2.23(3H,m),2.46(1H,d,J=14.3Hz),2.55(3H,s),3.90-4.09(4H,m),4.23(1H,d,J=11.8Hz),4.82(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.0Hz),7.21-7.23(1H,m),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=10.2Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1599] 实施例134
[1600] 2-{3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1601] A)N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺
[1602] 在0°C下，向甲酸(12mL)中加入乙酸酐(12mL)，并将混合物于0°C搅拌30分钟。在0°C下，用10分钟的时间将6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(8.8g)逐渐加入到该反应混合物中，并将混合物于0°C搅拌30分钟。将IPE(50mL)和己烷(50mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集获得的固体，得到标题化合物(8.1g)。
[1603] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94-4.08(3H,m),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,brs),8.39-8.56(2H,m)。
[1604] B)6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
[1605] 向N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(8.0g)、碳酸铯(20.1g)和碘化钾(580mg)在DMF(40mL)中的混合物中加入1-氯丙-2-酮(4.13mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将乙酸(50mL)和乙酸铵(26.7g)加入到该残余物中，并将混合物于130°C搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并将溶剂减压蒸发。加入水，并将混合物用氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.72g)。
[1606] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.29(3H,s),4.02(3H,s),6.91(1H,s),7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,s)。
[1607] C)6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈
[1608] 在氮气气氛下，在室温下，向6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(25g)和氰化锌(16.4g)在DMF(250mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(2.16g)，并将混合物于120°C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和
10%氨水溶液稀释。过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(17.5g)。
10%氨水溶液稀释。过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(17.5g)。
[1609] MS(ESI+)：[M+H]+215.1.
[1610] D)6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸钠
[1611] 在室温下，向6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈(17.5g)在乙醇(300mL)中的混合物中加入8N氢氧化钠水溶液(51.2mL)，并将该混合物在回流下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物(17.5g)。
[1612] MS(ESI+),实测值：234.1.
[1613] E)2-{[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}肼甲酸苄基酯
[1614] 在0°C下，向6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸钠(12.7g)、肼甲酸苄酯(9.10g)和HOBt(7.4g)在DMF(250mL)中的混合物中加入WSC(8.50g)，并将混合物于0°C搅拌1小时。在0°C下，将饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(400mL)和饱和的盐水(200mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(14.6g)。
[1615] MS(ESI+)：[M+H]+382.2.
[1616] F)6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-碳酰肼
[1617] 在氮气气氛下，在室温下向2-{[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}肼甲酸苄基酯(14.6g)在甲醇(150mL)和THF(100mL)中的混合物中加入5%钯-碳(1.5g)，并将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌6小时。在氮气气氛下，滤出催化剂，并将滤液中的溶剂减压蒸发。在室温下，向残余物在乙醇(200mL)和THF(400mL)中的混合物中加入5%钯-碳(1.5g)，并将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。在氮气气氛下，滤出催化剂，并将滤液中的溶剂减压蒸发。将残余物过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(3.9g)。将母液中的溶剂减压蒸发，并将残余物过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(2.6g)。
[1618] MS(ESI+)：[M+H]+248.1.
[1619] G)3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1620] 在室温下，向2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(3.5g)在乙腈(100mL)中的混合物中加入三甲基氧 四氟硼酸盐(3.0g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-碳酰肼(5.0g)加入到该反应混合物中，并将溶剂减压蒸发。在室温下将甲醇(100mL)加入到该残余物中，并将该混合物在回流下搅拌2小时。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发，在室温下将乙腈(100mL)加入到该残余物中，并将混合物于80°C搅拌过夜。将该反应混合物中的溶剂减压蒸发，将残余物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将另一批类似合成的残余物合并，并将该混合物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.1g)。
[1621] MS(ESI+)：[M+H]+383.2.
[1622] H)8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1623] 在氮气气氛下，在0°C下，向3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(3.1g)在DMF(30mL)中的混合物中加入氢化钠(60%,0.34g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0°C下，将N-氯琥珀酰亚胺(1.14g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。
将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.9g)。
将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.9g)。
[1624] MS(ESI+)：[M+H]+417.1.
[1625] I)3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1626] 在室温下，向3,4,5-三氟苯酚(0.31g)和碳酸钾(0.80g)在DMF(16mL)中的混合物中加入8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.80g)，并将混合物在100°C下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.42g)。
[1627] MS(ESI+)：[M+H]+529.2.
[1628] J)2-{3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1629] 在氮气气氛下，在0°C下，向3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.42g)在THF(4mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,3.97mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.30g)。
[1630] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,s),1.59(3H,s),1.99-2.08(1H,m),2.22-2.28(2H,m),2.33(3H,s),2.40-2.47(1H,m),4.12(3H,s),4.23-4.38(1H,m),4.95(1H,brs),5.06(1H,d,J=12.9Hz),6.53(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),7.07(1H,s),7.79(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,s)。
[1631] 实施例135
[1632] 2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1633] A)8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1634] 在室温下，向3,4-二氟苯酚(59mg)和碳酸钾(0.18g)在DMF(4mL)中的混合物中加入8-氯-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.18g)，并将混合物在100°C下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.11g)。
[1635] MS(ESI+)：[M+H]+511.2.
[1636] B)2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1637] 在氮气气氛下，在0°C下，向8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(0.11g)在THF(1mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,1.06mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，并由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(9.8mg)。
[1638] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,s),1.61(3H,s),1.98-2.11(1H,m),2.15-2.23(2H,m),2.35(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.10(3H,s),4.21-4.34(1H,m),4.94(1H,brs),4.97-5.07(1H,m),6.51-6.58(1H,m),6.73(1H,ddd,J=11.6,6.9,2.6Hz),6.82-6.93(1H,m),7.0
4(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz)。
4(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz)。
[1639] 实施例140
[1640] 2-{8-[(3,4-二氟苯基)硫基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1641] A)8-[(3,4-二氟苯基)硫基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1642] 向8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(500mg)和碳酸钾(497mg)在DMF(6.0mL)中的混合物中加入3,4-二氟苯硫酚(0.133mL)，并将混合物在100°C下搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(491mg)。
[1643] MS(ESI+)：[M+H]+527.0.
[1644] B)2-{8-[(3,4-二氟苯基)硫基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1645] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1646] 实施例141
[1647] 2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1648] A)8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1649] 将8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(671mg)、3,5-二氟苯酚(220mg)、碳酸钾(667mg)和DMF(6mL)的混合物在100°C下搅拌1小时，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用饱和的盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，并通过硅胶色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(317mg)。
[1650] MS(ESI+)：[M+H]+511.1.
[1651] B)2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1652] 在氮气气氛下，在0°C下，向8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(317mg)在THF(6.2mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(1M THF溶液,3.10mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。
将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(254mg)。
将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(254mg)。
[1653] 实施例143
[1654] 2-{8-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1655] A)8-(4-氟-3-甲酰基苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1656] 按照与实施例92，步骤A相同的方法，获得该标题化合物。
[1657] MS(ESI+)：[M+H]+521.2.
