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苯并二烷和苯并二氧戊环衍生物及其应用

阅读：562发布：2020-07-10

专利汇可以提供苯并二烷和苯并二氧戊环衍生物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、y、n、m和Ar如本文中类和亚类所定义和所述，这些化合物为脑5－羟色胺受体2C亚型的激动剂或部分激动剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物可以用于 治疗 各种中枢神经系统障碍，例如 精神分裂症 。，下面是苯并二烷和苯并二氧戊环衍生物及其应用专利的具体信息内容。

1.式I化合物：

或其可药用盐，其中：
m为1或2；
n为0或1；
Ar为苯基、8-10元双环的部分不饱和或芳基碳环、含有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基或者含有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环的部分不饱和或杂芳基环，其中Ar任 选被一个或多个Rx基团取代；
Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；
y为0-3；
R1各自独立地为-R、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；
R各自独立地为氢或C1-6脂族基团或氟-取代的C1-6脂族基团；
R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4各自独立地为氢或C1-6脂族基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有式Ia结构：

或其可药用盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1各自独立地为-R、-CN、卤素或 -OR。
4.根据权利要求3的化合物，其中该化合物具有式IIa或IIb结构：

或其可药用盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar为苯基、8-10元双环的部分不 饱和或芳基碳环或者含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元 单环杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基或 呋喃基。
7.根据权利要求5的化合物，其中该化合物具有式IIIa或IIIc结构：

或其可药用盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、 卤素或-OR。
9.根据权利要求2的化合物，其中：
R1各自独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、甲基或甲氧基；
Ar为任选被一个或多个Rx基团取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋 喃基或苯基；
Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素或-OR；且
R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、正丙 基、烯丙基或环丁基。
10.根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有式Ib结构：

或其可药用盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1各自独立地为-R、CN、卤素 或-OR。
12.根据权利要求11的化合物，其中该化合物具有式IIc或Iid结构：

其可药用盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中Ar为苯基、8-10元双环的部分 不饱和或芳基碳环或者含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元单环杂芳基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Ar为吡啶基、嘧啶基、噻吩基 或呋喃基。
15.根据权利要求13的化合物，其中该化合物具有式IIIb或IIId结 构：

或其可药用盐。
16.根据权利要求15的化合物，其中Rx各自独立地选自R、Ph、CN、 卤素或OR。
17.根据权利要求10的化合物，其中：
R1各自独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、甲基或甲氧基；
Ar为任选被一个或多个Rx基团取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋 喃基或苯基；
Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素或-OR；且
R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、正丙 基、烯丙基或环丁基。
18.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自：



19.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自：








或其对映异构体或外消旋物。
20.组合物，包含权利要求1-19中任一项的化合物和一种或多种可药 用载体、稀释剂或赋形剂。
21.权利要求20的组合物，进一步包含另外的药物活性剂，所述的药 物活性剂选自抗精神病药、抗抑郁药、抗肥胖剂、可用于调节膀胱活动的 物质、阿片样物质拮抗剂、用于治疗ADD或ADHD的物质、认知改善物 质、用于治疗性功能障碍的物质或疼痛缓解剂。
22.治疗病症的方法，所述的病症选自患者的至少一种精神障碍、焦 虑症、双相性精神障碍、抑郁性障碍、月经前期综合征(PMS)、月经前焦 虑障碍(PMDD)、进食障碍、膀胱控制障碍、物质滥用或物质依赖、认知 障碍、ADD或ADHD、冲动障碍、成瘾障碍、男性或女性的性功能障碍、 疼痛、移动或运动障碍、帕金森病癫痫、偏头痛、慢性疲劳综合征、神经 性食欲缺乏、睡眠障碍、缄默症或者一种或多种中枢神经系统缺陷，该方 法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物或包含权 利要求1-19中任一项的化合物的组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述的精神障碍为精神分裂症、偏执型 精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂 症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、物质诱导的精神障 碍、其它没有特别指出的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海 默氏痴呆相关的精神病；与帕金森病相关的精神病；或与卢伊体病相关的 精神病。
24.权利要求22的方法，其中所述的病症为双相性精神障碍，选自I 型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性情绪障碍；双相性躁狂 症、痴呆、具有精神病特征的抑郁症或者在双相性抑郁症与双相性躁狂症 之间的循环。
25.权利要求22的方法，其中所述的抑郁性障碍为重症抑郁性障碍、 季节性情感障碍、情绪恶劣、物质诱导的心境障碍、在其它方面未特指的 抑郁性障碍和对治疗有抗性的抑郁症、重症抑郁发作。
26.权利要求25的方法，该方法还包括给患者施用抗抑郁药，所述的 抗抑郁药选自5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NRI)、组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶 抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、磷酸二酯酶-4(PDE4) 抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗 剂、三重摄取抑制剂、褪黑激素激动剂、超神经递质摄取阻滞剂(SNUB)、 去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)或者物质P/神经激 肽受体拮抗剂。
27.权利要求22的方法，其中所述的认知障碍为学习障碍。
28.权利要求22的方法，其中治疗肥胖患者。
29.权利要求22的方法，其中治疗ADD或ADHD患者。
30.权利要求22的方法，其中物质滥用物质依赖是娱乐物质、具有药 理作用的物质、安定药、兴奋药、镇静药或违禁药。
31.权利要求22的方法，进一步包括给患者施用另外的药物活性剂， 所述的药物活性剂选自抗精神病药、抗抑郁药、抗肥胖剂、可用于调节膀 胱活动的物质、阿片样物质拮抗剂、用于治疗ADD或ADHD的物质、认 知改善物质、用于治疗性功能障碍的物质或疼痛缓解剂。
32.治疗患者的精神分裂症的方法，该方法包括给患者施用治疗有效 量的权利要求20的组合物。
33.治疗患者的肥胖的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权 利要求20的组合物。
34.治疗患者的双相性精神障碍的方法，该方法包括给患者施用治疗 有效量的权利要求20的组合物。
35.治疗患者的抑郁症的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的 权利要求20的组合物。
36.制备式I化合物或其可药用盐的方法，

其中：
m为1或2；
n为0或1；
Ar为苯基、8-10元双环的部分不饱和或芳基碳环、含有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基或者含有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环的部分不饱和或杂芳基环，其中Ar任 选被一个或多个Rx基团取代；
Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；
y为0-3；
R1各自独立地为-R、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；
R各自独立地为氢或C1-6脂族基团或氟-取代的C1-6脂族基团；
R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4各自独立地为氢或C1-6脂族基团；该方法包括
(i)使用式X化合物作为烷基化剂使式HNRR的化合物烷基化，其中R3和 R4如上文所定义，

其中Y为离去基且R1、R2、m、n、y和Ar如上文所定义；
(ii)还原式Xa化合物，

其中R1、R2、R3、R4、m、n、y和Ar如上文所定义；或
(iii)使式Xb化合物接受处理以除去保护基，

其中R1、R2、R3、R4、m、n、y和Ar如上文所定义，且Ra选自R3 和可除去的一价保护基，而Rb为可除去的一价保护基，或Ra和Rb一 起代表二价保护基；
并且如果需要的话，将所得的式I化合物转化为其可药用盐。

说明书全文

                    发明领域

本发明涉及5-HT2C受体激动剂或部分激动剂、其制备方法及其应用。

                    发明背景

精神分裂症影响约5百万人。目前对精神分裂症最普遍的治疗为合并 了多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体拮抗作用的′非典型′抗精神病药。尽 管据报导非典型抗精神病药在功效或副作用倾向方面比典型抗精神病药有 改善，但是这些化合物未表现出足以治疗所有的精神分裂症症状并且伴随 引起疑问的副作用，例如体重增加(Allison，D.B等人，Am.J.Psychiatry， 156：1686-1696，1999；Masand，P.S.Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389， 2000；Whitaker，R.Spectrum Life Sciences.Decision Resources.2：1-9， 2000)。

非典型抗精神病药还对5-HT2C受体具有高度亲和力并且作为5-HT2C 受体拮抗剂或反激动剂起作用。体重增加是与诸如氯氮平和奥氮平这类非 典型抗精神病药相关的引起疑问的副作用，并且已经提示5-HT2C拮抗作用 可导致体重增加强化。因此，已知刺激5-HT2C受体导致食物摄取减少和体 重下降(Walsh等人，Psychopharmacology 124：57-73，1996；Cowen，P.J. 等人，Human Psychopharmacology 10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson， S.等人，ASPET摘要，2000)。

若干证据支持了5-HT2C受体激动或部分激动对于治疗精神分裂症的 作用。研究提示5-HT2C拮抗剂增加多巴胺的突触水平并在帕金森病动物模 型中有效(Di Matteo，V.等人，Neuropharmacology 37：265-272，1998；Fox， S.H.等人，Experimental Neurology 151：35-49，1998)。由于精神分裂症的 阳性症状与多巴胺水平升高有关，所以具有与5-HT2C拮抗剂相反的作用的 化合物，例如5-HT2C激动剂和部分激动剂，应降低突触多巴胺水平。近期 研究已经证实5-HT2C激动剂降低前额皮质和伏核中的多巴胺水平(Millan， M.J.等人，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等人， Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等人，Synapse 35：53-61，2000)，所述前额皮质和伏核被认为是介导药物如氯氮平的关键 抗精神病作用的脑区域。然而，5-HT2C激动剂不降低纹状体中的多巴胺水 平，纹状体是与锥体束外副作用最接近地相关的脑区域。此外，近期研究 证实5-HT2C激动剂减轻腹侧被盖区(VTA)中的发炎，但是不减轻黑质中的 发炎。5-HT2C激动剂在中脑边缘(mesolimbic)途经相对于黑质纹状体途经 中的差别作用提示5-HT2C激动剂具有边缘选择性，并且能够产生与典型抗 精神病药相关的锥体束外副作用的可能性较低。

                        发明概述

本发明涉及5-HT2C受体激动剂或部分激动剂及其应用。本发明在一个 方面涉及作为5-HT2C受体的激动剂或部分激动剂起作用的新的芳基取代 的2，3-二氢苯并[1，4]-二_烷和芳基取代的2，3-二氢苯并[1，4]二氧戊环衍生 物。例如，这些化合物可以用于治疗精神分裂症以及精神分裂症伴随的心 境障碍和认知缺损以及抑郁症。在某些实施方案中，本发明的化合物能够 产生与目前非典型抗精神病药相关的体重增加的可能性较低。本发明的化 合物还可以用于治疗肥胖及其合并发病(comorbidities)。本发明的化合物还 用于治疗本文中详细描述的各种精神病、抑郁症及相关紊乱以及认知障碍。

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物：

或其可药用盐，其中：

m为1或2；

n为0或1；

Ar为苯基、8-10元双环的部分不饱和或芳基碳环、含有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基或者含有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环的部分不饱和或杂芳基环，其中Ar任 选被一个或多个Rx基团取代；

Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；

y为0-3；

R1各自独立地为-R、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；

R各自独立地为氢或C1-6脂族基团或氟-取代的C1-6脂族基团；

R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；且

R3和R4各自独立地为氢或C1-6脂族基团。

在某些其它实施方案中，本发明涉及治疗患有如下疾病的患者的方法： 精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、物质诱导 的精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆相关的精神病、 与帕金森病相关的精神病、与卢伊体病相关的精神病、痴呆、记忆缺失、 与阿尔茨海默病相关的智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作 (mood episode)、焦虑症、适应性障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头 痛、性功能障碍、物质滥用、酒精和各种其它药物、包括可卡因和烟碱成 瘾、胃肠病症、肥胖或与创伤、中风或脊髓损伤相关的中枢神经系统缺陷 或本文所述的其它病症或紊乱；该方法包括对患者施用治疗有效量的式I 化合物或其可药用盐。

在其它实施方案中，本发明涉及包含式I化合物或其可药用盐和一种 或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合物。

                        发明详述

1.化合物和定义：

本发明涉及作为脑5-羟色胺受体2C亚型的激动剂或部分激动剂的新 的芳基取代的2，3-二氢苯并[1，4]二_烷和芳基取代的2，3-二氢苯并[1，4]二 氧戊环衍生物。

本文所用的术语“脂族基团”或“脂族”指完全饱和的或包含一个或 多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链的取代或未被取代的烃链，或者 完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但并非芳族的单环烃(在本文中 也称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一与分子剩余部分 连接的点。在某些实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子，在其它 实施方案中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子。在某些实施方案中，“环 脂族”(或“碳环”)指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但并非 芳族的单环C3-C6烃，它具有单一与分子剩余部分连接的点。这类环脂族 基团包括环烷基、环烯基和环炔基。适宜的脂族基团包括但不限于直链或 支链的取代或未被取代的烷基、链烯基、炔基及其杂合，例如(环烷基)烷 基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。

本文所用的术语“不饱和”指具有一个或多个不包含单元的部分。

本文所用的术语“低级烷基”指具有至多4个碳原子、优选1-3个碳 原子、更优选1-2个碳原子的烃链。术语“烷基”包括但不限于直链和支 链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔- 丁基。

本文所用的术语“烷氧基”指基团-OR*，其中R*为低级烷基。

本文所用的术语“卤素”指氯、溴、氟或碘。

本文所用的术语“卤代烷基”或作为诸如“卤代烷氧基”的部分的组 成部分指具有一个或多个卤素取代基的如本文所定义的烷基。在某些实施 方案中，所述烷基上的每个氢原子被卤原子取代。这类卤代烷基包括-CF3。 这类卤代烷氧基包括-OCF3。

本文所用的术语“氟-取代的脂族基团”指带有一个或多个氟取代基的 如本文定义的脂族基团。在某些实施方案中，氟-取代的脂族基团为氟烷基。

本文所用的术语“氟烷基”或作为诸如“氟烷氧基”的部分的组成部 分指带有一个或多个氟取代基的如本文定义的烷基。在某些实施方案中， 所述烷基上的每个氢原子被氟原子取代。

本文所用的术语“链烯基”指带有2-4个碳原子的包含一条或多条双 键的脂族直链或支链烃链。链烯基的实例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、 甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。术语“低级链烯基”指含 有1-3个碳原子的链烯基。

本文所用的术语“芳基”指苯基或8-10元双环的部分不饱和或芳基环。 示例性的芳基包括苯基和萘基。在某些实施方案中，本文所用的术语“芳 基”指8-10元双环的部分不饱和的环，其中环中的至少一个为芳族的。

本文所用的术语“Ph”指苯基环。

本文所用的术语“杂芳基”指含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂 原子的5-6元单环杂芳基或含有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 8-10元双环的部分不饱和或杂芳基环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、 呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉 基或喹唑啉基。

本文所用的术语“有效量”和“治疗有效量”指在对患者给药时，至 少部分有效治疗患者所患疾病的式I化合物的量。这类病症包括但不限于 精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、L-DOPA-诱导的精神病、 双相性精神障碍、肥胖、强迫症、抑郁症、惊恐障碍、睡眠障碍、进食障 碍和癫痫。

术语“可药用盐”包括酸加成盐，即由使用有机酸或无机酸处理式I 化合物衍生的盐，所述的有机酸或无机酸例如有乙酸、乳酸、柠檬酸、肉 桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草 酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、 乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知可接受的酸。当式I化 合物包含具有酸性性质的取代基如酚羟基、SO2H或-CO2H作为R1或Rx 时，该术语还包括由碱衍生的盐，例如钠盐。

本文所用的术语“患者”指哺乳动物。在某些实施方案中，本文所用 的术语“患者”指人。

本文所用的术语“施用”指对患者直接施用化合物或组合物或对患者 施用在患者体内形成等量活性化合物或物质的化合物的前药衍生物或类似 物。

本文所用的术语“治疗”指部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/ 或缓解病症。

本文所用的术语“患有”指患者已经被诊断或被怀疑具有一种或多种 病症。

2.示例性化合物的描述：

在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物：

或其可药用盐，其中：

m为1或2；

n为0或1；

Ar为苯基、8-10元双环的部分不饱和或芳基碳环、含有1-4个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基或者含有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，其中Ar任选被一个或多个 Rx基团取代；

Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；

y为0-3；

R1各自独立地为-R、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R；

R各自独立地为氢或C1-6脂族基团或氟-取代的C1-6脂族基团；

R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；且

R3和R4各自独立地为氢或C1-6脂族基团。

如上文一般所定义的，式I的n为0或1。在某些实施方案中，n为1， 由此形成具有苯并二_烷环的式Ia化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上文式I化合物中 和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照另一项实施方案，式I的n为0，由此形成具有苯并二氧戊环的 式Ib化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上文式I化合物中 和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

如上文一般所定义的，y为0-3且式I的R1基团各自独立地为-R、-CN、 卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、-NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R。在 某些实施方案中，式I的R1基团各自独立地为-R、-CN、卤素或-OR。在 其它实施方案中，式I的R1基团各自独立地为氢、C1-3脂族基团、卤素、 -OH、-O(C1-3脂族基团)或-CF3。在其它实施方案中，y为1且R1为卤素。

按照一项实施方案，y为1，n为1，且R1位于式I的苯并二_烷环的 6-或7-位上，由此形成式IIa或IIb化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m各自如上文式I化合物中 和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照另一项实施方案，y为1，n为0，且R1位于式I的苯并二氧戊环 的5-或6-位上，由此形成式IIc或IId的化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m各自如上文式I化合物中 和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

如上文一般所定义的，式I的Ar基团为苯基、8-10元双环的部分不 饱和或芳基碳环、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单 环杂环基或者含有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环的 部分不饱和或杂芳基环，其中Ar任选被一个或多个Rx基团取代，且其中 Rx各自独立地选自-R、-Ph、-CN、卤素、-OR、-C(O)NH2、-C(O)OR、 -NHC(O)R、-SO2R或-NHSO2R。在某些实施方案中，式I的Ar基团为苯 基、8-10元双环的部分不饱和或芳基环或者含有1-4个独立地选自氮、氧 或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中Ar任选被Rx取代。在其它实施 方案中，式I的Ar基团为吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，其中Ar任 选被Rx取代。在其它实施方案中，式I的Ar基团为苯基，其任选被一个 或多个Rx基团取代。按照一项实施方案，Ar为在邻位上被Rx取代的苯基， 由此形成式IIIa或IIIb化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上文式I化合物 中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照另一项实施方案，式I的Ar基团为在两个邻位上被Rx基团取代 的苯基，由此形成式IIIc或IIId的化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上文式I化合物 中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照本发明的一个方面，式I的Ar基团被一个或多个独立地选自-Ph、 -R、-CN、卤素或-OR的Rx基团取代。按照本发明的另一个方面，式I的 Ar基团被一个或多个独立地选自卤素、-O(C1-3脂族基团)、-C1-3脂族基团、 -Ph或-CF3的Rx基团取代。在其它实施方案中，Rx各自独立地为甲基、 乙基、氟、氯、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3或CN。

在某些实施方案中，I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc 和IIId中至少一者的Ar基团选自如下基团：

在其它实施方案中，I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc 和IIId中至少一者的Ar基团选自如下基团：

如上文一般所定义的，式I的R2为氢、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)。在 某些实施方案中，式I的R2为氢、甲基或甲氧基。在其它实施方案中，式 I的R2为氢或甲基。

如上文一般所定义的，式I的R3和R4基团各自独立地为氢或C1-6脂 族基团。在某些实施方案中，式I的R3和R4基团均为氢。在其它实施方 案中，式I的R3和R4基团均不为氢。按照本发明的一个方面，式I的R3 和R4基团独立为氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、正丙基、烯丙基 或环丁基。本发明的另一个方面提供了式I化合物，其中式I的R3和R4 基团之一为氢且另一个为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、正丙基、烯 丙基或环丁基。

本发明的化合物包含不对称碳原子且由此产生立体异构体，包括对映 异构体和非对映异构体。因此，关注本发明涉及所有的这些立体异构体以 及立体异构体的混合物。在本申请的上下文中，当未指明不对称中心的绝 对构型时，本发明产品的名称意欲包括单一立体异构体和立体异构体的混 合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m各自如上文式I化合 物中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照另一项实施方案，本发明提供了式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上文式I化合物 中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

在其它实施方案中，本发明提供了式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上文式I化合物 中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

按照另一项实施方案，本发明提供了式VIIa、VIIb、VIIc或VIId的 化合物：

或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上文式I化合物 中和如上文和本文所述的类和亚类中所定义。

如果优选对映异构体，那么在某些实施方案中，它可以以基本上不含 相应对映异构体的形式被提供。因此，基本上不含相应对映异构体的对映 异构体指通过分离技术分离或分开的或者制备的不含相应对映异构体的化 合物。本文所用的“基本上不含”指化合物由明显较高比例的一种对映异 构体构成。在某些实施方案中，化合物由至少约90％重量的优选对映异构 体构成。在本发明的其它实施方案中，化合物由至少约99％重量的优选对 映异构体构成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员公知的任意方 法、包括高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶从外消旋混合物中 分离出或者通过本文所述的方法制备。例如，参见Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，纽约， 1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel 编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

进一步认识到本发明的化合物可以存在阻转异构体。本发明由此包括 如上文定义的以及上文和本文所述的类和亚类的式I化合物的阻转形式。

示例性的式I化合物在下表1中给出。

表1：示例性的式I化合物

可以理解就上文表1中公开的各外消旋化合物而言，本文独立地关注 并包括两种对映异构体。例如，就上文描述为外消旋物的化合物I-1而言， 本文关注并包括其结构为I-1a和I-1b的各对映异构体：

可以理解就上文表1中公开的各外消旋化合物而言，本文关注并包括 相对的对映异构体。例如，就上文描述为单一对映异构体的化合物I-46和 I-47而言，本文还关注并包括其结构为I-46a和I-47a的相对的对映异构体：

此外，就上文表1中公开的各外消旋化合物而言，本文还关注并包括 该化合物的外消旋物。例如，就上文描述为单一对映异构体的化合物I-46 和I-47而言，本文还关注并包括其结构为I-46b和I-47b的外消旋物：

3.提供本发明化合物的通用方法：

本发明的式I化合物可以如下制备：

(i)使用式X化合物作为烷基化剂使式HNRR的化合物烷基化，其中R3和 R4如上文所定义，

其中Y为离去基且R1、R2、m、n、y和Ar如上文所定义；

(ii)还原式Xa化合物，

其中R1、R2、R3、R4、m、n、y和Ar如上文所定义；或

(iii)使式Xb化合物接受处理以除去保护基，

其中R1、R2、R3、R4、m、n、y和Ar如上文所定义，且Ra选自R3 和可除去的一价保护基，而Rb为可除去的一价保护基，或Ra和Rb一 起代表二价保护基；

并且如果需要的话，将所得的式I化合物转化为其可药用盐。可以如下 文的流程1-11中所说明的那样来制备化合物。除非另有陈述，否则所有 变量如上文中以及上文和本文所述的类和亚类中所定义。特别地，通过 使用间氯过苯甲酸进行氧化(Baeyer-Villiger反应)、随后在碱性条件如 在甲醇中的碱性铝或在甲醇中的氢氧化钠条件下裂解所得的甲酸酯，将 适当取代的甲苯-4-磺酸8-甲酰基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (1)转化为苯酚(2)。然后使由此获得的苯酚与三氟甲磺酸酐在二异丙基乙 胺存在下在二氯甲烷中反应，生成相应的三氟甲磺酸酯(3)。在碱性条件 下通过使用四(三苯膦)钯(0)使三氟甲磺酸酯(3)与不同芳基硼酸进行 Suzuki偶联，产生甲苯-4-磺酸8-芳基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-甲基酯 (4)，其为关键中间体。在使用叠氮化钠将甲苯磺酸酯转化为叠氮化物(5) 后，使用适宜的还原剂如三苯膦在四氢呋喃和水中或者使用5％Pt-S2/ 碳在乙醇中催化氢化将叠氮化物还原成胺，得到本发明的式I标题化合 物。某些醛类1为已知化合物并且可以从商购来源获得。

流程1

或者，通过基本上与Journal of Medicinal Chemistry(1992)，35(16)， 3058-66中所述类似的方法制备式1的醛类。按照另一种供选方案，通过在 回流的二氯甲烷中使用双(乙腈)氯化钯(II)使双键异构化、随后使用四氧化 锇和高碘酸钠裂解或如下文流程1a所示进行臭氧分解，由US 5,756,532 中所述的8-烯丙基苯并二_烷类制备醛类1。

流程1a

下文的流程2描述了制备式I化合物的供选方法。通过采用Suzuki偶 联反应使商购的苯基硼酸与不同芳基溴或三氟甲磺酸芳基酯偶联，获得中 间体6。甲基醚6进行邻位-卤化，随后与适宜的格氏试剂进行金属-卤素交 换并使用1-甲酰基哌啶进行淬灭，得到苯甲醛衍生物8。然后通过 Baeyer-Villiger反应、随后使用在甲醇中的氢氧化钠裂解所得的甲酸酯， 将醛部分转化为苯酚9。然后通过使用甲苯磺酸缩水甘油酯在碱如氢化钠 的存在下进行烷基化，使由此获得的苯酚加工形成式10的中间体。然后裂 解甲基醚(10)，通过使用在乙酸中的33％HBr处理使环氧化物环开环而生 成11a-b。在碱性条件如在甲醇中的氢氧化钠条件下使中间体11a-b直接环 化成苯并二_烷甲醇12。通过用对甲苯磺酰氯、二异丙基乙胺和催化量的 二甲氨基吡啶在二氯甲烷中处理，将醇转化为式13的甲苯磺酸酯。如上所 述用叠氮化物替换甲苯磺酸酯，随后进行叠氮化物还原，得到式I化合物。

流程2

或者，如下文流程3中所述，还可以在-78℃下用三溴化硼处理使甲基 醚(6)裂解形成苯酚(14)。在适宜碱如碳酸钾的存在下用烯丙基溴使苯酚烷 基化，产物(15)在回流的高沸点溶剂如均三甲苯或十氢萘中进行克莱森 (Claisen)重排。通过在碱如在DMF中的氢化钠存在下用苄基溴处理，进 行克莱森重排产物(16)的保护。使用双(乙腈)氯化钯(II)在回流的二氯甲烷 中使苄基醚的双键异构化为化合物(17)，其中双键与芳香环共轭。然后使 用四氧化锇和高碘酸钠裂解烯烃，得到邻苄氧基苯甲醛(18)。然后通过 Baeyer-Villiger反应、随后使用在甲醇中的氢氧化钠裂解所得的甲酸酯， 将醛部分转化为苯酚(19)。在通过用甲苯磺酸缩水甘油酯处理将苯酚加工 为缩水甘油醚(20)后，然后将苄基醚裂解，并通过用在乙酸中的33％HBr 处理使环氧化物环开环。按照流程2所示的顺序制备式I化合物。

流程3

在另一种方法(流程4)中，通过在回流的二氯甲烷中使用双(乙腈)氯化 钯(II)使克莱森重排产物(16)的双键异构化，得到化合物(21)，其中双键与 芳香环共轭。然后使用四氧化锇和高碘酸钠裂解烯烃，得到醛，随后通过 在碱如在DMF中的氢化钠存在下用苄基溴处理，将醛转化为苄基醚(18)。 然后通过Baeyer-Villiger反应、随后使用在甲醇中的氢氧化钠裂解所得的 甲酸酯，将醛部分转化为苯酚(19)。在通过用甲苯磺酸缩水甘油酯处理将 苯酚加工为缩水甘油醚(20)后，然后将苄基醚裂解，并通过在适宜碱如碳 酸氢钠或碳酸钠的存在下用10％钯/碳与1，4-环己二烯处理使环氧化物环 开环。通过上述流程2所示的步骤制备式13的甲苯磺酸酯。

流程4

或者(流程5)，在不同反应条件下使苯酚(14)进行邻位-卤化，生成中间 体(22)。使用R5(例如甲基或苄基)保护苯酚(22)，随后与适宜的格氏试剂进 行金属-卤素交换并使用1-甲酰基哌啶淬灭，可以生成苯甲醛衍生物(18) (R5＝Bn)或(8)(R5＝Me)。在另一种方法中，可以通过苯酚(14)直接邻位-甲 酰化(参照J.Chem.Soc.Perkin.Trans1.1994.1823-183)、随后使用甲基或 苄基保护中间体24，生成中间体(18)和(8)。

流程5

或者，通过使用下文流程6所述的方法生产式(12)的苯并二_烷甲醇化 合物。通过使用Suzuki偶联反应使不同的2，3-二甲氧基苯基硼酸与芳基溴 或三氟甲磺酸芳基酯偶联，得到式26的中间体。通过于室温用三溴化硼处 理使二甲基醚(26)裂解，形成邻茶二酚衍生物(27)。在碱性条件下使用苄基 缩水甘油基甲苯磺酸酯处理邻茶二酚(27)后，生成苯并二_烷甲醇(12)。

流程6

或者，通过下文流程7和流程8中概括的顺序制备本发明的苯并二氧 戊环衍生物，其中n为0。使取代的水杨醛(28)与间氯过苯甲酸进行氧化， 随后使用在甲醇中的氢氧化钠裂解所得的甲酸酯。在碱性条件下如碳酸钾 条件下使由此获得的邻苯二酚(29)与二溴丙二酸二乙酯缩合，随后进行水 解生成二甲酸31。使中间体(31)在回流的高沸点溶剂如均三甲苯中脱羧， 将所得一元酸转化为其甲酯(32)。使用适宜的还原剂如硼氢化钠将甲基酯 (32)还原成醇(33)。在使用对甲苯磺酰氯将醇转化为甲苯磺酸酯(34)后，可 以通过Suzuki偶联反应引入不同的芳基和杂芳基。用叠氮化物替换甲苯磺 酰酯，随后还原所得叠氮化物，得到本发明的式I标题化合物，其中n为 0。将化合物I的相应的Cbz衍生物(外消旋物)注射在手性超临界流体色谱 仪上，获得拆分的对映异构体。除去Cbz基团后，可以获得具有结构I的 相应手性化合物。

