组合物
阅读：379发布：2020-05-24
专利汇可以提供组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含胆 碱 阳离子和 琥珀酸 根阴离子(2-)及烟酰胺的组合的组合物，特别是饮食组合物，以及这些组合物在用于维持和增强人的大脑 能量 代谢、以及 预防 和 治疗 与人受试者的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状和生理病况中的用途。，下面是组合物专利的具体信息内容。
1.一种组合物，所述组合物包含胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物，优选基本上由其组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中胆碱、琥珀酸根和烟酰胺的摩尔比为约2∶1∶0.01至约2∶1∶10。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其基本上由胆碱琥珀酸盐(2∶1)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成，或者胆碱酒石酸氢盐和烟酰胺、烟酰胺衍生物组成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水溶液。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述烟酰胺衍生物是烟酰胺核苷。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中烟酰胺或所述烟酰胺衍生物以10mg至4000mg的量存在。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中胆碱琥珀酸盐(2∶1)以10mg至
1000mg的量存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其是营养组合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含肌酸或其前体。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其用于恢复、维持或增强人的大脑能量代谢。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其用于增强人的认知、学习和/或记忆、精神力和耐力。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述人是衰老的人个体和/或患有或易患心理压力、疲劳、失眠或精神抑郁的人个体。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其用于在饮食上管理与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的一种或多种症状和病况。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述一种或多种症状和病况选自精神集中缺乏，精神力和耐力减弱，情绪波动频繁，精神抑郁，季节性情感障碍(SAD)，失眠，疲劳，认知能力、学习和记忆减弱。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成诸如医疗饮料或医疗食品的饮料或食品。
16.一种方法，其用于
-在饮食上管理与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的病况或症状，所述方法包括向所述人施用权利要求1至15中任一项所述的组合物；或者
-在饮食上预防与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状或病况的发展、发生和/或复发，所述方法包括向所述人每天至少施用一次权利要求1至15中任一项所述的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述症状或病况选自精神集中缺乏，精神力和耐力减弱，情绪波动频繁，精神抑郁，季节性情感障碍(SAD)，失眠，疲劳，认知能力、学习和记忆减弱。
18.根据权利要求16或17中任一项所述的方法，其中所述组合物每天以一种或多种剂量施用，持续一天或多天。
19.胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟碱衍生物的组合在人中的用途，用于
在所述人中：
-恢复、维持和/或增强大脑能量代谢，
-恢复、维持和/或增强精神和身体耐力；
-维持和/或增强认知功能；
-治疗与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的病况或症状的发展或复发，或降低其风险；
-治疗与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的认知损伤，或降低其风险，或延迟其发作。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合中胆碱阳离子∶琥珀酸根阴离子(2-)∶烟酰胺的摩尔比为约2∶1∶0.01至约2∶1∶10。
21.根据权利要求19或20所述的用途，其中所述组合是营养组合物的一部分。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的用途，其中所述组合包含胆碱琥珀酸(2∶1)盐。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物被配制成诸如医疗饮料或医疗食品的饮料或食品，或者作为其一部分。
组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及包含胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2-)及烟酰胺的组合的组合物，特别是饮食组合物，以及这些组合物在用于维持和增强人的大脑能量代谢、以及预防和治疗与人受试者的大脑能量代谢失衡、受损或减慢相关联的症状和生理病况中的用途。
背景技术
[0002] 人体细胞(特别是大脑中的细胞)依赖于线粒体中三磷酸腺苷(ATP)产生所需的氧气。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种辅酶，在三羧酸循环的底物和复合体I线粒体之间充当氢载体NADH/NAD+，从而在氧化磷酸化期间支持ATP产生(Hinkle PC.Biochim Biophys Acta.2005,1706(1-2):1-11)。在常氧(即正常的氧气供应)下，线粒体复合体I的NADH氧化占总耗氧量的90％(Lukyanova LD,Kirova YI.Front Neurosci.2015 9:320)。
