维生素D受体激动剂及其用途
阅读：971发布：2020-06-22
专利汇可以提供维生素D受体激动剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和a如本文所定义。本发明还公开了包含式(I)化合物或其盐的药物组合物和 治疗 受益于维生素D受体的调节的 疾病 例如骨病症、心 血管疾病 、与肾病有关的心血管并发症、内皮功能障碍、甲状旁腺功能亢进症、低 钙 血症、免疫病症、左心室肥大、增殖性疾病、蛋白尿、肾病和血栓症的方法，下面是维生素D受体激动剂及其用途专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
1
-R 为＝CH2；
4 5
R 和R 各自为H；
6
R 为羟基C1-12烷基，或为被C1-12羟基烷基取代的苯基；
X为氧或硫；且
a为0-5；
6
其条件是当a为1-5时，R 为被C1-12羟基烷基取代的苯基；且
6
当a为0时，R 为羟基C1-12烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为硫。
6
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为0且R 为羟基C1-12烷基。
6
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为3-羟基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-3-羟基丁基、3-乙基-3-羟基戊基或4-乙基-4-羟基己基。
6
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为1-5且R 为被C1-12羟基烷基取代的苯基。
6
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为被2-羟基丙-2-基取代的苯基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为1。
9.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
(1R,3R)-5-((E)-2-((3αS,7αS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2,3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇(Vida-5)；
(1R,3R)-5-((E)-2-((1S,3αS,7αS)-1-((R)-1-(3-乙 基-3- 羟 基 戊 氧 基) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇(Vida-11)；
(1R,3R)-5-((E)-2-((1S,7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇(Vida-21)；
(1R,3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇(Vida-37)；和
(1R,3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基硫基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇(Vida-43)。
10.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
1
-R 和与其结合的碳一起形成环丙基；
4 5
R 和R 各自为H；
X为氧；
6
a为0且R 为3-羟基-3-甲基丁基、3-乙基-3-羟基戊基或4-乙基-4-羟基己基；
或者
6
a为1-5且R 为被C1-12羟基烷基取代的苯基。
6
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为1-5且R 为被2-羟基丙-2-基取代的苯基。
12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为1。
13.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
(4R,8R)-6-((E)-2-((1S,7αS)-1-((R)-1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4,8-二醇(Vida-10)；
(4R,8R)-6-((E)-2-((1S,7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4,8-二醇(Vida-20)；
(4R,8R)-6-((E)-2-((1S,7αS)-1-((R)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4,8-二醇(Vida-1)；
和
(4R,8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H,5H,6H,7H,7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4,8-二醇(Vida-57)。
14.药物组合物，其包含(i)权利要求1-13之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体。
15.如权利要求1-13之任一项所述的化合物在制备用于治疗受益于维生素D受体的调节的疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病选自：低钙血症、癌症、银屑病、甲状旁腺功能亢进症、骨质疏松、蛋白尿、肾疾病进展、内皮功能障碍、左心室肥大、衰老、代谢综合征、胰岛素抗药性、肥胖、病毒感染、细菌感染、肌肉骨骼病症、高血压、高甘油三酯血症、免疫病症、多发性硬化、骨髓增生异常综合征、季节性情感障碍、老年疣、皮肤色素沉着病症和血栓。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述甲状旁腺功能亢进症为继发性甲状旁腺功能亢进症。
18.如权利要求15-17之任一项所述的用途，其中所述疾病为低钙血症。
19.如权利要求15-17之任一项所述的用途，其中所述疾病为蛋白尿。
20.如权利要求15-17之任一项所述的用途，其中所述疾病为内皮功能障碍。
21.如权利要求15-17之任一项所述的用途，其中所述疾病为左心室肥大。
22.如权利要求15-17之任一项所述的用途，其中所述疾病为血栓症。
维生素D受体激动剂及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
背景技术
[0003] 皮肤中的脱氢胆固醇在暴露于紫外线之后形成维生素D3，被肝中的维生素D3-25-羟化酶修饰形成25(OH)D3，随后被肾中的25-羟基维生素D3-1α-羟化酶修饰形成活性激素1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。骨化三醇通过激活细胞核受体维生素D受体(“VDR”)发挥作用。激活的VDR募集辅因子以形成复合物，所述复合物与靶基因中的启动子区的维生素D反应元件结合以调节基因转录。VDR的靶基因之一是CYP24A1，其是编码25-羟基维生素D-24-羟化酶的基因，所述25-羟基维生素D-24-羟化酶是负责骨化三醇的进一步代谢的酶(Meyer等人，2007，J Biol Chem，282：22344-22352)。此外，已知骨化三醇诱导VDR表达(Solvsten等人，1997，Arch Dermatol Res，289：367-372；Hulla等人，1995，Int J Cancer，62：711-716)。
[0004] 骨化三醇(内源VDR激动剂)及其某些类似物已被认为用于治疗各种疾病，例如与慢性肾病(CKD)有关的低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症、骨质疏松、蛋白尿、病毒感染、细菌感染、肌肉骨骼病症和银屑病。
[0005] 然而，有需要发展新维生素D受体激动剂用于靶向生理系统例如心血管系统、免疫系统、肾系统或骨骼系统并治疗与其相关的疾病-。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明提供激活VDR并用于治疗受到调节VDR影响的病症的化合物。更具体地，本发明提供具有靶向内皮功能障碍、左心室肥大和蛋白尿的效力的化合物，其可用于治疗CKD患者群体中的心血管并发症和疾病恶化。
[0008] 本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]
[0010] 其中
[0011] R1为＝CH2；或
[0013] R2和R3相同或不同，并且各自选自H和任选地被取代的C1-12烷基；
[0015] R6为任选地被取代的C1-12烷基或任选地被取代的芳基；
[0016] X为氧或硫；且
[0017] a为0-5(即0、1、2、3、4或5)；
[0018] 其条件是当a为1-5时，R6为任选地被取代的芳基；且
[0019] 当a为0时，R6为任选地被取代的C1-12烷基。
[0020] 此外，本发明提供药物组合物，其包含：(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体。
[0021] 本发明还提供治疗获益自维生素D受体的调节的疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或盐。
[0024] 图2A和2B是说明Vida-5对在HL-60前髓细胞性白血病细胞中诱导CYP24A1(图2A)和CD14(图2B)表达的作用的示意图。Vida-5对 CYP24A1和CD14的EC50(半最大有效浓度)分别为5.6nM和4.1nM。
[0025] 图3A和图3B是说明Vida-5对正常小鼠中血清Ca(图3A)和血清PTH(图3B)的* ** ***作用的示意图。p＜0.05，p＜0.01， p＜0.001相对对照组(无药物)。
[0026] 图4是说明Vida-1相对Vida-4对正常小鼠中血清钙的作用的示意图。 *p＜0.05，**p＜0.01相对对照组(无药物)。白色柱：对照组；黑色柱：Vida-1；条纹柱：VIDA-4。
[0027] 图5A和5B是说明Vida-5对在人冠状动脉平滑肌细胞的原代培养物中诱导CYP24A1和VDR表达的作用的示意图。CYP24A1和VDR的Vida-5的EC50分别为2.9nM和1.3nM。
[0028] 图6A和6B是说明Vida-5对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清肌酸酐(图6A)和血清BUN(图6B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手术后第8* **周，药物治疗后。p＜0.05，p＜0.01相对治疗前的相同组。
[0029] 图7A和7B是说明Vida-11对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清肌酸酐(图7A)和血清BUN(图7B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手术后第8**周，药物治疗后。 p＜0.01相对治疗前的相同组。
[0030] 图8A和8B是说明Vida-5对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清钙(图8A)和血清磷(图8B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手术后第8周，药物治疗后。
[0031] 图9A和9B是说明Vida-11对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清钙(图9A)和血清磷(图9B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手术后第8周，药** ***物治疗后。 p＜0.01， p＜0.001相对治疗前的相同组。
[0032] 图10A和10B是说明Vida-5(图10A)和Vida-11(图10B)对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清PTH的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手术后第* ***8周，药物治疗后。p＜0.05， p＜0.001相对治疗前的相同组。
[0033] 图11A和11B是说明C-2位(Vida-11的C-2处的亚甲基相对Vida-10 的C-2处的环丙烷基)处的一个变化改变Vida-10和Vida-11对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清Ca(图11A)和PTH(图11B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6周，治疗前。黑色柱：手** ***术后第8周，药物治疗后。 p＜0.01， p＜0.001相对治疗前的相同组。
[0034] 图12A和12B是说明Vida-5在5/6肾切除的尿毒症大鼠中以剂量依赖性方式改善乙酰胆碱(Ach)-诱导的内皮依赖性主动脉舒张(图12A)，而对硝普钠(SNP)诱导的内皮非依赖性舒张没有作用(图12B)的示意图。伪手术(sham)：■；5/6NX-媒介物(vehicle)：*
○；0.004μg/kg的Vida-5：◆；0.01μg/kg的Vida-5：●；0.16μg/kg的Vida-5：□.p** ***
＜0.05，p＜0.01， p＜0.001相对5/6NX-媒介物组。
○；0.004μg/kg的Vida-5：◆；0.01μg/kg的Vida-5：●；0.16μg/kg的Vida-5：□.p** ***
＜0.05，p＜0.01， p＜0.001相对5/6NX-媒介物组。
[0035] 图13A和13B是说明Vida-11在5/6肾切除的尿毒症大鼠中以剂量依赖性方式改善乙酰胆碱(Ach)-诱导的内皮依赖性主动脉舒张(图13A)，而对硝普钠(SNP)诱导的舒张没有作用(图13B)的示意图。伪手术：■；5/6NX-媒介物：○；0.01μg/kg的Vida-11：* **
●；0.04μg/kg的Vida-11：△；0.16μg/kg的Vida-11：□.p＜0.05，p＜0.001相对
5/6NX-媒介物组。
●；0.04μg/kg的Vida-11：△；0.16μg/kg的Vida-11：□.p＜0.05，p＜0.001相对
5/6NX-媒介物组。
[0036] 图14是说明Vida-10改善5/6肾切除的尿毒症大鼠中的内皮功能的示意图。伪手术：■；5/6NX-媒介物：○；0.04μg/kg的Vida-10：△；0.16μg/kg的Vida-10：□；0.64μg/kg的Vida-11：◇.在3个治疗组的所有Ach剂量下，除0.04μg/kg组中的4.5***
和5Ach[log，M]处的两个点以外：p＜0.001相对5/6NX-媒介物组。
和5Ach[log，M]处的两个点以外：p＜0.001相对5/6NX-媒介物组。
[0037] 图15A和15B是说明在两周的治疗后Vida-5在5/6肾切除的尿毒症大鼠中以剂##量依赖性方式显著降低LVW/BW(图15A)和LVW/HW(图15B)比例的示意图。 p＜0.01相* **
对伪手术；p＜0.05，p＜0.01相对5/6NX-媒介物。条纹柱：对照；格纹柱：Vida-5。
对伪手术；p＜0.05，p＜0.01相对5/6NX-媒介物。条纹柱：对照；格纹柱：Vida-5。
[0038] 图16A和16B是说明在两周的治疗后Vida-11在5/6肾切除的尿毒症大鼠中对## *LVW/BW(图16A)和LVW/HW(图16B)比例的作用的示意图。 p＜0.01相对伪手术；p**
＜0.05，p＜0.01相对5/6NX-媒介物。白色柱：伪治疗；黑色柱：NX-媒介物；条纹柱：
Vida-11。
＜0.05，p＜0.01相对5/6NX-媒介物。白色柱：伪治疗；黑色柱：NX-媒介物；条纹柱：
Vida-11。
[0039] 图17是说明单独的0.04μg/kg的Vida-5(3x/周，i.p.，持续两周)或其与氯沙坦(0.025mg/ml，饮用水中，持续2周)的组合以及0.04μg/kg、0.16μg/kg 和0.64μg/kg###的Vida-10对5/6肾切除的尿毒症大鼠中的LVW/BW的作用的示意图。 p＜0.001相对伪***
手术；p＜0.001相对媒介物。白色柱：伪手术；黑色柱：NX-媒介物；格纹柱：Vida-5(单独或与氯沙坦组合)；条纹柱：Vida-10。
手术；p＜0.001相对媒介物。白色柱：伪手术；黑色柱：NX-媒介物；格纹柱：Vida-5(单独或与氯沙坦组合)；条纹柱：Vida-10。
[0040] 图18A-D是说明伪手术大鼠(图18A)、用媒介物(图18B)或用0.01μg/kg的Vida-5(图18C)或用0.16μg/kg的Vida-5(图18D)治疗(3x/周，i.p.，持续两周)的5/6NX大鼠的心肌细胞形态的示意图。
[0041] 图19是说明在两周的治疗后，0.01μg/kg、0.04μg/kg、0.16μg/kg和0.64μg/###kg的Vida-5降低5/6肾切除的尿毒症大鼠中的心肌细胞直径的示意图。 p＜0.001相对***
伪手术：p＜0.001相对媒介物。白色柱：伪手术；黑色柱：NX-媒介物：条纹柱：Vida-5。
伪手术：p＜0.001相对媒介物。白色柱：伪手术；黑色柱：NX-媒介物：条纹柱：Vida-5。
[0042] 图20A和20B是说明0.04μg/kg和0.16μg/kg的Vida-11和0.16μg/kg的Vida-5(3x/周，i.p.，持续两周)降低5/6肾切除的尿毒症大鼠中的蛋白尿(通过蛋白质浓度测定，mg/ml，图20A)或一天的总蛋白(图20B)的作用的示意图。白色柱：手术后第6# ##周，治疗前。黑色柱：手术后第8周，药物治疗后。p＜0.05，p＜0.01相对伪手术-第6* ** ***
周(治疗前)；p＜0.05，p＜0.01， p＜0.001相对治疗前的自有组(own group)。
周(治疗前)；p＜0.05，p＜0.01， p＜0.001相对治疗前的自有组(own group)。
[0043] 图21A和21B是说明Vida-5和Vida-21在人冠状动脉平滑肌细胞的原代培养物中抑制血小板结合蛋白-1蛋白的表达(图21A)但诱导血栓调节蛋白的表达(图21B)的作用的示意图。C：对照(无药物)。
[0044] 发明详述
[0045] 在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0046]
[0047] 其中1
[0048] R 为＝CH2；或1
[0049] R 和与其相连的碳一起形成C3-7环烷基；2 3
[0050] R 和R 相同或不同，并且各自选自H和任选地被取代的C1-12烷基；4 5
[0051] R 和R 相同或不同，并且各自选自H、任选地被取代的C1-12烷基、羟基、任选地被取代的C1-12烷氧基和卤素；6
[0052] R 为任选地被取代的C1-12烷基或任选地被取代的芳基；
[0053] X为氧或硫；且
[0054] a为0-5(例如0、1、2、3、4或5)；6
[0055] 当a为0时，R 为任选地被取代的C1-12烷基。
[0056] 式(I)的化合物可以含有Z或E构型的碳-碳双键和/或碳-氮双键(例如在5位和6位碳之间以及7位和8位碳之间)，其中“Z”表示在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧具有两个较高优先级取代基的化合物，而术语“E”表示在碳-碳双键或碳-氮双键的相对侧具有两个较高优先级取代基的化合物。式(I)的化合物或其盐也可以是“Z”和“E”异构体的混合物。
[0057] 式(I)的化合物或其盐也可以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的质子由一个原子迁移至另一个原子。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-异硝基(aci)和亚胺-烯胺。
[0058] 除非另有说明，本文中使用的术语“烷基”指具有指定数目的碳原子(例如C1-C12、C1-C8、C1-C4等)的饱和的直链或支链非环状烃基基团。烷基可以是未取代的或是取代的。饱和的直链未取代的烷基的实例包括甲基、乙 基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和的支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、
2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，
2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，
2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
[0059] 本文中使用的术语“环烷基”是指含有例如3-7个碳原子(例如3、4、5、6或7个碳原子)的环状烷基基团。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0060] 除非另有说明，本文中使用的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
[0061] 除非另有说明，本文中使用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
[0062] 如同本领域中通常理解的，术语“芳基”是指未取代的或取代的芳族碳环基团，并且包括单环和多环的芳族化合物，其可以是稠合的或未稠合的，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)、芘基等。芳基基团通常含有例如6-30个碳原子，优选6-18个碳原子，更优选6-14个碳原子，最优选6-10个碳原子。术语芳基应理解为包括符合休克尔规则的平面的且含有4n+2个π电子的碳环基团，其中n＝1、2或3。当被取代时，取代基可以在任何可得的位置上(例如1-、2-、3-、4-、5-或6-位)。如果该分子的其余部分在1-位处，则其它取代基优选为3-、4-和/或5-位。
[0063] 除非另有说明，本文中使用的术语“取代烷基”是指被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1个或2个)选自以下的取代基取代的烷基：烯基、炔基、环烷基、芳酰基、卤素、卤代烷基(单卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基例如三氟甲基)、卤代烷氧基(单卤代烷氧基、二卤代烷氧基或三卤代烷氧基例如三氟甲氧基)、羟基、烷氧基、烷氧羰基、环烷氧基、杂环氧基 (heterocyclooxy)、氧代(＝O)、烷酰基(alkanoyl)、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基(单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基)、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基(heterocycloamino)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、环烷硫基、杂环硫基(heterocyclothio)、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基(arylthiono)、芳基烷基硫羰基(arylalkylthiono)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酸基(sulfamato)(例如NH2SO2O-)、烷基氨基磺酸基、磺酰氨基(SO2NH2)、烷基磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如NH2CO)和取代氨甲酰基(例如烷基-NH-CO、芳基-NH-CO、芳基烷基-NH-CO或在氮上有两个选自烷基或芳基烷基的取代基的情况)。在一些实施方案中，C1-12烷基任选地被羟基和/或氨基磺酸基(例如NH2SO2O-)取代。
[0064] 除非另有说明，本文中使用的术语“取代烷氧基”是指被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1个或2个)选自以下的取代基取代的烷氧基：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳酰基、卤代、卤代烷基(单卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基例如三氟甲基)、卤代烷氧基(单卤代烷氧基、二卤代烷氧基或三卤代烷氧基例如三氟甲氧基)、羟基、烷氧羰基、环烷氧基、杂环氧基、氧代(＝O)、烷酰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基(单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基)、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酸基(例如NH2SO2O-)、烷基氨基磺酸基、磺酰氨基(SO2NH2)、烷基磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如NH2CO)和取代氨甲酰基(例如烷基-NH-CO、芳基-NH-CO、芳基烷基-NH-CO或在氮上有两个选自烷基或芳基烷基的取代基的情况)。
[0065] 除非另有说明，本文中使用的术语“取代芳基”是指被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1个或2个)选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳酰基、卤素、卤代烷基(单卤代烷基、二卤代烷基 或三卤代烷基例如三氟甲基)、卤代烷氧基(单卤代烷氧基、二卤代烷氧基或三卤代烷氧基例如三氟甲氧基)、羟基、烷氧基、烷氧羰基、环烷氧基、杂环氧基、氧代(＝O)、烷酰基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基(单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基)、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酸基(例如NH2SO2O-)、烷基氨基磺酸基、磺酰氨基(SO2NH2)、烷基磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如NH2CO)和取代氨甲酰基(例如烷基-NH-CO、芳基-NH-CO、芳基烷基-NH-CO或在氮上有两个选自烷基或芳基烷基的取代基的情况)。在其它实施方案中，芳基任选地被烷基和/或羟基取代，如本文所述。
[0066] 无论何时在指出基团或部分中的原子数目的范围(例如C1-C12、C1-C8、C1-C4或C1-C3烷基、卤代烷基、烷基氨基、烯基等)时，特别包括也可以使用任何落入所指出的范围内的子范围或单独的碳原子数。因此，例如用于本文提及的任意化学基团(例如烷基、卤代烷基、烷基氨基、烯基等)的1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子或2-8个碳原子的描述的范围包括且具体地描述了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(视情况而定)，以及其任意子范围(例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-8个碳原子、1-10个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-8个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-8个碳原子、3-10个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-8个碳原子、4-12个碳原子、5-6个碳原子、5-8个碳原子、5-12个碳原子、6-8个碳原子或6-12个碳原子等，视情况而定)。
[0067] 本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl.Chem.，1976，45：11-30中所定义。具有等量的R和S构型的不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处是外消旋的。相对于一种构型而言具有过量的另一种构型的原子被指定为该构型过量，优选地过 量约85-90％，更优选地过量约95-99％，更加优选地过量多于99％。因此，本发明意图涵盖所述化合物的外消旋混合物及其相对的和绝对的非对映体。
[0068] 本发明非限制性地涵盖式(I)所示的所有化合物及其盐。然而，出于进一步解释说明的目的，本文讨论了本发明的各方面和各实施方案。
[0069] 在上述的一实施方案中，X为氧。在另一个实施方案中，X为硫。
[0070] 在上述的一实施方案中，R1为＝CH2。在这些实施方案的一些情况中(例如a为0和/或a为1-5)。
[0071] 在其它实施方案中，R1和与其结合的碳原子一起形成C3-7环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基)。优选地，所述环烷基为环丙基。
[0072] 在上述任一实施方案中，R2和R3各自为H。
[0073] 在上述任一实施方案中，R4和R5各自为H。
[0074] 在一个实施方案中，a为0且R6为C1-12烷基或取代C1-12烷基。对于R6，适当的C1-12烷基基团的实例包括异戊基、2，3-二甲基丁基、3-乙基戊基和4-乙基己基。适当的取代C1-12烷基的实例包括羟基C1-12烷基基团例如3-羟基-3-甲基丁基、2，3-二甲基-3-羟基丁基，3-乙基-3-羟基戊基和4-乙基-4-羟基己基。
[0075] 在其它实施方案中，a为1-5(即1、2、3、4或5)且R6为芳基(例如苯基)或取代6
芳基。优选地，R 为被C1-12烷基(例如甲基、乙基、异丙基)或C1-12羟基烷基(例如2-羟基丙-2-基)取代的芳基。优选地，a为1。
芳基。优选地，R 为被C1-12烷基(例如甲基、乙基、异丙基)或C1-12羟基烷基(例如2-羟基丙-2-基)取代的芳基。优选地，a为1。
[0076] 优选地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)的结构：
[0077]
[0078] (Ia)。
[0079] 在优选实施方案中，式(Ia)的化合物或其盐具有选自以下的结构：
[0080]4 5 6
[0081] 其中对于(II)和(IIIa)，R、R、R、X和a如上所定义。
[0082] 在一优选实施方案中，式(I)的化合物或其盐选自以下的结构：
[0083]
[0084]
[0085]
[0086] 及其药学上可接受的盐。
[0087] 式(I)化合物的具体实例包括：
[0088] (1R，3R)-5-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-5)；
[0089] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-乙 基 -3-羟 基 戊 氧 基 ) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-10)；
[0090] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙 基 -4-羟 基 己 氧 基 ) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-20)；
[0091] (1R，3R)-5-((E)-2-((1S，3αS，7αS)-1-((R)-1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-11)；
[0092] (1R，3R)-5-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙 基 -4-羟 基 己 氧 基 ) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-21)；
[0093] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-羟 基 -3-甲 基 丁 氧 基 ) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-1)；
[0094] (4R，8R)-6-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-4)；
[0095] (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 氧 基 )丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-57)；
[0096] (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 硫 基 )丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-58)；
[0097] (1R，3R)-5-((E)-2-((1R，3αS，7αR)-7α-甲基-1-((S)-1-苯氧基丙-2-基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-36)；
[0098] (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 氧 基 )丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-37)；
[0099] (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 硫 基 )丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-43)；
[0100] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-81)；
[0101] (4R，8R)-6-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-2，3-二 甲 基 丁 氧 基) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-84)；