流程7

或者(流程8)，由取代的愈创木酚(9)或2，3-二甲氧基联苯(26)制备本发 明的苯并二氧戊环衍生物，其中n为0。通过用三溴化硼处理裂解取代的 愈创木酚(9)或2，3-二甲氧基联苯(26)的甲基醚。用二溴丙二酸二乙酯和1N 氢氧化钠溶液四氢呋喃中依次处理邻茶二酚(27)，生成二甲酸(37)。在脱羧 和酯化后，用还原剂如硼氢化钠还原甲基酯(38)。通过在二异丙基乙胺和 催化量DMAP的存在下与对甲苯磺酰氯反应，将伯醇(39)转化为甲苯磺酸 酯(40)。使用叠氮化物替换甲苯磺酸酯(40)且随后使用三苯膦在四氢呋喃和 水中还原叠氮化物，得到本发明的式I标题化合物，其中n为0。

流程8

按照下文流程9制备本发明的化合物，其中R3或R4不为氢。使用适 当取代的胺替换通过流程1-8所列的反应顺序生成的任意的甲苯磺酸酯， 得到式I化合物(流程9)。

流程9

下文的流程10描述了制备本发明化合物的供选方法。

其中z各自为0-5。

在流程10的步骤S-1，通过带有互补偶联基团CG1和CG2的碳中心 之间的Csp2-Csp2偶联反应将式J化合物与式H化合物偶联，得到式G化 合物。适宜的偶联反应是本领域技术人员众所周知的，通常涉及为吸电子 基团的偶联基团之一(例如Cl、Br、I、OTf等)，以便导致所得极性碳-CG 键易于被富含电子的金属(例如低价钯或镍种类)和为带正电基团的互补偶 联基团(例如硼酸类、硼酸酯类、硼烷类、锡烷类、甲硅烷基种类、锌种类、 铝种类、镁种类、锆种类等)进行氧化加成，以便载有带正电偶联基团的碳 易于转移至其它带正电种类(例如PdII-IV种类或NiII-IV种类)。示例性反应 和偶联基团包括Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，A.de Meijere 和F.Diederich编辑，第2版，John Wiley & Sons，2004中所述的那些。在 某些实施方案中，式J化合物中的CG1为硼酸、硼酸酯或硼烷。在其它实 施方案中，式J化合物中的CG1为硼酸酯。按照本发明的一个方面，式J 化合物中的CG1为硼酸。在某些实施方案中，式H化合物中的CG2为Br、 I或OTf。按照本发明的一个方面，式H化合物中的CG2为Br。在某些实 施方案中，转化通过用钯种类催化。按照本发明的一个方面，转化通过四(三 苯膦)钯催化。

在步骤S-2，将羟基引入式G的OPG1基团的开放的邻位上。本领域 技术人员认识到存在各种可以用于进行这种转化的反应和反应顺序；一般 参见March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，M.B.Smith和J.March，第5版，John Wiley & Sons，2001和 Comprehensive Organic Transformaions，R.C.Larock，第2版，John Wiley & Sons，1999。示例性顺序包括开始的定向邻位金属化，随后进行(a) 直接使用亲电子氧源进行处理；(b)使用硼酸酯处理，随后对所得硼酸酯或 硼酸进行氧化后处理；或者(c)使用允许引入甲酰基的试剂(例如甲酸甲酯、 二甲基甲酰胺)进行处理，然后进行随后的Baeyer-Villiger反应；就上述方 法而言，例如参见Snieckus，V.Chem.Rev.1990，90，879和Schlosser，M. Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，376。或者，可以使用直接邻位甲酰化，随 后进行Baeyer-Villiger反应；例如参见Laird，T.Comprehensive Organic Chemistry，Stoddart，J.F.编辑，Pergamon，Oxford 1979，第1卷，第1105 页和Hofsl_kken，N.U.Skatteb_l，L.Acta Chem.Scand.1999，53，258。另 一种示例性顺序包括卤化，随后进行金属化/金属转移化(transmetallation) 顺序以得到硼酸、硼酸酯或硼烷，随后进行过氧化物氧化；一般参见de Meijere(2004)和Snieckus(1990)。

按照本发明的一个方面，如流程II所述，首先使式G化合物被溴化， 然后进行卤素-金属交换以得到中间体芳基金属化合物，芳基金属化合物允 许与硼酸酯反应，在水性后处理后得到硼酸，随后将其氧化，得到式F的 苯酚。按照本发明的另一个方面，溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺。在某些实施 方案中，溴化反应在对甲苯磺酸和乙酸的存在下进行。按照本发明的另一 个方面，金属化/金属转移化顺序包括开始的镁-卤素交换，随后用硼酸三 烷基酯处理。在某些实施方案中，通过使用异丙基溴化镁处理中间体芳基 溴进行镁-卤素交换。按照本发明的一个方面，镁-卤素交换在四氢呋喃 (THF)中进行。在其它实施方案中，硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯 [B(OiPr)3]。在某些实施方案中，金属化/金属转移化步骤在-20℃至20℃的 温度下进行。在某些实施方案中，使用过氧化氢(H2O2)氧化硼酸，得到式 F化合物。在其它实施方案中，使用过氧乙酸(也称作过乙酸)或间氯过苯甲 酸(mCPBA)氧化硼酸。本领域技术人员认识到用于镁-卤素交换、随后进行 金属转移化得到含硼的实体、随后进行氧化得到苯酚的标准操作可以在不 分离各中间体种类的情况下进行。

在步骤S-3，使式F化合物在式F化合物的苯酚氧上被缩水甘油酸酯 化(glycidated)。可用于促进缩水甘油酸酯化的示例性试剂包括表氯醇、表 溴醇、对甲苯磺酸环氧乙烷基甲基酯(也称作甲苯磺酸环氧乙烷基甲基酯或 甲苯磺酸缩水甘油酯)、甲磺酸环氧乙烷基甲基酯(甲磺酸缩水甘油酯)和三 氟甲磺酸环氧乙烷基甲基酯(三氟甲磺酸缩水甘油酯)。按照本发明的一个 方面，活化的缩水甘油等同物为甲苯磺酸缩水甘油酯。在某些实施方案中， 在步骤S-3，用碱处理式F化合物以形成相应的金属酚盐，然后使其与活 化的缩水甘油等同物反应以得到式E化合物。在某些实施方案中，所用的 碱选自氢氧化钠(NaOH)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、二异丙基 氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)或氢化钠(NaOH)。按照本发 明的一个方面，碱为叔丁醇钾。在某些实施方案中，使用二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)或二甲胺(DMA)作为溶剂进行该反应。在其 它实施方案中，将DMF用作溶剂。在某些实施方案中，加热该反应。在 其它实施方案中，该反应在20℃至100℃下进行。本领域技术人员认识到 活化的缩水甘油等同物包含产生立体结构的碳，因此式E化合物包含与之 相应的产生立体结构的碳。

在某些实施方案中，在步骤S-3中使用的缩水甘油等同物是富含对映 异构体的，因此在该步骤中生成的式E对映异构体混合物富含对映异构体 之一。尽管流程10中对式E、D、C、B、A、II和II·HX而言描述了单 一立体化学异构体，但是可以理解通过本发明的方法和本领域技术人员公 知的那些方法能够获得富含任一种对映异构体的这些式的对映异构体混合 物。

本文所用的术语“富含对映异构体的”表示一种对映异构体构成制品 的至少75％。在某些实施方案中，该术语表示一种对映异构体构成制品的 至少80％。在其它实施方案中，该术语表示制品的至少90％为对映异构体 之一。在其它实施方案中，该术语表示制品的至少95％为对映异构体之一。 在其它实施方案中，该术语表示制品的至少97.5％为对映异构体之一。在 另一项实施方案中，该术语表示制品以检测限的程度包含单一对映异构体 (也称作“对映异构体纯的”)。如本文所用的，当“富含对映异构体的” 用于描述单数名词(例如“一种富含对映异构体的式II化合物”或“一种 富含对映异构体的手性酸”)时，应理解该“化合物”或“酸”可以为对映 异构体纯的或者可以实际上是富含对映异构体的对映异构体混合物。类似 地，当“外消旋”用于描述单数名词(例如“一种外消旋的式E化合物”) 时，应理解该术语实际上描述了对映异构体1∶1的混合物。

在步骤S-4，通过使环氧化物开环引入被保护的胺部分，得到式D化 合物。在式D、C、B和A化合物中，PG2和PG3为氨基保护基。被保护 的胺类是本领域众所周知的，包括Greene(1999)中详细描述的那些。适宜 的被单保护的胺类进一步包括但不限于芳烷基胺类、氨基甲酸酯类、烯丙 基胺类、酰胺类等。适宜的被单保护的氨基部分的实例包括叔丁氧羰基氨 基(-NHBOC)、乙氧羰基氨基、甲氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、烯丙 氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄基氧代羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄 氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰氨基、乙酰氨基、氯乙酰 氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯基乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯 甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。适宜的被二保护的胺类包括被两个 取代基取代的胺类，所述的取代基独立地选自上述如被单保护的胺类中所 述的那些取代基，并且进一步包括环状二酰亚胺类，例如苯二甲酰亚胺、 马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。适宜的被二保护的胺类还包括吡咯类等和 2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅杂环戊烷(azadisilolidine)等。尽管有上述定 义，但是式D、C、B和A化合物中的PG2或PG3可以为氢。此外，尽管 有上述定义，但是式D、C、B和A的-N(PG2)(PG3)部分可以为叠氮基。 按照本发明的另一个方面，式D、C、B和A的-N(PG2)(PG3)部分为苯二 甲酰亚氨基。按照本发明的另一个方面，在步骤S-4中，用苯二甲酰亚氨 基钾(potassium phthalimide)处理式E化合物，生成式D化合物，其中 -N(PG2)(PG3)部分为苯二甲酰亚氨基。在其它实施方案中，步骤S-4在加 热条件下进行。在某些实施方案中，反应在二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基 吡咯烷(NMP)或二甲胺(DMA)中进行。在其它实施方案中，反应在DMF 中进行。在某些实施方案中，反应在40℃至110℃的温度下进行。在其它 实施方案中，反应在80℃下进行。

在某些实施方案中，步骤S-3和S-4可以在不分离式E化合物的情况 下进行。因此，本发明的一个方面为如下操作步骤：缩水甘油酸酯化 (glycidation)，随后使环氧化物开环以在不分离中间体缩水甘油酸酯化种类 的情况下引入被保护的胺部分。在某些实施方案中，将苯二甲酰亚胺直接 加入到其中形成缩水甘油酸酯化种类的反应混合物中。

在步骤S-5中，使式D化合物的羟基活化，以便它变成进行亲核置换 的离去基LG。“进行亲核置换”的适宜“离去基”是易于通过所需的引 入的亲核化学实体置换的化学基团。适宜的离去基是本领域众所周知的， 例如参见Smith(2001)。这类离去基包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧 基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的链烯基磺酰氧基、任选取代的 芳基磺酰氧基和重氮基部分。适宜离去基的实例包括氯、碘、溴、氟、甲 磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基-苯基磺酰氧基和溴-苯 基磺酰氧基。按照本发明的一个方面，式C化合物中的LG为甲磺酰氧基。 按照本发明的另一个方面，使式D化合物与甲磺酰氯反应，得到式C化合 物，其中LG为甲磺酰氧基。在某些实施方案中，该反应在四氢呋喃(THF)、 二氯甲烷、乙腈或乙酸异丙酯中进行。在其它实施方案中，该反应在THF 中进行。按照本发明的一个方面，该反应在三乙胺(TEA)存在下进行。在 某些实施方案中，该反应在-20℃至40℃的温度下进行。在其它实施方案中， 该反应在0℃的温度下进行。

在步骤S-6中，除去式C化合物上的PG1保护基，得到包含游离苯酚 的式B化合物。用于除去适宜的羟基保护基的操作是本领域众所周知的； 参见Green(1999)。在某些实施方案中，如果PG1为甲基，那么PG1通过 用BBr3、碘三甲基甲硅烷或者用BCl3和LiI的组合处理式C化合物来除 去。按照本发明的一个方面，如果PG1为甲基，那么PG1通过用BBr3处 理式C化合物来除去。在某些实施方案中，该步骤使用甲苯、二氯甲烷或 乙酸异丙酯作为溶剂进行。在其它实施方案中，该步骤使用甲苯作为溶剂 进行。在某些实施方案中，该反应在-20℃至40℃的温度下进行。

在步骤S-7中，使式B化合物进行环化以得到式A化合物。本领域技 术人员可以理解多种反应条件用于促进该反应，因此考虑多种反应条件。 例如，该反应可以使用或不使用热激发、使用或不使用碱催化和在质子或 非质子介质中进行。按照本发明的一个方面，通过添加碳酸钾、二异丙基 氨基锂或六甲基二硅基胺基锂促使该反应，生成式B化合物。按照本发明 的另一个方面，通过添加碳酸钾促进该反应。在某些实施方案中，该反应 使用二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲胺作为溶剂进行。在其它实施 方案中，该反应使用二甲基甲酰胺作为溶剂进行。在某些实施方案中，该 反应在10℃至60℃的温度下进行。

在步骤S-8中，除去式A化合物中的PG2和PG3保护基，得到包含游 离胺的式II化合物。用于除去适宜氨基保护基的操作是本领域众所周知的； 参见Green(1999)。在某些实施方案中，当式A的-N(PG2)(PG3)部分为苯 二甲酰亚氨基时，通过用肼或甲胺处理除去PG2和PG3。在其它实施方案 中，当式A的-N(PG2)(PG3)部分为苯二甲酰亚氨基时，通过用肼处理除去 PG2和PG3。在某些实施方案中，该转化使用乙醇、甲醇、异丙醇或四氢 呋喃作为溶剂或使用上述溶剂和/或水的混合物进行。在其它实施方案中， 该转化使用乙醇作为溶剂进行。在某些实施方案中，该反应在40℃至90 ℃的温度下进行。在其它实施方案中，该反应使用乙醇-水混合物作为溶剂 在回流状态下进行。

本领域技术人员可以理解，如通过本发明的方法制备的式II化合物可 以如步骤S-9所述使用适宜的布朗斯台德酸HX处理，形成其盐(以式II·HX 表示)。示例性的酸包括卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸和磷酸。按照本发明的 一个方面，用HCl处理式II化合物以形成式II·HX的化合物，其中X为 Cl。在某些实施方案中，当酸为HCl时，将其以气体形式引入包含式II 化合物的介质。在其它实施方案中，将酸作为在甲醇、乙醇、异丙醇或水 中的溶液引入含有式II化合物的介质。在其它实施方案中，将酸作为在异 丙醇中的溶液引入含有式II化合物的介质。在某些实施方案中，包含式II 化合物的介质为异丙醇。

采用化合物I-47作为示例，流程11描述了用于制备本发明化合物的 供选方法。

流程11

尽管上文和本文描绘和描述了某些示例性实施方案，但是可以理解， 本发明的化合物可以按照上文一般描述的方法、使用适宜的原料、通过本 领域技术人员一般可利用的方法来制备。本发明更详细地举例了另外的实 施方案。

4.应用、制剂和施用

本发明的化合物对脑5-羟色胺受体的2C亚型具有亲和力和激动剂或 部分激动剂活性，由此关注它们用于治疗各种紊乱和/或缓解一种或多种相 关症状。这类与调节脑5-羟色胺受体的2C亚型相关的紊乱在下文详细述 及。本发明预期式I化合物起效快速。此外，式I化合物没有性功能障碍 的副作用。

本发明的化合物可用于治疗一种或多种如本文所述的精神障碍且不产 生致糖尿病作用。致糖尿病作用是与非典型抗精神病药相关的副作用。不 希望受到任何特定理论的约束，据信与非典型抗精神病药相关的致糖尿病 作用由于那些物质是5-HT2C拮抗剂这一事实而导致。如本文所述，本发明 的化合物为5-HT2C激动剂或部分激动剂且由此不伴有致糖尿病作用。

本发明的化合物可用于治疗一种或多种精神障碍，例如精神分裂症， 包括偏执型、错乱型、紧张型和未分化型精神分裂症，精神分裂样障碍， 分裂情感性障碍，妄想性障碍，物质诱导的精神障碍，以及其它没有特别 指出的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆相关的精 神病；和与帕金森病相关的精神病；与卢伊体病相关的精神病。

本发明的化合物还可用于治疗与精神分裂型精神障碍相关的症状，包 括所谓的精神分裂症的“阳性”和“阴性”症状。这些症状包括例如精神 病患者中的幻觉、妄想、偏执、焦虑、精神激动、过度攻击性、紧张、思 维障碍、感情迟钝和社交或情感回避。通常与精神障碍相关的其它症状包 括认知障碍或缺陷，例如注意力不集中和功能受损、抑郁、自杀、代谢综 合征和物质滥用。因此，本发明的另一项实施方案提供了治疗与精神障碍 相关的一种或多种症状的方法。

在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗焦虑症，例如惊恐发 作、广场恐怖症、惊恐障碍、特定恐怖(specific phobia)、社交恐怖、社交 焦虑症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、 离别性焦虑症、物质诱导的焦虑障碍和未另外特指的焦虑障碍。

按照另一项实施方案，本发明的化合物可用于治疗双相性精神障碍。 这类双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循 环性情绪障碍；双相性躁狂症(bipolar mania)、痴呆和具有精神病特征的 抑郁症。本发明的化合物还可用于治疗(包括预防)可以在双相性抑郁症 (bipolar depression)与双相性躁狂症之间发生的循环。

上述心理障碍的更完整描述可以在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，美国精神病学协会(1994)中 找到，该文献完整地引入本文作为参考。

在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种抗精神病药组合施 用。这类抗精神病药是本领域众所周知的，包括氯氮平(例如Clozaril_)、 利培酮(例如Risperidal_)、奥氮平(例如Zyprexa_)、喹硫平(例如 Seroquel_)、齐拉西酮(例如Geodon_)、阿立哌唑、氨磺必利(amisulpiride)、 氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇(例如Haldol_)、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、 奋乃静、匹莫齐特、思瑞康、舒必利、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪和 bifeprunox以命名一些抗精神病药。

本发明的化合物与一种或多种抗精神病药的组合可用于治疗精神分裂 症，包括偏执型、错乱型、紧张型和未分化型精神分裂症，精神分裂样障 碍，分裂情感性障碍，妄想性障碍，物质诱导的精神障碍，以及其它没有 特别指出的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆相关 的精神病；与帕金森病相关的精神病；与卢伊体病相关的精神病；双相性 精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情绪 障碍；双相性躁狂症(bipolar mania)、痴呆和具有精神病特征的抑郁症。 在某些实施方案中，这些组合可用于治疗双相性精神障碍，包括例如治疗 在双相性抑郁症(bipolar depression)与双相性躁狂症之间发生的循环

在其它实施方案中，本发明的化合物与抗精神病药一起施用提供了抗 精神病的益处，同时消除了当抗精神病药单独施用时通常所观察到的某些 副作用(例如静坐不能、张力失常、帕金森性运动障碍和迟发性运动障碍 (late dyskinesia)等)或者使得所述副作用最小化。

在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗一种或多种抑郁性障 碍，例如重症抑郁性障碍、季节性情感障碍、情绪恶劣、物质诱导的心境 障碍、在其它方面未特指的抑郁性障碍和对治疗有抗性的抑郁症。

本发明的另一个方面提供了治疗一种或多种发作如重症抑郁发作、躁 狂发作、混合发作和轻躁狂发作以及适应性障碍如具有焦虑和/或抑郁心境 的适应性障碍。

本发明的化合物还可用于治疗与抑郁性障碍相关的症状，包括身体症 状，例如神经性疼痛和性功能障碍。其它身体症状包括绝望、无助、焦虑 和烦恼、具有或不具有认知缺损客观征兆的记忆力疾病、快乐感缺失(快感 缺失)、运动迟缓、易怒和缺乏对自身护理的关注，例如对医药或膳食方案 的坚持性差。

在某些实施方案中，本发明提供了治疗与抑郁症相关的性功能障碍的 方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗与施用用于治疗抑郁性障碍 或其它障碍的5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)相关的性功能障碍的方法。这类 治疗性功能障碍的方法在下文详细述及。

在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种抗抑郁药组合施用。 适宜的抗抑郁药包括例如5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、去甲肾上腺素再摄 取抑制剂(NRI)、组合的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、单 胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、磷酸二酯酶 -4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素 受体拮抗剂或其它化合物、包括非典型抗抑郁药。用于与本发明化合物组 合施用的另外的抗抑郁药包括三重摄取抑制剂，例如DOV 216303和DOV 21947；褪黑激素激动剂，例如agomelotine、超神经递质摄取阻滞剂(super neurotransmitter uptake blockers，SNUB；例如来自GlaxoSmithKline和 Neurosearch的NS-2389；来自Sepracor的(R)-DDMA)和/或物质P/神经激 肽受体拮抗剂(例如来自Merck的阿瑞匹坦(aprepitant)/MK-869；来自 Novartis的NKP-608；来自Pfizer的CPI-122721；来自Roche的R673； 来自Takeda的TAK637；和来自GlaxoSmithKline的GW-97599)。

用于与本发明化合物组合施用的其它类抗抑郁药是去甲肾上腺素能和 特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)。NaSSA的适宜实例有米氮平 (mirtazepine)。

适于与本发明的化合物组合施用的NRI包括叔胺三环类型和仲胺三环 类型。叔胺三环类型的适宜实例包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙 米嗪(参见美国专利2,554,736，该文献完整地引入本文作为参考)和曲米帕 明及其可药用盐。仲胺三环类型的适宜实例包括：阿莫沙平、地昔帕明、 马普替林、去甲替林和普罗替林及其可药用盐。

与本发明化合物组合施用的其它NRI是瑞波西汀(EdronaxTM； 2-[.α.-(2-乙氧基)苯氧基-苄基]吗啉，通过以外消旋物施用；参见美国专利 4,229,449，该文献完整地引入本文作为参考。

适于与本发明的化合物组合施用的SSRI包括：西酞普兰(1-[3-(二甲氨 基)丙基]-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈；参见美国专利4,136,193； Christensen等人，Eur.J.Pharmacol.41：153，1977；Dufour等人，Int.Clin. Psychopharmacol.2：225，1987；Timmerman等人，出处同上，239，这些文 献各自完整地引入本文作为参考)；氟西汀(N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧 基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐形式和作为其两种同工型的外消旋混合物形式销 售；例如，参见美国专利4,314,081；Robertson等人，J Med.Chem.31：1412， 1988，这些文献各自引入本文作为参考)；氟西汀/奥氮平的组合；氟伏沙明 (5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨乙基)肟；参见美国专利 4,085,225；Claassen等人，Brit.J.Pharmacol.60：505，1977；De Wilde等人， J.Affective Disord.4：249，1982；Benfield等人，Drugs 32：313，1986，这些文 献各自完整地引入本文作为参考)；帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；参见美国专利3,912,743；美国 专利4,007,196；Lassen，Eur.J.Pharmacol.47：351，1978；Hassan等人，Brit. J Clin.Pharmacol.19：705，1985；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71： 249，1985；Battegay等人，Neuropsychobiology 13：31，1985，这些文献各自 完整地引入本文作为参考)；舍曲林(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢 -N-甲基-1-萘基胺盐酸盐；参见美国专利4,536,518，该文献完整地引入本 文作为参考)；依他普仑(参见美国专利RE34,712)；及其可药用盐。

适于与本发明的化合物组合施用的MAOI包括：异卡波肼、苯乙肼、 司来吉兰和反苯环丙胺及其可药用盐。

适于与本发明的化合物组合施用的可逆性MAOI包括：吗氯贝胺(4- 氯-N-[2-(4-吗啉基)-乙基]苯甲酰胺；参见美国专利4,210,754，该文献完整 地引入本文作为参考)、司来吉兰及它们的可药用盐。

适于与本发明的化合物组合施用的SNRI包括文拉法辛(参见美国专利 4,535,186，该文献完整地引入本文作为参考；另外参见美国专利5,916,923、 6,274,171、6,403,120、6,419,958、6,444,708，这些文献各自完整地引入本 文作为参考)和可药用盐和类似物，包括O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐；米 那普仑(N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺；参见美国专利 4,478,836；Moret等人，Neuropharmacology 24：1211-19，1985，这些文献各 自完整地引入本文作为参考)；米氮平(例如参见美国专利5,178,878，该文 献的全部内容引入本文作为参考)；奈法唑酮(可自Bristol Myers Squibb和 Dr.Reddy Labs Inc.获得)；度洛西汀；及其可药用盐。

适于与本发明的化合物组合施用的CRF拮抗剂包括国际专利说明书 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677 中所述的那些化合物。

适于与本发明的化合物组合施用的非典型抗抑郁药包括：安非他酮 (WellbutrinTM；(.+-.)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮)、锂、 奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦及它们的可药用盐。其它适宜的非典型抗抑 郁药为西布曲明。

用于与本发明化合物组合施用的特定抗抑郁药包括但不限于阿地唑 仑、阿拉丙酯、阿奈螺酮、氨奈普汀、阿米替林、阿米替林/氯氮_组合、 阿莫沙平、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿替美唑、氮杂米安色林(azamianserin)、 巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、 buproprion、卡罗沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美 醇、氯米帕明、氯伏胺、氮_尼尔、地阿诺、地美替林、地昔帕明、O-去 甲基文拉法辛、二苯西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、 乙非辛、依他匹隆、依他普仑、舒乐安定、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、 非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米嗪、吲 达品、茚洛秦、伊普吲哚、异卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、 马普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那 普令、米氮平、吗氯贝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、 nemititide、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、去甲替林、奥替瑞林、奥沙 氟生、帕罗西汀、苯乙肼、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、普罗替林 (protryptiline)、瑞波西汀、利坦色林、罗巴佐坦、咯利普兰、司来吉兰、 sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡 琼、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、 托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯环丙胺、曲唑酮、trimiprimine、文 拉法辛、维拉必利、维拉佐酮、维洛沙秦、维喹啉、齐美定和zometrapine 及它们的可药用盐和St.John′s wort草本或贯叶金丝桃(Hypencuin perforatum)或其提取物。

适于与本发明的化合物组合施用的抗焦虑药类型包括5-HT1A激动剂 或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，神经激肽受体(NK)拮抗剂(例如沙 瑞度坦和奥沙奈坦)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。可以用于 本发明的适宜5-HT1A受体激动剂或拮抗剂特别包括5-HT1A受体部分激动 剂丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及它们的可药用盐。具有5-HT1A 受体拮抗剂/部分激动剂活性的化合物的实例为吲哚洛尔。新的5HT1A激动 剂variza、阿奈螺酮、吉哌隆、舒奈吡琼、MKC242、维拉佐酮、依他匹 隆和ORG 12962，来自Organon；新的5HT1A拮抗剂，例如罗巴佐坦；新 的5HT1B激动剂，例如elzasonan；新的5HT2拮抗剂，例如YM-992(来自 Yamanouchi Pharmaceuticals)和nemifitide。

按照本发明，可以施用与一种或多种其它可用于治疗抑郁症或其它心 境障碍联合的本发明的组合。或者或另外地，可以在治疗哺乳动物中存在 的任意其它症状或医学病症中施用与一种或多种其它药物活性剂的本发明 的组合，所述症状或医学病症与该哺乳动物所经历的抑郁症或心境障碍有 关或无关。这类药物活性剂的实例包括例如抗血管形成药、抗肿瘤药、抗 糖尿病药、抗感染药、疼痛缓解剂、抗精神病药、胃肠活性剂等或它们的 组合。可用于实施本发明的其它药物活性剂包括例如通常用于增强抗抑郁 药作用的辅助疗法。这类辅助物质可以包括例如情绪稳定剂(例如锂、丙戊 酸、卡马西平等)；吲哚洛尔；兴奋药(例如哌甲酯、右旋苯丙胺等)；或甲 状腺增加剂(例如T3)；抗精神病药、抗焦虑药(例如苯二氮_类)和/或缓解 性功能障碍的物质(例如还具有抗焦虑作用的丁螺环酮；多巴胺能物质，例 如金刚烷胺、普拉克索、安非他酮等)。

作为5-HT2C调节剂，本发明的化合物可用于治疗多种紊乱。这类紊乱 包括月经前期综合征(PMS)；月经前焦虑障碍(PMDD)；移动或运动障碍， 例如帕金森病；慢性疲劳综合征、神经性食欲缺乏、睡眠障碍(例如睡眠呼 吸暂停)；和缄默症。

月经前焦虑障碍或PMDD是PMS的一种严重形式。象PMS一样， PMDD通常在月经开始前的那一周发生并在数天后消失。PMDD的特征是 严重的每月心境不稳以及干扰每日生活、尤其是女性与其家庭和朋友关系 的身体症状。PMDD症状远远超过被认为是易控制或正常月经前症状的那 些症状。

PMDD是可能包括易怒、情绪抑郁、焦虑、睡眠障碍、难以集中、怒 气暴发、乳房触痛和胃气胀的症状组合。诊断标准强调了情绪抑郁、焦虑、 心境不稳或易怒的症状。该病症影响具有规律月经期的美国女性一直到二 十分之一。根据另一项实施方案，本发明提供了治疗一种或多种与PMDD 相关的症状的方法。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是目前优选用于治疗与PMDD相 关的症状的方法。根据另一个方面，本发明提供了治疗PMDD或者一种或 多种与PMDD相关的症状的方法，该方法通过施用式I化合物与SSRI的 组合来进行。在某些实施方案中，SSRI为氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、 度洛西汀或舍曲林。

按照另一项实施方案，本发明的化合物可用于治疗各种进食障碍。在 某些实施方案中，进食障碍为饮食过量、食欲过盛或神经性食欲缺乏。在 某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗胃肠紊乱，例如胃肠蠕动或 肠推进的功能障碍。本发明的化合物还可用于体重减轻或控制(例如减少卡 路里或食物摄取和/或抑制食欲)。这类方法可特别用于治疗具有作为结果 发生的并存病的肥胖，所述的并存病包括糖尿病性尿崩症、II型糖尿病、 心血管疾病、高血压、高脂血、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾 病、痛风、一些癌症、一些不育症和早期死亡率(early mortality)。

