[0001]本发明涉及一类新的化合物，包含所述化合物的药物制剂以及所述 化合物在治疗方面的用途。本发明还涉及制备这些化合物的方法以及其中制备 的新中间体。

[0002]谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递 质。谷氨酸盐通过结合继而活化细胞表面受体而对中枢神经元产生作用。基于 受体蛋白的结构特征、受体转导信号进入细胞的方式以及药理学特点，将这些 受体分为两个主要类别，离子化的和代谢型谷氨酸受体。

[0003]代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是G-蛋白偶联受体，随着结合谷氨酸盐 而激活多种细胞内第二信使系统。完整的哺乳动物神经元中mGluRs的激活作 用将引发一种或多种下述响应：磷脂酶C激活；磷酸肌醇(PI)水解作用增强； 细胞内钙释放；磷脂酶D激活；腺苷酸环化酶的激活或抑制；环磷酸腺苷 (cAMP)形成的增加或减少；鸟酐酰环化酶激活；环鸟苷单磷酸(cGMP) 形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加；和电位或配体门控 离子通道活性的增加或降低。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)， Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等Neuropharmacology 34：1(1995)， Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55。

[0004]分子克隆已经鉴定出八种不同的mGluR亚型，命名为mGlu1至 mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等Neuropharmacology 34：1(1995)， Knopfel等J. Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR亚型可选接合形式 的表达，产生了更大的受体差异性。Pin等PNAS 89：10331(1992)，Minakami等 BBRC 199：1136(1994)，Joly等J. Neurosci.15：3970(1995)。

[0005]基于氨基酸序列同源性、受体使用的第二信使系统以及药理学特 性，将代谢型谷氨酸受体细分为三组，I组、II组和III组mGluRs。I组mGluR 包括mGluR1、mGluR5以及它们的可选接合变体。激动剂与这些受体的结合 导致磷脂酶C的激活以及后继的细胞内钙的流动。神经性、精神性以及疼痛疾病

[0006]对I组mGluRs生理学作用的阐述提示这些受体的激活引起神经元 兴奋。许多研究证明I组mGluRs激动剂一旦应用于海马斑、大脑皮层、小脑、 丘脑以及其它中枢神经区域中的神经元将能够产生突触后兴奋。证据表明这种 兴奋是由于突触后mGluRs的直接激活，但是也有人提议突触前mGluRs的激 活作用导致神经递质释放的增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)， Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等Neuropharmacology 34：1(1995)， Watkins等Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。

[0007]代谢型谷氨酸受体牵涉哺乳动物CNS的许多正常活动。mGluRs的 激活作用已显示出是诱导海马斑长程增强效应和小脑长程抑制所必需的。Bashir 等Nature 363：347(1993)，Bortolotto等Nature 368：740(1994)，Aiba等Cell 79：365 (1994)，Aiba等Cell 79：377(1994)。在伤害感受和止痛中mGluR激活的作用也 已经得到证实，Meller等Neuroreport 4：879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res. 871：223(1999)。另外，还提示mGluR的激活在多种其它正常活动包括突触传 递、神经元发育、神经元细胞调亡、突触适应性、空间感、嗅觉记忆、心搏的 中心控制、警觉、运动控制和前庭眼球反射控制中起调节作用。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等Neuropharmacology 34：1，Knopfel等J. Med. Chem.38：1417 (1995)。

[0008]而且，特别提示I组代谢型谷氨酸受体和mGluR5在多种病理生理 学过程和影响CNS的病症中起作用。包括中风、头部创伤、缺氧和缺血性伤 害、低血糖、癫痫、神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和疼痛。Schoepp等Trends Pharmacol.Sci..14：13(1993)，Cunningham等Life Sci..54：135(1994)，Hollman等 Ann.Rev.Neurosci..17：31(1994)，Pin等Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel 等J.Med.Chem.38：1417(1995)，Spooren等Trends Pharmacol Sci..22：331 (2001)， Gasparini等Curr Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer Pain 98：1(2002)。这 些病症中的多数病理被认为是由于谷氨酸盐诱导的CNS神经元的过度兴奋。 由于I组mGluRs能够通过突触后机制和增加突触前谷氨酸盐的释放而增加谷 氨酸盐介导的神经元的兴奋，所以它们的激活作用可能促成病理症状。因此，I 组mGluR受体的选择性拮抗剂可能是治疗有益的，特别是作为神经保护剂、 镇痛药或抗惊厥药。

[0009]最近在阐述一般的代谢型谷氨酸受体特别是I组代谢型谷氨酸受体 的神经生理学作用方面取得进展，确定这些受体有望作为急性和慢性神经和精 神疾病以及慢性和急性疼痛病症治疗中的药物靶标。因为它们的生理学和病理 生理学重要性，因此需要开发对mGluR亚型、特别是I组受体亚型、最特别是 mGluR5亚型有高度选择性的新的有效的mGluR激动剂和拮抗剂。胃肠疾病

[0010]食道下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。此时机械性障碍暂时消 失，其结果是胃液流入食道，下文中将其称作“胃肠返流”。

[0011]胃食管返流疾病(GERD)是最广泛的上胃肠道疾病。目前的药物 治疗是针对减少胃酸分泌，或者中和食道中的酸。胃肠返流的重要机制被认为 是食道下端括约肌张力低。然而如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N. Amer.19第517-535页，表明大多数逆流发作是在暂时的食道下端括约肌松弛 (TLESRs)期间，即不是由吞咽触发的松弛。还显示GERD患者的胃液分泌 通常是正常的。

[0012]本发明的新化合物能够用于抑制暂时性食道下端括约肌松弛 (TLESRs)，从而治疗胃食道返流疾病(GERD)。

[0013]这里的词语“TLESR”，暂时性食道下端括约肌松弛，是按照Mittal， RK.，Holloway，RH.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，第601-610页定义的。

[0014]这里的词语“胃肠返流”被定义为胃中流出的液体可以流入食道， 因为此时机械性障碍暂时消失。

[0015]这里的词语“GERD”，胃食道返流疾病，按照van Heerwarden，M. A， Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Bailliere′s Clin.Gastroenterol.14， 第759-774页定义。

[0016]由于其生理学和病理生理学重要性，因此需要开发对mGluR亚型、 特别是I组受体亚型具有高度选择性的新的有效的mGluR激动剂和拮抗剂。

[0017]本发明的目的是提供对代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，特别是 mGluR5受体有活性的化合物。发明概述

[0018]本发明提供式Ia的化合物
其中：

[0019]P选自氢，C3-7烷基或者包含一个或多个独立选自C、N、O和S的 原子的3-8元环，该环可以任选与包含一个或多个独立选自C、N、O和S的 原子的5或6元环稠合；

[0020]R1选自：氢，羟基，卤素、硝基、C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代， C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，OC2-6链烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷 基C3-6环烷基，OC0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO， (CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6 烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6 烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6， C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6 烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5， C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5， C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6 烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6， (CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6 烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一个或多个独立地选自C、N、O和S的 原子的5元或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；

[0021]M1选自键，C1-3烷基，C2-3链烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO) C0-4 烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-3烷基(CO)NR5C0-3烷基， C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基或C0-3烷基(SO2) C0-3烷基；

[0022]R2选自氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基 卤代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基 (SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5 和C0-4烷基NR5R6；

[0023]X1、X2和X3独立地选自CR，CO，N，NR，O和S；

[0024]R选自氢，C0-3烷基，卤素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷 基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；

[0025]M2选自键，C1-3烷基，C3-7环烷基，C2-3链烯基，C2-3炔基，C0-4烷基 (CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO) NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基 (SO2)C0-3烷基；

[0026]R3选自氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基 卤代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基 (SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5 和C0-4烷基NR5R6；

[0027]X4选自：C0-4烷基R5，C0-4烷基(NR5R6)，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4 烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基卤代，C，O，SO，SO2和S；

[0028]Q是包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或6元 环，其中基团任选与包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或 6元环稠合，稠合环可以被一个或多个A取代；

[0029]R4选自：氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷 基卤代，卤素，C1-4烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4 烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO) C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一个或多个 独立选自C、N、O或S的原子的5元或6元环，其中所述环可以被一个或多 个A取代；

[0030]R5和R6独立选自：氢，羟基，C1-6烷基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6 烷基芳基，C0-6烷基杂芳基和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的 5元或6元环，其中R5和R6可以共同构成包含一个或多个独立选自C、N、O 和S的原子的5元或6元环；

[0031]其中任意一个R1、R2、R3、R4、R5和R6定义下的C1-6烷基，C2-6链 烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基都可以 被一个或多个A取代；

[0032]A选自：氢，羟基，氧代，卤素，硝基，C0-6烷基氰基，C1-4烷基， C0-4烷基C3-6环烷基，C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C2-6链烯基，OC1-6烷基， C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO) R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，O(CO) OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，C0-6烷基NR5R6，OC2-6 烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5 (CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6， NR5(CO)OR6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基 NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6， OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO) R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或6元环；

[0033]m选自0，1，2，3和4；并且

[0034]n选自0，1，2和3，

[0035]或其盐。

[0036]本发明提供式I化合物
其中

[0037]P选自噻吩基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，吡咯基和苯基，其中苯 环在3位被取代，或者在2位和5位被二取代；

[0038]R1通过P环上的碳原子与P相连，R1选自：氢，羟基，卤素、硝基、 C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，OC2-6链烯 基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，OC0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷 基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN) OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5， C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基 NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6， C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6， C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6 烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6， C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6， OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6 烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一个或多个独 立的选自C、N、O和S的原子的5元或6元环；

[0039]M1是键；

[0040]X1选自C、CO、N、O和S；

[0041]X2选自C、N、O和S；

[0042]X3是i)选自N、O和S，或者

[0043]ii)当X2选自N、O或S时X3选自N、O、S和C，和当X3为C 时，X3上的取代基R是H；

[0044]R选自氢，C0-3烷基，卤素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷 基(CO)OR5和C0-3烷基芳基；

[0045]M2选自键，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷 基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3 烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；

[0046]R3选自羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基卤 代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2) C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4 烷基NR5R6；

[0047]X4选自C0-4烷基R5R6，C3-7环烷基，C1-4烷基(NR5R6)，NR5，C0-4 烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基卤代， O，SO，SO2和S，其中M2和X4之间的键是单键；

[0048]Q是i)选自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基， 噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中环中任意可取代的氮原子在该氮原子上被 R4取代，任意适宜的碳原子任选被R4取代；并且

[0049]R4选自：C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基卤代，卤 素，C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4链烯基，C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6 烷基杂芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基杂 芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O杂芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N杂芳 基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N 杂芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷 基N杂芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4 烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2) C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2和包含一个或多个独立选自 C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香环，该环可以任选与包含一个或多 个独立选自C、N和O的原子的5元环稠合，其中所述的环和所述的稠合环可 以被一个或两个A取代；或者

[0050]ii)选自苯并咪唑基，苯并唑基，四氢三唑并吡啶基，四氢三唑并 嘧啶基，吡啶酮基，哒嗪基，咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑 并哒嗪基，唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基和嘌呤基；并且

[0051]R4选自：氢，羟基，C0-6烷基氰基，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基卤 代，卤素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷 基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO) C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一个或多个 独立选自C、N、O或S的原子的5元或6元环，该环可以任选与包含一个或 多个选自C、N和O的原子的5元或6元环稠合，所述的环和所述的稠合环可 以被一个或两个A取代；

[0052]R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；其中R1、R2和R4中定义的任意 C1-6烷基均可以被一个或多个A取代；

[0053]A选自：氢，羟基，卤素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基 C3-6环烷基，C1-6烷基，C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C2-6链烯基，C0-3烷基芳 基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5， O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO) R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6， OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6， C0-6烷基NR5（CO）NR5R6，C0-6烷基（SO2）NR5R6，OC2-6 烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5， C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6 烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和 S的原子的5元环；

[0054]m1选自0，1，2，3和4；

[0055]m2选自0，1，2和3；

[0056]n选自0，1和2；并且

[0057]t是0或1，

[0058]或其盐，

[0059]条件是化合物不是5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-3-噻吩- 3-基-[1，2，4]二唑，1，2-二{2-(3-氨基-苯基)-[1，3，4]二唑基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4- 硝基-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4-溴代-苯基)呋喃-2- 基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4-氯代-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基) 乙烷和1，2-二{5-[5-(2，4-二溴代-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷。

[0060]本发明提供式Ib的化合物
其中

[0061]P选自噻吩基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，吡咯基和苯基，其中苯 环在3位被取代，或者在2位和5位被二取代；

[0062]R1通过P环上的碳原子与P相连，R1选自：氢，羟基，卤素、硝 基、C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，OC2-6 链烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，OC0-6烷基C3-6环烷基，C0-6 烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O (CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO) R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷 基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6， C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6， C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6 烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6， C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6， OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6 烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一个或多个独 立选自C、N、O和S的原子的5元或6元环；

[0063]M1是键；

[0064]X1选自C、CO、N、O和S；

[0065]X2选自C、N、O和S；

[0066]X3选自N、O和S，或者当X2为N、O或S时X3为CH；

[0067]R选自氢，C0-3烷基，卤素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷 基(CO)OR5和C0-3烷基芳基；

[0068]M2选自键，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷 基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3 烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；

[0069]R3选自羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基卤 代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2) C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4 烷基NR5R6；

[0070]X4选自C0-4烷基R5R6，C3-7环烷基，C1-4烷基(NR5R6)，NR5，C0-4 烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基卤代， O，SO，SO2和S，其中M2和X4之间的键是单键；

[0071]Q为i)选自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基， 噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中环中任意可取代的氮原子在该氮原子上被R4 取代；并且

[0072]R4选自：C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基卤代，卤 素，C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4链烯基，C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6 烷基杂芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基杂 芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O杂芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N杂芳 基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N 杂芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷 基N杂芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4 烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2) C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2或者包含一个或多个独立选 自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香环，该环可以任选与包含一个或 多个独立选自C、N和O的原子的5元环稠合，其中所述的环和所述的稠合环 可以被一个或两个A取代；或者

[0073]ii)选自苯并咪唑基，苯并唑基，四氢三唑并吡啶基，四氢三唑并 嘧啶基，吡啶酮基，哒嗪基咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑 并哒嗪基，唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基和嘌呤基；并且

[0074]R4选自：氢，羟基，C0-6烷基氰基，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基卤 代，卤素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷 基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO) C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一个或多个 独立选自C、N、O或S的原子的5元或6元环，该环可以任选与包含一个或 多个独立选自C、N和O的原子的5元或6元环稠合，其中所述的环和所述的 稠合环可以被一个或两个A取代；

[0075]R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；

[0076]其中R1、R2和R4中定义的任意C1-6烷基均可以被一个或多个A取 代；

[0077]A选自：氢，羟基，卤素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基 C3-6环烷基，C1-6烷基，C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C2-6链烯基，C0-3烷基芳 基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5， O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO) R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6， OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6， C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6 烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5， C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6 烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和 S的原子的5元环；

[0078]m1选自0，1，2，3和4；

[0079]m2选自0，1，2和3；

[0080]n选自0，1和2；并且

[0081]t是0或1，

[0082]或其盐，

[0083]条件是化合物不是5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-3-噻吩- 3-基-[1，2，4]二唑。

[0084]本发明的另一方面还提供包含治疗有效量的式I化合物以及可药用 载体的药物制剂。

[0085]本发明还有一个方面，提供了用于治疗mGluR5受体介导的疾病， 特别是神经疾病、精神病、急性和慢性疼痛以及胃肠疾病的包含式I化合物的 药物制剂。

[0086]本发明还有另一个方面，提供了用于治疗mGluR5受体介导的疾病， 特别是神经疾病、精神病、急性和慢性疼痛以及胃肠疾病的式I的化合物。

[0087]本发明另外一个方面提供了制备式I化合物的方法，以及其中产生 的中间体。

[0088]本发明这些及其它方面均将在下文中详述。发明详述

[0089]下面所列的是说明书和权利要求中使用的用于描述本发明的多个术 语的定义。

[0090]如果本说明书中一个基团用“前面定义的”、“定义如前”或“定义 如上”加以限定，则为了避免不确定，该基团应该理解成包含第一次出现的和 最广泛的定义以及其它针对该基团的每一个和所有其它定义。

[0091]为了避免不确定，在本说明书中“C1-6”应该理解成表示具有1，2， 3，4，5或6个碳原子的碳基团。

[0092]在本说明书中“C”表示1个碳原子。

[0093]除非另有说明，本说明书中的术语“烷基”包括直链的和支链的烷 基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，

[0094]仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异 己基、叔己基。术语“C1-3烷基”是指具有1，2或3个碳原子的烷基，可以是 甲基、乙基、正丙基和异丙基。

[0095]在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选被取代的 饱和环烃环系。术语“C3-7环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基 和环庚基。

[0096]在本说明书中，除非另有说明，术语“链烯基”包括直链的和支链 的链烯基。术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子和1个或2个双键的链 烯基，可以是但是不限定于，乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、 异丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。

[0097]在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链的和支链的 炔基。术语C2-6炔基具有2-6个碳原子和1或2个叁键，可以是但是不限定于 乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。

[0098]术语“芳基”是指任选被取代的包含至少一个不饱和芳香环的单环 或者双环烃环系。术语“芳基”的例子和适宜的选项是苯基、萘基，1，2，3，4-四 氢萘基、吲哚基和茚基。

[0099]在本说明书中除非另有说明，术语“杂芳基”是指任选被取代的包 含至少一个独立选自N、O或S的杂原子的单环或双环不饱和芳香环系。“杂 芳基”的例子可以是但是不限定于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、 吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑啉酮 基、唑酮基、噻唑酮基(thiazolonyl)、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并 唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲 哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡 啶基、吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基和嘌呤基。

[0100]在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基” 和“烷基环烷基”是指通过烷基连接于芳基、杂芳基和环烷基上的取代基。

[0101]在本说明书中，除非另有说明，包含一个或多个独立选自C、N、O 或S的原子的5元或6元环包括芳香环和杂芳香环以及饱和的或不饱和的碳环 及杂环。这些环的例子包括但不限定于呋喃基、异唑基、异噻唑基、唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑 基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡 唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、 环己基、环戊基和环己烯基。

[0102]在本说明书中，除非另有说明，包含一个或多个独立选自C、N、O 或S的原子的3元至8元环包括芳香环和杂芳香环以及饱和或不饱和碳环和杂 环。这些环的例子可以是但是不限定于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、 哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基 或硫代吗啉基、四氢硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、 唑基、唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮丙啶基、环丁基、氮杂环 丁烷基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基 和环辛烯基。

[0103]在本说明书中，除非另有说明，包含一个或多个独立选自C、N、O 或S的原子的并且可以任选与包含一个或多个独立选自C、N、O或S的原子 的5元或6元环稠合的3至8元环，包括芳香环和杂芳环以及饱和或不饱和的 碳环及杂环。这些环的例子包括但不限定于萘基、降蒈基、铬酰基、异铬酰基、 茚满基、苯并咪唑基或四氢萘基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢 吲哚基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、喹喔啉基和苯并三唑基。

[0104]在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR5”和“＝NOR5”包括 带有R5取代基的亚胺和肟基，可以是或者部分是下述基团，但是不限定于此， 这些基团包括亚胺基烷基、亚胺基羟基、亚胺基烷氧基、脒、羟脒、烷氧基脒。

[0105]在下标是整数0时，该下标所指示的基团表示该基团不存在，亦即 基团之间以直键相连。

[0106]在本说明书中，除非另有说明，术语“键”是饱和键。

[0107]在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”可以是氟、氯、溴或 碘。

[0108]在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤代”是指上面所定义 的烷基被一个或多个卤素取代。术语“C1-6烷基卤代”可以包括，但是不限定 于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和溴丙基。术语“OC1-6 烷基卤代”可以包括但不限定于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧 基和二氟乙氧基。

[0109]在本发明的一个实施方案中，P可以是氢或C3-7烷基或者P可以是 包含一个或多个选自C、N、O或S的原子的3-8元环，所述的环可以任选与 包含一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元或6元环稠合。在本发 明优选的实施方案中P选自5元或6元芳香环和杂芳环。

[0110]在另外优选的实施方案中，P选自噻吩、吡啶基、噻唑基、呋喃基、 吡咯基和苯基，其中苯基环在3位被取代或者在2和5位被双取代。

[0111]在本发明另外的优选实施方案中，P是3位被取代的苯基或者2位 和5位被双取代的苯基。

[0112]P任选经由带有0、1、2、3或4个基团R1的碳原子取代，其中P 环上R1取代基的数目由术语ml指定。在本发明优选的实施方案中ml是1或 2。在本发明另外的优选的实施方案中ml是1。

[0113]本发明适宜的实施方案中R1选自：氢，羟基，卤素、硝基、C1-6烷 基卤代，OC1-6烷基卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，OC2-6链烯基，C2-6 炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，OC0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基， OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5， C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6 烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6， OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基（CO）NR5R6，OC1-6烷基（CO）NR5R6，C0-6 NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷 基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5， OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基 NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6 烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基 NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一个或多个独立的 选自C、N、O和S的原子的5元或6元环。

[0114]在本发明更加适宜的实施方案中R1选自：氢，羟基，卤素、硝基、 C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，C0-6烷基C3-6 环烷基，C1-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基， C0-6烷基NR5R6，C0-6烷基SR5和包含一个或多个独立地选自C和O的原子的5 元或6元环。

[0115]R1定义下的任意C1-6烷基可以被一个或多个A取代。本发明一个实 施方案中R1是乙基，A是羟基。

[0116]在本发明一个更加适宜的实施方案中，R1选自氢，甲基，乙基，环 丙基，羟基，甲氧基，氰基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟 甲氧基，氨基，硝基，二甲基氨基，甲硫烷基，乙烯基，乙酰基，甲酸甲酯， 甲氧甲基，乙醇和呋喃基。

[0117]本发明的一个更加适宜的实施方案中P选自噻吩基、吡啶基、噻唑 基、呋喃基、吡咯基或苯基，其中苯基环在3位被取代或者在2和5位被双取 代，R1选自氢，羟基，卤素，硝基，C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C1-6烷基， OC1-6烷基，C2-6链烯基，C0-6烷基C3-6环烷基，C1-6烷基OR5，C1-6烷基(CO) R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，C0-6烷基SR5和包含一个 或多个独立地选自C和O的原子的5元环。

[0118]本发明一个更加适宜的实施方案中，P是3位被取代的苯基或者2 位和5位被双取代的苯基，并且R1选自氢，羟基，卤素，硝基，C1-6烷基卤代， OC1-6烷基卤代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，C0-6烷基C3-6环烷基，C1-6 烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6， C0-6烷基SR5和包含一个或多个独立地选自C和O的原子的5元环。

[0119]根据本发明的另一个方面，环P通过M1与核心环相连，其中M1可 以是直接将P与核心环相连的键。M1也可以是一个连接作用的C1-3烷基。

[0120]本发明的优选的实施方案中M1是键。

[0121]当M1不是直键M1时，M1可以进一步被0、1、2或3个取代基R2 取代，其中取代基R2的数目由术语n指定。取代基R2可以选自氢、羟基、氧 代、C1-4烷基卤代、卤素和C1-4烷基。本发明优选的实施方案中n是0。

[0122]本发明另一个方面提供式I的化合物，其中X1选自C、CO、N、O 和S。本发明的另一方面，X2选自C、N、O和S。本发明的另外一个方面，X3 选自N、O和S，或者当X2选自N、O或S时X3选自N、O、S和C，并且当 X3是C时X3上的取代基R是H。

[0123]X1、X2和X3进一步被0、1或2个取代基R取代，其中取代基R 的个数由术语t指定。取代基R可以选自：氢，C0-3烷基，卤素，C0-3烷基OR5， C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基。本发 明一个实施方案中R选自氢，C0-3烷基和卤素。

[0124]本发明优选的实施方案中X1是C、N或O，并且R选自氢，C0-3烷 基和卤素。在一个实施方案中，R选自氢，氯或者甲基。

[0125]在本发明另外一个优选的实施方案中X1是N。

[0126]一个适宜的实施方案中X2选自N、O和S，R是氢。本发明另外一 个实施方案中X3是N、O或S。本发明另外一个优选的实施方案中，X1是O， X2和X3之一是O，另外一个是N。本发明还有一个优选的实施方案，X1是N， X2和X3之一是O，另外一个是N。本发明还有另一个优选实施方案，X1是C 或者CR，X2和X3之一是O，另外一个是N。

[0127]本发明另外一个实施方案中，X2是O，X3是N，还有一个优选的实 施方案中X2是N，X3是O。

[0128]本发明一个更加优选的实施方案中X1是O，X2和X3是N。

[0129]本发明另一个适宜的实施方案中包含X1、X2和X3的环形成了二 唑，异唑，唑，氯-异唑或者甲基-异唑。

[0130]本发明优选实施方案中包含X1、X2和X3的环形成了二唑。本发 明另一个优选实施方案中包含X1、X2和X3的环形成了异唑。

[0131]包含X1、X2和X3的环不与其它环进一步成环。

[0132]本发明适宜的实施方案中M2可以是核心环与可变的X4之间的直 键，或者M2选自键，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基 OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷 基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基。

[0133]本发明优选实施方案中M2是键或者C1-3烷基。本发明更加优选的实 施方案中M2是C1-3烷基，优选甲基或者乙基。

[0134]当M2不是直键时，M2可以进一步被0、1或2个R3基团取代，其 中取代基R3的数目由术语n指定。在本发明一个实施方案中n是1或者2。在 本发明另一个实施方案中n是0。

[0135]本发明一个适宜实施方案中R3选自：羟基，C0-6烷基氰基，氧代， ＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基卤代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷 基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷 基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6。

[0136]在一个优选实施方案中R3选自氢和C1-4烷基，优选甲基或者二甲基。

[0137]在另一优选实施方案中M2选自：键，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基 (CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO) NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基，R3 选自氢和C1-4烷基。

[0138]在本发明另外的优选实施方案中，M2是键或者C1-3烷基，R3是氢， 甲基或者二甲基。

[0139]在更加优选的实施方案中M2可以选自键、甲基和乙基，R3是氢、 甲基或者二甲基。

[0140]在更加优选的实施方案中M2是氮。在另外的更加优选的实施方案 中M2是氧。

[0141]按照本发明的另一个方面X4选自：C0-4烷基R5R6，C3-7环烷基，C1-4 烷基(NR5R6)，NR5，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4 烷基，C1-4烷基卤代，O，SO，SO2和S，其中M2和X4之间的键是单键。

[0142]在本发明优选的实施方案中，X4选自C0-4烷基R5R6，C3-7环烷基， NR5，O，SO，SO2和S，R5和R6独立选自氢和C1-6烷基。

[0143]本发明进一步优选的实施方案中，X4选自：CH2，CHCH3，CH(CH3)2 和NR5。本发明进一步优选的实施方案中，X4是NR5，R5选自氢和C1-6烷基。 在本发明优选的实施方案中R5是甲基或者氢，R6是氢。

[0144]本发明更加进一步优选的实施方案中X4是O。本发明另外一个优选 实施方案中X4是S。

[0145]应该理解在任何互变异构形式中M2和X4之间的键都是单键。

[0146]本发明的实施方案包括那些Q是5元或者6元环的。

[0147]当Q是5元环时，Q选自：三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮 基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中环上任意一个可取代的氮 原子在该氮原子上被R4取代。

[0148]在一个实施方案中5元环Q选自三唑基和噻二唑基。另一个实施方 案中5元环Q选自四唑基和二唑基。还有一个实施方案中5元环Q是咪唑 基。

[0149]当Q是6元环时，Q选自：苯并咪唑基，苯并唑基，四氢三唑 并吡啶基，四氢三唑并嘧啶基，吡啶酮基，哒嗪基，咪唑并吡啶基，唑并吡 啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基，唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基和嘌呤基。

[0150]本发明一个优选实施方案中，6元环的Q选自吡啶酮基，四氢三唑 并吡啶基和四氢三唑并嘧啶基。在另一实施方案中6元环的Q是哒嗪基。还有 一个实施方案中6元环的Q选自苯并咪唑基，苯并唑基和咪唑并吡啶基。

[0151]Q可以进一步被0、1、2或3个取代基R4取代，其中R4的数目由 术语m2指定。在一个优选的实施方案中m2是1或者2。当Q是5元环时， 取代基R4选自：C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基卤代，卤素， C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4链烯基，C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷 基杂芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基杂芳 基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O杂芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N杂芳基， OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N杂芳 基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N 杂芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷 基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2) C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2以及包含一个或多个独立选 自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香环，该环可以任选与包含一个或 多个独立选自C、N和O的原子的5元环稠合，其中所述的环和所述的稠合环 可以被一个或两个A取代。

[0152]本发明另一实施方案中5元环Q上的R4选自：C1-4烷基卤代，C1-6 烷基，C2-4链烯基，C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基，OC0-6 烷基芳基，OC0-6烷基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基杂芳基，C0-6烷基O 芳基，C0-6烷基O杂芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N杂芳基，OC0-6烷基O 芳基，OC0-6烷基O杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N杂芳基，NC0-6烷 基O芳基，NC0-6烷基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N杂芳基，C0-4 烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，以及包含一 个或多个独立选自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香环，该环可以任 选与包含一个或多个独立选自C、N和O的原子的5元环稠合，其中所述的环 和所述的稠合环可以被一个或两个A取代。

[0153]本发明一个实施方案中Q选自：三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑 啉酮基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中环上任意可取代的氮 原子在该氮原子上被R4取代，R4选自：C1-4烷基卤代，C1-6烷基，C2-4链烯基， C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷 基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基杂芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O杂 芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N杂芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O 杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N杂芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷 基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N杂芳基，C0-4烷基(CO)OC1-4 烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，以及包含一个或多个独立选自C、 N、O和S的原子的3元或6元非芳香环，该环可以任选与包含一个或多个独 立选自C、N和O的原子的5元环稠合，其中所述的环和所述的稠合环可以被 一个或两个A取代。

[0154]本发明另一个实施方案中，Q选自：三唑基，咪唑基，二唑基， 四唑基和噻二唑基，其中环上任意可取代的氮原子在该氮原子上被R4取代，R4 选自：C1-4烷基卤代，C1-6烷基，  C2-4链烯基，C0-2烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳 基，C0-6烷基杂芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基杂芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6 烷基杂芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O杂芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基 N杂芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O杂芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6 烷基N杂芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O杂芳基，NC0-6烷基N芳基， NC0-6烷基N杂芳基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4 烷基OR5，以及包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的3元或6元 非芳香环，该环可以任选与包含一个或多个独立选自C、N和O的原子的5元 环稠合，其中所述的环和所述的稠合环可以被一个或两个A取代。

[0155]当Q是6元环时，取代基R4选自：氢，羟基，C0-6烷基氰基，＝NR5， ＝NOR5，C1-4烷基卤代，卤素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO) C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2) C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和 包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或6元环，该环可以任 选与包含一个或多个独立选自C、N和O的原子的5元或6元环稠合，其中所 述的环和所述的稠合环可以被一个或两个A取代。

[0156]本发明一个适宜的实施方案中6元环Q上的R4选自氢和C1-6烷基。 在本发明另一个实施方案中，R4是氢，甲基，乙基，丙基，丁基或者己基。

[0157]在本发明优选的实施方案中，Q选自：苯并咪唑基，苯并唑基， 四氢三唑并吡啶基，四氢三唑并嘧啶基，吡啶酮基，哒嗪基，咪唑并吡啶基， 唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基，唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基 和嘌呤基，R4是氢或者C1-6烷基。

[0158]本发明另外一个优选实施方案中Q选自：苯并咪唑基，苯并唑基， 四氢三唑并吡啶基，四氢三唑并嘧啶基，吡啶酮基，哒嗪基，咪唑并吡啶基， R4是氢或者C1-6烷基。

[0159]本发明适宜的实施方案中R4选自：苯并[b]噻吩基，苯并间二氧杂 环戊烯基，溴，溴呋喃基，丁氧基苯基，氯甲氧基吡啶基，氯苯基，氯苯基甲 醇，氯吡啶基，氯噻吩，氰基苯基，环己基，环戊基，二氯苯基，二氯吡啶基， 二氟苯基，二甲基噻唑基，乙醇，乙氧甲基，氟甲基苯基，氟苯基，甲酸甲酯， 呋喃基，氢，羟苯氧基甲基，羟苯基，咪唑基，甲氧乙基，甲氧甲基，甲氧苯 氧基甲基，甲氧苯基，甲氧苯基乙基，甲氧哒嗪基，甲氧吡啶基，甲氧嘧啶基， 甲氧噻吩，甲基咪唑基，甲基吡啶基，甲基硫基甲基，甲基噻唑，甲基噻吩， 硝基呋喃基，硝基苯基，苯基，对甲苯氧基甲基，哒嗪基，吡啶氧基，苄基吗 啉基，吡啶酮基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，叔丁基苯基，四氢呋喃基，噻 唑基，噻吩，甲苯基，三氟甲基，醋酸甲酯，烯丙基，氨基，苄基，环丙基甲 基，乙基，氟苄基，氟乙基，呋喃甲基，羟乙基，异丁基，甲基，甲基苄基， 甲基丁基，甲基硫基丙基，正丁基，正己基，正丙基，四氢呋喃甲基，硫苯基 甲基和三氟乙基。

[0160]环Q上的碳和/或氮原子可以由一个或多个R4取代。当Q上的碳原 子被取代时，R4选自苯并[b]噻吩基，苯并间二氧杂环戊烯基，溴，溴呋喃基， 丁氧基苯基，氯甲氧基吡啶基，氯苯基，氯苯基甲醇，氯吡啶基，氯噻吩，氰 基苯基，环己基，环戊基，二氯苯基，二氯吡啶基，二氟苯基，二甲基噻唑基， 乙醇，乙氧甲基，氟甲基苯基，氟苯基，甲酸甲酯，呋喃基，氢，羟苯氧基甲 基，羟苯基，咪唑基，甲氧乙基，甲氧甲基，甲氧苯氧基甲基，甲氧苯基，甲 氧苯基乙基，甲氧哒嗪基，甲氧吡啶基，甲氧嘧啶基，甲氧噻吩，甲基咪唑基， 甲基吡啶基，甲基硫基甲基，甲基噻唑基，甲基噻吩，硝基呋喃基，硝基苯基， 苯基，对甲苯氧基甲基，哒嗪基，吡啶氧基，苄基吗啉基，吡啶酮基，吡啶基， 吡啶甲基，嘧啶基，叔丁基苯基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩，甲苯基和三氟 甲基。

[0161]当Q的氮原子被取代时，R4选自醋酸甲酯，烯丙基，氨基，苄基， 环丙基，环丙基甲基，乙基，氟苄基，氟乙基，呋喃甲基，羟乙基，异丁基， 甲氧乙基，甲基，甲基苄基，甲基丁基，甲基硫基丙基，正丁基，正己基，正 丙基，四氢呋喃甲基，苯硫基甲基和三氟乙基。

[0162]当R4是环时，R4可以由一个或多个取代基A取代，其中A选自氢， 羟基，卤素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基C3-6环烷基，C1-6烷基，C1-6 烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C2-6链烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6 烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基 氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO) R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6， OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6， O(CO)NR5R6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基 NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6， OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO) R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元环。

[0163]在优选的实施方案中A选自羟基，卤素，硝基，氧代，C0-6烷基氰 基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5以及包含一个或多个 独立选自C和O的原子的5元环。

[0164]本发明的具体实施方案包括，2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
5-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-[5-(1-甲基-5-噻吩-2基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]- 苄腈，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑，
2-[5-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲基-1H-苯并咪唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑，
5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯 基-[1，2，4]二唑，
3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-[5-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基- [1，2，4]-二唑，
2-氯-5-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吡啶，
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-苯并唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑,
2-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶，
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-甲基-5-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶，
3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
2-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
4-苄基-2-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吗啉，
4-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)- [1，2，4]二唑，
2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶，
3-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-乙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
2，6-二氯-4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑- 3-基]-吡啶，
3-(4-甲基-5-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
二甲基-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基]苯基}-胺，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯 基)-[1，2，4]二唑，
3-(5-环己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
3-(5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
5-(3-甲氧甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-[5-(3-甲氧甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
4-[5(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]- 吡啶，
2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶，
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]，
3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑,
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，或
5-(3-呋喃-3-基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，或其盐。

[0165]本发明进一步具体的实施方案包括，4-(4-环丙基-5-{1-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-{4-甲基-5-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-[1，2，4]二 唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-环丙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
2-{3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三 唑-4-基}-乙醇，
4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-嘧啶，
3-(4-乙基-5-呋喃-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
{3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑- 4-基}-醋酸甲酯，
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-呋喃-2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑，
3-(4-环丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，2，4]二唑，
3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-环丙基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑，
4-{5-[3-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-嘧啶，
3-(5-环戊基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-{4-乙基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基}-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-对甲苯氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-甲氧甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶，
3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑，
3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4] 二唑，
5-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-呋喃-2-基-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基]-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基]-[1，2，4]二唑，
{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲 醇，
3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-甲硫基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(5-乙氧甲基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲 酯，
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-(4-环丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-{1-[4-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙 基}-[1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-哒嗪，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基甲基)-吡啶，
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶-2-醇，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-苯酚，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-环丙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4] 二唑，
3-[4-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基} -[1，3，4]二唑，
4-{5-[3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-嘧啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-嘧啶，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-甲硫基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑，
5-(2，5-二甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-环丙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[2-(3-氯-苯基)-唑-4-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，
4-[4-甲基-5-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
4-{4-甲基-5-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-吡啶，
1-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-苯基}-乙酮(ethanone)，
4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
2-甲基-4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-甲基5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，
3-(4-丁基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
3-(4-苄基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑，
3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 2-甲基-吡啶，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
3-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-(5-噻吩-2-基-4-噻吩-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
4-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
3-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑，
3-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
4-[4-甲基-5-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶，
3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑，
5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基4H-[1，2，4]三唑，
2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
4-{5-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
3-(3-氟-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑，
5-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑,
5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑，
3-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-氯-4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
4-[4-乙基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-[4-乙基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
3-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基胺，
4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑，
4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 2-甲氧基-吡啶，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，
2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶，
4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 2-甲基-吡啶，
5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 2-甲基-吡啶，
3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 苄腈，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
4-[4-甲基-5-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
5-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 噻吩-3-甲腈，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
3-(5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(-3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑，
3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑，
3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4- 基胺，
3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑- 4-基胺，
3-吡啶4-基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-[1，2，4]三唑-4-基胺，
3-噻吩-2-基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-[1，2，4]三唑-4-基胺，
3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑5-基]- 2-甲基-吡啶，
5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-[4-乙基-5-(5-噻吩-3-基-异唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶，
4-乙基-3-呋喃-2-基-5-(5-噻吩-3-基-异唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-间甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
5-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶，
3-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
3-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑，
4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4] 三唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二 唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑，
3-{3-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑-5-基}-苄腈，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑，
4-[3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 2-甲基-吡啶，
3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)- [1，2，4]二唑,
5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)- [1，2，4]二唑，
5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二 唑.
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑,
3-[3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑，
3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑，
4-乙基-3-(5-噻吩-3-基-异唑-3-基甲硫基)-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑，
4-{3-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5- 基}-2-甲基-吡啶，
4-{3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基} -2-甲基-吡啶，
4-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5- 基}-2-甲基-吡啶，
4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基基)-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑- 5-基}-2-甲基-吡啶，
4-[3-(4-乙基-5-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 2-甲基-吡啶，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑，
4-{4-乙基-5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
5-(3-(氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，6-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-甲基-苯酚，
3-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三 唑，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶，
3-[5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑，
3-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-甲基-噻唑-4-基)- [1，2，4]二唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑，
4-乙基-3-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑，
4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4] 三唑，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
4-{5-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
3-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三 唑，
2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-6-甲基-吡啶，
3-[5-(5-溴-呋喃-2-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑，
2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-6-甲氧基-吡啶，
2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-甲基-苄腈，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
3-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三 唑，
3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 5-氟-苄腈，
4-乙基-3-(5-苯基-异唑-3-基甲硫基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑，
4-甲基-3-(5-苯基-异唑-3-基甲硫基)-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑，
4-乙基3-呋喃-2-基-5-(5-苯基-异唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑，
4-[4-乙基-5-(5-苯基-异唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶，
4-[4-甲基-5-(5-苯基-异唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶，
2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，3，4]二 唑，
4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
4-[4-乙基-5-(5-间甲苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡 啶，
4-{5-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
3-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-氟-苄腈，
3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-氟-苄腈，
3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-氟-苄腈，
3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]- 苄腈，
3-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苄腈，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-氯-4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
2-氯-4-[3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-吡啶，
2-(3-氯-苯基]-5-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，3，4]二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4] 二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4] 二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4] 二唑，
4-{4-乙基-5-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)- [1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-{4-乙基-5-[5-(3-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)- [1，3，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶，
3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三 唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]- [1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
3-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]- 苄腈，
3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]- 苄腈，
3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]- 苄腈，
3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2- 基]-苄腈，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，3，4]二唑，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
2-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，3，4]二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]- [1，3，4]二唑，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]- [1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
2-氯-4-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶，
4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
4-{4-环丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，3，4]二唑，
2-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(2-氟-5-甲基- 苯基)-[1，3，4]二唑，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三 唑，
3-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4] 三唑，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-氯-2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-苯酚，
2-氯-4-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑- 2-基]-吡啶，
2-氯-4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑- 2-基]-吡啶，
2-氯-4-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑 -2-基]-吡啶，
2-氯-4-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑- 2-基]-吡啶，
2-氯-4-{5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4] 二唑-2-基}-吡啶，
2-(3-氯-苯基)-5-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙 基}-[1，3，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，3，4]二唑，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(4-环丙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(4-环丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
2-(2-氟-5-甲基-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[1-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基- [1，3，4]二唑，
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基]-乙基}-[1，3，4]二唑，
4-(4-环丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(4-环丙基-5-{1-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4] 二唑-2-基)-2-甲基-吡啶，
4-(5-{1-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4] 二唑-2-基)-2-甲基-吡啶，
4-{5-[1-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑-2- 基}-2-甲基-吡啶，
4-{5-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑- 2-基}-2-甲基-吡啶，
4-{5-[1-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑-2- 基}-2-甲基-吡啶，
2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]- 乙基}-[1，3，4]二唑，
3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲基-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙 基}-[1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基]-乙基}-[1，2，4]二唑，
4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑2-基]- 2-甲基-吡啶，
4-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基] -2-甲基-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶，
4-[5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2- 基]-2-甲基-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-环丙基甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑- 2-基)-2-甲基-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑- 2-基)-2-甲基-吡啶，
3-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-4-氟-苄腈，
4-氯-2-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-苯酚，
4-{4-环丙基-5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
4-{4-环丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
4-{4-环丙基-5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-吡啶，
4-[4-环丙基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]- 吡啶，
3-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-苄腈，
4-{4-环丙基-5-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
4-{4-环丙基-5-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-(4-环丙基-5-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-{5-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶，
2-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-4-甲基-苯酚，
4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苯基}-甲醇，
3-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]- 苯酚，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑，
(2-氯-苯基)-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-异丁基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-甲醇，
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-噻吩2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑，
3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-呋喃-3-基-3-（4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 嘧啶，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 嘧啶，
3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑,
3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑,
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲 氧基}-苯酚，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基甲氧基}-苯酚，
3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-(2，5-二氟-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基}-嘧啶，
2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-5-甲氧基-嘧啶，
2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-嘧啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲氧基-吡啶，
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲氧基-吡啶，
2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-5-甲氧基-吡啶，
3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-6-甲氧基-哒嗪，
3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶，
5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲硫基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-己基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-环丙基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-氟-苄基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-苄基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲基-丁基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-丁基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-氟-苄基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧甲基)-[1，2，4]二 唑，
4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{1-[3-(3-氯-苯)-异唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶，
5-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
5-呋喃-2-基-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑，
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苯甲酸甲酯，
5-(2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-乙链烯基-苯基)- [1，2，4]二唑，
5-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑，
5-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑，
5-(2-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]- [1，2，4]二唑，
-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-[1，2，4]二 唑，
2-(3-氯-苯基)-5-[2-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，3，4] 二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，3，4] 二唑，
2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-环丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]- [1，3，4]二唑，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡啶，
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]吡啶，
8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶，
5-(5-溴-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 苯胺，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基甲基)-[1，2，4] 二唑，
5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚硫酰甲基)-[1，2，4] 二唑，
2-甲基-6-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶-2-醇，
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-胺，
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]嘧啶，
8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶，
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]嘧啶，
8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶，
8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶，
8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶，
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(1H-吡咯-3-基)- [1，2，4]二唑，
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶1-氧化物，
5-(3-氯-苯基)-3-(2-呋喃-2-基-3-甲基-3H-咪唑-4-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[4-(2-氟-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑，
5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑，
3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]- 4-羟基-苄腈，
3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4] 二唑，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-环丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，或者
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1，1-二甲基-乙基}-[1，3，4]二唑- 2-基)-吡啶，
3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙氧基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
4-(4-环丙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
3-{3-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基-[1，2，4]二唑-5- 基}-苄腈，
3-{3-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑- 5-基}-苄腈，
3-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基 胺，
3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4] 二唑，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶，
顺-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-环丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1，1-二甲基-乙基}-[1，3，4]二唑-2- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)- 吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)- 吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-环丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡 啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-环丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶，
(S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，
(S)-1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-乙基胺，
(S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-乙基]-二甲基-胺，
及其盐。

[0166]本发明其它优选的实施方案包括：4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶，
4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶，
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶，
4-(5-{2-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶，
4-(5-{2-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)吡啶，
4-(4-甲基-5-{2-[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶，
4-(4-环丙基-5-{1-甲基-2-[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶，
3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4基]-乙基}- [1，2，4]二唑，
3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙 基}-[1，2，4]二唑，
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-吡 啶，
3-(3-氯-苯基)-5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙基}- [1，2，4]二唑，
(S)-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶，
4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)吡啶，
4-(5-{(2R)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶，
5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)- 1，2，4-二唑，
3-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶，
3-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)吡啶，
5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)- 1，2，4-二唑，
5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基} 乙基)-1，2，4-二唑，
(+)-4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶，
(-)4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)吡啶，
(+)-4-(5-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶，
(-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶，
(+)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶，
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶，
N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
3-吡啶-4-基-8-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]嘧啶，
N，4-二甲基-N-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
N-{[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
N-{[5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-N-环丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺，
(+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基 -4H-1，2，4-三唑-3-胺，
(-)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲 基-4H-1，2，4-三唑-3-胺，
(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，
(-)-8-{[1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，
(-)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
(+)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
(-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺，
(+)-N-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺，
3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8-基甲基)-[1，3，4] 二唑-2-基]苄腈，
3-{5-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8-基甲 基][1，3，4]二唑-2-基}苄腈，
3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-甲基}-[1，3，4] 二唑-2-基)苄腈，
3-{5-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲 基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苄腈，
3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4- 二唑-5-基}苄腈，
3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基)氨基]甲基}- 1，2，4-二唑-5-基)苄腈，
3-(3-{[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]甲基}-1，2，4-二唑 -5-基)苄腈，
3-(3-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8(5H)-基]甲 基}-1，2，4-二唑-5-基)苄腈，
N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4- 二唑-3-基}苄腈，
3-{5-[3-(2-羟基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]- [1，2，4]二唑-3-基}-苄腈，
N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4- 三唑-3-胺，
N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-4-环丙基-N-甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-乙基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-胺，
[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-乙基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-胺，
N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N-异丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N-环丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺，
{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-胺，
[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-胺，
N-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-4-环丙基-N-甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺，
4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶，
N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺，
5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4- 二唑-3-胺，
5-(3-氯苯基)-N-乙基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4- 二唑-3-胺，

[0167]乙基-8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-羧酸盐，及其盐。

[0168]式I化合物更加适宜的例子是以式Ia表示的化合物
其中：

[0169]P选自氢，C3-7烷基或者包含一个或多个独立选自C、N、O和S的 原子的3-8元环，该环可以任选与包含一个或多个独立选自C、N、O和S的 原子的5或6元环稠合；

[0170]R1选自下组：氢，羟基，卤素、硝基、C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤 代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6链烯基，OC2-6链烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基， C0-6烷基C3-6环烷基，OC0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO， (CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6 烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6 烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6， C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6 烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5， C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5， C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6 烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6， (CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6 烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一个或多个独立的选自C、N、O和S的 原子的5元或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；

[0171]M1选自下组：键，C1-3烷基，C2-3链烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO) C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-3烷基(CO)NR5C0-3 烷基，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基 (SO2)C0-3烷基；

[0172]R2选自下组：氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5， C1-4烷基卤代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基， C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4 烷基OR5和C0-4基NR5R6；

[0173]X1、X2和X3独立地选自下组CR，CO，N，NR，O和S；

[0174]R选自下组：氢，C0-3烷基，卤素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6， C0-3烷基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；

[0175]M2选自下组：键，C1-3烷基，C3-7环烷基，C2-3链烯基，C2-3炔基，C0-4 烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO) NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基 (SO2)C0-3烷基；

[0176]R3选自下组：氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5， C1-4烷基卤代，卤素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基， C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4 烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；

[0177]X4选自下组：C0-4烷基R5，C0-4烷基(NR5R6)，C0-4烷基(NR5R6)＝N， NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基卤代，C，O，SO，SO2和S；

[0178]Q是包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或6元 环，其中基团任选与包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或 6元环稠合，其中稠合环可以被一个或多个A取代；

[0179]R4选自氢，羟基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基 卤代，卤素，C1-4烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4 烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO) C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一个或多个 独立选自C、N、O或S的原子的5元或6元环，所述环可以被一个或多个A 取代；