[0102] (1R，3R)-5-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-2，3-二 甲 基 丁 氧 基) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-85)；
[0103] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-乙基-戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-90)；
[0104] (1R，3R)-5-((E)-2-((1S，3αS，7αS)-1-((R)-1-(3- 乙 基 - 戊 氧 基 ) 乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-91)；
[0105] (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H- 茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-100)；
[0106] (1R，3R)-5-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-101)；
[0107] (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙 基 苯氧 基)丙-2- 基)-7α-甲 基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-117)；
[0108] (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯基硫基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-123)；
[0109] (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-137)；和
[0110] (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-异丙基苯基硫基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-138)。
[0111] 任何式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是以任何方式制备的任何药学上可接受的盐。通常，取决于具体的起始“母体”化合物，可以使用相对无毒的酸或碱由化合物制备这样的盐。具有相对酸性官能团的母体化合物的碱加成盐可以通过使这样的化合物的游离酸形式与足量的所需的碱(纯的或在适合的惰性溶剂中)接触而制备。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、镁盐等。具有相对碱性官能团的母体化合物的酸加成盐可以通过使这样的化合物的游离碱形式与足量的所需的酸(纯的或在适合的惰性溶剂中)接触而制备。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric acid)、氢碘酸或亚磷酸等，的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的那些盐。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acid)的盐(例如参见Berge等，1977，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19)。在一个实施方案中，所述阴离子可以是53个FDA批准的阴离子之一。本发明的化合物可包含碱性官能团和酸性官能团二者，这使得该化合物能够被转化为碱加成盐或酸加成盐。可以通过 使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物来再生所述化合物的中性形式。
[0112] 可以通过数种技术中的任一种制备式(I)(包括(Ia)、(II)、(IIIa)和(IIIb))的化合物或其盐。例如，可以按照合成路线1-39以及本文列举的实施例制备所述化合物。应理解，视需要可以改变所提供的合成中的步骤顺序，可以替换试剂、溶剂和反应条件，并且可以对不稳定的基团进行保护和脱保护。羟基的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、苄基(苯基乙基甲基)、亚苄基、苄氧羰基(Cbz)、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2，3-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基等。
[0113] 合成路线1
[0114]
[0115] 可以通过使(-)-奎尼酸与对甲苯磺酸一水合物反应而将其转化为化合物1。共沸除去水(参见Elliot等人，1981，J.Chem.Soc.Perkin trans 1，1782-1789)。该反应通常在回流下在甲苯中进行。获得的产物可以在环境温度下用适当的保护基例如在N，N-二甲基甲酰胺中的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)和碱保护。一种适当的碱是咪唑。
[0116] 合成路线2
[0117]
[0118] 可以通过使化合物1与氧化剂反应而将其转化为化合物2(例如参见Glebocka等人，2006，J.Med.Chem.，49：2909-2920中所述)。氧化剂包 括Dess-Martin试剂(periodinane)等。该反应通常在环境温度下(优选在约20-25℃的温度下)在二氯甲烷中进行。
[0119]
[0120] 可以通过使化合物2与酰化试剂和碱反应而将其转化为化合物3。适合的酰化试剂包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴和乙酰碘。适合的碱包括4-(N，N-二甲基)吡啶(DMAP)、吡啶和/或三乙胺。该反应通常在环境温度下进行，优选在约20-25℃的温度下进行。
[0121]
[0122] 可以通过与溴化鏻例如甲基溴化鏻和碱在四氢呋喃(THF)中反应而将化合物3转化为化合物4。适合的碱包括正丁基锂和仲丁基锂。该反应通常在约-70℃下在THF中连续进行20-30分钟，随后在-40℃至约-50℃下进行2小时。
[0123]
[0124] 可以通过与还原剂在醇中反应而将化合物4转化为化合物5。适合的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇等。该反应通常在乙醇中在约0℃下进行1小时，在约6℃下进行10小时，并且在环境温度例如约20-25℃下进行2小时。
[0125]
[0126] 可以通过与高碘酸钠在醇/水中反应而将化合物5转化为化合物6。适合的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇和仲丙醇。该反应通常在甲醇/水中在约0℃下连续进行1小时。
[0127]
[0128] 可以通过与叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯和碱在二氯甲烷中反应而将化合物6转化为化合物7。适合的碱包括2，6-二甲基吡啶和三乙胺。甲硅烷基试剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基氯硅烷等。该反应通常在二氯甲烷中与叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯在约-50℃下进行30分钟，并且在约-15℃下进行30分钟。
[0129]
[0130] 可以通过与(三甲基甲硅烷基)乙酸甲酯、正丁基锂和二异丙基胺在THF中反应而将化合物7转化为化合物8。该反应通常在-78℃下在THF中进行2小时。
[0131]
[0133]
[0134] 可以通过使化合物9与正丁基锂在THF中的溶液以及新近重结晶的对甲苯磺酰氯反应而将化合物9转化为化合物10。该反应通常在0℃下进行5分钟。获得的O-甲苯磺酸化的化合物可以通过正丁基锂而与预处理的二 苯基膦反应。该反应通常在THF中在约0℃下连续进行40分钟。
[0135]
[0136] 可以通过使化合物6与二乙基锌在甲苯中的溶液以及随后的二碘乙烷反应而将化合物6转化为化合物11。该反应通常在0℃下进行3小时。
[0137]
[0138] 可以通过在2，6-二甲基吡啶的存在下使原料与甲硅烷基试剂例如三乙基甲硅烷基-O-对甲苯磺酸酯、三乙基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯、三乙基氯硅烷等在无水THF溶液中反应而制备化合物13。该反应条件是可变的。温度在-78℃至0℃的范围内，取决于所用的试剂。该反应通常在-78℃下进行20分钟至1小时。
[0139]
[0140] 可以通过在较低的温度下使化合物13与草酰氯、三乙胺在N，N-二甲基亚砜(DMSO)中的溶液在二氯甲烷中反应而将化合物13转化为化合物14。该反应通常在-60℃下进行1小时。
[0141]
[0142] 可以通过在回流条件下使化合物14与吗啉在甲苯中反应而将化合物14转化为化合物15。可以共沸除去生成的水。生成的加合物可以与氯化亚铜和氧在乙腈中反应。将氧鼓泡通入反应混合物中。第二个反应通常在约20-25℃的温度下进行8小时。
[0143]
[0144] 可以通过使化合物15与去甲硅烷基化剂(desilylating agent)例如四(正丁基)氟化铵、氢氟酸等反应而将化合物15转化为化合物16。该反应通常在约20-25℃的温度下进行5小时。
[0145]
[0146] 可以通过使化合物16与酰化剂例如乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘等反应而将化合物16转化为化合物17。该反应通常在DMAP的存在下，在二氯甲烷等中，在0℃下进行2小时，并在约20-25℃下进行3小时。
[0147]
[0148] 可以通过在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中将化合物((S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯)与三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯反应而将该化合物转化为化合物18。该反应通常在20-25℃的温度下进行2小时。
[0149]
[0150] 可以通过在三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯和三乙基硅烷的存在下，在二氯甲烷中使化合物17与化合物18反应而将化合物17转化为化合物19。该反应通常在-78℃下进行1小时，并且在约20-25℃下进行4小时。
[0151]
[0152] 可以通过在THF中使化合物19与甲基溴化镁反应而将化合物19转化为化合物20。该反应通常在室温下进行过夜。
[0153]
[0154] 可以通过在二氯甲烷中使化合物20与氧化剂例如Dess-Martin试剂反应而将化合物20转化为化合物21。该反应通常在约20-25℃下进行过夜。
[0155]
[0156] 可以通过在二氯甲烷中与叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯和碱反应而将化合物21转化为化合物22。适合的碱包括2，6-二甲基吡啶和三乙胺。甲硅烷基试剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基氯硅烷等。该反应通常在二氯甲烷中使用叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯，在约-50℃下进行30分钟，并且在-15℃下进行30分钟。
[0157]
[0158] 可以通过与化合物10反应而将化合物22转化为化合物23。该反应在氩气气氛下在无水THF中进行。最初，将化合物10溶于THF中并冷却至 -78℃。将正丁基锂加入反应混合物中并搅拌。随后加入化合物22，在-78℃下搅拌3小时，并在约6℃下搅拌16小时。
[0159]
[0160] 可以通过使化合物23与去甲硅烷基化剂例如三(正丁基)氟化铵、氢氟酸等反应而将化合物23转化为化合物24。该反应通常在THF中，在约20-25℃下进行18小时。
[0161]
[0162] 可以通过在二氯甲烷和吡啶混合物中使化合物39(参见路线38)与特戊酰氯反应而制备化合物25。该反应通常在0℃下进行4小时，并且在约20-25℃下进行过夜。
[0163]
[0164] 可以通过使化合物25与氧化剂例如PDC在二氯甲烷中反应而将化合 物25转化为化合物26。该反应通常在0℃下进行8小时，并且在约20-25℃下进行过夜。
[0165]
[0166] 可以在与合成路线22中所描述的相同条件下将化合物26转化为化合物27。
[0167]
[0168] 可以通过使化合物27与氢化铝锂在醚或THF中反应而将化合物27转化为化合物28。该反应通常在-78℃下进行10分钟，并且在0℃下进行50分钟。
[0169]
[0170] 可以通过在三苯基膦和偶氮二羧酸二叔丁酯在甲苯中的溶液的存在下，使化合物28与取代的或未取代的酚在甲苯中反应而将化合物28转化为化合物29。该反应通常在约
85℃下进行4小时。随后可以用路线23中所述的试剂处理获得的产物。
85℃下进行4小时。随后可以用路线23中所述的试剂处理获得的产物。
[0171]
[0172] 可以通过使化合物1-(3-羟基苯基)乙酮与甲基溴化镁在无水THF中反应而将该酮转化为化合物30。该反应通常在约20-25℃的温度下进行18小时，并且在回流温度下进行2小时。类似的反应描述于路线19中。
[0173]
[0174] 可以通过在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，使化合物9与苯并[d]噻唑-2-硫醇在二氯甲烷中反应而将化合物9转化为化合物31。该反应通常在0℃下进行1小时。该反应与路线28中所述的反应相似。
[0175]
[0176] 可以通过使化合物31与氧化剂例如过氧化氢或(NH4)6Mo7·4H2O在乙醇中反应而将化合物31转化为化合物32。该反应通常在0℃下进行1小时，并且在约20-25℃下进行3小时。
[0177]
[0178] 可以通过在NaHMDS的存在下，使化合物32与化合物40在THF中反应而将化合物32转化为化合物33。该反应通常在78℃下进行2小时，并且在约20-25℃下进行15小时。
[0179]
[0180] 可以通过使化合物33与去甲硅烷基化剂例如TBAF(四丁基氟化铵)或氢氟酸在THF中反应，随后在三乙胺和DMAP的存在下，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中反应而将化合物33转化为化合物34。第一个反应通常在约 20-25℃下进行3-4小时。第二个反应通常在约20-25℃下进行过夜。
[0181]
[0182] 可以通过在氢化钠的存在下，使化合物34与取代的或未取代的酚在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应而将化合物34转化为化合物35。该反应通常在约20-25℃下进行过夜。
[0183]
[0184] 可以通过在碳酸氢钠的存在下，使麦角钙化醇((+)-维生素D2)与臭氧在二氯甲烷和甲醇的混合物中反应而将麦角钙化醇转化为化合物36。该反应通常在约20-25℃下进行4-5小时，同时将臭氧鼓泡通入反应混合物中。随后将硼氢化钠加入到混合物中以产生醇。该反应通常在约20-25℃下进行，直至观察到生成的醛全部消失。
[0185]
[0186] 可以通过在DMAP和40％Et3N溶液的存在下，使化合物36与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中反应而将化合物36转化为化合物37。该反应通常在约20-25℃下进行4-5小时。
[0187]
[0188] 可以通过在碳酸氢钠的存在下使化合物37与DMSO反应而将化合物37转化为化合物38。该反应通常在约150℃下进行30分钟。
[0189]
[0190] 可以通过使化合物38与四(正丁基)氢氧化铵在二氯甲烷中反应而将化合物38转化为化合物39。该反应通常在约20-25℃下进行16小时。可以在甲醇中用硼氢化钠处理生成的产物。
[0191]
[0192] 可以通过在40％Et3N溶液和DMAP的存在下，使化合物39与三乙基氯硅烷在二氯甲烷中反应而将化合物39转化为化合物40。该反应通常在约20-25℃下进行1小时。可以在二氯甲烷中用Dess-Martin试剂处理生成的产物。该反应通常在约20-25℃下进行2小时。
[0193] 本发明还提供了药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的载体。所述载体可以是那些常用的载体中的任一种，并且仅受物理-化学考虑(例如溶解度和缺乏与一种或多种活性化合物的反应性)以及给药途径的限制。本领域技术人员会理解，除了下述药物组合物之外，本发明方法的化合物也可配制为包合复合物例如环糊精包合复合物或脂质体。
[0194] 本文所述的药学上可接受的载体例如媒介物、辅剂、赋形剂和稀释剂是本领域技术人员公知的并且可容易地自公众获得。优选地，所述药学上可接受的载体是在使用条件下对本发明的化合物为化学惰性且没有有害副作用或毒性的载体。
[0195] 载体的选择会部分地由所使用的本发明的具体化合物或其盐和其它活性剂或药物，以及用于给药所述化合物的具体方法确定。因此，有多种适合的本发明方法的药物组合物的制剂。以下用于口服给药、鼻部(nasal)给药、肠胃外给药、皮下给药、鞘内给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、直肠给药、透皮给药、舌下给药、鼻腔(internasal)给药、鼻内给药、眼部给药和阴道给药的制剂是示例性的，不是任何方式限制性的。本领域技术人员会理解，这些给药本发明的化合物或其盐的途径是已知的，并且尽管可以使用多于一种途径给药具体化合物，但特定的途径可以提供比其它途径更直接且更有效的反应。
[0196] 根据本发明，适于口服给药的制剂是优选的，并且可以包括：(a)液体溶液剂，例如溶于稀释剂例如水、盐水或橙汁中的有效量的所述化合物或其盐；(b)各自包含预定量的固体或颗粒形式的活性成分的胶囊剂、扁囊剂(sachet)、片剂、锭剂(lozenge)和糖锭剂(troche)；(c)散剂；(d)在适当的液体中的混悬剂；和(e)适合的乳剂。液体制剂可以包含稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇)，添加或未添加有药学上可接受的表面活性剂。胶囊剂形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。片剂形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、 缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以在调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含所述活性成分，以及在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含所述活性成分的软锭剂(pastille)，除所述活性成分以外还包含本领域已知的这样的赋形剂的乳剂、凝胶剂等。
[0197] 本发明的化合物或盐还可被制成可注射制剂。对于用于可注射组合物的有效的药学载体的要求是本领域技术人员公知的(参见例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers 主 编，第238250页(1982)，和ASHP Handbook on Injectable Drugs，Toissel，第4版，第622630页(1986))。
[0198] 局部制剂是本领域技术人员公知的。在本发明的上下文中，这样的制剂特别适于施用至皮肤。
[0199] 单独的本发明的化合物或盐或者其与其它适合的成分的组合可以被制成通过吸入给药的气雾剂制剂。可以将这些气雾剂制剂置入加压的可接受的抛射剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。也可将它们配制为用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。这样的喷雾制剂也可以用于喷雾粘膜。
[0200] 适于肠胃外给药的制剂包括含水的和不含水的等渗无菌注射溶液剂，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及含水的和不含水的无菌混悬剂，其可以包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。本发明的化合物可以在生理学上可接受的稀释剂中在药学载体中给药，所述载体例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇、二甲亚砜、甘油缩酮(glycerol ketal)例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或未添加有药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。
[0201] 可以用于肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体的实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、 凡士林(petrolatum)和矿物油。适用于肠胃外制剂中的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。
[0202] 适用于肠胃外制剂中的皂包括脂肪酸碱金属盐(fatty alkali metal)、铵盐和三乙醇胺盐。适合的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单甘油酯硫酸盐(monoglyceride sulfate)，以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。
[0203] 所述肠胃外制剂可以包含一定量(例如约0.001重量％至约25重量％)的活性成分。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了使注射部位的刺激最小化或消除该刺激，这样的组合物可以包含一种或多种亲水-亲油平衡值(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量通常约为重量的5％至约15％。适合的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。可以在单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中提供所述肠胃外制剂，并且可以将其贮存于仅需在使用前立即添加无菌液体赋形剂例如注射用水的冷冻干燥(冻干)的条件中。供当场配制的(extemporaneous)注射溶液剂和混悬剂可以由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片制备。
[0204] 此外，可以通过与多种基质例如乳化基质或水溶性基质混合而将本发明的化合物或包含这样的化合物的组合物制成栓剂。适于阴道给药的制剂可以以除活性成分以外还包含本领域已知的适合的载体的阴道环(pessaries)、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
[0205] 本文所述的本发明化合物可以体外给药至细胞。本文中使用的术语“体外”是指所述细胞不在活有机体中。本发明的化合物也可以体内给药至细胞。本文中使用的术语“体内”是指所述细胞是活有机体的一部分或是活有机体。此外，本发明的化合物可以体内或离体给药至个体。本文中使用的术语“离体”是指将化合物体外给药至细胞或细胞群，随后将所述细胞或细 胞群给药至个体。
[0206] 本发明的化合物可以给药至细胞，优选给药至个体的细胞。个体包括例如细菌、酵母菌、真菌、植物和哺乳动物。优选地，所述个体为哺乳动物。对于本发明的目的，哺乳动物包括但不限于啮齿目例如小鼠，以及兔形目例如兔。优选地，所述哺乳动物来自食肉目，包括猫科(猫)和犬科(犬)。更优选地，所述哺乳动物来自偶蹄目包括牛科(牛)和猪类(猪)，或奇蹄目包括马科(马)。最优选地，所述哺乳动物为灵长目、Ceboids或Simioids(猴)或类人目(人和猿)。特别优选的哺乳动物是人。此外，所述个体可以是任一种前述主体，特别是哺乳动物(例如人)的未出生的后代，在此情况下对于所述个体或所述个体的细胞的任何筛选或者向所述个体或所述个体的细胞给药化合物可在子宫内进行。
[0207] 本发明化合物的给药量应足以在合理的时间范围内在个体中引起治疗反应或预防反应。合适的剂量取决于待治疗或待预防的疾病或病痛(affliction)的性质和严重程度以及其它因素。例如，也可通过可能伴随具体化合物的给药而产生的任何副作用的存在、性质和程度来确定所述剂量。最后，主治医师会考虑多种因素例如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待给药的化合物、给药途径和待治疗疾病的严重程度来确定用于治疗各患者的本发明化合物的剂量。式(I)的化合物或其盐的优选剂量是不产生严重副作用的患者能够耐受的剂量。通常的剂量可以是例如约0.01μg/天至约15,000mg/天(例如每天0.1mg至1g、每天5mg至500mg)或0.0001μg/kg至约200mg/kg体重每天。
[0208] 取决于待治疗的疾病，式(I)化合物或其盐的特别有利的日剂量可以是每75kg患者每天0.1μg至1000μg或每75kg患者每天0.01μg至100mg。例如，如果疾病靶是左心室肥大、内皮功能障碍或蛋白尿，在对血清Ca影响极小情形下，则可以以每75kg患者每天0.01-10,000μg(例如每天0.1-1000μg)的优选剂量范围给药式(I)的化合物或其盐(例如Vida-5或Vida-10)。或者，如果意图升高血清Ca并同时治疗左心室肥大和蛋白尿，则可以以每75kg患者每天0.01-10,000μg(例如每天0.1-1000μg)的优选剂量范围给药式(I)的化合物或其盐(例如Vida-11)。
[0209] 所述化合物可用于任何目的，所述目的非限制性地包括疾病或病症的 治疗、预防或诊断，可用于治疗、预防或诊断疾病或病症的化合物的筛选，或对疾病或病症的潜在机制或原因的研究，所述研究可用于例如开发用以治疗、预防或诊断疾病或病症的方法。不希望受任何具体理论的限制，相信本发明的化合物对涉及维生素D受体的调节的疾病和病症特别有用。
[0210] 因此，本发明的一个方面提供了治疗受益于VDR的调节的疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)化合物或其盐。适合的个体为本文前述的那些个体。理想地，所述个体为哺乳动物，特别是人。上述方法最适用于患有疾病或具有患病风险的患者，所述疾病例如受益于VDR的调节的疾病(例如与维生素D缺乏和/或VDR激活降低有关的疾病)。这样的疾病包括例如骨病症、心血管疾病、与肾病有关的心血管并发症、内皮功能障碍、甲状旁腺功能亢进症、低钙血症、免疫病症、左心室肥大、增殖性疾病、蛋白尿、肾病、血栓症、病毒感染(例如流感)、细菌感染(例如结核病)、肌肉骨骼病症、高血压、高甘油三酯血症、多发性硬化、骨髓增生异常综合征、近肌病(proximal myopathy)、过早衰老、代谢综合征、胰岛素抗药性、肥胖、季节性情感障碍、老年疣和皮肤色素沉着病症。更具体地，疾病包括低钙血症、银屑病、骨质疏松、原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、蛋白尿、内皮功能障碍、左心室肥大、血栓症和癌症。优选地，在给药至少一种本发明的化合物之后，所述疾病的一种或多种症状得到预防、减轻或消除，由此至少在一定程度上有效地治疗或预防了所述疾病。
[0211] 低钙血症是潜在地威胁生命的生物化学异常，其在诊断和治疗中带来严重错误的风险。在初级护理中，低钙血症的最常见的原因是维生素D缺乏(Cooper等人，2008，British Medical Journal，336，1298-302)。低钙血症可能与慢性肾病(CKD)有关，其也与维生素D缺乏和由肾功能降低导致的VDR激活降低有关。式(I)的化合物(例如Vida-11)能够体内增加VDR激活以治疗低钙血症。此外，如果需要，式(I)的化合物或其盐也可与另一种治疗剂例如葡糖酸钙或氯化钙共同给药以治疗低钙血症。
[0212] 式(I)的化合物可以有效地抑制异常的皮肤细胞增殖，例如与银屑病有关的皮肤细胞增殖。对于治疗银屑病，优选局部给药。特别优选用于局部给药的制剂例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂和洗剂。如果需 要，其它治疗剂例如阿达木单抗、地蒽酚、去羟米松、钙泊三醇、类视色素、甲氨喋呤和环孢菌素可以与式(I)的化合物或其盐一起给药以治疗银屑病。
[0213] 在患有骨质疏松的情况下，骨矿物质密度和/或骨体积降低。维生素D不足与骨丢失有关。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐可与其它治疗剂例如二膦酸盐(例如阿屈膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠)、特立帕肽、雷尼酸锶(strontium renelate)或激素替代疗法(例如雌激素、睾酮)共同给药以治疗骨质疏松。
[0214] 甲状旁腺功能亢进症是甲状旁腺的活动过度导致甲状旁腺激素(PTH)过量生成。增加的PTH生成增加了骨质吸收，并继而增加骨丢失。结果，甲状旁腺功能亢进症的通常表现是骨病症(例如骨质软化、骨质疏松)。原发性甲状旁腺功能亢进症由甲状旁腺自身的功能亢进导致，并且通常与甲状旁腺肿瘤有关。继发性甲状旁腺功能亢进症是甲状旁腺对由某些不同于甲状旁腺病理学的原因导致的病症(例如慢性肾衰竭)的反应。
[0215] 蛋白尿是指在尿中存在过量的血清蛋白，其是肾病的标志。在一个实施方案中，所述方法包括给药式(I)的化合物或其盐(例如Vida-4、Vida-5或Vida-10)，以在不使血清钙升高的情形下治疗与CKD有关的蛋白尿。某些维生素D类似物例如骨化三醇、度骨化醇和帕立骨化醇的已知副作用是高钙血症(血清钙增加)。因此，能够治疗蛋白尿而不导致高钙血症的式(I)的化合物或其盐(例如Vida-4、Vida-5、Vida-10)是所期望的。
[0216] 内皮功能障碍是正常内皮功能的丧失，其是蛋白尿和左心室肥大的主要促成因素。在一个实施方案中，所述方法包括改善CKD中的内皮功能而不升高血清钙。优选地，式(I)的化合物或其盐为Vida-4、Vida-5或Vida-10。
[0217] 左心室肥大是心脏的左心室的心肌增厚，其可能是由异常的血液动力学因素例如高血压和其它风险因素例如CKD、糖尿病、内皮功能障碍、氧化性应激等导致的。左心室肥大被认为是心血管疾病的标志。在一个实施方案中，所述方法包括治疗与CKD有关的左心室肥大而不升高血清钙。在这样的实施方案中，式(I)的化合物或其盐优选为Vida-4、Vida-5或Vida-10。
[0218] 在本发明的一个实施方案中，所述方法包括使用式(I)的化合物或其盐治疗低钙2 3 4 5
血症、蛋白尿、内皮功能障碍和/或左心室肥大，在式(I)中，R、 R、R 和R 各自为氢，X为
6 1
氧，a为0，且R 为C1-12羟基烷基。此外对于此方法的某些优选的实施方案，R 为环丙基或＝CH2。
血症、蛋白尿、内皮功能障碍和/或左心室肥大，在式(I)中，R、 R、R 和R 各自为氢，X为
6 1
氧，a为0，且R 为C1-12羟基烷基。此外对于此方法的某些优选的实施方案，R 为环丙基或＝CH2。
[0219] 在本发明的一个实施方案中，所述方法包括用本文所述的式(I)的化合物或其盐治疗病毒感染(例如流感)、细菌感染(例如结核病)或肌肉骨骼病症。
[0220] 癌症的具体实例包括头和颈、眼、皮肤、嘴、咽喉、食道、胸、骨、肺、结肠、乙状结肠、直肠、胃、前列腺，乳房、卵巢、肾、肝、胰、脑、肠、心或肾上腺的癌症。更具体地，癌症包括实体瘤、肉瘤、癌、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、卡波西肉瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤(menangioma)、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、血液传播瘤(blood-born tumor)、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴B-细胞白血病、急性淋巴T-细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、急性成单核细胞性白血病、急性红白血病、急性巨核母细胞白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病(acutenonlymphocyctic leukemia)、急性未分化型白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病或多发性骨髓瘤。参见例如Harrison’s Principles of Internal Medicine，Eugene Braunwald等人主编，第491-762页(第15版，2001)。
[0221] 在优选实施方案中，式(I)的化合物或其盐是本文中称为Vida-11的化合物，将其给药至有此需要的个体以治疗低钙血症，并且任选地降低与CKD有关的蛋白尿，改善与CKD相关的内皮功能，和/或治疗与CKD有关的左心室肥大。
[0222] 以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发 明的范围。
[0223] 实施例1
[0224] 此实施例描述了(1R，3R，4S，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，4-二羟基-6-氧杂-二环[3.2.1]辛-7-酮的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0225]
[0226] 按照文献(Elliot等人，1981，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1782-1789)中记载的方法，由(-)-奎宁酸(9.6g，0.05mmol)、对甲苯磺酸一水合物(500mg)(p-TosOH)在150mL甲苯中制备上述化合物。将溶液温和回流12小时，将溶剂真空浓缩。将获得的残余物溶于75mL的N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在冰浴中冷却。加入咪唑(12.9g，
0.185mol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)(8.68g，0.057mol)。将该混合物在