在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种抗肥胖剂组合施用。 这类抗肥胖剂是本领域已知的，包括载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移 蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制 剂、PYY3.36及其类似物、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、 单胺再摄取抑制剂(诸如西布曲明)、拟交感神经药、R3肾上腺素能受体激 动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、促黑素细胞激素受体类似物、大麻素1 受体拮抗剂(例如利莫那班)、黑色素聚集激素(melanin concentrating hormone)拮抗剂、瘦蛋白(leptons)(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体 激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、减食欲药(例如蛙皮素激动剂)、神经 肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受 体激动剂或拮抗剂、增食欲素(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结 合蛋白拮抗剂、胰高血糖素类肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如 AxokineTA)、人刺豚鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受 体拮抗剂或反激动剂和神经调节肽U受体激动剂。

在其它实施方案中，本发明的化合物与抗肥胖剂组合施用，所述的抗 肥胖剂选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、来普汀(leptin)、利莫 那班、伪麻黄碱、PYY3.36或其类似物以及2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺[异 苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。按照本发明的另一个方面，本发明的 化合物与抗肥胖剂和典型治疗肥胖的方法如锻炼和明智的膳食一起施用。

按照另一项实施方案，本发明的化合物与一种或多种用于治疗糖尿病 和相关病症的物质组合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种 或多种这类物质组合施用，包括胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro Insulin)；GLP-1(7-37)(insulinotropin)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲类及 其类似物：氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、 Glypizide_、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；双胍类：二甲双胍、苯乙 双胍、丁双胍；“2-拮抗剂和咪唑啉类：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、 咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌素：利诺格列、A-4166； 格列酮类(glitazones)：环格列酮、Actos_(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、 达格列酮、Avandia_(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克 舍；葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、 MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；13-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；或磷酸二酯酶抑制剂： L-386,398。

在其它实施方案中，本发明的化合物与一种或多种降脂药 (lipid-lowering agents)组合施用：苯氟雷司：钒酸盐和钒复合物(例如 Nagiivan_)和过氧钒配合物；支链淀粉(amylin)拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂； 葡糖异生抑制剂；促生长素抑制素类似物；抗脂肪分解剂：烟酸、阿昔莫 司、WAG 994、普兰林肽(Symlin″)、AC 2993、那格列奈、醛糖还原酶抑 制剂(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、1型钠 氢交换泵(NNE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制 剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合酶抑制剂或 HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸(多价) 螯合剂、贝特类物质(fibrate)、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂或抗 氧化剂。在其它实施方案中，本发明的化合物与一种或多种起降低血浆胆 固醇水平的天然存在的化合物组合施用。这类天然存在的化合物通常称作 营养制品，包括例如大蒜提取物、火地亚属(Hoodia)植物提取物和烟酸。

在某些实施方案中，本发明的化合物可用于在哺乳动物中诱导、辅助 或维持所需的膀胱控制。本发明的方法可特别用于治疗经历或易患有不稳 定膀胱或尿失禁的哺乳动物。本发明的方法包括预防、治疗或抑制与膀胱 相关的泌尿病症和不稳定膀胱，包括特发性不稳定膀胱、夜间遗尿、夜尿 症、排泄功能障碍和尿失禁(包括例如压迫性尿失禁、紧迫性尿失禁和/或 混合型尿失禁)。也可以通过施用本发明的化合物来治疗或预防的病症有由 前列腺肥大继发的不稳定膀胱，因为这是一种用于提高(甚至是在其它方面 的健康人中)尿道紧张性和减少不希望的尿泄漏的方法。例如，本发明的方 法可应用于缓解女性在分娩后第一年期间通常发生的尿泄漏。

在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗尿潴留或逼肌括约肌 协同失调。患有尿潴留的患者包括患有脊髓损伤的患者或患有良性前列腺 肥大的男性患者。

按照本发明，本发明的化合物还可用于促进排尿暂时性延缓，无论何 时需要。可以按照本发明使用这类化合物以在任何可应用的条件下稳定膀 胱。因此，本发明的方法可用于使接受者控制尿急和尿频。

在本发明的某些实施方案中，对有此需要的哺乳动物施用本发明的化 合物以治疗、预防、抑制和/或改善紧迫性尿失禁(也称作不稳定膀胱、神 经源性膀胱、排泄功能障碍、膀胱活动过强、逼肌过度活动、逼肌反射亢 进或无抑制性膀胱(uninhibited bladder))或混合型尿失禁。本发明的应用包 括但不限于用于膀胱活动和不稳定的那些，其中尿急与前列腺炎、前列腺 肥大、间质性膀胱炎、泌尿道感染或阴道炎相关。本发明的方法还可用于 帮助抑制或校正尿频-尿急综合征和懒惰性膀胱(也称作不频繁性排泄综合 征(infrequent voiding syndrome))的病症。

本发明的化合物还可用于治疗、预防、抑制或限制与施用其它药物相 关或由此导致的尿失禁、尿道不稳定(urinary instability)或尿急，其中所述 的其它药物包括利尿药、加压素拮抗剂、抗胆碱能药、镇静剂或催眠剂、 麻醉药、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻滞剂。

本发明的化合物可以在需要这类缓解的人中用于诱导或辅助膀胱控制 或用于预防或治疗本文所述的病症，包括成人和儿科应用。它们还可以用 于兽医学应用，特别是包括犬和猫科动物膀胱控制方法。如果希望的话， 本文所述的方法还可以用于饲养动物如羊、牛、猪和马的饲养繁殖。

按照本发明，本发明的化合物可以单独施用以调节膀胱活动，或者可 以与(无论是同时还是依次)一种或多种可用于调节膀胱活动的其它药物活 性剂组合施用。或者或另外地，本发明的化合物可以与一种或多种可用于 治疗或预防需要调节膀胱活动的个体所遭受的一种或多种其它症状、紊乱 或疾病的其它药物活性剂组合施用。

可用于调节膀胱活动且特别是用于治疗、预防、抑制和/或改善尿失禁 的其它药物活性剂包括例如醋酸去氨加压素(作为DDAVP_鼻腔喷鼻剂和 DDAVP_片剂从Aventis Pharmaceuticals获得)以及醋酸去氨加压素鼻管 剂(购自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它产品包括例如酒石酸托特罗定 (作为Detroltm片剂从Pharmacia & Upjohn获得)、氯化奥昔布宁(以 Ditropan_片剂和糖浆剂和Ditropan XL_延长释放片的形式从ALZA Pharmaceuticals获得)、溴丙胺太林(以片剂形式从Roxane Laboratories， Inc.获得)、莨菪碱和硫酸莨菪碱(分别作为Cystopaz_片剂和Cystopaz-M_ 定时释放胶囊从PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.获得)、氢溴酸 莨菪碱、盐酸黄酮哌酯(以Urispas_100mg片剂从ALZA Pharmaceuticals 获得)、盐酸丙米嗪(以10mg、25mg和50mg片剂从Geneva Pharmaceuticals，Inc.获得)、苯丙胺醇、盐酸米多君(以2.5mg和5mg Proamatine_片剂从Shire US Inc.获得)、盐酸酚苄明(作为Dibenzyline_胶 囊从WellSpring Pharmaceuticals Corporation获得)和盐酸哌唑嗪(以 Minipress_胶囊从Pfizer Inc.获得)。这些药物各自可以以本领域已知的药 物有效量和方案来施用，包括Medical Economics Company，Inc.Monvale， NJ 07645-1742出版的“the Physicians′Desk Reference”，第55版，2001 中所列的那些，该文献的相关部分引入本文作为参考。

可以起调节膀胱活动作用的其它药物活性剂包括例如5-HT2C受体的 其它调控剂。例如，美国专利申请2004/0235856(上文完整地引入本文作 为参考)描述了可用于实施本发明的各种5-HT2C受体调节剂。另外的 5-HT2C激动剂在Bishop等人，Expert Opin.Ther.Patent 13：1691-1705，2003 中示例，该文献的全部内容引入本文作为参考。

可以起调节膀胱活动作用的其它药物活性剂包括例如一种或多种 KCNQ钾通道调节剂。在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物与一 种或多种KCNQ 2/3或KCNQ3/5激动剂联合施用。这类KCNQ调节剂包 括例如美国专利5,384,330中所述的化合物和美国专利5,565,483中所述的 化合物以及美国专利申请2002/0183395和美国专利申请2004/0029949中所 述的化合物。这些专利和专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。在 本发明的某些实施方案中，本发明的化合物与瑞替加滨一起施用。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种作为加压 素激动剂起作用的化合物联合施用，所述作为加压素激动剂起作用的化合 物包括但不限于如下文献所述的那些：美国专利6,194,407(Failli等人)； 美国专利6,090,803(Failli等人)；美国专利6,096,736(Ogawa等人)；和美 国专利6,096,735(Ogawa等人)。

一般而言，施用本发明的一种或多种化合物与一种或多种α-肾上腺素 能激动剂和/或一种或多种其它拟交感神经药的联合通常是本发明所希望 的。

根据本发明，式I化合物可以用于治疗、预防或缓解对任意各种物质 的依赖、戒断或其症状，所述的物质包括例如娱乐物质(例如酒精、烟草[例 如尼古丁])、具有药理作用的物质(例如疼痛缓解剂[例如Vicodin_、 Lortab_、Lorcet_、Percocet_、Percodan_、Tylox_、氢可酮、OxyContin_、 美沙酮、曲马多等]、安定药、兴奋药或镇静药)和违禁药(例如大麻、海洛 因、可卡因、迷幻药(ecstasy)、LSD、PCP、去氧麻黄碱等)。

如本文所用的术语“物质滥用”可以参照Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中所列的标准来定 义，其由Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association制定。物质滥用的特征为由与重复使用物质相关的 反复且明显的后果所表现出的物质使用的适应不良模式。如DSM-IV中所 述，物质滥用被定义为导致临床上显著损害或不良应激的物质滥用的适应 不良模式，如通过在12个月时期内发生的下列情况中的一种(或多种)来表 现：(1)导致不能完成在工作、学校或家庭中的主要责任义务的反复物质使 用；(2)在对身体有害的情况下的反复物质使用；(3)与反复使用物质相关的 法律问题；和(4)尽管具有由物质的作用而引起或加剧的持续或反复的社会 或人际关系问题，但是仍然持续物质使用。此外，DSM-IV要求物质滥用 的症状不满足物质依赖的标准。

如本文所用的术语“物质依赖”可以参照Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中所列的标准来定 义，其由Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association制定。DSM-IV中所列的物质依赖的标准为导致临 床上显著损害或不良应激的一种物质使用模式，所述损害或不良应激如通 过在相同12个月时期内的任意时间发生的下列情况中的至少三种来表现： (1)耐受性，如通过(a)为达到所需作用对物质的需要量明显增加或通过(b) 继续使用相同量物质所产生的作用明显降低来定义；(2)戒断，如通过(a) 对特定物质的特征性戒断综合征或通过(b)为缓解或避免戒断综合征施用 相同或密切相关的物质来表现；(3)与预期相比以较大量或较长时期经常应 用物质；(4)对于终止或控制物质使用存在持续的需求或努力不成功；(5) 花费大量时间做出活动以获得物质、使用物质或从其作用中恢复；(6)由于 物质使用而放弃或减少重要的社交、职业或娱乐活动；和(7)尽管知道具有 可能因物质引起或加剧的持续或反复的身体或心理问题，仍然继续使用物 质。物质依赖可能有生理依赖；这就是耐受性或戒断存在的证据，或者当 没有耐受性或戒断存在的证据时，没有生理耐受。DSM-IV中所列的情况 中有四种包括缓和(remission)。这些缓和类型基于已经过去的时间间隔， 因为在依赖标准中包括终止依赖和是否继续存在一种或多种症状。

在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗酒精中毒(例如酒精滥 用、成瘾和/或依赖，包括戒瘾、嗜欲降低的治疗和酒精摄入的复发性预防) 和/或烟草滥用(例如吸烟成瘾、休止和/或依赖，包括嗜欲降低的治疗和吸 烟的复发性预防)。

在评价本发明的物质滥用时，可以参照例如National Survey on Drug Use and Health(NSDUH)，其获得九类不同违禁药物使用的信息：大麻、 可卡因、海洛因、致幻药、吸入物质(inhalants)和处方类疼痛缓解剂、镇 定剂、兴奋药和镇静剂的非医学使用。在这些类型中，哈希什被包括在大 麻中，并且克赖克(crack)被考虑为可卡因形式。在致幻药类型中分组了若 干药物，包括LSD、PCP、peyote、麦司卡林、蘑菇和“Ecstasy”(MDMA)。 吸入物质包括各种物质，例如亚硝酸异戊酯、清洁液体、汽油、漆和胶。 四类处方类药物(疼痛缓解剂、镇定剂、兴奋药和镇静剂)包括大量可通过 处方获得的药物，并且有时“在大街上”非法获得。去氧麻黄碱被认为是 一类兴奋药。应答者被要求仅报告并非为他们所开据的药物或他们仅为经 历或它们所导致的感受而服用的药物的使用。不包括非处方药以及处方药 的合法使用。NSDUH报告将四类处方药合并为称作“任意精神治疗”的 类别。

NSDUH通过使用有关酒精饮料如啤酒、葡萄酒、威士忌、白兰地和 混合饮料的消耗频率的问题对酒精滥用进行了分类。在进行询问前给予应 答者所覆盖饮料类型的广泛实例名单。“饮料(drink)”被限定为罐装或瓶 装啤酒、玻璃杯装葡萄酒或冷酒器(wine cooler)、shot of liquor(纯的不含 饮料和冰块的酒)或其中含有饮料酒(liquor)的混合型饮料。当应答者仅啜 饮一次或两次饮料时的次数不视为消耗。对于该报告，如下主要在对男性 和女性以及所有年龄定义的三种水平上报道了酒精使用流行率的估计：

普通使用-在过去30天中至少饮用一次(包括狂饮和重度饮用)。

狂饮使用-在过去30天中至少有一次在同一场合至少饮用五或以上(包 括重度饮用)。

重度饮用-在过去30天中在至少不同的5天在同一场合至少饮用五或 以上。

NSDUH还表征了烟草产品的使用，包括香烟、嚼用烟草、鼻烟、雪 茄和烟斗烟。为了分析目的，将嚼用烟草和鼻烟的数据合并为“无烟烟草”。 将使用香烟定义为吸“部分或全部香烟”。确定目前吸烟者中的尼古丁依 赖的问题也包括在NSDUH中。尼古丁依赖基于来自Nicotine Dependence Syndrome Scale(NDSS)或Fagerstrom Test of Nicotine Dependence(FTND) 的标准。

在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗药物成瘾(包括对尼古 丁、酒精和其它物质滥用的成瘾)的戒断。个体通常遭受作为不继续使用任 意形式烟草的后果的尼古丁戒断的症状，所述烟草的使用包括但不限于吸 香烟、雪茄或者经口或鼻内摄入烟草或嚼用烟草。这类经口或鼻内用烟草 包括但不限于鼻烟和嚼用烟草。终止尼古丁使用或减少尼古丁使用量通常 在24小时内出现包括如下的症状：烦躁不安、情绪抑郁；头晕；失眠；易 怒、失意或愤怒；焦虑；神经性震颤；难以集中；坐立不安；心率下降； 食欲增加或体重增加；和对烟草或尼古丁的嗜欲。这些症状通常导致在社 交、职业或其它重要功能领域中临床上明显的不良应激或损害。

中断或减少施用阿片样物质(通常是通过注射或口服、通过吸入或鼻内 摄入自我施用)通常导致存在特征性的阿片样物质戒断情况。这种戒断情况 也可以通过在使用阿片样物质后施用阿片样物质拮抗剂如纳洛酮或纳曲酮 而突然呈现。阿片样物质戒断的特征是通常与阿片类物质激动剂作用相反 的症状。这些戒断症状可以包括焦虑；坐立不安；肌肉痛，通常是背部和 腿部的肌肉痛；对阿片样物质的嗜欲；易怒和对疼痛的敏感性增加；心境 烦躁不安；恶心或呕吐；流泪；鼻溢；乳头膨胀；立毛；出汗；腹泻；打 呵欠；发热；和失眠。当依赖针对的是短效阿片样物质如海洛因时，戒断 症状通常在最后剂量后6-24小时内出现，而对于长效阿片样物质如美沙酮， 症状可能需要2-4天才出现。这些症状通常在社交、职业或其它重要功能 领域中导致临床上明显的不良应激或损害。本发明最优选用于缓解归因于 阿片样物质戒断的一种或多种症状，此时这类症状不归因于一般的医学情 况并且不能通过其它医学紊乱更好地解释。

中断或减少使用酒精(含酒精的饮料)导致酒精戒断病症的发作。酒精 戒断病症的特征是在已经停止或减少使用酒精后4-12小时内酒精的血液浓 度急剧下降时开始的症状。这些酒精戒断症状包括对酒精的嗜欲；自主活 动过度(诸如出汗或脉搏率大于100)；手震颤；失眠；恶心；呕吐；暂时性 视觉、触觉或听觉出现幻觉或错乱；精神运动性激越；焦虑；和癫痫大发 作。这些症状通常在社交、职业或其它重要功能领域导致临床上明显的不 良应激或损害。本发明最优选用于缓解归因于酒精戒断的一种或多种症状， 此时这类症状不归因于一般的医学情况并且不能通过其它医学紊乱更好地 解释。

按照本发明，本发明的化合物与一种或多种可用于治疗物质滥用的物 质组合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种治疗烟草 滥用的物质组合施用。这类物质包括烟碱受体部分激动剂盐酸安非他酮 (ZybanTM)和烟碱替代疗法。

按照另一项实施方案，本发明的化合物与一种或多种治疗酒精中毒的 物质组合施用，例如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮，ReViaTM)、纳美芬、戒酒 硫(disulfiram)(AntabuseTM)和阿坎酸(CampralTM)。

在某些实施方案中，化合物与一种或多种用于减轻酒精戒断症状的物 质组合施用，例如苯二氮杂_类、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普加巴 林和加巴喷丁(NeurontinTM)。在本发明的其它实施方案中，将采用本发明 化合物的治疗与教育和/或行为修正方案并发、联合和/或在其之后施用，以 增强对物质依赖或滥用的继续戒瘾。本发明的方法可特别用于治疗通常在 康复或其它治疗方案中观察到的戒断症状。因此，这些方案通过聚焦于教 育和行为修正目的、进而减少未完成方案的发生率而更为有效。

在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗一种或多种有智力缺 陷的紊乱，包括施用本发明的化合物。在其它实施方案中，这类有智力缺 陷的病症包括痴呆，例如老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄 相关性认知减退和轻度神经认知障碍；阿尔茨海默病和记忆缺失、儿童和 成人的注意力缺陷障碍(ADD，也称作注意缺陷多动症或ADHD)。在某些 实施方案中，本发明提供了治疗儿科患者的ADD和/或ADHD的方法，该 方法包括对所述患者施用式I化合物或其药物组合物。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种认知障碍的方法。 按照另一个方面，认知障碍为学习障碍。这类学习障碍是本领域已知的， 包括孤独症、诵读困难、阿斯波哥尔综合征、与孤独症类似并且特征在于 严重的社交和交往技能缺陷的神经生物学障碍；特定的学习能力丧失，即， 在一种或多种参与理解或使用口头或书面语言的基本心理过程中的障碍， 它们自身表现为听、想、说、读、写、拼写或进行数学运算的能力有缺陷； 书写困难，即，导致难以形成字母或在限定的空间内书写的障碍；计算困 难，即，使得人在运算和掌握数学概念方面存在问题的障碍；运用障碍， 即，干扰人在给定情况中做出有控制或协调的身体反应的能力的身体运动 系统方面的问题；视觉缺陷，即难以接受和/或加工来自视觉的准确信息， 虽然视力没有任何错误；和听觉缺陷，即难以通过听觉方式接受准确信息， 虽然听力没有问题。

在某些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种冲动障碍 (impulsivity disorders)(例如边缘型人格障碍)、破坏性行为障碍或冲动控 制障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供了治疗图雷特综合征(TS) 的方法，图雷特综合征是一种以反复和无意识的身体运动(抽搐)和/或不能 控制的语声为特征的遗传性神经障碍。

按照另一个方面，本发明提供了治疗一种或多种行为成瘾和成瘾障碍 的方法。行为成瘾和成瘾障碍产生于在某些活动期间由脑化学物质(例如5- 羟色胺、肾上腺素、epinepherine等)释放所产生的一种醉感(intoxication)。 这类障碍是本领域已知的，包括例如赌博、性成瘾、进食障碍、花费成瘾、 暴怒/愤怒、工作狂、锻炼成瘾、冒险成瘾和至善主义来命名一些这类障碍。

在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种认知改善物质组合 施用。这类物质是本领域众所周知的，包括盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其 它乙酰胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏、神经保护剂(例如美金刚)；ADD/ADHD 物质(例如哌甲酯(RitalinTM)、阿托西汀(StratteraTM)、哌甲酯、缓释 (ConcertaTM)和苯丙胺/右旋苯丙胺(AdderallTM)。

按照另一个方面，本发明提供了治疗性功能障碍的方法，该方法包括 施用本发明的化合物。在某些实施方案中，所述的性功能障碍与抑郁性障 碍有关。在其它实施方案中，所述的性功能障碍与通过施用5-羟色胺再摄 取抑制剂来治疗紊乱相关。本发明的化合物可用于治疗男性和女性的性功 能障碍。这类紊乱包括男性勃起机能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)， 例如女性性唤起障碍(FSAD)。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种与性功能障碍相关 的障碍的方法，所述的性功能障碍包括：HSDD，其特征在于性幻想和性 活动欲望缺乏或不存在；FSAD，其特征在于持续或反复地不能获得性冲 动的足够润滑-膨胀(swelling)响应或者维持至完成性活动；FOD，特征在于 在正常性冲动期后的性欲高潮持续或反复地延迟或不存在；性交痛障碍， 例如性交困难和阴道痉挛；和/或特征在于女性没有或几乎没有性欲望和没 有或几乎没有性思维(sexual thoughts)或性幻想的HSDD。

按照另一项实施方案，本发明的化合物与一种或多种用于治疗男性性 功能障碍(例如男性勃起机能障碍)的物质组合施用。这类物质是本领域已 知的，包括多巴胺能药(例如D2、D3或D4激动剂和阿扑吗啡)；NPY(神 经肽Y)(优选NPY-I和/或NPY-5抑制剂)；黑皮质素受体激动剂或调节剂 或者黑皮质素促进剂；NEP抑制剂；PDE抑制剂(优选cGMP PDE-5抑制 剂)；蛙皮素受体拮抗剂或调节剂；和可溶的分泌性内肽酶抑制剂(secreted endopeptidase inhitibor，SEPi)。在某些实施方案中，本发明的化合物与一 种或多种用于治疗男性性功能障碍的物质如前列地尔或西地那非组合施 用。

按照另一项实施方案，本发明的化合物与一种或多种用于治疗女性性 功能障碍的物质组合施用。这类物质是本领域中公知的，包括雌激素受体 调节剂(例如雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂)；睾酮替代物质、睾酮 (testosternone)(Tostrelle)、二氢睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)、睾酮植入物； 例如脱氢雄烯二酮(dehydroandrostendione)、雌激素、雌激素、甲羟孕酮、 醋酸甲羟孕酮(MPA)、雌激素与甲基睾酮激素替代治疗剂的组合；倍美力 (Premarin)、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、诺坤复(Estrofem)、 Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、得美素 (Dermestril)、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、爱斯替 (Estratest)、爱斯替HS、替勃龙(Tibolone)，多巴胺能药，例如阿扑吗啡或 选择性D2、D3或D2/D3激动剂，例如普拉克索和ropirinol，NPY(神经 肽Y)抑制剂，例如NPY(神经肽Y)抑制剂，例如NPY1或NPY5抑制剂， 优选NPY1抑制剂，黑皮质素受体调节剂或黑皮质素促进剂，例如 melanotan II、PT-14、PT-141，NEP(中性内肽酶)抑制剂，PDE(磷酸二 酯酶)抑制剂，例如西地那非和/或蛙皮素受体调节剂。

按照本发明，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物如人所经历的各种 不同类型疼痛中的任意疼痛。例如，本发明的化合物可用于治疗急性痛(短 期)或慢性痛(有规律地反复发作或持续)，无论是中枢的还是外周的。

可以是急性或慢性的以及可以按照本发明的方法治疗的疼痛的实例包 括炎性痛、肌肉骨骼痛、骨痛、腰骶疼痛、颈部或上背部痛、内脏痛、躯 体痛、神经性疼痛、癌性痛、因损伤或手术导致的疼痛如灼痛或者头痛如 偏头痛或紧张性疼痛或者这些疼痛的组合。本领域技术人员将认识到这些 疼痛可以彼此重叠。例如，因炎症导致的疼痛在性质上也可能是内脏痛或 肌肉骨骼痛。

在本发明的一项实施方案中，一种或多种本发明的化合物施用于哺乳 动物以治疗慢性痛，例如与例如外周或中枢神经系统损伤或病理性改变相 关的神经性疼痛；癌性痛；与例如腹部、骨盆、肾盂和/或会阴区或胰腺炎 相关的内脏痛；与例如下背部或上背部、脊柱、纤维肌痛(fibromylagia)、 颞颌关节或肌筋膜疼痛综合征相关的肌肉骨骼痛；与例如骨或关节退化病 症如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄相关的骨痛；头痛，如偏头痛 或紧张性头痛；或者与感染如HIV、镰状细胞贫血、自身免疫病、多发性 硬化症或炎症如骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛。

在某些实施方案中，按照本文所述的方法，本发明的化合物用于治疗 慢性痛，其为神经性疼痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、头痛、癌性痛或 炎性痛或它们的组合。炎性痛可以与各种医学疾病相关，例如骨关节炎、 类风湿性关节炎、手术或损伤。神经性疼痛可以与例如下述疾病相关：糖 尿病性神经病、周围神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根 病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、casualgia、丘脑综合 征、神经根抽出或因导致外周和/或中枢致敏的损害所引起的神经损伤，例 如幻肢痛、反射交感性营养不良、胸廓切开术后疼痛、癌症、化学伤、毒 素、营养缺乏或者病毒或细菌感染如带状疱疹或HIV感染或它们的组合。 本发明的治疗方法还包括其中神经性疼痛继发于转移性浸润、痛性肥胖 (adiposis dolorosa)、灼伤或与丘脑病症相关的中枢性痛的治疗。

在某些情况中，还可以将上述神经性疼痛分类为：“痛性小纤维神经 病”，例如特发性小纤维痛性感觉神经病；或“痛性大纤维神经病”，例 如脱髓鞘性神经病(demylinating neuropathy)或轴突神经病”；或其组合。 这类神经病更详细地例如在J.Mendell等人，N.Engl.J.Med.2003，348： 1243-1255中有描述，该文献完整地引入本文作为参考。

在另一项实施方案中，可以施用可用于本发明的化合物以完全或部分 地抑制神经性疼痛病症的发生。例如，可以对处于发生神经性疼痛病症的 危险中的哺乳动物施用本发明的化合物，例如已经感染带状疱疹的哺乳动 物或正进行癌症治疗的哺乳动物。

在一项实施方案中，可以在手术操作之前或期间施用可用于本发明的 化合物以完全或部分地抑制与手术操作相关的疼痛发生。

如上所述，本发明的方法可用于治疗性质上是躯体和/或内脏的疼痛。 例如，可以按照本发明的方法治疗的躯体痛包括与手术、牙科操作、灼伤 或创伤性身体损伤过程中经历的结构或软组织损伤相关的疼痛。可以按照 本发明的方法治疗的内脏痛的实例包括与内脏器官疾病相关或由其导致的 疼痛类型，所述的内脏器官疾病例如有溃疡性结肠炎、肠易激惹综合征、 刺激性膀胱、节段性回肠炎、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器 官感染或胆道紊乱或它们的组合。本领域技术人员还将认识到，按照本发 明治疗的疼痛还可以涉及痛觉过敏、异常性疼痛的情况或它们两者。另外， 按照本发明治疗的慢性痛可以具有或不具有外周或中枢致敏。

本发明还提供了本发明的化合物在治疗急性和/或慢性痛中的应用，所 述的急性和/或慢性痛与妇科疾病相关，其也可以称为女性特有的疼痛。这 类疼痛包括仅由女性或主要由女性遇到的疼痛，包括与月经、排卵、妊娠 或分娩、流产、宫外孕、逆行月经、滤泡囊肿或黄体囊肿破裂、骨盆脏器 刺激、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、感染和炎症、骨盆 器官局部缺血、阻塞、腹内粘连、骨盆脏器的解剖学畸变、卵巢脓肿、骨 盆托丢失、肿瘤、盆腔充血症相关的疼痛或所涉及的非妇科原因导致的疼 痛。

在某些实施方案中，本发明的化合物与疼痛缓解剂组合施用。可以与 本发明的化合物组合施用的疼痛缓解剂的实例包括但不限于镇痛药，例如 非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药；抗炎剂，例如非类固醇类抗炎剂 (NSAID)、类固醇类或抗风湿药；偏头痛制剂，例如β肾上腺素能阻滞剂、 麦角衍生物或异美汀；三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitryptyline)、地昔 帕明或丙米嗪；抗癫痫药，例如加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸钠 或苯妥英；α2激动剂；或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/选择性去甲肾上腺 素再摄取抑制剂或它们的组合。

本领域技术人员认识到本文所述的某些物质起缓解多种状况如疼痛和 炎症的作用，而其它物质可以只是缓解一种症状如疼痛。具有多重特性的 物质的具体实例有阿司匹林，其中阿司匹林以高剂量给予时为抗炎剂，而 以较低剂量给予时仅为镇痛药。疼痛缓解剂可以包括上述物质的任意组合， 例如疼痛缓解剂可以是非麻醉性镇痛药与麻醉性镇痛药的组合。