[1658] B)8-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1659] 在0°C下，向8-(4-氟-3-甲酰基苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(350mg)在
乙腈(1.7mL)中的混合物中加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(1.8mL)。向该反应混合物中加入甲醇(1滴)，并将该混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过周末。在0°C下，向该反应混合物中加入10%碳酸钾水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(78mg)。
+
乙腈(1.7mL)中的混合物中加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(1.8mL)。向该反应混合物中加入甲醇(1滴)，并将该混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过周末。在0°C下，向该反应混合物中加入10%碳酸钾水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(78mg)。
+
[1660] MS(ESI+)：[M+H]543.2.
[1661] C)2-{8-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1662] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1663] 实施例144
[1664] 2-{3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1665] A)3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸乙酯
[1666] 在0°C下，向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(5.00g)在吡啶(20mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸酐(4.60mL)，并在氮气气氛下将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物加入到6N盐酸和冰的混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(8.37g)。
[1667] MS(ESI+)：[M+H]+329.0.
[1668] B)3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯
[1669] 按照与实施例174，步骤B相同的方法，由3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸乙酯(8.37g)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(5.00g)获得标题化合物(6.07g)。
[1670] MS(ESI+)：[M+H]+261.1.
[1671] C)3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
[1672] 按照与实施例167，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1673] MS(ESI+)：[M+H]+233.0.
[1674] D)3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰肼
[1675] 按照与实施例3，步骤E相同的方法，获得该标题化合物。
[1676] MS(ESI+)：[M+H]+247.1.
[1677] E)3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1678] 按照与实施例47，步骤A相同的方法，获得该标题化合物。
[1679] MS(ESI+)：[M+H]+382.4.
[1680] F)8-氯-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1681] 按照与实施例82相同的方法，获得该标题化合物。
[1682] MS(ESI+)：[M+H]+416.1.
[1683] G)2-{3-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1684] 按照与实施例99相同的方法，获得该标题化合物。
[1685] 实施例147
[1686] 2,2,2- 三 氟 -1-{3-[3- 甲 氧 基 -4-(2- 甲 基 -1,3- 唑 -5- 基 ) 苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醇[1687] A){3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲醇
[1688] 按照与实施例52相同的方法，获得该标题化合物。
[1689] MS(ESI+)：[M+H]+487.2.
[1690] B)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲醛
[1691] 按照与实施例91，步骤C相同的方法，获得该标题化合物。
[1692] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07-2.50(4H,m),2.55(3H,s),3.99-4.15(4H,m),4.20-4.33(1H,m),6.73-6.86(1H,m),7.22-7.29(2H,m),7.43-7.53(2H,m),7.81-7.87(1H,m),10.05(1H,s)。
[1693] C)2,2,2- 三 氟 -1-{3-[3- 甲 氧 基 -4-(2- 甲 基 -1,3- 唑 -5- 基 ) 苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醇[1694] 在氩气气氛下，在室温下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲醛(150mg)和(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.137mL)在THF(1.5mL)中的混合物中加入TBAF(1M THF溶液,0.062mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N盐酸(3mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(38.8mg)。
[1695] 实施例150
[1696] (6RS,8RS或6RS,8SR)-2-{8-(3,4-二 氟苯 氧 基)-3-[3-甲 氧基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1697] A)(2-氰基丙基)丙二酸二乙酯
[1698] 按照与实施例32，步骤C相同的方法，由丙二酸二乙酯(2.00g)和2-甲基丙-2-烯腈(1.0mL)获得标题化合物(893mg)。1
[1699] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.33(6H,m),1.37(3H,d,J=7.1Hz),2.07-2.25(2H,m),2.70-2.84(1H,m),3.55-3.61(1H,m),4.14-4.31(4H,m)。
[1700] B)5-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
[1701] 按照与实施例32，步骤D相同的方法，获得该标题化合物。1
[1702] H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99-1.06(3H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.63-2.28(3H,m),2.87-3.07(1H,m),3.24-3.48(2H,m),4.14-4.32(2H,m),6.21(1H,brs)。
[1703] C)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1704] 按照与实施例47，步骤A相同的方法，获得该标题化合物。
[1705] MS(ESI+)：[M+H]+397.2.
[1706] D)8-氯 -3-[3- 甲 氧 基 -4-(2-甲 基 -1,3- 唑 -5- 基) 苯 基 ]-6- 甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1707] 按照与实施例82相同的方法，获得该标题化合物。
[1708] MS(ESI+)：[M+H]+431.2.
[1709] E)8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1710] 按照与实施例92，步骤A相同的方法，获得该标题化合物。
[1711] MS(ESI+)：[M+H]+525.2.
[1712] F)(6RS,8RS或6RS,8SR)-8-(3,4- 二 氟 苯 氧 基 )-3-[3-甲 氧 基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1713] 将8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(247mg)通过
HPLC(柱：L-柱2,流动相：水/乙腈(含10mM碳酸氢铵的体系))分离，得到标题化合物(88.4mg)，其具有更短的保留时间。
+
HPLC(柱：L-柱2,流动相：水/乙腈(含10mM碳酸氢铵的体系))分离，得到标题化合物(88.4mg)，其具有更短的保留时间。
+
[1714] MS(ESI+)：[M+H]525.3.
[1715] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.08(1H,dd,J=13.3,12.5Hz),2.38-2.52(1H,m),2.55(3H,s),2.62-2.70(1H,m),3.60(1H,dd,J=12.1,11.0Hz),4.03(3H,s),4.11-4.20(1H,m),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.87-7.13(3H,m),7.22(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),7.47-7.52(2H,m),7.83(1H,d,J=8.1Hz)。
[1716] G)(6RS,8RS或6RS,8SR)-2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1717] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1718] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.42(3H,s),1.59(3H,s),1.93(1H,dd,J=14.8,12.9Hz),2.11-2.26(1H,m),2.39-2.49(1H,m),2.56(3H,s),3.12(1H,t,J=11.7Hz),3.94-4.02(1H,m),4.03(3H,s),4.63(1H,s),6.30-6.38(1H,m),6.44-6.53(1H,m),6.
89-7.00(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.43(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
89-7.00(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.43(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz)。
[1719] 实施例151
[1720] (6RS,8SR或6RS,8RS)-2-{8-(3,4-二 氟苯 氧 基)-3-[3-甲 氧基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1721] A)(6RS,8SR或6RS,8RS)-8-(3,4- 二 氟 苯 氧 基 )-3-[3-甲 氧 基-4-(2- 甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1722] 将8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(247mg)通过
HPLC(柱：L-柱2,流动相：水/乙腈(含10mM碳酸氢铵的体系))分离，得到标题化合物(94.0mg)，其具有更长的保留时间。
HPLC(柱：L-柱2,流动相：水/乙腈(含10mM碳酸氢铵的体系))分离，得到标题化合物(94.0mg)，其具有更长的保留时间。
[1723] MS(ESI+)：[M+H]+525.3.
[1724] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.17(1H,dd,J=13.7,12.4Hz),2.55(3H,s),2.57-2.78(2H,m),3.64(1H,t,J=12.1Hz),4.02(3H,s),4.22-4.43(3H,m),6.86-7.10(3H,m),7.20-7.27(1H,m),7.44(1H,d,J=1.4Hz),7.50(1H,s),7.
