氮杂吲哚羧酰胺类化合物
专利汇可以提供氮杂吲哚羧酰胺类化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 申请 涉及具有通式(I)的氮杂吲哚衍 生物 ，其中的X是具有通式X1的基团，如下所示的式(X1)。这些化合物在 治疗 疾病 中具有治疗潜 力 ，这些疾病是那些会伴随出现多巴胺代谢紊乱和/或血清素－5－HT1a的 信号 传输障碍的疾病。，下面是氮杂吲哚羧酰胺类化合物专利的具体信息内容。
1.通式I的化合物，
式I
其中：
A是芳族6元环，其成环的C原子可以相互独立地均带有取代基 R1；
B是芳族5元环，其刚好带有基团X；
Q1是N，N-R’；S，O，CH，C-R1或C-X；
Q2是CH，C-R1或C-X，其中Q1或Q2形成基团C-X；
Q3是N，CH或C-R1，
R1分别相互独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、 炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、 苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧 基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；
R’选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基 和苯磺酰基；
若Q1表示N-R’，S或O时R不存在，或者若Q1为N，CH，C-R1或C -X时R选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基 和苯磺酰基，
X是具有通式X1的基团，
式X1
其中：
Y是非支化的饱和或不饱和的具有2-5个碳原子的烃链或者链- (CH2)o-Z-(CH2)p，其中Z选自基团环戊基、环己基和环庚基，其中o 和p均相互独立地具有值0，1，2或3且其中o和p的总和至多为3；
R2，R3，R4，R5和R6均相互独立地选自基团氢、羟基、烷基、 烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三 氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰 基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基 磺酰基和烷基磺酰氨基；其中两个相邻的基团R2，R3，R4，R5和R6 也可以共同与它们所连接的苯环的C原子一起构成一个含氧的5-，6 -或7-元环；
R7是氢或烷基，
所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、 非对映异构体和互变异构体的形式。
2.如权利要求1所述的化合物，
其中：
A是芳族6元环，且其成环的C原子可相互独立地分别带有取代基 R1；
B是芳族5元环，其刚好带有基团X；
Q1是N，N-R’；CH，C-R1或C-X；
Q2是CH；C-R1或C-X，其中Q1或Q2形成基团C-X；
Q3是N，CH或C-R1，
R1是通式Ia的化合物，其分别独立地选自基团羟基；氟；氯；溴； 三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代 的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟 基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或 溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中苯 基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中 的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴 和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其 中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯 基，其中苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代 而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基， 其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基， 其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代 的，而且其中C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨 基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；
R’选自氢；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其 中苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且 其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；-C(O)-(C1-C6) 烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取 代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6) 烷基-苯基，其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个 甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；和苯基磺 酰基，其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧 基取代的；
当Q1表示N-R’时，R不存在；
当Q1表示N、CH、C-R1或C-X时，R选自基团氢；未取代或以 羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲 氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中苯基是未取代或者以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中的C1-C6烷基是未取 代或者以羟基取代的；-C(O)-(C1-C6)烷基，且其中烷基未取代或 以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或 以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，且其中的 苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的 C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；和苯基磺酰基，且其中的苯基 是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的；
在通式Ia的化合物中X为通式X2的基团，
式X2
其中的n为值2-5，并且在其中取代基R2，R3，R4，R5，R6和R7优选 且均相互独立地选自基团氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基； 氨基；羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未 取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6 烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或 多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中苯基是未取代或 者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代，而且其中的C1-C6 烷基是未取代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一 个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-C1-C6烷基，且其中烷基未 取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或以氟、氯或 溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，且 其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而 其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其 中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，且 其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代的 而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基 磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基，或者两个相邻的基团R2，R3，R4， R5和R6与其所连接的苯环上的C原子一起形成含氧的5-，6-或7-元 环；
R7是C1-6烷基或氢；
所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、 非对映异构体和互变异构体的形式。
3.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的Y表示n＝4或5的基 团-(CH2)n-。
4.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的R7是氢。
5.如上述权利要求之一所述的化合物，其具有通式II，
式II
其中：
取代基X连接在吡咯并[2，3-b]吡啶的2或3号位上并且表示如权利 要求1-4中所述的基团；
吡咯并[2，3-b]吡啶可以在A环的4-6号位内以及在没有与X相连 的B环的2或3号位上分别带有取代基R1，如权利要求1-4中所述；
R是如前述权利要求中所述的基团。
6.如权利要求5所述的化合物，其中取代基X键接在吡咯并[2，3- b]吡啶的2号位上。
7.如权利要求5所述的化合物，其中的取代基X键接在吡咯并[2，3 -b]吡啶的3号位上。
8.如权利要求5-7之一所述的化合物，其中取代基R是氢原子、 甲基或苯磺酰基。
9.如权利要求5-8之一所述的化合物，其中的X是通式X2的基团，
式X2
其中：
n是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如权利要求2中所述的取代基。
10.如权利要求5-9之一所述的化合物，其中，取代基R2或R3的 至少一个选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙基。
11.化合物，其选自如下一组：
N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基吡咯并[2，3 -b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基-1-苯基 磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基吡咯并[2，3 -b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基-1-苯基 磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3 -b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-甲基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基 磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基 磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲。
12.如权利要求1-4之一所述的化合物，具有通式IIIa或IIIb，
式IIIa 式IIIb
其中：
取代基X表示还如权利要求1-4中所述的基团；
咪唑并[4，5-b]吡啶是未取代的或者在A-环内带有一个或多个取 代基R1，如权利要求1和2中所述；
R和R’是如权利要求1和2中所述的基团。
13.如权利要求12所述的化合物，其中的取代基R为氢原子或苯磺 酰基。
14.如权利要求11-13之一所述的化合物，其中的X表示通式X2 的基团，
式X2
其中：
n是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如权利要求2中所述的取代基。
15.如权利要求11-14之一所述的化合物，其中取代基R2或R3的 至少一个选自基团氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和 丙基。
16.化合物，其选自如下化合物：
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5 -b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5 -b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2-氯代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-3H -咪唑并[4，5-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-脲。
17.如权利要求1-4之一所述的化合物，具有通式IV
式IV
其中：
取代基X在5或6号位上与杂芳烃核相连接并且表示如权利要求1- 4中所述的基团；
吡咯并[2，3-d]嘧啶直至基团X是未取代的，或可以在A环的2和4 号位内或者在不与X键接的B环的5或6号位上均具有取代基R1，如权利 要求1和2中所述；
R是如权利要求1和2中所述的基团。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R是氢、苯磺酰基或者未取 代或以一个或多个卤素原子取代的苯基。
19.如权利要求17-18之一所述的化合物，其中的杂芳烃核未取 代或者带有一个或两个取代基R1，其选自羟基和C1-C3烷基。
20.如权利要求17-19之一所述的化合物，其中X代表式X2基团：
式X2
其中：
n是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如权利要求2中所述的取代基。
21.如权利要求17-20之一所述的化合物，其中，取代基R2和R3 的至少一个选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙 基。