[0003] 烟酰胺(CAS第98-92-0号)为NAD+/NADH和维生素B3的前体。烟酰胺可在食品中发现并用作饮食补充剂。烟酰胺已包括在健康所需的基本药物清单中。(WHO Model List of Essential Medicines.World Health Organization,2015)。已证明缺氧前2小时新鲜大脑组织切片的烟酰胺温育(5mM)会显著增加总NAD(H)含量，改善神经元恢复，增强ATP含量并防止NADH过氧化(Pavan K Shetty PK,Galeffi F.,Turner DA.Neurobiol Dis.2014,62:469–478)。
[0004] 琥珀酸或其盐(琥珀酸盐)为线粒体复合体II的底物。在身体组织氧气供应不足的缺氧病况下，琥珀酸氧化可占总氧气消耗的70％至80％(Lukyanova LD,Kirova YI.Front Neurosci.2015 9:320)。由于高酸度(pKal＝4.2和pKa2＝5.6)，富马酸在pH 7.0至pH 7.8的生理范围内完全解离，并以二羧酸根阴离子(琥珀酸)的形式存在于体内。琥珀酸在体内的转运是由SLC13家族的特定钠偶联二羧酸根阴离子转运蛋白介导的。但是，由于在大脑血管或脉络膜丛中均未发现二羧酸根阴离子转运蛋白，因此没有针对琥珀酸或其盐穿过血脑屏障的特定转运系统。(Chen X等人，J Clin Invest 1999,103(8):1159-68)。与此相一致，已严格证明二羧酸盐不能在体内穿透BBB(Hassel B等人，J Neurochemistry 2002,82:410-419)。由于缺乏跨血脑屏障的运输能力，口服施用琥珀酸及其盐通常对中枢神经系统疾病(CNS)的治疗无效。
[0005] 琥珀酸的胆碱盐(2∶1)(以下称DISU或琥珀酸胆碱(2∶1)盐)是一种琥珀酸的特定盐，已被证明在治疗动物中枢神经系统障碍和增强认知功能方面具有惊人的效果(US 7,666,90；US 8,673,977)。此外，已证明DISU盐能够减缓全脑ATP的下降，特别是它对全脑缺血期间的大脑能量代谢具有保护作用(Pomytkin I，Semenova N.Dokl Biochem Biophys
2005,403:289-92)。使用DISU治疗可以在慢性脑低灌注模型中保护动物的认知功能(Storozheva Z等人，BMC Pharmacol 2008,8:1)。
2005,403:289-92)。使用DISU治疗可以在慢性脑低灌注模型中保护动物的认知功能(Storozheva Z等人，BMC Pharmacol 2008,8:1)。
[0006] 胆碱是健康代谢功能所必需的营养素。胆碱是生物合成乙酰胆碱所必需的，是神经系统中神经元交流的关键神经递质。胆碱缺乏会导致神经系统障碍(Zeisel SH等人，Nutr Rev.2009,67(11):615-623)，口服胆碱可增强相对受损的行为人的认知功能(Knott V等人，Pharmacology,Biochemistry and Behavior 2015,131:119–129)。男性胆碱的适当摄入量为550mg/天，女性为425mg/天。从头合成胆碱不足以满足人的需求，必须通过含有富含胆碱的食品(如鸡蛋和虾)的饮食来获得胆碱，或作为正常饮食的营养添加(例如以胆碱盐的形式)来获得胆碱。
[0007] 衰老会致使生理性脑缺氧，即由于30岁至70岁年龄段的脑血流量减少约28％至50％，致使大脑的氧气供应不足(Ogoh S和Ainslie PN.J Appl Physiol 2009,107:1370-
80)。NAD+的可用性和异常的NAD+/NADH氧化还原状态也与衰老和与年龄相关的代谢疾病和神经退行性疾病密切相关(Zhu X-H.，等人Proc Natl Ac Sci USA 2014,112:2876–2881)。
根据几项研究的结果，有人提出复合体II在衰老中起重要作用(参见Wojtovich AP.等人的综述Biochem Biophys Acta 2013,1827(5):doi:10.1016/j.bbabio.2012.12.007)。
80)。NAD+的可用性和异常的NAD+/NADH氧化还原状态也与衰老和与年龄相关的代谢疾病和神经退行性疾病密切相关(Zhu X-H.，等人Proc Natl Ac Sci USA 2014,112:2876–2881)。
根据几项研究的结果，有人提出复合体II在衰老中起重要作用(参见Wojtovich AP.等人的综述Biochem Biophys Acta 2013,1827(5):doi:10.1016/j.bbabio.2012.12.007)。
[0008] 鉴于目前世界上几乎每个国家都在经历着国家人口分布向老龄化转变的事实以及由于环境和心理压力日益增加对一般人群的影响而造成的巨大社会经济问题，因此，迫切需要一种安全有效的药物，既作为抗衰老营养品，又作为增强一般人群的心理耐力和大脑健康的促能饮食补充剂。
发明内容
[0009] 在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含，优选基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成。
[0010] 在第二方面，本发明涉及一种组合物，其包含，优选基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成，以用于维持或增强人的大脑能量代谢。
[0011] 在第三方面，本发明涉及一种组合物，其包含，优选基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成，以用于增强人的认知、学习和/或记忆、精神力和耐力。
[0012] 在第四方面，本发明涉及一种组合物，其包含，优选基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成，以用于在饮食上管理与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的一种或多种症状和病况。
[0013] 在第五方面，本发明涉及一种方法，其用于在饮食上管理与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状和病况，或者在饮食上预防与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状或病况的发展、发生和/或复发，其包含向所述人每天至少施用一次组合物，该组合物包含，优选基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成。