可用于实施本发明的非麻醉性镇痛药包括：例如水杨酸类，例如阿司 匹林、布洛芬(Motrin_、Advil_)、酮洛芬(Orudis_)、萘普生(Naprosyn_)、 对乙酰氨基酚、吲哚美辛或其组合。可用于与本发明的化合物组合的麻醉 性镇痛药的实例包括阿片类镇痛药，例如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、吗 啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、丁丙诺啡或其可药用盐或其组合。可以 与本发明的化合物组合使用的抗炎剂的实例包括但不限于：阿司匹林；布 洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(Lodine_)；COX-2抑制剂，例如塞来考 昔(Celebrex_)、罗非考昔(Vioxx_)、伐地考昔(Bextra_)、帕瑞考昔、艾托 考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并 [1，5-b]哒嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢_唑-4-基)苯磺酰胺、达布非酮、氟 舒胺、4-(4-环己基-2-甲基-5-_唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、 1-甲基磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二 氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、 4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基)环丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5- 三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并呋 喃基)-4-环丙基丁-1-酮或它们生理学上可接受的盐、酯或溶剂化物；舒林 酸(Clinoril_)；双氯芬酸(Voltaren_)；吡罗昔康(Feldene_)；二氟尼柳 (Dolobid_)、萘丁美酮(Relefen_)、_丙嗪(Daypro_)、吲哚美辛(Indocin_)； 或类固醇如Pediaped_泼尼松龙磷酸钠口服溶液、Solu-Medrol_注射用琥 钠甲泼尼龙、Prelone_商标的泼尼松龙糖浆剂。

根据本发明，可用于治疗疼痛、例如与类风湿性关节炎有关的疼痛的 抗炎剂的其它实例包括萘普生，其以EC-Naprosyn_延迟释放片剂、 Naprosyn_、Anaprox_和Anaprox_DS片剂和Naprosyn_混悬液形式从 Roche Labs商购获得；Celebrex_商标的塞来考昔片剂、Vioxx_商标的罗 非考昔、Celestone_商标的倍他米松、Cupramine_商标的青霉胺胶囊、 Depen_商标的可滴定青霉胺片、Depo-Medrol_商标的醋酸甲泼尼龙可注射 混悬液、AravaTM来氟米特片剂、Azulfidine EN-tabs_商标的柳氮磺吡啶延 迟释放片剂、Feldene_商标的吡罗昔康胶囊、Cataflam_双氯芬酸钾片剂、 Voltaren_双氯芬酸钠延迟释放片剂、Voltaren_-XR双氯芬酸钠延长释放 剂或Enbrel_etanerecept产品。

用于治疗炎症、尤其是类风湿性关节炎的其它物质的实例包括免疫抑 制剂，例如GengrafTM商标的环孢菌素胶囊、Neoral_商标的环孢菌素胶囊 或口服溶液或者Imuran_商标的硫唑嘌呤片剂或IV注射剂；Indocin_商标 的吲哚美辛胶囊、口服混悬剂或栓剂；Plaquenil_商标的硫酸羟氯喹；或用 于IV注射的Remicade_英夫利昔单抗重组产品；或金化合物，例如金诺 芬或Myochrisyine_硫代苹果酸金钠注射剂。

在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗一种或多种与创伤、 中风和脊髓损伤相关的中枢神经系统缺陷、神经变性疾病或毒性或感染性 CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)或帕金森病。因此，本发明的化合物可用于 在所讨论的疾病或创伤期间或之后改善或抑制中枢神经系统活性的进一步 退化。这些改善中包括维持或改善运动和活动技能、控制、协调和力量。

5.可药用组合物。

在其它实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其可药用 盐和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合物。这类组合物包括 用于治疗或控制中枢神经系统疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施 方案中，这些组合物包含一种或多种式I化合物的混合物。

在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其可药用 盐和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合物。按照可接受的制 药操作制备这类组合物，例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第 17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack出版公司，Easton，PA(1985)中所述 的方法，该文献完整地引入本文作为参考。可药用载体是与制剂中其它组 分相容并且是生物学可接受的那些载体。

式I化合物可以通过口服或胃肠道外、单独地或与常规药用载体组合 施用。适用的固体载体可以包括一种或多种还可以作为矫味剂、润滑剂、 增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包 囊材料起作用的物质。在粉末剂中，载体是与细分的活性成分混合的细分 固体。在片剂中，将活性成分以适宜比例与具有所需压制特性的载体混合 并压制成所需的形状和大小。粉末剂和片剂优选包含至多99％的活性成 分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、 糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯 烷(酮)、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可以用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将 活性成分溶于或混悬于可药用液体载体中，例如水、有机溶剂、两者的混 合物或可药用油或脂肪。液体载体可以包含其它适宜的药用添加剂，例如 增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、 着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适于口服和胃肠道外施用的 液体载体的实例包括水(特别是包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选 羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生 物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠道外施用，载体还可以是油 性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于供胃肠道外施 用的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其 它可药用的抛射剂。

为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或 皮下注射来施用。无菌溶液还可以通过静脉内施用。用于口服施用的组合 物可以为液体或固体形式。

式I化合物可以以常规栓剂形式经直肠或阴道施用。对于通过鼻内或 支气管内吸入或吹入施用，式I化合物可以被配制成含水或部分含水的溶 液，其然后可以以气溶胶的形式使用。式I化合物还可以通过使用透皮贴 剂以透皮方式施用，所述的透皮贴剂包含活性化合物和对于活性化合物而 言为惰性、对皮肤无毒性并且允许将用于全身吸收的物质通过皮肤递送入 血流的载体。载体可以采取任意数量的形式，所述形式例如是霜剂和软膏 剂、糊剂、凝胶剂和闭合装置(occlusive devices)。霜剂和软膏剂可以是水 包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。由分散于凡士林或包含活性 组分的亲水性凡士林中的可吸收粉末组成的糊剂也可以是适宜的。各种闭 合装置可以用于将活性成分释放入血流，例如覆盖半透膜的含有活性成分 以及含有或不含有载体的贮库或者含有活性成分的基质。其它闭合装置是 文献中公知的。

优选药物组合物为单位剂型形式，例如作为片剂、胶囊剂、粉末剂、 溶液剂、混悬液、乳剂、颗粒或栓剂。在这类形式中，将组合物细分为包 含适当量活性成分的单位剂量形式；单位剂量形式可以是被包装的组合物， 例如盒装粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或包含液体的小药囊。例如，单 位剂量形式可以是胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的包装形式的任 意这类组合物。

给患者提供的式I化合物的量根据所施用的药物、施用目的(如预防或 治疗)、患者状态、施用方式等的不同而改变。在治疗应用中，将式I化合 物以足以治疗或至少是部分治疗病症及其并发症的症状的量提供给患有病 症的患者。足以达到该目的量是如上文所述的“治疗有效量”。用于治疗 特定病例的剂量必须由所参与医师主观决定。所涉及的变量包括具体病症 以及患者的尺寸、年龄和反应模式。物质滥用的治疗遵循在所参与医师的 指导下自主药物施用的相同方法。一般而言，起始剂量是约5mg/天，日剂 量逐步增加至约1000mg/天，以对患者提供所需的剂量水平。

6.与其它物质的组合

式I化合物可以单独施用以按照本发明治疗各种紊乱，或者可以与一 种或多种如本文所述的其它药物物质组合。当本发明涉及两种或两种以上 药物物质的施用时，两种或两种以上活性剂可以同时(例如在相同时间分别 或在药物组合物中一起)和/或彼此依次施用。一般而言，式I化合物和其它 药物物质可以以能够使得两者在某一时间段存在于哺乳动物体内以治疗紊 乱的方式施用。

而且，可以经由相同的施用途径或不同途经递送两种或两种以上药物 物质。所需的施用途径可以充分取决于所选择的具体物质，其中有许多具 有本领域技术人员已知的推荐施用途径。例如，阿片样物质通常通过口服、 静脉内或肌内施用途径来施用。类似地，正如本领域已知的，药物物质在 组合物中的剂量可以受到施用途径的影响。一般而言，可以按照本领域技 术人员已知的实践来给予和施用药物物质，例如在参考文献如Medical Economics Co.Inc.Montvale，NJ.出版的Physicians′Desk Reference，第 55版，2001中所公开的那些。

药物活性剂、包括疼痛缓解剂的更完整的目录可以在Medical Economics Co.Inc.Montvale，TJ出版的Physicians′Desk Reference，第 55版，2001中找到。这些活性剂各自可以与本发明的一种或多种式I化合 物组合施用。对大多数或所有这些活性剂而言，推荐的有效剂量和方案是 本领域已知的；多数可以在上文参考的Medical Economics Co.Inc. Montvale，NJ出版的Physicians′Desk Reference，第55版，2001中找到。

在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物的前药。本文所用的术语 “前药”指可通过代谢方式(例如通过水解)在体内转化为式I化合物的化合 物。各种形式的前药是本领域已知的，例如下述文献中所讨论的那些： Bundgaard，(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编 辑)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)； Krogsgaard-Larsen等人，(编辑).“Design and Application of Prodrugs， Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)， Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)， Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；和Higuchi 和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，美国化学会 (1975)，这些文献各自完整地引入本文作为参考。

                        实施例

如下文实施例中所述，在某些示例性实施方案中，按照下列通用操作 制备化合物。可以理解，尽管通用方法描述了本发明某些化合物的合成， 但是如本文所述，除了上文所给出的流程和本领域普通技术人员已知的其 它方法外，下列通用方法也可以应用于所有化合物和这些化合物各自的亚 类和种类。

下列实施例解释说明了本发明的代表性化合物的生产。

                        中间体1

甲苯-4-磺酸8-羟基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯：于室温向甲 苯-4-磺酸8-甲酰基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(15.4g，44mmol)在 二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入m-CPBA(最大77％，17.2g)。将混合物 于室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠萃取混合物。用饱和氯 化钠洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到油 粗品。于室温向该油粗品在甲醇(500mL)中的溶液中加入碱性氧化铝(50g)。 将混合物于室温搅拌过夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中浓缩。 采用二氯甲烷进行色谱法，得到14.2g(96％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体2

甲苯-4-磺酸-8-(三氟甲磺酰氧基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：在0℃下向甲苯-4-磺酸8-羟基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (14.2g，42mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(13.0g， 100mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(14.1g，50mmol)。将反应混合物于室温 搅拌2小时。用水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用2N HCl、饱和碳酸 氢钠和盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。在真空中 除去溶剂。进行使用50％在己烷中的二氯甲烷的色谱法，得到标题化合物 18.1g(92％)，为白色固体。

                        中间体3

(R)-甲苯-4-磺酸8-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 于室温向(R)-甲苯-4-磺酸8-甲酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯(3.80g，10mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入m-CPBA(最大77％， 6.0g)。将混合物于室温搅拌过夜。然后用10％亚硫酸钠和10％碳酸氢钠使 反应物淬灭。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂，得 到油粗品。在0℃下向该油粗品在甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(1.6g， 40mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。然后用浓盐酸中和混合物，用二 氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去 溶剂。进行使用20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到3.32g(90％)标 题化合物，为白色固体：mp 81.4-82.6℃。

对C17H18O6S的元素分析：

理论值：C，58.27 H，5.18

实测值：C，58.42 H，4.78

                        中间体4

(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯 -2-基甲基酯：在0℃下向(R)-甲苯-4-磺酸8-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并-[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(3.32g，9.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三 氟甲磺酸酐(1.91mL，11.3mmol)和二异丙基乙胺(2.71mL，14.0mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌1小时并且于室温搅拌2小时。用水使反应物淬灭， 用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中 蒸发溶剂。进行使用20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到标题化合物 (4.30g，94％)，为无色油状物。

对C18H17F3O8S2的元素分析：

理论值：C 44.81 H，3.55

实测值：C，45.15 H，3.43

                        中间体5

(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-丙烯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 向甲苯-4-磺酸8-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(3.95g， 10mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入二氯双(乙腈)钯(II)(0.52g， 2mmol)。将所得混合物回流过夜。在真空中除去溶剂。进行使用5-20％在 己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.4g(61％)标题化合物，为淡黄色油状 物。

                        中间体6

(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯：在 0℃下向甲苯-4-磺酸6-氯-8-丙烯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (9.4g，23.8mmol)在THF(180mL)和水(25mL)中的溶液中加入四氧化锇溶 液(在水中4％，5.0mL)和高碘酸钠(15.3g，71.4mmol)。将所得混合物在0℃ 下搅拌2小时，倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。用无水 硫酸钠干燥有机层，过滤。浓缩该溶液，得到甲苯-4-磺酸6-氯-8-甲酰基-2，3- 二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯。将其进一步用在二氯甲烷(200mL)中的 m-CPBA(最大77％，20.0g)处理。将所得混合物于室温搅拌过夜，用1∶1 在饱和碳酸氢钠中的10％亚硫酸钠淬灭。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗 涤。在真空中除去溶剂，得到粗物质，为淡黄色油状物。于室温向该油粗 品在甲醇中的溶液中加入碳酸氢钠(5.0g，59.5mmol)。将混合物于室温搅拌 2小时并在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。在真空 中除去有机溶剂。进行使用10-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到 5.9g(三步67％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体7

(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：在0℃下向(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(5.9g，15.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三氟甲 磺酸酐(3.5mL，20.7mmol)、二异丙基乙胺(5.5mL，31.8mmol)。将所得混合 物在室温下搅拌24小时。然后用冰水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。有 机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用 5-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到7.6g(95％)标题化合物，为白 色固体。

由甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯生产 联芳基衍生物的通用操作：

向甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (1.0当量)和取代的苯硼酸(2当量)在DME-水(4/1)中的溶液中加入四(三苯 膦)钯(0)(0.03当量)和碳酸钠(2.5当量)。将反应混合物在80℃下加热至原 料耗尽。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。进行使用10％在己 烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到产物，为油状物。

使用上述通用操作可以制备中间体8-41。

                        中间体8

甲苯-4-磺酸8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯：以甲 苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(0.235g， 0.5mmol)和2-氯苯硼酸为原料，获得142mg(66％)标题化合物，为无色油 状物。

                        中间体9

甲苯-4-磺酸8-(2-氟苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯：以甲 苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(0.47g， 1mmol)和2-氟苯硼酸为原料，获得410mg(99％)标题化合物，为无色油状 物。

                        中间体10

甲苯-4-磺酸8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯：以 甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2-甲基苯硼酸为原料，获得350mg(85％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体11

甲苯-4-磺酸8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2-三氟甲基苯硼酸为原料，获得440mg(94％)标题化合 物，为无色油状物。

                        中间体12

甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2-甲氧基苯硼酸为原料，获得350mg(82％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体13

甲苯-4-磺酸8-(2，3-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，3-二氯苯硼酸为原料，获得350mg(75％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体14

甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (235mg，0.5mmol)和2，4-二氯苯硼酸为原料，获得180mg(77％)标题化合 物，为无色油状物。

                        中间体15

甲苯-4-磺酸8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，5-二氯苯硼酸为原料，获得390mg(83％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体16

甲苯-4-磺酸8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，3-二甲氧基苯硼酸为原料，获得310mg(68％)标题化合 物，为无色油状物。

                        中间体17

甲苯-4-磺酸8-(2，3-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，3-二甲基苯硼酸为原料，获得370mg(87％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体18

甲苯-4-磺酸8-(2，5-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，5-二甲基苯硼酸为原料，获得430mg(100％)标题化合 物，为无色油状物。

                        中间体19

甲苯-4-磺酸8-(2，6-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，6-二甲基苯硼酸为原料，获得230mg(54％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体20

甲苯-4-磺酸8-(2，3-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，3-二氟苯硼酸为原料，获得400mg(92％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体21

甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，4-二氟苯硼酸为原料，获得400mg(92％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体22

甲苯-4-磺酸8-(2，5-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.47g，1mmol)和2，5-二氟苯硼酸为原料，获得370mg(85％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体23

甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-5-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基 酯(0.47g，1mmol)和2-甲氧基-5-氯苯硼酸为原料，获得460mg(100％)产物， 为无色油状物。

                        中间体24

(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-苯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯： 以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和苯基硼酸(0.23g，1.9mmol)为原料，获得0.26g (100％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 411.1[M+H]+

                        中间体25

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和2-氯苯硼酸(0.29g，1.9mmol)为原料，获得 0.27g(97％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 462.1[M+NH4]+

                        中间体26

(R)-甲苯-4-磺酸8-(3-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和3-氯苯硼酸(0.29g，1.9mmol)为原料，获得 0.27g(100％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 445.1[M+H]+

                        中间体27

(R)-甲苯-4-磺酸8-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和4-氯苯硼酸(0.29g，1.9mmol)为原料，获得 0.27g(100％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 462.1[M+NH4]+

                        中间体28

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并 [1，4]二_烯-2-基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和2-甲氧基苯硼酸(0.28g， 1.9mmol)为原料，获得0.28g(100％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 441.1[M+H]+

                        中间体29

(R)-甲苯-4-磺酸-2-甲基-8-噻吩-3-基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲 胺：以(R)-甲苯-4-磺酸2-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(0.3g，0.62mmol)和3-噻吩基硼酸(0.24g，1.9mmol)为原料，获得 0.22g(85％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 417.1[M+H]+

                        中间体30

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2-氯苯硼酸(0.39g，2.5mmol)为原料，进行上述 通用操作，得到标题化合物(0.42g，91％)，为无色油状物。

                        中间体31

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氟-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2-氟苯硼酸(0.35g，2.5mmol)为原料，进行上述 通用操作，得到标题化合物(0.23g，52％)，为无色油状物。

                        中间体32

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2-甲基苯硼酸(0.34g，2.5mmol)为原料，进行 上述通用操作，得到标题化合物(0.38g，85％)，为无色油状物。

                        中间体33

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2-甲氧基苯硼酸(0.38g，2.5mmol)为原料， 进行上述通用操作，得到标题化合物(0.44g，96％)，为无色油状物。

                        中间体34

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2-三氟甲基苯硼酸(0.47g，2.5mmol) 为原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.41g，82％)，为无色油状物。

                        中间体35

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2，3-二甲氧基苯硼酸(0.45g，2.5mmol) 为原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.40g，82％)，为无色油状物。

                        中间体36

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2，4-二氯苯硼酸(0.47g，2.5mmol)为原料， 进行上述通用操作，得到标题化合物(0.36g，72％)，为无色油状物。

                        中间体37

(R)-甲苯-4-磺酸8-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和4-氯-2-甲基-苯硼酸(0.43g，2.5mmol) 为原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.40g，83％)，为无色油状物。

                        中间体38

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并 [1，4]二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2，4-二-三氟甲基苯硼酸(0.64g， 2.5mmol)为原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.42g，75％)，为无 色油状物。

                        中间体39

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2，5-二氯苯硼酸(0.47g，2.5mmol)为原料， 进行上述通用操作，得到标题化合物(0.39g，78％)，为无色油状物。

                        中间体40

(R)-甲苯-4-磺酸8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和5-氯-2-甲氧基苯硼酸(0.47g， 2.5mmol)为原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.39g，81％)，为无 色油状物。

                        中间体41

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以(R)-甲苯-4-磺酸6-氯-8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(0.50g，1.0mmol)和2，6-二甲基苯硼酸(0.38g，2.5mmol)为 原料，进行上述通用操作，得到标题化合物(0.27g，59％)，为无色油状物。

生产叠氮化物衍生物的通用操作：

向甲苯磺酸酯(中间体-41)(1.0当量)在DMF中的溶液中加入叠氮化钠 (5当量)。将反应混合物在70-90℃下加热过夜。用水使反应物淬灭。用二 氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去 有机溶剂。进行使用10-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到产物，为 油状物。

使用上述通用操作可以制备中间体42-75。

                        中间体42

2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4-磺酸 8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(142mg，0.33mmol)为原 料，获得0.1g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体43

2-叠氮基甲基-8-(2-氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4-磺酸 8-(2-氟-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(205mg，0.5mmol)为原 料，获得0.14g(99％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体44

2-叠氮基甲基-8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4-磺 酸8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.42mmol)为原料，获得0.11g(92％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体45

2-叠氮基甲基-8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯 -4-磺酸8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(220mg， 0.47mmol)为原料，获得0.15g(94％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体46

2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.41mmol)为原料，获得0.13g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体47

2-叠氮基甲基-8-(2，3-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，3-二氯-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.38mmol)为原料，获得0.14g标题化合物，为无色油状物。

                        中间体48

2-叠氮基甲基-8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(180mg， 0.39mmol)为原料，获得0.13g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体49

2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.4mmol)为原料，获得0.14g标题化合物，为无色油状物。

                        中间体50

2-叠氮基甲基-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲 苯-4-磺酸8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (155mg，0.34mmol)为原料，获得0.1g(90％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体51

2-叠氮基甲基-8-(2，3-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯 -4-磺酸8-(2，3-二甲基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.43mmol)为原料，获得0.13g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体52

2-叠氮基甲基-8-(2，5-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯 -4-磺酸8-(2，5-二甲基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(215mg， 0.5mmol)为原料，获得0.14g(93％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体53

2-叠氮基甲基-8-(2，6-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯 -4-磺酸8-(2，6-二甲基-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(230mg， 0.54mmol)为原料，获得粗的标题化合物，为无色油状物。

                        中间体54

2-叠氮基甲基-8-(2，3-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，3-二氟-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(200mg， 0.46mmol)为原料，获得0.15g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体55

2-叠氮基甲基-8-(2，4-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，4-二氟-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(200mg， 0.46mmol)为原料，获得0.12g(85％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体56

2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲苯-4- 磺酸8-(2，5-二氟-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.42mmol)为原料，获得0.12g(92％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体57

2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-5-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲 苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-5-氯-苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (265mg，0.57mmol)为原料，获得0.14g(73％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体58

(S)-2-叠氮基甲基-2-甲基-8-苯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以(R)-甲 苯-4-磺酸8-苯基-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(0.26g， 0.63mmol)和叠氮化钠(0.20g，3.2mmol)为原料，获得0.17g(100％)标题化合 物，为无色油状物。MS EI m/e 281M+。

                        中间体59

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基 酯(0.27g，0.61mmol)和叠氮化钠(0.20g，3.0mmol)为原料，获得0.16g(84％) 标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 315M+。

                        中间体60

(S)-2-叠氮基甲基-8-(3-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(3-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基 酯(0.27g，0.61mmol)和叠氮化钠(0.20g，3.0mmol)为原料得到所需产物，获 得0.17g(89％)标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 315M+。

                        中间体61

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基 酯(0.27g，0.61mmol)和叠氮化钠(0.20g，3.0mmol)为原料，获得0.18g(94％) 标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 315M+。

                        中间体62

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯 -2-基甲基酯(0.28g，0.63mmol)和叠氮化钠(0.21g，3.2mmol)为原料，获得 0.13g(66％)标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 311M+。

                        中间体63

(S)-2-叠氮基甲基-2-甲基-8-噻吩-3-基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-噻吩-3-基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(0.22g， 0.53mmol)和叠氮化钠(0.17g，2.6mmol)为原料，获得0.13g(86％)标题化合 物，为无色油状物。MS EI m/e 287M+。

                        中间体64

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (420mg，0.90mmol)为原料，获得0.29g(96％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体65

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氟-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氟-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (350mg，0.72mmol)为原料，获得0.23g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体66

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (380mg，0.85mmol)为原料，获得0.26g(96％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体67

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯： 以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯(440mg，0.95mmol)为原料，获得0.28g(88％)标题化合物，为无色油 状物。

                        中间体68

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(410mg，0.82mmol)为原料，获得0.23g(76％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体69

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯： 以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(400mg，0.81mmol)为原料，获得0.28g(95％)标题化合物，为无 色油状物。

                        中间体70

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯(360mg，0.72mmol)为原料，获得0.29g(92％)标题化合物，为无色油状 物。

                        中间体71

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(400mg，0.83mmol)为原料，获得0.29g(100％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体72

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 _烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(420mg，0.74mmol)为原料，获得0.33g(98％)标题化合 物，为无色油状物。

                        中间体73

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯(390mg，0.78mmol)为原料，获得0.28g(97％)标题化合物，为无色油状 物。

                        中间体74

(S)-2-叠氮基甲基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(400mg，0.81mmol)为原料，获得0.29g(98％)标题化合物， 为无色油状物。

                        中间体75

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(530mg，1.15mmol)为原料，获得0.38g(100％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体76

2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯：在90℃下向2，6-二氯溴苯(3.5g， 15.7mmol)和氢氧化钠(3.14g，78.5mmol)在DME-水(2∶1)中的溶液中加入5- 氟-2-甲氧基苯硼酸(4.0g，23.5mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(0.9g， 0.78mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜，冷却至室温。用二氯甲烷 萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用5％在己烷中 的乙酸乙酯的色谱法，得到2.62g(87％)标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 270M+。

                        中间体77

3-溴-2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯：于室温向2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧 基-联苯(5.73g，21mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中缓慢加入铁粉(催化量) 和溴(3.3mL，63mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在真空中除去 乙酸。用二氯甲烷和饱和亚硫酸钠洗涤残余物。合并有机层，再用亚硫酸 钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。进行使用5％在己 烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到6.28g(85％)标题化合物，为淡黄色油状物。

                        中间体78

2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯-3-甲醛：在0℃下向3-溴-2’，6’-二氯-5- 氟-2-甲氧基-联苯(5.5g，16mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中加入i-PrMgCl (2.0M己烷溶液，12mL，24mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌数小时直至 不存在原料。然后在-30℃下导入1-甲酰基哌啶(2.3mL，20.8mmol)。将反应 混合物在-30℃至10℃下搅拌过夜。用2N HCl使反应物淬灭，用二氯甲烷 萃取。在真空中除去溶剂。进行使用30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法， 得到标题化合物(4.69g，99％)，为无色油状物。MS EI m/e 298M+；

对C14H9FO2C12的元素分析

理论值：C，56.21 H，3.03

实测值：C，55.90 H，3.03

                        中间体79

2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯-3-酚：于室温向2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧 基-联苯-3-甲醛(2.35g，7.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢 m-CPBA(最大77％，4.2g)。将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出白色固 体。在0℃下用10％亚硫酸钠和10％碳酸氢钠使该反应混合物淬灭，用二 氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂， 得到粗物质，为淡黄色油状物。在0℃下向该油粗品在甲醇中的溶液中加 入氢氧化钠(1.25g，31.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后倾 入冰水中。用浓盐酸中和混合物，用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在 真空中除去溶剂。进行使用30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.38g (79％)标题化合物，为白色固体；mp 65-67℃。MS ESI m/e 285.0[M-H]-

对C13H9FO2C12的元素分析

理论值：C，54.38 H，3.16

实测值：C，54.15 H，3.03

                        中间体80

(R)-2-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷：在0℃ 下向氢化钠(60％，0.62g，15.4mmol)在DMF中的溶液中加入2′，6′-二氯-5- 氟-2-甲氧基-联苯-3-酚(2.95g，10.2mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。 然后于室温导入(R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(4.7g，20.4mmol)在DMF中的 溶液。将所得混合物在100℃下加热过夜，倾入冰水中。混合物用二氯甲 烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。 进行使用20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.73g(77％)标题化合 物，为无色油状物。[α]＝-13.2°(c 1％溶液，MeOH)；HRMS ESI m/e 360.0573(M+NH4)+

                        中间体81

(S)-3-(3-溴-2-羟基-丙氧基)-2′，6′-二氯-5-氟-联苯-2-酚(81-1)；(S)-乙酸 1-溴甲基-2-(2′，6′-二氯-5-氟-2-羟基-联苯-3-基氧基)-乙酯(81-2)：在65℃下 将(R)-2-(2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(0.42g， 1.2mmol)在33％HBr的乙酸溶液(15mL)中的溶液加热1小时。将混合物 倾入冰水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过 滤。在真空中除去有机溶剂。进行使用20-60％在己烷中的乙酸乙酯的色谱 法，得到0.3g(60％)标题化合物(54-1)，HRMS ESI m/e 425.9678[M+ NH4]+；和0.22(39％)产物(54-2)，HRMS ESI m/e 467.9789[M+NH4]+，为 无色油状物。

                        中间体82

(S)-[8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲醇：向0 ℃的(S)-3-(3-溴-2-羟基-丙氧基)-2′，6′-二氯-5-氟-联苯-2-酚(0.3g)和(S)-乙酸 1-溴甲基-2-(2′，6′-二氯-5-氟-2-羟基-联苯-3-基氧基)-乙酯(0.22g)在甲醇 (30mL)中的溶液中加入2.5N NaOH(10mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1 小时。然后用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行 使用20-60％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到0.36g标题化合物，为无 色油状物。HRMS EI m/e 328.0056M+；[α]＝+31.6°(c 1％在甲醇中的溶液)。

                        中间体83

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：于室温向(S)-[8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基]-甲醇(1.38g，4.2mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯 (1.2g，6.3mmol)、二异丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)和DMAP(催化量)。将 所得混合物于室温搅拌24小时。然后用冰水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃 取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进 行使用10-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.78g(88％)标题化合 物，为浓稠无色油状物。HRMS ESI m/e 500.0505[M+NH4]+；[α]＝+33.26 (c在0.7mL甲醇中6.4mg)。

                        中间体84

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：于 室温向(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(0.40g，0.83mmol)在DMF中的溶液中加入叠氮化钠(0.27g， 4.1mmol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物倾入水中，用 二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。除去溶剂。 进行使用0-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到0.26g(89％)标题化合 物，为无色油状物。HRMS EI m/e 353.0125M+；[α]＝+39.4°(c 1％在甲醇 中的溶液)。

                        中间体85

2′，6′-二氯-2-甲氧基-联苯：在90℃下向2，6-二氯溴苯(22.9g，87mmol) 和氢氧化钠(10.1g，0.22mol)在DME-水(2∶1)中的溶液中加入2-甲氧基苯硼 酸(20g，0.13mol)，随后加入四(三苯膦)-钯(0)(5.8g，4.3mmol)。将反应混合 物在90℃下加热过夜，冷却至室温。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。 在真空中除去有机溶剂。进行使用5％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得 到23.57g(93％)标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 252M+

                        中间体86

2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯：在82℃下向2-氯溴苯(15.5g，80.6mmol)和碳 酸钠(9.0g，84.9mmol)在DME-水(5∶1)中的溶液中加入2-氯-6-甲氧基苯硼酸 (5.0g，26.8mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(1.5g，1.4mmol)。将反应混合 物在82℃下加热过夜，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。 在真空中除去有机溶剂。进行使用5％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得 到5.0g(73％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体87