22.如权利要求17-21之一所述的化合物，其选自：
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-5-甲基-4-羟 基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟 基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基])丁基-5- 甲基-4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变 异构体；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟基 -7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基])丁 基-5-甲基-4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲 及其互变异构体。
23.如前述权利要求之一所述的化合物，其作为药物。
24.药物组合物，其包括一种或多种如前述权利要求之一所述的 化合物和药物学可接受的助剂。
25.如前述权利要求之一所述的化合物在制备用于治疗ZNS疾病的 药物方面的用途。
26.如前述权利要求之一所述的化合物在制备用于治疗泌尿管道 障碍的药物方面的用途。
27.如前述权利要求之一所述的化合物在制备用于治疗选自下列 疾病的药物方面的用途：精神病、精神分裂症、焦虑症、强迫症、赖 药性、抑郁症、药物引发的锥体束外肌肉运动性活动障碍、帕金森氏 病、Segawa-综合征、图雷特综合征、多动腿综合征、睡眠障碍、恶 心、认知障碍、男性勃起功能障碍、血促乳素过多症、高泌乳素瘤、 青光眼、活动亢进综合征(ADHS)、孤独症、嗜睡症和尿失禁。
28.如前述权利要求之一所述的用途，其中的化合物用于制备用 于治疗下列疾病的药物：精神分裂、抑郁症、L-Dopa-或神经安定剂 诱发的运动障碍、帕金森氏病、Segawa-综合征、多动腿综合征、血 促乳素过多症、高泌乳素瘤、活动亢进综合征(ADHS)或尿失禁。
29.一种用于治疗或预防哺乳动物ZNS疾病或泌尿管道障碍的方 法，其特征在于，对于需要这类治疗的哺乳动物给药一种或多种如权 利要求1-22之一所述的化合物或者是如权利要求24所述的药物制 剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中的疾病或障碍选自：精神病、 精神分裂症、焦虑症、强迫症、赖药性、抑郁症、药物诱发的锥体束 外肌肉运动性活动障碍、帕金森氏病、Segawa-综合征、图雷特综合 征、多动腿综合征、睡眠障碍、恶心、认知障碍、男性勃起功能障碍、 血促乳素过多症、高泌乳素瘤、青光眼、活动亢进综合征(ADHS)、孤 独症、嗜睡症和尿失禁。
31.一种制备如权利要求1-22之一所述的化合物的方法，该方法 通过使酸衍生物A
与通式C的游离碱反应而制得，
式C
其中：
W选自OH、Cl、Br或基团
杂芳基表示各自选自以下的基团：
其中，
A，B，Q3和R均具有如前述权利要求中所定义的含义；
Q1和Q2均具有如前述权利要求中所定义的含义，但并不表示C- X；
杂芳烃内用叉号表示的键表示杂芳烃五元环的成环C原子上的基 团-C(O)-W的键；
杂芳烃可以被R1一或多取代，如前述权利要求中所定义的那样；
Y，R2，R3，R4，R5和R6均具有如前述权利要求中所定义的含义，
并且其中如果取代基W是羟基基团，那么就在与通式C的游离碱反 应之前通过添加一种或多种活化试剂，来活化相应的酸基团。
技术领域及背景技术
多巴胺是中枢神经系统的重要的神经传递素。多巴胺通过与五个 不同的多巴胺受体相连接而发挥其作用。它们由于其形态和信号传输 种类而划分为类D1型(D1和D5)以及类D2型(D2-、D3-和D4受 体)(Neve，K.A.The Dopamine Receptors.Humana Press，1997)。D2 家庭的子型首先就在中枢神经作用的调节过程中具有重要作用。D2受 体主要在其中它们控制和调节神经兴奋通路的基底神经结中表达，而 D3受体主要在其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信 号转导上的紊乱导致多种会部分引起重大疾病的神经病理变异。尤其 D3受体被认为是一种用于开发活性成分以治疗精神病如精神分裂症或 单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗神经变性疾病如帕金森氏疾病和 在长时间治疗过程中出现的运动障碍，并且用于治疗药瘾的有希望的 目标体(Pulvirenti，L等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153， Joyce，J.N.Pharmacol.Ther.2001，90，231-259)。因此就要针对这些 活性物质努力获得一种尽可能D3受体选择性的结合特性。根据固有活 性的不同(全体激动剂，部分激动剂，拮抗剂或反激动剂)，这些配体就 可以对病理学上变异的多巴胺-信号转导体系施加模拟、调节或抑制 的影响，并因此而用于治疗这些疾病。
具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体 (Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪 部分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体 (Perrone，R.J.Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP 0 779 284 A1)。 近来，杂芳基酰胺作为D3受体活性化合物也有记载(Bettinetti，L.等 人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Leopoldo，M.等人，J.Med.Chem. 2002，45，5727-5735，WO 2004004729 A1)。近来，苯基哌嗪基萘甲 酰胺作为一种在动物模型中表现出有希望的活性的选择性D3部分激动 剂也有所报道，其可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M.等人，Nature 1999， 400，371-375)。此外，由于这种化合物的特性，而可以对在用药物L -DOPA长期治疗帕金森氏病时引起的困难的运动反常症(运动障碍) 起到抑制作用(Bezard，E等人，Nature Med.2003，9，762-767)。有 最新文献记载了D3选择性部分激动剂在作为帕金森氏病鼠类模型的小 鼠身上对于MPTP-诱导的神经元损失的神经保护作用(Boeckler，F等 人，Biochem.Pharmacol.2003，6，1025-1032)。
在一系列芳基哌嗪基杂芳基羧酰胺中，首先就有文献记载了具有 含氧、含硫或含氮的杂芳基羧酸成分的结构例(ES 2027898；EP 343 961；US 3646047；US 3734915；WO 2004/024878；Leopoldo，M等人 J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，Dettinetti，L等人，J.Med.Chem. 2002，45，4594-4597；WO 2004004729 A1)。
许多高亲和性多巴胺受体-配体的共同的结构特征由多种取代的 苯基哌嗪部分结构构成，其经由一个若干碳原子长的间隔基而连接在 芳基或杂芳基羧酰胺上。这些化合物例如记载在Bettinetti，L.等人， J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Campiani，G等人，J.Med.Chem. 2003，46，3822-3839和Hackling，A等人，J.Med.Chem.2003，46， 3883-3889中。
迄今只是记载了羧酰胺取代的在五元环中具有杂原子的杂芳族体 系。芳族六元环中的杂原子迄今只是公开于现有技术中的那些在双环 的稠合(Annelierungs)位置处具有氮原子的化合物中，例如吡唑并[1，5 -a]吡啶。但是，在所述稠合位置处的氮原子并不具有碱性。
在大量的多巴胺受体配体的结构-作用试验中现已惊奇地发现， 多巴胺D3受体也即杂芳烃羧酰胺可看作是高亲和性的配体，其在六元 的芳族环体系中含有具有碱性的氮原子。
发明内容
因此，本发明的内容是在杂环的六元环中具有碱性氮的氮杂吲哚 类化合物，且所述杂环在5元环的2或3号位上为羧酰胺单元取代。在体 外试验中，它们显示出了很高的亲和性和在D3-受体上的选择粘合 性。此外，有一些化合物也具有显著的对于血清素受体的亲和性，特 别是对于5-HT1a-受体。
本发明的化合物可以是一种极有价值的治疗剂，用于治疗ZNS疾 病，如精神分裂症或各种类型的抑郁症，用于神经变性疾病、 Suchterkrankung、青光眼、认知障碍、多动腿综合征、活动亢进综合 征(ADHS)、血促乳素过多症、高泌乳素瘤、孤独症中，先天性或药物 性引起的锥体束外肌肉运动性活动障碍症如静坐不能、僵直、肌张力 障碍和活动障碍中以及各种泌尿道疾病中的神经保护。
本发明的内容在于具有通式I的化合物，
式I
其中：
A是芳族6元环，其成环的C原子可以相互独立地均带有取代基 R1；
B是芳族5元环，其刚好带有基团X；
Q1是N，N-R’；S，O，CH，C-R1或C-X；
Q2是CH，C-R1或C-X，其中Q1或Q2形成基团C-X；
Q3是N，CH或C-R1，
R1分别相互独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、 炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷羰基、苯羰基、 苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧 基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；
R’选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基 和苯磺酰基；
若Q1表示N-R’，S或O时R不存在，或者若Q1为N，CH，C-R1或C -X时R选自氢、烷基、苯基、苯烷基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基 和苯磺酰基。
X是具有通式X1的基团，
式X1
其中：
Y是非支化的饱和或不饱和的具有2-5个碳原子的烃链或者链- (CH2)o-Z-(CH2)p，其中Z选自基团环戊基、环己基和环庚基，其中o 和p均相互独立地具有值0，1，2或3且其中o和p的总和至多为3；
R2，R3，R4，R5和R6均相互独立地选自基团氢、羟基、烷基、 烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯烷基、苯氧基、卤素、三 氟甲基、烷羰基、苯羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰 基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰、磺酰氨基、烷基氨基 磺酰基和烷基磺酰氨基；其中两个相邻的基团R2，R3，R4，R5和R6 也共同与它们所连接的苯环的C原子一起构成一个含氧的5-，6-或7 -元环；
R7是烷基，或者优选是氢；
所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、 非对映异构体和互变异构体的形式。
在本发明的一个实施方式中，两个环A和B除了基团X外具有至多 3，2或1个取代基R1，或者它们不考虑基团X的话是未取代的。
在本发明的优选实施方式中，具有通式I的本发明化合物中的杂芳 烃的取代基R1选自基团羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基； 羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或 以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或被羟基取代的C1-C6烷硫基； 未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧 基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中苯基是未取代或者以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中的C1-C6烷基是未取 代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲 氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，且其中烷基未取代或以 羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以 一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，且其中的苯 基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1 -C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基 是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，且其中的苯 基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代的而且其中 的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基， 特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别是甲基磺酰氨 基。
在通式I的本发明化合物中，R2，R3，R4，R5和R6优选且分别相 互独立地选自基团氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基； 羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或 以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或被羟基取代的C1-C6烷硫基； 未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧 基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中苯基是未取代或者以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中的C1-C6烷基是未取 代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲 氧基取代的苯氧基；-C(O)-C1-C6烷基，且其中烷基未取代或以羟 基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一 个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，且其中的苯基 未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1- C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是 未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，且其中的苯基 是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代的而且其中的 C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特 别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别是甲基磺酰氨基， 或者两个相邻的基团R2，R3，R4，R5和R6共同与它们所连接着的苯 环的C原子一起形成含氧的5，6或7元环。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物中的Y是链- (CH2)p-Z-(CH2)o-，且其中Z选自基团环戊基、环己基和环庚基，且 其中p和o相互独立地选自0，1和2并且总和为最高2或1的值或者两个都 是0。