83(1H,d,J=8.0Hz)。
83(1H,d,J=8.0Hz)。
[1725] B)(6RS,8SR或6RS,8RS)-2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1726] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1727] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,s),1.59(3H,s),1.82(1H,dd,J=14.4,12.5Hz),2.11-2.28(1H,m),2.31-2.40(1H,m),2.56(3H,s),3.54(1H,t,J=12.5Hz),4.05(3H,s),4.22(1H,dd,J=12.5,4.9Hz),4.74(1H,brs),6.52-6.61(1H,m),6.61-6.
71(1H,m),6.83-6.95(1H,m),7.23(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.47(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.86(1H,d,J=8.0Hz)。
71(1H,m),6.83-6.95(1H,m),7.23(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.47(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.86(1H,d,J=8.0Hz)。
[1728] 实施例152
[1729] [方法A]
[1730] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1731] 外 消 旋 体 2-{3-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(300mg)通过SFC(柱：CHIRALCEL ODH(商标名),20mm ID×250mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：二氧化碳/2-丙醇=770/230)分离，得到标题化合物(89.0mg)，其具有更短的保留时间。
[1732] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,s),1.59(3H,s),1.96-2.10(1H,m),2.20-2.28(2H,m),2.33(3H,s),2.38-2.48(1H,m),4.11(3H,s),4.30(1H,ddd,J=13.7,11.0,6.3Hz),5.
00(1H,brs),5.02-5.12(1H,m),6.53(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),7.03(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=0.8Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz)。
00(1H,brs),5.02-5.12(1H,m),6.53(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),7.03(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=0.8Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz)。
[1733] [方法B]
[1734] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1735] A)(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1736] 向(3S)-2-(甲硫基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)-3,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(702mg)和6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-碳酰肼(500mg)中加入乙酸(3mL)，并将混合物在100°C下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用10%碳酸钾水溶液和饱和的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)纯化。将粗纯化的产物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.02g)。
[1737] MS(ESI+)：[M+H]+529.3.
[1738] B)2-{(8R)-3-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1739] 在0°C下，向甲基溴化镁(1M THF溶液,35.9mL)在THF(35mL)中的混合物中加入(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(6.33g)在THF(35mL)中的混合物，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，并进一步由乙酸乙酯/叔丁基甲基醚/己烷重结晶，得到标题化合物(4.90g)。
[1740] 实施例153
[1741] 2-{(8S)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1742] 外 消 旋 体 2-{3-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(300mg)通过SFC(柱：CHIRALCEL ODH(商标名),20mm ID×250mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：二氧化碳/2-丙醇=770/230)分离，得到标题化合物(103mg)，其具有更长的保留时间。
[1743] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,s),1.58(3H,s),1.95-2.10(1H,m),2.19-2.28(2H,m),2.33(3H,s),2.37-2.47(1H,m),4.10(3H,s),4.30(1H,ddd,J=13.7,10.9,6.5Hz),5.
00(1H,brs),5.02-5.13(1H,m),6.53(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),7.03(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=1.1Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz)。
00(1H,brs),5.02-5.13(1H,m),6.53(2H,dd,J=8.8,6.0Hz),7.03(1H,s),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=1.1Hz),8.08(1H,d,J=8.0Hz)。
[1744] 实施例155
[1745] 旋光的2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1746] 外消旋体2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(160mg)通过SFC(柱：CHIRALCEL IC(商标名),20mm ID×250mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：二氧化碳/乙醇=740/260)分离，得到标题化合物(80mg)，其具有更短的保留时间。
1
1
[1747] H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.59(3H,s),2.02-2.17(3H,m),2.40-2.47(1H,m),2.56(3H,s),3.91-4.08(4H,m),4.21-4.30(1H,m),4.81(1H,brs),6.33(2H,dd,J=8.
7,2.3Hz),6.49(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),7.21-7.26(1H,m),7.47(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
7,2.3Hz),6.49(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),7.21-7.26(1H,m),7.47(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1748] 实施例156
[1749] 旋光的2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1750] 外消旋体2-{8-(3,5-二氟苯氧基)-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(160mg)通过SFC(柱：CHIRALCEL IC(商标名),20mm ID×250mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：二氧化碳/乙醇=740/260)分离，得到标题化合物(80mg)，其具有更长的保留时间。
[1751] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,s),1.59(3H,s),2.02-2.17(3H,m),2.37-2.49(1H,m),2.56(3H,s),3.92-4.07(4H,m),4.20-4.30(1H,m),4.82(1H,brs),6.33(2H,dd,J=8.
7,2.3Hz),6.48(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),7.21-7.26(1H,m),7.46(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
7,2.3Hz),6.48(1H,tt,J=8.9,2.3Hz),7.21-7.26(1H,m),7.46(1H,d,J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。
[1752] 实施例157
[1753] 旋光的2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1754] 外消旋体2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(210mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL IC(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=300/700)分离，得到标题化合物(90.8mg)，其具有更短的保留时间。
[1755] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(3H,s),1.62(3H,brs),1.98-2.11(1H,m),2.20-2.29(2H,m),2.33(3H,s),2.39-2.51(1H,m),4.10(3H,s),4.23-4.37(1H,m),4.96(1H,brs),5.
04(1H,dd,J=13.9,4.1Hz),6.87-6.98(2H,m),6.97-7.11(2H,m),7.73(1H,d,J=7.9Hz),7.8
8(1H,s),8.04(1H,d,J=7.9Hz)。
04(1H,dd,J=13.9,4.1Hz),6.87-6.98(2H,m),6.97-7.11(2H,m),7.73(1H,d,J=7.9Hz),7.8
8(1H,s),8.04(1H,d,J=7.9Hz)。
[1756] 实施例158
[1757] 旋光的2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1758] 外消旋体2-{8-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(210mg)通过HPLC(柱：CHIRALCEL IC(商标名),50mm ID×500mm L,由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=300/700)分离，得到标题化合物(54.9mg)，其具有更长的保留时间。
[1759] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(3H,s),1.68(3H,s),2.03-2.16(1H,m),2.22-2.56(6H,m),4.15(3H,s),4.35(1H,ddd,J=13.7,12.3,5.4Hz),5.02(1H,s),5.09(1H,dd,J=13.7,
4.7Hz),6.91-7.02(2H,m),7.08(1H,s),7.09-7.16(1H,m),7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,d,J=0.8Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
4.7Hz),6.91-7.02(2H,m),7.08(1H,s),7.09-7.16(1H,m),7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,d,J=0.8Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz)。
[1760] 实施例162
[1761] 2-{3-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1762] A)5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3- 唑
[1763] 按照与实施例3，步骤C相同的方法，获得该标题化合物。
[1764] MS(ESI+)：[M+H]+242.0.