0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯(EtOAc)提取产物。有机层用水洗涤若干次，并用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。蒸发至干后，将获得的
1
产物从石油醚/EtOAc中重结晶，以获得4.9g标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88(1H，t，J＝5.4Hz)，3.98(1H，t，J＝4.4Hz)，3.89(1H，ddd，J＝11.7，7.3，4.4Hz)，2.97(1H，s)，
2.85(1H，s)，2.63(1H，d，J＝11.7Hz)，2.30(1H，ddd，J＝11.2，5.8，2.4Hz)，2.06-1.94(2H，m)，0.90(9H，s)，0.097(6H，s)。
0.185mol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)(8.68g，0.057mol)。将该混合物在
0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯(EtOAc)提取产物。有机层用水洗涤若干次，并用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。蒸发至干后，将获得的
1
产物从石油醚/EtOAc中重结晶，以获得4.9g标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88(1H，t，J＝5.4Hz)，3.98(1H，t，J＝4.4Hz)，3.89(1H，ddd，J＝11.7，7.3，4.4Hz)，2.97(1H，s)，
2.85(1H，s)，2.63(1H，d，J＝11.7Hz)，2.30(1H，ddd，J＝11.2，5.8，2.4Hz)，2.06-1.94(2H，m)，0.90(9H，s)，0.097(6H，s)。
[0227] 实施例2
[0228] 此实施例描述了(1R，3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-羟基-6-氧杂-二环[3.2.1]辛-4，7-二酮的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0229]
[0230] 按照文献(Glebocka等人，J.Med.Chem.，2006，49，2909-2920)中记载的方法，如下制备标题化合物。将实施例1的产物(8.95g，0.03mol)加入到搅拌中的Dess-Martin试剂过碘烷试剂(14.8g，0.0345mol)在225mL二氯甲烷(CH2CH2)中的悬浮液中。在室温下搅拌18小时，然后将其倾入水中。将产物用EtOAc提取，将EtOAc层用水洗涤若干次，用1
MgSO4干燥，随后蒸发至干。获得结晶产物(8.0g)，产率为93.2％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(1H，d，J＝6.3Hz)，4.54(1H，dd，J＝10.7，9.3Hz)，2.96(1H，s)，2.86(1H，ddd，J＝
12.7，6.8，3.9Hz)，2.55(1H，ddd，J＝15.2，6.4，2.4Hz)，2.42(1H，d，J＝12.2Hz)，2.16(1H，dd，J＝12.2，10.2Hz)，0.90(9H，s)，0.14(3H，s)，0.044(3H，s)。
MgSO4干燥，随后蒸发至干。获得结晶产物(8.0g)，产率为93.2％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(1H，d，J＝6.3Hz)，4.54(1H，dd，J＝10.7，9.3Hz)，2.96(1H，s)，2.86(1H，ddd，J＝
12.7，6.8，3.9Hz)，2.55(1H，ddd，J＝15.2，6.4，2.4Hz)，2.42(1H，d，J＝12.2Hz)，2.16(1H，dd，J＝12.2，10.2Hz)，0.90(9H，s)，0.14(3H，s)，0.044(3H，s)。
[0231] 实施例3A
[0232] 此实施例描述了(1R，3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，7-二氧代-6-氧杂二环[3.2.1]辛-1-基乙酸酯的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0233]
[0234] 将乙酸酐(24mL)加入到实施例2(7.0g，24.5mmol)在52mL无水吡啶的溶液中。在室温下搅拌3小时，随后将其倾入水中，并用EtOAc提取产物。将EtOAc层用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)、饱和硫酸铜(CuSO4)和水洗涤，然后用MgSO4干燥。将其蒸发至干以得到油状残余物。通过硅胶柱色谱纯化所述油状残余物，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗脱。最终，分离出1
6.84g晶体形式的产物，产率为85.1％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.81(1H，d，J＝6.8Hz)，
4.58(1H，dd，J＝10.3，8.8Hz)，3.56(1H，ddd，J＝12.2，6.8，3.9Hz)，2.66 (1H，ddd，J＝
12.2，8.8，3.9Hz)，2.32(1H，d，J＝12.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝12.2，10.3Hz)，2.17(3H，s)，
0.90(9H，s)，0.14(3H，s)，0.045(3H，s)。
6.84g晶体形式的产物，产率为85.1％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.81(1H，d，J＝6.8Hz)，
4.58(1H，dd，J＝10.3，8.8Hz)，3.56(1H，ddd，J＝12.2，6.8，3.9Hz)，2.66 (1H，ddd，J＝
12.2，8.8，3.9Hz)，2.32(1H，d，J＝12.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝12.2，10.3Hz)，2.17(3H，s)，
0.90(9H，s)，0.14(3H，s)，0.045(3H，s)。
[0235] 实施例3B
[0236] 此实施例描述了(1R，3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基-7-氧代-6-氧杂二环[3.2.1]辛-1-基乙酸酯的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0237]
[0238] 在0℃，氮气保护和搅拌下向甲基溴化鏻(3.93g，0.011mol)在168mL无水四氢呋喃(THF)的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，在己烷中的溶液，4.4mL，0.01mol)。将该混合物在20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。通过注射器加入上述化合物(实施例3A，2.80g，8.54mmol)在96mL的THF中的溶液。将该混合物在-40℃至约-50℃下搅拌2小时。将1％-盐酸(22g)、盐水、60mL的EtOAc、40mL苯、20mL乙醚(Et2O)、20mL饱和NaHCO3和20mL水加入到反应混合物中。在室温下将反应混合物剧烈搅拌18小时。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。将给化合物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚
1
/EtOAc(9∶1)洗涤以得到标题化合物(428mg)，产率为30.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.32(1H，s)5.22(1H，s)，5.20(1H，s)，4.49(1H，dd，J＝9.8，7.8Hz)，3.41(1H，ddd，J＝
10.7，6.4，3.0Hz)，2.44(1H，ddd，J＝ 11.7，7.3，2.9Hz)，2.24-2.09(2H，m)，2.20(3H，s)，
0.98(9H，s)，0.15(6H，s)。
1
/EtOAc(9∶1)洗涤以得到标题化合物(428mg)，产率为30.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.32(1H，s)5.22(1H，s)，5.20(1H，s)，4.49(1H，dd，J＝9.8，7.8Hz)，3.41(1H，ddd，J＝
10.7，6.4，3.0Hz)，2.44(1H，ddd，J＝ 11.7，7.3，2.9Hz)，2.24-2.09(2H，m)，2.20(3H，s)，
0.98(9H，s)，0.15(6H，s)。
[0239] 实施例4
[0240] 此实施例描述了(1R，3R，5R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(羟基甲基)-4-亚甲基环己烷-1，3-二醇的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0241]
[0242] 在0℃下，向搅拌中的实施例3B的产物(1.24g，3.43mmol)在25mL无水乙醇(EtOH)的溶液中加入硼氢化钠(1.30g，34.3mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，在约6℃下搅拌10小时，并且在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，然后将反应混合物倾入盐水中。使用乙醚和CH2Cl2将产物提取若干次，将合并的提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且蒸发至干。将该化合物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(2∶8)洗脱以获得标题化合物(0.5g)，产率为50.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.14(1H，t，J＝1.4Hz)，4.98(1H，s)，4.85(1H，s)，4.80(1H，s，br)，4.67(1H，t，J＝3.2Hz)，3.43(1H，d，J＝11.0Hz)，3.33(1H，t，J＝7.3Hz)，2.25(2H，ddd，J＝11.9，5.0，2.3Hz)，2.14(1H，dt，J＝14.2，2.8Hz)，1.73(1H，br)，1.54(1H，dd，J＝14.2，2.8Hz)，0.89(9H，s)，0.12(3H，s)，
0.087(3H，s)。
0.087(3H，s)。
[0243] 实施例5
[0244] 此实施例描述了(3R，5R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-羟基-4-亚甲基环己酮的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0245]
[0246] 在0℃下将高碘酸钠饱和水溶液(13mL)加入到实施例4的产物(650mg，2.26mmol)在50mL甲醇的溶液中。在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物倾入盐水中，并用EtOAc和Et2O提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。
将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱以获得标题化合物(542mg)，
1
产率为93.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(2H，d，J＝1.0Hz)，4.77(1H，dd，J＝6.4，
5.9Hz)，4.71(1H，dd，J＝6.4，5.4Hz)，2.77(1H，ddd，J＝14.6，4.9，1.4Hz)，2.67(1H，ddd，J ＝14.2，4.4，1.4Hz)2.51(1H，ddd，J＝6.8，2.9，1.4Hz)，2.47(1H，ddd，J＝7.3，3.4，
1.5Hz)0.87(9H，s)，0.080(3H，s)，0.060(3H，s)。
将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱以获得标题化合物(542mg)，
1
产率为93.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(2H，d，J＝1.0Hz)，4.77(1H，dd，J＝6.4，
5.9Hz)，4.71(1H，dd，J＝6.4，5.4Hz)，2.77(1H，ddd，J＝14.6，4.9，1.4Hz)，2.67(1H，ddd，J ＝14.2，4.4，1.4Hz)2.51(1H，ddd，J＝6.8，2.9，1.4Hz)，2.47(1H，ddd，J＝7.3，3.4，
1.5Hz)0.87(9H，s)，0.080(3H，s)，0.060(3H，s)。
[0247] 实施例6
[0248] 此实施例描述了((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环己酮)的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0249]
[0250] 在-50℃下向实施例5的产物(178mg，0.694mmol)在5mLCH2Cl2的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(190μL，1.62mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯(332μL，
1.42mmol)。将其在-50℃下搅拌5分钟，并在-15℃下搅拌30分钟。将苯和水加入至反应混合物中，并将该混合物倾入水中。将产物用苯提取，将有机层用饱和CuSO4洗涤，用MgSO4干燥，随后蒸发至干。通过使用硅胶进行纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱以获得123mg标题
1
化合物，产率为46.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(2H，s)，4.70-4.67(2H，m)，2.64(2H，ddd，J＝14.2，4.4，1.4Hz)，2.45(2H，ddd，J＝14.2，7.3，2.0Hz)，0.88(18H，s)，0.068(6H，s)，0.050(6H，s)。
1.42mmol)。将其在-50℃下搅拌5分钟，并在-15℃下搅拌30分钟。将苯和水加入至反应混合物中，并将该混合物倾入水中。将产物用苯提取，将有机层用饱和CuSO4洗涤，用MgSO4干燥，随后蒸发至干。通过使用硅胶进行纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱以获得123mg标题
1
化合物，产率为46.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(2H，s)，4.70-4.67(2H，m)，2.64(2H，ddd，J＝14.2，4.4，1.4Hz)，2.45(2H，ddd，J＝14.2，7.3，2.0Hz)，0.88(18H，s)，0.068(6H，s)，0.050(6H，s)。
[0251] 实施例7
[0252] 此实施例描述了甲基-2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)乙酸酯)的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0253]
[0254] 在-78℃下，在搅拌下将正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，1.95mL，4.88mmol)加入至二异丙胺(0.72mL，5.10mmol)在10mLTHF的溶液中。然后加入(三甲基甲硅烷基)乙酸甲酯(0.85mL，5.18mmol)。搅拌15分钟，然后加入实施例6的产物(218mg，0.59mmol)在THF中的溶液，并将该混合 物在-78℃下搅拌2小时。通过加入含水乙醚(wet ether)终止反应，然后倾入盐水中。将其用Et2O和苯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过使用硅胶进行纯化，并用己烷/EtOAc(50∶1)洗脱以获得175mg标题化1
合物，产率为69.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74(1H，s)，4.99(2H，s)，4.48(2H，dd，J＝
10.3，5.4Hz)，3.68(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，
2.47(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz)，2.25(1H，dd，J＝12.7，7.3Hz)，0.88(9H，s)，0.86(9H，s)，
0.072(3H，s)，0.061(3H，s)，0.035(6H，s)。
合物，产率为69.6％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74(1H，s)，4.99(2H，s)，4.48(2H，dd，J＝
10.3，5.4Hz)，3.68(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，
2.47(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz)，2.25(1H，dd，J＝12.7，7.3Hz)，0.88(9H，s)，0.86(9H，s)，
0.072(3H，s)，0.061(3H，s)，0.035(6H，s)。
[0255] 实施例8
[0256] 此实施例描述了(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)乙醇)的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体[0257]
[0258] 在-78℃下，在氩气下将DIBAL-H(1.0M在甲苯中的溶液，2.4mL，2.4mmol)缓慢加入至实施例7的产物(100mg，0.234mmol)在6mL甲苯/CH2Cl2(2∶1)的溶液中。在-78℃下搅拌1小时，然后将酒石酸钾钠(2M，14mL)、盐酸(2M，14mL)和水(18mL)加入至混合物中。用苯和Et2O将反应混合物稀释。分离有机层，用稀释的NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用己烷/Et2O(95∶5)洗脱以获得50mg1
标题化合物，产率为85.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.69(1H，t，J＝7.4Hz)，5.05(1H，s)，4.95(1H，s)，4.48(1H，t，J＝4.4Hz)，4.37(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11.7，7.3，3.4Hz)，4.07-4.01(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz)，2.45(1H，dd，J＝
12.2，4.4Hz)，2.22(1H，dd，J＝14.2，3.4Hz)，2.12(1H，dd，J＝12.2，8.8Hz)，0.90(9H，s)，
0.87(9H，s)，0.073(6H，s)，0.068(6H，s)。
标题化合物，产率为85.9％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.69(1H，t，J＝7.4Hz)，5.05(1H，s)，4.95(1H，s)，4.48(1H，t，J＝4.4Hz)，4.37(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11.7，7.3，3.4Hz)，4.07-4.01(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz)，2.45(1H，dd，J＝
12.2，4.4Hz)，2.22(1H，dd，J＝14.2，3.4Hz)，2.12(1H，dd，J＝12.2，8.8Hz)，0.90(9H，s)，
0.87(9H，s)，0.073(6H，s)，0.068(6H，s)。
[0259] 实施例9
[0260] 此实施例描述了(1R，3R)-5-(2-(二苯基磷酰基)亚乙基)-2-亚甲基-1，3-(二 叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-环己烷的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体
[0261]
[0262] 在0℃下，在氩气中将正丁基锂(n-BuLi，2.5M在己烷中的溶液，50μL，0.2mmol)加入至实施例8的产物(50mg，0.2mmol)在2mLTHF的溶液中。将新近重结晶的对甲苯磺酰氯(tos-Cl，40.1mg，0.21mmol)在2mLTHF中的溶液加入至上述溶液中。在0℃下将混合物搅拌5分钟。在氩气下，将n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，160μL，0.4mmol)小心地加入至二苯基膦(71μL，0.38mmol)在5mLTHF的溶液中。将所述淡红色溶液加入至上述溶液中，并且搅拌直至保持橙色。在0℃下再搅拌40分钟，然后加入水(2.1mL)。将溶剂真空浓缩，并将残余物溶于3mL的CH2Cl2中。在0℃下加入过氧化氢(10％溶液，1.5mL)，并将混合物搅拌1小时。将分离的有机层用冷的亚硫酸钠水溶液和水洗涤。蒸发至干，然后通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(85∶15)洗脱以获得89mg的标题化合物，产率为1
78.5％。 H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.68(4H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.48-7.44(4H，m)，
5.35(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，4.92(2H，d，J＝12.7Hz)，4.34(2H，dd，J＝10.8，4.9Hz)，
3.24-3.03(2H，m)，2.33(1H，dt，J＝12.7，2.9Hz)，2.08(1H，ddd，J＝12.7，7.8，4.4Hz)，
2.02(2H，d，J＝4.4Hz)，0.86(18H，s)，0.016(6H，s)，0.007(3H，s)，-0.004(3H，s)。
78.5％。 H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.68(4H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.48-7.44(4H，m)，
5.35(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，4.92(2H，d，J＝12.7Hz)，4.34(2H，dd，J＝10.8，4.9Hz)，
3.24-3.03(2H，m)，2.33(1H，dt，J＝12.7，2.9Hz)，2.08(1H，ddd，J＝12.7，7.8，4.4Hz)，
2.02(2H，d，J＝4.4Hz)，0.86(18H，s)，0.016(6H，s)，0.007(3H，s)，-0.004(3H，s)。
[0263] 实施例10
[0264] 此实施例描述了((1R，3R)-5-((E)-2-(1-(1-((S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0265]
[0266] 在-78℃下，在氩气下，向实施例9的产物(20mg，0.0343mmol)在THF中的溶液中缓慢加入叔丁基锂(1.6M，在戊烷中，25μL，0.04mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌20分钟。缓慢加入实施例29的化合物(16mg，0.04mmol)在0.2mLTHF中的溶液。在-78℃下将混合物搅拌3小时，并在约6℃下搅拌16小时。将EtOAc和水加入至该混合物再。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。使用石油醚/Et2O(100∶1)，通过制备薄1
层色谱(制备-TLC)纯化粗产物以获得10mg标题化合物，产率为37.6％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，d，J ＝11.2Hz)，5.81(1H，d，J＝ 11.2Hz)，4.97(1H，s)，4.92(1H，s)，
4.42(2H，dd，J＝8.8，3.9Hz)，3.51(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，3.25-3.19(2H，m)，2.83(1H，d，J＝13.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.2，5.9Hz)，2.46(1H，dd，J＝12.7，4.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝12.7，2.5Hz)，2.22-2.13(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.8Hz)，1.78-1.10(10H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.06(3H，d，J＝5.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(9H，s)，0.86(9H，s)，0.85(9H，s)，0.55(3H，s)，0.080(3H，s)，0.069(6H，s)，0.065(3H，s)，0.049(3H，s)，
0.025(3H，s)。
层色谱(制备-TLC)纯化粗产物以获得10mg标题化合物，产率为37.6％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，d，J ＝11.2Hz)，5.81(1H，d，J＝ 11.2Hz)，4.97(1H，s)，4.92(1H，s)，
4.42(2H，dd，J＝8.8，3.9Hz)，3.51(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，3.25-3.19(2H，m)，2.83(1H，d，J＝13.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.2，5.9Hz)，2.46(1H，dd，J＝12.7，4.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝12.7，2.5Hz)，2.22-2.13(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.8Hz)，1.78-1.10(10H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.06(3H，d，J＝5.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(9H，s)，0.86(9H，s)，0.85(9H，s)，0.55(3H，s)，0.080(3H，s)，0.069(6H，s)，0.065(3H，s)，0.049(3H，s)，
0.025(3H，s)。
[0267] 实施例11
[0268] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(1R，3R)-5-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，
5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-5)的合成。
5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-5)的合成。
[0269]
[0270] 将实施例10的产物(20mg，0.0258mmol)和三(正丁基)氟化铵(518mg，1.55mmol)溶于5mL的THF中，并在室温下，在氮气下将该混合物搅拌18小时。将该混合物倾入盐水中，并用EtOAc提取产物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并蒸发至干。使用Et2O，通过制备薄层色谱(制备-TLC)纯化粗产物以获得10mg标题化合物，产率为59.7％。+ 1
MS：m/z( ％ )455(19)[M+Na]，315(34)，297(100)，279(49)，149(56)，74(91)，59(43)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝11.2Hz)，5.86(1H，d，J＝11.2Hz)，5.10(2H，d，J＝
6.4Hz)，4.52-4.42(2H，m)，3.77(1H，dd，J＝ 9.8，4.4Hz)，3.70(1H，s，br)，3.32(1H，dd，J＝9.3，5.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝9.8，5.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，2.81(1H，dd，J＝10.8，3.9Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，2.35-2.27(2H，m)，2.14(1H，d，J＝
12.2Hz)，2.03(1H，t，J＝8.3Hz)，1.81-1.41(10H，m)，1.24(3H，s)，1.16(3H，s)，1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，0.57(3H，s)。
MS：m/z( ％ )455(19)[M+Na]，315(34)，297(100)，279(49)，149(56)，74(91)，59(43)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝11.2Hz)，5.86(1H，d，J＝11.2Hz)，5.10(2H，d，J＝
6.4Hz)，4.52-4.42(2H，m)，3.77(1H，dd，J＝ 9.8，4.4Hz)，3.70(1H，s，br)，3.32(1H，dd，J＝9.3，5.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝9.8，5.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，2.81(1H，dd，J＝10.8，3.9Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，2.35-2.27(2H，m)，2.14(1H，d，J＝
12.2Hz)，2.03(1H，t，J＝8.3Hz)，1.81-1.41(10H，m)，1.24(3H，s)，1.16(3H，s)，1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，0.57(3H，s)。
[0271] 实施例12
[0272] 此实施例描述了(4R，8R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-羟基螺[2.5]辛-6-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0273]
[0274] 在-40℃至-20℃下，在氮气下向实施例5的产物(888mg，3.47mmol)在10mL甲苯中的溶液中加入二乙基锌(1M在甲苯中的溶液，8.33mL，8.33mmol)。搅拌10分钟，然后加入CH2I2(0.67mL，8.33mmol)并在0℃下搅 拌3小时。将该混合物用饱和氯化铵处理，并将产物用Et2O萃取。将乙醚萃取液用饱和氯化铵洗涤，然后用MgSO4干燥，并将滤液蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(5∶1)洗涤，得到870mg标题化合物，产率为92.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，3.81(1H，dd，J＝5.4，4.4Hz)，2.70-2.63(2H，m)，2.45(1H，ddd，J＝14.2，5.9，1.5Hz)，2.40(1H，ddd，J＝
13.7，7.8，1.0Hz)，0.89-0.78(1H，m)，0.83(9H，s)，0.69-0.64(1H，m)，0.63-0.58(1H，m)，
0.49-0.44(1H，m)，0.017(6H，s)。
13.7，7.8，1.0Hz)，0.89-0.78(1H，m)，0.83(9H，s)，0.69-0.64(1H，m)，0.63-0.58(1H，m)，
0.49-0.44(1H，m)，0.017(6H，s)。
[0275] 实施例13
[0276] 此实施例描述了(4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0277]
[0278] 通过实施例6中所述的方法制备标题化合物，产率为91.3％。此化合物未经进一步纯化或鉴定而直接用于下一步反应。
[0279] 实施例14
[0280] 此实施例描述了2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0281]
[0282] 通过实施例7中描述的方法制备标题化合物，产率为52.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71(1H，s)，3.75(1H，dd，J＝7.3，3.7Hz)，3.68(3H，s)，3.62(1H，t，J＝5.5Hz)，2.99(2H，d，J＝4.6Hz)，2.44(1H，dd，J＝13.8，3.7，0.9Hz)，2.20(1H，dd，J＝12.4，7.3，
0.9Hz)，0.85(9H，s)，0.84(9H，s)，0.58-0.50(2H，m)，0.45-0.33(2H，m)，0.044(3H，s)，
0.024(3H，s)，0.009(3H，s)，0.004 (3H，s).