[0180]R5和R6独立选自氢，羟基，C1-6烷基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷 基芳基，C0-6烷基杂芳基和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5 元或6元环，其中R5和R6可以共同构成包含一个或多个独立选自C、N、O 和S的原子的5元或6元环；

[0181]其中任意一个R1、R2、R3、R4、R5和R6定义下的C1-6烷基，C2-6链 烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基都可以 被一个或多个A取代；

[0182]A选自下组：氢，羟基，氧代，卤素，硝基，C0-6烷基氰基，C1-4烷 基，C0-4烷基C3-6环烷基，C1-6烷基卤代，OC1-6烷基卤代，C2-6链烯基，OC1-6烷 基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5， (CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5， O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，C0-6烷基NR5R6， OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷 基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO) NR5R6，NR5(CO)OR6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6， C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2) NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6 烷基(SO)R5和包含一个或多个独立选自C、N、O和S的原子的5元或6元 环；

[0183]m选自0，1，2，3和4；并且

[0184]n选自0，1，2和3，

[0185]或其盐。

[0186]本发明涉及上述定义的式I和式IA的化合物及其盐的用途。用于药 物制剂中的盐应该是可药用的盐，而其它盐可以用于式I和Ia化合物的制备中。

[0187]可药用的盐的例子包括但是不限定于盐酸盐，4-氨基苯甲酸盐，邻 氨基苯甲酸盐，4-氨基水杨酸盐，4-羟基苯甲酸盐，3，4-二羟基苯甲酸盐，3-羟 基-2-萘甲酸盐，硝酸盐和三氟醋酸盐。其它可药用的盐以及制备这些盐的方法 可参考如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第十八版，Mack出版公司)。

[0188]一些式I的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构 体)，因此可以理解本发明包括所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异 构体。

[0189]本发明涉及式I化合物的任意的以及所有的互变异构形式。

[0190]本发明涉及下列化合物，其可以用作式I化合物制备过程中的中间 体：6-甲基吡啶-4-甲酸，
1-氰基-3-乙基苯，
3-乙基苯甲酸，
3-氟-5-甲基-苯甲酸，
3-甲氧基甲基-苯甲酸，
N-羟基-3-甲氧基-苄脒，
N-羟基-苄脒，
N-羟基-3-甲基-苄脒，
5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈，
3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈，
3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基吡啶，
3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑，
4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶，
3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基-胺，
3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-苄基-吗啉2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3硫醇，
4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-环己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-氯-噻吩-3-甲酸，
3-甲硫基-苯甲酸，
3-环丙基-苯甲酸，
3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸，
3-乙酰基-苯甲酸，
2-甲基-异烟酰肼，
5-氯-2-氟-苯甲酰肼，
3-氰基-苯甲酰肼，
2-氯-异烟酰肼，
2-氟-5-甲基-苯甲酰肼，
嘧啶-4-羧酸酰肼，
3-氯-N-羟基-苄脒，
N-羟基-噻吩-3-羧基脒，
2-氯-N-羟基-丙脒，
3，N-二羟基-苄脒，
N-羟基-2-甲基-苄脒，
N-羟基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒， 3-氯-N-羟基-苄脒，
N-羟基-2-(4-甲基-5噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒， 2，5-二氟-N-羟基-苄脒，
4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-丁基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-(3-甲氧基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-苄基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-噻吩-2-基-4-噻吩-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(5-溴-呋喃-2-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯，
5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
3-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄腈，
5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2，6-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-苯并[1，3]间二氧杂环戊链烯基-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-嘧啶-5-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-呋喃-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-(四氢呋喃-2-基甲基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-环戊基-4-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(3-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-(3-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(2，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(3-氢苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
5-(4-氯苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-烯丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-苯氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-甲硫基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-乙氧基甲基-4-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-呋喃-3-基-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-甲基-5-嘧啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-哒嗪-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-吡啶-4-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(4-羟基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-对甲苯氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-环丙基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-环丙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-呋喃-2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-环丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
(3-噻吩-2-基-5-硫代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-醋酸甲酯，
4-环丙基甲基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-(2-甲氧基-乙基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
噻吩-2-基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-环丙基-5-嘧啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-环丙基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，
4-乙基-3-甲磺酰基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑，
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
4-(2-羟基-乙基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺，
3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，
3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，
4-乙基-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
4-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮，
5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑，
3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯酚，
5-氯甲基-3-邻甲苯基-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈，
2-氯-4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶，
3-氯甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氟甲基-5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(3-环丙基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-氨甲酸叔丁酯，
1-[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-乙酮，
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑，
2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-苯酚，
3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈，
3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑，
5-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-3-甲腈，
2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-苄腈，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-氟-苄腈，
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-氟-苄腈，
4-氯-2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯酚，
3-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(1-氯-乙基)-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
3-(1-氯-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑，
[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇，
3-氯甲基-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑，
3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑，
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙醇，
[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇，
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇，
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇，
2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑，
2-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑，
4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶，
2-氯甲基-5-间甲苯基-[1，3，4]二唑，
3-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苄腈，
2-氯-4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶，
2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]二唑，
2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑，
2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑，
4-[5-(1-溴-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡啶，
2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑，
2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑
3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑，
1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇，
1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙醇，
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-甲酸甲酯，
5-噻吩-3-基-异唑-3-甲酸甲酯，
5-苯基-异唑-3-甲酸甲酯，
5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-甲酸乙酯，
5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-甲酸甲酯，
[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇，
[2-(3-氯-苯基)-唑-4-基]-甲醇，
[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基]-甲醇，
5-(噻吩-3-基-异唑-3-基)甲醇，
[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-甲醇，
(5-苯基-异唑-3-基)-甲醇，
[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基]-甲醇，
[5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-基]-甲醇，
甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙酯，
甲磺酸2-(3-氯-苯基)-唑-4-基甲酯，
甲磺酸3-(3-氯-苯基)-异吡咯-5-基甲酯，
甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸-苯基)-异唑-5-基]-乙酯，
甲磺酸5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-噻吩-3-基-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-苯基-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-基甲酯，
甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙酯，
甲磺酸1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙酯，
甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲酯，
嘧啶-4-甲酸，
3-(3-氯-苯基)-异唑-5-甲酸甲酯，
2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑，
2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯，
2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯，
1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙醇，
1-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基]-乙醇，
[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-甲醇，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-丙酰肼，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亚氨酸乙酯盐酸盐，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼，
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酰肼，
(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼，
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-丁酰肼，
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮，
3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮，
3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑，
1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑，
(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙腈，
2-(4-甲基-5噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸，
2-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸，
3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑，或者
{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基- 苯基}-氨基甲酸叔丁基酯。
药物制剂

[0191]本发明的一个方面是提供一种包含式I化合物或其盐的药物制剂， 用于预防和/或治疗代谢型谷氨酸受体亚型5受体(mGluR5)介导的疾病或者 下列的任意种疾病。

[0192]组合物可以是适于口服给药的形式，如片剂、丸剂、糖浆、粉末剂、 颗粒剂或胶囊剂，适于胃肠道外注射的无菌溶液、混悬液或乳剂(包括静脉内、 皮下、肌内、血管内注射剂或输液)，适于局部给药的软膏、贴剂或乳膏，或 者适于直肠给药的栓剂。

[0193]总之，上述组合物可以使用一种或多种常规赋形剂、药用稀释剂和/ 或惰性载体以常规方法制备。

[0194]本发明的另一方面提供一种包含以治疗有效量的式I化合物为活性 成分结合一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的药物制剂。

[0195]式I化合物治疗哺乳动物包括人的适宜日剂量为口服给药大约0.01 至250mg/kg体重，胃肠道外给药大约0.001至250mg/kg体重。活性成分通常 的日剂量依据多种因素如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别而 在一个很宽的范围内变化，可以由医生来决定。医药用途

[0196]已经发现本发明的化合物或其盐对个体代谢型谷氨酸受体 (mGluR)亚型表现出高度的有效性和选择性。本发明的化合物特别对I组 mGluR受体具有有效性和选择性，其中更加特别的是针对mGluR5。因此，本 发明式I的化合物有望用于预防和/或治疗与I组mGluR受体兴奋性激活作用 有关的病症以及用于抑制由I组mGluR受体特别是I组mGluR受体为mGluR5 时的兴奋性激活作用而引起的神经元损伤。这些化合物可以用于产生哺乳动物 包括人的I组mGluR特别是mGluR5的抑制作用。

[0197]mGluR5在中枢和外周神经系统以及其它组织中高度表达。因此， 预期本发明化合物非常适于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病如急性和慢 性神经和精神疾病以及慢性和急性疼痛。

[0198]其它的疾病是阿尔茨海默氏疾病，老年痴呆，AIDS-引起的痴呆， 帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，偏头痛，癫痫，精神分裂症， 抑郁症，焦虑症，急性焦虑症，强迫症，眼科疾病如视网膜病、糖尿病性视网 膜病、青光眼，耳神经病症如耳鸣，化疗引起的神经病变，疱疹感染后神经痛 和三叉神经痛，耐受，依赖性，成瘾和嗜欲疾病，神经发育障碍包括Fragile X、 孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合征。

[0199]化合物也适合预防和/或治疗与偏头痛，炎性痛，神经性疼痛包括糖 尿病性神经病变、关节炎和风湿性疾病，腰背痛、术后痛有关的疼痛以及与多 种病症包括咽峡炎、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。

[0200]其它病症是中风，头部创伤，缺氧性和缺血性创伤，低血糖，心血 管疾病和癫痫。

[0201]治疗性或预防性治疗特定疾病所需的剂量必须依据治疗的主体，给 药途径和所治疗疾病的严重程度而加以变化。

[0202]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于治疗中。

[0203]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗神经疾病。

[0204]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗精神性疾 病。

[0205]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗慢性和急性 疼痛疾病。

[0206]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗mGluR5受 体介导的疾病。

[0207]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默 氏疾病，老年痴呆，AIDS-引起的痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷 顿舞蹈病，偏头痛，癫痫，精神分裂症，抑郁症，焦虑症，急性焦虑，眼科疾 病如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼，耳神经病症如耳鸣，化疗引起的 神经病变，疱疹感染后神经痛和三叉神经痛，耐受，依赖性，Fragile X、孤独 症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合征。

[0208]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗与偏头痛， 炎性痛，神经性疼痛包括糖尿病性神经病变、关节炎和风湿性疾病，腰背痛、 术后痛有关的疼痛以及与多种病症包括咽峡炎、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛 和痛风有关的疼痛。

[0209]本发明涉及上述定义的式I的化合物用于预防和/或治疗中风，头 部创伤，缺氧性和缺血性创伤，低血糖，心血管疾病和癫痫。

[0210]本发明涉及式I和式II化合物在治疗胃肠疾病中的用途。

[0211]本发明其它实施方案涉及式I和式II化合物用于制备抑制暂时性食 管下部括约肌松弛的药物，用于制备治疗GERD的药物，用于制备预防胃肠返 流的药物，用于制备治疗反胃，治疗哮喘，治疗喉炎，治疗肺病和调整发育停 滞的药物的用途。

[0212]本发明还涉及上述定义的式I化合物用于制备预防和/或治疗mGluR5 受体介导的疾病和其它上述所列任意种疾病的药物的用途。

[0213]本发明还提供治疗和/或预防mGluR5介导的疾病和上述所列任意种 疾病的方法，包括给予患者有效量的上述式I化合物，对象为患有所述疾病或 者存在患该病风险的患者。

[0214]在本发明的上下文中，除非有相反的特定指示，术语“治疗”包括 治疗以及预防。术语“治疗的”和“治疗地”作相应的解释。

[0215]在本说明书中，除非另有说明，否则术语“拮抗剂”表示通过任何 方式部分地或者完全地阻断导致配体产生响应的转导途径的化合物。

[0216]除非另有说明，否则术语“疾病”表示与代谢型谷氨酸受体活性有 关的任意种病症或疾病。非医药用途

[0217]除了具备药物治疗用途外，式I化合物或其盐还用在实验室动物如 猫、狗、家兔、猴子、大鼠和小鼠中作为评估mGluR有关活性抑制剂效应的 体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，作为开发新的治疗药物的 一部分。药理学

[0218]使用功能活性的标准测定法可分析本发明化合物的药理性质。，例 如在Aramori等，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等，Neuron 8：169(1992)，Miller 等，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69：151(1997)中描述 的谷氨酸受体测定法的实例是本领域众所周知的。这些出版物中所描述的方法 学在此引入作为参考。适宜地，通过测定细胞内钙动员、细胞内表达mGluR5 的[Ca2+]i可研究本发明化合物。

[0219]通过检测载有荧光指示剂荧-3的细胞的荧光变化来测量细胞内钙 动员。使用FLIPR系统(分子装置)测量荧光信号。一种两次添加的试验用于 检测或者活化或者拮抗受体的化合物。

[0220]为了FLIPR分析，将表达人mGluR5d的细胞接种于被胶原涂布的 底部澄明并具有黑色侧面的96-孔板，在接种后24小时进行[Ca2+]i动员分析。

[0221]使用0.800W激光装置和0.4秒CCD照相机快门速度，进行FLIPR 实验。将160μL缓冲液注入细胞板的每个孔，开始各个FLIPR实验。在各自 添加化合物后，以1秒为间隔将荧光信号取样50次，随后以5秒为间隔取样 3次。取样期间在响应峰最高点作为测量响应值。

[0222]从重复执行的8-点浓度响应曲线(CRC)中获得的数据，确定EC50 和IC50。通过衡量从孔板中所观察到的所有最大效应的响应值，产生激动剂的 CRC。拮抗剂阻断的激动剂激发以在同一孔板上的14个对照孔中激动剂激发 的平均反应作为规范。

[0223]我们验证了以肌醇磷酸(IP3)翻转为基础的mGluR5d继发功能的测 定法。作为磷脂酶C翻转介导的受体的指数，测量了IP3的蓄积。用[3H]肌醇 将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK细胞孵化过夜，在HEPES缓冲盐水 中洗涤3次，用10mM LiCl预孵化10分钟。加入化合物(激动剂)，并在37 ℃孵化30分钟。通过将测试化合物预孵化15分钟，然后在谷氨酸(80μM)或 DHPG(30μM)存在下孵化30分钟来确定拮抗剂的活性。加入过氯酸(5％)终止 反应。将样品收集并中和，使用Gravity-Fed离子交换柱将肌醇磷酸盐分离。

[0224]下述的药学实例说明用于测试本发明化合物的详细实验设计。

[0225]缩写FLIPR  荧光成象板阅读器
CCD    电荷耦合器件
CRC    浓度响应曲线
GHEK   表达谷氨酸运载体的人胚肾
HEPES  4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)
IP3    肌醇三磷酸
DHPG   3，5-二羟苯基甘氨酸；
BSA    牛血清白蛋白
EDTA   乙二胺四乙酸
制备方法

[0226]本发明另一个方面提供制备式I化合物或其盐的方法。

[0227]通过对该方法以下的全部叙述，可以理解：在适当的地方加上合适 的保护基团，随后从各种反应物和中间体上除去；在某种意义上，这容易被有 机合成领域的技术人员理解。使用这样的保护基团以及合适保护基团的实例的 常规规程描述在，例如，″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Green，P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。也可以理解：在向最终产物合成的途 径中的任何中间体或最终产物上，通过化学操作能够将一种基团或取代基转换 成另外的基团或取代基，其中转换的可能类型只受限于该分子在此阶段所载有 的其他的官能度对转换所应用的条件和反应物的固有不相容性。这样的固有不 相容性，和以适当的次序实现适用的转换和合成步骤来防止其发生的方法，将 容易被有机合成领域的技术人员所理解。下面给出转换的实例，并且可以理解 所述的转换不只限于一般的举例说明过的转换的基团或取代基。对其他合适的 转换的参考和叙述提供在″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations″R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中。其他适 合反应的参考和叙述描述在有机化学教科书中，例如″Advanced Organic Chemistry″，March，第四版 McGraw Hill(1992)或，″Organic Synthesis″，Smith，McGraw Hill，(1994)。纯化中间体和最终产物的技术包括，例如 柱或转动板上的正和反相色谱法、重结晶、蒸馏、和液-液或固-液萃取；这 容易被本领域的技术人员理解。除了已定义的不同处之外，基团或取代基的定 义如同式I。除非另外说明，术语“室温”和“环境温度”意谓温度为16～25 ℃。

[0228]除非另外说明，P、Q、X1、X2、X3、X4、R、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、M1、M2、m和n，如式I所定义。

[0229]所有的原材料是商业上可获得的或文献中早期描述的。

[0230]对于1H和13CNMR谱，除非另外标明，在氘代氯仿作为溶剂中使 用TMS或残留溶剂信号作为参考，分别在300、400和400 MHz操作下，用 Bruker300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪记录1H和13C核磁共振光谱。 所有报告的化学位移在δ量度以上ppm计信号的精细分裂出现于记录中。(s：单 峰、d：双峰、t：三重峰t、q：四重峰、m：多重峰)。

[0231]在由Alliance2795(LC)和ZQ单个四极杆质谱仪组成的Waters LCMS 上，记录在线分析的液相色谱分离和随后的质谱检测。质谱仪装备电喷射离子 源，以阳离子或阴离子方式操作。离子喷射电压是±3kV，质谱仪从100-700 m/z以0.8s扫描时间进行扫描。向柱X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5μ m中，应用10mM醋酸铵(aq.)或0.1％TFA(aq.)中的5％～100％乙腈线性梯度 法。

[0232]在具有二极管阵列检测器Gilson自动制备的HPLC上运行制备的反 相色谱法，使用的柱子为XTerra MS C8，19×300mm，7μm。

[0233]在具有二极管阵列检测器和ZQ质量检测器的Waters自动纯化的LC -MS系统运行MS-触发的制备反相色谱法，使用的柱子为XTerra MS C8，19×100mm，5μm。

[0234]离心薄层色谱法在旋转的涂覆有硅胶/石膏(Merck，带有硫酸钙的 60PF-254)的玻璃片上完成，涂层厚1.2或4mm，使用TC Research 7924T离 心薄层色谱仪。

[0235]使用化学洗提提取柱(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或者用二氧化 硅-填充的玻璃柱的快速色谱法，执行产物的纯化。

[0236]微波加热执行于Smith合成器单模微波腔中，以2450MHz产生连 续照射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。

[0237]缩写：atm    大气压
aq.    水的
CDI    N，N′-甲酰基二咪唑
d      天
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC    N，N-二环己基碳二亚胺
DCM    二氯甲烷
DEA    N，N-二异内基乙胺
DIC    N，N′-二异丙基碳二亚胺
DMAP   N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   甲基亚砜
EA     乙酸乙酯
BOPA    过氧化苯甲酰
EDCl    N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH    乙醇
Et2O    乙醚
h       小时
hep     庚烷
hex     己烷
P-BEMP  聚苯乙烯联合2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3- 二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(Diazaphosporine)
Deoxofluor[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物
DAST    (二乙基氨基)三氟化硫
EDCI    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt    1-羟基苯并三唑水合物
THF     四氢呋喃
TFA     三氟醋酸
Et      乙基
Ac      乙酰基
DIBAL   异丁基氢化铝
M，N    摩尔和当量
MeOH    甲醇
HBTU    O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离六氟磷酸 盐
Boc     叔丁氧基羰基氧
HMDS    六甲基二硅胺烷
Ms      甲磺酰或甲烷磺酰
min     分钟
NADPH   烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型
nBuLi   1-丁基锂
NBS     N-溴代琥珀酰亚胺
Novozyme 435    聚合物支持的南极洲假丝酵母属的商标名称
o.n.     过夜
prep     制备
r.t.或rt  室温
sat.    饱和的
TEA     三乙胺
LDA     二异丙基氨基锂
LHA     氢化铝锂
MCPBA   间氯过氧苯甲酸
SPE     固体萃取
Lawesson′s试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环 丁烷-2，4-二硫化物
TFA  三氟醋酸
Ts    甲苯磺酰基或对甲苯磺酰基

[0238]式V化合物的通用合成

[0239]式V化合物，其中R7独立地选自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n -X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是离去基团或随后可以被转换成 离去基团的基团。将适当的活化的式III化合物与式II化合物反应形成式IV化 合物，然后将式IV化合物环化可以制得式V化合物；其中式III的LG是离去 基团。在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、水或其混合物中，使用适当的碱例如氢 氧化物、碳酸盐或醋酸盐，通过羟胺的加成作用，从合适的腈可以制得式II化 合物。

[0240]式III化合物可以如下活化：i)使用合适的试剂例如草酰氯或亚硫 酰氯，由酸形成酰氯；ii)用试剂例如烷基氯甲酸酯处理形成酸酐或混合酸酐； iii)在酰胺偶合反应中使用传统方法使酸活化例如用EDCI与HOBt或脲阳离子 盐如HBTU；iv)使用强碱如叔丁醇使羟基脒去质子化时，形成烷基酯；v)任何 其他合适的活化方法形成预期的底物。

[0241]使用适当的非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰 胺或甲苯与任选适当的有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺等或者无机碱例如碳 酸氢钠或碳酸钾可以实现酯的形成。

[0242]对粗制的酯用具有更高沸点的溶剂例如DMF的蒸发和取代作用， 或用水提取以提供半纯化的原料，或用标准色谱方法纯化的原料，可以执行用 于形成二唑的酯的环化。在合适的溶剂例如吡啶或N，N二甲基甲酰胺中，通 过常规加热或微波辐射法(100-180℃)，或在四氢呋喃中，使用试剂如氟化四 丁铵的低温方法或通过任何其他合适的已知的文献方法可以实现环化。

[0243]其他适合受保护的相容性非反应功能团也可以存在于底物中。

[0244]上述反应更多的实施例出现在Poulain等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1441-43，在此引 入作为参考。

[0245]用于制备式II和III化合物的腈和酸的合成

[0246]芳基腈可由多种方法获得，包括芳基卤化物或三氟甲酸酯在适当的 溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使用适当的氰化物来源例如氰化锌，在钯或 镍催化作用下的氰化。在适当的溶剂例如乙醇水溶液中，酸性或者碱性条件下， 对应的酸可通过腈的水解获得。芳基酸也可以从多种其他的来源获得，包括碘 -或溴-锂交换，随后通过捕集CO2直接得到酸。

[0247]使用任何相容的活化酸的方法，可以将酸转化成的伯酰胺，包括经 由酰氯或混合酸酐，随后用任何来源的氨捕获，包括适当碱存在下的氯化铵， 氢氧化铵，甲醇中的氨或在非质子溶剂例如二烷中的氨。使用多种脱水试剂 例如草酰氯或亚硫酰氯可以使酰胺中间体转化成腈。这种将酸相继转化成腈的 反应也可以应用于非芳香酸，包括适当受保护的氨基酸类衍化物。在氨基酸中 或在任何其他的酸原料的远距离位置上，胺的适当保护基团可以是除去胺官能 度的碱性和亲核性的任何基团，包括如Boc.这样的氨基甲酸酯保护基团。

[0248]利用商业上可得的类似物，更容易制得某些酸。例如，6-甲基吡 啶-4-甲酸由2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸的脱氯作用而制得。取代的氟- 苄腈和苯甲酸的特定类型可由下获得的：在碱例如碳酸钾存在的相容的溶剂例 如N，N-二甲基甲酰胺中，升温(80-120℃)足够长的时间，通过用合适的亲 核试剂例如咪唑置换溴-二氟苯的一个氟基。溴基团随后可以制成上述的酸或 腈。

[0249]利用容易获得的取代的间苯二甲酸衍生物，可以制得1，3-二取代 的和1，3，5-三取代的苯甲酸和苄腈。二元酸酯的单水解作用使得酸同多种试剂 (最通常的活化剂例如亚硫酰氯、草酰氯或氯甲酸异丁酯等)能选择性反应。 从活化的酸可获得许多产品。伯酰胺除如上所述通过脱水以形成腈之外，在相 容的溶剂例如四氢呋喃中，使用多种还原剂例如硼氢化钠的条件下，依赖混合 酸酐或酰氯可以实现还原成羟甲基类似物。在适当的溶剂例如乙醇中，使用适 当的催化剂源例如披钯碳，依靠催化氢化作用，羟甲基衍生物可以进一步地被 还原成甲基类似物。羟甲基也可以用于适合苯甲醇(benzylic alcohols)的任何 反应例如酰化作用、烷基化作用、转化成卤素等。当商业上不能获得时，这种 类型的卤甲基苯甲酸也可以由甲基衍生物的溴化而制得。由羟甲基衍生物烷化 而得到的醚也可以得自：在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醇中，使用适当的碱 例如碳酸钾或氢氧化钠，由卤甲基芳基苯甲酸酯衍生物与适当的醇反应。当其 他的取代基存在时，这些也可以应用于标准的转化反应。用酸和亚硝酸钠处理 苯胺可以生成重氮盐，使用四氟硼酸，可以将重氮盐转化成卤化物例如氟化物。 在合适的碱例如碳酸钾存在下，酚类与烷化剂反应形成芳香醚。

[0250]式IX化合物的形成

[0251]式IX化合物，其中R7独立地选自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n -X4-Q-R4)m2和M2-(R3)n-G，其中G是离去基团或随后可以转换成离 去基团的基团。在溶剂例如甲苯中，合适的温度(0℃～100℃)和碱性条件下， 使用合适的碱例如碳酸氢钠或三乙胺，在式VI和式VII的化合物之间通过1，3 -偶极环加成可以制备式IX化合物。类型VI的化合物的合成在现有文献中已 有记载，例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。 在升温(50℃～100℃)、存在碱例如三乙胺下，使用经由亲电试剂例如PhNCO 活化的类型VIII的取代的硝基甲烷，也可以引起类型VII的炔的1，3-偶极环 加成。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.(2002)43；3565-3568。类型VII 的一些化合物是商业上可得到的，或者可以通过本领域技术人员所知道标准方 法来合成。

[0252]任选地，在碱性例如使用氢化钠或叔丁醇钾下条件，由甲基酮和酯 进行克莱森缩合得到式X化合物，经由缩合及随后使用羟胺环化可以在升温 (60～120℃)条件下例如以其盐酸盐形式生成式IX化合物。

[0253]可以理解对于两种方法官能团随后的转换可能是必要的。至于酯基 团，这些转换可以包括但不限于以下3种规程中的任一种：a)在溶剂例如THF 中，使用合适的还原剂例如LAH的完全还原反应。b)使用合适的选择性还原 剂例如DIBAL的部分还原反应，随后由烷基卤代烷化。c)在溶剂例如甲苯或THF 中，使用烷基金属试剂例如烷基镁卤化物烷化，随后在甲醇中用例如硼氢化钠 还原。

[0254]式XIV化合物的形成

[0255]式XIV化合物，其中R7独立地选自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2- (R3)n-X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是离去基团或随后可以转换 成离去基团的基团。通过使用类型III可分离的化合物例如酰氯或酸酐，或LG 可以在原处形成的类型III化合物(例如来自使用试剂如DCC或EDCI将酸 的活化)，将类型XI的四唑化合物酰化，随后重排形成1，3，4-二唑可制得式 XIV化合物。Jursic，B.S.；Zdravkovski，Z.；Synth.Commun.；(1994)24；1575- 1582。

[0256]任选地，式XIV化合物也可以在式XIII或III化合物存在并加热的 条件下由类型XII酰肼通过一步法制得，其中LG是离去基团例如氯化物或醇 盐，加热温度为(60～130℃)。式XIII化合物的反应可以简洁地实现，或者使 用合适的非质子溶剂例如苯或二甲苯，或质子溶剂例如乙醇或正丁醇，在存在 碱例如KotBu或酸例如对甲苯磺酸或醋酸下，可以容易地实现。参见：Saunders， J.；Cassidy，M；Freedman，S.B.；Harley，E.A；Iversen，L.L.J.Med.Chem.；(1990) 33；1128-1138；Peet，N.P.；Sunder，S.J.Heterocycl.Chem.；(1984)21；1807-1816。 至于式III化合物，脱水剂例如五氧化二磷被用于增加形成反应的中间体的环 化作用，正如先前所述，例如Kakefuda，Akio；等；Bioorg.Med.Chem.(2002)，10； 1905-1912。

[0257]式XVI化合物的形成

[0258]式XVI化合物，其中R8如上述定义独立地选自M1-(R2)n-P-(R1)m1 、M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是离去基团或随 后可以转换成离去基团的基团。根据Lee和Hong；Tetrahedron Lett.，(1997)，38，8959-60的步骤，在存在原处产生的Tl(OTf)3和酸性条件下，通 过式XVa和XVb化合物的反应，可以制得式XVI化合物。

[0259]任选地，如上式V所述，将式III和XVII化合物反应得到中间产物 式XVIII。这样的中间产物通过环化脱水产生唑啉，随后在同一反应器中使 用BrCCl3脱氢可以得到需要的唑。Philips，AJ.；Uto，Y.；Wipf，P；Reno，MJ.和 Williams，D.R.，Organic Letters，(2000)2，1165-8。

[0260]通过离去基团的亲核置换在X4和M2或Q和M2之间键合的形成：

[0261]式XX化合物可以用于置换式XIX化合物(R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1 )的离去基团LG。当X4代表杂原子例如N和S时，在适当的碱例如碳酸钾、 碳酸铯、氢化钠、三乙胺等存在下，实现反应；碱可以通过使X4基团的去质 子化，并防止在碱缺失下将由反应生成过量酸，而使反应易于实现。使用任何适 当的溶剂例如乙腈或DMF，可以完成反应；在室温或加速反应的升温(35～100 ℃)下，可以完成该反应。

[0262]使用本领域技术人员已知的标准技术，这样的条件可以与并行合成 法所用装置的适当变更一起使用。

[0263]当X4＝键和环Q是稠合的双环并含有如同上述定义的杂原子例如 N时，同样地，这些反应条件可用于式XX化合物。在较后或上述情形X4＝N 中，DMF中的NaH是优先的，正如以前的文献中所描述，例如Murdoch，Robert； Tally，W. Roger；Westwood，Robert；J.Heterocycl.Chem.；(1986)，23；833-841。

[0264]至于含有X4＝C的式XX化合物，必须应用更强碱例如LDA、正丁 基锂或任何其他的烷基金属碱，在适当的非质子溶剂例如THF、己烷或甲苯及 在温度通常低于环境温度下例如在-78℃或0℃以达到去质子化。

[0265]合成上述类型的硫甲基二唑的任选的步骤是通过将合适取代的羟 基脒和已活化酸的适当取代的偶合配偶体进行组合，形成非环状的酯IVa和 IVb。使用巯基亲核试剂对氯化物的置换可以在使用上述二唑形成方法之一 的环化作用前立即发生。对氯甲基羟基脒或氯甲基酸的原料，也能实现置换， 之后进行如上所述的酯化和环化两个步骤。对于本领域技术人员已知标准技术 中平行合成法所采用的装置的适当调整也可以在上述操作中使用。

[0266]4-烷基-三唑硫醇/硫酮的形成：

[0267]在如上所述的酰胺偶合条件下，任何合适的酰化剂例如酰氯或活化 酸或相应的酸与合适的4-烷基-3-氨基硫脲在碱例如吡啶或非亲核的胺存在 下，发生反应形成非环状的中间化合物式XXV，其中R4如上定义。通过酰肼 与烷基异硫氰酸酯反应，也可获得同样的中间体。在升温和适当的溶剂例如水、 水-二烷、含水的醇或其混合物中，采用适当的无机碱例如氢氧化物或碳酸 氢盐处理，容易有效地发生式XXVI化合物的环化作用。

[0268]当使用固相碱代替上述碱时，上述操作可适当调整所采用的装置，， 例如使用本领域技术人员已知标准技术中平行合成方法的P-BEMP。

[0269]在上述条件下，式XXV化合物通过其互变异构的形式与式XIX反 应，产生式Ia的S-烷化化合物。

[0270]通过相似的步骤可以对三唑硫酮XXIX和XXXI环(1和2)上的其他 氮原子进行烷基化作用。在升温例如85℃下，甲苯中，通过将芳酰基异硫氰酸 酯与烷基肼一起处理，随后与碳酸氢盐水溶液一起加热，可以获得2-烷基三 唑硫酮XXVIII。在合适的碱例如吡啶或三乙胺存在下，将类似的2-烷基-3 -氨基硫脲与活化酸一起处理，随后以相似的产生以上产物XXVI的碱闭环的 方式进行碱闭环，也可以获得同样的产物。

[0271]在酸例如HCl或其他相容性强酸存在的条件下，由合适的N-烷基 -N-酰肼与硫氰酸钾反应，经由以相似的产生以上式XXVI化合物的碱闭环 的方式经历碱闭环，1-酰基-1-烷基-3-氨基硫脲中间体，也可以制得1- 烷基三唑硫酮XXXI。

[0272]式XXXIII化合物的形成

[0273]式XXXIII化合物可通过下述步骤制得：环状硫脲XXXIIa(其中n ＝0、1或2)烷化生成式XXXIIb化合物，例如2-甲基硫代-1，4，5，6-四氢嘧 啶(n＝1)。使用例如碘甲烷作为烷化剂可以在室温或升温和一些溶剂(DMF，丙 酮，CH2Cl2等)中进行烷化，得到其氢碘酸盐的产品；这如同先前所述： Kennedy，Kevin J.；Simandan，Tiberiu L.；Dix，Thomas A.；Synth.Commun.；(1998)； 24；741-746。通过本领域技术人员已知的合成方法或者商业来源能容易获得 环状硫脲。由类型XXXIIb相应的化合物的肼解作用产生式XXXIIc化合物。 优选地，肼解作用是用水合肼在乙醇回流中进行；这如同先前所述： Krezel，Izabella；Pharmazie；(1994)；94，27-31。最后，通过含有LG是例如卤 素的离去基团的式XXI化合物和式XXXIIc化合物之间的加热的酰化作用和缩 合反应，可以形成式XXXIII稠合的三唑。这样的反应可以在吡啶或在乙醇或 甲苯中，碱存在下进行。可以使用普通的加热或微波辐射法。相似地，升温下， 在合适的溶剂例如甲醇或乙醇中，在碱例如甲醇钠存在下，其中XXI也可以是 酯或羧酸，可以制得XXXIII。

[0274]也可以应用非环状硫脲的式XXXIId，其中R8的定义在流程图、R3 和R4的定义在式I中有说明，使用相似的方法，获得式XXXIIIa化合物，其中 肼部分的引入可通过使用肼随后酰化，或者通过使用已形成的酰肼来进行。

[0275]式XXXV化合物的形成

[0276]式XXXIVb化合物的制备可以使用上述相似的方法，例如通过使用 草酰氯或五氯磷化氢，在任选碱例如三乙胺存在下，将XXXIVa活化产生相应 的亚氨基氯化物。如上所用过的一样，可以在原位使用或被式XXIII化合物捕 集前分离出中间体。在合适的溶剂例如DMF中，酸性或碱性条件下，后来的 产物可以被环化得到式XXXV化合物。XXXV可以是用于形成式I化合物的 中间体，或可以是最终的生物活性的式I化合物。

[0277]将式XXXVIa(作为实施例所述的亚氨酸乙酯)和XXXVIb化合物反 应，随后在升温和胺存在下环化，也可以制得式XXXV化合物，其R8独立地 选自如上所述的基团；然而，胺优选但不是限于，具有低沸点例如是能过量使 用并简化操作步骤的胺。例如这样的胺可以是，但不是限于是以在例如甲醇、 THF或二氯甲烷中的溶液使用的甲胺或乙胺。

[0278]式XXXVIa和XXXVIb化合物的形成

[0279]在醇例如乙醇中质子酸例如盐酸存在下，通过式XXXVIe腈的反应 可以制得式XXXVIa化合物，其中R8独立地选自如上所述的基团。腈可以由 如上所述的XXXVId酸获得。式XXXVId化合物也可以用于制备式XXXVIb 的酰肼，其中R8独立地选自如上所述的基团。也可以由酸直接形成XXXVIb 类物质。类型XXXVIf的中间体酯与在碱存在下纯的肼、肼盐或与易于更简单 操作的水合肼进行反应，可能是有利的。然而经由酸在原位活化的直接途径可 能是有利于底物对亲核性攻击敏感，也以更短的步骤数产生产品。

[0280]式XXXVId和XXXVIf化合物的形成

[0281]其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式XXXVId和XXXVIf化合物， 可以由任一非限制的方法制得：a)将式XII的酰肼化合物与环酐或单酯化二酸 反应，随后将形成的中间体环化，分别(X1＝O，X2和X3＝N)得到类型XXXVId和 XXXVIf的1，3，4-二唑；b)式II羟基脒与环酐或单酯化二酸起反应并环化， 可生成1，2，4-二唑类似物XXXVId或XXXVIf，其中X1和X2＝N、X3＝O； c)将类型III的化合物与羟基脒型化合物、与除丁二酰衍生物外，反应可生成1，2，4 -二唑类似物XXXVIf，其中X1和X3＝N、X2＝O。XXXVId和XXXVIf 的化合物可以不依赖如上所述的X1、X2或X3的种类而互换。

[0282]式Ib化合物的形成

[0283]其中R7选自M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ib的化合物的制备：可以 由产自如下所述的XIV的式XXXVII的化合物，经由Me3OBF4或硫酸二甲酯 选择性的O烷化作用(如文献所述，例如：a)Sheu，Jennline；Smith，Michael B.； Oeschger，Thomas R.；Satchell，Jacqueline；Org.Prep.ProcedInt；(1992)；24，147- 158；或b) Hutchinson，Ian S.；Matlin，Stephen A.；Mete，Antonio，Tetrahedron Lett.； (2001)；42；1773-1776)。然后甲氧基可以被类型XXIII的酰肼置换，随后 闭环缩合，形成三唑杂环。这可以在乙醇、甲苯、DMF或吡啶中在通常的加 热或微波辐射法的热力条件下进行，正如以前所述，例如Lawson，Edward C； Hoekstra，William J.；Addo，Michael F.；Andrade-Gordon，Patricia；Damiano，Bruce P.；Kauffman，Jack A.；Mitchell，John A.；Maryanoff，Bruce E.； Bioorg.Med.Chem.Lett.；(2001)；11；2619-2622。

[0284]式Ib化合物优选的亚组是式g的那些，并能根据以下流程制备：

[0285]式b的化合物可以这样产生：通过使用Me3OBF4或硫酸二甲酯选 择性对环状内酰胺进行O烷化作用(如以前文献所述，例如：a)Sheu，Jennline； Smith，Michael B.；Oeschger，Thomas R.；Satchell，Jacqueline；Org.Prep.Proced.Int.； (1992)；24，147-158；或b)Hutchinson，Ian S.；Matlin，Stephen A.； Mete，Antonio，Tetrahedron Lett.；(2001)；42；1773-1776)。然后甲氧基可以 被或肼置换，形成中间体c，中间体c能被酰化形成中间体d。任选地，使用酰 肼可以将甲氧基置换直接产生d。为形成三唑杂环的闭环缩合可以在乙醇、甲 苯、DMF或吡啶中在通常的加热或微波辐射法的热力条件下进行，正如以前 所述，例如Lawson，Edward C；Hoekstra，Wiliam J.；Addo，Michael F.；Andrade -Gordon，Patricia；Damiano，Bruce P.；Kauffman，Jack A；Mitchell，John A.； Maryanoff，Bruce E.；Bioorg.Med.Chem.Lett；(2001)；11；2619-2622。

[0286]由式e化合物与式f化合物去质子化并反应可以制备其中R7选自 M1-(R2)n-P-(R1)m1的式g化合物。由于芳香三唑环的稳定性，该反应可以 使用强碱完成，但是当R基团能提供所得碳负离子额外的稳定性时，例如为酯， 腈或砜时，反应是被促进的。

[0287]类型XXXVII的化合物的制备可以是：在非质子溶剂例如THF中， 由在羰基的α-位置容易烷化的环酰胺、内酰胺，用2当量的强碱例如n-Buli 相继处理产生二价阴离子，随后加入1当量的式XIX化合物；这如以前所述， 例如Grieco，Paul A.；Kaufmnan，Michael D.；J.Org.Chem.；(1999)；64；6041- 6048)。任选地，N-受保护的内酰胺可以用于：为了烷化只需要1当量碱例 如LDA产生阴离子处，这如以前所述，例如Padwa，Albert；Beall，L.Scott； Heidelbaugh，Todd M.；Liu，Bing；Sheehan，Scott M.；J.Org.Chem.；(2000)；65； 2684-2695。

[0288]式Ic化合物的通用合成

[0289]将后来的环化的式XXXVIII化合物与式XXXIX化合物反应，可以 制得其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ic化合物。式XXXIX化合物可以通 过使用草酰氯或五氯化磷在任选碱例如三乙胺存在下，由合适的仲酰胺制得， 并在原位使用或如XXXIVa中所述用作分离出的原料。

[0290]通过将相应的醇与碳酰氯或优选碳酰氯类似物例如羰基二咪唑反 应，随后与肼偶联，可以制得式XXXVIII化合物。

[0291]其中R4＝O和R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ic或Id化合物的其 他合成方法可以是：在合适的碱例如碳酸铯或钾、氢化钠在溶剂例如DMF或 DMSO中，通过类型XL化合物与含离去基团的类型XLI进行O-烷化作用； 离去基团可以是甲苯磺酰基、甲磺酰、卤素或任何其他适当的基团。

[0292]可以如同用三唑举例说明一样合成类型XLI化合物：使用适当烷 化或芳化试剂对含硫基团烷化或芳基化，随后使用氧化剂例如醋酸中的 MCPBA、过氧化氢或高锰酸钾将硫代基两重氧化成相应的砜。这样的次序被 以前所述，例如kerblom等.J.Med.Chem.16，312(1973)。任选地，三唑卤化物 可以象先前文献所述一样合成，例如Ashton，W.T.等.J.Med.Chem. 36，591(1993)。

[0293]如上述的式V化合物通用合成里所述，或者直接在二唑或者在 异唑上合成可以制备醇。任选的制备方法为：由含适当的离去基团例如卤化 物，如氯化物，的二唑或异唑单元，使用三步骤顺序(如Palazzo所述的J. Heterocycl.Chem.(1979)16：1469)，随后在甲醇中使用例如硼氢化钠，对所合成 的醛(或其水合物)进行标准还原方案。

[0294]然而另外的方法可以包含：在合适的溶剂例如DMSO、乙腈、丙 酮中，在合适的碱例如碳酸钾或三乙胺存在下，将含适当的离去基团例如卤素， 如氯，的结构式XIV单元的化合物，与羟基苯并三唑反应，产生类型XLa化 合物。任选地可以获得XLa：在环化成二唑过程中，如果羟基苯并三唑存在， 或者与EDCI一起作为共-活化剂或者作为来自如上所述的偶合试剂例如 HBTU的副产品，在式II～V. XLa化合物的反应下，通过使用优选的溶剂THF 在适当的温度(-75℃～+75℃)下加入二碘化钐，优选经过延长的时间(5-360 分钟)，在合适的溶剂例如四氢呋喃、甲醇、水或其混合物中，可以转换成醇。

[0295]分裂N-O键任选地如下进行：在合适的催化剂例如本领域技术 人员已知的雷尼-镍催化剂存在下，采用常规的氢化方法。在式化合物XLa中， 氧苯并三唑官能度也可以用作离去基团。因此如上所述，化合物XLa可以与化 合物XX起反应。

[0296]类型Ie化合物的形成

[0297]其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ie化合物的制备可以如上所 述采用类型XIX化合物对类型XLIIIb化合物进行亲核取代。在加热条件下使 用P2S10或Lawesson′s试剂，通过对其氧代-类似物XLIIIa的反应可以制备类 型XLIIIb的化合物。类型XLIIIa的化合物合成描述在Takeuchi，H.，Hagiwara，S.， Eguchi，S.，Tetrahedron(1989)；45；6375-6386。

[0298]Q环取代的引入：

[0299]如果Q环上的取代是所期望的话，适当地选择取代的芳基或杂芳 基硫醇可用于置换反应。除了在最终化合物中用于置换相同的取代的或非取代 的芳基或杂芳基硫醇之外，其他的亲核试剂是同样有效的。如果芳基或杂芳基 剩余部分具有可受影响的反应部分，其或者被直接引入或者作为脱保护的结果 包括但不限于如在苯胺、咪唑、苯并咪唑、吲哚等自由NH位置；那么使用合 适的碱例如烷基锂或碱-金属氢化物或氢氧化物对NH基团去质子化，随后加 入合适的亲电子试剂例如卤烃类、酰氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰 氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯等等，可以用R4取代式If化合物(R7是M1-(R2)n -P-(R1)m1)，提供取代的式Ia产物。

[0300]M2取代基和X4取代基的引入：

[0301]当最强酸性的质子位于邻近X4的原子上或位于X4本身，通过在合 适的非质子非酸性容剂如THF或二乙醚中，使用强碱例如烷基锂或碱-金属 氢化物对式Ia化合物去质子化，随后用合适的亲电子试剂例如卤烃类、酰氯或 酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯等，捕集所合 成的阴离子，可以完成取代。当应用过量的碱和亲电子试剂并让反应进行足够 的时间时，两个氢可以被亲电子试剂象下面图解那样取代，引入两个R3取代 基(M2例示是碳)。通过连续的去质子化和与适当的亲电子试剂反应，也可以引 入两个或多个不同的或相同的取代基，得到式Ig化合物。

[0302]链上S原子(当X4是S)或取代基上N原子的氧化：

[0303]通过使用任何合适的氧化剂包括过氧酸例如MCPBA的直接氧化 作用，可以完成硫原子的氧化，得到砜(Y＝O)和亚砜(Y＝″:″，即非共享电子对)。 至于MCPBA氧化，由单个反应可能获得产品的混合物并能通过标准柱色谱法 分离，或者通过控制反应的化学计量和温度而有选择地获得亚砜或砜。

[0304]如果一个取代基例如R4含有一或多个氮原子例如吡啶部分或者如上 所定义的任何其他的取代基，那么氮的氧化可以发生在Ia与氧化剂例如MCPBA 的上述反应中，得到相应的N-氧化物。本领域技术人员可以理解：正如在混 合物含有例如式Ih和N-氧化物的情形，通过标准柱色谱法或任何其他的标 准纯化方案进行分离，可以得到这样的产品。本领域技术人员也可以理解：通 过选择合适的反应条件例如为保护碱性胺而使用酸性介质，可以减少N-氧化 物的形成。

[0305]其他多方面的反应：

[0306]当中间化合物含有合适的反应官能度例如芳基卤化物或三氟甲磺酸 酯，官能度可以更进一步地应用于制备产品。例如，当3-卤素-苯基出现在 P-(R1)m1中时，可能使用标准Suzuki条件用来偶联芳基硼酸，以生成二芳基 偶合产品。Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.，Synth.Commun.，(1981)，11，7，513- 520。

[0307]其他的官能度例如脂肪族的醇可以例如通过使用氟化剂例如DAST 转换成氟基，或者通过使用例如三苯基膦和或者碘、N-溴代琥珀酰亚胺或者N -氯代琥珀酰亚胺转换成其他的卤素化合物。这些卤素化合物可以用作离去基 团用于进一步加工，或作为式Ia活性化合物的取代基而保留。

[0308]在相似式样中的醇在非亲核的碱存在下，通过应用适当的磺酰卤化 物或磺酰酐，可以将其转换成离去基团例如非限制实施例甲磺酰或甲苯磺酰 基，得到磺酸酯衍生物。

[0309]可以进一步加工的其他官能度被描述在下述的、非限制实施例(R7 是M1-(R2)n-P-(R1)m1)中，在此应用氯化剂例如磺酰氯，唑的碳原子可以进 行卤化作用。

[0310]制备中间化合物和最终化合物另外的反应

[0311]在下列合成流程和相应的说明中，给出了用于制备式I化合物和可 应用的其中间体的更多特异性反应类型。除非另有说明，下述通式中的定义如 通式中所述。其他的原料是商业上可获得的或者可通过文献中描述的方法制 得。

[0312]中间化合物

[0313]烷基磺酰基[1，2，4]三唑

[0314]参考流程1，在-30～100℃下，将相应的[1，2，4]三唑硫酮于MeOH、 EtOH、THF、或丙酮等中，使用伯烷基卤代化物例如MeI和EtI(烷基分别是 Me和Et)将硫原子初始烷化，随后在-20～120℃下，在水和醋酸混合液、或 DCM中的mCPBA中，使用例如KMnO4或者使用其他合适的氧化剂将硫原子 氧化，能制备烷基磺酰[1，2，4]三唑。由例如硫代半卡巴肼的N-酰化制备[1，2，4]三 唑硫酮：使用任何合适的酰化剂例如在例如吡啶中的酰氯(LG是Cl)或在-20～ 120℃下，在DMF、THF、或DCM等中，能被如此下所述的标准活化试剂活 化的酸(LG是OH)，将氨基硫脲N-酰化；随后或者在酰化条件下自发地，或 者在吡啶或在水性溶剂中，在碱例如NaHCO3或Na2CO3存在下，有或无共溶 剂例如二烷、THF、MeOH、EtOH或DMF时，50～150℃下加热，将最初 形成的非环状中间体闭环。在-20～120℃下，在例如2-丙醇、DCM或THF 等中，通过将合适的异硫氰酸酯与适当的酰肼一起处理，也能形成非环状中间 体。