在通式I或X1的化合物中，Y优选是式-(CH2)q-且q＝2，3，4或5 的烃链，极其特别优选n＝4或5。
因此X特别优选为具有通式X2的基团，
式X2
其中的n为值2-5且特别优选为值4或5而取代基R2，R3，R4，R5，R6 和R7具有还如上所述的意义。
在一个优选实施方式中，两个基团R2和R3的至少一个表示不同于 氢的取代基，特别是表示卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，而具有 通式I的本发明化合物中或式X1和式X2中的基团R4、R5和R6均表示 氢。
在本发明的一个优选实施方式中，两个取代基R2或R3之一是卤 素，特别是氟或氯，特别优选R2和R3两者是卤素，特别优选氯。
在本发明的另一优选实施方式中，通式I的化合物中，选自R2，R3， R4，R5和R6且特别是取代基R2和R3的两个相邻取代基与其所连接着 的苯基一起构成色满(Chroman)、四氢benzoxepin或二氢苯并呋喃。
本发明的另一优选方面涉及实施方式中的具有通式I的化合物，如 以下所述的“式Ia”那样：
式Ia
其中：
A是芳族6元环，且其成环的C原子可相互独立地分别带有取代基 R1；
B是芳族5元环，其刚好带有基团X；
Q1是N，N-R’；CH，C-R1或C-X；
Q2是CH；C-R1或C-X，且其中Q1或Q2形成基团C-X；
Q3是N，CH或C-R1；
R1是通式Ia的化合物且分别独立地选自基团羟基；氟；氯；溴； 三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代 的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代的或以 羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯 或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其 中苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且 其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯 或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷 基，且其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未 取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1- C6)烷基-苯基，且其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或 多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1- C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1- C6)烷氧基羰基，且其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或 多个甲氧基取代的而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代 的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺 酰氨基；特别是甲基磺酰氨基。
R’选自氢；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且 其中苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而 且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；-C(O)-(C1-C6) 烷基，且其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基 未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1 -C6)烷基-苯基，且其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个 或多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；和 苯基磺酰基，且其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多 个甲氧基取代；
当Q1表示N-R’时，R不存在；
当Q1表示N、CH、C-R1或C-X时，R选自基团氢；未取代或以 羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲 氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中苯基是未取代或者以氟、 氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中的C1-C6烷基是未取 代或者以羟基取代的；-C(O)-(C1-C6)烷基，且其中烷基未取代或 以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或 以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，且其中的 苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的 C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；和苯基磺酰基，且其中的苯基 是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代；
在通式Ia的化合物中X为通式X2的基团，
式X2
其中的n为值2-5且特别优选为值4或5，并且在其中取代基R2，R3， R4，R5，R6和R7优选且均相互独立地选自基团氢、羟基；氟；氯；溴； 三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰；未取代或以羟基取代 的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟 基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或 溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，且其中 苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其 中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或 溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-C1-C6烷基，且 其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，且其中苯基未取代或 以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基 -苯基，且其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲 氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧 基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧 基羰基，且其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲 氧基取代的而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1- C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基， 特别是甲基磺酰氨基，或者两个相邻的基团R2，R3，R4，R5和R6与 其所连接的苯环上的C原子共同形成含氧的5-，6-或7-元环。
R7是C1-6烷基或，优选为氢；
所述化合物呈游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体、 非对映异构体和互变异构体的形式。
式I或Ia的化合物例子选自：
式II 式IIIa 式IIIb 式IV
其中，
R，R’和X均具有如前对于式I和Ia所述内容中的定义且
环A的C原子可相互独立地分别带有取代基R1，如前对于式I和Ia 中定义的那样。
在一个优选实施方式中，本发明涉及的是具有通式II的化合物，
式II
其中：
取代基X连接在吡咯并[2，3-b]吡啶的2或3号位上并且表示如前对 于式I或式Ia所述内容中的基团；
吡咯并[2，3-b]吡啶可以在A环的4-6号位内或者在没有与X相连 的B环的2或3号位上分别带有取代基R1，如前对于式I或式Ia中所述的 那样，其中吡咯并[2，3-b]吡啶优选具有至多两个取代基R1且极其优选 是未取代的；
R是如前对于式I或式Ia所述内容中定义的基团并且优选是氢原 子、甲基或苯磺酰基；
取代基X在通式II的化合物中优选构成为具有通式X2的基团，
式X2
其中：
n是2，3，4或5且特别优选是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如前对于式I或式Ia所述内容中的取 代基；在优选实施方式中，R4，R5和R6均为氢，而R2和R3例如选自 氢、氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙基；在其他 优选实施方式中，本发明涉及的是具有通式II的化合物，其中至少一个 取代基R2或R3选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和 丙基。
化合物的例子是：
N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基吡咯并[2，3 -b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基-1-苯基 磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基吡咯并[2，3 -b]吡啶-2-基脲；
N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-丁基-1-苯基 磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3 -b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-甲基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基 磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满(chroman)-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基 磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯基磺酰基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲。
在另一优选实施方式中，本发明涉及的是具有通式IIIa或IIIb的化 合物，
式IIIa 式IIIb
其中：
取代基X表示还如前对于式I或式Ia中所述的基团，
咪唑并[4，5-b]吡啶可以在A环中带有一个或多个取代基R1，如前 对于式I或式Ia中所述的那样，且其中的A环优选带有至多两个取代基 R1且在一个优选实施方式中是未取代的；
R和R’是如前对于式I或式Ia中所述的基团。
本发明的一个优选实施方式涉及的是具有通式IIIb的化合物，特别 是当取代基R是氢原子或苯基磺酰基时。
在本发明的另一优选实施方式中，取代基X在通式III的化合物中， 特别是在式IIIb的化合物中构成为一个具有通式X2的基团，
式X2
其中：
n是2，3，4或5且特别优选是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如前对于式I或式Ia所述内容中的取 代基；在优选实施方式中，R4，R5和R6均为氢，而R2和R3例如选自 氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基和丙基；在另一优选 实施方式中，本发明涉及的是具有通式III的化合物，其中取代基R2或 R3中至少一个为甲氧基或卤素原子。在另一实施方式中，取代基R4是 一个不同于氢的取代基，例如氟。
式III的化合物的例子是：
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5 -b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5 -b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2-氯代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-3H -咪唑并[4，5-b]吡啶-2-脲；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁 基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-脲。
在另一优选实施方式中，本发明涉及的是具有通式IV的化合物，
式IV
其中：
取代基X在5或6号位上与杂芳烃核相连接并且表示如前对于式I或 式Ia中所述的基团；
吡咯并[2，3-d]嘧啶可以在A环的2和4号位内或者在不与X键接的 B环的5或6号位上均具有如前对于式I或式Ia中所述的取代基R1；例如 在实施方式中，式IV的化合物具有一个或两个取代基R1，且其选自羟 基和C1-C3烷基；在另一实施方式中，吡咯并[2，3-d]嘧啶不具有取代 基R1；
式IV的化合物中，R是如前对于式I或式Ia中所述的基团且优选表 示氢、苯磷酰基或者未取代或以一个或多个卤素原子取代的苯基。
