食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
阅读：262发布：2020-05-11
专利汇可以提供食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及某些卤素取代的哌啶化合物、含有它们的药物组合物及使用它们的方法，包括 治疗 物质成瘾、恐慌症、焦虑、 创伤后应激障碍 、 疼痛 、抑郁、 季节性情感障碍 、 进食障碍 或 高血压 的方法。，下面是食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X为卤素；
X'为H或卤素；
Z为NR2或O；
A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRaRb、-N(Ra)C(O)烷基、-N(Ra)CO2烷基、-N(Ra)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRaRb、-SO2烷基和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRcRd、-N(Rc)C(O)烷基、-N(Rc)CO2烷基、-N(Rc)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRcRd、-SO2烷基和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NReRf、-N(Re)C(O)烷基、-N(Re)CO2烷基、-N(Re)SO2烷基、-C(O)e f e f e f
烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRR 、-SO2烷基和-SO2NRR ；其中R 和R每次出现时独立为H或烷基；
n＝1、2或3；
R1为烷基；且
2
R为H或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为芳基或杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Z为NR2。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为氢。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为甲基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X为-F。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X'为-F。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1为C1-4烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为甲基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中A为任选取代的单环或二环杂芳基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和苯并噁唑基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A为吡啶基。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A为嘧啶基。
15.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A为吡嗪基。
16.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A为哒嗪基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中A为未经取代的。
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基和卤素。
19.权利要求1-16或权利要求18中任一项的化合物，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-Cl、-CF3、甲基、乙基和甲氧基。
20.权利要求1-16或权利要求18中任一项的化合物，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-Cl、-CHF2、-CF3、甲基、乙基和甲氧基。
21.权利要求1-16或权利要求18-20中任一项的化合物，其中A为单取代的。
22.权利要求21的化合物，其中A取代有-CHF2或-CF3。
23.权利要求21的化合物，其中A取代有-CF3。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中B为任选取代的芳基。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中B为任选取代的苯基。
26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中B为任选取代的单环杂芳基或二环杂芳基。
27.权利要求1-23或权利要求26中任一项的化合物，其中B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基和苯并咪唑基。
28.权利要求27的化合物，其中B选自吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基和苯并咪唑基。
29.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为吡啶基。
30.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为噻吩基。
31.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为噁唑基。
32.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为噻唑基。
33.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为吡唑基。
34.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为三唑基。
35.权利要求1-23或权利要求26-28中任一项的化合物，其中B为苯并咪唑基。
36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、烷氧基和-CN。
37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-CN,甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、异丙氧基和甲氧基。
38.权利要求37的化合物，其中B取代有一个或多个甲基。
39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中B为单取代的。
40.权利要求39的化合物，其中B取代有甲基。
41.权利要求1-40中任一项的化合物，其中E为任选取代的苯基。
42.权利要求1-40中任一项的化合物，其中E为任选取代的单环杂芳基。
43.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E选自三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、吡嗪基和嘧啶基。
44.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为三唑基。
45.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为四唑基。
46.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为吡唑基。
47.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为吡啶基。
48.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为噁二唑基。
49.权利要求1-40或42中任一项的化合物，其中E为嘧啶基。
50.权利要求1-49中任一项的化合物，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基、卤素和烷氧基。
51.权利要求1-50中任一项的化合物，其中E任选取代有一个或多个-F、-Cl、-Br、甲氧基、甲基、乙基、-CF2H或-CF3。
52.权利要求51的化合物，其中E任选取代有一个或多个-F、-Cl、-Br、甲氧基、甲基、乙基或-CF3。
53.权利要求1-52中任一项的化合物，其中E任选取代有一个或多个甲基或-F。
54.权利要求1-53中任一项的化合物，其中E为单取代的。
55.权利要求1-49中任一项的化合物，其中E为未经取代的。
56.权利要求1-23中任一项的化合物，其中片段-B-E具有结构
其中：
Y每次出现时独立表示CH或N；且
R3表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRgRh、-N(Rg)C(O)烷基、-N(Rg)CO2烷基、-N(Rg)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRgRh、-SO2烷基或-SO2NRgRh；其中Rg和Rh每次出现时独立为H或烷基。
57.权利要求56的化合物，其中所述结构 选自以下：
58.权利要求1-23或权利要求56-57中任一项的化合物，其中所述片段-B-E具有结构
59.权利要求56-58中任一项的化合物，其中R3为烷基或烷氧基。
60.权利要求56-59中任一项的化合物，其中R3为-CH3、-CF3或甲氧基。
61.权利要求1-23或权利要求56-57中任一项的化合物，其中所述片段-B-E具有结构
62.权利要求61的化合物，其中R3为CN卤素或烷基。
63.权利要求62的化合物，其中R3为-F、-Cl、-CN或甲基。
64.权利要求1-23中任一项的化合物，其中所述片段-B-E形成的 杂芳族环
结构，
其中：
每次出现时独立表示单键或双键；
W每次出现时独立表示N、S、O或CH；
V表示N或C；且
R4表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRiRj、-N(Ri)C(O)烷基、-N(Ri)CO2烷基、-N(Ri)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRiRj、-SO2烷基或-SO2NRiRj；其中Ri和Rj每次出现时独立为H或烷基。
65.权利要求64的化合物，其中所述结构 选自以下：
66.权利要求64的化合物，其中所述结构 为
67.权利要求64的化合物，其中所述结构 为
4
68.权利要求64-67中任一项的化合物，其中R为C1-4烷基。
69.权利要求68的化合物，其中R4为甲基。
70.权利要求1-3或7-69中任一项的化合物，其中Z为O。
71.权利要求1-70中任一项的化合物，其中n＝1。
72.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)的结构：
其中：
m为1、2或3；
R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷基、-N(Rj)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRjRk、-SO2烷基或-SO2NRjRk；其中Rj和Rk每次出现时独立为H或烷基；且
X、X'、Z、B、E、n、R1和R2如权利要求1中所定义。
73.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)的结构：
其中：
m为1、2、3或4；
R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷基、-N(Rj)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRjRk、-SO2烷基或-SO2NRjRk；其中Rj和Rk每次出现时独立为H或烷基；且
X、X'、Z、B、E、n、R1和R2如权利要求1中所定义。
74.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
其中：
R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷基、-N(Ro)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRoRp、-SO2烷基或-SO2NRoRp；其中Ro和Rp每次出现时独立为H或烷基；且
X、X'、Z、A、E、n、R1和R2如权利要求1中所定义。
75.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)的结构：
其中：
R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷基、-N(Ro)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRoRp、-SO2烷基或-SO2NRoRp；其中Ro和Rp每次出现时独立为H或烷基；且
X、X'、Z、A、E、n、R1和R2如权利要求1中所定义。
76.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物185,
77.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物129,
78.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物217,
79.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物264,
80.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物66,
81.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物211,
82.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自表1中所示化合物。
83.一种药物组合物，其包含(a)前述权利要求中任一项的化合物；(b)药学上可接受的赋形剂。
84.权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物，其用作药物。
85.一种治疗由食欲素受体活性介导的疾病或障碍的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物。。
86.权利要求85的方法，其中所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、癫痫、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障碍。
87.权利要求86的方法，其中所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
88.权利要求85的方法，其中所述搅拌或障碍选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
89.权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物在制备用于治疗由食欲素受体活性调节的疾病或障碍的药物中的用途，以及这些化合物用于治疗所述疾病和障碍的用途。
90.权利要求89的用途，其中所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、癫痫、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障碍。
91.权利要求90的用途，其中所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
92.权利要求89的用途，其中所述疾病或障碍选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
93.权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物在制备用于治疗有此需要的患者的疾病或障碍的药物中的用途。
94.权利要求93的用途，其中所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、癫痫、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障碍。
95.权利要求94的用途，其中所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
96.权利要求93的用途，其中所述疾病或障碍选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
97.一种调节食欲素受体OX1、OX2或两者的活性的方法，包括使包含食欲素受体的细胞与有效量的至少一种权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物接触。
98.权利要求97的方法，其中所述接触是体外、离体或体内接触。
99.一种治疗有此需要的患者的疾病或障碍的方法，包括施用权利要求1-82中任一项的化合物或权利要求83的药物组合物。
100.权利要求99的方法，其中所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障碍。
101.权利要求99的方法，其中所述疾病或障碍选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
102.权利要求99的方法，其中所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、恐慌症、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、抑郁、季节性情感障碍、进食障碍和高血压。
103.权利要求100或102的方法，其中所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2016年2月12日提交的第62/294,940号美国临时专利申请和2016年5月13日提交的第62/336,102号美国临时专利申请的优先权，通过引用将所述申请整体并入
本申请。
本申请。
[0004] 本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号1 P01DA033622和1 U01 NS083614的政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
[0005] 食欲素(Orexin)是一类同源肽，包括食欲素A或OR-A和食欲素B或OR-B。食欲素A是33个氨基酸的肽，食欲素B是28个氨基酸的肽(Sakurai T.et al.,Cell(1998),92,573-
585)。食欲素在外侧下丘脑的神经元中产生，并与至少两种不同的称为OX1和OX2受体的G蛋
白偶联受体结合。OX1受体对OR-A具有选择性，而OX2受体可与OR-A和OR-B结合。食欲素被发
现刺激食物消耗，调节睡眠和清醒状态，并可能参与药物滥用和成瘾的神经机制。
585)。食欲素在外侧下丘脑的神经元中产生，并与至少两种不同的称为OX1和OX2受体的G蛋
白偶联受体结合。OX1受体对OR-A具有选择性，而OX2受体可与OR-A和OR-B结合。食欲素被发
现刺激食物消耗，调节睡眠和清醒状态，并可能参与药物滥用和成瘾的神经机制。
[0006] 食欲素受体是开发用于治疗各种与食欲素相关的病症或症状(诸如但不限于睡眠/觉醒障碍、焦虑和肥胖)的候选药物的合适靶标。到目前为止，已经开发了许多OX1、OX2或
两者的调节剂[J.Med.Chem.2016,59(2),504-530]。然而，许多报道的食欲素受体调节剂，
诸如拮抗剂配体，具有次优的代谢稳定性。这在体内药物动力学实验中转化为短半衰期和
高观测清除率(ChemMedChem,2012,7,415-424；Bioorganic&Medicinal Chemistry
Letters 2012,22,3890-3894；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25,
1884-1891；J.Med.Chem.2015,58,5620-5636.)。仍然需要具有所需药物性质的食欲素受体
的小分子调节剂。
两者的调节剂[J.Med.Chem.2016,59(2),504-530]。然而，许多报道的食欲素受体调节剂，
诸如拮抗剂配体，具有次优的代谢稳定性。这在体内药物动力学实验中转化为短半衰期和
高观测清除率(ChemMedChem,2012,7,415-424；Bioorganic&Medicinal Chemistry
Letters 2012,22,3890-3894；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25,
1884-1891；J.Med.Chem.2015,58,5620-5636.)。仍然需要具有所需药物性质的食欲素受体
的小分子调节剂。
发明内容
[0007] 本申请提供式(I)化合物，
[0008]
[0009] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0010] X为卤素，诸如F；
[0011] X'为H或卤素，诸如F；
[0012] Z为NR2或O；
[0013] A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl
a b a a
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRR ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-
N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
a b a a
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRR ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-
N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
[0014] B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
[0015] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0016] n为1、2或3；
[0017] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0018] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0019] 在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。
[0020] 在某些实施方案中，n为1。
[0021] 在某些实施方案中，X'为卤素，诸如F。
[0022] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(Ia)表示，
[0023]
[0024] 或其药学上可接受的盐，其中
[0025] X为卤素，诸如F；
[0026] X'为H或卤素，诸如F；
[0027] Z为NR2或O；
[0028] A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
[0029] B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
[0030] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0031] n为1、2或3；
[0032] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0033] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0034] 在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。
[0035] 在某些实施方案中，n为1。
[0036] 在某些实施方案中，X'为卤素，诸如F。
[0037] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(Ib)表示，
[0038]
[0039] 或其药学上可接受的盐，其中
[0040] Z为NR2或O；
[0041] A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
[0042] B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N
c c c c d
(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-N(R)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONR R ；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
c c c c d
(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-N(R)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONR R ；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
[0043] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
e f e e e
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NR R ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-N(R)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
e f e e e
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NR R ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-N(R)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0044] n为1、2或3；
[0045] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0046] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0047] 在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cla b a a
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRR ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-
N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRR ；-N(R)C(O)烷基；-N(R)CO2烷基；-
N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。
[0048] 在某些实施方案中，n为1。
[0049] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(II)表示：
[0050]
[0051] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0052] m＝1、2或3；且
[0053] R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷基、-N(Rj)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRjRk、-SO2烷基或-SO2NRjRk；其中Rj和Rk每次出现时独立为H或烷基；且
[0054] X、X'、Z、B、E、n、R1和R2如本申请所定义。
[0055] 在某些这样的实施方案中，所述式(II)化合物可由式(IIa)表示，
[0056]
[0057] 或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，X和X'均为F。
[0058] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(III)表示：
[0059]
[0060] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0061] m＝1、2、3或4；且
[0062] R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷基、-N(Rj)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRjRk、-SO2烷基或-SO2NRjRk；其中Rj和Rk每次出现时独立为H或烷基；且
[0063] X、X'、Z、B、E、n、R1和R2如本申请所定义。
[0064] 在某些这样的实施方案中，所述式(III)化合物可由式(IIIa)表示，
[0065]
[0066] 或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，X和X'均为F。
[0067] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(IV)表示：
[0068]
[0069] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0070] R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷基、-N(Ro)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRoRp、-SO2烷基或-SO2NRoRp；其中Ro和Rp每次出现时独立为H或烷基；且
[0071] X、X'、Z、A、E、n、R1和R2如本申请所定义。
[0072] 在某些这样的实施方案中，所述式(IV)化合物可由式(IVa)表示，
[0073]
[0074] 或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，X和X'均为F。
[0075] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(V)表示：
[0076]
[0077] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0078] R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷o o p o p o p
基、-N(R)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRR 、-SO2烷基或-SO2NRR ；其中R 和R
每次出现时独立为H或烷基；且
基、-N(R)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRR 、-SO2烷基或-SO2NRR ；其中R 和R
每次出现时独立为H或烷基；且
[0079] X、X'、Z、A、E、n、R1和R2如本申请所定义。
[0080] 在某些这样的实施方案中，所述式(V)化合物可由式(Va)表示，
[0081]
[0082] 或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，X和X'均为F。
[0083] 在某些实施方案中，所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物为选自下面具体实施方式中描述或例举的那些物质的化合物。
[0084] 在某些实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐。本申请
所述的药物组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本申请还描
述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药
学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合物，其用作药物。
所述的药物组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本申请还描
述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药
学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合物，其用作药物。
[0085] 在另一方面，本申请提供了治疗由需要此类治疗的受试者(诸如本申请所述的那些)的食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，包括以对受试者提供有益效果
的剂量、频率和持续时间向受试者(诸如患者)施用有效量的至少一种本申请所述的化合物
或其药学上可接受的盐。所述食欲素受体可以是OX1、OX2或两者。
的剂量、频率和持续时间向受试者(诸如患者)施用有效量的至少一种本申请所述的化合物
或其药学上可接受的盐。所述食欲素受体可以是OX1、OX2或两者。
[0086] 在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的受试者(诸如患者)的疾病、障碍或医学病症的方法，包括以对受试者提供有益效果的剂量、频率和持续时间向受试者(诸如
患者)施用有效量的至少一种本申请所述的化合物或药学上可接受的盐。
患者)施用有效量的至少一种本申请所述的化合物或药学上可接受的盐。
[0087] 在某些实施方案中，本申请提供了本申请所述化合物或其药学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合物在制备用于治疗由食欲素受体活性调节的疾病、障碍或医学病症
的药物中的用途，以及这些化合物和盐在治疗这些疾病和医学病症中的用途。
的药物中的用途，以及这些化合物和盐在治疗这些疾病和医学病症中的用途。
[0088] 在某些实施方案中，本申请提供了本申请所述化合物或其药学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合物在制备用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，以及这
些化合物和盐在治疗这些疾病、病症和医学病症中的用途。
些化合物和盐在治疗这些疾病、病症和医学病症中的用途。
[0089] 在某些实施方案中，本申请提供治疗受试者(诸如患者)的疾病、障碍或医学病症的方法，包括调节食欲素受体，其中调节食欲素受体包括以对受试者患者提供有益效果的
剂量、频率和持续时间向受试者施用至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合
物。
剂量、频率和持续时间向受试者施用至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或包含前述任一项的组合
物。
[0090] 在某些实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症是进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌
症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫
痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高
血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些实施
方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的
认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨
海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为障碍、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和
性心理障碍。在某些实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒
精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食
管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫
痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高
血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些实施
方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的
认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨
海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为障碍、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和
性心理障碍。在某些实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒
精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食
管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
[0091] 在某些实施方案中，药物滥用和成瘾可包括对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻(cannabis/marijuana)或尼古丁滥用或成瘾。
[0092] 在某些实施方案中，本申请提供了调节食欲素受体(诸如OX1或OX2中的一种或两种)的活性的方法，包括使包含食欲素受体的细胞与有效量的至少一种本申请所述化合物
或其药学上可接受的盐或包含前述任一项的组合物接触。
或其药学上可接受的盐或包含前述任一项的组合物接触。
[0093] 在某些实施方案中，本申请描述了调节食欲素受体(诸如OX1或OX2中的一种或两种)的活性的方法，包括使包含食欲素受体的细胞与有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、
(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，和/或
与至少一种如本申请所述的化合物或药物组合物解除所述。在前述的某些实施方案中，所
述接触是体外、离体或体内接触。
(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，和/或
与至少一种如本申请所述的化合物或药物组合物解除所述。在前述的某些实施方案中，所
述接触是体外、离体或体内接触。
[0094] 从以下详细描述和本申请中描述的实施方案的实践中，本发明的另外的实施方案、特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
[0095] 本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0096]
[0097] 其中：
[0098] X为卤素，诸如F；
[0099] X'为H或卤素，诸如F；
[0100] Z为NR2或O；
[0101] A为任选取代的芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基；
[0102] B为任选取代的芳基或杂芳基；
[0103] E为任选取代的芳基或杂芳基；
[0104] n为1、2或3；
[0105] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0106] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0107] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(Ia)表示：
[0108]
[0109] 或其药学上可接受的盐，其中
[0110] X为卤素，诸如F；
[0111] X'为H或卤素，诸如F；
[0112] Z为NR2或O；
[0113] A为任选取代的芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基；
[0114] B为任选取代的芳基或杂芳基；
[0115] E为任选取代的芳基或杂芳基；
[0116] n＝1、2或3；
[0117] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0118] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0119] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(Ib)表示，
[0120]
[0121] 或其药学上可接受的盐，其中
[0122] Z为NR2或O；
[0123] A为任选取代的芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基；
[0124] B为任选取代的芳基或杂芳基；
[0125] E为任选取代的芳基或杂芳基；
[0126] n为1、2或3；
[0127] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0128] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)。
[0129] 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的某些实施方案中，A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-
F、-Cl或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。在某些这样的实施方案中，A为芳基或杂芳基。
F、-Cl或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基。在某些这样的实施方案中，A为芳基或杂芳基。
[0130] 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的某些实施方案中，B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环
烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，
甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基。
烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，
甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基。
[0131] 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的某些实施方案中，E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-
F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N
(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；
其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基。
F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N
(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；
其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基。
[0132] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(II)或(IIa)表示：
[0133]
[0134] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0135] X为卤素，诸如F；
[0136] X'为H或卤素，诸如F；
[0137] Z为NR2或O；
[0138] M为1、2或3；
[0139] B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
烷基；和-SO2NRcRd；其中Rc和Rd每次出现时独立为H或烷基；
[0140] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0141] n为1、2或3；
[0142] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；
[0143] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0144] R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷j j k j k j k
基、-N(R)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRR 、-SO2烷基或-SO2NRR ；其中R 和R
每次出现时独立为H或烷基。
基、-N(R)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRR 、-SO2烷基或-SO2NRR ；其中R 和R
每次出现时独立为H或烷基。
[0145] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(III)或(IIIa)表示：
[0146]
[0147] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0148] X为卤素，诸如F；
[0149] X'为H或卤素，诸如F；
[0150] Z为NR2或O；
[0151] m为1、2、3或4；
[0152] B为芳基或杂芳基，其中B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRcRd；-N
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
c d c d
烷基；和-SO2NRR；其中R和R每次出现时独立为H或烷基；
(Rc)C(O)烷基；-N(Rc)CO2烷基；-N(Rc)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRcRd；-SO2
c d c d
烷基；和-SO2NRR；其中R和R每次出现时独立为H或烷基；
[0153] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
e f e f e f
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRR ；-SO2烷基；和-SO2NRR ；其中R和R每次出现时独
立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
e f e f e f
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRR ；-SO2烷基；和-SO2NRR ；其中R和R每次出现时独
立为H或烷基；
[0154] n为1、2或3；
[0155] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；
[0156] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0157] R5表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRjRk、-N(Rj)C(O)烷基、-N(Rj)CO2烷基、-N(Rj)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRjRk、-SO2烷基或-SO2NRjRk；其中Rj和Rk每次出现时独立为H或烷基。
[0158] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(IV)或(IVa)表示：
[0159]
[0160] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0161] X为卤素，诸如F；
[0162] X'为H或卤素，诸如F；
[0163] Z为NR2或O；
[0164] A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
[0165] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0166] n为1、2或3；
[0167] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；
[0168] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；
[0169] R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷基、-N(Ro)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRoRp、-SO2烷基或-SO2NRoRp；其中Ro和Rp每次出现时独立为H或烷基。
[0170] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物可由式(V)或(Va)表示：
[0171]
[0172] 或其药学上可接受的盐；其中：
[0173] X为卤素，诸如F；
[0174] X'为H或卤素，诸如F；
[0175] Z为NR2或O；
[0176] A为芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
或-Br(例如，-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NRaRb；-N(Ra)C(O)烷基；-N(Ra)CO2烷基；-N(Ra)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRaRb；-SO2烷基；和-SO2NRaRb；其中Ra和Rb每次出现时独立为H或烷基；
[0177] E为芳基或杂芳基，其中E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基；-CN；-NReRf；-N(Re)C(O)烷基；-N(Re)CO2烷基；-N(Re)SO2烷
基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONReRf；-SO2烷基；和-SO2NReRf；其中Re和Rf每次出现时独立为H或烷基；
[0178] n为1、2或3；
[0179] R1为烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；
[0180] R2为H或烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基)；且
[0181] R6表示烷基、环烷基、卤素、-OH、烷氧基、-CN、-NRoRp、-N(Ro)C(O)烷基、-N(Rp)CO2烷基、-N(Ro)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRoRp、-SO2烷基或-SO2NRoRp；其中Ro和Rp每次出现时独立为H或烷基。
[0182] 在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐进一步表征如下。
[0183] 在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基。
[0184] 在某些实施方案中，n为1。
[0185] 在某些实施方案中，X'为卤素，诸如F。
[0186] 在某些实施方案中，Z为NR2。
[0187] 在某些实施方案中，R2为氢。
[0188] 在某些其他实施方案中，R2为甲基。
[0189] 在某些实施方案中，X每次出现时为-F。
[0190] 在某些实施方案中，R1为C1-4烷基，诸如甲基。
[0191] 在某些实施方案中，A为任选取代的单环或二环杂芳基。在某些这样的实施方案中，A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和苯并噁唑基。在某些实施方案中，A为吡啶基。在
某些实施方案中，A为嘧啶基。在某些实施方案中，A为吡嗪基。在某些实施方案中，A为哒嗪
基。
某些实施方案中，A为嘧啶基。在某些实施方案中，A为吡嗪基。在某些实施方案中，A为哒嗪
基。
[0192] 在某些实施方案中，A为未经取代的。在其他实施方案中，A任选取代有一个或多个烷基，诸如乙基、-CHF2或-CF3；烷氧基，诸如甲氧基；或卤素，诸如-Cl。在某些这样的实施方
案中，A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-Cl、-CHF2、-CF3、甲基、乙基
和甲氧基。在其他实施方案中，A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-
Cl、-CF3、甲基、乙基和甲氧基。
案中，A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-Cl、-CHF2、-CF3、甲基、乙基
和甲氧基。在其他实施方案中，A任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Br、-
Cl、-CF3、甲基、乙基和甲氧基。
[0193] 在某些实施方案中，A为单取代的。在某些这样的实施方案中，A取代有-CHF2或-CF3，诸如-CCF3。
[0194] 在某些实施方案中，B为任选取代的芳基，诸如苯基。
[0195] 在某些实施方案中，B为任选取代的单环杂芳基或二环杂芳基。在某些这样的实施方案中，B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基和苯并咪唑基，诸如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基或苯并
咪唑基。在某些实施方案中，B为吡啶基。在某些实施方案中，B为噻吩基。在某些实施方案
中，B为噁唑基。在某些实施方案中，B为噻唑基。在某些实施方案中，B为吡唑基。在某些实施
方案中，B为三唑基。在某些实施方案中，B为苯并咪唑基。
咪唑基。在某些实施方案中，B为吡啶基。在某些实施方案中，B为噻吩基。在某些实施方案
中，B为噁唑基。在某些实施方案中，B为噻唑基。在某些实施方案中，B为吡唑基。在某些实施
方案中，B为三唑基。在某些实施方案中，B为苯并咪唑基。
[0196] 在某些实施方案中，B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、-CHF2、-CF3或-CH2CF3；卤素，诸如-CF或-Cl；烷氧基，诸如甲氧基；和-
CN。在某些实施方案中，B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-CN、
甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、异丙氧基和甲氧基。在其他实施方案中，B任选取
代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-CN,甲基、乙基、异丙基、-CF3、-
CH2CF3、异丙氧基和甲氧基。在某些这样的实施方案中，B任选取代有一个或多个烷基，诸如
甲基。
CN。在某些实施方案中，B任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-CN、
甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、异丙氧基和甲氧基。在其他实施方案中，B任选取
代有一个或多个独立选自以下的取代基：-F、-Cl、-Br、-CN,甲基、乙基、异丙基、-CF3、-
CH2CF3、异丙氧基和甲氧基。在某些这样的实施方案中，B任选取代有一个或多个烷基，诸如
甲基。
[0197] 在某些实施方案中，B为单取代的。在某些这样的实施方案中，B取代有烷基，诸如甲基。
[0198] 在某些实施方案中，E为任选取代的苯基。
[0199] 在某些实施方案中，E为任选取代的单环杂芳基，诸如三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、吡嗪基或嘧啶基。在某些实施方案中，E为三唑基。在某些实施方案中，E为
四唑基。在某些实施方案中，E为吡唑基。在某些实施方案中，E为吡啶基。在某些实施方案
中，E为噁二唑基。在某些实施方案中，E为嘧啶基。在某些实施方案中，E为吡嗪基。
四唑基。在某些实施方案中，E为吡唑基。在某些实施方案中，E为吡啶基。在某些实施方案
中，E为噁二唑基。在某些实施方案中，E为嘧啶基。在某些实施方案中，E为吡嗪基。
[0200] 在某些实施方案中，E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如甲基、乙基、-CHF2或-CF3，例如，甲基，卤素，诸如-F、-Br或-Cl，例如，-F或-Cl；和烷氧基，诸如甲氧基。在其他实施方案中，E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：烷基，诸如
甲基、乙基或-CF3,例如，甲基，卤素，诸如-F、-Br或-Cl，例如，-F或-Cl；和烷氧基，诸如甲氧
基。在进一步的这些实施方案中，E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：甲基或-
F。
甲基、乙基或-CF3,例如，甲基，卤素，诸如-F、-Br或-Cl，例如，-F或-Cl；和烷氧基，诸如甲氧
基。在进一步的这些实施方案中，E任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：甲基或-
F。
[0201] 在某些实施方案中，E为单取代的。在其他实施方案中，E为未经取代的。
[0202] 在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物中的片段-B-E可由 表示，其中：
[0203] Y每次出现时独立表示CH或N；且
[0204] R3表示烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧
基)；-CN；-NRgRh；-N(Rg)C(O)烷基；-N(Rg)CO2烷基；-N(Rg)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRgRh；-SO2烷基；或-SO2NRgRh；其中Rg和Rh每次出现时各自独立为H或烷基。
基)；-CN；-NRgRh；-N(Rg)C(O)烷基；-N(Rg)CO2烷基；-N(Rg)SO2烷基；-C(O)烷基；-CO2H；-CO2烷基；-CONRgRh；-SO2烷基；或-SO2NRgRh；其中Rg和Rh每次出现时各自独立为H或烷基。
[0205] 在某些这样的实施方案中，所述结构 选自以下：
[0206]
[0207] 例如，在某些实施方案中，所述片段-B-E为 在某些这样的实施方案中，R3为烷基，诸如-CH3或-CF3；或烷氧基，诸如甲氧基。
[0208] 在其他实施方案中，所述片段-B-E为 在某些这样的实施方案中，R3为卤素，诸如-CF或-Cl；或烷基，诸如甲基；或-CN。
[0209] 在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物中的片段-B-E形成 的杂芳环结构，其中：
[0210] 每次出现时独立表示单键或双键；
[0211] W每次出现时独立表示N、S、O或CH；
[0212] V表示N或C；且
[0213] R4表示烷基，诸如C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、-CH2CF3或-CF3)；环烷基；卤素，诸如-F、-Cl或-Br(例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，诸如甲氧基或异丙氧基(例如，甲氧
基)；-CN；-NRiRj、-N(Ri)C(O)烷基、-N(Ri)CO2烷基、-N(Ri)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRiRj、-SO2烷基或-SO2NRiRj；其中Ri和Rj每次出现时独立为H或烷基。
基)；-CN；-NRiRj、-N(Ri)C(O)烷基、-N(Ri)CO2烷基、-N(Ri)SO2烷基、-C(O)烷基、-CO2H、-CO2烷基、-CONRiRj、-SO2烷基或-SO2NRiRj；其中Ri和Rj每次出现时独立为H或烷基。
[0214] 在某些这样的实施方案中，所述结构 选自以下：
[0215] 在某些实施方案中，所述结构为 在某些这样的实施方案中，R4为C1-4烷基，诸如甲基。在某些其
4
他实施方案中，所述结构 为 在某些这样的实施方案中，R 为C1-4烷
基，诸如甲基。
4
