二氢苯并呋喃衍生物和其用途
阅读：707发布：2020-05-23
专利汇可以提供二氢苯并呋喃衍生物和其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)化合物，在式(I)化合物中，每个R1、R2、y、m、n和Ar如文中的类和亚类中所定义及所描述，它们为褪黑 激素 能受体的激动剂或部分激动剂。这些化合物以及含有这些化合物的组合物可以用于 治疗 褪黑激素能病症。，下面是二氢苯并呋喃衍生物和其用途专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1或2；
n为0或1；
y为0、1、2或3；
每个R1独立地为-CN、卤素、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-4脂肪族基团或氟取代的C1-4脂肪族基团；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；
每个Rx独立地为卤素、苯基、-CN、-R或-OR；
R2为氢或C1-4脂肪族基团；且
X为-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-CH2-。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ia化合物或其药 学上可接受的盐：
3.根据权利要求2的化合物，其中每个R1独立地为-R、-CN、卤素、 -OR、三氟甲基或-OCF3。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述的化合物为式IIa或IIb的化 合物或其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求2或3的化合物，其中所述的化合物为式IIIa、IVa 或IVc化合物或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中每个Rx独立地选自 -R、卤素、-OR或三氟甲基。
7.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其中：
X为-O-或-CH2-；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素、-OR或三氟甲基；
R2为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；
Ar为吡啶基、噻吩基、呋喃基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；并且
每个Rx独立地选自-R、-CN、卤素、-OR或三氟甲基。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为式Ib化合物或其 药学上可接受的盐：
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中每个R1独立地为-R、 卤素、-OR或三氟甲基。
10.根据权利要求8或9的化合物，其中所述的化合物为式IIc或IId 化合物或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求1-4、7或8中任何一项的化合物，其中Ar为吡啶 基、噻吩基或呋喃基。
12.根据权利要求8的化合物，其中所述的化合物为式IIIb、IVb或 IVd化合物或其药学上可接受的盐：
13.根据权利要求12的化合物，其中每个Rx独立地选自-R、卤素、 -OR、三氟甲基、-OCF3。
14.根据权利要求12的化合物，其中
X为-O-或-CH2-；
每个R1独立地为-R、-CN、卤素或-OR；
R2为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；
Ar为吡啶基、噻吩基、呋喃基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；并且
每个Rx独立地选自-R、-CN、卤素或-OR。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自下式化合物或 其药学上可接受的盐：
或
16.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自下式化合物或 其药学上可接受的盐：
或
17.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自下式化合物或 其药学上可接受的盐：
或
18.根据权利要求1-10或12-17中任何一项的化合物，其中Ar选 自：
19.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自：
20.组合物，该组合物包含根据权利要求1-19中任何一项的化合物， 以及一种或多种药学上可接受的载体。
21.治疗患有褪黑激素能病症的患者的方法，该方法包括将治疗有效 量的根据权利要求1-19中任何一项的化合物或根据权利要求20的组合物 给药至所述患者。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的褪黑激素能病症选自抑郁症、 应激反应、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统 疾病、时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障 碍、肥胖症、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正 常或病理性衰老相关的各种病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病或 脑循环障碍。
23.根据权利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症选自季节性 情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍或 肥胖症。
24.根据权利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症为抑郁症。
25.根据权利要求22的方法，其中所述的褪黑激素能病症为睡眠障碍。
26.根据权利要求1-19中任何一项的化合物在制备用于治疗褪黑激 素能病症的药物中的用途，其中所述的褪黑激素能病症选自抑郁症、应激 反应、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、 时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥 胖症、失眠、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病 理性衰老相关的各种病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病或脑循环 障碍。
技术领域
本发明涉及褪黑激素激动剂或部分激动剂、制备它们的方法和它们的 用途。
背景技术
褪黑激素广泛用于治疗睡眠障碍的非处方疗法，它是由松果体生产和 分泌的天然激素。它作用于两种G蛋白偶联受体(MT1和MT2)，此两种 受体负性(negatively)偶联到腺苷酰环化酶，并且通过控制丘脑的视交神经 核中的神经元放电，从而起到调节睡眠和昼夜节律的作用。褪黑激素激动 剂或部分激动剂可能使被打破的睡眠/觉醒循环节律性再同步，从而改善睡 眠质量。
此外，例如阿戈美拉汀的褪黑激素激动剂已经在预测临床抗抑郁效力 的动物模型中显示出活性，所述动物模型例如慢性轻度应激模型[神经精神 药理学(Neuropsychopharmacology)28(4)，694(2003)]和强迫游泳实验[精 神病学和神经科学杂志(Journal of Psychiatry and Neuroscience)，29(2)， 126(2004)]。据最近报道，阿戈美拉汀在治疗抑郁的临床实验中有活性 [L′Encephale 29(2)，165(2003)和www.medicalnewstoday.com，2005年4月 5日]。
本发明化合物对褪黑激素MT1和MT2受体有强亲和性，因此可用于 控制睡眠障碍和用于治疗抑郁症。另外，本发明化合物能够在体内被水解 (例如作为前药)为对5-羟色胺5-HT2C受体有强激动或部分激动作用的物 质。5-HT2C激动剂是治疗精神分裂症的的新治疗方法。数条证据链都支持 5-HT2C受体激动作用在治疗精神分裂症中起作用。最近的研究表明5-HT2C 激动剂能够降低前额叶皮层和伏隔核中的多巴胺水平(Millan，M.J.等人， 神经药理学(Neuropharmacology)37：953-955，1998；Di Matteo，V.等人， 神经药理学38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等人，突触(Synapse)35： 53-61，2000)，这些脑部区域被认为能够介导药物(例如氯氮平)的抗精神病 作用。相反，5-HT2C激动剂不降低纹状体中的多巴胺水平，该脑部区域与 锥体外系副作用紧密相关。此外，最近研究证明，5-HT2C激动剂降低腹侧 背盖区(VTA)中的放电，但是在黑质(Di Matteo和Di Giovanni，op.cit)中 不产生相同的情况。在与黑质纹状体通路相关的中脑边缘通路中5-HT2C 激动剂的不同作用表明5-HT2C激动剂具有边缘选择性，因而可能不会产生 与典型抗精神病药物相关的锥体外系副作用。
非典型的抗精神病药物以高亲和性与5-HT2C受体结合，并具有5-HT2C 受体拮抗剂或反向激动剂的作用。体重增加为与非典型抗精神病药物(例如 氯氮平和奥氮平)有关的疑似副作用，有报道5-HT2C的拮抗作用与体重增 加有关。然而，众所周知的是5-HT2C受体的兴奋能够导致食物摄取和体重 减少(Walsh等，精神药理学(Psychopharmacology)124：57-73，1996；Cowen， P.J.等，人类精神药理学10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等， ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激动剂将不太可能引起与当前非典 型抗精神病药相关的体重增加。确实，5-HT2C激动剂对治疗肥胖有重要价 值，肥胖为具有过量机体脂肪或组织脂肪特征的医学病症，其与下列并存 病相关，如II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨性关 节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死 亡。5-HT2C激动剂的其它治疗适应征为强迫症、抑郁症、惊恐病、睡眠障 碍、进食障碍和癫痫。