[1765] B)2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苄腈
[1766] 在室温下，向5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3- 唑(1.12g)和氰化锌(II)(0.327g)在DMF(10mL)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
(212mg)和2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(182mg)，将混合物在氮气气氛下于130°C搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(902mg)。
(212mg)和2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(182mg)，将混合物在氮气气氛下于130°C搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(902mg)。
[1767] MS(ESI+)：[M+H]+233.1.
[1768] C)2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酸
[1769] 按照与实施例73，步骤E相同的方法，获得该标题化合物。
[1770] MS(ESI+)：[M+H]+252.1.
[1771] D)2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼
[1772] 按照与实施例3，步骤E相同的方法，获得该标题化合物。
[1773] MS(ESI+)：[M+H]+266.2.
[1774] E)2-硫代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯
[1775] 按照与实施例32，步骤E相同的方法，获得该标题化合物。
[1776] MS(ESI+)：[M+H]+334.0.
[1777] F)3-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1778] 按照与实施例32，步骤F相同的方法，由2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯甲酰肼(400mg)和2-硫代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(503mg)获得标题化合物(634mg)。
[1779] MS(ESI+)：[M+H]+547.3.
[1780] G)2-{3-[2-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1781] 按照与实施例32，步骤G相同的方法，获得该标题化合物。
[1782] 实施例163
[1783] 2-{3-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1784] A)3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈
[1785] 在室温下，向1-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(5.5g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(393mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(476mg)和锌粉(169mg)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物中加入氰化锌(II)(1.5g)，并将混合物于120°C搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯、水和氨水。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.84g)。
[1786] MS(ESI+)：[M+H]+203.1.
[1787] B)2-{3-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1788] 按照与实施例73，步骤E，实施例3，步骤E和实施例32，步骤E至G相同的方法，获得标题化合物。
[1789] 实施例165
[1790] 2-{3-[4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1791] A)4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1792] 将4-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.33g)和硫酸(0.2mL)在甲醇(20mL)中的混合物加热回流10小时，并冷却至室温。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，将溶剂减压蒸发，并将水加入到该残余物中。将生成的沉淀过滤收集，得到标题化合物(2.31g)。
[1793] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s),3.93(3H,s),7.03-7.16(1H,m),7.57-7.69(2H,m)。
[1794] B)4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1795] 将4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.13g)、4-溴-1H-咪唑(3.74g)和碳酸钾(4.80g)在DMF(20mL)中的混合物于100°C搅拌过夜，并冷却至室温，加入乙酸乙酯和水。
分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.580g)。
分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.580g)。
[1796] MS(ESI+)：[M+H]+311.0.
[1797] C)4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸
[1798] 将4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.13g)、4-溴-1H-咪唑(3.74g)和碳酸钾(4.80g)在DMF(20mL)中的混合物于100°C搅拌过夜，并冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。分离水层，并用6N盐酸(pH=3-4)酸化，并将生成的沉淀过滤收集，得到标题化合物(1.92g)。
[1799] MS(ESI+)：[M+H]+297.0.
[1800] D)4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1801] 在0°C下，向4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(1.90g)在甲苯(20mL)和甲醇(5mL)中的混合物中加入三甲基甲硅烷基叠氮甲烷(2M己烷溶液,3.84mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入三甲基甲硅烷基叠氮甲烷(2M己烷溶液,0.96mL)，将混合物搅拌1小时，并将溶剂减压蒸发。将残余物由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(1.32g)。
[1802] MS(ESI+)：[M+H]+311.2.
[1803] E)4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
[1804] 在氮气气氛下，将4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.72g)和氯化亚铜(I)(5.47g)在DMSO(50mL)中的混合物于120°C搅拌过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物通过塞力特硅藻土过滤。分离滤液的有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(26mg)。
[1805] MS(ESI+)：[M+H]+267.0.
[1806] F)4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酰肼
[1807] 在室温下，向4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(25.5mg)在甲醇(1mL)中的混合物中加入肼一水合物(0.019mL)，将该混合物于60°C搅拌过夜，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(12.7mg)。
[1808] MS(ESI+)：[M+H]+267.0.
[1809] G)2-{3-[4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1810] 按照与实施例32，步骤F和G相同的方法，获得该标题化合物。
[1811] 实施例166
[1812] 2-{3-[3-氟-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1813] A)3-氟-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苄腈
[1814] 按照与实施例163，步骤A相同的方法，由5-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-唑(5.00g)获得标题化合物(3.75g)。
[1815] MS(ESI+)：[M+H]+203.2.
[1816] B)2-{3-[3-氟-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1817] 按照与实施例73，步骤E，实施例3，步骤E和实施例32，步骤E至G相同的方法，获得该标题化合物。
[1818] 实施例167
[1819] 2-{3-[3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1820] A)3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苄腈
[1821] 在0°C下，向氢化钠(60%,2.1g)在DMF(35mL)中的混合物中加入苄醇(5.61g)，并将该混合物搅拌30分钟。在0°C下，将3-氟-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苄腈(3.50g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用水稀释。将生成的沉淀过滤收集，用水洗涤，得到标题化合物(5.20g)。
+
+
[1822] MS(ESI+)：[M+H]291.1
[1823] B)3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酸
[1824] 将3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苄腈(3.00g)和8N氢氧化钠水溶液(0.39mL)在正丁醇(15mL)中的混合物于100°C搅拌过夜，并冷却至室温。将溶剂减压蒸发，并将残余物用6N盐酸酸化。将生成的沉淀过滤收集，用水洗涤，得到标题化合物(3.12g)。
[1825] MS(ESI+)：[M+H]+310.1.
[1826] C)2-{3-[3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1827] 按照与实施例3，步骤E和实施例32，步骤E至G相同的方法，由3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酸获得标题化合物。
[1828] 实施例168
[1829] 5-[8-(3,4-二氟苯氧基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-2-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯酚
[1830] 将2-{3-[3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(100mg)和5%钯-碳(100mg)在甲醇(1.5mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌45分钟。将混合物通过塞力特硅藻土过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(58.1mg)。
[1831] 实施例169
[1832] 2-{8-(3,4-二氟苯氧基)-3-[3-乙氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1833] 在室温下，向5-[8-(3,4-二氟苯氧基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-2-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯酚(41.1mg)和碳酸钾(24mg)在DMF(0.43mL)中的混合物中加入碘乙烷(60μL)，将混合物搅拌过夜。
向该反应混合物中加入乙酸乙酯，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(38.1mg)。
向该反应混合物中加入乙酸乙酯，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(38.1mg)。
[1834] 实施例172
[1835] 2-{3-[6-甲氧基-5-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1836] A)2,6-二氯-3-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶
[1837] 按照与实施例3，步骤A至C相同的方法，由2,6-二氯吡啶-3-甲酸获得标题化合物。
[1838] MS(ESI+)：[M+H]+229.0.
[1839] B)6-氯-2-甲氧基-3-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶
[1840] 在室温下，向2,6-二氯-3-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶(2.22g)在甲醇(25mL)中的混合物中加入甲醇钠(5M甲醇溶液,1.9mL)，并将该混合物在氮气气氛下搅拌过周末。将该反应混合物浓缩，用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，通过HPLC(柱：Chiralpak AD,流动相：己烷/2-丙醇)分离，得到标题化合物(867mg)。
[1841] MS(ESI+)：[M+H]+225.2.