[0014] 组合物中胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟酰胺衍生物的摩尔比优选在约2∶1∶0.01至约2∶1∶10的范围内。胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2-)可衍生自同一种盐，特别是胆碱琥珀酸(2∶1)盐，或衍生自两种不同的盐，例如胆碱酒石酸氢盐和琥珀酸二钠盐。在一个优选实施方式中，组合物为营养组合物或营养组合物的一部分。
[0015] 优选地，每天以一种或多种剂量向人施用组合物，持续一天或多天。
[0016] 人可以是衰老的人个体和/或患有或易患心理压力、疲劳、失眠或精神抑郁的人个体。
[0017] 与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的一种或多种症状可选自以下一种或多种症状和病况，该一种或多种症状和病况选自精神集中缺乏，精神力和耐力减弱，情绪波动频繁，精神抑郁，季节性情感障碍(SAD)，失眠，疲劳，认知能力、学习和记忆减弱。
[0018] 在第六方面，本发明涉及胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟碱衍生物的组合在人中的用途，用于
[0019] -恢复、维持和/或增强大脑能量代谢，
[0020] -恢复、维持和/或增强精神和身体耐力；
[0021] -维持和/或增强认知功能；
[0023] -治疗或降低与所述人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的认知障碍的风险或延迟其发作。
[0024] 人可以是任何人个体，有利地，人是衰老的人个体和/或患有或易患心理压力、疲劳、失眠或精神抑郁的人个体。
具体实施方式
[0026] 本发明涉及安全有效地维持和增强能量代谢，有利地人中大脑能量代谢的合成组合物。该组合物可用于支持或重建适当的大脑能量代谢，并有助于增强人(包括健康人个体和被诊断出患有疾病的个体)的身体和精神承受力，而不受年龄限制，并与任何饮食和/或疗法组合。根据本发明，该组合物包含至少三种与能量代谢相关联的化合物，优选地，该组合物基本上由三种化合物组成，胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺(NAM)，优选以摩尔比计为约2∶1∶0.01到约2∶1∶10；有利地，胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子以胆碱琥珀酸盐，优选胆碱琥珀酸(2∶1)盐(在本文中可互换地称为“二胆碱琥珀酸盐”或“DISU”)的形式存在。术语“(2∶1)”在本文中意指胆碱琥珀酸盐的单个分子包含两个胆碱阳离子和一个琥珀酸根阴离子(2-)。在一些实施方式中，本发明涉及在本发明的组合物中作为替代NAM的NAM衍生物。
[0027] 发明人惊奇地发现，在体外向哺乳动物脑细胞外源添加基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺组成的合成组合物对于增加细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和三磷酸腺苷(ATP)的水平具有协同有效作用。当胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2-)衍生自组合物中存在的二胆碱琥珀酸盐(DISU)时，观察到脑细胞线粒体中NADH和ATP的产生特别增强。然而，当组合物的胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子衍生自包含所述阳离子和阴离子的其他盐时，也可实现ATP和NADH的显著提高。此外，发明人发现，用基本上包含DISU和NAM的水性组合物治疗的人个体至少观察到以下效果中的一个：季节性情感障碍(SAD)症状减少、疲劳症状减少、情绪波动的频率和范围减少、心理抑郁和压力减少，并且相反，良好情绪和幸福感的出现率增加、精神集中更好、思维清晰和耐力更强。此外，已有记录表明，在摄入基本上由本发明的组合物(即DISU和NAM的组合)组成的饮料两周后，体内的人个体大脑中细胞能量贮存形式磷酸肌酸(PCr)水平持续增加。
[0028] 措辞“基本上由＜某些化合物＞组成的组合物(composition essentially consisting of)”意指该组合物中的某些化合物是必不可少的，并且是该组合物中负责与该组合物相关联的生物学作用的唯一化合物。因此，该措词不排除不直接影响效果的其他化合物。
[0029] 术语“合成的("synthetic)”在本文中意指人造组合物。本发明的合成组合物可既包含与天然存在于活体内的分子在结构上相同的合成制备的分子，又包含不具有天然结构等同物的人造分子。
[0030] 术语“约(about)”意指与所示值的偏差为0.01％至10％，诸如为0.5％至5％。
[0031] 术语“胆碱阳离子(choline cation)”意指化学式为C5H14NO+(CAS第62-49-7号)的阳离子。术语“琥珀酸根阴离子(succinate anion)”意指化学式为C4H4O4-2(CAS第110-15-6号)的琥珀酸根阴离子(2-)，术语“二胆碱琥珀酸盐(di-choline succinate)”、“胆碱琥珀酸盐(2∶1)(choline succinate salt(2:1))”和“DISU”是可互换的并且意指式(I)的分子：
[0032]
[0033] 术语“烟酰胺(nicotinamide)”或“NAM”意指鉴定为CAS第98-92-0号的分子。
[0034] 术语“烟碱酰胺衍生物(derivate of nicotine amide)”或“NAM衍生物(NAM derivate)”意指通过合成方法衍生自NAM的分子，即NAM是用于合成衍生物的起始分子，例如烟酰胺核苷(CAS编号：1341-23-7)或烟酰胺单核苷酸(CAS编号：1094-61-7)。
[0035] 如上所述，本发明的第一方面涉及一种组合物，其包含，优选地基本上由胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM或NAM衍生物组成，优选胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子以摩尔比2∶1存在，优选地，所述阳离子和阴离子以胆碱琥珀酸盐(2∶1)(DISU)的形式存在，即DISU是组合物的一部分。另选地，组合物的胆碱阳离子可衍生自另一种胆碱盐，例如胆碱酒石酸氢盐(CAS第87-67-2号)，并且琥珀酸根阴离子可衍生自另一种琥珀酸的盐，例如琥珀酸二钠盐(CAS第6106-21-4号)。在本发明的一些实施方式中，基本上由胆碱酒石酸氢盐、琥珀酸二钠盐和NAM组成的组合物可为优选的。如上所述，本发明组合物中胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM的摩尔比可在约2∶1∶0.01至约2∶1∶10之间变化。