此外，例如阿戈美拉汀的褪黑激素激动剂已经在预测临床抗抑郁效力 的动物模型中显示出活性，所述动物模型例如慢性轻度应激模型[神经精神 药理学(Neuropsychopharmacology)28(4)，694(2003)]和强迫游泳实验[精 神病学和神经科学杂志(Journal of Psychiatry and Neuroscience)，29(2)， 126(2004)]。据最近报道，阿戈美拉汀在治疗抑郁的临床实验中有活性 [L′Encephale 29(2)，165(2003)和www.medicalnewstoday.com，2005年4月 5日]。
本发明化合物对褪黑激素MT1和MT2受体有强亲和性，因此可用于 控制睡眠障碍和用于治疗抑郁症。另外，本发明化合物能够在体内被水解 (例如作为前药)为对5-羟色胺5-HT2C受体有强激动或部分激动作用的物 质。5-HT2C激动剂是治疗精神分裂症的的新治疗方法。数条证据链都支持 5-HT2C受体激动作用在治疗精神分裂症中起作用。最近的研究表明5-HT2C 激动剂能够降低前额叶皮层和伏隔核中的多巴胺水平(Millan，M.J.等人， 神经药理学(Neuropharmacology)37：953-955，1998；Di Matteo，V.等人， 神经药理学38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等人，突触(Synapse)35： 53-61，2000)，这些脑部区域被认为能够介导药物(例如氯氮平)的抗精神病 作用。相反，5-HT2C激动剂不降低纹状体中的多巴胺水平，该脑部区域与 锥体外系副作用紧密相关。此外，最近研究证明，5-HT2C激动剂降低腹侧 背盖区(VTA)中的放电，但是在黑质(Di Matteo和Di Giovanni，op.cit)中 不产生相同的情况。在与黑质纹状体通路相关的中脑边缘通路中5-HT2C 激动剂的不同作用表明5-HT2C激动剂具有边缘选择性，因而可能不会产生 与典型抗精神病药物相关的锥体外系副作用。
非典型的抗精神病药物以高亲和性与5-HT2C受体结合，并具有5-HT2C 受体拮抗剂或反向激动剂的作用。体重增加为与非典型抗精神病药物(例如 氯氮平和奥氮平)有关的疑似副作用，有报道5-HT2C的拮抗作用与体重增 加有关。然而，众所周知的是5-HT2C受体的兴奋能够导致食物摄取和体重 减少(Walsh等，精神药理学(Psychopharmacology)124：57-73，1996；Cowen， P.J.等，人类精神药理学10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等， ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激动剂将不太可能引起与当前非典 型抗精神病药相关的体重增加。确实，5-HT2C激动剂对治疗肥胖有重要价 值，肥胖为具有过量机体脂肪或组织脂肪特征的医学病症，其与下列并存 病相关，如II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨性关 节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死 亡。5-HT2C激动剂的其它治疗适应征为强迫症、抑郁症、惊恐病、睡眠障 碍、进食障碍和癫痫。
发明内容
本发明涉及某些褪黑激素激动剂或部分激动剂以及它们的用途。本发 明化合物可用于，例如，治疗抑郁症和睡眠障碍。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
m为1或2；
n为0或1；
y为0、1、2或3；
每个R1独立地为-CN、卤素、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-4脂肪族基团或氟取代的C1-4脂肪族基团；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；
每个Rx独立地为卤素、苯基、-CN、-R或-OR；
R2为氢或C1-4脂肪族基团；且
X为-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-CH2-。
在某些其它实施方案中，本发明涉及用于治疗患有褪黑激素能病症的 患者的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的 盐给药至患者。
在另外的实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包含式I化合物 或其药上可接受的盐，以及一种或或多种药学上可接受的载体、赋形剂或 稀释剂。
发明详述
1.化合物和定义：
本发明涉及文中所描述的化合物，它们为褪黑激素的激动剂或部分激 动剂。
文中所用术语“脂肪族”或“脂肪族基团”指直链(即未分支的)或支 链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单 位，或指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位但不是芳香族的单环烃 (文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，该烃有与分子其余 部分连接的单个连接点。在某些实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪 族碳原子，且在另外的实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子。 在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)指完全饱和 的或含有一个或多个不饱和单位的且有与分子其余部分连接的单个连接点 的单环C3-C4烃。适当的脂肪族基团包括但不限于线性或支链的取代或未 取代的烷基、烯基、炔基基团以及它们的杂化物(例如(环烷基)烷基、(环烯 基)烷基或(环烷基)烯基)。
文中所用术语“不饱和的”指含有一个或多个不饱和单位的基团。
文中所用术语“氟取代的”指一个或多个氢原子被氟原子所取代。在 某些实施方案中，术语氟取代的脂肪族基团指其中所有的氢原子全被氟原 子取代的全氟取代的脂肪族基团。这类基团包括-CF3。
文中所用术语“低级烷基”指含有最多4个碳原子的烃链，优选1-3 个碳原子，且更优选1-2个碳原子。术语“烷基”包括但不限于直链或支 链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基。
文中所用术语“烷氧基”指-OR*基团，其中R*为低级烷基基团。
文中所用术语“卤素”或“卤代”指氟、溴、氟或碘。
文中所用术语“烯基”指含有2-4个碳原子且可含有1-3个双键的 脂肪族直链或支链的烃链。烯基基团的示例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙 基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。 在一些实施方案中，烯基优选为3-4个碳原子的支链烯基。术语“低级烯 基”指含有1-3个碳原子的烯基。
文中所用术语“有效量”和“治疗有效量”指当给药至患者时，对于 治疗患者患有的病症至少是部分有效的式I化合物的量。这些病症包括褪 黑激素能病症(包括但不限于抑郁症和睡眠障碍)。
术语“药学上可接受的盐”指将式I化合物用有机或无机酸处理衍生 得到的盐，所述有机或无机酸例如为乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、 甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或同样已知的可接受的酸。在某些实施方案中， 本发明涉及式I化合物的盐酸盐。
文中所用术语“患者”指哺乳动物。在某些实施方案中，文中所用的 术语“患者”指人类。
文中所用的术语“给药”指直接将化合物或组合物给药至患者，或者 将化合物的前药衍生物或类似物给药至患者，该前药衍生物或类似物在患 者体内生成等量的活性化合物或物质。
文中所用术语“治疗”指部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓 解病症。
文中所用术语“患有”指患者被诊断或被怀疑带有的一种或多种病症。
2.示例性化合物的描述：
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1或2；
n为0或1；
y为0、1、2或3；
每个R1独立地为-CN、卤素、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-4脂肪族基团或氟取代的C1-4脂肪族基团；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；
每个Rx独立地为卤素、苯基、-CN、-R或-OR；
R2为氢或C1-4脂肪族基团；且
X为O、S、S(O)、SO2或CH2。
根据上面的通用定义，式I的n为0或1。在某些实施方案中，n为1， 从而形成式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，式I中的n为0，从而形成式Ib化合物或其药学 上可接受的盐：
其中R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据上面的通用定义，y为0-3且式I的每个R1基团独立地为-CN、 卤素、-R或-OR。在某些实施方案中，y为0。在其它实施方案中，y不为 0，且至少式I的一个R1基团为卤素。在另外的实施方案中，y为1，且 R1为卤素、甲基或乙基。
根据一个实施方案，y为1，n为1，且R1在式I双环的6-或7-位上， 从而形成式IIa或IIb化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1、R2、X、Ar和m如上面对式I化合物所定义，以及如 上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，y为1，n为0，且R1在式I双环的5-或6-位上， 从而形成式IIc或IId化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1、R2、X、Ar和m如上面对式I化合物所定义，以及如 上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据上面的通用定义，式I的Ar基团为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯 基，其中是Ar任选被一个或多个独立选自卤素、苯基、-CN、-R或-OR 的取代基取代。在某些实施方案中，式I的Ar基团为未取代的苯基。在其 它实施方案中，式I的Ar基团为在邻位至少有一个取代基的苯基。在其它 实施方案中，式I的Ar基团为在邻位至少有一个取代基的苯基，该取代基 选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基。根据另一方面，本发明提 供式I化合物，其中Ar为由独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基 团在邻位和间位双取代的苯基。另一方面，本发明提供了式I化合物，其 中Ar为由独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基团在邻位和对位 双取代的苯基。在其它实施方案中，本发明提供式I化合物，其中Ar为由 独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基团在邻位双取代的苯基。式 I的Ar基团的苯基部分上的示例性取代基包括OMe、氟、氯、甲基和三 氟甲基。