0.9Hz)，0.85(9H，s)，0.84(9H，s)，0.58-0.50(2H，m)，0.45-0.33(2H，m)，0.044(3H，s)，
0.024(3H，s)，0.009(3H，s)，0.004 (3H，s).
[0283] 实施例15A
[0284] 此实施例描述了2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体[0285]
[0286] 通过实施例8中所述的方法制备标题化合物，产率为90.1％。此化合物未经进一步纯化或鉴定而直接用于下一步反应。
[0287] 实施例15B
[0288] 此实施例描述了(4R，8R)-6-(2-(二苯基磷酰基)亚乙基)-4，8-(二叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-螺[2.5]辛烷的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0289]
[0290] 通过实施例8中描述的方法制备标题化合物，产率为90.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.68(4H，m)，7.55-7.50(2H，m)，7.49-7.43(4H，m)，5.29(1H，dd，J＝14.6，6.8Hz)，3.57(1H，dd，J ＝ 6.9，3.2Hz)，3.52(1H，dd，J ＝ 6.9，3.7Hz)，3.23-3.02(2H，m)，2.30(1H，dt，J ＝ 12.8，2.8Hz)，2.10-2.01(2H，m)，1.92(1H，dd，J ＝ 12.4，6.4Hz)，
0.83(9H，s)，0.81(9H，s)，0.47-0.40(2H，m)，0.36-0.25(2H，m)，-0.019(3H，s)，-0.032(3H，s)，-0.037(3H，s)，-0.041(3H，s)。
0.83(9H，s)，0.81(9H，s)，0.47-0.40(2H，m)，0.36-0.25(2H，m)，-0.019(3H，s)，-0.032(3H，s)，-0.037(3H，s)，-0.041(3H，s)。
[0291] 实施例16
[0292] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的((4R，8R)-6-((E)-2-(1-(1-(3- 乙基-3-(三乙基甲硅烷氧基)戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成。
[0293]
[0294] 通过实施例9和10中所述的方法，通过用实施例15B的化合物代替实施例9的化合物并且用实施例34的化合物代替实施例28的化合物而制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.81(1H，d，J＝11.2Hz)，3.75(1H，dd，J＝7.4，3.0Hz)，3.63(1H，dd，J ＝ 16.6，8.3Hz)，3.51-3.44(1H，m)，3.31-3.22(2H，m)，2.83(1H，d，J ＝
12.7Hz)，2.46-2.35(3H，m)，2.17-2.11(2H，m)，2.01(2H，t，J ＝ 9.3Hz)，1.78-1.40(8H，m)，1.36-1.29(2H，m)，1.21(4H，q，J＝7.3Hz)，1.08(3H，d，J＝5.4Hz)，0.94(9H，t，J＝
7.8Hz)，0.89-0.80(6H，m)，0.847(18H，s)，0.60-0.54(1H，m)，0.57(6H，q，J ＝ 7.8Hz)，
0.56(3H，s)，0.47-0.40(2H，m)，0.28-0.24(1H，m)，0.067(6H，s)，0.042(3H，s)，0.028(3H，s)。
12.7Hz)，2.46-2.35(3H，m)，2.17-2.11(2H，m)，2.01(2H，t，J ＝ 9.3Hz)，1.78-1.40(8H，m)，1.36-1.29(2H，m)，1.21(4H，q，J＝7.3Hz)，1.08(3H，d，J＝5.4Hz)，0.94(9H，t，J＝
7.8Hz)，0.89-0.80(6H，m)，0.847(18H，s)，0.60-0.54(1H，m)，0.57(6H，q，J ＝ 7.8Hz)，
0.56(3H，s)，0.47-0.40(2H，m)，0.28-0.24(1H，m)，0.067(6H，s)，0.042(3H，s)，0.028(3H，s)。
[0295] 实施例17
[0296] 本实 施 例 描 述了 本 发 明 实施 方 案 之 一的 (4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-10)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-10)的合成。
[0297]
[0298] 通过实施例11中描述的方法制备标题化合物，从96mg实施例16的产物生成32mg+标题化合物，产率为58.7％。MS：m/z(％)483(40)[M+Na]，301(100)，293(26)，267(9)，
1
122(33)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.0Hz)，5.85(1H，d，J＝11.0Hz)，
3.79(1H，dd，J ＝ 12.8，9.2Hz)，3.73(1H，d，J ＝ 4.2Hz)，3.54(1H，s)，3.46-3.37(1H，m)，3.33(1H，s)，3.28-3.22(1H，m)，2.78(2H，t，J＝15.3Hz)，2.56(1H，d，J＝12.8Hz)，
2.30-2.23(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.01(2H，t，J＝8.6Hz)，1.83-1.37(10H，m)，
1.32-1.21(6H，m)，1.12(3H，d，J＝5.5Hz)，0.85(4H，q，J＝6.7Hz)，0.71-0.65(1H，m)，
0.60-0.51(2H，m)，0.55(3H，s)，0.44-0.38(1H，m)。
1
122(33)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.32(1H，d，J＝11.0Hz)，5.85(1H，d，J＝11.0Hz)，
3.79(1H，dd，J ＝ 12.8，9.2Hz)，3.73(1H，d，J ＝ 4.2Hz)，3.54(1H，s)，3.46-3.37(1H，m)，3.33(1H，s)，3.28-3.22(1H，m)，2.78(2H，t，J＝15.3Hz)，2.56(1H，d，J＝12.8Hz)，
2.30-2.23(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.01(2H，t，J＝8.6Hz)，1.83-1.37(10H，m)，
1.32-1.21(6H，m)，1.12(3H，d，J＝5.5Hz)，0.85(4H，q，J＝6.7Hz)，0.71-0.65(1H，m)，
0.60-0.51(2H，m)，0.55(3H，s)，0.44-0.38(1H，m)。
[0299] 实施例18A
[0300] 此实施例描述了6-((1R)-1-((E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙氧基)-3-乙基己-3-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0301]
[0302] 通过实施例9和10中描述的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(1H，d，J＝11.0Hz)，5.81(1H，d，J＝11.5Hz)，3.75(1H，dd，J＝7.76，3.64Hz)，3.59-3.52(1H，m)，3.48(1H，s，br)，3.31-3.21(3H，m)，2.82(1H，d，J ＝ 12.8Hz)，
2.45-2.34(3H，m)，2.16-2.12(2H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.75-1.23(16H，m)，1.09(3H，d，J ＝ 5.5Hz)，0.84(18H，s)，0.84(6H，t，J ＝ 8.3Hz)，0.58-0.51(1H，m)，0.55(3H，s)，
0.45-0.40(2H，m)，0.28-0.22(1H，m)，0.04(3H，s)，0.02(3H，s)，0.00(6H，s)。
2.45-2.34(3H，m)，2.16-2.12(2H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.75-1.23(16H，m)，1.09(3H，d，J ＝ 5.5Hz)，0.84(18H，s)，0.84(6H，t，J ＝ 8.3Hz)，0.58-0.51(1H，m)，0.55(3H，s)，
0.45-0.40(2H，m)，0.28-0.22(1H，m)，0.04(3H，s)，0.02(3H，s)，0.00(6H，s)。
[0303] 实施例18B
[0304] 此实施例描述了本发明的实施方案之一的(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-20) 的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-20) 的合成。
[0305]
[0306] 通过实施例11中所述的方法，通过用实施例15A的化合物代替实施例9的化合物并且用实施例37的化合物代替实施例28的化合物而制备标题化合物。MS：m/+ 1z( ％ )497(27)[M+Na]，421(7)，311(98)，293(100)，267(12)，122(8)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.34(1H，d，J＝11.4Hz)，5.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，
3.59-3.54(2H，m)，3.31-3.19(2H，m)，2.82(1H，dd，J ＝ 12.4，4.1Hz)，2.78(1H，dd，J ＝
13.3，3.7Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.3，3.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.27(1H，d，J＝13.3Hz)，2.16(1H，d，J＝12.4Hz)，2.03(1H，t，J＝9.6Hz)，1.80-1.41(17H，m)，1.33(1H，td，J＝13.3，4.1Hz)，1.21-1.14(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.55(3H，t，J＝7.4Hz)，
0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，0.71-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
3.59-3.54(2H，m)，3.31-3.19(2H，m)，2.82(1H，dd，J ＝ 12.4，4.1Hz)，2.78(1H，dd，J ＝
13.3，3.7Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.3，3.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.27(1H，d，J＝13.3Hz)，2.16(1H，d，J＝12.4Hz)，2.03(1H，t，J＝9.6Hz)，1.80-1.41(17H，m)，1.33(1H，td，J＝13.3，4.1Hz)，1.21-1.14(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.55(3H，t，J＝7.4Hz)，
0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，0.71-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
[0307] 实施例19
[0308] 此实施例描述了1-(1-羟基丙-2-基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0309]
[0310] 按照Sardina等人(1986，J.Org.Chem.，51(8)：1264-1269)记载的操作，从维生素D2制备标题化合物。将一个配有搅拌棒、进气管和出气管的2L三颈干燥烧瓶用氩气排代。将维生素D2(20g，0.05mol)，600mL的CH2Cl2，200mL甲醇，300mg的NaHCO3置入烧瓶中。将溶液冷却至-78℃。 将臭氧鼓泡通入混合物中，持续2天。之后，向该混合物中通入氩气，直至臭氧检测显示阴性。之后，加入硼氢化钠(10g，0.275mol)，并将混合物温热至室温过夜。将1M盐酸(200mL)加入至混合物中，然后用CH2Cl2从水层中萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过快速色谱将得到的糖浆状物纯化
1
用石油醚和EtOAc(3∶1)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(8.0g)，产率为75％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.4Hz)，3.64(1H，dd，J＝10.8，3.4Hz)，3.38(1H，dd，J＝10.3，6.4Hz)，1.99(1H，dt，J＝13.7，3.0Hz)，1.90-1.77(3H，m)，1.64-1.40(5H，m)，
1.40-1.25(3H，m)，1.22-1.14(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，s)。
1
用石油醚和EtOAc(3∶1)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(8.0g)，产率为75％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.4Hz)，3.64(1H，dd，J＝10.8，3.4Hz)，3.38(1H，dd，J＝10.3，6.4Hz)，1.99(1H，dt，J＝13.7，3.0Hz)，1.90-1.77(3H，m)，1.64-1.40(5H，m)，
1.40-1.25(3H，m)，1.22-1.14(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，s)。
[0311] 实施例20
[0312] 此实施例描述了三乙基(7α-甲基-1-(1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)八氢-1H-茚-4-基氧基)甲硅烷的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0313]
[0314] 在-78℃下，向实施例19的产物(6g，0.028mol)在200mL THF中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(15.14g，0.14mol)，随后加入三乙基硅烷基-O-对甲苯磺酸酯(16.4g，
0.062mol)。搅拌20分钟，然后将100mL水加入该混合物中，并将反应温热至室温。将化合物用EtOAc(200mL×2)萃取，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干。将残余物通过硅胶短柱，用石
1
油醚洗脱以获得油状的标题化合物(10g)，产率为80％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(1H，d，J＝2.4Hz)，3.61(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.3，8.3Hz)，1.96(1H，dt，J＝12.7，2.5Hz)，1.87-1.47(4H，m)，1.43-1.00(8H，m)，1.00-0.89(24H，m)，0.61-0.49(12H，m)。
0.062mol)。搅拌20分钟，然后将100mL水加入该混合物中，并将反应温热至室温。将化合物用EtOAc(200mL×2)萃取，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干。将残余物通过硅胶短柱，用石
1
油醚洗脱以获得油状的标题化合物(10g)，产率为80％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(1H，d，J＝2.4Hz)，3.61(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.3，8.3Hz)，1.96(1H，dt，J＝12.7，2.5Hz)，1.87-1.47(4H，m)，1.43-1.00(8H，m)，1.00-0.89(24H，m)，0.61-0.49(12H，m)。
[0315] 实施例21
[0316] 此实施例描述了2-(7α-甲基-4-(三乙基甲硅烷氧基)八氢-1H-茚-1-基)丙醛的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0317]
[0318] 在-60℃下，将草酰氯(4.28g，0.054mol)加入至二甲亚砜(DMSO，5.26g，0.27mol)在10mL CH2Cl2中的溶液中。两分钟后，通过导管加入预冷却的实施例20的产物(11.9g，0.027mol)，并将该混合物在-60℃下搅拌1小时。将三乙胺(15mL)加入到该混合物中，并将溶液温热至室温。加入水，用CH2Cl2(3×50mL)萃取产物。用MgSO4干燥有机层并蒸发至干。通过快速柱色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(30∶1)洗涤以获得标题化合物(7g)，
1
产率为80％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(1H，d，J＝3.0Hz)，4.06(1H，d，J＝2.4Hz)，
2.40-2.31(1H，m)，1.92-1.74(3H，m)，1.73-1.50(3H，m)，1.47-1.32(4H，m)，1.30-1.14(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99-0.91(12H，m)，0.56(6H，q，J＝8.3Hz)。
1
产率为80％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(1H，d，J＝3.0Hz)，4.06(1H，d，J＝2.4Hz)，
2.40-2.31(1H，m)，1.92-1.74(3H，m)，1.73-1.50(3H，m)，1.47-1.32(4H，m)，1.30-1.14(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99-0.91(12H，m)，0.56(6H，q，J＝8.3Hz)。
[0319] 实施例22
[0320] 此实施例描述了1-(7α-甲基-4-(三乙基甲硅烷氧基)八氢-1H-茚-1-基)乙酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0321]
[0322] 将实施例21的产物(6.6g，0.02mol)和吗啉(5.3，0.06mol)在200mL甲苯中加热过夜，同时将生成的水共沸除去。将该混合物真空浓缩，并重新溶于200mL乙腈中。将氯化亚铜(CuCl，500mg)加入混合物中，然后将氧气鼓泡通入8小时。通过过滤除去不溶物质，并将滤液蒸发至干。通过快速柱色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(100∶1)洗脱，以1
得到油状物形式的标题化合物(2.5g)，产率为38.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(1H，d，J＝2.4Hz)，2.47(1H，t，J＝8.8Hz)，2.25-2.14(1H，m)，2.09(3H，s)，2.01(1H，dt，J＝
11.7，3.0Hz)，1.84(1H，ddt，J ＝ 26.9，11.0，3.9Hz)，1.75-1.67(2H，m)， 1.65-1.54(1H，m)，1.50-1.35(5H，m)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.85(3H，s)，0.55(6H，q，J＝7.8Hz)。
得到油状物形式的标题化合物(2.5g)，产率为38.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(1H，d，J＝2.4Hz)，2.47(1H，t，J＝8.8Hz)，2.25-2.14(1H，m)，2.09(3H，s)，2.01(1H，dt，J＝
11.7，3.0Hz)，1.84(1H，ddt，J ＝ 26.9，11.0，3.9Hz)，1.75-1.67(2H，m)， 1.65-1.54(1H，m)，1.50-1.35(5H，m)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.85(3H，s)，0.55(6H，q，J＝7.8Hz)。
[0323] 实施例23
[0324] 此实施例描述了1-(4-羟基-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0325]
[0326] 向实施例22的产物(2.5g，8.04mmol)在200mL THF中的溶液中加入四(正丁基)氟化铵(10.5g，0.04mol)。随后将其搅拌5小时，并将混合物真空浓缩。通过硅胶短柱过1
滤粗产物，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗涤，以得到定量产率的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(1H，d，J＝1.0Hz)，2.50(1H，t，J＝8.8Hz)，2.28-2.18(1H，m)，2.11(3H，s)，
2.08-2.03(1H，m)，1.91-1.78(2H，m)，1.74-1.41(7H，m)，0.88(3H，s)。
滤粗产物，用石油醚/EtOAc(4∶1)洗涤，以得到定量产率的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(1H，d，J＝1.0Hz)，2.50(1H，t，J＝8.8Hz)，2.28-2.18(1H，m)，2.11(3H，s)，
2.08-2.03(1H，m)，1.91-1.78(2H，m)，1.74-1.41(7H，m)，0.88(3H，s)。
[0327] 实施例24
[0328] 此实施例描述了1-乙酰基-7α-甲基八氢-1H-茚-4-基乙酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0329]
[0330] 将实施例23的产物(1.3g，6.6mmol)溶于40mL CH2Cl2中，并冷却至0℃。加入N，N-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)、吡啶(1.15g，14.5mmol)、乙酸酐(1.35g，13.2mmol)，并搅拌3个小时，同时温热至室温。将该混合物真空浓缩，然后通过快速硅胶柱色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，以获得油状物形式的标题化合物(1.4g)，
1
产率为93.3％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.18(1H，d，J＝2.4Hz)，2.50(1H，t，J＝8.8Hz)，
2.22-2.14(1H，m)，2.12(3H，s)，2.09-2.05(1H，m)，2.04(3H，s)，1.89(1H，dd，J＝ 14.2，
2.0Hz)，1.80-1.42(8H，m)，0.83(3H，s)。
1
产率为93.3％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.18(1H，d，J＝2.4Hz)，2.50(1H，t，J＝8.8Hz)，
2.22-2.14(1H，m)，2.12(3H，s)，2.09-2.05(1H，m)，2.04(3H，s)，1.89(1H，dd，J＝ 14.2，
2.0Hz)，1.80-1.42(8H，m)，0.83(3H，s)。
[0331] 实施例25
[0332] 此实施例描述了(S)-甲基-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0333]
[0334] 将3-羟基-(2S)-甲基正丙酸甲酯(Sigma-Aldrich Co.，2.1g，17.8mmol)溶于CH2Cl2中。加入Et3N(2.7g，26.7mmol)和三甲基氯硅烷(2.1g，19.6mmol)并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后将饱和NaHCO3和水加入至该混合物中。用CH2Cl2萃取产物，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，以获1
得油状物形式的标题化合物(2.2g)，产率为65.1％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(1H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，3.68(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝9.8，5.9Hz)，2.69-2.61(1H，m)，1.14(3H，d，J＝7.3Hz)，0.094(9H，s)。
得油状物形式的标题化合物(2.2g)，产率为65.1％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(1H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，3.68(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝9.8，5.9Hz)，2.69-2.61(1H，m)，1.14(3H，d，J＝7.3Hz)，0.094(9H，s)。
[0335] 实施例26
[0336] 此实施例描述了(2S)-甲基-3-(1-(4-乙酰氧基-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙氧基)-2-甲基丙酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0337]
[0338] 将实施例24的产物(1.4g，5.88mmol)和实施例25的产物(1.45g，7.65mmol)溶于40mL冷却至-78℃的CH2Cl2中。加入三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯(1.3g，5.88mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。加入三乙基甲硅烷(682mg，5.88mmol)，然后将该混合物温热至室温并且再搅拌4小时。小心地加入饱和NaHCO3溶液，并用水稀释。用CH2Cl2萃取产物；用MgSO4 干燥有机层并蒸发至干。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，以得到油状物形式的标题化合物(917mg)，产率为45.9％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(1H，s)，3.68(3H，s)，3.56(1H，dd，J ＝ 8.8，4.9Hz)，3.40(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，
3.32-3.25(1H，m)，2.78-2.65(1H，m)，2.04(3H，s)，2.07-1.98(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，
1.76-1.60(3H，m)，1.52-1.17(8H，m)，1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(1H，d，J＝2.9Hz)，
1.05(3H，d，J＝5.8Hz)，0.86(3H，s)。
3.32-3.25(1H，m)，2.78-2.65(1H，m)，2.04(3H，s)，2.07-1.98(1H，m)，1.85-1.81(1H，m)，
1.76-1.60(3H，m)，1.52-1.17(8H，m)，1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(1H，d，J＝2.9Hz)，
1.05(3H，d，J＝5.8Hz)，0.86(3H，s)。
[0339] 实施例27
[0340] 此实施例描述了1-(1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0341]
[0342] 在氮气气氛下，向已冷却的甲基溴化镁(19.3mL，27mmol)在20mLTHF中的溶液中加入实施例26的产物(917mg，2.7mmol)。搅拌过夜，然后先后用氯化铵水溶液和水终止反应。用EtOAc萃取产物，并用MgSO4干燥有机层并蒸发至干，得到标题化合物(790mg)，产率1
为98.3％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.4Hz)，3.77(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，
3.73(1H，s，br)3.32(1H，dd，J＝9.3，5.8Hz)，3.31-3.25(1H，m)，2.13(1H，d，J＝13.7Hz)，
1.81-1.77(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.56-1.30(7H，m)，1.24(3H，s)，1.20-1.18(1H，m)，
1.16(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝7.3Hz)，0.96(3H，s)。
为98.3％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.4Hz)，3.77(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，
3.73(1H，s，br)3.32(1H，dd，J＝9.3，5.8Hz)，3.31-3.25(1H，m)，2.13(1H，d，J＝13.7Hz)，
1.81-1.77(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.56-1.30(7H，m)，1.24(3H，s)，1.20-1.18(1H，m)，
1.16(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.01(3H，d，J＝7.3Hz)，0.96(3H，s)。
[0343] 实施例28
[0344] 此实施例描述了1-(1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0345]
[0346] 将Dess-Martin试剂(1.57g，3.7mmol)加 入到实施 例27的产物 (790mg，2.65mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌过夜。将饱和NaHCO3和Na2S2O3加入到混合物中，并用CH2Cl2萃取产物。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(40∶1)洗脱以得到油状物形式的标题化合物
1
(545mg)，产率为69.5％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.51(1H，s，br)3.32(1H，dd，J＝9.3，5.4Hz)，3.26(1H，ddd，J＝15.2，9.3，5.9Hz)，2.47(1H，dd，J＝11.2，7.3Hz)，2.34-2.18(3H，m)，2.07-1.99(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.811.68(4H，m)，
1.61-1.53(2H，m)，1.25(3H，s)，1.23-1.20(1H，m)，1.17(3H，s)，1.15(3H，d，J＝5.8Hz)，
1.03(3H，d，J＝7.3Hz)，0.66(3H，s)。
1
(545mg)，产率为69.5％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.51(1H，s，br)3.32(1H，dd，J＝9.3，5.4Hz)，3.26(1H，ddd，J＝15.2，9.3，5.9Hz)，2.47(1H，dd，J＝11.2，7.3Hz)，2.34-2.18(3H，m)，2.07-1.99(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.811.68(4H，m)，
1.61-1.53(2H，m)，1.25(3H，s)，1.23-1.20(1H，m)，1.17(3H，s)，1.15(3H，d，J＝5.8Hz)，
1.03(3H，d，J＝7.3Hz)，0.66(3H，s)。
[0347] 实施例29
[0348] 此实施例描述了1-(1-((S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0349]
[0350] 按照实施例6中描述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用实施例27的产物1
代替实施例5的产物作为原料。产率为63.4％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，3.26(1H，t，J＝8.8Hz)，3.25-2.18(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝11.2，7.3Hz)，
2.31-2.18(3H，m)，1.93-1.82(1H，m)，2.02-1.94(1H，m)，1.80-1.69(3H，m)，1.68-1.62(1H，m)，1.57-1.52(3H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，0.95(3H，d，J＝
6.8Hz)，0.85(9H，s)，0.64(3H，s)，0.069(6H，s)。
代替实施例5的产物作为原料。产率为63.4％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，3.26(1H，t，J＝8.8Hz)，3.25-2.18(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝11.2，7.3Hz)，
2.31-2.18(3H，m)，1.93-1.82(1H，m)，2.02-1.94(1H，m)，1.80-1.69(3H，m)，1.68-1.62(1H，m)，1.57-1.52(3H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，0.95(3H，d，J＝
6.8Hz)，0.85(9H，s)，0.64(3H，s)，0.069(6H，s)。
[0351] 实施例30
[0352] 此实施例描述了3-羟基丙酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0353]
[0354] 将钠(115mg，0.005mol)小心地加入至50mL甲醇中。通过注射器将3-羟基正丙酸(Acros Co.，7.2g，0.1mol)加入至上述溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，然后通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/EtOAc(0∶1)洗脱，以得到油状物形式的标题化合物(7.5g)，产率为72.1％。此化合物-未经进一步纯化或鉴定而直接用于下一步反应
[0355] 实施例31
[0356] 此实施例描述了3-(三甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0357]
[0358] 使用实施例25中描述的操作制备标题化合物。使用实施例30的化合物代替实施1
例24的化合物作为原料。得到64.6％的产率。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(2H，t，J＝
6.8Hz)，3.69(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，0.115(9H，s)。
例24的化合物作为原料。得到64.6％的产率。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(2H，t，J＝
6.8Hz)，3.69(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，0.115(9H，s)。
[0359] 实施例32
[0360] 此实施例描述了3-(1-(4-乙酰氧基-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙氧基)丙酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0361]
[0362] 通过用实施例31的产物代替实施例25的产物，使用实施例26中描述的操作制备1