[0315]氨基[1，2，4]三唑

[0316]参考流程2，在-20～100℃下，在合适的溶剂例如THF、吡啶或 DMF中，将碳腙二酰胺与载有离去基团LG的适当的酰化剂一起处理，获得 氨基[1，2，4]三唑。反应最初生成开环的中间体，随后或者自发地形成三唑环， 或者在例如吡啶或DMF中，50～200℃下加热形成。离去基团LG可以是氯或 任何其他合适的离去基团，象例如在相应的酸(LG是OH)的原位置上用如下述 的标准活化试剂处理所产生的离去基团。碳腙二酰胺可以由异硫脲产生，异硫 脲中的S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分在-20～180℃下在溶剂例如吡 啶、甲醇、乙醇、2-丙醇或THF等中，在用肼一起处理时，充当离去基团。 在所述的使用肼反应的同样条件下，将异硫脲与酰肼一起处理，也可以直接生 成开环的中间体。在-100～100℃下在丙酮EtOH、THF、或DCM等中，通 过相应的硫脲与例如MeI或EtI的S-烷化作用获得异硫脲。

[0317]碳取代的[1，2，4]三唑
                                                      流程3

[0318]参考流程3，在-20～100℃下，在合适的溶剂例如THF、吡啶或 DMF中将亚胺基氯化物与酰肼反应，最初形成开环的中间体，随后或者自发 地形成三唑环，或者在例如吡啶、DMF或水中，有或没有碱例如NaHCO3或 Na2CO3存在下，在50～200℃下通过加热形成三唑环。通过标准的方法例如用 草酰氯或亚硫酰氯，依次处理相应的酰胺可以获得亚胺基氯化物氨。

[0319]咪唑-4-醛和[1，2，4]三唑醛
                                                     流程4

[0320]参考流程4，10～100℃下，在例如充分搅拌的有机溶剂例如氯仿、 DCM、或甲苯和水混合液中，在碱例如碳酸盐存在下，例如通过合适取代的 脒类与2-溴-3-异丙氧基丙烯醛反应，制得咪唑-4-醛(X5是C)。使用标 准方法，由相应的腈通过在相应的醇溶剂中用例如盐酸溶液处理，生成亚氨酯(烷 基是例如Me或Et)，随后用R5基团取代的胺处理，可以制得原料脒；或者直 接由相应的腈与同样的氨和三甲基铝一起反应制得。通过使用例如MnO2和用 于这种转化类型的其他标准的氧化剂，将相应的伯醇氧化，能制得[1，2，4]三唑 醛(X5是N)。依次，在升温下，使用例如甲醛(formaline)对相应的C上无取 代的三唑进行羟基甲基化可以制得这些醇。例如通过[1，2，4]三唑硫酮与雷尼镍 的标准去硫反应可以制得C未被取代的三唑。

[0321]异唑-5-甲酸酯

[0322]参考流程5，在温度为40～140℃，在溶剂例如乙醇、2-丙醇或 DMF中，使用二氧丁酸酯衍生物与盐酸羟胺反应并在原位环化，形成异唑。 在温度为-20～120℃，在溶剂例如DMF或甲苯中，在强碱例如氢化钠存在下， 通过苯乙酮与二烷基草酸酯(烷基是例如Me或Et)反应，形成二氧丁酸酯衍生 物。

[0323]碳取代的[1，2，4]二唑

[0324]参考流程6，在40～140℃下，在溶剂例如吡啶、DMF或含有其 混合物的水中，二者择一地在温度为40～140℃，在含水的醇溶剂中醋酸钠存 在下，通过将G1-和G2-被取代的酰氧基亚氨酰胺(acyloxyimidamides)的 环化，形成其中G1、G2和G3定义如流程6中所述并具有碳α连至杂环的[1，2，4] 二唑；如果G1或G2之一含有手性立体中心，优选在后的方法。通过载有离去 基团LG的适当的酰化剂与G1-被取代的羟基脒中间的偶合形成酰氧基亚氨酰 胺。离去基团LG可以是氯或其他合适的离去基团，象例如在相应的酸的原位 置上(LG是OH)用如此下所述的标准活化试剂处理所产生的离去基团。在温度 为-20～120℃，溶剂例如乙醇、水或吡啶中，在碱例如三乙胺、吡啶或碳酸 钠存在下，通过相应的腈与羟胺游离碱或盐酸羟胺起反应，形成G1-取代的羟 基脒。

[0325]氨基[1，2，4]二唑
                                                       流程7

[0326]参考流程7，升温下，在溶剂例如甲醇或乙醇中，通过相应的溴代 [1，2，4]二唑与过量烷基胺反应，得到氨基[1，2，4]二唑。在升温溶剂例如甲苯 或DMF中，在碱例如NaHCO3存在下，通过苄腈衍生物与羟基碳亚氨二溴化 物(hydroxycarbonimidic dibromide)反应，得到中间体溴代[1，2，4]二唑。

[0327]碳取代的[1，3，4]二唑

[0328]参考流程8，在THF、DMF、或甲苯等中，任选地在碱例如三乙胺 或碳酸盐存在下，由酰肼与脂肪族的酰氯衍生物偶合开始，导致酰基苯甲酰肼衍 生物形成，升温下，在溶剂例如甲苯或DMF或其混合物中，在脱水剂例如五 氧化二磷存在下，将酰基苯甲酰肼衍生物环化，产生[1，3，4]二唑产品。任选 地，升温下使用三烷基原酸酯或者简洁地或者在溶剂例如甲苯或二甲苯中可以 直接由酰肼制得[1，3，4]二唑：。

[0329]官能团的转换

[0330]参考流程9，例如通过标准方法，联合使用例如三苯基膦与或者碘、 N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺，任选地，或者用三溴化磷或亚硫酰 氯处理，可以将脂肪族的醇转换成相应的卤化物。在相似式样中的醇在非亲核 的碱存在下，通过应用适当的磺酰卤化物或磺酰酐，可以将其转换成其他的离 去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到相应的磺酸酯。将氯化物或磺酸酯通 过使用溴化盐例如LiBr、或碘化盐处理，能转换成相应的溴化物或碘化物。更 多的获得醇的标准方法包括在过渡金属催化剂例如钌或铱的复合物，或者任选 地披钯炭存在下，使用普通的还原剂例如硼烷、硼氢化锂、氢化铝锂、或氢， 将含基团例如甲酯或乙酯、醛(R3是H)或酮(R3不是H)的相应的羰基还原。

[0331]手性仲醇的立体选择性的制备
                                                     流程10

[0332]温度为0～90℃下，在有机溶剂例如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇 或DCM中，通过使用例如聚合物键合的南极洲假丝酵母属脂肪酶(Candida Antarctica Lipase)(Novozyme 435(R))、或其他的酯酶例如皱褶念珠菌(Candida rugosa)或萤光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的酶催化的乙酰化作用， 使用乙酰化试剂例如醋酸乙烯酯、其他取代的烷基醋酸酯、醋酸五氟苯酯或硝 基-或卤代苯基醋酸酯，使消旋或旋光的(scalemic)仲醇发生动力学拆分获 得如流程10(R3是Me或Et)描述的对映异构纯化或富集的产品，这产生富集的(R) -醋酸酯和富集的(S)-醇。在THF和水的混合液中通过使用例如氢氧化锂或 通过如此下所述的其他方法，将(R)-醋酸酯水解成相应的醇，产生相反的对映 体富集的或纯化的醇。
                                                  流程11

[0334]温度为0～150℃下，在溶剂例如MeOH或EtOH中，由R4-取代 的胺置换离去基团LG(LG例如是Cl、Br或OMs)，可以得到如流程11所述的 异硫脲。在温度为-20～100℃下，在溶剂例如氯仿、乙醇、甲醇或DMF中， 将产物加到R5取代的异氰酸酯中，产生硫脲中间体；在溶剂例如甲醇、乙醇、 乙腈或丙酮中，在有或没有碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，通过烷化剂例如 甲基-或乙基碘或其他合适的烷基卤代或磺酸酯，可以将硫脲中间体烷基化。

[0335]丙酸衍生物

[0336]如流程12所述，可以制备丙酸衍生物例如饱和的烷基酯、饱和的 游离羧酸或饱和的酰肼。例如在甲醇中碱性条件例如氢氧化钠下，对相应的酯 水解获得羧酸，或本领域技术人员已知的任何其他方法获得羧酸。依次，在大 气压或升压高达100bars下，在金属催化剂例如披钯炭存在下，使用氢将碳- 碳双键还原，可以由不饱和的酯获得相应的饱和的烷基酯；或可用如本领域 技术人员已知的用于化合物这种类型的任何其他的选择性的还原剂。在前述的 氢化中，通过氢化-脱卤作用，将除去接在芳族基R6的任何卤素取代基。依 次，通过成烯反应例如Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons型，在温度为 -90～100℃下，在合适的溶剂例如乙腈或THF中，在合适的碱例如n-BuLi 或DBU存在下，通过醛或酮与适当取代的磷内鎓盐或磷酸酯例如三乙基-2- 膦丙酸酯或2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯反应，可以获得不饱和的酯。 通过肼与相应的酯反应或由如此下所述的方法激活游离羧酸并与肼偶合，可以 获得酰肼。

[0337]最终化合物的制备

[0338]通过在相应于式I的那些中间体的通用基团或其他的结构要素中的 绘图，图解和举例说明了一些非限制的制备最终化合物的方法。可以理解：倘 若这种基团或要素不妨碍反应，并在更后的阶段能用化学方法转换成相应的式 I基团或要素，那么含有任何其他的通用基团或结构要素的中间体比式I的那 些能被用于举例说明的反应中，这对本领域技术人员来说是已知的。

[0339]连接到亲核的X4
                                                      流程13

[0340]参考流程13，其中X4充当亲核基团，通过对离去基团(LG)的亲核 的取代形成键能制得式I的化合物。在其阴离子形式中X4能是碳或氮原子，通 过在温度-100～150℃，将相应的质子化了的中性原子与合适的溶剂中的碱 例如THF、二乙醚或甲苯中的LDA或nBuLi、例如DMF中NaH、乙腈或酮 例如2-丁酮中的K2CO3一起处理而产生。当X4是碳，LG优选是溴基；当X4 是氮，合适的离去基团LG的实例是氯、溴、Oms和Ots。当X4是N，通过应用 对映体纯化的或富集的原料，其中离去基团LG接到立体中心，也可以以立体 选择性的方式进行反应。任选地，碱金属碘化物，例如催化量的或化学计算 (stochiometric)量的LiI，可以存在于反应中，其通过在原位置对离去基团置换 成碘，使得反应容易进行。

[0341]连接到亲核的氧
                                                      流程14

[0342]参考流程14，为了使反应容易进行。在碱性条件下，通过对离去 基团(LG)的亲核的取代形成键，其中醇充当O-亲核基团，能制得式I的化合 物。作为碱，使用例如NaH或Cs2CO3，在温度为0～100℃极性的非质子溶剂 例如DMF或乙腈中，为获得对映体纯的产品，优选使用Cs2CO3。合适的离去 基团的实施例是磺酸酯例如OMs和卤素例如氯。

[0343]相关的环Q的α-烷化

[0344]参考流程15，没有R3基团取代的式I化合物能够或者单-或者二 烷基化接在环Q的α位置。二烷基化能连续地执行两个不同或相同基R3的引 入。优选地，卤伯烷、甲磺酰酯、或甲苯磺酸酯在与中间体碳阴离子的亲核试 剂反应中，用作烷化试剂(R3-LG)；其中产生中间体是在温度为-100～50℃， 溶剂例如THF、二乙醚、己烷或甲苯中，用强碱例如NaH、LDA或HMDS碱 金属盐处理被零个或一个R3基团取代的式I化合物。

[0345]三唑环的形成

[0346]参考流程16，在-20～180℃下，溶剂例如吡啶、甲醇、乙醇、2 -丙醇、或THF等中，载有离去基团LG1，例如SMe或Set的中间体能与肼 进行反应。随后在0～100℃下，合适的溶剂例如THF、吡啶或DMF中，使用 载有离去基团LG2的酰化剂进行酰化作用，产生开环的中间体，其或者自发地 形成三唑环，或者在50～200℃下通过加热迫使环合，最后形成式I化合物。LG2 可以是氯或其他合适的离去基团，离去基团的产生例如：在温度20～100℃下， 合适的溶剂例如DMF、DCM、THF或乙腈中，有或没有共反应剂例如HOBt或 DMAP存在下，在原位将相应的酸(LG2是OH)用标准活化试剂例如DCC、DIC、 EDC1或HBTU处理。任选地，在上述生产式I化合物的条件下，酰肼能与载 有离去基团LG1的中间体直接反应。

[0347]环Q的形成
                                                      流程17

[0348]参考流程17，通过酯(G是例如OMe或OEt)或活化的酸衍生物， 例如酰氯(G是Cl)或其他的如用此上所述的标准活化剂处理相应的酸(G是OH) 所得到的，与N-羟基脒反应，可以形成式I化合物环Q。当应用酯时，合适 的条件包括在0～180℃下，联合使用溶剂1-丙醇、2-丙醇、乙醇或甲苯， 与化学计算量的碱例如叔丁醇钾。当应用活化的酸衍生物时，反应能例如在- 20～120℃的DMF、DCM、THF、或吡啶等中进行。最初形成的非环状的中间 体可以自发地环合形成[1，2，4]二唑，或在吡啶、DMF、EtOH、MeOH或其含水 混合液中，有或没有添加剂例如醋酸钠存在下，在温度50～200℃下加热形成。 在0～150℃下，MeOH、EtOH、THF或DMF等中，将酰肼(G是NHNH2)与 亚氨酯(烷基是例如Me或Et)或相应的盐反应，产生环Q为[1，3，4]二唑的式I 化合物

[0349]杂环胺的N-烷化
                                                      流程18

[0350]参考流程18，离去基团(LG)中连有R3基团的氮原子充当亲核基团， 通过离去基团的亲核取代的键形成作用，能制得式I的化合物。在温度-100～ 150℃下，通过使用合适的溶剂中的碱例如THF、二乙醚或甲苯中的LDA、HMDS 碱金属盐或nBuLi、或例如DMF中NaH处理，引起氮原子的去质子化，产生 更强的亲核试剂，使反应容易进行。合适的离去基团包括例如氯、溴、碘、OMs 或OTs。例如通过其中LG为氢的相应的化合物的卤化作用，能制得载有离去 基团的有用的中间体。例如，在溶剂例如DCM和DMF中，使用SO2Cl2处理， 能制得α-氯三唑(LG是Cl和X5是N)。

[0351]细胞色素P450介导的脱烷基作用

[0352]式I化合物，其中X4是氮和R4是烷基，优选甲基，通过在35～40 ℃，在例如磷酸盐缓冲水溶液，NADPH存在下，同人的肝微粒体蛋白质、或 其他来源的细胞色素P450同功酶包括优选的3A4同功酶一起孵化，能转换成 其中R4为氢的相应的化合物。

[0353]对映体的色谱分离

[0354]通过使用例如Chiralpak AD或Chiracel OJ作为固定相和例如分别 地以2-丙醇或乙醇、和己烷和乙醇的混合液作为洗脱液，对相应的消旋或旋 光性混合物进行色谱分离，能获得实际纯度(＞95％)式I化合物的对映体。

[0355]实施例

[0356]本发明合适的实施方案由下列非限制性的实施例说明。

[0357]在δ标尺上制作NMR测量结果。

[0358]根据实施例1～39和100～328制得的化合物是中间体。

[0359]根据实施例40～99和329～794制得的化合物是终产物。

[0360]中间体

[0361]实施例1

[0362]6-甲基吡啶-4-甲酸

[0363]将充满氢气的气球连接到含有2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸 (2g，12.0mmol)、10wt.％披钯活性炭(0.5g)、三乙胺(4.8ml)和乙醇(24ml)的烧瓶 上，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并浓 缩。用二氯甲烷研磨剩余部分，然后过滤，得到白色固体6-甲基吡啶-4-甲 酸，1.05g(66％)。1H NMR(MeOD)δ(ppm)：8.62(d，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H， 2.55(s，3H)。

[0364]实施例2

[0365]1-氰基-3-乙苯

[0366]使氩气在DMF(37ml)中的1-溴-3-乙苯(2.5g，13.5mmol)溶液中 鼓泡10分钟。然后加入氰化锌(1.75g，14.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.56g，1.35 mmol)。80℃下搅拌过夜后，用乙酸乙酯(35ml)稀释反应混合液，然后通过硅 藻土除去沉淀物。用水(3x)、饱和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥、过滤和 浓缩。使用含2％乙酸乙酯的己烷，将产物通过快速柱色谱法纯化，得到无色 液体(1.42g)。GC-MS(M+)：131.18。

[0367]实施例3

[0368]3-乙基苯甲酸

[0369]将6M氢氧化钠(25ml)加入含1-氰基-3-乙苯(1g，7.62mmol)的 甲醇(25ml)中，然后在100℃加热过夜。浓缩反应混合液后，用二氯甲烷(2x) 洗涤水层，然后用12M HCl酸化至pH约为3。用乙酸乙酯萃取沉淀物，然后 用水和饱和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到无色油状3 -乙基苯甲酸，0.770g(2步骤产率28％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.76(d，2H)， 7.43(m，2H)，2.67(m，2H)，1.19(t，3H)。

[0370]实施例4

[0371]3-氟-5-甲基-苯甲酸

[0372]将浓HCl(30ml)加至冷却(-5℃)的含5-氨基间苯二甲酸二甲酯 (20g，95.6mmol)的水(75ml)混悬液中，随后分部分加入NaNO2(7.5g，109mmol)。 然后将反应混合液搅拌15分钟.，此后加入HBF4(18ml，100mmol，48％含水溶 液)。在0℃下将反应混合液搅拌30分钟，通过过滤收集形成的沉淀物，并用 冷甲醇(60ml)和乙醚(60ml)洗涤。然后通过油浴(～110℃)加热分解剩余部分。 然后用乙醚稀释冷却后的混合物，在硅胶上浓缩，用含5％乙酸乙酯的己烷作 为洗脱液，将产物通过快速色谱法纯化，得到松散的白色固体的产品 9.0g(44％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，1H)，7.95(d，2H)，3.97(s，6H)。

[0373]将5-氟-间苯二甲酸二甲酯(1.7g，8.0mmol)的甲醇(41ml)混悬液， 用1.0N氢氧化钠(7.2ml，7.2mmol)处理。使反应在室温下搅拌过夜。浓缩溶液 后，用水溶解剩余部分并转移到分液漏斗中。用二氯甲烷(3次)洗涤水层，然 后用1.0NHCl酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取沉淀物，然后用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。真空中除去 溶剂后，分离出白色固体5-氟-间苯二甲酸一甲酯总计1.3g(83％)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：8.31(t，1H)，7.96(m，2H)，3.91(s，3H)。

[0374]将三乙胺(2.2ml，16.0mmol)和氯甲酸异丁酯(1.0ml，8.0mmol)加到 冰-冷却的含5-氟-间苯二甲酸一甲酯(1.3g，6.7mmol)的二氯甲烷(20ml)的溶 液中，然后升温至室温。搅拌2小时后，将反应混合液过滤、浓缩。用四氢呋 喃(10ml)重溶解剩余部分，然后滴加溶于水(3ml)中的硼氢化钠(1.1g，29.02 mmol)。1小时后，用甲醇将反应终止，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗 涤，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。使用含30％乙酸乙酯的己烷，硅胶快速 柱色谱法，得到无色油3-氟-5-羟甲基-苯甲酸甲酯667mg(54％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32(d，1H)，4.76(s，2H)，3.93(s，3H)。

[0375]在氩气氛下，将乙醇(2ml)加入含有3-氟-5-羟甲基-苯甲酸甲 酯(667mg，3.6mmol)和10wt.％钯的活性炭(300mg)的圆底烧瓶中。使用水泵将 烧瓶抽成真空，然后用气球使之充满氢气。搅拌2小时后，通过硅藻土滤除披 钯碳。然后浓缩滤液，得到520mg(87％)3-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.65(s，1H)，7.51(d，1H)，7.08(d，1H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)。

[0376]将0.5N氢氧化锂(7.4ml，3.7mmol)加入溶于四氢呋喃(7.4ml)的3- 氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(520mg，3.1mmol)的溶液中。在75℃下将反应液搅拌 2小时，然后在真空中除去溶剂。用少量水溶解剩余部分，然后加10％HCl(水 溶液).酸化(pH约2)。用乙酸乙酯提取水层，然后用水和饱和盐水洗涤有机层， 经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到白色固体3-氟-5-甲基-苯甲酸 469mg(98％)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：7.62(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(d，1H)， 2.38(s，3H)。

[0377]实施例5

[0378]3-甲氧基甲基苯甲酸

[0379]在55℃将于甲醇(10ml)中的3-溴甲基-苯甲酸甲酯(556mg，2.4 mmol)和碳酸钾(670mg，4.9mmol)的混合物与四氢呋喃(10ml)一起加热2小时。 冷却后用水稀释反应混合液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机 层，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。在真空中干燥后，分离出白色固体3- 甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(436mg，定量)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.01(s，1H)， 7.98(d，1H)，7.55(d，1H)，7.43(t，1H)，4.50(s，2H)，3.92(s，3H)，3.41(s，3H)。将1N氢氧化钠(3.6ml，3.6mmol)加入溶于甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)的3 -甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(436mg，2.4mmol)中。在70℃下将反应液搅拌30分 钟，然后在真空中除去溶剂。用少量水溶解剩余部分，然后加1N HCl(水溶液)酸 化(pH约2)。用乙酸乙酯提取水层，然后用水和饱和盐水洗涤有机层，经无水 硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到白色固体3-甲氧基甲基苯甲酸395mg(98％)。 1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：7.90(s，1H，7.87(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48(t，1H)，4.48(s，2H)， 3.31(s，3H)。

[0380]实施例6[00381]N-羟基-3-甲氧基-苯甲脒

[0382]使用Shine等，J.Heterocyclic Chem.(1989)26：125-128的通用步 骤，将盐酸羟胺(22ml，5M，110mmol)和氢氧化钠(11ml，10M，110mmol)加入溶 于乙醇(130ml)中的3-甲氧基苄腈(11.5ml.94mmol)的溶液中。然后将反应混 合液回流(80℃)加热12小时。混合物冷却后，在真空中将大多数的溶剂除 去。粗制品在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干 燥，在真空中除去溶剂。使用含30～50％乙酸乙酯的己烷，硅胶快速色谱法， 得到标题化合物(8.05g，52％)。用实施例6中所给步骤的类似的方法，制备实施例7～9。

[0383]实施例7

[0384]N-羟基-苯甲脒

[0385]由乙醇(30ml)中的苄腈(4g，38.9mmol)、盐酸羟胺(8.89ml，44.0mmol) 和氢氧化钠(4.49ml，45.0mmol)得到N-羟基-苯甲脒(4.83g，91％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.81(宽峰，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，3H)，4.91(s，2H)。

[0386]实施例8

[0387]N-羟基-3-甲基-苯甲脒

[0388]由乙醇(20ml)中的间-甲苯腈(3g，26.0mmol)、盐酸羟胺(5.9ml，29.6 mmol)、和氢氧化钠(3.0ml，29.9mmol)得到N-羟基-3-甲基-苯甲脒 3.65g，94％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.25(宽峰，1H)，7.36(m，2H)， 7.25(m，2H)，4.88(s，2H)，2.38(s，3H)。

[0389]实施例9

[0390]3-氰基-N-羟基-苯甲脒

[0391]由乙醇(20ml)中的间苯二腈(2g，15.6mmol)、盐酸羟胺(3.12ml，5 M，15.6mmol)和氢氧化钠(15.6ml，1M，15.6mmol)得到3-氰基-N-羟基-苯 甲脒(1.32g，52％，白色固体)。使用含20～50％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色 谱法完成纯化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.91(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，1H)， 7.85(d，1H)，7.59(t，1H)，6.01(bs，2H)。

[0392]1实施例10

[0393]5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑

[0394]在0℃将氯乙酰氯(0.72ml，9.03mmol)和三乙胺(1.50ml，10.23mmol) 加入溶于二氯甲烷(12.0ml)的N-羟基-3-甲氧基-苯甲脒(1g，6.02mmol)中， 将所得的混合液搅拌20分钟.。为了环化形成二唑，将溶液浓缩后，向剩余 部分加入DMF(20ml)，并在120℃加热5小时。使用含10～20％乙酸乙酯的己 烷，将产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(黄色油)0.90g(2步骤66％ 产率)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.68(m，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.07(m，1H)， 4.76(s，2H)，3.88(s，3H)。

[0395]用实施例10中所给步骤的类似的方法，制备实施例11～14。

[0396]实施例11

[0397]5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑

[0398]由氯乙酰氯(1.76ml，22.05mmol)和三乙胺(3.32ml，24.99mmol)与二 氯甲烷(29.3ml)中的N-羟基-苯甲脒(2g，14.7mmol)得到5-氯甲基-3-苯基 -[1，2，4]二唑(1.62g，2步骤57％产率，黄色油)。使用10％乙酸乙酯的己烷， 经由快速色谱法完成纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.08(m，2H)，7.51(m，3H)， 4.76(s，2H)。

[0399]实施例12

[0400]5-氯甲基-3-间甲苯基-[1，2，4]二唑由氯乙酰氯(1.59ml，20.0mmol)和三乙胺(3.00ml，22.7mmol)与二氯甲烷 (26.6ml)中的N-羟基-3-甲基-苯甲脒(2g，13.3mmol)得到5-氯甲基-3- 间甲苯基-[1，2，4]二唑(1.75g，2步骤62％产率，黄色油)。使用含10％乙酸乙 酯的己烷，经由快速色谱法完成纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.36(m，2H)，4.75(s，2H)，2.34(s，3H)

[0402]实施例13

[0403]3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈

[0404]由二氯甲烷(60ml)中的2-氯-N-羟基-乙脒(4.05g，37.4mmol)和 3-氰基苯甲酰氯(6.2g，37.4mmol)与三乙胺(6.5ml，46.7mmol)得到3-(3-氯 甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈(3.57g，43％)。通过硅胶色谱法完成纯化。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(1；，1H)，4.70 (s，2H)；GC-MS(M+)：219。

[0405]实施例14

[0406]3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈

[0407]3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈(1.2g，87％，浅棕色固 体)：二氯甲烷(12ml)中3-氰基-N-羟基-苯甲脒(1.0g，6.2mmol)、三乙胺(1.5 ml，10.6mmol)和氯乙酰氯(0.74ml，9.3mmol)。通过硅胶脱色完成纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，4.77(s，2H)。

[0408]实施例15

[0409]3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0410]在室温下将3-甲基-苯甲酰氯(0.80ml，6.1mmol)加入溶于二氯甲 烷(10ml)的2-氯-N-羟基-乙脒(440mg，4.1mmol)的溶液中，将所得的混合 液搅拌30分钟.。然后加入三乙胺(0.62ml，4.5mmol)，将所得的混合液搅拌30分 钟。产物被分配进入二氯甲烷相，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。蒸 发溶剂，硅胶快速色谱法(含10-20％乙酸乙酯的己烷)得到非环状的酯的中 间体(814mg)。在135℃将DMF(10ml)中的中间体的溶液加热4小时。产物被 分配进入乙酸乙酯相，用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂， 硅胶快速色谱法(含5％乙酸乙酯的己烷)得到3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4] 二唑(469mg，2步骤54％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d，2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。[[0411]实施例16

[0412]3-氯甲基-5-(3-氟-苯基-)-[1，2，4]二唑

[0413]在室温下将DMF(10ml)加到3-氟苯甲酸(710mg，5.07mmol)、1-(3 -二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(972mg，5.07mmol)、1-羟基苯并三 唑水合物(HOBt)(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(500mg，4.61mmol) 的混合物中，然后搅拌过夜。用乙酸乙酯将反应混合液稀释，用水(3次)和盐 水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。为了环化形成二唑，向剩余部分 加入DMF(14ml)，在135℃加热所得溶液3.5小时。将反应混合液冷却后，用 水(3次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。使用含5％乙酸乙酯的 己烷，硅胶快速色谱法得到3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 (383mg，2步骤35％产率，黄色油)。1H NMR(CDCl3)，δ ppm)：7.96(d，1H)， 7.86(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。

[0414]用实施例16中所给步骤的类似的方法，制备实施例17～30。

[0415]实施例17

[0416]3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑

[0417]由DMF(10ml)中的3-噻吩甲酸(700mg，4.96mmol)、EDCI (950mg，4.96mmol)、HOBt(670mg，4.96mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (538mg，5.46mmol)得到3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(197mg，2 步骤20％产率，白色固体)。用2∶1.2∶0.8二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯洗脱，经由 快速柱色谱法纯化非环状的产物。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色 谱法纯化标题化合物。1H NMR(CDCI3)，δ(ppm)：8.28(s，1H)， 7.70(d，1H)，7.48(m，1H)。

[0418]实施例18

[0419]3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-吡啶

[0420]由DMF(10ml)中的5-甲基烟酸(472mg，3.44mmol)、 EDCI(652mg，3.44mmol)、HOBt(465mg，3.44mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (340mg，3.13mmol)得到3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-吡 啶(25mg，2步骤4％产率)。使用100％乙酸乙酯，经由快速柱色谱法纯化非环 状的中间体；作为副产品，也分离出非环状的酯200mg(30％)。

[0421]实施例19

[0422]3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0423]由DMF(10ml)中的3-硝基苯甲酸(847mg，5.07mmol)、 EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (500mg，4.61mmol)得到3-氯甲基-5-(-3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑 (335mg，2步骤30％产率，黄色固体)。使用100％乙酸乙酯，经由快速柱色谱法 纯化非环状的中间体。使用含15％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色谱法实现纯 化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.03(t，1H)，8.50(t，2H)，7.79(t，1H)，4.71(s，2H)。

[0424]实施例20

[0425]4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基-)-2-甲基-吡啶

[0426]由DMF(10ml)中的6-甲基吡啶-4-甲酸(800mg，5.8mmol)、 EDCI(1.12g，5.8mmol)、HOBt(788mg，5.8mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (575mg，5.3mmol)加上三乙胺(536mg，5.3mmol)得到4-(3-氯甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-2-甲基-吡啶(316mg，2步骤28％产率，黄色油)。使用含30％ 乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.75(d，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，4.70(s，2H)，2.70(s，3H)。

[0427]实施例21

[0428]3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0429]由DMF(10ml)中的3-乙基苯甲酸(770mg，3.81mmol)、 EDCI(803mg，4.19mmol)、HOBt(566mg，4.19mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (454mg，4.19mmol)得到3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑 (446mg，2步骤52％产率，黄色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色 谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.96(t，2H)，7.42(m，2H)，4.68(s，2H)， 2.74(m，2H)，1.28(m，3H)。

[0430]实施例22

[0431]3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基胺

[0432]由DMF(10ml)中的3-(二甲氨基)苯甲酸(656mg，3.97mmol)、 EDCI(761mg，3.97mmol)、HOBt(536mg，3.97mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (500mg，3.6mmol)得到3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲 基胺(40mg，2步骤4％产率，黄色固体)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速 柱色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.46(t，2H)，7.37(t，1H)，6.94(d，1H)， 4.68(s，2H)，3.04(s，6H)。

[0433]实施例23

[0434]3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑

[0435]由DMF(10ml)中的3-氯苯甲酸(708mg，4.52mmol)、 EDCI(866mg，4.52mmol)、HOBt(611mg，4.52mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (446mg，4.11mmol)得到3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 (406mg，2步骤43％产率，白色固体)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.17(t，1H)，8.05(d，1H)，7.59(t，1H)， 7.50(t，1H)，4.68(s，2H)。

[0436]实施例24

[0437]3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑

[0438]由DMF(10ml)中的3-三氟甲氧基苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、 EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (500mg，4.61mmol)得到3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二 唑(707mg，2步骤55％产率，浅黄色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速 柱色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)， 7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。

[0439]实施例25

[0440]5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑

[0441]由DMF(10ml)中的3-溴代苯甲酸(1.05g，5.07.mmol)、 EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒 (500mg，4.61mmol)得到5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4] 二唑 (707mg，2步骤55％产率，白色固体)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48 (d，1H)，4.69(s，2H)。

[0442]实施例26

[0443]3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑

[0444]由DMF(5ml)中的噻吩-2-甲酸(649mg，5.1mmol)、2-氯-N- 羟基-乙脒(500mg，4.6mmol)、EDCI(972mg，5.1mmol)和HOBt(684mg，5.1 mmol)得到3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(202mg，20％，灰白色固 体)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.83(d，1H)，7.19(t，1H)，4.13(s，2H)。

[0445]实施例27

[0446]3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0447]由DMF(5ml)中的3-氟-5-甲基-苯甲酸(469mg，3.0mmol)、2 -氯-N-羟基-乙脒(363mg，3.3mmol)、EDCI(641mg，3.3mmol)和 HOBt(452mg，3.3mmol)得到3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4] 二唑(312mg，46％，无色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.79(s，1H)，7.65(d，1H)，7.15(d，1H)， 4.67(s，2H)，2 46(s，3H)。

[0448]实施例28

[0449]3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑

[0450]由DMF(5ml)中的噻唑-4-甲酸(500mg，3.9mmol)、2-氯-N- 羟基-乙脒(462mg，4.3mmol)、EDCI(817mg，4.3mmol)和HOBt(575mg，4.3mmol) 得到3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑(37mg，5％，黄色固体)。使用 含30％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.02(d，1H)，8.42(d，1H)，4.70(s，2H)。

[0451]实施例29

[0452]3-氯甲基-5-(3-碘-苯基]-[1，2，4]二唑

[0453]由DMF(10ml)中的3-碘-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、2-氯-N-羟 基-乙脒(2.4g，22.2mmol)、EDCI(4.3g，22.2mmol)和HOBt(3.0g，22.2mmol)得 到3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑(2.9g，44％，白色固体)。使用 含50～80％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色谱法纯化中间体非环状酯。使用含 5％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱法纯化标题化合物。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：8.52(s，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。

[0454]实施例30

[0455]3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0456]由DMF(5ml)中的3-甲氧基甲基苯甲酸(395mg，24mmol)、2-氯 -N-羟基-乙脒(284mg，2.6mmol)、EDCI(501mg，2.6mmol)和HOBt(353mg，2.6 mmol)得到3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 (193mg，34％，浅黄色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱 法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(t，1H)， 4.68(s，2H)，4.54(s，2H)，3.44(s，3H)。

[0457]实施例31

[0458]5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0459]将2-呋喃甲酰氯(0.76ml，7.66mmol)滴加到4-甲基-3-氨基硫 脲(732mg，6.96mmol)和吡啶(7ml)的溶液中，将所得溶液在室温下搅拌4小时。 用乙酸乙酯(100ml)将反应混合液稀释，继续地用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗 涤，将有机相干燥(硫酸钠)、过滤和真空中浓缩。将剩余部分混悬在碳酸氢 钠中(70ml，69.6mmol，1M水)，并在100℃搅拌过夜。将反应混合液冷却至0 ℃，然后使用盐酸(70ml，1N水)调节pH约至6。通过过滤收集得到白色固体 的标题化合物(298mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：11.4(bs，1H)，7.63 (d，1H)，7.02(d，1H)，6.60(dd，1H)，3.83(s，3H)。

[0460]用实施例31中所给步骤的类似的方法，制备实施例31～35。

[0461]实施例32

[0462]4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0463]由4-甲基-3-氨基硫脲(732mg，6.96mmol)和吡啶(7ml)与苯甲酰 氯(0.89ml，7.66mmol)得到4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 (478mg，灰白色固体)。然后加入碳酸氢钠(70ml，69.6mmol，1M水)，在100℃过 夜，通过过滤收集标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：12.3(bs，1H) 7.55(m，5H)，3.65(s，3H)。

[0464]实施例33

[0465]4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0466]由4-甲基-3-氨基硫脲(537mg，5.11mmol)和吡啶(7ml)与盐酸2 -吡啶甲酰氯(1.00g，5.62mmol)得到4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-硫醇(44mg，浅绿色的固体)。然后加入碳酸氢钠(51ml，1M水)，在100 ℃过夜，使用提取和蒸发收集标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：11.1(bs，1H)， 8.70(d，1H)，8.02(d，1H)，7.84(m，1H)，7.41(dd，1H)，4.05(s，3H)。

[0467]实施例34

[0468]5-(4-苄基-吗啉-2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇

[0469]由4-甲基-3-氨基硫脲(346mg，3.29mmol)和吡啶(7ml)与盐酸4- 苄基-2-吗啉甲酰氯(1.00g，3.62mmol)得到(83.3mg，污浊黄色固体)。然后加入 碳酸氢钠(33ml，1M水)，在100℃过夜，使用提取和蒸发收集标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.48(bs，1H)，7.25(m，5H)，4.68(dd，1H)，3.86(dAb，1H)，3.68 (tAB，1H)，3.59-3.64(m，5H)，3.07(d，1H)，2.88(d，1H)，2.61(t，1H)，2.37(dt，1H)。

[0470]实施例35

[0471]5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0472]由4-甲基-3-氨基硫脲(1.80g，17.2mmol)和吡啶(20ml)与三甲基 乙酰氯(1.92ml，15.6mmol)得到5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(2.21g，83％，灰白色固体)。然后加入氢氧化钠(200ml，5％水)，在60℃搅拌 过夜，通过提取和蒸发收集标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 11.7(bs，1H)，3.72(s，3H)1.40(s，9H)。

[0473]实施例36

[0474]4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0475]在室温下将溶于DMF(10ml)的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58 mmol)、烟酸(960mg，7.80)、EDCI(1.64g，8.58mmol)和HOBt(1.16g，8.58mmol)的 溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合液，继续地用盐酸(50ml，10％ 水的)、水(50ml)、饱和的碳酸钠(50ml，水的)、水(50ml)和盐水洗涤。将有机 相干燥(硫酸钠)、过滤和真空中浓缩。在60℃将剩余部分在氢氧化钠(53.4 ml，66.7mmol，5％水的)中搅拌过夜。将反应混合液冷却至0℃，然后用盐酸(1N 水)小心地调节pH约至6。用固体氯化钠将水相饱和，然后用乙酸乙酯(4×50ml) 萃取。合并有机相并用盐水(100ml)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤和真空中浓缩。 (180mg，灰白色固体).1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：11.6(bs，1H)，8.94 (s，1H)，8.83(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.51(dd，1H)，3.69(s，3H)。

[0476]用实施例36中所给步骤的类似的方法，制备实施例37～39。

[0477]实施例37

[0478]4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0479]由DMF(10ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmol)、3-噻 吩甲酸(1g，7.80mmol)、EDCI(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)得到4 -甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(693mg，白色固体)。然后 氢氧化钠(88ml，110mmol，5％水的)，在60℃过夜，通过提取和蒸发收集标题 化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：11.4(bs，1H)，7.77(dd，1H)， 7.51(dd，1H)，7.42(dd，1H)，3.61(s，3H)。

[0480]实施例38

[0481]4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0482]由DMF(10ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmol)、4- 羧基噻唑(1.01g，7.80)、EDCI(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)得到4- 甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(71.2mg，粘稠的黄色油)。 然后氢氧化钠(43ml，54mmol，5％水的)，在60℃过夜，通过提取和蒸发收集标 题化合物。

[0483]实施例39

[0484]5-环己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0485]由DMF(20ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(1.80g，17.2mmol)、环 己烷甲酸(2g，15.6mmol)、EDCI(2.99g，17.2mmol)和HOBt(2.10g，17.2mmol)得 到5-环己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(403mg，浅褐色固体)。然 后氢氧化钠(195ml，244mmol，5％水的)，在60℃过夜。

[0486]实施例40

[0487]2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3基甲硫基-]1H-苯 并咪唑

[0488]在室温下将1H-苯并咪唑-2-硫醇(150mg，1mmol)加到溶于 DMF(2ml)的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑(30mg，0.13 mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)的溶液中。在真空中除去溶剂，使用含20～ 100％乙酸乙酯的己烷，经由快速色谱法获得产品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(m，2H)，7.42(t，1H)，7.18(重叠，m，3H)，4.52(s，2H)， 3.87(s，3H)。用实施例40中所给步骤的类似的方法，制备实施例41～92

[0489]实施例41

[0490]5-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0491]在室温下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基- [1，2，4]二唑(50mg，0.22mmol)、碳酸钾(92.4mg，0.67mmol)、4-甲基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.8mg，0.27mmol)制得标题化合物。使 用含30～40％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化，得到白色 固体的标题化合物76mg(90％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.68(d，1H)， 7.57(t，1H)，7.49(m，2H)，7.41(t，1H)，7.15(m，2H)，4.53(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)。LC -MS(M+1)+386.3。

[0492]实施例42

[0493]3-[5-(1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-3-基]-苄腈

[0494]在室温下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-3-(5-氯甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苄腈(50mg，0.22mmol)、碳酸钾(92.4mg，0.67mmol)、4-甲基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.8mg，0.27mmol)得到3-[5-(1 -甲基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基] -苄腈(39mg，47％，白色固体)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快 速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.34(s，1H)，8.28(d，1H)， 7.79(d，1H)，7.60(t，1H)，7.53(d，1H)，7.49(d，1H)，7.19(m，1H)，4.70(s，2H)，3.74(s，3H)。LS -MS(ES+完整扫描，C17H12N6OS2)M+计算值380.05，实测值(M+1)+381.04。

[0495]实施例43

[0496]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-苯基-[1，2，4]二唑

[0497]在60℃过夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-苯基-[1，2，4] 二唑(50mg，0.26mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基 -4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(60.8mg，0.31mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2 -基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑(41.2mg，44％， 灰白色固体)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(m，2H)，7.57(m，5H)，7.17(dd，1H)，4.53(s，2H)， 3.72(s，3H)。

[0498]实施例44

[0499]2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲 基-1H-苯并咪唑

[0500]在室温下由乙腈(3ml)中的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基- [1，2，4]二唑(82mg，0.365mmol)、碳酸钾(210mg，1.520mmol)、2-巯基-5- 甲基-1H-苯并咪唑(50mg，0.305mmol)中得到2-[5-(3-甲氧基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲基-1H-苯并咪唑(75.5mg，70.5％，白色泡 沫状物)。用含50％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色谱法随后用乙酸乙 酯研磨实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：11.95(bs，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)， 7.52(m，2H)，7.21(dd，2H)，7.17(d，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)，2.50(s，3H)。

[0501]实施例45

[0502]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0503]在室温下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑(50mg，0.24mmol)、碳酸钾(99.4mg，0.72mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基 -4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(56.7mg，0.27mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2 -基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (76mg，85％，白色固体)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.89(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)， 7.18(t，1H)，4.52(s，2H)，3.71(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0504]实施例46

[0505]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0506]在室温下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基-)-[1，2，4]二唑(60mg，0.23mmol)、碳酸钾(95mg，0.69mmol)、和4- 甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(54mg，0.27mmol)得到3-(4 -甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲 基-苯基)-[1，2，4]二唑(84mg，86％，白色固体)。使用含40～60％乙酸乙酯 的己烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.38(s，1H)，7.29(d，1H)，7.86(d，1H)，7.68(t，1H)，7.50(t，2H)，7.19(m，1H)，4.57(s，2H)，3.75(s， 3H)。

[0507]实施例47

[0508]3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0509]在室温下由乙腈(1ml)中的4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(53.3mg，0.27mmol)、5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑(50mg，0.22)mmol)，和碳酸钾(92.6mg，0.67mmol)得到3-(3-甲氧基-苯 基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑(74.3mg，88％，白色固体)。使用含40～70％乙酸乙酯的己烷，经 由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，1H)， 7.52(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(t，1H)，7.18(t，1H)，7.06(m，1H)，4.64(s，2H)，3.84(s，3H)，3.71(s， 3H)。LC-MS(MH+)：386.06。

[0510]实施例48

[0511]5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -3-苯基-[1，2，4]二唑

[0512]在室温下由乙腈(1ml)中4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(86.8mg，0.44mmol)、5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑 (50mg，0.26mmol)、和碳酸钾(152.0mg，1.1mmol)的得到5-(4-甲基-5-噻吩 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑 (79.9mg，87％，白色固体)。使用含40～70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.02(d，2H)，7.47(m，5H)，7.18(t，1H)。

[0513]实施例49

[0514]5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -3-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0515]在室温下由乙腈(1ml)中的4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(78.9mg，0.40mmol)、5-氯甲基-3-间甲苯基-[1，2，4]二 唑(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(138.2mg，1.0mmol)得到5-(4-甲基-5-噻吩-2 -基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (71.8mg，91％，白色固体)。使用含45～65％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.82(d，2H)，7.52(d，1H)，7.47(d，1H)， 7.31(m，2H)，7.18(m，1H)，4.64(s，2H)，3.70(s，3H)，2.39(s，3H)。LC-MS(MH+)： 370.06。

[0516]实施例50

[0517]3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苄腈

[0518]室温下，在乙腈中，由3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)- 苄腈(100mg，0.45mmol)与K2CO3(189mg，1.36mmol)和4-甲基-5-(2-噻 吩基)[1，2，4]三唑-3-硫醇(110mg，0.54mmol)得到3-[3-(4-甲基-5-噻吩 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 (130mg，75％)。使用含50％乙酸乙酯的二氯甲烷，经由快速色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.38(bs，1H)，8.32(d，1H)，7.88(d，1H)，7.68(t，1H)，7.51(dd，2H)， 7.18(dd，m)，4.56(s，2H)，3.75(s，3H)；LC-MS(M+H)+：381。

[0519]实施例51

[0520]3-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0521]在60℃过夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸钾(99mg，0.72mmol)、4-甲基-5-(2-甲 基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(61mg，0.29mmol)得到3-[4- 甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5- 间甲苯基-[1，2，4]二唑(82.8mg，90％，白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷， 在硅胶上实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.88(m，2H)，7.38(m，2H)， 4.53(s，2H)，3.91(s，3H)，2.75(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0522]实施例52

[0523]3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基] -5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0524]在60℃过夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸钾(99mg，0.72mmol)、5-(2-甲基-噻唑 -4-基)[1，3，4]三唑-2-硫醇(57.3mg，0.29mmol)得到3-[5-(2-甲基-噻唑 -4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基]-5-间甲苯基[1，2，4]二唑 (89mg，99％，灰白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅胶上实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.97(s，1H)，7.90(m，2H)，7.40(m，2H)，4.66(s，2H)，2.80(s，3H)， 2.42(s，3H)。

[0525]实施例53

[0526]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑

[0527]在室温下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4] 二唑(50mg，0.25mmol)、碳酸钾(103mg，0.75mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基 -4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(59mg，0.30mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2 -基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑 (80mg，88％，白色固体)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.89(d，1H)，7.65(m，1H)，7.51 (m，2H)，7.19(m，2H)，4.50(t，2H)，3.74(s，3H)。

[0528]实施例54

[0529]3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0530]将3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸 钾(99mg，0.72mmol)和5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(65.1mg，0.29mmol)于乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到3-[5-(2，4 -二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5- 间甲苯基-[1，2，4]二唑(54.2mg，57％，灰白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的 己烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：7.88(m，2H)，7.39(m，2H)，4.57(s，2H)，3.49(s，3H)，2.73(s，3H)，2.43(d，6H)。

[0531]实施例55

[0532]3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0533]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(99mg，0.72mmol)和4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-硫醇于乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋 喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]二 唑(77.9mg，81％，黄色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅胶上实现纯化。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.90(m，2H，7.46(d,1H)，7.40(m，2H)，7.33(d，1H)，4.59(s，2H)， 3.91(s，3H)，2.42(s，3H)。

[0534]实施例56

[0535]4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0536]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(99mg，0.72mmol)、4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(55.3mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到4-[4-甲基-5-(5- 间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 (66mg，75％，白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅胶上实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.79(dd，2H)，7.89(m，2H)，7.63(dd，2H)，7.40(m，2H)，4.59(s，2H)， 3.69(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0537]实施例57

[0538]3-[5-(4-叔-丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-5-间甲苯基-[1，2，4]-二唑

[0539]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(99mg，0.72mmol)和5-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 -3-硫醇(71.1mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到3-[5-(4-叔 丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-间甲苯基- [1，2，4]-二唑(100mg，99％，白色蜡状固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在 硅胶上实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.89(m，2H)，7.57(m，4H)，7.39(d，2H)， 4.55(s，2H)，3.61(s，3H)，2.40(s，3H)，1.35(s，9H)。

[0540]实施例58

[0541]2-氯-5-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲 硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0542]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(99mg，0.72mmol)，5-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 -3-硫醇(65.2mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到2-氯-5-[4- 甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吡啶(53.8mg，56％，白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅胶上实 现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.67(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.49(d，1H)， 7.40(m，2H)，4.58(s，2H)，3.65(s，3H)，2.42(s，3H)。实施例59

[0543]2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-苯并 唑

[0544]由3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(225.9mg，1.11 mmol)、苯并唑-2-硫醇(167mg，1.00mmol)和碳酸钾(180mg，1.3mmol)在 DMF(4.5ml)中室温过夜，得到2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3 -基甲硫基]-苯并唑(138mg，62％)。使用含10～20％乙酸乙酯的己烷，在 硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：：7.67(d，1H)，7.57(m，3H)，7.43(t，1H)，7.21 (m，2H)，7.14(m，1H)，4.50(s，2H)，3.86(s，3H)。

[0545]实施例60

[0546]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑

[0547]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(61mg，0.31mmol)、3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑 (50mg，0.28mmol)和碳酸钾(115mg，0.83mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2 -基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑 (73.6mg，73％，白色固体)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.20(d，1H)，7.64(d，1H)，7，48(m，3H)， 7.18(m，1H)，4.52(s，2H)，3.72(s，3H)。

[0548]实施例61

[0549]3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0550]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(40.0mg，0.19mmol)、碳 酸钾(79mg，0.58mmol)和5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(41.7mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到3-(5-呋喃-2-基-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (51.0mg，76％，白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.88(m，2H)，7.58(s，1H)，7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，6.58(dd，1H)， 4.51(s，2H)，3.77(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0551]实施例62