他实施方案中，所述结构 为 在某些这样的实施方案中，R 为C1-4烷
基，诸如甲基。
[0216] 在某些实施方案中，Z为O。在其他实施方案中，Z为NR2。
[0217] 在某些实施方案中，n＝1。
[0218] 在某些实施方案中，所述式(I)化合物选自表1中提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0219] 表1.作为食欲素拮抗剂的卤素取代的哌啶衍生物
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241] 在某些实施方案中，本申请涉及药物组合物，其包含(a)式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上
可接受的赋形剂。
可接受的赋形剂。
[0242] 在某些实施方案中，本申请涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或包含前述任一项的药物组合物，
其用作药物。
其用作药物。
[0243] 在某些实施方案中，本申请涉及治疗由需要此类治疗的受试者的食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)、(Ia)、
(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，
或包含前述任一项的药物组合物。
(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，
或包含前述任一项的药物组合物。
[0244] 在某些实施方案中，本申请涉及治疗需要此类治疗的受试者的疾病、障碍或医学病症的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或药学上可接受的盐，或包含前述任一项的药物组
合物。在某些这样的实施方案中，由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症为进食障
碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能
障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、
帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、
肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪障碍、躁
郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述药物滥用
和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或药学上可接受的盐，或包含前述任一项的药物组
合物。在某些这样的实施方案中，由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症为进食障
碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能
障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、
帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、
肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪障碍、躁
郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述药物滥用
和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。
[0245] 在某些实施方案中，本申请涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一项的药物组合物在制备
用于治疗由食欲素受体活性调节的疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，以及这些化合
物在治疗这些疾病和医学病症中的用途。
用于治疗由食欲素受体活性调节的疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，以及这些化合
物在治疗这些疾病和医学病症中的用途。
[0246] 在某些实施方案中，本申请涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一项的药物组合物在制备
用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，以及这些化合物在治疗这些疾病、病症和
医学病症中的用途。在某些这样的实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症为进食障碍、肥
胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、
抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森
病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激
综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴
呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述药物滥用和成瘾
选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。在某些这样的实施
方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的
认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨
海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和
性心理障碍。在某些实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒
精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食
管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，以及这些化合物在治疗这些疾病、病症和
医学病症中的用途。在某些这样的实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症为进食障碍、肥
胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、
抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森
病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激
综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴
呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述药物滥用和成瘾
选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或成瘾。在某些这样的实施
方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的
认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨
海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和
性心理障碍。在某些实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒
精相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食
管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
[0247] 如上所述，本领域需要具有更有利的代谢稳定性和半衰期的化合物。本申请的某些实施方案提供了发现具有这些优点的化合物。
[0248] 在某些实施方案中，本申请涉及调节食欲素受体OX1、OX2或两者的活性的方法，包括使包含食欲素受体的细胞与有效量的至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一项的药物组合
物接触。在某些这样的实施方案中，所述接触是体外、离体或体内接触。
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一项的药物组合
物接触。在某些这样的实施方案中，所述接触是体外、离体或体内接触。
[0249] 在某些实施方案中，本申请涉及治疗有需要的受试者(诸如患者)的疾病、障碍或医学病症的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一项的药物组合物，其中所述疾病或障碍
选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中
的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔
茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾
病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪
障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述
疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障
碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕
金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障
碍。在某些这样的实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精
相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管
反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中
的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔
茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾
病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊乱、情绪
障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。在某些这样的实施方案中，所述
疾病、障碍或医学病症选自药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障
碍、抑郁、焦虑、恐慌症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕
金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍和性心理障
碍。在某些这样的实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症选自进食障碍、肥胖、酗酒或酒精
相关障碍、头痛、偏头痛、胃肠疾病、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管
反流、内分泌相关疾病、癌症、高血压和肾脏疾病。
[0250] 在某些这样的实施方案中，所述疾病或障碍选自药物滥用或成瘾、恐慌症、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、抑郁、季节性情感障碍、进食障碍和高血压。在某些这样的实施方案
中，所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或
成瘾。
中，所述药物滥用和成瘾选自对可卡因、阿片类药物、安非他明、乙醇、大麻或尼古丁滥用或
成瘾。
[0251] 本领域技术人员将认识到，本申请列出或说明的物种不是穷尽的，并且还可选择在这些定义的术语范围内的其他物种。
[0252] 本申请还包括由式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)表示的化合物的药学上可接受的前药、盐、溶剂化物，诸如水合物，优选上述那些和
本申请中例举的具体化合物，和包含此类前药、盐或溶剂化物诸如水合物的药物组合物，以
及使用这些盐或水合物的方法。
本申请中例举的具体化合物，和包含此类前药、盐或溶剂化物诸如水合物的药物组合物，以
及使用这些盐或水合物的方法。
[0253] 本申请还涉及本申请所述化合物的药学活性代谢物，以及这些代谢物在本申请方法中的用途。
[0254] 定义
[0255] 本申请中提出的定义旨在阐明本申请中使用的术语。
[0256] 除非另外定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本申请提及的所有专利、申请、公开申请和其他
出版物通过引用整体并入，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。如果本
节中阐述的定义与通过引用并入本申请的专利、申请或其他出版物中所述的定义相反或以
其他方式不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本申请的定义。尽管与本申请
所述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本申请的实施方案的实践或测试，但现
在描述优选的方法和材料。
出版物通过引用整体并入，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。如果本
节中阐述的定义与通过引用并入本申请的专利、申请或其他出版物中所述的定义相反或以
其他方式不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本申请的定义。尽管与本申请
所述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本申请的实施方案的实践或测试，但现
在描述优选的方法和材料。
[0257] 为了提供更简洁的描述，本申请给出的一些定量表达没有术语“约”。应理解，无论是否明确使用术语“约”，本申请给出的每个量均指实际给定值，并且还意味着指基于本领
域普通技术人员可合理推断的此类给定值的近似值，包括由于该给定值的实验和/或测量
条件而导致的等效值和近似值。无论何时以百分比给出产量，该产量是指相对于在特定化
学计量条件下可获得的相同实体的最大量，给出产量的实体的质量。除非另有说明，否则以
百分比给出的浓度是指质量比。
域普通技术人员可合理推断的此类给定值的近似值，包括由于该给定值的实验和/或测量
条件而导致的等效值和近似值。无论何时以百分比给出产量，该产量是指相对于在特定化
学计量条件下可获得的相同实体的最大量，给出产量的实体的质量。除非另有说明，否则以
百分比给出的浓度是指质量比。
[0258] 除非另有说明，否则本申请实施方案的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法并且如本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述进行。参见，例如，
Loudon,Organic Chemistry,Fourth Edition,New York:Oxford University Press,
2002,pp.360-361,1084-1085；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:
Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001。
Loudon,Organic Chemistry,Fourth Edition,New York:Oxford University Press,
2002,pp.360-361,1084-1085；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:
Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001。
[0259] 本申请中用于命名主题化合物的命名法在本申请的实施例中说明。此类命名法通常使用市售的ChemBioDraw Ultra软件(Cambridgesoft/Perkin Elmer)，12.0版本得出。
[0261] 应理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本申请的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述
的本申请的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。与由变量表示的化学基
团有关的实施方案的所有组合特别包括在本申请中并且在本申请中公开，就好像每个和每
种组合被单独和明确地公开，只要这些组合包含作为稳定化合物的化合物的程度(即，可分
离、表征和测试生物活性的化合物)。此外，描述这些变量的实施方案中列出的化学基团的
所有子组合也被本申请具体包括，并且在本申请中公开，就好像每个和每种这样的化学基
团的子组合在本申请中被单独和明确地公开。
的本申请的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。与由变量表示的化学基
团有关的实施方案的所有组合特别包括在本申请中并且在本申请中公开，就好像每个和每
种组合被单独和明确地公开，只要这些组合包含作为稳定化合物的化合物的程度(即，可分
离、表征和测试生物活性的化合物)。此外，描述这些变量的实施方案中列出的化学基团的
所有子组合也被本申请具体包括，并且在本申请中公开，就好像每个和每种这样的化学基
团的子组合在本申请中被单独和明确地公开。
[0262] 本申请描述的任何式旨在表示该结构式的化合物以及某些变体或形式。例如，本申请给出的式旨在包括外消旋形式，或一种或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构
体，或互变异构形式，或其混合物。此外，本申请给出的任何式还意指溶剂化物，诸如此类化
合物的水合物、溶剂化物或多晶型物，或其混合物。本申请给出的任何化学式旨在表示化合
物的无定形和/或结晶物理形式。本申请所述的化合物可以是分析纯的，或混合物，其中化
合物占混合物的至少50重量％，至少70重量％，至少80重量％，至少90重量％，至少95重
量％，或至少98重量％。
体，或互变异构形式，或其混合物。此外，本申请给出的任何式还意指溶剂化物，诸如此类化
合物的水合物、溶剂化物或多晶型物，或其混合物。本申请给出的任何化学式旨在表示化合
物的无定形和/或结晶物理形式。本申请所述的化合物可以是分析纯的，或混合物，其中化
合物占混合物的至少50重量％，至少70重量％，至少80重量％，至少90重量％，至少95重
量％，或至少98重量％。
[0263] 此外，在根据马库什群组(Markush group)描述本申请的实施方案的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本申请描述的实施方案也因此以马库什群组的任何
单个成员或成员子群的形式描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则详细描述要求X
为溴的权利要求，以及X为溴和氯的权利要求。
单个成员或成员子群的形式描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则详细描述要求X
为溴的权利要求，以及X为溴和氯的权利要求。
[0264] 术语“(在)本申请(中)”是指整个申请。
[0265] 除非上下文另有明确说明，否则本申请使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。还应注意，可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此，本声明旨在作为使
用与权利要求元素的叙述相关的“单独”、“仅”等专用术语或使用“否定”限制的在先基础。
用与权利要求元素的叙述相关的“单独”、“仅”等专用术语或使用“否定”限制的在先基础。
[0266] 本申请使用的术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的非限制性含义使用。
[0267] 本申请使用的“受试者”(如在治疗的受试者中)是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人；非人灵长类动物，例如猿和猴；和非灵长类动物，例如小鼠、大鼠、兔、犬、
猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如蠕虫、鱼和鸟。在一些实施方案中，所述受试者
是人。
猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如蠕虫、鱼和鸟。在一些实施方案中，所述受试者
是人。
[0268] 本申请使用的术语“基本上”是指完全或几乎完全；例如，“基本上不含”组分的组合物不含任何组分或含有这样的痕量：使得组合物的任何相关功能性质不受该痕量的存在
的影响，或者化合物是“基本上”纯的是指只有微量杂质存在。
的影响，或者化合物是“基本上”纯的是指只有微量杂质存在。
[0270] 术语“酰基氨基”是本领域公认的并且是指取代有酰基的氨基，并且可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
[0271] 术语“酰基氧基”是本领域公认的并且是指由通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-。
[0272] 术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
[0273] 术语“烷氧基烷基”是指取代有烷氧基的烷基，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
[0274] 本申请使用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未经取代的烯基”和“经取代的烯基”，后者是指在烯基的一个或多个碳上具有替代氢的取代
基的烯基部分。这些取代基可出现在一个或多个碳上，所述碳包括或不包括在一个或多个
双键中。此外，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如下所述，稳定性禁止除外。例
如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。
基的烯基部分。这些取代基可出现在一个或多个碳上，所述碳包括或不包括在一个或多个
双键中。此外，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如下所述，稳定性禁止除外。例
如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。
[0275] 本申请使用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未经取代的炔基”和“经取代的炔基”，后者是指在炔基的一个或多个碳上具有替代一个或多
个氢的取代基的炔基部分。这些取代基可出现在一个或多个碳上，所述碳包括或不包括在
一个或多个三键中。此外，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如上所述，稳定性
禁止除外。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
个氢的取代基的炔基部分。这些取代基可出现在一个或多个碳上，所述碳包括或不包括在
一个或多个三键中。此外，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如上所述，稳定性
禁止除外。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
[0276] “烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，诸如1至12个碳原子，优选1至约10个碳原子，更优选1
至4个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲
丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称
为“低级烷基”。
至4个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲
丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称
为“低级烷基”。
[0277] 此外，在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未经取代的烷基”和“经取代的烷基”，后者是指在烃骨架的一个或多个碳上具有替
代一个氢或多个氢的取代基的烷基部分。如果没有另外说明，这些取代基可包括，例如，卤
素(诸如F、Cl、Br或I)、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如
硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨
基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，烃链上
取代的部分本身可以被取代。例如，经取代烷基的取代基可包括经取代和未经取代形式的
氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰
氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及作为醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和
酯)、卤代烷基(诸如-CF3、-CHF2、-CH2F)、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。环烷基可进一
步取代有烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、卤代烷基(诸如-CF3、-
CHF2、-CH2F)、-CN等取代。
代一个氢或多个氢的取代基的烷基部分。如果没有另外说明，这些取代基可包括，例如，卤
素(诸如F、Cl、Br或I)、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如
硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨
基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，烃链上
取代的部分本身可以被取代。例如，经取代烷基的取代基可包括经取代和未经取代形式的
氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰
氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及作为醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和
酯)、卤代烷基(诸如-CF3、-CHF2、-CH2F)、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。环烷基可进一
步取代有烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、卤代烷基(诸如-CF3、-
CHF2、-CH2F)、-CN等取代。
[0278] 当与化学部分(诸如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，术语“(ATOM)i-j”(其中j>i)意在包括含有i至j(包括i和j)个原子的基团。例如，术语“Cx-y烷基”
是指经取代或未经取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包
括卤代烷基诸如-CF3、-CHF2、-CH2F或2,2,2-三氟乙基等。C0烷基是指氢原子(其中基团位于
末端位置)、键(如果位于内部)。类似地，例如，C3-6环烷基是指具有3至6个碳环原子的如本
申请所定义的环烷基。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指经取代或未经取代的不饱和脂族基
团，其与上述烷基在长度和可能的取代上类似，但分别含有至少一个双键或三键。
是指经取代或未经取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包
括卤代烷基诸如-CF3、-CHF2、-CH2F或2,2,2-三氟乙基等。C0烷基是指氢原子(其中基团位于
末端位置)、键(如果位于内部)。类似地，例如，C3-6环烷基是指具有3至6个碳环原子的如本
申请所定义的环烷基。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指经取代或未经取代的不饱和脂族基
团，其与上述烷基在长度和可能的取代上类似，但分别含有至少一个双键或三键。
[0279] 本申请使用的术语“烷基氨基”是指取代有至少一个烷基的氨基。
[0280] 本申请使用的术语“烷基硫基”是指取代有烷基的硫醇基，并且可以由通式烷基S-表示。
[0281] 本申请使用的术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳骨架，但是可任选包括杂原子。因此，对于本申请
的目的，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是烃基，但取代基诸如乙酰
基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)则不是。烃基包括但
不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
的目的，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是烃基，但取代基诸如乙酰
基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)则不是。烃基包括但
不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
[0282] 术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未经取代的和经取代的胺及其盐，例如可由 表示的部分，其中每个R30独立表示氢或烃基，或者两个R30与它
们所连接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
们所连接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0283] 本申请使用的术语“氨基烷基”是指取代有氨基的烷基。
[0284] 本申请使用的术语“酰胺”是指基团： 其中每个R30独立表示氢或烃基，或者两个R30与它们所连接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个的杂环。
[0285] 术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指基团其中R29和R30独立表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与介入原子一起完成在环结构中具有
4至8个的杂环。
4至8个的杂环。
[0286] 术语“卤素”或“卤化物”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。
[0287] 本申请使用的术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤代取代基，或一个、两个或三个卤代取代基的烷基。卤代烷基的实例包括–CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Br、-CH2CF3和-
CH2CH2F。
CH2CH2F。
[0288] 本申请使用的术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。示例性杂原子包括但不限于氮、氧和硫。
[0289] 本申请使用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中两个杂原子不相邻。
[0290] 本申请使用的术语“芳基”包括经取代或未经取代的单环芳环，其中环的每个原子为碳。优选地，所述环为5至7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的
多环系统，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环是芳族的，例
如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、
苯酚、苯胺等。
多环系统，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环是芳族的，例
如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、
苯酚、苯胺等。
[0291] 本申请使用的术语“芳烷基”是指取代有芳基的烷基。
[0292] 本申请使用的术语“芳酰基”是指通过环外羰基键合的芳基，诸如苯甲酰基。
[0293] 本申请使用的术语“杂芳基”包括经取代或未经取代的单环芳环系统，优选5至7元芳环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4杂原子，更优选1至2个杂
原子。例如，5元杂芳基为呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。在另一个实例中、6元杂芳基为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪。术语“杂
芳基”还包括具有两个或更多个环的经取代或未经取代的“多环”环系统，其中两个或更多
个碳对于两个相邻环是共同的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环状环可以是环烷
基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
原子。例如，5元杂芳基为呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。在另一个实例中、6元杂芳基为吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪。术语“杂
芳基”还包括具有两个或更多个环的经取代或未经取代的“多环”环系统，其中两个或更多
个碳对于两个相邻环是共同的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环状环可以是环烷
基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
[0294] 杂芳基的说明性实例包括但不限于以下实体，其呈适当键合的部分的形式：
[0295]
[0296] 本申请使用的术语“杂芳烷基(heteroaralkyl或heteroaralkyl)”是指取代有杂芳基的烷基。
[0297] 本申请使用的术语“杂芳酰基”是指通过环外羰基键合的杂芳基，类似于苯甲酰基，但其中苯甲酰基的苯环被杂芳基替代。
[0298] 本申请使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle)”和“杂环的(heterocyclic)”是指经取代或未经取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元
环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环
基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的经取代或未经取代的多环系统，其中两个或
更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环是杂环的，例如另一个环可以是环
烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环
基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的经取代或未经取代的多环系统，其中两个或
更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环是杂环的，例如另一个环可以是环
烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
[0299] 本申请使用的术语“杂环基烷基”是指取代有任选取代的杂环基的烷基。
[0300] 本申请使用的术语“碳环(carbocycle)”和“碳环的(carbocyclic)”是指饱和或不饱和的环，其中环的每个原子为碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括
环烷烃环和环烯烃环，环烷烃环中所有碳原子都是饱和的，环烯烃环含有至少一个双键。
“碳环”包括5-7元单环和8-12元二环。二环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族
环。碳环包括二环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳
环”是指二环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自
饱和环、不饱和环和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可稠合至饱和环或
不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。饱和二环、不饱和二环和芳族二环的任何组合，如
果化合价允许，包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚
烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环
包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环
[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够带有氢原子的任何一个或多个位置被取代。
环烷烃环和环烯烃环，环烷烃环中所有碳原子都是饱和的，环烯烃环含有至少一个双键。
“碳环”包括5-7元单环和8-12元二环。二环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族
环。碳环包括二环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳
环”是指二环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自
饱和环、不饱和环和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可稠合至饱和环或
不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。饱和二环、不饱和二环和芳族二环的任何组合，如
果化合价允许，包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚
烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环
包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环
[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够带有氢原子的任何一个或多个位置被取代。
[0301] 本申请使用的“环烷基”是指完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和二环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。二环环
烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。环烷基包括二环分子，其中两个环之间
共有一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指二环环烷基，其中每个环与另
一个环共享两个相邻原子。稠合二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。
烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。环烷基包括二环分子，其中两个环之间
共有一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指二环环烷基，其中每个环与另
一个环共享两个相邻原子。稠合二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。
[0302] 本申请使用的术语“碳环基烷基”是指取代有碳环基团的烷基。
[0303] 本申请使用的“环烯基”是指含有一个或多个双键的环状烃。“环炔基”基团是含有一个或多个三键的环状烃。
[0304] 本申请使用的术语“多环基(polycyclyl)”、“多环(polycycle)”和“多环的(polycyclic)”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂
环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共有，例如，所述环是“稠环”。多环的每个环可
以是经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，
优选5至7个。
环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共有，例如，所述环是“稠环”。多环的每个环可
以是经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，
优选5至7个。
[0305] 术语“碳酸酯”是本领域公认的并且是指基团-OCO2-R30，其中R30表示烃基。
[0306] 本申请使用的术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
[0307] 本申请使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR30，其中R30表示烃基。
[0308] 本申请使用的术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和
芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
[0309] 术语“硫酸酯”是本领域公认的并且是指-OSO3H或其药学上可接受的盐。
[0310] 术语“磺酰胺”是本领域公认的并且是指由通式 表示的基团，其中R29和R30独立表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与介入原子一起完成在环结构中
具有4至8个原子的杂环。
具有4至8个原子的杂环。
[0311] 术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)-R30，其中R30表示烃基。
[0312] 术语“磺酸酯”是本领域公认的并且是指SO3H或其药学上可接受的盐。
[0313] 术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)2-R30，其中R30表示烃基。
[0314] 本申请使用的术语“硫代烷基”是指取代有硫醇基的烷基。
[0315] 本申请使用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR30或-SC(O)R30，其中R30表示烃基。
[0316] 本申请使用的术语“硫醚”相当于醚，其中氧被硫替代。
[0317] 术语“脲”是本领域公认的并且可由通式 表示，R29和R30独立表示氢或烃基，诸如烷基，或R29每次出现时与R30和介入原子完成环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0318] 本申请使用的术语“经取代的”是指具有取代基的部分，所述取代基替代骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢。应理解，“取代”或“取代有”包括隐含的条件，即此类取代与
取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不自发地通
过重排、环化、消除等进行转化。本申请使用的术语“经取代的”包括有机化合物的所有允许
的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环
和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个且
相同或不同。出于本申请的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或本申请所述的有机化
合物的任何允许的取代基，其满足杂原子的化合价。在一些实施方案中，“经取代的”意指指
定的基团或部分带有一个、两个或三个取代基。在其他实施方案中，“经取代的”意指特定的
基团或部分带有一个或两个取代基。在其他实施方案中，“经取代的”是指特定基团或部分
带有一个取代基。
取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不自发地通
过重排、环化、消除等进行转化。本申请使用的术语“经取代的”包括有机化合物的所有允许
的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环
和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个且
相同或不同。出于本申请的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或本申请所述的有机化
合物的任何允许的取代基，其满足杂原子的化合价。在一些实施方案中，“经取代的”意指指
定的基团或部分带有一个、两个或三个取代基。在其他实施方案中，“经取代的”意指特定的
基团或部分带有一个或两个取代基。在其他实施方案中，“经取代的”是指特定基团或部分
带有一个取代基。
[0319] 取代基可包括本申请所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰
基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域
技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。
基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域
技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。
[0320] 除非特别说明为“未经取代的”，否则本申请提及化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代和未经取代的变体。术语“未经取代
的”是指特定的基团不带有取代基。
的”是指特定的基团不带有取代基。
[0322] 本申请提及的任何二取代基意在允许多于一种此类可能性时包括各种连接可能性。例如，提及二取代基-A-B-，其中A≠B，在本申请中是指这样的二取代基，其中A连接到第
一取代的成员，B连接到第二取代的成员，并且它还指这样的二取代基，其中A连接到第二取
代的成员，B连接到第一取代的成员。
一取代的成员，B连接到第二取代的成员，并且它还指这样的二取代基，其中A连接到第二取
代的成员，B连接到第一取代的成员。
[0323] 本申请使用的“保护基团”是指一组原子，当其与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性。通常，可在合成过程中根据需要选择性地除去保护基
团。保护基团的实例可见于Greene and Wuts,Protective Groups in Organic
Chemistry,3rd Ed.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison et al.,Compendium of
Synthetic Organic Methods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性氮保护
基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基
(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和经取
代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基
(“NVOC”)等。代表性羟基保护基团包括但不限于羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，诸如
苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基
团)、乙二醇醚，诸如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
团。保护基团的实例可见于Greene and Wuts,Protective Groups in Organic
Chemistry,3rd Ed.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison et al.,Compendium of
Synthetic Organic Methods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性氮保护
基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基
(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和经取
代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基
(“NVOC”)等。代表性羟基保护基团包括但不限于羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，诸如
苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基
团)、乙二醇醚，诸如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
[0324] 术语“药学上可接受的”在本申请中用于指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过
敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0325] “药学上可接受的盐”旨在表示本申请所示化合物的游离酸或碱的盐，其无毒、生物学可耐受或在生物学上适于施用于受试者。一般来说，参见S.M.Berge,et al.,
“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是药理
学上有效的并且适于与受试者组织接触而没有过度毒性、刺激或过敏反应的盐。本申请所
述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团，或每种类型中的
一种以上，并且因此与许多无机或有机碱、无机和有机酸反应形成药学上可接受的盐。
“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是药理
学上有效的并且适于与受试者组织接触而没有过度毒性、刺激或过敏反应的盐。本申请所
述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团，或每种类型中的
一种以上，并且因此与许多无机或有机碱、无机和有机酸反应形成药学上可接受的盐。
[0326] 对于本申请所述的含有碱性基团(诸如胺)的化合物，可通过本领域可用的任何合适的方法制备药学上可接受的盐，例如，用无机酸或用有机酸处理游离碱，所述无机酸诸如
盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬
脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸
酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸
(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺基酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺
酸、甲磺酸或乙磺酸)，或任何相容的酸混合物，诸如本申请给出的那些，以及根据本技术领
域的普通水平被认为是等同物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物。
盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬
脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸
酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸
(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺基酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺
酸、甲磺酸或乙磺酸)，或任何相容的酸混合物，诸如本申请给出的那些，以及根据本技术领
域的普通水平被认为是等同物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物。
[0327] 对于本申请所述的含有酸性基团诸如羧酸基团的化合物，碱加成盐可通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如，用足量的所需碱处理此类化合物，无论是纯态的还是在
合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铵、锌或
镁盐，或其他金属盐；有机氨基盐，诸如烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。
合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、铵、锌或
镁盐，或其他金属盐；有机氨基盐，诸如烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。
[0328] 药学上可接受的盐的其他实例包括但不限于，D(-)樟脑磺酸盐(camsylate)、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸
盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富
马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲
酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、
丙磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁
酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学
上可接受的盐的列表可参见Remington's Pharmaceutical Sciences,17th Edition,Mack
Publishing Company,Easton,Pa.,1985。
盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富
马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲
酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、
丙磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁
酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学
上可接受的盐的列表可参见Remington's Pharmaceutical Sciences,17th Edition,Mack
Publishing Company,Easton,Pa.,1985。
[0329] 优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生中性形式的化合物。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解
度，但是为了本申请的目的，盐等同于化合物的母体形式。
度，但是为了本申请的目的，盐等同于化合物的母体形式。
[0330] 术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本申请的治疗活性剂的化合物，例如本申请所述的化合物。制备前药的常用方法是包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下
水解以产生所需的分子。在某些实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，可通
过还原酶还原在芳环上具有硝基的前药，以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另
一个实例中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸以可被酯酶裂解的酯形式存
在。此外，母体化合物中的胺基团以(但不限于)氨基甲酸酯、N-烷基化或N-酰化形式(Simpl
ício et al“,Prodrugs for Amines,”Molecules,(2008),13:519-547)存在。在某些实施
方案中，在上述制剂中的一些或所有本申请所述化合物可用相应的合适的前药替代。
水解以产生所需的分子。在某些实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，可通
过还原酶还原在芳环上具有硝基的前药，以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另
一个实例中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸以可被酯酶裂解的酯形式存
在。此外，母体化合物中的胺基团以(但不限于)氨基甲酸酯、N-烷基化或N-酰化形式(Simpl
ício et al“,Prodrugs for Amines,”Molecules,(2008),13:519-547)存在。在某些实施
方案中，在上述制剂中的一些或所有本申请所述化合物可用相应的合适的前药替代。
[0331] “药学上可接受的前药”是无毒、生物学上可耐受并且在生物学上适合于对受试者施用的前药。例如，选择和制备合适的前药衍生物的示例性程序述于“Design of
Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
[0332] “药学活性代谢物”或“代谢物”是指本申请所述化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐)在生理学上条件(例如通过某些酶途径)下的代谢/生物化学修饰的药理学活
性产物。例如，通过在代谢过程中氧化母体化合物形成氧化代谢物，诸如将吡啶环氧化成吡
啶-N-氧化物。在另一个实例中，通过甲氧基的脱甲基化产生羟基形成氧化代谢物。
性产物。例如，通过在代谢过程中氧化母体化合物形成氧化代谢物，诸如将吡啶环氧化成吡
啶-N-氧化物。在另一个实例中，通过甲氧基的脱甲基化产生羟基形成氧化代谢物。
[0333] 化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知或可获得的常规技术确定。参见，例如，Bertolini et al.,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan et al.,
J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,
Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,
1985)；和Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development
(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,
Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,
1985)；和Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development
(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