[1842] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.53(3H,s),4.10(3H,s),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.42(1H,s),7.90(1H,d,J=7.9Hz).
[1843] C)6-甲氧基-5-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-2-甲腈
[1844] 按照与实施例162，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1845] MS(ESI+)：[M+H]+216.1.
[1846] D)6-甲氧基-5-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-2-甲酸
[1847] 按照与实施例167，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1848] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.52(3H,s),4.09(3H,s),7.61(1H,s),7.79(1H,d,J=7.5Hz),8.13(1H,d,J=7.9Hz),13.15(1H,brs).
[1849] E)2-{3-[6-甲氧基-5-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1850] 按照与实施例73，步骤E，实施例3，步骤E和实施例32，步骤E至G相同的方法，获得该标题化合物。
[1851] 实施例174
[1852] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲 基吡啶-4-基)苯 基]-8-(3,4,5-三氟苯 氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1853] A)3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苄腈
[1854] 在氮气气氛下，将4-溴-3-氟苄腈(14.0g),1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(2.89g)、乙酸钾(20.6g)和联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(26.7g)在DMF(300mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，并于85°C搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(17.2g)。
[1855] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(12H,s),7.32(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.43(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.84(1H,dd,J=6.0,7.6Hz).
[1856] B)3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄腈
[1857] 在氮气气氛下，将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苄腈(14.0g)、4-溴-2-甲基吡啶(5.84mL)、四(三苯基膦)合钯(0)(5.24g)和2N碳酸钠水溶液(91mL)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的混合物于80°C搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.41g)。
[1858] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.65(3H,s),7.27(1H,s),7.32(1H,s),7.50(1H,d,J=10.4Hz),7.57-7.58(2H,m),8.62(1H,d,J=5.2Hz).
[1859] C)3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰肼二盐酸盐
[1860] 按照与实施例73，步骤D至G相同的方法，获得该标题化合物。
[1861] MS(ESI+),实测值：258.2.
[1862] D)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1863] 按照与实施例32，步骤F和G相同的方法，获得该标题化合物。
[1864] 实施例177
[1865] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇一磷酸盐
[1866] 在50°C下，向2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(1.0g)在2-丙醇(4mL)中的混合物中加入磷酸(0.27g)在2-丙醇(2mL)中的
混合物，并将该混合物搅拌30分钟。在50°C下，向该反应混合物中加入IPE(6mL)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入IPE(2mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将晶体过滤收集，用IPE(2mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(1.08g)。
混合物，并将该混合物搅拌30分钟。在50°C下，向该反应混合物中加入IPE(6mL)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入IPE(2mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将晶体过滤收集，用IPE(2mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(1.08g)。
[1867] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(6H,d,J=5.1Hz),2.02-2.44(6H,m),4.03(3H,s),4.15-4.32(1H,m),4.84(1H,d,J=13.2Hz),6.73(2H,dd,J=9.6,6.2Hz),7.34(1H,s),7.94(1H,d,J=7.9Hz),8.03(1H,d,J=0.9Hz),8.04-8.08(1H,m)。
[1868] 元素 分 析：计 算值：C25H25N6O3F3-H3PO4：C,49.02；H,4.61；N,13.72.实 测 值：C,48.80；H,4.84；N,13.16.
[1869] 实施例178
[1870] 2-{3-[4-(2- 甲 基 -1,3- 唑 -5- 基 ) 苯 基 ]-8-(3,4,5- 三 氟 苯 氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1871] A)3-(4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯[1872] 在氮气气氛下，将3-[3-羟基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(235mg)、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(245mg)和三乙胺(0.127mL)在DMF(1.8mL)中的混合物在室温下搅拌
2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(232mg)。
+
2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(232mg)。
+
[1873] MS(ESI+)：[M+H]647.2.
[1874] B)3-[4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1875] 按照与实施例168相同的方法，获得该标题化合物。
[1876] MS(ESI+)：[M+H]+499.1.
[1877] C)2-{3-[4-(2-甲 基-1,3- 唑 -5-基 ) 苯 基 ]-8-(3,4,5-三 氟 苯 氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1878] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1879] 实施例181
[1880] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1881] A)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1882] 在室温下，向3,4,5-三氟苯胺(2.1g)中加入8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
(1g)，并将混合物在氮气气氛下于100°C搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(719mg)。
(1g)，并将混合物在氮气气氛下于100°C搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(719mg)。
[1883] MS(ESI+)：[M+H]+528.2.
[1884] B)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇
[1885] 按照与实施例92，步骤B相同的方法，获得该标题化合物。
[1886] 实施例182
[1887] 3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1888] A)1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯
[1889] 在0°C下在氮气气氛下，向氢化钠(60%,59.6mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(430mg)，并将该混合物搅拌30分钟。
向该反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(0.221mL)，将该混合物于0°C搅拌30分钟，用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(352mg)。
向该反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(0.221mL)，将该混合物于0°C搅拌30分钟，用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(352mg)。
[1890] MS(ESI+)：[M+H]+438.2.
[1891] B)1-(4-甲氧基苄基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-酮
[1892] 将1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-3-甲酸乙酯(352mg)和1N氢氧化钠水溶液(1.6mL)在THF(3mL)中的混合物在室温下搅拌2天，并用
1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物由乙酸乙酯/己烷重结晶，过滤分离该白色结晶，并将滤液浓缩。将残余物和白色结晶在甲苯(3mL)中的混合物在100°C下搅拌1小时，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(252mg)。
1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物由乙酸乙酯/己烷重结晶，过滤分离该白色结晶，并将滤液浓缩。将残余物和白色结晶在甲苯(3mL)中的混合物在100°C下搅拌1小时，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(252mg)。
[1893] MS(ESI+)：[M+H]+366.2.
[1894] C)1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-酮
[1895] 在-78°C下在氮气气氛下，向1-(4-甲氧基苄基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-酮(250mg)在THF(5mL)中的混合物中加入六甲基二硅氨基锂(1M THF溶
液,0.821mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入碘甲烷和THF(1mL)混合物，并将混合物在氮气气氛下于-78°C搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(89mg)。
液,0.821mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入碘甲烷和THF(1mL)混合物，并将混合物在氮气气氛下于-78°C搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(89mg)。
[1896] MS(ESI+)：[M+H]+380.2.