[0552]5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0553]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(51mg，0.26mmol)、3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)得到5-(3-氟-苯基)-3- (4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑(75.4mg，83％，白色固体)。使用含55～60％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快 速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.89(d，1H)，7.78(m，1H)，7.51(m，3H)， 7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，4.55(s，2H)，3.74(s，3H)。

[0554]实施例63

[0555]2-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶

[0556]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(20.8mg，0.1mmol)与吡 啶-2-硫醇(12.2mg，0.11mmol)和碳酸钾在DMF(0.8ml)中，室温15小时，得 到2-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶(27.3mg，96.5％)。使 用含20％乙酸乙酯的己烷，在硅胶上经由快速色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.47(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.90(t，1H)，7.51(dt，1H)，7.38(d，2H)， 7.26(dd，1H)，7.02(dd，1H)，4.61(s，2H)，2.42(s，3H)。

[0557]实施例64

[0558]2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶

[0559]由3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(51.2mg，0.25 mmol)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(37.5mg，0.23mmol)和碳酸钾 (80mg，0.58mmol)在DMF(1.5ml)中室温过夜，得到2-[5-(3-甲氧基-苯基) -[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(74.5mg，96％)。使 用含25～50％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.24(brs，1H)57.88 brs，1H)，7.66(d，1H)，7.55(m，3H)，7.29(d，1H)，7.19(m，1H)，4.82 (s，2H)，3.85(s，3H)。

[0560]实施例65

[0561]5-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H -[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0562]在室温下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基) -[1，2，4]二唑(50mg，0.22mmol)、碳酸钾(91.5mg，0.66mmol)和4-甲基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.2mg，0.26mmol)得到5-(3-氟-5 -甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑(58mg，68％，白色固体)。使用含40～100％乙酸乙酯的己 烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.70(s，1H)， 7.58(d，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.18(m，1H)，7.12(d，1H)，4.53(s，2H)，3.73(s，3H)，2.42 (s，3H)。

[0563]实施例66

[0564]3-甲基-5-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3 -基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶

[0565]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(26mg，0.13mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5 -甲基-吡啶(25mg，0.12mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)得到3-甲基-5-[3 -(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡啶(19.0mg，43％，浅黄色固体)。使用100％乙酸乙酯，经由SPE (快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.13(s，1H)，8.65(s，1H)， 8.16(s，1H)，7.50(m，2H)，7.19(t，1H)4.57(s，2H)3.74(s，3H)，2.43(s，3H)。

[0566]实施例67

[0567]3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑

[0568]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(48.4mg，0.23mmol)、碳 酸钾(96mg，0.70mmol)，4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 (44.4mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到3-(4-甲基-5-苯基-4H -[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(55.8mg，67％，白色 固体)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅胶实现纯化。δ(ppm)： 7.89(m，2H)，7.64(m，2H)，7.50(m，3H)，7.39(m，2H)，4.56(s，2H)，3.61(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0569]实施例68

[0570]2-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0571]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(48.4mg，0.23mmol)、 碳酸钾(96mg，0.70mmol)和4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 硫醇(44.6mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到2-[4-甲基-5-(5- 间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 (42.8mg，51％，灰白色固体)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.62(d，1H)，8.30(d，1H)，7.85(m，3H)，7.36(m，3H)，4.59(s，2H)， 4.02(s，3H)，2.40(s，3H)。

[0572]实施例69

[0573]4-苄基-2-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基 甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吗啉

[0574]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(59.9mg，0.29mmol)、碳 酸钾(119mg，0.86mmol)和5-(4-苄基-吗啉-2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(83.3mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到4-苄基- 2-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基]-吗啉(95.8mg，83％，，澄清的油)。使用含10％甲醇的乙酸乙酯，在 硅胶上实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.88(m，2H)，7.31(m，7H)， 4.75(dd，1H)，4.47(dd，2H)，3.84(m，2H)，3.59(bs，5H)，3.20(d，1H)，2.72(m，2H)，2.43(s，3H)，2. 30(dt，1H)。

[0575]实施例70

[0576]4-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基) -4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0577]3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(40mg，0.20mmol)、碳 酸钾(82.5mg，0.60mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(38.3mg，0.20mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到4-[4-甲基-5-(5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 (24mg，34％，白色固体)。使用含10％甲醇的乙酸乙酯，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.80(bs，2H)，8.20(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.45(dd，1H)，4.59(s，2H)， 3.70(s，3H)。

[0578]实施例71

[0579]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑

[0580]在室温下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4] 二唑(37mg，0.18mmol)、碳酸钾(75.3mg，0.54mmol)和4-甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(43mg，0.22mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩- 2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑 (44mg，67％，白色固体)。使用含50～100％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.37(d，1H)，8.86(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.65(d，1H)，7.26(t，1H)，4.54(s，2H)，3.75(s，3H)。

[0581]实施例72

[0582]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0583]在室温下乙腈(2ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(91mg，0.46mmol)、3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4] 二唑(100mg，0.42mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)得到3-(4-甲基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4] 二唑(21.1mg，13％，白色固体)。使用含60％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.96(s，1H)，8.44(t，2H)，7.75(t，1H)， 7.51(m，2H)，7.19(t，1H)，4.59(s，2H)，3.76(s，3H)。

[0584]实施例73

[0585]2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3 -基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶

[0586]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(51mg，0.26mmol)、4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2 -甲基-吡啶(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)得到2-甲基-4- [3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡啶(59.2mg，66％，白色固体)。使用100％乙酸乙酯，经由SPE (快速)色谱法实现纯化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：8.71(d，1H)，7.79(s，1H)， 7.73(d，1H)，7.49(m，2H)，7.19(t，1H)，4.58(s，2H)，3.73(s，3H)，2.65(s，3H)。

[0587]实施例74

[0588]3-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0589]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(46.1mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到3-[4-甲基-5-(5- 间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 (30mg，灰白色固体)。使用含5％甲醇的乙酸乙酯，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.90(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，7.46 (dd，1H)，7.40(m，2H)，4.58(s，2H)，3.66(s，3H)，2.42(s，3H)。

[0590]实施例75

[0591]3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0592]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(47.3mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到3-(4-甲基-5-噻吩- 3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (60mg，白色固体)。使用含40％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.87(m，2H)，7.71(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，4.52(s，2H)， 3.67(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0596]实施例76

[0594]3-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基) -5-间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0595]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳 酸钾(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(47.5mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到3-(4-甲基-5-噻唑 -4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (30mg，灰白色固体)。使用含60％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.89(d，1H)，8.22(d，1H)，7.88(m，2H)，7.38(m，2H)，4.55(s，2H)， 3.94(s，3H)，2.41(s，3H)。

[0596]实施例77

[0597]5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0598]在室温下乙腈(10ml)中，由3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4] 二唑(500mg，1.56mmol)、碳酸钾(647mg，4.68mmol)和4-甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(369mg，1.87mmol)得到5-(3-碘-苯基)-3-(4 -甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 (725mg，97％，白色固体)。使用含40％乙酸乙酯的己烷，经由快速柱色谱法实现 纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.44(d，1H)，8.06(d，1H)，7.93(d，1H)，7.51 (m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(m，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)。

[0599]实施例78

[0600]5-(3-乙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0601]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(59mg，0.30mmol)、3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4] 二唑(60mg，0.27mmol)和碳酸钾(111mg，0.80mmol)得到5-(3-乙基-苯基)-3 -(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑(28.1mg，27％，白色固体)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速) 色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.90(t，2H)，7.51(m，2H)，7.42(t，2H)， 7.18(m，1H)，4.52(s，2H)，3.72(s，3H)，2.70(m，2H)，1.26(t，3H)。

[0602]实施例79

[0603]2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]- 1H-苯并咪唑

[0604]在室温下DMF(1ml)中，由2-疏基苯并咪唑2-(41mg，0.27mmol)、 4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶(50mg，0.24mmol)和碳 酸钾(100mg，0.72mmol)得到2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑- 3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(46.0mg，59％，白色固体)。使用100％乙酸乙酯， 经由SPE(快速)色谱法实现并用乙醚研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)： 8.72(d，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，1H)，7.47(t，2H)，7.14(m，2H)，4.81(s，2H)，2.59(s，3H)。

[0605]实施例80

[0606]2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪 唑

[0607]在室温下DMF(1ml)中，由3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4] 二唑(50mg，0.16mmol)、碳酸钾(65mg，0.47mmol)和1H-苯并咪唑-2-硫醇 (23mg，0.16mmol)得到2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H -苯并咪唑(36mg，51％，白色固体)。使用含50～100％乙酸乙酯的己烷，经由SPE (快速)色谱法继之以乙酸乙酯研磨实现纯化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)： 12.73(bs，1H)，8.30(s，1H)，8.09(d，2H)，7.45(m，3H)，7.18(m，2H)，4.78(s，2H)。[06081实施例81

[0609]3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5 -间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0610]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳 酸钾(79mg，0.58mmol)和4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 (35.1mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃过夜，得到3-(4-甲基-5-三氟甲基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (54.3mg，80％，澄清的油)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，由硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.87(m，2H)，7.41(m，2H)，4.59(s，2H)，3.69(s，3H)，2.43(s，3H)。

[0611]实施例82

[0612]2，6-二氯-4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3- 基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

[0613]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳 酸钾(79mg，0.58mmol)和5-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4] 三唑-3-硫醇(50.1mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到2，6-二氯 -4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基]-吡啶(51.4mg，62％，灰白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷， 由硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.87(m，2H)，7.61(s，2H)，7.40(m，2H)， 4.60(s，2H)，3.71(s，3H)，2.42(s，3H)。

[0614]实施例83

[0615]3-(4-甲基-5-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5 -间甲苯基-[1，2，4]二唑

[0616]由3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳 酸钾(79mg，0.58mmol)，4-甲基-5-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 (39.4mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃下过夜，得到3-(4-甲基-5-对甲苯 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (57.8mg，81％，灰白色固体)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，由硅胶实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.88(m，2H)，7.53(d，2H)，7.39(m，2H)，7.30(d，2H)，4.55(s，2H)， 3.59(s，3H)，2.42(d，6H)。

[0617]实施例84

[0618]二甲基-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3 -基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]苯基}-胺

[0619]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(18mg，0.093mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)- 苯基]-二甲基-胺(20mg，0.084mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)得到二甲基- {3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]苯基}-胺(28.0mg，85％，白色固体)。使用含70％乙酸乙酯 的己烷，经由SPE(快速)色谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.49(m，2H)， 7.36(m，3H)，7.17(t，1H)，6.91(d，1H)，4.51(s，2H)，3.72(s，3H)，3.00(s，6H)。

[0620]实施例85

[0621]5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩)-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0622]在室温下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-硫醇(47mg，0.24mmol)、3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑(50mg，0.22mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)得到5-(3-氯-苯基)-3-(4 -甲基-5-噻吩)-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 (76.8mg，90％，白色固体)。使用含70％乙酸乙酯的己烷，经由SPE(快速)色 谱法实现纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.49(m，4H)， 7.18(m，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)。

[0623]实施例86

[0624]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧 基-苯基)[1，2，4]二唑

[0625]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧 基-苯基)[1，2，4]二唑(144.0mg，91％，白色固体)由将4-甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-硫醇(78mg，0.39mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑(100mg，0.36mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)在乙腈(2ml)中在室温 下反应得到。纯化过程用含55％乙酸乙酯的己烷溶液经SPE(快速)色谱法实 施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.04(d，1H)，7.95(s，1H)，7.51(m，4H)，7.18(m， 1H)，4.56(s，2H)，3.74(s，3H)

[0626]实施例87

[0627]3-(5-环己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑

[0628]3-(5-环己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(10.5mg，透明油状)由将3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50 mg，0.24mmol)、碳酸钾(165mg，1.20mmol)、5-环己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-硫醇(94.6mg，0.48mmol)在乙腈(3ml)中60℃下反应过夜获得。纯化过程 用含2％氨(2N甲醇)的二氯甲烷溶液在硅胶上实施。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：7.88(m，2H)，7.39(m，2H)，4.42(s，2H)，3.46(s，3H)，2.60(m，1H)，2.42 (d，3H)，1.74(m，7H)，1.34(m，3H)。

[0629]实施例88

[0630]3-(5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑

[0631]3-(5-叔丁酰-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(56.8mg，白色固体)由将3-氯甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(50 mg，0.24mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)、5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-硫醇(41mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中在60℃下反应过夜获得。纯化过 程使用含80％乙酸乙酯的己烷溶液在硅胶上实施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 7.89(m，2H)，7.40(m，2H)，4.46(s，2H)，3.63(s，3H)，2.43(m，3H)，1.45(s，9H)。

[0632]实施例89

[0633]5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑

[0634]5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑(83.4mg，86％，白色固体)由将4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-硫醇(47mg，0.24mmol)、5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑(60mg，0.22 mmol)、碳酸钾(91mg，0.66mmol)在乙腈(2ml)中在室温下反应获得。纯化过 程用含60％乙酸乙酯的己烷溶液经SPE(快速)色谱法实施。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：8.25(t，1H)，8.02(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(t，1H)，7.19 (m，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)

[0635]实施例90

[0636]2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯咪唑

[0637]2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯咪唑(71.1mg， 84％，白色固体)由将2-巯基苯并咪唑(35mg，0.23mmol)、5-(3-溴-苯基)-3- 氯甲基-[1，2，4]二唑(60mg，0.22mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)在DMF(2 ml)中在室温下反应获得。纯化过程使用含35％乙酸乙酯的己烷溶液经SPE(快 速)色谱法实施并用醚研磨。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.78(broads，1H)， 8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.93(d，1H)，7.59(t，1H)，7.46(s，2H)，7.14(m，2H)， 4.77(s，2H)

[0638]实施例91

[0639]5-(3-甲氧基甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑

[0640]5-(3-甲氧基甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑(76mg，90％，白色固体)由将3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基 -苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.21mmol)、碳酸钾(87mg，0.63mmol)、4-甲基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.25mmol)在乙腈(2ml)中在室温下 反应获得。纯化过程用含40-70％乙酸乙酯的己烷溶液经SPE(快速)色谱法 实施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.06(s，1H)，8.01(d，1H)，7.59(d，1H)，7.50 (m，3H)，7.18(t，1H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，3.72(s，3H)，3.43(s，3H)。

[0641]实施例92

[0642]2-[5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯并咪唑

[0643]2-[5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯并咪唑 (62mg，84％，白色固体)由将3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(50 mg，0.21mmol)、碳酸钾(87mg，0.63mmol)、1H-苯并咪唑-2-硫醇(32mg，0.21 mmol)在DMF(2ml)在室温下反应获得。纯化过程用含40-100％乙酸乙酯的己 烷溶液经SPE(快速)色谱法实施。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：8.09(d，2H)， 7.59(m，2H)，7.46(bs，2H)，7.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.51(s，2H )，3.35(s，3H)。

[0644]实施例93

[0645]4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -5-基]-吡啶

[0646]将异烟酰氯(2.0g，11.2mmol)的二氯甲烷溶液用2-氯-N-羟基-乙脒 (1.58g，14.6mmol)处理，之后逐滴加入三乙胺(4.67ml，33.6mmol)。在室温 下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤得到氧化-酰基中间产物(使 用无须进一步纯化，150mg，0.7mmol)。粗制品在乙腈(2ml)和DMSO(2ml) 中的溶液加入K2CO3(292mg，2.1mmol)和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 硫醇(140mg，0.7mmol)在室温下搅拌24小时，之后在120℃下搅拌1.5小时(密 封管)。用乙酸乙酯标准水后处理并用水和盐水洗涤，之后经过硅胶色谱法得到 标题化合物(110mg，44％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.41 dd，2H)，7.92(dd，2H)， 7.50(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.18(dd，1H)，4.58(s，2H)，3.74(s，3H)；LC-MS(M+H)+： 357。

[0647]实施例94按与实施例93的步骤相似的方法制备

[0648]实施例94

[0649]4-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-吡啶

[0650]4-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-3-基]-吡啶(12mg，5％)由N-羟基-异烟脒(200mg，1.4mmol)及氯乙酰氯(0.11 ml，1.4mmol)和三乙胺(0.5ml，3.5mmol)反应获得；用水后处理得到中间产 物(150mg，0.7mmol)；用K2CO3(292mg，2.1mmol)、和4-甲基-5-噻吩-2-基 -4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(140mg，0.7mmol)处理。纯化过程经硅胶色谱法和重结 晶实施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(dd，2H)，7.89(dd，2H)，7.53(dd，1H)， 7.48(dd，1H)，7.18(dd，1H)，4.71(s，2H)，3.73(s，3H)；LC-MS(M+H)+：357。

[0651]实施例95

[0652]2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-1-甲基-1H-咪 唑并[4，5-b]吡啶和2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1-甲基-1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶

[0653]将THF(3ml)加入氢化钠(60％，8mg，0.2mmol)和2-[5-(3-甲氧基 -苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(24.6mg，0.072mmol) 的混合物中并且将所得混合物在0℃下搅拌约15分钟。将碘甲烷(20μL，0.32 mmol)加入所得混合物中并在0℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(10ml)和水(2ml) 使反应淬灭。强力搅拌之后，通过Chem Elut提取柱(Varian，cat#1219-8002)洗 脱出有机提取物(10ml，加上3×5ml)。纯化过程用25/25/50至50/25/25乙酸乙 酯/二氯甲烷/己烷溶液经SPE色谱法(5g二氧化硅)实施得到两个产品。洗脱 出的第一个产品是2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-1-甲 基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(6mg，23％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.46(d，1H)， 7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(t，1H)，7.14(m，2H)，5.67(q，1H)，3.88(s， 3H)，3.71(s，3H)，2.01(d，3H)。

[0654]洗脱出的第二个产品是2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基 硫基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(12mg，47％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.44(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(t，1H)，7.13(m，1H)，4.90(s， 2H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)。

[0655]实施96-97按照与实施例95给出的步骤相似的方法制备。

[0656]实施例96

[0657]3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑

[0658]3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间 甲苯基-[1，2，4)二唑(13mg，47％)由将3-(4-甲基5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(25.5mg，0.069mmol)和60％氢化钠(37 mg，0.92mmol)以及碘甲烷(0.10ml，1.6mmol)在THF(3ml)中在室温下反应2 小时获得。用乙酸乙酯萃取出产品，并用含有20-40％乙酸乙酯的1∶1二氯甲烷∶ 己烷溶液在SPE上纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.83(brs，2H)，7.48(d，1H)， 7.42(d，1H)，7.36(m，2H)，7.13(m，1H)，3.50(s，3H)，2.35(s，3H)，1.95(s，6H)。

[0659]实施例97

[0660]3-[1-(4-甲基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑

[0661]3-[1-(4-甲基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(6.1mg，17％)由将3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(33.8mg，0.091mmol)及60％氢化钠(17mg， 0.42mmol)和碘甲烷(20μL，0.32mmol)在THF(2.5ml)中在室温下反应1小时 获得。用二氯甲烷萃取出产品，并用含有25-40％乙酸乙酯的1∶1氯仿∶己烷溶 液在SPE上进行纯化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.89(brs，2H)，7.50(d，1H)，7.46 (d，1H)，7.38(m，2H)，7.16(m，1H)，4.89(q，1H)，3.64(s，3H)，2.37(s，3H)，1.90(d， 3H)。

[0662]实施例98

[0663]3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑和3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚硫酰基甲基)-5-间甲苯 基-[1，2，4]二唑

[0664]将二氯甲烷(2.5ml)加入3-氯-过氧苯甲酸(57-85％，49.5mg，0.16-0.25 mmol)和3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯基- [1，2，4]二唑(45mg，0.12mmol)的混合物中并且将所得混合物在室温下搅拌过 夜。加入二氯甲烷(10ml)和1M氢氧化钠(3ml)使反应淬灭。强力搅拌之后， 通过Chem Elut提取柱(Varian，cat#1219-8002)提取出有机提取物(10ml，加上 3×5ml)。纯化过程用含有10-30％乙酸乙酯的1∶1二氯甲烷：己烷溶液经SPE 色谱法(5g二氧化硅)实施得到两个产品。洗脱出的第一个产品是3-(4-甲基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(12.3mg， 25％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.83(brs，2H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.36(m， 2H)，7.24(m，1H)，5.12(s，2H)，3.94(s，3H)，2.36(d，3H)。

[0665]洗脱出的第二个产品是3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺 酰基甲基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑(33.2mg，71％)。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：7.87(brs，2H)，7.59(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，5.05 (dAB，1H)，4.90(dAB，1H)，4.03(s，3H)，2.39(d，3H)。

[0666]实施例99

[0667]5-(3-呋喃-3-基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑

[0668]在装有5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.10mmol)的管形瓶中加入3-呋喃硼酸(17mg，0.16 mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(6mg，0.0052mmol)、乙二醇二甲醚(1ml)和2M 碳酸钠(1ml)。将管形瓶密封，加热至90℃强力搅拌1小时。等反应冷却，用 乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，过滤并且浓缩。残留物使用含有70％乙 酸乙酯的己烷溶液在快速柱色谱进行纯化。用二乙醚和己烷的混合物研磨进一 步纯化产品过滤后得到灰褐色固体25mg(57％)即为标题化合物。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：8.18(s，1H)，7.98(d，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，1H)，7.51(m，4H)， 7.17(m，1H)，6.74(s，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)。

[0669]中间产物

[0670]实施例100

[0671]嘧啶-4-甲酸。

[0672]3-甲基-嘧啶(9.41g，100mmol)、高锰酸钾(26.9g)和碳酸钠(10.6g) 在水中(100ml)回流加热72小时之后用硅藻土过滤。滤出液用DCM和EtOAc 分几次洗涤之后加入浓盐酸酸化。收集形成的沉淀并用水洗涤得到1.37g白色 固体即标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.94(br.s，1H)，9.37(d，1H)， 9.07(d，1H)，8.01(dd，1H)。

[0673]实施例101

[0674]5-氯-噻吩-3-甲酸。

[0675]噻吩-3-羧酸(17.51g，136.6mmol)和1-氯-吡咯烷-2，5-二酮(23.7g) 在醋酸(200ml)中在氩气中回流4小时之后倒入水(700ml)中。用DCM少量多 次重复萃取，之后从合并的有机物中用2M氢氧化钠溶液少量多次反萃取，得 到合并的碱性水溶液用DCM洗涤后加入浓盐酸酸化沉淀得到粗制品。该沉淀 从水中重结晶得到14.98g经MS和1H-NMR测定含有近20mol％二氯化的副 产品的灰色固体即标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.15(d，1H)，7.37(d， 1H)。

[0676]实施例102

[0677]3-甲基硫基-苯甲酸

[0678]在冰浴下将碘甲烷(0.972mL)加入3-巯基-苯甲酸(601mg，3.9mmol) 和碳酸钾(2.7g，19.5mmol)在DMF(8mL)中的混合物中。反应加热至室温并 搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(3X)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，并浓缩得到3-甲基硫基-苯甲酸甲酯(684mg，96％，黄色油状)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(t，1H)，3.92(s，3H)， 2.53(s，3H)。

[0679]3-甲基硫基-苯甲酸甲酯(684mg，3.8mmol)和1N NaOH(5.6mL，5.6 mmol)在甲醇(8mL)和THF(8mL)中的混合物加热至70℃达1小时。浓缩反应 混合物，所得残余物用水稀释。加入1N HCl酸化至pH～2，用乙酸乙酯萃取 水层，并用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-甲基硫基 -苯甲酸(616mg，97％，白色固体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：13.1(bs，1H)，7.76 (s，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。

[0680]实施例103

[0681]3-环丙基-苯甲酸

[0682]在-40℃下将在己烷中的1.0M二乙基锌(27.3ml，27.3mmol)加入 2，4，6-三氯苯酚(5.4g，27.3mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中。搅拌15分钟之 后，在40℃下加入二碘甲烷(2.2mL，27.3mmol)并再搅拌15分钟。然后向反 应混合物中加入1-溴-3-乙链烯基-苯(2.5g，13.7mmol)，加热至室温，搅拌过 夜。加入二氯甲烷稀释反应混合物，用IN HCl(2X)、饱和碳酸氢钠(2X)、饱 和亚硫酸钠、1N氢氧化钠和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。GC- MS显示反应混合物含有1-溴-3-环丙基-苯和1-溴-3-乙链烯基苯。

[0683]为了除去溴-3-乙链烯基苯，将粗制混合物与高锰酸钾反应。0℃下 将高锰酸钾/水(1.5g/20mL)溶液逐滴加入粗制混合物(～3.5g)的THF(40mL)溶 液中然后加热至室温。1小时后，用二乙醚稀释反应混合物，用水和饱和盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。纯化过程在快速柱色谱上用100己烷 洗脱得到1-溴-3-环丙基-苯(2.20g，81％)。

[0684]在-78℃下将1.6M在己烷中的正丁基锂(3.2mL，5.1mmol)逐滴 加入1-溴-3-环丙基-苯溶液中并搅拌1小时。该反应混合物通过导管转移入一 个250mL配备搅拌棒的圆底烧瓶中，该烧瓶中有近1/4满的干冰，之后搅拌1 小时。浓缩反应混合物，所得残余物用水稀释。用二氯甲烷(3X)洗涤水层，用 1N HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机相，加 入无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到3-环丙基-苯甲酸(356mg，43％，白色固 体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：12.90(bs，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.34(m， 2H)，2.01(m，1H)，0.99(m，2H)，0.70(m，2H)。

[0685]实施例104

[0686]3-叔-丁氧基羰基氨基-苯甲酸

[0687]在装有-3-氨基苯甲酸乙酯(1g，6.05mmol)的烧瓶中加入碳酸二叔 丁酯(3.16g，14.5mmol)、三乙胺(500mg，4.94mmol)和THF(10mL)，在60 ℃下搅拌2小时，之后在室温下搅拌过夜。在真空中除去THF，粗制酯在乙酸 乙酯和水之间分层，用饱和盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥后在真空下除去溶 剂。该产品经快速柱色谱法使用含有15％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得 到2g的3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸乙酯(白色浆状)。

[0688]在装有粗制的3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸乙酯(～2.0g，0.00754 mmol)加入THF(15mL)，和0.5MLiOH(15mL)。将混合物在75℃加热2小时， 冷却后除去THF。从所得混合物中过滤得沉淀，将滤液转移至分液漏斗。用二 氯甲烷(3x)洗涤水层，并用1M HCl酸化至pH～5。用乙酸乙酯萃取出产品，用 水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。分离得到730mg的3-叔 丁氧基羰基氨基-苯甲酸(白色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(s，1H)， 8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.37(t，1H)，1.49(s，9H)

[0689]实施例105

[0690]3-乙酰基-苯甲酸

[0691]将6M氢氧化钠(25mL)加入3-乙酰基苄腈(850mg，5.82mmol)的 甲醇(25mL)溶液并加热至90℃过夜。浓缩反应混合物后，用二氯甲烷(2x)洗涤 水层，用12M HCl酸化至pH～3。用乙酸乙酯萃取沉淀，并用水和饱和盐水 洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得无色油状的3-乙基苯甲酸；0.800g (92％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.70(s，2H)，8.33(d，2H)，8.24(d，2H)，7.64(t，1H)， 2.70(s，3H)。

[0692]实施例106

[0693]2-甲基-异烟酰肼

[0694]在氩气氛下将二氯甲烷(10mL)缓慢加入2-甲基烟酸盐酸盐(1.1g， 6.34mmol)和草酰氯(6.95mL，13.9mmol)的混合物，同时烧瓶在冰中冷却。将 二甲基甲酰胺(2滴)加入反应物并搅拌过夜，期间加热至室温。浓缩反应物并 在烧瓶中加入THF(10mL)并放入冰浴。在反应物中加入甲醇(5mL)并搅拌1小 时。浓缩反应物，残余物在NaHCO3(饱和)和EtOAc之间分层。用EtOAc萃 取产品三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。纯化 过程经由固体萃取管(20％EtOAc/己烷)得到透明油状物即标题化合物。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：8.51(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(d，1H)，3.82(s，3H)，2.50(s，3H)。

[0695]在氩气下将2-甲基-异烟酸甲酯(316.5mg，2.093mmol)溶解于MeOH (7mL)并加入肼一水合物98％(1mL，20.93mmol)。在氩气下室温下反应物被搅 拌18小时。浓缩反应物得到白色固体即标题化合物(271.9mg，86％)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：8.59(d，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，3.09(br.s，3H)，2.60(s， 3H)。

[0696]实施例107

[0697]5-氯-2-氟-苯甲酰肼

[0698]步骤1：5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯：在冰浴中将甲醇(20ml)加入5-氯-2- 氟-苯甲酰氯(1.2g，6.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。反应混合物加热至室 温，搅拌3小时并浓缩得到5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，100％)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s，3H)。步 骤2：5-氯-2-氟-苯甲酰肼：5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，6.2mmol)和肼一水 合物(0.451ml，9.3mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反 应混合物，所得残余物用二乙醚研磨得到5-氯-2-氟-苯甲酰肼(497mg，42％， 白色固体)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.66(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.36(m，1H)， 4.58(bs，2H)。

[0699]实施例108按照与实施例107相似的方法制备。

[0700]实施例108

[0701]3-氰基-苯甲酰肼

[0702]3-氰基-苯甲酰氯(3g，18.12mmol)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(20mL) 中的溶液在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪中除去溶剂得到白色固体(3.76g)。 1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：8.33(m，1H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(m，1H)， 3.89(d，3H)。

[0703]3-氰基-苯甲酸甲酯(2g，12mmol)和肼一水合物(0.60mL，12mmol) 在乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，所得残余物 用二乙醚研磨得到3-氰基-苯甲酰肼(1.02g，51％，粉色固体)。1H NMR (DMSO)，δ(ppm)：10.31(s，1H)，8.21(m，1H)，8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.70(m， 1H)，4.50(s，1H)。

[0704]实施例109

[0705]2-氯-异烟酰肼

[0706]在室温下将HOBt(823mg，6.09mmol)，和EDCI(1.2g，6.09mmol) 加入2-氯-异烟酸(800mg，5.08mmol)在乙腈(10.3ml)中的混悬液中。2小时后， 在0℃下将肼一水合物(0.493ml，10.2mmol)在乙腈(5.0ml)中的溶液逐滴加入。 30分钟后，在旋转蒸发仪中除去溶剂，所得残余物用乙酸乙酯稀释，加水使反 应淬灭，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到2-氯-异烟肼(493mg，57％，黄色固 体)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：10.21(bs，1H)，8.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，1H)， 4.69(bs，2H)。

[0707]下列化合物按照与实施例109相似的方法制备：   实施例号     名称     110     2-氟5-甲基-苯甲酰肼     111     嘧啶-4-甲酰肼

[0708]下列化合物按照与实施例6相似的方法制备：   实施例号     名称     112     3-氟-N-羟基-苯甲脒     113     N-羟基-噻吩-3-甲脒     114     2-氯-N-羟基-丙脒     115     3，N-二羟基-苯甲脒     116     N-羟基-2-甲基-苯甲脒     117     N-羟基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒     118     3-氯-N-羟基-苯甲脒     119     N-羟基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒     120     2，5-二氟-N-羟基-苯甲脒

[0709]下列化合物按照与实施例31相似的方法制备：     实施例号     名称     121     4-甲基-5-嘧啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑3-硫醇     122     4-丁基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     123     4-(3-甲氧基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     124     4-苄基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     125     4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     126     5-噻吩-2-基-4-噻吩-2-基甲基-4H-[1，2-4]三唑-3-硫醇     127     4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     128     4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     129     4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     130     4-乙基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     131     4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     132     4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     133     4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     134     4-乙基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     135     4-乙基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     136     5-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     137     4-乙基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     138     4-乙基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     139     5-(-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     140     5-(5-溴-呋喃-2-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     141     4-乙基-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇     142     4-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮     143     4-乙基-5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯

[0710]下列化合物按照与实施例36相似的方法制备：实施例号 名称 144  5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 145  5-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 146  4-乙基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 147  4-丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 148  4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 149  4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 150  3-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄腈 151  5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 152  5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 153  5-(2-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 154  5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 155  5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 156  5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 157  5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 158  5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 159  4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 160  5-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 161  5-(2，6-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 162  5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 163  5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 164  4-乙基-5-嘧啶-5-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 165  4-乙基-5-呋喃-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 166  4-(四氢呋喃-2-基甲基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 167  5-环戊基-4-乙基-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 168  4-乙基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0711]实施例169

[0712]5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0713]在10℃下将3，5-二氯-苯甲酸(382mg，2mmol)与三乙胺(606mg，3 mmol)在THF(6ml)中混合。然后逐滴加入氯甲酸异丁酯(300mg，2.2mmol) 并搅拌45分钟。向反应混合物加入4-甲基-3-氨基硫脲(238.4mg，2mmol)。室 温下搅拌10分钟后，将反应混合物在70℃下加热过夜。标准后处理。该产品 用含有25-30％乙酸乙酯的己烷溶液在柱色谱上进行纯化得到46.4mg(8.5％)5- (3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。

[0714]下列化合物按照与实施例169相似的方法制备：实施例号 名称 170  5-(3-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 171  5-(4-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 172  4-乙基-5-(3-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 173  5-(2，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 174  5-(3-氯苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 175  5-(4-氯苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0715]实施例176

[0716]4-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0717]步骤1：N-乙基-2-(甲氧基乙酰基)联氨硫代羧酰胺：将甲氧基乙酸(360 mg，3.99mmol)、4-乙基-3-氨基硫脲(581mg，4.87mmol)、二异丙基碳二亚胺(615 mg，4.87mmol)和羟基苯并三唑(69.6mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中 混合，在氩气中室温下搅拌19小时。蒸发干燥后得到的粗制品直接用于下一 步骤。MS(ESI)m/z 192(M+1)。步骤2：4-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4] 三唑-3-硫酮：N-乙基-2-(甲氧基乙酰基)联氨硫代羧酰胺(760mg粗制品，4mmol) 和碳酸氢钠(560mg，6.6mmol)在水(15ml)中混悬并回流5小时。冷却后过滤， 并将滤液用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。蒸发至干后粗制品用乙酸乙酯/己烷 重结晶。将母液过滤和重结晶共同得到325mg(47％)标题化合物。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：4.47(s，2H)，4.13(q，2H)，3.37(s，3H)，1.38(t，3H)。

[0718]按照与实施例176相似的方法制备下列化合物：实施例号 名称 177  4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 178  4-烯丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 179  4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 180  4-乙基-5-苯氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 181  4-乙基-5-羟基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 182  4-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 183  4-乙基-5-甲基硫基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 184  5-乙氧基甲基-4-乙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 185  5-呋喃-3-基-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 186  4-甲基-5-嘧啶-4-基2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 187  4-乙基-5-哒嗪-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 188  4-乙基-5-吡啶-4-基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 189  4-乙基-5(6-羟基-吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 190  4-乙基-5-(4-羟基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 191  4-乙基-5-对甲苯氧基甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 192  4-乙基-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 193  4-乙基-5(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 194  4-乙基-5-嘧啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 195  4-乙基-5-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0719]实施例196

[0720]4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0721]将甲酰肼(439mg，7.809mmol)在吡啶(20ml)中的溶液加入2-异硫 氰酸根合甲基-呋喃(1g，7.185mmol)在吡啶(20ml)中的溶液。反应在室温下过 夜，将乙醇(20ml)直接加入反应物并在80℃水浴中过夜。蒸发除去溶剂并用500 ml20％，250ml25％，250ml30％，250ml35％，250ml40％和250ml50％乙 酸乙酯的己烷溶液经SPE色谱法的硅胶上纯化得到标题化合物(1.09g，83％)。 1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)：14.0(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.52(q，1H)，6.52(m，1H)， 6.42(m，1H)，4.90(s，2H)。

[0722]下列化合物按照与实施例196相似的方法制备：实施例号 名称 197  4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 198  4-环丙基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0723]实施例199

[0724]4-环丙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0725]向噻吩-2-甲酰肼(866mg，6.09mmol)在iPrOH(25ml)中形成的泥 浆中加入异硫氰酸基环丙烷(602mg，6.08mmol)。在70℃下搅拌混合物72小 时后冷却至室温。过滤出白色沉淀并悬浮于MeOH∶H2O(9∶1，40ml)并含有aq. NaOH(2％，5ml)的溶液中。在70℃下搅拌反应混合物过夜并冷却至室温。用 aq.HCl(1N)调整pH值至大约4。过滤出形成的沉淀，用水洗涤在真空中干燥 (829mg，61％)。1H NMR(CD3OD)，δ (ppm)：7.67(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.17(dd， 1H)，3.15(m，1H)，114(m，2H)，0.86(m，2H).

[0726]下列化合物按照与实施例199相似的方法制备：实施例号 名称 200  5-呋喃-2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 201  4-环丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 202  (3-噻吩-2-基-5-硫代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-乙酸甲酯 203  4-环丙基甲基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 204  4-(2-甲氧基-乙基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 205  噻吩-2-基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 206  4-环丙基-5-嘧啶-4-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮 207  4-环丙基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0727]实施例-208

[0728]4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇

[0729]在4-乙基-3-氨基硫脲(2.38g，20mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol) 的THF(30ml)的溶液中，加入三氟醋酐(5.04g，24mmol)。在室温下搅拌反应 混合物1小时并加热至60℃过夜。标准后处理，用己烷研磨产品得到564g的 4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：12.64(w，1H)，4.22(q，2H)和1.44(t，3H)。

[0730]实施例209

[0731]4-乙基-3-甲烷磺酰基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑

[0732]标题化合物按照Akerblom等J.Med.Chem.16，312(1973)中记载 的方法制备。将4-乙基-3-甲基硫基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑(1.14g，5.06 mmol)溶解于冰醋酸中(20ml)并加入30％过氧化氢(5ml)。在室温下搅拌16小 时后加入30％过氧化氢(5ml)。在室温下搅拌混合物3小时，然后加热至100 ℃2.5小时。在冰/水浴中冷却后，加入氢氧化钠使反应中和，并用二氯甲烷萃 取两次。合并有机层，蒸发至干并在真空中干燥得到标题化合物(0.78g，60％)。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.22(m，1H)，4.51(q，2H)， 3.58(s，3H)，1.55(t，3H)。

[0733]下列化合物按照与实施例209相似的方法制备：实施例号 名称 210  4-(5-烷磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶

[0734]实施例211

[0735]4-(2-羟基-乙基)-5-噻吩2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0736]在LAH(38.1mg，1.00mmol)的无水THF(8ml)的泥浆中逐滴加入(3- 噻吩-2-基-5-硫代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-乙酸(101mg，0.42mmol)的无水 THF(4ml)溶液。混合物反应2小时后用饱和aq.Na2SO4(10ml)淬灭。减压除 去THF，用aq.HCl(3N)酸化残余物并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃 取水层(3×20ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩 粗产品无须纯化可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.94(s，1H)， 7.86(d，1H)；7.81(d，1H)，7.24(dd，1H)，5.09(t，1H)，4.16(t，2H)，3.76(app.q，2H)。

[0737]实施例212

[0738]4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶

[0739]0℃下将860μl(10mmol)草酰氯缓慢加入731mg(10mmol)N-甲基- 乙酰胺和2.33ml(20mmol)2，6-二甲基吡啶在20ml CH2Cl2的溶液中。15分钟 后一次加入1.37g(10mmol)异烟酰肼。得到的混合物在室温下搅拌1小时，用 NaHCO3(饱和)中和反应。分离各相水相用CH2Cl2萃取。合并有机相干燥并浓 缩。残余物溶解于20ml乙酸并加热至120℃2小时。冷却后除去溶剂。用快速 色谱法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到765mg(44％)灰/白色固体。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：2.52(s，3H)3.66(s，3H)7.58(d，2H)8.76(d，2H)。

[0740]实施例213

[0741]甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺

[0742]1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍氢碘酸盐(Henry；Smith； J.Amer.Chem.Soc；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)异烟酰氯盐酸盐在3ml 吡啶中的混合物用微波在160℃下加热5分钟。加入K2CO3(饱和)并且混合物 用CHCl3萃取4次。干燥并浓缩有机相。从乙醇、水和EtOAc中重结晶得到216 mg(26％)黄白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d， 1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)。

[0743]实施例214

[0744]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[0745]750mg(3.1mmol)(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-联氨氢碘酸盐(ref. Krezel，Izabella；Pharmazie；EN；49；1；1994；27-31)和552mg(3.1mmol)异烟酰氯 盐酸盐在3ml吡啶中的溶液在120℃加热过夜。冷却反应混合物后加入 K2CO3(饱和)稀释并用3×10ml氯仿萃取。合并的有机层经干燥和浓缩。用快 速色谱法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到83mg(18％)白色固体。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：1.91(m，2H)3.24(m，2H)4.13(m，2H)7.67(m，2H)8.65(m，2H)。

[0746]下列化合物按照与实施例214相同的方法制备：实施例号 名称 215  3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[0747]实施例216

[0748]4-乙基-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0749]步骤1：6-氯-哒嗪-3-甲酸：将重铬酸钾(3.3g，11.2mmol)分几次加 入3-氯-6-甲基-哒嗪(1.2g，93mmol)的H2SO4(10ml)溶液中。加入后混合物在 50℃以上搅拌。将反应物倾倒在冰上，并用二乙醚萃取3次。合并有机相经干 燥和浓缩得到标题化合物(840mg，57％)。LC-MS(M++1)：159和161(3∶1)。 步骤2：6-氯-哒嗪-3-甲酸甲酯：将6-氯-哒嗪-3-甲酸(700mg，4.53mmol)在 亚硫酰氯(15ml)中的溶液回流3小时。反应物冷却至室温并蒸发至干。向残余 物中加入甲醇钠(244mg，4.53mmol)在MeOH(20ml)中的溶液，所得溶液在室 温下继续搅拌。加入H2O并用DCM萃取3次。合并的有机相经干燥和浓缩。 快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶1)得到560mg(72％)标题化合物。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：4.09(s，3 H)，7.69(d，1H)，8.18(d，1H)。LC-MS(M++1)：173 和175(3∶1)。步骤3：6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸甲酯：将6-氯-哒嗪-3-甲酸甲酯在 NaOMe和MeOH(1M，10ml)中的溶液回流。加入水，混合物用DCM萃取3 次得到有机相I。合并有机相I经干燥并浓缩得到标题化合物(40mg，0％)。水 相经浓盐酸酸化后用DCM萃取3次得到有机相II。合并有机相II经干燥和浓 缩得到6-甲氧基-哒嗪3-甲酸(LC-MS(M++1)：155)(230mg，65％)。6-甲氧基- 哒嗪3-甲酸在亚硫酰氯(6ml)中的溶液回流3小时。反应物冷却至室温后蒸发 至干。向残余物加入MeOH(10ml)所得溶液在室温下继续搅拌。向混合物中 加入饱和NaHCO3(水溶液)后用DCM萃取3次。合并有机相经干燥和浓缩 得到标题化合物(253mg，100％)。LC-MS(M++1)：169。步骤4：4-乙基-5-(6- 甲氧基-哒嗪-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮：将NaOMe(86mg，1.6mmol) 加入6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸甲酯(210mg，1.25mmol)和4-乙基-3-氨基硫脲(190 mg，1.6mmol)的MeOH(6ml)溶液中，并将混合物加热至70℃72小时。反应 物冷却至环境温度后蒸发至干。将H2O(10ml)加入残余物，所得混合物用浓盐 酸酸化过滤收集得到标题化合物35mg(12％)。LC-MS(M++1)：238。

[0750]实施例217

[0751]4-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮

[0752]步骤1：5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯：将5-甲氧基-2-甲基-吡啶(700 mg，5.69mmol)溶解于H2O(20ml)并加热至80℃。在1小时内分次向溶液加 入KMnO4(4g，25.3mmol)。在80℃下搅拌5小时后，过滤混合物，将滤液用 H2O(60℃)洗涤。将合并的水相浓缩。将DMF(20ml)、K2CO3(785mg，5.7mmol) 和MeI(540ml，8.6mmol)加入剩余的残余物，将混合物加热至80℃。反应冷 却至环境温度，加入水，用甲苯萃取混合物三次。合并的有机相经干燥和浓缩。 快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶1)得到210mg(22％)标题化合物。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：3.93(s，3H)4.00(s，3H)7.23(m，1H)，8.13(d，1H)8.40(d，1 H)。步骤2：4-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮：将 NaOMe(4ml，4.0mmol，1M)加入5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.2 mmol)、4-乙基-3-氨基硫脲(145mg，1.2mmol)的MeOH(10ml)溶液中，并将 混合物加热至70℃。反应冷却至室温，并蒸发至干。将H2O(10ml)加入残余 物所得混合物用浓盐酸酸化，经过滤收集得到标题化合物50mg(18％)。LC-MS (M++1)：237。

[0753]下列化合物按照与实施例10相似的方法制备：实施例号 名称 218  5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑 219  5-氯甲基-3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 220  5-氯甲基-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 221  5-氯甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑 222  5-氯甲基-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑 223  3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯酚 224  5-氯甲基-3-邻甲苯基-[1，2，4]二唑 225  5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 226  5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑

[0754]下列化合物按照与实施例16相似的方法制备：实施例号 名称 227  3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈 228  2-氯-4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶 229  3-氯甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 230  3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 231  3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]二唑 232  3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]二唑 233  3-氯甲基-5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 234  3-氯甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑 235  3-氯甲基-5-(3-甲基硫基-苯基)-[1，2，4]二唑 236  3-氯甲基-5-(3-环丙基-苯基)-[1，2，4]二唑 237  3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基)-氨甲酸叔丁基酯 238  1-[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-乙酮 239  5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑 240  2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-苯酚

[0755]实施例241

[0756]3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑

[0757]2-氯-5-甲基-苯甲酸(1g，5.8mmol)在加热回流2小时下用5ml亚硫 酰氯处理。减压下除去过量的亚硫酰氯。在室温下将残余物加入2-氯-N-羟基- 乙脒(638mg，5.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混悬液。搅拌30分钟后，加 入三乙胺(2.04ml，14.6mmol)，再搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用水和盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱用含10-20％ 乙酸乙酯的己烷溶液得到460mg非环状酯类中间产物。向中间产物中加入 DMF然后加热至135℃4小时环化形成二唑。冷却后混合物用水(3次)和 盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用含有5％乙酸乙酯的己烷溶 液在快速柱色谱的硅胶上进行纯化过程得到标题化合物160mg(2个步骤12％) 为白色固体。m/z244(GCMS)。

[0758]下列化合物按照与实施例241相似的方法制备：实施例号 名称 242  3-氯甲基-5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑 243  3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈 244  3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 245  3-氯甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑 246  3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 247  5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑 248  3-氯甲基-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑 249  5-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-3-甲腈 250  2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-苄腈 251  3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-氟-苄腈 252  3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-氟-苄腈 253  4-氯-2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯酚 254  3-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 255  3-(1-氯-乙基)-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 256  3-(1-氯-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑

[0759]实施例257

[0760][3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇

[0761]将3-羟基甲基苯甲酸(175mg，1.15mmol)，如在Reed，G.A；Dimmel， DR.；Malcolm，E.W.J.Org.Chem.1993，58(23)，6372-6376中所描述的，2-氯-N- 羟基-乙脒(125mg，1.15mmol)和HBTU溶解于无水DMF(4ml)中。加入三乙 胺(0.48ml，3.5mmol)后反应物在环境温度下搅拌过夜。粗产品在二氯甲烷和 NaHCO3(水溶液)之间分配，干燥(MgSO4)有机相并在真空中除去二氯甲烷。 得到的DMF溶液在120℃下加热过夜。反应混合物在真空中浓缩，用含有25- 50％乙酸乙酯的庚烷溶液在快速色谱法分离得到标题化合物(64mg，25％)。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.15(s，1H)，8.06(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(t，1H)；4.80 (d，2H)，4.66(s，1H)；1.99(br.t，1H)。

[0762]下列化合物按照与实施例257相似的方法制备：实施例号 名称 258  3-氯甲基-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-[1，2，4]二唑 259  3-氯甲基-5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑 260  3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑

[0763]实施例261

[0764]1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙醇

[0765]步骤1：1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-1H-苯并三 唑：将2-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑(109mg，0.45mmol)、羟基苯 并三唑(76.4mg，0.56mmol)和碘化钾(23.0mg，0.14mmol)溶解于DMF(2.5 ml)，之后加入碳酸钾(74.0mg，0.53mmol)。在氩气氛中环境温度下搅拌24 小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用2N氯化铵溶液洗涤。用乙酸乙酯再 萃取水层之后，合并的有机相用盐水洗涤并蒸发至干。用庚烷/乙酸乙酯＝4/1 的溶液在12g硅胶上的柱色谱法，在真空干燥后得到标题化合物(129mg，84％)。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.94(d，1H)，7.82(m，1H)，7.76(m，1H)，7.46(m，1H)， 7.39-7.27(m，4H)，5.98(q，1H)，2.04(d，3H)。步骤2：1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑-2-基]-乙醇：将1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-1H-苯三唑 (58.4mg，0.17mmol)在氩气氛中溶解于干燥的THF(3ml)。向该混合物中在20 分钟内缓慢加入0.1摩尔二碘化钐在THF(5ml，0.5mmol)中的溶液。搅拌80 分钟后在5分钟内再添加二碘化钐溶液(4ml，0.4mmol)。再过15分钟后加入 Na2S2O3溶液使反应淬灭，用二乙醚稀释并用1摩尔盐酸溶液洗涤，用硫酸钠 干燥并蒸发至干。在真空中干燥后，得到标题化合物的粗制品(36.0mg，92％)， 不须纯化过程可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.98-7.75(m，2H)， 7.50-7.38(m，2H)，5.25(q，1H)，1.74(d，3H)。