[0334] 本申请公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)和(Va)的化合物也可以作为各种“溶剂化物”或“水合物”存在。“水合物”是以具有水分子的组
合物形式存在的化合物。组合物可包括化学计量的水，诸如一水合物或二水合物，或可包括
无规量的水。“溶剂化物”是类似的组合物，不同之处在于用除水之外的溶剂，诸如甲醇、乙
醇、二甲基甲酰胺、乙醚等替代水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，其可再次是化学计量
的或非化学计量的。也可制备此类溶剂化物或水合物的混合物。此类溶剂化物或水合物的
来源可来自结晶溶剂，在制备或结晶的溶剂中固有的，或对此类溶剂偶然的。
合物形式存在的化合物。组合物可包括化学计量的水，诸如一水合物或二水合物，或可包括
无规量的水。“溶剂化物”是类似的组合物，不同之处在于用除水之外的溶剂，诸如甲醇、乙
醇、二甲基甲酰胺、乙醚等替代水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，其可再次是化学计量
的或非化学计量的。也可制备此类溶剂化物或水合物的混合物。此类溶剂化物或水合物的
来源可来自结晶溶剂，在制备或结晶的溶剂中固有的，或对此类溶剂偶然的。
[0335] 本申请的化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，可以各种多晶型物、假多晶型物或无定形态存在。本申请使用的术语“多晶型物”是指相同化合物的不同结晶形式和其他
固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于结晶过程
中温度、压力或变量的变化，不同的结晶多晶型物由于晶格中分子的不同堆积而具有不同
的晶体结构。多晶型物的物理性质彼此不同，诸如X射线衍射特性、稳定性、熔点、溶解度或
某些溶剂中的溶解速率。因此，结晶多晶型形式是制药工业中合适剂型开发中的重要方面。
固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于结晶过程
中温度、压力或变量的变化，不同的结晶多晶型物由于晶格中分子的不同堆积而具有不同
的晶体结构。多晶型物的物理性质彼此不同，诸如X射线衍射特性、稳定性、熔点、溶解度或
某些溶剂中的溶解速率。因此，结晶多晶型形式是制药工业中合适剂型开发中的重要方面。
[0336] 本申请进一步包括经分离的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物。术语“经分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、
(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物的混合物的制备物，其中，在合成一种或多种化合物
时，经分离的化合物已与所用的试剂和/或形成的副产物分离。“经分离的”并不意味着该制
备物在技术上是纯的(均相的)，但它足够纯，以可在治疗上使用的形式进行化合。优选地，
“经分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合
物的混合物制备物，其含有总重量的至少10重量％量的所述化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、
(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物的混合物。优选地，制备物含
有制备物总重量的至少50重量％量的所述化合物或化合物的混合物；更优选制备物总重量
的至少80重量％；最优选制备物总重量的至少90重量％，至少95重量％或至少98重量％。
(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物的混合物的制备物，其中，在合成一种或多种化合物
时，经分离的化合物已与所用的试剂和/或形成的副产物分离。“经分离的”并不意味着该制
备物在技术上是纯的(均相的)，但它足够纯，以可在治疗上使用的形式进行化合。优选地，
“经分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合
物的混合物制备物，其含有总重量的至少10重量％量的所述化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、
(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物的混合物。优选地，制备物含
有制备物总重量的至少50重量％量的所述化合物或化合物的混合物；更优选制备物总重量
的至少80重量％；最优选制备物总重量的至少90重量％，至少95重量％或至少98重量％。
[0337] 本申请的化合物和中间体可从它们的反应混合物中分离，并通过标准技术纯化，诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱，包括快速柱色谱或HPLC。
[0338] 所述化合物的异构和互变异构
[0339] 互变异构
[0340] 在本申请中，应理解，本申请所述的化合物或其盐可表现出互变异构现象，由此两种化学化合物能够通过在两个原子之间交换氢原子而易于相互转化，其可与其中任何一个
形成共价键。由于互变异构化合物彼此以移动平衡存在，因此它们可被视为相同化合物的
不同异构形式。应理解，本说明书中的结构式图仅可代表一种可能的互变异构形式。然而，
还应理解，本申请包括任何互变异构形式，并且不仅限于在结构式图中使用的任何一种互
变异构形式。本说明书中的结构式附图可仅表示一种可能的互变异构形式，并且应理解，本
说明书包括所描绘的化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅仅是那些在本申请中方便
地以图形方式显示的形式。例如，互变异构可通过如波浪线所示键合的吡唑基表现出来。虽
然两个取代基都称为4-吡唑基，但显然不同的氮原子在每个结构中带有氢原子。
形成共价键。由于互变异构化合物彼此以移动平衡存在，因此它们可被视为相同化合物的
不同异构形式。应理解，本说明书中的结构式图仅可代表一种可能的互变异构形式。然而，
还应理解，本申请包括任何互变异构形式，并且不仅限于在结构式图中使用的任何一种互
变异构形式。本说明书中的结构式附图可仅表示一种可能的互变异构形式，并且应理解，本
说明书包括所描绘的化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅仅是那些在本申请中方便
地以图形方式显示的形式。例如，互变异构可通过如波浪线所示键合的吡唑基表现出来。虽
然两个取代基都称为4-吡唑基，但显然不同的氮原子在每个结构中带有氢原子。
[0341]
[0342] 此类互变异构现象也可出现于经取代的吡唑诸如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑等。互变异构的另一个例子是酰氨基-亚氨基(环状的内酰胺(lactam)-内酰亚胺
(lactim))互变异构，诸如存在于带有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物中。例如，
平衡： 是互变异构的一个实例。因此，本申请描述为一种互变异
构体的结构也旨在包括另一种互变异构体。
(lactim))互变异构，诸如存在于带有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物中。例如，
平衡： 是互变异构的一个实例。因此，本申请描述为一种互变异
构体的结构也旨在包括另一种互变异构体。
[0343] 光学异构
[0344] 应理解，当本申请的化合物含有一个或多个手性中心时，该化合物可作为纯的对映异构体或非对映异构体形式或作为外消旋混合物存在，并且可被分离。因此，本申请包括
本申请化合物的任何可能的纯形式的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，及
其盐。
本申请化合物的任何可能的纯形式的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，及
其盐。
[0345] 由手性中心的存在产生的异构体包含一对称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映异构体具有光学活性，即它们能够旋转平面偏振光的平面。根据
Cahn-Ingold-Prelog系统指定单一对映异构体。取代基的优先级基于原子量进行排序，由
系统程序确定的较高原子量具有较高的优先级排序。一旦确定了四组的优先级排序，就将
分子定向为使得最低排序组指向远离观察者。然后，如果其他组的降序排序顺时针进行，则
将分子指定为(R)，如果其他组的降序排列逆时针进行，则将该分子指定为(S)。在方案14的
实例中，Cahn-Ingold-Prelog排序是A>B>C>D。排序最低的原子D朝向远离观察者。
Cahn-Ingold-Prelog系统指定单一对映异构体。取代基的优先级基于原子量进行排序，由
系统程序确定的较高原子量具有较高的优先级排序。一旦确定了四组的优先级排序，就将
分子定向为使得最低排序组指向远离观察者。然后，如果其他组的降序排序顺时针进行，则
将分子指定为(R)，如果其他组的降序排列逆时针进行，则将该分子指定为(S)。在方案14的
实例中，Cahn-Ingold-Prelog排序是A>B>C>D。排序最低的原子D朝向远离观察者。
[0346]
[0347] 在某些实施方案中，可富集治疗性制备物以主要提供化合物的一种对映异构体(例如式(I)、(Ia)或(Ib)的对映异构体)。富含对映异构体的混合物可包含，例如，至少
60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75mol％、90mol％、95mol％或甚至99mol％。在某
些实施方案中，本发明化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、
90％ee，或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上
不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指在组合物或化合物混合物中，与其他对映体
的量相比，所述物质占例如少于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小
于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映体和2克的第二对映体，则可
以说它含有98mol％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75mol％、90mol％、95mol％或甚至99mol％。在某
些实施方案中，本发明化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、
90％ee，或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上
不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指在组合物或化合物混合物中，与其他对映体
的量相比，所述物质占例如少于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小
于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映体和2克的第二对映体，则可
以说它含有98mol％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
[0348] 在某些实施方案中，本申请化合物可具有一个以上的立体中心。在某些这样的实施方案中，本申请化合物可富含一种或多种非对映异构体。例如，本申请化合物可具有大于
30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de，或甚至95％或更大的de。
30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de，或甚至95％或更大的de。
[0349] 经分离的光学异构体可通过公知的手性分离技术从外消旋混合物中纯化，诸如但不限于正相和反相色谱及结晶。根据一种这样的方法，使用手性盐分离本申请化合物或其
手性中间体的外消旋混合物，或在Chiralcell OD柱上进行。所述柱按照制造商的说明进行
操作。
手性中间体的外消旋混合物，或在Chiralcell OD柱上进行。所述柱按照制造商的说明进行
操作。
[0350] 经分离的光学异构体(对映异构纯的化合物)也可通过在合成中使用手性中间体或催化剂来制备。当使用手性合成中间体时，光学中心(手性中心)可在制备过程的其余部
分中保持而没有外消旋化，这是本领域公知的。手性催化剂可用于赋予手性催化剂催化的
反应产物至少一定程度的对映异构纯度。并且，在一些情况下，具有至少一定程度的对映异
构富集的化合物可通过物理方法获得，诸如用手性佐剂形成的盐或络合物的选择性结晶。
分中保持而没有外消旋化，这是本领域公知的。手性催化剂可用于赋予手性催化剂催化的
反应产物至少一定程度的对映异构纯度。并且，在一些情况下，具有至少一定程度的对映异
构富集的化合物可通过物理方法获得，诸如用手性佐剂形成的盐或络合物的选择性结晶。
[0351] 本申请中的各种化合物可以特定几何或立体异构形式存在。本申请考虑了所有这些化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异
构体、(L)-异构体，其外消旋混合物，以及它们的其它混合物，其均在本申请的范围内。所有
互变异构形式都包括在本申请中。另外的不对称碳原子可存在于取代基诸如烷基中。除非
特别指出立体化学或异构形式，否则所有这些异构体及其混合物都包括在本申请中。
构体、(L)-异构体，其外消旋混合物，以及它们的其它混合物，其均在本申请的范围内。所有
互变异构形式都包括在本申请中。另外的不对称碳原子可存在于取代基诸如烷基中。除非
特别指出立体化学或异构形式，否则所有这些异构体及其混合物都包括在本申请中。
[0352] 旋转异构
[0353] 应理解，由于围绕酰胺键连接(如下所示)的限制旋转的化学性质(即，共振赋予C-N键一些双键特性)，可观察到单独的旋转异构体物种，甚至在某些情况下，分离出这些物种
(见下文)。还应理解，某些结构元素，包括酰胺氮上的空间位阻或取代基，可增强旋转异构
体的稳定性，使得化合物可作为单一稳定的旋转异构体分离，并且无限地存在。因此，本申
请包括任何可能的稳定的式(I)的旋转异构体，其在癌症或其他增殖性疾病状态的治疗中
具有生物活性。
(见下文)。还应理解，某些结构元素，包括酰胺氮上的空间位阻或取代基，可增强旋转异构
体的稳定性，使得化合物可作为单一稳定的旋转异构体分离，并且无限地存在。因此，本申
请包括任何可能的稳定的式(I)的旋转异构体，其在癌症或其他增殖性疾病状态的治疗中
具有生物活性。
[0354]
[0355] 区域异构
[0356] 本申请的优选化合物在芳族环上具有特定的取代基空间排列，这与化合物类所表现的构效关系有关。此类取代排列通常用编号系统表示；然而，编号系统在不同的环系统之
间通常不一致。在六元芳族系统中，空间排列由共同的命名法“对(para)”指定为1,4-取代，
“间(meta)”指1,3-取代，“邻(ortho)”指1,2-取代，如下所示。
间通常不一致。在六元芳族系统中，空间排列由共同的命名法“对(para)”指定为1,4-取代，
“间(meta)”指1,3-取代，“邻(ortho)”指1,2-取代，如下所示。
[0357]
[0358] 所述化合物的同位素标记
[0359] 本申请还包括所有药学上可接受的同位素标记的[例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)]化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的(即，天然存在的)
原子质量或质量数的原子替代或取代的化合物。例如，在某些实施方案中，在[例如式(I)、
(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)]化合物中，氢原子被一个
或多个氘或氚替代或取代(例如，C1-6烷基或C1-6烷氧基上的氢原子被氘替代，如d3-甲氧基
或1,1,2,2-d4-3-甲基丁基)。
原子质量或质量数的原子替代或取代的化合物。例如，在某些实施方案中，在[例如式(I)、
(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)]化合物中，氢原子被一个
或多个氘或氚替代或取代(例如，C1-6烷基或C1-6烷氧基上的氢原子被氘替代，如d3-甲氧基
或1,1,2,2-d4-3-甲基丁基)。
[0360] 某些同位素标记的[例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)]化合物，例如，那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物
组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段而
特别适用于此目的。
组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段而
特别适用于此目的。
[0361] 此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选14C)、反应动力学研究(例如用2H3
或 H)，检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描
(SPECT)]包括药物或底物组织分布测定，或可用于患者的放射性治疗。此外，用较重的同位
素诸如氘(即2H)取代，因为代谢稳定性更高，可提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或
剂量需求减少。
或 H)，检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描
(SPECT)]包括药物或底物组织分布测定，或可用于患者的放射性治疗。此外，用较重的同位
素诸如氘(即2H)取代，因为代谢稳定性更高，可提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或
剂量需求减少。
[0362] 用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有。
[0363] 同位素标记的化合物[例如，式(I)、(Ia)或(Ib)]或其相应的前药通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同
位素标记试剂替代先前使用的未标记试剂进行制备。可掺入本申请化合物中的合适同位素
包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(也写作D(氘))、3H(也写作T
(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I、31P和32P。
位素标记试剂替代先前使用的未标记试剂进行制备。可掺入本申请化合物中的合适同位素
包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(也写作D(氘))、3H(也写作T
(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I、31P和32P。
[0364] 本申请的同位素标记的化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施下述方案或实施例和制备中公开的方法进行制
备。
备。
[0365] 附带条件(Proviso)可应用于任何公开的类别或实施方案，使得特定实施方案或物种可从这些类别或实施方案中排除。
[0366] 在各种实施方案中，例如在本发明方法中使用的化合物或化合物组可以是上面列出的实施方案的任何组合和/或子组合中的任何一种。
[0367] 药物组合物
[0368] 本申请的组合物和方法可用于治疗有此需要的受试者，诸如哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当施用于动物诸如人时，该组合物或化合物优选作为药物组合物施用，所述
药物组合物包含例如本申请的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，本申请
涉及药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、
(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以
及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
药物组合物包含例如本申请的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，本申请
涉及药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、
(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以
及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0369] 本申请使用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其可起到例如稳定、增加
溶解度或增加化合物诸如本申请化合物的吸收的作用。在与制剂的其他成分相容并且对患
者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
溶解度或增加化合物诸如本申请化合物的吸收的作用。在与制剂的其他成分相容并且对患
者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
[0370] 药学上可接受的载体是本领域公知的。例如，可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖或葡聚糖(dextran)；(2)淀粉，诸
如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙
酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂
蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，诸如甘
油或丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和
月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原
水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)抗氧化剂，诸如
抗坏血酸或谷胱甘肽；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质，诸如螯合剂、低分子量
蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。
如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙
酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂
蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，诸如甘
油或丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和
月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原
水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)抗氧化剂，诸如
抗坏血酸或谷胱甘肽；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质，诸如螯合剂、低分子量
蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。
[0371] 药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物可为自乳化或自微乳化药物递送系统。药物组合物还可为可掺入其
中的脂质体或其他聚合物基质。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理学上可
接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
中的脂质体或其他聚合物基质。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理学上可
接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
[0372] 润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。这些液体组合物
可任选含有：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明
胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油
或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯
或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；如果需要，还可含有矫味剂或着色剂。
可任选含有：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明
胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油
或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯
或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；如果需要，还可含有矫味剂或着色剂。
[0373] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕
榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚
等；(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚
等；(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0374] 药物组合物可通过许多施用途径中的任一种施用于受试者，包括但不限于例如口服[例如，在水性或非水性溶液或悬浮液中的灌服剂(drench)、片剂、丸剂、胶囊)(包括分散
型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂(bolus)、粉剂、颗粒剂、用于施用至舌头的糊剂]；通过口腔粘
膜吸收(例如，舌下)；经肛门、直肠或阴道(例如，以子宫托、乳膏或泡沫形式)；肠胃外(包括
肌内、静脉内、皮下或鞘内，以例如无菌溶液或悬浮液形式)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如
以施用至皮肤的贴剂形式)；和局部(例如以施用至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂形式，或以滴
眼剂形式)。组合物或化合物也可配制用于吸入。在某些实施方案中，组合物或化合物可简
单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适合于其的组合物的细节可参见例如美国
专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以
及其中引用的专利。本申请还涵盖无菌组合物，包括符合控制此类组合物的国家和地方法
规的组合物。优选地，将组合物配制用于静脉内或口服施用。
型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂(bolus)、粉剂、颗粒剂、用于施用至舌头的糊剂]；通过口腔粘
膜吸收(例如，舌下)；经肛门、直肠或阴道(例如，以子宫托、乳膏或泡沫形式)；肠胃外(包括
肌内、静脉内、皮下或鞘内，以例如无菌溶液或悬浮液形式)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如
以施用至皮肤的贴剂形式)；和局部(例如以施用至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂形式，或以滴
眼剂形式)。组合物或化合物也可配制用于吸入。在某些实施方案中，组合物或化合物可简
单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适合于其的组合物的细节可参见例如美国
专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以
及其中引用的专利。本申请还涵盖无菌组合物，包括符合控制此类组合物的国家和地方法
规的组合物。优选地，将组合物配制用于静脉内或口服施用。
[0375] 对于口服施用，所述化合物可以固体形式提供，诸如片剂、丸剂、糖锭(dragee)、粉剂、颗粒剂或胶囊，或以溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，将活性成分与一
种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填
充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤
维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解
剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓
凝剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿
剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如如滑
石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如改性
和未改性的环糊精；(11)着色剂；(12)乳化和悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山
梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶；和(13)药物制剂中
使用的其它无毒相容物质，诸如但不限于缓冲剂、芳香剂和防腐剂、甜味剂、矫味剂。
种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填
充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤
维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解
剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓
凝剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿
剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如如滑
石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如改性
和未改性的环糊精；(11)着色剂；(12)乳化和悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山
梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶；和(13)药物制剂中
使用的其它无毒相容物质，诸如但不限于缓冲剂、芳香剂和防腐剂、甜味剂、矫味剂。
[0376] 口服片剂可通过压制或模塑制备，任选含有一种或多种辅助成分，诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和
碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇
等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀
粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可包括羟丙基甲基纤维素、淀粉和明
胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘
油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇
等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀
粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可包括羟丙基甲基纤维素、淀粉和明
胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘
油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
[0377] 药物组合物的其他固体剂型，诸如糖锭、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可任选刻痕或用包衣和外壳制备，诸如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。
例如，为了制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊
可通过将活性成分与水，油诸如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘
油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
例如，为了制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊
可通过将活性成分与水，油诸如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘
油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
[0378] 还可配制药物组合物，以便使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球提供其中活性成分的缓慢或控制释放。它
们可通过例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，
所述灭菌剂可在使用前立即溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可
任选含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任
选以延迟的方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可
以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
们可通过例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，
所述灭菌剂可在使用前立即溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可
任选含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任
选以延迟的方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可
以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
[0379] 可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、用于重构的冻干物、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，或者可被冻干或以干燥产品形式存在，用于在使用前用水或
其它合适的媒介物重构。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水
或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、
苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄
油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
其它合适的媒介物重构。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水
或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、
苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄
油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
[0380] 此外，用于口服施用的药物组合物的制剂可以漱口剂、口腔喷雾剂或口服软膏形式呈现。
[0381] 本申请使用的短语“肠胃外给药”和“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用之外的其他施用方式，通常通过注射，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶
内、心内、皮内、鼻内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
内、心内、皮内、鼻内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
[0382] 对于肠胃外使用，本申请的药剂可以无菌水溶液或悬浮液形式提供，缓冲至适当的pH和等渗性或在胃肠外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化
钠。这些形式可以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸
如可从中取出适当剂量的小瓶，或者以固体形式或预浓缩物形式呈现，其在使用前可重构
成无菌可注射制剂，诸如溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期
接受者的血液或悬浮剂或增稠剂等渗的溶质。示例性输注剂量范围为在数分钟至数天时段
范围内约1至1000μg/kg/分钟的药剂与药物载体的混合物。
钠。这些形式可以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸
如可从中取出适当剂量的小瓶，或者以固体形式或预浓缩物形式呈现，其在使用前可重构
成无菌可注射制剂，诸如溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期
接受者的血液或悬浮剂或增稠剂等渗的溶质。示例性输注剂量范围为在数分钟至数天时段
范围内约1至1000μg/kg/分钟的药剂与药物载体的混合物。
[0383] 可用于本申请的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射
的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过保持所需的粒度(在
分散液的情况下)以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过保持所需的粒度(在
分散液的情况下)以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
[0384] 这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可确保防止微生物的
作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。
作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。
[0385] 在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决
于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性
媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性
媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
[0386] 通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本申请化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例，以及所用特定聚合物的性
质，可控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还
通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
质，可控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还
通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
[0387] 在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用时，特别是对于侵入性施用途径(即，通过上皮屏障转运或扩散的途径，诸如注射或植入)，该水溶液是无热原
的，或基本上无热原的。可选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种
或多种细胞、组织或器官。
的，或基本上无热原的。可选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种
或多种细胞、组织或器官。
[0388] 对于直肠、阴道或尿道施用，药物组合物的制剂可以栓剂形式存在，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂
或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温是固体，但在体温是
液体，因此会在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。适用于阴道施用的制剂还包括
含有本领域已知的适当载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温是固体，但在体温是
液体，因此会在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。适用于阴道施用的制剂还包括
含有本领域已知的适当载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
[0389] 对于局部应用或透皮施用，本申请的活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与任何防腐剂、缓冲剂、赋形剂或抛射剂混合，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、
石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合
物。局部用制剂形式包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。
石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合
物。局部用制剂形式包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。
[0390] 活性化合物可与药物载体以约0.1％至约10％药物与媒介物的浓度混合。
[0391] 除活性化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂，诸如氯氟烃和
挥发性未经取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
挥发性未经取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
[0392] 透皮贴剂具有额外的优点，即提供本申请化合物向身体的受控递送。此类剂型可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物经
过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制此类
通量的速率。
过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制此类
通量的速率。
[0393] 眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也涵盖在本申请的范围内。示例性眼用制剂描述于第2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074号美国公开及第6,583,
124号美国专利中，其内容通过引用并入本申请。如果需要，液体眼用制剂具有与泪液、房水
或玻璃体液相似的性质或与这些流体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，
诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。
124号美国专利中，其内容通过引用并入本申请。如果需要，液体眼用制剂具有与泪液、房水
或玻璃体液相似的性质或与这些流体相容。优选的施用途径是局部施用(例如，局部施用，
诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。
[0395] 引入方法也可由可再充电或可生物降解的装置提供。近年来，针对药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送，已经开发各种缓释聚合物装置并在体内进行测试。多种生物相容
性聚合物(包括水凝胶)，包括可生物降解和不可降解的聚合物，可用于形成植入物，其用于
在特定靶位点持续释放化合物。
性聚合物(包括水凝胶)，包括可生物降解和不可降解的聚合物，可用于形成植入物，其用于
在特定靶位点持续释放化合物。
[0396] 具有本领域普通技能的医生或兽医可容易地确定和开具治疗有效量的所需药物组合物。本申请使用的术语“治疗有效量”或“剂量”或“剂”是指在需要此类治疗的受试者中
足以通常产生所需治疗益处的量或剂量或足以调节靶受体的生物活性的量。
足以通常产生所需治疗益处的量或剂量或足以调节靶受体的生物活性的量。
[0397] 本申请化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，诸如建模、剂量递增或临床试验，同时考虑常规因素。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化。通常，在本申
请的组合物和方法中使用的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量
的化合物的量。
请的组合物和方法中使用的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量
的化合物的量。
[0398] 选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物或化合物的组合或其盐、溶剂化物和前药的活性，所用特定化合物的施用途径、施用时间、排泄速率，治疗的持续时
间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在接受治疗患者的年龄、
性别、体重、病症、一般健康状况、既往病史，以及负责的医生或兽医的偏好和经验，以及医
学领域中公知的类似因素。
间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在接受治疗患者的年龄、
性别、体重、病症、一般健康状况、既往病史，以及负责的医生或兽医的偏好和经验，以及医
学领域中公知的类似因素。
[0399] 例如，在选择受试者(诸如患者)的方案时，经常需要以较高剂量开始并且当病症受控时减少剂量。在另一个实例中，还可在低于所需水平的化合物的药物组合物剂量开始，
以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
[0400] 本申请的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，可使用每天约0.05至约5000mg，优选约1至约2000mg，更优选约2至约2000mg的剂量。典型的剂量为每天约
10mg至约1000mg，或每天25至200mg，或每天50至100mg，或少于每天100mg。
10mg至约1000mg，或每天25至200mg，或每天50至100mg，或少于每天100mg。
[0401] 在一些实施方案中，本申请的化合物以单位剂量形式分配，包括每单位剂量约0.05mg至约1000mg活性成分和药学上可接受的载体。在其他实施方案中，单位剂型包含约
10至约200mg活性成分。在其它实施方案中，适于口服、鼻腔、肺部或透皮施用的剂型包括约
125μg至约1250mg，优选约250μg至约500mg，更优选约2.5mg至约250mg化合物与药学上可接
受的载体或稀释剂的混合物。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的
(Isselbacher et al.(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine 13ed.,
1814-1882，通过引用并入本申请)。
10至约200mg活性成分。在其它实施方案中，适于口服、鼻腔、肺部或透皮施用的剂型包括约
125μg至约1250mg，优选约250μg至约500mg，更优选约2.5mg至约250mg化合物与药学上可接
受的载体或稀释剂的混合物。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的
(Isselbacher et al.(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine 13ed.,
1814-1882，通过引用并入本申请)。
[0402] 剂型可以每天施用或每天施用超过一次，诸如每天两次或三次。或者，如果发现处方医师建议，剂型可比每天施用更不频繁地施用，诸如每隔一天或每周施用。通过多次施用
药剂可递送更大的剂量。在一些实施方案中，剂型每天施用一次，两次或三次。在优选的实
施方案中，活性化合物每天施用一次。一旦发生患者疾病的改善，可调整剂量用于维持治
疗。例如，施用剂量或频率或两者可根据症状减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当
然，如果症状已经缓解到适当的水平，则可能会停止治疗。然而，在任何症状复发时，患者可
能需要长期间歇性治疗。患者可能还需要长期治疗。
药剂可递送更大的剂量。在一些实施方案中，剂型每天施用一次，两次或三次。在优选的实
施方案中，活性化合物每天施用一次。一旦发生患者疾病的改善，可调整剂量用于维持治
疗。例如，施用剂量或频率或两者可根据症状减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当
然，如果症状已经缓解到适当的水平，则可能会停止治疗。然而，在任何症状复发时，患者可
能需要长期间歇性治疗。患者可能还需要长期治疗。
[0403] 方法和用途
[0404] 在各种实施方案中，本申请化合物可用于调节，诸如活化(激动剂)，或阻断(拮抗剂)食欲素受体的活化。因此，在各种实施方案中，本申请提供了调节食欲素受体的方法，包
括使受体与有效量或浓度的本申请化合物接触。食欲素受体可以是OX1或OX2。在各种实施方
案中，本申请化合物是食欲素受体诸如OX1或OX2或两者的拮抗剂，并且可为一种或另一种的
选择性抑制剂。在各种实施方案中，接触可在患者(诸如人类患者)的组织内体内发生。在各
种实施方案中，如本文所述，通过本申请化合物调节食欲素受体(例如食欲素-1的拮抗作
用)可用于治疗患者的疾病、障碍或医学病症。
括使受体与有效量或浓度的本申请化合物接触。食欲素受体可以是OX1或OX2。在各种实施方
案中，本申请化合物是食欲素受体诸如OX1或OX2或两者的拮抗剂，并且可为一种或另一种的
选择性抑制剂。在各种实施方案中，接触可在患者(诸如人类患者)的组织内体内发生。在各
种实施方案中，如本文所述，通过本申请化合物调节食欲素受体(例如食欲素-1的拮抗作
用)可用于治疗患者的疾病、障碍或医学病症。
[0405] 在各种实施方案中，本申请提供治疗患者的疾病、障碍或医学病症的方法，诸如治疗其中调节食欲素受体在医学上适应的疾病、障碍或医学病症，包括以向受试者提供有益
效果的剂量、频率和持续时间向受试者(诸如患者)施用化合物。食欲素受体的调节(诸如激
动作用或拮抗作用)在医学上可适应于治疗其中食欲素受体起代谢或调节作用的疾病、障
碍或医学病症。某些这样的病症可通过选择性调节单一类食欲素受体来治疗，诸如在所提
供剂量调节OX1，而OX2不受施用化合物的影响。在各种实施方案中，本申请化合物可为食欲
素-1拮抗剂，并且其中一些是相对于食欲素-2的选择性食欲素-1拮抗剂。“选择性”意指调
节一种受体的化合物的浓度比调节比较受体的该化合物的浓度低至少10倍。因此，在各种
实施方案中，本申请化合物可为食欲素受体OX1的选择性调节剂，例如拮抗剂。在其他实施
方案中，本申请化合物可为食欲素受体OX2的选择性调节剂(例如拮抗剂)。在进一步的实施
方案中，本申请化合物可进一步调节对一种或多种形式的食欲素类天然肽配体具有亲和力
的其他类型或类别的受体。
效果的剂量、频率和持续时间向受试者(诸如患者)施用化合物。食欲素受体的调节(诸如激
动作用或拮抗作用)在医学上可适应于治疗其中食欲素受体起代谢或调节作用的疾病、障
碍或医学病症。某些这样的病症可通过选择性调节单一类食欲素受体来治疗，诸如在所提
供剂量调节OX1，而OX2不受施用化合物的影响。在各种实施方案中，本申请化合物可为食欲
素-1拮抗剂，并且其中一些是相对于食欲素-2的选择性食欲素-1拮抗剂。“选择性”意指调
节一种受体的化合物的浓度比调节比较受体的该化合物的浓度低至少10倍。因此，在各种
实施方案中，本申请化合物可为食欲素受体OX1的选择性调节剂，例如拮抗剂。在其他实施
方案中，本申请化合物可为食欲素受体OX2的选择性调节剂(例如拮抗剂)。在进一步的实施
方案中，本申请化合物可进一步调节对一种或多种形式的食欲素类天然肽配体具有亲和力
的其他类型或类别的受体。
[0406] 在各种实施方案中，本申请提供了本申请化合物用于治疗患者的疾病、障碍或医学病症的用途。例如，本申请化合物可用于制备药物，用于对患有疾病、障碍或医学病症的
患者施用。更具体地说，所述疾病、障碍或医学病症可包括进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关
障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、
精神分裂症、阿尔茨海默病、与诸如阿尔茨海默病等神经系统疾病相关的攻击性
(aggression)、及与自闭症等神经发育障碍相关的攻击性、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、
偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊
乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。药物或物质滥用或成瘾
包括复发。这些可能包括对可卡因、阿片类药物、安非他明、尼古丁、酒精、大麻、海洛因的滥
用或成瘾和/或任何其他药物滥用。
患者施用。更具体地说，所述疾病、障碍或医学病症可包括进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关
障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌症、
精神分裂症、阿尔茨海默病、与诸如阿尔茨海默病等神经系统疾病相关的攻击性
(aggression)、及与自闭症等神经发育障碍相关的攻击性、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、
偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为紊
乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。药物或物质滥用或成瘾
包括复发。这些可能包括对可卡因、阿片类药物、安非他明、尼古丁、酒精、大麻、海洛因的滥
用或成瘾和/或任何其他药物滥用。
[0407] 在其他实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症是发作性睡病、失眠、学习障碍、记忆障碍、抑郁、焦虑、成瘾、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、
行为紊乱、情绪障碍、性功能障碍、性心理功能障碍、性功能障碍、精神分裂症、躁郁症、谵
妄、痴呆，严重精神发育迟滞或运动障碍(诸如亨廷顿舞蹈病或图雷综合征)、进食障碍(诸
如厌食症、贪食症、恶病质或肥胖)、成瘾性进食行为、暴食/通便进食行为、心血管疾病、糖
尿病、食欲/味觉障碍、呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)、恶心、哮喘、癌症、帕金森病、库欣综
合征/疾病、嗜碱性粒细胞腺瘤、催乳素瘤、高催乳素血症、垂体肿瘤/腺瘤、下丘脑疾病、炎
性肠病、胃运动障碍、胃溃疡、弗勒利希综合征、腺垂体疾病、垂体疾病、肾上腺皮质功能减
退、肾上腺皮质功能亢进、下丘脑性腺功能减退、卡尔曼综合征(嗅觉缺失(anosmia)、嗅觉
减退(hyposmia))、功能性或精神性闭经、垂体功能低下、下丘脑性甲状腺功能减退、下丘
脑-肾上腺功能障碍、特发性高催乳素血症、生长激素缺乏性下丘脑疾病、特发性生长缺陷、
侏儒症、巨人症、肢端肥大症、生物和昼夜节律紊乱、与诸如神经系统疾病等疾病相关的睡
眠障碍、神经性疼痛、糖尿病神经病和不安腿综合征、心肺疾病、急性和充血性心力衰竭、低
血压、高血压、尿潴留、骨质疏松症、心绞痛、心肌梗塞、缺血性或出血性中风、蛛网膜下腔出
血(subsrachnoic hemorrhage)、溃疡、过敏、良性前列腺肥大、慢性肾衰竭、肾病、葡萄糖耐
量减低、偏头痛、阵发性偏头痛、头痛病症(诸如紧张型头痛、丛集性头痛、其他三叉自主神
经性头痛、其他原发性头痛诸如连续性半侧颅痛(hemicranias continua)、继发性头痛、颅
神经痛、或中枢性或原发性面部疼痛)、痛觉过敏、疼痛、增强的或夸大的对疼痛的敏感性诸
如痛觉过敏疼痛、灼痛或异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、非典型面部疼痛、神经性疼痛、
背痛、复杂性区域疼痛综合征I或II、关节炎性疼痛、运动损伤疼痛、与感染(例如HIV)相关
的疼痛、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、神经痛、呕吐(emesis)、恶心、呕吐
(vomiting)、与内脏疼痛相关的病症(诸如肠易激综合征或心绞痛)、膀胱性尿失禁(例如急
迫性尿失禁)、从麻醉品耐受或麻醉品戒断症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、异常睡眠、时差综
合征、神经变性疾病、解除抑制-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症、苍白球-脑桥-黑质变性、癫
痫、癫痫症或与一般食欲素系统功能障碍有关的其他疾病。
行为紊乱、情绪障碍、性功能障碍、性心理功能障碍、性功能障碍、精神分裂症、躁郁症、谵
妄、痴呆，严重精神发育迟滞或运动障碍(诸如亨廷顿舞蹈病或图雷综合征)、进食障碍(诸
如厌食症、贪食症、恶病质或肥胖)、成瘾性进食行为、暴食/通便进食行为、心血管疾病、糖
尿病、食欲/味觉障碍、呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)、恶心、哮喘、癌症、帕金森病、库欣综
合征/疾病、嗜碱性粒细胞腺瘤、催乳素瘤、高催乳素血症、垂体肿瘤/腺瘤、下丘脑疾病、炎
性肠病、胃运动障碍、胃溃疡、弗勒利希综合征、腺垂体疾病、垂体疾病、肾上腺皮质功能减
退、肾上腺皮质功能亢进、下丘脑性腺功能减退、卡尔曼综合征(嗅觉缺失(anosmia)、嗅觉
减退(hyposmia))、功能性或精神性闭经、垂体功能低下、下丘脑性甲状腺功能减退、下丘
脑-肾上腺功能障碍、特发性高催乳素血症、生长激素缺乏性下丘脑疾病、特发性生长缺陷、
侏儒症、巨人症、肢端肥大症、生物和昼夜节律紊乱、与诸如神经系统疾病等疾病相关的睡
眠障碍、神经性疼痛、糖尿病神经病和不安腿综合征、心肺疾病、急性和充血性心力衰竭、低
血压、高血压、尿潴留、骨质疏松症、心绞痛、心肌梗塞、缺血性或出血性中风、蛛网膜下腔出
血(subsrachnoic hemorrhage)、溃疡、过敏、良性前列腺肥大、慢性肾衰竭、肾病、葡萄糖耐
量减低、偏头痛、阵发性偏头痛、头痛病症(诸如紧张型头痛、丛集性头痛、其他三叉自主神
经性头痛、其他原发性头痛诸如连续性半侧颅痛(hemicranias continua)、继发性头痛、颅
神经痛、或中枢性或原发性面部疼痛)、痛觉过敏、疼痛、增强的或夸大的对疼痛的敏感性诸
如痛觉过敏疼痛、灼痛或异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、非典型面部疼痛、神经性疼痛、
背痛、复杂性区域疼痛综合征I或II、关节炎性疼痛、运动损伤疼痛、与感染(例如HIV)相关
的疼痛、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、神经痛、呕吐(emesis)、恶心、呕吐
(vomiting)、与内脏疼痛相关的病症(诸如肠易激综合征或心绞痛)、膀胱性尿失禁(例如急
