近年来通过更好地理解与靶疾病相关的蛋白和其他生物分子 结构而大大辅助了新治疗药剂的研究。一种重要类型的蛋白质已经 成为广泛研究的主题，那就是5-羟基色胺(血清素，5-HT)受体家 族。在1993年发现的5-HT7受体就属于这一家族，作为有价值的新 药靶，已经引起了极大的兴趣(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3， pages 302-310：“The 5HT7 receptor：A target for novel therapeutic avenues？”)。
5-HT7受体已经从大鼠、小鼠、天竺鼠和人体cDNA进行了克 隆，表现出高度种间同源性(约95％)，但是这种独特性在于其与 其他5-HT受体具有较低的序列同源性(低于40％)。其表达模式， 尤其是中枢神经系统(CNS)的结构(在下丘脑(特别是视交叉上核 (或上交叉核))和丘脑中最高)和其他外缘组织(或周缘组织， peripheral tissues)(脾、肾、肠、心脏和冠状动脉)，在各种功能和 病理学中都涉及到5-HT7受体。这种思想通过这种事实而被增强， 即几种治疗药剂如三环抗抑郁药、典型的和非典型的抗精神病药和 一些5-HT2受体拮抗剂，对重组和功能性5-HT7受体均显示出中等 到高度的亲和性。
功能上而言，5-HT7受体已经涉及到哺乳动物中昼夜节律的调 节(Lovenberg，T.W.et al.Neuron，1993，11：449-458“A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor(5-HT7)implicated in the regulation of circadian rhythms”)。已知昼夜节律的错乱涉及到许多 CNS障碍，包括抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、倒班工人综 合症和时差综合征以及其他(病症)。
分布和早期药理学数据也表明5-HT7受体涉及到血管舒张。这 已经在体内进行了证实(Terrón，J.A.，Br J Pharmacol，1997， 121：563-571“Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat”)。因此，选择性 的5-HT7受体激动剂具有作为新型高血压药剂的潜在性。
5-HT7受体也通过脑血管平滑肌松弛与偏头痛的病理生理学相 关(Schoeffter，P.et al.，1996，Br J Pharmacol，117：993-994；Terrón， J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol.，439：1-11“Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine？”)。以相同的方式，5-HT7涉及到肠和结肠组织平滑肌松 弛，而使该受体成为治疗肠易激综合症的靶(De Ponti，F.et al.，2001， Drugs，61：317-332“Irritable bowel syndrome.New agents targeting serotonin receptor subtypes”)。近来，该受体也与尿失禁相关(British J. of Pharmacology，Sept.2003，140(1)53-60：“Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats”)。
就5HT7受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用而言，针对寻找 选择性配体已经付出了巨大努力。尽管在该领域付出了极大的研究 努力，但是具有选择性的5-HT7拮抗剂活性的化合物报道的还是很 少(Wesolowska，A.，Polish J.Pharmacol.，2002，54：327-341，“In the search for selective ligands of 5-HT5，5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors”)，而5-HT7-激动剂甚至更少。
现在仍然还需要找到对受体5-HT7具有药理学活性的化合物， 这些化合物既有效又为选择性的，并且具有良好的“可成药 (drugability)”性能，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药 理学性能。

因此，本发明的一个目的是提供适用于特别是作为药物中活性 物质的新型化合物。
所述目的通过提供作为活性化合物的通式(I)的杂环基取代的 四氢化萘衍生物或通式(Iprot)的其苄基取代的类似物而实现：

其中
K-L-M-J一起形成
●＝CH-X-Y＝CH-，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代， 而其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；
●＝CH-X-Y-C(O)-，其中任何合适的H可以被R6取代，且其 中X和Y之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；
●＝CH-X-Y-C(O)-，其中X和Y之一是CH2，而另一个选自 NR8、S或O，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代；
●＝CR6-N＝N-C(O)-；或
●＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和X2中的两个是CH， 而另一个选自CH或N，其中任何合适的H可以被R6取代；
R1选自以下构成的组：氢；直链或支链的、饱和或不饱和的、 可选地至少单取代的脂肪烃基(或脂肪族基团，aliphatic radical)； 或者可选地至少单取代的烷基-芳基；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和或不饱和的，且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或者O-R，R是脂肪烃基，其是直 链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；
R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；
R9和R9a相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；
可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映体)、其外 消旋体中的一种形式或以至少两种其立体异构体(优选对映体或非 对映体)以任何混合比例的混合物，或其盐(优选其生理可接受的 盐)，或对应的溶剂化物的形式。
在另一实施方式中，根据本发明的根据式(I)或(Iprot)的化 合物是这样的化合物，其中
K-L-M-J一起形成
●＝CH-X-Y＝CH-，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代， 而其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；
●＝CH-X-Y-C(O)-，其中任何合适的H可以被R6取代，且其 中X和Y之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；
●＝CH-X-Y-C(O)-，其中X和Y之一是CH2，而另一个选自 NR8、S或O，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代；
或
●＝CR6-N＝N-C(O)-；
R1选自以下构成的组：氢；直链或支链的、饱和或不饱和的， 可选地至少单取代的脂肪烃基；或可选地至少单取代的烷基-芳基；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 或支链的、饱和或不饱和的、可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；
R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代。
在另一实施方式中，根据本发明的根据式(I)或(Iprot)的化 合物是这样的化合物，其中
K-L-M-J一起形成
●＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和X2中两个是CH，而 另一个选自CH或N，其中任何合适的H可以被R6取代；
R1选自以下构成的组：氢；直链或支链的、饱和或不饱和的、 可选地至少单取代的脂肪烃基；或可选地至少单取代的烷基-芳基；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的 或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或 OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链或支链的、饱 和或不饱和的、可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；
R9和R9a相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；或者
R9选自：卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和 的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 和
R9a选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的 或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或 OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、 饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代。
在一个实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I) 或(Iprot)的化合物：
如果K-L-M-J一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和 X2中两个是CH，而另一个选自CH，R3和R4是氢，而R9和R9a是 OCH3，则R1不能是氢。
在另一实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I) 或(Iprot)的化合物：
如果K-L-M-J一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和 X2中两个是CH，而另一个选自CH，R3或R4之一是氢，而另一个 是OCH3，R9和R9a之一是氢，而另一个是Cl，则R1不能是甲基。
在另一实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I) 或(Iprot)的化合物：
如果K-L-M-J一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中X1和X2是 CH，而Y选自CR6，其中R6是CF3，R3或R4之一是氢，而另一个 是OCH3，且R9和R9a是氢，则R1不能是甲基。
在另一实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I) 或(Iprot)的化合物：
如果K-L-M-J一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和 X2中两个是CH，而另一个选自CH，R3或R4之一是氢，而另一个 是OH，R9和R9a是氢，则R1不能是氢或异丙基。
在另外还有的一种实施方式中，以下一个、一些或所有的条件 适用于根据本发明的根据式(I)或(Iprot)的化合物，其中K-L-M-J 一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中X1和X2是CH：
●如果Y是CH，R3和R4是氢，而R9和R9a是OCH3，则R1 不能是氢；和/或
●如果Y是CH，R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，R9 和R9a之一是氢，而另一个是Cl，则R1不能是甲基；和/ 或
●如果Y是其中R6为CF3的CR6，R3或R4之一是氢，而另 一个是OCH3，R9和R9a是氢，则R1不能是甲基；和/或
●如果Y是CH，R3或R4之一是氢，而另一个是OH，R9和 R9a是氢，则R1不能是氢或异丙基。
根据式I的化合物可以以式(I)表示的外消旋混合物的形式存 在或可以作为对映体之一存在。因此，式I也可以表示为其对映体 之一[(S)或(R)]，由此表示为式I-S或式I-R。

式I-S                 式I-R
这同样适用于根据式Iprot的化合物，因此其也可以作为其对映 体之一[(S)或(R)]存在，由此表示为式Iprot-S或式Iprot-R。