标题化合物，得到80.3％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(1H，s)，3.84-3.78(1H，m)，3.69(3H，s)，3.56-3.49(1H，m)，3.35-3.29 (1H，m)，2.63-2.50(2H，m)，2.04(3H，s)，1.83(1H，d，J ＝ 12.2Hz)，1.70-1.62(2H，m)，1.50-1.24(7H，m)，1.16-1.10(2H，m)，
1.07(3H，d，J＝5.5Hz)，0.88(3H，s)。
标题化合物，得到80.3％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(1H，s)，3.84-3.78(1H，m)，3.69(3H，s)，3.56-3.49(1H，m)，3.35-3.29 (1H，m)，2.63-2.50(2H，m)，2.04(3H，s)，1.83(1H，d，J ＝ 12.2Hz)，1.70-1.62(2H，m)，1.50-1.24(7H，m)，1.16-1.10(2H，m)，
1.07(3H，d，J＝5.5Hz)，0.88(3H，s)。
[0363] 实施例33A
[0364] 此实施例描述了1-(1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0365]
[0366] 通过用实施例32的产物代替实施例27的产物，使用实施例28中所述的操作1
制备标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.9Hz)，3.80(1H，td，J＝
9.2，4.4Hz)，3.43(1H，dt，J ＝ 8.8，5.4Hz)，3.36(1H，s，br)，3.28(1H，ddd，J ＝ 12.2，
10.3，5.9Hz)，2.10(1H，dt，J ＝ 12.2，1.5Hz)，1.85-1.75(2H，m)，1.75-1.29(13H，m)，
1.22-1.13(2H，m)，1.11(3H，d，J＝5.8Hz)，0.95(3H，s)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
制备标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，d，J＝2.9Hz)，3.80(1H，td，J＝
9.2，4.4Hz)，3.43(1H，dt，J ＝ 8.8，5.4Hz)，3.36(1H，s，br)，3.28(1H，ddd，J ＝ 12.2，
10.3，5.9Hz)，2.10(1H，dt，J ＝ 12.2，1.5Hz)，1.85-1.75(2H，m)，1.75-1.29(13H，m)，
1.22-1.13(2H，m)，1.11(3H，d，J＝5.8Hz)，0.95(3H，s)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0367] 实施例33B
[0368] 此实施例描述了1-(1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0369]
[0370] 通过用实施例33A的产物代替实施例26的产物，使用实施例28中所述的操作1
制备标题化合物，得到71.3％的的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(1H，td，J＝
9.3，4.4Hz)，3.42(1H，dt，J＝9.3，4.9Hz)，3.25(1H，ddd，J＝11.8，9.3，5.9Hz)，3.16(1H，s)，2.46(1H，dd，J＝11.2，7.4Hz)，2.30-2.17(3H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.95-1.42(11H，m)，1.28-1.16(2H，m)，1.14(3H，d，J＝5.9Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝
7.4Hz)，0.65 (3H，s)。
制备标题化合物，得到71.3％的的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(1H，td，J＝
9.3，4.4Hz)，3.42(1H，dt，J＝9.3，4.9Hz)，3.25(1H，ddd，J＝11.8，9.3，5.9Hz)，3.16(1H，s)，2.46(1H，dd，J＝11.2，7.4Hz)，2.30-2.17(3H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.95-1.42(11H，m)，1.28-1.16(2H，m)，1.14(3H，d，J＝5.9Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝
7.4Hz)，0.65 (3H，s)。
[0371] 实施例34
[0372] 此实施例描述了1-(1-(3-乙基-3-(三乙基甲硅烷氧基)戊氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0373]
[0374] 通过用实施例33B的产物代替实施例5的产物并用三乙基氯硅烷代替叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS氯化物)，使用实施例6中描述的操作制备标题化合物，得到71.3％的标1
题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69-3.63(1H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.47(1H，dd，J＝
10.8，6.8Hz)，2.30-2.18(3H，m)，2.04-1.95(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.79-1.66(5H，m)，
1.53-1.41(4H，m)，1.41-1.13(3H，m)，1.10(3H，d，J＝5.8Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，
0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，0.65(3H，s)，0.58(6H，q，J＝7.8Hz)。
题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69-3.63(1H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.47(1H，dd，J＝
10.8，6.8Hz)，2.30-2.18(3H，m)，2.04-1.95(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.79-1.66(5H，m)，
1.53-1.41(4H，m)，1.41-1.13(3H，m)，1.10(3H，d，J＝5.8Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，
0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，0.65(3H，s)，0.58(6H，q，J＝7.8Hz)。
[0375] 实施例35A
[0376] 此实施例描述了4-羟基丁酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0377]
[0378] 通过用4-羟基-正丁酸(Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.)代替3-羟1
基正丙酸，使用实施例30中描述的操作制备标题化合物，得到87.6％的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(2H，t，J ＝ 6.1Hz)，3.69(3H，s)，2.45(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，
1.93-1.86(2H，m)。
基正丙酸，使用实施例30中描述的操作制备标题化合物，得到87.6％的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(2H，t，J ＝ 6.1Hz)，3.69(3H，s)，2.45(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，
1.93-1.86(2H，m)。
[0379] 实施例35B
[0380] 此实施例描述了4-(三甲基甲硅烷氧基)丁酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0381]
[0382] 通过用实施例35A的产物代替实施例25的原料，使用实施例25中描述的操作制1
备标题化合物，得到71.3％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.4Hz)，2.39(2H，t，J＝7.8Hz)，1.88-1.81(2H，m)，0.113(9H，s)。
备标题化合物，得到71.3％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.4Hz)，2.39(2H，t，J＝7.8Hz)，1.88-1.81(2H，m)，0.113(9H，s)。
[0383] 实施例36
[0384] 此实施例描述了4-(1-(4-乙酰氧基-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙氧基)丁酸甲酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0385]
[0386] 用实施例35A的产物代替实施例25的产物，使用实施例26中描述的操作制备1
标题化合物，得到71.8％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(1H，d，J＝2.4Hz)，
3.68(3H，s)，3.59-3.53(1H，m)，3.30-3.21(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.04(3H，s)，
1.91-1.81(2H，m)，1.74-1.61(3H，m)，1.54-1.29(7H，m)，1.21-1.08(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，s)。
标题化合物，得到71.8％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(1H，d，J＝2.4Hz)，
3.68(3H，s)，3.59-3.53(1H，m)，3.30-3.21(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.04(3H，s)，
1.91-1.81(2H，m)，1.74-1.61(3H，m)，1.54-1.29(7H，m)，1.21-1.08(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(3H，s)。
[0387] 实施例37
[0388] 此实施例描述了1-(1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0389]
[0390] 用实施例36的产物代替实施例26的产物，使用实施例27和28中描述的操1
作制备标题化合物，得到69.9％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(1H，dd，J ＝ 14.7，5.9Hz)，3.30-3.20(2H，m)，2.47(1H，dd，J ＝ 10.7，7.3Hz)，2.31 2.18(3H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)， 1.81-1.69(3H，m)，1.63-1.52(3H，m)，
1.51-1.44(5H，m)，1.31-1.14(3H，m)，1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，
0.65(3H，s)。
作制备标题化合物，得到69.9％的标题产物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(1H，dd，J ＝ 14.7，5.9Hz)，3.30-3.20(2H，m)，2.47(1H，dd，J ＝ 10.7，7.3Hz)，2.31 2.18(3H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)， 1.81-1.69(3H，m)，1.63-1.52(3H，m)，
1.51-1.44(5H，m)，1.31-1.14(3H，m)，1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，
0.65(3H，s)。
[0391] 实施例38
[0392] 此实施例描述了((1R，3R)-5-((E)-2-(1-(1-(3-乙基-3-(三乙基甲硅烷氧基)戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0393]
[0394] 通过实施例9和10中所述的方法制备标题化合物，产率为27.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，5.82(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，4.97(1H，s)，4.92(1H，s)，4.45-4.43(2H，m)，3.67-3.59(1H，m)，3.31-3.23(2H，m)，2.83(1H，d，J ＝ 11.7Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，6.3Hz)，2.46(1H，dd，J＝13.7，5.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝13.7，
3.4Hz)，2.21-2.13(2H，m)，2.02(1H，t，J ＝ 9.3Hz)，1.80-1.51(11H，m)，1.47(4，q，J ＝
7.3Hz)，1.09(3H，d，J ＝ 5.8Hz)，0.94(9H，t，J ＝ 7.8Hz)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，
0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，0.58(6H，q，J＝7.8Hz)，0.56(3H，s)，0.081(3H，s)，0.067(3H，s)，
0.050(3H，s)，0.026(3H，s)。
3.4Hz)，2.21-2.13(2H，m)，2.02(1H，t，J ＝ 9.3Hz)，1.80-1.51(11H，m)，1.47(4，q，J ＝
7.3Hz)，1.09(3H，d，J ＝ 5.8Hz)，0.94(9H，t，J ＝ 7.8Hz)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，
0.84(6H，t，J＝7.3Hz)，0.58(6H，q，J＝7.8Hz)，0.56(3H，s)，0.081(3H，s)，0.067(3H，s)，
0.050(3H，s)，0.026(3H，s)。
[0395] 实施例39
[0396] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(1R，3R)-5-((E)-2-((1S，3αS，7αS)-1-((R)-1-(3-乙基-3-羟基戊氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-11)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-11)的合成。
[0397]
[0398] 通过实施例11中所述的方法制备标题化合物，产率为58.7％。MS：m/+ 1
z( ％ )469(27)[M+Na]，315(40)，297(100)，279(54)，149(8)。H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.36(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，5.86(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，5.10(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，
4.50-4.44(2H，m)，3.80(1H，td，J ＝ 9.2，4.5Hz)，3.44-3.39(1H，m)，3.30(1H，s，br)，
3.29-3.23(1H，m)，2.82(2H，td，J ＝ 13.2，4.5Hz)，2.57(1H，dd，J ＝ 13.4，3.9Hz)，
2.35-2.27(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.7Hz)，2.02(1H，t，J＝9.5Hz)，1.90-1.41(13H，m)，
1.39-1.10(2H，m)，1.13(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，0.56(3H，s)。
z( ％ )469(27)[M+Na]，315(40)，297(100)，279(54)，149(8)。H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.36(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，5.86(1H，d，J ＝ 11.2Hz)，5.10(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，
4.50-4.44(2H，m)，3.80(1H，td，J ＝ 9.2，4.5Hz)，3.44-3.39(1H，m)，3.30(1H，s，br)，
3.29-3.23(1H，m)，2.82(2H，td，J ＝ 13.2，4.5Hz)，2.57(1H，dd，J ＝ 13.4，3.9Hz)，
2.35-2.27(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.7Hz)，2.02(1H，t，J＝9.5Hz)，1.90-1.41(13H，m)，
1.39-1.10(2H，m)，1.13(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，0.56(3H，s)。
[0399] 实施例40
[0400] 此实施例描述了6-(1-((E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)乙氧基)-3-乙基己-3-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0401]
[0402] 通过实施例9和10中所述的方法制备标题化合物，产率为15.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，5.82(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，4.97(1H，s)，4.92(1H，s)，4.44-4.36(2H，m)，3.56(1H，dd，J ＝ 14.6，6.1Hz)，3.28(1H，dd，J ＝ 9.8，5.5Hz)，3.25-3.18(1H，m)，2.83(1H，d，J ＝ 11.6Hz)，2.53-2.41(2H，m)，2.37-2.30(1H，m)，
2.24-2.11(2H，m)，2.02(1H，t，J＝9.8Hz)，1.79-1.10(13H，m)，1.47(4H，q，J＝4.3Hz)，
1.09(3H，d，J＝5.5Hz)， 0.892(9H，s)，0.86(9H，s)，0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，0.55(3H，s)，
0.076(3H，s)，0.060(3H，s)，0.046(3H，s)，0.021(3H，s)。
2.24-2.11(2H，m)，2.02(1H，t，J＝9.8Hz)，1.79-1.10(13H，m)，1.47(4H，q，J＝4.3Hz)，
1.09(3H，d，J＝5.5Hz)， 0.892(9H，s)，0.86(9H，s)，0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，0.55(3H，s)，
0.076(3H，s)，0.060(3H，s)，0.046(3H，s)，0.021(3H，s)。
[0403] 实施例41
[0404] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的(1R，3R)-5-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-21)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-21)的合成。
[0405]
[0406] 通过实施例9-11中描述的方法制备标题化合物，产率为40.9％。MS：m/+ 1z(％)483(55)[M+Na]，315(34)，297(100)，279(45)，149(13)，122(37)。 H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.37(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，5.87(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，5.10(2H，d，J ＝ 6.7Hz)，
4.57-4.42(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，3.33～3.17(2H，m)，2.89～2.77(2H，m)，
2.58(1H，dd，J＝13.4，3.7Hz)，2.36～2.27(2H，m)，2.24～2.14(1H，m)，2.06～2.01(2H，m)，1.86～1.10(12H，m)，1.49(4H，q，J＝7.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.1Hz)，0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，0.56(3H，s)。
4.57-4.42(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，3.33～3.17(2H，m)，2.89～2.77(2H，m)，
2.58(1H，dd，J＝13.4，3.7Hz)，2.36～2.27(2H，m)，2.24～2.14(1H，m)，2.06～2.01(2H，m)，1.86～1.10(12H，m)，1.49(4H，q，J＝7.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.1Hz)，0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，0.56(3H，s)。
[0407] 实施例42
[0408] 此实施例描述了1-((R)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0409]
[0410] 在氮气气氛下，向冷却的(0℃)甲基溴化镁(19.7mL，28mmol，5mol当量)在20mL THF中的溶液中加入实施例32的产物(1.8g，5.5mmol)。将该混合物搅拌3小时。加入氯化铵水溶液和水终止反应。用EtOAc萃取产物，用MgSO4干燥有机层，并蒸发至干，以得到澄清油状物形式的标题化合物(1.1g)，产率为70.1％。此化合物未经进一步纯化或鉴定而直接用于下一步反应。
[0411] 实施例43
[0412] 此实施例描述了1-((R)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体[0413]
[0414] 通过用实施例42的产物代替实施例27的产物，通过实施例28的制备中所述的方法制备标题化合物，产率为89.1％。此化合物未经进一步纯化或鉴定而直接用于下一步反应。
[0415] 实施例44
[0416] 此实施例描述了7α-甲基-1-(1-(3-甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丁氧基)乙基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0417]
[0418] 向已冷却的(-78℃)实施例43(980mg，3.45mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(1.85g，17.3mmol)和三乙基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯(TESOTf，1.64g，
6.21mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌5分钟，随后温热至0℃，持续30分钟。随后用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，并 蒸发至干。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/
1
EtOAc(20∶1)洗脱，获得澄清油状物形式的标题化合物(900mg，65.7％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J ＝ 16.5，8.2Hz)，3.35-3.23(2H，m)，2.47(1H，t，J ＝ 8.2Hz)，
2.29-2.18(3H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.94-1.88(1H，m)，1.74-1.70(5H，m)，1.63-1.53(3H，m)，1.24(3H，s)，1.22(3H，s)，1.10(3H，d，J＝5.5Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.65(3H，s)，0.56(6H，q，J＝7.8Hz).
6.21mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌5分钟，随后温热至0℃，持续30分钟。随后用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，并 蒸发至干。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/
1
EtOAc(20∶1)洗脱，获得澄清油状物形式的标题化合物(900mg，65.7％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(1H，dd，J ＝ 16.5，8.2Hz)，3.35-3.23(2H，m)，2.47(1H，t，J ＝ 8.2Hz)，
2.29-2.18(3H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.94-1.88(1H，m)，1.74-1.70(5H，m)，1.63-1.53(3H，m)，1.24(3H，s)，1.22(3H，s)，1.10(3H，d，J＝5.5Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.65(3H，s)，0.56(6H，q，J＝7.8Hz).
[0419] 实施例45
[0420] 此实施例描述了((4R，8R)-6-((E)-2-(7α-甲基-1-(1-(3-甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丁氧基)乙基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0421]
[0422] 在氮气气氛下，将实施例15A的化合物(240mg，0.4mmol)溶于10mLTHF中，并冷却至-78℃。将叔丁基锂(1.6M，在戊烷中，0.33mL，0.52mmol)缓慢加入搅拌中的混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。随后将实施例44的产物(160mg，0.4mmol)在2mL THF中的溶液加入至混合物中。在-78℃下搅拌3小时，然后在6℃下搅拌16小时后。加入EtOAc和水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过制备薄层色谱
1
纯化粗产物，用石油醚/Et2O(50∶1)洗涤，以得到92mg标题化合物，产率为29.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝11.0Hz)，5.82(1H，d，J＝11.4Hz)，3.77-3.73(1H，m)，3.71-3.60(1H，m)，3.48(1H，t，J ＝ 5.5Hz)，3.35-3.23(2H，m)，2.83(1H，d，J ＝
12.4Hz)，2.46-2.35(3H，m)，2.17-2.12(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.6Hz)，1.78-1.69(3H，m)，
1.66-1.52(6H，m)，1.48-1.30(2H，m)，1.23(3H，s)，1.21(3H，s)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，
0.94 (9H，t，J ＝ 7.8Hz)，0.85(18H，s)，0.59-0.53(1H，m)，0.56(6H，q，J ＝ 7.8Hz)，
0.56(3H，s)，0.47-0.39(2H，m)，0.18-0.24(1H，m)，0.069(3H，s)，0.045(3H，s)，0.029(3H，s)，0.009(3H，s)。
1
纯化粗产物，用石油醚/Et2O(50∶1)洗涤，以得到92mg标题化合物，产率为29.7％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝11.0Hz)，5.82(1H，d，J＝11.4Hz)，3.77-3.73(1H，m)，3.71-3.60(1H，m)，3.48(1H，t，J ＝ 5.5Hz)，3.35-3.23(2H，m)，2.83(1H，d，J ＝
12.4Hz)，2.46-2.35(3H，m)，2.17-2.12(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.6Hz)，1.78-1.69(3H，m)，
1.66-1.52(6H，m)，1.48-1.30(2H，m)，1.23(3H，s)，1.21(3H，s)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，
0.94 (9H，t，J ＝ 7.8Hz)，0.85(18H，s)，0.59-0.53(1H，m)，0.56(6H，q，J ＝ 7.8Hz)，
0.56(3H，s)，0.47-0.39(2H，m)，0.18-0.24(1H，m)，0.069(3H，s)，0.045(3H，s)，0.029(3H，s)，0.009(3H，s)。
[0423] 实施例46
[0424] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-1)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-1)的合成。
[0425]
[0426] 通过实施例11中所述的方法制备标题化合物。从作为原料的92mg实施例+45的产物生成23mg标题化合物，产率为44％。MS：m/z(％)455(36)[M+Na]，397(10)，
1
311(67)，293(100)，267(26)，122(45)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.33(1H，d，J＝11.0Hz)，
5.86(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，3.61(1H，s，br)，3.55(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.48-3.43(1H，m)，3.31-3.24(1H，m)，2.93(1H，t，J＝
7.8Hz)，2.83-2.74(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.33-2.24(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.02(1H，t，J＝9.6Hz)，1.89(1H，ddd，J＝14.2，9.6，5.0Hz)，1.80-1.48(8H，m)，1.45-1.29(1H，m)，1.24(3H，s)，1.23(3H，s)，1.14(3H，d，J＝5.5Hz)，0.97(1H，t，J＝
7.3Hz)，0.73-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
1
311(67)，293(100)，267(26)，122(45)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.33(1H，d，J＝11.0Hz)，
5.86(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，3.61(1H，s，br)，3.55(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.48-3.43(1H，m)，3.31-3.24(1H，m)，2.93(1H，t，J＝
7.8Hz)，2.83-2.74(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.33-2.24(2H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.02(1H，t，J＝9.6Hz)，1.89(1H，ddd，J＝14.2，9.6，5.0Hz)，1.80-1.48(8H，m)，1.45-1.29(1H，m)，1.24(3H，s)，1.23(3H，s)，1.14(3H，d，J＝5.5Hz)，0.97(1H，t，J＝
7.3Hz)，0.73-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
[0427] 实施例47
[0428] 此实施例描述了1-((R)-1-((S)-2，3-二甲基-3-(三乙基甲硅烷氧基)丁氧基)乙基)-7α-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0429]
[0430] 通过用实施例28的产物代替实施例42的产物，由实施例44的制备中描述的方法1
制备标题化合物，产率为62.3％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，
3.28-3.17(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝11.0，8.3Hz)，2.34-2.17(3H，m)，2.04-1.83(2H，m)，
1.83-1.64(4H，m)，1.63-1.51(3H，m)，1.20(3H，s)，1.11(3H，s)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，
0.95(3H，d，J＝7.8Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.64(3H，s)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz)。
制备标题化合物，产率为62.3％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，
3.28-3.17(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝11.0，8.3Hz)，2.34-2.17(3H，m)，2.04-1.83(2H，m)，
1.83-1.64(4H，m)，1.63-1.51(3H，m)，1.20(3H，s)，1.11(3H，s)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，
0.95(3H，d，J＝7.8Hz)，0.94(9H，t，J＝7.8Hz)，0.64(3H，s)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz)。
[0431] 实施例48
[0432] 此实施例描述了(4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-((S)-3-叔丁基二甲基羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-4，8-(二叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0433]
[0434] 用实施例47的产物代替实施例15A的产物，通过实施例45中描述的方法制备标题化合物，产率为40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝11.5Hz)，5.82(1H，d，J＝11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝7.8，3.7Hz)，3.52(1H，dd，J＝8.7，3.2Hz)，
3.49(1H，t，J＝5.0Hz)，3.26-3.21(2H，m)，2.83(1H，d，J＝11.9Hz)，2.44-2.36(3H，m)，