迫性尿失禁)、从麻醉品耐受或麻醉品戒断症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、异常睡眠、时差综
合征、神经变性疾病、解除抑制-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症、苍白球-脑桥-黑质变性、癫
痫、癫痫症或与一般食欲素系统功能障碍有关的其他疾病。
[0408] 在其他实施方案中，本申请所述的化合物可用于治疗病症的方法，所述病症包括但不限于睡眠障碍、睡眠紊乱，包括增强睡眠质量、改善睡眠质量、提高睡眠效率、加强睡眠
维持；增加受试者睡眠的时间与受试者试图睡觉的时间的比率；改善入睡；减少睡眠潜伏期
或起始(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减
少睡眠期间的间歇性唤醒；减少夜间觉醒；减少最初睡眠后醒来的时间；增加睡眠总量；减
少睡眠的片段；改变REM睡眠发作的时机、频率或持续时间；改变慢波(诸如3或4级)睡眠发
作的时机、频率或持续时间；增加第2阶段睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间
的EEG-δ活性；减少夜间觉醒，特别是清晨觉醒；增加白昼清醒(alertness)；减少白昼嗜睡；
治疗或减少过度白昼睡眠；增加对睡眠强度的满意度；增加睡眠维持；特发性失眠；睡眠问
题；失眠、睡眠过度、特发性睡眠过度、重复性睡眠过度、内在性睡眠过度、发作性睡病、睡眠
中断、睡眠呼吸暂停、觉醒状态、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差，轮班工人的睡眠紊乱、睡
眠障碍、夜惊、与抑郁、感情/情绪障碍、阿尔茨海默病或认知障碍有关的失眠症，以及梦游
和遗尿症，及伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏日落(Alzheimer's sundowning)；与昼夜
节律相关的疾病以及与跨时区旅行及轮班工作时间表相关的精神和身体病症，由于导致
REM睡眠减少作为副作用的药物所致的疾病；纤维肌痛；表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛的
综合征；与睡眠期间呼吸紊乱相关的睡眠呼吸暂停；睡眠质量下降导致的疾病；增加学习加
强记忆；增加记忆保持；与食物过量摄入相关的进食障碍和与之相关的并发症、强迫性进食
障碍、肥胖(由于任何原因所致，无论是遗传抑或环境)、肥胖相关病症，包括饮食过量和神
经性贪食症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、子
宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心
脏病、心律失常和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾
病、颅咽管瘤、普拉德-威利综合征、弗勒利希综合征、GH缺陷性受试者、正常变异身材矮小、
特纳综合征和显示代谢活动减少或静息能量消耗减少(以占总脱脂量的百分比表示)的其
他病理状况，例如患有急性淋巴细胞白血病的儿童、代谢综合征(又称X综合征)、胰岛素抵
抗综合征、生殖激素异常、性生殖和生殖功能障碍，诸如生育能力受损、不育、男性性腺功能
减退和女性多毛症、与母亲肥胖有关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍(诸如肥胖相关的胃食管反
流)、呼吸系统疾病(诸如肥胖-通气不足综合征(匹克威克综合征)、呼吸困难)、心血管疾
病、炎症(诸如脉管系统的全身性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背部疼
痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、增加的麻醉风险、降低肥胖的继发性结果的风险(诸如降低左心
室肥厚的风险)；发生在脑中的异常振荡活动的疾病或病症，包括抑郁、偏头痛、神经性疼
痛、帕金森病、精神病或精神分裂症，以及特别是通过丘脑使活动异常偶合的疾病或病症；
增强认知功能；增强记忆；增加记忆保持；增加免疫反应；增加免疫功能；潮热；盗汗；延长寿
命；精神分裂症；由神经系统强加的兴奋/放松节律控制的肌肉相关病症，诸如心血管系统
的心律及其他病症；与细胞增殖相关的疾病，诸如血管舒张或血管收缩和血压；癌症；心律
失常；高血压；充血性心力衰竭；生殖器/泌尿系统的疾病；性功能障碍和生育病症；肾功能
充足；对麻醉剂的反应性；情绪障碍，诸如抑郁症或更具体的抑郁症，例如单纯阵发性或复
发性重度抑郁症和心境恶劣障碍，或双相情感障碍，例如，I型双相情感障碍，II型双相情感
障碍和循环性情绪障碍，由于一般医学疾病引起的情绪障碍和物质引起的情绪障碍；焦虑
症，包括急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激
障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特定恐惧症，物质诱发的情绪障碍；焦虑障碍，包括急性应
激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑
症、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱发的焦虑症和因一般医学疾病引起的焦虑；急性神经
和精神病症，诸如心脏搭桥手术和移植后的脑缺陷、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、
头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖神经元损伤；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩侧索硬化症；
多发性硬化；眼损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物诱发的帕金森病；肌肉痉挛和与
肌肉痉挛相关的病症，包括震颤、癫痫、抽搐；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、
创伤、血管问题或中风、艾滋病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克雅氏病、围产期缺氧、其他
一般医学疾病或药物滥用相关)；谵妄、遗忘症或年龄相关的认知下降；精神分裂症或精神
病，包括精神分裂症(妄想性、紊乱性、紧张性或未分化性)，精神分裂症样病症、情感分裂性
精神障碍、妄想症、短暂精神障碍、共同精神障碍、一般医学疾病引起的精神障碍和物质诱
发的精神病；物质相关病症及成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、
精神病症或焦虑症；对物质(包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿
片类药物、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药)的耐受、成瘾性进食、依赖或戒断；运动障
碍，包括失动症和运动不能-强直综合征(包括帕金森病、药物诱发的帕金森综合征、脑炎后
帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、帕金森-ALS痴呆复合症
和基底神经节钙化)、慢性疲劳综合征、疲劳(包括帕金森疲劳、多发性硬化疲劳、由睡眠障
碍或昼夜节律紊乱引起的疲劳)、药物诱发的帕金森综合征(诸如神经安定药诱发的帕金森
综合征、安定药恶性综合征、安定药诱发的急性肌张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、
安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)、图雷综合征、癫痫和运动障碍
(包括震颤(诸如静止性震颤、特发性震颤、姿势性震颤和意向性震颤))、舞蹈病(诸如西登
哈姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物
诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽动(包括单纯
性抽动、复杂性抽动和症状性抽动)、不安腿综合征和张力障碍(包括广泛性张力障碍，诸如
特发性张力障碍、药物诱发的张力障碍，症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力
障碍，诸如眼睑痉挛、口颌张力障碍、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴向张力障碍，张力障
碍性书写痉挛和偏瘫性张力障碍)；注意力缺陷/多动症(ADHD)；品行障碍；偏头痛(包括偏
头痛性头痛)；尿失禁；物质耐受、物质戒断(包括诸如阿片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、
苯并二氮杂 类、可卡因、镇静剂、安眠药等物质)；精神病；精神分裂症；焦虑症(包括广泛
性焦虑症，恐慌症和强迫症)；情绪障碍(包括抑郁、躁狂、双相情感障碍)；三叉神经痛；听力
损失；耳鸣；神经元损伤(包括眼损伤)；视网膜病变；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛，
包括急性和慢性疼痛状态、重度疼痛、顽固性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、骨
和关节疼痛(骨关节炎)、重复性运动疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤
维肌痛)、围术期疼痛(普外科、妇科)、慢性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、三叉神经痛、偏
头痛和偏头痛性头痛。
维持；增加受试者睡眠的时间与受试者试图睡觉的时间的比率；改善入睡；减少睡眠潜伏期
或起始(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减
少睡眠期间的间歇性唤醒；减少夜间觉醒；减少最初睡眠后醒来的时间；增加睡眠总量；减
少睡眠的片段；改变REM睡眠发作的时机、频率或持续时间；改变慢波(诸如3或4级)睡眠发
作的时机、频率或持续时间；增加第2阶段睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间
的EEG-δ活性；减少夜间觉醒，特别是清晨觉醒；增加白昼清醒(alertness)；减少白昼嗜睡；
治疗或减少过度白昼睡眠；增加对睡眠强度的满意度；增加睡眠维持；特发性失眠；睡眠问
题；失眠、睡眠过度、特发性睡眠过度、重复性睡眠过度、内在性睡眠过度、发作性睡病、睡眠
中断、睡眠呼吸暂停、觉醒状态、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差，轮班工人的睡眠紊乱、睡
眠障碍、夜惊、与抑郁、感情/情绪障碍、阿尔茨海默病或认知障碍有关的失眠症，以及梦游
和遗尿症，及伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏日落(Alzheimer's sundowning)；与昼夜
节律相关的疾病以及与跨时区旅行及轮班工作时间表相关的精神和身体病症，由于导致
REM睡眠减少作为副作用的药物所致的疾病；纤维肌痛；表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛的
综合征；与睡眠期间呼吸紊乱相关的睡眠呼吸暂停；睡眠质量下降导致的疾病；增加学习加
强记忆；增加记忆保持；与食物过量摄入相关的进食障碍和与之相关的并发症、强迫性进食
障碍、肥胖(由于任何原因所致，无论是遗传抑或环境)、肥胖相关病症，包括饮食过量和神
经性贪食症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、子
宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心
脏病、心律失常和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢疾
病、颅咽管瘤、普拉德-威利综合征、弗勒利希综合征、GH缺陷性受试者、正常变异身材矮小、
特纳综合征和显示代谢活动减少或静息能量消耗减少(以占总脱脂量的百分比表示)的其
他病理状况，例如患有急性淋巴细胞白血病的儿童、代谢综合征(又称X综合征)、胰岛素抵
抗综合征、生殖激素异常、性生殖和生殖功能障碍，诸如生育能力受损、不育、男性性腺功能
减退和女性多毛症、与母亲肥胖有关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍(诸如肥胖相关的胃食管反
流)、呼吸系统疾病(诸如肥胖-通气不足综合征(匹克威克综合征)、呼吸困难)、心血管疾
病、炎症(诸如脉管系统的全身性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背部疼
痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、增加的麻醉风险、降低肥胖的继发性结果的风险(诸如降低左心
室肥厚的风险)；发生在脑中的异常振荡活动的疾病或病症，包括抑郁、偏头痛、神经性疼
痛、帕金森病、精神病或精神分裂症，以及特别是通过丘脑使活动异常偶合的疾病或病症；
增强认知功能；增强记忆；增加记忆保持；增加免疫反应；增加免疫功能；潮热；盗汗；延长寿
命；精神分裂症；由神经系统强加的兴奋/放松节律控制的肌肉相关病症，诸如心血管系统
的心律及其他病症；与细胞增殖相关的疾病，诸如血管舒张或血管收缩和血压；癌症；心律
失常；高血压；充血性心力衰竭；生殖器/泌尿系统的疾病；性功能障碍和生育病症；肾功能
充足；对麻醉剂的反应性；情绪障碍，诸如抑郁症或更具体的抑郁症，例如单纯阵发性或复
发性重度抑郁症和心境恶劣障碍，或双相情感障碍，例如，I型双相情感障碍，II型双相情感
障碍和循环性情绪障碍，由于一般医学疾病引起的情绪障碍和物质引起的情绪障碍；焦虑
症，包括急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激
障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特定恐惧症，物质诱发的情绪障碍；焦虑障碍，包括急性应
激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑
症、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱发的焦虑症和因一般医学疾病引起的焦虑；急性神经
和精神病症，诸如心脏搭桥手术和移植后的脑缺陷、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、
头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖神经元损伤；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩侧索硬化症；
多发性硬化；眼损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物诱发的帕金森病；肌肉痉挛和与
肌肉痉挛相关的病症，包括震颤、癫痫、抽搐；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、缺血、
创伤、血管问题或中风、艾滋病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克雅氏病、围产期缺氧、其他
一般医学疾病或药物滥用相关)；谵妄、遗忘症或年龄相关的认知下降；精神分裂症或精神
病，包括精神分裂症(妄想性、紊乱性、紧张性或未分化性)，精神分裂症样病症、情感分裂性
精神障碍、妄想症、短暂精神障碍、共同精神障碍、一般医学疾病引起的精神障碍和物质诱
发的精神病；物质相关病症及成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、
精神病症或焦虑症；对物质(包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿
片类药物、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药)的耐受、成瘾性进食、依赖或戒断；运动障
碍，包括失动症和运动不能-强直综合征(包括帕金森病、药物诱发的帕金森综合征、脑炎后
帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、帕金森-ALS痴呆复合症
和基底神经节钙化)、慢性疲劳综合征、疲劳(包括帕金森疲劳、多发性硬化疲劳、由睡眠障
碍或昼夜节律紊乱引起的疲劳)、药物诱发的帕金森综合征(诸如神经安定药诱发的帕金森
综合征、安定药恶性综合征、安定药诱发的急性肌张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、
安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)、图雷综合征、癫痫和运动障碍
(包括震颤(诸如静止性震颤、特发性震颤、姿势性震颤和意向性震颤))、舞蹈病(诸如西登
哈姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物
诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽动(包括单纯
性抽动、复杂性抽动和症状性抽动)、不安腿综合征和张力障碍(包括广泛性张力障碍，诸如
特发性张力障碍、药物诱发的张力障碍，症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力
障碍，诸如眼睑痉挛、口颌张力障碍、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴向张力障碍，张力障
碍性书写痉挛和偏瘫性张力障碍)；注意力缺陷/多动症(ADHD)；品行障碍；偏头痛(包括偏
头痛性头痛)；尿失禁；物质耐受、物质戒断(包括诸如阿片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、
苯并二氮杂 类、可卡因、镇静剂、安眠药等物质)；精神病；精神分裂症；焦虑症(包括广泛
性焦虑症，恐慌症和强迫症)；情绪障碍(包括抑郁、躁狂、双相情感障碍)；三叉神经痛；听力
损失；耳鸣；神经元损伤(包括眼损伤)；视网膜病变；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛，
包括急性和慢性疼痛状态、重度疼痛、顽固性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、骨
和关节疼痛(骨关节炎)、重复性运动疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤
维肌痛)、围术期疼痛(普外科、妇科)、慢性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、三叉神经痛、偏
头痛和偏头痛性头痛。
[0409] 在其他实施方案中，所述疾病，障碍或医学病症是进食障碍、肥胖、酗酒或酒精相关障碍、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经障碍中的认知功能障碍、抑郁、焦虑、恐慌
症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫
痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高
血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。
症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫
痫、炎症、免疫相关疾病、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食管反流、内分泌相关疾病、癌症、高
血压、行为紊乱、情绪障碍、躁郁症、痴呆、性功能障碍、性心理障碍和肾脏疾病。
[0410] 在其他实施方案中，所述疾病、障碍或医学病症是物质成瘾(包括复发)、恐慌症、焦虑、创伤后应激障碍、疼痛、抑郁、季节性情感障碍、进食障碍或高血压。
[0411] 因此，在具体实施方案中，本申请提供了在有需要的受试者中用于以下的方法：增强睡眠质量；加强睡眠维持；增加REM睡眠；增加第2阶段睡眠；减少睡眠模式的碎片化；治疗
失眠；增强认知；增加记忆保持；治疗或控制肥胖；治疗或控制抑郁；治疗、控制、改善或降低
癫痫(包括失神性癫痫)的风险；治疗或控制疼痛(包括神经性疼痛)；治疗或控制帕金森病；
治疗或控制精神病；治疗、控制、改善或降低精神分裂症的风险，所述方法包括向患者施用
治疗有效量的本申请化合物。
失眠；增强认知；增加记忆保持；治疗或控制肥胖；治疗或控制抑郁；治疗、控制、改善或降低
癫痫(包括失神性癫痫)的风险；治疗或控制疼痛(包括神经性疼痛)；治疗或控制帕金森病；
治疗或控制精神病；治疗、控制、改善或降低精神分裂症的风险，所述方法包括向患者施用
治疗有效量的本申请化合物。
[0412] 据信，食欲素-1的拮抗作用在医学上表明用于治疗上述疾病。拮抗作用意指阻断受体(在这种情况下是食欲素受体)而不会使其转导信号。也就是说，拮抗作用导致阻断受
体的内源性或外源性配体激活或引起拮抗作用。
体的内源性或外源性配体激活或引起拮抗作用。
[0413] 使用上文所述或科学文献中存在的操作评价本申请公开和要求保护的任何化合物在调节食欲素受体和在各种细胞测定中的有效性，在普通技术范围内。因此，普通技术人
员可制备和评价任何要求保护的化合物而无需过多的实验。任何被发现是有效的调节剂、
激动剂或拮抗剂的化合物同样可在动物模型和人类临床研究中使用研究者的技术和经验
进行测试，以指导剂量和治疗方案的选择。
员可制备和评价任何要求保护的化合物而无需过多的实验。任何被发现是有效的调节剂、
激动剂或拮抗剂的化合物同样可在动物模型和人类临床研究中使用研究者的技术和经验
进行测试，以指导剂量和治疗方案的选择。
[0414] 在某些实施方案中，本申请包括进行医药事务(pharmaceutical business)的方法，其通过以下方式进行：确定用于治疗或预防本申请所述的任何疾病或病症的本申请化
合物的适当制剂和剂量，针对在动物中的功效和毒性所鉴定的制剂进行治疗性分析，并提
供用于销售鉴定具有可接受治疗特征的制剂的分销网络。在某些实施方案中，所述方法还
包括提供将该制剂营销到医疗保健提供者的销售组。
合物的适当制剂和剂量，针对在动物中的功效和毒性所鉴定的制剂进行治疗性分析，并提
供用于销售鉴定具有可接受治疗特征的制剂的分销网络。在某些实施方案中，所述方法还
包括提供将该制剂营销到医疗保健提供者的销售组。
[0415] 在某些实施方案中，本申请涉及进行医药事务的方法，其通过以下方式进行：确定用于治疗或预防本申请所述的任何疾病或病症的应用的化合物的适当制剂和剂量，以及许
可第三方进一步开发和销售制剂的权利。
可第三方进一步开发和销售制剂的权利。
[0416] 术语“医疗服务提供者”是指向个人、社区等提供医疗保健服务的个体或组织。“医疗服务提供者”的实例包括医生、医院、持续性护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理机
构、诊所、多专科诊所、独立式门诊中心、家庭健康机构和HMO。
构、诊所、多专科诊所、独立式门诊中心、家庭健康机构和HMO。
[0417] 药物组合
[0418] 本申请化合物可与一种或多种另外的活性成分组合用于药物组合物或方法中，用于治疗本申请所述的疾病和病症。其他另外的活性成分包括减轻治疗对预期疾病靶标的不
良影响的其他治疗剂或药剂。此类组合可用于增加功效，改善其他疾病症状，降低一种或多
种副作用，或降低本发明化合物的所需剂量。在某些实施方案中，此类组合提供了累加效
应，其中累加效应是指单独施用本申请化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种效果的总
和。在其它实施方案中，此类组合提供了协同效应，其中治疗效果超过单独施用本申请化合
物和一种或多种另外的治疗剂的的每种效果的总和。
良影响的其他治疗剂或药剂。此类组合可用于增加功效，改善其他疾病症状，降低一种或多
种副作用，或降低本发明化合物的所需剂量。在某些实施方案中，此类组合提供了累加效
应，其中累加效应是指单独施用本申请化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种效果的总
和。在其它实施方案中，此类组合提供了协同效应，其中治疗效果超过单独施用本申请化合
物和一种或多种另外的治疗剂的的每种效果的总和。
[0419] 另外的活性成分可在与本申请化合物分开的药物组合物中施用，或者可以与本申请的化合物一起包含在单一的药物组合物中。另外的活性成分可在施用本申请化合物的同
时、之前或之后施用。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现
特定受试者(诸如患者)、组合物和施用方式所需治疗响应而对受试者没有毒性的活性成分
的量。
时、之前或之后施用。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现
特定受试者(诸如患者)、组合物和施用方式所需治疗响应而对受试者没有毒性的活性成分
的量。
[0420] 组合药剂包括另外的活性成分是已知或发现有效治疗本申请所述疾病和病症的那些，包括有效针对与该疾病相关的另一靶标的那些。例如，本申请的组合物和制剂以及治
疗方法可进一步包含其他药物或医药，例如用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病症的
其他活性剂。例如，其他活性成分包括已知可用于增强睡眠质量及预防和治疗睡眠障碍和
睡眠紊乱的那些、抗糖尿病剂、心血管疗法、抗肥胖剂、其他食欲素受体拮抗剂、止痛药、抗
抑郁剂、抗焦虑剂、认知增强剂、抗阿尔茨海默病疗法和其他活性成分。适合与目前描述的
化合物组合的示例性活性药物成分及其他疗法包括第WO2008/147518号PCT公开第23-29页
中列出的那些，其通过引用并入本申请中。本申请所述任何化合物的药物组合物可另外包
含一种或多种此类活性剂，并且治疗方法可另外包括施用有效量的一种或多种此类活性
剂。
疗方法可进一步包含其他药物或医药，例如用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病症的
其他活性剂。例如，其他活性成分包括已知可用于增强睡眠质量及预防和治疗睡眠障碍和
睡眠紊乱的那些、抗糖尿病剂、心血管疗法、抗肥胖剂、其他食欲素受体拮抗剂、止痛药、抗
抑郁剂、抗焦虑剂、认知增强剂、抗阿尔茨海默病疗法和其他活性成分。适合与目前描述的
化合物组合的示例性活性药物成分及其他疗法包括第WO2008/147518号PCT公开第23-29页
中列出的那些，其通过引用并入本申请中。本申请所述任何化合物的药物组合物可另外包
含一种或多种此类活性剂，并且治疗方法可另外包括施用有效量的一种或多种此类活性
剂。
[0421] 实施例
[0422] 提供以下实施例以说明但不限制本申请。本领域技术人员将认识到，通过选择合适的起始物质和试剂可修改以下合成反应和方案，以获得其它式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、
(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐。
(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其药学上可接受的盐。
[0423] 实施例1：合成方案
[0424] 现在将通过参考下面的一般制备的说明性合成方案和随后的具体实施例来描述可用于本申请方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本申请的各种化合物，
可适当选择起始物质，使得最终所需的取代基在适当的情况下在有或没有保护的情况下通
过反应方案进行，以产生所需的产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置使用
合适的基团，该基团可以通过反应方案进行并适当地用所需的取代基替代。此外，本领域技
术人员将认识到，以下方案中所示的变换可以与特定侧基的官能团相容的任何顺序进行。
一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度进行。除非另有说明，
否则变量如上文参考式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或
(Va)所定义。使用适当标记的起始物质，根据下述方法制备如本申请所述的同位素标记的
化合物。此类物质通常可从放射性标记的化学试剂的商业供应商处获得。
可适当选择起始物质，使得最终所需的取代基在适当的情况下在有或没有保护的情况下通
过反应方案进行，以产生所需的产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置使用
合适的基团，该基团可以通过反应方案进行并适当地用所需的取代基替代。此外，本领域技
术人员将认识到，以下方案中所示的变换可以与特定侧基的官能团相容的任何顺序进行。
一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度进行。除非另有说明，
否则变量如上文参考式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或
(Va)所定义。使用适当标记的起始物质，根据下述方法制备如本申请所述的同位素标记的
化合物。此类物质通常可从放射性标记的化学试剂的商业供应商处获得。
[0425] 术语和缩写：
[0426] ACN 乙腈；
[0427] aq 水性/水溶液；
[0428] Atm 大气压；
[0429] Boc 叔丁氧基羰基；
[0430] Borax 四硼酸二钠或硼酸钠或四硼酸钠；
[0431] Cbz 苄基氧基羰基；
[0432] CDI 1,1'-羰基二咪唑；
[0433] DAST 二乙基氨基三氟化硫
[0434] dba 二亚苄基丙酮；
[0435] DCM 二氯甲烷；
[0436] DEA 二乙胺；
[0437] DIBAL-H 二异丁基氢化铝；
[0438] DIPEA 二异丙基乙基胺；
[0439] DME 1,2-二甲氧基乙烷；
[0440] DMF N,N-二甲基甲酰胺；
[0441] DMSO 二甲基亚砜；
[0442] Et2O 乙醚；
[0443] EtOAc 乙酸乙酯；
[0444] EtOH 乙醇；
[0445] eq.或equiv. 当量；
[0446] h 小时；
[0447] HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
[0448] HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0449] HPLC 高效液相色谱；
[0450] LCMS 液相色谱质谱；
[0451] LDA 二异丙基氨基锂；
[0452] LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
[0453] MeOH 甲醇；
[0454] min 分钟；
[0455] MS 质谱；
[0456] MW 微波；
[0457] NH4OAc 乙酸铵；
[0458] NMR 核磁共振；
[0459] ox 氧化；
[0460] Psi 磅/平方英寸；
[0461] quant. 定量；
[0462] RCM 关环易位；
[0463] r.t. 室温；
[0464] sat. 饱和的；
[0465] SFC 超临界流体色谱；
[0466] T3P 丙基磷酸酐；
[0467] TFA 三氟乙酸；
[0468] THF 四氢呋喃；
[0469] TLC 薄层色谱；
[0470] TMEDA 四甲基乙二胺；
[0471] UPLC 超高效液相色谱。
[0472] 通用合成方案
[0473] 在一些实施方案中，本申请的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物，其中X和X'两者均为F且Z为NR2，可根据方案1中所示的通用
合成方案制备。
合成方案制备。
[0474] 方案1
[0475]
[0476] 在一些实施方案中，本申请的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物，其中X为F，X'为H且Z为NR2，可根据方案2中所示的通用合成
方案制备。
方案制备。
[0477]
[0478] 方案2
[0479] 在一些实施方案中，本申请的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物，其中X为F，X'为H或卤素，诸如F，且Z为O，可根据方案3中所
示的通用合成方案制备。
示的通用合成方案制备。
[0480]
[0481] 方案3
[0482] 化合物(b)-(u)的合成
[0483] 3-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐(b)
[0484] 将PtO2(10g,44.0mol)添加至3-甲基吡啶-2-甲酸(100g,730mmol)于2L EtOH/H2O(1/1)与200mL浓HCl(36％wt)中的混合物中。将反应混合物在室温在3MPa氢气气氛下搅拌
25小时，1H-NMR指示反应完成。反应混合物通过硅藻土(约1cm)过滤并浓缩，得到标题化合
物，其为白色固体(131g,730mmol,100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR
(MeOD,400MHz)δ4.13-4.11(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.61-2.58(m,
1H),1.92-1.72(m,4H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。
25小时，1H-NMR指示反应完成。反应混合物通过硅藻土(约1cm)过滤并浓缩，得到标题化合
物，其为白色固体(131g,730mmol,100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR
(MeOD,400MHz)δ4.13-4.11(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.61-2.58(m,
1H),1.92-1.72(m,4H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0485] 1-(苄基氧基羰基)-3-甲基哌啶-2-甲酸(c)
[0486] 将化合物b(79g,0.44mol)溶于2M NaOH/THF(1/1v/v,1500mL)并冷却至0℃。然后逐滴添加氯甲酸苄酯(113g,0.67mol)并将反应混合物在室温搅拌48小时。浓缩反应混合物
以除去THF，然后用甲苯(3x100mL)萃取以除去过量CbzCl和苄醇。弃去有机层。水层用浓HCl
酸化(pH约2)并将产物用EtOAc(150mL x 4)萃取，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得无色
油状物慢慢固化(103g,84％)且未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ
7.40–7.37(m,5H),5.19(m,2H),4.95-4.72(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.36-3.25(m,1H),
1.93-1.53(m,5H),1.20-1.05(m,3H)。ESI-MS(m/z):263.93[M+1]+。
以除去THF，然后用甲苯(3x100mL)萃取以除去过量CbzCl和苄醇。弃去有机层。水层用浓HCl
酸化(pH约2)并将产物用EtOAc(150mL x 4)萃取，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得无色
油状物慢慢固化(103g,84％)且未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ
7.40–7.37(m,5H),5.19(m,2H),4.95-4.72(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.36-3.25(m,1H),
1.93-1.53(m,5H),1.20-1.05(m,3H)。ESI-MS(m/z):263.93[M+1]+。
[0487] (2S,3R)-1-(苄基氧基羰基)-3-甲基哌啶-2-甲酸(d)
[0488] 化合物c(55g,0.20mmol)溶于i-PrOH(400mL)。添加D-酪氨酸酰肼(23g,0.12mol)以得到非均相混合物，将其加热至回流。以100mL份添加MeOH直至形成均相溶液。将反应混
合物在该温度搅拌1小时，在该过程中蒸出一些MeOH。当反应混合物变混浊，关闭加热，伴随
搅拌将反应混合物冷却至室温，其得到粘稠浆液。将反应混合物过滤并用i-PrOH(100mL)洗
涤，得到无色固体(约40g,ee约94％)。从IPA/MeOH中重结晶得到无色固体(36g,>99％ee,
38％)。
合物在该温度搅拌1小时，在该过程中蒸出一些MeOH。当反应混合物变混浊，关闭加热，伴随
搅拌将反应混合物冷却至室温，其得到粘稠浆液。将反应混合物过滤并用i-PrOH(100mL)洗
涤，得到无色固体(约40g,ee约94％)。从IPA/MeOH中重结晶得到无色固体(36g,>99％ee,
38％)。
[0489] 将无色固体溶于EtOAc(400mL)并用1M HCl(100mL x 3)、盐水(100mL)洗涤且以MgSO4干燥。减压除去溶剂得到无色油状物的化合物d(>99.％ee,21g)，其慢慢固化。
[0490] (2S,3R)-3-甲基哌啶-2-甲酸(e)
[0491] 在氩气下，向化合物d(51g,0.18mol)于EtOAc中的溶液中添加催化量的10％Pd/C。将反应抽真空并用来自气球的氢气冲洗(2x)，然后在H2气球下搅拌，直至通过反相分析型
HPLC判断起始物质消耗(约30h)。反应混合物通过硅藻土(celite)过滤。硅藻土用热MeOH充
分洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物e，其为接近无色的固体(25.5g,99％)，未经
进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ3.58(d,1H),3.3(m,1H),2.95-2.85(m,1H),
2.60-2.50(m,1H),1.91-1.62(m,4H),1.16(d,3H)。
HPLC判断起始物质消耗(约30h)。反应混合物通过硅藻土(celite)过滤。硅藻土用热MeOH充
分洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物e，其为接近无色的固体(25.5g,99％)，未经
进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ3.58(d,1H),3.3(m,1H),2.95-2.85(m,1H),
2.60-2.50(m,1H),1.91-1.62(m,4H),1.16(d,3H)。
[0492] (2S,3R)-3-甲基哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(f)
[0493] 将过量HCl/MeOH(来自AcCl和MeOH)添加至来自前述步骤的粗制氨基酸化合物e(25.5g)中并将溶液加热至回流，直至起始物质消耗。12小时后取出等分试样并真空浓
1
缩——粗 H-NMR指示完全转化。然后浓缩反应混合物得到标题化合物，其为淡黄色固体
(34g,100％产率)，未经进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ4.22(m,1H),3.9(s,
3H),3.42-3.38(m,1H),3.10-3.0(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.97-1.70(m,4H),1.03(d,
3H)。
1
缩——粗 H-NMR指示完全转化。然后浓缩反应混合物得到标题化合物，其为淡黄色固体
(34g,100％产率)，未经进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ4.22(m,1H),3.9(s,
3H),3.42-3.38(m,1H),3.10-3.0(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.97-1.70(m,4H),1.03(d,
3H)。
[0494] (2S,3R)-3-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(g)
[0495] 在0℃，向来自前述步骤的粗制盐化合物f(34g,0.176mol)于THF(350mL)/H2O(250mL)中的溶液中添加DIEA(92mL,3eq)，接着添加BOC2O(76g,2eq)。将反应混合物温热至
室温过滤并搅拌约24小时。然后浓缩反应混合物以除去THF，然后用EtOAc稀释，并用1M HCl
(3x)、NaHCO3(1x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得粗制无色油状物掺杂有BOC2O，但未
经进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.65(br s,1.0H),4.0-3.9(m,1.0H),3.69
(s,3.0H),3.3-3.15(m,1.0H),1.9-1.8(m,1.0H),1.8-1.65(m,1.0H),1.65-1.5(m,3.0H),
1.44(s,9.0H),1.01(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):280.89[M+Na]+。
室温过滤并搅拌约24小时。然后浓缩反应混合物以除去THF，然后用EtOAc稀释，并用1M HCl
(3x)、NaHCO3(1x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得粗制无色油状物掺杂有BOC2O，但未
经进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.65(br s,1.0H),4.0-3.9(m,1.0H),3.69
(s,3.0H),3.3-3.15(m,1.0H),1.9-1.8(m,1.0H),1.8-1.65(m,1.0H),1.65-1.5(m,3.0H),
1.44(s,9.0H),1.01(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):280.89[M+Na]+。
[0496] (2S,3R)-3-甲基-6-氧代哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(h)
[0497] 向来自前述步骤的粗制氨基甲酸酯化合物和RuCl3(400mg,1mol％)于CH3CN(150mL)中的0℃溶液中逐滴添加NaBrO3(42g,0.28mol)于水(250mL)中的溶液。将反应混合
物在室温搅拌6小时，然后用EtOAc和水稀释。分开两层，水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有机
物用饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯
化粗制油状物，得到标题化合物，其为无色固体(39.2g,自e约79％)。1H NMR(MeOD,400MHz)
δ4.45(d,1H),3.7(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.41-2.23(m,2H),1.7-1.62(m,1H),1.55-1.45
(m,1H),1.42(s,9H),0.96(d,3H)。
物在室温搅拌6小时，然后用EtOAc和水稀释。分开两层，水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有机
物用饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯
化粗制油状物，得到标题化合物，其为无色固体(39.2g,自e约79％)。1H NMR(MeOD,400MHz)
δ4.45(d,1H),3.7(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.41-2.23(m,2H),1.7-1.62(m,1H),1.55-1.45
(m,1H),1.42(s,9H),0.96(d,3H)。
[0498] (2S,3R)-3-甲基-3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(i)
[0499] 在-78℃，向化合物h(39.2g,0.145mol)于THF(400mL)中的溶液中逐滴添加LiBEt3H(1.0M于THF中,1.1eq)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液
淬灭并温热至室温且用EtOAc稀释。分开两层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水
洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
淬灭并温热至室温且用EtOAc稀释。分开两层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水
洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
[0500] 在-78℃，向所得粗制无色油状物于CH2Cl2(1L)中的溶液中添加DIEA(101mL,4eq)，接着逐滴添加TFAA(41mL,2eq)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后慢慢温热至室温并
通过TLC分析检测起始物质消失。当判断反应完成，将其冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液
淬灭。分开两层。有机层用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在SiO2上纯化
(EtOAc/hex)得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化(33g,89％)。1H NMR(D6-DMSO,
400MHz)δ6.7(br dd,1H),4.85(dt,1H),4.52(dd,1H),3.67(s,1.6H),3.63(s,1.4H),2.15-
2.06(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.7-1.6(m,1H),1.45(s,4.5H),1.4(s,4.5H),1.05(dd,
3H)。
通过TLC分析检测起始物质消失。当判断反应完成，将其冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液
淬灭。分开两层。有机层用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在SiO2上纯化
(EtOAc/hex)得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化(33g,89％)。1H NMR(D6-DMSO,
400MHz)δ6.7(br dd,1H),4.85(dt,1H),4.52(dd,1H),3.67(s,1.6H),3.63(s,1.4H),2.15-
2.06(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.7-1.6(m,1H),1.45(s,4.5H),1.4(s,4.5H),1.05(dd,
3H)。
[0501] (2S,3R)-5,6-二羟基-3-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(j)
[0502] 向烯酰胺化合物i(33g,0.13mol)和NMO(23g,0.19mol)于丙酮(300mL)和H2O(200mL)中的0℃溶液中添加OsO4(4％wt于H2O中,1mol％)。将反应混合物温热至室温过夜，
通过TLC分析判断反应完成。反应混合物用饱和NaHSO3水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分开两
层。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩，得到粗制二醇，其为接近无色的固体，未经进一步纯化即使用(35.9g)。1H NMR(DMSO-
d6,400MHz)δ5.86(br s,1.0H),5.37(br s,1.0H),4.67(d,1.0H),4.05(d,1.0H),3.90-
3.83(m,1.0H),3.62(s,3.0H),2.67(br s,1.0H),1.58-1.51(m,1.0H),1.41-1.36(m,
1.0H),1.35(s,9.0H),0.88(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):312.90[M+Na]+。
通过TLC分析判断反应完成。反应混合物用饱和NaHSO3水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分开两
层。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩，得到粗制二醇，其为接近无色的固体，未经进一步纯化即使用(35.9g)。1H NMR(DMSO-
d6,400MHz)δ5.86(br s,1.0H),5.37(br s,1.0H),4.67(d,1.0H),4.05(d,1.0H),3.90-
3.83(m,1.0H),3.62(s,3.0H),2.67(br s,1.0H),1.58-1.51(m,1.0H),1.41-1.36(m,
1.0H),1.35(s,9.0H),0.88(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):312.90[M+Na]+。
[0503] (2S,3R)-3-甲基-5-氧代哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(k)
[0504] 向粗制二醇化合物j于CHCl3(0.8L)中的溶液中添加p-TsOH(200mg,)。将反应混合物温热至60℃并通过TLC分析检测起始物质消失(1-3小时)。将反应混合物冷却至室温，用
饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗制
酮，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(31.1g,88％历经2步)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.8
(br s,0.6H),4.6(br s,0.4H),4.20-4.10(m,2H),3.83(s,3H),2.60-2.3(m,3H),1.48(br
s,9H),1.12(br s,3H)。
饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗制
酮，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(31.1g,88％历经2步)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.8
(br s,0.6H),4.6(br s,0.4H),4.20-4.10(m,2H),3.83(s,3H),2.60-2.3(m,3H),1.48(br
s,9H),1.12(br s,3H)。
[0505] (2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(l)
[0506] 在0℃，将DAST(64g,0.4mol)添加至化合物k(31.1g,0.11mol)于CH2Cl2(110mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜后，将反应混合物小心淬灭于CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液的0℃混
合物中，然后温热至室温。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物
(26.8g,79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.9(br s,0.6H),4.65(br s,0.4H),4.33-4.18(m,
1H),3.75(s,3H),3.7-3.55(m,1H),2.283(br s,1H),2.1-1.86(m,2H),1.49(s,9H),1.2(d,
3H)。
合物中，然后温热至室温。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物
(26.8g,79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.9(br s,0.6H),4.65(br s,0.4H),4.33-4.18(m,
1H),3.75(s,3H),3.7-3.55(m,1H),2.283(br s,1H),2.1-1.86(m,2H),1.49(s,9H),1.2(d,
3H)。
[0507] (2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-甲酸甲酯(m)
[0508] 在0℃，向化合物l(10g,0.034mol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将反应混合物温热至室温并通过TLC分析监测起始物质消失(3-4h)。当反应完成，真空浓缩反
应混合物，得到油状物，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ4.22(m,1H),3.9
(s,3H),3.42-3.38(m,1H),3.10-3.0(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.97-1.70(m,4H),1.03(d,
3H)。
应混合物，得到油状物，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ4.22(m,1H),3.9
(s,3H),3.42-3.38(m,1H),3.10-3.0(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.97-1.70(m,4H),1.03(d,
3H)。
[0509] (2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯(n)
[0510] 向粗化合物m于THF/饱和NaHCO3水溶液(400mL,1:1v/v)中的0℃溶液中添加CbzCl(14.6g,0.085mol)。将反应混合物温热至室温过夜，然后用EtOAc稀释。分开两层。水层用
EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)
纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物(10.7g,96％2步)。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δ7.5-7.3(m,5H),5.3-5.1(m,2H),5.0-4.9(m,0.6H),4.85-4.75(m,0.4H,4.5-4.35
(m,1H),3.8-3.8(m,3H),3.7-3.5(m,1H),2.4-2.25(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.15-1.0(m,
3H)。
EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)
纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物(10.7g,96％2步)。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δ7.5-7.3(m,5H),5.3-5.1(m,2H),5.0-4.9(m,0.6H),4.85-4.75(m,0.4H,4.5-4.35
(m,1H),3.8-3.8(m,3H),3.7-3.5(m,1H),2.4-2.25(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.15-1.0(m,
3H)。
[0511] (2S,3R)-1-(苄基氧基羰基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-甲酸(o)
[0512] 向化合物n(10.7g)于THF(150mL)中的0℃溶液中添加1M LiOH(100mL)。将反应混合物温热至室温过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并用1M HCl酸化至pH约3。分开两层，有机
相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到接近无色的油状物。粗制酸(9.8g,96％)未经
进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.4-7.3(m,5H),5.3-5.1(m,2H),4.85-4.75(m,
1H),4.3-4.2(m,1H),3.78-3.5(m,1H),2.35-2.2(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.0-1.85(m,
1H),1.15(t,3H)。
相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到接近无色的油状物。粗制酸(9.8g,96％)未经
进一步纯化即使用。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.4-7.3(m,5H),5.3-5.1(m,2H),4.85-4.75(m,
1H),4.3-4.2(m,1H),3.78-3.5(m,1H),2.35-2.2(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.0-1.85(m,
1H),1.15(t,3H)。
[0513] (2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(p)
[0514] 向化合物o(9.8g,0.031mol)于THF(100mL)中的0℃溶液中添加BH3/THF(1.0M,47mL)。将反应混合物温热至室温并通过反相HPLC进行监测。添加另外的BH3/THF(15mL)。再
经过6小时后，起始物质消耗(通过HPLC)。反应混合物用MeOH淬灭，并真空浓缩。粗制无色油
状物吸收于EtOAc并用1M HCl(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(8.8g,
94％)，其为无色油状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):300.29[M+1]+。1H NMR(D6-
DMSO,400MHz)δ7.4-7.3(m,5H),5.2-5.1(q,2H),4.85-4.7(m,1H),4.5(d,0.36H),4.25-4.1
(m,1.64H),3.8-3.7(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.5-3.2(m,1H),2.1-1.9(m,2H),1.0(br s,
3H)。
经过6小时后，起始物质消耗(通过HPLC)。反应混合物用MeOH淬灭，并真空浓缩。粗制无色油
状物吸收于EtOAc并用1M HCl(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(8.8g,
94％)，其为无色油状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):300.29[M+1]+。1H NMR(D6-
DMSO,400MHz)δ7.4-7.3(m,5H),5.2-5.1(q,2H),4.85-4.7(m,1H),4.5(d,0.36H),4.25-4.1
(m,1.64H),3.8-3.7(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.5-3.2(m,1H),2.1-1.9(m,2H),1.0(br s,
3H)。
[0515] (2S,3R)-2-((1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(q)
[0516] 向粗化合物p(8.8g,0.03mol)于无水甲苯(100mL)中的溶液中添加ADDP(14.9g,0.059mol)，接着添加PBu3(17.9g,0.089mol)。在室温搅拌45分钟后，添加邻苯二甲酰亚胺
(6.5g,0.044mol)并将反应混合物温热至80℃过夜。12小时后，通过反相分析型HPLC分析，
起始的醇化合物p消耗。将反应混合物冷却至室温，通过SiO2垫(用甲苯洗涤)过滤，并真空
浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化所得粗制油状物，得到标题化合物(11g,约87％)，其
掺杂有邻苯二甲酰亚胺。[邻苯二甲酰亚胺可通过溶于EtOAc并用NaOH洗涤除去，但在下一
步中还要进行除去]。ESI-MS(m/z):429.40[M+1]+。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.9-7.8(m,
4H),7.35-7.2(m,2H),7.18-7.1(m,1H),7.1-7.0(m,1H),6.9(d,1H),4.85-4.7(m,1.5H),
4.5(d,1H),4.48-4.35(m,0.5H),4.25-4.1(m,2H),3.7-3.45(m,2H),2.25-2.0(m,3H),1.1