[0036] 具有在此范围内的摩尔比的各化合物的组合物起协同作用，并增强脑细胞中主要能量分子ATP、NADH和PCr的产生。此外，这些组合物在人个体的季节性情感障碍(SAD)、情绪波动、失眠、疲劳、精神集中和耐力减弱、心理压力和抑郁症状的饮食管理中是有效的，这些症状通常与能量代谢失衡或减弱相关联。在工作实施例中描述组合物中化合物的比率的一些优选实施方式，然而，例示的组合物并不限制本发明的实施方式，因为该组合物在整个比率范围内具有本文所述的能量生成效果。
[0037] 为了获得上述效果，当用于本文所述目的时，组合物的必需化合物即胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM或NAM衍生物以所谓的“有效量”存在。化合物的有效量可根据目的和/或使用方法以及需要的受试者而变化。这些实施方式在下文论述，并且通过非限制性工作实施例进行举例说明。
[0038] 在一些实施方式中，包含胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM的本发明的组合物可进一步包含肌酸(CAS第57-00-1号)或肌酸前体，诸如氨基酸甘氨酸和精氨酸。下文论述包含胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM或NAM衍生物的组合物的其他有用添加剂。
[0039] 本发明的组合物可有利地用于在人中维持、建立或重建适当水平的大脑能量代谢，其中“适当水平的大脑能量代谢”意指脑细胞通过产生生物“能量”分子NADH、ATP和PCr生成能量的动态能力，这些分子的量足以维持正常的大脑功能，包括在正常条件下与认知、学习、记忆、精神集中和耐力等有关的过程，并且其量在异常条件下可补偿大脑过程增加的能量消耗，例如，在以精神任务的超负荷或复杂性为特征的情况下，或需要增加精神和/或身体耐力和/或表现的情况下等。大脑能量代谢的适当水平可因人而异，并可取决于个人的年龄、教育水平、社会或健康状态、精神或身体能力。可根据现有的精神表现标准定义适当的水平，例如使用认知测试和表现有效性测试(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305230/)。
[0040] 表述“建立/重建/恢复适当水平的大脑能量代谢”在本文中意指该组合物向能量耗尽和衰弱的大脑(例如由于疾病、年龄、环境或心理因素)提供能量生成(即能量提供分子NADH、ATP和PCr的生成)的特别支持。为了维持、建立或重建人体内适当水平的大脑能量代谢，该组合物可被健康个体和医学患者用作日常饮食补充剂，因为它与任何饮食和药物组合使用是安全的。有利地，在一个实施方式中，该组合物可用于维持或增强衰老的人的大脑能量代谢。在本上下文中，术语“衰老的人”通常涉及14岁或更大的人，优选地，年龄超过24岁～25岁之间的人。在另一个实施方式中，该组合物可有利地用于预防大脑衰老。众所周知，随着年龄的增长，大脑的能量生成能力逐渐降低。每日使用本发明的组合物用于维持较早年龄的人个体(包括婴儿和幼儿)的适当的大脑能量代谢，本发明的组合物具有有利的能力，以在个体的寿命期间维持大脑的能量需求过程的速度和复杂性不变化，或者至少它可通过持续地为衰老的大脑补充能量并允许衰老的大脑在年轻大脑的水平上运行来降低与能量贮存形式耗尽相关联的大脑衰老的速度。
[0041] 本发明的组合物可配制成营养组合物。优选地，所述组合物包含有效量的本发明组合物的基本成分作为营养保健品，优选以如上所述的合适的摩尔比。
[0042] 术语“营养保健品(nutraceutical)”意指药物级和标准化营养素。术语“营养素”在本文中意指提供为维持人生命提供必需营养的物质。术语“营养的(nutritional)”在本文中意指该组合物用于人个体的饮食补充。术语“饮食补充剂(dietary supplement)”意指含有旨在补充饮食的饮食成分(例如营养素)的口服产品。在本发明的上下文中的术语“人(human)”涉及任何人个体。在一个优选实施方式中，人是衰老的人，诸如超过24～25岁，例如超过30岁，诸如35岁至55岁，或40岁至60岁等的人个体。在另一个优选实施方式中，人是患有或易患心理压力、疲劳、失眠或精神抑郁的个体。在一个优选实施方式中，人是患有或易患心理压力、疲劳、失眠或精神抑郁的衰老个体。
[0043] 本发明组合物中的胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和NAM，例如DISU和NAM，可根据个体需要、年龄、生理病况等、并取决于剂型和给药方案进行调节，以供特定个体或一组个体使用。例如，组合物中NAM的量可从每份10mg至4000mg不等，每天以一种或多种剂量服用，例如每份约25mg至2000mg，每天以几种剂量服用，或者每份约50mg至1000mg，每天以几种剂量服用，等等，其中NAM的每日剂量将取决于具体人个体或一组人个体的饮食需求。在本发明的非限制性工作实施例中描述对某些特定需求有用的一些饮食组合物。然而，对于本文所述的任何目的，每天摄入组合物中约4000mg的NAM被认为是安全有效的。每份中DISU的量可从每份10mg至1000mg不等，并且可以每天以一种或多种剂量服用。因此，为了获得所需的效果，如本文所述中的任何一种，在不具有任何负面生理效果的情况下，个体可每日摄入包含高达4000mg的NAM或NAM衍生物和高达1000mg的DISU的组合物，或相应量的衍生自胆碱和琥珀酸的其他盐的胆碱阳离子和琥珀酸根(2-)阴离子的组合物。在一个优选实施方式中，本发明的营养组合物基本上包含DISU和NAM，并且组合物中胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺的摩尔比相应地为约2∶1∶0.4。在另一个优选实施方式中，组合物中胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺的摩尔比为约2∶1∶1。术语“约(about)”在本文中意指与所示值有1％至10％的偏差。优选地，连续摄入至少一周的时间，或者优选持续更长的时间，例如2周至4周、1个月至12个月或更长。对于该组合物可以作为饮食补充剂摄入多长时间实际上没有限制。摄入可在任何时间中断一段时间，并在个体感觉需要时(例如与个人生活、健康、个人生理/心理状态的季节性波动或年龄的变化有关)再次恢复。普通技术的饮食管理者可根据公认的规则和规定容易地确定饮食组合物中所述成分的量。
[0044] 在其他方面，本发明涉及如上所述任意的组合物：(i)用于恢复、维持或增强人的大脑能量代谢；(ii)用于增强人的集中力、注意力、精神力和耐力、认知、学习和/或记忆；(iii)用于治疗和/或减轻生理压力、精神集中缺乏、精神力和耐力减弱、情绪波动频繁、精神抑郁、季节性情感障碍(SAD)、失眠、疲劳的症状；(iv)用于延缓与大脑生成能量分子(诸如NADH、ATP和PCr)的能力下降相关联的大脑衰老的发作，这些分子对于执行复杂的精神任务、认知、学习、记忆、注意力、专注等有关的能量需求过程是必需的。术语“精神力(mental strength)”意指一个人在各种情况下调节个人思想、控制情绪并进行有成效的行为的能力。术语“精神耐力(mental endurance)”意指在日常生活中锻炼精神力的能力，以及有效应对所有挑战的能力。