在某些实施方案中，本发明提供式IId化合物，其中Ar为在邻位有一 个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的取代基的苯基。
根据一个实施方案，Ar为在邻位被Rx基团取代的苯基，从而形成式 IIIa或IIIb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
在某些实施方案中，Ar为在邻位被Rx基团双取代的苯基，从而形成 式IVa或IVb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，本发明提式IVc或IVd化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
在某些实施方案中，式I的Ar基团选自下面的基团：
根据上面的通用定义，式I的R2为氢或C1-4脂肪族基团。在某些实施 方案中，式I的R2为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基。在其它实 施方案中，式I的R2为基团为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R2 为甲基。
根据另一实施方案，本发明提供式I化合物，其中X为O或CH2，m 为1或2，且n为0或1。根据另一实施方案，X为CH2，m为1，且n为 0，从而形成式IV化合物：
其中每个R1、R2和Ar如上面对式I化合物所定义，以及如上面或文 中所述的类或亚类中所定义。
本发明的化合物含有不对称碳原子，因此可以产生立体异构体，包括 对映异构体和非对映异构体。因此，本发明涉及所有这些立体异构体，以 及这些立体异构体的混合物。在整个本申请中，当没有指明不对称中心的 绝对构型时，本发明的产物的名称将包括各个立体异构体及立体异构体的 混合物。在本发明的某些实施方案中，优选具有(R)绝对构型的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：
其中每个R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，本发明提供式VIa、VIb、VIc或VId化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据本发明的另一方面，提供了式VIIa或VIIb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
当优选一种对映异构体时，在一些实施方案中，可以以基本不含它的 相应的对映异构体的形式提供该优选的对映异构体。因此，一种基本上不 含相应的对映异构体的对映异构体指通过分离技术分离或者制备的不含相 应的对映异构体的化合物。如文中所用，“基本上不含”指化合物主要由 占据绝对较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，该化合物 由至少约90％(重量)的优选对映异构体构成。在本发明的其它实施方案中， 该化合物由至少约99％(重量)的优选对映异构体构成。通过本领域技术人 员公知的任何方法，可以从外消旋混合物中分离出优选的对映异构体，所 述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)及化合物中间体的手性盐的形成或 结晶，或者可以通过文中所述的方法制备优选对映异构体。参见，例如 Jacques等人，对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，四面 体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学 (Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.拆分试剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
此外可以理解，本发明化合物可能存在阻转异构体。因此，本发明包 括如上面所定义的式I化合物以及所述的类和亚类的阻转异构体。
式I的示例化合物列在下面的表1中。
表1：式I的示例化合物：
3.提供本发明化合物的通用方法：
按下面流程图1中的图解说明所示，制备本发明的二氢苯并呋喃衍生 物。除非另外说明，变量如上面所定义。具体地讲，经正丁基锂金属化， 用硼酸三异丙酯处理锂衍生物，然后将得到的硼酸酯用盐酸水溶液水解， 从而将适当取代的邻溴代苯甲醚转化为相应的硼酸。然后在适当的钯催化 剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和适当的碱(例如碳酸钠)的存在下，将上述得到 的硼酸用适当取代的芳基溴化物处理，进行Suzuki偶联反应。然后采用去 甲基化试剂(如三溴化硼)处理，再将得到的酚在碱(如碳酸钠)存在下烷基化 来将上述醚裂解。通过在例如十氢化萘、1，3，5-三甲基苯、二甲基苯胺的高 沸点溶剂中回流，将联芳基烯丙基醚进行克莱森(Claisen)重排，然后将重 排的烯烃用间氯过氧苯甲酸环氧化。在甲醇中用例如碳酸钠的碱处理催化 闭环，形成四氢呋喃甲醇。在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，将得到的醇转 化为离去基团，在例如N，N-二甲基甲酰胺的适当的溶剂中用叠氮化钠置换 甲苯磺酸酯。在适当的催化剂(例如硫化铂/碳)作用下氢化还原叠氮化物， 在例如二异丙基乙胺的碱的存在下，用适当的酰氯或酸酐将得到的伯胺酰 化，得到二氢苯并呋喃，即本发明的标题化合物(I)。
流程图1
或者，如下面流程图2所示，在例如碳酸钠的适当的碱的存在下，将 适当取代的邻溴代苯酚用烯丙基溴烷基化，在例如十氢化萘、1，3，5-三甲基 苯或N，N-二甲基苯胺的高沸点溶剂中回流，将得到的醚进行克莱森重排， 然后将重排的烯烃用间氯过氧苯甲酸环氧化，在甲醇中用例如碳酸钠的碱 处理将得到的环氧化物环化形成四氢呋喃甲醇。然后在吡啶中用对甲苯磺 酰氯处理，将伯醇转化为对甲苯磺酸酯。然后在适当的钯催化剂(例如四(三 苯基膦)钯(0))和适当的碱(例如碳酸钠)的存在下，用适当取代的芳基硼酸处 理，使得到的溴取代的二氢呋喃甲基甲苯磺酸酯进行Suzuki偶联反应。如 前，用叠氮化物替换甲苯磺酸酯，接着进行叠氮化物还原，并用适当的酰 氯或酸酐酰化，得到本发明的标题化合物(I)。
流程图2
还可以如下流程图3所示，以立体特异性方式制备本发明化合物。用 正丁基锂处理，将适当取代的邻溴苯甲醚金属化，并与溴化亚铜(I)二甲硫 复合物反应转化为铜酸盐(cuprate)。在例如三氟化硼醚合物的催化剂存在 下，将得到的铜酸盐与对映体纯的(R)-或(S)-缩水甘油基苄基醚的环氧基团 反应。用30％溴化氢乙酸溶液处理，将得到的保护的乙二醇脱甲基化并转 化为溴代乙酸酯。接着在甲醇中用氯化氢水解乙酰基，用三苯膦和偶氮二 甲酸二乙酯处理，经Mitsonobu反应，形成二氢苯并呋喃环。然后在乙酸 中用溴处理，使二氢苯并呋喃甲基溴被溴化。按照流程图2中显示的相同 的顺序，可以制得本发明的标题化合物(I)。
流程图3
根据一可代替的方法，例如下面流程图4所描述，在适当钯催化剂(例 如四三苯膦)钯(0))和碱(例如氢氧化钠)的存在下，用适当取代的芳基溴处 理，使适当取代的邻甲氧基苯基硼酸进行Suzuki偶联反应。在乙酸中用 N-溴代琥珀酯亚胺将得到的联芳基甲基醚溴化。然后通过与异丙基氯化镁 交换，将该溴代化合物转化为格氏(Grignard)试剂，然后用碘化亚铜(I)处 理转化为铜酸盐。将得到的铜酸盐与对映体纯的(R)-或(S)-缩水甘油基对甲 苯磺酸酯的环氧基团反应，得到乙二醇单-对甲苯磺酸酯。在与邻苯二甲酰 亚胺钾反应后，接着与甲磺酰氯和三乙胺反应，将仲醇转化为甲磺酸酯。 在三溴化硼的影响下脱甲基化，并用例如碳酸钠的适当的碱处理进行着闭 环，得到对映体纯的二氢苯并呋喃。用肼脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，并 用适当的酰氯或酸酐将得到的胺酰化，得到本发明的化合物。
流程图4
除了上面描述的合成方法，还可以根据2004年10月21日提交的序列 号为60/621023的美国临时专利申请和2004年10月21日提交的序列号为 60/621024的美国临时专利申请中描述的立体选择方法制备本发明的立体 异构体，上述临时专利申请在此引入作为参考。
尽管在上面和文中对某些示例性实施方案进行了描绘和描述，但是应 当理解，可以根据上面描述的通用方法，用适当的起始原料，及本领域普 通技术人员可用的通用方法制备本发明化合物。文中对另外的实施方案进 行更加详细的举例说明。
4.用途、制剂和给药
本发明化合物对褪黑激素受体有亲和性并有激动或部分激动活性，因 此在治疗褪黑激素能相关的病症中有价值。如文中所用，术语“褪黑激素 能病症”指其中已知褪黑激素缺乏而导致的任何疾病或其它有害病症。术 语“褪黑激素能病症”还指用褪黑激素能激动剂或部分激动剂治疗可以缓 解的疾病或病症。在某些实施方案中，这些褪黑激素能病症包括昼夜节律 障碍、抑郁症、睡眠障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肥胖症和糖尿病。 前面提到的精神病症的更加完全的描述可以在精神病症的诊断和统计手册 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版， Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)中找到，在此将 其全部内容在此引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗应激(stress)、睡眠障碍、 焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、时差引起的失眠 和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠、精 神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的 各种病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病或脑循环障碍。在另一实 施方案中，本发明化合物用于治疗性功能障碍，并且具有排卵抑制和免疫 调节性能。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗季节性情感障碍、睡眠障 碍、心血管疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍或肥胖症。