[0766]下列化合物按照与实施例261相似的方法制备：实施例号 名称 262 [5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇

[0767]实施例263

[0768]1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇

[0769]0℃下向3.19g(30.6mmol)2，N-二羟基-丙酰胺在25ml吡啶的溶液 中加入4.3ml(33.7mmol)3-氯-苯甲酰氯。除去冰浴，混合物在室温下搅拌25 分钟，并回流加热25分钟。冷却后，将混合物倾入水中，并用CH2Cl2萃取2 次。将有机相干燥并浓缩。从庚烷/EtOAc中重结晶得到4.12g(60％)白色固体。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.68(d，3H)2.67(m，1H)5.09(m，1H)7.46(t，1H) 7.56(d，1H)8.01(d，1H)8.13(s，1H)。

[0770]实施例264

[0771][5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇

[0772]步骤1：N-{4-[(Z)-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]亚甲基}(氧化) 氨基]苯基}-N，N-二甲基胺：标题化合物按照如Palazzo等J.Heterocycl.Chem. (1979)16：1469中描述的方法制备。将1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]- 吡啶氯化物(1.81g，5.87mmol)溶解于水(20ml)。向该溶液加入4-亚硝基-N，N- 二甲基苯胺(0.88g，5.86mmol)溶解于乙醇(50ml)的溶液，之后在3分钟内缓 慢加入1摩尔氢氧化钠溶液(5.9ml，5.9mmol)。1小时后，过滤形成的沉淀， 用水洗涤后风干得到标题化合物(2.08g，潮湿的)，该产品直接用于下一步骤。 MS(ESI)m/z 344(M+1)。步骤2：[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲二醇：将 N-(4-[(Z)-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]亚甲基}(氧化)基]苯基)-N，N-二甲基 胺(2.08g潮湿的)悬浮在二乙醚(30ml)中，之后加入1摩尔盐酸水溶液。混合 物被剧烈搅拌20分钟，转移至分液漏斗中，并用二乙醚和1摩尔盐酸溶液稀 释。萃取后，用二乙醚再萃取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，之后蒸 发至干，并真空干燥得到标题化合物的粗制品(0.56g，42％从1-[5-(3-氯-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-吡啶氯化物计)。MS(ESI)m/z 227(M+1)。步骤 3：[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇：将1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基甲基]-吡啶氯化物(99.3mg，0.44mmol)溶解于甲醇(4ml)中，之后加入硼 氢化钠(32mg，0.84mmol)。2小时后加入更多硼氢化钠并反应过夜。用二氯甲 烷和氯化铵溶液稀释反应混合物并剧烈搅拌。分层后用盐水洗涤有机层，蒸发 至干得到粗制品。纯化过程用庚烷/乙酸乙酯在快速色谱仪上进行得到标题化合 物(32.0mg，32％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.11(s，1H)，8.00(表观d，1H)，7.56 (表观d，1H)，7.46(表观t，1H)，4.87(d，2H)，2.91(t，1H)。

[0773]实施例265

[0774]2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑

[0775]2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(320mg，1.9mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基-乙 烷(1.9ml)在120℃在密封管形瓶中加热30分钟。反应混合物直接放入快速色 谱柱(硅胶)上并用0-5％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲 基-苯基)-[1，3，4]二唑(284.5mg，66％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):7.89(q，1H)， 7.36(m，1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。

[0776]下列化合物按照与实施例265相似的方法制备：实施例号 名称 266  2-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑 267  4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶 268  2-氯甲基-5-间甲苯基-[1，3，4]二唑 269  3-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苄腈 270  2-氯-4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶 271  2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]二唑

[0777]实施例272

[0778]2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑

[0779]3-氯-苯甲酰肼(170mg，1mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1ml) 在120℃在密封管形瓶中加热10分钟。反应混合物直接放入快速色谱柱(硅胶) 上并用0-50％二氯甲烷的己烷溶液纯化。产品用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20) 的混合液在快速柱色谱上重新纯化得到2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑(93mg，32％，无色油状)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(t，1H)，7.99(t，1H)， 7.55(m，3H)，5.30(m，1H)，2.21(q，3H)。

[0780]下列化合物按照与实施例272相似的方法制备：实施例号 名称 273  2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑 274  4-[5-(1-溴-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡啶 275  2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑 276  2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑

[0781]实施例277

[0782]3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑

[0783]在0℃下向396mg(2.22mmol)N-溴代琥珀酰亚胺在2ml THF中 的溶液逐滴加入583mg(2.22mmol)三苯基膦在2ml THF中的溶液。搅拌20 分钟后加入416mg(1.85mmol)1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇在2ml THF中的溶液。室温下继续搅拌过夜后减压下除去溶剂。快速色谱法(庚烷 /EtOAc 6∶1)得到168mg(32％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.12(d，3H)5.21(q， 1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H)8.03(d，IH)8.15(s，1H)。

[0784]实施例278

[0785]1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇

[0786]步骤1：4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯：在0℃下将氢化钠(60％ 油分散相，1.24g，31.1mmol)分次加入3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二 乙酯(4.54g，31.1mmol)DMF(32ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时 并在80℃下加热半小时。冷却后混合物用3N HCl处理并用乙酸乙酯稀释。有 机相用水(3×)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的 残余物在快速柱色谱上用含0-10％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到4-(3-氯-苯基)- 2，4-二氧代-丁酸乙酯(4.43g，67％，黄色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：15.12 (brs，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m， 2H)，1.41(m，3H)。步骤2：5-(3-氯-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯：4-(3-氯-苯基)-2，4- 二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和盐酸羟胺(2.46g，35.4mmol)在甲醇(60ml) 中的溶液在80℃下加热4小时。冷却后，混合物经过滤并用冷甲醇洗涤得到5-(3- 氯-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯(2.0g，71％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。甲酯和乙酯的混合物(多数 为甲酯)。步骤3：1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基-乙酮：在配备搅拌棒的螺旋帽 管形瓶中加入甲基碘化镁(3M在二乙醚中)(0.79ml，2.38mmol)，甲苯(1ml)， 四氢呋喃(0.39ml，4.77mmol)和三乙胺(1ml，7.15mmol)。冷却溶液至0℃并 加入5-(3-氯-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.19mmol)在甲苯(5ml)中的溶 液。所得混合物在0℃下搅拌5小时。用1N盐酸(溶液，6.5ml，6.5mmol)淬 灭反应，用甲苯(35ml)稀释，随后用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(溶液，30ml)、 水(50ml)和盐水(30ml)洗涤。有机相在真空中浓缩。分离的残余物溶解于甲醇(8 ml)和20％氢氧化钾(溶液，1ml)。混合物在45℃下搅拌30分钟。此时在真空 中浓缩混合物。分离的残余物溶解于甲苯(60ml)，随后用水(50ml)、饱和碳酸 氢钠(溶液，50ml)、水(50ml)洗涤。有机相在真空中浓缩。粗制的残余物在硅 胶上用含2％乙酸乙酯的己烷溶液纯化分离得到所希望的化合物为白色固体(156 mg，60％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90 (s，1H)，2.69(s，3H)。步骤4：1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇：在配备搅拌 棒的螺旋帽的管形瓶中加入1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45 mmol)、硼氢化钠(34mg，0.90mmol)和甲醇(3ml)。混合物在室温下搅拌3小 时。加入水(30ml)和盐水(30ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的 有机相经干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩，在真空中分离得1-[5-(3-氯-苯基)-异唑- 3-基]-乙醇为白色固体(110mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.69(m，1H)，7.59(m， 1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。

[0787]下列化合物按照与实施例278相似的方法制备：实施例号 名称 279  1-[5-(2-氟-5-甲基)苯基)-异唑-3-基]-乙醇

[0788]下列化合物按照与制备5-(3-氯-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯相似的方 法制备(实施例279中步骤2)：实施例号 名称 280  5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-甲酸甲酯 281  5-噻吩-3-基-异唑-3-甲酸甲酯 282  5-苯基-异唑-3-甲酸甲酯 283  5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-甲酸乙酯 284  5-(2-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-甲酸甲酯

[0789]实施例285

[0790][5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇

[0791]在室温下将氢化铝锂(320mg，8.4mmol)缓慢加入5-(3-氯-苯基)-异 唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)在THF(100ml)中的溶液。1小时后，用水淬灭反 应然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。得到的残余物在快速柱色谱上用含15-40％乙酸乙酯的己烷溶液纯 化得到[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇(1.32g，75％，黄色固体)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)， 2.23(t，1H)。

[0792]下列化合物按照与实施例285相似的方法制备：实施例号 名称 286 [2-(3-氯-苯基)-唑-4-基]-甲醇 287 [3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基]-甲醇 288 5-(噻吩-3-基-异唑-3-基)-甲醇 289 [5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-甲醇 290 (5-苯基-异唑-3-基)-甲醇 291 [5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基]-甲醇 292 [5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-基]-甲醇

[0793]实施例293

[0794]甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙酯

[0795]在装备搅拌棒的螺旋帽的管形瓶中加入1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3- 基]-乙醇(110mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.46mmol)。 将混合物冷却至0℃，并加入甲烷磺酰氯(0.08ml，0.98mmol)。使反应物在室 温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠(溶液，40ml)淬灭反应并用二氯甲烷(3×30 ml)萃取。合并有机相用盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，在真 空中分离得到所希望化合物为棕色油状。

[0796]下列化合物按照与实施例293相似的方法制备：实施例号 名称 294 甲磺酸2-(3-氯-苯基)-唑-4-基甲酯 295 甲磺酸3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲酯 296 甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲酯 297 甲磺酸-苯基-异唑-5-基-乙酯 298 甲磺酸5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基甲酯 299 甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲酯 300 甲磺酸5-噻吩-3-基-异唑-3-基甲酯 301 甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基甲酯 302 甲磺酸5-苯基-异唑-3-基甲酯 303 甲磺酸5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异唑-3-基甲酯 304 甲磺酸5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑-3-基甲酯 305 甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙酯 306 甲磺酸1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙酯

[0797]实施例307

[0798]甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲酯

[0799]将磺酰氯(1ml)加入甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲酯(200mg， 0.70mmol)中，然后在60℃下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和 碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)- 异唑-3-基甲酯(219mg，97％，浅棕色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.07 (m，1H)，7.92(m，1H)，7.50(m，2H)，5.38(s，2H)，3.16(s，3H)。

[0800]实施例308

[0801]3-(3-氯-苯基)-异唑-5-甲酸甲酯

[0802]步骤1：3-氯-N-羟基-苄脒：在室温下将3-氯苯甲醛(3.35ml，0.030 mmol)在乙醇(40ml)中的溶液加入盐酸羟胺(2.47g，0.036mmol)和氢氧化钠 (1.42g，0.036)在水(20ml)中的溶液中，然后在90℃下加热24小时。冷却后， 浓缩反应混合物，残余物用水稀释，过滤出沉淀物并干燥得到3-氯-N-羟基-苄 脒(1.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.11(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(m，1H)， 7.46(m，1H)，7.36(m，1H)。步骤2：3-氯-N-羟基-亚氨苄基氯化物：在室温下将 N-氯代琥珀酰亚胺(858mg，6.4mmol)加入3-氯-N-羟基-苄脒(1g，6.4mmol)的 溶液中并搅拌1小时。反应混合物用二乙醚稀释，并用水(3X)洗涤，用无水硫 酸镁干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物(1.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：8.03(s，1H)，7.87(m，1H)，7.76(m，1H)，7.43(m，1H)。步骤3：3-(3-氯-苯 基)-异唑-5-甲酸甲酯：在冰浴中将三乙胺(0.73ml，5.3mmol)逐滴加入3-氯 -N-羟基-亚氨苄基氯化物(1.0g，5.3mmol)和丙炔酸甲酯(2.2ml，25.3mmol)的 溶液中。反应混合物升温到室温并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应物后，用水 和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在快速柱色谱上用 含50％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱纯化，用甲醇重结晶得到3-(3-氯-苯基)-异唑 -5-甲酸甲酯(635mg，51％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.86(m，1H)， 7.74(m，1H)，7.46(2H)，7.2(s，1H)，4.05(s，3H)。

[0803]实施例309

[0804]2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑

[0805]步骤1：5-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑：室温下向Tl(O Ac)3(4.2g，11.1 mmol)在乙腈(80ml)中的溶液，逐滴加入三氟甲磺酸(5g，33.3mmol)并搅拌15 分钟。反应混合物加热至80℃并加入1-(3-氯-苯基)-乙酮(1.14g，7.4mmol)在 乙腈(40ml)中的溶液。一小时后，反应用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠淬灭。干燥 有机层并在柱色谱上用含5-19％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到黄色油状1.2g (83.9％)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.48 (d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)和2.34(s，3H)。步骤2：2-溴甲基-5-(3-氯-苯 基)-唑：在室温下将5-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑(580mg，3mmol)与NBS(531 mg，3mmol)和BPOA(36.3mg，0.15mmol)在CCl4中混合。反应混合物在75 ℃下加热2小时，并用水和二氯甲烷淬灭反应。有机层经干燥，浓缩，在柱色 谱上用含2-5％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到562mg(68.3％)2-溴甲基-5-(3-氯- 苯基)-唑为黄色油状。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.67(s，1H)，7.54(d，1H)， 7.35(m，3H)和4.56(s，2H)。

[0806]实施例310

[0807]2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯

[0808]在0℃下向3-氯苯甲酸(5.0g，31.9mmol)，丝氨酸甲酯盐酸盐(6.1 g，31.9mmol)和HOBt(4.31g，31.9mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入 N-甲基吗啉(NMM)(7.0ml，63.8mmol)和EDCI(4.97g。31.9mmol)。混合物升 温到室温并搅拌18小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物并用水之后用盐水洗 涤。有机提取物Na2SO4(无水)干燥并在真空中浓缩得到2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3- 羟基-丙酸甲酯(7.2g，93％)为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.78(s， 1H)，7.66(d，1H)，7.45，(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.25(br，d，IH)，4.82(m，1H)，4.08(m， 2H)，3.79(s，3H)，3.19(br，t，IH)。

[0809]在-20℃下向2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羟基-丙酸甲酯(7.2g，29.6mmol) 在CH2Cl2中的溶液逐滴加入De-oxofluor(7.2g，32.6mmol)。在该温度下搅拌 30分钟后，逐滴加入BrCCl3(3.6g，18.1mmol)之后加入DBU(2.79g，18.1 mmol)。随后混合物在2-3℃搅拌8小时，并用饱和NaHCO3淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机提取物用盐水洗涤并用Na2SO4(无水)干燥。纯化过程在快速柱色谱 硅胶上用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行得到2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲 酯(4.1g，59％)为黄色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(d，1H)， 7.98(dd，1H)，7.45(m，2H)，3.96(s，3H)。

[0810]实施例311

[0811]2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯

[0812]在0℃下向3-氯苯甲酸(5.0g，31.9mmol)，丝氨酸甲酯盐酸盐(6.1g， 31.9mmol)和HOBt(4.31g，31.9mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入N- 甲基吗啉(NMM)(7.0ml，63.8mmol)和EDCI(4.97g，31.9mmol)。混合物升温 至室温并搅拌18小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物并用水(3×250ml)之后 用盐水洗涤。有机提取物Na2SO4(无水)干燥并在真空中浓缩得到2-(3-氯-苯甲 酰氨基)-3-羟基-丙酸甲酯(7.2g，93％)为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：7.78(s，1H)，7.66(d,1H)，7.45，(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.25(br，d，1H)，4.82 (m，1H)，4.08(m，2H)，3.79(s，3H)，3.19(br，t，1H)。

[0813]在-20℃下向2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羟基-丙酸甲酯(7.2g，29.6mmol) 在CH2Cl2中的溶液逐滴加入De-oxofluor(7.2g，32.6mmol)。在该温度下搅拌 30分钟后，逐滴加入BrCCl3(3.6g，18.1mmol)之后加入DBU(2.79g，18.1 mmol)。随后混合物在2-3℃小搅拌8小时，并用饱和NaHCO3淬灭，用乙酸乙 酯萃取。有机提取物用盐水洗涤并用Na2SO4(无水)干燥。纯化过程在快速柱色 谱硅胶上用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行得到2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸 甲酯(4.1g，59％)为黄色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(d，1 H)，7.98(dd，1H)，7.45(m，2H)，3.96(s，3H)。

[0814]实施例312

[0815]1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-乙醇

[0816]步骤1：5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-甲醛：在一个配备搅拌棒和干 燥管的50ml圆底烧瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89 mmol)和二氯甲烷(10ml)。将溶液冷却至-78℃并向该搅拌过的溶液中加入氢化 二异丁基铝(1M己烷，5.3ml，5.3mmol)。得到的混合物在-78℃下搅拌3小时。 用十水合硫酸钠淬灭反应。所得混合物在63℃下搅拌15分钟，之后通过硅藻 土层过滤。滤液在真空中浓缩分离出灰白色固体，该固体用己烷研磨分离出标 题化合物为白色固体(0.55g，84％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：10.2(s，1H)，7.99 (m，1H)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(d，1H)。步骤2：1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- 异唑-3-基]-乙醇：在配备搅拌棒的50ml圆底烧瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)- 异唑-3-甲醛(0.55g，2.42mmol)和四氢呋喃(6ml)。将混合物冷却至0℃，并 加入甲基碘化镁(3M在二乙醚中，3.23ml，9.67mmol)。所得混合物在0℃下 搅拌3小时。用盐酸(1N，含水，10ml)淬灭反应，用二乙醚(3×50ml)萃取。合 并的有机相用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓 缩。粗制残余物在硅胶上用含10％乙酸乙酯的己烷溶液纯化分离得到希望得到 的化合物为透明油状物(179mg，31％)。

[0817]实施例313

[0818]1-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基]-乙醇

[0819]3-氯-苯甲羟肟酰氯(例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem. (1992)，57(24)，6649-50)(2.84g，14.8mmol)在苯(50ml)中混悬并冷却至0℃。 加入3-丁炔-2-醇(2.10g，29.9mmol)和三乙胺(1.89ml，26.7mmol)。混合物在 60℃下加热1.5小时，冷却并用苯和1N盐酸溶液稀释。搅拌后，分离苯层蒸 发至干，粗制品通过快速色谱在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯＝5/1的溶液纯化， 在真空中干燥后得到标题化合物(0.49g，15％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.64 (d，3H)，5.07(dq，1H)，6.50(s，1H)，7.40(m，2H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)

[0820]实施例314

[0821][5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-甲醇

[0822]步骤1：(5-氯-2-氟-苯基乙炔)-三甲基-甲硅烷：在配备了搅拌棒和 回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中加入4-氯-2-溴-1-氟-苯(5g，23.9mmol)、三苯 基膦(250mg，0.10mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(5.2ml，36.5mmol)和三乙 胺(60ml)。反应混合物用氩气清洗，加入醋酸钯(II)(108mg，0.05mmol)。得 到的混合物在氩气氛中回流搅拌过夜。反应混合物通过小片硅藻土用乙酸乙酯 过滤，滤液在真空中浓缩。分离出的残余物在硅胶上吸收并用己烷过滤。滤液 在真空中浓缩分离出标题化合物为棕色油状(5.42g)。步骤2：4-氯-2-乙炔基-1- 氟-苯：在配备搅拌棒的250ml圆底烧瓶中加入(5-氯-2-氟-苯基乙炔)-三甲基- 甲硅烷(5.42g，23.9mmol)、碳酸钾(16.5g，120mmol)和甲醇(60ml)。反应混 合物在室温下搅拌1小时。用己烷(200ml)稀释反应混合物并用水(250ml)洗涤。 用己烷(2×100ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)， 过滤并在真空中浓缩分离希望得到的化合物为棕色油状(3.56g)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：7.47(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。步骤3： 氯-肟基-乙酸乙酯：在配备搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(20 g，143mmol)和水(30ml)。溶液冷却至0℃后按次序加入浓盐酸(11.8ml，143 mmol)逐滴加入亚硝酸钠(9.89g，143mmol)在水(15ml)中的溶液。10分钟后加 入相同当量的浓盐酸和亚硝酸的水溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时。用 乙醚(4×100ml)萃取反应混合物。合并的有机相经干燥(硫酸钠)，过滤并在真空 中浓缩分离到柠檬黄的固体。该固体从己烷中重结晶分离得白色固体(11g， 51％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.98(bs，1H)，4.40(q，2H)，1.38(t，3H)。步骤 4：5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯：在配备搅拌棒的250ml圆底烧瓶中 加入4-氯-2-乙炔基-1-氟-苯(2g，12.9mmol)、氯-肟基-乙酸乙酯(3.92g，25.9 mmol)、碳酸氢钠(7.07g，84.1mmol)和甲苯(50ml)。反应混合物在室温下搅拌 48小时。随后在真空中浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)，继而用水(150 ml)、盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。粗制残余物在 硅胶上用含3％丙酮的己烷溶液纯化分离得标题化合物为灰色固体(1.56g)。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.00(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，4.51(q，2H)， 1.47(t，3H)。步骤5：[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-基]-甲醇：在一个配备了搅 拌棒和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑-3-甲酸乙酯 (0.78g，2.89mmol)和四氢呋喃(10ml)。向该被搅拌的溶液中加入氢化铝锂(0.12 g，2.89mmol)在四氢呋喃中(2ml)的溶液。得到的混合物在室温下搅拌1小 时。反应用十水合硫酸钠淬灭。得到的混合物在63℃下搅拌15分钟，之后通 过硅藻土垫过滤。滤液在真空中浓缩分离得标题化合物为黄色固体(0.65g， 99％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.73(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.24(t，1H)，6.73(d， 1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。

[0823]实施例315

[0824]3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼

[0825]步骤1：3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸：室温下将3-氯- 苯甲酰肼(3.4g，20mmol)和琥珀酸酐(2.g，20mmol)在乙酸乙酯(50ml)中混合 15分钟。用乙醚稀释反应混合物，过滤出沉淀得到5.1g的4-[N′-(3-氯-苯甲酰 基)-联氨基]-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)，δ(ppm)：10.01(s，1H)， 9.53(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，1H)，7.21(d，1H)，7.12(t，1H)和2.35(m，4H)。该 固体与浓H2SO4混合并在室温下搅拌45分钟，然后将反应混合物小心地加入 碎冰(400g)中。过滤出沉淀得到4.07g(80.6％)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2- 基]-丙酸为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.4(W，1H)，7.96(s，1H)，7.91 (d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(t，1H)，3.15(t，2H)和2.82(t，2H)。步骤2：3-[5-(3-氯- 苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼：在室温下将3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2- 基]-丙酸(2.52g，10mmol)与碘甲烷(5.68g，40mmol)和K2CO3(5.52g，40mmol) 在DMF(25ml)中混合过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤3次，用 MgSO4干燥并浓缩得到2.57g 3-[5-(3-氯-苯)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸甲酯。将 该甲酯(2.54g，9.52mmol)与98％水合肼(4.76g，95.2mmol)在甲醇(10ml)中混合 1小时。反应混合物经浓缩，用水稀释，过滤得到2.17g(81.4％)3-[5-(3-氯-苯 基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼为白色固体。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm)：8.75(w，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.42(m，2H)，3.45(w，2H)，3.19(t， 2H)和2.68(t，2H)。

[0826]实施例316

[0827]3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼

[0828]步骤1：2-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲 酯：在70℃下将2-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑(331mg，1.36mmol)与 丙酸二甲酯(360mg，2/76mmol)和DBU(207mg，1.36mmol)在乙腈3ml)中混 合过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层经干燥并浓缩。残余 物用含5-20％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到357mg(74.3％)2-{1-[5-(3-氯-苯 基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲酯为白色固体。1H NMR(CDCl3)， δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.95(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47(t，1H)，4.06(d，1H)，3.95(m， 1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)和1.51(d，3H)。步骤2：3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑-2-基]-丁酸甲酯：2-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲 酯(352.8mg，1.0mmol)与氯化钠(76.3mg，1.3mmol)和一滴水在DMSO(1.5ml) 中于175℃下混合1小时。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用 水洗涤并浓缩。残余物在柱色谱上用含10-20％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到 215mg(76.8％)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酸甲酯为透明油状。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(t，1H)，3.73(s， 3H)，3.67(m，1H)，3.05(dd，1H)，2.73(dd，1H)和1.50(d，3H)。步骤3：3-[5-(3-氯- 苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼：3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼 (146mg，％)通过在室温下将3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酸甲酯(215 mg，0.766mmol)与水合肼(0.74ml)在甲醇(3ml)中反应2.5小时得到。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(t，1H)，7.23(w，1H)， 3.93(w，2H)，3.71(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.57(dd，1H)和1.50(d，3H)。

[0829]实施例317

[0830]3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亚氨酸乙酯盐酸盐

[0831]步骤1：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺：将3-[3-(3-氯 -苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(1.6g，6.33mmol)与SOCl2(10ml)在室温下反应 过夜。反应混合物被真空浓缩。残余物与THF(20ml)混合并用28％NH3-H2O(5 ml)在0℃下淬灭反应。搅拌2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和 盐水洗涤。有机层经干燥，浓缩并用己烷研磨得到1.21g(76％)3-[3-(3-氯-苯 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.96(d，1H)， 7.45(m，2H)，5.60(dw，2H)，3.32(t，2H)和2.87(t，2H)。步骤2：3-[3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基]-丙腈：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺(1.2g，4.77 mmol)与吡啶(0.829g，10.5mmol)和三氟醋酸酐(12g，5.72mmol)在二氯甲烷(25 ml)中在室温下混合2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。 有机层干燥后得到1.1g(98％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙腈为浅棕 色油状。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.45(m，2H)，5.60(dw， 2H)，3.35(t，2H)和3.01(t，2H)。步骤3：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙 亚氨酸乙酯盐酸盐：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙腈(1.1g，4.71mmol) 与24％HCl在乙醇(8ml)中混合过夜。过滤出沉淀并用乙醚洗涤得到0.99g(66 ％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亚氨酸乙酯盐酸盐为白色固体。1H- NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.70(w，2H)，7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，4.41(q，2H)， 3.45(t，2H)，3.22(t，2H)和1.28(t，3H)。

[0832]实施例318

[0833]3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼

[0834]步骤1：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸：3-氯-N-羟基-苄 脒(4.52g，26.5mmol)与琥珀酸酐(2.65mg，26.5mmol)在DMF(5ml)中在150℃ 下加热一小时。反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。有机溶液用水和盐水洗涤， 在真空中浓缩。残余物用含20％乙酸乙酯的己烷溶液研磨得到4.0g(60％)3- [3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸为白色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.08(s，1H)，7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(t，1H)，3.28(t，2H)和3.04(t，2H)。步骤 2：3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼：将上述酸与碘乙烷(1.6g，10.5 mmol)和K2CO3(1.46，10.5mmol)在DMF(5ml)中反应5分钟形成3-[3-(3-氯- 苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸乙酯。将该乙酯用37％联氨(2ml)在乙醇(5ml) 中的溶液在80℃下处理2小时得到595mg(65％在3个步骤中)3-[3-(3-氯-苯 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.07(s， 1H)，7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(t，1H)，7.00(w，1H)，3.95(w，2H)，3.34(t，2H)和 2.79(t，2H)。

[0835]实施例319

[0836][5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基-乙酰肼

[0837]步骤1：(N-羟基甲脒基)-乙酸乙酯：向氰乙酸乙酯(9.9g，0.1mol) 的乙醇溶液(40ml)中，加入氢氧化钠(4g，0.1mol)在水(40ml)中的溶液和5M盐 酸羟胺(20ml)的混合溶液，反应混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩后，反应混合 物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥并再次浓缩。残余物在柱色谱上 用含30-70％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到3.32g(22.7％)(N-羟基甲脒基)-乙酸 乙酯为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.04(ws，2H)，4.20(q，2H)，3.19(s，2H) 和1.30(t，3H)。步骤2：[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯：5℃下向(N- 羟基甲脒基)-乙酸乙酯(1.46g，10mmol)和三乙胺的二氯甲烷溶液(10ml)中缓慢 加入3-氯苯甲酰氯(1.75g，10mmol)，反应混合物搅拌10分钟。将DMF(8ml) 加入反应混合物，并在135℃下加热2小时。标准后处理，产品用二氯甲烷在 色谱柱上洗脱得到1.2g(45％)[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯为淡 黄色油状。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.168(s，1H)，8.04(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(t， 1H)，4.26(q，2H)，3.91(s，2H)和1.31(t，3H)。步骤3：[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙酰肼：5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯(0.64g，2.4mmol) 与37％联氨(1.6ml)在乙醇(ethabol)(10ml)中在80℃下混合4小时。反应混 合物经浓缩后用水稀释。过滤出沉淀，用水洗涤得到0.51g(83.3％)[5-(3-氯-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酰肼。

[0838]实施例320

[0839](R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼

[0840]步骤1：(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酸甲酯：0℃下 向(R)-2-甲基琥珀酸4-甲酯(2.2g，15mmol)和三乙胺(4.54g，45mmol)在THF(30 ml)的溶液中，逐滴加入氯甲酸异丁酯(2.16g，15.8mmol)。搅拌30分钟后，加 入3-氯-N-羟基-苄脒(2.56g，15mmol)。反应混合物在室温下再搅拌30分钟， 然后在135℃下与DMF加热45分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐 水洗涤。有机层经干燥和浓缩得到4.0g(95％)(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-丁酸甲酯为浅黄色油状。步骤2：(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-丁酰肼：(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼(430mg，77％)通过 在65℃下将(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酸甲酯(461.4mg，2.0 mmol)与水合肼(2mL)在甲醇(2mL)中反应1小时获得。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)： 8.07(s，1H)，7.96(d，1H)，7.46(m，2H)，6.98(w，1H)，3.93(w，2H)，3.78(m，1H)，2.86 (dd，1H)，2.55(dd，1H)和1.59(d，3H)。

[0841]下列化合物按照与实施例320相似的方法制备：实施例号 名称 321  3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-丁酰肼

[0842]实施例322

[0843]3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮

[0844]在0℃下将1.33ml(3.32mmol)n-BuLi(2.5M在己烷中)逐滴加入 157mg(1.58mmol)d-戊内酯在5,3ml THF中形成的溶液。在0℃下搅拌2小 时后，一次加入400mg(1.58mmol)3-氯甲基-5-[3-氯-苯基]-[1，2，4]二唑并继续 搅拌3小时。加入NH4Cl(饱和)淬灭反应，混合物用CH2Cl2萃取两次。合并的 有机相经干燥并浓缩。快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶8)得到113mg(25％)黄 白色固体。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.80(m，1H)1.89(m，1H)2.00(m，1H)2.91(m， 1H)2.98(m，1H)3.35(m，1H)3.52(m，1H)5.83(s，1H)7.46(t，1H)7.55(d， J＝8.08Hz，1H)8.00(d，1H)8.11(s，1H)。

[0845]下列化合物按照实施例322相似的方法制备：实施例号  名称 323  3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮

[0846]实施例324

[0847]3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑和1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)- [1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑

[0848]将2-氯-N-羟基-乙脒(781mg，7.2mmol)、5-氯-噻吩-3-甲酸(1.4g)、 HBTU(3.55g)和DIPEA(1.3g)在DMF(20ml)中的溶液在环境温度下搅拌1小 时，之后在120℃下氩气中加热4小时。在真空中除去溶剂，残余物在硅胶色 谱上用0-20％EtOAc的正庚烷溶液纯化得到38.5mg最先洗脱的3-氯甲基-5-(5- 氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑为糖浆状，之后得到65mg较慢洗脱的1-[5-(5-氯- 噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯三唑为白色固体。3-氯甲基5-(5-氯- 噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑：1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，1H)，7.50(d，1H)，4.63 (s，2H)。1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑：1H NMR (CDCl3)δ(ppm)：7.97(m，2H)，7.52(dt，1H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，5.70(s， 2H)。

[0849]实施例325

[0850](4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙腈

[0851]在100℃下4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(197mg，1.0 mmol)、氯乙腈(95ml，1.5mmol)、碳酸钠(424mg，4mmol)和碘化钾(332mg，2.0 mmol)一起搅拌3小时，其中2小时后再加入氯乙腈(60ml，0.5mmol)。反应 冷却后，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机溶液经干燥，过滤并蒸发。硅胶色 谱(二氯甲烷∶甲醇19∶1)得到150mg所期望的化合物。

[0852]实施例326

[0853]2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸[0854]在室温 下将(R)-2-氯-丙酸(500mg，4.6mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫 醇(1.09g，5.58mmol)和碳酸钾(1.94g，14.03mmol)溶解于乙腈(15ml)。反应 进行2.5小时后在乙酸乙酯(350ml)和水之间分配三次，用1M HCl盐酸洗涤， 用饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。该阶段中反应 并未完成，粗制品在DMF(10ml)中搅拌过夜。重复萃取过程，并且用SPE(固 相萃取)色谱仪在硅胶上用300ml乙酸乙酯，100ml 1％，和100ml 3％甲酸的 乙酸乙酯溶液纯化得到标题化合物(150.7mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)： 7.52(dd，2H)，7.19(m，1H)，4.21(q，1H)，3.78(s，3H)，1.64(d，3H)。

[0855]下列化合物按照与实施例326相似的方法制备：实施例号 名称 327  2-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸

[0856]实施例328

[0857]3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑

[0858]标题化合物(2.08g，81.5％)通过室温下5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑(1.9g，8.29mmol)与4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.0g，8.71 mmol)和K2CO3(4.58g，33.2mmol)在DMF(19ml)中反应过夜获得。1HNMR (CDCl3)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(t，1H)，4.69 (s，2H)和3.64(s，3H)。

[0859]实施例329

[0860]{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

[0861]标题化合物通过4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(53 mg，0.27mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg， 0.24mmol)和碳酸钾(101mg，0.73mmol)在乙腈(2.5ml)中反应制备得到。用 SPE(快速)色谱用含65％乙酸乙酯的己烷溶液纯化得到产品(88.0mg，79％，白 色固体)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(t， 2H)，7.42(t，1H)，7.18(m，1H)，6.68(s，1H)，4.51(s，2H)，3.73(s，3H)，1.53(s，9H)。