式Iprot-S             式Iprot-R
在非常优选的实施方式中，根据本发明的根据式(I)或(Iprot) 的一种或多种化合物是5-HT7受体激动剂。
根据本发明的“单环或多环系统”意指可以是饱和的、不饱和的 或芳香性的单环或多环烃环系统。如果该环系统是多环的，其每一 个不同环可以显示出不同的饱和度，即其可以是饱和的、不饱和的 或芳香性的。可选地，单环或多环环系统的每一个环可以含有一个 或多个杂原子作为环成员，其可以是相同的或不同的，优选其可以 选自N、O、S和P构成的组，更优选选自N、O和S构成的组。 优选多环环系统可以含有稠合的(condensed)两个环。单环或多环 环系统的环优选为5-或6-元环。
“芳基”或芳基基团应该理解为意指具有至少一个芳香环但即 使在仅有的一个环中也没有杂原子的环系统。实例有苯基、萘基、 荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢化萘基(四氢萘基，tetralinyl) 或茚满基，特别是9H-芴基或蒽基(anthracenyl)，其可以是未取代 的或单取代或多取代的。
“烷基-芳基”或“烷基-芳基基团”或基团可以理解为意指具有至 少一个芳香环但即使在通过亚烷基(CH2)1-4基团连接到核的仅有的 一个环中也没有杂原子的环系统。在这种环系统中，取代是指在环 系统上的取代，而不是亚烷基上的取代。实例有苄基，其可以是未 取代的或单取代或多取代的。
在本发明的上下文中，“环烷基”或环烷基基团应该理解为意指 饱和的和不饱和的(但不是芳香性的)环状烃(环中没有杂原子)， 其可以是未取代的或单取代的或多取代的。而且，C3-4-环烷基表示 C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷 基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、 C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8- 环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、 C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C4-8- 环烷基表示C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C5-6-环烷基表示C5- 或C6-环烷基而C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，只要 环烷基不是芳香系统，单或多不饱和的环烷基，优选单不饱和的环 烷基，也特别属于术语环烷基范畴。环烷基优选环丙基、2-甲基环 丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚 基、环辛基、以及金刚烷基(adamantly)。
“杂环基”、“杂环基基团”或“杂环系统”应该理解为意指在环或 环系统中含有由氮、氧和/或硫构成的组中的一个或多个杂原子的杂 环环系统，也可以是单取代的或多取代的。环系统可以仅仅由一个 饱和的或不饱和的或甚至是芳香性的环构成，或者可以由2、3或4 个饱和的或不饱和的或甚至是芳香性的环构成，其是稠合的，其中 两个以上的环之间共享环成员(ring member)。从杂环的组中可以 提及的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧 啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、咪唑-噻唑、 苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和 喹唑啉。
关于单环或多环环系统、烷基-芳基、芳基、环烷基或杂环基， “取代的”应理解为——除非另外定义——意指单环或多环环系统、 烷基-芳基、芳基、环烷基或杂环基的环系统上至少一个氢基被以下 基团取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH； NRxRy，其中Rx和Ry独立地是氢、或饱和或不饱和的、直链或支 链的、取代或未取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、 取代或未取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代 或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、直链或支链 的、取代或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、 取代或未取代的-C(O)-C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、 取代或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基；取代或未取代的苯基。其中，“单 取代的”是指精确的一个氢基的取代，而“多取代”是指多于一个氢基 的取代，“多取代的”基团应理解为意指用相同或不同的取代基进行 的取代发生在不同和相同的原子上几次。因此，“可选地至少单取 代的”是指“没有取代的”(如果该选项未实施)、“单取代的”或“多取 代的”。
关于芳基、环烷基或杂环基，“与...稠合”应该理解为意指芳基、 环烷基或杂环基的环系统与其稠合的单环或多环环系统的环共享 其(一个或多个)环的两个原子(一个)。
脂肪烃基/基团，如本发明中所提及的，是可选地单取代或多取 代的，可以是支链或直链的，饱和的或不饱和的。脂肪烃基，如本 发明中限定的，包括烷基、链烯基和炔基。不饱和脂肪烃基，如本 发明中限定的，包括链烯基和炔基。优选根据本发明的脂肪烃基包 括但不限于甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、乙炔基、丙基、正丙基、 异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙 基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基 丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正 壬基和正癸基。
在本发明的上下文中，烷基或烷基基团应该理解为意指饱和 的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。 因此不饱和烷基应理解成包括链烯基和炔基基团，像例如 -CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和的烷基包括例如-CH3和 -CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基 表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基， C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、 C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、 C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、 C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、 C8-、C9-或C10-烷基而C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、 C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17- 或C18-烷基。烷基优选是甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯 丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基 丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，还有CHF2、CF3 或CH2OH等。
关于烷基、亚烷基或脂肪烃基或基团-除非另外定义-术语 “取代的”在本发明上下文中应该理解为意指至少一个氢基被F、Cl、 Br、I、NH2、SH或OH取代；其中，“单取代的”是指精确地一个 氢基被取代，而“多取代的”是指多于一个氢基的取代，“多取代的” 基(团)应该理解为意指用相同的或不同的取代基在不同的或相同 的原子上发生取代几次，例如在相同碳原子上取代3次，如CF3中 的情况，或在不同的位置，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情 况中。因此，“可选地至少单取代的”意指“未取代”(如果该选项没 有实施)、“单取代的”或“多取代的”。
术语“亚烷基”应该理解为意指像-CH2-或-CH2-CH2-的二价烷基 基团，(CH2)3-6应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4 应该理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和 -CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2- 和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
术语“盐”应该理解为意指其中其呈现为离子形式或带电荷且 与反离子(或反荷离子，counter-ion)(阳离子或阴离子)配对或者 处于溶液之中的根据本发明所用的活性化合物的任何形式。就此也 应该理解为活性化合物与其他分子和离子形成的络合物 (complex)，尤其是经由离子间作用发生络合的络合物。
术语“生理上可接受的盐”意指本发明上下文中如果适当使用 而进行治疗、特别是如果用在或施用于人和/或哺乳动物时在生理上 可容忍的(大多数时间意指无毒尤其是不会被反离子引起毒性)任 何盐。
这些生理上可接受的盐能够与阳离子或碱形成，在本发明上下 文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物-通常是 一种(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种优选无机的生理上 容忍的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物之时)阳离子形成的盐。 碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，与NH4形成的那些盐也是优 选的，而具体而言就是(单)-或(二)钠盐、(单)-或(二)钾盐、 镁盐或钙盐。
这些生理上可接受的盐也能够与阴离子或酸形成，在本发明上 下文中应理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物-通常是 质子化的，例如在氮原子上-作为阳离子与至少一种生理上容忍的 (尤其是如果用于人和/或哺乳动物时)的阴离子形成的盐。就此应 该理解，特别是在本发明上下文中，与生理上容忍的酸形成的盐， 也就是说具体的活性化合物与生理上容忍(尤其是如果用于人和/ 或哺乳动物时)的无机或有机酸形成的盐。具体酸的生理上容忍的 盐的实例有：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、 琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸的盐。
本发明的化合物可以是晶体形式或者作为游离化合物或溶剂 化物，旨在这些形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法一般在本 领域内是已知的。合适的溶剂化物是药用溶剂化物。根据本发明的 术语“溶剂化物”应该理解为意指根据本发明的活性化合物的任意形 式，其中该化合物经由非共价键连接至另一分子(最可能的是极性 溶剂)，尤其包括水化物和醇合物，例如甲醇化物。
除非另外提出，本发明的化合物也意指包括仅仅在一个或多个 同位素富集的原子的存在情况上不同的化合物。例如，除了氢被氘 或氚取代，或者碳被富含13C-或14C-的碳或富含15N的氮取代之外 具有本结构的化合物，都在本发明的范围内。
作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。 术语“前药”以其最广泛的意义使用，涵盖了那些经由体内转化成本 发明化合物的衍生物。这样的衍生物对于本领域普通技术人员是易 于产生的，它们根据在分子中存在的官能团包括但不限于本发明化 合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基 甲酸酯和酰胺。对于本领域普通技术人员而言，生产给定活性化合 物前药的众所周知的方法的实例是已知的，能够在例如 Krogsgaard-Larsen等的著作“Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis(April 2002)”中找到。
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选是药用或基本纯净的形 式。对于药用形式尤其是指除了通常的药用添加剂如稀释剂和载体 之外具有药用级别的纯度，不包括在正常剂量水平下考虑为毒性的 物质。对于药物的纯度级别优选超过50％，更优选超过70％，最优 选超过90％。在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物、或其 盐、溶剂化物或前药为超过95％。
特别优选根据本发明通式(Ia)的化合物或通式(Iaprot)的其苄基 取代的类似物。