[0045] 因此，本文所述的胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子(2-)和烟酰胺或烟碱衍生物的组合在人中的用途，用于在所述人中：
[0046] -恢复、维持和/或增强大脑能量代谢，
[0047] -恢复、维持和/或增强精神和身体耐力；
[0048] -维持和/或增强认知功能；
[0049] -治疗与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的病况或症状的发展或复发，或降低其风险；
[0050] -治疗与大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的认知障碍或降低其风险或延迟其发作
[0051] 是有益且安全的，无论这种组合是包含广谱其他化合物(例如下文所述)的组合物的一部分，还是作为基本上包含提供胆碱阳离子的胆碱盐、提供琥珀酸根(2-)阴离子的琥珀酸盐、和烟碱胺或烟碱胺衍生物的单独组合物，如本文所述。
[0052] 术语“认知障碍(cognitive impairment)”在本文中意指“轻度认知障碍(mild cognitive impairment)(MCI)”，其特征在于包括记忆和思维技能在内的认知能力轻微但可察觉且可测量地下降。患有MCI的人患阿尔茨海默氏症或其他痴呆症的风险增加。术语“恢复(restoring)”与术语“重建(re-establishing)”可互换使用并且意指恢复或恢复到以前或原始的状态。
[0053] 本发明还包括与以下症状和病况的饮食管理方法有关的方面，该症状和病况与大脑能量代谢失衡、受损或减低，精神集中缺乏，精神力和耐力减弱，情绪波动频繁，精神抑郁，季节性情感障碍(SAD)，失眠，疲劳，认知能力、学习和记忆减弱相关联，所述方法包含向有需要的人施用根据本发明的组合物的步骤。术语“饮食管理(dietary management)”在本文中意指为有健康问题的个人和群体提供营养选择而不是治疗性干预或预防性治疗的实践，优选在饮食或医学专业人员的监督下进行。有利地，本发明的组合物可用于饮食预防与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状或病况的原发性和/或继发性发展或发生，包括降低相同症状或病况的发生和复发的风险，以及降低首次发生或复发的症状或病况的强度和持续时间。术语“原发性(primary)”意指症状或病况首次在人中发生；术语“继发性(secondary)”意指症状或病况复发。因此，饮食上预防与人的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状或病况的发展、发生和/或复发的方法(其中所述症状或病况可为本文所述中的任何一种)为本发明的方面中的一个。
[0054] 术语“失衡、受损或减低(imbalanced,damaged or reduced)”在本文中意指个体的大脑能量代谢未达到适当水平(如上所述)，而是由于个体的疾病、生理或生理病况、有害环境因素而减弱。
[0055] 如上所述，在一些实施方式中，本发明涉及包含组合物的基本化合物以外的营养素的营养组合物。本发明的营养组合物可为营养产品的形式，包括但不限于食品、饮料、饮食补充剂、功能性食品和医疗食品。在一个优选实施方式中，本发明的组合物是水性营养组合物，例如饮品或饮料。
[0056] 在实施本发明时，本发明组合物的化合物可通过本领域已知的任何方法制备或从已知的商业制造商获得，例如烟酰胺或其衍生物、胆碱酒石酸氢盐、琥珀酸二钠盐可从默克公司(Merck)获得。DISU可通过氢氧化胆碱(CAS第123-41-1号)与琥珀酸(CAS第110-15-6号)的反应制备，例如在WO2009/022933A1中所述。
[0057] 本文所述的营养组合物可通过本领域公知的方法来制备，并且可含有一些其他任选成分。此类任选成分通常以占组合物重量的约0.0005％至约10.0％的水平独立使用。合适的任选成分的实例包括但不限于载体、矿物质、碳水化合物、脂质、维生素、辅因子、缓冲剂、调味剂和甜味剂、无机盐、通常废弃在天然饮用水中的阳离子和阴离子、味道改良剂和/或掩蔽剂、二氧化碳、氨基酸、有机酸、抗氧化剂、防腐剂和着色剂。
[0058] 营养组合物可与一种或多种载体组合，并以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片剂(wafers)、口香糖、食品、饮料等形式使用。
[0059] 可用作载体的成分的非排他性实例包括水；糖(诸如葡萄糖、乳糖和蔗糖)；纤维素及其衍生物；淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(诸如可可脂)；油(诸如橄榄油、花生油、棉籽油、玉米油和大豆油)；二醇(诸如丙二醇)；酯(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；多元醇(诸如甘油、甘露醇、山梨糖醇和聚乙二醇)；琼脂；缓冲剂；水；pH缓冲溶液；以及配方中使用的其他无毒相容性物质。组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂。抗氧化剂的非排他性实例是维生素E、抗坏血酸、类胡萝卜素、氨基吲哚、维生素A、尿酸、类黄酮、多酚、草药抗氧化剂、褪黑激素、硫辛酸及其混合物。
[0064] 合适的香料的非排他性实例是合成香料油；调味香精油和天然油，例如肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、柑橘油、苦杏仁油和决明子油；植物提取物、花、叶、果实、香草、巧克力、摩卡咖啡、咖啡、苹果、梨、桃、诸如柠檬、橙子的柑橘属植物、葡萄、酸橙和葡萄柚；芒果、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏及其组合。
[0065] 合适的甜味剂的非排他性实例是天然和合成甜味剂。天然甜味剂的非排他性实例是天然物质、蔗糖、天然物质的提取物；菊科植物贝尔托尼甜叶菊(Stevia Rebaudiana Compositae Bertoni)的提取物(诸如甜叶菊、甜叶菊醇、莱苞迪苷A-F、和杜尔可苷A和B)；罗汉果(Thladiantha grosvenorii)提取物(诸如罗汉果甙V和相关糖苷和三萜糖苷)；叶甘素及其衍生物；奇异果甜蛋白及其衍生物；罗汉果苷(诸如罗汉果苷IV、罗汉果苷V、赛门苷及其混合物)；罗汉果属(包括罗汉果(S.grosvenorii)、翅子罗汉果(S.siamensis)、S.silomaradjae、锡金罗汉果(S.sikkimensis)、非洲罗汉果(S.Africana)、婆罗洲罗汉果(S.borneesis)和台湾罗汉果(S.taiwaniana))；天然糖苷；以及具有甜味特性的植物来源的活性化合物及其混合物。合成甜味剂的非排他性实例是阿斯巴甜糖精及其混合物。