在另外的实施方案中，本发明化合物用于治疗抑郁症或睡眠障碍。
式I化合物还对治疗下列病症有意义，所述病症为癫痫；偏头痛；性 功能障碍；睡眠障碍；药物滥用，包括酒精和各种药物(包括可卡因和尼古 丁)上瘾；胃肠病症，例如胃肠活力机能障碍；以及肥胖症，和它引起的并 存病，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨关节 炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。
式I化合物还用于治疗例如与创伤、中风和脊柱损伤相关的中枢神经 系统缺损。因此式I化合物还可用于改善或抑制在上述疾病或创伤期间或 之后的中枢神经系统活性的进一步退化。这些改善包括维持或提高运动 (motor and motility)技能、控制力、协调性和力量。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗患者中(优选人类患者中) 的上面所列的每一病症的方法，这些方法包括将治疗有效量的至少一种式 I化合物或其药学上可接受的盐给药至患有上述病症的患者。
5.药学上可接受的组合物
在其它实施方案中，本发明涉及组合物，该组化合物包含至少一种式I 化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形 剂或稀释剂。这些组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或 病症的药物组合物。在某些实施方案中，这些组合物包含一种或多种式I 化合物的混合物。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I 化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形 剂或稀释剂。根据可接受的药学方法制备这些组合物，所述方法为例如在 Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro， Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的方法，将该书全部 内容在此引入作为参考。药学上可接受的载体是与制剂中的其它成分可配 伍的且在生物学上是可接受的那些载体。
式I化合物可以经口服或胃肠外单独或与常规药物载体组合给药。适 用的固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质还可作为矫味剂、润滑 剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂、片剂崩解剂或 包囊材料。在散剂中，载体为与微粉化活性成分混合的微粒固体。在片剂 中，活性成分与适当比例的具有可压性的载体混合，并压成所需形状和大 小。散剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。适当的固体载体包括例如 磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可以将活 性成分溶解或混悬在药学可接受的液体载体中，例如，水、有机溶剂、两 者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它适当的药 用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助 悬剂、增稠剂、染料、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。对于口服或 胃肠外给药而言，适当的液体载体的实例包括水(特别是包含例如纤维素衍 生物的上述添加剂的水溶液，优选羧甲基纤维素钠水溶液)、醇(包括单羟 基醇和多羟基醇，例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分馏的椰子油 和花生油)。对于胃肠外给药而言，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯和肉 豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可以用于形成胃肠外给药的无菌液体组合物。 就加压组合物而言，液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或 皮下注射给药。无菌溶液可以通过静脉注射给药。口服给药的组合物可以 为液体或固体形式。
式I化合物可以以常规栓剂形式经直肠或阴道给药。对于经鼻或支气 管吸入或吹入给药而言，可以将式I化合物制成水溶液或部分水溶液，然 后这些溶液可以以气雾剂形式使用。通过使用经皮贴剂还可以将式I化合 物经皮给药，所述贴剂包含活性化合物和载体，该载体对活性化合物是惰 性的，对皮肤没有毒性，并能使药物经皮系统性吸收至血流中，从而将药 物递送。载体可以有许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和闭合装 置(occlusive devices)。乳膏和软膏可以为粘稠液体或水包油或油包水型的 半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末 组成的糊剂也是适当的。许多闭合装置可以用于将活性成分释放到血流中， 例如覆盖含有活性成分且含有或不含载体的贮库的半透膜，或含有活性成 分的基质。其它闭合装置可在文献中发现。
优选的药学组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液剂、混 悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，将组合物分为含有适当量活 性成分的单位剂量；单位剂型可以为经包装的组合物，例如包装的散剂、 管形瓶、安瓿、预填装的注射器或包含液体的袋剂。单位剂型可以为，例 如，胶囊或片剂本身，或可以为包装形式的适当数量的任何上述组合物。
提供给患者的式I化合物的量将根据所给药的物质、给药的目的(例如 预防或治疗)、患者的状态、给药的方式等而变化。在治疗应用中，将足够 量的式I化合物提供给患有病症的患者，以治疗或至少部分治疗病症及其 并发症的症状。足以完成上面情况的量为前面文中所述的“治疗有效量”。 治疗具体病例所用的剂量必须由主治医师主观决定。涉及的变量包括具体 的病症和患者的体积、年龄和响应模式。在主治医师的指导下，用自觉给 药的相同方法治疗药物滥用。一般来讲，起始剂量为每天约5mg，日剂量 逐渐增加到每天约150mg，从而在患者中提供所需的剂量水平。
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物的前药。如文中所用，术 语“前药”指在体内通过代谢方法(例如水解)可转变为式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域中是公知的，例如在下列文献中所讨论的： Bundgaard，(编者)，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)； Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第4卷， Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(编者)前药的设计和应 用，药物设计和开发的教科书(Design and Application of Prodrugs， Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)， Bundgaard等人，药物递送综述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)， 8：1-38(1992)，Bundgaard，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)， 77：285 et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的 前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)，将上述每份文献的全部内容在此引入作为参考。
实施例
如下面的实施例所描述，在某些示例性实施方案中，根据下面的通用 方法制备化合物。应当明白，尽管通用方法描述了本发明某些化合物的合 成，除上面的流程图和本领域普通技术人员公知的其它方法外，下面的通 用方法可以应用于如文中所述的所有化合物和这些化合物的每种的亚类以 及种(species)。
下面的实施例举例说明本发明的代表性化合物的制备。文中所述的每 种中间体可以根据2004年10月21日提交的序列号为10/970714的美国临 时专利申请中所述的制备相同中间体的方法制备，上述临时专利申请在此 引入作为参考。
实施例1
(R)-N-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：
将(R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐 (0.050g，0.14mmol)混悬在5.0mL二氯甲烷中，并加入二异丙基乙胺(0.072 g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029g，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分 钟，用二氯甲烷稀释到100mL，用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱 和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空 下浓缩，得到0.043g标题化合物，为白色晶状固体。1H-NMR(CDCl3)：多 重峰7.4δ(1H)；多重峰7.33δ(2H)；双重峰6.95δ(1H)；双重峰6.72 δ(1H)；宽单峰5.8δ(1H)；多重峰4.9δ(1H)；两组双重峰3.6δ(1H)； 两组双重峰3.47δ(1H)；两组双重峰3.38δ(1H)；两组双重峰3.0δ(1 H)；单峰1.9δ(3H).