其中
A是选自以下组的化合物

R1选自氢；直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取 代的脂肪烃基；或可选地至少单取代的烷基-芳基构成的组；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；
R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；
R9和R9a相互独立地选自：卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基， 其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、 I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链的或 支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代。
在一种实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia) 或(Iaprot)的化合物：
如果A是

R6是氢，R3和R4是氢，而R9和R9a是OCH3，则R1不能是氢。
在一种实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia) 或(Iaprot)的化合物：
如果A是

R6是氢，R3和R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a 之一是氢，而另一个是Cl，则R1不能是甲基。
在另一种实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia) 或(Iaprot)的化合物：
如果A是

R6是氢，R3和R4之一是氢，而另一个是OH，且R9和R9a是 氢，则R1不能是氢或异丙基。
在还有的一种实施方式中，以下条件的一个、一些或所有都适 用于根据本发明的根据式(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中R6是氢而A 是：

●如果R3和R4是氢，而R9和R9a是OCH3，则R1不能是氢； 和/或
●如果R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a之 一是氢，而另一个是Cl，则R1不能是甲基；和/或
●如果R3和R4之一是氢，而另一个是OH，且R9和R9a是氢， 则R1不能是氢或异丙基。
优选根据本发明的根据式(Ia)或(Iaprot)的化合物中的A选自

根据式Ia的化合物可以以表示为式(Ia)的外消旋混合物的形 式存在或者可以作为对映体中的一种存在。因此，式Ia也可以表示 为其对映体之一[(S)或(R)]而由此表示成式Ia-S或式Ia-R。

式Ia-S                    式Ia-R
这同样适用于根据式Iaprot的化合物，由此其也可以作为其对映 体[(S)或(R)]中的一种存在，因此也表示成式Iaprot-S或式Iaprot-R。

式Iaprot-S             式Iaprot-R
也特别优选根据本发明通式(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
A是选自以下组的化合物

R1选自氢；直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取 代的脂肪烃基构成的组；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；
R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；
也优选根据本发明根据通式(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
A是选自以下组的化合物

R1选自氢；或直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单 取代的脂肪烃基构成的组；
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R， R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃 基；
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；
R8选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不 饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。
也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
R1选自氢；或直链或支链的、可选地至少单取代的C1-4-烷基构 成的组；
优选
R1选自氢；或直链或支链的C1-4-烷基构成的组；
更优选
R1选自氢、CH3、C2H5或C3H7构成的组；
最优选
R1是CH3。
也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或 支链的、可选地至少单取代的C1-4-烷基；或O-R，R是直链或支链 的、可选地至少单取代的C1-4-烷基；
优选
R3和R4相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9，
更优选
R3和R4是H。
也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；C1-4-烷 基，其是直链的或支链的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，R是C1-4-烷基，其是直链的或支链的、可选 地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；
优选
R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；
更优选
R6和R7相互独立地选自H或CH3。
也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
R8选自：氢；或C1-4-烷基，其是直链的或支链的，且可选地被 F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；
优选
R8选自H、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
更优选
R8选自H或CH3。
也优选根据本发明通式(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中
A选自以下组

R1选自氢；或直链或支链的C1-4-烷基构成的组；优选R1选自 氢、CH3、C2H5或C3H7构成的组；最优选R1是CH3；
R3和R4相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；最优 选R3和R4是H；
R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；最优 选R6和R7相互独立地选自H或OCH3。
R9和R9a相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；最优 选R6和R7相互独立地选自H、Cl、F或OCH3。
非常优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，选 自
●甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]- 胺，
●(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]- 胺，
●(2S)-苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢 -萘-2-基]-胺；
●5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸 盐；或
●(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺 盐酸盐；
最优选选自
●(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢 -萘-2-基]-胺；
可选地以其盐，优选其生理可接受的盐的形式，更优选以生理 可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或对应的溶剂化物。
非常优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，选 自
●甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]- 胺，
●(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]- 胺，
●(2S)-苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺，
●苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢 -萘-2-基]-胺；
●5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺；
●(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺； 或
●异丙基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺；
●(2S)-异丙基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢- 萘-2-基]-胺；
●甲基-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺；
●[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；
●[5-(2-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；
●[5-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；
●[5-(2，6-二氯-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；
●[5-(2，6-二氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；或
●[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺 最优选
●(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺，
●(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢 -萘-2-基]-胺；
可选地以其盐，优选其生理可接受的盐的形式，更优选以其生 理可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或对应的溶剂化物。
在另一方面，本发明也提供了一种用于制备通式(I)的化合物 的方法，其中R1、R3、R4、K、L、M和J具有以上所给出的含义， 据此至少一种通式II的化合物，

其中R1、R3、R4、K、L、M和J具有以上所给出的含义，通过在 催化剂尤其是钯催化剂存在下于合适的反应介质中进行氢化反应 的方式而进行苄基裂解。
通式(II)的化合物通过催化交叉偶联反应进行制备，其包括 Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、斯蒂勒(Stille)、Hiyama、铃木- 宫浦(Suzuki-Miyaura)、赫克(Heck)、Sonogashira和其他本领域 技术人员已知的交叉偶联反应。
更优选通式(II)化合物的制备可以通过至少一种通式(III)或 (IIIa)的化合物通过交叉偶联Suzuki反应条件与至少一种通式(IV) 的化合物，在合适的反应介质中，在钯催化剂、合适的配体和至少 一种碱存在下进行反应而完成，

其中K、L、M和J具有以上所给的含义，

其中，R1、R3和R4具有以上所给的含义，而X表示卤素，优 选溴、OH、OMe或O-三氟甲磺酸基(或三氟甲磺酸根，triflate)。 该程序可以通过以下实施：通过传统加热足以获得标题化合物(II) 的一段时期，或通过微波辐射(优选1～10min，并在100至120℃ 的温度下)，将反应混合物进行回流。
通式(IV)的化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(VI) 的化合物进行还原胺化反应而完成，
R1CHO(V)
其中R1具有以上所给的意义，

其中R3、R4和X具有以上所给的意义。还原胺化反应通过含有通 式(V)的化合物和通式(VI)的胺基化合物和还原剂的混合物在 合适的反应介质中反应足以获得标题化合物(IV)的一段时间而进 行实施。还原胺化反应也可以在微波辐射下和在90～120℃的温度 下优选进行1～10min而实施。相对于在传统的还原胺化反应步骤所 获得的，微波辐射的使用限制了不需要的副反应产物的形成。
当通式(V)的羰基化合物和通式(VI)的胺化合物与还原剂 在没有预先形成中间体亚胺或亚胺盐(iminium salt)的情况下进行 混合时，该方法能够作为直接反应而进行。逐步或间接反应涉及到 在分开的步骤中还原预先形成的亚胺。
本领域技术人员能够按传统方式进行还原剂的选择。在该工艺 过程中有用的还原剂包括氢和催化剂、锌和HCl、氰基硼氢化钠、 氰基硼氢化锂、氰基硼氢化四丁基铵、固体负载的氰基硼氢化物、 氰基硼氢化钠和脱水剂、氰基硼氢化钠和钛添加剂、氰基硼氢化钠 和卤化锌添加剂、硼氢化钠、硼氢化钠和脱水剂、硼氢化钠和钛添 加剂、硼氢化钠和锌盐添加剂、硼氢化锂、硼氢化钾、聚合物负载 硼氢化物、具有乙酸镍或乙酸钯的硼氢化物交换树脂、三乙酰氧基 硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和添加剂、三乙酰氧基硼氢化四甲 铵、氰基-9-硼二环[3.3.1]壬烷钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基) 硼氢化锂、二异松蒎基(pinocampheyl)氰基硼氢化钠、胺硼烷(amine borane)、硼烷-吡啶络合物和烷基胺硼烷。三乙酰氧基硼氢化钠是 特别优选的，因为其是无毒性的，且在形成亚胺之前一般不会还原 羰基。
通式(VI)的化合物能够通过苄基胺与通式(VII)的化合物进行 还原胺化反应进行制备，