[0066] 合适的着色剂的非排他性实例是适用于食品的染料，诸如称为FD&C染料的那些；天然的着色剂，诸如葡萄皮提取物、甜菜红粉、二氧化钛和β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、叶绿素、辣椒粉及其混合物。
[0067] 有用有机酸的非排他性实例是乙酸、丁酸、苹果酸、丙酮酸、谷氨酸、柠檬酸、ω-3不饱和酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、天冬氨酸及其混合物。
[0068] 有用氨基酸的非排他性实例是甘氨酸、精氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、左旋肉碱和L-肉碱。
[0069] 有用维生素的非排他性实例是硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、生物素、叶酸、吡哆醇、维生素B12、硫辛酸、维生素A、维生素D、维生素E、抗坏血酸、胆碱、肉碱；α胡萝卜素、β胡萝卜素和γ胡萝卜素；维生素K及其混合物。
[0071] 在一个实施方式中，本发明的营养组合物可包含能够增加血液循环的化合物，例如银杏(Ginkgo biloba)或人参的提取物。在一些实施方式中，本发明的组合物可包含抗氧化剂，例如虾青素、白藜芦醇、类黄酮。
[0072] 如上所述，营养组合物可用作食品的组分。
[0073] 食品的非排他性实例包括常规食品、饮食补充剂、饮料和医疗食品。
[0074] 术语“医疗食品(medical food)”指在医生的监督下被配制成在肠道内食用或施用的食品，并且该食品旨在对疾病、病况或障碍进行特定的饮食管理。
[0075] 优选地，将营养组合物口服施用于人至少一天或优选更长的时间(如上所述)。
[0076] 下列非限制性工作实施例用于说明本发明。因此，在工作实施例中描述的实施方式不以任何方式限制本发明的范围。
[0077] 实施例1.本发明的营养组合物的实施方式
[0078] 饮料1.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中以提供饮料来制备饮料。
[0079] 饮料1
[0080]
[0081] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比为2∶1∶0.4)当每天向受试者口服施用时，每份330ml(一份或多份)可用于改善受试者的大脑能量代谢，有助于维持较高的精神耐力和持久的幸福感。
[0082] 饮料2.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中来制备饮料。
[0083] 饮料2
[0084]
[0085] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比为2∶1∶2)当每天向受试者口服施用时，每份330ml(一份或多份)可用于伴随脑缺氧和心理压力的障碍的饮食管理。
[0086] 饮料3.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中来制备饮料。
[0087] 饮料3
[0088]
[0089] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比为2∶1∶1)当每天向受试者口服施用时，每份330ml(一份或多份)可用于改善大脑能量储备(如通过磷酸肌酸与ATP的比率所测量的)。
[0090] 饮料4.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于500ml的水中来制备饮料。
[0091] 饮料4
[0092]
[0093] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比为2∶1∶1)当每天向受试者口服施用时，每份500ml(一份或多份)可用于将大脑能量平衡到健康大脑功能所必需的水平。
[0094] 饮料5.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中来制备饮料。
[0095] 饮料5
[0096]
[0097] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比约为2∶1∶10)当每天向受试者口服施用时，每份330ml(一份或多份)可用于增强大脑部健康功能。
[0098] 饮料6.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中来制备饮料。
[0099] 饮料6
[0100]
[0101] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比约为2∶1∶0.01)当每天向受试者口服施用时，每份330ml(一份或多份)可用于增强脑部健康功能。
[0102] 饮料7.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中来制备饮料。
[0103] 饮料7
[0104]
[0105] 这种饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比为2∶1∶0.4)每天要向受试者口服施用，每份330ml(一份或多份)可用于改善受试者的大脑能量代谢，有助于受试者维持较高的精神耐力和持久的幸福感。
[0106] 实施例2.体内评估DISU对缺血损伤的大脑中能量代谢的影响。
[0107] 雄性大鼠接受10mg/kg DISU(n＝8)、10mg/kg琥珀酸二钠(n＝8)、10mg/kg琥珀酸二钾(n＝8)、10mg/kg氯化胆碱(n＝8)或生理盐水(对照组，n＝23)持续7天。然后，在麻醉下通过心脏骤停诱导大鼠全脑缺血，并通过体内31P NMR测定全脑ATP水平持续15分钟。结果示于表3中，作为缺血发作后第15分钟时脑中平均值±SEM ATP水平，以相对于基线的百分数表示(接受100％)。
[0108] 表1
[0109]
[0110] *与生理盐水有显著差异(p<0.05，t检验)。
[0111] 表1的数据显示，与对照组相比，DISU在全脑缺氧时保护大脑免受ATP下降的影响，而DISU成分胆碱和琥珀酸盐以相同剂量单独服用时无效。值得注意的是，DISU对大脑能量代谢的保护作用显著，而另一种琥珀酸盐(琥珀酸钠)则无效。另外，另一种胆碱盐(氯化胆碱)在保护大脑能量代谢方面无效。因此，DISU在缺血条件下保护大脑能量代谢的能力与其他胆碱盐和琥珀酸盐有显著不同。值得注意的是，在常氧环境下，DISU不会影响大脑中的ATP水平(Pomytkin I,Semenova N.Dokl Biochem Biophys 2005,403:289-92)。