[0862]下列化合物按照与实施例41相似的方法制备：实施 例号 名称 1H NMR  MS 330 4-(4-环丙基-5-{1-[5-(2，5-二氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基 硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.88(d，2H)，7.81(m， 1H)，7.75(m，2H)，7.22 (m，2H)，5.42(q，1H)， 3.22(m，1H)，1.98(d， 3H)，1.17(m，2H)，0.79 (m，2H) 331 4-(5-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶 8.69(m，2H)，7.6(m， 1H)，7.52(m，3H)，7.35 (t，1H)，7.04(m，1H)， 4.93(q，1H)，3.78(t， 3H)，3.55(s，3H)，1.86 (d，3H) 332 4-{4-甲基-5-[1-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑)乙基硫基]-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.71(m，2H)，7.82(m， 2H)，7.53(m，2H)，7.32 (m，2H)，4.94(q，1H)， 3.54(s，3H)，2.33(s， 3H)，1.87(d，3H) 333 5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-邻 甲苯基-[1，2，4]二唑 2.58(s，3H)3.70(s，3 H)4.65(s，2H)7.17(s， 1H)7.29(s，2H)7.36 (s，1H)7.46(s，1H) 7.51(s，1H)7.90(s，1 H) 370.0 334 5-(3-氯-苯基)-3-(4-环丙基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 0.87(m，2H)1.18(m，2 H)3.47(ddd，J＝6.95， 3.41，3.28Hz，1H)4.70 (s，2H)7.23(m，1H) 7.67(m，2H)7.77(m，2 H)8.04(d，2H) 415.9
335 2-{3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5- 噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基}-乙 醇   2.36(s，3H)4.03(t，2   H)4.30(t，2H)4.57(s，   2 H)7.11(m，2H)7.35   (s，1H)7.47(d，1H)   7.64(d，1H)7.81(d，1   H) 417.9 336 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶   1.38(t，3H)2.34(s，3   H)4.66(m，4H)7.19   (m，1H)7.47(m，1H)   7.83(d，1H)8.23(d，1   H)8.94(d，1H)9.28(s，   1H) 398.0 337 3-(4-乙基-5-呋喃-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑   1.34(t，3H)2.37(s，3   H)4.06(q，2H)4.61(s，   2H)6.82(s，1H)7.12   (m，1H)7.36(ddd，1H)   7.55(s，1H)7.85(d，2   H). 386.0 338 {3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5- 噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基}-乙 酸甲酯   2.36(s，3H)3.70(s，3   H)4.46(s，2H)5.10(s，   2H)7.21(m，2H)7.47   (m，2H)7.73(d，1H)   7.86(m，1H) 445.9 339 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-呋喃 -2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑   2.26(s，3H)3.16(s，3   H)3.57(t，2H)4.42(t，   2H)4.44(s，2H)6.60   (s，1H)7.10(m，2H)   7.37(m，1H)7.70(s，1   H)7.73(d，1H) 416.0
340 3-(4-环丙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑 0.87(m，2H)1.14(m，2 H)2.35(s，3H)3.39(dt， 1H)4.71(s，2H)6.72 (s，1H)7.09(d，1H) 7.39(m，1H)7.56(m，1 H)7.87(d，1H)7.93(s， 1H) 398.0 341 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-环丙基 甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑 0.32(m，2H)0.56(m，2 H)1.14(d，1H)4.00(d， 2H)4.76(s，2H)7.16 (ddd，2H)7.43(m，1H) 7.50(t，2H)7.99(dd，1 H) 448.1 342 4-{5-[3-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧 啶 1.40(t，3H)4.63(q，2 H)4.72(s，2H)7.20(m， 1H)7.53(m，1H)8.06 (dd，1H)8.29(d，1H) 8.86(d，1H)9.26(s，1 H). 417.8 343 3-(5-环戊基-4-乙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-5-间甲苯 基-[1，2，4]二唑 1.29(t，3H)1.66(m，3 H)1.87(m，2H)2.02 (m，3H)2.42(s，3H) 3.01(s，2H)3.90(d，2 H)4.52(8，2H)7.39(d， 2H)7.90(d，2H) 370.2 344 3-(3-氯-苯基)-5-{4-乙基-5-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基}- [1，2，4]二唑 1.18(t，3H)2.95(t，2 H)3.09(t，2H)3.72(q， 2H)3.76(s，3H)4.66 (s，2H)6.81(d，2H) 7.09(d，2H)7.40(t，1 H)7.47(m，1H)7.92 (d，1H)8.03(s，1H) 456.1
345 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-对甲 苯基氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.23(t，3H)2.22(s，3 H)4.02(d，2H)4.60(s， 2H)5.22(s，2H)6.92 (d，2H)7.09(d，2H) 7.65(t，1H)7.79(d，1 H)8.04(m，2H) 442.1 346 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲氧基- 乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 3.14(s，3H)3.57(t，2 H)4.30(t，2H)4.58(s， 2H)7.23(m，1H)7.64 (m，2H)7.78(m，2H) 8.03(d，2H) 433.9 347 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5- 甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.98(m，1H)，7.43(m， 1H)，7.16(明显的t， 1H)，4.73(s，2H)，4.62 (s，2H)，4.01(q，2H)， 3.33(s，3H)，1.34(t， 3H). 384.9 348 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.05(m，1H)，7.53(m， 1H)，7.21(明显的t， 1H)；4.62(s，2H)，4.61 (s，2H)，4.02(q，2H)， 3.34(s，3H)，1.32(t， 3H). 384.9 349 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-甲氧 基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 8.07(明显的s，1H)， 7.97(m，1H)，7.55(m， 1H)，7.45(明显的t， 1H)，4.62(s，2H)，4.59 (s，2H)，4.01(q，2H)， 3.34(s，3H)，1.32(t， 3H). 366.9
350 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-甲氧 基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 8.02(m，1H)，7.92(m， 1H)，7.46(m，1H)，7.39 (明显的t，1H)，4.71(s， 2H)，4.62(s，2H)，4.01 (q，2H)，3.34(s，3H)， 1.34(t，3H). 366.9 351 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-异唑- 5-基]-乙基硫基}-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 1.82(d，3H)，3.46(s，3 H)，4.93(q，1H)，6.33 (s，1H)，7.23-7.31(m，2 H)，7.44(d，2H)，7.49 (m，1H)，7.61(s，1H)， 8.63(d，2H). 399.1 352 3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 4.6(s，2H)，4.8(d，2H)， 5.0(d，1H)，5.2(d，1 H)，5.9(m，1H)，6.5(m， 1H)，7.1(d，1H)，7.4(t， 1H)，7.5(m，2H)，8.0 (d，1H)，8.1(s，1H) 399.95 353 3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 4.5(s，2H)4.8(d，2H) 5.0(d，1H)5.2(d，1H) 5.9(m，1H)6.5(m，1 H)7.0(d，1H)7.4(m，1 H)7.5(s，1H)7.6(d，1 H)8.2(m，1H) 371.98 354 5-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-呋 喃-2-基-[1，2，4]二唑 4.7(s，2H)4.8(m，2H) 5.0(d，1H)5.2(d，1H) 5.9(m，1H)6.5(dt，2 H)7.1(dd，2H)7.6(dd， 2H) 356.01
355 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲 氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 1.4(t，3H)3.7(s，3H) 4.1(q，2H)4.6(s，2H) 5.2(s，2H)6.8(d，2H) 6.9(d，2H)7.4(t，1H) 7.6(d，1H)8.0(d，1H) 8.1(s，1H) 457.91 356 3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲 氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 1.4(t，3H)3.7(s，3H) 4.1(q，2H)4.8(s，2H) 5.2(s，2H)6.8(d，2H) 6.9(d，2H)7.4(t，1H) 7.5(m，1H)7.9(d，1H) 8.0(s，1H) 457.97 357 {5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 -5-基甲基硫基]4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-甲醇 1.4(t，3H)4.2(d，2H) 4.7(s，2H)4.9(s，2H) 7.4(t，1H)7.5(m，1H) 7.9(d，1H)8.0(s，1H) 352.09 358 3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(2-甲 氧基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 1.3(t，3H)3.0(t，2H) 3.3(s，3H)3.8(t，2H) 3.9(q，2H)4.7(s，2H) 7.4(t，1H)7.5(ddd，1 H)7.9(dt，1H)8.0(t，1 H) 380.12 359 3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-甲基 硫基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 1.4(t，3 H)2.1(s，3H) 3.8(s，2 H)4.0(q，2H) 4.7(s，2H)7.4(t，1H) 7.5(ddd，1H)7.9(dt，1 H)8.0(t，1H) 382.07
360 3-(3-氯-苯基)-5-(5-乙氧基甲基- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 .2(t，3H)1.3(t，3H) 3.5(q，2H)4.0(q，2H) 4.7(s，2H)4.7(s，2H) 7.4(1，1H)7.5(ddd，1 H)7.9(dt，1H)8.0(t，1 H) 379.13 361 5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑- 5-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯 362 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，3，4]二唑 1.4(t 3H)4.2(q，2H) 4.7(s，2H)6.6(dd，1H) 7.1(d，1H)7.2(m，1H) 7.5(ddd，1H)7.6(d，1 H)8.0(dd，1H) 406.07 363 2-(3-氯-苯基)-5-(4-环丙基-5-呋 喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，3，4]二唑 0.9(m，2H)1.2(m，2 H)3.2(m，1H)4.8(s，2 H)6.6(m，1H)7.0(d，1 H)7.4(t，1H)7.5(m，1 H)7.6(m，1H)7.9(m， 1H)8.0(m，1H) 399.86
364 5-(3-氯-苯基)-3-{1-[4-乙基-5- (四氢-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基]-乙基}-[1，2，4]二 唑 1.3(t，3H)1.9(d，3H) 2.0(m，1H)2.1(m，1 H)2.3(m，1H)2.8(m， 1H)3.8(m，2H)4.0 (m，1H)4.1(m，1H) 5.0(m，1H)5.1(m，1 H)7.4(t，1H)7.6(m，1 H)8.0(m，1H)8.1(s，1 H) 406.04 365 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哒嗪 1.4(t，3H)1.9(d，3H) 4.1(m，2H)5.2(q，1H) 7.4(t，1H)7.5(m，1H) 7.8(m，1H)8.0(m，1 H)8.1(m，1H)9.4(m， 1H)9.5(s，1H) 414.12 366 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-吡啶 1.0(t，3H)1.9(d，3H) 3.7(m，2H)4.2(m，2 H)5.0(q，1H)7.1(m，2 H)7.4(t，1H)7.5(m，1 H)7.9(d，1H)8.1(s，1 H)8.5(m，2H) 427.06 367 5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇 1.3(t，3H)1.9(d，3H) 3.9(m，2H)5.1(q，1H) 6.7(d，1H)7.5(t，1H) 7.6(m，1H)7.7(m，1 H)7.7(s，1H)8.0(d，1 H)8.1(s，1H)13.1(s，1 H) 429.1 368 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯酚 1.2(t，3H)1.9(d，3H) 3.9(q，2H)5.1(q，1H) 6.9(d，2H)7.3(d，2H) 7.4(t，1H)7.5(m，1H) 7.9(m，1H)8.1(m，1 H)10.2(s，1H) 428.08
369 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基- 苯氧基甲基)-4-(四氢-呋喃-2- 基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 1.54(m，1H)1.86(1m，2 H)2.02(m，1H)3.71 (m，4H)3.79(m，1H) 4.13(m，3H)4.60(m，2 H)5.30(s，2H)6.82(m， 2H)6.92(m，2H)7.44 (t，1H)7.55(d，1H) 7.95(d，1H)8.07(s，1 H) 370 5-(3-氯-苯基)-3-[4-环丙基-5-(4- 甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4] 二唑 1.14(m，4H)3.10(s，1 H)3.75(s，3H)4.70(s， 2H)5.21(s，2H)6.82 (d，2H)6.95(d，2H) 7.45(t，1H)7.56(m，1 H)7.99(d，1H)8.10(s， 1H) 371 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.38(t，3H)4.27(q，2 H)4.64(s，2H)6.58(m， 1H)7.21(m，2H)7.53 (m，1H)7.59(m，1H) 8.06(m，1H) 372 3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑 1.29(t，3H)2.40(s，3 H)3.31(s，3H)3.99(m， 2H)4.56(s，2H)4.60 (s，2H)7.37(m，2H) 7.87(m，2H) 346 373 3-[4-乙基-5-(四氢-呋喃-2-基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- 5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 1.30(t，3H)1.97(m，1 H)2.10(m，1H)2.24 (m，1H)2.39(s，3H) 2.80(m，1H)3.79(m，1 H)3.86(m，1H)3.99 (m，1H)4.08(m，1H) 4.54(m，2H)4.98(m，1 H)7.36(m，2H)7.86 (m，1H)7.88(s，1H) 372
374 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-乙基-5- (4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二 唑 1.18(m，3H)1.95(d，3 H)3.81(s，3H)3.90(q， 2H)5.15(q，1H)6.94 (m，2H)7.35(m，1H) 7.45(m，3H)7.81(m，1 H)7.92(m，1H) 375 4-{5-[3-(2，5-二氟-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧 啶 1.43(t，3H)，4.64(q，2 H)，4.87(s，2H)，7.18 (m，2H)，7.72(m，1H)， 8.29(dd，1H)，8.89(d，1 H)，9.30(d，1H) 402.1 376 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧 啶 4.12(s，3H)，4.64(s，2 H)，7.21(t，1H)，7.57 (m，1H)，8.06(dd，1H)， 8.28(dd，1H)，8.92(d，1 H)，9.30(d，1H) 404.1 377 3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.03(s，1H)，7.92(d， 1H)，7.53(d，1H)，7.48 (m，2H)，7.40(t，1H)， 7.18(t，1H)，4.87(s， 2H)，3.72(s，3H). 390.96 378 5-(3-甲基硫基-苯基)-3-(4-甲基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.92(s，1H)，7.84(d， 1H)，7.53(m，2H)，7.43 (m，2H)，7.18(m，1H)， 4.53(s，2H)，3.73(s， 3H)，2.52(s，3H).
379 2-[5-(3-甲基硫基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]- 1H-苯并咪唑 380 5-(2，5-二甲基-苯基)-3-(4-甲基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.87(s，1H)，7.49(m， 2H)，7.22(m，3H)，4.56 (d，2H)，3.74(s，3H)， 2.61(s，3H)，2.37(s， 3H). 381 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基 -5-噻吩-2-基--4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.83(dd，1H)，7.49(m， 2H)，7.35(m，1H)，7.16 (m，2H)，4.53(s，2H)， 3.73(s，3H)，2.35(s， 3H).  388.10 382 5-(3-环丙基-苯基)-3-(4-甲基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.87(d，1H)，7.79(s， 1H)，7.51(m，2H)，7.40 (t，1H)，7.30(m，1H)， 7.20(m，1H)，4.53(s， 2H)，3.73(s，3H)，1.96 (m，1H)，1.04(m，2H)， 0.77(m，2H). 383 4-{5-[2(3-氯-苯基)-唑-4-基甲 基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶 8.80(d，2H)，8.02(dd， 1H)，7.88(dd，1H)，7.80 (s，1H)，7.60(d，2H)， 7.42(m，2H)，4.51(s， 2H)，3.64(s，3H).
384 4-[4-甲基-5-(5-噻吩-2-基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.82(bs，2H)，7.90(m， 1H)，7.66(m，3H)，7.22 (m，1H)，4.58(s，2H)， 3.73(s，3H). 385 4-{4-甲基-5-[5-(3-甲基硫基-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.81(m，2H)，7.95(s， 1H)，7.86(m，1H)，7.64 (m，2H)，7.45(m，2H)， 4.63(s，2H)，3.72(s， 3H)，2.55(3H). 386 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.83(d，2H)，8.11(s， 1H)，8.00(d，1H)，7.64( m，2H)，7.60(m，1H)， 7.49(t，1H)，4.64(s， 2H)，3.73(s，3H). 387 2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.82(d，2H)，8.74(d， 1H)，7.82(s，1H)，7.76 (d，1H)，7.64(d，2H)， 4.68(s，2H)，3.74(s， 3H)，2.68(s，3H). 388 1-{3[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苯基}-乙酮 8.67(s，1H)，8.29(d， 1H)8.20(d，1H)，7.68 (t，1H)，7.52(m，2H)， 7.20(m，1H)，4.58(s， 2H)，3.76(s，3H)，2.68 (s，3H). 389 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.81(dd，2H)，7.86(d， 1H)，7.64(m，2H)，7.39 (m，1H)，7.14(dd，1H)， 4.63(s，2H)，3.73(8， 3H)，2.39(s，3H). 383.09
390 2-甲基-4-[4-甲基-5-(5-间甲苯 基-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.68(dd，1H)，7.92(m， 2H)，7.52(bs，1H)，7.4 (m，3H)，4.61(s，2H)， 3.7(s，3H)，2.67(s，3H)， 2.44(s，3913H). 391 3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲 基硫基]-4-甲基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑 7.76(s，1H)，7.68(m 1H)，7.54(m，1H)，7.48 (m，1H)，7.40(m，2H)， 7.20(m，1H)，6.76(s， 1H)，4.56(s，2H)，3.70 (s，3H). 392 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3- 基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶 8.82(m，2H)，7.76(m， 1H)，7.65(m，3H)，7.41 (m，2H)，6.77(s，1H)， 4.61(s，2H)，3.69(s， 3H). 393 3-(4-丁基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 8.07(s，1H)，7.95(dd， 1H)，7.48(m，4H)，7.17 (dd，1H)，4.59(s，2H)， 4.05(t，2H)，1.67(m， 2H)，1.30(m，2H)，0.88 (t，3H). 394 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲氧基- 丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 8.01(d，1H)，7.91(dd， 1H)，7.48(m，4H)，7.12 (m，1H)，4.51(s，2H)， 4.17(t，2H)，3.34(t， 2H)，3.18(s，3H)，1.90 (m，2H).
395 3-(4-苄基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 8.09(s，1H)，7.97(dd， 1H)，7.57(m，1H)，7.47 (m，2H)，7.24(m，4H)， 7.06(m，3H)，5.37(s， 2H)，4.57(s，2H). 396 5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲 基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.10(d，1H)，8.03(dd， 1H)，7.55(m，4H)，7.38 (s，1H)，7.20(dd，1H)， 6.32(m，2H)，5.30(s， 2H)，4.60(s，2H). 457.02 397 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.93(m，1H)，8.78(m， 1H)，8.03(m，3H)，7.59 (m，1H)，7.51(m，2H)， 4.63(s，2H)，3.69(s， 3H). 398 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩 -3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.11(m，1H)，8.05(m， 1H)，7.74(m，1H)，7.59 (m，1H)，7.51(m，3H)， 4.57(s，2H)，3.71(s， 3H). 399 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-2-甲基-吡啶 8.69(d，1H)，8.10(s， 1H)，8.00(m，1H)，7.49 (m，4H)，4.63(s，2H)， 3.71(s，3H)，2.67(s， 3H). 400 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.08(m，1H)，7.51(m， 1H)7.21(m，1H)，4.59 (s，2H)，3.77(s，3H). 409.00
401 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.82(d，2H)，8.08(m， 1H)8.29(d，1H)，7.64 (d，2H)，7.56(m，1H)， 7.24(t，1H)，4.66(s， 2H)，3.75(8，3H). 404.07 402 3-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.92(s，1H)，8.76(d， 1H)，8.07(d，1H)，7.87 (d，1H)，7.36(m，3H)， 4.59(s，2H)，3.69(s， 3H)，2.39(s，3H). 403 5-(3-氯-苯基)-3-(5-噻吩-2-基-4- 噻吩-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为溶剂)： 8.05(m，1H)，8.00(dd， 1H)，7.75(dd，1H)，7.58 (m，1H)，7.54(m，1H)， 7.53(m，1H)，7.26(m， 1H)，7.22(m，1H)，6.86 (m，2H)，5.63(s，2H)， 4.51(s，2H). 404 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：8.08(m，1H)， 8.07(dd，1H)，7.75(m， 1H)，7.67(m，1H)，7.60 (m，2H)，7.28(dd，1H)， 4.57(s，2H)，4.27(m， 2H)，1.29(m，3H). 405.10 405 3-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.90(m，1H)，8.77(dd， 1H)，8.03(m，1H)，7.78 (m，1H)，7.48(m，1H)， 7.28(m，1H)，7.12(m， 1H)，4.73(s，2H)，3.68 (s，3H)，2.36(s，3H).
406 4-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.81(m，2H)，7.77(m， 1H)，7.62(m，2H)，7.31 (m，1H)，7.11(dd，1H)， 4.75(s，2H)，3.72(s， 3H)，2.37(s，3H). 407 4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.82(m，2H)，8.23(m， 1H)，7.71(m，2H)，7.65 (m，1H)，7.18(d，1H)， 4.66(s，2H)，3.75(s， 3H). 448.02 408 3-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.92(m，1H)，8.76(m， 1H)，8.22(m，1H)，8.05 (m，1H)，7.50(m，1H)， 7.48(m，1H)，7.17(ddd， 1H)，4.63(s，2H)，3.70 (s，3H). 409 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.23(dd，1H)，7.70(m， 1H)，7.52(m，2H)，7.19 (m，2H)，4.49(s，2H)， 3.77(s，3H). 452.90 410 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯 基-[1，2，4]二唑 8.06(d，2H)7.34(d， 1H)，7.51(m，5H)，4.68 (s，2H)，3.68(s，3H). 411 3-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.92(s，1H)，8.78(d， 1H)8.05(d，1H)，7.93 (d，1H)，7.91(d，1H)， 7.50(m，2H)，7.28(t， 1H)，4.64(s，2H)，3.70 (s，3H).
412 4-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.82(d，2H)，7.93(d， 1H)7.90(d，1H)，7.64 (d，2H)，7.52(m，1H)， 7.33(m，1H)，4.64(s， 2H)，3.73(s，3H). 413 5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩 -3-基4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 7.90(d，1H)7.82(d， 1H)，7.74(d，1H)，7.51 (m，3H)，4.58(s，2H)， 3.71(s，3H). 414 3-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.91(s，1H)，8.78(d， 1H)8.23(d，1H)，8.04 (d，1H)，7.66(d，1H)， 7.49(m，2H)，4.60(s， 2H)，3.69(s，3H). 415 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.22(d，1H)7.74(d， 1H)，7.63(d，1H)，7.49 (m，3H)，4.54(s，2H)， 3.70(s，3H). 416 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.92(s，1H)，8.78(d， 1H)8.65(d，1H)，8.04 (t，2H)，7.89(d，1H)， 7.51(m，1H)，4.69(s， 2H)，3.71(s，3H). 417 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.82(d，2H)，8.65(d， 1H)8.02(s，1H)，7.89 (d，1H)，7.64(d，2H)， 4.70(s，2H)，3.74(s， 3H).
418 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.64(d，1H)8.01(s， 1H)，7.88(d，1H)，7.75 (d，1H)，7.52(m，2H)， 4.62(s，2H)，3.72(s， 3H). 419 4-[4-甲基-5-(5-苯基-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶 8.82(d，2H)，8.12(d， 2H)7.63(m，3H)，7.55 (m，2H)，4.63(s，2H)， 3.72(s，3H). 420 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯 基-[1，2，4]二唑 8.11(d，2H)7.74(d， 1H)，7.57(m，1H)，7.52 (m，4H)，4.56(s，2H)， 3.70(s，3H). 421 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5- 噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：8.21(m，1H)， 8.02(m，1H)，7.82(m， 1H)，7.68(m，1H)，7.56 (m，1H)，7.33(t，1H)， 4.50(s，2H)，3.82(s， 3H). 422 3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲 基硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑 (CD3OD作为溶剂)： 7.84(s，1H)，7.75 (m ， 2H)，7.60(m，1H)7.50 (m，2H)，7.27(m，1H)， 6.92(s，1H)，4.51(s， 2H)，4.23(q，2H)，1.33 (t，3H). 404.05 423 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.64(d，1H)，8.01(s， 1H)7.98(d，1H)，7.54 (d，1H)，7.50(d，1H)， 7.20(m，1H)，4.61(s， 2H)，3.76(s，3H). 392.00
424 4-{5-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}吡啶 8.83(d，2H)，7.85(d， 1H)7.78(d，1H)，7.62 (d，2H)，7.46(m，1H)， 7.22(m，1H)，4.76(s， 2H)，3.72(s，3H). 425 3-(3-氟-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩 -3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 7.84(d，1H)7.74(m， 1H)，7.51(m，3H)，7.24 (m，1H)，4.70(s，2H)， 3.70(s，3H). 426 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：7.89(m，2H)， 7.76(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.47(m，2H)，7.27 (m，1H)，4.55(s，2H)， 4.25(q，2H)，2.41(s， 3H)，1.32(s，3H) 384.13 427 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑 (CD3OD作为 溶剂)：7.85(m，1H)， 7.75(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.27 (m，1H)，7.22(m，1H)， 4.57(s，2H)，4.27(q， 2H)，2.36(s，3H)，1.33 (s，3H). 402.09 428 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-呋喃-2-基 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 (CD3OD作为 溶剂)：8.75(m，2H)， 8.04(m，2H)，7.78(m， 2H)，7.66(m，1H)，7.60 (m，1H)，7.37(m，1H)， 6.30(m，2H)，5.42(s， 2H)，4.56(s，2H). 452.10
429 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.80(m，2H)，8.09(m， 1H)7.98(m，1H)，7.58 (m，3H)，7.50(dd，1H)， 4.69(s，2H)，4.12(m， 2H)，1.36(m，3H). 430 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 (CD3OD作为 溶剂)：8.87(s，1H)， 8.77(d，1H)，8.07(m， 3H)，7.67(m，2H)，7.61 (dd，1H)，4.62(s，2H)， 4.13(m，2H)，1.26(m， 3H). 400.12 431 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩 -3-基4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：7.79(m，3H)， 7.67(m，2H)，7.51(m， 2H)，4.56(s，2H)，4.22 (q，2H)，1.30(t，3H). 405.07 432 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-呋喃-2-基 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 (CD3OD作为 溶剂)：8.86(s，1H)， 8.76(d，1H)，8.07(m， 1H)，8.01(m，2H)，7.64 (m，3H)，7.36(s，1H)， 6.29(s，2H)，5.37(s， 2H)，4.55(s，2H). 452.12 433 3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：7.87(m，2H)， 7.73(m，1H)，7.63(m， 1H)，7.45(m，3H)，7.25 (m，1H)，6.31(m，2H)， 5.42(s，2H)，4.49(s， 2H)，2.40(s，3H). 436.16
434 5-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-(4-呋喃 -2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑 (CD3OD作为 溶剂)：7.75(dd，1H)， 7.69(m，1H)，7.66(m ， 1H)，7.41(m，1H)，7.38 (m，1H)，7.25(m，2H)， 6.32(s，2H)，5.44(s， 2H)，4.51(s，2H)，2.36 (s，3H). 454.12 435 5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 8.23(s，1H)，8.09(m， 1H)，7.97(m，1H)，7.48 (m，1H)，7.45(m，1H)， 7.37(s，1H)，6.39(m， 1H)，6.34(m，1H)，5.12 (s，2H)，4.55(s，2H). 375.09 436 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.92(s，1H)，8.78(d， 1H)8.43(s，1H)，8.35 (d，1H)，8.05(d，1H)， 7.91(d，1H)，7.72(t， 1H)，7.52(m，1H)，4.67 (s，2H)，3.71(s，3H). 376.20 437 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.82(d，2H)，8.43(s， 1H)8.35(d，1H)，7.90 (t，1H)，7.64(d，2H)， 4.68(s，2H)，3.74(s， 3H). 376.10 438 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.42(s，1H)，8.35(d， 1H)7.89(d，1H)，7.72 (m，2H)，7.52(s，1H)， 4.61(8，2H)，3.73(s， 3H).
439 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.08(m，1H)，7.54(m， 2H)，7.48(d，1H)，7.20 (m，2H)，4.69(s，2H)， 4.18(m，2H)，1.39(t， 3H). 423.12 440 2-氯-4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.64(d，1H)，8.02(s， 1H)，7.89(d，1H)，7.53 (d，1H)，7.48(d，1H)， 7.20(t，1H)，4.69(s， 2H)，4.17(m，2H)，1.40 (t，3H). 406.00 441 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.23(s，1H)，7.66(d， 1H)，7.53(d，1H)，7.48 (m，2H)，7.19(t，1H)， 4.63(s，2H)，4.17(m， 2H)，1.40(t，3H). 376.10 442 3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑 7.93(m，2H)，7.71(m， 1H)，7.49(m，2H)，7.42 (m，2H)，4.63(s，2H)， 4.10(q，2H)，2.43(s， 3H)，1.36(t，3H). 384.10 443 4-[4-乙基-5-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.80(m，2H)，7.91(m， 2H)，7.60(m，2H)，7.41 (m，2H)，4.68(s，2H)， 4.09(m，2H)，2.43(s， 3H)，1.29(s，3H). 379.20
444 3-[4-乙基-5-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 (CD3OD作为 溶剂)：8.87(s，1H)， 8.77(d，1H)，8.02(m， 1H)，7.92(m，2H)，7.49 (m，1H)，7.42(m，2H)， 4.67(s，2H)，4.05(q， 2H)，2.43(s，3H)，1.35 (t，3H). 379.20 445 3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑 7.88(dd，1H)，7.71(m， 1H)，7.49(m，2H)，7.28 (m，1H)，7.14(dd，1H)， 4.66(s，2H)，4.11(q， 2H)，2.39(s，3H)，1.34 (t，3H). 446 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.80(m，2H)，7.86(m， 1H)，7.60(m，2H)，7.38 (m，1H)，7.14(dd，1H)， 4.70(s，2H)，4.11(q， 2H)，2.39(s，3H)，1.36 (t，3H). 398.20 447 3-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.87(s，1H)，8.76(d， 1H)，8.01(m，1H)，7.88 (m，1H)，7.49(m，1H)， 7.28(m，1H)，7.14(dd， 1H)，4.69(s，2H)，4.07 (q，2H)，2.39(q，2H)， 1.35(t，3H). 448 3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑- 3-基甲基硫基]-5-吡啶-4-基- [1，2，4]三唑-4-基胺 (DMSO-D6作为溶剂)： 8.75(dd，2H)，8.05(m， 4H)，7.79(m，1H)，7.66 (dd，1H)，6.33(s，2H)， 4.65(s，2H). 387.05
449 4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.81(dd，2H)，8.24(m， 1H)，7.71(m，1H)，7.61 (m，2H)，7.18(dd，1H)， 4.72(s，2H)，4.13(m， 2H)，1.29(m，3H). 464.02 450 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.75(m，2H)，7.51(m， 3H)，7.16(m，1H)，4.64 (s，2H)，3.70(s，3H). 451 3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.42(s，1H)，8.35(d， 1H)，7.89(d，1H)，7.71 (t，1H)，7.54(d，1H)， 7.48(d，1H)，7.20(t， 1H)，4.68(s，2H)，4.16 (m，2H)，1.40(t，3H). 395.10 452 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯 基-[1，2，4]二唑 8.13(d，2H)，7.49(br m，5H)，7.20(m，1H)， 4.65(s，2H)，4.16(m， 2H)，1.40(t，3H). 370.09 453 4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲氧基- 吡啶 8.36(d，1H)，7.51(br m，3H)，7.42(s，1H)， 7.19(m，1H)，4.68(s， 2H)，4.16(m，2H)，1.42 (t，3H). 454 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.06(s，1H)，7.95(d， 1H)，7.54(m，1H)，7.49 (m，1H)，7.42(m，2H)， 7.20(m，1H)，4.78(s， 2H)，4.17(q，2H)，1.41 (t，3H).
455 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3- 基甲基硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶 8.82(m，2H)，7.76(m， 1H)，7.66(m，1H)，7.60 (m，2H)，7.41(m，2H)， 6.78(s，1H)，4.65(s， 2H)，4.07(q，2H)，1.40 (t，3H). 399.10 456 2-甲基4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.73(d，1H)，7.81(s， 1H)，7.75(s，2H)，7.51 (m，2H)，4.60(s，2H)， 3.71(s，3H)2.68(s， 3H). 457 4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡 啶 8.73(d，1H)，7.82(s， 1H)，7.76(d，1H)，7.54 (d，1H)，7.48(d，1H)， 7.29(m，1H)，4.68(s， 2H)，4.16(m，2H)，2.68 (s，3H)，1.41(t，3H). 458 5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.78(d，1H)，7.53(t， 2H)，7.48(d，1H)，7.18 (m，2H)，4.74(s，2H)， 4.17(m，2H)，1.41(t， 3H). 376.00 459 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.82(d，2H)，8.09(m， 1H)，7.58(m，3H)，7.24 (m，1H)，4.73(s，2H)， 4.13(m，2H)，1.41(t， 3H). 418.10
460 4-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡 啶 8.82(d，2H)，8.75(d， 1H)，7.84(s，1H)，7.76 (d，1H)，7.60(d，2H)， 4.74(s，2H)，4.13(m， 2H)，1.41(t，3H). 461 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-苄腈 8.11(s，1H)，7.97(m， 3H)，7.83(d，1H)， 7.63(m，3H)，7.50(t， 1H)，4.63(s，2H)和 3.68(s，3H) 462 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.67(m，1H)，7.50 (m，5H)，4.61(s，2H) 和3.66(s，3H). 463 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.55(m，6H)，4.61 (s，2H)和3.64(s，3H). 464 4-{5-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基甲基硫基]-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.80(dd，2H)，8.05(m， 1H)，7.59(m，2H)，7.47 (s，2H)，4.73(s，2H)， 4.11(m，2H)，1.32(m， 3H). 465 5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.06(dd，1H)，7.50(m， 4H)，7.19(dd，1H)，4.68 (s， 2H)，4.17(q，2H)， 1.39(t，3H).
466 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.80(dd，2H)，7.79(m， 1H)，7.60(m，2H)，7.28 (m，1H)，4.68(s，2H)， 4.11(q，2H)，1.39(t， 3H). 406.10 467 4-{5-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基甲基硫基]-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 7.80(m，1H)，7.52(m， 1H)，7.48(m，1H)，7.20 (m，4H)，4.68(s，2H)， 4.17(m，2H)，1.40(t， 3H). 468 5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.07(dd，1H)，7.71(dd， 1H)，7.49(m，4H)，4.69 (s，2H)，4.12(m，2H)， 1.38(t，3H). 469 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.80(m，1H)，7.72(m， 1H)，7.49(m，2H)，7.28 (m，2H)，4.68(s，2H)， 4.12(q，2H)，1.37(t， 3H). 406.10 470 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-丙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.80(dd，2H)，8.11(m， 1H)，7.99(m，1H)，7.57 (m，3H)，7.48(t，1H)， 4.70(s，2H)，3.99(q， 2H)，1.72(m，2H)，0.91 (t，3H). 471 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.80(dd，2H)，7.87(dd， 1H)，7.58(m，2H)，7.39 (m，1H)，7.15(q，1H)， 4.70(s，2H)，4.01(m， 2H)，2.40(s，3H)，1.70 (m，2H)，0.87(t，3H).
472 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.91(d，1H)，7.67(d， 1H)，7.52(d，1H)，7.48 (d，1H)，7.20(m，2H)， 4.62(s，2H)，4.18(m， 2H)，1.38(t，3H). 376.10 473 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.90(s，1H)，7.74(d， 1H)，7.67(d，1H)，7.52 (m，2H)，7.21(m，1H)， 4.60(s，2H)，3.71(s， 3H)2.68(s，3H). 474 4-[4-甲基-5-(3-噻吩-3-基- [1，2，4]二唑-5-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.82(d，2H)，8.05(s， 1H)，7.61(m，3H)，7.44 (m，1H)，4.73(s，2H)， 3.70(s，3H). 475 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.05(s，1H)，7.73(d， 1H)，7.62(d，1H)，7.51 (s，2H)，7.44(m，1H)， 4.66(s，2H)，3.68(s， 3H). 476 5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.05(d，1H)，7.62(d， 1H)，7.53(d，1H)，7.47 (d，1H)，7.44(m，1H)， 7.19(m，1H)，4.75(s， 2H)，4.15(m，2H)，1.40 (t，3H). 376.10 477 5-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-噻吩-3-甲 腈 8.18(d，1H)，8.03(d， 1H)，7.51(m，1H)，7.46 (m，1H)，7.18(m，1H)， 4.63(s，2H)，4.16(q， 2H)，1.40(t，3H). 401.00
478 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-苯基)- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.13(s，1H），8.01(d， 1H)，7.52(m，4H)，7.34 (t，1H)，7.27(m，1H)， 4.63(s，2H)和3.54(s， 3H). 479 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氟-苯基)- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.52(m，5H)，7.27 (m，1H)，4.62(s，2H) 和3.66(s，3H). 403.00 480 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氟-苯基)- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.59(m，4H)，7.49 (t，1H)，7.22(m，H)， 4.61(s，2H)和3.64(s， 3H). 403.10 481 3-(5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- 5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.87(m，2H)，7.72 (s，1H)，7.58(d，1H)， 7.45(m，3H)，4.60(s， 2H)和3.85(s，3H). 482 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-甲氧基- 苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.59(dd，1H)，7.49 (t，1H)，7.44(t，1H)，7.2 (m，2H)，7.05(dd，1H)， 4.60(s，2H)，3.88(s， 3H)和3.65(s，3H). 483 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基- 苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.59(m，3H)，7.49 (t，1H)，7.03(d，2H)， 4.59(s，2H)，3.89(s， 3H)和3.63(s，3H). 415.00
484 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑 7.86(dd，1H)，7.59(m， 1H)，7.37(m，1H)，7.14 (m，2H)，6.58(q，1H)， 4.63(s，2H)，4.26(q， 2H)，2.39(s，3H)，1.37 (t，3H). 386.10 485 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基-[1，2，4]二唑 7.91(m，2H)，7.59(m， 1H)，7.40(m，2H)，7.10 (q，1H)，6.58(q，1H)， 4.61(s，2H)，4.24(q， 2H)，2.43(s，3H)，1.36 (t，3H). 368.20 486 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二 唑 7.97(m，1H)，7.47(m， 1H)，7.16(t，1H)，4.72 (d，2H)，4.16(m，2H)， 2.41(d，3H)，1.37 (m，3H). 487 3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5- 吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基胺 (CD3OD作为 溶剂)：8.72(m，2H)， 8.17(m，2H)，7.86(dd， 1H)，7.49(m，1H)，7.23 (dd，1H)，4.59(s，2H)， 2.35(s，3H). 488 3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5- 噻吩2-基-[1，2，4]三唑-4-基胺 (CD3OD作为 溶剂)：8.05(s，1H)， 7.84(dd，1H)，7.69(m， 1H)，7.47(m，1H)，7.22 (m，2H)，4.52(s，2H)， 2.33(s，3H).
489 3-吡啶-4-基-5(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- [1，2，4]三唑-4-基胺 (CD3OD作为 溶剂)：8.73(dd，2H)， 8.17(dd，2H)，7.89(m， 2H)，7.46(m，2H)，4.58 (s，2H)，2.389(s，3H). 490 3-噻吩-2-基-5-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- [1，2，4]三唑-4-基胺 (CD3OD作为 溶剂)：8.05(dd，1H)， 7.87(d，2H)，7.70(dd， 1H)，7.45(m，2H)，7.23 (q，1H)，4.50(s，2H)， 2.39(s，3H). 491 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.23(m，1H)，7.66(m， 1H)，7.60(m，1H)，7.47 (m，1H)，7.11(m，1H)， 6.60(m，1H)，4.61(s， 2H)，4.26(q，2H)，1.38 (t，3H). 360.10 492 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.11(m，1H)，8.00(m， 1H)，7.59(m，2H)，7.51 (t，1H)，7.12(m，1H)， 6.60(m，1H)，4.63(s， 2H)，4.26(q，2H)，1.38 (t，3H). 389.00 493 4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡 啶 8.73(d，1H)，7.82(s， 1H)，7.75(m，1H)，7.60 (m，1H)，7.12(m，1H)， 6.60(m，1H)，4.65(s， 2H)，4.26(q，2H)，2.68 (s，3H)，1.39(t，3H).
494 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.80(m，1H)，7.61(m， 1H)，7.29(m，2H)，7.12 (m，1H)，6.60(m，1H)， 4.65(s，2H)，4.28(q， 2H)，1.39(t，3H). 390.09 495 4-[4-乙基-5-(5-噻吩-3-基-异 唑-3-基甲基硫基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基]-吡啶 8.81(m，2H)，7.63(m， 1H)，7.59(m，2H)，7.41 (m，2H)，6.58(s，1H)， 4.63(s，2H)，4.06(q， 2H)，1.38(t，3H). 371.00 496 4-乙基-3-呋喃-2-基-5-(5-噻吩- 3-基-异唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑 7.77(m，1H)，7.60(m， 1H)7.40(m，2H)，7.10 (m，1H)，6.60(m，1H)， 6.55(s，1H)，4.58(s， 2H)，4.21(q，2H)，1.38 t，3H). 359.10 497 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氯-苯 基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.60(d，1H)，7.54 (s，3H)，7.47(t，1H)， 4.69(s，2H)，4.06(q，2H) 和1.36(t，3H). 498 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-对甲 苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.13(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.53(m，4H)，7.20 (d，2H)，4.68(s，2H)， 4.03(q，3H)，2.45(s， 1H)和1.32(t，3H). 499 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-间甲 苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.29- 7.50(m，5H)，4.66(s， 2H)，4.02(q，2H)，2.45 (s，1H)和1.32(t，3H).
500 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-硝 基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.52(s，1H)，8.40(d， 1H)，8.12(s，1H)，8.05 (dd，2H)，7.76(t， 1H)，7.60(d，1H)，7.50 (t，1H)，4.72(s，2H)， 4.10(q，2H)和1.41(t， 3H). 501 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5- 基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶 7.80(m，2H)，7.78(m， 1H)，7.65(m，1H)，7.59 (m，2H)，7.40(m，2H)， 6.65(s，1H)，4.67(s， 2H)，3.64(s，3H). 502 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，5-二氟-苯 基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.14(s，1H)，8.02(d， 1H)，7.60(d，1H)，7.52 (t，1H)，7.32(m，1H)， 7.23(m，2H)，4.70(s， 2H)，3.96(q，2H)和 1.27(t，3H). 503 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.06(d， 1H)，7.63(s，1H)，7.58 (d，1H)，7.49(m，4H)， 7.23(m，2H)，4.68(s， 2H)，4.04(q，2H)和 1.34(t，3H). 504 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.13(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.3(m，6H)，4.68(s， 2H)，4.03(q，2H)和 1.34(t，3H).
505 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基 甲基硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶 8.78(d，2H)，7.55(m， 3H)，7.44(m，1H)，7.29 (m，3H)，4.69(s，2H)， 4.04(q，2H)和1.34(t， 3H). 506 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲基 硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑 7.55(s，1H)，7.50(d， 1H)，7.44(m，2H)，7.28 (m，3H)，7.18(dd，1H)， 4.64(s，2H)，4.10(q， 2H)和1.35(t，3H). 404.00 507 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲基 硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑 7.58(s，1H)，7.53(s， 1H)，7.40(m，1H)，7.27 (m，3H)，7.10(d，1H)， 6.68(d，1H)，4.62(s， 2H)，4.19(q，2H)和 1.33(t，3H). 388.00 508 5-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-(4-乙基 -5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.83(s，1H)，7.53(d， 1H)，7.44(m，2H)，7.32 (d，1H)，7.18(t，2H)， 4.63(s，2H)，4.17(q， 2H)，2.37(s，3H)，1.38 (t，3H). 509 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5- 基甲基硫基]-1-乙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶 8.80(m，2H)，7.78(m， 1H)，7.66(m，1H)，7.57 (m，2H)，7.41(m，2H)， 6.67(s，1H)，4.71(s， 2H)，4.03(q，2H)，1.36 (t，3H).
510 3-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲 基硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑 7.78(s，1H)，7.64(m， 1H)7.52(m，1H)，7.41 (m，3H)，7.18(m，1H)， 6.65(s，1H)，4.66(s， 2H)，4.08(q，2H)，1.36 (t，3H). 404.00 511 3-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5-基甲 基硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基- 4H-[1，2，4]三唑 7.77(s，1H)，7.64(d， 1H)，7.59(m，1H)，7.39 (m，2H)，7.10(m，1H)， 6.62(s，1H)，6.59(m， 1H)，4.65(s，2H)，4.17 (q，2H)，1.35(t，3H). 388.10 512 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 513 5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙 基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 (DMSO-D6作为溶剂)： 7.82(dd，1H)，7.65(d， 1H)，7.58(m，1H)，7.25 (m，1H)，4.60(s，2H)， 4.16(q，2H)，1.24(t， 3H). 514 4-{5-[5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.78(d，2H)，7.71(d， 2H)，7.68(m，1H)，4.67 (s，2H)，4.10(q，2H)， 1.21(t，3H).
515 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-异唑-3-基甲基硫基]-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.81(m，2H)，7.73(m， 1H)，7.60(m，2H)，7.21 (m，1H)，7.07(m，1H)， 6.76(m，1H)，4.63(s， 2H)，4.02(q，2H)，2.40 (s，3H)，1.38(t，3H). 516 4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-异唑-3-基甲基硫基]-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.71(d，1H)，7.53(m， 1H)，7.47(m，1H)，7.46 (m，2H)，7.07(m，1H)， 6.77(d，1H)，4.63(s， 2H)，4.12(q，2H)，2.40 (s，3H)，1.39(t，3H). 517 4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-异唑-3-基甲基硫基]-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.72(d，1H)，7.60(m， 1H)，7.10(m，1H)，7.05 (m，2H)，6.77(d，1H)， 6.60(m，1H)，4.61(s， 2H)，4.21(q，2H)，2.39 (s，3H)，1.38(t，3H). 518 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-三氟 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.60(d，1H)，7.50 (t，1H)，4.72(s，2H)，4.12 (q，2H)和1.42(t，3H).   391.00 519 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.05(s，1H)，7.94(d， 1H)，7.50(d，1H)，7.43 (t，1H)，4.83(s，2H)，4.13 (q，2H)和1.44(t，3H). 520 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.23(s，1H)，7,65(d， 1H)，7.48(m，1H)，4.69 (s，2H)，4.12(q，2H)和 1.41(t，3H).
521 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-3-基-[1，2，4]二唑 8.05(s，1H)，7,61(d， 1H)，7.43(m，1H)，4.81 (s，2H)，4.12(q，2H)和 1.43(t，3H). 522 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-氟 -苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.12(d，1H)，8.00(d， 1H)，7.52(m，4H)，7.25 (m，2H)，4.67(s，2H)， 4.06(q，2H)，1.31(t， 3H). 523 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-氟 -苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 8.10(s，1H)，7.99(d， 1H)，7.59 (m，4H)，7.48 (t，1H)，7.22(d，1H)， 4.67(s，2H)，4.01(q， 2H)，1.30(t，3H). 524 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.91(s，1H)，7,68(d， 1H)，7.21(m，1H)，4.67 (s，2H)，4.13(q，2H)和 1.41(t，3H). 525 3{3-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-4-乙基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄腈 8.35(m，2H)，7.89(d， 1H)，7.87(t，1H)，7.58 (d，1H)，7.09(d，1H)， 4.70(s，2H)，4.00(q， 2H)，1.27(t，3H). 526 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑-2-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.82(d，2H)，8.01(d， 1H)，9.93(tm，1H)，7.59 (m，2H)，7.52(m，1H)， 7.47(m，1H)，4.83(s， 2H)，4.11(q，2H)，1.40 (t，3H). 400.10
527 2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，3，4]二唑 8.00(s，1H)，7.89(d， 1H)，7.60(m，1H)，7.50 (m，1H)，7.44(m，1H)， 7.13(m，1H)，6.60(m， 1H)，4.76(s，2H)，4.25 (q，2H)，1.38(t，3H). 389.00 528 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲 氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，2，4] 二唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.57(m，3H)，7.51 (t，1H)，7.05(d，2H)， 4.67(s，2H)，4.02(q， 2H)，3.89(s，3H)，1.31 (t，3H). 529 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-5-甲基 -苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.02(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.52 (d，1H)，7.35(d，2H)， 7.23(s，1H)，7.22(d， 1H)，6.19(s，1H)，6.04 (s，1H)，5.13(s，2H)， 4.61(s，2H)，2.37(s， 3H). 530 4-[3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡 啶 8.74(d，1H)，7,81(s， 1H)，7.74(d，1H)，4.74 (s，2H)，4.12(q，2H ) 2.69(s，1H)和1.42(t， 3H). 531 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑 7.70(d，1H)，7,60(s， 1H)，7.44(t，1H)，7.16 (d，1H)，4.70(s，2H)， 4.12(q，2H)，3.90(s， 3H)和1.41(t，3H).
532 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3- (3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑 7.63(d，1H)，7,56(s， 1H)，7.39(t，1H)，7.07 (d，1H)，4.82(s，2H)， 4.12(q，2H)和1.42(t， 3H). 533 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻 吩-2-基-[1，2，4]二唑 7.77(s，1H)，7,52(d， 1H)，7.16(m，1H)，4.79 (s，2H)，4.13(q，2H)和 1.42(t，3H). 534 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.07(dd，1H)，7.56(m， 1H)，7.24(dd，1H)，4.73 (s，2H)，4.13(q，2H)和 1.42(t，3H). 535 3-[3-((4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基)-苄腈 8.40(s，1H)，8.34(d， 1H)，7.91(d，1H)，7.01 (t，1H)，4.73(s，2H)， 4.12(q，2H)和1.42(t， 3H). 381.10 536 3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲 基硫基]-4-乙基-5-三氟甲基- 4H-[1，2，4]三唑 7.75(s，1H)，7.63(m， 1H)，7.40(m，2H)，6.73 (s，1H)，4.65(s，2H)， 4.07(q，2H)和1.40(t， 3H). 537 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲基 硫基]-4-乙基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑 7.58(s，1H)，7.46(d， 1H)，7.32(d，3H)，4.74 (s，2H)，4.09(q，2H)和 1.39(t，3H). 538 4-乙基-3-(5-噻吩-3-基异唑- 3-基甲基硫基)-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑 7.78(s，1H)，7.39(m， 1H)，6.53(d，1H)，4.63 (s，2H)，4.07(q，2H)和 1.39(t，3H).
539 4-{3-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡 啶 8.73(d，1H)，7.83(s， 1H)，7.76(d，1H)，7.47 (m，3H)，7.27(s，1H)， 4.65(s，2H)，3.67(s， 3H)，2.69(s，3H). 540 4-{3-[5-(3-氯-苯基)4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡 啶 8.74(d，1H)，7.82(s， 1H)，7.67(d，1H)，7.56 (d，1H)，7.51(m，1H)， 7.48(m，1H)，7.46(s， 1H)，4.65(s，2H)，3.67 (s，3H)，2.69(s，3H). 541 4-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- [1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡 啶 8.73(d，1H)，7.82(s， 1H)，7.75(d，1H)，7.63 (d，2H)，7.51(d，2H)， 4.65(s，2H)，3.65(s， 3H)，2.69(s，3H). 542 4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基]-[1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基 -吡啶 8.73(d，1H)，7.83(s， 1H)，7.45(d，1H)，7.61 (d，2H)，7.04(d，2H)， 4.62(s，2H)，3.89(s， 3H)，3.64(s，3H)，2.69 (s，3H). 543 4-[3-(4-乙基-5-对甲苯基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡 啶 8.74(d，1H)，7.85(s， 1H)，7.77(d，1H)，7.51 (d，2H)，7.32(d，2H)， 4.70(s，2H)，4.03(q， 2H)，2.70(s，3H)，2.45 (s，3H)，1.31(t，3H).
544 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 (DMSO-D6作为溶剂)： 7.93(m，1H)，7.86(m， 2H)，7.80(m，1H)，7.67 (m，2H)，7.25 (m，1H)， 4.61(s，2H)，4.16(q， 2H)，1.24(t，3H). 388.10 545 4-{4-乙基-5-[5-(3-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.78(bs，2H)，7.92(m， 2H)，7.71(d，2H)，7.68 (m，1H)，7.27(m，1H)， 4.70(s，2H)，4.10(q， 2H)，1.39(t，3H). 383.10 546 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氟-苯 基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.50 (t，1H)，7.21(m，2H)， 7.00(t，1H)，4.68(s， 2H)，4.07(q，2H)，1.35 (t，3H). 547 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，6-二氟-苯 基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.02(d， 1H)，7.59(m，2H)，7.52 (d，1H)，7.41(d，1H)， 7.04(d，1H)，4.73(s， 2H)，4.21(q，2H)，1.42 (t，3H). 548 2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-苯 酚 9.89(s，1H)，7.70(s， 1H)，7.56(d，1H)，7.54 (d，1H)，7.30(m，1H)， 7.18(m，1H)，6.98(d， 1H)，4.66(s，2H)，4.12 (q，2H)，2.34(s，3H)， 1.37(t，3H). 399.90
549 3-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3- 基]-乙基硫基}-4-乙基-5-呋喃- 2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.73(bs，1H)，7.59(m， 2H)，7.41(m，2H)，7.10 (dd，1H)，6.59(m，2H)， 5.05(q，1H)，4.13(q， 2H)，1.91(d，3H)，1.27 (t，3H). 401.10 550 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑- 3-基]-乙基硫基}-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.8(dd，2H)，7.74(bs， 1H)，7.63(m，1H)，7.57 (dd，2H)，7.40(m，2H)， 6.62(s，2H)，5.15(q， 1H)，4.05(q，2H)，1.95 (d，3H)，1.34(t，3H). 551 3-[5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- 5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.52 (d，2H)，7.49(d，1H)， 7.01(d，2H)，4.69(s， 2H)，4.02(q，4H)，1.82 (m，2H)，1.51(q，2H)， 1.32(t，3H)，1.01(t， 3H). 552 3-(5-苯并[1，3]间二氧环戊烯 (dioxol)-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯 基)-[1，2，4]二唑 8.12(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.51 (d，1H)，7.09(d，2H)， 6.96(s，1H)，6.08(s， 2H)，4.67(s，2H)，4.02 (q，2H)，1.31(t，3H). 553 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二 唑 8.11(s，1H)，7.48(m， 2H)，7.16(t，1H)，4.63 (s，2H)，4.13(q，2H)， 2.82(s，3H)，1.37(t， 3H). 391.90
554 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 (DMSO-D6作为溶剂： 8.21(m，2H)，7.51(m， 2H)，7.21(m，3H)，4.63 (s，2H)，4.16(q，2H)， 1.38(t，3H). 555 4-乙基-3-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-异唑-3-基]-乙基硫基}-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.71(dd，1H)，7.59(dd， 1H)，7.26(m，1H)，7.06 (m，2H)，6.66(d，1H)， 6.58(dd，1H)，5.06(q， 1H)，4.13(q，2H)，2.39 (s，3H)，1.91(d，3H)， 1.28(t，3H). 556 4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基- 苯基)-异唑-3-基]-乙基硫 基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.79(dd，2H)，7.71(dd， 1H)，7.59(dd，2H)，7.23 (m，1H)，7.06(m，1H)， 6.64(d，1H)，5.15(q， 1H)，4.01(q，2H)，2.39 (s，3H)，1.94(d，3H)， 1.30(t，3H). 410.10 557 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲 基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.66(s，1H)，7.58 (d，1H)，7.52(t，1H)， 7.37(s，1H)，4.69(s， 2H)，4.09(q，2H)，3.93 (s，3H)，1.37(t，3H). 558 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲 基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.57(d，1H)，7.51 (t，1H)，7.17(s，1H)， 7.04(s，1H)，4.69(s， 2H)，4.56(q，2H)，4.12 (s，3H)，1.40(t，3H).
559 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4] 二 唑 8.12(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.65(s，1H)，7.57 (d，1H)，7.48(d，2H)， 4.60(s，2H)，4.50(q， 2H)，3.79(s，3H)，1.36 (t，3H). 560 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-异 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.81(bs，2H)，7.70(m， 1H)，7.61(m，3H)，7.44 (m，2H)，4.65(s，2H)， 4.09(q，2H)，2.31(s， 3H)，1.40(t，3H). 561 3-[5-(3-氯-苯基)4-甲基-异唑 -3-基甲基硫基]-4-乙基-5-呋喃- 2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.70(s，1H)，7.60(m， 2H)，7.43(m，2H)，7.10 (m，1H)，6.59(m，1H)， 4.59(s，2H)，4.23(q， 2H)，2.28(s，3H)，1.38 (t，3H). 562 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二 唑 7.61(d，1H)，7.49(m， 2H)，7.22(m，2H)，4.59 (s，2H)，4.16(q， 2H)，2.32(s，3H)，1.38(t， 3H). 563 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲 基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.13(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.52 (d，1H)，7.45(d，1H)， 7.02(d，1H)，4.69(s， 2H)，3.97(q，2H)，2.32 (s，3H)，1.28(t，3H).
564 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(5-甲 基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，8.01(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.51 (t，1H)，7.28(s，1H)， 6.83(d，1H)，4.64(s， 2H)，4.14(q，2H)，2.56 (s，3H)，1.39(t，3H). 565 4-{5-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-异 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.81(d，2H)，7.99(m， 1H)，7.90(m，1H)，7.60 (m，2H)，7.48(m，2H)， 4.65(s，2H)，4.10(q， 2H)，1.39(t，3H). 566 3-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-异唑- 3-基甲基硫基]-4-乙基-5-呋喃- 2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.99(s，1H)，7.90(m， 1H)，7.60(m，1H)，7.47 (m，2H)，7.12(m，1H)， 6.60(m，1H)，4.59(s， 2H)，4.25(q，2H)，1.38 (t，3H). 567 2-氯4-{5-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-6-甲 基-吡啶 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.52 (d，1H)，7.40(d，2H)， 4.71(s，2H)，4.10(q， 2H)，2.64(s，3H)，1.40 (t，3H). 568 3-[5-(5-溴-呋喃-2-基)4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- 5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑 8.11(s，1H)，7.99(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.51 (t，1H)，7.07(d，1H)， 6.52(d，1H)，4.64(s， 2H)，4.23(q，2H)，1.40 (t，3H).
569 2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.59(d，1H)，8.10(s， 1H)，8.00(d，1H)，7.66 (s，1H)，7.59(d，1H)， 7.54(d，1H)，7.50(d， 1H)，4.72(s，2H)，4.11 (q，2H)，1.42(t，3H). 570 2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-6-甲 氧基-吡啶 8.11(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.50 (t，1H)，7.24(s，1H)， 6.91(s，1H)，4.70(s， 2H)，4.08(q，2H)，4.02 (s，3H)，1.39(t，3H). 464.10 571 2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-苄 腈 8.02(s，1H)，7.76(d， 2H)，7.47(m，3H)，7.17 (t，1H)，4.68(s，2H)， 4.19(q，2H)，2.51(s， 3H)，1.39(t，3H). 572 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲 氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二 唑 8.14(s，1H)，8.03(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.50 (d，1H)，7.44(d，1H)， 6.94(1H)，4.67(s，2H)， 4.03(q，2H)，3.88(s， 3H)，1.29(t，3H). 573 3-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-异唑- 3-基甲基硫基]-4-乙基-5-呋喃- 2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.61(m，1H)，7.52(d， 1H)，7.21(d，1H)，7.11 (m，1H)，7.61(m，1H)， 6.55(s，1H)，4.57(s， 2H)，4.21(q，2H)，1.38 (t，3H). 393.10
574 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-5-氟-苄腈 8.21(m，1H)，8.04(dd， 1H)，7.59(m，2H)，7.10 (dd，1H)，6.59(dd，1H)， 4.64(s，2H)，4.25(q， 2H)，1.38(t，3H). 575 4-乙基-3-(5-苯基-异唑-3-基 甲基硫基)-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑 7.77(m，2H)，7.53(d， 1H)，7.47(m，4H)，7.19 (dd，1H)，6.71(s，1H)， 4.61(s，2H)，4.12(q， 2H)和1.39(t，3H). 576 4-甲基-3-(5-苯基-异唑-3-基 甲基硫基)-5-噻吩-3-基-4H- [1，2，4]三唑 7.77(m，3H)，7.50(m， 5H)，6.69(s，1H)，4.56 (s，2H)和3.67(s，3H) 577 4-乙基-3-呋喃-2-基-5-(5-苯基- 异唑-3-基甲基硫基)-4H- [1，2，4]三唑 7.77(m，2H)，7.61(s， 1H)，7.46(m，3H)，7.14 (d，1H)，6.69(s，1H)， 6.60(d，1H)，4.60(s， 2H)，4.22(q，2H)和 1.38(t，3H). 578 4-[4-乙基-5-(5-苯基-异唑-3- 基甲基硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吡啶 8.82(w，2H)，7.77(m， 2H)，7.61(d，2H)，7.45 (m，3H)，6.71(s，1H)， 4.65(s，2H)，4.06(q， 2H)和1.39(t，3H). 579 4-[4-甲基-5-(5-苯基-异唑-3- 基甲基硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基]-吡啶 8.81(w，2H)，7.77(m， 2H)，7.63(d，2H)，7.46 (m，3H)，6.70(s，1H)， 4.60(s，2H)和3.68(s， 3H).
580 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-间 甲苯基[1，3，4]二唑 7.80(m，2H)，7.70(m， 1H)，7.35(m，2H)，7.13 (m，2H)，6.60(m，1H)， 4.74(s，2H)，4.23(q， 2H)，2.40(s，3H)，1.36 (t，3H). 368.10 581 4-[4-甲基-5-(5-间甲苯基- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.81(m，2H)，7.80(m， 2H)，7.61(d，2H)，7.39 (m，2H)，4.74(s，2H)， 3.71(s，3H)，2.4(s，3H). 365.10 582 4-[4-乙基-5-(5-间甲苯基- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.81(d，2H)，7.81(m， 2H)，7.58(m，2H)，7.37 (m，2H)，4.81(s，2H)， 4.41(q，2H)，2.42(s， 3H)，1.33(t，3H). 379.10 583 4-{5-[5-(5-氯-噻吩-3-基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.80(d，2H)，7.98(m， 1H)，7.58(d，2H)，7.46 (d，1H)，4.66(s，2H)， 4.10(q，2H)，1.38 (t，3H). 405.90 584 3-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-苄腈 8.79(bs，2H)，8.46(m， 1H)，7.91(m，1H)，7.59 (d，2H)，7.43(t，1H)， 4.74(s，2H)，4.12(q， 2H)，1.41(t，3H).
585 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-苄腈 8.45(dd，1H)，7.91(m， 1H)，7.59(d，1H)，7.43 (t，1H)，7.10(d，1H)， 6.58(dd，1H)，4.65(s， 2H)，4.27(q，2H)，1.39 (t，3H). 397.10 586 3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-苄腈 8.45(dd，1H)，7.90(m， 1H)，7.47(m，3H)，7.18 (t，1H)，4.68(s，2H)， 4.17(q，2H)，1.41(t， 3H). 587 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.41(m，2H)，7.89(d， 1H)，7.69(d，1H)，7.13 (m，1H)，6.60(m，1H)， 4.65(s，2H)，4.27(q， 2H)，1.40(t，3H). 379.10 588 3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-3-基]-苄腈 8.36(m，2H)，7.80(t， 1H)，7.62(m，2H)，7.15 (m，1H)，6.61(m，1H)， 4.78(s，2H)，4.2(q，2H)， 1.40(t，3H). 379.10 589 3-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.41(m，2H)，7.90(m， 1H)，7.72(t，1H)，4.68 (s，2H)，3.73(s，3H). 590 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5- 三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.08(m，1H)，7.58(m， 1H)，7.25(m，1H)，4.67 (s，2H)，3.74(s，3H). 394.90
591 2-氯-4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.63(m，1H)，8.02(m， 1H)，7.89(m，1H)，7.61 (m，1H)，7.14(m，1H)， 6.61(m，1H)，4.67(s， 2H)，4.27(q，2H)，1.40 (t，3H). 390.00 592 2-氯-4-[3-(5-呋喃-2-基-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.63(d，1H)，8.00(d， 1H)，7.88(m，1H)，7.62 (d，1H)，7.14(d，1H)， 6.61(m，1H)，4.60(s， 2H)，3.82(s，3H). 593 2-(3-氯-苯基)-5-[4-甲基-5-(2-甲 基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑 7.98(m，2H)，7.89(d， 1H)，7.49(m，1H)，7.44 (m，1H)，4.69(s，2H)， 3.92(s，3H)，2.77(s， 3H). 594 2-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻唑 -4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，3，4]二唑 8.91(s，1H)，8.24(s， 1H)，7.98(s，1H)，7.91 (d，1H)，7.49(m，1H)， 7.43(m，1H)，4.72(s， 2H)，3.96(s，3H). 595 2-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，3，4]二唑 8.00(s，1H)，7.89(d， 1H)，7.60(s，1H)，7.53 (m，1H)，7.43(m，1H)， 7.12(d，1H)，6.60(d of d，1H)，4.68(s，2H)， 3.80(s，3H). 596 2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，3，4]二唑 8.00(s，1H)，7.90(d， 1H)，7.52(m，2H)，4.86 (s，2H)，4.13(q，2H)， 1.42(t，3H).
597 4-{4-乙基-5-[5-(4-甲基-噻吩-2- 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.79(d，2H)，7.68(s， 1H)，7.59(d，2H)，7.23 (m，1H)，4.63(s，2H)， 4.10(q，2H)，2.32 (d，3H)，1.37(t，3H). 598 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二 唑 7.67(d，1H)，7.59(m， 1H)，7.2(s，1H)，7.09(d， 1H)，6.58(dd，1H)，4.56 (s，2H)，4.24(q，2H)， 2.32(s，3H)，1.36(t， 3H). 374.00 599 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃 -2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 8.02(m，1H)，7.91(m， 1H)，7.57(d，1H)，7.35 (m，2H)，7.08(d，1H)， 6.56(dd，1H)，4.72(s， 2H)，4.22(q，2H)，2.32 (s，3H)，1.36(t，3H). 600 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.79(dd，2H)，8.02 (m，1H)，7.92(m，1H)， 7.57(dd，2H)，7.42 (m，2H)，4.80(s，2H)， 4.08(q，2H)，1.38 (t，3H). 601 4-{4-乙基-5-[5-(3-硝基-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.87(m，3H)，8.42(m， 2H)，7.75(t，1H)，7.66 (d，2H)，4.88(s，2H)， 4.15(q，2H)，1.45(t， 3H).
602 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (3-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑 8.87(t，1H)，8.39(m， 2H)，7.73(t，1H)，7.61 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.61(m，1H)，4.28(q， 2H)，1.78(s，2H)，1.41 (t，3H). 603 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3- 基甲基硫基]-4-环丙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.79(d，2H)，7.78(m， 3H)，7.66(m，1H)，7.39 (m，2H)，6.84(s，1H)， 4.69(s，2H)，3.27(m， 1H)，1.20(q，2H)，0.83 (m，2H). 411.00 604 3-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲 基硫基]-4-乙基-5-(4-甲氧基-苯 基)-4H-[1，2，4]三唑 7.77(m，1H)，7.65(m， 1H)，7.56(m，2H)，7.41 (m，2H)，7.04(m，2H)， 6.79(s，1H)，4.61(s， 2H)，3.97(q，2H)，3.89 (s，3H)，1.32(t，3H). 428.20 605 5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-甲基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基)-乙基]-[1，2，4]二唑 8.08(m，1H)，7.96(dd， 1H)，7.45(m，4H)，7.17 (m，1H)，4.93(q，1H)， 3.67(s，3H)，1.91 (d，3H). 404.92 606 5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基)-乙基]-[1，2，4]二唑 8.1(d，1H)，7.98(d，1H)， 7.51(m，4H)，7.17(t， 1H)，5.11(q，1H)，4.11 (q，2H)，1.93(d，3H)， 134(t，3H). 418.90
607 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.79(dd，2H)，8.08 (m，1H)，7.98(dd，1H)， 7.59(m，3H)，7.46(t， 1H)，5.05(q，1H)，3.66 (s，3H)，1.94(d，3H). 400.07 608 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.79(dd，2H)，8.10 (m，1H)，7.99(dd，1H)， 7.58(m，3H)，7.47(t， 1H)，5.20(q，1H)，4.06 (q，2H)，1.96(d，3H)， 1.33(t，3H). 414.05 609 3-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-苄腈 8.84(s，2H)，8.30(m， 2H)，7.85(m，1H)，7.66 (m，3H)，4.84(s，2H)， 4.14(q，2H)，1.43(t， 3H). 610 3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-苄腈 8.27(m，2H)，7.82(m， 1H)，7.62(m，2H)，7.18 (t，1H)，6.62(m，1H)， 4.79(s，2H)，4.27(q， 2H)，1.40(t，3H). 611 3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-苄腈 8.83(d，2H)，8.31(m， 2H)，7.84(m，4H)，4.81 (s，2H)，3.77(s，3H). 612 3-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-苄腈 8.82(s，2H)，8.33(m， 2H)，7.86(t，3H)，7.67 (t，1H)，4.91(d，2H)， 1.24(m，3H)，0.88(m， 2H). 402.20
613 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基甲基硫基]-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 (CD3OD作为溶剂)： 8.80(s(br)，2H)，7.96 (m，2H)，7.81(d，2H)， 7.61(m，2H)，4.73(s， 2H)，3.84(s，3H). 614 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑-2-基甲基硫基]-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 (CD3OD作为溶剂)： 8.75(d，2H)，8.02(s， 1H)，7.96(d，1H)，7.89 (d，2H)，7.60(m，2H)， 4.89(s，2H)，3.59(m， 1H)，1.21(m，2H)，0.84 (m，2H). 412.16 615 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]-4- 环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶 7.80(m，2H)，8.04(m， 1H)，7.77(d，2H)，7.51 (m，1H)，721(t，1H)， 4.92(s，2H)，3.32(m， 1H)，1.21(m，2H)，0.85 (m，2H). 430.11 616 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[4-乙基-5- (4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1,3，4]二 唑 8.02(m，1H)，7.52(m， 3H)，7.20(t，1H)，7.04 (m，2H)，4.81(s，2H)， 4.03(q，2H)，3.89(s， 3H)，1.33(t，3H). 617 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.83(d，2H)，8.03(m， 1H)，7.65(m，2H)，7.51 (m，1H)，7.20(t，1H)， 4.78(s，2H)，3.75(s， 3H).
618 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.82(bs，2H)，8.02(m， 1H)，7.61(m，2H)，7.51 (m，1H)，7.20(t，1H)， 4.85(s，2H)，4.13(q， 2H)，1.41(t，3H). 619 2-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲 氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，3，4]二唑 8.01(dd重叠峰， 1H)，7.85(d，1H)， 7.51(m，4H)，7.00(d， 2H)，4.79(s，2H)，4.00 (q，2H)，3.88(s，3H)， 1.30(t，3H). 620 2-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-乙基-5-呋 喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基]-乙基]-[1，3，4]二唑 7.97(s，1H)，7.84(d， 1H)，7.58(d，1H)，7.49 (m，1H)，7.40(m，1H)， 7.12(d，1H)，6.59(d of d，1H)，5.16(q，1H)， 4.17(q，2H)，2.02(d， 3H)，1.28(t，3H). 621 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[1-(4-甲基 -5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑 8.06(m，1H)，7.54(m， 3H)，7.23(m，2H)，4.93 (q，1H)，3.72(s，3H)， 1.91(d，3H). 622 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.79(dd，2H)，8.07 (dd，1H)，7.62(dd，2H)， 7.54(m，1H)，7.21(t， 1H)，5.07(q，1H)，3.69 (s，3H)，1.95(d，3H). 418.10
623 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.79(dd，2H)，8.08 (m，1H)，7.57(m，3H)， 7.22(t，1H)，5.21(q， 1H)，4.08(q，2H)，1.97 (d，3H)，1.35(t，3H). 624 2-氯-4-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶 8.83(m，2H)，8.65(m， 1H)，8.05(t，1H)，7.92 (t，1H)，7.76(t，2H)， 4.82(2H)，3.31(m，1H)， 1.23(m，2H)，0.86(m， 2H). 625 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.83(t，2H)，7.82(m， 1H)，7.63(m，2H)，7.32 (m，1H)，7.10(m，1H)， 4.75(s，2H)，3.73(s， 3H)，2.39(s，3H)，1.61 (d，1H). 626 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯 基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.82(d，2H)，7.82(m， 1H)，7.59(t，2H)，7.33 (m，1H)，7.11(m，1H)， 4.82(s，2H)，4.10(m， 2H)，2.39(s，3H)，1.38 (t，3H). 397.08 627 4-{4-环丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基- 苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基 硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.80(s，2H)，7.84(m， 1H)，7.76(d，2H)，7.32 (m，1H)，7.12(q，1H)， 4.91(s，2H)，3.31(m， 1H)，2.39(d，3H)，1.21 (m，2H)，0.84(m，2H). 409.15
628 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5- (2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二 唑 7.77(m，1H)，7.61(m， 1H)，7.32(d，1H)，7.12 (m，2H)，6.61(m，1H)， 4.76(s，2H)，4.26(q， 2H)，2.37(d，3H)，1.23 (t，3H). 629 2-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]- 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4] 二唑 7.81(m，1H)，7.54(m， 2H)，7.32(d，1H)，7.11 (m，1H)，7.03(m，2H)， 4.79(s，2H)，4.02(q， 2H)，3.89(s，3H)，2.37 (d，3H)，1.31(t，3H). 426.15 630 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.82(dd，2H)，7.91(dd， 1H)，7.60(dd，2H)，7.38 (m，1H)，7，15(m，1H)， 6.86(d，1H)，4.67(s， 2H)，4.05(q，2H)，1.37 (t，3H). 417.02 631 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.81(dd，2H)，7.91(dd， 1H)，7.59(dd，2H)，7.38 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.74(d，1H)，5.20(q， 1H)，4.05(q，2H)，1.95 (d，3H)，1.34(t，3H). 431.10 632 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.82(dd，2H)，7.91(dd， 1H)，7.63(dd，2H)，7.39 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.85(d，1H)，4.62(s， 2H)，3.69(s，3H). 403.10
633 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.81(dd，2H)，7.91(dd， 1H)，7.60(dd，2H)，7.38 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.72(d，1H)，5.06(q， 1H)，3.64(s，3H)，1.93 (d，3H). 417.10 634 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.80(dd，2H)，7.92(dd， 1H)，7.76(dd，2H)，7.38 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.95(d，1H)，4.71(s， 2H)，3.27(m，1H)，1.18 (m，2H)，0.82(m，2H). 429.10 635 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基]-乙基硫基}-4-环丙 基4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.78(dd，2H)，7.92(dd， 1H)，7.76(dd，2H)，7.38 (m，1H)，7.15(m，1H)， 6.85(d，1H)，5.40(q， 1H)，3.24(m，1H)，1.98 (d，3H)，1.88(m，2H)， 0.80(m，2H). 443.20 636 3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异唑- 3-基甲基硫基]-4-乙基-5-呋喃- 2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.90(dd，1H)，7.60(dd， 1H)，7.39(m，1H)，7.11 (m，2H)，6.85(d，1H)， 6.59(dd，1H)，4.62(s， 2H)，4.20(q，2H)，1.38 (t，3H). 637 3-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异 唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑 7.88(dd，1H)，7.59(dd， 1H)，7.39(m，1H)，7.11 (m，2H)，6.74(d，1H)， 6.58(dd，1H)，5.08(q， 1H)，4.20(q，2H)，1.92 (d，3H)，1.34(t，3H).
638 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 1.96(d，3H)3.61(s，3 H)5.10(q，1H)7.38(t， 1H)7.47(m，1H)7.54 (m，2H)7.84(m，1H) 7.93(m，1H)8.74(d，2 H) 639 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-乙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.80(bs，2H)，7.99(m， 1H)，7.90(m，1H)，7.58 (d，2H)，7.51(m，1H)， 7.46(t，1H)，5.31(q， 1H)，4.06(q，2H)，2.04 (d，3H)，1.31(t，3H). 414.10 640 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-环丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.79(bs，2H)，8.03(m， 1H)，7.94(d，1H)，7.76 (d，2H)，7.51(m，1H)， 7.45(t，1H)，7.54(q， 1H)，3.25(m，1H)，2.06 (d，3H)，1.19(m，2H)， 0.81(m，2H). 426.07 641 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-2- 基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.06(dd，1H)，7.60(d， 1H)，7.55(m，1H)，7.22 (t，1H)，7.09(d，1H)， 6.58(m，1H)，4.55(s， 2H)，3.81(s，3H). 642 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-3- 基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.06(dd，1H)，7.89(d， 1H)，7.55(m，2H)，7.22 (t，1H)，6.88(dd，1H)， 4.55(s，2H)，3.67(s， 3H).
643 4-氯-2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苯酚 10.08(s，1H)，7.88(d， 1H)，7.47(m，3H)，7.17 (t，1H)，7.06(d，1H)， 4.68(s，2H)，4.14)q， 2H)，1.38(t，3H). 644 2-氯-4-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-吡啶 8.83(d，2H)，8.60(m， 1H)，7.94(m，1H)，7.85 (m，1H)，7.62(m，2H)， 4.82(s，2H)，3.75(s， 3H). 645 2-氯-4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-吡啶 8.82(d，2H)，8.60(m， 1H)，7.94 (m，1H)，7.86 (m，1H)，7.59(m，2H)， 4.87(s，2H)，4.12(q， 2H)，1.43(t，3H). 646 2-氯-4-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，3，4]二唑-2-基]-吡啶 8.81(d，2H)，8.60(m， 1H)，7.96(m，1H)，7.86 (m，1H)，7.75(m，2H)， 4.92(s，2H)，3.32(m， 1H)，1.21(m，2H)，0.87 (q，2H). 647 2-氯-4-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-吡啶 8.57(m，1H)，7.92(m， 1H)，7.81(m，1H)，7.61 (m，1H)，7.12(m，1H)， 6.61(m，1H)，4.79(s， 2H)，4.26(q，2H)，1.40 (t，3H). 648 2-氯-4-{5-[4-乙基-5-(4-甲氧基- 苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基]-[1，3，4]二唑-2-基}-吡啶 8.59(m，1H)，7.94(m， 1H)，7.84(m，1H)，7.55 (m，2H)，7.05(m，2H)， 4.83(s，2H)，4.02(q， 2H)，1.34(t，3H).
649 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[5-(4-甲氧 基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二 唑 8.00(m，1H)，7.87(d， 1H)，7.53(m，3H)，7.42 (t，1H)，7.01(m，2H)， 5.07(q，1H)，3.88(s， 3H)，3.54(s，3H)，2.00 (d，3H). 650 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.81(bs，2H)，8.01(m， 1H)，7.63(d，2H)，7.50 (m，1H)，7.18(m，1H)， 5.17(q，1H)，3.69(s， 3H)，2.02(d，3H). 651 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.20(m，1H)，7.65(m， 1H)，7.60(s，1H)，7.13 (m，2H)，6.56(m，1H)， 4.64(s，2H)，4.25(q， 2H)，1.38(t，3H). 652 2-(3-氯-苯基)-5-[5-(4-甲氧基- 苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，3，4]二唑 8.02(d，1H)，7.90(d， 1H)，7.50(m，4H)，7.03 (d，2H)，4.71(s，2H)， 3.88(s，3H)，3.61(s， 3H). 653 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基甲基硫基]-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.79(d，2H)，8.09(t， 1H)，7.97(m，1H)，7.76 (d，2H)，7.45(m，2H)， 4.89(s，2H)，3.30(m， 1H)，1.22(m，2H)，0.86 (m，2H). 412.07
654 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.78(s，2H)，8.14(m， 1H)，8.04(m，1H)，7.77 (t，2H)，7.54(m，2H)， 4.79(s，2H)，3.29(m， 1H)，1.21(m，2H)，0.85 (d，2H). 655 4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.79(s，2H)，7.79(t， 1H)，7.61(t，2H)，7.33 (m，1H)，7.08(m，1H)， 5.09 (m，1H)，3.65(s， 3H)，2.37(s，3H)，2.02 (d，3H). 656 4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基- 苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基 硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.81(m，2H)，8.23(m， 1H)，7.79(d，2H)，7.32 (m，1H)，7.09(m，1H)， 5.28(m，1H)，4.07(m， 2H)，2.37(s，3H)，2.04 (d，3H)，1.24(m，3H). 657 4-(4-环丙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲 基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]- 乙基硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶 8.78(m，2H)，7.82(d， 1H)，7.74(d，2H)，7.31 (m，1H)，7.11(m，1H)， 5.51(m，1H)，3.23(m， 1H)，2.38(s，3H)，2.06 (d，3H)，1.16(m，2H)， 0.78(m，2H). 658 4-(4-环丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟- 5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2- 基]-乙基硫基}-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶 8.83(m，2H)，7.78(m， 1H)，7.59(m，2H)，7.33 (m，1H)，7.10(m，1H)， 5.26(m，1H)，3.90(m， 2H)，2.37(s，3H)，2.03 (d，3H)，0.92(m，1H)， 0.48(m，2H)，0.21(m， 2H).
659 2-(2-氟-5-甲基-苯基)-5-{1-[4- 甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}- [1，3，4]二唑 7.98(s，1H)，7.75(m， 1H)，7.31 (m，1H)，7.08 (m，1H)，5.03(q，1H)， 3.85(s，3H)，2.75(s， 3H)，2.35(s，3H)，1.98 (d，3H). 660 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基]-乙基硫基}- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.80(m，2H)，8.01(m， 1H)，7.58(m，2H)，7.49 (m，1H)，7.19(m，1H)， 5.32(q，1H)，4.08(q， 2H)，2.04(d，3H)，1.35 (t，3H). 661 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基]-乙基硫基}- 4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 吡啶 8.79(d，2H)，8.03(m， 1H)，7.75(m，2H)，7.50 (m，1H)，7.20(m，1H)， 5.55(q，1H)，3.26(s， 1H)，2.06(d，3H)，1.18 (m，2H)，0.81(m，2H). 662 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[1-(4-乙基 -5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑 8.97(m，1H)，7.59 (m， 1H)，7.47(m，1H)，7.17 (m，1H)，7.12(m，1H)， 6.59(m，1H)，5.18(q， 1H)，4.21(q，2H)，2.00 (d，3H)，1.33(t，3H). 663 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-{1-[4-甲 基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}- [1，3，4]二唑 7.99(8，1H)，7.96(m， 1H)，7.48(m，1H)，7.17 (t，1H)，7.06(q，1H)， 3.86(s，3H)，2.75(s， 3H)，1.98(d，3H).
664 4-(4-环丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟- 5-甲基-苯基)-异唑-3-基]-乙 基硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 吡啶 8.78(dd，2H)，7.71(dd， 1H)，7.58(dd，2H)，7.25 (m，1H)，7.08(m，1H)， 6.62(d，1H)，5.12(q， 1H)，3.87(dd，2H)，2.40 (s，3H)，1.94(d，3H)， 0.90(m，1H)，0.49(m， 2H)，0.19(m，2H). 665 4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.78(bs，2H)，7.92(d， 1H)，7.80(dd，1H)，7.60 (d，2H)，7.50(m，1H)， 7.25(m，1H)，5.05(q， 2H)，3.65(s，3H)，1.94 (d，3H). 666 4-(4-环丙基-5-{1-[5-(3-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.76(d，2H)，7.95(d， 1H)，7.85(dd，1H)，7.75 (d，2H)，7.50(m，1H)， 7.25(m，1H)，5.45(q， 2H)，3.20(m，1H)，1.98 (d，3H)1.22(m，2H)， 0.88(m，2H). 667 4-(5-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基]-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)- 甲基-吡啶 8.65(d，1H)，7.71(s， 1H)，7.63(d，1H)，7.54 (d，2H)，7.00(d，2H)， 5.10(q，1H)，3.87(s， 3H)，3.53(s，3H)，2.58 (s，3H)，2.00(d，3H). 668 4-(5-{1-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯 基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]- 乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲 基-吡啶 8.65(d，1H)，7.71(s， 1H)，7.63(d，1H)，7.49 (d，2H)，7.01(d，2H)， 5.26(q，1H)，3.96(q， 2H)，3.88(s，3H)，2.62 (s，3H)，2.02(d，3H)， 1.24(t，3H).
669 4-{5-[1-(4-乙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基 -吡啶 8.79(d，2H)，8.67(d， 1H)，7.73(s，1H)，7.65 (d，1H)，7.55(d，2H)， 5.33(q，1H)，4.08(q， 2H)，2.64(s，3H)，2.03 (d，3H)，1.30(t，3H). 670 4-{5-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基 -吡啶 8.77(d，2H)，8.68(d， 1H)，7.72(m，4H)，5.55 (q，1H) 3.24(m，1H)， 2.64(s，3H)，2.04(d， 3H)，1.16(m，2H)，0.81 (m，2H). 671 4-{5-[1-(5-呋喃-2-基-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基 -吡啶 8.61(d，1H)，7.57(m， 3H)，7.08(d，1H)，6.57 (d，1H)，5.02(q，1H)， 3.70(s，3H)，1.96(d， 3H). 672 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-甲基-5- (2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4] 二唑 7.99(s，1H)，7.94 (m，1H)，7.86(m，1H)， 7.48(m，1H)，7.39(m， 1H)，5.03(q，1H)，3.82 (t，3H)，2.73(d，3H)， 1.98(d，3H). 673 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.88(s，1H)，8.76(d， 1H)，8.00(m，2H)，7.90 (d，1H)，7.48(m，3H)， 5.14(q，1H)，3.60(s， 3H)，2.02(d，3H).
674 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-吡 啶 8.66(d，1H)，7.99(m， 1H)，7.88(m，1H)，7.51 (m，1H)，7.43(m，2H)， 7.34(d，1H)，5.13(q， 1H)，3.61(s，3H)，2.63 (s，3H)，2.00(d，3H). 675 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-环丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.68(dd，2H)，8.05(d， 1H)，7.92(d，1H)，7.67 (dd，2H)，7.51(d，1H)， 7.37(t，1H)5.37(q， 1H)，3.18(m，1H)，1.90 (d，3H)，1.08(m，2H)， 0.74(m，2H). 676 5-(3-氯-苯基)-3-{1-[5-(4-甲氧 基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基]-乙基}-[1，2，4]二 唑 8.01(s，1H)，7.90(d， 1H)，7.50(m，3H)，7.38 (t，1H)，6.92(d，2H)， 4.88(q，1H)3.78(s， 3H)，3.47(s，3H)，1.83 (d，3H). 677 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 吡啶 8.70(dd，2H)，8.05(m， 1H)，7.67(m，2H)，7.46 (m，1H)，7.18(m，1H)， 5.41(q，1H)，3.18(m， 1H)，1.90(d，3H)，1.08 (m，2H)，0.74(m，2H). 678 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-{1-{5-(4- 甲氧基-苯基)-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙基}- [1，2，4]二唑 8.05(m，1H)，7.56(m， 3H)，7.21(t，1H)，7.00 (m，3H)，5.01(q，1H)， 3.85(s，3H)，3.56(s， 3H)，1.90(d，3H).
679 4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡 啶 8.79(d，2H)，8.67(d， 1H)，7.75(s，1H)，7.67 (d，1H)，7.56(d，2H)， 4.82(s，2H)，4.10(q， 2H)，2.64(s，3H)，1.39 (t，3H). 680 4-[5-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡 啶 8.78(d，3H)，8.68(d， 1H)，7.74(m，4H)，4.90 (s，2H)，3.30(m，1H)， 2.65(s，3H)，1.21(m， 2H)，0.84(m，2H). 681 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}- 吡啶 8.79(d，2H)，8.12(m， 1H)，7.76(m，2H)，7.57 (m，1H)，7.25(m，1H)， 4.81(s，2H)，3.31(m， 1H)，1.20(m，2H)，0.85 (m，2H). 682 4-[5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡 啶 8.66(d，1H)，7.72(s， 1H)，7.65(d，1H)，7.60 (d，1H)，7.11(d，1H)， 6.60(d of d，1H)，4.70(s， 2H)，3.80(s，3H)，2.64 (s，3H). 683 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基硫基}-4-环丙 基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 吡啶 8.79(bs，2H)，7.98(m， 1H)，7.88(m，1H)，7.51 (m，4H)，5.30(q，1H)， 3.90(m，2H)，2.05(t， 3H)，0.94(ms，1H)，0.50 (m，2H)，0.19(m，2H).
684 4-(5-{1-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙 基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基 -吡啶 8.66(d，1H)，7.72(s， 1H)，7.60(m，3H)，7.17 (m，3H)，5.13(q，1H)， 3.57(s，3H)，2.63(s， 3H)，2.00(d，3H). 685 4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙 基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基 -吡啶 8.65(d，1H)，7.72(s， 1H)，7.66(d，1H)，7.48- 7.20(m，4H)，5.15(q， 1H)，3.60(s，3H)，2.63 (s，3H)，2.01(d，3H). 686 3-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-苄腈 8.77(dd，2H)，8.49 (dd，1H)，7.90(m，1H)， 7.74(dd，2H)，7.43(t， 1H)，4.81(s，2H)，3.31 (m，1H)，1.21(m，2H)， 0.83(m，2H). 687 4-氯-2-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯酚 10.15(bs，1H)，8.77(dd， 2H)，7.89(d，1H)，7.75 (dd，2H)，7.45(dd，1H)， 7.06(d，1H)，4.79(s， 2H)，3.29(m，1H)，1.21 (m，2H)，0.83(m，2H). 688 4-{4-环丙基-5-[5-(3-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.77(dd，2H)，7.72(m， 3H)，7.62(dd，1H)，7.43 (t，1H)，7.14(m，1H)， 4.77(s，2H)，3.88(s， 3H)，3.28(m，1H)，1.17 (m，2H)，0.84(m，2H).
689 4-{4-环丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基 硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.7(q，2H)，7.81(d， 1H)，7.7(q，2H)，7.29 (m，1H)，7.1(t，1H)， 4.71(s，2H)，3.23(m， 1H)，2.32(s，3H)，1.11 (m，2H)，0.76(m，2H) 690 4-{4-环丙基-5-[5-(3-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.67(m，2H)，7.82(m， 1H)，7.72(m，1H)，7.66 (m，1H)，7.42(m，1H)， 7.21(m，1H)，4.68(s， 1H)，3.23(m，1H)，1.11 (m，2H)，0.75(m，2H) 691 4-[4-环丙基-5-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基)- 4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶 8.69(q，2H)，7.85(m， 2H)，7.67(q，2H)，7.32 (m，2H)，4.69(s，2H)， 3.2(m，1H)，2.35(s， 3H)，1.11(m，2H)，0.76 (m，2H) 692 3-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苄腈 8.71(bs，2H)，8.36(m， 1H)，8.28(d，1H)，7.83 (dd，1H)，7.67 (m，3H)， 4.72(s，2H)，3.23 (m， 1H)，1.14(m，2H)，0.77 (m，2H) 693 4-{4-环丙基-5-[5-(2，5-二氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫 基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.75(t，2H)，7.79(m， 2H)，7.26(m，2H)，4.78 (s，2H)，3.28(m，1H)， 1.14(m，2H)，0.82(m， 2H)
694 4-{4-环丙基-5-[1-(5-间甲苯基- [1，2，4]二唑-3-基)-乙基硫基]- 4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.67(dd，2H)，7.87(m， 2H))，7.67(dd，2H)，7.33 (m，2H)，536(q，1H)， 3.15(m，1H)，2.36(s， 3H)，1.92(d，3H)，1.07 (m，2H)，0.72(m，2H) 695 4-(4-环丙基-5-{1-[5-(3-甲氧基- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基 硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.69(m，2H)，7.6(m， 3H)，7.52(m，1H)，7.35 (t，1H)，7.04(dd，1H)， 5.35(q，1H)，3.81(s， 3H)，3.15(m，1H)，1.91 (d，3H)，1.11(m，2H)， 0.7(m，2H) 696 4-{5-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4- 环丙基-4H[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶 8.69(d，2H)，7.78(m， 1H)，7.67(m，2H)，7.35 (d，1H)，7.24(m，1H)， 4.72(s，2H)，3.22(m， 1H)，2.31(s，3H)，1(m， 2H)，0.76(m，2H) 697 2-[3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-苯 酚 9.89(s，1H)，8.7(m， 2H)，7.68(m，3H)，7.2 (m，1H)，6.92(d，1H)， 4.72(s，2H)，3.22(m， 1H)，2.26(s，3H)，1.01 (m，2H)，0.74(m，2H) 698 4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 吡啶 8.69(dd，2H)，7.8(q， 1H)，7.67(m，2H)，7.35 (d，1H)，7.22(m，1H)， 5.4(q，1H)，3.16(m， 1H)，2.32(s，3H)，1.93 (d，3H)，1.09(m，2H)， 0.73(m，2H)