[1897] D)3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-酮
[1898] 在室温下，向1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-酮(76.2mg)在乙腈(1mL)中的混合物中加入硝酸铈(IV)铵(275mg)在水(1mL)中的混合物，将混合物搅拌过夜。加入硝酸铈(IV)铵(110mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，过滤除去不溶物。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯)和硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(30.1mg)。
[1899] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56(3H,s),1.78-1.97(2H,m),2.01-2.17(1H,m),2.20-2.34(1H,m),3.28-3.50(2H,m),6.12(1H,brs),6.57-6.74(2H,m)。
[1900] E)3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-硫酮
[1901] 按照与实施例32，步骤E相同的方法，获得该标题化合物。
[1902] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72(3H,s),1.81-1.94(1H,m),1.94-2.08(1H,m),2.16(1H,dd,J=12.9,5.2Hz),2.26-2.39(1H,m),3.31-3.60(2H,m),6.56-6.82(2H,m),8.22(1H,brs)。
[1903] F)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-8-甲基-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
[1904] 按照与实施例32，步骤F相同的方法，由3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯甲酰肼(25.7mg)和3-甲基-3-(3,4,5-三氟苯氧基)哌啶-2-硫酮(28.6mg)获得标题化合物(7.2mg)。
[1905] 实施例186
[1906] 2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇
[1907] A)5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3- 唑
[1908] 在0°C下，向5-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1,3- 唑(10g)在DMF(80mL)中的混合物中加入甲醇钠(28%甲醇溶液,11.3g)，并将混合物在氮气气氛下于80°C搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0°C，并用水稀释，并将生成的固体过滤收集，得到标题化合物(10.4g)。
+
+
[1909] MS(ESI+)：[M+H]268.0.
[1910] B)5-[4-(5-氯戊-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-1,3- 唑
[1911] 将5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3- 唑(6.00g)、5-氯戊-1-炔(4.74mL)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(1.57g)、碘化亚铜(I)(426mg)和三乙胺(60mL)的混合物于70°C搅拌3小时，并用乙酸乙酯稀释，并将该混合物通过塞力特硅藻土过滤。
将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.85g)。
+
将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.85g)。
+
[1912] MS(ESI+)：[M+H]290.1.
[1913] C)2-氨基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]庚-6-炔酸乙酯
[1914] 在氩气气氛下，将5-[4-(5-氯戊-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-1,3- 唑(500mg)、N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(461mg)、碳酸钾(1.2g)和碘化四丁基铵(637mg)在乙腈(5mL)中的混合物于80°C搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将乙酸乙酯加入到该残余物中，过滤分离不溶物，并将滤液浓缩。将残余物和6N盐酸(0.5mL)在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(362mg)。
[1915] MS(ESI+)：[M+H]+357.2.
[1916] D)2-叠氮基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]庚-6-炔酸乙酯
[1917] 在0°C下，向叠氮化钠(1.3g)、水(5mL)和甲苯(5mL)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用甲苯萃取，得到三氟甲磺酰基叠氮化物的甲苯溶液。将三氟甲磺酰基叠氮化物的甲苯溶液加入到2-氨基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]庚-6-炔酸乙酯(1.80g)、碳酸氢钠(1.7g)和硫酸铜(II)五水合物在水(15mL)/乙醇(45mL)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.40g)。
[1918] MS(ESI+)：[M+H]+383.1.
[1919] E)3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸乙酯
[1920] 将2-叠氮基-7-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]庚-6-炔酸乙酯(1.40g)在氯苯(28mL)中的混合物于110°C搅拌4小时。将该反应混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.34g)。
+
+
[1921] MS(ESI+)：[M+H]383.1.
[1922] F)7-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸乙酯
[1923] 在-78°C下在氮气气氛下，向3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.00g)在THF(52mL)中的混合物中加入六甲基二硅氨基锂(1M THF溶液,3.14mL)。将该反应混合物于-78°C搅拌20分钟，并在0°C下搅拌20分钟。在0°C下，向该反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(419mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水和饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.40g)。
[1924] MS(ESI+)：[M+H]+417.1.
[1925] G)2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇
[1926] 按照与实施例99相同的方法，获得该标题化合物。
[1927] 实施例187
[1928] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇1(+)-扁桃酸盐
[1929] 在 室温 下，向2-{(8R)-3-[6- 甲氧 基-5-(4- 甲基 -1H-咪 唑-1-基) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(0.50g)在乙醇(2mL)中的混合物中加入(+)-扁桃酸(148mg)在乙醇(1mL)中的混合物。在室温下，向该反应混合物中加入己烷/IPE，并将该混合物搅拌3小时。将晶体过滤收集并干燥，得到标题化合物(0.55g)。
[1930] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(6H,d,J=5.1Hz),2.06-2.41(6H,m),4.03(3H,s),4.17-4.30(1H,m),4.79-4.89(1H,m),5.02(2H,s),6.74(2H,dd,J=9.6,6.4Hz),7.24-7.38(
4H,m),7.39-7.44(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.01(1H,d,J=0.9Hz),8.03-8.08(1H,m)。
4H,m),7.39-7.44(2H,m),7.92-7.96(1H,m),8.01(1H,d,J=0.9Hz),8.03-8.08(1H,m)。
[1931] 实施例191
[1932] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇
[1933] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇(86mg)通 过 HPLC( 柱：CHIRALPAK AD( 商 标 名 ),50mm ID×500mm L, 由 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=800/200)分离，得到标题化合物(34mg)，其具有更短的保留时间。
[1934] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,s),1.48-1.65(4H,m),1.98-2.27(2H,m),2.43-2.59(4H,m),2.87(1H,ddd,J=17.2,11.9,5.7Hz),3.22(1H,dd,J=16.4,3.2Hz),4.06(3H,s),4.54(1H,s),6.22-6.33(2H,m),7.22-7.29(1H,m),7.47(1H,s),7.59(1H,d,J=1.5Hz),7.8
0(1H,d,J=7.9Hz)。
0(1H,d,J=7.9Hz)。
[1935] 实施例192
[1936] 旋光的2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇
[1937] 外消旋体2-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-7-(3,4,5-三氟苯氧基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}丙-2-醇(86mg)通 过 HPLC( 柱：CHIRALPAK AD( 商 标 名 ),50mm ID×500mm L, 由 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造,流动相：己烷/乙醇=800/200)分离，得到标题化合物(39mg)，其具有更长的保留时间。
[1938] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,s),1.49-1.64(4H,m),1.99-2.11(1H,m),2.13-2.27(1H,m),2.42-2.59(4H,m),2.79-2.97(1H,m),3.16-3.29(1H,m),4.06(3H,s),4.52(1H,s),6.28(2H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.21-7.30(1H,m),7.47(1H,s),7.60(1H,d,J=1.1Hz),7.8
0(1H,d,J=7.9Hz)。
0(1H,d,J=7.9Hz)。
[1939] 实施例194
[1940] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇0.67磷酸盐
[1941] 向 2-{(8R)-3-[6- 甲 氧 基 -5-(4- 甲 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇一磷酸盐(213.4g)中加入乙醇(350mL)，将混合物在60°C下溶解，并过滤除去不溶物。在60°C下，将2-丙醇(700mL)加入到滤液中，并将该混合物搅拌30分钟，并在
0°C下搅拌30分钟。将晶体过滤收集，用2-丙醇(250mL)洗涤并于60°C减压干燥，得到标题化合物(184g)。
0°C下搅拌30分钟。将晶体过滤收集，用2-丙醇(250mL)洗涤并于60°C减压干燥，得到标题化合物(184g)。
[1942] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(6H,d,J=5.3Hz),2.04-2.41(6H,m),4.03(3H,s),4.23(1H,ddd,J=13.7,9.9,4.1Hz),4.78-4.89(1H,m),6.73(2H,dd,J=9.5,6.3Hz),7.33(1H,t,J=1.0Hz),7.94(1H,d,J=8.1Hz),8.02(1H,d,J=1.3Hz),8.03-8.08(1H,m)。
[1943] 元素分析：计算值：C25H25N6O3F3-0.67H3PO4：C,51.76；H,4.69；N,14.49.实测值：C,51.38；H,4.79；N,14.31.