[0112] 实施例3.体外评估本发明的组合物对脑细胞中ATP产生的影响。
[0113] 材料和方法.从产后1天至3天的小鼠幼崽制备皮层神经元和神经胶质细胞的混合原代培养物，如Vaarmann A.等人2010年(Cell Calcium 2010,48(2-3):176-82)所述。为了测量ATP，根据制造商的说明，使用Lipofectamine 2000用ATP传感探针AT1.03(如Imamura H等人，PNAS2009,106(37):15651-15656)转染14-21DIV的细胞24小时。在实验中，将细胞暴露于50μM DISU、20μM NAM、烟酸(尼克酸)(20μM)、50μM DISU和20μM NAM的组合物、50μM DISU和20μM烟酸的组合物或无(对照组)约5分钟。然后，使用共聚焦显微镜测量细胞中的ATP水平。在另一系列实验中，将细胞暴露于参考化合物包括琥珀酸钠(50μM)、胆碱酒石酸氢盐(100μM)或其组合物，并且还获得了细胞中的ATP水平以进行比较。呈现的所有数据均从至少5张盖玻片和2种至3种不同的细胞制备物中获得。
[0114] 结果.数据列于表2中，作为细胞中ATP水平的平均值。未处理细胞(对照)中ATP的均值为100％。通过以下式计算处理对细胞中ATP水平的影响(ΔATP)：ΔATP＝ATP治疗–ATP对照，其中ATP治疗是处理过的细胞中的ATP水平，而ATP对照是对照细胞中的ATP水平。
[0115] 表2
[0116]
[0117] *与对照组有显著差异(p<0.05)。
[0118] #与DISU有显著差异(p<0.05)。
[0119] 十与组合物“DISU和NAM”有显著差异(p<0.05)。
[0120] 表2显示
[0121] -与对照相比，用由DISU和NAM组成的组合物治疗致使细胞内ATP水平显著协同增加228％(p<0.05)。组合物ΔATP＝228％的效果比单个组分DISU和NAM的效果总和ΔATP＝142+14＝156％大1.5倍。组合物的效果ΔATP＝228％与单独的DISU的效果ΔATP＝142％之间有显著差异(p<0.05)。因此，本发明的组合物对于提高脑细胞中ATP的产生是协同有效的。
[0122] -与对照相比，用DISU和烟酸的组合物治疗可致使细胞内ATP水平提高152.0％(p<0.05)。组合物的效果ΔATP＝152％与单独的DISU的效果ΔATP＝142％之间没有显著差异(p>0.05)。DISU和烟酸的各个效果之和ΔATP＝142+1＝143％的值类似于组合物的效果ΔATP＝152％。因此，组合物的化合物对ATP产生的综合作用是非协同的。尽管NAM和烟酸(尼克酸)通常被认为是具有相似生物学功能的维生素B3家族成员，但现有数据清楚地显示，当它们与DISU组合时，它们对脑细胞中ATP产生的影响是不同的。
[0123] -与对照相比，用琥珀酸钠和NAM以及胆碱酒石酸氢盐的组合物治疗致使细胞内ATP水平显著协同增加146％(p<0.05)。组合物ΔATP＝146％的效果比其单个组分琥珀酸钠、NAM和胆碱酒石酸氢盐的效果总和ΔATP＝23+14+40＝77％大约1.8倍。因此，琥珀酸钠、NAM和胆碱酒石酸氢盐的组合物对于提高脑细胞中ATP的产生也具有协同作用。数据指示，包含琥珀酸盐和NAM的组合物中胆碱阴离子的存在对于线粒体中ATP的协同生成很重要：组合物“琥珀酸钠和NAM与胆碱酒石酸氢盐”的效果(ΔATP＝146％)以及组合物“琥珀酸钠和NAM”的效果(ΔATP＝42％)之间存在显著差异(p<0.05)。因此，本发明的组合物基本上包含琥珀酸根阴离子、胆碱阳离子和NAM对在脑细胞中ATP的产生具有协同作用。
[0124] -琥珀酸根阴离子和胆碱阳离子的组合的选择对于本发明的组合物的协同作用是重要的：组合物“DISU和NAM”以及“琥珀酸钠和NAM及胆碱酒石酸氢盐”之间对脑细胞中ATP产生的影响存在显著差异(p<0.05)：组合物“DISU和NAM”比“琥珀酸钠和NAM和胆碱酒石酸盐”的效力高约1.6倍，尽管组合物中胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子和NAM的摩尔浓度相同。这指示DISU是胆碱阴离子和琥珀酸阳离子组合的优良代表。
[0125] -与对照相比，分别用琥珀酸钠和NAM或其组合物治疗，引起细胞内ATP水平并不显著的增加23％、31％或42％(p>0.05)。与组合物的效果(ΔATP＝42％)相比，琥珀酸钠和NAM的各个效果的总和ΔATP＝23+31＝54％在数值上相似且略大。因此，琥珀酸钠和NAM的组合物对于脑细胞中ATP的产生不是协同有效的，这与本发明的包含琥珀酸根阴离子、NAM和胆碱阳离子的组合物形成鲜明对比。
[0126] 因此，我们得出结论，基本上包含摩尔比为约2∶1∶04的胆碱阳离子、琥珀酸根阴离子和NAM的本发明的组合物对于增强脑细胞中ATP的产生是有效的。
[0127] 实施例4：体外评估本发明的组合物对脑细胞中产生NADH的效果
[0128] NADH是线粒体中电子传输链的电子供体。线粒体中NADH的水平是在TCA循环中该分子的产生与复合体I中其消耗之间的平衡。可使用NADH的自发荧光(激发360nm，发射～430nm)进行活细胞(组织)中NADH的测量。然而，NADH的线粒体信号无法与NADPH自发荧光或胞质NADH信号分离(Bartalome F and Abramov AY Methods Mol Biol.2015,1264:263-
70)。
70)。
[0129] 方法与结果
[0130] 从产后1天至3天的小鼠幼崽制备皮层神经元和神经胶质细胞的混合培养物，如所记载的(Vaarmann等人，2010年)。神经元很容易与神经胶质区分开：它们显得相亮，具有光滑的圆形躯干和明显的突起，并且位于神经胶质层的焦平面上方。使用14-21DIV的细胞。实验在37℃下的HBSS溶液中进行。
[0131] 为了估计NADH的线粒体库，通过解偶联剂FCCP诱导线粒体呼吸的最大激活(线粒体NADH设为0)，随后通过NaCN抑制呼吸(由于消耗的抑制，NADH最大)。该设定提供几个特征的评估：TCA循环中NADH产生的速率(NaCN后NADH信号的恢复)，总线粒体库和氧化还原指数。
[0132] 将琥珀酸钠(50μM)应用于原代神经元和星形胶质细胞会致使线粒体NADH水平快速显著下降，这对应于复合物I相关呼吸的激活(n＝156个细胞，N＝3个实验)。这是添加琥珀酸盐的典型效果，需要通过以下NADH产生来补偿(Reeve等人，Cell Death Dis.2015 Jul16；6:e1820)。与琥珀酸钠相反，DISU引起线粒体NADH仅仅初始轻微降低，随后NADH自发荧光缓慢稳定地增加(温育20分钟后达到对照的123±6％)。与琥珀酸钠温育20分钟后，未检测到NADH自发荧光显著增加。