(t,3H)。
(6.5g,0.044mol)并将反应混合物温热至80℃过夜。12小时后，通过反相分析型HPLC分析，
起始的醇化合物p消耗。将反应混合物冷却至室温，通过SiO2垫(用甲苯洗涤)过滤，并真空
浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化所得粗制油状物，得到标题化合物(11g,约87％)，其
掺杂有邻苯二甲酰亚胺。[邻苯二甲酰亚胺可通过溶于EtOAc并用NaOH洗涤除去，但在下一
步中还要进行除去]。ESI-MS(m/z):429.40[M+1]+。1H NMR(D6-DMSO,400MHz)δ7.9-7.8(m,
4H),7.35-7.2(m,2H),7.18-7.1(m,1H),7.1-7.0(m,1H),6.9(d,1H),4.85-4.7(m,1.5H),
4.5(d,1H),4.48-4.35(m,0.5H),4.25-4.1(m,2H),3.7-3.45(m,2H),2.25-2.0(m,3H),1.1
(t,3H)。
[0517] (2S,3R)-2-(氨基甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(r)
[0518] 将酰肼(6.2mL,5eq)添加至化合物q(11g,23mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC分析判断起始物质消耗。将
反应混合物冷却并真空浓缩。粗残余物吸收于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液(4x)、盐水洗
涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到标题化合物(6.9g,90％)，其为淡黄色油状物，未经进一
步即使用。％).ESI-MS(m/z):299.3[M+1]+。
反应混合物冷却并真空浓缩。粗残余物吸收于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液(4x)、盐水洗
涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到标题化合物(6.9g,90％)，其为淡黄色油状物，未经进一
步即使用。％).ESI-MS(m/z):299.3[M+1]+。
[0519] (2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(s)
[0520] (针对其中ArX为2-Cl-5-CF3-嘧啶的化合物给出合成操作)。向粗制胺化合物r(2.2g,7.4mmol)和K2CO3(2g,14.8mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-Cl-5-CF3-嘧啶
(2g,11.1mmol)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判
断起始物质消耗。将反应混合物冷却，并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐
水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其
为淡黄色固体(2.4g,75％)。ESI-MS(m/z):445.4[M+1]+。
(2g,11.1mmol)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判
断起始物质消耗。将反应混合物冷却，并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐
水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其
为淡黄色固体(2.4g,75％)。ESI-MS(m/z):445.4[M+1]+。
[0521] (2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-鎓氢溴酸盐(t)
[0522] (针对其中Ar为5-CF3-嘧啶的化合物给出合成操作)
[0523] 将氨基甲酸酯化合物s(2.4g,5.4mmol)添加至30％HBr/HOAc(15mL)。反应混合物在室温搅拌(1-3小时)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到
标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(2.1g,约100％)且未经纯化即使用。1H NMR(D6-DMSO,
400MHz)δ9.7(br s,1H),9.15(br s,1H),8.7(s,2H),8.15(t,1H),3.92-3.7(m,1H),3.7-
3.5(m,4H),2.4-2.05(m,3H),1.1(d,3H)。
标题化合物，其为淡黄色泡沫状物(2.1g,约100％)且未经纯化即使用。1H NMR(D6-DMSO,
400MHz)δ9.7(br s,1H),9.15(br s,1H),8.7(s,2H),8.15(t,1H),3.92-3.7(m,1H),3.7-
3.5(m,4H),2.4-2.05(m,3H),1.1(d,3H)。
[0524] 化合物(u)
[0525] 向化合物t、HATU(1.5eq)和羧酸(1.2eq)于DMF中的溶液中添加DIEA(3eq)。当通过HPLC判断起始的胺消耗(取决于所使用的酸从30分钟至24小时不等)，反应混合物用EtOAc
稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯
化粗残余物，得到所需化合物。
稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯
化粗残余物，得到所需化合物。
[0526] 示例性羧酸包括化合物aa-cv。
[0527] 化合物aa：4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0528]
[0529] 步骤1：4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0530]
[0531] 在室温，向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g,14.3mol,1.0eq)和I2(3.6g,14.3mmol,1.0eq)于ACN(14mL)中的溶液中添加CAN(1.6g,2.86mmol,0.2eq)。反应混合物在室温搅拌
过夜，并通过反相分析型HPLC进行监测。当起始物质被消耗，真空浓缩反应混合物，得到粗
固体，伴随搅拌将其慢慢倾倒至饱和Na2S2O3溶液和H2O(1:1)中。过滤浅黄色悬浮液并用H2O
洗涤滤饼。所得接近无色的固体真空干燥且未经进一步即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.86(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
过夜，并通过反相分析型HPLC进行监测。当起始物质被消耗，真空浓缩反应混合物，得到粗
固体，伴随搅拌将其慢慢倾倒至饱和Na2S2O3溶液和H2O(1:1)中。过滤浅黄色悬浮液并用H2O
洗涤滤饼。所得接近无色的固体真空干燥且未经进一步即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.86(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0532] 步骤2：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0533]
[0534] 在0℃，将NaH(60％于矿物油中的分散物,0.72g,18mmol,1.2eq)按份添加至4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.2g,15mmol,1.0eq)和无水THF(15mL)的混合物中。一旦添加NaH完
成，将混合物在0℃再搅拌30分钟并在室温再搅拌1小时。将混合物重新冷却至0℃，然后添
加MeI(1.0mL,16.5mmol,1.1eq)。当反应混合物固化，移开冷浴并将混合物在室温保持1小
时。当通过分析型HPLC判断起始物质被消耗，慢慢添加H2O(0.5mL)以淬灭反应，然后伴随搅
拌慢慢添加NaOH溶液(2M,1.0eq)。将混合物在室温搅拌，直至酯水解完成(约1-2小时)。过
滤浅黄色悬浮液并收集所得黄色固体。真空浓缩滤液，然后用己烷洗涤，以除去矿物油。所
得水层和固体合并且用6N HCl酸化至pH 1～2。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐
水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题酸，其为淡黄色固体，未经进一步纯化即使用。
成，将混合物在0℃再搅拌30分钟并在室温再搅拌1小时。将混合物重新冷却至0℃，然后添
加MeI(1.0mL,16.5mmol,1.1eq)。当反应混合物固化，移开冷浴并将混合物在室温保持1小
时。当通过分析型HPLC判断起始物质被消耗，慢慢添加H2O(0.5mL)以淬灭反应，然后伴随搅
拌慢慢添加NaOH溶液(2M,1.0eq)。将混合物在室温搅拌，直至酯水解完成(约1-2小时)。过
滤浅黄色悬浮液并收集所得黄色固体。真空浓缩滤液，然后用己烷洗涤，以除去矿物油。所
得水层和固体合并且用6N HCl酸化至pH 1～2。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐
水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题酸，其为淡黄色固体，未经进一步纯化即使用。
[0535] 步骤3：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
[0536]
[0537] 向粗制4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(3.1g,12.5mmol)和THF(15mL)的混合物中按份添加t-BuOH(1.2mL,12.5mol,1.0eq)和DMAP(0.30g,2.5mmol,0.2eq)，接着按份添加
(Boc)2O(3.5g,16.2mol,1.3eq)。混合物在室温搅拌过夜，通过分析型HPLC监测反应。当酸
被消耗，真空浓缩反应混合物，得到粗固体，将其溶于EtOAc。所得有机溶液用2N HCl(3x)、
H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为淡黄色固体，未经进一
步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),3.96(s,3H),1.65(s,9H)。
(Boc)2O(3.5g,16.2mol,1.3eq)。混合物在室温搅拌过夜，通过分析型HPLC监测反应。当酸
被消耗，真空浓缩反应混合物，得到粗固体，将其溶于EtOAc。所得有机溶液用2N HCl(3x)、
H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为淡黄色固体，未经进一
步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),3.96(s,3H),1.65(s,9H)。
[0538] 步骤4：(3-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
[0539]
[0540] 在-78℃，在氩气下，向粗制4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.6g,5.1mmol,1.0eq)和B(Oi-Pr)3(1.8mL,7.7mmol,1.5eq)于无水THF(6mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi
(2.5M,3.6mL,9.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌并通过分析型HPLC监测起始物质消失。
当反应完成(1-2小时)，慢慢添加H2O(5mL)以淬灭反应并将所得混合物慢慢温热至室温。然
后将混合物慢慢倾倒至2N HCl溶液中，使pH 2～3。用EtOAc稀释反应混合物并分开两层。水
层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制硼酸，
其为棕色固体，未经进一步即使用。
(2.5M,3.6mL,9.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌并通过分析型HPLC监测起始物质消失。
当反应完成(1-2小时)，慢慢添加H2O(5mL)以淬灭反应并将所得混合物慢慢温热至室温。然
后将混合物慢慢倾倒至2N HCl溶液中，使pH 2～3。用EtOAc稀释反应混合物并分开两层。水
层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制硼酸，
其为棕色固体，未经进一步即使用。
[0541] 步骤5：4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
[0542]
[0543] 向从前述步骤中获得的粗制硼酸中添加DMF/H2O(5:1,9mL)、K2CO3(1.0g,7.7mmol,1.5eq)和2-氯-5-氟嘧啶(0.76mL,6.1mmol,1.2eq)。将混合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4
(0.18g,0.13mmol,0.025eq)。将混合物脱气，然后在80℃油浴中在氩气下加热过夜。通过分
析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶垫过滤以除去
K2CO3和Pd。滤饼用甲苯洗涤。滤液用甲苯稀释并用H2O洗涤，分开两层。水层用甲苯(2x)萃
取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品，其为琥珀色油状物，未经进一步纯化即
使用。ESI-MS(m/z):278.58[M+1]+。
(0.18g,0.13mmol,0.025eq)。将混合物脱气，然后在80℃油浴中在氩气下加热过夜。通过分
析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶垫过滤以除去
K2CO3和Pd。滤饼用甲苯洗涤。滤液用甲苯稀释并用H2O洗涤，分开两层。水层用甲苯(2x)萃
取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品，其为琥珀色油状物，未经进一步纯化即
使用。ESI-MS(m/z):278.58[M+1]+。
[0544] 步骤6：4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0545]
[0546] 向从前述步骤获得的粗制叔丁酯于DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。反应混合物在室温搅拌，通过分析型HPLC监测起始物质消失(3-4小时)。当反应完成，真空浓缩反应
混合物，得到粗品，其为暗色油状物。添加甲苯并真空浓缩反应混合物，以除去残余的TFA。
将粗制油状物冷却至0℃并伴随搅拌添加MeOH。悬浮液快速形成并再搅拌1小时。将悬浮液
过滤并用冷洗涤，得到标题化合物，其为结晶无色的固体。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ14.80
(宽峰,1H),9.10(s,2H),8.55(s,1H),4.00(s,3H)；ESI-MS(m/z):222.79[M+1]+。
混合物，得到粗品，其为暗色油状物。添加甲苯并真空浓缩反应混合物，以除去残余的TFA。
将粗制油状物冷却至0℃并伴随搅拌添加MeOH。悬浮液快速形成并再搅拌1小时。将悬浮液
过滤并用冷洗涤，得到标题化合物，其为结晶无色的固体。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ14.80
(宽峰,1H),9.10(s,2H),8.55(s,1H),4.00(s,3H)；ESI-MS(m/z):222.79[M+1]+。
[0547] 化合物ab：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0548]
[0549] 步骤1：4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0550]
[0551] 在0℃，在氩气保护下，将NaH(60％于矿物油中的分散物,11.3g,282mmol,3.0eq)按份添加至4-溴-1H-吡唑-3-甲酸(18g,94.2mmol,1.0eq)于无水DMF(200mL)中的混合物
中。一旦添加NaH完成，将混合物在0℃再搅拌30分钟并在室温再搅拌1小时。将混合物重新
冷却至0℃，然后添加MeI(24mL,377mmol,4.0eq)。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和
NaHCO3、盐水洗涤，以Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到固体粗品，其未经进一步纯化即使用。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。
中。一旦添加NaH完成，将混合物在0℃再搅拌30分钟并在室温再搅拌1小时。将混合物重新
冷却至0℃，然后添加MeI(24mL,377mmol,4.0eq)。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和
NaHCO3、盐水洗涤，以Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到固体粗品，其未经进一步纯化即使用。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。
[0552] 步骤2：(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
[0553]
[0554] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，遵循与针对(3-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸所述相同的通用方案制备(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)硼酸。
基)硼酸。
[0555] 步骤3：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0556]
[0557] 向自前述步骤中获得粗制硼酸(0.86g,4.14mmol)中添加二噁烷/H2O(4:1,42mL)、K2CO3(1.714g,12.41mmol,3.0eq)和2,5-二氯嘧啶(0.74g,4.14mmol,1.2eq)。将混合物脱
气，然后添加Pd(PPh3)4(0.48g,0.41mmol,0.1eq)。将混合物脱气，然后在80℃油浴中在氩气
下加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温，并通
过硅藻土垫过滤以除去K2CO3和Pd。滤饼用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释并用H2O洗涤且分开
两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层，得到粗品，其通过硅胶柱色谱进行纯化，
得到所需产物。ESI-MS(m/z):252.97[M+1]+。
气，然后添加Pd(PPh3)4(0.48g,0.41mmol,0.1eq)。将混合物脱气，然后在80℃油浴中在氩气
下加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温，并通
过硅藻土垫过滤以除去K2CO3和Pd。滤饼用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释并用H2O洗涤且分开
两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层，得到粗品，其通过硅胶柱色谱进行纯化，
得到所需产物。ESI-MS(m/z):252.97[M+1]+。
[0558] 步骤4：4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0559]
[0560] 向于THF(5mL)中的4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.22g,0.873mmol)添加NaOH(1.0M,4mL,5.0eq)。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反
应混合物酸化至pH～2。真空除去溶剂。粗品用萃取MeOH。除去溶剂并将所得酸真空干燥，其
未经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(m/z):239.03[M+1]+。
应混合物酸化至pH～2。真空除去溶剂。粗品用萃取MeOH。除去溶剂并将所得酸真空干燥，其
未经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(m/z):239.03[M+1]+。
[0561] 化合物ac：1-甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0562]
[0563] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和2-氯-4-甲基嘧啶，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物。
ESI-MS(m/z):219.0[M+1]+。
ESI-MS(m/z):219.0[M+1]+。
[0564] 化合物ad：1-甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0565]
[0566] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和2-氯-5-甲基嘧啶，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物。
ESI-MS(m/z):219.0[M+1]+。
ESI-MS(m/z):219.0[M+1]+。
[0567] 化合物ae：1-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0568]
[0569] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化
合物。ESI-MS(m/z):272.95[M+1]+。
合物。ESI-MS(m/z):272.95[M+1]+。
[0570] 化合物af：1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0571]
[0572] 步骤1：1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0573]
[0574] 将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.5g,6.84mmol,1.0eq)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(2.4mL,7.52mmol,1.1eq)、CsF(2.1g,13.67mmol,2.0eq)、Pd(PPh3)4(0.79g,
0.68mmol,0.1eq)和CuI(0.13g,0.68mmol,0.1eq)于DMF(120mL)中的混合物脱气10分钟，然
后在110℃油浴加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将混合物冷却并浓
缩。将粗品溶于EtOAc并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。除去溶剂获得粗品，将其通过硅胶进行
+
纯化，得到所需产物。ESI-MS(m/z):218.99[M+1]。
0.68mmol,0.1eq)和CuI(0.13g,0.68mmol,0.1eq)于DMF(120mL)中的混合物脱气10分钟，然
后在110℃油浴加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将混合物冷却并浓
缩。将粗品溶于EtOAc并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。除去溶剂获得粗品，将其通过硅胶进行
+
纯化，得到所需产物。ESI-MS(m/z):218.99[M+1]。
[0575] 步骤2：1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0576]
[0577] 使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):204.96[M+1]+。
[0578] 化合物ag：1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0579]
[0580] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对+
化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
[0581] 化合物ah：4-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0582]
[0583] 步骤1：锡烷合成的通用操作：5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
[0584]
[0585] 在氮气气氛下，向2-溴-5-氟吡啶(2.42g,13.75mmol,1.0eq)于THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中,5.5mL,13.75mmol,1.0eq)并将混合物在-78℃搅拌30分
钟。添加n-Bu3SnCl(4mL,14.58mmol,1.05eq)并将混合物在相同温度再搅拌2小时。向溶液
中添加饱和氯化铵溶液(150mL)并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并的有机层以Na2SO4干
燥，过滤并真空浓缩。粗制的5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶为黄色油状物，未经进一步纯
化即使用。
钟。添加n-Bu3SnCl(4mL,14.58mmol,1.05eq)并将混合物在相同温度再搅拌2小时。向溶液
中添加饱和氯化铵溶液(150mL)并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并的有机层以Na2SO4干
燥，过滤并真空浓缩。粗制的5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶为黄色油状物，未经进一步纯
化即使用。
[0586] 步骤2：4-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0587]
[0588] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):221.95[M+1]+。
[0589] 化合物ai：4-(3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0590]
[0591] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):221.95[M+1]+。
[0592] 化合物aj：1-甲基-4-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0593]
[0594] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):217.92[M+1]+。
[0595] 化合物ak：1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0596]
[0597] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):217.92[M+1]+。
[0598] 化合物ak：1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0599]
[0600] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):217.92[M+1]+。
[0601] 化合物am：1-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0602]
[0603] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶。遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):217.92[M+1]+。
[0604] 化合物an：4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0605]
[0606] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):233.94[M+1]+。
[0607] 化合物ao：1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0608]
[0609] 步骤1：1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0610]
[0611] 将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.15g,0.684mmol,1.0eq)、吡啶-3-基硼酸(0.11g,0.89mmol,1.3eq)和K2CO3(0.28g,2.05mmol,3.0eq)于二噁烷/H2O(4:1,3mL)中的混
合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4(0.08g,0.07mmol,0.1eq)。将混合脱气，然后在120℃于微波
反应器中加热30分钟。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室
温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤，分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层，得到
粗产物，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):218.08[M+1]+。
合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4(0.08g,0.07mmol,0.1eq)。将混合脱气，然后在120℃于微波
反应器中加热30分钟。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室
温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤，分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机层，得到
粗产物，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):218.08[M+1]+。
[0612] 步骤2：1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0613]
[0614] 使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]+。
[0615] 化合物ap：4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0616]
[0617] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(2-氟苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):220.84[M+1]+。
[0618] 化合物aq：4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0619]
[0620] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(3-氟苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao+
所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):220.84[M+1]。
所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):220.84[M+1]。
[0621] 化合物ar：1-甲基-4-(p-tolyl)-1H-吡唑-3-甲酸
[0622]
[0623] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和对甲苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):216.83[M+1]+。
[0624] 化合物as：1-甲基-4-(邻甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0625]
[0626] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和邻甲苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):216.83[M+1]+。
[0627] 化合物at：1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0628]
[0629] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和间甲苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):216.83[M+1]+。
[0630] 化合物au：4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0631]
[0632] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(3-甲氧基苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):232.84[M+1]+。
[0633] 化合物av：4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0634]
[0635] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(4-甲氧基苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):232.84[M+1]+。
[0636] 化合物aw：4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0637]
[0638] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(4-氯苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):236.86[M+1]+。
[0639] 化合物ax：1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0640]
[0641] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):217.92[M+1]+。
[0642] 化合物ay:1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0643]
[0644] 步骤1：4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
[0645]
[0646] 向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g,4.56mmol,1.0eq)和t-BuOH(0.87mL,9.12mmol,2.0eq)于DCM(15mL)中的混合物中添加DMAP(0.11g,0.91mmol,0.2eq)和DCC
(1.13g,5.47mmol,1.2eq)。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，反应混合物用DCM
稀释并用0.5N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩合并的有机层，得到粗品，通过硅胶柱
色谱纯化得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,3H),2.27(s,3H),1.65(s,9H)。
(1.13g,5.47mmol,1.2eq)。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，反应混合物用DCM
稀释并用0.5N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩合并的有机层，得到粗品，通过硅胶柱
色谱纯化得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,3H),2.27(s,3H),1.65(s,9H)。
[0647] 步骤2：1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯
[0648]
[0649] 使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与针对化合物sg所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):274.99[M+1]+。
[0650] 步骤3：1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0651]
[0652] 使用1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):218.84[M+1]+。
[0653] 化合物az：5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0654]
[0655] 步骤1：5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
[0656]
[0657] 向2-溴-5-氟吡啶(2.42g,13.75mmol,1.0eq)于THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中,5.5mL,13.75mmol,1.0eq)并将混合物在-78℃在氮气气氛下搅拌30。添加
n-Bu3SnCl(4mL,14.58mmol,1.05eq)并将混合物在相同温度再搅拌2小时。向溶液中添加饱
和氯化铵溶液(150mL)并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并
真空浓缩。呈黄色油状物的粗制5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶未经进一步纯化即使用。
n-Bu3SnCl(4mL,14.58mmol,1.05eq)并将混合物在相同温度再搅拌2小时。向溶液中添加饱
和氯化铵溶液(150mL)并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并
真空浓缩。呈黄色油状物的粗制5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶未经进一步纯化即使用。
[0658] 步骤2：5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸甲酯
[0659]
[0660] 将5-溴-2-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(0.15g,0.635mmol,1.0eq)、5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.368g,0.95mmol,1.5eq)、CsF(0.193g,13.67mmol,2.0eq)、Pd(PPh3)4
(0.073g,0.064mmol,0.1eq)和CuI(0.012g,0.064mmol,0.1eq)于DMF(4mL)中的混合物脱气
5分钟，然后在120℃于微波反应器中加热1小时。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完
成，将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。除去溶剂得到粗
品，通过硅胶纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):253.07[M+1]+。
(0.073g,0.064mmol,0.1eq)和CuI(0.012g,0.064mmol,0.1eq)于DMF(4mL)中的混合物脱气
5分钟，然后在120℃于微波反应器中加热1小时。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完
成，将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。除去溶剂得到粗
品，通过硅胶纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):253.07[M+1]+。
[0661] 步骤3：5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0662]
[0663] 向于THF(5mL)中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(0.16g,0.64mmol,1.0eq)添加NaOH(1M,3mL,5.0eq)。将混合物在100℃在油浴中加热2小时。通过分
析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物酸化至pH约2。真空除去溶剂。通过硅胶
纯化粗品得到所需酸。ESI-MS(m/z):238.82[M+1]+。
析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物酸化至pH约2。真空除去溶剂。通过硅胶
纯化粗品得到所需酸。ESI-MS(m/z):238.82[M+1]+。
[0664] 化合物ba：5-(4-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0665]
[0666] 在步骤1中使用2-溴-4-氟吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):238.82[M+1]+。
[0667] 化合物bb：5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0668]
[0669] 在步骤1中使用2-溴-5-甲氧基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):250.81[M+1]+。
[0670] 化合物bc：5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸
[0671]
[0672] 在步骤1中使用2-溴-6-甲氧基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻+
唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):250.81[M+1]。
唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):250.81[M+1]。
[0673] 化合物bd：2-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0674]
[0675] 在步骤1中使用2-溴-3-甲基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-+
4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):234.79[M+1]。
4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):234.79[M+1]。
[0676] 化合物be：2-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0677]
[0678] 在步骤1中使用2-溴-5-甲基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):234.79[M+1]+。
[0679] 化合物bf：2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0680]
[0681] 在步骤1中使用2-溴-6-甲基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):234.79[M+1]+。
[0682] 化合物bg：2-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0683]
[0684] 在步骤1中使用2-溴-4-甲基吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):234.79[M+1]+。
[0685] 化合物bh：2-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0686]
[0687] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):220.82[M+1]+。
[0688] 化合物bi：2-甲基-5-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲酸
[0689]
[0690] 在步骤1中使用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与针对5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):221.26[M+1]+。
[0691] 化合物bj：5-甲基-2-(吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸
[0692]
[0693] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶和2-溴-5-甲基噻吩-3-甲酸乙酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该
酸。ESI-MS(m/z):219.94[M+1]+。
酸。ESI-MS(m/z):219.94[M+1]+。
[0694] 化合物bk：2-甲基-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-甲酸
[0695]
[0696] 步骤1：5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯
[0697]
[0698] 将叔丁基腈(1.25mL,10.50mmol,2.0eq)和CuBr2(1.76g,7.87mmol,1.5eq)于乙腈(15mL)中的混合物在0℃搅拌并逐份添加5-氨基-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(0.89g,
5.248mmol,1.0eq)于乙腈(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc
稀释，用水和盐水洗涤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品得到所需产物。
5.248mmol,1.0eq)于乙腈(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc
稀释，用水和盐水洗涤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品得到所需产物。
[0699] 步骤2：2-甲基-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-甲酸
[0700]
[0701] 在步骤1中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶和5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该
酸。ESI-MS(m/z):204.93[M+1]+。
酸。ESI-MS(m/z):204.93[M+1]+。
[0702] 化合物bl：1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0703]
[0704] 在步骤1中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶和3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制
+
备该酸。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
+
备该酸。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
[0705] 化合物bm：1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0706]
[0707] 在步骤1中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶和5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制
+
备该酸。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
+
备该酸。ESI-MS(m/z):203.93[M+1]。
[0708] 化合物bn：4-氰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酸
[0709]
[0710] 将2-溴-5-氰基苯甲酸(0.2g,0.89mmol,1.0eq)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.39g,1.77mmol,2.0eq)和K2CO3(0.37g,2.655mmol,3.0eq)于
DMF(4.5Ml)中的混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol,0.1eq)。将混合物脱
气，然后在120℃于微波反应器中加热2小时。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，
将反应混合物冷却至室温并酸化至pH5。浓缩混合物，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到
所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2Hz,1.6Hz,
1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.17(m,2H)。
DMF(4.5Ml)中的混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol,0.1eq)。将混合物脱
气，然后在120℃于微波反应器中加热2小时。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，
将反应混合物冷却至室温并酸化至pH5。浓缩混合物，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到
所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2Hz,1.6Hz,
1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.17(m,2H)。
[0711] 化合物bo：5-氟-2-(2H-四唑-2-基)苯甲酸
[0712]
[0713] 向20mL微波管中添加2-溴-5-氟苯甲酸(1.08g,4.93mmol,1.0eq)、Cs2CO3(3g,9.86mmol,2.0eq)、CuI(0.09g,0.49mmol,0.1eq)和DMF(10mL)。添加N,N'-二甲基甘氨酸
(0.09g,0.99mmol,0.2eq)并将混合物在120℃辐照1小时。将反应混合物冷却至室温并酸化
至pH5。浓缩混合物，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):208.88[M
+1]+。
(0.09g,0.99mmol,0.2eq)并将混合物在120℃辐照1小时。将反应混合物冷却至室温并酸化
至pH5。浓缩混合物，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):208.88[M
+1]+。
[0714] 化合物bp：5-氯-2-(2H-四唑-2-基)苯甲酸
[0715]
[0716] 使用5-氯-2-碘苯甲酸，遵循如针对5-氟-2-(2H-四唑-2-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝
8.2Hz,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MS(m/z):224.88[M+1]+。
8.2Hz,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MS(m/z):224.88[M+1]+。
[0717] 化合物bq：5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸
[0718]
[0719] 步骤1：2-溴-5-氯苯甲酸甲酯
[0720]
[0721] 在冰浴中，向2-溴-5-氯苯甲酸(10.4g,44.16mmol,1.0eq)于MeOH(250mL)中的混合物慢慢添加SOCl2(4.8mL,66.24mmol,1.5eq)。将反应混合物温热至室温并在80℃油浴中
加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩。
粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤且以Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到所需产物，
其未经进一步纯化即用于下一步骤。
加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩。
粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤且以Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到所需产物，
其未经进一步纯化即用于下一步骤。
[0722] 步骤2：5-氯-2-氰基苯甲酸甲酯
[0723]
[0724] 将2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(8.275g,33.17mmol,1.0eq)和ZnCN(2.03g,17.25mmol,0.52eq)于DMF(40mL)中的混合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4(0.767g,0.66mmol,0.02eq)。将
混合物在90℃油浴加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷
却至室温并浓缩，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。
混合物在90℃油浴加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷
却至室温并浓缩，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。
[0725] 步骤3：5-氯-2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯
[0726]
[0727] 将5-氯-2-氰基苯甲酸甲酯(5.31g,26.11mmol,1.0eq)、NaN3(5.1g,78.33mmol,3.0eq)和三乙胺盐酸盐(10.8g,78.33mmol,3.0eq)于甲苯(100mL)中的混合物在100℃油浴
加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩，
得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):238.98[M+1]+。
加热过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩，
得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):238.98[M+1]+。
[0728] 步骤4：5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯
[0729]
[0730] 向5-氯-2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(1.411g,5.91mmol,1.0eq)和K2CO3(1.23g,8.87mmol,1.5eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加MeI(0.55mL,8.87mmol,1.5eq)。将混合物
在50℃油浴搅拌过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室
温并浓缩，得到粗品，将其用EtOAc溶解，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层，得到粗
品，通过硅胶这批书纯化得到主要级分，其为所需产物。ESI-MS(m/z):252.92[M+1]+。
在50℃油浴搅拌过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室
温并浓缩，得到粗品，将其用EtOAc溶解，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层，得到粗
品，通过硅胶这批书纯化得到主要级分，其为所需产物。ESI-MS(m/z):252.92[M+1]+。
[0731] 步骤5：5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸
[0732]
[0733] 在步骤2中使用5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/
z):238.90[M+1]+。
z):238.90[M+1]+。
[0734] 化合物br：5-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸
[0735]
[0736] 使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯，遵循与针对化合物bq中的5-氯-2-(2-甲基-2H-+
四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):218.90[M+1]。
四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):218.90[M+1]。
[0737] 化合物bs：5,5-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯甲酸
[0738]
[0739] 使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯，遵循与针对化合物bq中的5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸，且为从反应混合物中分离的次要异构
体。ESI-MS(m/z):218.9[M+1]+。
体。ESI-MS(m/z):218.9[M+1]+。
[0740] 化合物bt：5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸
[0741]
[0742] 步骤1：5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
[0743]
[0744] 使用5-氯-2-甲基苯甲酸，遵循与针对步骤1的5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。