[1944] 实施例195
[1945] 8-[6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3,4-三氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1946] A)乙酸2,3,4-三氟苯基酯
[1947] 在室温下，向2,3,4-三氟苯酚(5.2g)和乙酸酐(3.98mL)在THF(50mL)中的混合物中加入三乙胺(5.87mL)，并将该混合物搅拌1小时，并减压浓缩。将水和乙酸乙酯加入到该残余物中，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(6.70g)。
[1948] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.39(3H,s),6.86-6.97(1H,m),6.98-7.10(1H,m)。
[1949] B)1-(3,4,5-三氟-2-羟基苯基)乙酮
[1950] 将乙酸2,3,4-三氟苯基酯(6.70g)和氯化铝(III)(14.10g)的混合物于170°C搅拌30分钟，并冷却至0°C。将水和6N盐酸加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.50g)。
[1951] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.64(3H,d,J=5.2Hz),6.45(1H,brs),7.50(1H,ddd,J=10.8,6.0,2.2Hz)。
[1952] C)(2,3,4-三氟-2-羟基苯基)乙酸
[1953] 将1-(3,4,5-三氟-2-羟基苯基)乙酮(7.5g)、对-甲苯磺酸一水合物(0.375g)、吗啉(10mL)和硫磺(2.0g)的混合物于120°C搅拌5小时，并冷却至室温，将盐酸(20mL)和乙酸(20mL)加入到该反应混合物中。将该反应混合物在100°C下搅拌3小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.0g)。
[1954] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.56(2H,s),7.03(1H,ddd,J=11.2,6.7,2.2Hz),10.64(1H,brs),12.51(1H,brs)。
[1955] D)(3,4,5-三氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯
[1956] 将(2,3,4-三氟-2-羟基苯基)乙酸(6.0g)、硫酸(0.016mL)和乙醇(50mL)的混合物于80°C搅拌过夜，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.6g)。
[1957] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.60(2H,d,J=1.4Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),5.62-6.16(1H,m),6.78(1H,ddd,J=10.4,6.1,2.5Hz)。
[1958] E)8-[6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3,4-三氟苯氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯
[1959] 在室温下，在氮气气氛下，向(3,4,5-三氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(1.77g)在乙醇(15mL)中的混合物中加入乙醇钠(0.514g)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入8-氯-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)苯基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-甲酸乙酯(3g)，将该混合物在氮气气氛下于80°C搅拌过夜，并用饱和的氯化铵水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和的盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2g)。
[1960] 实施例197
[1961] 2-{(8R)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇单龙胆酸盐
[1962] 在 室温 下，向2-{(8R)-3-[6- 甲氧 基-5-(4- 甲基 -1H-咪 唑-1-基) 吡啶-2-基]-8-(3,4,5-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}丙-2-醇(0.50g)在乙醇(1.5mL)中混合物中加入龙胆酸(150mg)在乙醇(1mL)中的混合物。在室温下，向该反应混合物中加入IPE/庚烷，并将该混合物搅拌3小时。将晶体过滤收集并干燥，得到标题化合物(0.44g)。
[1963] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(6H,d,J=4.9Hz),2.06-2.44(6H,m),4.03(3H,s),4.16-4.30(1H,m),4.84(1H,d,J=13.2Hz),6.68-6.82(3H,m),6.94(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),7.15(1H,d,J=3.0Hz),7.36(1H,s),7.95(1H,d,J=8.1Hz),8.02-8.11(2H,m)。
[1964] 根据上述方法或与其类似的方法制备的实施例化合物示于下表中。表中的MS表示实测值。
[1965]
[1966]
[1967]
[1968]
[1969]
[1970]
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[1983]
[1984]
[1985]
[1986]
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[1988]
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[1990]
[1991]
[1992]
[1993]
[1994]
[1995]
[1996]
[1997]
[1998]
[1999]
[2000] 实验实施例1
[2001] 使用原代神经细胞对于淀粉样蛋白β生成抑制率的测定
[2002] 从大鼠胚胎(rat fetus)(CLEA Japan，Inc.：SD大鼠，胎鼠日龄17天)的大脑皮质中收集原代神经细胞，并以500,000个细胞/mL悬浮在包含B27添加物、L-谷氨酰胺、青霉素-链霉素的Neurobasal培养基(Invitrogen生产)中。然后，以每孔100μL该悬浮液接种在聚L-赖氨酸包被的96孔板(SUMITOMO BAKELITE制造)中，并在37℃、5%CO2条件下培养7天。除去全部培养基，并加入新的Neurobasal培养基(75μL/孔)。向其中加入(75μL/孔)添加有2倍测定浓度的评价目标化合物的Neurobasal培养基，并将混合物培养3天。从每个孔中收集培养上清液，适当稀释，应用到BNT77抗体-BA27抗体(用于Aβ40)中的夹心ELISA中和BNT77抗体-BC05抗体(用于Aβ42)中的夹心ELISA中，并测定Aβ40和Aβ42的量。
[2003] 用下式计算化合物的淀粉样蛋白β生成抑制率(%)。
[2004] (1-(加入化合物的淀粉样蛋白β生成量)/(没有加入化合物的淀粉样蛋白β生成量))×100
[2005] 使用统计学分析软件(SAS Preclinical Package)，将淀粉样蛋白β生成50%的抑制率(IC50值)计算为显示50%抑制时的化合物的浓度，当没有加入化合物时淀粉样蛋白β生成量为100%。另外，将新的Neurobasal培养基(75μL/孔)加入到回收培养上清液后的细胞中，并将该细胞静置大约30分钟，达到室温。以75μL/孔加入Cell-Titer Glo发光细胞生存力检测试剂(Luminescent Cell Viability Assay)(由Promega生产)，并将该板振荡2分钟，然后反应大约10分钟。测定发光强度，使用ATP量作为指标，定量细胞毒性，由此确定淀粉样蛋白β生成抑制活性不依赖于细胞毒性。测试结果示于表2中。