6-氯-2-甲氧基-2′-甲基-联苯：通过与2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(中间体 86)相同的操作步骤制备该中间体。以2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，26.9mmol) 和2-甲基溴苯(13.8g，80.6mmol)为原料得到3.85g(62％)标题化合物，为无 色油状物。

                        中间体88

6-氯-2-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯：通过与2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(中 间体86)相同的操作步骤制备该中间体。以2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g， 26.9mmol)和2-三氟甲基溴苯(12.0g，53.8mmol)为原料得到1.6g(21％)标题 化合物，为无色油状物。

                        中间体89

2′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯：通过与2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(中间体86) 相同的操作步骤制备该中间体。以2-氟-6-甲氧基苯硼酸(10.0g，58.8mmol) 和2-氯溴苯(14.8g，77.6mmol)为原料，获得17.0g标题化合物，为无色油状 物。

                        中间体90

6-氟-2-甲氧基-2′-甲基-联苯：通过与2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(中间体 86)相同的操作步骤制备该中间体。以2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，29.4mmol) 和2-甲基溴苯(10.1g，58.8mmol)为原料，获得2.35g(37％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体91

2，4-二氯-6′-氟-2′-甲氧基-联苯：通过与2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(中间 体86)相同的操作步骤制备该中间体。以2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g， 29.4mmol)和2，4-二氯溴苯(13.8g，61.2mmol)为原料，获得3.3g(42％)标题 化合物，为无色油状物。

                        中间体92

2′，6′-二氯-联苯-2-酚：在-78℃下向2’，6’-二氯-2-甲氧基联苯(23.57g， 93mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(13.2mL，0.14mol)。将所得混 合物在-78℃至室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰-NH4OH中，用二氯 甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶 剂。进行使用10-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到21.65g(97％) 标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 236.99[M-H]+

                        中间体93

2′，6-二氯-联苯-2-酚：在65℃下将2，2′-二氯-6-甲氧基-联苯(5.0g， 20.9mmol)在溴化氢的乙酸溶液(60mL，33％)中加热过夜。将所得混合物冷 却至室温。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层， 用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用10-40％在己烷中 的乙酸乙酯的色谱法，得到4.2g(84％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体94

2′-氯-6-氟-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-联苯-2-酚(中间体93)中所述相 同的操作步骤制备该中间体。以2′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(17.0g)为原料， 获得7.5g(两步57％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体95

6-氯-2′-甲基-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-联苯-2-酚(中间体93)相同的 操作步骤制备该中间体。以6-氯-2-甲氧基-2′-甲基-联苯(15.0g)为原料，获 得10.9g(77％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体96

6-氯-2′-三氟甲基-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-联苯-2-酚(中间体93) 相同的操作步骤制备该中间体。以6-氯-2-甲氧基-2′-三氟甲基-联苯(1.6g) 为原料，获得1.3g(92％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体97

6-氟-2′-甲基-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-联苯-2-酚(中间体93)相同的 操作步骤制备该中间体。以6-氟-2-甲氧基-2′-甲基-联苯(6.2g，28.7mmol)为 原料，获得6.0g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体98

2′，4′-二氯-6-氟-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-联苯-2-酚(中间体93)相同 的操作步骤制备该中间体。以2，4-二氯-6′-氟-2′-甲氧基-联苯(5.0g， 18.4mmol)为原料，获得4.2g(89％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体99

2-烯丙氧基-2′，6′-二氯-联苯：于室温向2′，6′-二氯-联苯-2-酚(21.65g， 90mmol)在DMF中的溶液中加入烯丙基溴(11.75mL，0.135mol)和碳酸钾 (31.23g，0.225mol)。将所得混合物于室温搅拌过夜，倾入水中。用二氯甲 烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用0-30％在己烷中 的乙酸乙酯的色谱法，得到24.8g(98％)标题化合物，为淡黄色油状物。 MS EI m/e 278M+

                        中间体100

6-烯丙氧基-2，2′-二氯-联苯：于室温向2′，6-二氯-联苯-2-酚(10.0g， 41.8mmol)在DMF中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％，2.5g， 62.7mmol)和烯丙基溴(5.4mL，62.7mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜。 用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用0-30％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到11.6g(100％)标题化合物，为淡黄色 油状物。

                        中间体101

6-烯丙氧基-2′-氯-2-氟-联苯：通过与6-烯丙氧基-2，2′-二氯-联苯(中间 体100)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2′-氯-6-氟-联苯-2-酚(7.5g， 33.7mmol)为原料，获得9.0g(100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体102

3-烯丙基-2′，6′-二氯-联苯-2-酚：将2-烯丙氧基-2′，6′-二氯-联苯(24.8g， 88.7mmol)在十氢萘(100mL)中的溶液回流24小时。在真空中除去溶剂。 进行使用0-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到23g(93％)标题化合 物，为淡黄色油状物。MS ESI m/e 278.9[M+H]+

                        中间体103

3-烯丙基-2′，6-二氯-联苯-2-酚：将6-烯丙氧基-2，2′-二氯-联苯(11.6g， 41.8mm0l)在均三甲苯(100mL)中的溶液回流24小时。在真空中除去溶剂。 进行使用0-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到9.0g(77％)标题化合 物，为淡黄色油状物。

                        中间体104

3-烯丙基-2′-氯-6-氟-联苯-2-酚：通过与3-烯丙基-2′，6-二氯-联苯-2-酚 (中间体103)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以6-烯丙氧基-2′-氯-2- 氟-联苯(9.0g，33.7mmol)为原料，获得7.0g(81％)标题化合物，为无色油状 物。

                        中间体105

3-烯丙基-2-苄氧基-2’，6’-二氯-联苯：向0℃的氢化钠(60％，2.5g， 61.5mmol)在DMF中的混悬液中加入3-烯丙基-2′，6′-二氯-联苯-2-酚 (11.47g，41mmol)在DMF中的溶液。将所得混合物于室温搅拌1小时，然 后于室温导入苄基溴(7.33mL，61.5mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过 夜，倾入冰水中。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。 进行使用0-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到15.08g(99％)标题化 合物，为淡黄色油状物。MS ESI m/e 386.1[M+NH4]+

                        中间体106

2-苄氧基-2′，6′-二氯-3-丙烯基-联苯：将3-烯丙基-2-苄氧基-2′，6′-二氯- 联苯(15.08g，41mmol)和双(乙腈)二氯化钯(II)(0.53g，2.1mmol)在二氯甲烷 中的溶液回流24小时。在真空中除去溶剂。进行使用0-30％在己烷中的乙 酸乙酯的色谱法，得到14.63g(97％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 369.1[M+H]+

                        中间体107

2′，6-二氯-3-丙烯基-联苯-2-酚：向3-烯丙基-2′，6-二氯-联苯-2-酚(6.2g， 22.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入二氯双(乙腈)-钯(II)(0.86g， 3.3mmol)。将所得混合物回流过夜。在真空中除去溶剂。进行使用5-20％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到3.0g(48％)标题化合物，为淡黄色油 状物。

                        中间体108

2′-氯-6-氟-3-丙烯基-联苯-2-酚：通过与2′，6-二氯-3-丙烯基-联苯-2-酚 (中间体107)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以3-烯丙基-2′-氯-6-氟 -联苯-2-酚(3.8g，14.5mmol)为原料，获得1.5g(39％)标题化合物，为无色油 状物。

                        中间体109

2-苄氧基-2′，6′-二氯-联苯-3-甲醛：在0℃下向2-苄氧基-2′，6′-二氯-3- 丙烯基-联苯(5.0g，13.5mmol)在甲醇(50mL)和水(7.5mL)中的溶液中加入四 氧化锇溶液(在水中4％，1.7mL)和高碘酸钠(8.7g，40.5mmol)。将所得混合 物在0℃下搅拌2小时，倾入水中。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。 用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。进行使用0-40％在己烷中的乙酸乙酯的 色谱法，得到3.71g(77％)标题化合物，为无色油状物。MS ESI m/e 357.0[M +H]+

                        中间体110

2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-甲醛：在0℃下向2′，6-二氯-3-丙烯基-联苯 -2-酚(3.0g，10.7mmol)在THF(80mL)和水(10mL)中的溶液中加入四氧化锇 溶液(在水中4％，2.5mL)和高碘酸钠(7.2g，33.6mmol)。将所得混合物在0 ℃下搅拌2小时，倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。用无 水硫酸钠干燥有机层，过滤。浓缩该溶液，得到2′，6-二氯-2-羟基-联苯-3- 甲醛。将其于室温用在DMF中的氢化钠(0.54g，13.5mmol)和苄基溴(1.5mL， 13.5mmol)进一步处理过夜。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。在真空中 除去溶剂。进行使用0-25％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.0g(2步 52％)标题化合物，为淡黄色油状物，其硬化成灰白色固体。

                        中间体111

2-苄氧基-2′-氯-6-氟-联苯-3-甲醛：通过与2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3- 甲醛(中间体110)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2′-氯-6-氟-3-丙 烯基-联苯-2-酚(4.0g，15.2mmol)为原料，获得2.5g(两步48％)标题化合物。

                        中间体112

6-氯-2-羟基-2′-甲基联苯-3-甲醛：向6-氯-2’-甲基联苯-2-酚(2.18g， 10.0mmol)在氯仿(10mL)和水(0.36mL)中的溶液中加入氢氧化钠(2.0g， 50.0mmol)。将反应混合物在55℃下加热4小时。将所得混合物冷却至室 温，用1N HCl中和。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤；在真空中除去 溶剂。进行使用0-25％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到0.65g(26％) 标题化合物。

                        中间体113

6-氯-2-羟基-2′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛：向6-氯-2′-三氟甲基联苯-2-酚 (1.4g，5.13mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲醇镁(在甲醇中6-10％， 6.0mL，～6mmol)，在85℃下加热混合物，蒸馏出溶剂。加入甲苯(10mL)， 将所得混合物在85℃下加热2小时，同时蒸馏出低沸点副产物，且随后加 入低聚甲醛(0.48g，15.4mmol)。加热所得混合物并同时在加压下除去挥发 性物质1.5小时。将混合物冷却至室温，用10％硫酸谨慎处理至微酸性。 用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用0-25％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到0.72g(47％)标题化合物。MS ES m/z 299.0[M-H]-。

                        中间体114

6-氟-2-羟基-2′-甲基联苯-3-甲醛：通过对6-氯-2-羟基-2′-(三氟甲基)联 苯-3-甲醛(中间体113)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以6-氟-2′-甲 基联苯-2-酚(2.0g，10.0mmol)为原料，获得1.21g(53％)标题化合物。MS ES m/z 231.1[M+H]+m/z 229.1[M-H]-。

                        中间体115

2′，4′-二氯-6-氟-2-羟基联苯-3-甲醛：通过对6-氯-2-羟基-2′-(三氟甲基) 联苯-3-甲醛(中间体113)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2′，4′-二 氯-6-氟联苯-2-酚(2.0g，7.78mmol)为原料，获得1.35g(61％)标题化合物。

                        中间体116

2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲基联苯-3-甲醛：向6-氯-2-羟基-2′-甲基联苯-3-甲 醛(1.54g，6.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中 60％，0.37g，9.36mmol)，随后加入苄基溴(0.96mL，8.15mmol)。将所得混合 物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶 剂。进行使用0-25％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.0g(95％)标题 化合物。

                        中间体117

2-(苄氧基)-6-氟-2′-甲基联苯-3-甲醛：通过对2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲基 联苯-3-甲醛(中间体117)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以6-氟-2- 羟基-2′-甲基联苯-3-甲醛(1.2g，5.21mmol)为原料，获得60.88g(53％)标题 化合物，为无色油状物。

                        中间体118

2-(苄氧基)-6-氯-2′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛：通过对2-(苄氧基)-6-氯-2′- 甲基联苯-3-甲醛(中间体116)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以6- 氯-2-羟基-2′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛(0.73g，2.42mmol)为原料，获得0.7g (74％)标题化合物，为白色固体。

                        中间体119

2-(苄氧基)-2′，4′-二氯-6-氟联苯-3-甲醛：通过对2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲 基联苯-3-甲醛(中间体116)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2′，4′- 二氯-6-氟-2-羟基联苯-3-甲醛(1.35g，4.73mmol)为原料，获得1.4g(79％)标 题化合物。

                        中间体120

2-苄氧基-2′，6′-二氯-联苯-3-酚：向2-苄氧基-2′，6′-二氯-联苯-3-甲醛 (3.71g，10mmol)的溶液中加入在二氯甲烷(100mL)中的m-CPBA(最大 77％，5.8g)。将所得混合物于室温搅拌过夜，用10％亚硫酸钠和10％碳酸 氢钠淬灭。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂，得到 粗物质，为淡黄色油状物。于室温向油粗品在甲醇中的溶液中加入氢氧化 钠(1.66g，40mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，用浓盐酸中和。用二氯 甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用10-40％在 己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.70g(75％)标题化合物，为无色油状物。 MS ESI m/e 343.0[M-H]-

                        中间体121

2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-酚：向2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-甲醛(2.0g， 5.6mmol)溶液中加入在二氯甲烷(100mL)中的m-CPBA(最大77％，3.5g)。 将所得混合物于室温搅拌过夜，用1∶110％亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠淬灭。 用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂，得到粗物质，为 淡黄色油状物。于室温向油粗品在甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(1.0g， 12mmol)。将混合物于室温搅拌2小时并在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯 萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用0-40％在己烷 中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.67g(86％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体122

2-苄氧基-2′-氯-6-氟-联苯-3-酚：通过对2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-酚 (中间体121)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-苄氧基-2′-氯-6-氟 -联苯-3-甲醛(2.5g，7.3mmol)为原料，获得1.4g(58％)产物，为无色油状物。

                        中间体123

2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲基联苯-3-酚：通过对2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3- 酚(中间体121)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-6-氯-2′- 甲基联苯-3-甲醛(2.0g，5.94mmol)为原料，获得1.2g(62％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体124

2-(苄氧基)-6-氯-2′-(三氟甲基)联苯-3-酚：通过对2-苄氧基-2′，6-二氯- 联苯-3-酚(中间体121)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧 基)-6-氯-2′-(三氟甲基)联苯-3-甲醛(0.7g，1.79mmol)为原料，获得0.7g (100％)标题化合物。

                        中间体125

2-苄氧基-6-氟-2′-甲基-联苯-3-酚：通过对2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3- 酚(中间体121)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-苄氧基-6-氟-2′- 甲基-联苯-3-甲醛(0.88g，2.75mmol)为原料，获得0.6g(71％)标题化合物， 为白色固体。MS ES m/z 307.1[M-H]-

                        中间体126

2-(苄氧基)-2′，4′-二氯-6-氟联苯-3-酚：通过对2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯 -3-酚(中间体121)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-2′，4′- 二氯-6-氟联苯-3-甲醛(1.4g，3.73mmol)为原料，获得1.35g(99％)标题化合 物。

                        中间体127

(R)-2-(2-苄氧基-2′，6′-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷：在0℃下向 氢化钠(60％，0.47g，11.7mmol)在DMF中的混悬液中加入2-苄氧基-2′，6′- 二氯-联苯-3-酚(2.70g，7.8mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。然后于室 温导入(R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(3.57g，15.6mmol)在DMF中的溶液。将 所得混合物在100℃下加热过夜，倾入冰水中。用二氯甲烷萃取混合物。 用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使 用20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.2g(86％)标题化合物，为无 色油状物。MS ESI m/e 418.0965[M+NH4]+

                        中间体128

(R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷：在0℃下向 氢化钠(60％，0.23g，5.8mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中加入2-苄氧基 -2′，6-二氯-联苯-3-酚(1.67g，4.84mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。然 后于室温导入(R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(1.32g，5.8mmol)在DMF中的溶 液。将所得混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取混合 物，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用 10-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.4g(72％)标题化合物，为无 色油状物。

                        中间体129

(R)-2-(2-苄氧基-2′-氯-6-氟-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷：通过对 (R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(中间体128)中所 述相同的操作步骤制备该中间体。以2-苄氧基-2′-氯-6-氟-联苯-3-酚(1.4g， 4.26mmol)为原料，获得0.44g标题化合物(为无色油状物)与回收的原料。

                        中间体130

(2R)-2-[(2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲基联苯-3-基氧基)甲基]环氧乙烷：通过 对(2R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(中间体128)中 所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-6-氯-2′-甲基联苯-3-酚 (1.2g，3.69mmol)为原料，获得1.19g(89％)标题化合物。

                        中间体131

(2R)-2-[(2-(苄氧基)-6-氯-2′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)甲基]环氧乙烷： 通过对(2R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(中间体 128)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-6-氯-2′-(三氟甲 基)联苯-3-酚(0.7g，1.85mmol)为原料，获得0.6g(75％)标题化合物。

                        中间体132

(2R)-2-[2-(苄氧基)-6-氟-2′-甲基联苯-3-基氧基]甲基]环氧乙烷：通过对 (2R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(中间体128)中所 述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-6-氟-2′-甲基联苯-3-酚 (0.6g，1.94mmol)为原料，获得0.32g(45％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体133

(2R)-2-[2-(苄氧基)-2′，4′-二氯-6-氟联苯-3-基氧基]甲基]环氧乙烷：通过 对(2R)-2-(2-苄氧基-2′，6-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(中间体128)中 所述相同的操作步骤制备该中间体。以2-(苄氧基)-2′，4′-二氯-6-氟联苯-3- 酚(1.35g，3.72mmol)为原料，获得1.3g(84％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体134

(S)-3-(3-溴-2-羟基-丙氧基)-2′，6′-二氯-联苯-2-酚(125-1)；(S)-乙酸1-溴 甲基-2-(2′，6′-二氯-2-羟基-联苯-3-基氧基)-乙酯(125-2)：在65℃下将 (R)-2-(2′，6′-二氯-2-甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(2.2g)在33％HBr 的乙酸溶液(15mL)于65℃加热1小时。将混合物倾入冰水中，用二氯甲烷 萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去有机溶 剂。进行使用60％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.33g(40％)标题 化合物(67-1)，为无色油状物，[α]＝-12.0°(1％在甲醇中的溶液)，HRMS ESI m/e 407.9779[M+NH4]+；和1.32(43％)产物(67-2)，为无色油状物，[α]＝+ 4.0°(1％在甲醇中的溶液)HRMS ESI m/e 449.9886[M+NH4]+；

                        中间体135

(S)-[8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲醇：在0℃下 向(S)-3-(3-溴-2-羟基-丙氧基)-2′，6′-二氯-联苯-2-酚(1.33g)和(S)-乙酸1-溴甲 基-2-(2′，6′-二氯-5-氟-2-羟基-联苯-3-基氧基)-乙酯(1.32g)在甲醇(30mL)中 的溶液中加入2.5N NaOH(10mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然 后用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用20-60％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.77g(91％)标题化合物，为无色油状 物。HRMS ESI m/e 328.0514[M+NH4]+；[α]＝+25.66°(c 4.8mg/0.7mL甲 醇)。

                        中间体136

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：于室温向(S)-[8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-苯并[l，4]二_烯-2-基]-甲醇 (1.77g，5.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.63g， 8.5mmol)、二异丙基乙胺(2.48mL，14mmol)和DMAP(催化量)。将所得混 合物于室温搅拌24小时。然后用冰水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用 水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用 10-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.78g(88％)标题化合物，为 澄清浓稠油状物。HRMS ESI m/e 482.0596[M+NH4]+；[α]＝+23.00°(c 1％ 在甲醇中的溶液)。

                        中间体137

(R)-甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：向(R)-2-(2-苄氧基-6，2′-二氯-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(0.26g， 0.65mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入催化剂钯/碳(10％，95mg)且随后 加入1，4-环己二烯(0.5mL，5.12mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将 混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到[7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并 [1，4]二_烯-2-基]-甲醇粗品。将中间体进一步溶于二氯甲烷(15mL)，于室 温用二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)，对甲苯磺酰氯(0.19g，0.97mmol)和 DMAP(催化量)处理。将所得混合物于室温搅拌24小时。然后用冰水使反 应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。 在真空中除去溶剂。进行使用5-25％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到 0.16g标题化合物，为无色油状物。

                        中间体138

(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯：通过与甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯(中间体137)中所述相同的操作步骤制备该中间体。以(R)-2-(2-苄氧基 -2′-氯-6-氟-联苯-3-基氧基甲基)-环氧乙烷(0.44g，1.14mmol)为原料，获得 0.26g(联两步51％)产物，为浓稠油状物。

                        中间体139

4-甲基苯磺酸(2R)-(7-氯-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基) 甲酯：通过与甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯(中间体137)相同的操作步骤制备该中间体。以为(2R)-2-((2-(苄氧 基)-6-氯-2′-甲基联苯-3-基氧基)甲基)环氧乙烷(1.19g，3.29mmol)原料获得 0.86g(两步59％)标题化合物，为浓稠油状物。

                        中间体140

4-甲基苯磺酸(2R)-{7-氯-8-[2-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢苯并[b][1，4]二 _烯-1-基}}甲酯：通过与甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯-2-基甲基酯(中间体137)相同的操作步骤制备该中间体。以 (2R)-2-((2-(苄氧基)-6-氯-2′-(三氟甲基)联苯-3-基氧基)甲基)环氧乙烷(0.6g， 1.38mmol)为原料，获得0.5g(两步73％)标题化合物，为浓稠油状物。

                        中间体141

4-甲基苯磺酸(2R)-[7-氟-8-(邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2- 基)甲酯：通过与甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(中间体137)相同的操作步骤制备该中间体。以(2R)-2-((2-(苄氧 基)-6-氟-2′-甲基联苯-3-基氧基)甲基)环氧乙烷(0.32g，0.88mmol)为原料，获 得0.2g(两步53％)标题化合物，为浓稠油状物。

                        中间体142

4-甲基苯磺酸(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯 -2-基)甲酯：通过与甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯-2-基甲基酯(中间体137)相同的操作步骤制备该中间体。以 (2R)-2-((2-(苄氧基)-2′，4′-二氯-6-氟联苯-3-基氧基)甲基)环氧乙烷(1.3g， 3.1mmol)为原料，获得0.8g(两步53％)标题化合物，为浓稠油状物。

                        中间体143

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：于室温 向(R)-甲苯-4-磺酸8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢苯并-[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (2.33g，5.0mmol)在DMF中的溶液中加入叠氮化钠(1.63g，25mmol)。将所 得混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。 用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。除去溶剂。进行使用0-30％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.33g(79％)标题化合物，为无色油状 物。MS EI m/e 335M+；[α]＝+46.0°(c 1％在甲醇中的溶液)。

                        中间体144

(S)-2-叠氮基甲基-7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以(R)- 甲苯-4-磺酸7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (160mg，0.34mmol)为原料，进行对中间体143所述的操作，得到0.10g (87％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体145

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 (R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.26g，0.58mmol)为原料，进行对中间体143所述的操作，得到0.18g (100％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体146

(2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯：以 4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲酯 (0.84g，1.89mmol)为原料，进行对中间体143所述的操作，得到0.6g(100％) 标题化合物，为无色油状物。

                        中间体147

(2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-(2-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二 _烯：以4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并 [b][1，4]二_烯-2-基)甲酯(0.5g，1.0mmol)为原料，进行对中间体143所述的 操作，得到0.25g(67％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体148

(2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯：以 4-甲基苯-磺酸((2R)-7-氟-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲 酯(0.2g，0.47mmol)为原料，进行对中间体143所述的操作，得到0.12g (85％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体149

(2S)-2-(叠氮基甲基)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_ 烯：以4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_ 烯-2-基)甲酯(1.2g，2.48mmol)为原料，进行对中间体143所述的操作，得 到0.8g(98％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体150

3-溴-2′，6′-二氯联苯-2-酚：向室温下的2′，6′-二氯联苯-2-酚(0.1g， 0.42mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中加入二异丙胺(0.12-1.0当量)，随后 在30分钟内加入NBS(0.067g，0.38mmol，溶于2mL二氯甲烷)。将反应物 于室温再搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。进行使用15％乙酸乙酯/己烷 的色谱法，得到所需标题化合物，为白色固体，mp：44-45℃。MS ES m/e 314.9[M-H]-。

                        中间体151

3-碘-2′，6′-二氯联苯-2-酚：在120℃下向2’，6’-二氯联苯-2-酚(7.7g， 0.032mol)和乙酸铜(1.0当量，5.8g)在乙酸(150mL)中的溶液中缓慢加入I2 (8.2g，32.2mmol)在乙酸中的溶液。将混合物在该温度下加热过夜，通过硅 藻土垫过滤。用二氯甲烷萃取混合物，用Na2SO3溶液洗涤有机层。在真 空中除去溶剂，进行使用5-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到5.5g 标题化合物，为白色固体，mp：51-53℃.MS ES m/e 362.9[M-H]-。

                        中间体152

2′，6′-二氯-2，3-二甲氧基联苯：在90℃下向2，6-二氯溴苯(5.0g，22mmol) 和氢氧化钠(4.4g，0.11mol)在DME-水(2∶1，180mL)中的溶液中加入2，3-二 甲氧基苯硼酸(8.0g，44mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(0.77g，0.66mmol)。 将反应混合物在90℃下加热过夜，冷却至室温。用二氯甲烷萃取混合物， 用水洗涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用5％在己烷中的乙酸乙酯的 色谱法，得到4.57g(72％)标题化合物，为白色固体，mp：49-50℃.MS EI m/e 282M+。

                        中间体153

2′，6′-二氯联苯-2，3-二酚：在5分钟内向0℃的2′，6′-二氯-2，3-二甲氧基 联苯(4.56g，0.016mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入BBr3(3当量， 4.56mL)。将反应物于室温搅拌过夜。将反应物缓慢倾入冰水中，用二氯甲 烷(3×100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去 溶剂。进行使用5-30％乙酸乙酯/己烷的柱色谱法，得到所需标题化合物 (3.9g，95％)，为无色油状物。MS ES m/e 252.9[M-H]-。

                        中间体154

(S)-8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)-甲醇：向室温下 的2′，6′-二氯-联苯-2-酚(3.9g，0.015mmol)在100mL DMF中的溶液中加入 (R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(1.2当量，4.2g)和碳酸钾(5.3g，37.5mmol)。将反 应物在70℃下加热过夜。将反应物倾入水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。 用(3×100mL)水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。进 行使用0-30％乙酸乙酯/己烷的色谱法，得到标题化合物(2.0g，42％)，为无 色油状物。[α]D 25＝+25°；MS EI m/e 310M+。

                        中间体155

3-溴-5-氟-苯-1，2-二酚：向3-溴-5-氟-2-羟基-苯甲醛(12.04g，55mmol) 在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入m-CPBA(最大77％，5.3g)。将所得混 合物于室温搅拌过夜，用10％亚硫酸钠和10％碳酸氢钠淬灭。用二氯甲烷 萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂，得到粗物质，为淡黄色油状 物。于室温向该油粗品在甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(8.8g，0.22mol)。将 混合物于室温搅拌过夜，用浓盐酸中和。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗 涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用10-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱 法，得到6.8g(60％)标题化合物，为黄色油状物。MS APPI m/e 205[M-H]-。

                        中间体156

3-溴-5-氯-苯-1，2-二酚：向3-溴-5-氯-2-羟基-苯甲醛(17.0g，72.2mmol) 在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入m-CPBA(最大77％，42g)。将所得混 合物于室温搅拌过夜，用1∶110％亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠淬灭。用二氯 甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂，得到粗物质，为淡黄色 油状物。于室温向该油粗品在甲醇中的溶液中加入碳酸氢钠(12g， 144mmol)。将混合物于室温搅拌3小时并在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯 萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去有机溶剂。进行使用10-40％在己烷 中的乙酸乙酯的色谱法，得到10.5g(65％)标题化合物，为白色固体。

                        中间体157

2′，6′-二氯-5-氟-联苯-2，3-二酚：在-78℃下向2’，6’-二氯-5-氟-2-甲氧基- 联苯-3-酚(2.65g，9.2mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三溴化硼 (1.30mL，13.8mmol)。将混合物在-78℃至室温下搅拌过夜。将反应混合物 倾入冰-NH4OH中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤二氯甲烷萃取物。在真空 中除去溶剂。进行使用0-40％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到1.45g (58％)标题化合物，为黄色油状物。MS ESI m/e 271.1[M-H]-

                        中间体158

4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯：于室温向3-溴 -5-氯苯-1，2-二酚(10.5g，47mmol)和碳酸钾(16.2g，117mmol)在DMF (100mL)中的混悬液中加入二溴丙二酸二乙酯(9.78mL，51mmol)。将所得混 合物于室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取混合物。 用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使 用0-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到8.0g(45％)标题化合物，为 白色固体。

                        中间体159

4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯：于室温向3-溴 -5-氟苯-1，2-二酚(6.8g，33mmol)和碳酸钾(11.3g，82.5mmol)在丙酮(150mL) 中的混悬液中加入二溴丙二酸二乙酯(6.5mL，34.6mmol)。将所得混合物于 室温搅拌过夜。在真空中除去丙酮，用二氯甲烷和水萃取混合物。用水洗 涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用0-30％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到7.0g(59％)标题化合物，为无色油状 物。MS EI m/e 362M+。

                        中间体160

4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯：以 2′，6′-二氯-5-氟-联苯-2，3-二酚(1.45g，5.3mmol)为原料并按照上文对中间体 159所述的操作，获得1.45g(64％)所需的标题化合物，为无色油状物。 ME ESI m/e 446.0[M+NH4]+。

                        中间体161

4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸：将4-溴-6-氟-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯(7.0g)在THF(75mL)和1N氢氧化钠 (75mL)中的溶液于室温搅拌2天。用浓盐酸中和混合物，用二氯甲烷萃取。 在真空中除去溶剂，得到5.0g(84％)标题化合物，为淡黄色油状物。HRMS ESI m/e[M-H]-。

                        中间体162

4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸：将4-溴-6-氯-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯(8.0g)在THF(75mL)和1N氢氧化钠 (75mL)中的溶液于室温搅拌2天。用浓盐酸中和混合物，用二氯甲烷萃取。 在真空中除去溶剂，得到5.5g(81％)标题化合物，为暗黄色油状物。