[0745] 步骤2：2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯
[0746]
[0747] 将化合物2(6.95g,37.63,1.0eqmmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(7.03g,39.51mmol,1.05eq)和过氧化苯甲酰(0.55g,2.26mmol,0.06eq)于四氯化碳(50mL)中的溶液加热至回
流过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩，得
到粗品，将其用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯
化，得到所需产物。
流过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混合物冷却至室温并浓缩，得
到粗品，将其用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯
化，得到所需产物。
[0748] 步骤3：5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯
[0749]
[0750] 将2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(9.9g,37.63mmol,1.0eq)和N-甲基吗啉氧化物(10.0g,94.08mmol,2.5eq)于DMSO(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过分析型HPLC监
测反应完成。当反应完成，混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并
通过快速柱色谱纯化，得到所需产物。
测反应完成。当反应完成，混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并
通过快速柱色谱纯化，得到所需产物。
[0751] 步骤4：4-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸
[0752]
[0753] 将5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯(3.3g,16.60mmol,1.0eq)溶于t-BuOH(160mL)和水(16mL)。然后添加2-甲基-2-丁烯(8.8mL,83.0mmol,5eq)和NaH2PO4(2.0g,16.60mmol,
1.0eq)。在室温向经搅拌的悬浮液中逐份添加NaClO2(3.8g,33.2mmol,2eq.)。在室温1小时
后，混合物用AcOEt和水稀释，然后用KHSO4水溶液酸化至大约pH 4。有机萃取物用盐水洗
涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品，其未经纯化及用于下一步骤。
1.0eq)。在室温向经搅拌的悬浮液中逐份添加NaClO2(3.8g,33.2mmol,2eq.)。在室温1小时
后，混合物用AcOEt和水稀释，然后用KHSO4水溶液酸化至大约pH 4。有机萃取物用盐水洗
涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品，其未经纯化及用于下一步骤。
[0754] 步骤5：(Z)-2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-5-氯苯甲酸酯4-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸甲酯
[0755]
[0756] 在0℃，向4-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.414g,1.93mmol,1.0eq)和DMF(1drop)于DCM(10mL)中的混合物中逐滴添加草酰氯(0.18mL,2.10mmol,1.1eq)。立即开始逸出气
体，5分钟后移开冰浴。当气体逸出停止，将混合物在室温再搅拌1小时，然后浓缩。将粗品溶
于新鲜的DCM(10mL)并用N-羟基乙脒(0.17g,2.31mmol,1.2eq)分若干份处理，接着用TEA
(0.8mL,5.79mmol,3.0eq)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到粗品，通过
+
快速柱色谱纯化得到(Z)-异构体和(E)-异构体的混合物。ESI-MS(m/z):270.92[M+1]。
体，5分钟后移开冰浴。当气体逸出停止，将混合物在室温再搅拌1小时，然后浓缩。将粗品溶
于新鲜的DCM(10mL)并用N-羟基乙脒(0.17g,2.31mmol,1.2eq)分若干份处理，接着用TEA
(0.8mL,5.79mmol,3.0eq)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到粗品，通过
+
快速柱色谱纯化得到(Z)-异构体和(E)-异构体的混合物。ESI-MS(m/z):270.92[M+1]。
[0757] 步骤6：5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯
[0758]
[0759] 将于甲苯(10mL)中的混合物(从前述步骤中获得)回流过夜。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并通
过快速柱色谱纯化，得到所需产物。ESI-MS(m/z):252.94[M+1]+。
过快速柱色谱纯化，得到所需产物。ESI-MS(m/z):252.94[M+1]+。
[0760] 步骤7：5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸
[0761]
[0762] 在步骤2中使用5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-
+
MS(m/z):238.94[M+1]。
+
MS(m/z):238.94[M+1]。
[0763] 化合物bu：1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0764]
[0765] 步骤1：4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0766]
[0767] 将4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1eq)、EtI(1.4eq)和三乙胺(3eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)并用1M
HCl(5mL)、盐水(5mL)洗涤，以Na2SO4干燥。减压除去溶剂得到标题化合物，其为无色油状物。
ESI-MS(m/z):232.62[M+H]+
HCl(5mL)、盐水(5mL)洗涤，以Na2SO4干燥。减压除去溶剂得到标题化合物，其为无色油状物。
ESI-MS(m/z):232.62[M+H]+
[0768] 步骤2：1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0769]
[0770] 将4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1eq)、KOAc(2eq)和Pd(dppf)Cl2(5mol％)于1,4-二噁烷
(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。通过过滤除去析出物且滤液未经进一步纯化即用于
下一步骤。ESI-MS(m/z):281.64[M+H]+
(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。通过过滤除去析出物且滤液未经进一步纯化即用于
下一步骤。ESI-MS(m/z):281.64[M+H]+
[0771] 步骤3：1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0772]
[0773] 向来自最后步骤的1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的溶液中添加2-溴嘧啶(1.1eq)、Na2CO3(2eq)、Pd(PPh3)4(10mol％)、
1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过制备型
HPLC纯化残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):219.18[M+H]+
1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过制备型
HPLC纯化残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):219.18[M+H]+
[0774] 化合物bv：1-异丙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0775]
[0776] 使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和2-碘丙烷，遵循与针对1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):
232.81[M+H]+
232.81[M+H]+
[0777] 化合物bw：4-(嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0778]
[0779] 使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯，遵循与针对1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物，其为无色固
体。ESI-MS(m/z):272.88[M+H]+
体。ESI-MS(m/z):272.88[M+H]+
[0780] 化合物bx：5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸
[0781]
[0782] 使用2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯，遵循与针对化合物bq中的5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):222.90[M+1]+。
[0783] 化合物by：4-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0784]
[0785] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和5-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):237.78[M+1]+。
[0786] 化合物bz：4-(4-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0787]
[0788] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和4-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):237.78[M+1]+。
[0789] 化合物ca：4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0790]
[0791] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和4-甲氧基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，遵循与针对化合物af所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):233.94[M+1]+。
[0792] 化合物cb：1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
[0793]
[0794] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):202.86[M+1]+。
[0795] 化合物cc：4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0796]
[0797] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(4-氟苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):220.84[M+1]+。
[0798] 化合物cd：4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0799]
[0800] 使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和(3-氯苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao+
所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):236.86[M+1]。
所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):236.86[M+1]。
[0801] 化合物ce：5-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酸
[0802]
[0803] 使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯和(4-氟苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):221.86[M+1]+。
[0804] 化合物cf：2-甲基-5-phenyl噁唑-4-甲酸
[0805]
[0806] 使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯和苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):203.87[M+1]+。
[0807] 化合物cg：2-甲基-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸
[0808]
[0809] 使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯和3-吡啶基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):204.93[M+1]+。
[0810] 化合物ch：2-甲基-5-(吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0811]
[0812] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶和5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，遵循与针对化合物az中的5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述相同的通用
方案制备该酸。ESI-MS(m/z):204.97[M+1]+。
方案制备该酸。ESI-MS(m/z):204.97[M+1]+。
[0813] 化合物ci：2-甲基-5-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0814]
[0815] 使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯和苯基硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):203.20[M+1]+。
[0816] 化合物cj：5-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0817]
[0818] 使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯和(4-氟苯基)硼酸，遵循与针对化合物ao所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):221.19[M+1]+。
[0819] 化合物ck：5-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0820]
[0821] 使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸，遵循与针对化合物aa中的4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):238.81[M
+1]+。
+1]+。
[0822] 化合物cl：6-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酸
[0823]
[0824] 步骤1：5-溴-2-甲氧基吡啶1-氧化物
[0825]
[0826] 向5-溴-2-甲氧基吡啶(1eq)于CHCl3中的溶液中添加MCPBA(4eq)。将反应混合物温热至100℃且保持2小时，然后冷却至室温。将反应混合冷却至0℃并用Na2S2O3水溶液和饱
和NaHCO3水溶液淬灭。分开两层，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
和NaHCO3水溶液淬灭。分开两层，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
[0827] 步骤2：3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲腈
[0828]
[0829] 向5-溴-2-甲氧基吡啶1-氧化物(1eq)于CH3CN中的溶液中添加TEA(3eq)，接着添加TMSCN(4eq)。将反应混合物温热至100℃且保持14小时，然后冷却并用饱和NaHCO3水溶液
淬灭且用EtOAc稀释。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空
浓缩，得到标题化合物，通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物。ESI-MS(m/z):
213.19[M+1]+。
淬灭且用EtOAc稀释。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空
浓缩，得到标题化合物，通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物。ESI-MS(m/z):
213.19[M+1]+。
[0830] 步骤3：3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸
[0831]
[0832] 向3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲腈(1eq)于EtOH中的溶液中添加NaOH(3eq)。将反应混合物温热至100℃且保持12小时，然后冷却并用2M HCl酸化直至pH约4-5。浓缩反应混合物
除去EtOH，然后用EtOAc和水稀释。分开两层。水层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得
到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):231.99[M+1]+。
除去EtOH，然后用EtOAc和水稀释。分开两层。水层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得
到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):231.99[M+1]+。
[0833] 步骤4：6-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酸
[0834]
[0835] 将3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲酸(1eq)、1,2,3-三唑(2eq)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2eq)、Cs2CO3(2eq)和CuI(0.5mol％)于二噁烷/H2O(200/1)中的混合物
脱气并在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，并用AcOH酸化至pH约4-
5。真空除去溶剂，得到粗品，通过硅胶色谱(0～100％DCM/EtOAc)纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):221.1,[M+1]+。
脱气并在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，并用AcOH酸化至pH约4-
5。真空除去溶剂，得到粗品，通过硅胶色谱(0～100％DCM/EtOAc)纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):221.1,[M+1]+。
[0836] 化合物cm：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸
[0837]
[0838] 以5-溴-2-(三氟甲基)吡啶起始，遵循与针对化合物cl所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):259.1[M+1]+。
[0839] 化合物cn：6-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酸
[0840]
[0841] 使用3-氰基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯，遵循与针对化合物bq中的5-氯-2-(2-甲+
基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):220.23[M+1]。
基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述相同的通用方案制备该酸。ESI-MS(m/z):220.23[M+1]。
[0842] 化合物co：1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0843]
[0844] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化
合物。ESI-MS(m/z):272.05[M+1]+。
合物。ESI-MS(m/z):272.05[M+1]+。
[0845] 化合物cp：1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0846]
[0847] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和5-溴嘧啶，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS
(m/z):205.03[M+1]+。
(m/z):205.03[M+1]+。
[0848] 化合物cq：1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0849]
[0850] 使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和2-溴吡嗪，遵循与针对4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS
(m/z):205.11[M+1]+。
(m/z):205.11[M+1]+。
[0851] 化合物cr：1-甲基-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0852]
[0853] 步骤1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0854]
[0855] 将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1eq)、KOAc(2eq)和Pd(dppf)Cl2(5mol％)于1,4-二噁烷
(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。通过过滤除去析出物且滤液未经进一步纯化即用于
下一步骤。ESI-MS(m/z):267.20[M+1]+。
(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。通过过滤除去析出物且滤液未经进一步纯化即用于
下一步骤。ESI-MS(m/z):267.20[M+1]+。
[0856] 步骤2：1-甲基-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0857]
[0858] 向来自步骤1的粗制1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸的溶液中添加4-氯嘧啶(1.1eq)、Na2CO3(2eq)、Pd(PPh3)4(10mol％)、1,4-
二噁烷(20mL)和H2O(5mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过制备型HPLC
纯化残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):205.17[M+1]+。
二噁烷(20mL)和H2O(5mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过制备型HPLC
纯化残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):205.17[M+1]+。
[0859] 化合物cs：5,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶e]-2'-甲酸
[0860]
[0861] 步骤1：5,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-甲腈
[0862]
[0863] 向3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈(1.0eq)、(5-甲基吡啶-2-基)硼酸(1.3eq)和K2CO3(3.0eq)于二噁烷/H2O(4:1)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物脱气，然后在
120℃于微波反应器中加热30分钟。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混
合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的
有机层，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):210.09[M+1]+。
120℃于微波反应器中加热30分钟。通过分析型HPLC监测反应完成。当反应完成，将反应混
合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的
有机层，得到粗品，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。ESI-MS(m/z):210.09[M+1]+。
[0864] 步骤2：5,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶e]-2'-甲酸
[0865]
[0866] 将5,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-甲腈(1.0eq)和NaOH(5eq)于MeOH/H2O(1/1)中的混合物温热至回流过夜。12h后，浓缩反应混合物以除去MeOH。添加EtOAc，并添加2M
HCl直至pH约6。分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题酸，其为结晶无色的固体，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):229.26
[M+1]+。
HCl直至pH约6。分开两层。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题酸，其为结晶无色的固体，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):229.26
[M+1]+。
[0867] 化合物ct：4-(5-氟嘧啶-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0868]
[0869] 使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，遵循与针对化合物aa所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):236.80[M+1]+。
[0870] 化合物cu：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[0871]
[0872] 步骤1：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0873]
[0874] 向3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1eq)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(1.5eq)于DMF/H2O(5:1)中的溶液中添加K2CO3(1.5eq)和Pd(PPh3)4(2.5mol％)。将混合物脱气，然后在
80℃油浴中在氩气下加热过夜。当通过分析型HPLC判断反应完成，将反应混合物冷却至室
温，通过硅藻土垫过滤以除去K2CO3和Pd。滤饼用甲苯洗涤。滤液用甲苯稀释，用H2O洗涤，分
开两层。水层用甲苯(2x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，通过
SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化。ESI-MS(m/z):213.95[M+1]+。
80℃油浴中在氩气下加热过夜。当通过分析型HPLC判断反应完成，将反应混合物冷却至室
温，通过硅藻土垫过滤以除去K2CO3和Pd。滤饼用甲苯洗涤。滤液用甲苯稀释，用H2O洗涤，分
开两层。水层用甲苯(2x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，通过
SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化。ESI-MS(m/z):213.95[M+1]+。
[0875] 步骤2：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[0876]
[0877] 将6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯于THF/1M LiOH(1/1v:v)中搅拌，直至通过分析型HPLC判断起始物质消耗。当反应完成，反应混合物用EtOAc稀释，添
加1M HCl以调节pH约5-6。分开两层，且水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，
干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，其为固体，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):
217.97[M+1]+。
加1M HCl以调节pH约5-6。分开两层，且水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，
干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，其为固体，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):
217.97[M+1]+。
[0878] 化合物cv：6-氯-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
[0879]
[0880] 向2,3-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯(1eq)和1,1,1-三甲氧基乙烷(5eq)于MeOH中的溶液中添加NH2SO3H。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后真空浓缩。粗品吸收于EtOAc，并用
饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化得
到苯并咪唑。
饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化得
到苯并咪唑。
[0881] 向苯并咪唑于THF中的溶液中添加NaH(1.4eq)。30分钟后，添加MeI(2eq)。当通过分析型HPLC判断起始物质消耗，用0.5M HCl淬灭反应，并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用
盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗制N-甲基苯并咪唑。
盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗制N-甲基苯并咪唑。
[0882] 向粗制N-甲基苯并咪唑于MeOH/H2O中的溶液添加1M KOH。将反应混合物温热至50℃，直至通过T.L.C.分析判断起始物质消耗。将反应混合物冷却至室温，用2M HCl酸化直至
pH为约5-6，真空浓缩。粗品吸收于EtOAc和水，分开两层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体。ESI-MS(m/z):225.1[M+1]+。
pH为约5-6，真空浓缩。粗品吸收于EtOAc和水，分开两层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)
并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体。ESI-MS(m/z):225.1[M+1]+。
[0883] 化合物1和2的合成
[0884] 化合物1：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
[0885]
[0886] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯。
[0887]
[0888] 向(2S,3R)-2-(氨基甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1eq)和K2CO3(2eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2eq)。将反应混合物温热至80℃
且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却，用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
+
z):445.4[M+1]。
且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却，用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
+
z):445.4[M+1]。
[0889] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氢溴酸盐。
[0890]
[0891] 向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅拌(1-2小时)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，
+
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]。
+
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]。
[0892] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0893]
[0894] 向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氢溴酸盐(10mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(3eq)，接着添加5-氟-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酸(6mg)和HATU(8mg)。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后用EtOAc稀释并
用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/hex)纯
化粗残余物，得到标题化合物，其为无色油状物且固化。ESI-MS(m/z):500.09[M+1]+。
唑-2-基)苯甲酸(6mg)和HATU(8mg)。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后用EtOAc稀释并
用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/hex)纯
化粗残余物，得到标题化合物，其为无色油状物且固化。ESI-MS(m/z):500.09[M+1]+。
[0895] 化合物2：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
[0896]
[0897] 步骤1：(2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。
[0898]
[0899] 在步骤1中使用2,5-二氯嘧啶，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):411.2[M+1]+。
[0900] 步骤2：5-氯-N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
[0901]
[0902] 遵循与化合物1,步骤2中所述相同的通用方案制备标题化合物。ESI-MS(m/z):277.1[M+1]+。
[0903] 步骤3：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
[0904]
[0905] 使用5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，遵循与化合物1,步骤3中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):466.19[M+1]+。
[0906] 化合物3-15、19-53、58-98、100-101、103-119、121-161、163-203、210-211、217-219、221、224-227、229-233、237-242、249-250、252-253和254以与上述针对化合物1所示的
方式类似的方式制备。
方式类似的方式制备。
[0907] 化合物68：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
[0908]
[0909] 1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.42(s,2H),7.44-7.39(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.9-4.77(m,1H),4.20(br s,1H),3.82-3.60(m,1H),3.47(m,2H),3.4-3.25(m,1H),2.45(s,
3H),2.0-1.75(m,2H),1.35-1.1(m,2H),0.87(d,3H)；ESI-MS(m/z):530.12[M+1]+。
3H),2.0-1.75(m,2H),1.35-1.1(m,2H),0.87(d,3H)；ESI-MS(m/z):530.12[M+1]+。
[0910] 化合物97：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0911]
[0912] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80-8.79(m,2H),8.54(s,0.6H),8.45-8.42(m,1.4H),8.20(s,0.6H),8.10(s,0.4H),7.25-7.20(m,0.4H),7.13-7.09(m,1H),7.02-7.0(m,0.6H),
5.29-5.26(m,0.6H),5.20-5.05(t,0.4H),4.25-4.16(m,0.6H),4.10-4.05(m,0.4H),3.99
(s,1.9H),3.97(s,1.1H),3.9-3.7(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.25(m,0.6H),3.10-
3.0(m,0.4H),2.6-2.45(m,1H),2.4-2.1(m,1H),2.05-1.75(m,1H),1.20(d,1.9H),0.99(d,
1.1H)；ESI-MS(m/z):497.38[M+1]+。
5.29-5.26(m,0.6H),5.20-5.05(t,0.4H),4.25-4.16(m,0.6H),4.10-4.05(m,0.4H),3.99
(s,1.9H),3.97(s,1.1H),3.9-3.7(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.25(m,0.6H),3.10-
3.0(m,0.4H),2.6-2.45(m,1H),2.4-2.1(m,1H),2.05-1.75(m,1H),1.20(d,1.9H),0.99(d,
1.1H)；ESI-MS(m/z):497.38[M+1]+。
[0913] 化合物98：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0914]
[0915] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.79-8.78(d,0.6H),8.63-8.62(d,1.4H),8.48(s,0.3H),8.4-8.3(br s,0.5H),8.26(s,0.7H),8.2-8.1(m,1.5H),7.32-7.28(m,1H),7.23-
7.21(m,0.7H),7.05-7.0(m,0.3H),5.0-4.95(m,0.3H),4.85-4.75(m,0.7H),4.0-3.95(m,
0.7H),3.91(s,1H),3.85-3.8(m,0.3H),3.67(s,2H),3.7-3.3(m,3H),2.10-1.95(m,3H),
1.10(d,1H),0.80(d,2H)；ESI-MS(m/z):463.2[M+1]+。
7.21(m,0.7H),7.05-7.0(m,0.3H),5.0-4.95(m,0.3H),4.85-4.75(m,0.7H),4.0-3.95(m,
0.7H),3.91(s,1H),3.85-3.8(m,0.3H),3.67(s,2H),3.7-3.3(m,3H),2.10-1.95(m,3H),
1.10(d,1H),0.80(d,2H)；ESI-MS(m/z):463.2[M+1]+。
[0916] 化合物159：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0917]
[0918] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.71-8.69(d,0.4H),8.62-8.60(d,1.6H),8.43(s,0.4H),8.18(s,1.6H),7.95(br s,1H),7.88(s,1H),7.27-7.21(m,1H),5.0-4.79(m,1H),
3.85(s,0.5H),4.0-3.75(m,1H),3.55(s,2.5H),3.6-3.50(m,2H),3.40-3.30(m,1H),2.15-
1.95(m,3H),1.11(d,0.5H),0.82(d,2.5H)；ESI-MS(m/z):497.24[M+1]+。
3.85(s,0.5H),4.0-3.75(m,1H),3.55(s,2.5H),3.6-3.50(m,2H),3.40-3.30(m,1H),2.15-
1.95(m,3H),1.11(d,0.5H),0.82(d,2.5H)；ESI-MS(m/z):497.24[M+1]+。
[0919] 化合物200：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0920]
[0921] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.73(d,0.6H),8.64(d,1.4H),8.5(s,0.3H),8.45(br s,0.3H),8.20(s,0.7H),8.15(s,0.7H),7.7-7.6(m,0.3H),7.55-7.5(m,0.7H),7.30-7.25
(m,0.3H),7.25-7.15(m,1.7H),6.60-6.50(m,0.3H),6.45-6.35(m,0.7H),5.0-4.9(br s,
0.2H),4.85-4.75(m,0.7H),3.90(s,0.7H),3.95-3.9(m,0.5H),3.59(s,2.3H),3.65-3.45
(m,2.5H),3.40-3.30(m,1H),2.20-1.95(m,3H),1.15(d,0.7H),0.83(d,2.3H)；ESI-MS(m/
+
z):496.15[M+1]。
(m,0.3H),7.25-7.15(m,1.7H),6.60-6.50(m,0.3H),6.45-6.35(m,0.7H),5.0-4.9(br s,
0.2H),4.85-4.75(m,0.7H),3.90(s,0.7H),3.95-3.9(m,0.5H),3.59(s,2.3H),3.65-3.45
(m,2.5H),3.40-3.30(m,1H),2.20-1.95(m,3H),1.15(d,0.7H),0.83(d,2.3H)；ESI-MS(m/
+
z):496.15[M+1]。
[0922] 化合物202：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0923]
[0924] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.38-8.14(m,2H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.6-7.55(m,0.5H),7.55-7.45(m,0.5H),6.95-6.92(m,1H),6.6-6.35(m,2H),5.2-5.05(m,0.5H),5.0-
4.9(m,0.5H),4.25-4.15(m,0.5H),3.98(s,1.6H),3.92(s,1.4H),3.9-3.6(m,2.5H),3.5-
3.35(m,0.5H),3.1-2.95(m,0.5H),2.8-2.7(m,0.5H),2.5-2.4(m,0.5H),2.3-2.0(m,2H),
1.4(d,1.6H),1.08(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):512.5[M+1]+。
4.9(m,0.5H),4.25-4.15(m,0.5H),3.98(s,1.6H),3.92(s,1.4H),3.9-3.6(m,2.5H),3.5-
3.35(m,0.5H),3.1-2.95(m,0.5H),2.8-2.7(m,0.5H),2.5-2.4(m,0.5H),2.3-2.0(m,2H),
1.4(d,1.6H),1.08(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):512.5[M+1]+。
[0925] 化合物203：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0926]
[0927] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.66-8.60(m,1H),8.37-8.33(m,1H),7.95-7.84(m,3H),7.58-7.54(m,1H),6.6-6.4(m,2H),5.2-5.1(m,0.2H),4.99-4.92(t,0.8H),4.20-4.00(m,
1.5H),4.0-3.7(m,0.5H),3.5-3.3(m,1H),3.15-3.0(dd,1H),2.70(br s,0.8H),2.5(br s,
0.2H),2.3-2.2(m,1H),2.1-1.95(m,1H),1.2(d,0.6H),1.02(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):550.2
[M+1]+。
1.5H),4.0-3.7(m,0.5H),3.5-3.3(m,1H),3.15-3.0(dd,1H),2.70(br s,0.8H),2.5(br s,
0.2H),2.3-2.2(m,1H),2.1-1.95(m,1H),1.2(d,0.6H),1.02(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):550.2
[M+1]+。
[0928] 化合物217：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0929]
[0930] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.8(s,1.2H),8.7(s,0.8H),8.6-8.45(m,2H),8.15(s,0.6H),8.0(s,0.4H),7.1(br s,0.6H),6.8(m,0.4H),5.35-5.25(m,0.6H),5.2-5.1(m,
0.4H),4.2-4.1(m,1H),3.98(s,1.6H),3.97(s,1.4H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.55(m,
0.6H),3.5-3.4(m,0.4H),3.35-3.2(m,0.6H),3.2-3.0(m,0.4H),2.6-2.35(m,1H),2.3-2.1
(m,1H),2-1.8(m,1H),1.2(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):515.3[M+1]+。
0.4H),4.2-4.1(m,1H),3.98(s,1.6H),3.97(s,1.4H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.55(m,
0.6H),3.5-3.4(m,0.4H),3.35-3.2(m,0.6H),3.2-3.0(m,0.4H),2.6-2.35(m,1H),2.3-2.1
(m,1H),2-1.8(m,1H),1.2(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):515.3[M+1]+。
[0931] 化合物218：(4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0932]
[0933] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(s,1.2H),8.75(s,0.8H),8.6-8.4(m,2H),8.2(s,0.6H),8.05(s,0.4H),7.0(br s,0.6H),6.68(m,0.4H),5.35-5.25(m,0.6H),5.2-5.1(m,
0.4H),4.15-4.05(m,1H),4.07(s,1.6H),4.06(s,1.4H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.5(m,
0.6H),3.5-3.4(m,0.4H),3.35-3.2(m,0.6H),3.2-3.0(m,0.4H),2.6-2.4(m,1H),2.3-2.15
+
(m,1H),2.05-1.8(m,1H),1.2(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):531.3[M+1]。
0.4H),4.15-4.05(m,1H),4.07(s,1.6H),4.06(s,1.4H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.5(m,
0.6H),3.5-3.4(m,0.4H),3.35-3.2(m,0.6H),3.2-3.0(m,0.4H),2.6-2.4(m,1H),2.3-2.15
+
(m,1H),2.05-1.8(m,1H),1.2(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):531.3[M+1]。
[0934] 化合物219：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0935]
[0936] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.75-8.65(m,0.5H),8.65-8.6(m,1.0H),8.55-8.5(m,0.5H),8.5-8.4(m,1.5H),8.25-8.15(m,0.5H),7.95-7.85(m,0.5H),7.75-7.2(m,0.5H),
6.95-6.65(m,0.5H),5.35-5.3(m,0.5H),4.85-4.75(m,0.5H),4.5-4.45(m,0.5H),4.05-
3.90(m,1.0H),3.89(s,1.0H),3.8-3.65(m,1.0H),3.61(s,2.0H),2.25(s,1.0H),2.23
(2.0H),2.05-1.9(m,3.0H),1.5-1.4(m,1.0H)1.11(d,1.0H),0.86(d,2.0H)ppm；ESI-MS(m/
z):511.3[M+1]+。
6.95-6.65(m,0.5H),5.35-5.3(m,0.5H),4.85-4.75(m,0.5H),4.5-4.45(m,0.5H),4.05-
3.90(m,1.0H),3.89(s,1.0H),3.8-3.65(m,1.0H),3.61(s,2.0H),2.25(s,1.0H),2.23
(2.0H),2.05-1.9(m,3.0H),1.5-1.4(m,1.0H)1.11(d,1.0H),0.86(d,2.0H)ppm；ESI-MS(m/
z):511.3[M+1]+。
[0937] 化合物221：(4-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0938]
[0939] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.7-8.5(m,1H),8.4(m,1.3H),8.35(s,0.3H),8.3(m,0.7H),8.2(s,0.7H),8.0(m,0.7H),7.9(dd,0.3H),7.8(m,0.3H),7.8(dd,0.7H),7.5(d,
0.3H),7.35(d,0.7H),5.1(m,0.3H),4.8(m,0.7H),3.9(s,0.8H),3.7(s,2.2H),3.6-3.3(m,
3H),2.2-1.9(m,3H),1.1(d,0.6H),0.9(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):529.9[M+1]+。
0.3H),7.35(d,0.7H),5.1(m,0.3H),4.8(m,0.7H),3.9(s,0.8H),3.7(s,2.2H),3.6-3.3(m,
3H),2.2-1.9(m,3H),1.1(d,0.6H),0.9(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):529.9[M+1]+。
[0940] 化合物224：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0941]
[0942] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.8(d,1H),8.55(d,1H),8.5-8.3(m,3H),7.8(d,1H),7.3(m,0.6H),6.35(m,0.4H),5.3-5.0(m,3H),4.3(m,0.5H),4.0(s,1.5H),3.9(s,1.5H),3.9-
2.7(m,0.5H),3.5-3.3(m,0.5H),3.1-3.0(m,0.5H),2.4-2.3(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.2
+
(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):497.32[M+1]。
2.7(m,0.5H),3.5-3.3(m,0.5H),3.1-3.0(m,0.5H),2.4-2.3(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.2
+
(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):497.32[M+1]。
[0943] 化合物225：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0944]
[0945] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.7(d,1.2H),8.65(d,0.8H),8.6-8.4(m,2H),8.2(s,0.6H),8.1(s,0.4H),7.4(br s,0.6H),7.2(m,0.4H),5.3-5.2(m,0.6H),5.2-5.1(m,0.4H),
4.25-4.15(m,0.6H),4.1-4.0(m,0.4H),3.97(s,3H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.45(m,1H),
3.4-3.35(m,0.6H),3.15-3.0(m,0.4H),2.5(s,1.8),2.49(s,1.2H),2.45-1.7(m,3H),1.2
(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):511.4[M+1]+。
4.25-4.15(m,0.6H),4.1-4.0(m,0.4H),3.97(s,3H),3.9-3.75(m,1H),3.6-3.45(m,1H),
3.4-3.35(m,0.6H),3.15-3.0(m,0.4H),2.5(s,1.8),2.49(s,1.2H),2.45-1.7(m,3H),1.2
(d,1.8H),1.0(d,1.2H)；ESI-MS(m/z):511.4[M+1]+。
[0946] 化合物226：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0947]
[0948] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.2(s,0.6H),9.0(s,1.4H),8.75(m,0.5H),8.6(m,0.5H),8.42(br s,1.4H),8.3(br s,0.6H),7.8(m,0.7H),7.6(m,0.3H),5.2(m,0.3H),4.85
(m,0.7H),4.05(m,1H),3.95(s,0.8H),3.8(s,2.2H),3.8-3.4(m,3H),2.2-1.9(m,3H),1.2
(d,0.8H),0.85(d,2.2H)；ESI-MS(m/z):565.3[M+1]+。
(m,0.7H),4.05(m,1H),3.95(s,0.8H),3.8(s,2.2H),3.8-3.4(m,3H),2.2-1.9(m,3H),1.2
(d,0.8H),0.85(d,2.2H)；ESI-MS(m/z):565.3[M+1]+。
[0949] 化合物227：(4-(4-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0950]
[0951] 1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.55-8.35(m,3H),8.2(s,1H),8.0(m,0.8H),7.8(m,0.2H),7.6(d,0.2H),7.45(d,0.8H),7.4(dd,0.2H),7.3(dd,0.8H),5.1(m,0.2H),4.8(m,
0.8H),4.3(m,1H),3.7(s,0.8H),3.4(s,2.2H),3.6-3.3(m,3H),2.2-2.0(m,3H),1.15(d,
0.6H),0.9(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):530.3[M+1]+。
0.8H),4.3(m,1H),3.7(s,0.8H),3.4(s,2.2H),3.6-3.3(m,3H),2.2-2.0(m,3H),1.15(d,
0.6H),0.9(d,2.4H)；ESI-MS(m/z):530.3[M+1]+。
[0952] 化合物229：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0953]