2.19-2.13(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.6Hz)，1.78-1.48(8H，m)，1.33-1.24(2H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.06(3H，d，J＝6.0Hz)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(9H，t，J＝7.8Hz)，
0.86(18H，s)，0.60-0.54(1H，m)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz)，0.56(3H，s)，0.47-0.41(2H，m)，
0.29-0.24(1H，m)，0.076(3H，s)，0.051(3H，s)，0.036(3H，s)，0.014(3H，s)。
3.49(1H，t，J＝5.0Hz)，3.26-3.21(2H，m)，2.83(1H，d，J＝11.9Hz)，2.44-2.36(3H，m)，
2.19-2.13(2H，m)，2.01(1H，t，J＝9.6Hz)，1.78-1.48(8H，m)，1.33-1.24(2H，m)，1.20(3H，s)，1.12(3H，s)，1.06(3H，d，J＝6.0Hz)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(9H，t，J＝7.8Hz)，
0.86(18H，s)，0.60-0.54(1H，m)，0.57(6H，q，J＝7.8Hz)，0.56(3H，s)，0.47-0.41(2H，m)，
0.29-0.24(1H，m)，0.076(3H，s)，0.051(3H，s)，0.036(3H，s)，0.014(3H，s)。
[0435] 实施例49
[0436] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(4R，8R)-6-((E)-2-((3αS，7αS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2，3-二甲基丁氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，
5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-4)的合成。
5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-4)的合成。
[0437]
[0438] 通过实施例11中描述的方法制备标题化合物。使用63mg实施例48的产物作为原+料，生成25mg标题化合物，产率为70.1％。MS：m/z(％)469(18)[M+Na]，429(8)，411(13)，
1
311(86)，293(100)，267(26)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.29(1H，d，J＝11.0Hz)，5.84(1H，d，J＝11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝8.3，4.1Hz)，3.51(1H，dd，J＝5.9，3.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.6，5.9Hz)，2.80-2.70(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.22-2.27(2H，m)，2.11(1H，d，J＝12.8Hz)，1.99(1H，t，J＝9.2Hz)，1.79-1.41(9H，m)，1.35-1.24(1H，m)，1.22(3H，s)，1.13(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz)，0.98(3H，d，J＝6.9Hz)，0.70-0.62(1H，m)，0.587-0.511(2H，m)，0.55(3H，s)，
0.41-0.36(1H，)。
1
311(86)，293(100)，267(26)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.29(1H，d，J＝11.0Hz)，5.84(1H，d，J＝11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝9.2，4.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝8.3，4.1Hz)，3.51(1H，dd，J＝5.9，3.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝9.6，5.9Hz)，2.80-2.70(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.22-2.27(2H，m)，2.11(1H，d，J＝12.8Hz)，1.99(1H，t，J＝9.2Hz)，1.79-1.41(9H，m)，1.35-1.24(1H，m)，1.22(3H，s)，1.13(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz)，0.98(3H，d，J＝6.9Hz)，0.70-0.62(1H，m)，0.587-0.511(2H，m)，0.55(3H，s)，
0.41-0.36(1H，)。
[0439] 实施例50
[0440] 此实施例描述了(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)，该化合物是本发明一个实施方案中的式(I)化合物的中间体。
[0441]
[0442] 通过用实施例37的产物代替实施例44的产物，通过实施例45中所述的方法制备标题化合物。使用实施例37的产物(65mg，0.2mmol)和实施例15B的产物(120mg，1
0.2mmol)，得到16mg标题化合物，产率为11.4％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(1H，d，J＝ 11.0Hz)，5.81(1H，d，J ＝ 11.5Hz)，3.75(1H，dd，J ＝ 7.76，3.64Hz)，3.59-3.52(1H，m)，3.48(1H，s，br)，3.31-3.21(3H，m)，2.82(1H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.45-2.34(3H，m)，
2.16-2.12(2H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.75-1.23(16H，m)，1.09(3H，d，J ＝ 5.5Hz)，
0.84(18H，s)，0.84(6H，t，J＝8.3Hz)，0.58-0.51(1H，m)，0.55(3H，s)，0.45-0.40(2H，m)，
0.28-0.22(1H，m)，0.04(3H，s)，0.02(3H，s)，0.00(6H，s)。
0.2mmol)，得到16mg标题化合物，产率为11.4％。HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(1H，d，J＝ 11.0Hz)，5.81(1H，d，J ＝ 11.5Hz)，3.75(1H，dd，J ＝ 7.76，3.64Hz)，3.59-3.52(1H，m)，3.48(1H，s，br)，3.31-3.21(3H，m)，2.82(1H，d，J ＝ 12.8Hz)，2.45-2.34(3H，m)，
2.16-2.12(2H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.75-1.23(16H，m)，1.09(3H，d，J ＝ 5.5Hz)，
0.84(18H，s)，0.84(6H，t，J＝8.3Hz)，0.58-0.51(1H，m)，0.55(3H，s)，0.45-0.40(2H，m)，
0.28-0.22(1H，m)，0.04(3H，s)，0.02(3H，s)，0.00(6H，s)。
[0443] 实施例51
[0444] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的(4R，8R)-6-((E)-2-((1S，7αS)-1-((R)-1-(4-乙基-4-羟基己氧基)乙基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-20)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-20)的合成。
[0445]
[0446] 根据实施例11中所述的操作，由实施例50的产物(64mg，0.091mmol)和四(正丁基)氟化铵(10mL)制备标题化合物。由此得到20mg标题化合物，产率为46.3％。MS：+ 1
m/z( ％ )497(27)[M+Na]，421(7)，311(98)，293(100)，267(12)，122(8)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.34(1H，d，J＝11.4Hz)， 5.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，
3.59-3.54(2H，m)，3.31-3.19(2H，m)，2.82(1H，dd，J ＝ 12.4，4.1Hz)，2.78(1H，dd，J ＝
13.3，3.7Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.3，3.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.27(1H，d，J＝13.3Hz)，2.16(1H，d，J＝12.4Hz)，2.03(1H，t，J＝9.6Hz)，1.80-1.41(17H，m)，1.33(1H，td，J＝13.3，4.1Hz)，1.21-1.14(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.55(3H，t，J＝7.4Hz)，
0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，0.71-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
m/z( ％ )497(27)[M+Na]，421(7)，311(98)，293(100)，267(12)，122(8)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.34(1H，d，J＝11.4Hz)， 5.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝8.2，4.1Hz)，
3.59-3.54(2H，m)，3.31-3.19(2H，m)，2.82(1H，dd，J ＝ 12.4，4.1Hz)，2.78(1H，dd，J ＝
13.3，3.7Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.3，3.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝13.3，2.8Hz)，2.27(1H，d，J＝13.3Hz)，2.16(1H，d，J＝12.4Hz)，2.03(1H，t，J＝9.6Hz)，1.80-1.41(17H，m)，1.33(1H，td，J＝13.3，4.1Hz)，1.21-1.14(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.55(3H，t，J＝7.4Hz)，
0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，0.71-0.66(1H，m)，0.62-0.54(2H，m)，0.56(3H，s)，0.44-0.40(1H，m)。
[0447] 实施例52
[0448] 此 实 施 例 描 述 了 (S)-2-((1R，3αR，4S，7αR)-4-羟 基 -7α- 甲 基 八氢-1H-茚-1-基)丙基新戊酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0449]
[0450] 将实施例19的化合物(1.57g，6.7mmol)溶于10mL CH2Cl2和5mL吡啶中；将溶液冷却至0℃，并在5分钟内滴加入0.94mL特戊酰氯。在0℃下将生成的混合物搅拌4小时，随后温热至环境温度过夜。用水终止反应，并在保持在低于环境温度的浴中将混合物真空浓缩。在乙醚和0.5N HCl水溶液中分配粗产物；先后用0.5N HCl水溶液和盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂；在Analogix IntelliFlash 280上通过色谱纯化残余物，用10％至20％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。分离白色固体形式的产物(1.25g，63％产率)。
[0451] 实施例53
[0452] 此实施例描述了(S)-2-((1R，3αR，7αR)-7α-甲基-4-氧代八氢-1H-茚-1-基)丙基新戊酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0453]
[0454] 将实施例52的化合物(1.1g，3.7mmol)溶于5mL CH2Cl2中并冷却至0℃；加入4.1g重铬酸吡啶鎓(PDC)，随后加入30mg对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)。在0℃下将生成的混合物搅拌8小时；加入另外的1.8g PDC和20mg PPTS，将混合物温热至室温后过夜。用乙醚稀释混合物并通过硅藻土垫过滤，随后用乙醚洗涤。用1N HCl水溶液洗涤滤液，然后通过硅胶短柱过滤，在Analogix IntelliFlash 280上通过色谱纯化粗产物，用10％至15％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。得到无色油状物标题化合物，，1.0g，产率为94％。
[0455] 实施例54
[0456] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的19-去甲-1α，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基-23-氧杂-24-氧代-25-甲基维生素D3的合成。
[0457]
[0458] 以下反应在避光的通风橱中进行。将实施例9的化合物(0.75g，1.3mmol)与实施例53的化合物(0.66g，2.2mmol)组合，通过与5mL甲苯共沸两次将生成的混合物干燥。加入THF(10mL)，并将混合物冷却至-78℃。滴加LiHMDS(1M，在THF中；2.0mL)的溶液，产生黄-橙色颜色，其在20分钟内褪去。在此温度下将溶液搅拌2.2小时。通过加入10mL的1N NH4Cl水溶液终止反应，并用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并在Analogix IntelliFlash 280上通过色谱纯化粗产物，用0％至
20％的EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。得到无色油状物形式的标题化合物(0.53g，63％产率)以及0.34g未反应的酮。
20％的EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。得到无色油状物形式的标题化合物(0.53g，63％产率)以及0.34g未反应的酮。
[0459] 实施例55
[0460] 此实施例描述了(S)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙-1-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0461]
[0462] 以下反应在避光的通风橱中进行。将组分E的化合物(0.53g，0.80mmol)溶于8mL乙醚中，并冷却至-78℃。加入氢化锂铝(LAH)在THF中的溶液(1.0M，4mL，5当量)；将该混合物搅拌10分钟，然后温热至0℃，持续50分钟。通过小心地加入EtOAc并随后加入Rochelle盐而使反应终止。搅拌2小时，然后将混合物用EtOAc提取；将有机提取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到白色固体，0.46g，100％产率。
[0463] 实施例56
[0464] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(1R，3R)-5-((E)-2-((1R，3αS，7αR)-7α-甲基-1-((S)-1-苯氧基丙-2-基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-36)的合成。
[0465]
[0466] 以下反应在避光的通风厨中进行。将实施例55的化合物(16mg，0.028mmol)与8mg酚和20mg三苯基膦(TPP)在2mL甲苯中的溶液组合，随后与18mg二(叔丁基)苄基氮杂二羧酸酯(DBAD)组合。将该混合物用氩气排代，并在85℃下加热4小时。真空除去溶剂，然后在Analogix IntelliFlash280上通过色谱纯化残余物，用0％至5％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。将产物(6mg)溶于1.5mL的1N TBAF在THF中的溶液中。在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤， 并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，在Analogix IntelliFlash 280上通过色谱纯化残余物，用25％至40％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱。得到无色油状产物，4mg。
[0467] 实施例57
[0468] 此 实 施 例 描 述 了 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中 的 (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-57)的合成。
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-57)的合成。
[0469] 实施例57-A
[0470] 此实施 例描述了 本发明 一个实施 方案中 的(1R，3αR，7αR)-7a-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)八氢-1H-茚-4-醇的合成。
[0471]
[0472] 在 室 温 下，向(1R，3αR，7αR)-1-((R)-1- 羟 基 丙 -2-基 )-7α-甲 基 八氢-1H-茚-4-醇(0.2g，0.94mmol)在10mL无水CH2Cl2中的溶液中加入40％NEt3溶液(0.26mL)、DMAP(18mg，0.15mmol)，随后加入TESCl(0.22g，1.42mmol)。在室温下将溶液搅拌1小时，随后用饱和NH4Cl溶液(15mL)终止反应。将混合物用CH2Cl2萃取，并用饱和NH4Cl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到无色油状产物(0.37g)。该产物未经进一步纯化而直接用于下一个步骤。
[0473] 实施例57-B
[0474] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(1R，3αR，7αR)-7a-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮的合成。
[0475]
[0476] 将(1R，3αR，7αR)-7a-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)八氢-1H-茚-4-醇(实施例57-A)溶于CH2Cl2(10mL)中，随后加入PCC(1.41 mmol)。搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液终止反应，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和的NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物在硅胶柱上色谱层析，得1
到标题产物酮(268mg，87％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(q，6H，J＝4.4Hz)，0.66(s，
3H)，0.93(d，3H，J＝2.4Hz)，0.98(t，9H，J＝2.8Hz)，1.25-1.70(m，5H)，1.80-2.10(m，6H)，
2.20-2.30(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)。
到标题产物酮(268mg，87％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(q，6H，J＝4.4Hz)，0.66(s，
3H)，0.93(d，3H，J＝2.4Hz)，0.98(t，9H，J＝2.8Hz)，1.25-1.70(m，5H)，1.80-2.10(m，6H)，
2.20-2.30(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)。
[0477] 实施例57-C
[0478] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙酸甲酯的合成。
[0479]
[0480] 在-78℃下，向搅拌中的DIPEA(72ml，0.7mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.29ml，2.5M，在己烷中)。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，并加入Me3SiCH2CO2Et(115mg，0.7mmol)在无水THF(1.5ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下滴加(4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-酮(实施例57-B，100mg，0.27mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌40分钟，倾入饱和NH4Cl溶液(10ml)和盐水(50ml)中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发以得到油状物(92mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.05(s，12H)，0.37-0.60(m，4H)，0.88(s，18H)，1.29(t，3H，J＝6Hz)，2.23-2.43(m，2H)，2.97-3.07(m，2H)，3.62-3.63(d，1H，J＝3.2Hz)，
3.80-3.81(d，1H，J＝4Hz)，5.74(s，1H)。
3.80-3.81(d，1H，J＝4Hz)，5.74(s，1H)。
[0481] 实施例57-D
[0482] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙醇的合成。
[0483]
[0484] 向搅拌中的2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙酸甲酯(实施例57-C，89mg，0.22mmol)在甲苯(1mL)和DCM(1ml)中的溶液中加入DIBALH(2.1ml，1.0M，在甲苯中)。将反应混合物搅拌45分钟，倾入饱和NH4Cl溶液(10ml)、0.1N HCl溶液和盐水中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发以得到油状物(500mg)。通过色谱凝胶柱纯化该油状物，得到46mg固体(产率77％)。
[0485] 实施例57-E
[0486] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的2-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙基磺酰基)苯并[d]噻唑的合成。
[0487]
[0488] 向搅拌中的苯并[d]噻唑-2-硫醇(37mg，0.22mmol)和PPh3(146mg，0.55mmol)在DCM中的溶液中加入2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)乙醇(实施例57-D，46mg，0.11mmol)在DCM中的溶液，随后滴加DIAD(115mg，0.55mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后浓缩，得到黄色油状物。将此油状物溶于乙醇中，并在室温下加入30％H2O2和(NH4)6Mo7O24·4H2O(20mg)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。随后加入饱和NaHCO3溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸
1
乙酯溶液，用Na2SO4干燥，并蒸发得到25mg白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.05(s，
12H)，0.30-0.49(m，4H)，0.85(s，18H)，2.07-2.11(m，2H)，2.21-2.40(m，2H)，3.56(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，3.63(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，4.24-4.33(m，2H)，5.36(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，
8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，8.24(d，1H，J＝8Hz)。
1
乙酯溶液，用Na2SO4干燥，并蒸发得到25mg白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.05(s，
12H)，0.30-0.49(m，4H)，0.85(s，18H)，2.07-2.11(m，2H)，2.21-2.40(m，2H)，3.56(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，3.63(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，4.24-4.33(m，2H)，5.36(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，
8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，8.24(d，1H，J＝8Hz)。
[0489] 实施例57-F
[0490] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的((4R，8R)-6-((E)-2-((1R，3αS，7αR)-7α-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成。
7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成。
[0491]
[0492] 在氮气气氛下，向50mL二颈烧瓶中加入2-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-螺[2.5]辛-6-亚基)乙基硫基)苯并[d]噻唑(实施例57-E，0.6g，1.01mmol)和无水THF。将该溶液冷却至-78℃。向该溶液中滴加NaHMDS(1.0M，1mmol)在THF中的溶液。随后加入(1R，3αR，7αR)-7α-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮(360mg，1.1mmol)。在-78℃下搅拌1小时，然后将反应温热至室温并搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液终止反应，并用EtOAc萃取。合并有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上纯化，得到无色油状标题产物(80％
1
纯度)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.08(m，21H)，0.60(m，6H)，0.63(s，3H)，0.90(s，18H)，
0.88-2.51(m，20H)，3.33(t，1H，J＝7.8Hz)，3.73(dd，1H，J＝10.0，4.4Hz)，4.42(m，2H)，
4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.12(d，1H，J＝10.8Hz)，6.31(d，1H，J＝11.2Hz)。
1
纯度)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.08(m，21H)，0.60(m，6H)，0.63(s，3H)，0.90(s，18H)，
0.88-2.51(m，20H)，3.33(t，1H，J＝7.8Hz)，3.73(dd，1H，J＝10.0，4.4Hz)，4.42(m，2H)，
4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.12(d，1H，J＝10.8Hz)，6.31(d，1H，J＝11.2Hz)。
[0493] 实施例57-G
[0494] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的(2R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙-1-醇的合成。
[0495]
[0496] 在 氮 气 气 氛 下， 向 ((4R，8R)-6-((E)-2-((1R，3αS，7αR)-7α- 甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7aH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)(实施例57-G，200mg， 0.45mmol)在THF中的溶液中加入TBAF(0.45mmol)，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将该混合物浓缩，将粗产物在短硅胶柱上纯化以得到90mg无色油状物形式的标题产物。将粗产物不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
[0497] 实施例57-H
[0498] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的(2R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯的合成。
[0499]
[0500] 在10℃下，向(2R)-2-((1R，αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺-[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙-1-醇(实施例57-G，195mg，0.33mmol)在DCM中的溶液中加入NEt3(166mg，1.65mmol)、DMAP(100mg，0.097mol)，并随后加入TsCl(191mg，1mmol)。将该混合物在25℃下搅拌过夜。随后用DCM稀释反应混合物，并加入饱和NaHCO3水溶液终止反应。在室温下将混合物搅拌20分钟，随后分离。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物纯化，得到无色油状物形式的标题化合物(192mg)。
[0501] 实施例57-I
[0502] 此实施例描述了本发明一个实施方案中的2-(3-((2R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙氧基)苯基)丙-2-醇的合成。
[0503]
[0504] 在氮气气氛中，向NaH(60％，23mg，0.58mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中加入3-(2-羟基丙-基)-苯酚(100mg，0.672mmol)。将此混合物在室温下搅拌1小时，然后加入(2R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例57-H，57mg，0.07mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，随后用水终止反应并用DCM萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。在短柱上纯化，得到无色油状物形式的标题化合物(43mg)。
[0505] 实施例57-J
[0506] 此 实 施 例 描 述 了 本 发 明 一 个 实 施 方 案 中 的 (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-57)的合成。
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-57)的合成。
[0507]
[0508] 向 2-(3-((2R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双 ( 叔 丁 基 二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙氧基)苯基)丙-2-醇(实施例57-I，43mg，0.06mmol)在MeOH中的溶液中加入
CSA(800mg)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。随后加水至该混合物终止反应，用
1
DCM萃取，并真空干燥。纯化得到无色油状标题化合物(23mg)。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ0.73(s，3H)，1.09(d，3H，J ＝ 6.8Hz)，1.58(s，6H)，1.29-2.62(m，20H)，4.01(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，4.50(m，2H)，5.12(d，2H，J ＝ 3.2Hz)，6.19(d，1H，J ＝ 11.6Hz)，6.53(d，
13
1H，J ＝ 11.6Hz)，6.78(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，7.06(m，2H)，7.26(m，2H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.31(C18)，17.23(C21)，24.02(C15)，26.26(C16)，27.28(C9)，31.74(C26，
27)，35.68(C20)，36.88(C10)，39.17(C12)，40.02(C4)，46.45-46.55(C13)，51.72(C17)，
55.87(C14)，71.21(C3)，71.56(C1)，71.99(C25)，72.58(C22)，107.78(C28)，111.26 (C31)，112.13(C19)，116.59(C7)，119.72(C29)，125.23(C6)，129.19(C30)，131.18(C8)，
142.00(C5)，150.87(C24)，152.01(C2)，159.24(C23)。
CSA(800mg)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。随后加水至该混合物终止反应，用
1
DCM萃取，并真空干燥。纯化得到无色油状标题化合物(23mg)。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ0.73(s，3H)，1.09(d，3H，J ＝ 6.8Hz)，1.58(s，6H)，1.29-2.62(m，20H)，4.01(d，1H，J ＝ 3.6Hz)，4.50(m，2H)，5.12(d，2H，J ＝ 3.2Hz)，6.19(d，1H，J ＝ 11.6Hz)，6.53(d，
13
1H，J ＝ 11.6Hz)，6.78(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，7.06(m，2H)，7.26(m，2H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.31(C18)，17.23(C21)，24.02(C15)，26.26(C16)，27.28(C9)，31.74(C26，
27)，35.68(C20)，36.88(C10)，39.17(C12)，40.02(C4)，46.45-46.55(C13)，51.72(C17)，
55.87(C14)，71.21(C3)，71.56(C1)，71.99(C25)，72.58(C22)，107.78(C28)，111.26 (C31)，112.13(C19)，116.59(C7)，119.72(C29)，125.23(C6)，129.19(C30)，131.18(C8)，
142.00(C5)，150.87(C24)，152.01(C2)，159.24(C23)。
[0509] 实施例58
[0510] 此 实 施 例 描 述 了 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中 的 (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)丙-2-基)-7α-甲基二