                        中间体163

4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸：以 4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯(1.45g) 为原料并按照上文对中间体161所述的操作，获得所需的标题化合物(1.40g， 94％)，为无色油状物。HRMS ESI m/e 370.9532[M+NH4]+。

                        中间体164

4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸：将4-溴-6-氟-苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸(5.0g)在均三甲苯(40mL)中的溶液回流7小时。在 真空中除去溶剂，得到标题化合物(2.86g，65％)，为黄色油状物。HRMS ESI m/e 260.9210[M-H]-。

                        中间体165

4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸：将4-溴-6-氯-苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸(5.5g)在均三甲苯(50mL)中的溶液回流过夜。在真 空中除去溶剂，得到标题化合物(4.4g，93％)，为淡黄色固体。MS ESI m/e 278[M-H]-。

                        中间体166

4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸：以4-(2，6-二 氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸(1.40g)为原料并按照上 文对中间体164所述的操作，获得标题化合物，为无色油状物。HRMS ESI m/e 326.9641[M-H]-。

                        中间体167

4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-6- 氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸(2.4g，9.1mmol)粗品在二氯甲烷 (30mL)中的溶液中极为缓慢地加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷 溶液，6.8mL，13.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，倾入冰水中。用 二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用0-30％乙 酸乙酯和己烷的色谱法，得到0.91g(35％)标题化合物，为淡黄色油状物。 MS APPI m/e 275[M-H]-。

                        中间体168

4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-6- 氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸(4.4g，15.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中 的溶液中极为缓慢地加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液， 14mL，28mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，倾入冰水中。用二氯甲 烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进行使用5-25％乙酸乙酯 和己烷的色谱法，得到3.7g(80％)标题化合物，为白色固体。MS EI m/e 292[M-H]-。

                        中间体169

4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯：以 4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸为原料并按照上文 对中间体168所述的操作，获得所需的标题化合物(0.72g，54％)，为无色油 状物。MS ESI m/e 360.0[M+NH4]+。

                        中间体170

(4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)甲醇：于室温向4-溴-6-氟- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯(0.46g，1.7mmol)在THF中的溶液中 加入硼氢化钠(0.62g，17mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并在0℃下用甲 醇缓慢淬灭。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤。在真空中除去溶剂。进 行使用0-60％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到0.24g(58％)标题产物， 为无色油状物。MS ESI m/e 246.9[M-H]-。

                    中间体171

(4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)-甲醇：于室温向4-溴-6-氯- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯(3.7g，12.6mmol)在THF(100mL)中 的溶液中加入硼氢化钠(4.8g，127mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，用下 面的冰浴用甲醇缓慢淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤萃取物。在 真空中除去溶剂。进行使用0-60％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到2.7g (80％)标题化合物，为白色固体。MS EI m/e 264[M-H]-。

                    中间体172

[4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲醇：以 4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯(0.72g， 2.1mmol)为原料并按照对中间体170所述的操作，获得所需的产物0.31g (47％)，为无色油状物。MS ESI m/e312.9[M-H]-。

                    中间体173

甲苯-4-磺酸4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：于室温向 4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)甲醇(0.24g，0.96mmol)在二氯甲 烷(30mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.27g，1.15mmol)、二异丙基乙胺 (0.42mL，2.4mmol)和DMAP(催化量)。将所得混合物于室温搅拌24小时。 然后用冰水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫 酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用10-40％在己烷中的乙酸乙 酯的色谱法，得到0.34g(88％)标题化合物，为无色油状物。HRMS ESI m/e 419.9919[M+NH4]+。

                    中间体174

甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：于室温向 4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)甲醇(2.7g，10.2mmol)在二氯甲烷 (100mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.9g，15.3mmol)、二异丙基乙胺 (3.5mL，20.3mmol)和4-DMAP(催化量)。将所得混合物于室温搅拌24小时。 然后用冰水使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用无水硫 酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂。进行使用10-40％在己烷中的乙酸乙 酯的色谱法，得到4.3g(100％)标题化合物，为白色固体。MS ES m/z 436[M +NH4]+。

                    中间体175

甲苯-4-磺酸4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲 酯：以[4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲醇(0.31g， 0.98mmol)为原料并按照对中间体173所述的操作，获得所需产物0.43g (93％)，为无色油状物。HRMS ESI m/e 486.0338[M+NH4]+。

                    中间体176

甲苯-4-磺酸4-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲 酯：向甲苯-4-磺酸4-溴-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.34g， 8.4mmol)和2，4-二氯苯硼酸(0.64g，2.5mmol)在二_烷-水(4/1)中的溶液中加 入双(三-邻甲苯基膦)-二氯化钯(II)(0.02g，0.02mmol)和碳酸钾(0.29g， 2.1mmol)。将反应混合物在90℃下加热0.5小时。将混合物通过硅藻土垫 过滤并在真空中浓缩。进行使用10-30％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得 到0.32g(81％)标题化合物，为无色油状物。HRMS ESI m/e 486.0349[M+ NH4]+。

                    中间体177

甲苯-4-磺酸4-(2-甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯： 以2-甲基苯硼酸(0.16g，0.39mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作， 获得标题化合物(0.14g，88％)，为无色油状物。MS ES m/e 432.1[M+NH4]+。

                    中间体178

甲苯-4-磺酸4-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲 酯：以2-甲氧基苯硼酸(0.16g，0.39mmol)为原料并按照对中间体176所述 的操作，获得标题化合物(0.13g，80％)，为无色油状物。MS ESI m/e 448.1[M +NH4]+。

                    中间体179

甲苯-4-磺酸4-(2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯： 以2-氟苯硼酸(0.16g，0.39mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作， 获得标题化合物(0.16g，94％)，为无色油状物。MS ES m/e 436.1[M+NH4]+。

                    中间体180

甲苯-4-磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：以 2-氯苯硼酸(0.16，0.39mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作，获得 标题化合物(0.15g，85％)，为无色油状物。MS ES m/e 452.0[M+NH4]+。

                    中间体181

甲苯-4-磺酸4-苯基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：以苯基硼 酸(0.13g，0.37mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作，获得标题化 合物(0.13g，90％)，为无色油状物。MS ES m/e 418.1[M+NH4]+

                    中间体182

甲苯-4-磺酸4-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：以 3-氯苯硼酸(0.17g，mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作，获得标 题化合物(0.15g，85％)，为无色油状物。MS ES m/e 452.0[M+NH4]+

                    中间体183

甲苯-4-磺酸4-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯：以 4-氯苯硼酸(0.15g，0.37mmol)为原料并按照对中间体176所述的操作，获得 标题化合物(0.13g，78％)，为无色油状物。MS ES m/e 452.0[M+NH4]+

                    中间体184

甲苯-4-磺酸4-(2-三氟甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基 甲酯：以2-三氟甲基苯硼酸(0.16g，0.39mmol)为原料并按照对中间体176 所述的操作，获得标题化合物(0.15g，80％)，为无色油状物。MS ES m/e 486.0[M+NH4]+

                    中间体185

甲苯-4-磺酸4-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲 酯：以2，5-二氯苯硼酸(0.16g，0.39mmol)为原料并按照对中间体176所述的 操作，获得标题化合物(0.14g，85％)，为无色油状物。MS ES m/e 486.0[M+ NH4]+

由甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯生产联芳基衍 生物的通用操作

向甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(1.0当量) 和取代的苯硼酸(3当量)在DME-水(4/1)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0) (0.1当量)和碳酸钠(3当量)。将反应混合物在80℃下加热至原料耗尽。将 混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。进行使用10％在己烷中的乙酸 乙酯的色谱法，得到标题化合物。

使用上述通用操作可以制备中间体186-197。

                    中间体186

甲苯-4-磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯： 以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2-氯苯硼酸(0.33g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作，得 到标题化合物(0.28g，81％)，为无色油状物。

                    中间体187

甲苯-4-磺酸4-(2-甲基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2-甲基苯硼酸(0.28g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作， 得到标题化合物(0.30g，98％)，为无色油状物。

                    中间体188

甲苯-4-磺酸4-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2-甲氧基苯硼酸(0.28g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作， 得到标题化合物(0.30g，98％)，为无色油状物。

                    中间体189

甲苯-4-磺酸4-(2-氟-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯： 以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2-氟苯硼酸(0.29g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作，得 到标题化合物(0.27g，87％)，为无色油状物。

                    中间体190

甲苯-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2- 基-甲酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.30g，0.71mmol)和5-氯-2-甲氧基苯硼酸(0.39g，2.1mmol)为原料，进行上 述通用操作，得到标题化合物(0.27g，79％)，为无色油状物。

                        中间体191

甲苯-4-磺酸4-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2- 基-甲酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.30g，0.71mmol)和2，3-二甲氧基苯硼酸(0.38g，2.1mmol)为原料，进行上述 通用操作，得到标题化合物(0.30g，88％)，为无色油状物。

                        中间体192

甲苯-4-磺酸4-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2，4-二氯苯硼酸(0.40g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作， 得到标题化合物(0.20g，58％)，为无色油状物。

                        中间体193

甲苯-4-磺酸4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基- 甲酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和4-氯-2-甲基苯硼酸(0.36g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操 作，得到标题化合物(0.34g，100％)，为无色油状物。

                        中间体194

甲苯-4-磺酸4-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2，5-二氯苯硼酸(0.40g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作， 得到标题化合物(0.24g，69％)，为无色油状物。

                        中间体195

甲苯-4-磺酸4-(2，5-二氟-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.71mmol)和2，5-二氟苯硼酸(0.33g，2.1mmol)为原料，进行上述通用操作， 得到标题化合物(0.30g，93％)，为无色油状物。

                    中间体196

甲苯-4-磺酸4-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2- 基-甲酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.30g，0.71mmol)和2，5-二甲氧基苯硼酸(0.38g，2.1mmol)为原料，进行上述 通用操作，得到标题化合物(0.20g，59％)，为无色油状物。

                    中间体197

甲苯-4-磺酸4-(2-苯基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲 酯：以甲苯-4-磺酸4-溴-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.40g， 0.95mmol)和2-苯基苯硼酸(0.40g，2.0mmol)为原料，按照上述通用操作， 得到所需产物(0.48g，100％)，为无色油状物。

                    中间体198

2-叠氮基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：将甲 苯-4-磺酸4-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯 (0.32g，0.79mmol)和叠氮化钠(0.26g，3.95mmol)在DMF中的混合物在90℃ 下加热过夜。用水使该反应物淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有 机层，用硫酸钠干燥。在真空中除去有机溶剂。进行使用10-20％在己烷中 的乙酸乙酯的色谱法，得到0.24g(89％)标题化合物，为无色油状物。MS EI m/e 339M+。

                    中间体199

2-叠氮基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯 (0.13g，0.30mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，得到标题化合 物(77mg，85％)，为无色油状物。

                    中间体200

2-叠氮基甲基-4-苯基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4-磺酸 4-苯基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.13g，0.32mmol)为原料并 按照对中间体198所述的操作，获得标题化合物(76mg，85％)，为无色油状 物。MS EI m/e 271M+。

                    中间体201

2-叠氮基甲基-4-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.15g， 0.34mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得标题化合物(90mg， 86％)，为无色油状物。MS EI m/e 305M+。

                    中间体202

2-叠氮基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.13g， 0.30mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得标题化合物(73mg， 80％)，为无色油状物。MS EI m/e 305M+。

                    中间体203

2-叠氮基甲基-4-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯 (0.14g，0.30mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得标题化合 物(99mg，88％)，为无色油状物。MS EI m/e 339M+。

                    中间体204

2-叠氮基甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以 甲苯-4-磺酸4-(2-三氟甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯 (0.15g，0.32mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得标题化合 物(85mg，79％)，为无色油状物。MS EI m/e 339M+。

                    中间体205

2-叠氮基甲基-4-(2-甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯 -4-磺酸4-(2-甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.14g， 0.34mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得标题化合物(78mg， 90％)，为无色油状物。MS EI m/e 285M+。

                    中间体206

2-叠氮基甲基-4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.15g， 0.34mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得所需产物(93mg， 88％)，为无色油状物。MS EI m/e 305M+。

                    中间体207

2-叠氮基甲基-4-(2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(0.16g， 0.38mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得所需产物(97mg， 88％)获得，为无色油状物。MS EI m/e 289M+。

                    中间体208

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(280mg， 0.62mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.18g(90％)标题 化合物，为无色油状物。

                    中间体209

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2-甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯 -4-磺酸4-(2-甲基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.30g， 0.69mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.20g(95％)标题 化合物，为无色油状物。

                    中间体210

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.26g，0.69mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.18g (100％)标题化合物，为无色油状物。

                    中间体211

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-(2-氟-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.27g， 0.62mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.18g(95％)标题 化合物，为无色油状物。

                    中间体212

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯： 以甲苯-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基- 甲酯(0.27g，0.56mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.19g (95％)标题产物，为无色油状物。

                    中间体213

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯： 以甲苯-4-磺酸4-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基- 甲酯(0.30g，0.63mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.20g (91％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体214

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.20g，0.41mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.12g (82％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体215

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以 甲苯-4-磺酸4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.34g，0.73mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.20g (83％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体216

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.24g，0.49mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.16g (90％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体217

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2，5-二氟-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.30g，0.66mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.20g (95％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体218

2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯： 以甲苯-4-磺酸4-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基- 甲酯(0.20g，0.42mmol)为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.14g (96％)标题化合物，为无色油状物。

                        中间体219

2-叠氮基甲基-4-联苯-2-基-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲苯-4- 磺酸4-联苯基-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.47g，0.95mmol) 为原料并按照对中间体198所述的操作，获得0.31g(90％)标题化合物，为 无色油状物。

                        中间体220

2-叠氮基甲基-4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯：以甲 苯-4-磺酸4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲酯 (0.24g，0.51mmol)为原料并按照上文对中间体198所述的操作，获得标题 化合物(0.16g，92％)，为无色油状物。MS EI m/e 339M+。

制备实施例102-108的通用操作：

                    中间体221

1-烯丙氧基-2-溴-苯：将2-溴-苯酚(100g，578mmol)和K2CO3(159g， 1.15mol)在DMF(300mL)中的溶液在50℃下加热30分钟。将所得混合物 冷却至RT并且滴加烯丙基溴(71mL，694mmol)。在添加完成后，将反应混 合物在50℃下搅拌12小时。过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(1000mL)稀 释滤液，用水(5×100mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并在真空中浓缩。进 行使用5％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到120g(98％)标题化合物， 为无色油状物。

                    中间体222

2-烯丙基-6-溴-苯酚：将1-烯丙氧基-2-溴-苯(100g)在均三甲苯(140mL) 中的溶液回流72小时。用己烷稀释混合物，用浓NaOH溶液碱化。用己 烷(3×100mL)洗涤水层，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯(5×200mL)萃取。 干燥合并的有机层(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到80g粗的标题化合物， 直接用于下一步。

                        中间体223

1-烯丙基-2-苄氧基-3-溴-苯：向2-烯丙基-6-溴-苯酚(25g，0.12mol)在丙 酮(1L)中的溶液中加入碳酸钾(33.1g，0.24mol)，随后加入苄基溴(25，6g， 0.15mol)。将所得混合物在50℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，用水 (500mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用水(500mL)和盐水 (500mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并在真空中蒸发。进行使用10％ 在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到30.0g(85％)标题化合物，为淡黄色油 状物。

                        中间体224

2-苄氧基-1-溴-3-((E)-丙烯基)-苯：将1-烯丙基-2-苄氧基-3-溴-苯(6.7g， 0.02mol)加入到KOH(7.6g，0.13mol)在H2O(3mL)和EtOH(20mL)中的溶液 中。将反应混合物在90℃下加热5小时。在真空中除去溶剂，用水(20mL) 稀释残余物，用DCM(2×20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合 并的有机层，干燥(硫酸钠)并在真空中除去溶剂。进行使用10％在己烷中 的乙酸乙酯的色谱法，得到6.0g(90％)标题化合物。

                        中间体225

2-苄氧基-3-溴-苯甲醛：将2-苄氧基-1-溴-3-((E)-丙烯基)-苯(20g， 65mmol)在干CH2Cl2(200mL)中的溶液在-78℃下冷却，通入O3气体(通过 使O2穿过臭氧分解仪)达2小时。加入三苯膦(18.16g，69mmol)，将反应混 合物在r.t.下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物。进行使用10-20％在己 烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到16.0g(83％)标题化合物。

                        中间体226

2-苄氧基-3-溴-苯酚：向2-苄氧基-3-溴-苯甲醛(30g，103mmol)在干 CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(40.2g，233mmol)。将所得混 合物于室温搅拌12小时。用CH2Cl2(200mL)稀释该反应混合物，用10％ NaHCO3溶液和水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并在真空中浓缩。将由此获 得的油粗品溶于甲醇(300mL)，加入碱性氧化铝(115g)。将反应混合物在 RT下搅拌12小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。进行使用 10-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到18.0g(62.6％)标题化合物。

                        中间体227

(R)-2-(3-溴-2-苄氧基-苯氧基甲基)-环氧乙烷：向2-苄氧基-3-溴-苯酚 (5.0g，17.9mmole)在干DMF(30mL)中的溶液中加入60％氢化钠-矿物油分 散液(17.9mmole)，将由此获得的混合物于室温和氮气环境中搅拌30分钟。 向该反应物中一次加入R-甲苯磺酸缩水甘油酯(4.8，21.5mmole)。将混合物 在70℃下加热16小时。在真空中除去溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷(30mL)。 用水(2×15mL)洗涤该溶液，用二氯甲烷(15mL)对水相进行反萃取。用盐 水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。进行使用0-20％在 己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到4.3g(71％)标题化合物。

                        中间体228

2-溴-6-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯酚：将(R)-2-(3-溴-2-苄氧基-苯氧 基甲基)-环氧乙烷(2.9g，8.6mmol)和5％Pd-C(1.35g)在环己烯∶AcOEt (2.7mL∶25mL)混合物中的不均匀溶液在氮气环境中回流30分钟。用硅藻 土过滤该反应混合物并在真空中浓缩，得到2.3g粗的标题化合物，直接用 于下一合成步骤。

                        中间体229

((S)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基)-甲醇：向2-溴-6-((R)-1-环氧 乙烷基甲氧基)-苯酚(2.3g粗品)在甲醇(100mL)中的溶液中加入 K2CO3(1.5g)，将反应混合物在RT下搅拌4小时。过滤反应混合物并在真 空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(200mL)，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并 在真空中蒸发，得到1.2g粗的标题化合物，直接用于下一合成步骤。

                        中间体230

甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯的合成：向 ((S)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基)-甲醇(1.2g粗品)和Et3N(1.7mL， 12.2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(900mg， 4.9mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时且然后用CH2Cl2(200mL) 稀释，用1N HCl溶液和盐水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并在真空中蒸发。 进行使用10-20％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到820mg(24％，三步) 标题化合物。

由甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯生产联芳基衍 生物的通用操作：

在N2气环境中向甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯(1当量)和被取代的苯硼酸(1.5当量)在DME-水(4/1)中的溶液中加入 四(三苯膦)钯(0)(0.1当量)和碳酸钠(3当量)。将反应混合物在85℃下加热 至原料消失[通过TLC监测反应]。在反应完成后，用水稀释冷却的反应混 合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并在真 空中浓缩。进行使用10％在己烷中的乙酸乙酯的色谱法，得到产物，为油 状物。

使用上述通用操作制得中间体231-237。

                        中间体231

甲苯-4-磺酸(R)-8-(2，4-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(820mg， 2mmol)和2，4-二甲基苯硼酸为原料，获得620mg(73％)，为无色油状物。

                        中间体232

甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (400mg，1mmol)和2-甲基-4-甲氧基苯硼酸为原料，获得400mg(90％)，为 无色油状物。

                        中间体233

甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (500mg，1.3mmol)和2-甲基-4-乙氧基苯硼酸为原料，获得460mg(78％)， 为无色油状物。

                        中间体234

甲苯-4-磺酸(R)-8-(2，6-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (500mg，1.3mmol)和2，6-二甲氧基苯硼酸为原料，获得260mg(44％)，为无 色油状物。

                        中间体235

甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2- 基甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (500mg，1.3mmol)和4-氟-2-异丙氧基苯硼酸为原料，获得500mg(81％)， 为无色油状物。

                        中间体236

甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (750mg，1.88mmol)和4-氟-2-甲氧基苯硼酸为原料，获得350mg(42％)，为 无色油状物。

                        中间体237

甲苯-4-磺酸(R)-8-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基 甲基酯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (500mg，1.25mmol)和2-氯-4-甲氧基苯硼酸为原料，获得525mg(90％)，为 无色油状物。

由甲苯-4-磺酸(R)-8-芳基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯生产叠氮基 衍生物的通用操作：

在惰性气体环境中向甲苯-4-磺酸(R)-8-芳基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(1当量)在DMSO中的溶液中加入NaN3(8当量)，将反应混合 物在70℃下搅拌至原料消失。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用 盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将获得的 产物直接用于下一步。

使用上述通用操作制得中间体238-244。

                        中间体238

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以甲 苯-4-磺酸(R)-8-(2，4-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (600mg，1.4mmol)为原料，获得450mg，为油状物。

                        中间体239

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(450mg，1.0mmol)为原料，获得320mg，为油状物。

                        中间体240

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(460mg，1.1mmol)为原料，获得320mg，为油状物。

                        中间体241

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯：以 甲苯-4-磺酸(R)-8-(2，6-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基 酯(260mg，0.6mmol)为原料，获得140mg，为油状物。

                        中间体242

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯：以甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 -2-基甲基酯(500mg，1.2mmol)为原料，获得240mg，为油状物。

                        中间体243

(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯： 以甲苯-4-磺酸(R)-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯(350mg，0.8mmol)为原料，获得250mg，为油状物。

                        中间体244

(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯： 以甲苯-4-磺酸(R)-8-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲 基酯(500mg，1.2mmol)为原料，获得370mg，为油状物。

由(S)-2-叠氮基甲基-8-(芳基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯生产氨基衍生物的 通用操作：

在惰性气体环境中向在0℃冷却的(S)-2-叠氮基甲基-8-(芳基)-2，3-二氢- 苯并[1，4]二_烯(1当量)和Et3N(3当量)在干甲醇中的溶液中加入1，3-丙二 硫醇(3当量)。将溶液在RT下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤 并在真空中浓缩。进行使用1％在二氯甲烷中的甲醇色谱法，得到产物， 为在以后我。将油溶于二氯甲烷，转化为白色固体盐酸盐。

                        实施例1

{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：将2-叠氮基甲 基-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(100mg，0.33mmol)和5％Pt-S2/ 碳(0.25g)在甲醇(50mL)中的溶液在55-60Psi下和Parr装置中氢化过夜。 将混合物通过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂，形成无色油状物。将油 溶于乙醇，转化为白色固体富马酸盐(37mg)；mp 210-211℃；

MS(ES)m/z 276[M+H]+

对C15H14ClNO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.25；H 4.63；N，3.57

实测值：C，57.81；H，4.58；N，5.67

由叠氮化物衍生物生产I的通用操作：

向中间体叠氮化物(1.0mmol)在四氢呋喃的溶液中加入以聚合物为载 体的三苯膦(～3mmol/g，2.0mmol)和水。将混合物于室温搅拌24小时，通 过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂，形成无色油状物。将油溶于乙醇， 如上所述转化为富马酸盐。

使用上述通用操作制得实施例2-6、8-16、56-77、78-84和90-101。

                        实施例2

{[8-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基甲 基-8-(2-氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(140mg，0.5mmol)为原料，获得 87mg(47％)标题化合物，为富马酸盐；mp188-190℃；

MS(ESI)m/z 260[M+H]+

对C15H14FNO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，60.80；H，4.83；N，3.73

实测值：C，61.14；H，4.42；N，3.74

                        实施例3

{[8-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(110mg，，0.39mmol)为原料， 获得42mg(29％)标题化合物，为富马酸盐，mp 201-202℃；MS(ESI)m/z 256[M+H]+。

对C16H17NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 64.68；H 5.70；N 3.77

实测值：C，64.70；H 5.46；N 3.71

                        实施例4

({8-[2-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基}甲基)胺：以2- 叠氮基甲基-8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(150mg， 0.45mmol)为原料，获得109mg(57％)标题化合物，为富马酸盐；mp 208-209 ℃；MS(ESI)m/z 310[M+H]+。

对C16H17F3NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 56.47；H 4.27；N 53.29

实测值：C，56.56；H 4.15；N 3.17

                        实施例5

{[8-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮 基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(130mg，0.39mmol)为 原料，获得99mg(58％)标题化合物，为富马酸盐，mp 186-187℃；MS(ESI) m/z 272[M+H]+；MS(ESI)m/z 313。

对C16H17NO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 62.01；H 5.46；N3.62

实测值：C，61.91；H 5.50；N 3.26

                        实施例6

{[8-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2，3-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(175mg，0.52mmol)为原 料，获得76mg(34％)标题化合物，为富马酸盐；mp 211-212℃；MS(ESI) m/z 310[M+H]+

对C15H13Cl2NO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 53.54；H 4.02；N 3.29

实测值：C，52.67；H 3.34；N，3.05

                        实施例7

{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：将2-叠氮基 甲基-8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(130mg，0.39mmol)和5％ Pt-S2/碳(0.25g)在甲醇(50mL)中的溶液在55-60psi下氢化过夜。将混合物 通过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂，形成无色油状物。将油溶于乙醇， 转化为白色固体富马酸盐(30mg)；mp 192-193℃；MS(ES)m/z 310.0[M+ H]+。

对C15H13Cl2NO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 53.54；H 4.02；N 3.29

实测值：C，53.56；H，3.93；N，3.09

                        实施例8

{[8-(2，5-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(140mg)为原料，获得 87mg(49％)标题化合物，为富马酸盐；mp 206-207℃；MS(ESI)m/z 310[M +H]+。

对C15H13Cl2NO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 53.54；H 4.02；N 3.29

实测值：C，53.64；H，3.49；N，3.13

                        实施例9

{[8-(2，3-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2- 叠氮基甲基-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(100mg， 0.30mmol)为原料，获得59mg(46％)标题化合物，为富马酸盐；mp 198-199 ℃；MS(ESI)m/z 302[M+H]+。

对C17H19NO4·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，60.43；H，5.55；N，3.36

实测值：C，60.05；H，5.44；N，3.18

                        实施例10

{[8-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮 基甲基-8-(2，3-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(130mg，0.44mmol)为 原料，获得104mg(61％)标题化合物，为富马酸盐；mp 204-205℃；MS(ESI) m/z 270；MS(ESI)m/z 311[M+H]+。

对C17H19NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C 65.44；H 6.02；N，3.63

实测值：C，65.39；H 5.99；N53.27

                        实施例11

{[8-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮 基甲基-8-(255-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(140mg，0.47mmol) 为原料，获得103mg(56％)标题化合物，为富马酸盐；mp 199-200℃； MS(ES)m/z 270.2[M+H]+。

对C17H19NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，65.44；H 6.02；N，3.63

实测值：C 65.24；H 5.45；N53.44

                        实施例12

{[8-(2，6-二甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮 基甲基-8-(2，6-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯为原料，获得30mg 标题化合物，为富马酸盐；mp 205-206℃；MS(ES)m/z 270.1[M+H]+。

对C17H19NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，65.44；H 6.02；N，3.63

实测值：C 65.27；H 6.12；N53.48

                        实施例13

{[8-(2，3-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2，3-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(150mg，0.49mmol)为原 料，获得73mg(38％)标题化合物，为富马酸盐；mp 189-190℃；MS(ESI) m/z 278[M+H]+。

对C15H13F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.02；H，4.36；N 3.56

实测值：C 57.82；H 4.30；N5 2.78

                        实施例14

{[8-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2，4-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(120mg，0.39mmol)为原 料，获得62mg(40％)标题化合物，为富马酸盐；mp 183-184℃；MS(ES)m/z 278.1[M+H]+。

对C15H13F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.02；H，4.36；N，3.56；

实测值：C，58.03；H 4.44；N 3.32

                        实施例15

{[8-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2-叠氮基 甲基-8-(2，5-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(120mg，0.40mmol)为原 料，获得46mg(30％)标题化合物，为富马酸盐；mp 189-190℃； MS(ESI)m/z 278[M+H]+。

对C15H13F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.02；H，4.36；N，3.56；

实测值：C，57.86；H 4.50；N，3.21

                        实施例16

{[8-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以2- 叠氮基甲基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯(140mg， 0.42mmol)为原料，获得104mg(58％)标题化合物，为富马酸盐；mp 192-193 ℃；MS(ESI)m/z 306[M+H]+。

对C16H16ClNO3·0.50C4H4O4的元素分析：

理论值：C，59.43；H 4.99；N，3.85

实测值：C 59.20；H，4.87；N 3.55

由相应的甲苯磺酸酯生产I的通用操作：

将甲苯磺酸酯(1当量)和相应的胺类(10当量)在DMSO中的溶液在70 ℃下加热过夜。用饱和碳酸氢钠使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用水洗 涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到粗物质。将油粗 品溶于乙醇，通过添加1当量的富马酸转化为其富马酸盐。

使用上述通用操作制得实施例17-45。

                        实施例17

N-甲基-N-{[8-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以 甲苯-4-磺酸8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.43mmol)为原料，获得116mg(70％)标题化合物，为富马酸盐；mp 177-178 ℃；MS(ES)m/z 270.2[M+H]+。

对C17H19NO2·0.50C4H4O4的元素分析：

理论值：C，65.44；H，6.02；N，3.63

实测值：C，65.25；H，6.02；N，3.35

                        实施例18

{[8-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4-磺 酸8-(2-氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(205mg，0.49mmol) 为原料，获得148mg(77％)标题化合物，为富马酸盐，mp 191-192℃； MS(ES)m/z 274.1[M+H]+。

对C16H16FNO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，61.69；H，5.18；N，3.60