[0954] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.6-8.4(m,2H),8.1(s,0.7H),8.05(s,0.3H),7.93(s,1H),7.9-7.7(m,1H),7.6-7.5(m,1H),7.4(br s,0.7H),5.9(br s,0.3H),5.3-5.1(m,1H),
4.4-4.3(m,0.7H),4.2-3.9(m,1.2H),4.05(s,2H),3.92(s,1H),3.7-3.4(m,1.4H),3.2-3.0
(m,0.7H),2.5-2.1(m,2H),2.1-1.7(m,1H),1.2(d,1H),1.0(d,2H)；ESI-MS(m/z):563.7[M+
1]+。
4.4-4.3(m,0.7H),4.2-3.9(m,1.2H),4.05(s,2H),3.92(s,1H),3.7-3.4(m,1.4H),3.2-3.0
(m,0.7H),2.5-2.1(m,2H),2.1-1.7(m,1H),1.2(d,1H),1.0(d,2H)；ESI-MS(m/z):563.7[M+
1]+。
[0955] 化合物230：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0956]
[0957] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.1(br d,1H),8.9-8.7(m,2H),8.6-8.4(m,2H),7.65(s,1H),7.6(s,1H),7.25(br s,0.5H),5.9(br s,0.5H),5.2-5.1(m,0.5H),5.1-5.0(m,0.5H),
4.7-4.6(m,0.5H),4.5-4.4(m,0.5H),4.2-3.9(m,1H),4.05(s,1.5H),3.9(s,1.5H),3.9-
2.7(m,0.5H),3.7-3.5(m,1.5H),3.2-3.0(m,0.5H),2.4-1.8(m,3H),1.2(d,1.6H),1.0(d,
1.4H)；ESI-MS(m/z):496.8[M+1]+。
4.7-4.6(m,0.5H),4.5-4.4(m,0.5H),4.2-3.9(m,1H),4.05(s,1.5H),3.9(s,1.5H),3.9-
2.7(m,0.5H),3.7-3.5(m,1.5H),3.2-3.0(m,0.5H),2.4-1.8(m,3H),1.2(d,1.6H),1.0(d,
1.4H)；ESI-MS(m/z):496.8[M+1]+。
[0958] 化合物231：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲酮
[0959]
[0960] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.8(br s,1H),8.5(s,3H),7.95(d,1H),7.6-7.5(m,2H),7.3(m,1H),5.1-5.0(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.9-3.8(m,1H),3.45-3.4(m,1H),3.1-2.9
(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.7(s,3H),2.4(s,3H),2.1-2.0(m,2H),1.0(d,3H)；ESI-MS(m/z):
521.3[M+1]+。
(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.7(s,3H),2.4(s,3H),2.1-2.0(m,2H),1.0(d,3H)；ESI-MS(m/z):
521.3[M+1]+。
[0961] 化合物232：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0962]
[0963] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.9(s,2H),8.6-8.3(m,3H),7.4-7.0(m,2H),5.4-5.3(m,0.5H),5.2-5.1(0.5H),4.4-4.3(m,2H),4.3-4.1(m,1H),4.0-3.8(m,1H),3.6-3.1(m,2H),
2.5-2.0(m,3H),1.7-1.6(m,3H),1.2(d,1.6H),1.0(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):511.0[M+1]+。
2.5-2.0(m,3H),1.7-1.6(m,3H),1.2(d,1.6H),1.0(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):511.0[M+1]+。
[0964] 化合物233：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0965]
[0966] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.9-8.8(m,2H),8.6-8.45(m,2H),7.6(br s,0.6H),7.15-7.05(m,1H),6.85-6.8(m,0.4H),5.35-5.3(m,0.4H),5.2-5.1(m,0.6H),4.2-4.1(m,1H),
4.0-3.8(m,1H),3.9(s,3H),3.6-3.55(m,0.4H),3.5-3.4(m,0.6H),3.3-3.2(m,0.4H),3.1-
3.0(m,0.6H),2.8(s,1.3H),2.7(s,1.7H),2.6-2.5(m,0.6H),2.5-2.4(m,0.4H),2.3-2.15
(m,1H),2.1-1.8(m,1H),1.2(d,1.3H),1.05(d,1.7H)；ESI-MS(m/z):511.1[M+1]+。
4.0-3.8(m,1H),3.9(s,3H),3.6-3.55(m,0.4H),3.5-3.4(m,0.6H),3.3-3.2(m,0.4H),3.1-
3.0(m,0.6H),2.8(s,1.3H),2.7(s,1.7H),2.6-2.5(m,0.6H),2.5-2.4(m,0.4H),2.3-2.15
(m,1H),2.1-1.8(m,1H),1.2(d,1.3H),1.05(d,1.7H)；ESI-MS(m/z):511.1[M+1]+。
[0967] 化合物237：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-异丙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0968]
[0969] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80-8.78(m,2H),8.54-8.42(m,2H),8.25-8.14(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.3-5.2(m,0.5H),5.15-5.05(m,0.5H),4.60-4.54(m,1H),4.2-4.1(m,
0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.85-3.75(m,1H),3.55-3.35(m,1H),3.35-2.95(m,1H),2.6-
2.35(m,1H),2.3-2.05(m,1H),1.57(d,6H),1.19(d,1.7H),0.98(m,1.3H)ppm；ESI-MS(m/
z):525.40[M+1]+。
0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.85-3.75(m,1H),3.55-3.35(m,1H),3.35-2.95(m,1H),2.6-
2.35(m,1H),2.3-2.05(m,1H),1.57(d,6H),1.19(d,1.7H),0.98(m,1.3H)ppm；ESI-MS(m/
z):525.40[M+1]+。
[0970] 化合物238：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-(嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0971]
[0972] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86-8.83(m,2H),8.54-8.38(m,2H),8.35(s,0.5H),8.22(s,0.5H),7.19-7.13(m,1H),7.1-7.0(m,0.5H),6.85-6.75(m,0.5H),5.3-5.2(m,0.5H),
5.15-5.05(m,0.5H),4.84-4.72(m,2H),4.15-4.0(m,0.5H),4.0-3.95(m,0.5H),3.8-3.7
(m,1H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.4(m,0.5H),3.4-3.35(m,0.5H),3.15-3.0(m,0.5H),2.6-
2.5(m,0.5H),2.4-2.3(m,0.5H),2.25-2.1(m,1H),1.20(d,1.5H),0.98(d,1.5H)ppm；ESI-
MS(m/z):565.70[M+1]+。
5.15-5.05(m,0.5H),4.84-4.72(m,2H),4.15-4.0(m,0.5H),4.0-3.95(m,0.5H),3.8-3.7
(m,1H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.4(m,0.5H),3.4-3.35(m,0.5H),3.15-3.0(m,0.5H),2.6-
2.5(m,0.5H),2.4-2.3(m,0.5H),2.25-2.1(m,1H),1.20(d,1.5H),0.98(d,1.5H)ppm；ESI-
MS(m/z):565.70[M+1]+。
[0973] 化合物239：((2S,3R)-2-(((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
[0974]
[0975] 1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.03(s,2.0H),7.40-7.36(m,2.0H),7.16-7.08(m,2.0H),4.85-4.75(m,1.0H),4.3-4.2(m,1.0H),4.45-4.4(m,2.0H),3.30(s,2.0H),2.5-2.4(m,
5.0H),1.9-1.8(m,2.0H),1.18(t,3.0H),0.88(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):490.43[M+1]+。
5.0H),1.9-1.8(m,2.0H),1.18(t,3.0H),0.88(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):490.43[M+1]+。
[0976] 化合物240：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮
[0977]
[0978] 在步骤3中使用6-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.43(s,2.0H),8.31(d,
1.0H),7.31(d,1.0H),5.35-5.25(m,1.0H),5.05-4.95(m,1.0H),4.31(s,3.0H),3.95-3.85
(m,1.0H),3.85-3.75(m,1.0H),3.4-3.3(m,1.0H),3.1-2.95(m,1.0H),2.69(s,3.0H),1.6-
1.5(m,1.0H),0.93(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):512.4[M+1]+。
1.0H),7.31(d,1.0H),5.35-5.25(m,1.0H),5.05-4.95(m,1.0H),4.31(s,3.0H),3.95-3.85
(m,1.0H),3.85-3.75(m,1.0H),3.4-3.3(m,1.0H),3.1-2.95(m,1.0H),2.69(s,3.0H),1.6-
1.5(m,1.0H),0.93(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):512.4[M+1]+。
[0979] 化合物241：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0980]
[0981] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.20(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.55-8.4(m,2H),8.10(s,0.6H),8.03(s,0.4H),7.52-7.50(m,0.6H),7.44-7.42(m,0.4H),6.4-6.3(m,0.4H),5.3-
5.2(m,0.4H),5.15-5.05(m,0.6H),4.3-4.2(m,0.6H),4.01(s,1.6H),3.95(s,1.4H),3.92-
3.8(m,2H),3.55-3.4(m,1.3H),3.15-3.0(m,0.7H),2.5-2.35(m,0.4H),2.35-2.25(m,
+
0.6H),2.2-2.1(m,1.3H),1.21(d,1.4H),1.01(d,1.6H)ppm；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]。
5.2(m,0.4H),5.15-5.05(m,0.6H),4.3-4.2(m,0.6H),4.01(s,1.6H),3.95(s,1.4H),3.92-
3.8(m,2H),3.55-3.4(m,1.3H),3.15-3.0(m,0.7H),2.5-2.35(m,0.4H),2.35-2.25(m,
+
0.6H),2.2-2.1(m,1.3H),1.21(d,1.4H),1.01(d,1.6H)ppm；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]。
[0982] 化合物242：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[0983]
[0984] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(s,0.9H),8.41(s,0.6H),8.20(s,0.4H),8.13(s,0.5H),8.09(s,0.3H),8.02(s,0.4H),7.31-7.27(m,1.0H),6.57(br s,0.5H),6.25(br s,
0.3H),5.25-5.05(m,0.9H),4.15-4.05(m,1.0H),3.97(d,3.0H),3.8-3.65(m,1.0H),3.45-
3.3(m,1.0H),3.2-3.0(m,0.8H),2.4-2.35(m,1.0H),2.25-2.2(m,0.7H),2.2-2.1(m,
1.0H),2.05-1.95(m,1.0H),1.22(d,1.3H),0.98(d,1.7H)ppm；ESI-MS(m/z):532.3[M+1]+。
0.3H),5.25-5.05(m,0.9H),4.15-4.05(m,1.0H),3.97(d,3.0H),3.8-3.65(m,1.0H),3.45-
3.3(m,1.0H),3.2-3.0(m,0.8H),2.4-2.35(m,1.0H),2.25-2.2(m,0.7H),2.2-2.1(m,
1.0H),2.05-1.95(m,1.0H),1.22(d,1.3H),0.98(d,1.7H)ppm；ESI-MS(m/z):532.3[M+1]+。
[0985] 化合物252：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲酮
[0986]
[0987] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.5-8.4(m,1.8H),8.4-8.3(m,0.2H),8.2-8.1(m,0.6H),8.1-8.0(m,0.4H),7.2-7.1(m,0.4H),7.1-7.0(m,0.6H),7.0-6.9(m,1H),5.4-5.25(m,
0.8H),5.1-5.0(m,0.8H),4.37(s,2.0H),4.28(s,1.0H),4.2-4.1(m,0.8H),3.7-3.6(m,
1H),3.5-3.4(m,1.8H),2.35-2.2(m,1H),2.2-2.05(m,1H),2.0-1.9(m,2H),1.85-1.7(m,
2.0H),1.6-1.5(m,2H),1.10(d,2.0H),1.02(d,1.0H)ppm；ESI-MS(m/z):515.00[M+1]+。
0.8H),5.1-5.0(m,0.8H),4.37(s,2.0H),4.28(s,1.0H),4.2-4.1(m,0.8H),3.7-3.6(m,
1H),3.5-3.4(m,1.8H),2.35-2.2(m,1H),2.2-2.05(m,1H),2.0-1.9(m,2H),1.85-1.7(m,
2.0H),1.6-1.5(m,2H),1.10(d,2.0H),1.02(d,1.0H)ppm；ESI-MS(m/z):515.00[M+1]+。
[0988] 化合物16：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲酮
[0989]
[0990] 步骤1：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0991]
[0992] 在步骤3中使用3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):508.06/510.08[M+1]+。
[0993] 步骤2：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲酮
[0994] 向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(1eq)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.2eq)于DMF中的
溶液中添加Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物于微波反应器中加热至120℃且保持2小时，
然后将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。ESI-MS(m/z):507.2[M+1]+。
溶液中添加Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物于微波反应器中加热至120℃且保持2小时，
然后将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。ESI-MS(m/z):507.2[M+1]+。
[0995] 化合物17、54和99以与针对化合物16的方式类似的方式制备。
[0996] 化合物17：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0997]
[0998] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81-8.79(m,2H),8.6(br s,1H),8.55-8.50(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.9-3.8(m,
1H),3.4-3.35(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.85-2.8(m,1H),2.76(s,3H),2.25-2.2(m,1H),
2.05-2.0(m,1H),1.00(d,3H)ppm；ESI-MS(m/z):508.03[M+1]+。
1H),3.4-3.35(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.85-2.8(m,1H),2.76(s,3H),2.25-2.2(m,1H),
2.05-2.0(m,1H),1.00(d,3H)ppm；ESI-MS(m/z):508.03[M+1]+。
[0999] 化合物18：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1000]
[1001] 步骤1：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲酮
[1002]
[1003] 在步骤1中使用2,5-二氯嘧啶且在步骤3中使用3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):473.93/475.81[M+1]+。
[1004] 步骤2：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1005] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与化合物16中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):474.05[M+1]+。
[1006] 化合物55：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
[1007]
[1008] 步骤1：(2-溴-5-甲基苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1009]
[1010] 在步骤3中使用2-溴-5-甲基苯甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):507.0/509.0[M+1]+。
[1011] 步骤2：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
[1012] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与化合物16中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):506.94[M+1]+。
[1013] 化合物56：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1014]
[1015] 步骤1：(5-氯-2-碘苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1016]
[1017] 在步骤3中使用2-溴-5-氯苯甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标+
题化合物。ESI-MS(m/z):575.0[M+1]。
题化合物。ESI-MS(m/z):575.0[M+1]。
[1018] 步骤2：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1019] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与化合物16中所述相同的通用操+
作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):526.92[M+1]。
作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):526.92[M+1]。
[1020] 化合物57：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲酮
[1021]
[1022] 步骤1：(5-氯-2-碘苯基)((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲酮
[1023]
[1024] 在步骤1中使用2,5-二氯嘧啶且在步骤3中使用2-溴-5-氯苯甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):540.93[M+1]+。
[1025] 步骤2：(5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲酮
[1026] 在步骤2中使用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与化合物16中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):493.3[M+1]+。
[1027] 化合物102：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1028]
[1029] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-2-(((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
[1030]
[1031] 在步骤1中使用2-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):475.22[M+1]+。
[1032] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
[1033]
[1034] 将(2S,3R)-5,5-二氟-2-(((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯和10％Pd/C和EtOAc的混合物在氢气气球下搅拌。当通过T.L.C.分析
判断起始物质消耗，反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。真空浓缩有机物，得到
标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):341.06[M+1]+。
判断起始物质消耗，反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。真空浓缩有机物，得到
标题化合物，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):341.06[M+1]+。
[1035] 步骤3：((2S,3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
[1036] 使用1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与化合物1,步骤3中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):526.2[M+1]+。
[1037] 化合物120：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1038]
[1039] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[1040]
[1041] 在步骤1中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):445.4[M+1]+。
[1042] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐
[1043]
[1044] 遵循与化合物1,步骤2中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]+。
[1045] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1046]
[1047] 使用1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与化合物1,步骤3中所述相同的通用操作制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(s,0.25H),8.05(s,0.75H),7.8(s,
0.75H),7.7(s,0.25H),7.2-7.1(m,6H),6.4(m,0.8H),5.1(m,0.2H),5.0(m,0.26H),4.75
(m,0.75H),3.7-3.8(m,1H),3.65(s,0.8H),3.60(s,2.2H),3.4-3.3(m,2H),2.75-2.9(m,
1H),1.8(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.0(d,0.85H),0.70(d,2.15H)；ESI-MS(m/z):495.07[M+
1]+。
0.75H),7.7(s,0.25H),7.2-7.1(m,6H),6.4(m,0.8H),5.1(m,0.2H),5.0(m,0.26H),4.75
(m,0.75H),3.7-3.8(m,1H),3.65(s,0.8H),3.60(s,2.2H),3.4-3.3(m,2H),2.75-2.9(m,
1H),1.8(m,1H),1.3-1.5(m,2H),1.0(d,0.85H),0.70(d,2.15H)；ESI-MS(m/z):495.07[M+
1]+。
[1048] 化合物162：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1049]
[1050] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[1051]
[1052] 向(2S,3R)-2-(氨基甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1eq)和K2CO3(2eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。将反应混合物温热至80℃
且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却，用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
z):444.4[M+1]+。
且保持2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却，用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
z):444.4[M+1]+。
[1053] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐
[1054]
[1055] 向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，其
为淡黄色泡沫状物，未经纯化即使用。ESI-MS(m/z):310.3[M+1]+。
为淡黄色泡沫状物，未经纯化即使用。ESI-MS(m/z):310.3[M+1]+。
[1056] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1057]
[1058] 在步骤3中使用1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与化合物1+
中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):509.22[M+1]。
中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):509.22[M+1]。
[1059] 化合物183：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1060]
[1061] 步骤1：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1062]
[1063] 在步骤1中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶且在步骤3中使用3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。ESI-MS(m/z):507.12/509.1[M
+1]+。
+1]+。
[1064] 步骤4：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1065] 使用(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，遵循与针对化合物16
所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):507.16[M+1]+。
所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):507.16[M+1]+。
[1066] 化合物204：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1067]
[1068] 步骤1：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲醇
[1069]
[1070] 将(2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯和10％Pd/C和EtOAc的混合物在H2气球下搅拌，直至T.L.C.分析指示起始物质已经消耗。反应混合物通过
用EtOAc洗涤的硅藻土垫过夜。真空浓缩有机物，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使
用。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ3.5-3.65(m,2H),3.05-3.15(m,1H),2.8-2.95(m,2H),2.15-
2.25(m,1H),1.85-2.1(m,2H),0.97-1.01(dm,3H)。
用EtOAc洗涤的硅藻土垫过夜。真空浓缩有机物，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使
用。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ3.5-3.65(m,2H),3.05-3.15(m,1H),2.8-2.95(m,2H),2.15-
2.25(m,1H),1.85-2.1(m,2H),0.97-1.01(dm,3H)。
[1071] 步骤2：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1072]
[1073] 向((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲醇(1eq)和DIEA(4eq)于DMF中的溶液中添加6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酸(1.5eq)，接着添加HATU(1.2eq)。将
反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1M HCl和EtOAc稀释。分开两层，有机层用1M HCl
(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化
粗残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):351.99[M+1]+。
反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1M HCl和EtOAc稀释。分开两层，有机层用1M HCl
(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化
粗残余物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):351.99[M+1]+。
[1074] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1075]
[1076] 向((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(1eq)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(4eq)于DMF中的溶液中添加
NaH(1.5eq)。20分钟后，添加一滴1M HCl以淬灭反应，并通过反相制备型HPLC纯化粗混合
物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):496.9[M+1]+。
NaH(1.5eq)。20分钟后，添加一滴1M HCl以淬灭反应，并通过反相制备型HPLC纯化粗混合
物，得到标题化合物，其为无色固体。ESI-MS(m/z):496.9[M+1]+。
[1077] 化合物205：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1078]
[1079] 步骤1：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1080]
[1081] 使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲醇和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与针对化合物204所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):
368.09[M+1]+。
368.09[M+1]+。
[1082] 步骤2：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1083] 使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶，遵循与针对化合物204所述相同的通用
+
方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):512.73[M+1]。
+
方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):512.73[M+1]。
[1084] 化合物206：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1085]
[1086] 步骤1：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1087]
[1088] 使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲醇和1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与针对化合物204所述相同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS
+
(m/z):365.11[M+1]。
+
(m/z):365.11[M+1]。
[1089] 步骤2：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1090] 使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶，遵循与针对化合物204所述相
同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):510.14[M+1]+。
同的通用方案合成标题化合物。ESI-MS(m/z):510.14[M+1]+。
[1091] 化合物207、222-223和244-248以与针对化合物204的方式类似的方式制备。
[1092] 化合物207：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
[1093]
[1094] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,0.4H),8.30(s,0.6H),7.77-7.72(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.76-6.72(m,1H),5.2(br s,0.4H),
5.0-4.9(m,0.6H),4.75-4.7(m,0.5H),4.6-4.5(m,0.5H),4.40-4.37(m,0.6H),4.10(br s,
0.5H),3.85-3.75(m,0.5H),3.50-3.35(m,0.5H),3.15-3.05(m,0.5H),2.69(s,1.3H),2.59
(s,1.7H),2.30-2.20(m,0.7H),2.15-1.90(m,2H),1.85-1.6(m,1H),1.15(d,1.3H),0.86
(d,1.7H)ppm；ESI-MS(m/z):530.25[M+1]+。
5.0-4.9(m,0.6H),4.75-4.7(m,0.5H),4.6-4.5(m,0.5H),4.40-4.37(m,0.6H),4.10(br s,
0.5H),3.85-3.75(m,0.5H),3.50-3.35(m,0.5H),3.15-3.05(m,0.5H),2.69(s,1.3H),2.59
(s,1.7H),2.30-2.20(m,0.7H),2.15-1.90(m,2H),1.85-1.6(m,1H),1.15(d,1.3H),0.86
(d,1.7H)ppm；ESI-MS(m/z):530.25[M+1]+。
[1095] 化合物222：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1096]
[1097] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80(s,1.3H),8.70(s,0.7H),8.59-8.57(m,0.7H),8.48-8.46(m,1.3H),8.11(s,0.7H),8.06(s,0.3H),7.05-6.95(m,0.4H),6.96-6.93(m,0.6H),
5.35-5.15(m,1H),4.95-4.88(m,1.4H),4.68-4.65(m,0.6H),3.98(s,2.1H),3.88(s,
0.9H),3.85-3.75(m,1H),3.7-3.55(m,1H),2.5-2.4(m,1H),2.2-2.05(m,2H),1.20(s,
2.1H),0.96(d,0.9H)ppm；ESI-MS(m/z):498.3[M+1]+。
5.35-5.15(m,1H),4.95-4.88(m,1.4H),4.68-4.65(m,0.6H),3.98(s,2.1H),3.88(s,
0.9H),3.85-3.75(m,1H),3.7-3.55(m,1H),2.5-2.4(m,1H),2.2-2.05(m,2H),1.20(s,
2.1H),0.96(d,0.9H)ppm；ESI-MS(m/z):498.3[M+1]+。
[1098] 化合物223：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1099]
[1100] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.6-8.58(m,1H),8.56-8.49(m,0.6H),8.48-8.46(m,1H),8.35-8.31(m,0.4H),8.29-8.28(m,1H),8.11(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.05-7.02(m,
0.5H),6.98-6.95(m,0.5H),5.4-5.15(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.7-4.55(m,1H),4.2-4.1
(m,0.4H),3.96(s,1.7H),3.9-3.8(m,0.6H),3.76(s,1.3H),3.55-3.4(m,0.6H),3.3-3.2
(m,0.4H),2.5-2.35(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.85(m,1H),1.20(d,1.7H),0.96(d,
1.3H)ppm；ESI-MS(m/z):498.2[M+1]+。
0.5H),6.98-6.95(m,0.5H),5.4-5.15(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.7-4.55(m,1H),4.2-4.1
(m,0.4H),3.96(s,1.7H),3.9-3.8(m,0.6H),3.76(s,1.3H),3.55-3.4(m,0.6H),3.3-3.2
(m,0.4H),2.5-2.35(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.85(m,1H),1.20(d,1.7H),0.96(d,
1.3H)ppm；ESI-MS(m/z):498.2[M+1]+。
[1101] 化合物208：(4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1102]
[1103] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[1104]
[1105] 向(2S,3R)-5,5-二氟-2-(羟基甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1eq)和Cs2CO3(2eq)于DMF中的混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(5eq)。将反应混合物在室温搅拌12
小时，然后用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用1M HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐
水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。进行SiO2色谱(EtOAc/hex)得到标题化合物。
小时，然后用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用1M HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐
水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。进行SiO2色谱(EtOAc/hex)得到标题化合物。
[1106] 步骤2：2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
[1107]
[1108] 向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，其
为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]+。
为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]+。
[1109] 步骤3：(4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1110]
[1111] 向2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1eq)和DIEA(4eq)于DMF中的溶液中添加4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.5eq)，接着
添加HATU(1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1M HCl和EtOAc稀释。分开两层，
有机层用1M HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)稀释，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通
过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物，其为无色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46
(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.80-8.75(m,0.5H),8.70-8.65(m,0.5H),7.49(s,0.5H),7.42
(s,0.5H),7.36-7.26(m,3H),7.17-7.15(m,1H),6.75-6.72(m,0.5H),6.55-6.50(m,0.5H),
5.30(br s,0.5H),5.05-4.95(m,0.5H),4.8-4.7(m,0.5H),4.63-4.6(m,0.5H),4.5-4.35
(m,1H),4.3(br s,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.93(s,1.5H),3.84(s,1.5H),3.45-3.3(m,
0.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.4-2.25(m,0.5H),2.23-2.2(m,0.5H),2.05-1.95(m,2H),1.7-
1.6(m,1H),1.16(d,1.5H),0.89(d,1.5H)ppm；ESI-MS(m/z):529.3[M+1]+。
添加HATU(1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1M HCl和EtOAc稀释。分开两层，
有机层用1M HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)稀释，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通
过硅胶色谱纯化粗残余物，得到标题化合物，其为无色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46
(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.80-8.75(m,0.5H),8.70-8.65(m,0.5H),7.49(s,0.5H),7.42
(s,0.5H),7.36-7.26(m,3H),7.17-7.15(m,1H),6.75-6.72(m,0.5H),6.55-6.50(m,0.5H),
5.30(br s,0.5H),5.05-4.95(m,0.5H),4.8-4.7(m,0.5H),4.63-4.6(m,0.5H),4.5-4.35
(m,1H),4.3(br s,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.93(s,1.5H),3.84(s,1.5H),3.45-3.3(m,
0.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.4-2.25(m,0.5H),2.23-2.2(m,0.5H),2.05-1.95(m,2H),1.7-
1.6(m,1H),1.16(d,1.5H),0.89(d,1.5H)ppm；ESI-MS(m/z):529.3[M+1]+。
[1112] 化合物212-214、216、220和243以与针对化合物208的方式类似的方式制备。
[1113] 化合物212：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1114]
[1115] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,0.7H),8.51(s,0.7H),8.42(d,1.3H),8.35(s,0.3H),8.15-8.10(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.05-7.0(m,0.4H),6.95-6.92(m,0.6H),
6.84-6.80(m,1H),5.30-5.15(m,1.2H),4.86(m,1.3H),4.56(m,0.8H),4.2-4.05(m,0.6H),
3.97(s,2H),3.84(s,1H),3.82-3.7(m,1H),3.65-3.5(m,0.6H),3.35-3.2(m,0.4H),2.5-2.3
(m,1.4H),2.25-2.05(m,1.6H),1.19(d,2H),0.95(d,1H)ppm；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]+。
6.84-6.80(m,1H),5.30-5.15(m,1.2H),4.86(m,1.3H),4.56(m,0.8H),4.2-4.05(m,0.6H),
3.97(s,2H),3.84(s,1H),3.82-3.7(m,1H),3.65-3.5(m,0.6H),3.35-3.2(m,0.4H),2.5-2.3
(m,1.4H),2.25-2.05(m,1.6H),1.19(d,2H),0.95(d,1H)ppm；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]+。
[1116] 化合物213：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)甲酮
[1117]
[1118] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64-8.63(m,0.7H),8.51-8.48(m,2H),8.33(s,0.3H),7.82-7.78(m,1H),7.09-7.05(m,0.4H),7.01-6.95(m,0.6H),6.83-6.8(m,1H),5.25-5.15
(br m,1H),4.90-4.87(m,1.3H),4.57-4.54(m,0.7H),3.95(br s,0.4H),3.75-3.55(m,
1.4H),3.4-3.25(m,0.4H),2.76(s,2H),2.64(s,1H),2.5-2.3(m,1H),2.25-2.1(m,2H),
2.05-1.95(m,1.4H),1.9-1.7(m,1.8H),1.7-1.6(m,0.6H),1.19(d,2H),0.96(d,1H)ppm；
ESI-MS(m/z):514.08[M+1]+。
(br m,1H),4.90-4.87(m,1.3H),4.57-4.54(m,0.7H),3.95(br s,0.4H),3.75-3.55(m,
1.4H),3.4-3.25(m,0.4H),2.76(s,2H),2.64(s,1H),2.5-2.3(m,1H),2.25-2.1(m,2H),
2.05-1.95(m,1.4H),1.9-1.7(m,1.8H),1.7-1.6(m,0.6H),1.19(d,2H),0.96(d,1H)ppm；
ESI-MS(m/z):514.08[M+1]+。
[1119] 化合物214：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)甲酮
[1120]
[1121] 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.77-8.73(m,1H),8.46-8.41(m,2H),7.90-7.82(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.0-6.9(m,0.6H),5.35-5.30(m,0.7H),5.05-4.95
(m,0.8H),4.85-4.70(m,3H),4.5-4.3(m,1H),3.8-3.6(m,0.9H),3.5-3.3(m,1H),2.98(s,
1.5H),2.90(s,1.5H),2.5-2.3(m,1H),2.25-2.1(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.80-1.70(m,
3H),1.20(d,2H),0.88(d,1H)ppm；ESI-MS(m/z):513.3[M+1]+。
(m,0.8H),4.85-4.70(m,3H),4.5-4.3(m,1H),3.8-3.6(m,0.9H),3.5-3.3(m,1H),2.98(s,
1.5H),2.90(s,1.5H),2.5-2.3(m,1H),2.25-2.1(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.80-1.70(m,
3H),1.20(d,2H),0.88(d,1H)ppm；ESI-MS(m/z):513.3[M+1]+。
[1122] 化合物216：(5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1123]
[1124] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50-8.36(m,1.0H),8.15-8.05(m,1.0H),7.92-7.75(m,1.0H),7.55-7.35(m,3.0H),7.0-6.8(m,1.0H),5.4-5.3(m,2.0H),5.15-4.95(m,1.0H),
4.85-4.65(m,1.0H),4.36(s,2.0H),4.15(s,1.0H),3.90-3.8(m,0.4H),3.7-3.4(m,1.2H),
3.25-3.05(m,0.3H),2.25-2.15(m,2.0H),1.21(d,2.0H),0.90(d,1.0H)ppm；ESI-MS(m/z):
553.2[M+Na]+。
4.85-4.65(m,1.0H),4.36(s,2.0H),4.15(s,1.0H),3.90-3.8(m,0.4H),3.7-3.4(m,1.2H),
3.25-3.05(m,0.3H),2.25-2.15(m,2.0H),1.21(d,2.0H),0.90(d,1.0H)ppm；ESI-MS(m/z):
553.2[M+Na]+。
[1125] 化合物220：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1126]
[1127] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.6(br s,0.5H),8.5(br s,0.5H),8.4(br s,0.5H),8.3(br s,0.5H),7.9-7.8(m,1H),7.8-7.5(m,3H),7.2(m,0.5H),7.05(m,0.5H),6.8(d,0.5H),
6.6(d,0.5H),5.4(m,0.5H),5.1(m,0.5H),4.9-4.7(m,1H),4.6-4.4(m,1H),4.35(m,0.5H),
4.0(m,0.5H),3.95(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.3-3.2(m,0.5H),2.4-1.7
(m,3H),1.2(d,1.5H),0.95(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):496.0[M+1]+。
6.6(d,0.5H),5.4(m,0.5H),5.1(m,0.5H),4.9-4.7(m,1H),4.6-4.4(m,1H),4.35(m,0.5H),
4.0(m,0.5H),3.95(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.3-3.2(m,0.5H),2.4-1.7
(m,3H),1.2(d,1.5H),0.95(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):496.0[M+1]+。
[1128] 化合物243：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1129]
[1130] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.6-8.47(m,1.0H),8.4-8.31(m,1.0H),7.94-7.89(m,1.0H),7.85-7.75(m,0.5H),7.7-7.6(m,1.5H),7.6-7.45(m,2.0H),7.2-7.1(m,0.5H),7.1-
7.0(m,0.5H),6.85-6.75(m,0.5H),6.55-6.5(m,0.5H),5.4-5.35(m,0.5H),5.1-5.0(m,
0.5H),4.85-4.7(m,1.0H),4.55-4.4(m,1.0H),4.4-4.3(m,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.94
(s,1.5H),3.85(s,1.5H),3.6-3.55(m,0.5H),3.3-3.15(m,0.5H),2.4-2.3(m,0.5H),2.25-
2.2(m,0.5H),2.1-2.05(m,1.0H),1.7-1.6(m,1.0H),1.19(d,1.5H),0.93(d,1.5H)ppm；
ESI-MS(m/z):495.97[M+1]+。
7.0(m,0.5H),6.85-6.75(m,0.5H),6.55-6.5(m,0.5H),5.4-5.35(m,0.5H),5.1-5.0(m,
0.5H),4.85-4.7(m,1.0H),4.55-4.4(m,1.0H),4.4-4.3(m,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.94
(s,1.5H),3.85(s,1.5H),3.6-3.55(m,0.5H),3.3-3.15(m,0.5H),2.4-2.3(m,0.5H),2.25-
2.2(m,0.5H),2.1-2.05(m,1.0H),1.7-1.6(m,1.0H),1.19(d,1.5H),0.93(d,1.5H)ppm；
ESI-MS(m/z):495.97[M+1]+。
[1131] 化合物215：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1132]
[1133] 步骤1：(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1134]
[1135] 使用2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶和3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸，遵循与针对化合物208所述相同的通用方案合成标题化合物。