实施例2
N-[7-(2，6-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：[7-(2，6-二 氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐(0.050g，0.17mmol)混悬在 5.0mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.072g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029 g，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释到100mL， 用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。 将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.038g标题化合物，为 白色晶状固体。
实施例3
N-[7-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：[7-(2-氯-苯 基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐(0.050g，0.17mmol)混悬在5.0 mL二氯甲烷中，并加入二异丙基乙胺(0.072g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029g， 0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释到100mL， 用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。 将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.047g油状标题化合物， 它在真空中慢慢硬化为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：两组双重峰7.48 δ(1H)；多重峰7.33 δ(2H)；双 重峰7.2 δ(1H)；双重峰7.06 δ(1H)；三重峰6.93 δ(1H)；宽单峰5.95 δ(1H)；多重峰4.9 δ(1H)；两组双重峰3.7 δ(1H)；两组双重峰3.45 δ (1H)；两组双重峰3.35 δ(1H)，两组双重峰3.0 δ(1H)，单峰1.95 δ(3 H).
实施例4-16
用与上面实施例1-3中所述方法基本相似的方法，由适当的胺盐酸盐 制备下面化合物：
N-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
(R)-N-[7-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[5-氯-7-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
(R)-N-[7-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰 胺；
(R)-N-(5-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；
N-[7-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；和
N-(6-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
生物实验
用几种标准的药理学实验方法，对本发明化合物作为褪黑激素激动剂 或部分激动剂的能力进行确定；这些方法如下所述。
使用基本类似于Audinot，V.等人，“人的克隆褪黑激素MT1和MT2 受体的新选择性配体(New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors)”Nauyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol 2003 367：553-561中所述的方法，人的克隆MT1和MT2受体在HEK-293或 CHO细胞中稳定表达，细胞生长至汇合，在含有2mM EDTA的磷酸缓 冲液中收获，在1000g和4℃条件下离心5分钟。将得到的沉淀物(pellet) 混悬在含有2mM EDTA的5mM Tris/HCl(pH7.4)中，并用Kinematica polytron匀浆。然后，将匀浆离心(20000g，30分钟，4℃)，并将得到的 沉淀物混悬在含有2mM EDTA和12.5mM MgCl2的75mM Tris/HCl (pH7.4)中。将膜制品的等分试样在-80℃下贮存在结合缓冲液中(Tris/HCl 50mM，pH7.4，5mM MgCl2)待用。
将膜在37℃下在终体积为250μl的结合缓冲液中孵育2小时，就CHO 细胞中的竞争而言，上述终体积中含有20pM 2-[125I]-褪黑激素，对于表 达在HEK细胞中的MT1和MT2细胞而言，分别含有25或200pM 2-[125I]-褪黑激素。结果用Ki表示；非特异性结合用10μM褪黑激素确定。 通过GF/B unifilters快速过滤停止反应，接着用冰冷的缓冲液连续洗涤三 次。用PRISM程序(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据， 对于饱和实验，按照Scatchard方法计算结合位点的密度Bmax和放射性 配体的解离常数值KD。对于竞争实验，根据Cheng-Prussof方程：Ki＝ IC50/[1+(L/KD)]计算抑制常数(Ki)，其中IC50是产生50％抑制的浓度， 且L为放射性配体的浓度。
在本文中引用的或描述的每份专利、专利申请和出版物的全部内容在 此引入作为参考。
虽然申请人在此列举了许多本发明的具体实施方案，但是显而易见的 是，可以改变所述的基本构思，以提供其它利用本发明化合物和方法的实 施方案。因此，应当理解，本发明的范围用本申请的权利要求进行定义， 而不是通过在此以举例的方式列举的具体实施方案进行定义。
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年4月22日提交的美国临时专利中请序列号 60/674060的优先权，该临时专利申请的全部内容在此引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
m为1或2；
n为0或1；
y为0、1、2或3；
每个R1独立地为-CN、卤素、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-4脂肪族基团或氟取代的C1-4脂肪族基团；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；
每个Rx独立地为卤素、苯基、-CN、-R或-OR；
R2为氢或C1-4脂肪族基团；且
X为-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-CH2-。
在某些其它实施方案中，本发明涉及用于治疗患有褪黑激素能病症的 患者的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的 盐给药至患者。
在另外的实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包含式I化合物 或其药上可接受的盐，以及一种或或多种药学上可接受的载体、赋形剂或 稀释剂。
发明详述
1.化合物和定义：
本发明涉及文中所描述的化合物，它们为褪黑激素的激动剂或部分激 动剂。
文中所用术语“脂肪族”或“脂肪族基团”指直链(即未分支的)或支 链的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单 位，或指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单位但不是芳香族的单环烃 (文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，该烃有与分子其余 部分连接的单个连接点。在某些实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪 族碳原子，且在另外的实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子。 在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)指完全饱和 的或含有一个或多个不饱和单位的且有与分子其余部分连接的单个连接点 的单环C3-C4烃。适当的脂肪族基团包括但不限于线性或支链的取代或未 取代的烷基、烯基、炔基基团以及它们的杂化物(例如(环烷基)烷基、(环烯 基)烷基或(环烷基)烯基)。
文中所用术语“不饱和的”指含有一个或多个不饱和单位的基团。
文中所用术语“氟取代的”指一个或多个氢原子被氟原子所取代。在 某些实施方案中，术语氟取代的脂肪族基团指其中所有的氢原子全被氟原 子取代的全氟取代的脂肪族基团。这类基团包括-CF3。
文中所用术语“低级烷基”指含有最多4个碳原子的烃链，优选1-3 个碳原子，且更优选1-2个碳原子。术语“烷基”包括但不限于直链或支 链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基。
文中所用术语“烷氧基”指-OR*基团，其中R*为低级烷基基团。
文中所用术语“卤素”或“卤代”指氟、溴、氟或碘。
文中所用术语“烯基”指含有2-4个碳原子且可含有1-3个双键的 脂肪族直链或支链的烃链。烯基基团的示例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙 基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。 在一些实施方案中，烯基优选为3-4个碳原子的支链烯基。术语“低级烯 基”指含有1-3个碳原子的烯基。
文中所用术语“有效量”和“治疗有效量”指当给药至患者时，对于 治疗患者患有的病症至少是部分有效的式I化合物的量。这些病症包括褪 黑激素能病症(包括但不限于抑郁症和睡眠障碍)。
术语“药学上可接受的盐”指将式I化合物用有机或无机酸处理衍生 得到的盐，所述有机或无机酸例如为乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、 甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或同样已知的可接受的酸。在某些实施方案中， 本发明涉及式I化合物的盐酸盐。