[0863]实施例699

[0864]{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-苯基}-甲醇

[0865]将[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇(32mg，0.14mmol)、 4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(41mg，0.21mmol)和碳酸钾(29 mg，0.21mmol)溶解于无水乙腈中并在氮气氛中回流1小时。在真空中除去溶 剂，残余物溶解于NaHCO3(水溶液)并用二氯甲烷(′3)萃取。有机相经干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩。经快速色谱法用含3％甲醇的二氯甲烷纯化分离得到标 题化合物(43mg，80％)为无色油状。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.98 (d，1H)，7.60(d，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.16(dd，1H)，5.29(s，2H)，4.75(s，2H)，4.50 (s，2H)，3.71(s，1H)。

[0866]下列化合物按照与实施例699相似的方法制备：实施 例号 名称   lH NMR  MS  700 3-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-3-基]-苯酚  701 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(四氢-呋喃-2- 基甲基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑   1.5(m，1H)1.8(m，2   H)2.0(m，1H)3.7(m，   1H)3.8(m，1H)4.1   (s，m，3H)4.5(dd，2H)   7.1(dd，1H)7.4(t，2H)   7.5(m，2H)7.9(dd，1   H)8.0(m，1H  460  702 (2-氯-苯基)-{5-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]4-异 丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲醇   0.8(2d，6H)2.0(m，1   H)3.5(dd，1H)3.6(dd，   1H)4.5(s，2H)6.3(d，   1H)7.3(m，3H)7.5   (明显的三重峰，1H)   7.6 (m，2H)8.0   (明显的d，1H)8.1(m，   1H)  490
 703 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-噻吩-2- 基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 2.4(s，3H)4.6(s，2H) 4.8(q，J＝7.7Hz，2H) 7.1(m，1H)7.2(m，1 H)7.4(m，1H)7.5(m， 1H)7.6(m，1H)7.8 (m，1H) 455.9

[0867]实施例704

[0868]3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑

[0869]将5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑(23mg，0.10mmol)和 4-乙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg，0.11mmol)溶解于无水 DMF(1ml)并加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)。搅拌22小时后加入乙酸乙酯， 得到的混合物用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。用庚 烷∶乙酸乙酯为1∶1的溶液经快速色谱法纯化得到标题化合物(20mg，50％)。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.64(m，1H)，7.45(d，1H)，7.39(d，1H)，7.10(m，3H)， 4.70(s，2H)，4.08(q，2H)，1.32(t，3H)。

[0870]下列化合物按照与实施例704相似的方法制备：实施例 号   名称   1H NMR   MS   705   5-呋喃-3-基-3-(4-甲基-5-噻吩-   2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基   甲基)-[1，2，4]二唑   3.71(s，3H)4.51(s，2   H)6.88(dd，1H)7.17   (dd，1H)7.48(dd，1H)   7.51(dd，1H)7.54(t，1   H)8.18(m，1H) 345.92
 706 3-(氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 3.78(s，3H)4.64(s，2 H)6.57(dd，1H)7.09 (d，1H)7.38(t，1H) 7.46(m，1H)7.58(d，1 H)7.91(d，1H)8.01 (m，1H) 373.96  707 3-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-3-基- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 3.63(s，3H)4.64(s，2 H)6.85(d，1H)7.39(t， 1H)7.47(dt，1H)7.56 (t，1H)7.87(br.s，1H) 7.91(dt，1H)8.01(t，1 H) 373.96  708 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 3.77(s，3H)4.50(s，2 H)6.55(dd，1H)7.07 (d，1H)7.43(t，1H) 7.55(m，2H)7.95(dt，1 H)8.05(t，1H) 373.96  709 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-3-基- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑 3.63(s，3H)4.49(s，2 H)6.84(br.s，1H)7.43 (t，1H)7.54(m，2H) 7.87(s，1H)7.94(d，1 H)8.04(m，1H) 373.97  710 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶 4.06(s，3H)4.63(s，2 H)7.43(t，1H)7.53(m， 1H)7.95(d，1H)8.05 (t，1H)8.27(dd，1H) 8.85(d，1H)9.25(d，1 H) 385.97
 711 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶 4.06(s，3H)4.75(s，2 H)7.35(t，1H)7.42 (ddd，1H)7.88(dt，1H) 7.97(t，1H)8.24(dd，1 H)8.84(d，1H)9.23(d， 1H) 385.97  712 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.29(t，3H)4.07(q，2 H)4.68(s，2H)7.08(m， 2H)7.35(m，2H)7.44 (dd，1H)7.87(dd，1H) 421.99  713 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基- 5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.32(t，3H)4.18(q，2 H)4.71(s，2H)6.51 (dd，1H)7.02(dd，1H) 7.10(dd，1H)7.37 (ddd，1H)7.53(dd，1 H)7.91(dd，1H) 406.02  714 5-(氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.30(t，3H)4.09(q，2 H)4.47(s，2H)6.96(d， 1H)7.11(dd，1H)7.40 (dd，1H) 7.47(dd，1H) 7.60(d，1H) 409.92  715 5-(氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.33(t，3H)4.21(q，2 H)4.52(s，2H)6.54 (dd，1H)6.98(d，1H) 7.05(dd，1H) 7.55(dd， 1H)7.62(d，1H) 393.96  716 5-(氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 1.36(t，3H)4.12(q，2 H)4.58(s，2H)7.15 (dd，1H)7.43(m，2H) 7.48(dd，1H)7.94(d，1 H) 409.92
717 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基硫基]-4-乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基甲氧基}-苯酚 1.30(t，3H)4.02(q，2 H)4.51(s，2H)5.07(s， 2H)6.72(m，4H)7.39 (t，1H)7.49(m，1H) 7.89(m，1H)7.99(t，1 H) 443.9 718 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，3，4]二唑-2-基甲基硫基]- 4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲 氧基}-苯酚 1.33(t，3H)4.05(q，2 H)4.70(s，2H)5.11(s， 2H)6.74(m，4H)7.13 (t，1H)7.44(m，1H) 7.93(dd，1H) 461.9 719 3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5- 呋喃-2-基-4H[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 7.75(m，1H)，7.64(d， 1H)，7.23(m，2H)，7.16 (d，1H)，6.63(dd，1H)， 4.80(s，2H)，4.29(q， 2H)，1.43(t，3H) 389.9 720 3-(2，5-二氟-苯基)-5-(5-呋喃-2- 基-4-甲基-4H[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 8.17(dd，1H)，7.87(m， 1H)，7.74(m，2H)，7.33 (dd，1H)，6.95(dd，1H)， 5.01(s，2H)，3.96(s， 3H) 375.8 721 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基]-乙基硫 基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶 8.74(d，2H)，7.97(s，1 H)，7.87(m，1H)，7.56 (d，2H)，7.44(m，1H)， 7.36(明显的t，1H)， 5.06(q，1H)，3.58(s，3 H)，1.96(d，3H). 400
 722 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]- 4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基}-嘧啶 0.90(m，2H)，1.22(m， 2H)，3.49(m，1H)， 4.81(s，2H)，7.26(t，1 H)，7.53(m，1H)，8.11 (m，2H)，8.88(d，1H) 9.33(s，1H) 430.1  723 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-5-甲氧基-嘧啶 1.32(t，3H)，1.94(d，3 H)，4.00(s，3H)，4.50 (m，2H)，5.20(q，1H)， 7.46(t，1H)，7.56(m，1 H)，7.99(d，1H)，8.10 (t，1H)，8.56(d，2H). 444.1  724 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-嘧啶 1.34(t，3H)，1.94(d，3 H)，4.50(m，2H)，5.26 (q，1H)，7.36(t，1H)， 7.46(t，1H)，7.57(d，1 H)，7.99(m，1H)，8.10 (m，1H)，8.92(d，2H). 414  725 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲氧基-吡啶 1.32(t，3H)，1.97(d，3 H)，3.99(s，3H)，4.06 (m，2H)，5.19(q，1H)， 6.98(bs，1H)，7.16(m， 1H)，7.47(t，1H)，7.58 (m，1H)，7.98(dt，1H)， 8.10(m，1H)8.31(d，1 H). 443.1  726 5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲氧基-吡啶 1.30(t，3H)，1.96(d，3 H)，3.99(m，2H)，4.00(s， 3H)，5.16(q，1H)，6.87 (d，1H)，7.47(t，1H)， 7.58(m，1H)，7.86(dd， 1H)，8.00(d，1H)，8.11 (t，1H)8.40(d，1H). 443
 727 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-5-甲氧基-吡啶 1.30(t，3H)，1.93(d，3 H)，3.92(s，3H)，4.52 (m，2H)，5.13(q，1H)， 7.32(dd，1H)，7.46(t，1 H)，7.56(m，1H)，7.99 (dt，1H)，8.10(t，1H)， 8.25(d，1H)8.30(d，1 H). 443.1  728 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-6-甲氧基-哒嗪 1.38(t，3H)，1.96(d，3 H)，4.20(s，3H)，4.61 (m，2H)，5.20(q，1H)， 7.12(d，1H)，7.46(t，1 H)，7.56(t，1H)，8.00 (d，1H)，8.10(s，1H)， 8.40(d，1H) 444  729 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫 基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-吡啶 0.77(m，2H)，1.14(m， 2H)，1.99(d，3H)，3.22 (m，1H)，5.44(q，1H)， 7.45(m，2H)，7.58(d，1 H)，8.02(d，1H)，8.15 (m，2H)，8.72(d，1H) 9.05(s，1H).  730 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-5-基甲基硫基]-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 3.69(s，3H)4.73(s，2 H)7.39(t，1H)7.47(m， 1H)7.60(m，2H)7.92 (m，1H)8.02(t，1H) 8.79(m，2H) 384.91

[0871]实施例731

[0872]5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑

[0873]标题化合物按照如Graybill等Tetrahedron lett.2002 43，5305-5309 中所述的方法，从呋喃-2-甲酰肼(55.2mg，0.44mmol)、1-异硫氰基-2-甲基-丙 烷(47ml，0.38mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑(45.0mg，0.20mmol) 和作为碱的P-BEMP(136mg，0.30mmol)制备获得。纯化过程经快速色谱法(含 33-66％EtOAc的庚烷)得到产品为油状(12.7mg，15.6％)。1H NMR(CDCl3)，δ (ppm)：8.08(s，1H)，7.97(d，1H)，7.55(d，2H)，7.45(t，1H)，7.10(d，1H)，6.56(d，1H)， 4.62(s，2H)，4.01(d，2H)，2.03(m，1H)，0.86(d，6H)。

[0874]通法：将噻吩-2-卡巴肼(1.5当量)和异硫氰酸酯(1.3当量)溶解于 DMF(1ml)中。加入在聚苯乙烯中的2-叔-丁亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基- 全氢化-1，3，2-二diazaphosporine(1当量)，然后该反应在环境温度下在Bohdan miniblock上振荡1小时，之后在45℃下再振荡1小时。树脂用1∶1的二烷∶ 水洗几次。在miniblock上1∶1的二烷∶水中，85℃下持续48小时进行环闭合。 树脂用乙腈(2′2ml)洗。3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑加入反应中，在乙 腈中振摇，50℃下2小时。过滤产物，通过MS-指导的制备-HPLC纯化，经15 分钟用梯度0-100％的乙腈。

[0875]以下的化合物根据实施例731相似地制备：实施 例号 名称 1H NMR MS  732 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基硫基- 丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 464.0  733 5-(3-氯-苯基)-3-(4-己基-5-噻吩- 2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 460.0
734 5-(3-氯-苯基)-3-(4-环丙基甲基- 5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 430.0 735 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-氟-苄基)-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 484.0 736 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-苄 基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 480.0 737 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲基-丁 基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 446.0 738 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-丁 基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑 446.0
 739 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-氟-苄基)-5- 噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基]-[1，2，4]二唑 484.0

[0876]实施例740

[0877]5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)- [1，2，4]二唑

[0878][5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇(28.0mg，0.13mmol)、4-乙基- 3-甲烷磺酰基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑(35.2mg，0.13mmol)和碳酸铯(130mg) 溶解于二甲基甲酰胺中，并在环境温度氩气氛下搅拌46小时。蒸干后，粗制 品通过12g的二氧化硅色谱分离，庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1。收集适当的部分， 蒸干并在真空下干燥得到标题化合物(17.0mg，33％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)： 8.13(m，1H)，8.02(m，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.14(dd，1H)， 5.74(s，2H)，4.04(q，2H)，1.38(t，3H)。

[0879]根据实施例740类似地制备以下的化合物：实施 例号 名称 1HNMR  MS  741 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-2-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-4-甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.92(s宽峰，2H)，8.12 (明显的dd，1H)，7.78 (s，1H)，7.56(s宽峰，2 H)，7.25(明显的t，1 H)，5.79(s，2H)，3.66 (s，3H). 388
 742 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙氧基}-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.82(s宽峰，2H)， 8.07-7.94(m，2H)，7.69 (s宽峰，2H)，7.47(m， 2H)，6.47(q，1H)，3.63 (s，3H)，2.02(d，3H). 384.1  743 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-异唑-5- 基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶 1.92(d，3H)，3.57(s，3 H)，6.36(q，1H)，6.74 (s，1H)，7.39(m，2H)， 7.60(m，2H)，7.66(m， 1H)，7.78(m，1H)，8.75 (m，2H) 383.1  744 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙氧基}-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶

[0880]根据实施例740类似地制备以下的化合物，例外是氢化钠作为碱使 用，反应在80℃加热：745 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲氧基]-4-环丙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基}-吡啶 8.77(d，2H)，8.17(s， 1H)，8.05(d，1H)，7.79 (d，2H)，7.62(dd，1H)， 7.52(t，1H)，5.79(s， 2H)，3.25(m，1H)，1.14 (d，2H)，0.89(m，2H)
746 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基 甲氧基]-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑 -3-基}-吡啶 8.77(d，2H)，7.79(m， 3H)，7.7(m，1H)，7.44 (m，2H)，6.84(s，1H)， 5.71(s，2H)，3.21(m， 1H)，1.13(d，2H)，0.82 (m，2H)

[0881]实施例747

[0882]5-(2-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑

[0883]HBTU(171mg，0.45mmol)和HOBT(8mg，0.06mmol)加入2-甲氧基 苯甲酸(68mg，0.45mmol)和DIPEA(192ml，1.11mmol)的DMF(3ml)溶液中。 10分钟后，加入N-羟基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒 (100mg，0.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌7小时，然后在110℃下搅拌过 夜。冷却后，反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。有机相干燥浓缩。快 速色谱法(庚烷/EtOAc 1∶2)得到1.9mg(11％)的期望的产物。

[1667]1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.99(m，1H)，7.53(m，1H)，7.50(m，1H)， 7.47(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(m，2H)，4.52(s，2H)，3.94(s，3H)，3.71(s，3H)。

[0884]根据实施例747类似地制备下列化合物：实施 例号 名称 1H NMR  MS  748 5-呋喃-2-基-3-(4-甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 3.72(s，3H)4.52(s，2 H)6.61(dd，1H)7.16 (dd，1H) 7.30(dd，1H) 7.47(dd，1H)7.50(dd， 1H)7.67(dd，1H) 345.92
749 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑-5-基]-苯甲酸甲酯 414.0 750 5-(2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩- 2-基4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 374.0 751 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基 甲基)-[1，2，4]二唑 392.0 752 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-乙烯基 -苯基)-[1，2，4]二唑 382.1 753 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基 -5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基 硫基甲基)-[1，2，4]二唑 422.0
 754 5-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-3-(4-甲 基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 392.0  755 5-(2-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩- 2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 390.0  756 5-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩- 2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑 374.0

[0885]实施例757

[0886]3-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，2，4]二唑

[0887]DMF在室温下加入2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)- 丙酸(50mg，0.186mmo1)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)(35.7mg，0.186mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(28.5mg，0.186 mmol)和3-氯-N-羟基-苄脒(29.3mg，0.172mmol)的混合物，搅拌过夜。反应混 合物用乙酸乙酯(75ml)稀释，用水洗3次，一次用1.0M HCl(30ml)、饱和的 NaHCO3(30ml)和饱和的盐水(30ml)，通过无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓 缩。DMF(1ml)加入到残留物中，得到的溶液在135℃下加热3小时，产生环 化得到二唑。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释，用水洗3次，一 次用1.0M HCl(30ml)、饱和的NaHCO3(30ml)和饱和的盐水(30ml)，通过无 水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。标题化合物(46.5mg，66.9％)通过硅胶采 用SPE色谱法纯化，使用50ml 40％、150ml 50％的乙酸乙酯的己烷溶液。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.92(m，1H)，7.47(m，4H)，7.18(dd，1H)，4.99 (q，IH)，3.64(s，3H)，1.97(d，3H)。

[0888]根据实施例757类似地制备以下的化合物：实施 例号 名称 1H NMR  MS  758 3-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基]-乙基硫 基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶 8.88(d，1H)，8.76(dd， 1H)，8.03(m，2H)，7.93 (d，1H)，7.74(m，3H)， 5.09(m，1H)，3.58(s， 3H)，2.00(d，3H)

[0889]根据实施例10类似地制备以下的化合物：实施例号 名称 759  5-(1-氯-乙基)-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑  3-(1-氯-乙基)-5-间甲苯基-[1，2，4]二唑 761  3-(1-氯-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑 762  3-(1-氯-乙基)-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 763  3-(1-氯-乙基)-5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑 764  3-(1-氯-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑 765  3-[3-(1-氯-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苄腈

[0890]根据实施例40类似地制备以下的化合物：实施 例号 名称   1H NMR  MS  766 4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶   8.74(d，2H)，7.79(s，   1H)，7.57(dd，2H)，   7.38(d，1H)，7.25(d，   1H)，5(q，1H)，3.62(s，   3H)，2.33(s，3H)，1.92   (d，3H)  767 4-(5-{1-[5-(2，5-二氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶   8.67(d，2H)，7.7(m，   1H)，7.57(dd，2H)，7.2   (m，2H)，5(q，1H)，3.61   (s，3H)，1.87(d，3H)  768 4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶   8.77(d，2H)，7.85(m，   1H)，7.61(m，2H)，7.38   (m，1H)，7.06(t，1H)，   5.02(q，1H)，3.66(s，   3H)，2.37(s，3H)，1.94   (d，3H)  769 4-(4-环丙基-5-{1-(5-(2-氟-5-甲 基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基)- 乙基硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶   8.75(d，2H)，7.9(m，   1H)，7.74(m，2H)，7.38   (m，1H)，7.13(m，1H)，   5.45(q，1H)，3.24(m，   1H)，2.39(s，3H)，2(d，   3H)，1.15(m，2H)，0.79   (m，2H)
770 3-{3-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄腈 8.76(dd，2H)，8.4(s， 1H)，8.32(d，1H)，7.87 (d，1H)，7.65(t，1H)， 7.59(m，2H)，5.07(q， 1H)，3.67(s，3H)，2.59 (s，2H)，1.91(d，3H) 771 3-{3-[1-(4-环丙基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙 基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苄腈 8.77(m，2H)，8.42(d， 1H)，8.38(m，1H)，7.9 (m，1H)，7.71(m，3H)， 5.49(q，1H)，3.25(m， 1H)，2(d，3H)，1.17(m， 2H)，0.81(m，2H) 772 3-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二 唑-2-基]-乙基硫基}-5-吡啶-4- 基[1，2，4]三唑-4-基胺 8.77(brs，2H)，8.18(d， 2H)，7.98(s，1H)，7.87 (d，1H)，7.52(d，1H)， 7.44(t，1H)，5.66(s， 2H)，4.88(q，1H)，1.98 (d，3H)

[0891]按照与实施例316类似的方法制备下列化合物。实施例号 名称 773  3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-丙酰肼 774  外消旋-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼

[0892]按照与实施例318类似的方法制备下列化合物。实施例号 名称 775  2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-环丙烷甲酰肼

[0893]实施例776

[0894]3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酰肼

[0895]50℃下在乙醇(150mL)中加热3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(6.4g) 过夜。真空中去除溶剂，并用己烷研磨残留物，得到2，2-二甲基-琥珀酸4-乙酯 (4.66g)，其不用进一步纯化即可使用。将叔丁醇(7.5mL)加入2，2-二甲基-琥 珀酸4-乙酯(2.74g，15.7mmol)在二氯甲烷(62mL)中的混合物，，其中二氯 甲烷中含有硫酸镁(7.5g)和浓缩硫酸(0.85mL)，混合物于室温下搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取产物，盐水溶液洗涤，干燥和浓缩， 得到无色油状二酯(1.89g)。用含有氢氧化钾(2.75g)的乙醇(50mL)和水 (25mL)的混合物于室温下处理粗样品2小时，以水解乙酯。用1N HCl(水 溶液)酸化反应，并用乙醚萃取，干燥并浓缩得到2，2-二甲基-琥珀酸1-叔丁基 酯(1.4g)。按照实施例320(步骤1)的条件下处理该酸，以得到3-[3-(3-氯- 苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸叔丁酯(1.9g)。50℃下用甲酸 (19mL)处理20分钟，使该叔丁基酯去保护。浓缩粗品，并用乙醚和己烷的 混合物研磨得到3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸。于-78 ℃下向3-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸(561mg，2mmol) 和三乙胺(1.1mL，8mmol)的THF(9ml)溶液中滴加氯甲酸异丁酯(0.31mL， 2.4mmol)。搅拌1小时后，加入水合肼(1mL，11mmol)。室温下搅拌反应混合 物1小时，并浓缩。加入少量的冰淬灭任何过量反应物并沉淀产物，该产物通 过过滤收集得到标题化合物482mg。

[0896]按照与实施例320类似的方法制备下列化合物。实施例号 名称 777 (S)-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-肼基羰基-乙基}-氨基 甲酸叔丁酯