[1136] 步骤2：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1137] 向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(1eq)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(1.2eq)于DMF中的
溶液中添加Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物于微波反应器中加热至120℃且保持2小时，
然后将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69-
8.67(m,1.0H),8.58-8.54(m,1.6H),8.47-8.45(m,1.0H),8.45-8.4(m,0.4H),7.74-7.72
(m,1.0H),7.3-7.27(m,1.0H),7.2-7.15(m,0.4H),7.05-7.0(m,0.6H),6.8-6.75(m,1.0H),
5.15-5.05(m,1.0H),4.85-4.8(m,1.0H),4.7-4.6(m,1.0H),3.8-3.75(m,0.5H),3.6-3.45
(m,1.0H),3.4-3.25(m,0.5H),2.57(s,1.6H),2.50(s,1.4H),2.45-2.4(m,0.4H),2.4-2.3(m,
0.6H),2.2-2.0(m,2.0H),1.12(d,1.6H),0.86(d,1.4H)ppm；ESI-MS(m/z):508.4[M+1]+。
溶液中添加Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物于微波反应器中加热至120℃且保持2小时，
然后将混合物冷却并浓缩。粗品用EtOAc溶解并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.69-
8.67(m,1.0H),8.58-8.54(m,1.6H),8.47-8.45(m,1.0H),8.45-8.4(m,0.4H),7.74-7.72
(m,1.0H),7.3-7.27(m,1.0H),7.2-7.15(m,0.4H),7.05-7.0(m,0.6H),6.8-6.75(m,1.0H),
5.15-5.05(m,1.0H),4.85-4.8(m,1.0H),4.7-4.6(m,1.0H),3.8-3.75(m,0.5H),3.6-3.45
(m,1.0H),3.4-3.25(m,0.5H),2.57(s,1.6H),2.50(s,1.4H),2.45-2.4(m,0.4H),2.4-2.3(m,
0.6H),2.2-2.0(m,2.0H),1.12(d,1.6H),0.86(d,1.4H)ppm；ESI-MS(m/z):508.4[M+1]+。
[1138] 化合物228：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1139]
[1140] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
[1141]
[1142] 向(2S,3R)-2-(氨基甲基)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1eq)和Cs2CO3(2eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。将反应混合物在
室温搅拌2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
z):462.2[M+1]+。
室温搅拌2小时，其中通过反相分析型HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用
EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱
(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/
z):462.2[M+1]+。
[1143] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐
[1144]
[1145] 向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，其
为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):328.3[M+1]+。
为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):328.3[M+1]+。
[1146] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1147]
[1148] 在步骤3中使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸，遵循与化合物1中所述相同的通用操作制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),8.6(d,1H),8.25(s,
0.5H),8.2(s,0.5H),8.15(s,0.5H),8.1(s,0.5H),7.35-7.2(m,1H),7.1(m,1H),6.7-6.6
(m,1H),5.35-5.2(m,1H),4.35-4.25(m,0.5H),4.15-4.05(m,0.5H),4.0(s,1.5H),3.95(s,
1.5H),3.9-3.8(m,0.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.3(m,1.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.5-
2.4(m,1H),2.2-2.1(m,1H),2-1.6(m,1H),1.25(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):
513.7[M+1]+。
0.5H),8.2(s,0.5H),8.15(s,0.5H),8.1(s,0.5H),7.35-7.2(m,1H),7.1(m,1H),6.7-6.6
(m,1H),5.35-5.2(m,1H),4.35-4.25(m,0.5H),4.15-4.05(m,0.5H),4.0(s,1.5H),3.95(s,
1.5H),3.9-3.8(m,0.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.3(m,1.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.5-
2.4(m,1H),2.2-2.1(m,1H),2-1.6(m,1H),1.25(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):
513.7[M+1]+。
[1149] 化合物234：(3-(环丙基乙炔基)-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1150]
[1151] 向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(1eq)和乙炔基环丙烷(1.2eq)于二异丙胺中的溶液
中添加CuI(0.1eq)和Pd(Ph3P)2Cl2(5mol％)。将反应混合物温热至85℃且保持14小时，然后
冷却并浓缩。粗品吸收于EtOAcbig用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.65-
8.45(m,1.0H),8.3-8.25(s,0.7H),7.75-7.55(m,1.0H),7.4-7.3(s,0.3H),7.25-7.05(m,
1.0H),5.4-5.3(m,0.7H),4.05-3.95(m,1.0H),3.7-3.6(m,1.0H),2.86(s,0.5H),2.66(s,
2.5H),2.1-2.0(m,4.0H),1.65-1.55(m,1.0H),1.45-1.4(m,1.0H),1.23(d,0.5H),1.07(d,
+
2.5H),0.9-0.8(m,4.0H)ppm；ESI-MS(m/z):494.4[M+1]。
中添加CuI(0.1eq)和Pd(Ph3P)2Cl2(5mol％)。将反应混合物温热至85℃且保持14小时，然后
冷却并浓缩。粗品吸收于EtOAcbig用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓
缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.65-
8.45(m,1.0H),8.3-8.25(s,0.7H),7.75-7.55(m,1.0H),7.4-7.3(s,0.3H),7.25-7.05(m,
1.0H),5.4-5.3(m,0.7H),4.05-3.95(m,1.0H),3.7-3.6(m,1.0H),2.86(s,0.5H),2.66(s,
2.5H),2.1-2.0(m,4.0H),1.65-1.55(m,1.0H),1.45-1.4(m,1.0H),1.23(d,0.5H),1.07(d,
+
2.5H),0.9-0.8(m,4.0H)ppm；ESI-MS(m/z):494.4[M+1]。
[1152] 化合物235：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲酮
[1153]
[1154] 向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(1eq)和三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(1.2eq)于DMF中
的溶液中添加CsF(2eq)、CuI(0.1eq)和Pd(Ph3P)4(5mol％)。将反应混合物温热至80℃且保
持12小时，然后冷却并浓缩。粗品吸收于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(MeOD,
400MHz)δ8.50(s,1.0H),8.27(s,1.0H),8.57-8.54(m,1.0H),7.12-7.09(m,1.0H),5.4-5.3
(m,1.0H),4.15-3.95(m,1.0H),3.7-3.6(m,1.0H),3.6-3.4(m,2.0H),2.65-2.55(m,1.0H),
2.5-2.4(m,1.0H),2.34(s,3.0H),2.2-2.1(m,4.0H),1.06(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):
468.32[M+1]+。
的溶液中添加CsF(2eq)、CuI(0.1eq)和Pd(Ph3P)4(5mol％)。将反应混合物温热至80℃且保
持12小时，然后冷却并浓缩。粗品吸收于EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)并真空浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗品，得到标题化合物。1H NMR(MeOD,
400MHz)δ8.50(s,1.0H),8.27(s,1.0H),8.57-8.54(m,1.0H),7.12-7.09(m,1.0H),5.4-5.3
(m,1.0H),4.15-3.95(m,1.0H),3.7-3.6(m,1.0H),3.6-3.4(m,2.0H),2.65-2.55(m,1.0H),
2.5-2.4(m,1.0H),2.34(s,3.0H),2.2-2.1(m,4.0H),1.06(d,3.0H)ppm；ESI-MS(m/z):
468.32[M+1]+。
[1155] 化合物236：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(3-乙炔基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮
[1156]
[1157] 使用三丁基(乙炔基)锡烷，遵循与针对化合物235所述相同的通用方案制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51-8.47(m,2.0H),7.95-7.85(s,0.7H),7.81-7.71(m,
1.0H),7.22-7.14(m,1.0H),6.05-6.0(m,0.3H),5.3-5.2(m,0.3H),5.15-5.05(m,0.7H),
3.90-3.7(m,2.0H),3.55-3.45(m,0.5H),3.4-3.3(m,1.5H),3.1-2.95(m,1.0H),2.67(s,
2.1H),2.52(s,0.9H),2.45-2.35(m,1.0H),2.25-2.15(m,1.0H),1.95-1.80(m,1.0H),1.20
(d,0.9H),1.01(d,2.1H)ppm；ESI-MS(m/z):454.27[M+1]+。
1.0H),7.22-7.14(m,1.0H),6.05-6.0(m,0.3H),5.3-5.2(m,0.3H),5.15-5.05(m,0.7H),
3.90-3.7(m,2.0H),3.55-3.45(m,0.5H),3.4-3.3(m,1.5H),3.1-2.95(m,1.0H),2.67(s,
2.1H),2.52(s,0.9H),2.45-2.35(m,1.0H),2.25-2.15(m,1.0H),1.95-1.80(m,1.0H),1.20
(d,0.9H),1.01(d,2.1H)ppm；ESI-MS(m/z):454.27[M+1]+。
[1158] 化合物251：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
[1159]
[1160] 向于CH2Cl2中的2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸添加SOCl2。将反应混合物温热至50℃且保持3小时，然后真空浓缩。将该酰氯于CH2Cl2中的溶液添加至N-
(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氢溴酸盐和DIEA
(4eq)于CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌，直至通过HPLC分析起始的哌啶消耗。
真空浓缩反应混合物，并吸收于EtOAc并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物，其为固体。ESI-MS(m/z):
514.1[M+1]+。
(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氢溴酸盐和DIEA
(4eq)于CH2Cl2中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌，直至通过HPLC分析起始的哌啶消耗。
真空浓缩反应混合物，并吸收于EtOAc并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物，其为固体。ESI-MS(m/z):
514.1[M+1]+。
[1161] 化合物185和化合物129的合成
[1162] 化合物185：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
[1163]
[1164] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯。向粗制胺化合物r(1eq)和K2CO3(2eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-氟-
5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型
HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用
水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题
化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/z):444.4[M+1]+。
5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型
HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用
水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题
化合物，其为接近无色的油状物且固化。ESI-MS(m/z):444.4[M+1]+。
[1165] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐。向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅
拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):310.3[M+1]+。
拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):310.3[M+1]+。
[1166] 步骤3：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮。向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌
啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐(10mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加
DIEA(3eq)，接着添加5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸(6mg)和HATU(8mg)。将反应混合物
在室温搅拌15小时，然后用EtOAc稀释并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为无色油状
+
物且固化。ESI-MS(m/z):529.5[M+1]。
啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐(10mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加
DIEA(3eq)，接着添加5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸(6mg)和HATU(8mg)。将反应混合物
在室温搅拌15小时，然后用EtOAc稀释并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥
(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题化合物，其为无色油状
+
物且固化。ESI-MS(m/z):529.5[M+1]。
[1167] 化合物129：(4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1168]
[1169] 步骤1：(2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯。向粗制胺化合物r(1eq)和K2CO3(2eq)于DMF(20mL)中的混合物中添加2-氯-
5-(三氟甲基)吡嗪(1.5eq)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型
HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用
水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题
化合物，其为淡黄色固体。ESI-MS(m/z):445.4[M+1]+。
5-(三氟甲基)吡嗪(1.5eq)。将反应混合物温热至80℃且保持2小时，其中通过反相分析型
HPLC指示判断起始物质消耗。将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。分开两层，有机相用
水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/hex)纯化粗残余物，得到标题
化合物，其为淡黄色固体。ESI-MS(m/z):445.4[M+1]+。
[1170] 步骤2：N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐。向来自前述步骤的氨基甲酸酯中添加30％HBr/HOAc。将反应混合物在室温搅
拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]+。
拌(1-3h)，直至通过HPLC分析判断起始物质消耗。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，
其为淡黄色泡沫状物，未经进一步纯化即使用。ESI-MS(m/z):311.3[M+1]+。
[1171] 步骤3：(4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。使用N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-
甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐和4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡
唑-3-甲酸，遵循与针对化合物1,步骤3所述相同的通用操作制备标题化合物。通过硅胶色
谱纯化粗残余物，得到标题化合物，其为浅黄色油状物且固化。ESI-MS(m/z):529.9[M+1]+。
甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐和4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡
唑-3-甲酸，遵循与针对化合物1,步骤3所述相同的通用操作制备标题化合物。通过硅胶色
谱纯化粗残余物，得到标题化合物，其为浅黄色油状物且固化。ESI-MS(m/z):529.9[M+1]+。
[1172] 化合物207、208、212、213、214、215、216、220、222、223和228以与上述针对化合物185和129所述的方式类似的方式制备。
[1173] 化合物207：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
[1174]
[1175] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,0.4H),8.30(s,0.6H),7.77-7.72(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.11-7.07(t,1H),6.97-6.92(t,1H),6.76-6.72(t,1H),5.2(br s,0.4H),
5.0-4.9(m,0.6H),4.75-4.7(m,1H),4.6-4.5(m,0.5H),4.40-4.37(m,1H),4.10(br s,
0.5H),3.85-3.75(m,1H),3.50-3.35(m,0.5H),3.15-3.05(m,0.5H),2.69(s,1.3H),2.59
(s,1.7H),2.30-1.8(m,2H),1.15(d,1.2H),0.86(d,1.8H)；ESI-MS(m/z):530.3[M+1]+。
5.0-4.9(m,0.6H),4.75-4.7(m,1H),4.6-4.5(m,0.5H),4.40-4.37(m,1H),4.10(br s,
0.5H),3.85-3.75(m,1H),3.50-3.35(m,0.5H),3.15-3.05(m,0.5H),2.69(s,1.3H),2.59
(s,1.7H),2.30-1.8(m,2H),1.15(d,1.2H),0.86(d,1.8H)；ESI-MS(m/z):530.3[M+1]+。
[1176] 化合物208：(4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1177]
[1178] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,0.5H),8.30(s,0.5H),7.80-7.75(dd,0.5H),7.70-7.65(dd,0.5H),7.49(s,0.5H),7.42(s,0.5H),7.36-7.26(m,3H),7.2(d,1H),6.75
(d,0.5H),6.55(d,0.5H),5.30(br s,0.5H),5.05-4.95(m,0.5H),4.8-4.7(m,0.5H),4.63-
4.6(m,0.5H),4.5-4.4(m,1H),4.3(br s,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.93(s,1.5H),3.84(s,
1.5H),3.45-3.3(m,0.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.3-2.25(m,0.5H),2.23-2.2(m,0.5H),
2.05-1.7(m,2H),1.16(d,1.5H),0.89(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):529.3[M+1]+。
(d,0.5H),6.55(d,0.5H),5.30(br s,0.5H),5.05-4.95(m,0.5H),4.8-4.7(m,0.5H),4.63-
4.6(m,0.5H),4.5-4.4(m,1H),4.3(br s,0.5H),4.1-4.0(m,0.5H),3.93(s,1.5H),3.84(s,
1.5H),3.45-3.3(m,0.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.3-2.25(m,0.5H),2.23-2.2(m,0.5H),
2.05-1.7(m,2H),1.16(d,1.5H),0.89(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):529.3[M+1]+。
[1179] 化合物212：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1180]
[1181] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60(d,0.7H),8.51(s,0.7H),8.42(d,1.3H),8.35(s,0.3H),8.15-8.10(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.05-7.0(m,0.4H),6.95-6.92(m,0.6H),
6.84-6.80(m,1H),5.30-5.15(m,1H),4.86(m,1H),4.56(m,1H),4.2-4.05(m,0.3H),3.97
(s,2H),3.84(s,1H),3.82-3.7(m,0.7H),3.65-3.5(m,0.6H),3.35-3.2(m,0.4H),2.5-2.3
+
(m,1H),2.25-2.05(m,2H),1.19(d,2H),0.95(d,1H)；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]。
6.84-6.80(m,1H),5.30-5.15(m,1H),4.86(m,1H),4.56(m,1H),4.2-4.05(m,0.3H),3.97
(s,2H),3.84(s,1H),3.82-3.7(m,0.7H),3.65-3.5(m,0.6H),3.35-3.2(m,0.4H),2.5-2.3
+
(m,1H),2.25-2.05(m,2H),1.19(d,2H),0.95(d,1H)；ESI-MS(m/z):497.3[M+1]。
[1182] 化合物213：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)甲酮
[1183]
[1184] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64-8.63(d,0.7H),6.62(br s,0.7H),8.5(d,1.3H),8.33(s,0.3H),7.82-7.78(m,1H),7.09-7.05(t,0.4H),7.01-6.95(t,0.6H),6.83-6.8(m,
1H),5.25-5.15(m,1H),4.90-4.87(m,1.3H),4.57-4.54(m,0.7H),3.95(m,0.4H),3.75-
3.55(m,1.2H),3.4-3.25(m,0.4H),2.76(s,2H),2.64(s,1H),2.5-2.3(m,1H),2.4-1.8(m,
2H),1.19(d,2H),0.96(d,1H)；ESI-MS(m/z):514.08[M+1]+。
1H),5.25-5.15(m,1H),4.90-4.87(m,1.3H),4.57-4.54(m,0.7H),3.95(m,0.4H),3.75-
3.55(m,1.2H),3.4-3.25(m,0.4H),2.76(s,2H),2.64(s,1H),2.5-2.3(m,1H),2.4-1.8(m,
2H),1.19(d,2H),0.96(d,1H)；ESI-MS(m/z):514.08[M+1]+。
[1185] 化合物214：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)甲酮
[1186]
[1187] 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.77-8.73(m,1H),8.46-8.41(m,2H),7.90-7.82(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.0-6.9(m,0.6H),5.35-5.30(m,0.5H),5.05-4.95
(m,0.5H),4.85-4.70(m,2.5H),4.5-4.3(m,0.5H),3.8-3.6(m,0.5H),3.5-3.3(m,0.5H),
2.98(s,1.5H),2.9(s,1.5H),2.8-2.6(s,1H),2.4-2.3(m,1H),2.25-1.8(m,1H),1.2(d,
2H),0.9(d,1H)；ESI-MS(m/z):513.3[M+1]+。
(m,0.5H),4.85-4.70(m,2.5H),4.5-4.3(m,0.5H),3.8-3.6(m,0.5H),3.5-3.3(m,0.5H),
2.98(s,1.5H),2.9(s,1.5H),2.8-2.6(s,1H),2.4-2.3(m,1H),2.25-1.8(m,1H),1.2(d,
2H),0.9(d,1H)；ESI-MS(m/z):513.3[M+1]+。
[1188] 化合物215：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[1189]
[1190] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.67(d,1H),8.63-8.55(m,1.6H),8.5(s,1H),8.35(br s,0.4H),7.8-7.7(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.25(t,0.5H),7.05(t,0.5H),6.8(t,1H),5.2-
5.1(m,1H),4.9-4.85(m,1H),4.7-4.6(m,1H),3.8(br s,0.5H),3.65-3.45(m,1H),3.4-
3.25(m,0.5H),2.6(s,1.6H),2.5(s,1.4H),2.5-2.3(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.2(d,1.5H),
+
0.9(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):508.4[M+1]。
5.1(m,1H),4.9-4.85(m,1H),4.7-4.6(m,1H),3.8(br s,0.5H),3.65-3.45(m,1H),3.4-
3.25(m,0.5H),2.6(s,1.6H),2.5(s,1.4H),2.5-2.3(m,1H),2.2-1.9(m,2H),1.2(d,1.5H),
+
0.9(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):508.4[M+1]。
[1191] 化合物216：(5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
[1192]
[1193] ESI-MS(m/z):531.3[M+1]+。
[1194] 化合物220：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1195]
[1196] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.6(br s,0.5H),8.5(br s,0.5H),8.4(br s,0.5H),8.3(br s,0.5H),7.9-7.8(m,1H),7.8-7.5(m,3H),7.2(m,0.5H),7.05(m,0.5H),6.8(d,0.5H),
6.6(d,0.5H),5.4(m,0.5H),5.1(m,0.5H),4.9-4.7(m,1H),4.6-4.4(m,1H),4.35(m,0.5H),
4.0(m,0.5H),3.95(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.3-3.2(m,0.5H),2.4-1.7
(m,3H),1.2(d,1.5H),0.95(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):496.0[M+1]+。
6.6(d,0.5H),5.4(m,0.5H),5.1(m,0.5H),4.9-4.7(m,1H),4.6-4.4(m,1H),4.35(m,0.5H),
4.0(m,0.5H),3.95(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.3-3.2(m,0.5H),2.4-1.7
(m,3H),1.2(d,1.5H),0.95(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):496.0[M+1]+。
[1197] 化合物222：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1198]
[1199] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.8(s,1.4H),8.7(s,0.6H),8.6(d,0.6H),8.5(d,1.4H),8.15(s,0.7H),8.1(s,0.3H),7.2(m,0.5H),7.0(t,0.3H),6.9(t,0.7H),5.4-5.2(m,1H),
5.0-4.9(m,2H),4.2-4.1(m,0.3H),4.0(s,2H),3.9(s,1H),3.9-3.8(m,0.7H),3.75-3.6(m,
0.7H),3.4(m,0.3H),2.5-2.4(m,1H),2.4-2.0(m,2H),1.2(d,2H),1.0(d,1H)；ESI-MS(m/
z):498.3[M+1]+。
5.0-4.9(m,2H),4.2-4.1(m,0.3H),4.0(s,2H),3.9(s,1H),3.9-3.8(m,0.7H),3.75-3.6(m,
0.7H),3.4(m,0.3H),2.5-2.4(m,1H),2.4-2.0(m,2H),1.2(d,2H),1.0(d,1H)；ESI-MS(m/
z):498.3[M+1]+。
[1200] 化合物223：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1201]
[1202] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),8.6(s,0.5H),8.5(d,1.5H),8.4(s,0.5H),8.3(s,0.5H),8.15(s,0.55H),8.0(s,0.45H),7.05(t,0.4H),7.0(m,0.6H),5.4-5.35(m,
0.5H),5.3(t,0.5H),4.9(dd,1H),4.7-4.6(m,1H),4.25-4.15(m,0.5H),4.0(s,1.6H),3.9-
3.8(m,0.5H),3.8(s,1.4H),3.6-3.5(m,0.5H),3.45-3.35(m,0.5H),2.5-2.4(m,1H),2.3-
1.9(m,2H),1.2(d,1.6H),1.0(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):498.2[M+1]+。
0.5H),5.3(t,0.5H),4.9(dd,1H),4.7-4.6(m,1H),4.25-4.15(m,0.5H),4.0(s,1.6H),3.9-
3.8(m,0.5H),3.8(s,1.4H),3.6-3.5(m,0.5H),3.45-3.35(m,0.5H),2.5-2.4(m,1H),2.3-
1.9(m,2H),1.2(d,1.6H),1.0(d,1.4H)；ESI-MS(m/z):498.2[M+1]+。
[1203] 化合物228：((2S,3R)-5,5-二氟-2-(((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1204]
[1205] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65(d,1H),8.6(d,1H),8.25(s,0.5H),8.2(s,0.5H),8.15(s,0.5H),8.1(s,0.5H),7.35-7.2(m,1H),7.1(m,1H),6.7-6.6(m,1H),5.35-5.2(m,
1H),4.35-4.25(m,0.5H),4.15-4.05(m,0.5H),4.0(s,1.5H),3.95(s,1.5H),3.9-3.8(m,
0.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.3(m,1.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.5-2.4(m,1H),2.2-2.1
(m,1H),2-1.6(m,1H),1.25(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):513.7[M+1]+。
1H),4.35-4.25(m,0.5H),4.15-4.05(m,0.5H),4.0(s,1.5H),3.95(s,1.5H),3.9-3.8(m,
0.5H),3.6-3.5(m,0.5H),3.5-3.3(m,1.5H),3.2-3.05(m,0.5H),2.5-2.4(m,1H),2.2-2.1
(m,1H),2-1.6(m,1H),1.25(d,1.5H),1.0(d,1.5H)；ESI-MS(m/z):513.7[M+1]+。
[1206] 化合物264：((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-(5-氟嘧啶-2-基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
[1207]
[1208] ESI-MS(m/z):529.1[M+1]+。
[1209] 表2.示例性化合物的MS表征
[1210]
[1211]
[1212]
[1213]
[1214] 实施例2：基于食欲素受体细胞的功能性测定
[1215] 使用FLIPR测量[Ca2+]i：在补充有10％FBS的F12-K培养基中，将CHO-OX1或CHO-OX2细胞以20,000个细胞/孔的密度接种到黑壁透明底384孔板(Corning,目录号3712)中，然后
在5％CO2,37℃培养箱中温育过夜，达到90％融合。将细胞与等体积的含有2.5mM丙磺舒
(probenecid)的钙6负载缓冲液(Molecular Devices,Inc.)在37℃温育2小时，然后用测试
化合物(剂量范围0.1nM-10μM)再温育30分钟。然后将板置于FLIPR(Molecular Devices,
Inc.)中，以在加入[OX]的EC90之前和之后监测荧光(λ激发488nm，λ发射540nm)。式(I)、
(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的示例性化合物的结果示
于表3。
在5％CO2,37℃培养箱中温育过夜，达到90％融合。将细胞与等体积的含有2.5mM丙磺舒
(probenecid)的钙6负载缓冲液(Molecular Devices,Inc.)在37℃温育2小时，然后用测试
化合物(剂量范围0.1nM-10μM)再温育30分钟。然后将板置于FLIPR(Molecular Devices,
Inc.)中，以在加入[OX]的EC90之前和之后监测荧光(λ激发488nm，λ发射540nm)。式(I)、
(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的示例性化合物的结果示
于表3。
[1216] 表3：示例性本申请化合物对于OX1和OX2的IC50生物活性
[1217]
[1218]
[1219]
[1220]
[1221]
[1222]
[1223] 实施例3：烟碱自施用测定
[1224] 对于所有实验，将体重250-300g的大鼠，以每组1-23只/笼，在温度受控的动物饲养箱中，在反转的12小时光照/黑暗循环中(在上午8点熄灯)饲养。随意提供食物和水，直至
开始行为训练。在训练期间，大鼠受到食物限制，以维持其自由进食体重的约85-90％。在周
期的黑暗阶段的早期阶段期间，在上午9点至下午1点之间的光照/黑暗周期的黑暗部分期
间进行行为测试。所有操作均严格遵守美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南，并
获得斯克里普斯研究所机构动物护理和使用委员会的批准。通过吸入1-3％异氟烷/氧气将
大鼠麻醉，并将硅橡胶导管插入颈静脉。简言之，导管由14cm长的硅橡胶管组成，该硅橡胶
管安装至导向套管(Plastics One,Wallingford,CT)，在曲边直角处弯曲并包裹在牙科丙
烯酸(dental acrylic)中。将导管从每只动物的皮下通过回到右颈静脉，并将1cm长的导管
尖端插入静脉。手术后，每天用0.1mL肝素化(30USP单位/ml)无菌盐水溶液冲洗导管。在手
术恢复7天后，将大鼠食物轻度限制在其自由进食体重的85-90％，并训练在固定比率5、休
息时间20s(FR5TO20s)的强化时间表在操作室中按压拉杆(Med Associates,St.Albans,
VT)获得食物团粒(food pellets)(20mg；TestDiet,Richmond,IN)，然后植入导管。一旦达
到稳定的响应(每个时期>25团粒)，允许大鼠在每天1小时、每周7天期间通过自动行为塑造
获取IV烟碱自我施用。通过Razel注射泵(Med Associates)将烟碱通过管道输送到IV导管
中。使用两个可伸缩式拉杆(1个活动的；1个不活动)进行每个烟碱自我施用时期。在活动拉
杆上完成响应标准则导致递送IV烟碱输注(0.03mg/kg/输注)。1周后，对于实验的剩余部分
(包括随后的训练和测试期)，烟碱剂量增加至0.1mg/kg/输注。递送所有烟碱输注的同时开
始20-s休息时间(TO)时段，由位于拉杆上方的灯光提示(light cue)发出信号。在TO时段期
间，记录拉杆上的响应，但未出现预定结果。在实验结束时用超速效巴比妥酸盐Brevital
(美索比妥钠(Methohexital sodium)；Eli Lilly)测试导管完整性。
开始行为训练。在训练期间，大鼠受到食物限制，以维持其自由进食体重的约85-90％。在周
期的黑暗阶段的早期阶段期间，在上午9点至下午1点之间的光照/黑暗周期的黑暗部分期
间进行行为测试。所有操作均严格遵守美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南，并
获得斯克里普斯研究所机构动物护理和使用委员会的批准。通过吸入1-3％异氟烷/氧气将
大鼠麻醉，并将硅橡胶导管插入颈静脉。简言之，导管由14cm长的硅橡胶管组成，该硅橡胶
管安装至导向套管(Plastics One,Wallingford,CT)，在曲边直角处弯曲并包裹在牙科丙
烯酸(dental acrylic)中。将导管从每只动物的皮下通过回到右颈静脉，并将1cm长的导管
尖端插入静脉。手术后，每天用0.1mL肝素化(30USP单位/ml)无菌盐水溶液冲洗导管。在手
术恢复7天后，将大鼠食物轻度限制在其自由进食体重的85-90％，并训练在固定比率5、休
息时间20s(FR5TO20s)的强化时间表在操作室中按压拉杆(Med Associates,St.Albans,
VT)获得食物团粒(food pellets)(20mg；TestDiet,Richmond,IN)，然后植入导管。一旦达
到稳定的响应(每个时期>25团粒)，允许大鼠在每天1小时、每周7天期间通过自动行为塑造
获取IV烟碱自我施用。通过Razel注射泵(Med Associates)将烟碱通过管道输送到IV导管
中。使用两个可伸缩式拉杆(1个活动的；1个不活动)进行每个烟碱自我施用时期。在活动拉
杆上完成响应标准则导致递送IV烟碱输注(0.03mg/kg/输注)。1周后，对于实验的剩余部分
(包括随后的训练和测试期)，烟碱剂量增加至0.1mg/kg/输注。递送所有烟碱输注的同时开
始20-s休息时间(TO)时段，由位于拉杆上方的灯光提示(light cue)发出信号。在TO时段期
间，记录拉杆上的响应，但未出现预定结果。在实验结束时用超速效巴比妥酸盐Brevital
(美索比妥钠(Methohexital sodium)；Eli Lilly)测试导管完整性。
[1225] 实施例4：大鼠肝细胞中的代谢稳定性和固有清除率
[1226] 在适当溶剂(诸如DMSO)中制备10mM的化合物和对照化合物的储备溶液。将L-15培养基置于37℃水浴中并在使用前温热至少15分钟。通过向96孔板的每个孔中添加80μL乙腈
制备淬火板(quenching plate)。在新的96孔板中，通过组合198μL乙腈和2μL 10mM储备液
将10mM测试化合物和对照化合物的储备溶液稀释至100μM。从储存中取出一小瓶冷冻保存
的大鼠肝细胞并保持在低温温度直至解冻。在37℃水浴中在轻柔振荡下，将细胞尽快解冻。
将小瓶保持在水浴中直至所有冰晶溶解并且不再可见。解冻完成后，将小瓶用70％乙醇喷
雾并转移到生物安全柜中。将小瓶的内容物转移到含有L-15培养基的50mL锥形管中。然后
将锥形管在室温以50g离心3分钟，并在管底部形成沉淀(pellet)。抽吸后，首先用少量缓冲
液(约200μL)重新悬浮沉淀，然后在缓冲液中稀释至50mL用于离心。完成旋转和抽吸后，将
肝细胞的沉淀重新悬浮在足够的培养基中，得到约1.5×106个细胞/mL。
制备淬火板(quenching plate)。在新的96孔板中，通过组合198μL乙腈和2μL 10mM储备液
将10mM测试化合物和对照化合物的储备溶液稀释至100μM。从储存中取出一小瓶冷冻保存
的大鼠肝细胞并保持在低温温度直至解冻。在37℃水浴中在轻柔振荡下，将细胞尽快解冻。
将小瓶保持在水浴中直至所有冰晶溶解并且不再可见。解冻完成后，将小瓶用70％乙醇喷
雾并转移到生物安全柜中。将小瓶的内容物转移到含有L-15培养基的50mL锥形管中。然后
将锥形管在室温以50g离心3分钟，并在管底部形成沉淀(pellet)。抽吸后，首先用少量缓冲
液(约200μL)重新悬浮沉淀，然后在缓冲液中稀释至50mL用于离心。完成旋转和抽吸后，将
肝细胞的沉淀重新悬浮在足够的培养基中，得到约1.5×106个细胞/mL。
[1227] 然后用 Vision计数细胞。活力差(<80％活力)的细胞不可使用。然后将计数的细胞用培养基稀释至工作细胞密度为1.0×106活细胞/mL。将247.5μL肝细胞转移
到96孔细胞培养板的每个孔中，并将板置于Eppendorf Thermomixer Comfort平板振荡器
上以使肝细胞温热10分钟。将2.5μL的100μM测试化合物或对照化合物添加至含有细胞的温
育孔中，并将混合物混合以在0.5分钟时(当达到时，将其定义为0.5分钟时间点)获得均匀
的悬浮液。在0.5分钟时间点，将20μL温育的混合物转移到“淬火板”的孔中，然后涡旋。将淬
火板在Eppendorf Thermomixer Comfort平板振荡器上于37℃以900rpm温育。在5、15、30、
45、60、80、100和120分钟时，将温育系统混合，在每个时间点将等分试样(20μL)转移至单独
的“淬火板”中的温育孔并进行温育，然后进行涡旋。将淬火板以4,000rpm离心20分钟。将四
种不同的化合物汇集到一个盒中并用于LC/MS/MS分析。所有温育均一式一份进行。
到96孔细胞培养板的每个孔中，并将板置于Eppendorf Thermomixer Comfort平板振荡器
上以使肝细胞温热10分钟。将2.5μL的100μM测试化合物或对照化合物添加至含有细胞的温
育孔中，并将混合物混合以在0.5分钟时(当达到时，将其定义为0.5分钟时间点)获得均匀
的悬浮液。在0.5分钟时间点，将20μL温育的混合物转移到“淬火板”的孔中，然后涡旋。将淬
火板在Eppendorf Thermomixer Comfort平板振荡器上于37℃以900rpm温育。在5、15、30、
45、60、80、100和120分钟时，将温育系统混合，在每个时间点将等分试样(20μL)转移至单独
的“淬火板”中的温育孔并进行温育，然后进行涡旋。将淬火板以4,000rpm离心20分钟。将四
种不同的化合物汇集到一个盒中并用于LC/MS/MS分析。所有温育均一式一份进行。
[1228] 所有计算均使用Microsoft Excel进行。峰面积由提取离子色谱图确定。通过母体消失Ln百分比相对于时间曲线的回归分析确定母体化合物的体外半衰期(t1/2)。使用以下
等式由斜率值确定体外内在清除率(体外Clint，以μL/min/106个细胞计)：体外Clint＝kV/
N:V＝温育体积(0.25mL)；
等式由斜率值确定体外内在清除率(体外Clint，以μL/min/106个细胞计)：体外Clint＝kV/
N:V＝温育体积(0.25mL)；
[1229] N＝每孔肝细胞的数目(0.25×106个细胞)。
[1230] 表4.大鼠肝细胞的代谢稳定性和固有清除率
[1231]化合物编号 rHeps CLint(ug/min/10^6个细胞)
185 107
129 3.8
185 107
129 3.8
[1232] 实施例5：人肝微粒体的代谢稳定性和固有清除率
[1233] 人肝微粒体(HLM)从BD Gentest UltraPool 150供体(批号38289)以20mg/mL蛋白质的浓度获得。HLM存储在-80℃冰箱中。在使用之前，将汇集的HLM从冰箱中取出并使其在
37℃水浴中解冻，然后储存在湿冰上。通过将2μL 10mmol/L于DMSO中的储备溶液添加至198
μL乙腈中制备100μmol/L测试化合物溶液和阳性对照(PC)溶液(非那西丁(phenacetin)、维
拉帕米(verapamil)、双氯芬酸(diclofenac)、丙咪嗪(imiprimine)、苄达明(benzydamine)
和美托洛尔(metoprolol))。通过将1325μL 20mg/mL HLM添加至22260μL磷酸盐缓冲液中制
备HML混合物，以获得1.1236mg/mL的HLM混合物。在测试化合物之前，将222.5μL 1.1236mg/
mL HLM混合物和25μL 10mM NADPH在回旋混合器上在温育板中混合10秒。将温育板在37℃
预热8分钟。通过向培养板中添加2.5μL 100μM测试化合物溶液或PC溶液开始反应，并将反
应溶液在回旋混合器上混合10秒并在37℃温育。在0.5、5、10、15、20和30分钟时将20μL反应
混合物转移到含有100μL冷乙腈的淬火板中。然后将淬火板以4000rpm离心20分钟，并在4℃
放置30分钟，然后以4000rpm再离心20分钟，以使蛋白质析出。将40μL每种化合物的上清液
转移到96孔分析板中。将4种化合物汇集至一个盒中，并向每个孔中添加160μL纯水。所有温
育均一式一份进行。
37℃水浴中解冻，然后储存在湿冰上。通过将2μL 10mmol/L于DMSO中的储备溶液添加至198
μL乙腈中制备100μmol/L测试化合物溶液和阳性对照(PC)溶液(非那西丁(phenacetin)、维
拉帕米(verapamil)、双氯芬酸(diclofenac)、丙咪嗪(imiprimine)、苄达明(benzydamine)
和美托洛尔(metoprolol))。通过将1325μL 20mg/mL HLM添加至22260μL磷酸盐缓冲液中制
备HML混合物，以获得1.1236mg/mL的HLM混合物。在测试化合物之前，将222.5μL 1.1236mg/
mL HLM混合物和25μL 10mM NADPH在回旋混合器上在温育板中混合10秒。将温育板在37℃
预热8分钟。通过向培养板中添加2.5μL 100μM测试化合物溶液或PC溶液开始反应，并将反
应溶液在回旋混合器上混合10秒并在37℃温育。在0.5、5、10、15、20和30分钟时将20μL反应
混合物转移到含有100μL冷乙腈的淬火板中。然后将淬火板以4000rpm离心20分钟，并在4℃
放置30分钟，然后以4000rpm再离心20分钟，以使蛋白质析出。将40μL每种化合物的上清液
转移到96孔分析板中。将4种化合物汇集至一个盒中，并向每个孔中添加160μL纯水。所有温
育均一式一份进行。
[1234] 使用API 4000(AB sciex,USA)超质谱仪以MRM模式(MS/MS)进行定量LC-MS分析。峰面积由提取离子色谱图确定。从测试化合物或PC的峰面积计算剩余母体百分比。斜率值k
通过剩余母体百分比相对于温育时间曲线的自然对数的线性回归确定。所有计算均使用
Microsoft Excel进行。
通过剩余母体百分比相对于温育时间曲线的自然对数的线性回归确定。所有计算均使用
Microsoft Excel进行。
[1235] 体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：体外t1/2＝‐(0.693/k)。使用以下等式将体外t1/2(以分钟计)转化为体外固有清除率(体外CLint，以μL/min/mg蛋白质计)：
[1236]
[1237] 表5.人肝微粒体的代谢稳定性和固有清除率
[1238]化合物编号 hMics CLint(ug/min/mg蛋白质)
185 29
129 <3
185 29
129 <3
[1239] 本专利申请中描述的化合物显示出有利的大鼠和人体外代谢稳定性(如在人肝微粒体和大鼠肝细胞中所测量)以及啮齿动物的良好体内药物动力学性质。
[1240] 实施例6：Wistar大鼠的Harlan RCC品系中经由静脉内盒施用的药物动力学评价
[1241] 招募两只在给药当天10-12周龄的雄性Wistar大鼠(品系：Harlan RCC)并指定为一个研究组。每只大鼠在给药当天称重250-300g并且在给药前没有禁食。将大鼠圈养在受
控环境中(设定为保持20-25℃和40-70％相对湿度)。除了被研究相关事件中断外，维持12
小时光照/12小时黑暗周期。历经大约5秒通过IV推注至尾静脉对大鼠进行给药。基于大鼠
最近记录的体重计算个体给药值。给药水平为0.5mg/kg体重(1mL/kg，浓度为0.5mg/mL)。在
存活期期间评价大鼠。从制剂中间收集单剂量制剂样品，并在5±3℃储存以进行潜在分析。
在给药后2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，经由套管的
管从足背部静脉中的血液收集样品(0.2mL样品大小)。EDTA用作抗凝血剂。
控环境中(设定为保持20-25℃和40-70％相对湿度)。除了被研究相关事件中断外，维持12
小时光照/12小时黑暗周期。历经大约5秒通过IV推注至尾静脉对大鼠进行给药。基于大鼠
最近记录的体重计算个体给药值。给药水平为0.5mg/kg体重(1mL/kg，浓度为0.5mg/mL)。在
存活期期间评价大鼠。从制剂中间收集单剂量制剂样品，并在5±3℃储存以进行潜在分析。
在给药后2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，经由套管的
管从足背部静脉中的血液收集样品(0.2mL样品大小)。EDTA用作抗凝血剂。
[1242] 然后将血液样品在4℃离心5分钟以获得血浆。将血浆样品储存在聚丙烯管中，在冰盒中快速冷冻并保持在-80℃。然后通过溶剂析出将血浆样品脱蛋白质。使用LC-MS/MS方
法，利用8-10个标准品，2x稀释物，10ng/mL LOQ和在25％标称值内的75％标准品，分析血浆
和组织样品中的测试物品浓度；高、中、低一式两份QC的误差为5/6<25％。WinNonlin版本
6.2用于药物动力学参数计算。PK参数包括C0、Cmax、Tmax、CL、Vss、Vz、T1/2、Tlast、AUC0-t、AUC0-infinity、AUC Extrap(％)和MRT(使用非隔室模型)。
法，利用8-10个标准品，2x稀释物，10ng/mL LOQ和在25％标称值内的75％标准品，分析血浆
和组织样品中的测试物品浓度；高、中、低一式两份QC的误差为5/6<25％。WinNonlin版本
6.2用于药物动力学参数计算。PK参数包括C0、Cmax、Tmax、CL、Vss、Vz、T1/2、Tlast、AUC0-t、AUC0-infinity、AUC Extrap(％)和MRT(使用非隔室模型)。
[1243] 为了确定末端T1/2，使用具有可量化浓度的最新三个时间点。如果相关系数(Rsq调节)在终末期<0.85，则报告T1/2未计算。使用log梯形法计算AUC。
[1244] 实施例7：盒式静脉内(推注)和口服施用后雄性Sprague-Dawley大鼠中的药物动力学和脑/血浆分布
[1245] 招募250-300g和7-9周龄的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠并分成两个剂量组：用于静脉内施用(IV)研究的第1组和用于口服施用(PO,per os)的第2组。在第1组中，以
0.5mg/kg向大鼠给药(每种分析物0.5mg/kg)，给药浓度为0.5mg/kg(每种分析物)。用于IV
给药的制剂包含：5:95DMSO:SBE-β-CD(30％w/v)，于水中。用1M HCl调节pH值(SBE与
Captisol相同)。对于每个单一剂量，通过IV推注以1mL/kg的剂量体积施用制剂。在研究的
第2天第二次给药后15分钟从大鼠收获脑。在第2组中，以1.0mg/kg向大鼠给药(每种分析物
1mg/kg)，给药浓度为0.2mg/mL(每种分析物)。用于PO给药的制剂包含：0.5％HPMC、0.1％吐
温80，并且对于每一单剂量经由口服灌胃以5mL/kg的水平施用。在5、10、15、30、60、120、
240、360、480、720和1440分钟，在两组中每个时间点收集150μL血液样品。
0.5mg/kg向大鼠给药(每种分析物0.5mg/kg)，给药浓度为0.5mg/kg(每种分析物)。用于IV
给药的制剂包含：5:95DMSO:SBE-β-CD(30％w/v)，于水中。用1M HCl调节pH值(SBE与
Captisol相同)。对于每个单一剂量，通过IV推注以1mL/kg的剂量体积施用制剂。在研究的
第2天第二次给药后15分钟从大鼠收获脑。在第2组中，以1.0mg/kg向大鼠给药(每种分析物
1mg/kg)，给药浓度为0.2mg/mL(每种分析物)。用于PO给药的制剂包含：0.5％HPMC、0.1％吐
温80，并且对于每一单剂量经由口服灌胃以5mL/kg的水平施用。在5、10、15、30、60、120、
240、360、480、720和1440分钟，在两组中每个时间点收集150μL血液样品。
[1246] 在第二组研究中，收集两组中每只大鼠的血浆样品用于PK研究。在给药后15分钟收集来自施用IV剂量(0.5mg/kg的每种分析物作为盒剂量)的第1组的脑和血浆样品。在从
初始剂量收集最后一个时间点(24小时)后，在第二天向第1组大鼠给药。将脑样品称重到适
当大小的管中，使得它们可在同一容器中均质化。将剂量溶液和血浆/脑样品储存在-80℃
直至分析。
初始剂量收集最后一个时间点(24小时)后，在第二天向第1组大鼠给药。将脑样品称重到适
当大小的管中，使得它们可在同一容器中均质化。将剂量溶液和血浆/脑样品储存在-80℃
直至分析。
[1247] 将剂量制剂的等分试样用适当溶剂稀释并通过LC/MS分析以获得给药溶液中分析物的浓度。来自PK研究的血浆样品通过Frontage Laboratories根据Frontage
Bioanalytical Tier 2标准开发的LC/MS/MS方法进行分析。将大脑样品在0.1M磷酸盐缓冲
液(pH 7.4)(1:3体积，脑:缓冲液)中均质化，并将来自每种匀浆的等分试样用对照大鼠血
浆进一步稀释2-4倍，然后通过蛋白质析出提取用于通过LC/MS/MS分析。将脑匀浆的等分试
样(仅在0.1M磷酸盐缓冲液中制备)在RED装置中进行平衡透析(6小时)并确定游离脑浓度。
同时，进行来自RED研究的脑匀浆、血浆和样品的LC/MS/MS分析(均来自在给药后15分钟处
死的经IV给药的动物)。血浆和脑中存在的分析物浓度用于获得每种化合物的脑/血浆比
率。使用 软件(版本6.5.1)，使用每种分析物的测量血浆浓度以
获得PK参数。
Bioanalytical Tier 2标准开发的LC/MS/MS方法进行分析。将大脑样品在0.1M磷酸盐缓冲
液(pH 7.4)(1:3体积，脑:缓冲液)中均质化，并将来自每种匀浆的等分试样用对照大鼠血
浆进一步稀释2-4倍，然后通过蛋白质析出提取用于通过LC/MS/MS分析。将脑匀浆的等分试
样(仅在0.1M磷酸盐缓冲液中制备)在RED装置中进行平衡透析(6小时)并确定游离脑浓度。
同时，进行来自RED研究的脑匀浆、血浆和样品的LC/MS/MS分析(均来自在给药后15分钟处
死的经IV给药的动物)。血浆和脑中存在的分析物浓度用于获得每种化合物的脑/血浆比
率。使用 软件(版本6.5.1)，使用每种分析物的测量血浆浓度以
获得PK参数。
[1248] 通过参考并入
[1249] 本申请中引用的所有参考文献及其参考文献在适当时通过引用整体并入本申请，用于附加或替代细节、特征和/或技术背景的教导。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
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