[2006] 表2
[2007]实施例号 Aβ42生成抑制活性IC50(nM)
1 27
2 19
3 459
4 32
20 35
21 5
32 143
49 31
50 14
60 50
70 10
78 55
91 148
92 59
95 34
99 20
103 41
104 41
108 67
111 10
120 4
122 19
124 68
127 44
130 24
132 19
134 42
135 123
139 40
140 41
141 78
144 214
150 118
152 49
155 28
157 6
160 19
162 86
165 143
166 360
168 40
172 47
174 44
175 103
177 34
178 168
181 58
186 28
187 29
191 8
194 33
197 30
1 27
2 19
3 459
4 32
20 35
21 5
32 143
49 31
50 14
60 50
70 10
78 55
91 148
92 59
95 34
99 20
103 41
104 41
108 67
111 10
120 4
122 19
124 68
127 44
130 24
132 19
134 42
135 123
139 40
140 41
141 78
144 214
150 118
152 49
155 28
157 6
160 19
162 86
165 143
166 360
168 40
172 47
174 44
175 103
177 34
178 168
181 58
186 28
187 29
191 8
194 33
197 30
[2008]
[2009]
[2010]
[2011] 实验实施例2
[2012] 使用原代神经细胞对于淀粉样蛋白β生成抑制率的测定
[2013] [动物]
[2014] C57BL/6J小鼠(7-10周龄)购买于CLEA Japan Inc。将小鼠分组放在笼子里，并保持在12-小时照明/12-小时黑暗的方案中。将所有的小鼠不限制的提供食物和水。
[2015] [测试化合物]
[2016] 将每个测试化合物用增溶缓冲液([DMSO(Wako)]：[10%克列莫佛(Nakarai)+30%聚乙二醇400(Wako)+60%2mol/L柠檬酸缓冲液(Wako)]=1：9)重构，并以10mg/kg口服给药。
[2017] [AβELISA]
[2018] 经口给药测试化合物后3小时，将海马从动物中分离出来。将海马在含有蛋白酶抑制剂混合物cocktails(Roche,Switzerland)的冰冷却的Tris-提取缓冲液(50mmol/L Tris-HCl,pH7.2,200mmol/L氯化钠,2%无蛋白酶的牛血清白蛋白和0.01%硫柳汞钠)中匀化。在15,000rpm下离心15分钟后，将上清液进行双位点夹心ELISA以测量可溶的Aβ的量。通过双位点夹心ELISA来定量Aβ42，以可识别Aβ11-28的BNT77作为捕捉抗体，以BC05-HRP作为检测抗体。测试结果示于表3中。
[2019] 表3
[2020]实施例号 Aβ42生成抑制活性(%抑制)
1 40
2 48
21 39
92 32
99 34
103 42
104 36
111 46
120 21
122 54
124 41
127 21
130 59
132 58
134 31
139 22
141 46
144 31
152 57
155 56
157 61
162 26
172 35
186 22
1 40
2 48
21 39
92 32
99 34
103 42
104 36
111 46
120 21
122 54
124 41
127 21
130 59
132 58
134 31
139 22
141 46
144 31
152 57
155 56
157 61
162 26
172 35
186 22
[2021] 实验实施例3
[2022] CYP抑制活性的测定
[2023] 以40μL的总体积制备温育混合物，其具有如下的最终组分浓度：50mmol/L磷+酸盐缓冲液(pH7.4)，NADPH-生成体系(5mmol/L MgCl2,0.5mmol/Lβ-NADP,5mmol/L葡萄糖-6-磷酸和1.5unit/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，表达CYP的微粒体(2nmol/
L CYP2C8,4nmol/L CYP2C9,2nmol/L CYP2D6或10nmol/L CYP3A4；BD Biosciences)，底物(2μmol/L阿莫地喹,3μmol/L双氯芬酸,5μmol/L丁呋洛尔或25μmol/L睾酮)和
10μmol/L测试化合物。将底物和测试化合物分别溶于甲醇和二甲亚砜中，并分别加入到最终溶剂浓度为0.5%的温育混合物中。在27°C下温育60分钟。通过加入表达CYP的微粒体来启动反应，并通过加入等量的乙腈来终止该反应。离心后，等分上清液进行LC/MS/MS测定。将所有的温育混合物一式三份进行一个试验。CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的活性分别通过N-去乙基阿莫地喹(desethylamodiaquine)、4’-羟基双氯芬酸、1’-羟基丁呋洛尔和6β-羟基睾酮的峰确定。测试化合物的活性表示成与不含测试化合物的对照样品相比剩余活性的百分比。抑制值按照下式获得：
L CYP2C8,4nmol/L CYP2C9,2nmol/L CYP2D6或10nmol/L CYP3A4；BD Biosciences)，底物(2μmol/L阿莫地喹,3μmol/L双氯芬酸,5μmol/L丁呋洛尔或25μmol/L睾酮)和
10μmol/L测试化合物。将底物和测试化合物分别溶于甲醇和二甲亚砜中，并分别加入到最终溶剂浓度为0.5%的温育混合物中。在27°C下温育60分钟。通过加入表达CYP的微粒体来启动反应，并通过加入等量的乙腈来终止该反应。离心后，等分上清液进行LC/MS/MS测定。将所有的温育混合物一式三份进行一个试验。CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的活性分别通过N-去乙基阿莫地喹(desethylamodiaquine)、4’-羟基双氯芬酸、1’-羟基丁呋洛尔和6β-羟基睾酮的峰确定。测试化合物的活性表示成与不含测试化合物的对照样品相比剩余活性的百分比。抑制值按照下式获得：
[2024] %抑制=100x(1-测试化合物的活性/对照活性)
[2025] *测试化合物的活性：含有测试化合物的样品的活性
[2026] 对照活性：不含测试化合物的对照样品的活性
[2027] 实验实施例4
[2028] 光毒性测试
[2029] 将BALB/c3T3细胞在补充有10%胎牛血清、50IU/mL青霉素和50μg/mL链霉素的3
DMEM中于37°C,5%CO2下培养。将细胞以2.5×10 细胞/孔接种在384-孔白板中，并在补充有10%胎牛血清、2mM L-谷酰胺、1mM丙酮酸钠、50IU/mL青霉素和50μg/mL链霉素的DMEM中培养1天。在补充有1mM HEPES的Earle’s平衡盐溶液(EBSS)中的每个测试化合物的两个384-孔板用五个不同浓度的测试化合物预先温育1小时。将两个板中的一个板
2
以1.4-1.7mW/cm(5-6J/cm2)辐射(+UV)60分钟，而将另一个板保持在黑暗中。在两个板中，用培养培养基代替处理培养基，并再培养24小时后，通过细胞内的ATP含量来确定细胞TM
生存力。细胞内的ATP含量通过Celltiter-Glo 分析试剂盒(Promega)根据产品说明书测定。ATP含量通过下式计算。
DMEM中于37°C,5%CO2下培养。将细胞以2.5×10 细胞/孔接种在384-孔白板中，并在补充有10%胎牛血清、2mM L-谷酰胺、1mM丙酮酸钠、50IU/mL青霉素和50μg/mL链霉素的DMEM中培养1天。在补充有1mM HEPES的Earle’s平衡盐溶液(EBSS)中的每个测试化合物的两个384-孔板用五个不同浓度的测试化合物预先温育1小时。将两个板中的一个板
2
以1.4-1.7mW/cm(5-6J/cm2)辐射(+UV)60分钟，而将另一个板保持在黑暗中。在两个板中，用培养培养基代替处理培养基，并再培养24小时后，通过细胞内的ATP含量来确定细胞TM
生存力。细胞内的ATP含量通过Celltiter-Glo 分析试剂盒(Promega)根据产品说明书测定。ATP含量通过下式计算。
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