文中所用术语“患者”指哺乳动物。在某些实施方案中，文中所用的 术语“患者”指人类。
文中所用的术语“给药”指直接将化合物或组合物给药至患者，或者 将化合物的前药衍生物或类似物给药至患者，该前药衍生物或类似物在患 者体内生成等量的活性化合物或物质。
文中所用术语“治疗”指部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓 解病症。
文中所用术语“患有”指患者被诊断或被怀疑带有的一种或多种病症。
2.示例性化合物的描述：
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1或2；
n为0或1；
y为0、1、2或3；
每个R1独立地为-CN、卤素、-R或-OR；
每个R独立地为氢、C1-4脂肪族基团或氟取代的C1-4脂肪族基团；
Ar为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任选被一个或多个Rx 基团取代；
每个Rx独立地为卤素、苯基、-CN、-R或-OR；
R2为氢或C1-4脂肪族基团；且
X为O、S、S(O)、SO2或CH2。
根据上面的通用定义，式I的n为0或1。在某些实施方案中，n为1， 从而形成式Ia化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，式I中的n为0，从而形成式Ib化合物或其药学 上可接受的盐：
其中R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据上面的通用定义，y为0-3且式I的每个R1基团独立地为-CN、 卤素、-R或-OR。在某些实施方案中，y为0。在其它实施方案中，y不为 0，且至少式I的一个R1基团为卤素。在另外的实施方案中，y为1，且 R1为卤素、甲基或乙基。
根据一个实施方案，y为1，n为1，且R1在式I双环的6-或7-位上， 从而形成式IIa或IIb化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1、R2、X、Ar和m如上面对式I化合物所定义，以及如 上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，y为1，n为0，且R1在式I双环的5-或6-位上， 从而形成式IIc或IId化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个R1、R2、X、Ar和m如上面对式I化合物所定义，以及如 上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据上面的通用定义，式I的Ar基团为噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯 基，其中是Ar任选被一个或多个独立选自卤素、苯基、-CN、-R或-OR 的取代基取代。在某些实施方案中，式I的Ar基团为未取代的苯基。在其 它实施方案中，式I的Ar基团为在邻位至少有一个取代基的苯基。在其它 实施方案中，式I的Ar基团为在邻位至少有一个取代基的苯基，该取代基 选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基。根据另一方面，本发明提 供式I化合物，其中Ar为由独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基 团在邻位和间位双取代的苯基。另一方面，本发明提供了式I化合物，其 中Ar为由独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基团在邻位和对位 双取代的苯基。在其它实施方案中，本发明提供式I化合物，其中Ar为由 独立地选自卤素、低级烷基或低级烷氧基的基团在邻位双取代的苯基。式 I的Ar基团的苯基部分上的示例性取代基包括OMe、氟、氯、甲基和三 氟甲基。
在某些实施方案中，本发明提供式IId化合物，其中Ar为在邻位有一 个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的取代基的苯基。
根据一个实施方案，Ar为在邻位被Rx基团取代的苯基，从而形成式 IIIa或IIIb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
在某些实施方案中，Ar为在邻位被Rx基团双取代的苯基，从而形成 式IVa或IVb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，本发明提式IVc或IVd化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
在某些实施方案中，式I的Ar基团选自下面的基团：
根据上面的通用定义，式I的R2为氢或C1-4脂肪族基团。在某些实施 方案中，式I的R2为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基。在其它实 施方案中，式I的R2为基团为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R2 为甲基。
根据另一实施方案，本发明提供式I化合物，其中X为O或CH2，m 为1或2，且n为0或1。根据另一实施方案，X为CH2，m为1，且n为 0，从而形成式IV化合物：
其中每个R1、R2和Ar如上面对式I化合物所定义，以及如上面或文 中所述的类或亚类中所定义。
本发明的化合物含有不对称碳原子，因此可以产生立体异构体，包括 对映异构体和非对映异构体。因此，本发明涉及所有这些立体异构体，以 及这些立体异构体的混合物。在整个本申请中，当没有指明不对称中心的 绝对构型时，本发明的产物的名称将包括各个立体异构体及立体异构体的 混合物。在本发明的某些实施方案中，优选具有(R)绝对构型的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：
其中每个R1、R2、X、Ar、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据另一实施方案，本发明提供式VIa、VIb、VIc或VId化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx、y和m如上面对式I化合物所定义，以及 如上面或文中所述的类或亚类中所定义。
根据本发明的另一方面，提供了式VIIa或VIIb化合物：
其中每个R1、R2、X、Rx和m如上面对式I化合物所定义，以及如上 面或文中所述的类或亚类中所定义。
当优选一种对映异构体时，在一些实施方案中，可以以基本不含它的 相应的对映异构体的形式提供该优选的对映异构体。因此，一种基本上不 含相应的对映异构体的对映异构体指通过分离技术分离或者制备的不含相 应的对映异构体的化合物。如文中所用，“基本上不含”指化合物主要由 占据绝对较大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，该化合物 由至少约90％(重量)的优选对映异构体构成。在本发明的其它实施方案中， 该化合物由至少约99％(重量)的优选对映异构体构成。通过本领域技术人 员公知的任何方法，可以从外消旋混合物中分离出优选的对映异构体，所 述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)及化合物中间体的手性盐的形成或 结晶，或者可以通过文中所述的方法制备优选对映异构体。参见，例如 Jacques等人，对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，四面 体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学 (Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.拆分试剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
此外可以理解，本发明化合物可能存在阻转异构体。因此，本发明包 括如上面所定义的式I化合物以及所述的类和亚类的阻转异构体。
式I的示例化合物列在下面的表1中。
表1：式I的示例化合物：
3.提供本发明化合物的通用方法：
按下面流程图1中的图解说明所示，制备本发明的二氢苯并呋喃衍生 物。除非另外说明，变量如上面所定义。具体地讲，经正丁基锂金属化， 用硼酸三异丙酯处理锂衍生物，然后将得到的硼酸酯用盐酸水溶液水解， 从而将适当取代的邻溴代苯甲醚转化为相应的硼酸。然后在适当的钯催化 剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和适当的碱(例如碳酸钠)的存在下，将上述得到 的硼酸用适当取代的芳基溴化物处理，进行Suzuki偶联反应。然后采用去 甲基化试剂(如三溴化硼)处理，再将得到的酚在碱(如碳酸钠)存在下烷基化 来将上述醚裂解。通过在例如十氢化萘、1，3，5-三甲基苯、二甲基苯胺的高 沸点溶剂中回流，将联芳基烯丙基醚进行克莱森(Claisen)重排，然后将重 排的烯烃用间氯过氧苯甲酸环氧化。在甲醇中用例如碳酸钠的碱处理催化 闭环，形成四氢呋喃甲醇。在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，将得到的醇转 化为离去基团，在例如N，N-二甲基甲酰胺的适当的溶剂中用叠氮化钠置换 甲苯磺酸酯。在适当的催化剂(例如硫化铂/碳)作用下氢化还原叠氮化物， 在例如二异丙基乙胺的碱的存在下，用适当的酰氯或酸酐将得到的伯胺酰 化，得到二氢苯并呋喃，即本发明的标题化合物(I)。
流程图1
或者，如下面流程图2所示，在例如碳酸钠的适当的碱的存在下，将 适当取代的邻溴代苯酚用烯丙基溴烷基化，在例如十氢化萘、1，3，5-三甲基 苯或N，N-二甲基苯胺的高沸点溶剂中回流，将得到的醚进行克莱森重排， 然后将重排的烯烃用间氯过氧苯甲酸环氧化，在甲醇中用例如碳酸钠的碱 处理将得到的环氧化物环化形成四氢呋喃甲醇。然后在吡啶中用对甲苯磺 酰氯处理，将伯醇转化为对甲苯磺酸酯。然后在适当的钯催化剂(例如四(三 苯基膦)钯(0))和适当的碱(例如碳酸钠)的存在下，用适当取代的芳基硼酸处 理，使得到的溴取代的二氢呋喃甲基甲苯磺酸酯进行Suzuki偶联反应。如 前，用叠氮化物替换甲苯磺酸酯，接着进行叠氮化物还原，并用适当的酰 氯或酸酐酰化，得到本发明的标题化合物(I)。
流程图2