其中R3、R4和X具有以上所给的意义。还原胺化反应可以根 据以上描述的方法进行实施。
通式(III)、(IIIa)、(V)和(VII)的化合物可以商购获得或者能够根 据本领域技术人员已知的方法进行生产。
合适的反应介质为例如有机溶剂，如醚，优选二乙醚、二噁烷、 四氢呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，或烃类，优选苯、甲苯、二甲苯、己 烷、环己烷、石油醚，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯 甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯或/和其他溶剂，优选乙酸乙酯、 三乙胺、吡啶、二甲亚砜(dimethulsulfoxide)、二甲基甲酰胺、六 甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷，都包含在内。基于一种或多 种以上提及的溶剂和水的混合物也可以使用。
根据本发明，在工艺方法中可以使用的碱一般是有机或无机 碱，优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾或获自其他金 属如氢氧化钡或不同的碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙，或 醇盐(alkoxyde)例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇 钾，或有机胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺，或杂环，例如1，4-二 氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨 基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。碱金属如钠或其氢化 物如氢化钠，也可以使用。
通式(I)的化合物的制备如方案1A所示：
方案1A

通式(S)-(VI)的对映体纯化合物，

其中X、R3和R4具有以上描述的意义，可以由通式(VI)的外消旋化 合物通过本领域技术人员已知的标准分离方法，例如色谱法或采用 手性试剂优选扁桃酸或二对甲苯酰基酒石酸结晶获得，如方案1B 所示。采用(S)-(+)-扁桃酸结晶会获得方案1B中描述化合物的(S)对 映体形式，然而采用(R)-(-)-扁桃酸或L-二对甲苯酰基酒石酸结晶会 获得这些化合物的(R)对映体形式。
通式(S)-(I)的对映体纯化合物的随后制备可以按照以上描述进 行，如方案1B所示：
方案1B

在另一方面，本发明也提供一种根据方案2A制备通式(I)化合 物的方法，在特定情况下，其中X是OH、OMe或O-三氟甲磺酸 基基团。
通式(IVa)化合物的制备，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义，能够通过三氟甲磺酸酐 (triflic anhydride)与通式(IVb)的化合物在碱存在下于合适的反应 介质中反应而完成，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义。
通式(IVb)的化合物的制备能够通过通式(V)的醛与通式(VIa) 的化合物的还原胺化反应实现，
R1CHO(V)
其中R1具有以上所给的意义，

其中R3和R4具有以上描述的意义。还原胺化反应可以根据以上描 述的方法实施。
通式(VIa)的羟基化合物由通式(VIb)的甲氧基化合物通过在 125℃于HBr 48％中加热而获得，

其中R3和R4具有以上描述的意义。获得通式(VIa)化合物的通式 (VIb)化合物的去甲基化也可以通过在合适反应介质中与BBr3反 应，或通过本领域技术人员已知的其他方法完成。
在该方法中可以使用的碱和合适的反应介质是以上描述的那 些。
用于制备通式(I)化合物的这种可替代的方法如方案2A中所 示：
方案2A

通式(S)-(VIb)的对映体纯化合物

其中R3和R4具有以上描述的意义，由通式(VIb)的外消旋化合物通 过本领域技术人员已知的标准分离方法如色谱法或用手性试剂优 选扁桃酸或二对甲苯酰基酒石酸结晶获得，如方案2B所示。采用 (S)-(+)-扁桃酸或L-二对甲苯酰基酒石酸结晶会获得方案2B中描述 化合物的(S)对映体形式，而采用(R)-(-)-扁桃酸结晶会获得这些化合 物的(R)对映体形式。
通过这种替代的方法随后制备通式(S)-(I)的对映体纯化合物， 可以按照以上的描述进行，如方案2B所示：
方案2B

在另一方面，根据方案3，本发明也提供了用于制备通式(I)化 合物的方法，在特定情况下，其中R1是-H。如所示，通式(I)氨基 化合物可以由通式(VIII)的化合物通过在催化剂尤其是钯催化剂存 在下于合适反应介质中进行氢化反应而获得，

其中R3、R4、K、L、M和J具有以上描述的意义。
通式(VIII)化合物的制备可以通过通式(IX)化合物的酸裂解而 完成，

其中R3、R4、K、L、M和J具有以上描述的意义。这些化合物可 以通过通式(III)或(IIIa)的至少一种化合物通过交叉偶联Suzuki反应 条件与通式(X)的至少一种化合物，在钯催化剂、合适的配体和至少 一种碱存在下于合适的反应介质中进行反应而制备，

其中K、L、M和J具有以上所给的意义，

其中R3和R4具有以上所给的意义。通过以传统加热足够获得标题 化合物(IX)的一段时间、或者通过在100～120℃下微波辐射优选 1～10min将反应混合物进行回流以实施该程序。
通式(X)化合物的制备可以通过三氟甲磺酸酐与通式(XI)的 化合物在碱存在下于合适的反应介质中发生反应而实现，

其中R3和R4具有以上所给的意义。通式(XI)的化合物由以上描述 的通式(VIa)的化合物通过与二碳酸二叔丁基酯在碱存在下于合适 的反应介质中进行反应而获得。通过文献[T.W.Greene and P.G.M. Wuts，Protective groups in organic synthesis，John Wiley & sons，1999] 中描述的其他方法也可以引入Boc保护基团(Boc protecting group)。
通式(III)和(IIIa)的化合物可以商购获得，或者可以根据本领域 那些技术人员所已知的方式生产。
在该方法中可以使用的碱和合适的反应介质是以上描述的那 些。
在具体的情况下，其中R1是H，通式(I)化合物的制备如方案3 所示：
方案3

在其中R1是-H的特定情况下通式(S)-(I)或(R)-(I)的对映体纯化 合物可以按照方案3所示的合成工艺方法，通过使用通式(S)-(VIa) 或(R)-(VIa)化合物作为起始物质而获得。这些化合物可以由通式(VI) 的外消旋化合物通过本领域那些技术人员已知的标准分离方法例 如色谱法或用手性试剂优选扁桃酸或二对甲苯酰基酒石酸进行结 晶而制备，如上所述。
在另一方面，本发明也提供一种根据方案4制备通式(I)的化 合物的可替代方法。通式(I)的化合物能够通过催化交叉偶联反应 制备，其中包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、 Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashira和本领域技术人员所已知的其 他交叉偶联反应。
更优选通式(I)化合物可以通过通式(III)或(IIIa)的硼酸或硼酸酯 与通式(XII)的至少一种化合物，在钯催化剂、合适的配体和至少一 种碱存在下于合适的反应介质中发生交叉偶联Suzuki反应而进行 制备，

其中K、L、M和J具有以上给出的意义，

其中R1、R3和R4具有以上所给的意义。
通式(XII)的化合物的制备可以通过三氟甲磺酸酐与通式(XIII) 的化合物，在碱存在下于合适的反应介质中发生反应来实现，

其中R1、R3和R4具有以上所给的意义。
通式(XIII)的化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(XIV) 的化合物发生还原胺化反应而实现，
R1CHO
(V)
其中R1具有以上所给的意义，

其中R3和R4具有以上所给的意义。
通式(XIV)的化合物可以通过使通式(VIa)的化合物在催化剂尤 其是钯催化剂存在下于合适的反应介质中通过氢化反应的方式进 行苄基裂解而获得，

其中R3和R4具有以上所给的意义。
通式(VIa)的起始化合物可以按照以上描述(方案2A)进行制 备。
通式(III)、(IIIa)和(V)的化合物可以商购获得或者可以根据本领 域技术人员已知的方法生产。
合适的反应介质是以上描述的那些。
该方法中可以使用的碱和还原剂是以上描述的那些。
用于制备通式(I)化合物的这种可替代方法如方案4所示：
方案4

通式(S)-(I)对映体纯化合物当使用通式(S)-(VIa)的化合物作为 起始物质时也可以通过这种可替代的方法制备。通式(S)-(VIa)的化 合物可以按照以上描述(方案2B)获得。
在另一方面，本发明也提供一种用于制备通式(II)中间体化合物 的可替代方法，这种中间体化合物按照以上描述的方法(方案1A) 可以转化成通式(I)的目标化合物。根据这种工艺方法，至少一种通 式(XV)的化合物与至少一种通式(XVI)的化合物，在钯催化剂、合 适的配体和至少一种碱存在下于合适的反应介质中发生 Kumada-Corriu交叉偶联反应，