在本发明的另一优选实施方式中，通式IV的化合物中，特别是通 式IIIb的化合物中，取代基X构成为通式X2的基团，
式X2
其中：
n是2，3，4或5且特别优选是4或5；
R2，R3，R4，R5，R6和R7是如前对于式I或式Ia所述内容中的取 代基；在优选实施方式中，R4，R5和R6均为氢，而取代基R2和R3中 的至少一个例如选自氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基 和丙基；在另一优选实施方式中，本发明涉及的是具有通式IV的化合 物，其中取代基R2或R3中至少一个为甲氧基或卤素原子。
式IV的化合物的例子是：
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-5-甲基-4-羟 基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟 基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基])丁基-5- 甲基-4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变 异构体；
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟基 -7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲及其互变异构体；
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基])丁 基-5-甲基-4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲 及其互变异构体。
本发明也涉及本发明化合物的生理学上可接受的盐。这种盐的例 子将在以下定义中描述。
另外，本领域技术人员也清楚，根据取代基选择的不同可以形成 具有几何异构体和/或光学活性的化合物。在这种情况下，本发明的内 容既在于异构体、外消旋物也在于各个纯的对映体或任选的非对映异 构体形式。另外本发明也包括所述化合物的互变异构体。因此本领域 技术人员例如也清楚，(杂)芳环中的羟基由于互变异构而可以氧代基团 形式存在。
在说明书和在所附权利要求中所提到的取代基特别包括以下所阐 述的基团。
“烷基”可以是支链或非支链的烷基，其优选具有1至10个C原子、 特别优选1至6个C原子(“C1-C6烷基”)且极特别优选1，2或3个C原 子。“C1-C6烷基”包括有，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊 基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基和正 己基。“烷基”还可以是环状的或者含有环状部分，其中优选具有3- 7个C原子的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 优选“烷基”不是环状的并且不含有环状部分。烷基可以另外为一个 或多个取代基取代，特别是以羟基或胺取代。优选“烷基”是未取代 的或者以羟基取代。
“链烯基”和“炔基”具有至少一个双键或三键。它们可以是支 链或非支链的，并且具有优选2至6个C原子。链烯基或炔基优选连接在 化合物基体骨架的杂芳环或苯环上，并使得双键或三键与芳环共轭。 链烯基和炔基可以另外为一个或多个取代基取代，优选以苯基取代， 其中所述苯基特别优选位于2号C原子上(当链烯基或炔基经由1号C原 子而连接在基体骨架的杂芳环或苯环上时)。优选链烯基或炔基是未取 代的。
“烷氧基”是基团-O-烷基，其中的烷基优选选自上面对于“烷 基”所述的一组基团。优选，“烷氧基”是C1-C6的烷氧基，特别优 选是甲氧基。
“烷硫基”是基团-S-烷基，其中所述烷基优选选自上面对于“烷 基”所述的一组基团。优选“烷硫基”是C1-C6烷基-S-基团。
“烷基氨基磺酰基”包括基团-SO2-NH-烷基和-SO2-N-二 烷基，其中所述的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。 优选“烷基氨基磺酰基”中的“烷基”是C1-C6-烷基。“烷基氨基 磺酰基”的例子是，例如，甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基 或丁基氨基磺酰基。
“烷基磺酰氨基”是基团-NH-SO2-烷基，其中的烷基优选选 自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷基磺酰氨基”是C1- C6-烷基磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基。
“苯基”优选是未取代的，但也可以任选是一重或多重独立取代 的，例如以烷氧基、烷基、三氟甲基或卤素取代。
“苯烷基”是基团-烷基-苯基，其中的苯基和烷基具有如上所 定义的含义。苯烷基包括，例如，苯乙基和苄基且优选为苄基。
“苯氧基”是基团-O-苯基，且其中的苯基具有如上所定义的含 义。
“烷羰基”包括基团-C(O)-烷基，其中的烷基优选选自上面对 于“烷基”所述的一组基团，且特别优选是-C(O)-C1-C6烷基。“烷 羰基”优选是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
“苯羰基”是-C(O)-苯基，其中的苯基具有如上所定义的含义。
“苯烷基羰基”是-C(O)-烷基-苯基，且其中的烷基和苯基具 有如上所定义的含义。
“烷氧基羰基”是基团-C(O)-O-烷基，其中的烷基优选选自上 面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷氧基羰基”是(C1-C6烷基) 氧基羰基。
“苯基烷氧基羰基”是基团-C(O)-O-烷基-苯基，其中所述的 烷基和苯基具有上述所定义的含义。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且优选是氟、氯或溴。
“氨磺酰基”包括基团-SO2-NH2。
“磺酰氨基”包括基团-NH-SO2H。
“生理学可接受的盐”包括由碱，特别是游离碱形式的式(I)至(IV) 的化合物，与有机酸或无机酸形成的无毒的加成盐。无机酸的例子包 括HCl、HBr、硫酸和磷酸。有机酸包括醋酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、 α-，β-或γ-羟基丁酸、戊酸、羟基戊酸、己酸、羟基己酸、辛 酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、乳酸、D- 葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、甘氨酸、苯甲酸、羟基苯 甲酸、Gallussure、水杨酸、香草酸、香豆酸、咖啡酸、马尿酸、乳 清酸、L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、内消旋(meso)-酒石酸、 富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、D，L-苹果酸、草酸、丙二酸、琥 珀酸、马来酸、草醋酸、戊二酸、羟基戊二酸、酮戊二酸、己二酸、 酮基己二酸、庚二酸、谷氨酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、丙三酸、柠 檬酸、异柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、Embonsure 和三氟甲磺酸。
式(I)至(IV)的化合物如所定义的那样，适合作为药物。本发明的化 合物包括亲和的甚或高亲和的D3受体的配体。
术语“亲和的D3-配体”包括在放射性配体试验中显示结合(参见 Hübner，H.等的J.Med.Chem.2000，43，756-762以及“生物活性” 这一段)在Ki值为不超过500nM的人体多巴胺D3受体上的那些化合 物。相应地，对于其他受体的“亲和”配体同样适用该定义。
术语“高亲和的D3-配体”包括在放射性配体试验中显示结合(参 见Hübner，H.等的J.Med.Chem.2000，43，756-762以及“生物活性” 这一段)在Ki值为优选不超过约30nM、特别优选不超过3nM的人体多巴 胺D3受体上的那些化合物。相应地，对于其他受体的“高亲和”配体 同样适用该定义。
本发明的一个方面涉及到选择性的D3-配体。术语“选择性的D3 -配体”包括在放射性配体试验中对于D3受体，如下文“生物活性” 那一段所记载的，与对于以下七个受体中至少五个相比，具有的Ki- 值低至少10的因子的那些化合物，这七个受体是：多巴胺受体D1，D2 长，D2短和D4.4，血清素受体5-HT1A和5-HT2和Alpha 1肾上腺素 能受体。
本发明的另一方面涉及的是高选择性多巴胺D3-配体。术语“高 选择性的D3-配体”包括在放射性配体实验中对于D3受体，如下文“生 物活性”那一段所记载的，与优选对于所有多巴胺受体D1、D2长、D2 短和D4.4中至少三个相比，具有的Ki-值低至少100的因子的那些化合 物。
D3配体可以在D3受体上起到竞争、拮抗或部分竞争的作用。本发 明化合物的相应的固有活性可以在有丝分裂化验法中测得，例如文献 中所记载的那样(Hübner，H等，J.Med.Chem.2000，43，4563-4569 和Lber，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12.17，2377-2380)。根据 疾病的病理生理学理论，在治疗方面可以预期到一种强烈竞争、强烈 拮抗或部分竞争的活性作用。
最后，本发明的一些物质对于其他制药学上有兴趣的受体，例如 血清素受体、特别是5-HT1a-受体，或者多巴胺D2-受体也具有显 著的亲和性。
也可以根据所要治疗的疾病的种类而希望连接在其他受体上，以 代替高选择性的多巴胺D3-受体连接。
例如，对于精神分裂症的治疗来说，有一种化合物可以是非常吸 引人的，该化合物是一种高亲和的D3-配体且同时还是亲和的甚或高 亲和的5-HT1a-受体配体。在本发明的另一实施方式中，为治疗运 动障碍，则希望有一种化合物，其除了D3-调节性外还具有D2-竞争、 alpha 1-和/或5-HT1a-调节性。在其他情况下，例如在治疗尿失禁 时甚至可以预期一种更强的血清素受体选择性。
因此，本发明也能允许在各种于药理学上非常重要的受体，特别 是多巴胺D3-受体方面对所需的亲和性、活性和选择度进行卓越的微 调，但也可以例如是在5-HT1a-受体或D2-受体方面。
因此，本发明的再一项主题是一种药物，其含有一种或多种具有 通式(I)至(IV)的化合物或者如上所定义的所述具体化合物中的一种，并 且任选是制药学上可接受的盐以及制药学上可接受的助剂的形式。
本发明也涉及了一种或多种具有通式(I)至(IV)的化合物或者上述 具体化合物中一种的应用，任选是以制药学上可接受的盐的形式，用 于治疗这里所提及的病症以及用于制备针对这里所提及的病症的药 物。
术语“治疗”疾病，在该专利申请中包括(a)治疗业已存在的疾病 以及(b)如果这种疾病出现时会存在危险，预防还没有或者还没有完全 表现出来的这些疾病。
优选选择那些是高亲和性D3-配体的本发明化合物来制备药物。 特别优选使用选择性甚或高选择性D3-配体。
在本发明的另一实施方式中，选择那些具亲和性甚或高亲和性或 者特别是针对5-HT1a-受体的化合物。
本发明的化合物在治疗或预防一系列疾病中都颇具有潜力，特别 是那些会伴随出现多巴胺代谢或多巴胺能信号级联，或者任选的血清 素信号传输障碍的疾病。
因此，本发明的主题在于，如在包括权利要求书和实施例的本专 利申请中所记载的本发明化合物，在制备用于治疗疾病的药物方面的 用途，针对的是那些会伴随出现多巴胺代谢紊乱和/或多巴胺能信号级 联障碍的疾病。
本发明的另一主题在于，如在包括权利要求书和实施例的本专利 申请中所记载的本发明化合物，在制备用于治疗疾病的药物方面的用 途，针对的是那些会伴随出现血清素代谢紊乱和/或血清素信号传输阻 碍的疾病。
那些致病机理涉及到多巴胺能的和/或血清素的过程的疾病，特别 是指中枢神经系统(ZNS)的疾病。因此，本发明的主题在于，如在包括 权利要求书和实施例的本专利申请中所记载的本发明化合物，在制备 用于治疗ZNS疾病的药物方面的用途。
术语“ZNS-疾病”在本专利申请中既包括其病因在ZNS中和其症 状主要或者只能在ZNS中观察到的障碍，例如精神病、抑郁症或认知障 碍，也包括其病因在ZNS中、但是其症状至少是部分表现在其他目标器 官中的疾病，例如锥体束外的运动性活动障碍或血促乳素过多症。
可用本发明的化合物治疗的ZNS疾病的例子是，
(1)精神病和焦虑障碍，包括躁狂症，先天性精神病，精神分裂症， 强迫障碍，恐慌袭击，恐惧症，进食困难，侵入性和自体侵入性障碍、 定型行为和其他人格障碍；
(2)赖药性，例如可卡因-、酒精-、鸦片剂-和尼古丁上瘾；
(3)情绪障碍，例如抑郁症特别是“严重抑郁症(major depression)”，狂躁-抑郁障碍、器官引起的抑郁症，例如与神经变性 疾病有关的如帕金森病或阿尔茨海默症；
(4)活动障碍，包括战栗，僵直，运动障碍，肌张力障碍，如在帕 金森病、帕金森氏综合征(先天的，例如帕金森-Plus-综合征或药物 引发的，如在用L-Dopa或神经安定剂治疗之后)、Segawa-综合征、 图雷特综合征、多动腿综合征中的；
(5)睡眠障碍，包括由于多巴胺激动剂引起的发作性睡眠症或帕金 森病有关的睡眠障碍；
(6)恶心：这里可以是单独或与5-HT3拮抗剂结合起来使用多巴 胺拮抗剂；
(7)认知障碍和发狂病；
(8)血促乳素过多症：高泌乳素瘤以及在妊娠期之后的药物支持断 奶时；
(9)青光眼；
(10)活动亢进综合征(ADHS)；
(11)孤独症或与孤独症有关的障碍，特别是当与明显的血清素活 性成分有关时；
(12)中风，特别是当与明显的血清素活性成分有关时。
值得一提的其他治疗应用可以是治疗和预防神经变性疾病，因为 这些物质会由于其神经保护作用而延缓作为病理生理事件的原因或结 果的神经元破坏或损失的发生，或者可以使之处于静态。这些疾病是， 例如，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨迁顿舞蹈病、癫 痫症、帕金森病或Synucleopathien，例如帕金森-Plus-综合征型的。
除了治疗那些明确地在ZNS参与下形成和/或发展的疾病外，本发 明的物质也可以用于治疗其他一些并非、并不确定或者并不只是与ZNS 有关的疾病。这些疾病特别是指泌尿管道障碍，如性功能障碍，特别 是男性勃起功能障碍和尿失禁。含有显著血清素活性成分的化合物特 别适于治疗尿失禁。
因此本发明的主题在于本发明的化合物在制备用于治疗泌尿管道 疾病，特别是男性勃起功能障碍和尿失禁的药物方面的用途。
本发明化合物特别适用的疾病是，精神分裂症、抑郁症、L-多巴 -或神经抑制素诱发的活动障碍、帕金森病、Segawa-综合征、多动 腿综合征、血促乳素过多症、高泌乳素瘤、活动亢进综合征(ADHS)和 尿失禁。
特别可以用本发明的物质来治疗的活动障碍特别有以下这些：
-与帕金森病有关的活动障碍，如战栗、颤抖、肌张力障碍和运 动障碍；
-Segawa-综合征；
-神经抑制素诱发的(迟发性)锥体束外肌肉运动性活动障碍，特 别是运动障碍、肌张力障碍和静坐不能症；
-L-多巴诱发的锥体束外肌肉运动性活动障碍，特别是运动障 碍和肌张力障碍；
-多动腿综合征。
最后，本发明的药物可以根据所要治疗的疾病而用作同时或顺序 给药的联合制剂。