[0133] 添加NAM(20μM)和DISU(50μM)的组合(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比约为2∶1∶0.4)不仅减少NADH的初始下降，而且显著增加在初始下降后20分钟内检测到的i NADH自发荧光(对照的161±11％；n＝132；N＝3个实验)。短期(15-20分钟)单独应用NAM(20μM)只会在线粒体NADH库(N＝3；n＝68个细胞)中引起中等程度的增加(至对照的116±8％)。
[0134] 因此，与组合物的单一化合物相比，DISU和NAM的组合对脑线粒体中NADH的生成具有显著更高的效果，并且各个化合物的效果是协同的。
[0135] 基于以上结果，我们得出结论，基本上包含DISU和NAM的组合物对于脑细胞中NADH的生成是有效的。
[0136] 实施例5.体内评估摄入包含DISU和NAM的饮料对人脑中磷酸肌酸水平的效果[0137] ATP经由肌酸激酶催化的反应转化为磷酸肌酸(pCr)(胍基氨基酸肌酸的磷酸化类似物)而在大脑中得到强烈缓冲。从磷酸肌酸重新合成ATP的速度比经由氧化磷酸化快12倍，并且比从头途径快70倍以上。磷酸肌酸(pCr)是一种高能量底物，可在大脑中充当储备(“暂时能量缓冲”)以循环利用三磷酸腺苷(ATP)，这是细胞中耗能反应的直接能量来源(Wallimann T等人.,Biochem J 1992,281(Pt 1):21-40；Valenzuela等人Brain Res Rev.2007,56:198-213；Rae等人,Proc.R.Soc.Lond.B.2003,270:2147–2150)。
[0138] 方法
[0139] 一名志愿者(57岁的健康女性受试者)接受在100 ml的水中含有500 mg DISU和188 mg NAM(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比约为2∶1∶1)的饮料，每天一次，连续七天。志愿者一直保持正常饮食，在试验期间未接受任何其他食品补充。使用31P磁共振波谱(31P MRS)获得PCr和ATP的全脑水平。在第0天(就在饮料摄入前)、第7天和第16天(饮料摄入后)在3特斯
31 31
拉(3 T)时达到 P MRS。P MRS光谱中的pCr与γATP信号的比率(pCr/ATP)被用作大脑中pCr水平的衡量。在每个阶段中，一式三份地记录31P MRS光谱(n＝3)。评估与pCr、ATP相关的信号，并计算pCr与ATP的比率。饮料摄入量对大脑中pCr/ATP比率(ΔpCr/ATP)的影响可通过以下式计算：ΔpCr/ATP＝100％(平均pCr/ATP第7天/第16天-平均pCr/ATP第0天)×100％/平均pCr/ATP第0天。
31 31
拉(3 T)时达到 P MRS。P MRS光谱中的pCr与γATP信号的比率(pCr/ATP)被用作大脑中pCr水平的衡量。在每个阶段中，一式三份地记录31P MRS光谱(n＝3)。评估与pCr、ATP相关的信号，并计算pCr与ATP的比率。饮料摄入量对大脑中pCr/ATP比率(ΔpCr/ATP)的影响可通过以下式计算：ΔpCr/ATP＝100％(平均pCr/ATP第7天/第16天-平均pCr/ATP第0天)×100％/平均pCr/ATP第0天。
[0140] *指示t-Student检验中组间的平均差异显著(p<0.05)。
[0141] 结果
[0142] 31P MRS测量的结果列于表3。数据表示为pCr、ATP、pCr/ATP和ΔpCr/ATP的平均±sem(n＝3)。
[0143] 表3
[0144] 31P MRS记录的天数 pCr/ATP ΔpCr/ATP,％第0天 1.138±0.015
第7天 1.220±0.022* +7
第16天 1.288±0.015* +13
第7天 1.220±0.022* +7
第16天 1.288±0.015* +13
[0145] *与第0天的值有显著不同(p<0.05)。
[0146] 从表3中的数据可看出，摄入含有DISU和NAM的饮料(胆碱∶琥珀酸根∶NAM的摩尔比约为2∶1∶1)会致使在7天的消耗后，大脑磷酸肌酸(PCr)水平显著增加，到消耗第16天继续增加，分别比基线值(在第0天)增加7％和13％。在第7天(p＝0.48)或第16天(p＝0.57)均未记录到脑ATP水平相对于基线(第0天)的显著变化，这指示大脑中的稳态ATP水平是稳定的。
[0147] 因此，我们得出结论，本发明的组合物可有效地支持任何人个体，特别是在精神活动减慢和降低的衰老个体中，进行复杂精神活动所必需的大脑能量代谢和能量储备。
[0148] 实施例6.包含DISU和NAM的饮料的摄入的评估：人试验
[0149] 学习规划
[0150] 总共招募20位男性和女性健康成年人(21岁至63岁)参加该研究。将参与者随机分为2组，每组10个受试者。第一组接受饮料A(参见下表4)。第二组接受饮料B(安慰剂产品)。安慰剂和治疗产品是装在500 ml剂量容器中的瓶装饮料。
[0151] 表4
[0152]饮料A(与上述饮料4相同) 560mg DISU和210mg NAM在普通水中的溶液
饮料B 普通水
饮料B 普通水
[0153] 分配参与者并让其填写研究问卷(见下文)。他们还以每天一剂的量(连续消耗12周的时间)的方式接收研究饮料的供应，以及研究问卷的副本。指示参与者在18:00前的日间消耗产品，并提醒他们在研究期间避免每天摄入超过250 mg咖啡因和少于2.5 g牛磺酸。指示参与者在开始饮用饮料后的第十二周结束时填写问卷(1)。在研究结束时(第十二周结束)，参与者提供调查问卷，此外，还就他们对饮料的一般体验进行访谈(分发并填写饮料评估调查问卷(2)(见下文))。
[0154] 研究结果.
[0155] 症状评估(问卷1).
[0156]
[0157]
[0158] *)这项研究在11月、12月到1月的12周期间进行。
[0159] 1)经常＝每天或一天几次，并且没有明显严重的原因
[0160] 2)很少＝有时并且是由于某种原因，原因不明显
[0161] 3)从不＝不时地并且仅由于明显原因
[0162] 饮料体验评估(问卷2)
[0163]
[0164] 从问卷1的数据可得出结论，A组受试者的身体病况总体上有所改善，因为他们在所有评定的症状中均经历从“更差到更好”的变化。
[0165] 同时，在B组受试者的试验期间，没有观察到症状的很大变化。由于10大多数症状(如果不是全部)通常与大脑能量不足或大脑能量失衡代谢相关联，可得出结论，本发明的组合物可用于维持一般公众的健康水平或增强其脑能量代谢，该一般公众每天暴露于大量需要精神能量来处理的社会环境刺激，致使大脑能量储备消耗，并且因此致使上述症状的发展。
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