其中R1、R3和R4具有以上所给的意义而X表示卤素优选为溴，

其中K、L、M和J具有以上描述的意义而X表示卤素优选为溴。
通式(XV)的化合物的制备可以通过通式(IV)的化合物发生格氏 反应(Grignard reaction)而实现，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义而X表示卤素优选为溴。
通式(XVI)的化合物可以商购获得或者可以根据本领域技术人 员已知的方法进行生产。
通式(IV)的化合物的合成可以根据以上描述的方法(方案1A) 进行。
合适的反应介质是以上描述的那些。
在该工艺方法中可以使用的碱是以上描述的那些。
用于制备通式(II)中间体化合物的这种可替代方法如方案5所 示：
方案5

当使用通式(S)-(IV)的化合物作为起始物质时通式(S)-(I)的对映 体纯化合物的制备也可以通过这种可替代方法来实现。按照以上的 描述(方案1B)可以获得通式(S)-(IV)化合物。
在另一方面，本发明也提供一种根据方案6用于制备通式(II) 中间体化合物的可替代方法，其中R1、R3和R4具有以上所给的意 义而K-L-M-J一起形成：

其中R6、R7和R8具有以上描述的意义。通式(II)的化合物可以按照 以上描述的方法(方案1A)转化成通式(I)目标化合物。
通式(XVII)的化合物与通式(XVIII)的化合物，在合适的反应介 质中反应而得到通式(II)的标题化合物，

其中R1、R3、R4、R6和R7具有以上描述的意义，

其中R8具有以上所给的意义。
通式(XVII)的化合物的制备可以通过通式(XIX)的化合物与通 式(IV)的化合物，在CuX和至少一种碱存在下于合适的反应介质中 进行Cu催化的亲核取代反应而实现，

其中R6和R7具有以上描述的意义，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义而X表示卤素优选为碘或溴。
通式(XVIII)和(XIX)的化合物可以商购获得，或可以根据本领 域技术人员已知的方法生产。
合适的反应介质是以上描述的那些。
在该工艺方法中可以使用的碱是以上描述的那些。
通式(IV)起始化合物可以根据方案1A进行制备。
用于制备通式(I)化合物的这种可替代方法如方案6所示：
方案6

当使用通式(S)-(IV)化合物作为起始物质时通式(S)-(I)对映体纯 化合物的制备也能够通过这种可替代方法来实现。按照以上的描述 (方案1B)可以获得通式(S)-(IV)的化合物。
在另一方面，本发明也提供一种根据方案7用于制备在R1＝-Me 特定情况下的通式(I)化合物的可替代工艺方法。根据这种方法，通 式(I)化合物可以通过使通式(XX)化合物在催化剂尤其是钯催化剂 存在下于合适的反应介质中通过氢化反应的方式进行苄基裂解而 获得，

其中K、L、M、J、R3和R4具有以上所给的意义。
通式(XX)化合物可以通过用还原剂在合适的反应介质中处理 通式(IX)化合物而进行制备，

其中K、L、M、J、R3和R4具有以上所给的意义。
通式(IX)的化合物由通式(VIa)的化合物按照以上的描述(方案 3)获得。
合适的反应介质是以上描述的那些。
在该工艺方法中可以使用的碱和还原剂是以上描述的那些。
在R1是甲基基团的特定情况下通式(I)化合物的制备如方案7 所示：
方案7

通式(S)-(I)对映体纯化合物的制备当使用通式(S)-(IV)化合物作 为起始物质时也能够通过这种可替代方法来实现。根据以上的描述 (方案1B)可以获得通式(S)-(IV)的化合物。
在另一方面，本发明也提供通式(S)-(I)和(R)-(I)化合物对映选择 性合成的方法。这些方法中的两种方法描述于方案8和9中。
根据方案8所示的方法，通式(S)-(I)化合物的制备可以通过至 少一种通式(III)或(IIIa)化合物通过交叉偶联Suzuki反应条件的方式 与至少一种通式(S)-(XII)化合物，在钯催化剂、合适的配体和至少 一种碱存在于合适的反应介质中进行反应而实现，

其中K、L、M和J具有以上所给的意义，

其中R1、R3和R4具有以上所给的意义。
通式(S)-(XII)化合物的制备能够通过三氟甲磺酸酐与通式 (S)-(XIII)的化合物在碱存在下于合适的反应介质中发生反应而实 现，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义。
通式(S)-(XIII)的羟基化合物由通式(XXI)的甲氧基化合物在 125℃下于48％HBr中加热而获得，

其中R1、R3和R4具有以上描述的意义。通式(XXI)的化合物去甲基 化而获得通式(S)-(XIII)的化合物也能够通过在合适反应介质中与 BBr3反应实现，或者根据本领域技术人员已知的其他方法实现。
通式(XXI)化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(XXII)的 化合物进行还原胺化反应而实现，
R1CHO(V)
其中R1具有以上所给的意义，

其中R3和R4具有以上描述的意义。这种还原性氨化反应能够根据 以上描述的方法进行。
通式(XXII)的化合物通过通式(XXIII)的叠氮化合物的钯催化 氢化反应而获得，

其中R3和R4具有以上描述的意义。
通式(XXIII)的化合物能够通过通式(XXIV)的化合物在合适的 反应介质中用叠氮化钠处理而制备，

其中R3和R4具有以上描述的意义。
通式(XXV)的羟基化合物

其中R3和R4具有以上描述的意义，通过在至少一种碱存在下于合 适反应介质中用甲磺酰氯处理而转化成对应的通式(XXIV)甲磺酸 酯化合物。
通式(XXV)的化合物通过通式(XXVI)的化合物在还原剂存在 下于合适反应介质中发生区域选择性环氧化物开环而获得，

其中R3和R4具有以上描述的意义。
通式(XXVI)的手性环氧化物由通式(XXVII)二氢萘化合物在本 领域技术人员已知的贾克布森环氧化反应(Jacobsen epoxidation) 条件下进行制备，

其中R3和R4具有以上描述的意义。
通式(III)、(IIIa)、(V)和(XXVII)的化合物可以商购获得或可以 根据本领域技术人员已知的方法生产。
合适的反应介质是以上描述的那些。
在该工艺方法中可以使用的碱和还原剂是以上描述的那些。
用于制备通式(S)-(I)化合物的这种对映选择性方法如方案8所 示：
方案8

通式(XXV)的手性仲醇也可以经由方案9所示的转移氢化反应 而进行制备。根据这种工艺方法，通式(XXVIII)的甲氧基-四氢萘酮，

其中R3和R4具有以上描述的意义，在手性配体、合适的催化剂、 作为氢源的2-丙醇和至少一种碱存在下进行不对称还原反应。
通式(S)-(I)目标化合物在通式(XXV)的化合物根据以上描述(方 案8)进行几个化学转化之后获得。
用于制备通式(S)-(I)的化合物的这种可替代对映选择性方法如 方案9所示：
方案9