例如，用于治疗帕金森氏疾病的包含L-Dopa药剂的一个市售单元 也可包括一种药物组合物，其包括例如具有高选择性、部分竞争的多 巴胺能和/或含血清素作用特性的一种或多种本发明化合物。L-Dopa 和本发明化合物可以存在于相同的药物制剂，如复方片剂中或也存在 于例如呈两个单独片剂形式的不同施用单元中。根据需要，两种活性 成分可同时或在不同时间分开给药。
在复方制剂中，顺序给药可例如通过提供具有两个不同的层的给 药形式，例如口服片剂而实现，其中所述的层对各种药物活性组分具 有不同的释放曲线。本领域技术人员可以理解，各种给药形式和应用 方案在本发明中都是可以考虑的，并且它们都是本发明的主题。
因此，本发明的一种实施方式即涉及一种用于同时或在不同时间 顺序向患者给药的包含L-Dopa或安定剂以及一种本发明化合物的药 物。
在本发明的另一实施方式中，市售单元可以是一种复方制剂或含 有两种施用单元，且它们含有两种具有不同受体特性，例如高亲和、 高选择性的D3-调节剂和高亲和性5-HT1a-调节剂的本发明化合 物。
本发明的另一项主题是通过在哺乳动物身上分别单独或与其他药 物相结合地给药一种或多种本发明的化合物，来治疗选自上述那些疾 病的疾病的方法，其中所述的哺乳动物需要这样的治疗并且其中的术 语“哺乳动物”也包括且尤其包括人类。
令人惊奇地，本发明的药物由一种除了上述的本发明化合物外还 含有至少一种制药学上可接受的载体或助剂的药物组合物组成。
本领域技术人员可以理解，根据预期的应用途径不同，该药物制 剂可呈现不同形式。例如药物制剂可适用于静脉内、肌内、皮内、皮 下、口服、颊、舌下、鼻内、透皮、吸入、直肠或腹膜内给药。
相应的制剂和为此所用的合适的药物载体或助剂，如填料、崩解 剂、粘结剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、抗氧化剂、防腐剂、分散剂 或溶剂、缓冲剂或电解质，是药物领域技术人员已知的并且例如在现 有著作中有所描述，例如Sucker，Fuchs和Speiser的著作 (“Pharmazeutische Technologie”，Deutscher Apotheker出版社，1991) 和Remington的著作(“The Science and Practice of Pharmacy”， Lippincott，Williams&Wilkins，2000)。
在本发明的优选实施方式中，含有本发明化合物的药物组合物是 口服给药的并且可以例如作为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂 或以液态形式存在。
如果需要较快的起始作用的话，可以将制剂设计成迅速释放的给 药形式。相应的口服制剂描述于例如EP0548356或EP1126821中。
相反，如果需要延长释放，则可提供具有延迟释放的活性成分的 制剂。相应的口服制剂同样是现有技术已知的。
可以替代的药物制剂可以是例如用于输液或注射的溶液、油、栓 剂、气溶胶、喷雾剂、石膏、微胶囊或微颗粒。
式(I)至(IV)的化合物根据部分已经在文献中有所记载的方法制备 (Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597)。为此，(A)型的 酸衍生物可根据文献记载合成而得，市购得到，或者其制备在申请人 的实验室中进行，并接着以其羧酰氯的形式或另外通过使用特殊的活 化试剂如羟基苯并三唑、羟基氮杂苯并三唑、HATU(Kienhfer， A.Synlett 2001，1811-1812)或TBTU(Knorr，R.Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)活化并与(C)型游离碱反应生成式(I)和(II) 的衍生物。
本发明的化合物可以通过使酸衍生物A
与通式C的游离碱反应而制得，
其中：
W选自OH、Cl、Br或基团
杂芳烃各自表示选自以下的基团：
其中，
A，B，Q3和R均具有如上描述本发明化合物时所定义的意义；
Q1和Q2均具有如上所定义的意义，但并不表示C-X；
杂芳烃内用叉号表示的键表示杂芳烃五元环的成环C原子上的基 团-C(O)-W的键；
杂芳烃可以是以R1一或多取代的，如上定义的那样；
Y，R2，R3，R4，R5和R6均具有上述所定义的意义，
并且其中如果取代基W是羟基基团，那么就在与通式C的游离碱反 应之前通过添加活化试剂，如羟基苯并三唑、羟基氮杂苯并三唑、HATU 或TBTU来活化相应的酸基团。
W优选是氯、溴或OH且特别优选是氯或OH。
具体实施方式
吡咯并吡啶-2-羧酸的制备
1-苯磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基羧酸
根据文献(Desarbre，E.Tetrahedron 1997，3637-3648)通过制备 醛并接着用亚氯酸钠进行氧化来制备1-苯磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶 -2-基羧酸。
为此，于-78℃下将1.3ml(2mmol)的1.6M n-BuLi逐滴加入到 0.28ml(2.0mmol)二异丙基胺溶于3ml干燥的THF中形成的溶液中。然后 加热到-25℃，向该溶液中滴加入0.258g(1.0mmol)的1-苯磺酰基吡咯 并[2，3-b]吡啶并在-25℃下搅拌30分钟。缓慢地滴加入溶于5ml干燥 THF中的0.3ml(4mmol)DMF，并在室温下搅拌30分钟。反应溶液中加 水混合，用HCl中和并吸收于CH2Cl2中。在用MgSO4干燥之后蒸去溶 剂。用快速色谱分离法(SiO2；石油醚-醋酸酯：8-2)提纯得到1-苯磺 酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲醛(carbaldehyd)。
得率：0.123g(66％)。
将0.063g(0.22mmol)的醛溶于5ml的叔丁基苯中并混入1.2ml的2- 甲基丁烷。经10分钟向该溶液中滴加入0.2g(0.2mmol)的NaClO2和 0.2g(1.66mmol)的NaH2PO4的混合物。3小时后，蒸发溶液，用己烷洗 涤残留物并吸收入水中。将水相调节到pH为3并用醚萃取。在用MgSO4 干燥之后，蒸去溶剂并通过快速色谱分离法(SiO2；CH2Cl2-MeOH：9 -1)提纯，得到1-苯磺酰基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲酸。
得率：89mg(50％)。
Smp.：189℃.MS m/z 302(M+).IR(NaCl)：3323；1737；1370；1179.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)：7.17(s，1H，H-3)；7.31(dd，J＝7.8Hz，J＝4.9Hz，1H，H-5)；7.54-7.59(m，2H， 苯磺酰基)；7.64-7.69(m，1H，苯磺酰基)；8.04(dd，J＝7.8Hz，J＝1.6Hz，1H，H- 4)；8.29-8.31(m，2H，苯磺酰基)；8.45(dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，1H，H-6).
吡咯并吡啶-3-羧酸的获得
将根据文献记载(Verbiscar，A.J.，J.Med Chem.1972，15，149- 152)合成得的1H-吡咯并[2，3-b]-3-甲醛(0.735g(5mmol))溶于 15ml的干燥DMSO中。接着混入2.24g(8mmol)的邻-碘氧基苯甲酸(IBX) 并在水浴冷却下添加N-羟基琥珀酰亚胺。室温下搅拌溶液16小时，接 着混入饱和氯化钠溶液，用HCl调节到pH 3-4并用二乙醚萃取。用 MgSO4干燥之后蒸去溶剂。
得率：0.05g(6％)。
MS：m/z 163((M+H)+)。
根据文献中所述内容制备1-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基 羧酸(M.Kato，K.Ito，S.Nishino，H.Yamakuni，H.Takasugi，Chem.Pharm. Bull.1995，43，1351-1357；A.Mouaddib，B.Joseph，A.Hasnaoui，J. -Y.Merour Tetrahedron 1999，40，5853-5854)。
咪唑并吡啶-2-羧酸的获得
通过2，3-二氨基吡啶与乙醇酸或乳酸反应并接着利用高锰酸钾的 氧化作用而制得3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸(L.Bukowski， M.Janowiec，Z.Zwolska-Kwiek，Z.Andrejczyk Pharmazie，1999， 54，651-654)。
吡咯并嘧啶-6-羧酸的获得
5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸
将5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸乙酯(0.050g，0.16mmol；Maybridge，Tintagel/UK，Best. -Nr：BTB 090886)溶于5ml的乙醇中。接着混入2.5ml的2n NaOH并在室 温下搅拌16小时。在旋转蒸发器上浓缩反应溶液并用水稀释，接着用 己烷洗涤，用HCl调节pH至3-4并吸收入二乙醚中。在用MgSO4干燥 之后蒸去溶剂。
得率：0.040g(90％)。
MS：m/z 270((M+H)+)。
其他氮杂吲哚羧酸的获得
根据在文献中记载的相应吡啶或嘧啶衍生物与三烷氧基醋酸烷基 酯的合成方法，并接着进行皂化而制得其他一些氮杂吲哚羧酸 (J.H.Musser，T.T.Hudec，K.Bailey，Synth.Comm.1984，14，947-953)。 吡咯并嘧啶-5-羧酸的合成可以通过皂化相应的酯来实现 (B.G.Ugarkar等J.Med.Chem.2000，43，2883-2893)。
胺成分的合成
C1型胺的制备
4-苯基哌嗪-1-基烷基胺，在苯环上取代的4-苯基哌嗪-1-基烷 基胺
为制备(C1)型的芳基哌嗪基胺，可以例如在二甲苯中用溴丁基邻苯 二甲酰亚胺来烷基化市购得的2-甲氧基-或2，3-二氯苯基哌嗪。接 着，使邻苯二甲酰亚胺取代的结构发生肼解作用，从而得到(C1)型的伯 胺。这一过程可根据以下反应路线来例示性地阐述：
将2.3g(10mmol)的2，3-二氯苯基哌嗪(碱)溶于10ml二甲苯中并加 热到70℃。然后滴加1.4g(5mmol)的4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(溶于 20ml的二甲苯中)并在125℃下加热反应混合物24小时。在混合物冷却到 0℃之后过滤并蒸发滤液。通过快速色谱分离法在SiO2上用乙酸乙酯对 所形成的N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基邻苯二甲酰亚 胺进行提纯。得率：4.0g(92％)。
向N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基邻苯二甲酰亚胺 于40ml乙醇中形成的悬浮液中滴加入0.45ml的80％浓度的水合肼(2.5当 量)于5ml乙醇中形成的溶液。回流状态下加热混合物3小时，接着冷却 到室温，过滤析出的固体，并真空蒸去乙醇溶液。用快速色谱分离法 (CH2Cl2-MeOH-Me2EtN：90-8-2)提纯，得到游离碱4-(4-(2，3- 二氯苯基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率：0.900g(60％)。
MS：m/z 301(M+)，303((M+4)+)，305(M+4)+)；IR：(NaCl)：3397，2939，2817，1641，1572， 1500，1482，1376，1240，1152，1118，1023，917，791，749，698，661.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)：1.48-1.64(m，4H，CH2-CH2)；2.44(t，J＝7.6Hz，2H，CH2N)；2.64(m，4H， pip)；2.72-2.76(m，2H，H2N-CH2)；3.07(m，4H，pip)；6.93-6.99(m，1H，苯基H-5)；7.11- 7.17(m，2H，苯基H-4，苯基H-6).
C2型胺的制备
另一可替代的用以获得不同取代的(C2)型苯基哌嗪基烷基胺的合 成途径是使哌嗪与相应链长的氰基烷基卤化物反应；例如以下反应路 线所示那样：
相应的2，3-二取代的苯基哌嗪可通过2，3-取代的卤代芳族化物 与哌嗪的钯催化胺化作用而获得：
4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁胺
为合成4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁胺，将 1.7g(10mmol)哌嗪(碱)与1.35g NaOtBu(14mmol)、0.024g醋酸 Pd(II)(0.5mol％)、0.12g P(OtBu)3(2mol％)相混并与1.3ml的二氯苯甲醚 (10mmol)一起溶于20ml的甲苯中。加热至70℃21小时之后，将混合物 冷却到室温，过滤并接着蒸发滤液以得到4-(3-氯-2-甲氧基苯基) 哌嗪。
得率：0.8g(37％)。
将0.8g(3.7mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪和 0.8g(7.5mmol)的Na2CO3溶于20ml的乙腈中，回流加热15小时，接着冷 却到室温并真空蒸发溶液。残留物吸收入水中并用二氯甲烷萃取水 相，将其干燥(用MgSO4)并蒸去溶剂。通过快速色谱分离法(CHCl3- EtOAc：1-1)提纯，得到4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基) 丁腈。
得率：0.4g(35％)。
接着将0.15g 4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁腈 (0.5mmol)溶于5ml的干燥二乙醚中并冷却到0℃。然后，缓缓滴加1.0ml 的LiAlH4溶液(1M溶于二乙醚中)并在室温下搅拌1小时。重新冷却至0 ℃后混入饱和的NaHCO3溶液，通过具有硅藻土/MgSO4/硅藻土的玻璃 渣过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液得到4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯 基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率：0.143g(96)。
MS：m/z 297(M+)，299((M+2)+)，301((M+4)+).IR：(NaCl)：3386，2937，2821，1635，1584， 1540，1474，1450，1251，1132，1001，964，782，744，680，668.1H NMR(CDCl3，360MHz) δ(ppm)：1.60-1.67(m，4H，CH2-CH2)；2.41-2.45(m，2H，H2N-CH2)；2.61(m，4H，pip)；3.14 (m，4H，pip)；3.22-3.26(m，2H，CH2N)；3.86(s，1H，OCH3)；6.79-6.82(m，1H，苯基)；6.95 (dd，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H，苯基H-5)；7.00(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H，苯基).