实测值：C，61.36；H，4.92；N，3.23

                        实施例19

{[8-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.41mmol)为原料，获得123mg(74％)标题化合物，为富马酸盐；mp 168-169 ℃；MS(ES)m/z 286.1[M+H]+。

对C17H19NO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，62.84；H 5.78；N，3.49

实测值：C，62.43；H，5.94；N 3.31

                        实施例20

N-甲基-1-{8-[2-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基}甲胺： 以甲苯-4-磺酸8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (220mg，0.47mmol)为原料，获得116mg(72％)标题化合物，为富马酸盐； mp 184-185℃；MS(ES)m/z 324.1[M+H]+。

对C17H16F3NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，57.41；H，4.59；N 3.19

实测值：C，57.45；H 4.40；N 2.99

                        实施例21

{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4-磺 酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(143mg，0.33mmol) 为原料，获得74mg(55％)标题化合物，为富马酸盐；mp 174-175℃；MS(ES) m/z 290.1[M+H]+。

                        实施例22

{[8-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，3-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(175mg， 0.38mmol)为原料，获得117mg(71％)标题化合物，为富马酸盐；mp 184-185 ℃；MS(ES)m/z 324.1[M+H]+。

对C16H15Cl2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，54.56；H 4.35；N 3.18

实测值：C 54.49；H 3.99；N 2.78

                        实施例23

{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(150mg， 0.32mmol)为原料，获得87mg(61％)标题化合物，为富马酸盐，mp 180-181 ℃；MS(ES)m/z 324.1[M+H]+。

                        实施例24

{[8-(2，5-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.4mmol)为原料，获得141mg(80％)标题化合物，为富马酸盐；mp 166-167 ℃；MS(ES)m/z 324.1[M+H]+。

对C16H15Cl2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，54.56；H，4.35；N，3.18

实测值：C，54.46；H，4.38；N，2.88

                        实施例25

{[8-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2，3-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.43mmol)为原料，获得115mg(66％)标题化合物，为富马酸盐；mp 194-195 ℃；MS(ES)m/z 284.1[M+H]+。

对C18H21NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，66.15；H，6.31；N，3.51

实测值：C，66.10；H，6.12；N，3.42

                        实施例26

{[8-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2，5-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(215mg， 0.50mmol)为原料，获得131mg(67％)标题化合物，为富马酸盐；mp 174-175 ℃；MS(ES)m/z 284.2[M+H]+。

对C18H21NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，66.15；H，6.31；N，3.51

实测值：C，65.89；H，6.27；N，3.17

                        实施例27

{[8-(2，3-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，3-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(200mg， 0.46mmol)为原料，获得125mg(66％)标题化合物，为富马酸盐；mp 181-182 ℃；MS(ES)m/z 292.1[M+H]+。

对C16H15F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.97；H 4.70；N 3.44

实测值：C，58.80；H，4.69；N 3.13

                        实施例28

{[8-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，4-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(200mg， 0.46mmol)为原料，获得135mg(71％)标题化合物，为富马酸盐；mp 174-175 ℃；MS(ES)m/z 292.1[M+H]+。

对C16H15F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.97；H 4.70；N 3.44

实测值：C，58.86；H 4.77；N，3.37

                        实施例29

{[8-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2，5-二氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(185mg， 0.42mmol)为原料，获得135mg(77％)标题化合物，为富马酸盐；mp 193-194 ℃；MS(ES)m/z 292.1[M+H]+。

对C16H15F2NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.97；H 4.70；N 3.44

实测值：C，58.64；H 4.51；N，3.25

                        实施例30

{[8-(2，3-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以甲 苯-4-磺酸8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (155mg，0.34mmol)为原料，获得37mg(25％)标题化合物，为富马酸盐； mp 159-160℃；MS(ES)m/z 316.1。

对C18H21NO4·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，61.25；H，5.84；N，3.25

实测值：C，61.04；H，5.79；N 3.19

                        实施例31

{[8-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}甲胺：以 甲苯-4-磺酸8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (230mg，0.50mmol)为原料，获得51mg(24％)标题化合物，为富马酸盐； mp 172-173℃；MS(ES)m/z 320.1。

对C17H18ClNO3·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，57.87；H，5.09；N，3.21

实测值：C，57.82；H，4.42；N 3.16

                        实施例32

N-{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}乙胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(142mg， 0.33mmol)为原料，获得107mg(77％)标题化合物，为富马酸盐，mp 196-197 ℃；MS(ES)m/z 304.1。

                        实施例33

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}乙胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(150mg， 0.32mmol)为原料，获得92mg(62％)标题化合物，为富马酸盐；mp 179-180 ℃；MS(ES)m/z 338.1[M+H]+。

                        实施例34

N-{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}丙烷-1-胺：以甲 苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(140mg， 0.32mmol)为原料，获得88mg(62％)标题化合物，为富马酸盐，mp 166-167 ℃；MS(ES)m/z 318.1[M+H]+。

                        实施例35

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}丙烷-1-胺： 以甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (150mg，0.32mmol)为原料，获得77mg(51％)标题化合物，为富马酸盐，mp 178-179℃；MS(ES)m/z 352.1[M+H]+。

                        实施例36

N-{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}丙烷-2-胺：以甲 苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(140mg， 0.33mmol)为原料，获得58mg(41％)标题化合物，为富马酸盐；mp 199-200 ℃；MS(ES)m/z 318.1[M+H]+。

                        实施例37

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}丙-2-胺：以 甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (150mg，0.32mmol)为原料，获得70mg(51％)标题化合物，为富马酸盐，mp 222-223℃；MS(ES)m/z 352.1[M+H]+。

                        实施例38

{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}二甲胺：以甲苯-4- 磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(140mg， 0.33mmol)为原料，获得69mg(51％)标题化合物，为富马酸盐；mp 196-197 ℃；MS(ES)m/z 304.1[M+H]+。

                        实施例39

{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}二甲胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(150mg， 0.32mmol)为原料，获得84mg(51％)标题化合物，为富马酸盐，mp 232-233 ℃；MS(ES)m/z 338.1[M+H]+。

                        实施例40

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}丙-2-烯-1- 胺：以甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (150mg，0.32mmol)为原料，获得58mg(39％)标题化合物，为富马酸盐，mp 167-168℃；MS(ES)m/z 350.1[M+H]+。

                        实施例41

{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}(环丙基甲基)-胺： 以甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(142mg， 0.33mmol)为原料，获得112mg(76％)标题化合物，为富马酸盐；mp 138-140 ℃；MS(ES)m/z 330.1[M+H]+。

                        实施例42

(环丙基甲基){[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基} 胺：以甲苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯 (150mg，0.32mmol)为原料，获得61mg(39％)标题化合物，为富马酸盐，mp 155-156℃；MS(ES)m/z 364.1[M+H]+。

                        实施例43

N-{[8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}环丙胺：以甲苯 -4-磺酸8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(142mg， 0.33mmol)为原料，获得79mg(55％)标题化合物，为富马酸盐；mp 148-149 ℃；MS(ES)m/z 316.1[M+H]+。

                        实施例44

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}环丙胺：以甲 苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(150mg， 0.32mmol)为原料，获得66mg(44％)标题化合物，为富马酸盐，mp 181-182 ℃；MS(ES)m/z 350.1[M+H]+。

                        实施例45

N-{[8-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}环丁胺：以甲 苯-4-磺酸8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯-2-基甲基酯(150mg， 0.32mmol)为原料，获得109mg(70％)标题化合物，为富马酸盐，mp 204-205 ℃；MS(ES)m/z 364.1[M+H]+。

                        实施例46

{[(2S)-8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：向 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯苯基)-2，3-二氢-苯并-[1，4]二_烯(1.33g， 3.95mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入三苯膦(1.5g，5.9mmol)和水。将混合 物于室温搅拌24小时。在真空中除去溶剂。进行使用0-10％在乙酸乙酯中 的甲醇+1％NH4OH的色谱法，得到无色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使 用过量的乙醚盐酸制成其盐酸盐(0.95g，69％)，得到白色固体，mp 165-167 ℃；[α]D 25＝+20.00°(c 1％在MeOH中的溶液)。

对C15H13Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，51.97；H，4.07；N，4.04

实测值：C，51.60；H，4.39；N，3.64

                        实施例47

{[(2S)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺： 向(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并-[1，4]二_烯 (0.26g，0.73mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入以聚合物为载体的三苯膦 (～3mmol/g，2.0mmol)和水。将混合物于室温搅拌24小时，通过硅藻土垫 过滤。在真空中除去溶剂，形成无色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使用过 量的乙醚盐酸制成其盐酸盐(0.17g，65％)，得到白色固体，mp 165-167℃； [α]D 25＝+16.81°(c＝5.4MG/.7ML，MeOH)。

对C15H12Cl2FNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，49.41；H，3.59；N，3.84

实测值：C，49.02；H，3.54；N，3.64

                        实施例48

{[(2S)-2-甲基-8-苯基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：向(S)-2- 叠氮基甲基-2-甲基-8-苯基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.17g，0.60mmol)在四 氢呋喃中的溶液中加入以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，2.0mmol)和 水。将混合物于室温搅拌24小时，通过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂， 形成无色油状物。将油溶于乙酸乙酯，通过添加1当量的富马酸从乙醇中 结晶转化为白色固体富马酸盐(29mg，16％)，mp 130-133℃；MS(ES)m/z 256.1[M+H]+。

对C16H17NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，64.68；H 5.70；N 3.77

实测值：C，64.42；H，5.73；N，3.46

                        实施例49

{[(2S)-8-(2-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯(0.16g， 0.51mmol)和以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，1.5mmol)为原料，进行 实施例48中所述的操作，得到标题化合物(0.10g，91％)，为无色油状物。 将油溶于异丙醇，加入1当量的富马酸，得到富马酸盐，为白色固体，mp 149-152℃；MS(ES)m/z 290.1[M+H]+。

对C16H16ClNO2·C4H4O4·0.85H2O的元素分析：

理论值：C，57.04；H 5.19；N 3.33

实测值：C，56.59；H，4.74；N，3.06

                        实施例50

{[(2S)-8-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(3-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯(0.17g， 0.54mmol)和以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，0.27g)为原料，进行实施 例48中所述的操作，得到标题化合物(0.13g，83％)，为无色油状物。将油 溶于异丙醇，加入1当量的富马酸，得到富马酸盐，为白色固体，mp 110-113 ℃；MS(ES)m/z 290.1[M+H]+。

对C16H16ClNO2·C4H4O4·0.50H2O的元素分析：

理论值：C，57.91；H 5.10；N 3.38

实测值：C，57.84；H 5.12；N，3.38

                        实施例51

{[(2S)-8-(4-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯(0.23g， 0.73mmol)和以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，0.24g)为原料，进行实施 例48中所述的操作，得到标题化合物(0.18g，85％)，为无色油状物。将油 溶于异丙醇，加入1当量的富马酸，得到富马酸盐，为白色固体，mp 155-158 ℃；MS(ES)m/z 290.1；MS(ES)m/z 331.1[M+H]+。

对C16H16ClNO2·C4H4O4·H2O的元素分析：

理论值：C，56.68；H，5.23；N，3.30

实测值：C，56.75；H，4.87；N，3.07

                        实施例52

{[(2S)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基} 胺：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_ 烯(0.13g，0.42mmol)和以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，0.14g)为原料， 进行实施例48中所述的操作，得到标题化合物(0.11g，90％)，为无色油状 物。将油溶于异丙醇，加入1当量的富马酸，得到富马酸盐，为白色固体， mp 128-131℃；MS(ES)m/z 286.1[M+H]+。

对C17H19NO3·C4H4O4·1.75H2O的元素分析：

理论值：C，58.26；H，6.17；N，3.24

实测值：C，58.00；H，5.87；N，3.19

                        实施例53

{[(2S)-2-甲基-8-噻吩-3-基-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲基}胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-噻吩-3-基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二_烯(0.13g，0.45mmol) 和以聚合物为载体的三苯膦(～3mmol/g，0.15g)为原料，进行实施例48中所 述的操作，得到所需产物(0.11g，93％)，为无色油状物。将油溶于异丙醇， 加入1当量的富马酸，得到富马酸盐，为白色固体，mp 158-161℃；MS(ES) m/z 262.1；MS(ES)m/z 303.1[M+H]+。

对C14H15NO2S·C4H4O4·0.25H2O的元素分析：

理论值：C，56.61；H 5.15；N 3.67

实测值：C，56.85；H，5.02；N 3.47

                        实施例54

1-[4-(2，4-二氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：向2-叠 氮基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.24g， 0.7mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入三苯膦(0.22g，0.84mmol)和水。将混 合物于室温搅拌24小时，通过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂，形成无 色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使用过量的乙醚盐酸制成其盐酸盐(115mg， 46％)，得到白色固体，mp 218-220℃；MS(ES)m/z 314.0[M+H]+。

对C14H10Cl2FNO2·HCl·0.25H2O的元素分析：

理论值：C，47.35；H，3.26；N，3.94

实测值：C，47.24；H，2.99；N53.89

                        实施例55

1-[4-(2，6-二氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：向2-叠 氮基甲基-4-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.16g， 0.47mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入三苯膦(0.18g，0.71mmol)和水。将混 合物于室温搅拌24小时，通过硅藻土垫过滤。在真空中除去溶剂，形成无 色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使用过量的乙醚盐酸制成其盐酸盐(76mg， 46％)，得到白色固体，mp 224-226℃；MS(ES)m/z 314.0[M+H]+。

对C14H10Cl2FNO2·HCl的元素分析：

理论值：C 47.96；H 3.16；N 3.99

实测值：C 48.20；H 2.96；N，3.86

                        实施例56

1-[(2S)-8-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基]甲胺：向(R)-甲苯 -4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯(0.90g， 1.9mmol，通过中间体2中所述的操作由(R)-甲苯-4-磺酸8-甲酰基-2，3-二氢 苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯制得)和2-氯苯硼酸(1.2g，7.6mmol)在50mL DME中的溶液中加入10mL水和0.50g(4.7mmol)碳酸钠。将混合物在氩 气环境中回流，加入112mg四(三苯膦)钯(0)。继续回流过夜。在真空中除 去溶剂，用400mL二氯甲烷替换。用250mL部分的水和饱和盐水洗涤该 溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。进行使用10％在己烷中的 乙酸乙酯的硅胶色谱法，得到730mg(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-氯苯基)-2，3-二 氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯。将其溶于25mL DMF，加入650mg (10mmol)叠氮化钠，将混合物在70-80℃下加热过夜。在真空中除去溶剂， 加入250mL二氯甲烷。用200mL部分的水和饱和盐水洗涤混合物，用硫 酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到510mg(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯苯 基)-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯，为黄色油状物。于室温用2.4g以聚合物为载 体的三苯膦和10mL水将油在50mL THF中的溶液处理4天。将混合物通 过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到油状物。进行使用0-5％甲醇在二氯甲 烷中的硅胶色谱法，随后通过添加150mg富马酸从乙醇中重结晶，得到 0.40g标题化合物，为白色固体，mp 200-1℃。[α]D 25＝+12.00°(c＝1％溶液， MeOH)；MS(ES)m/z 276.0。

对C15H14ClNO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，58.25；H，4.63；N，3.57

实测值：C，58.15；H，4.59；N 3.42

                            实施例57

1-{(2S)-8-[2-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二_烯-2-基}甲胺：向 (R)-甲苯-4-磺酸8-三氟甲磺酰氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯 (0.90g，1.9mmol，通过中间体2中所述的操作由(R)-甲苯-4-磺酸8-甲酰基 -2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯制得)和2-三氟甲基苯硼酸(1.44g， 7.6mmol)在50mL DME中的溶液中加入10mL水和0.50g(4.7mmol)碳酸 钠。混合物在氩气环境中回流，加入112mg四(三苯膦)钯(0)。继续回流过 夜。在真空中除去溶剂，用400mL二氯甲烷替换。用250mL部分的水和 饱和盐水洗涤该通夜，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行使用10％ 在己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法，得到750mg(R)-甲苯-4-磺酸8-(2-三 氟甲基苯基)-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-2-基甲基酯。将其溶于25mL DMF， 加入650mg(10mmol)叠氮化钠，将混合物在70-80℃下加热过夜。在真空 中除去溶剂，加入250mL二氯甲烷。用250mL部分的水和饱和盐水洗涤 混合物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到540mg(S)-2-叠氮基 甲基-8-(2-三氟甲基苯基)-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯，为黄色油状物。于室温 用2.4g以聚合物为载体的三苯膦和10mL水将油在50mL THF中的溶液 处理4天。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到油状物。进行 使用0-5％在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱法，随后通过添加150mg富马 酸从乙醇中重结晶，得到0.44g标题化合物，为白色固体，mp 205-6℃。[α]D 25 ＝-13.2°(c＝1％溶液，MeOH)；MS(ES)m/z 310.1。

对C16H14F3NO2·C4H4O4的元素分析：

理论值：C，56.47；H，4.27；N，3.29

实测值：C，56.38；H，4.03；N，3.22。PASS

                        实施例58

(2S)-[6-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.29g， 0.86mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.18g(58％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 228-230℃；HRMS ESI m/z 310.0399[M+H]+。

对C15H13Cl2NO2·HCl的分析：

理论值：C，51.97；H，4.07；N，4.04

实测值：C，51.94；H，3.59；N，3.84

                        实施例59

(2S)-[6-氯-8-(2-氟-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氟-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.23g， 0.72mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.21g(88％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 176-178℃；HRMS ESI m/z 294.0710[M+H]+。

对C15H13Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，54.56；H，4.27；N，4.24

实测值：C，55.41；H，4.41；N，3.87

                        实施例60

(2S)-[6-氯-8-(2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.26g， 0.82mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.20g(75％)标题化 合物，为盐酸盐，mp＞245℃；HRMS ESI m/z290.0956[M+H]+。

对C16H16ClNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，58.91；H，5.25；N，4.29

实测值：C，59.03；H，4.92；N，4.20

                        实施例61

(2S)-[6-氯-8-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.28g， 0.84mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.21g(74％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 188-189℃；HRMS ESI m/z306.0905[M+H]+。

对C16H16ClNO3·HCl的元素分析：

理论值：C，56.16；H，5.01；N，4.09

实测值：C，56.84；H，4.82；N，3.52

                        实施例62

(2S)-[6-氯-8-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺： 以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 (0.23g，0.62mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.22g(92％) 标题化合物，为盐酸盐，mp 231-233℃；HRMS ESI m/z 344.0667[M+H]+。

对C16H13ClF3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，50.55；H 3.71；N 3.68

实测值：C 50.68；H 3.41；N 3.62

                        实施例63

(2S)-[6-氯-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲 胺：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯(0.28g，0.77mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.21g (72％)标题化合物，为盐酸盐，mp 197-199℃；HRMS ESI m/z 336.1009[M +H]+。

对C17H18ClNO4·HCl的元素分析：

理论值：C，54.85；H 5.14；N 3.76

实测值：C 54.64；H 5.09；N 3.65

                        实施例64

(2S)-[6-氯-8-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.29g， 0.78mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.14g(47％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 140℃；HRMS ESI m/z 344.0009[M+H]+。

对C15H12Cl3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，47.28；H 3.44；N 3.68

实测值：C，47.30；H，3.76；N 3.35

                        实施例65

(2S)-[6-氯-8-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺： 以(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 (0.29g，0.83mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.17g(55％) 标题化合物，为盐酸盐，mp 110℃；HRMS ESI m/z 324.0555[M+H]+。

对C16H15Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，53.28；H，4.47；N，3.88

实测值：C，54.00；H，4.76；N，3.36

                        实施例66

(2S)-[6-氯-8-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]- 甲胺：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并 [1，4]二_烯(0.33g，0.75mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到 0.25g(75％)标题化合物，为盐酸盐，mp 120℃；HRMS ESI m/z 412.0540[M +H]+。

对C17H12ClF6NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，45.56H，2.92；N，3.13

实测值：C，45.45；H，2.64；N，2.97

                        实施例67

(2S)-[6-氯-8-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以 (S)-2-叠氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.28g， 0.75mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.23g(79％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 205-207℃；HRMS ESI m/z 344.0009[M+H]+。

对C15H12Cl3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，47.28；H 3.44；N，3.68

实测值：C 48.87；H 3.62；N，3.29

                        实施例68

(2S)-[6-氯-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲 胺：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 _烯(0.29g，0.79mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.23g (78％)标题化合物，为盐酸盐，mp 230-232℃；HRMS ESI m/z 340.0510[M +H]+。

对C16H15Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C 51.02；H 4.28；N 3.72

实测值：C，50.90；H 4.17；N 3.63

                        实施例69

(2S)-[6-氯-8-(2，6-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺： 以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二甲基-苯基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 (0.38g，1.15mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.26g(67％) 标题化合物，为盐酸盐，mp 220-222℃；HRMS ESI m/z 304.1108[M+H]+。

对C17H18ClNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，60.01；H 5.63；N，4.12

实测值：C，60.11；H，5.65；N，3.90

                        实施例70

(2S)-[7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以(S)-2- 叠氮基甲基-7-氯-8-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.1g，0.29mmol) 为原料，进行实施例54中所述的操作，得到55mg(54％)标题化合物，为 盐酸盐，mp 105℃；HRMS ESI m/z 310.0411[M+H]+。

对C15H13Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，51.97；H，4.07；N，4.04

实测值：C，52.49；H，4.32；N，3.67

                        实施例71

(2S)-[8-(2-氯-苯基)-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺：以(S)-2- 叠氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯(0.18g，0.58mmol) 为原料，进行实施例54中所述的操作，得到65mg(34％)标题化合物，为 盐酸盐，mp 208-210℃；HRMS ESI m/z 294.0688[M+H]+。

                        实施例72

((2S)-7-氯-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲胺：以 (2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯(0.60g， 1.9mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.48g(77％)标题化 合物，为泡沫样盐酸盐；未获得明显的mp；MS ES m/z 290.0[M+H]+。

对C16H16ClNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，58.91；H，5.25；N，4.29

实测值：C 57.47；H 5.8；N 3.95

                        实施例73

((2S)-7-氯-8-(2-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲 胺：以(2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氯-8-(2-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4] 二_烯(0.25g，0.67mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到97mg (38％)标题化合物，为盐酸盐，mp 84℃；MS ES m/z 344.0[M+H]+。

对C16H13ClF3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C 52.65；H 4.52；N，3.45

实测值：C 52.54；H，4.61；N 3.06

                        实施例74

((2S)-7-氟-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲胺：以 (2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-8-邻甲苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯(0.12g， 0.40mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到44mg(35％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 183-185℃；HRMS ESI m/z 274.1253[M+H]+。

对C16H16FNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，54.56；H 4.27；N，4.24

实测值：C，55.68；H，4.35；N，4.02

                        实施例75

((2S)-7-氟-8-(2，4-二-氯-苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯-2-基)甲胺： 以(2S)-2-(叠氮基甲基)-7-氟-8-(2，4-二-氯-苯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯 (0.8g，0.40mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到166mg标题 化合物，为盐酸盐，mp 65℃；MS ES m/z 328.0[M+H]+。

对C15H12Cl2FNO2·HCl·0.3C6H14的元素分析：

理论值：C，51.66；H 4.44；N，3.59

实测值：C，51.76；H 4.24；N 3.45

                        实施例76

1-[6-氟-4-(2-甲氧基苯基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠 氮基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(77mg， 0.26mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(25mg， 31％)，为白色固体盐酸盐，mp 184-186℃；MS(ES)m/z 276.1[M+H]+。

对C15H14FNO3·HCl的元素分析：

理论值：C 57.79；H 4.85；N，4.49

实测值：C 57.33；H 4.60；N 4.28

                        实施例77

1-(6-氟-4-苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基)甲胺：以2-叠氮基甲基 -4-苯基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(76mg，0.86mmol)为原料，进行实施 例54中所述的操作，得到标题化合物(44.5mg，56％)，为白色固体盐酸盐， mp 227-229℃。MS(ES)m/z 246.1；HRMS：C14H12FNO2+H+的理论值： 246.09248；实测值：ESI，[M+H]+，246.0923。

                        实施例78

1-[4-(3-氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠氮基 甲基-4-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(90mg，0.29mmol)为原 料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(38.9mg，42％)，为白 色固体盐酸盐，mp 267-270℃。HRMS：C14H11ClFNO2+H+的理论值： 280.05351；实测值(ESI，[M+H]+)，280.0535。

                        实施例79

1-[4-(4-氯-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠氮基 甲基-4-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(73mg，0.24mmol)为原 料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(46.3mg，61％)，为白 色固体盐酸盐，mp 262-264℃。HRMS：C14H11ClFNO2+H+的理论值： 280.0535；实测值(ESI，[M+H]+)，280.0535。

                        实施例80

1-[4-(2-甲基-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠氮 基甲基-4-(2-甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(78mg，0.27mmol)为 原料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(52.7mg，59％)，为 白色固体盐酸盐，mp 197-200℃。MS(ES)m/z 260.1。

                        实施例81

1-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠 氮基甲基-4-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(88mg， 0.26mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(54.8mg， 60％)，为白色固体盐酸盐，mp 204-205℃；MS(ES)m/z 314.0。

对C14H10Cl2FNO2·HCl·0.25H2O的元素分析：

理论值：C，47.35；H，3.26；N，3.94

实测值：C，47.24；H，2.99；N，3.89

                        实施例82

1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以 2-叠氮基甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(85mg， 0.25mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(51.5mg， 59％)，为白色固体盐酸盐，mp 178-180℃；MS(ES)m/z 314.0；HRMS： C15H11F4NO2+H+的理论值：314.0804；实测值(ESI，[M+H]+)，314.0804。

                        实施例83

1-[4-(2-氟-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠氮基 甲基-4-(2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(97mg，0.34mmol)为原 料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(44.4mg，44％)，为白 色固体盐酸盐，mp 234-235℃；MS(ES)m/z 264.1；HRMS：C14H11F2NO2+ H+的理论值：264.0836；实测值(ESI，[M+H]+)，264.0821。

                        实施例84

1-[4-(2-氯-苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：以2-叠氮基 甲基-4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(93mg，0.30mmol)为原 料，进行实施例54中所述的操作，得到标题化合物(42.7mg，47％)，为白 色固体盐酸盐，mp 192-194℃；MS(ES)m/z 280.1。

                        实施例85

1-[(2S)-4-(2，6-二氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：在 0℃下向1-[4-(2，6-二氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺 (2.88g，9.2mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(1.71mL， 12mmol)和二异丙基乙胺(4.0mL，23mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时， 用水淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。在真空中除去溶剂，形成无色油状物 6.25g。通过超临界流体色谱法(SFC)分离出(2S)-对映异构体的相应Cbz衍 生物。合并所需的级分并在真空中除去溶剂。在0℃下将油粗品(1.75g， 3.8mmol)溶于乙腈并在0℃下向该溶液中加入碘三甲基甲硅烷(1.65mL， 11.4mmol)和氯化氢(在乙醚中1.0M，4.24mL，4.2mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌3小时，然后用1N HCl水溶液淬灭。用乙醚(3×50mL)萃取混合 物。用1N HCl(3×50mL)洗涤有机层。合并水层，用10％氢氧化钾(PH＞7) 中和。用二氯甲烷(3×50mL)萃取中和的水溶液，合并有机层。在真空中 除去溶剂，进行使用10％在二氯甲烷中的甲醇的色谱法，得到所需的(2S)- 对映异构体，为无色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使用过量的乙醚盐酸转 化为其盐酸盐(1.0g)，得到白色固体，mp 224-225℃；[α]D 25＝+53.00°(c＝1％ 溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 314.0。

对C14H10Cl2FNO2·HCl的元素分析：

理论值：C 47.96；H，3.16；N，3.99

实测值：C，47.92；H，3.12；N，3.84。

                        实施例86

1-[(2R)-4-(2，6-二氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲胺：按 照实施例85中所述的操作制得标题化合物。通过使用SFC方法获得所需 的(2R)-对映异构体的Cbz衍生物(1.91g)，同时分离出(2S)-对映异构体。在 除去Cbz保护基后，通过柱色谱法纯化粗产物(10％在二氯甲烷中的甲醇)， 得到标题化合物，为无色油状物。将油溶于乙酸乙酯，使用过量的乙醚盐 酸转化为其盐酸盐(1.01g)，得到白色固体，mp 206-208℃；MS(ES)m/z 314.0 [M+H]+；[α]D 25＝-50.00°(c＝1％溶液，DMSO)；

对C14H10Cl2FNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，47.96；H，3.16；N，3.99

实测值：C，47.78；H，3.05；N，3.89。

                        实施例87

1-[4-(2-氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]-N-甲基甲胺：将甲 苯-4-磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.1g， 0.23mmol)和甲胺(在THF中1.0M，10当量，)在DMSO中的溶液在70℃下 加热过夜。用1N氢氧化钠使反应物淬灭，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有 机层，用无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物 (10％在二氯甲烷中的甲醇)，得到标题化合物，为无色油状物。将油溶于 乙酸乙酯，使用过量的乙醚盐酸转化为其盐酸盐(1.01g)，得到白色固体， mp 132-134℃；MS(ES)m/z 294.0。

对C15H13ClFNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，54.56；H，4.27；N，4.24

实测值：C，54.36；H，3.99；N，4.00。

                        实施例88

N-{[4-(2-氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]甲基}乙胺：以甲 苯-4-磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯(0.1g， 0.23mmol)和乙胺(在THF中1.0M，10当量，)为原料，进行实施例87中所 述的操作，得到32.3mg(41％)标题化合物，为白色固体盐酸盐，mp 182-183 ℃；MS(ES)m/z 308.1。

对C16H15ClFNO2·HCl·0.25H2O的元素分析：

理论值：C，55.11；H，4.77；N，4.02

实测值：C，55.13；H，4.46；N，3.74。

                        实施例89

1-[4-(2-氯苯基)-6-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]-N，N-二甲基甲胺： 以甲苯-4-磺酸4-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲酯 (0.1g，0.23mmol)和N，N-二甲基胺(在THF中1.0M，10当量，)为原料，进行 实施例87中所述的操作，得到55.3mg(70％)标题化合物，为白色固体盐 酸盐，mp 211-212℃；MS(ES)m/z 308.1。