在还有的一方面，本发明也提供一种用于制备通式(I)、(Iprot)、 (Ia)或(Iaprot)化合物的盐的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与无 机和/或有机酸优选在合适的反应介质存在下进行反应。合适的反应 介质是以上所给出的那些。合适的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、磷 酸、硫酸、硝酸。合适的有机酸例如有柠檬酸、马来酸、富马酸 (furmaric acid)、酒石酸或其衍生物，如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟 脑磺酸(camphersulfonic acid)。
在还有的另一方面，本发明也提供一种用于制备通式(I)、(Iprot)、 (Ia)或(Iaprot)化合物的盐的方法，其中具有至少一个酸性基团的至少 一种通式(I)化合物与一种或多种合适碱优选在合适的反应介质存 在下进行反应。合适的碱例如有氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其含有 合适的阳离子，例如衍生自碱金属、碱土金属或有机阳离子，例如 [NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4而R表示支链或直链C1-4烷 基。
通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)苯氨基取代的哌啶化合物的溶剂化 物，优选水化物，或对应的立体异构体，或对应的盐，也可以通过 本领域技术人员已知的标准方法获得。
如果通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物以立体异构体，特别 是对映体或非对映体的混合物形式获得，则所述混合物可以通过本 领域技术人员已知的标准方法例如色谱法或采用手性试剂结晶进 行分离。
通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的苯氨基取代的哌啶化合物，或各 自对应的立体异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物的纯化和分 离，如果需要，可以通过本领域技术人员已知的传统方法例如色谱 法或重结晶法实施。
通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，其立体异构体或各自的 盐或溶剂化物是毒理学可接受的，而因此适用于作为药物活性物质 而用于药物的制备。
因此本发明还提供了一种药物，含有：至少一种通式(I)、(Iprot)、 (Ia)或(Iaprot)的化合物，可选地分别以其立体异构体(优选对映体或 非对映体)、其外消旋体中之一的形式，或以其至少两种立体异构 体(优选对映体或非对映异构体)的任何混合比率的混合物，或其 生理可接受的盐，或溶剂化物的形式，以及可选地一种或多种药用 佐剂。
而且，本发明也提供一种药物组合物，含有：至少一种通式(I)、 (Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的化合物，可选地分别以其立体异构体(优选对 映体或非对映异构体)、其外消旋体中之一的形式，或以其至少两 种立体异构体的任何混合比率的混合物，或其生理可接受的盐，或 溶剂化物的形式，以及可选地一种或多种药用佐剂，其还未配制成 药物。
优选该药物适用于调节5-HT7介导的疾病或病症。
本发明也提供根据本发明的通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iaprot)的至少 一种化合物在用于生产治疗5-HT7介导的疾病或病症的药物中的用 途，其可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映异构体)、 其外消旋体中之一的形式，或以其至少两种立体异构体(优选对映 体或非对映异构体)的任何混合比率的混合物，或其生理可接受的 盐，或溶剂化物的形式。
在优选的实施方式中，该疾病(或病症)是疼痛，优选内脏痛、 慢性疼痛、癌痛、偏头痛、急性疼痛或神经性疼痛，更优选神经性 疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
在优选的实施方式中，该疾病(或病症)是睡眠障碍、倒班工 人综合症(倒班工作综合症，shift worker syndrome)、时差综合征 (jet lag)、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑、精神病、精 神分裂症、认知和记忆障碍(cognition and memory disorder)、由缺 血事件导致的神经元变性、心血管疾病如高血压、肠易激综合症、 炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。
药物可以是任何适用于人类和/或动物，优选哺乳动物施用的形 式，可以通过本领域技术人员已知的标准方法生产。这些药物的组 成可以根据给予途径不同而进行变化。
本发明的药物可以例如与传统可注射液体载体如水或合适的 醇组合而实施肠道外(parentally)给予。传统的药物注射佐剂，如 稳定剂、增溶剂和缓冲剂，可以包含在这种可注射组合物中。这些 药物可以优选采用肌肉注射、腹膜内注射，或静脉注射。
根据本发明的药物也可以是配制成固体或液体形式，含有一种 或多种生理相容载体或赋形剂的口服给予组合物。这些组合物可以 含有传统的成分如粘结剂、填料、润滑剂和可接受的润湿剂。这种 组合物可以采用任何传统的形式，如片剂、丸剂、胶囊、锭剂、水 或油溶液、悬浮液、乳液或适用于在使用之前与水或其他合适液体 介质重构的干粉形式，而适用于即刻释放或可控释放。
给予的液体口服形式也可以含有某些添加剂如甜味剂、芳香 剂、防腐剂和乳化剂。也可以配制口服给予的非水溶液液体组合物， 其含有例如食用油。这种液体组合物可以在例如明胶胶囊中以单位 剂量用量按照传统方法制成胶囊。
本发明的组合物也可以局部给予或经由栓剂给予。
以上提及的组合物包括：优选按重量计1％～60％的一种或多种 通式(I)的化合物，分别可选地以其立体异构体(优选对映体或非对 映异构体)、其外消旋体中之一的形式，或以其至少两种立体异构 体的以任何混合比率的混合物，或其生理可接受的盐，或溶剂化物 的形式；和按重量计40％～99％的(一种或多种)合适药物载体。
人和动物的日用剂量可以根据其在各自物种中所具有其基准 的因素或其他因素，如年龄、体重或生病程度等进行变化。对于包 括人在内的哺乳动物日用剂量通常的范围为在一次或几次摄入期 间给予1毫克～2000毫克，优选1～1500mg，更优选1～1000mg物质。

药理学方法：
放射配基结合
放射配基结合分析采用克隆的人体血清素受体，亚型7(h5HT7) 而进行，其表达于CHO细胞中，将其涂覆于PerkinElmer(Cat.： 6120512)的闪板(Flashplate)(Basic FlashPlate Cat.：SMP200)。方案 分析基本上是PerkinEmer生命和分析科学(PerkinEmer Life and Analytical Sciences)的技术数据表(Technical Data Sheet)中推荐的 方案。质量膜蛋白/孔(Mass membrane protein/well)典型地为12μg， 而受体/孔为约9～10fmol。闪板(Flashplate)添加分析混合物的组 分之前在室温下平衡1h。结合缓冲剂是：50mM Tris-HCl，pH 7.4， 含有10mM MgCl2，0.5mM EDTA和0.5％BSA。放射配基是最终 浓度为0.82nM的[125I]LSD。非特异性结合采用50μM Clozapine测 定。分析体积为25μL。TopSeal-A施加到闪板(Flashplate)微孔板 上，在室温下黑暗中培养240min。放射性通过液体闪烁光谱(liquid scintillation spectrophotometry)(Wallac 1450 Microbeta Trilux)进行定 量，在计数前具有一个4分钟计数延迟，而每孔计数时间30秒。 通过采用LIGAND程序(Munson and Rodbard，LIGAND：A versatile， computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal.Biochem.107：220-239，1980)分析竞争结合数据，分析采用每 点三次重复测定。
以下所给实施例用于举例说明本发明，而它们不是用于限制本 发明的范围。
实施例：
根据以上描述的方法进行制备。
化学实施例G：(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺

甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺
实施例G根据以下方案2进行制备

从实施例A开始如下逐步制备实施例G，其前体易于获得，也 可以由本领域任何技术人员进行合成：
实施例A
N-苄基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺

向溶解于CH2Cl2(250mL)中的5-甲氧基-2-四氢萘酮(30g， 170.24mmol)的溶液中加入苄基胺(23mL，212.80mmol)和AcOH (0.97mL，17.02mmol)，混合物在室温下搅拌4h。然后冷却到0℃， 在20min内加入NaB(OAc)3H(0.38当量，13.71g，64.69mmol)。 在0℃下搅拌1h后，在30min内加入NaB(OAc)3H(1.07当量，38.61g， 182.16mmol)。加入CH2Cl2(100mL)后，反应混合物升温到室温， 并搅拌15h。再将混合物冷却到0℃，并缓慢加入H2O(200mL)。 通过加入饱和NaHCO3水溶液(300mL)将溶液pH值调节到8.0，并 将混合物在0℃下搅拌15min。分层后，水相用CH2Cl2(2×150mL) 萃取。所有有机相合并，用无水Na2SO4干燥，真空下浓缩。残余 物(58.7g)通过硅胶快速色谱(flash chromatography) (40∶60∶1～100∶0∶1AcOEt/己烷/Et3N)纯化，接着用己烷研磨，得到 33.87g标题化合物(Rf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)，黄色固体，产 率74％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.26-7.12(m，5H，ArH)；7.00 (dd，J＝8.0y 7.7Hz，1H，ArH)；6.60(m，2H，ArH)；3.82(s，2H， CH2)；3.72(s，3H，CH3)；2.88(m，2H，CH2)；2.51(m，2H，CH2)； 1.99(m，1H，CH)；1.48(m，2H，CH2)。
实施例B
N-苄基-N-[(2S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]胺