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-37)的合成。
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-37)的合成。
[0511]
[0512] 向包含实施例63的化合物(34mg，0.048mmol)和MeOH(2mL)的溶液中加入Dowex50WX4树脂(200mg)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将混合物过滤，并用MeOH洗涤滤饼。将有机相合并并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝2/1)纯化残余物，得到标题产物(12mg，
1
67 ％ )。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.73(s，3H)，1.09(d，3H，J ＝ 6.8Hz)，1.58(s，6H)，
1.29-2.62(m，20H)，4.01(d，1H，J＝3.6Hz)，4.50(m，2H)，5.12(d，2H，J＝3.2Hz)，6.19(d，
1H，J＝11.6Hz)，6.53(d，1H，J＝11.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06(m，2H)，7.26(m，
13
2H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.31(C18)，17.23(C21)，24.02(C15)，26.26(C16)，
27.28(C9)，31.74(C26，27)，35.68(C20)，36.88(C10)，39.17(C12)，40.02(C4)，
46.45-46.55(C13)，51.72(C17)，55.87(C14)，71.21(C3)，71.56(C1)，71.99(C25)，
72.58(C22)，107.78(C28)，111.26(C31)，112.13(C19)，116.59(C7)，119.72(C29)，
125.23(C6)，129.19(C30)，131.18(C8)，142.00(C5)，150.87(C24)，152.01(C2)，
159.24(C23)。
1
67 ％ )。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.73(s，3H)，1.09(d，3H，J ＝ 6.8Hz)，1.58(s，6H)，
1.29-2.62(m，20H)，4.01(d，1H，J＝3.6Hz)，4.50(m，2H)，5.12(d，2H，J＝3.2Hz)，6.19(d，
1H，J＝11.6Hz)，6.53(d，1H，J＝11.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06(m，2H)，7.26(m，
13
2H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.31(C18)，17.23(C21)，24.02(C15)，26.26(C16)，
27.28(C9)，31.74(C26，27)，35.68(C20)，36.88(C10)，39.17(C12)，40.02(C4)，
46.45-46.55(C13)，51.72(C17)，55.87(C14)，71.21(C3)，71.56(C1)，71.99(C25)，
72.58(C22)，107.78(C28)，111.26(C31)，112.13(C19)，116.59(C7)，119.72(C29)，
125.23(C6)，129.19(C30)，131.18(C8)，142.00(C5)，150.87(C24)，152.01(C2)，
159.24(C23)。
[0513] 实施例59A
[0514] 此实施例描述了2-(3-((2R)-2-((1R，7αR，E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基硫基)苯基)丙-2-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物 的一个中间体。
[0515]
[0516] 在氮气气氛下，向NaH(60％，15.6mg，0.39mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入2-(3-巯基苯基)丙-2-醇(70mg，0.42mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。向该溶液中加入实施例62的化合物(90mg，0.12mmol)。在室温下将此混合物搅拌过夜，随后用水(20mL)终止反应，并用AcOEt(20mL×3)萃取。将有机相合并，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(石油醚/AcOEt＝20/1)，得到无色油状的标题化合
1
物(77mg，86％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.02-0.10(m，12H)0.63(s，3H)，0.85-0.95(m，
18H)，1.08(d，3H，J ＝ 6.4Hz)，1.25-2.70(m，24H)，2.72-2.82(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，
4.05(d，1H，J＝2Hz)，4.40(d，2H，J＝4.8Hz)，4.96(d，2H，J＝3.2Hz)，6.12(d，1H，J＝
11.2Hz)，6.29(d，1H，J＝11.2Hz)，7.22-7.31(m，3H)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)。
1
物(77mg，86％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.02-0.10(m，12H)0.63(s，3H)，0.85-0.95(m，
18H)，1.08(d，3H，J ＝ 6.4Hz)，1.25-2.70(m，24H)，2.72-2.82(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，
4.05(d，1H，J＝2Hz)，4.40(d，2H，J＝4.8Hz)，4.96(d，2H，J＝3.2Hz)，6.12(d，1H，J＝
11.2Hz)，6.29(d，1H，J＝11.2Hz)，7.22-7.31(m，3H)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)。
[0517] 实施例59B
[0518] 此 实 施 例 描 述 了 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中 的 (1R，3R)-5-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基硫基)丙-2-基)-7α-甲基二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二醇(Vida-43)的合成。
[0519]
[0520] 向实施例59A的化合物(70mg，0.09mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入+(-)樟脑磺酸(CSA)(72mg，0.155mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)终止反应，并用AcOEt(20mL×3)萃取。合并有机相，并用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备TLC(石油醚/AcOEt＝2/1)纯化残余物，得到标1
题产物(29mg，60％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.63(s，3H)，1.08(d，3H，J＝6.4Hz)，
1.25-1.26(m，4H)，1.58(s，6H)，1.92-2.72(m，16H)，2.78(d，1H，J＝4Hz)，3.24(d，1H，J＝
8Hz)，4.47(d，2H，J＝3.6Hz)，5.09(d，1H，J＝2.8Hz)，6.17(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，
13
1H，J＝11.2Hz)，7.22-7.19(m，3H)，7.50(s，1H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.29(C18)，
18.87(C21)，24.02(C15，11)，26.17(C16)，27.11(C9)，31.71(C26，27)，35.15(C20)，
36.84(C10)，39.13(C12)，40.49(C22)，41.15(C4)，46.48-46.53(C13)，54.15(C14)，
55.78(C17)，71.16(C3)，71.48(C1)，72.51(C25)，107.81(C19)，119.82(C7)，121.96(C28)，
125.07(C29)，125.30(C31)，127.29(C6)，128.69(C30)，131.37(C8)，137.46(C23)，
141.70(C5)，149.82(C24)，151.96(C2)。
题产物(29mg，60％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.63(s，3H)，1.08(d，3H，J＝6.4Hz)，
1.25-1.26(m，4H)，1.58(s，6H)，1.92-2.72(m，16H)，2.78(d，1H，J＝4Hz)，3.24(d，1H，J＝
8Hz)，4.47(d，2H，J＝3.6Hz)，5.09(d，1H，J＝2.8Hz)，6.17(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，
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1H，J＝11.2Hz)，7.22-7.19(m，3H)，7.50(s，1H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.29(C18)，
18.87(C21)，24.02(C15，11)，26.17(C16)，27.11(C9)，31.71(C26，27)，35.15(C20)，
36.84(C10)，39.13(C12)，40.49(C22)，41.15(C4)，46.48-46.53(C13)，54.15(C14)，
55.78(C17)，71.16(C3)，71.48(C1)，72.51(C25)，107.81(C19)，119.82(C7)，121.96(C28)，
125.07(C29)，125.30(C31)，127.29(C6)，128.69(C30)，131.37(C8)，137.46(C23)，
141.70(C5)，149.82(C24)，151.96(C2)。
[0521] 实施例60
[0522] 此 实 施 例 描 述 了 ((1R，3R)-5-((E)-2-((1R，3αS，7αaR)-7α- 甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)二氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7αH)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1，3-二基)双(氧基)双(叔丁基二甲基甲硅烷)的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0523]
[0524] 在氮气气氛下，向50mL二颈烧瓶中加入2-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)乙基磺酰基)苯并[d]噻唑(实施例64，0.434g，0.75mmol)、(1R，3αR，7αR)-7α-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮(实施例69，268mg，0.825mmol)和无水THF(5 mL)。将该溶液冷却至-78℃。随后，将NaHMDS(1.0M，0.75mL，0.75mmol)在THF中的溶液滴加至该溶液中。1小时后，添加完成，并在-78℃下将该溶液搅拌2小时，随后温热至室温并搅拌15小时。将该混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)终止，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(石油醚/EtOAc＝100/1)，得到91mg无
1
色油状标题产物(17％，80％纯度)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.08(m，21H)，0.60(m，6H)，
0.63(s，3H)，0.90(s，18H)，0.88-2.51(m，20H)，3.33(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，3.73(dd，1H，J ＝
10.0，4.4Hz)，4.42(m，2H)，4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.12(d，1H，J＝10.8Hz)，6.31(d，1H，J＝11.2Hz)。
1
色油状标题产物(17％，80％纯度)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.08(m，21H)，0.60(m，6H)，
0.63(s，3H)，0.90(s，18H)，0.88-2.51(m，20H)，3.33(t，1H，J ＝ 7.8Hz)，3.73(dd，1H，J ＝
10.0，4.4Hz)，4.42(m，2H)，4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.12(d，1H，J＝10.8Hz)，6.31(d，1H，J＝11.2Hz)。
[0525] 实施例61
[0526] 此实施例描述了(R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙-1-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0527]
[0528] 在氮气气氛下，向实施例60的化合物(91mg，0.14mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.28mmol)，将该混合物在室温下搅拌3.5小时，直至实施例60的化合物耗尽。将反应混合物浓缩，将粗产物在制备薄层色谱上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1
10/1)，得到51mg无色油状物形式的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.24-0.96(m，
12H)，0.70(s，3H)，0.91(s，18H)，1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，1.27-2.52(m，18H)，3.52(m，1H)，
3.75(m，1H)，4.41(m，2H)，4.96(d，2H，J＝5.6Hz)，6.13(d，1H，J＝10.2Hz)，6.31(d，1H，J＝10.2Hz)。
10/1)，得到51mg无色油状物形式的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.24-0.96(m，
12H)，0.70(s，3H)，0.91(s，18H)，1.01(d，3H，J＝6.8Hz)，1.27-2.52(m，18H)，3.52(m，1H)，
3.75(m，1H)，4.41(m，2H)，4.96(d，2H，J＝5.6Hz)，6.13(d，1H，J＝10.2Hz)，6.31(d，1H，J＝10.2Hz)。
[0529] 实施例62
[0530] 此实施例描述了(R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基 -4-甲基苯磺酸酯的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0531]
[0532] 向实施例61的化合物(56mg，0.097mmol)在CH2Cl2(2mL)的溶液中加入Et3N(870mg，2.82mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(10mg，0.097mol)，随后在10℃下加入对甲苯磺酰氯(360mg，1.96mmol)，并在25℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液用CH2Cl2(20mL)稀释，并通过加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)终止反应。将该混合物在室温下搅拌20分钟，随后分离。用盐水(20mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在制备薄层
1
色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)上纯化，得到无色油状的标题化合物(49mg，70％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.21-0.96(m，12H)，0.53(s，3H)，0.94(s，18H)，0.87-2.51(m，20H)，
2.49(s，3H)，3.86(t，1H，J＝ 9.6Hz)，4.15(d，1H，J＝ 9.6Hz)，4.40(m，2H)，4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.11(d，1H，J＝ 10.8Hz)，6.27(d，1H，J＝11.2Hz)，7.35(d，2H，J＝ 8.4Hz)，
7.80(d，2H，J＝8.0Hz)。
1
色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)上纯化，得到无色油状的标题化合物(49mg，70％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.21-0.96(m，12H)，0.53(s，3H)，0.94(s，18H)，0.87-2.51(m，20H)，
2.49(s，3H)，3.86(t，1H，J＝ 9.6Hz)，4.15(d，1H，J＝ 9.6Hz)，4.40(m，2H)，4.96(d，2H，J＝4.4Hz)，6.11(d，1H，J＝ 10.8Hz)，6.27(d，1H，J＝11.2Hz)，7.35(d，2H，J＝ 8.4Hz)，
7.80(d，2H，J＝8.0Hz)。
[0533] 实施例63
[0534] 此实施例描述了2-(3-((R)-2-((1R，3αS，7αR，E)-4-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)亚乙基)-7α-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙氧基)苯基)丙-2-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0535]
[0536] 在氮气气氛下，向NaH(60％，25.5mg，0.638mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入3-(2-羟基丙-基)-苯酚(实施例65，100mg，0.672mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入实施例62的化合物(49mg，0.067mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，随后用水终止(20mL)，并用AcOEt(20mL×3)萃取。将有机相合并并用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到无色油
1
状的标题化合物(35mg，67％)，并回收13mg实施例62的产物。H-NMR：δ0.24-0.97(m，
12H)，0.71(s，3H)，0.92(s，18H)，1.10(d，3H，J＝6.8Hz)，1.60(s，3H)，1.20-2.21(m，18H)，
3.80(m，1H)，4.03(m，1H)，4.43(m，2H)，4.97(d，2H，J＝4.8Hz)，6.15(d，1H，J＝10.2Hz)，
6.31(d，1H，J＝10.2Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08(m，1H)，7.29(m，1H)。
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状的标题化合物(35mg，67％)，并回收13mg实施例62的产物。H-NMR：δ0.24-0.97(m，
12H)，0.71(s，3H)，0.92(s，18H)，1.10(d，3H，J＝6.8Hz)，1.60(s，3H)，1.20-2.21(m，18H)，
3.80(m，1H)，4.03(m，1H)，4.43(m，2H)，4.97(d，2H，J＝4.8Hz)，6.15(d，1H，J＝10.2Hz)，
6.31(d，1H，J＝10.2Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08(m，1H)，7.29(m，1H)。
[0537] 实施例64
[0538] 此实施例描述了(2-(2-((3R，5R)-3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-亚甲基环亚己基)乙基磺酰基)苯并[d]噻唑)的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0539]
[0540] 在0℃下，向搅拌中的苯并[d]噻唑-2-硫醇(187mg，1.12mmol)和三苯基膦(294mg，1.12mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入实施例8的化合物(280mg，0.70mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液，随后在0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.28ml，0.98mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，随后浓缩，得到黄色油状的粗产物(1.2g)。
[0541] 将该 粗产 物溶 于乙 醇(10ml)中，并 在0℃ 下加 入30％H2O2(1ml) 和(NH4)6Mo7O24·4H2O(200mg)。在室温下将该混合物搅拌3小时。用饱和NaHCO3溶液(50ml)终止反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用盐水(50ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发得到油状物(1.2g)。通过色谱凝胶柱将该油状物纯化(石油醚/乙酸乙酯：50∶1 100ml，石油醚/乙酸乙酯：25∶1 100ml)，得到白色固体形式的纯标题化合物(313mg，两步产率77％)1
(Ono等，2003，J Org Chem 68：7407-7415)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.05-0.08(m，12H)，
0.88-0.9(m，18H)，2.122-2.184(m，3H)，2.391-2.434(dd，1H，J ＝ 12.8，4.8Hz)，4.24(dd，
1H，J＝6.8Hz)，4.34-4.4(m，3H)，4.93(d，2H，J＝14.4Hz)，5.42(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，
8.01(d，1H)，8.25(d，1H)。
(Ono等，2003，J Org Chem 68：7407-7415)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.05-0.08(m，12H)，
0.88-0.9(m，18H)，2.122-2.184(m，3H)，2.391-2.434(dd，1H，J ＝ 12.8，4.8Hz)，4.24(dd，
1H，J＝6.8Hz)，4.34-4.4(m，3H)，4.93(d，2H，J＝14.4Hz)，5.42(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，
8.01(d，1H)，8.25(d，1H)。
[0542] 实施例65
[0543] 此实施例描述了3-(2-羟基丙-2-基)苯酚的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0544]
[0545] 在0℃下，在氮气气氛下，通过注射器缓慢地向1-(3-羟基苯基)乙酮(7.4g，54mmol)在无水THF(300mL)中的溶液中加入甲基氯化镁(40mL，119mmol)在THF中的溶液。
将该反应混合物在室温下搅拌18小时。薄层色谱(TLC)表明仍剩余约30％的原料。将反应混合物回流2小时，薄层色谱表明大部分原料被消耗。将反应混合物冷却至0℃，并先后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和1M HCl(120mL)终止反应。将水溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。
将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并使用乙酸乙酯/石油
1
醚(10％至约25％)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色固体(3.6g，43.9％)。H NMR：δ1.59(s，3H)，6.74-6.76(m，J＝8Hz，1H)，6.99-7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝
2Hz，1H)，7.20-7.24(m，J＝16Hz，1H)。
将该反应混合物在室温下搅拌18小时。薄层色谱(TLC)表明仍剩余约30％的原料。将反应混合物回流2小时，薄层色谱表明大部分原料被消耗。将反应混合物冷却至0℃，并先后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和1M HCl(120mL)终止反应。将水溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。
将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并使用乙酸乙酯/石油
1
醚(10％至约25％)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色固体(3.6g，43.9％)。H NMR：δ1.59(s，3H)，6.74-6.76(m，J＝8Hz，1H)，6.99-7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝
2Hz，1H)，7.20-7.24(m，J＝16Hz，1H)。
[0546] 实施例66
[0547] 此实施例描述了(1R，3αR，7αR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0548]
[0549] 向直火烘干的250mL三颈烧瓶按序加入300mg(3.6mmol)碳酸氢钠、50.0mL无水甲醇、50.0mL无水CH2Cl2和麦角钙化醇((+)维生素D2，3.0g，7.6mmol)。将该溶液用O3(O25g/h)处理，并在室温下不间断地搅拌4-5小 时。随后在水浴中在10分钟的时间段内分批加入固体硼氢化钠(2.5g，64mmol)，直至通过TLC观察到原料完全消失。将生成的反应混合物用4N盐酸终止，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，生成8.10g(3.8mmol)标题化合物，产率1
为50％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(s，3H)，1.05(d，3H，J＝6.4Hz)，1.2(d，2H，J＝
10.4Hz)，1.36-1.82(m，12H)，1.85(d，1H，J＝3.6Hz)，3.38-3.42(dd，1H，J＝10.4，6.8Hz)，
3.64-3.67(dd，1H，J＝10.4，3.6Hz)，4.10(d，1H，J＝2.4Hz)。
为50％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(s，3H)，1.05(d，3H，J＝6.4Hz)，1.2(d，2H，J＝
10.4Hz)，1.36-1.82(m，12H)，1.85(d，1H，J＝3.6Hz)，3.38-3.42(dd，1H，J＝10.4，6.8Hz)，
3.64-3.67(dd，1H，J＝10.4，3.6Hz)，4.10(d，1H，J＝2.4Hz)。
[0550] 实施例67
[0551] 此 实 施 例 描 述 了 (2S)-2-((1R，3αR，7αR)-4- 羟 基 -7α- 甲 基 八氢-1H-茚-1-基)丙醛的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0552]
[0553] 在氮气气氛下，将对甲苯磺酰氯(446mg，2.33mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(DMAP，25.86mg，0.21mmol)在40％Et3N中的溶液(0.6mL)和CH2Cl2(2mL)的混合物加入到实施例66的产物(450mg，2.12mmol，在THF(2mL)中)中。在室温下将反应混合物搅拌4-5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(10mL)终止，并用CH2Cl2(15mL)提取产物。用饱和NH4Cl溶液(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将生成的残余物溶于DMSO(10mL)中，并加入NaHCO3(0.89g，10.6mmol)，在氮气下将混合物在150℃下加热30分钟，随后迅速冷却至室温。加入水(50mL)，随后加入CH2Cl2(50mL)。用CH2Cl2(3×30mL)提取水相，并将合并的有机相用水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱层析(20％EtOAc/石油醚)，获得标题化合物(0.31g)，产率为70％。
[0554] 实施例68
[0555] 此实施例描述了(1R，3αR，7αR)-1-((R)-1-羟基丙-2-基)-7α-甲基八氢-1H-茚-4-醇的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0556]
[0557] 向实施例67的产物(0.28g，1.34mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入四正丁基氢氧化铵(0.43g，0.67mmol)，并将生成的溶液在25℃下搅拌16小时，随后用水(10mL)终止。将有机相用水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将生成的残余物溶于甲醇(10mL)中，随后在10分钟的时间段内加入固体硼氢化钠(0.10g，2.63mmol)。将混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)终止，并用EtOAc(50mL)萃取产物。用饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。在硅胶柱上通过色谱干燥残余物(9.1％1
乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(96.59mg)，产率为34％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ0.97-0.988(m，6H)，1.23-1.87(m，16H)，3.49(d，1H，J＝7.2Hz)，3.72(d，1H，J＝3.6Hz)，
4.11(d，1H，J＝2.4Hz)。
乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(96.59mg)，产率为34％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ0.97-0.988(m，6H)，1.23-1.87(m，16H)，3.49(d，1H，J＝7.2Hz)，3.72(d，1H，J＝3.6Hz)，
4.11(d，1H，J＝2.4Hz)。
[0558] 实施例69
[0559] 此实施例描述了((1R，3αR，7αR)-7α-甲基-1-((R)-1-(三乙基甲硅烷氧基)丙-2-基)六氢-1H-茚-4(2H)-酮)的合成，该化合物是本发明实施方案中的式(I)化合物的一个中间体。
[0560]
[0561] 在室温下，向实施例68的产物(0.2g，0.94mmol)在10mL无水CH2Cl2中的溶液中加入40％Et3N溶液(0.26mL)、DMAP(18mg，0.15mmol)，随后加入三乙基氯硅烷(TESCl，0.22g，1.42mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，随后用饱和氯化铵溶液(15mL)终止反应。将混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取，并用饱和氯化铵溶液(15mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。得到无色油状物0.37g。该油状物未经进一步的纯化而用于下一步反应。
[0562] 将上述无色油状物溶于CH2Cl2(10mL)中，随后加入Dess-Martin过碘烷(0.60g，1.41mol)。在氮气气氛下，在室温下搅拌2小时，然后将反应混 合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在硅胶柱上色谱层析生成的残余物(4.8％EtOAc/
1
石油醚)，获得标题化合物(268mg)，产率为87％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.600(q，
6H，J ＝ 4.4Hz)，0.661(s，3H)，0.930(d，3H，J ＝ 2.4Hz)，0.982(t，9H，J ＝ 2.8Hz)，
1.25-1.70(m，5H)，1.80-2.10(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，3.35-3.45(m，
1H)，3.60-3.70(m，1H)。
1
石油醚)，获得标题化合物(268mg)，产率为87％。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.600(q，
6H，J ＝ 4.4Hz)，0.661(s，3H)，0.930(d，3H，J ＝ 2.4Hz)，0.982(t，9H，J ＝ 2.8Hz)，
1.25-1.70(m，5H)，1.80-2.10(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，3.35-3.45(m，
1H)，3.60-3.70(m，1H)。
[0563] 实施例70
[0564] 此 实 施 例 描 述 了 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中 的 (4R，8R)-6-((E)-2-(1-((R)-1-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基硫基)丙-2-基)-7a-甲基二
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7aH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-58)的合成。
氢-1H-茚-4(2H，5H，6H，7H，7aH)-亚基)亚乙基)螺[2.5]辛烷-4，8-二醇(Vida-58)的合成。
[0565]
[0566] 实施例70-A
[0567] 此实施例描述了本发明的一个实施方案中的2-(3-((2R)-2-((1R，3aS，7aR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基硫基)苯基)丙-2-醇的合成。
[0568]
[0569] 在氮气气氛下，向NaH(60％，13mg，0.32mmol)在DMF中的悬浮液中加入2-(3-巯基苯基)丙-2-醇(60mg，0.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入(2R)-2-((1R，3aS，7aR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(实施例57-H，52mg，0.07mmol)。将此混合物在室温下搅拌过夜，随后用水终止，并用DCM萃取。将有机相合并，并用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，并真空浓缩。在短柱上纯化，得到无色油状标题化合物(46mg)。
[0570] 实施例70-B
[0571] 此实施例描述了标题化合物的合成，该化合物是按照实施例56中所述的操作由实施例15B的产物和3-(2-甲基-2-羟基-乙基)-苯基硫醇制备的.