还可以如下流程图3所示，以立体特异性方式制备本发明化合物。用 正丁基锂处理，将适当取代的邻溴苯甲醚金属化，并与溴化亚铜(I)二甲硫 复合物反应转化为铜酸盐(cuprate)。在例如三氟化硼醚合物的催化剂存在 下，将得到的铜酸盐与对映体纯的(R)-或(S)-缩水甘油基苄基醚的环氧基团 反应。用30％溴化氢乙酸溶液处理，将得到的保护的乙二醇脱甲基化并转 化为溴代乙酸酯。接着在甲醇中用氯化氢水解乙酰基，用三苯膦和偶氮二 甲酸二乙酯处理，经Mitsonobu反应，形成二氢苯并呋喃环。然后在乙酸 中用溴处理，使二氢苯并呋喃甲基溴被溴化。按照流程图2中显示的相同 的顺序，可以制得本发明的标题化合物(I)。
流程图3
根据一可代替的方法，例如下面流程图4所描述，在适当钯催化剂(例 如四三苯膦)钯(0))和碱(例如氢氧化钠)的存在下，用适当取代的芳基溴处 理，使适当取代的邻甲氧基苯基硼酸进行Suzuki偶联反应。在乙酸中用 N-溴代琥珀酯亚胺将得到的联芳基甲基醚溴化。然后通过与异丙基氯化镁 交换，将该溴代化合物转化为格氏(Grignard)试剂，然后用碘化亚铜(I)处 理转化为铜酸盐。将得到的铜酸盐与对映体纯的(R)-或(S)-缩水甘油基对甲 苯磺酸酯的环氧基团反应，得到乙二醇单-对甲苯磺酸酯。在与邻苯二甲酰 亚胺钾反应后，接着与甲磺酰氯和三乙胺反应，将仲醇转化为甲磺酸酯。 在三溴化硼的影响下脱甲基化，并用例如碳酸钠的适当的碱处理进行着闭 环，得到对映体纯的二氢苯并呋喃。用肼脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，并 用适当的酰氯或酸酐将得到的胺酰化，得到本发明的化合物。
流程图4
除了上面描述的合成方法，还可以根据2004年10月21日提交的序列 号为60/621023的美国临时专利申请和2004年10月21日提交的序列号为 60/621024的美国临时专利申请中描述的立体选择方法制备本发明的立体 异构体，上述临时专利申请在此引入作为参考。
尽管在上面和文中对某些示例性实施方案进行了描绘和描述，但是应 当理解，可以根据上面描述的通用方法，用适当的起始原料，及本领域普 通技术人员可用的通用方法制备本发明化合物。文中对另外的实施方案进 行更加详细的举例说明。
4.用途、制剂和给药
本发明化合物对褪黑激素受体有亲和性并有激动或部分激动活性，因 此在治疗褪黑激素能相关的病症中有价值。如文中所用，术语“褪黑激素 能病症”指其中已知褪黑激素缺乏而导致的任何疾病或其它有害病症。术 语“褪黑激素能病症”还指用褪黑激素能激动剂或部分激动剂治疗可以缓 解的疾病或病症。在某些实施方案中，这些褪黑激素能病症包括昼夜节律 障碍、抑郁症、睡眠障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肥胖症和糖尿病。 前面提到的精神病症的更加完全的描述可以在精神病症的诊断和统计手册 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版， Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)中找到，在此将 其全部内容在此引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗应激(stress)、睡眠障碍、 焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、时差引起的失眠 和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠、精 神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的 各种病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病或脑循环障碍。在另一实 施方案中，本发明化合物用于治疗性功能障碍，并且具有排卵抑制和免疫 调节性能。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗季节性情感障碍、睡眠障 碍、心血管疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍或肥胖症。
在另外的实施方案中，本发明化合物用于治疗抑郁症或睡眠障碍。
式I化合物还对治疗下列病症有意义，所述病症为癫痫；偏头痛；性 功能障碍；睡眠障碍；药物滥用，包括酒精和各种药物(包括可卡因和尼古 丁)上瘾；胃肠病症，例如胃肠活力机能障碍；以及肥胖症，和它引起的并 存病，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨关节 炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。
式I化合物还用于治疗例如与创伤、中风和脊柱损伤相关的中枢神经 系统缺损。因此式I化合物还可用于改善或抑制在上述疾病或创伤期间或 之后的中枢神经系统活性的进一步退化。这些改善包括维持或提高运动 (motor and motility)技能、控制力、协调性和力量。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗患者中(优选人类患者中) 的上面所列的每一病症的方法，这些方法包括将治疗有效量的至少一种式 I化合物或其药学上可接受的盐给药至患有上述病症的患者。
5.药学上可接受的组合物
在其它实施方案中，本发明涉及组合物，该组化合物包含至少一种式I 化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形 剂或稀释剂。这些组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或 病症的药物组合物。在某些实施方案中，这些组合物包含一种或多种式I 化合物的混合物。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I 化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形 剂或稀释剂。根据可接受的药学方法制备这些组合物，所述方法为例如在 Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro， Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的方法，将该书全部 内容在此引入作为参考。药学上可接受的载体是与制剂中的其它成分可配 伍的且在生物学上是可接受的那些载体。
式I化合物可以经口服或胃肠外单独或与常规药物载体组合给药。适 用的固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质还可作为矫味剂、润滑 剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂、片剂崩解剂或 包囊材料。在散剂中，载体为与微粉化活性成分混合的微粒固体。在片剂 中，活性成分与适当比例的具有可压性的载体混合，并压成所需形状和大 小。散剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。适当的固体载体包括例如 磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可以将活 性成分溶解或混悬在药学可接受的液体载体中，例如，水、有机溶剂、两 者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它适当的药 用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助 悬剂、增稠剂、染料、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。对于口服或 胃肠外给药而言，适当的液体载体的实例包括水(特别是包含例如纤维素衍 生物的上述添加剂的水溶液，优选羧甲基纤维素钠水溶液)、醇(包括单羟 基醇和多羟基醇，例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分馏的椰子油 和花生油)。对于胃肠外给药而言，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯和肉 豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可以用于形成胃肠外给药的无菌液体组合物。 就加压组合物而言，液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或 皮下注射给药。无菌溶液可以通过静脉注射给药。口服给药的组合物可以 为液体或固体形式。
式I化合物可以以常规栓剂形式经直肠或阴道给药。对于经鼻或支气 管吸入或吹入给药而言，可以将式I化合物制成水溶液或部分水溶液，然 后这些溶液可以以气雾剂形式使用。通过使用经皮贴剂还可以将式I化合 物经皮给药，所述贴剂包含活性化合物和载体，该载体对活性化合物是惰 性的，对皮肤没有毒性，并能使药物经皮系统性吸收至血流中，从而将药 物递送。载体可以有许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和闭合装 置(occlusive devices)。乳膏和软膏可以为粘稠液体或水包油或油包水型的 半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末 组成的糊剂也是适当的。许多闭合装置可以用于将活性成分释放到血流中， 例如覆盖含有活性成分且含有或不含载体的贮库的半透膜，或含有活性成 分的基质。其它闭合装置可在文献中发现。
优选的药学组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液剂、混 悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，将组合物分为含有适当量活 性成分的单位剂量；单位剂型可以为经包装的组合物，例如包装的散剂、 管形瓶、安瓿、预填装的注射器或包含液体的袋剂。单位剂型可以为，例 如，胶囊或片剂本身，或可以为包装形式的适当数量的任何上述组合物。
提供给患者的式I化合物的量将根据所给药的物质、给药的目的(例如 预防或治疗)、患者的状态、给药的方式等而变化。在治疗应用中，将足够 量的式I化合物提供给患有病症的患者，以治疗或至少部分治疗病症及其 并发症的症状。足以完成上面情况的量为前面文中所述的“治疗有效量”。 治疗具体病例所用的剂量必须由主治医师主观决定。涉及的变量包括具体 的病症和患者的体积、年龄和响应模式。在主治医师的指导下，用自觉给 药的相同方法治疗药物滥用。一般来讲，起始剂量为每天约5mg，日剂量 逐渐增加到每天约150mg，从而在患者中提供所需的剂量水平。