N-苄基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺(11.70g，43.76 mmol)溶解于Et2O(350mL)中。反应混合物加热至回流，并加入 (S)-(+)-扁桃酸(6.66g，43.76mmol)。加入CH2Cl2(30mL)，混合物回 流3h。混合物在室温下冷却，并搅拌16h。所得固体过滤后，用Et2O (3×20mL)洗涤，干燥后得到6.80g白色固体的非对映异构体盐。评 估化合物(6S)-6-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇中的ee值(手性柱 chiralCel OD-H，5μm，4.6×250mm；流速：1ml/min；流动相： MeOH∶EtOH(1∶1)/己烷10∶90)。非对映异构体盐从Et2O中进行重结 晶而改进ee。该盐悬浮于AcOEt(100mL)，并加入K2CO3水溶液 (20％，80mL)。混合物在室温下搅拌1h，并分层。有机相用无水 Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到4.29g标题化合物(Rf＝0.5(10％ MeOH/CH2Cl2)，淡黄色固体，产率37％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.26-7.12(m，5H，ArH)；7.00 (dd，J＝8.0y 7.7Hz，1H，ArH)：6.60(m，2H，ArH)；3.82(s，2H， CH2)；3.72(s，3H，CH3)；2.88(m，2H，CH2)；2.51(m，2H，CH2)； 1.99(m，1H，CH)；1.48(m，2H，CH2)。
实施例C
(6S)-6-[苄基(甲基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇

N-苄基-N-[(2S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]胺(1.0g，3.74 mmol)悬浮于HBr水溶液(48％，70mL)中，反应混合物回流4h。使 混合物达到室温，然后再冷却到-78℃。缓慢加入NH3水溶液(25％) 调节溶液pH至9.0。使混合物达到室温，并搅拌30min。水相用 CHCl3(3×100mL)萃取。合并所有有机相，并用无水Na2SO4干燥， 真空中浓缩。残余物(1.0g)通过硅胶快速色谱(10％MeOH/CH2Cl2) 纯化，得到0.86g标题化合物(Rf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)，灰白 色固体，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：9.13(sa，1H，OH)；7.38-7.17 (m，5H，ArH)；6.86(m，1H，ArH)；6.54(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)； 6.47(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)；3.80(s，2H，CH2)；2.92-2.67(m， 2H，CH2)；2.41(m，2H，CH2)；2.00(m，1H，CH)；1.45(m，2H， CH2)。
实施例D
(6S)-6-[苄基(甲基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇

甲醛(13.3mL 37％水溶液，13.3mL，177.62mmol)和NaBH4 (2.01g，53.29mmol)分三份(每份20min)加入到(6S)-6-[苄基(甲基) 氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(9.0g，35.52mmol)冷却到0℃的MeOH (400mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌90min，浓缩除去溶剂。 粗残余物用H2O(150mL)稀释并用AcOEt(2×150mL)萃取。有机层 用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱(100％ AcOEt)而得到7.13g标题化合物(Rf＝0.6AcOEt/己烷(Hexano) /Et3N(10∶10∶2)，白色固体，产率75％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：7.42-7.26(m，5H，ArH)；7.00 (m，1H，ArH)；6.71(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)；6.53(d，J＝7.6Hz， 1H，ArH)；3.74(m，2H，CH2)；3.07-2.88(m，4H，CH2)；2.60(m， 1H，CH)；2.34(s，3H，CH3)；2.26(m，1H，CH)；1.73(m，1H， CH)。
实施例E
三氟甲磺酸(6S)-6-[苄基(甲基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基酯

Tf2O(3.6mL，21.309mmol)逐滴加入到(6S)-6-[苄基(甲基)氨 基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(5.30g，19.822mmol)和Et3N(6mL，43.04 mmol)的冷却到-78℃的CH2Cl2(100mL)溶液中。加入时间：约(ca.) 5min。在低温下15min后完成反应(TLC分析)。反应混合物倾入 CH2Cl2(250mL)中并用H2O(200mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4 干燥，过滤并浓缩。粗残余物进行硅胶快速色谱(1-2-3％ MeOH/CH2Cl2)，得到两批产物：5.78g纯三氟甲磺酸酯(或三氟甲 磺酸盐，triflate)，和1.90g稍微不纯产物(TLC分析)(Rf＝0.8(10％ MeOH/CH2Cl2)，灰白色固体，产率73％和24％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)；7.27-6.96(m，8H，ArH)； 3.59(m，2H，CH2)；3.07-2.56(m，5H，CH2)；2.20(s，3H，CH3)； 2.14(m，1H，CH)；1.64(m，1H，CH)。
实施例F
(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺

三氟甲磺酸(6S)-6-[苄基(甲基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基酯(5.0 g，12.517mmol)、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(3.60g， 15.246mmol)和Pd(PPh3)4(1.70g，1.471mmol)加入到K2CO3(3.31 g，23.95mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(120mL)和H2O(15mL)的混合 物中的溶液中。反应混合物用N2(g)吹扫10min，加热回流。反应 在3h内完成(TLC分析)。使其达到室温，用H2O(150mL)稀释， 并用AcOEt(300mL)萃取。有机层通过C矿(或C盐，celite)过 滤(用AcOEt洗涤)，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过 硅胶快速色谱(0-1-20％Et3N/AcOEt)纯化而得到褐色油状的所需 产物。将该物质溶于CH2Cl2(100mL)中并用HCl水溶液(6N)酸化。 去掉有机层，并用NaOH水溶液(6N)调节水层至pH＞13。用CH2Cl2 (3×200mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到 3.67g偶联产物(Rf＝0.3(AcOEt)，浅黄色油，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.29-7.00(m，7H，ArH)； 6.82(m，1H，ArH)；3.70(d，J＝1.6Hz，3H，CH3)；3.6(d，J＝3.3 Hz，2H，CH2)；2.90(m，4H，CH2)；2.60-2.24(m，2H，CH2)， 2.20(d，J＝1.1Hz，3H，CH3)；1.96(d，J＝1.4Hz，6H，CH3)， 1.93(d，J＝3.8Hz，6H，CH3)；1.60(m，1H，CH)。MS-EI+m/z： 359.23
实施例G
(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺

(2S)-苄基-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘 -2-基]-胺(3.70g，10.291mmol)的THF(20mL)溶液加入Pd/C(1.20 g，10wt％活性碳载Pd)，并向悬浮液中加入MeOH(120mL)。反应 混合物在H2气氛下搅拌过夜(约16h)。通过C矿过滤，用AcOEt (2×100mL)洗涤，浓缩去除溶剂得到2.54g灰褐色油状甲基胺。粗 产物通过硅胶快速色谱(10-20-60％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到 2.05g标题产物(Rf＝0.3(AcOEt/MeOH/Et3N 20∶3∶2)，浅黄色油，产 率74％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.11(m，2H，ArH)；6.92(m， 1H，ArH)；3.77(s，3H，CH3)；3.19(m，1H，CH)；3.08-2.81(m， 2H，CH2)；2.64-2.12(m，2H，CH2)；2.60(s，3H，CH3)；2.04(m， 1H，CH)；2.02(s，3H，CH3)；2.00(d，J＝2.2Hz，3H，CH3)；1.55 (m，1H，CH)。MS-EI+m/z：269.19。
然后，其他实施例如下进行制备：
实施例H
(2S)-甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺二盐酸盐(或二氢氯化物，dihydrochloride)

HCl(6.0mL，4M二噁烷溶液，24.03mmol)逐滴加入到(2S)- 甲基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-胺(2.16 g，8.01mmol)的Et2O(10mL)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌 2.5h，然后浓缩去除溶剂。所得固体悬浮于Et2O(25mL)中并浓缩， 从而除去过量的HCl。该操作进行3次，而得到2.42g标题产物(Rf＝ 0.3(AcOEt/MeOH/Et3N 20∶3∶2)，白色固体，产率99％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O，250MHz，δ)：9.31(sa，1H，NH)； 7.19(m，2H，ArH)；6.95(m，1H，ArH)；3.80(d，J＝1.4Hz，3H， CH3)；3.41-3.21(m，2H，CH2)；2.96(m，1H，CH)；2.59(m，3H， CH3)；2.44(m，2H，CH2)；2.14(m，1H，CH)；2.05-1.97(m，6H， CH3)；1.71(m，1H，CH)。
实施例I
苄基[(2S)-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