                        实施例90

[6-氯-4-(2-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲胺：以2-叠氮基 甲基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.18g，0.56mmol)为原 料，进行实施例54中所述的操作，得到73mg(39％)标题化合物，为盐酸 盐，mp＞250℃；MS ES m/z 296.0[M+H]+。

对C14H11Cl2NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，50.56；H，3.64；N，4.21

实测值：C，50.69；H，3.27；N，4.17。

                        实施例91

[6-氯-4-(2-甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2-叠氮 基甲基-6-氯-4-(2-甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.20g，0.66mmol)为 原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.12g(59％)标题化合物，为盐 酸盐，mp＞250℃；MS ES m/z 276.1[M+H]+。

对C15H14ClO2·HCl的元素分析：

理论值：C，57.71；H，4.84；N，4.49

实测值：C，57.93；H，4.99；N，4.36。

                        实施例92

[6-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2- 叠氮基甲基-6-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.18g， 0.57mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到82mg(44％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 245-246℃；MS ES m/z 292.1[M+H]+。

对C15H14ClNO3·HCl的元素分析：

理论值：C，54.90；H，4.61；N，4.27

实测值：C，54.91；H，4.80；N，4.18。

                        实施例93

[6-氯-4-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以-叠氮基甲 基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.18g，0.59mmol)为原料， 进行实施例54中所述的操作，得到86mg(46％)标题化合物，为盐酸盐， mp＞250℃；MS ES m/z 280.1[M+H]+。

对C14H11ClFNO2·HCl的元素分析：

理论值：C，53.19；H，3.83；N，4.43

实测值：C，53.34；H，3.75；N，4.30

                    实施例94

[6-氯-4-(2-甲氧基-5-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以 2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.19g， 0.54mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.117g(60％)标题 化合物，为盐酸盐，mp 228-230℃；MS ES m/z 326.0[M+H]+。

对C15H13Cl2NO3·HCl·0.5H2O的元素分析：

理论值：C，48.48；H，4.07；N，3.77

实测值：C 48.53；H，4.06；N，3.68

                    实施例95

[6-氯-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以 2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.20g， 0.57mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到0.115g(56％)标题 化合物，为盐酸盐，mp 228-230℃；MS ES m/z 322.1[M+H]+。

对C16H16ClNO4·HCl·0.5H2O的元素分析：

理论值：C，52.33；H，4.94；N，3.81

实测值：C，52.43；H，4.59；N，3.67

                    实施例96

[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2-叠 氮基甲基-6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.12g， 0.34mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到53mg(42％)标题化 合物，为盐酸盐，mp＞250℃；MS ES m/z 330.0[M+H]+。

对C14H10Cl3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C 45.81；H，3.02；N，3.82

实测值：C 45.98；H，3.44；N，3.61

                        实施例97

[6-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以 2-叠氮基甲基-6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.20g， 0.59mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到90mg(44％)标题化 合物，为盐酸盐，mp＞250℃；MS ES m/z 310.0[M+H]+。

                        实施例98

[6-氯-4-(2，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2-叠 氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.16g， 0.45mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到28mg(17％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 246-248℃；MS ES m/z 330.0[M+H]+。

                        实施例99

[6-氯-4-(2，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2-叠 氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.20g， 0.62mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到92mg(44％)标题化 合物，为盐酸盐，mp＞250℃；MS ES m/z 298.0[M+H]+。

对C14H10Cl3NO2·HCl的元素分析：

理论值：C，50.32；H，3.32；N，4.19

实测值：C，50.48；H，3.10；N，4.08

                        实施例100

[6-氯-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以 2-叠氮基甲基-6-氯-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.14g， 0.40mmol)为原料，进行实施例54中所述的操作，得到53mg(37％)标题化 合物，为盐酸盐，mp 225-227℃；MS ES m/z 322.1[M+H]+。

对C16H16ClNO4·HCl的元素分析：

理论值：C，53.65；H，4.78；N，3.91

实测值：C，53.40；H，4.44；N，3.81

                    实施例101

[6-氯-4-联苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-甲胺：以2-叠氮基甲基 -4-联苯-2-基-6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.31g，0.85mmol)为原料，进行 实施例54中所述的操作，得到0.25g胺。将80mg该胺用于生产38mg 标题化合物，为盐酸盐，mp 196-198℃；MS ES m/z 338.1[M+H]+。

使用上述通用操作制得实施例102-108。

                    实施例102

C-[(S)-8-(2，4-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (I-133)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，4-二甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯 (450mg，2.25mmol)为原料，获得270mg(40％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 270.2[M+H]+。

                    实施例103

C-[(S)-8-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (1-127)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯(310mg，1.55mmol)为原料，获得210mg(42％)标题化合物，为盐酸 盐。MS(ESI)m/z 286.4[M+H]+。

                    实施例104

C-[(S)-8-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (I-132)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯(320mg，1.6mmol)为原料，获得200mg(37％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 300.4[M+H]+。

                    实施例105

C-[(S)-8-(2，6-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (I-168)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2，6-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_ 烯(140mg，0.7mmol)为原料，获得60mg(25％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 302.2[M+H]+。

                    实施例106

C-[(S)-8-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (1-143)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二_烯(240mg，1.2mmol)为原料，获得180mg(43％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 318.3[M+H]+。

                    实施例107

C-[(S)-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (1-144)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二 _烯(250mg，2.25mmol)为原料，获得164mg(22％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 290.3[M+H]+。

                    实施例108

C-[(S)-8-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-2-基]-甲胺 (1-128)：以(S)-2-叠氮基甲基-8-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二 _烯(370mg，1.12mmol)为原料，获得185mg(48％)标题化合物，为盐酸盐。 MS(ESI)m/z 306.2[M+H]+。

                    生物试验

本发明的化合物是脑5-羟色胺受体2C亚型的激动剂和部分激动剂， 由此对于治疗精神分裂症和相关障碍如分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、 L-DOPA-诱导的精神病和双相性精神障碍、抑郁症，包括相关障碍如强迫 症和惊恐障碍；和肥胖，与作为其结果而发生的合并发病，包括II型糖尿 病、心血管疾病、高血压、高脂血、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆 囊疾病、痛风、一些癌症、一些不孕症和早期死亡率。可使用本发明的化 合物来治疗的这些和其它障碍在本文中讨论。

A.化合物作为5HT2C激动剂和部分激动剂的有效性的评价

采用数种标准药理学试验操作建立本发明的化合物作为5HT2C激动剂 和部分激动剂起作用的能力；所用的操作和所获得的结果在下文提供。在 试验操作中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间氯苯基哌嗪，且DOI代 表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)异丙胺。

为了评价各种式I化合物对于5-HT2C受体活动的亲和力，将使用表达 人5-羟色胺-2C(h5-HT2C)的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系维 持在补充有胎牛血清、谷氨酰胺和标记物“鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP) 和次黄嘌呤胸苷(HT)”的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)中。使 细胞在大培养皿中生长至汇合，中间更换培养基并分传。在达到汇合时， 通过刮取收集细胞。将收集的细胞混悬在一半体积的新鲜生理学磷酸盐缓 冲盐水(PBS)溶液中，以低速(900xg)离心。重复该操作一次。然后使用 polytron设定在#7将收集的细胞在10倍体积的50mM Tris.HCl(pH7.4)和 0.5mM EDTA中匀化15秒。以900×g将匀化物离心15分钟以除去核颗 粒和其它细胞碎片。弃去沉淀，以40,000×g将上清液再离心30分钟。将 所得沉淀重新混悬于小体积的Tris.HCl缓冲液中，测定10-25μL体积等分 试样中的组织蛋白含量。将牛血清清蛋白(BSA)用作通过Lowry等人的方 法(J.Biol.Chem.193：265(1951))进行蛋白质测定中的标准品。使用包含 0.1％抗坏血酸，10mM帕吉林和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl缓冲液调 整混悬的细胞膜的体积，得到1-2mg/mL混悬液的组织蛋白质浓度。将膜 混悬液制品(浓缩多倍)等分成1mL体积，在-70℃下贮存直至用于随后的结 合实验。

在96孔微量滴定平板中进行结合测定，总体积为200μL。向各孔加入： 在50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制得的60μL孵育缓冲液，其包含4mM CaCl2；20μL[125I]DOI(S.A.2200Ci/mmol，NEN Life Science)。

通过使用增加浓度的[125I]DOI的饱和结合确定[125I]DOI对人5-羟色胺 5-HT2C受体的解离常数KD为0.4nM。通过最终添加100μL包含50μg受 体蛋白的组织混悬液引发反应。在1μM未标记的以20.0μL体积加入的DOI 存在下测定非特异性结合。测试化合物以20.0μL加入。将混合物于室温孵 育60分钟。通过快速过滤终止孵育。使用具有Packard_Filtermate 196 Harvester的96孔Unifilter过滤出结合配体的受体复合物。在加热至60 ℃的真空烘箱中干燥过滤圆盘上俘获的被结合的复合物，在装配有6个光 电倍增管检测器的Packard TopCount_仪器中通过使用40μL Microscint-20闪烁剂的液体闪烁来测定放射活性。

特异性结合被定义为总的结合放射活性减去在有1μM未标记DOI存 在下的结合量。将在不同浓度测试药物存在下的结合表示为在没有药物存 在下的特异性结合百分比。然后将这些结果绘制成log结合％与log测试药 物浓度的图。对数据点进行非线性回归分析，得到测试化合物的IC50和 Ki值，置信限为95％。或者，绘制数据点下降的线性回归线，IC50值可以 从曲线上读出，Ki值通过解下列方程测定：

K i = IC 50 1 + L / K D

其中L为所用的放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数，两者均 以nM表示。

下表2提供了各种参比化合物的Ki值(95％置信区间)：

表2：参比化合物的Ki数据

  化合物   Ki   利坦色林   2.0(1.3-3.1)nM   酮色林   94.8(70.7-127.0)nM   米安色林   2.7(1.9-3.8)nM   氯氮平   23.2(16.0-34.0)nM   美赛西平   4.6(4.0-6.0)nM

  美西麦角   6.3(4.6-8.6)nM   洛沙平   33.0(24.0-47.0)nM   mCPP   6.5(4.8-9.0)nM   DOI   6.2(4.9-8.0)nM

采用下述操作通过测定它们对钙动员的作用评价式I化合物对脑 5-HT2C产生激动剂响应的能力：在补充有10％胎牛血清和非必需氨基酸的 Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养稳定表达人5-HT2C受体的 CHO细胞。在评价5-HT2C受体刺激的钙动员前24小时，将细胞以40K 个细胞/孔的密度铺在96-孔透明底黑壁平板中。对于钙研究，在37℃下使 细胞负荷在Hank缓冲盐水(HBS)中的钙指示剂染料Fluo-3-AM达60分钟。 于室温用HBS洗涤细胞，转入荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以便采集钙成像。使用氩离子激光器在488nm处 实现激发，使用510-560nm发射滤光器。以1秒间隔俘获荧光成像和相对 强度，通过在采用FLIPR的内部流控组件进行10次基线测定后添加激动 剂来刺激细胞。荧光计数的增加对应于胞内钙的增加。

对于评价激动剂的药理学特性，通过用原始荧光计数的最大值减去最 小值测定响应于不同浓度激动剂的钙变化。然后将钙变化表示为使用最大 地有效浓度的5-HT观察到的响应百分比。使用4-参数逻辑函数、通过对 log-浓度％最大5-HT响应曲线进行非线性回归分析来评估EC50值。在某 些实施方案中，本发明的化合物提供了≤约1000nM的EC50。在其它实施 方案中，本发明的化合物提供了≤约100nM的EC50，在其它实施方案中， 提供了≤约20nM的EC50，在其它实施方案中，提供了≤约5nM的EC50， 在某些实施方案中，提供了≤约2nM的EC50。

下表3提供了各参比化合物的下列EC50：

表3：参比化合物的EC50：

化合物           EC50      

5-HT EC50        0.5nM

DOI  EC50        0.5nM

mCPP EC50        5.4nM

SB242084         0.01nM

SB206553         13nM

下表4显示了本发明的所选择化合物在上述试验中的活性的结果。化 合物编号对应于上表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合 物提供了小于或等于50nM的Ki值；具有指定为“B”的活性的化合物提 供了50nM至200nM的Ki值；具有指定为“C”的活性的化合物提供了大 于200nM的Ki值。具有指定为“D”的活性的化合物提供了小于或等于 100nM的IC50值；具有指定为“E”的活性的化合物提供了100nM至500nM 的IC50值；具有指定为“F”的活性的化合物提供了大于500nM的IC50 值。对下表4所列的任意化合物而言，指定为“-”的活性表示对该化合物 未提供数据。

表4.所选择化合物的5-HT2C活性

  化合物   编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM)   EMax(％)   1   A   D   60   2   A   D   70   3   A   D   60   4   A   D   70   5   B   D   60   6   B   E   70   7   A   D   70

  化合物   编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM) EMax(％)   8   A   D 60   9   A   D 50   10   C   E 50   11   C   E 60   12   A   D 70   13   A   D 70   14   A   D 70   15   A   D 60   16   B   D 60   17   -   D 60   18   A   D 50   19   C   E 20   20   B   F 40   21   A   D 40   22   -   D 40   23   -   E 40   24   A   D 70   25   -   F 30   26   -   D 50   27   -   E 20   28   -   F 30   29   -   F -   30   B   F -

    化合物     编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM)     EMax(％)     31   C   E     20     32   B   E     30     33   B   F     30     34   B   F     20     35   B   F     -     36   C   F     -     37   C   F     20     38   A   E     30     39   A   E     20     40   C   F     30     41   B   F     20     42   C   F     -     43   C   F     30     44   B   F     -     45   C   F     30     46   A   D     50     47   A   D     60     48   C   -     -     49   A   F     70     50   C   -     -     51   C   -     -     52   C   -     -     53   C   -     -

  化合物   编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM) EMax(％)   54   A   D 80   55   A   D 95   56   A   - -   57   A   A 50   58   A   D 50   59   A   E 40   60   A   E 50   61   A   E 50   62   A   E 60   63   A   F 50   64   A   E 60   65   A   - -   66   B   - -   67   A   E 50   68   B   - -   69   A   E 60   70   A   D 50   71   A   D 40   72   A   - -   73   -   - -   74   A   D 40   75   -   - -   76   A   D 70

  化合物   编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM) EMax(％)   77   B   - -   78   B   - -   79   B   - -   80   A   D 90   81   A   D 80   82   A   D 70   83   A   D 70   84   A   D 80   85   A   D 90   86   A   F 80   87   A   D 80   88   B   - -   89   B   - -   90   A   D 80   91   A   D 80   92   B   - -   93   B   - -   94   C   - -   95   B   - -   96   A   D 80   97   B   - -   98   A   D 80   99   B   - -

  化合物   编号   5-HT2C结合   Ki均值(nM)   5-HT2C功能   EC50(nM)   EMax(％)   100   C   -   -

因而，本发明的化合物具有对脑5-羟色胺5HT2C受体的亲和力和激动 剂或部分激动剂活性。因此，它们对如上所述的中枢神经系统病症的治疗 是令人感兴趣的。

B.化合物在肥胖模型中的有效性的评价

肥胖模型A

为了评价各种化合物的急性体内功效，从The Jackson Laboratory (Bar Harbor，ME)获得7周龄雄性C57BL/6J小鼠，从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购得6周龄瘦型Zucker大鼠。使小鼠和大 鼠单独圈养在控制温度(25℃)的具有12小时光照/黑暗循环的设施内。动物 随意食用标准鼠粮(Rodent chow #5001，PharmaServ，Framingham，MA) 和饮水。适应环境1周后，将动物随机分成载体(盐水)组或处置组。使动 物禁食过夜(16小时)，口服施用载体或化合物。化合物施用后30分钟时， 对动物给予称重的食物量，在30分钟、1小时、2小时、4小时、7小时和 24小时记录食物摄取。结果概括于下表5。

表5

  食物摄取减少％(与载体相比)   化合物#   剂量(mpk)   0.5小时   2小时   4小时   I-46   1   0±12   0±6   1±8   I-46   3   12±8   11±5   14±7   I-46   10   74±7   68±5   51±4   I-46   30   78±14   88±8   82±7   I-46   50   100±11   100±5   98±4   I-4   10   9±6   5±8   2±7

  I-4   30   29±7   14±8   0±16   I-4   50   56±10   27±11   8±14   I-1   10   4±8   6±8   16±8   I-1   30   60±12   40±8   42±5   I-1   50   74±17   55±13   48±13

肥胖模型B

为了评价各种5-HT2C化合物对体重减轻的体内功效，给5周龄雄性 C57BL/6J-DIO小鼠喂以高脂肪高蔗糖饮食(58kcal％脂肪，16.4kcal％蛋白 质，25.5kcal％碳水化合物)达11周。还使用购自Charles River Laboratories 的6周龄雄性Zucker fa/fa大鼠。使小鼠和大鼠单独圈养在控制温度(25℃) 的具有12小时光照/黑暗循环的设施内。动物随意取食和饮水。适应环境1 周后，将动物随机分成载体(盐水)或处置组。给动物每天口服施用一次， 持续14天。记录体重、食物消耗和/或身体组成(NMR)。在本研究结束时 采集附睾(epidydimal)脂肪组织。

C.治疗疼痛的有效性评价

可以按照本发明评价式I化合物以确定其治疗疼痛的功效程度，可以 任选与其它疼痛治疗进行比较。

本领域中已经建立了各种评价化合物在缓解疼痛中的有效性的方法。 例如，参见Bennett等人，Pain 33：87-107，1988；Chaplan等人，J.Neurosci. Methods 53：55-63，1994；和Mosconi等人，Pain 64：31-51，1996。下面是可 以被采用的一种策略的具体描述。

操作：使单独圈养的Spraque-Dawley大鼠自由食用大鼠鼠粮和饮水。 进行12小时光照/12小时黑暗循环(在6:00am-6:00pm光照)。按照National Institutes of Health Committee对Laboratory Animal Resources提供的指 导原则进行动物维护和研究。将这些研究对象用于如下所述的测试。

测试方法1：前列腺素E2-诱导的热超敏反应

将尾部末端10cm放入包含温热至38、42、46、50、54或58℃的水的 保温瓶中。将以秒计的动物尾部从水中离开的潜伏时间用作伤害感受的度 量。如果动物在20秒内不将尾部移开，则由实验者将尾部从水中移出并记 录最大潜伏时间为20秒。

在评价基线热敏感性后，通过将50μL 0.1mg前列腺素E2(PGE2)注射 入尾端1cm产生热超敏反应。在PGE2注射之前(基线)和之后(15、30、60、 90和120分钟)生成温度-效应曲线。以前在其它种属中的研究(例如猴； Brandt等人，J.Pharmacol.Exper.Ther.296：939，2001)已经证实PGE2产生 在注射后15分钟达到峰值并在2小时后消失的剂量-和时间-依赖性热超敏 反应。

单一化合物研究：使用单剂量时程操作评价药物逆转PGE2-诱导的热 超敏反应的能力。在该操作中，在注射PGE2前30分钟经腹膜内(IP)、口 服(PO)或鼻内(IN)施用单剂量的测试化合物。在PGE2注射后30分钟评价 触觉敏感性。

组合化合物研究：可以进行两种或多种潜在疼痛治疗剂的组合研究。 在热的温水尾部缩回试验中，最低有效剂量的第一种物质如吗啡单独和与 非有效剂量的一种或多种式I化合物组合施用。在测试前30分钟的相同时 间经腹膜内施用化合物。

组合研究还可以在PGE2-诱导的热超敏反应试验中进行。例如，在 PGE2-诱导的热的温水尾部缩回试验中，完全逆转热超敏反应(例如返回至 基线)的计量的吗啡可以单独和与一定剂量的一种或多种式I化合物组合施 用。化合物在与PGE2相同的时间经腹膜内使用，PGE2在测试前30分钟 施用。

测试方法1数据分析：根据各温度-效应曲线计算使得尾部缩回潜伏时 间半数最大增加的温度(即T10)。T10通过由温度-效应曲线上高于与低于10 秒之间的点所绘制的线经内插法来测定。对于这些研究，热超敏反应被定 义为温度-效应曲线中的向左位移和T10值的下降。热超敏反应的逆转被定 义为恢复至温度-效应曲线和T10值的基线，其按照下列方程计算：

其中T10 药物+PGE2是药物与PGE2组合后的T10，T10 PGE2是单独PGE2后的 T10，且T10 基线是在对照条件下的T10。％MPE值为100表示在不注射PGE2 情况下所观察到的完全恢复至基线热敏感性。大于100％的值表示测试化 合物对热敏感性的降低高于在不注射PGE2情况下的基线热敏感性。

测试方法2：慢性压迫性损伤

以1L/分钟使用3.5％在O2中的氟烷麻醉大鼠，并在手术期间使用 1.5％在O2中的氟烷维持。通过切开表皮并钝性解剖穿过股二头肌以暴露 坐骨神经，从而产生改进的慢性坐骨神经压迫性损伤(Mosconi & Kruger， 1996；Bennett & Xie，1988)。将PE 90聚乙烯管(Intramedic，Clay Adams； Becton Dickinson Co.)套囊(2mm长)置于中股水平上的坐骨神经周围。使 用4-0丝线和伤口夹将伤口逐层封闭。手术后6-10天进行测试。

将动物置于升高的金属线笼中，使其适应测试室的环境45-60分钟。 在手术前0-3天使用一系列标刻度的von Frey单细丝(Stoelting；Wood Dale，IL)评价基线触觉敏感性。如果必要的话，将von Frey单细丝按照连 续上行或下行的顺序应用于后爪足底中部，以便尽可能近地接近响应阈值。 阈值由引起对刺激敏锐缩回响应的最低力表示。因此，缩回响应导致呈现 下一个较轻的刺激，并且没有缩回响应导致呈现下一个较强的刺激。本研 究中排除基线阈值＜4g力的大鼠。在CCI手术后约1周，重新评价触觉敏 感性，从进一步的测试中排除表现出运动不足(即拖爪)或不能表现出随后 的触觉超敏反应(阈值≥10g)的动物。在累积给药条件下，每30分钟经腹膜 内施用化合物，其中累积剂量以1/2log单位增量增加。每次施用药物后 20-30分钟评价触觉超敏反应。

测试方法2数据分析：计算通过Dixon非参数试验(Chaplan等人，1994) 所评估的50％阈值(以gm力表示)，将15克力用作最大力。对每只大鼠的 每一实验条件生成剂量-效应曲线。将个体触觉超敏反应阈值求平均值以得 到均值(±1SEM)。触觉超敏反应的逆转被定义为恢复至基线触觉敏感性， 按照下列方程计算：

其中50％药物+CCI为CCI手术后约1周化合物在动物体内后的50％值， 50％CCI为单独CCI手术后约1周的50％值，且50％基线为CCI手术前的 50％值。100％逆转的最大效应表示在该实验条件下的受试者恢复至术前阈 值的均值。

试验方法3：预定的-受控响应

在每周进行5天的实验期过程中以多周期操作训练大鼠。每个训练周 期包括10分钟预处置期和随后的10分钟响应期。在预处置期过程中，不 启动刺激光，响应没有预定的结果。在响应期过程中，启动左或右刺激光(在 受试对象中平衡)，延长响应杆，受试对象可以在固定比率30次提供食物的计 划表下响应。训练期包括3个连续的周期。测试期与训练期相同，不同的 是在第一个周期开始时施用单剂量的药物。

测试方法3数据分析：对测试期过程中的三个周期将来自个体动物的 动作响应率求平均值，采用来自以前训练期的平均响应率作为对照值转化 为对照响应率的百分比(即三个周期的平均值)。将数据表示为作为对照的 百分比的平均(±1SEM)响应率。因此，例如，100％的测试值将表示施用 测试化合物后的响应率与对照响应率相同，并且测试化合物没有不良作用。

测试方法4：在触觉异常性疼痛模型中的有效性评价

化合物：将测试化合物溶于无菌盐水，将加巴喷丁混悬于2％在0.5％ 甲基纤维素和无菌水中的Tween 80中。所有化合物经腹膜内(i.p.)施用。

受试对象：将雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan； Indianapolis，IN)各自圈养在垫层上。对所有研究而言，将动物以12小时 光照/黑暗循环(在0630开始光照)维持在气候受控室内，随意取食和饮水。

手术：所有手术操作在通过鼻锥体递送的4％异氟烷/O2麻醉中进行， 并在手术持续期间在2.5％中维持。

L5脊神经结扎(SNL)：如上所述进行手术(Kim和Chung)，不同的是 神经损伤通过紧密结扎左侧L5脊神经产生。

触觉异常性疼痛(触觉敏感性)评价：使用一系列标刻度的von Frey单 细丝评价触觉阈值(Stoelting；Wood Dale，IL)。如上所述使用上-下法测定 产生50％缩回可能性的阈值(Chaplan等人，1994)。将动物置于升高的金属 线笼中，使其适应测试室的环境45-60分钟。如果必要的话，将von Frey 单细丝按照连续上行或下行的顺序应用于后爪足底中部，以便尽可能近地 接近响应阈值。由引起对刺激敏锐缩回响应的最低力确定触觉阈值。在手 术前一天确定疼痛阈值，并从本研究中排除基线阈值＜10g力的大鼠。在 SNL手术后3周，重新评价触觉阈值，从进一步的测试中排除不能表现出 随后的触觉异常性疼痛(阈值≥5g)的动物。将受试对象假拟随机地分为试验 组(n＝8-10)，以便使得平均基线和术后敏感性在各组中相似。对大鼠施用 测试化合物(3、10或17.8，i.p.)、加巴喷丁(100mg/kg，i.p.阳性对照)或载 体，评价触觉阈值一直到施用后60、180和300分钟。

分析结果：采用定制的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC) 应用反复测量(repeated measures)方差分析(ANOVA)进行统计学分析。进一 步通过随后的最小显著差数分析对显著的主效应进行分析。显著性差异的 标准为p＜0.05。按照下列方程计算触觉异常性疼痛的逆转：

其中50％阈值药物+术后是药物在神经受损受试对象中后以g力计的50％阈值， 50％阈值术后是神经受损受试对象中以g力计的50％阈值，且50％阈值术前 是神经受损前以g力计的50％阈值。100％逆转的最大效应表示返回至对 受试对象在该实验条件下的平均术前阈值。

测试方法5：在慢性炎性痛中的有效性评价

化合物：将测试化合物溶于无菌盐水，经腹膜内(i.p.)施用。将塞来考 昔用作阳性对照，混悬于2％在0.5％甲基纤维素中的Tween 80中且通过 口服(p.o.)施用。

受试对象：将雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan； Indianapolis，IN)以3只/笼圈养在垫层上，将动物以12小时光照/黑暗循环 (在0630开始光照)维持在气候受控室内，随意取食和饮水。

机械痛觉增敏的弗氏完全佐剂(FCA)：采用痛觉测量计(7200型；Ugo Basile)测定针对有害的机械刺激物的后爪缩回阈值(PWT)。截断设定为 250g，所取的终点为完全爪缩回。在每一时间点对每只大鼠测定一次PWT (n＝10/组)。测定基线PWT，使用异氟烷(isofluorane)(在氧中2％)麻醉大 鼠，并使大鼠的左后爪接受足底内注射50％FCA(50Jμl，稀释于盐水中)。 FCA注射后24小时时，测定药物前PWT，给大鼠施用载体或化合物并在 施用药物后1、3、5和24小时评价PWT。

结果分析：采用定制的SAS-excel应用软件(SAS Institute，Cary，NC) 应用单因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。进一步通过随后的最小显 著差数分析对显著的主效应进行分析。显著性差异的标准为来自载体处置 的FCA大鼠的p＜0.05。数据按照下述方程以逆转百分比给出：逆转百分 比＝[((给予剂量后阈值)-(给予剂量前阈值))/(基线阈值-给予剂量前阈 值)]×100。

D.在治疗抑郁症中的有效性评价

本发明化合物的有效性可以通过悬尾试验来测定。虽然不是直接的抑 郁症模型，但是悬尾试验是一种可以评价药物的抗抑郁样作用的测定法。 临床有效的药物如Prozac(氟西汀)在该测定法中是有效的。具体而言，在 试验期间它们减少小鼠在被通过尾巴倒悬之后不动的时间量。确定小鼠是 否确实抑郁是不可能的。但是，临床有效的抗抑郁药减少不动的事实为该 模型的预测效果提供了支持。

使称重为25-35g的雄性Swiss Webster小鼠(Charles River)以5只一 组/笼圈养在AALAC-认证的设施内，该设施维持12小时光照/黑暗循环(在 0600时光照)，小鼠自由取食和饮水。实验组包括12只小鼠，随机分配入 治疗组。实验根据National Institutes of Health所通过和颁布的“实验室 动物护理和使用指南”(“the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”)(Pub.85-23，1985)在上午9:00至中午之间进行。

将测试化合物的溶液溶于蒸馏水。化合物以10mL/kg体重的体积经腹 膜内注射。在试验前30分钟进行组合治疗的共同处理。

本文所述的操作基本与Steru等人(1985)所述的操作类似。在处理后 30分钟，在悬尾试验箱(Med Associates)内，使用实验胶带(VWR International)将小鼠通过尾巴倒悬至与应力计相连的平金属条上。在6分 钟试验期间自动记录不动的时间。在另外的试验箱内同时试验8只小鼠。 将收集的数据表达为不动时间的平均值，使用具有最小显著差数(LSD)事 后检验(post-hoc test)的单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。

将本文件中引用的或描述的每篇专利、专利申请和出版物的全文引入 本文作为参考。

尽管我们已经给出了本发明的许多实施方案，但是显然我们的基本含 义可以被修改以提供其它利用本发明的化合物和方法的实施方案。因此， 应当理解的是，本发明的范围由所附的权利要求确定，而不是由以实施例 方式给出的特定实施方案来确定。

                相关申请的交叉参考

本申请请求2005年4月22日提交的美国临时专利申请号 US60/673,884的优先权，该文献完整地引入本文作为参考。

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