4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁胺
为制备4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁胺，将0.56g(5mmol) 哌嗪(碱)与0.675g的NaOtBu(7mmol)、0.046g Pd2(dba)3(0.5mol％)、0.093g BINAP(2mol％)、0.56ml(5mmol)的1-溴-2，3-二氟代苯溶于20ml甲苯 中并加热至115℃18小时。在反应溶液冷却到室温之后过滤并蒸发滤液 以得到2，3-二氟苯基哌嗪。
得率：0.55g(55％)。
类似于上述与(B2)类型胺的合成的随后的反应，得到4-(4-(2，3 -二氟苯基)哌嗪-1-基)丁胺。
产率：0.173g(经2个反应步骤为78％)。
MS：m/z 269(M+).IR：(NaCl)：3355，2939，2823，1621，1585，1504，1478，1269，1247， 1143，1007，774，714.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.47-1.60(m，4H，CH2-CH2)； 2.39-2.44(m，2H，H2N-CH2)；2.61-2.65(m，4H，pip)；2.71-2.75(m，2H，CH2N)；3.12-3.15 (m，4H，pip)；6.67-6.71(m，1H，苯基)；6.73-6.80(m，1H，苯基)；6.92-6.99(m，1H， 苯基).
C3型胺的制备
4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺、4-(4-(色满 -8-基)哌嗪-1-基)丁胺、4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9- 基)哌嗪-1-基)丁胺
首先类似于文献记载(Kerrigan，F.Tetrahedron Lett.1998，2219 -2222)进行合成，直至经由4个反应步骤以54％的得率获得2，3-二氢 苯并呋喃-1-基哌嗪。接着在类似于合成(C2)型胺的一般条件下对游 离碱进行烷基化并将所形成的腈还原成4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7 -基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率：0.27g(86％，经过2个反应步骤)。
MS：m/z 275(M+).IR：(NaCl)：3359，2939，2820，1609，1487，1456，1254，1190，1132， 1012，942，870，755，661.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.43-1.63(m，4H，CH2- CH2)；2.34-2.40(m，2H，H2N-CH2)；2.62(m，4H，pip)；2.72-2.74(m，2H，O-CH2-CH2)；3.15- 3.21(m，6H，pip，CH2N)；4.56-4.61(m，2H，O-CH2-CH2)；6.69-6.71(m，1H，苯基)；6.77- 6.86(m，2H，苯基).
类似于合成(C3)型胺的一般条件来制备4-(4-(色满-8-基)哌嗪 -1-基)丁胺。
得率：0.058g(57％，经过2个反应步骤)。
MS：m/z 289(M+).IR：(NaCl)：3354，2933，2870，2814，1664，1479，1461，1247，1196， 1024，870，737.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.46-1.59(m，4H，CH2-CH2)；1.96- 2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.39-2.44(m，2H，CH2-N)；2.65(m，4H，pip)；2.70-2.74(m， 2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.77-2.80(m，2H，CH2-NH2)；3.08(m，4H，pip)；4.24-4.27(m，2H，O- CH2-CH2-CH2)；6.71-6.79(m，3H，苯基).
类似于合成(C3)型胺的一般条件来制备4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并 [b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率：0.52g(86％)。
MS：m/z 304[M+H)+].IR：(NaCl)：2933，2870，2814，1666，1579，1475，1450；1246，1192， 1038，785，733.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.47-1.63(m，4H，CH2-CH2)；1.68- 1.75(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.93-2.00(m，4H，H2O，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.41- 2.45(m，2H，CH2-N)；2.61-2.65(m，4H，pip)；2.73-2.81(m，4H，O-CH2-CH2-CH2-CH2，CH2- NH2)；3.10-3.12(m，4H，pip)；3.98-4.00(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.77-6.81(m，2H， 苯基)；6.88-6.93(m，1H，苯基).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：153.5；144.8； 136.9；123.9；123.4；116.8；73.3；58.6；53.7；51.0；42.0；34.5；32.5；31.6；26.1；24.3.
C4型胺的制备
反式-4-(4-氨甲基环己-1-基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、反 式-4-(4-氨甲基环己-1-基甲基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪
在胺氮原子和哌嗪之间具有甲基环己基甲基间隔基的胺成分的合 成按如下路线进行：
根据文献记载(Watanabe，T.Chem.Pharm.Bull..1995，43，529- 531)从1，4-亚环己基二羧酸二甲酯出发来反应生成4-叠氮甲基环己 -1-基甲醇。接着氧化成醛，用相应的苯基哌嗪进行还原性的胺化作 用并将叠氮基团还原成伯胺，得到(C4)型的胺。
为合成反式-4-叠氮甲基环己-1-基甲醛，将0.10g(0.6mmol)的 反式-4-叠氮甲基环己-1-基甲醇溶于4ml的干燥DMSO中并在添 加了0.21g(0.77mmol)IBX(1-羟基-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H) -酮-1-氧化物)之后，在室温下搅拌5小时。此时添加二乙醚和 NaHCO3溶液并分离有机相。再用NaHCO3溶液和水洗涤并经由MgSO4 干燥。真空蒸去溶剂。
得率：75mg(76％)。
MS：m/z 167(M+)；IR：(NaCl)：2927，2856，2097，1723，1452.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ (ppm)：1.01-1.12(m，2H，CH2-CH2-CH-CHO)；1.24-1.35(m，2H，CH2-CH2-CH-CHO)；1.49- 1.60(m，1H，CH)；1.90-1.95(m，2H，CH2-CH2-CH-CHO)；2.03-2.07(m，2H，CH2-CH2-CH- CHO)；2.15-2.24(m，1H，CHCHO)；3.18(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N3)；9.63(d，J＝1.4Hz，1H， CHO).13C NMR(CDCl3，90MHz)，δ(ppm)：204.0，57.5，50.0，41.0，37.3，29.8，29.2，25.3.
首先将0.39g(2.3mmol)的反式-4-叠氮甲基环己-1-基甲醛和 0.56g(2.9mmol)2-甲氧基苯基哌嗪溶于15ml的二氯甲烷中并添加 0.74g(3.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，以此开始合成反式-4-(4-叠氮 甲基环己基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。室温下反应23小时之后 用NaHCO3溶液洗涤混合物，浓缩有机相并用快速色谱分离法(EtOAc -苯：1-1)提纯。
得率：0.78g(97％)。
IR：(NaCl)：2919，2851，2812，2095，1500，1450，1240.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ (ppm)：0.87-1.05(m，4H，CH2-CH2)；1.47-1.50(m，2H，CH)；1.80-1.91(m，4H，CH2-CH2)； 2.21(d，J＝7.1Hz，2H，CH2Npip)；2.59(m，4H，pip)；3.08(m，4H，pip)；3.14(d，J＝6.4Hz， 2H，CH2N3)；3.86(s，3H，CH3O)；6.84-7.01(m，4H，苯基).
在相同条件下成功合成得反式-4-(4-叠氮甲基环己基甲基)-1 -(2，3-二氯苯基)哌嗪。
得率：0.80g(85％)。
IR：(NaCl)：2930，2818，2801，2096，1577，1448.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：0.87- 1.06(m，4H，CH2-CH2)；1.44-1.59(m，2H，CH)；1.81-1.90(m，4H，CH2-CH2)；2.21(d，J＝7.1 Hz，2H，CH2Npip)；2.57(m，4H，pip)；3.05(m，4H，pip)；3.14(d，J＝6.4Hz，2H，CH2N3)； 6.92-6.97(m，1H，苯基)；7.10-7.16(m，4H，苯基).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)： 151.4，134.0，127.5，127.4，124.4，117.5，65.4，58.0，53.8，51.4，38.4，35.0，31.1，30.3.
通过预置0.40g(1.2mmol)的反式-4-(4-叠氮甲基环己基甲基)- 1-(2-甲氧基苯基)哌嗪溶于10ml甲醇中形成的溶液并添加0.10g Pd/C 10％来制备胺成分反式-4-(4-氨甲基环己-1-基甲基)-1-(2-甲 氧基苯基)哌嗪。在H2-气氛中于室温下搅拌悬浮液23小时。然后真空 蒸去溶剂并用快速色谱分离法(CH2Cl2-CH3OH-NEtMe2：90-8-2) 提纯。
得率：0.14g(39％)(略呈漆黄色的油状物)。
MS：317 m/z(M+)；IR：(NaCl)：3382，2912，2842，2811，1500，1240，747.1H NMR(CDCl3， 360MHz)δ(ppm)：0.87-1.05(m，4H，CH2-CH2)；1.25-1.30(m，1H，CH)；1.45-1.56(m，1H， CH)；1.81-1.91(m，4H，CH2-CH2)；2.21(d，J＝7.1Hz，2H，H2N-CH2)；2.55(d，J＝6.4Hz，2H， CH2Npip)；2.59(m，4H，pip)；3.08(m，4H，pip)；3.86(s，3H，CH3O)；6.84-7.01(m，4H， 苯基).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：152.3，141.5，122.7，120.9，118.1，111.1， 65.7，55.3，53.9，50.7，48.7，35.3，31.4，30.9，30.4.
为制备反式-4-(4-氨甲基环己-1-基甲基)-1-(2，3-二氯苯 基)哌嗪，向0.20g(0.52mmol)反式-4-(4-叠氮甲基环己基甲基)-1- (2，3-二氯苯基)哌嗪于25ml干燥THF中形成的溶液中加入1.05ml的 LiAlH4溶液(1M于THF中)并在回流下加热8小时。真空蒸发溶液并通过 快速色谱分离法(CH2Cl2-CH3OH-NEtMe2：90-8-2)进行提纯。
得率：0.13g(36％)(略呈淡黄色的油状物)。
MS：355 m/z(M+)，357((M+2)+)，359((M+4)+)；IR：(NaCl)：3375，2913，2843，2817，1577， 1448，778.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：0.85-0.98(m，4H，CH2-CH2)；1.19-1.31(m， 1H，CH)；1.43-1.52(m，1H，CH)；1.80-1.88(m，4H，CH2-CH2)；2.19(d，J＝7.1Hz，2H，H2N- CH2)；2.53-2.56(m，6H，pip，CH2Npip)；3.06-3.08(m，3H，pip3.17-3.20(m，1H，pip)； 6.94-6.96(m，1H，苯基)，7.10-7.15(m，2H，苯基).