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物的前药。如文中所用，术 语“前药”指在体内通过代谢方法(例如水解)可转变为式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域中是公知的，例如在下列文献中所讨论的： Bundgaard，(编者)，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)； Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第4卷， Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(编者)前药的设计和应 用，药物设计和开发的教科书(Design and Application of Prodrugs， Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)， Bundgaard等人，药物递送综述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)， 8：1-38(1992)，Bundgaard，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)， 77：285 et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的 前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)，将上述每份文献的全部内容在此引入作为参考。
实施例
如下面的实施例所描述，在某些示例性实施方案中，根据下面的通用 方法制备化合物。应当明白，尽管通用方法描述了本发明某些化合物的合 成，除上面的流程图和本领域普通技术人员公知的其它方法外，下面的通 用方法可以应用于如文中所述的所有化合物和这些化合物的每种的亚类以 及种(species)。
下面的实施例举例说明本发明的代表性化合物的制备。文中所述的每 种中间体可以根据2004年10月21日提交的序列号为10/970714的美国临 时专利申请中所述的制备相同中间体的方法制备，上述临时专利申请在此 引入作为参考。
实施例1
(R)-N-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：
将(R)-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐 (0.050g，0.14mmol)混悬在5.0mL二氯甲烷中，并加入二异丙基乙胺(0.072 g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029g，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分 钟，用二氯甲烷稀释到100mL，用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱 和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空 下浓缩，得到0.043g标题化合物，为白色晶状固体。1H-NMR(CDCl3)：多 重峰7.4δ(1H)；多重峰7.33δ(2H)；双重峰6.95δ(1H)；双重峰6.72 δ(1H)；宽单峰5.8δ(1H)；多重峰4.9δ(1H)；两组双重峰3.6δ(1H)； 两组双重峰3.47δ(1H)；两组双重峰3.38δ(1H)；两组双重峰3.0δ(1 H)；单峰1.9δ(3H).
实施例2
N-[7-(2，6-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：[7-(2，6-二 氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐(0.050g，0.17mmol)混悬在 5.0mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.072g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029 g，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释到100mL， 用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。 将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.038g标题化合物，为 白色晶状固体。
实施例3
N-[7-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺：[7-(2-氯-苯 基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲胺盐酸盐(0.050g，0.17mmol)混悬在5.0 mL二氯甲烷中，并加入二异丙基乙胺(0.072g，0.56mmol)和乙酸酐(0.029g， 0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用二氯甲烷稀释到100mL， 用50mL为一份的2N HCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。 将溶液经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.047g油状标题化合物， 它在真空中慢慢硬化为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：两组双重峰7.48 δ(1H)；多重峰7.33 δ(2H)；双 重峰7.2 δ(1H)；双重峰7.06 δ(1H)；三重峰6.93 δ(1H)；宽单峰5.95 δ(1H)；多重峰4.9 δ(1H)；两组双重峰3.7 δ(1H)；两组双重峰3.45 δ (1H)；两组双重峰3.35 δ(1H)，两组双重峰3.0 δ(1H)，单峰1.95 δ(3 H).
实施例4-16
用与上面实施例1-3中所述方法基本相似的方法，由适当的胺盐酸盐 制备下面化合物：
N-[7-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
(R)-N-[7-(2，5-二氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[5-氯-7-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-5-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
(R)-N-[7-(2-氯-6-甲基-苯基)-5-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰 胺；
(R)-N-(5-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；
N-[7-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；
N-[7-(2-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基]-乙酰胺；和
N-(6-氟-7-邻-甲苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
生物实验
用几种标准的药理学实验方法，对本发明化合物作为褪黑激素激动剂 或部分激动剂的能力进行确定；这些方法如下所述。
使用基本类似于Audinot，V.等人，“人的克隆褪黑激素MT1和MT2 受体的新选择性配体(New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors)”Nauyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol 2003 367：553-561中所述的方法，人的克隆MT1和MT2受体在HEK-293或 CHO细胞中稳定表达，细胞生长至汇合，在含有2mM EDTA的磷酸缓 冲液中收获，在1000g和4℃条件下离心5分钟。将得到的沉淀物(pellet) 混悬在含有2mM EDTA的5mM Tris/HCl(pH7.4)中，并用Kinematica polytron匀浆。然后，将匀浆离心(20000g，30分钟，4℃)，并将得到的 沉淀物混悬在含有2mM EDTA和12.5mM MgCl2的75mM Tris/HCl (pH7.4)中。将膜制品的等分试样在-80℃下贮存在结合缓冲液中(Tris/HCl 50mM，pH7.4，5mM MgCl2)待用。
将膜在37℃下在终体积为250μl的结合缓冲液中孵育2小时，就CHO 细胞中的竞争而言，上述终体积中含有20pM 2-[125I]-褪黑激素，对于表 达在HEK细胞中的MT1和MT2细胞而言，分别含有25或200pM 2-[125I]-褪黑激素。结果用Ki表示；非特异性结合用10μM褪黑激素确定。 通过GF/B unifilters快速过滤停止反应，接着用冰冷的缓冲液连续洗涤三 次。用PRISM程序(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据， 对于饱和实验，按照Scatchard方法计算结合位点的密度Bmax和放射性 配体的解离常数值KD。对于竞争实验，根据Cheng-Prussof方程：Ki＝ IC50/[1+(L/KD)]计算抑制常数(Ki)，其中IC50是产生50％抑制的浓度， 且L为放射性配体的浓度。
在本文中引用的或描述的每份专利、专利申请和出版物的全部内容在 此引入作为参考。
虽然申请人在此列举了许多本发明的具体实施方案，但是显而易见的 是，可以改变所述的基本构思，以提供其它利用本发明化合物和方法的实 施方案。因此，应当理解，本发明的范围用本申请的权利要求进行定义， 而不是通过在此以举例的方式列举的具体实施方案进行定义。
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年4月22日提交的美国临时专利中请序列号 60/674060的优先权，该临时专利申请的全部内容在此引入作为参考。
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