Boc2O(0.380g，1.741mmol)加入到(6S)-6-[苄基(甲基)氨 基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(实施例C)(0.40g，1.578mmol)和Et3N(1.0 mL，7.174mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。反应混合物在室温下搅 拌8h，倾入CH2Cl2(200mL)中并用盐水(1×100mL)洗涤。有机层用 无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物经过硅胶快速色谱 (5-10-20-30％AcOEt/己烷)而得到0.44g标题产物(Rf＝0.8(10％ MeOH/CH2Cl2)，白色固体，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.18(m，5H，ArH)；6.82(m， 1H，ArH)；6.46(d，J＝7.7Hz，2H，ArH)；4.35(sa，2H，CH2)； 3.71(m，4H，CH2)；2.44(m，1H，CH)；1.82-1.69(m，2H，CH2)； 1.33(sa，9H，CH3)。
实施例J
三氟甲磺酸(6S)-6-[苄基(叔丁基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基 酯

Tf2O(0.270mL，1.598mmol)逐滴滴加到苄基[(2S)-5-羟基 -1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.430g，1.217mmol)和Et3N (1.0mL，7.174mmol)冷却到-78℃的CH2Cl2(25mL)溶液中。反应 在低温下5min之后完成(TLC分析)。反应混合物倾入H2O(150mL) 中并用CH2Cl2(1×150mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤 并浓缩。粗残余物经硅胶快速色谱(10-20％AcOEt/己烷)以获得 0.508g标题产物(Rf＝0.8(30％AcOEt/己烷)，无色油，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.27(m，5H，ArH)；7.11(m， 1H，ArH)；7.03(m，2H，ArH)；4.45(sa，2H，CH2)；3.04-2.67(m， 4H，CH2)；1.97-1.70(m，3H，CH，CH2)；1.44(sa，9H，CH3)。
实施例K
N-苄基-N-叔丁基羰基-N-[(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]胺

三氟甲磺酸(6S)-6-[苄基(叔丁基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基 酯(0.5g，1.028mmol)、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯 (0.350g，1.482mmol)和Pd(PPh3)4(0.170g，0.147mmol)加入到 K2CO3(0.30g，2.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(4mL) 的混合物中的溶液中。反应混合物用N2(g)吹扫(purge)10min， 加热回流。反应在2h内完成。使其达到室温，用AcOEt(300mL) 稀释，并通过C矿过滤(用AcOEt洗涤)。有机层用盐水(1×200mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
残余物通过硅胶快速色谱(80-100％AcOEt/己烷)纯化而得到 0.38g偶联产物(Rf＝0.1(AcOEt/己烷)，黄色粘性油，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.27(m，5H，ArH)；7.09(d， J＝7.4Hz，1H，ArH)；7.01(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)；7.88(m， 1H，ArH)；4.44(sa，2H，CH2)；3.75(s，3H，CH3)；2.93(m，2H， CH2)；2.45(m，2H，CH2)；1.99(m，6H，CH3)；1.77(m，1H，CH)； 1.41(sa，9H，CH3)。
实施例L
三氟甲磺酸(6S)-6-(苄胺)-5，6，7，8-四氢萘-1-基酯

Tf2O(0.620mL，3.734mmol)逐滴滴加到(6S)-6-[苄基(甲基) 胺]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(实施例C)(0.860g，3.395mmol)冷却到 -78℃的CH2Cl2(120mL)溶液中。反应在低温下搅拌1.5h。反应混 合物倾入H2O(100mL)中并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。有机层用无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物经硅胶快速色谱(1-5-10％ MeOH/CH2Cl2)而获得0.279g三氟甲磺酸酯(Rf＝0.8(10％ MeOH/CH2Cl2)，橙色油，产率21％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.28-7.11(m，5H，ArH)； 7.14-6.97(m，3H，ArH)；3.83(s，2H，CH2)；2.98(m，2H，CH2)； 2.63(m，1H，CH)；2.10(m，1H，CH)；1.57(m，3H，CH2，CH)。
实施例M
(2S)-苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺

来自三氟甲磺酸(6S)-6-(苄基胺)-5，6，7，8-四氢萘-1-基酯：三氟甲 磺酸酯、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.248g，1.051mmol) 和Pd(PPh3)4(0.161g，0.140mmol)加入到K2CO3(0.194g，1.401mmol) 在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(3mL)混合物中的溶液中。反 应混合物用N2(g)吹扫10min，加热回流。反应在6h内完成。使其 达到室温，用H2O(100mL)稀释并用AcOEt(1×150mL)萃取。有机 层通过C矿过滤(用AcOEt洗涤)，无水Na2SO4干燥，过滤并浓 缩。残余物通过硅胶快速色谱(0-5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化而得到 0.135g偶联产物(Rf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)，橙色油，产率56％)。
来自N-苄基-N-叔丁基羰基-N-[(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]胺：TFA(0.330mL，4.275mmol)加入到起 始物质(0.381g，0.855mmol)冷却到0℃的CH2Cl2(15mL)溶液中。 使反应达到室温，在该温度下搅拌7h。倾入H2O(20mL)中，用 CH2Cl2(1×25mL)萃取并用NaOH水溶液(10％，2×20mL)洗涤。有 机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色 谱(0-5-10％MeOH/CH2Cl2)而得到0.215g标题产物(Rf＝0.2(10％ MeOH/CH2Cl2)，黄色油，产率73％)。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.50(m，2H)1.94(d，J＝3.29 Hz，3H)1.97(s，3H)2.19-2.53(m，2H)2.66(dd，J＝15.09，8.78 Hz，1H)2.82-3.14(m，2H)3.70(s，3H)3.84(s，2H)6.84(d，J＝6.86 Hz，1H)6.95-7.11(m，2H)7.20-7.31(m，5H)。MS-FAB+m/z： 346.32(M+1)。
实施例N
(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺

(2S)-苄基-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基]-胺(0.287g，0.832mmol)的THF(4mL)溶液加入Pd/C(0.10g， 10wt％活性碳载Pd)，并向悬浮液中加入MeOH(10mL)。反应混合 物在H2(g)气氛(气囊，balloon)中搅拌21h。通过C矿过滤，用 AcOEt(2×10mL)洗涤，浓缩除去溶剂，粗产物通过硅胶快速色谱 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶1)纯化，得到0.178g标题产物(Rf＝0.2 (AcOEt/MeOH/Et3N 20∶3∶2)，淡黄色油，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：7.10(m，2H，ArH)；6.92(m， 1H，ArH)；3.77(d，J＝1.4Hz，3H，CH3)；3.11(m，2H，CH2)， 2.67-2.29(m，4H，CH2)；1.93(m，6H，CH3)；1.51(m，1H，CH)。
实施例O
(2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺二 盐酸盐

HCl(0.42mL，二噁烷4M溶液，1.688mmol)逐滴滴加到 (2S)-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(0.143g， 0.563mmol)的Et2O(5mL)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌3h， 然后浓缩除去溶剂。所得固体悬浮于Et2O(10mL)中并浓缩，以便 除去过量的HCl。该操作重复3次，而得到0.150g标题产物(Rf＝0.2 (AcOEt/MeOH/Et3N 20∶3∶2)，白色固体，产率91％)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.76(m，1H)1.94 (d，J＝5.49Hz，3H)2.01(d，J＝6.59Hz，3H)2.07(m，1H)2.45(m， 2H)2.85(dd，J＝16.05，10.29Hz，1H)3.15(dd，J＝16.05，4.53Hz， 1H)3.41(s，1H)3.74(s，3H)6.92(d，J＝7.14Hz，1H)7.03-7.26 (m，2H)8.21(br，2H)。MS-FAB+m/z：256.06(M+1-HCl)。
根据反应方案和以上所给的描述制备实施例。以下表格给出了 实施例的另一综述：



药理学数据：
代表性的化合物/实施例的结果在下表中给出：
  化合物/   实施例   5-HT7   IC50(nM)   5-HT7   ％-抑制   (10-6M)   5-HT7   ％-抑制   (10-7M)   5-HT7   ％-抑制   (10-8M)   H   2.3   98.1   97.8   86.1   F   186.6   109.9   44.7   16.3   O   25.0±3.8   79   47.2   P   586.9±10.0   61.7
制剂实施例
片剂制剂实施例：
根据实施例H的化合物       5mg
乳糖                      60mg
结晶纤维素                25mg
聚维酮K 90                5mg
预糊化淀粉                3mg
胶体二氧化硅              1mg
硬脂酸镁                  1mg
每片总重量                100mg
以上提及的成分通过本领域技术人员已知的传统方法混合并 压制成片。