实施例化合物的合成
实施例1
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-2-脲
类似于实施例2来进行合成。为获得在1号位上以氢取代的目标化 合物，就要从实施例2的化合物出发在乙醇中用KOH分解苯磺酰基。为 此，将0.04g(0.07mmol)的N2-[4-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪}丁基]-1 -苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺与2.5ml 4％浓度的 KOH和2.5ml的乙醇混合并回流加热一小时。溶液冷却到室温下之后将 pH调节到9-10并用二氯甲烷萃取，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl 溶液洗涤并用MgSO4干燥后进行蒸发。
通过快速色谱分离法(SiO2；石油醚-醋酸乙酯：8-2)提纯得到终 产物。
得率：6mg(20％)。
Smp.：117℃.HPLC/MS m/z 408(M+).IR(NaCl)：3302；2928；2813；1636；1595；1498； 1239；1115；746.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)：1.64-1.76(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t， J＝7.0Hz，2H，CH2Npip)；2.67(m，4H，pip)；3,10(m，4H，pip)；3.52-3.58(m，2H， CH2NHCO)3.85(s，3H，OCH3)；6.68(br t，J＝5.1Hz，1H，NHCO)；6.80(s，1H，H-3)；6.85 (d，J＝7.5Hz，1H，苯基)；6.90-6.92(m，2H，苯基)；6.97-7.02(m，1H，苯基)；7.15(d， J＝4.8Hz，1H，H-5)；7.97(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H，H-4)；8.56(dd，J＝4.6Hz，J＝1.6Hz， 1H，H-6)；10.99(s，1H，H-1).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.2；152.3；148.2； 146.1；141.2；131.6；122.9；120.9；118.2；116.9；111.2；118.2；116.9；111.2；100.2；57.9； 55.3；53.5；50.5；39.6；27.5，24.3.
实施例2
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
将0.036g(0.12mmol)的吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲酸溶于4ml的 干燥二氯甲烷中并添加0.06ml(0.13mmol)DIPEA。为此在0℃下缓慢滴 加0.065g(0.13mmol)的溶于1ml DMF中的HATU。接着将 0.036g(0.13mmol)的4-(4-氨丁基)-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪溶于二 氯甲基中并在0℃下滴加入反应溶液中。2小时之后将物料吸收入二氯 甲烷中并用饱和NaHCO3溶液以及水洗涤。用MgSO4干燥之后蒸去溶剂 并通过快速色谱分离法(SiO2；CH2Cl2-CH3OH：95-5)进行提纯。
得率：63mg(96％)。
Smp.：166℃.MS m/z 548(M+).IR(NaCl)：3398；2942；2825；1655；1559；1500；1375， 1241；1176；1027；752.1H NMR(CDCl3，360Mhz)δ(ppm)：1.70-1.84(m，4H，CH2-CH2)； 2.54(t，J＝6,4Hz，2H，CH2Npip)；2.68(m，4H，pip)；2.88(m，4H，pip)；3.49-3.55(m，2H， CH2NHCO)，3.80(s，3H，OCH3)；6.59-6.62(m，1H，苯基)；6.81-6.85(m，2H，H-3， 苯基)；6.98-7.02(m，1H，苯基)；7.19(dd，J＝4.8Hz，J＝8.0Hz，1H，H-5)；7.48-7.60(m， 4H，苯磺酰基，苯基)；7.82(dd，J＝1.6Hz，J＝7.8Hz，1H，苯磺酰基)；793-7.96 (br.t.，J＝4.3Hz，1H，NHCO)；8.33-8.35(m，2H，苯磺酰基，H-4)；8.48(dd，，J＝1.6Hz， J＝4.8Hz，1H，H-6).13C-NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)：162.1；161.8；152.1；148.6； 146.2；140.9；138.2；136.1；134.0；130.1；128.9；128.7；122.8；120.9；120.8；119.4；117.9； 111.0；107.4；89.3；57.9；55.3；53.2；50.2；40.2；27.2；24.5.
实施例3
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶基-2-脲
在如实施例2中所述的类似条件下从实施例4的化合物出发进行合 成。接着如实施例1所述那样分解苯磺酰基，得到实施例3的化合物。
得率：12mg(68％得率)。
Smp.：232℃.MS m/z 445(M+)，447((M+2)+)，449((M+4)+).IR(NaCl)：3379；2924；2851； 1631；1557；1496；1259；1028；758.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)：1.66-1.74(m，4H， CH2-CH2)；2.49(t，J＝6,7Hz，2H，CH2Npip)；2.66(m，4H，pip)；3.07(m，4H，pip)；3.52-3.57 (m，2H，CH2NHCO)；6.57(br t，J＝4.8Hz，1H，NHCO)；6.78(s，1H，H-3)；6.91(dd，J＝7.5 Hz，J＝2.1Hz，1H，苯基)；7.09-7.17(m，3H，苯基，H-5)；7.97(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz， 1H，H-4)；8.49(dd，J＝4.6Hz，J＝1.4Hz，1H，H-6)；10.17(s，1H，H-1).13C-NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)：161.1；151.1；147.9；146.2；134.0；131.3；130.4；127.5；127.4；124.6； 120.0；118.9；117.0；100.2；57.9；53.3；51.2；39.7；27.5，24.3.
实施例4
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
类似于实施例2进行合成。
得率：48mg(68％)。
Smp.：82℃.MS m/z 586(M+)，588((M+2)+)，590((M+4)+).IR(NaCl)：3281；2937；2824； 1658；1578；1449；1376；1239；1176，1044；756.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.65- 1.73(m，4H，CH2-CH2)；2.57(t，J＝6,4Hz，2H，CH2Npip)；2.70(m，4H，pip)；2.88(m，4H， pip)；3.49-3.55(m，2H，CH2NHCO)，6.55(dd，J＝7.8Hz，J＝1.4Hz，1H，苯基)；6.74(s， 1H，H-3)；6.99-7.04(m，1H，苯基)；7.09-7.12(m，1H，苯基)；7.17(dd，J＝8.0Hz，J＝4.8 Hz，1H，苯磺酰基)；7.48-7.60(m，3H，苯磺酰基)；7.80(dd，J＝7.8Hz，J＝1.6Hz， 1H，H-4)；8.01(br t，J＝4.8Hz，1H，NHCO)；8.38-8.41(m，2H，苯磺酰基，H-5)；8.48 (dd，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz，1H，H-6).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.9；150.7；148.7； 146.3；138.1；136.7；134.2；133.9；130.2，128.9；128.6；127.4，124.7；120.9；119.6；118.9； 118.5；107.9；95.4；89.4；58.0；53.2；50.7；40.0；27.2；24.1.
实施例5
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲
向3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲酸(68mg，0.42mmol)溶于干燥 DMF(15mL)中形成的溶液中加入二异丙基乙胺(220μL，1.26mmol)。 在0℃下添加TBTU(159mg，0.42mmol；溶于2mL的DMF中)。去除冰浴 并在搅拌5分钟后滴加溶于二氯甲烷(2mL)中的4-[4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基]丁胺(110mg，0.42mmol)。室温下搅拌混合物1h。然后添 加饱和的NaHCO3溶液和二氯甲烷，进行相分离并用二氯甲烷萃取水相 (2×)。用饱和的NaCl溶液洗涤归并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。 在快速色谱分离(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)之后，得到无色固体形式的 产品(62mg，36％)。
MS(APCI)m/z 409[(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.64-1.66(m，4H)，2.45- 2.48(m，2H)，2.67-2.71(m，4H)，3.03-3.09(m，4H)，3.42-3.45(m，2H)，3.78(s，3H)，6.77- 6.95(m，4H)，7.22-7.29(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.43-8.46(m，1H). 13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：23.4，27.1，39.2，49.9，53.0，55.2，57.9，111.1，118.2， 119.4，120.9，123.2，140.5，145.8，146.6，152.1，158.7.
实施例6
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲
类似于实施例5进行合成。
得率：29mg(21％)。
MS(APCI)m/z 447[(M+H)+]，328(100％)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.69-1.71(m， 4H)，2.50-2.60(m，2H)，2.70-2.76(m，4H)，3.05-3.10(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，6.95-7.00(m， 1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.24-7.36(m 1H)，8.00-8.05(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)；13C-NMR (CDCl3，50MHz)δ(ppm)：23.1，26.8，39.0，49.5，50.2，52.7，57.6，118.1，118.4，119.4，120.9， 124.5，127.0，127.2，133.6，142.9，143.7，145.4，146.5，147.4，150.4，150.7，158.6.
实施例7
N-4-[4-(2-氯代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-脲
类似于实施例5的规程。
得率：73mg(35％)。
MS(APCI)m/z 413[(M+H]，294；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.65-1.72(m，4H)， 2.46-2.53(m，2H)，2.67-2.78(m，4H)，3.08-3.12(m，4H)，3.53-3.59(m，2H)，6.89-6.99(m， 2H)，7.02-7.37(m，3H)，7.95(宽s，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.74-8.76(m，1H)；13C-NMR (CDCl3，50MHz)δ(ppm)：24.1，27.3，39.5，40.9，53.3，57.8，113.2，119.2，120.3，123.6， 127.5，128.7，130.5，145.9，146.8，149.1，158.8.
实施例8
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-脲
类似于实施例5的规程。
得率：30mg(21％)。
MS(APCI)：m/z 407[(M+H)+]，288；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.62-1.64(m，4H)， 2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.46-2.50(m，2H)，2.63-2.80(m，4H)，2.83-2.88(m，4H)，3.40- 3.44(m，2H)，6.78-6.83(m，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)， 8.40-8.44(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：13.8，20.5，23.6，27.2，39.4，51.5， 53.6，58.1，116.6，119.6，125.2，125.9，131.2，138.0，145.9，146.7，151.1，158.9.
实施例9
N-4-[4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-脲
类似于实施例5的规程。
得率：42mg(34％)。
MS(APCI)m/z 397[(M+H)+]，278；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.65-1.75(m，4H)， 2.45-2.49(m，2H)，2.61-2.77(m，4H)，3.12-3.28(m，4H)，3.55-3.58(m，2H)，6.79-6.95(m， 4H)，7.29-7.36(m，1H)，7.95-8.08(m，2H)，8.71-8.75(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ (ppm)：24.1，27.3，39.5，49.9，53.1，57.8，115.4(J＝22Hz)，117.7(J＝8Hz)，119.2，145.9， 146.8，147.8，147.9，157.1(J＝239Hz)，158.8.
实施例10
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：25mg(23％)。
MS：m/z 447(M+)；1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.68-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.53 (t，J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.66-2.71(m，4H，pip)；3.04-3.08(m，4H，pip)；3.51-3.56(m，2H， CH2NHCO)；6.36(br t，J＝5.4Hz，1H，NHCO)；6.89(dd，J＝1.8Hz，J＝7.7Hz，1H，H-原子)； 7.08-7.16(m，2H，H-原子)；7.21(dd，J＝4.8Hz，J＝7.9Hz，1H，H-4)；7.88(s，1H，H-2)；8.35 (dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H，H-6)；8.43(dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz，1H，H-5)；11.07(brs，1H， H-1).