[0572]
[0573] 向2-(3-((2R)-2-((1R，3aS，7aR，E)-4-(2-((4R，8R)-4，8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)螺[2.5]辛-6-亚基)亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)丙基硫基)苯基)丙-2-醇(实施例70-A，46mg，0.06mmol)在MeOH中的溶液中加入CSA(800mg)，在室温下将该混合物搅拌8小时。将其用水终止，用DCM萃取，随后真空浓缩。纯化得到
1
无色油状的标题化合物(21mg)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δδ0.63(s，3H)，1.08(d，3H，J ＝ 6.4Hz)，1.25-1.26(m，4H)，1.58(s，6H)，1.92-2.72(m，16H)，2.78(d，1H，J ＝ 4Hz)，
3.24(d，1H，J ＝ 8Hz)，4.47(d，2H，J ＝ 3.6Hz)，5.09(d，1H，J ＝ 2.8Hz)，6.17(d，1H，J
13
＝ 7.2Hz)，6.50(d，1H，J ＝ 11.2Hz)，7.22-7.19(m，3H)，7.50(s，1H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.29(C18)，18.87(C21)，24.02(C15，11)，26.17(C16)，27.11(C9)，31.71(C26，
27)，35.15(C20)，36.84(C10)，39.13(C12)，40.49(C22)，41.15(C4)，46.48-46.53(C13)，
54.15(C14)，55.78(C17)，71.16(C3)，71.48(C1)，72.51(C25)，107.81(C19)，119.82(C7)，
121.96(C28)，125.07(C29)，125.30(C31)，127.29(C6)，128.69(C30)，131.37(C8)，
137.46(C23)，141.70(C5)，149.82(C24)，151.96(C2)。
1
无色油状的标题化合物(21mg)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δδ0.63(s，3H)，1.08(d，3H，J ＝ 6.4Hz)，1.25-1.26(m，4H)，1.58(s，6H)，1.92-2.72(m，16H)，2.78(d，1H，J ＝ 4Hz)，
3.24(d，1H，J ＝ 8Hz)，4.47(d，2H，J ＝ 3.6Hz)，5.09(d，1H，J ＝ 2.8Hz)，6.17(d，1H，J
13
＝ 7.2Hz)，6.50(d，1H，J ＝ 11.2Hz)，7.22-7.19(m，3H)，7.50(s，1H)。 C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.29(C18)，18.87(C21)，24.02(C15，11)，26.17(C16)，27.11(C9)，31.71(C26，
27)，35.15(C20)，36.84(C10)，39.13(C12)，40.49(C22)，41.15(C4)，46.48-46.53(C13)，
54.15(C14)，55.78(C17)，71.16(C3)，71.48(C1)，72.51(C25)，107.81(C19)，119.82(C7)，
121.96(C28)，125.07(C29)，125.30(C31)，127.29(C6)，128.69(C30)，131.37(C8)，
137.46(C23)，141.70(C5)，149.82(C24)，151.96(C2)。
[0574] 在表1中，实施例71-81中的以下化合物由本文中所述的相应的各中间体制备。
[0575] 表1
[0576]
[0577]
[0578]
[0579] 实施例82
[0580] 此实施例说明对本发明的一实施方案中各种式(I)化合物的最大吸收波长和消光系数的测定。
[0581] 为了测定所述化合物的最大吸收波长(OD最大)和消光系数，将各化合物稀释于去离子水和乙醇的50∶50溶液(以体积计)中以达100μM，并通过分光光度计扫描。
[0582] 图1显示分光光度计扫描的典型吸收曲线的结果。该结果显示，Vida-5的最大吸收波长(OD最大)为253nm且消光系数为48360。表2显示所选化合物的OD最大和消光系数的总结。
[0583] 表2
[0584]化合物# OD最大，nM 系数
Vida-1 253 29550
Vida-4 253 23610
Vida-5 253 48360
Vida-10 253 46990
Vida-11 254 60100
Vida-20 253 23340
Vida-21 253 58710
Vida-36 254 26850
Vida-37 254 25720
Vida-43 254 43580
Vida-57 253 49670
Vida-1 253 29550
Vida-4 253 23610
Vida-5 253 48360
Vida-10 253 46990
Vida-11 254 60100
Vida-20 253 23340
Vida-21 253 58710
Vida-36 254 26850
Vida-37 254 25720
Vida-43 254 43580
Vida-57 253 49670
[0585] 生物学试验
[0586] 使用培养的细胞和动物模型二者评价所述化合物的生物活性。
[0587] 目前，尚没有体外试验证明能够可靠地预测化合物的体内血钙过高副作用性质。因此，使用正常小鼠评价化合物，以确定它们升高血清钙的效力。也在正常小鼠中测定PTH抑制。
[0588] 在HL-60前髓细胞性白血病细胞和人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)的原代培养物中测试一些化合物的CYP24A1诱导。已充分证明CYP24A1在其启动子区具有VDRE，并且是VDR的特异性靶基因(Meyer等人，2007，J Biol Chem 282：22344-22352)。诱导CYP24A1的化合物证实其在激发VDR信号通路中的活性。此外，在HCASMC测试化合物诱导VDR的作用。为了评价化合物调节免疫应答的适合性，在HL-60中测试了化合物诱导CD14表达的作用。为了评价化合物治疗血栓的适合性，还在HCASMC中测试了化合物调节血栓调节蛋白和血小板结合蛋白-1的作用。
[0589] 还评价了化合物对5/6肾切除的尿毒症大鼠(已充分证明肾功能不全的动物模型)中的血清钙和PTH抑制的作用。由已公开的有关用于治疗慢性肾病(CKD)中的继发性甲状旁腺功能亢进的骨化三醇、帕立骨化醇和度骨化醇的文献，已证明5/6肾切除的大鼠模型对于这些药物的甲状旁腺激素(PTH)抑制剂量和血钙过高作用的临床用途具有高度的预测性。例如，在尿毒症大鼠中，帕立骨化醇显示出的治疗指数比骨化三醇高三倍 (Slatopolsky等人，1998，Am J Kidney Dis 32(2Suppl 2)：S40-7)。与尿毒症大鼠的数据相似，临床研究证明与骨化三醇相比，帕立骨化醇抑制PTH的效力低三倍，升高血清钙的效力低10倍，因此认为帕立骨化醇具有比骨化三醇广泛3-4倍的治疗指数(有效性相对血钙过高副作用)(Martin等人，2001，Am J Kidney Dis，38(5Suppl 5)：S34-40)。
[0590] 与患有蛋白尿、内皮功能障碍(Ochodnicky等人，2006，J Nephrol 19：246-258)和左心室肥大(Curtis等人，2005，Cardiol Clin 23：275-284)的CKD患者相似，5/6肾切除大鼠发生蛋白尿、严重的内皮功能障碍和左心室肥大。因此，所述大鼠可用于评价化合物对于蛋白尿和心血管参数的效力。
[0591] 在下文中各自详细描述这些活性评价。
[0592] 实施例83
[0593] 此实施例证明了本发明一个实施方案中的式(I)化合物在人HL-60前髓细胞性白血病细胞中诱导CYP24A1和CD14的表达的能力。
[0594] 在人HL-60前髓细胞性白血病细胞中对化合物进行测试，以评价其诱导CYP24A1和CD14表达的效力。在37℃下，在潮湿的5％CO2-95％空气气氛中，在补充有20％热激活的胎牛血清的IMDM中培养HL-60细胞。将细胞铺于6孔板中，并用测试剂处理24小时。通过添加1mL Trizol和根据制造商的方案制备的RNA使细胞溶解。TM
[0595] 使用正向和反向PCR引物和250nM特别为CYP24A1或CD14设计的TaqMan 探针进行实时逆转录-PCR。获得数据后，将CYP24A1或CD14mRNA表达水平标准化至GAPDH mRNA水平。图2A和2B显示来自典型CYP24A1(图2A)和CD14(图2B)表达研究的结果。结果显示，Vida-5可以有效诱导CYP24A1和CD14的表达，EC50(半最大有效浓度)值分别为5.6nM和4.1nM。
[0596] 表3显示所选化合物对于在HL-60细胞中诱导CYP24A1和CD14的表达的EC50值的总结。结果显示，测试化合物激活VDR，导致对VDR靶基因例如CYP24A1的调节。
[0597] 表3
[0598]CYP24A1 CD14
化合物# EC50，nM EC50，nM
Vida-1 69 22
Vida-4 190 31
Vida-5 7.3 3.7
Vida-10 6.8 0.4
Vida-11 0.8 0.9
Vida-20 6.7 1.6
Vida-21 0.8 1.1
Vida-36 249200 34000
Vida-37 6.1 12
Vida-43 6.9 63
Vida-57 36 21
Vida-58 49 125
化合物# EC50，nM EC50，nM
Vida-1 69 22
Vida-4 190 31
Vida-5 7.3 3.7
Vida-10 6.8 0.4
Vida-11 0.8 0.9
Vida-20 6.7 1.6
Vida-21 0.8 1.1
Vida-36 249200 34000
Vida-37 6.1 12
Vida-43 6.9 63
Vida-57 36 21
Vida-58 49 125
[0599] 表3一些数值例如VIDA-5获自3次或更多次测定的平均值。
[0600] 实施例84
[0601] 此实施例表达了本发明实施方案中的化合物在正常小鼠中的血钙过高副作用性质。正常小鼠模型是用于评价化合物的血钙过高副作用性质的简便且快速的方式。同时，可以收集有关血清PTH的数据。
[0602] 向18-20g的雄性C57/BL小鼠给药测试剂，以持续3天每日一次腹膜内(i.p.)注射100μl/小鼠(所示浓度)给药；或以持续5天每日一次口服(p.o.)强饲10ml/kg给药。最后一次给药后24小时，通过用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉收集动物。从主动脉采血。使用QuantiChrom钙分析试剂盒和/或Roche Hitachi 912化学分析仪测量血清总钙。使用PTH免疫测定测量血清PTH。媒介物对照为100μl/小鼠的5％EtOH/95％丙二醇(对于i.p.给药)或10ml/kg20％羟基丙基-β-环糊精(对于p.o.强饲给药)。
[0603] 对于血清化学数据，提供组平均值±SEM。使用单路ANOVA以及随后的Dunnett’s事后检验评价媒介物组和化合物治疗组之间的差异。图3A和3B显示典型的p.o.强饲给药研究(n＝4-9/组)的结果。图4显示典型的i.p.给药研究的结果。
[0604] 此模型是确定化合物在诱导血清钙的显著增加中的作用的简便方式。其还说明了化合物在降低血清PTH水平中的作用。如图3A所示，Vida-5 在5μg/kg下开始升高血清钙，但如图3B所示，其在0.05μg/kg下开始抑制PTH。Vida-1在0.01μg/kg(i.p.给药)下开始升高血清钙。如图4所示，与Vida-1相比较，Vida-4升高血清钙的效力低至少100倍。Vida-11和Vida-21在0.1μg/kg(i.p.给药)下开始升高血清钙。Vida-5、Vida-10和Vida-20在1ug/kg(i.p.给药)下开始升高血清钙。Vida-37在10μg/kg(i.p.给药)下开始升高血清钙，而Vida-36、Vida-43、Vida-57和Vida-58在10ug/kg(i.p.给药)下不升高血清钙。
[0605] 实施例85
[0606] 此实施例证明了使用人冠状动脉平滑肌细胞测试所选的化合物，目的是研究本发明实施方案中的化合物对人血管细胞的作用。
[0607] 在HCASMC的原代培养物中测试化合物，以评价它们诱导CYP24A1和VDR的表达的能力。
[0608] 在37℃下，在潮湿的5％CO2-95％空气中，将包含5.5mM葡萄糖、5％FBS、50μg/ml庆大霉素、50ng/ml两性霉素-B、5μg/ml胰岛素、2ng/mlhFGF和0.5ng/ml hEGF的平滑肌生长培养基SmGM-2中生长HCASMC的原代培养物。细胞生长至＞80％融合，并且在五代内使用。
[0609] 将细胞铺于6孔板中，并用测试剂处理24小时。通过添加1mL Trizol和根据制造商的方案制备的RNA使细胞溶解。
[0610] 使用正向和反向PCR引物和0.1mM特别为CYP24A1或VDR设计的TaqManTM探针进行实时逆转录-PCR。获得数据后，将CYP24A1或VDRmRNA表达水平标准化至GAPDH mRNA水平。图5A显示典型的CYP24A1表达研究的结果。提供组平均值±STDEV(标准偏差)。结果显示Vida-5可以有效诱导CYP24A1表达，EC50为2.9nM。图5B显示典型的VDR表达研究的结果。结果显示Vida-5可以有效地诱导VDR表达，EC50为1.3nM。
[0611] 表4显示所选化合物诱导CYP24A1和VDR的EC50值的总结。
[0612] 表4
[0613]化合物 CYP24A1诱导的EC50，nM VDR诱导的EC50，nM
Vida-5 2.0 3.2
Vida-10 0.39 0.61
Vida-11 0.39 1.4
Vida-21 1.8 2.5
Vida-5 2.0 3.2
Vida-10 0.39 0.61
Vida-11 0.39 1.4
Vida-21 1.8 2.5
[0614] 表4一些数值例如Vida-5获自2次或更多次测定的平均值。
[0615] 实施例86
[0616] 此实施例证明本发明的实施方案中的所选化合物对于5/6肾切除的尿毒症大鼠中的血清肌酐、BUN、PTH、磷和钙的作用。
[0617] 如前所述(Slatopolsky等人，1998，Am J Kidney Dis 32：S40-47)，使用标准的两步法手术切除步骤进行雄性Sprague Dawley 5/6大鼠的肾切除(起始体重约200gm)。将伪手术的大鼠用作对照。大鼠服用含有1.13％钙和0.94％磷的饮食。第二次手术后6周，通过腹膜内注射(i.p.)使用媒介物(5％乙醇+95％丙二醇，0.4ml/kg)或测试剂开始治疗，每周3次-，持续2周(n≥12/组)。最后一次给药后24小时，收集眶后静脉血用于测量PTH和其他终点数据。
[0618] 通过化学分析仪(LX-20，Beckman)测量钙、血清磷、肌酐和血尿素氮(BNU)浓度。使用大鼠完整甲状旁腺激素(i-PTH)ELISA试剂盒测量血清PTH。对于血清化学数据，提供组平均值±SEM。使用t-检验分析基线6W(手术后6周，治疗前)和8W(手术后8周，化合物治疗2周后)之间的差异。
[0619] 图6A和6B显示Vida-5对于血清肌酐和血尿素氮(BUN)结果的作用。手术后6周，与伪手术大鼠相比较，在所有5/6肾切除(NX)的大鼠中血清肌酐和BUN水平显著地且均匀地升高。在4个较低的剂量下，用Vida-5治疗对血清肌酐未显示出显著作用，但最高剂量降低血清肌酐。此外，在2个较高的剂量(0.16μg/kg和0.64μg/kg)下，Vida-5显著地降低BUN。
[0620] 图7A和7B显示，在3个不同剂量下用Vida-11治疗两周对于血清肌酐或BUN没有剂量依赖性作用。
[0621] 图8A和图8B显示，在5个测试剂量下，Vida-5对升高血清磷(P)和钙(Ca)没有显著作用。
[0622] 图9A和9B显示，Vida-11以剂量依赖性方式升高血清Ca，但对血清P未显示出显著作用。
[0623] 图10A和10B显示血清PTH结果。Vida-5(图10A)和Vida-11(图10B)在测试剂量下以剂量依赖性方式显著抑制PTH水平。
[0624] 此外，在5/6NX尿毒症大鼠中测试了Vida-10。Vida-10未显著影响血清肌酐、BUN或磷。Vida-10和Vida-11具有彼此不同的血钙特性。更具体 但抑制PTH的效力低约16倍(Fig.11B)。
[0625] 在5/6NX尿毒症大鼠中，Vida-5在0.004μg/kg下开始抑制血清PTH，但即使在0.64μg/kg下也不升高血清Ca。Vida-10在0.16μg/kg下开始抑制血清PTH，但即使在0.64μg/kg下也不升高血清Ca。Vida-11在0.01μg/kg下抑制血清PTH，但也升高血清Ca。由文献中可知，骨化三醇在8ng/大鼠(约0.02μg/kg)下开始抑制血清PTH，并在4ng/大鼠(约0.01μg/kg)下升高血清钙(Slatopolsky等人，1998，Am J Kidney Dis32(2Suppl 2)：S40-7)。在尿毒症大鼠中，在用于治疗CKD患者中的继发性甲状旁腺病的一类中被认为是最佳选择的帕立骨化醇在8ng/大鼠(约0.02μg/kg)下开始抑制血清PTH，并在25ng/大鼠(约0.0625μg/kg)下升高血清钙(Slatopolsky等人，1998，Am J Kidney Dis 32(2Suppl 2)：S40-7)。在不同研究中，在尿毒症大鼠中，帕立骨化醇在0.083μg/kg下开始抑制血清PTH并升高血清Ca(Noonan等人，2008，Nephrol Dial Transplant 23：
3824-3830)。血钙过高副作用对于将此类化合物应用于更广泛的治疗适应症而言是关键的限制因素。
3824-3830)。血钙过高副作用对于将此类化合物应用于更广泛的治疗适应症而言是关键的限制因素。
[0626] 实施例87
[0627] 此实施例说明在5/6肾切除的尿毒症大鼠中测试内皮功能的生物学试验。
[0628] 使用5/6(次全)肾切除大鼠的实验条件如上所述。最后一次给药后24小时，将动物处死，并收集主动脉组织以供测定内皮功能。
[0629] 用戊巴比妥钠(i.p.，35mg/kg)将大鼠麻醉。切除胸主动脉放在冷的改进的Krebs溶液(参见下文)中，在0.5克静息张力下将3mm主动脉环悬浮于10mL组织浴的改进的Krebs溶液中，改进的Krebs溶液包含以下成分(g/L)，：NaCl 6.9169、KCl 0.3499、NaHCO32.0998、MgSO4 0.2901、KH2PO40.1604、CaCl2 0.2663、葡萄糖1.9994、EDTA 0.026，用5％CO2-95％O2平衡(pH 7.4，37℃下)。通过加入苯肾上腺素(PE，3μM)将主动脉敏化，间隔之间冲洗10分钟。使用PE(3μM)使主动脉预收缩，并以3-5分钟的时间间隔，以半对数增-9 -4.5
量加入内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱(ACh)(10 mol/L至10 mol/L)，允许持续一段时间使得ACh的作用平稳。冲洗60分钟后，用PE(3μM)使主动脉预收缩，并随后以3-5分钟-9 -6
的时间间隔，用非内皮依赖性血管扩张剂硝普钠(SNP；10 mol/L至10 mol/L)处理，允许持续一段 时间使得SNP的作用平稳。使用BL-420F数据获取和分析系统记录数据。
量加入内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱(ACh)(10 mol/L至10 mol/L)，允许持续一段时间使得ACh的作用平稳。冲洗60分钟后，用PE(3μM)使主动脉预收缩，并随后以3-5分钟-9 -6
的时间间隔，用非内皮依赖性血管扩张剂硝普钠(SNP；10 mol/L至10 mol/L)处理，允许持续一段 时间使得SNP的作用平稳。使用BL-420F数据获取和分析系统记录数据。
[0630] 以PE-诱导的预收缩的舒张％的形式计算ACh和SNP-诱导的舒张。使用两路ANOVA以及随后的Bonferonni事后检验测定血管功能的差异。图12A显示使用Vida-5的2周治疗在乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张中产生剂量依赖性改善。作为比较，图12B显示Vida-5在测试剂量下对于硝普钠(SNP)诱导的非内皮依赖性舒张不具有显著作用。SNP起到一氧化氮源的作用，并且通过非内皮依赖性途径诱导舒张。
[0631] 图13A和13B显示Vida-11也在乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张中产生剂量依赖性改善。Vida-11在测试剂量下也对SNP-诱导的舒张没有显著作用。
[0632] 图14显示Vida-10在乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张中产生剂量依赖性改善。用0.16μg/kg和0.64μg/kg Vida-10治疗将乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张改善回至伪手术大鼠水平。Vida-10在测试剂量下也对SNP诱导的舒张没有显著作用。
[0633] Vida-11更有效地抑制PTH，但Vida-10更有效地改善内皮功能。这些结果显示Vida-5、Vida-10和Vida-11能够有效地改善内皮功能。由于Vida-5、Vida-10和Vida-11表现出不同的血清Ca和PTH特性，因此所述结果还证明化合物改善内皮功能的作用与其对血清Ca和PTH的作用无关。
[0634] 实施例88
[0635] 此实施例说明测试5/6肾切除的尿毒症大鼠中的左心室肥大的生物学试验。
[0636] 使用5/6(次全)肾切除大鼠的实验条件如上所述。最后一次给药后24小时，将大鼠用戊巴比妥钠(35mg/kg，i.p.)麻醉。通过颈脱位法将动物处死。取出心脏并用冷盐水洗涤。用滤纸除去残留盐水后，测量新切开的心脏和左心室的重量，计算左心室重量与体重的比例(LVW/BW)和/或左心室重量与心脏重量的比例(LVW/HW)。之后，将左心室迅速放入液氮中，直至准备好用于组织学分析和免疫组织化学分析。
[0638] 为了测定心肌细胞的直径，进行先前公开的方法(Xiang等人，2005，Am J Physiol Endocrinol Metab 288：E125-132)。在室温下将左心室的切片用FITC-标记的麦胚凝集素(1∶5稀释)染色2小时，随后在荧光显微镜下检验以观察肌细胞膜。通过测量心肌细胞的直径来量化所述肌细胞的相对大小，所述直径是纵向切片中细胞的两个质膜之间的距离。使用ImageJ软件进行所述测量。数据获自随机地选自左心室载玻片的5-10个显微场的30个细胞。
[0639] 提供组平均值±SEM。使用t-检验、单路ANOVA以及随后的Dunnett’s事后检验评价伪手术组、媒介物对照组和经治疗动物组之间的差异。与人CKD条件相似，已知5/6(次全)肾切除的大鼠发生左心室肥大(Wolf等人，2000，Journal of Cardiovascular Pharmacology 36：S348-350)。在治疗前将一些动物处死，以评价左心室肥大的发展。
[0640] 图15A和15B显示，在肾切除手术后第8周，Vida-5在测试剂量下产生剂量依赖性的降低LVW/BW和LVW/HW的作用。
[0641] 图16A和16B显示Vida-11表现出混合结果，所述化合物在2个较低的剂量下降低LVW/BW，但在0.16μg/kg下未降低。此外，自这些研究中收集所有其它参数例如血清Ca，P和PTH以作为对照，并且数值与上述的那些相似。由于与Vida-5相比，Vida-11的血钙过高作用高得多，因此Vida-11降低LVH的作用可能部分地受血钙过高的损害。
[0642] 图17显示Vida-10产生剂量依赖性的降低LVW/BW的作用。Vida-10在0.16μg/kg和0.64μg/kg下对血清Ca没有作用，但显著降低LVW/BW。在此研究中，将0.04g/kg Vida-5+氯沙坦(0.025mg/ml，在饮用水中)与单独的0.04g/kg Vida-5相比较，结果显示，不论添加或不添加血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦，Vida-5在0.04g/kg下完全使LVW/BW正常化。
[0643] 图18A、18B、18C和18D显示，如心肌形态学所示，在NX-媒介物对照组中心肌细胞显著地肥大。Vida-5在0.01μg/kg下改善心肌细胞的形态，且Vida-5在0.16μg/kg下几乎将心肌细胞的形态恢复至伪手术组水平。这些结果确认了LVW/BW和LVW/HW结果，即用Vida-5治疗改善NX尿毒症大鼠中的左心室肥大病况。
[0644] 将左心室的切片用FITC-标记的麦胚凝集素染色，以测定心肌细胞的直 径，结果示于图19中。Vida-5在0.01-0.64μg/kg的剂量下显著降低心肌细胞直径。
[0645] 实施例89
[0646] 此实施例说明包括式(I)的化合物或其盐的5/6肾切除的尿毒症大鼠中的蛋白尿的治疗。
[0647] 使用5/6(次全)肾切除的大鼠的实验条件如上所述。通过在代谢笼中在24小时的时间段内在以下两个时间点收集尿来测定尿蛋白排泄：第一次给药前24小时和最后一次给药后24小时。将各动物置于代谢笼中，并在24小时的时间段内收集尿。通过缩二脲方法测定尿蛋白浓度(Morozova和Baryshnikova，1991，Lab Delo 2：23-5)。通过用尿蛋白浓度乘以在24小时的时间段内产生的总尿体积来计算每天的总蛋白质排泄。
[0648] 提供组平均值±SEM。使用t-检验评价治疗前后的差异。使用单路ANOVA以及随后的Dunnett’s事后检验评价伪手术组、媒介物和经治疗动物之间的差异。
[0649] 图20A和20B显示，在NX媒介物组中蛋白质浓度(mg/ml)和每天的总蛋白质排泄显著升高。当将治疗前后进行比较时，Vida-5和Vida-11在测试剂量下显著降低了蛋白尿。结果证明，式(I)的化合物适用于治疗蛋白尿。此外，由于Vida-5和Vida-11表现出不同的血清Ca特性，因此结果还显示化合物改善蛋白尿的作用与其对血清Ca的作用无关。
[0650] 实施例90
[0651] 此实施例说明包括式(I)的化合物或其盐的对人平滑肌细胞中的血栓标志物例如血小板结合蛋白-1和血栓调节蛋白(TM)的调节。
[0652] 将人冠状动脉平滑肌(HCASM)细胞用不同浓度的Vida-5或Vida-11温育48小时，随后细胞溶于50μl SDS-PAGE样品缓冲液中。通过双金鸡宁酸蛋白质试验测定各样品中的蛋白质含量。使用4-12％的NuPAGE凝胶通过SDS-PAGE将样品溶解，将蛋白质电泳转移至用于蛋白质印迹法的聚偏氟乙烯(polyvinylidene fluoride)膜。在25℃下用脱脂乳粉在磷酸盐缓冲盐水Tween-20(PBS-T)中的溶液将膜处理1小时，随后在4℃下，用小鼠抗血小板结合蛋白-1单克隆抗体(2,000倍稀释)或小鼠抗-TM单克隆抗体(2,000倍稀释)在PBS-T中的溶液温育过夜。
[0653] 将膜用PBS-T洗涤，并在25℃下用辣根过氧化物酶标记的抗小鼠抗体温育1小时。随后用Amersham ECL Plus蛋白质印迹检测试剂将膜温育。通过Alpha Innotech成像系统的Multiimage II观察特异性谱带。使用Spot Denso量化谱带强度。
[0654] 血小板结合蛋白-1(THBS1)是黏着糖蛋白，其介导细胞与细胞和细胞与基质的相互作用。THBS1可以结合至纤维蛋白原、纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白V型和整联蛋白α-V/β-1，并且已证明在血小板聚集、血管生成和肿瘤生成中起作用。在受伤的血管中和在支架诱导的新内膜中，血管壁中的THBS1表达显著增加(Sajid等人，2001，J.Investig.Med.49：398-406；Zohlnhofer等人，2001，Circulation 103：1396-1402)。血栓调节蛋白(TM)是单体跨膜蛋白，其作为凝血酶的细胞表面受体。当凝血酶与TM结合时，其经历构象变化，导致对于激活蛋白C的底物特异性改变。在正常条件下，这些因子中的许多与血栓形成有关的因子例如THBS1和TM主要位于内皮细胞上。然而，血管损伤经常导致这些因子的表达模式发生变化。例如，在人和小鼠的动脉粥样硬化血管中均已证明TM在内皮细胞中被显著下调，并且在病理学条件下例如在后期动脉粥样硬化中，平滑肌细胞(SMC)可能成为TM的主要来源(Yoshii等人，2003，Med.Electron.Microsc.36：165-172；Tohda等人，1998，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.18：1861-1869)。
[0655] 图21A显示在平滑肌细胞中，Vida-5和Vida-21显著减少血小板结合蛋白-1。图21B显示在平滑肌细胞中，Vida-5和Vida-21显著增加血栓调节蛋白。
[0656] 本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利均援引加入本文，其程度如同各参考文献均独立地和具体地指明被援引加入本文，并且以其整体在本文中描述。
[0657] 除非本文中另有说明或明显与上下文矛盾，在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“a”和“an”和“the”以及相似的指代应被解释为既涵盖单数形式也涵盖复数形式。除非另有注释，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为是开放式的术语(即意指“包括，但不限于”)。除非本文中另有指明，本文中所述的数值范围仅是意图 作为单独地提及落入所述范围内的各单独数值的简便方法，并且将各单独的数值并入说明书中，如同其在本文中被单独地记载。除非本文中另有指明或明显与上下文矛盾，本文所述的所有方法均可以任意适当的顺序进行。除非另外要求保护，本文使用的任何和全部实施例，或本文中提供的示例性语言(例如“例如”)仅意图更好地阐述本发明，而对本发明的范围不具有限制。本说明书中的语言均不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于实施本发明是必需的。
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