实施例11
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：24mg(26％)。
MS(APCI)m/z 422[(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.65-1.77(m，4H)，2.58- 2.66(m，2H)，2.81-2.83(m，4H)，3.10-3.14(m，4H)，3.47-3.53(m，2H)，3.82(s，3H)，3.84 (s，3H)，6.62(宽s，1H)，6.80-6.99(m，4H)，7.11-7.18(m，1H)，7.81(1，1H)，8.32-8.40 (m，2H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：23.1，27.2，31.6，38.7，49.5，52.9，55.3，57.5， 109.2，111.1，112.7，117.2，118.2，118.5，121.0，123.4，124.8，129.3，131.1，140.4，143.7， 147.8，152.1，164.7，176.3.
实施例12
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：25mg(23％)。
MS(APCI)m/z 586[(M+H)+]；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：25.1，28.1，40.2，51.9，54.0， 59.1，119.3，120.6，125.4，126.8，128.2，129.0，129.9，131.7，135.3，146.6.
实施例13
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：32mg(27％)。
MS(APCI)m/z 548 [(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.66-1.70(m，4H)，2.46- 2.49(m，2H)，2.67-2.71(m，4H)，3.06-3.10(m，4H)，3.45-3.48(m，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s， 3H)，6.81-7.02(m，5H)，7.20-7.27(m，1H)，7.40-7.60(m，3H)，8.15-8.21(m，3H)，8.40-8.44(m， 2H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：24.3，27.5，39.4，50.4，53.4，55.4，58.0，11.1，114.8， 118.3，119.9，121.1，123.1，126.4，128.3，129.2，131.0，134.5，137.7，141.0，145.9，147.0， 152.2，162.6，163.1.
实施例14
N-4-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：24mg(23％)。
MS(APCI)：m/z 562[(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.41(t，J＝7.0Hz，3H)， 1.65-1.69(m，4H)，2.46-2.49(m，2H)，2.60-2.70(m，4 H)，3.05-3.15(m，4H)，3.43-3.46(m， 2H)，4.02(q，J＝7.0Hz)，6.78-6.95(m，4H)，7.18-7.27(m，2H)，7.39-7.55(m，3H)，8.14-8.18 (m，2H)，8.26(s，1H)，8.38-8.46(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)δ(ppm)：14.8，23.9，27.2， 39.1，50.0，53.3，57.8，63.5，112.3，114.6，116.1，119.8，120.9，121.1，122.9，126.6，128.1， 129.1，131.0，134.4，137.6，140.8，145.6，146.9，151.4，163.2.
实施例15
N-4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H -吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
类似于实施例5的规程。
得率：20mg(25％)。
MS(APCI)：m/z 546([M+H]+)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：1.63-1.75(m，4H)，2.19(s， 3H)，2.24(s，3H)，2.47-2.73(m，6H)，2.86-2.92(m，4H)，3.42-3.53(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)， 7.01-7.09(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.41-7.61(m，4H)，8.15-8.22(m，3H)，8.39-8.45(m，2H).
实施例16
N-4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟基- 7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲或它的氧代-互变异构体
类似于实施例5进行合成。
得率：10mg(45％)。
MS：m/z 554([M+H]+)；1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.43-1.53(m，4H，CH2-CH2)； 2.44(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N)；2.62-2.72(m，4H，pip)；2.68(s，3H，CH3)；2.98-3.07(m，4H， pip)；3.28-3.32(m，2H，CH2NHCO)；6.31(br t，J＝5.4Hz，1H，NHCO)；6.86(dd，J＝2.4Hz， J＝7.2Hz，1H，H-原子)；7.10-7.17(m，2H，H-原子)；7.39-7.54(m，5H，苯基)；7.86(s，1 H，H-2)；11.21(br s，1H，H-3).
其他可行的实施例化合物的合成
实施例17
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
酸成分和胺成分的偶合可以类似于实施例2进行，其中所述的酸成 分以及胺成分-C3可以如上所述地制得。
实施例18
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺 酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例19
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-2-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例20
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例21
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例22
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁基-1 -苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例23
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例24
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺 酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例25
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例26
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-1-苯磺酰基-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例27
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例28
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁基-1 -苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-脲
可以类似于制备实施例17地来进行合成。
实施例29
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶-2-脲
酸成分和胺成分的偶合可以类似于实施例5那样进行，其中酸成分 以及胺成分-C3如上所述地进行制备。
实施例30
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基]丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2-脲
可以类似于制备实施例29地来进行合成。
实施例31
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基]丁基- 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-脲
可以类似于制备实施例29地来进行合成。
实施例32
N-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]丁基-5-甲基 -4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲或其氧代-互 变异构体
可以类似于制备实施例29地来进行合成。
实施例33
N-4-[4-(色满-8-基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟基-7 -苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲或其氧代-互变异构体
可以类似于制备实施例29地来进行合成。
实施例34
N-4-[4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]oxepin-9-基)哌嗪-1-基])丁基- 5-甲基-4-羟基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲或其 氧代-互变异构体
可以类似于制备实施例29地来进行合成。
实施例35
N-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基])丁基-5-甲基-4-羟基- 7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-脲或其氧代-互变异构体
可以类似于制备实施例5地来进行合成。
生物活性
在放射性配体结合试验确定本发明化合物的生物活性。所有的放 射性配体实验都根据我们所描述的方法(Hübner，H等J.Med.Chem. 2000，43，756-762)进行。为测量D2家族受体的亲和性，使用中国田 鼠的卵巢细胞(CHO-细胞)的膜均浆，其均稳定表达(exprimieren)人体 D2长-、人体D2短-(Hayes，G等.Mol.Endocrinol.1992，6，920-926)、 人体D3-(Sokoloff，P等Eur.J.Pharmacol，1992，225，331-337)或者 人体D4.4-受体子型(Asghari，V.J.Neurochem.1995，65，1157-1165)。 原则上，通过培养具有放射性配体[3H]螺哌隆的受体均浆和不同浓度的 受试化合物来进行结合分析。以得自猪纹状体的天然膜均浆，和D1选 择性放射性配体[3H]SCH23390来确定对于D1受体的亲和性。
根据我们所描述的方法(Heindl，C等Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，3141-3152)来测试化合物对于血清素-受体子型5-HT1A 和5-HT2的结合强度。为此，我们要培养含有放射性配体[3H]8-OH -DPAT(对于5-HT1A)或[3H]Ketanserin(5-HT2)的猪的皮层-膜均 浆和不同浓度的化合物。以相同的方法测试受试化合物对于猪的α1- 受体的亲和性，其中使用猪的皮层-膜预制体和α1-选择性放射性配 体[3H]哌唑嗪。
所有在多巴胺受体结合分析试验中受试的化合物都表现出良好至 非常良好的多巴胺受体亲和性并且具有对于D2和D3类子型的明确的优 先结合性。若其在酰胺氮和哌嗪部分的氮之间具有4-5个碳原子的间 隔，则吡咯并吡啶会特别具有很高的D3亲和性。其中总能辨别出明显 的对于D3受体的选择性，其连接在所有受试的Ki值为0.1至约10nM的 化合物。(表1)
表1：对于多巴胺受体猪D1、人D2长、人D2短、人D3和人D4.4，具有 式I和II的化合物的结合数据和选择性簇a 化合物 Ki-值，[nM]b D3-选择性 D1 D2长 D2短 D3 D4.4 D2长/ D3 D2短/ D3 D4.4/ D3 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 1500 1300 440 680 58 180 19 68 42 110 6.5 39 0.82 9.3 0.13 0.80 32 130 42 110 71 19 150 85 51 12 34 49 39 14 320 140
a用放射性配体[3H]螺哌隆计算D2长、D2短、D3和D4.4而用 [3H]SCH23390来计算D1；b由2-6次单个实验且分别进行三次之后计算 得到的平均值
根据文献教导(Hübner，H.等J.Med.Chem.2000，43，4563-4569； Bettinetti，L等.J.Med.Chem.2002，45，4594-4597)在有丝分裂分析法 中进行试验以确定实施例化合物的固有活性。其中，用表达D3受体的 细胞来培养不同浓度的受试化合物，并接着通过植入放射活性标记物 [3H]胸苷来测量有丝分裂率的受体传递刺激性。通过与整个的激动剂 Quinpirol的作用进行比较来确定竞争、部分竞争或拮抗效应。(表2)
表2：以所进行的(Ausführungs)实施例在多巴胺-D3-受体上进行的用 以确定固有活性的有丝分裂实验结果a 化合物 单独测量数 [n] EC50-值[nM]b 竞争活性[％]c 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 Quinpirol 12 6 12 6 5 0.96 7.9 1.3 2.1 3.2 14 12 41 16 100
a根据剂量插入放射性标记物[3H]胸苷作为刺激有丝分裂速率的量度， 在七个不同浓度下并且重复四次进行测量
b剂量-作用曲线的EC50值来自于所有单独试验的平均值(n)
c以整个激动剂Quinpirol的最大效果为基准计的竞争活性，[％]
在该试验中，受试的化合物表现出在D3受体上的不同的固有效 应。化合物1，2和4显示出了10％-20％范围内的受体刺激性并且不如 说可称为是较弱的部分竞争效应，而相反的，具有41％的固有活性的 实施例化合物3则可归入部分激动剂一类。
对于血清素受体亚型5-HT1A和5-HT2以及对于肾上腺素能α -1受体的亲和性的研究列于表3中。
对于血清素受体和α1-受体的结合强度也能用作为相当强的范 围最高至25nM的亲和性来表征，其中四个受试实施例的三个表现出了 与5-HT2-亚型相比，明显的对于5-HT1A-受体的选择性。
表3：在血清素受体猪5-HT1A、猪5-HT2以及猪的肾上腺素能受体 亚型α1上，与式I和II的物质的结合试验结果a 化合物 Ki-值，[nM]b D3-选择性 5-HT1A 5-HT2 α1 5-HT1A/D3 5-HT2/D3 α1/D3 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 23 14 24 16 340 1100 63 200 1.3 4.6 3.6 21 28 1.5 180 20 1200 120 480 250 1.6 0.49 28 26
a用放射性配体[3H]8-OH-DPAT计算5-HT1A，用[3H]Ketanserin计 算5-HT2并用[3H]哌唑嗪计算α1
b由2次单独实验且分别进行三次之后计算得到的平均值
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