[0897]实施例778

[0898]3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]- [1，2，4]二唑

[0899]步骤1：3-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙氧基-噻吩-2- 基-亚甲基)-酰肼：将3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼 (266.9mg，1mmol)与乙醇(6ml)中的噻吩-2-甲羟肟酸乙酯(191.6mg，1mmol)混合， 并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥并真空浓缩。粗品 用己烷研磨，得到白色固体3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙氧基 -噻吩-2-基-亚甲基)-酰肼(305mg，75％)。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm)：8.99(ws，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.41(m，4H)，7.08(dd，1H)，4.27(q，2H)， 3.34(m，4H)和1.41(t，3H)。步骤2：3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑：将3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙 氧基-噻吩-2-基-亚甲基)-酰肼(81mg，0.2mmol)与2M甲胺(THF中0.3ml) 的乙醇溶液(2ml)在70～80℃下混合过夜。用硅胶浓缩反应混合物，并用含 0.5～2.0％甲醇的乙酸乙酯经柱层析纯化，得到54mg(72.5％)3-(3-氯-苯基)- 5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑。1H- NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08(s，1H)，7.97(d，1H)，7.41(m，4H)，7.20(dd，IH))，3.80(s，3H)， 3.68(dd，2H)，3.38(dd，2H)。

[0900]按照与实施例778类似的方法制备下列化合物。实施例号 名称 1H NMR  MS  779 3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-噻 吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 乙基]-[1，2，4]二唑   8.08(s，1H)，7.97(d，   1H)，7.47(m，4H)，7.20   (dd，1H)，4.20(q，2H)，   3.72(dd，2H)，3.38(dd，   2H)和1.47(t，3H)  780 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基- 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲 基)-[1，2，4]二唑   8.11(s，1H)，8.01(d，   1H)，7.61(s，1H)，7.58   (d，1H)，7.48(t，1H)，   7.11(d，1H)，6.59(m，   1H)，4.48(s，2H)和   3.92(s，3H)  781 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(5-呋喃-2-基 -4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 乙基]-[1，3，4]二唑   8.04(s，1H)，7.93(d，   1H)，7.60(s，1H)，7.52   (d，1H)，7.46(t，1H)，   7.06(d，1H)，6.59(m，   1H)，3.87(s，3H)，3.65   (t，2H)和3.38(t，2H)  782 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-呋 喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)- 乙基]-[1，3，4]二唑   8.05(s，1H)，7.94(d，   1H)，7.60(s，1H)，7.52   (d，1H)，7.47(t，1H)，   7.10(d，1H)，6.59(m，   1H)，4.30(q，2H)，3.67   (t，2H)，3.39(t，2H)和   1.43(t，3H)
783 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-环丙基-5- 呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-乙基]-[1，3，4]二唑   8.05(s，1H)，7.94(d，   1H)，7.63(s，1H)，7.52   (d，1H)，7.46(t，1H)，   7.01(d，1H)，6.58(m，   1H)，3.67(dd，2H)，3.51   (t，2H)，3.33(m，1H)   1.25(m，2H)和0.93   (m，2H) 383.12

[0901]实施例784

[0902]4-(5-{2-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶

[0903]步骤1：异烟酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基-亚 丁基}-酰肼：将3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亚氨酸乙酯盐酸盐 (473.3mg，1.5mmol)与异烟酰肼(205.7mg，1.5mmol)的乙醇(8ml)溶液在60 ℃混合1小时，然后在室温混合2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水 冲洗。干燥有机层，真空浓缩，残留物用乙醚研磨得到490mg(78.9％)白色 固体异烟酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基-亚丁基}-酰肼。

[0904]步骤2：通过异烟酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基 -亚丁基}-酰肼(60mg，0.15mmol)与2M甲胺(0.45ml，0.9mmol)的乙醇 (1ml)溶液于60℃反应过夜，获得白色固体4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(47.1mg，82％)。1H- NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.77(d，2H)，8.02(s，1H)，7.91(d，2H)，7.58(d，2H)，7.42(m，2H)， 3.76(s，3H)，3.66(t，2H)和3.38(t，2H)。

[0905]按照与实施例784类似的方法制备下列化合物。实施例号 名称 1H NMR  MS  785 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)- [1 2，4]二唑-5-基]-乙基}-4- 乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶 8.79(d，2H)，8.05(s， 1H)，7.94(d，1H)， 7.58(d，2H)，7.43(m， 2H)，4.16(q，2H)，3.72 (t，2H)，3.40(t，2H)和 1.44(t，3H)  786 4-(5-{2-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-乙基}-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶 8.77(d，2H)，8.05(s， 1H)，7.93(d，1H)， 7.73(d，2H)，7.44(m， 2H)，3.72(t，3H)，3.51 (t，2H)，3.38(m，1H)， 1.23(m，2H)和0.79 (m，2H)

[0906]实施例787

[0907]4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶

[0908]步骤1：N-环丙基-异烟酰胺：120℃下在密封玻璃瓶中将异烟酸乙 酯(3.0g，20mmol)与环丙胺(2ml)混合40小时。用乙醚研磨反应混合物得 到1.62g(50％)灰白色固体N-环丙基-异烟酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.73 (d，2H)，7.60(d，2H)和6.55(w，1H)，2.92(m，1H)，0.90(m，2H)和0.66(m，2H)。 步骤2：N-环丙基-异烟亚胺酰氯盐酸盐：将N-环丙基-异烟酰胺(1.62g，10mmol) 用SOCl2(12g，100mol)在80℃下处理过夜。浓缩反应混合物并用二氯甲烷研 磨得到1.3g(64％)的N-环丙基-异烟亚胺酰氯盐酸盐为黄色固体步骤3：4-(5- {2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶： (R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼(56mg，0.2mmol)与N-环丙基- 异烟亚胺酰氯盐酸盐(40.6mg，0.2mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)在DMF(1 ml)中于100℃混合3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用水洗涤。浓 缩有机层并用含有5-6％甲醇的乙酸乙酯溶液纯化得到32mg(39％)的标题化合 物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.78(d，2H)，8.05(s，IH)，7.96(d，IH)，7.73(d，2H)， 7.45(m，2H)，4.15(q，1H)，3.64(dd，1H)，3.31(m，2H)，1.68(d，3H)，1.25(m，2H)和 0.79(m，2H)。

[0909]按照与实施例787类似的方法制备下列化合物：需要注意的是一些 反应提供没有甲胺基或环丙胺的1，3，4-二唑环化产物而不是三唑产物或还有 三唑产物。实施例号 名称 1H NMR  MS  788 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-2-甲基-丙基}-4-环 丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.74(d，2H)，8.04(s，   1H)，7.94(d，1H)，7.67   (d，2H)，7.43(m，2H)，   3.48(s，2H)，3.09(m，   1H)，1.75(s，6H)，1.16   (m，2H)和0.68(m，   2H)  789 4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-丙基}-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.76(w，2H)，8.03(s，   1H)，7.92(d，1H)，   7.72(d，2H)，7.44(m，   2H)，4.13(m，1H)，3.72   (dd，1H)，3.43(m，1H)，   3.27(dd，1H)，1.66(d，   3H)，1.25(m，2H)和   0.79(m，2H)  790 4-(-5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-4-环 丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.78(d，2H)，8.01(s，   1H)，7.91(d，1H)，7.73   (d，2H)，7.49(d，1H)，   7.42(t，1H)，3.99(m，   1H)，3.83(dd，1H)，3.48   (m，1H)，3.39(m，1H)，   1.61(d，3H)，1.25(m，   2H)，0.98(m，1H)，0.74   (m，1H)
791 顺式4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基]-环丙基}-4- 环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶   8.73(d，2H)，7.88(s，   1H)，7.78(d，1H)，7.65   (d，2H)，7.41(d，1H)，   7.34(t，1H)，3.20(m，   1H)，2.89(m，2H)，2.54   (dd，1H)，2.00(td，1H)，   1.20(m，2H)，0.83(m，   2H) 792 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-1，1-二甲基-乙基}- [1，3，4]二唑-2-基)-吡啶   8.82(m，2H)，7.98(s，   1H)，7.90(m，3H)，7.47   (d，1H)，7.39(t，1H)，   3.51(s，2H)，1.70(s，   6H) 793 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-2-甲基丙基}-[1，3，4] 二唑-2-基)-吡啶   8.76(d，2H)，8.07(s，   1H)，7.97(d，1H)，7.77   (d，2H)，7.49(dd，1H)，   7.43(t，1H)，3.53(s，   2H)，1.69(s，6H) 794 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-[1，3，4] 二唑-2-基)-吡啶   8.82(d，2H)，8.05(m，   1H)，7.95(d，1H)，7.91   (d，2H)，7.50(dd，1H)，   7.42(t，1H)，3.94(dd，   1H)，3.67(dd，1H)，3.41   (dd，1H)，1.66(d，3H) 795 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-环丙基}-[1，3，4] 二唑-2-基)-吡啶   8.77(d，2H)，7.81(m，   4H)，7.42(d，1H)，7.32   (t，1H)，3.07(q，1H)，   2.99(q，1H)，2.41(q，   1H)，2.08(td，1H) 796 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-环丙基}-4-甲基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.76(d，2H)，7.85(m，   1H)，7.77(d，1H)，7.55   (d，2H)，7.44(dd，1H)，   7.34(t，1H)，3.70(s，   3H)，2.89(m，1H)，2.72   (m，1H)，2.51(q，1H)，   2.02(dt，1H)
797 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-丙基}-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.79(d，2H)，8.02(s，   1H)，7.93(d，1H)，7.59   (d，2H)，7.53(d，1H)，   7.46(t，1H)，4.03(m，   1H)，3.80(s，3H)，3.52   (m，1H)，3.23(dd，1H)，   1.66(d，3H) 798 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-丙基}-[1，3，4]二唑 -2-基)-吡啶   8.81(d，2H)，8.07(s，   1H)，7.97(d，1H)，7.87   (d，2H)，7.50(d，1H)，   7.43(t，1H)，3.91(q，   1H)，3.66(dd，1H)，3.44   (dd，1H)，1.65(d，3H) 799 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-丙基}-4-甲基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.80(d，2H)，8.05(s，   1H)，7.95(d，1H)，7.61   (d，2H)，7.51(d，1H)，   7.45(t，1H)，4.07(q，   1H)，3.75(s，3H)，3.48   (dd，1H)，3.23(dd，1H)，   1.68(d，3H) 800 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶   8.78(d，2H)，8.05(s，   1H)，7.96(d，1H)，7.74   (d，2H)，7.50(dd，1H)，   7.46(t，1H)，4.15(q，   1H)，3.64(dd，1H)，3.31   (m，2H)，1.67(d，3H)，   1.25(m，2H)，0.81(m，   2H) 801 (S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶- 4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]- 氨基甲酸叔丁酯

[0910]实施例802

[0911](S)-1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-乙胺

[0912](S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(135mg)与96％甲酸(1.3mL)混合，并 在50℃加热1小时。真空浓缩反应混合物。残留物用饱和碳酸氢钠淬灭，并用 乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过快速柱硅胶色谱法，用含有 2-3％(2M氨甲醇)的二氯甲烷纯化，得到106mg灰白色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δppm 8.73(d，2H)，8.03(s，IH)，7.93(d，1H)，7.69(d，2H)，7.46(d，1H)， 7.42(t，1H)，5.02(dd，1H)，3.61(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.35(m，1H)，2.47(brs，2H)， 1.20(m，2H)，0.75(m，2H)

[0913]实施例803

[0914](S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-二甲基-胺

[0915]将氰基硼氢化钠(0.1mL，1M在THF中)加入(S)-1-[3-(3-氯-苯基)- [1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙胺(30mg)的 甲醇(0.8mL)的溶液，该溶液包含96％甲酸(0.1mL)和37％福尔马林溶液(0.1 mL)。残留物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。通 过快速柱硅胶色谱法，用含有3％(2M氨甲醇)的二氯甲烷纯化，得到22mg的 标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δppm 8.76(d，2H)，8.06(s，1H)，7.97(d，1H)，7.73(d，2H)， 7.47(d，IH)，7.45(t，1H)，5.00(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.51(dd，1H)，3.42(m，1H)， 2.45(brs，6H)，1.26(m，2H)，0.88(m，1H)，0.79(m，1H)

[0916]实施例804

[0917]8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢- [1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶

[0918]将37mg(0.25mmol)Me3OBF4加入60mg(0.21mmol)3-[5-(3-氯- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮在2ml CH2Cl2中的溶液。混合物室温下 搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥并浓缩。 残留物溶于3ml EtOH中并加入22mg(0.16mmol)异烟酰肼。溶液用微波在 120℃加热10分钟。冷却反应混合物，在减压下去除挥发物。利用制备HPLC 纯化粗产品，提供17mg(20％)的期望产物。1H NMR(CDCl3)：δppm 1.75(m，1H) 1.99(m，1H)2.21(m，2H)3.16(dd，1H)3.73(m，1H)3.85(dd，1H)4.07(m，1H)4.19 (m，1H)7.47(t，1H)7.56(m，1H)7.67(m，2H)8.01(m，1H)8.11m，1H)8.76(d， 2H)。

[0919]按照与实施例804类似的方法制备下列化合物：实施例号 名称 1H NMR  MS 805 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二 唑-3-基甲基]-3-噻吩-2-基- 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3- a]吡啶 1.69(m，1H)1.99(m，1 H)2.18(m，2H)3.11 (m，1H)3.67(m，1H) 3.87(m，1H)4.02(m，1 H)4.24(m，1H)7.15 (m，1H)7.47(m，3H) 7.56(m，1H)8.01(d， J＝7.83 Hz，1H)8.12(d， J＝1.77Hz，1H) 806 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)- [1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4] 三唑[4，3-a]吡啶 1.76(m，1H)2.00(m，1 H)2.21(m，2H)3.22 (dd，，1H)3.74(m，1H) 3.87(dd，1H)4.09(m， 1H)4.19(m，1H)7.23 (m，1H)7.53(m，1H) 7.68(m，2H)8.10(dd， 1H)8.77(m，2H)

[0920]实施例807

[0921]5-(5-溴-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑

[0922]3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑 与30ml氯仿/吡啶(25/1)溶液于室温混合。然后滴加溴的氯仿溶液(0.5ml)，并 将反应混合物在70℃加热过夜。用氯仿稀释反应混合物，用饱和NH4Cl洗涤 两次，用硫酸钠干燥有机层，浓缩，用二乙醚研磨残留物，得到标题化合物(1.5 g，57.5％，黄色固体)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47(d， 1H)，7.43(t，1H)，4.66(s，2H)和3.59(s，3H)。

[0923]实施例808

[0924]3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑- 5-基]-苯胺

[0925]在0℃下向{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)[1，2，4]二唑-5-基-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(88.0mg，0.19mmol)的二氯甲烷 (3ml)溶液加入TFA(1.5ml)，并搅拌1小时。反应混合物升温至室温，真空去 除溶剂。向所得残留物中加入二氯甲烷，混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢 钠并搅拌至溶液变碱陛(pH～8)。然后将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲 烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并真空中浓缩。所得残留物用乙醚研磨，分离得 到61.1mg(87％)3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-苯胺(淡黄色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(d，1H)，7.64(d， 1H)，7.23(m，4H)，6.84(d，1H)，5.57(s，2H)，4.50(s，2H)，3.72(s，3H)。

[0926]按照与实施例98类似的方法制备下列化合物：实施 例号 名称 1H NMR  MS  809 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基甲基- [1，2，4]二唑  423.01  810 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2- 基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基甲基- [1，2，4]二唑

[0927]按照与实施例93类似的方法制备下列化合物：实施例号 名称 1H NMR  MS  811 2-甲基-6-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶

[0928]实施例812

[0929]4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶-2-醇

[0930]将HBr(1ml)和HOAc(1ml)加入到4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶(9mg，0.02 mmol)中，在80℃下搅拌反应。向反应中加入饱和NaHCO3(水溶液)，用二 氯甲烷萃取混合物三次。干燥合并的有机相，并浓缩得到标题化合物(8.5mg，99 ％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(t，3H)，1.96(d，3H)，4.10(q，2H)，5.23(q，1 H)，6.80(m，2H)，7.49(t，2H)，7.59(m，1H)，7.99(d，1H)，8.11(s，1H)。实施例813

[0931]4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基)-吡啶

[0932]在0℃，将84微升(0.21mmol，2.5M)n-BuLi滴加入到37mg(0.21 mmol)4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在2.1ml THF的溶液中。20分 钟后，滴加60mg(0.21mmol)3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑溶液。 反应混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl(饱和)，然后用EtOAc萃取混合物 两次。干燥有机相并浓缩。快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 20∶1)得到7.7mg(10％)的 期望产物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.57(d，3H)3.16(m，1H) 3.38(m，1H)3.71 (s，3H)3.84(d，1H)7.46(t，1H)7.55(m，1H)7.58(m，2H)7.98(m，1H)8.10(t，1 H)8.77(d，2H)。

[0933]实施例814

[0934][5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺

[0935]在氮气氛中，10mg(0.4mmol)NaH加入38mg(0.2mmol)甲基-(4- 甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺在3ml DMF中的溶液。10分钟后加入 50mg(0.22mmol)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑在2ml DMF中的溶液。 搅拌45分钟后，加入NH4Cl(饱和)，并且用CHCl3萃取混合物两次。干燥有机 相，并浓缩。快速层析(CH2Cl2/MeOH 20∶1)得到41mg(54％)的期望产物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(s，3H)3.71(s，3H)4.56(s，2H)7.45(m，1H)7.55(m， 1H)7.62(d，2H)7.98(d，1H)8.09(m，1H)8.73(d，2H)。实施例815

[0936]8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢- [1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[0937]室温下，将32mg(1.31mmol)NaH加入193mg(0.96mmol)3-吡 啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶在10ml DMF中的溶液。10分钟后， 200mg(0.87mmol)5-(3-氯-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑加入反应混合物。反应 混合物在室温下搅拌过夜。用NH4Cl(饱和)稀释反应混合物，并用EtOAc萃取 两次。用水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。快速层析(CH2Cl2/MeOH 20∶1)得 到111mg(32％)的白色固体。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.24(m，2H)3.57(m，2H) 4.15(m，2H)5.01(s，2H)7.46(t，1H)7.56(d，1H)7.62(d，2H)7.99(d，1H)8.10(s， 1H)8.70(d，2H)。

[0938]按照与实施例815类似的方法制备下列化合物：实施例号 名称 1H NMR  MS  816 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a] 嘧啶  817 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑- 2-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶  818 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-乙基}-3-吡啶-4- 基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3- a]嘧啶 1.81(d，3H)2.19(m，2 H)3.47(m，2H)4.12 (m，2H)6.07(q，1H) 7.42(m，1H)7.49(m，1 H)7.61(m，2H)7.91 (m，1H)8.00(m，1H) 8.70(m，2H)  819 8-[5-(5-氯-2-氟苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基- 5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a] 嘧啶 2.23(m，2H)3.50(m，2 H)4.20(m，2H)4.97(s， 2H)6.49(m，1H)6.89 (d，1H)7.19(t，1H) 7.48(m，1H)7.51/m，1 H)8.06(m，1H)
820 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-乙基}-3-吡啶-4- 基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3- a]嘧啶 1.74(d，3H)2.17(m，2 H)3.45(m，2H)4.10 (m，2H)5.96(m，1H) 7.44(t，1H)7.53(m，1 H)7.59(m，2H)7.97 (m，1H)8.08(m，1H) 8.67(d，2H)

[0939]实施例821

[0940]3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(1H-吡咯-3- 基)-[1，2，4]二唑

[0941]3-氯甲基-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-[1，2，4]二唑(50mg)和 氢氧化钾(50mg)在甲醇(5ml)中加热2小时。用乙酸乙酯(10ml)稀释混合 物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用快速硅胶层析用含 有40％乙酸乙酯的庚烷溶液以57％收率分离得到标题化合物。1H NMR(CDCl3) δ(ppm)：9.8(s，1H)，7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，7.2(dd，1H)，6.8(m，1H)，6.7(d，1H)，4.5 (s，2H)，4.1(q，2H)，1.4(t，3H)。

[0942]实施例822

[0943]4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶1-氧化物

[0944]将4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基}-吡啶和湿润的57％-86％MCPBA(52.4mg，0.20-0.30mmol)溶于二氯 甲烷(4ml)中，并搅拌16小时。经反相制备性LC纯化反应混合物得到标题 化合物(7.5mg，8％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.33(d，2H)，8.06(m，1H)， 7.96(m，1H)，7.67(d，2H)，7.57(m，1H)，7.46(apparent t，1H)，4.60(s，2H)，3.71(s， 3H)。

[0945]实施例823

[0946]5-(3-氯-苯基)-3-(2-呋喃-2-基-3-甲基-3H-咪唑-4-基硫基甲基)- [1，2，4]二唑

[0947]将2-呋喃-2-基-3-甲基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(描述于Takeuchi，H.， Hagiwara，S.，Eguchi，S.，Tetrahedron(1989)6375-6386)(50mg，0.30mmol)溶于二 烷(3ml)，并加入Lawesson试剂(136mg，0.34mmol)。反应混合物加热回流 过夜，然后恢复至室温，此时加入DIPEA(212ml，1.22mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯 -苯基)-[1，2，4]二唑(140mg，0.61mmol)。所得混合物加热回流5小时，然后保 持在室温过夜。加入乙酸乙酯，并先用水后用盐水洗涤反应混合物。用MgSO4 干燥有机相并蒸发。利用快速层析使用含有1％甲醇的氯仿溶液得到标题化合 物(13mg，11％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.96(m，1H)，7.90(m，1H)，7.60(dd， 1H)，7.57(ddd，1H)，7.46(t，1H)，7.09(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.52(dd，1H)，3.95(s， 2H)，3.74(s，3H)。

[0948]实施例824

[0949]5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[4-(2-氟-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基甲基]-[1，2，4]二唑

[0950]向2-{3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5-噻吩-2-基 -[1，2，4]三唑-4-基}-乙醇(46mg，0.11mmol)在无水THF(15ml)中的冷却溶液(-15 ℃)中滴加DAST(32ml，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用 MeOH(1ml)淬灭。减压去除溶剂，残留物在盐水和EtOAc之间分配。水层 用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在 减压下浓缩。通过快速层析(EtOAc∶庚烷2∶1)和制备HPLC纯化得到白色固体 标题化合物(11mg，22％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.05(dd，1H)，7.52(m，3H)， 7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，4.75(t，1H)，4.63(m，3H)，4.45(m，2H)。[09511实施例825

[0952]5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲 基)-[1，2，4]二唑

[0953]根据制备2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯基 咪唑的方法，除了用摩尔当量的碳酸铯代替碳酸钾作为碱，从1-[5-(5-氯-噻吩- 3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑(32.3mg，0.097mmol)和4-乙基-5- 呋喃-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg)使用含有50％EtOAc的正庚烷溶 液作为层析洗脱剂，制备标题化合物，得到21mg。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.95 (d，1H)，7.57(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.56(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.22(q， 2H)，1.35(t，3H)。

[0954]实施例826

[0955]3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-4-羟基-芐腈

[0956]使用Rogers等人，Tetrahedron Letters(2002)43：3585-3587的一般 方法制备标题化合物。在0℃向3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫 基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氯-苄腈(20mg，0.050mmol)、2-(甲基磺酰基-乙 醇)(9.38mg，0.075mmol)和DMF(0.05M)的搅拌溶液加入NaH(5.8mg，0.150 mmol)。搅拌20分钟，去掉冰浴。再搅拌20分钟并加温至室温。用1N HCl 溶液淬灭反应混合物，并在乙酸乙酯和盐水之间分层。干燥有机层(Na2SO4)，过 滤并浓缩至干燥。通过快速层析利用乙酸乙酯，然后用含有5％甲醇的乙酸乙 酯溶液来纯化粗有机物，得到标题化合物(8.1mg，41％，白色固体)。1H NMR (CDCl3)，δ(ppm)：8.25(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(s，1H)，7.18(m，2H)，6.60(m， 1H)，4.64(s，2H)，4.25(q，2H)，1.38(t，3H)。

[0957]实施例827

[0958]3-[4-甲基5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶

[0959]

[0960]将KMnO4(5g，32mmol)加入3-[4-甲基-5-(甲基硫代)-4H-1，2，4-三唑 -3-基]吡啶(6.0g，29mmol)在H2O(40mL)和醋酸(100mL)的溶液中。在室温 搅拌1小时后，加入NaOH溶液(4M)碱化反应。加入CHCl3，并通过硅藻土过 滤混合物。分层，水相用CHCl3洗涤。干燥合并的有机相并浓缩得到3.67g(53 ％)的标题化合物。1H NMR：3.59(s，3H)3.99(s，3H)7.52(m，1H)8.02(dt，1H)8.83 (dd，IH)8.91(m，1H)

[0961]按照与3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶类似的方 法制备下列化合物：

[0962]实施例831

[0963]4-甲基-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑

[0964]

[0965]在0℃，向4-甲基-3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑(4.15g，21.0 mmol)的DCM(150ml)溶液中分次加入mCPBA(57-86％，15.1g，52.6mmol)。 室温下搅拌过夜后，加入DCM(150ml)。用NaHCO3饱和溶液、Na2S2O3饱和 溶液和盐水洗涤所得混合物，干燥并蒸发得到4.4g(91％)的标题化合物。MS (M+-1)＝228。

[0966]按照与4-甲基-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑类似的方 法制备下列化合物：

[0967]中间体化合物的制备

[0968]实施例834

[0969]3-[4-甲基5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶

[0970]

[0971]将在EtOH(10mL)中的MeI(2mL，32mmol)加入4-甲基5-吡啶-3-基 -2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮在1M NaOH(70mL，70mmol)中的混合物中。 室温下搅拌1小时后，加入DCM，并分层。用DCM洗涤水相，合并有机层 经干燥并浓缩得到6.5g(98％)的标题化合物。1H NMR：2.76(s，3H)3.59(s，3H) 7.43(m，1H)7.99(m，1H)8.71(m，1H)8.86(m，1H)

[0972]按照与3-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶类似的方法制备下列化合物：

[0973]实施例839

[0974]4-甲基3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑

[0976]将在TFA(46.7ml)中的4-甲基氨基硫脲(10.0g，95.09mmol)加热回 流过夜。蒸发去除过量的TFA。残留物溶于1M NaOH(100ml)水溶液后，滴加 在EtOH(22ml)中的CH3I(4.47ml，71.17mmol)。所得混合物搅拌过夜。部分蒸 发溶剂诱导结晶。用H2O稀释后，经过滤收集固体，干燥后得到标题化合物(5.2 g，28％)。MS(M++1)198

[0977]实施例840

[0978]3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑

[0979]

[0980]标题化合物作为合成5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺 的副产物获得。1H NMR(DMSO-D6)：2.66(s，3H)3.60(s，3H)7.43-7.52(m，3 H).MS(M++1)242。

[0981]实施例841

[0982]4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3硫酮

[0983]

[0984]烟酰肼(10g，73mmol)和异硫氰酸甲酯(5.6g，76mmol)在2-丙醇 (150ml)中混合，并在70℃加热过夜。反应冷却至室温并蒸发至干。将H2O(180 mL)和NaHCO3(12.8g，152mmol)加于残留物并且混合物回流过夜。反应混合 物冷至室温，用浓盐酸酸化，经过滤收集得到标题化合物，13.1g(93％)，LC-MS (M++1)：193

[0985]按照与4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氢3H-1，2，4-三唑-3-硫酮类似的方法制备下列化合物：

[0986]实施例844

[0987]5-(4-氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮

[0988]

[0989]向4-甲基氨基硫脲(4.24g，40.30mmol)的吡啶(50ml)溶液中滴加4- 氟苯甲酰氯(4.9ml，40.00mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发去除吡 啶，残留物用饱和NaHCO3水溶液回流加热过夜。冷至室温后，过滤收集产 物，用水洗涤，真空干燥，得到3.22g(38％)，其不需进一步纯化用于下一步。 1H NMR：3.9(m，3H)6.98(t，2H)7.92(m，2H)。

[0990]实施例845

[0991]N′-[(3-氯苯甲酰基)氧基]2-羟基丙烷亚胺酰胺

[0992]

[0993]6.45g粗N′，2-二羟基丙烷亚胺酰胺与23.5mL DEA的TBDF(200 mL)溶液在冰浴上冷却。向该浆液中加入21.94g 3-氯苯甲酰氯。混合物加温至 室温并搅拌2h。加入Et2O(200mL)，用饱和NH4Cl水溶液冲洗，将水层再萃取 后，合并有机层并浓缩、经真空干燥后得到27.24g的粗制标题化合物，其直接 用于下一步骤1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇。LC-MS(M++1)：243

[0994]实施例846

[0995]3-氯-N′-{[(2R)-2-羟基丙酰基]氧基}苯甲脒

[0996]

[0997]在氩气中0℃下3.82g(22.4mmol)3-氯-N′-羟基苯甲脒和2.00g(22.2 mmol)的(R)-乳酸溶于DCM(5OmL)和DMF(15mL)中。5分钟后加入3.4mL (33.2mmol)DIC和3.50g(25.9mmol)HOBt。15分钟后混合物加温至室温并 再搅拌3小时，随后过滤并用DCM洗涤。滤液在真空中干燥至近干，用EA 处理，并用NaHCO3水溶液、之后用水，最后用2M柠檬酸水溶液洗涤。EA 层用Na2SO4和二氧化硅的混合物过滤。通过快速色谱柱(Hep/EA＝4/1至2/1 至1/2)得到油状物，并用Et2O研磨并干燥得到4g(75％)的标题化合物。1H NMR： 7.69(t，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，5.10(s，2H)，4.50 (q，1H)，1.54(d，3H)

[0998]实施例847

[0999]N′，2-二羟基丙烷亚胺酰胺

[1000]

[1001]室温下，44.2g(0.64mol)盐酸羟胺和25.5g(0.64mol)氢氧化钠溶 于乙醇(500mL)并搅拌3小时。过滤后，向滤液中加入8.11g(0.11mol)2-羟 基丙腈，再搅拌4小时。浓缩至干燥，得到标题化合物，其可直接用于下一步。 1H NMR(DMSO-D6)：8.88(s，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(q，1H)，1.19(d， 3H)。

[1002]实施例848

[1003]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺

[1004]

[1005]将MeNH2在EtOH(6mL，8M，48mmol)中的溶液加入3-(氯甲基)- 5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(15g，6.5mmol)的EtOH(20mL)溶液中。20小时后， 蒸发去除溶剂，残留物真空干燥得到1.47g(100％)标题化合物。LC-MS(M++1)： 224

[1006]按照与1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺类似的方法制备下列化合物：

[1007]实施例856

[1008]N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲基硫脲

[1009]

[1010]将异硫氰酸环丙基酯(650mg，6.6mmol)加入1-[5-(3-氯苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺(1.47g，6.5mmol)的EtOH(20mL)溶液。3小时 后，过滤所形成的沉淀，并用冷EtOH洗涤，得到1.63g(78％)的标题化合物。 LC-MS(M++1)：323。

[1011]按照与N-{[5-(3-氯苯基)-[，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲基硫脲类似的方法制备下列化合物：

[1012]实施例864

[1013]1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3-环丙基-1-甲基-硫基脲

[1014]

[1015]室温下，3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-甲基-胺(415mg，1.85 mmol)与氯仿(5mL)中的异硫氰酸环丙基酯(220mg，2.22mmol)混合2小时。 浓缩反应混合物，并用Et2O研磨残留物得到标题化合物(406mg，67.9％)。1H- NMR：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(t，1H)，6.00(w，1H)，5.53(s，2H)， 3.28(s，3H)，3.11(m，1H)，2.45(s，3H)50.94(m，2H)和0.69(m，2H)。

[1016]实施例865

[1017]N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲基亚胺硫 代氨基甲酸甲酯

[1018]

[1019]在EtOH(20mL)中混合MeI(320μL，5.1mmol)和N-{[5-(3-氯苯基)- [1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲基硫脲(1.59g，4.9mmol)，并在70℃ 加热2小时。反应冷至室温，并加入NaOH(1M)至pH＝10。加入EA，搅 拌混合物5分钟。分层，并用EA萃取水相。干燥并浓缩有机相。用柱层析(Hep-EA 1∶1)纯化产物得到960mg(59％)的标题化合物。LC-MS(M++1)：337

[1020]按照与N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-环丙基-N-甲 基亚胺硫代氨基甲酸甲酯类似的方法制备下列化合物：

[1021]实施例872

[1022]1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-环丙基-2-乙基-3-甲 基-异硫脲

[1023]

[1024]1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-环丙基-3-甲基-硫脲 (287mg，0.85mmol)与碘乙烷(484mg，3.4mmol)的MeOH(5mL)溶液在60℃下 混合过夜。浓缩反应混合物，并用饱和碳酸钠碱化，然后用DCM萃取。干燥 有机相，浓缩得到标题化合物(298mg，96％)。1H-NMR：8.11(s，1H)，8.01(d，1H)， 7.51(d，1H)，7.46(t，1H)，5.51(m，1H)，3.27(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，2.60(m，1H)， 1.79(d，3H)31.30(t，3H)，0.83(m)

[1025]实施例873

[1026]1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-2-乙基-1-异丙基-3-甲基-异硫 脲

[1027]

[1028]按照与1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-环丙基-2-乙 基-3-甲基-异硫类似的方法制备标题化合物。1H-NMR：8.09(s，1H)，7.97(d，1H)， 7.50(d，1H)，7.44(t，1H)，4.87(m，1H)，4.66(s，2H)，3.15(s，3H)，2.88(q，2H)，1.35(t， 3H)和1.23(s，6H)

[1029]实施例874

[1030]N-环丙基-N′-甲基亚胺硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐

[1031]

[1032]将MeI(265ml，4.2mmol)加入N-环丙基-N′-甲基硫脲(500mg 3.8 mmol)的丙酮(10ml)溶液，加热回流混合物。搅拌20分钟后停止加热，减压 下去除溶剂，得到960mg粗制标题化合物，其可直接用于下一步。

[1033]实施例875

[1034]N-环丙基-N′-甲基甲腙(carbonohydrazonic)二酰胺氢碘酸盐

[1035]

[1036]粗制N-环丙基-N′-甲基亚胺硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐(960mg，3.5 mmol)与水合联氨(240ml，3.9mmol)的乙醇溶液混合，并加热回流3小时。混 合物在7℃下保持12小时，得到粗标题化合物(0.9g)，其直接用于下一步。

[1037]实施例876

[1038]5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1039]

[1040]向N，N′-二甲基亚胺硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐(5.0g，20.3mmol)的 吡啶(30ml)溶液中加入3，5-二氟苯甲酰肼(3.5g，20.3mmol)，混合物回流加热 24小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/H2O，经过滤去除所形成的沉淀。 用CHCl3萃取滤液，干燥并浓缩有机相。用Et2O洗涤残留物，然后使用CHCl3∶ MeOH＝99∶1至10∶1的的溶液通过柱层析纯化。连同作为副产物的3-(3，5-二氟 苯基)-4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑(0.44g，9％)，得到标题化合物(0.83g， 18％)。1H NMR(DMSO-D6)：2.83(d，3H)3.41(s，3H)6.20(d，1H)7.35(m，3H)， MS(M++1)225。

[1041]实施例877

[1042]甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺

[1043]

[1044]1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍氢碘酸盐(Henry； Smith；J.Amer.Chem.Soc；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)异烟酰氯盐酸盐 在吡啶(3mL)中的混合物在微波辐射下于160℃加热5分钟。加入饱和K2CO3 水溶液，用CHCl3萃取混合物。干燥并浓缩有机相。从EtOH、水和EA重结 晶，得到216mg(26％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：2.85(d，3H)3.45(s，3H) 6.25(d，1H) 7.65(m，2H)8.67(m，2H)。

[1045]实施例878

[1046]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[1047]

[1048]750mg(3.1mmol)(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-联氨氢碘酸盐(Krezel， Izabella；Pharmazie；1994；p.27-31)和552mg(3.1mmol)异烟酰氯盐酸盐在3ml 吡啶中的溶液在120℃加热过夜。冷却反应混合物，并用饱和K2CO3水溶液稀 释，并用氯仿萃取。干燥并浓缩合并的有机提取物。快速层析(DCM/MeOH 10∶1) 得到83mg(18％)标题化合物。1H NMR：1.91(m，2H)3.24(m，2H)4.13(m，2H) 7.67(m，2H)8.65(m，2H)

[1049]实施例879

[1050]N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1051]

[1052]将N-氨基-N′，N″-二甲基-胍(500mg，2.17mmol)[J.Amer.Chem.Soc； 1951；第1858页]和烟酰氯盐酸盐(385mg，2.17mmol)在吡啶(10mL)中的混 合物回流过夜。加入饱和K2CO3水溶液并用CHCl3萃取混合物。干燥并浓缩 有机相。粗产物240mg(61％)不需进一步纯化可用于下一步骤。LC-MS(M++1)： 190

[1053]实施例880

[1054]N-环丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1055]

[1056]将异烟酰氯氢溴酸盐(630mg，3.5mmol)加入N-环丙基-N′-甲基甲 腙二酰胺氢碘酸盐(900mg 3.5mmol)在吡啶(10ml)中的混合物，室温下搅拌混 合物2小时。微波辐射下混合物在160℃加热10分钟。加入水(50ml)，并用 DCM萃取混合物。干燥并浓缩合并的有机相，利用制备性HPLC获得期望产 物。LCMS(M++1)216

[1057]实施例881

[1058]5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1059]

[1060]2-氯异烟酸(2.2g，13.8mmol)在亚硫酰氯(50ml)中回流5小时。蒸 发溶剂(与甲苯共蒸发)，将残留物溶于吡啶(25ml)中，将其分次加入溶解在吡 啶(25ml)中的N，N′-二甲基甲腙二酰胺氢碘酸盐(3.0g，13.0mmol)中。反应混 合物在120℃加热过夜并蒸发溶剂，随后加入水(10ml)并过滤。用制备性HPLC 纯化剩下的水溶液得到0.54g(19％)中间体5-(2-氯吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H- 1，2，4-三唑-3-胺。1H-NMR(DMSO-d6)：8.51(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.71(dd，1H)， 6.37(m，1H)，3.49(s，3H)，2.86(d，3H)。该中间体(0.52g，2.3mmol)溶于MeOH(35 ml)中，加入甲醇钠(4.4ml的30％MeOH溶液，23.3mmol)。混合物回流过夜， 加入盐水并用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相，得到标题化合 物(0.28g，55％)。1H NMR(DMSO-d6)：8.26(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.05(m，1H)， 6.26(q，1H)，3.90(s，3H)，3.44(s，3H)，2.85(d，3H)。

[1061]实施例882

[1062]4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶

[1063]

[1064]室温下，将草酰氯(860ml，10mmol)缓慢加入N-环丙基乙酰胺(1g， 10mmol)[Bouzoubaa，Mohamed，J.Med.Chem.；28；7；1985；896-900]和2，6-二甲 基吡啶(2.33ml，20mmol)的DCM(30ml)溶液中。搅拌30分钟后，加入异烟 酰肼(1.37g，10mmol)。室温下搅拌混合物3小时。然后在减压下去除溶剂。 加入饱和碳酸钠水溶液(15ml)，并且回流加热混合物2小时，然后用EA萃取。 干燥并浓缩合并的有机相。所得固体从EA重结晶得到标题化合物1.1g。1H NMR： 0.7(m，2H)1.2(m，2H)2.6(s，3H)3.3(ddd，1H)7.7(m，2H)8.7(d，2H)

[1065]按照与4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶类似地方式制备 下列化合物：

[1066]实施例885

[1067]3-[3-环丙基-2-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙烯酸乙 酯

[1068]

[1069]3-环丙基-2-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-甲醛(1.48g，5.25 mmol)、三乙基-2-磷酸基丙酯(1.46ml，6.83mmol)和DBU(1.02ml，6.83mmol) 溶于乙腈中(20ml)。在78℃搅拌过夜后，反应混合物冷却至室温，用水稀释， 用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩合并的有机相。使用含6％EA 的DCM在硅胶上纯化粗品，经分离的残留物用己烷研磨，分离得标题化合物 (1.66g，86％)。1H-NMR：7.86(m，1H)，7.75(d，2H)，7.43(s，1H)，4.34(q，2H)，3.45 (m，1H)，2.19(s，3H)，1.39(t，3H)，1.29(m，2H)，0.78(m，2H)。

[1070]实施例886

[1071]3-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酸乙酯

[1072]

[1073]将3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(500mg，2.06 mmol)、三乙基磷乙酸酯(0.53ml，2.68mmol)和DBU(0.40ml，2.68mmol)溶于 乙腈(5ml)。在78℃搅拌过夜后，反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释， 用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩合并的有机相。使用含50％的 己烷在硅胶上纯化，得到标题化合物(471mg，73％)。1H-NMR：7.85(d，1H)，7.79 (d，2H)，7.49(s，1H)，7.00(d，2H)，6.36(d，1H)，4.31(q，2H)，3.89(s，3H)，3.39(m，1H)， 1.36(t，3H)，1.14(m，2H)，0.69(m，2H)。

[1074]实施例887

[1075]3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙烯酸乙酯

[1076]

[1077]室温下，(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(6.8g， 31.4mmol)与MnO2(40g，0.46mol)在乙腈中混合2小时，然后在80℃下再加热 30分钟。反应混合物经硅藻土过滤。在80-90℃，滤液与2-(二乙氧基-磷酰基)- 丙酸乙酯(12.35g，51.8mmol)和DBU(7.17g，47mmol)混合4小时。反应混合 物经浓缩后，溶于EA，以及用水和盐水冲洗。干燥、浓缩和用己烷研磨有机 相，得到标题化合物5.76g(61％)。1H-NMR：8.78(d，2H)，7.78(d，2H)，7.67(s，1H)， 4.32(q，2H)，3.43(m，1H)，2.53(s，3H)，1.38(t,3H)，1.24(m，2H)和0.73(m，2H)。[10781实施例888

[1079]3-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯

[1080]

[1081]将3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(475mg，1.96 mmol)、三乙基-2-磷酸基丙酸酯(0.63ml，2.94mmol)和DBU(0.44ml，2.94mmol) 溶于乙腈(5ml)。在78℃搅拌过夜后，反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀 释，用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩合并的有机相，得到3-[3- 环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙烯酸乙酯，其溶于乙醇并且 在常压下10％Pd/C(0.5g)上氢化24小时。反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩。 在硅胶(EA/DCM＝1/1)上纯化后，分离得到的产物溶于Et2O(10ml)，并用HCl(在 Et2O中1N，4ml)处理。浓缩所得混合物并用Et2O研磨残留物，分离出标题化 合物固体(466mg)。1H-NMR：7.90(d，2H)，7.10(m，3H)，4.16(m，2H)，3.90(s，3H)， 3.47(m，1H)，3.24(m，1H)，2.85(m，2H)，1.37(d，3H)，1.27(m，5H)，0.75(m，2H)。

[1082]实施例889

[1083]3-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯

[1084]

[1085]按照与3-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙 酯类似地方式制备标题化合物。1H-NMR：7.52(dd，2H)，6.99(dd，2H)，6.88(s，1H)， 4.15(q，2H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，1.27(m， 6H)。

[1086]实施例890

[1087]3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯

[1088]

[1089]3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(5.76 g，19.3mmol)用10％Pd/C(3.0g)在EtOH(100ml)中氢化过夜。过滤并浓缩 反应混合物。残留物用己烷研磨，得到标题化合物3.1g(53％)。1H-NMR：8.76 (d，2H)，7.73(d，2H)，4.14(m，2H)，3.35(m，3H)，2.88(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t， 3H)，1.18(m，2H)和0.73(m，2H)。

[1090]按照与3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙 酯类似地方式制备下列实施例：

[1091]实施例893

[1092]3-(3-环丙基-2-吡啶-4-基3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸

[1093]

[1094]3-(3-环丙基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.02g， 3.40mmol)与MeOH(8ml)和氢氧化钠(在水中1N，5.1ml，5.10mmol)混合。室温 下搅拌混合物5小时，随后真空浓缩。用HCl水溶液(2N，6ml)处理所分离的 残留物分离得到标题化合物(702mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.63(dd，2H)， 7.74(dd，2H)，6.82(s，1H)，3.55(m，1H)，3.09(m，1H)，2.82(m，2H)，1.19(d，3H)， 1.08(m，2H)，0.56(m，2H)。

[1095]实施例894

[1096]3-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸

[1097]

[1098]按照与3-(3-环丙基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸类似的方 法，合成标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.71(s，1H)， 3.80(s，3H)，3.55(s，3H)2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，1.15(d，3H)。

[1099]实施例895

[1100]3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛

[1101]

[1102]将N-环丙基-4-甲氧基苯甲脒(0.90g，4.75mmol)、2-溴-3-异丙氧基- 丙烯醛(1.37g，7.12mmol)和K2CO3(0.98g，7.12mmol)与氯仿(10ml)和水(1.2ml) 混合，随后在室温下搅拌24小时。将反应混合物干燥(Na2SO4)后，过滤并真空 浓缩滤液，经快速层析(含40％EA的己烷)纯化粗残留物，分离得标题化合物(973 mg，85％)。1H-NMR：9.83(s，1H)，7.82(m，3H)，7.02(d，2H)，3.89(s，3H)，3.58(m， 1H)，1.13(m，2H)，0.64(m，2H)。

[1103]按照与3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛类似的方式制备 下列实施例：

[1104]实施例898

[1105](4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇

[1106]

[1107]在密封瓶中将4-(4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(6.85g，36.8 mmol)和37％甲醛(30mL)混合，并于135℃加热过夜。用硅胶浓缩反应混合 物，然后与MeOH混合。过滤混合物并用MeOH洗涤。滤液用硅胶再次浓缩， 并上载于快速柱，用含10％MeOH(2M NH3)的DCM洗脱，得到标题化合 物(6.8g，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.75(d，2H)，7.84(d，2H)，5.63(t，1H)，4.72(d， 2H)，3.66(m，1H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)。

[1108]实施例899

[1109]3-氯-N′-羟基苯甲亚胺酰胺(hydroxybenzenecarboximidamide)

[1110]

[1111]室温下，将3.35mL(30.0mmol)3-氯苄腈的乙醇(40mL)溶液加入 2.47g(35.5mmol)盐酸羟胺和1.42g(35.5mmol)NaOH的水(20mL)溶液 中，然后在90℃加热24小时。冷却后，浓缩反应混合物，并用水稀释残留物， 随后过滤并干燥得到1.13g(93％)的标题化合物。1H NMR：8.11(s，1H)，7.72(s， 1H)，7.61(m，1H)，7.46(m，1H)，7.36(m，1H)。

[1112]实施例900

[1113]N-环丙基-4-甲氧基-苯甲脒

[1114]

[1115]将4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.25g，5.8mmol)、DCM(5ml) 和环丙胺(0.92ml，13.3mmol)混合。室温下搅拌3小时后，真空浓缩反应混合 物。用冷氢氧化钠水溶液(1M)处理残留物，并用EA萃取。合并的有机相用 水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，分离出标题化合物(0.90g， 82％)。1H-NMR：7.64(d，2H)，6.90(d，2H)，5.3(bs，2H)，3.85(s，3H)，2.59(m，1H)， 0.84(m，2H)，0.62(m，2H)。

[1116]实施例901

[1117]4-甲氧基-N-甲基-苯甲脒

[1118]

[1119]盐酸甲胺(2.28g，33.8mmol)悬浮于甲苯(16ml)中。将所得混合物 冷却至0℃后，在氩气气氛中滴加三甲基铝(2M在甲苯中)，随后将混合物加 温至室温，并搅拌2小时。然后向该混合物加入4-甲氧基苄腈的甲苯(16ml) 溶液，随后在80℃搅拌24小时。冷却混合物至室温，缓慢倾倒于硅胶(10g) 的CHCl3(75ml)浆状物。浆状物在室温下搅拌15分钟，并使用MeOH过滤。 浓缩滤液。所分离的残留物溶于水(50ml)，并用CHCl3萃取。合并的有机相 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，分离标题化合物(1.25g)。1H-NMR (DMSO-d6)：7.68(d，2H)，6.91(dd，2H)，6.33(br.s，2H)，3.77(s，3H)，2.77(s，3H)

[1120]实施例902

[1121]2，6-二氯-N-环丙基-异烟脒

[1122]

[1123]将2，6-二氯吡啶-4-腈(5g，28.9mmol)、甲醇(50ml)和甲醇钠(0.66ml， 2.89mmol)混合，并在室温下搅拌3小时。0℃下加入含HCl的EtOH(24％w/w， 10ml)和环丙胺(3mL，43.4mmol)中的混合物，随后在室温下搅拌过夜。真空下 浓缩反应混合物。用冷NaOH水溶液(1N，75ml)处理所分离的残留物，并用EA 萃取。合并的有机相用NaOH水溶液和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤 并真空浓缩。用Et2O精制所分离的残留物，分离出标题化合物(3.82g)。1H- NMR：7.59(br.s，2H)，4.96(br.s，2H)，2.60(m，1H)，0.90(m，2H)，0.69(m，2H)。

[1124]实施例903

[1125]4-甲氧基-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐

[1126]

[1127]0℃下混合4-甲氧基苄腈和含24％盐酸的EtOH溶液。该混合物在 室温下搅拌过夜，随后真空浓缩。用Et2O研磨所分离的残留物，分离出标题 化合物(1.25g)。1H-NMR：12.3(br.s，1H)，11.6(br.s，1H)，8.43(d，2H)，7.04(d，2H)， 4.91(t，3H)，3.90(s，3H)，1.61(t，3H)。

[1128]实施例904

[1129]2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛

[1130]

[1131]在共沸情况下，将2-溴丙二醛、对甲苯磺酸一水合物，2-丙醇和环 己烷的混合物在装有迪安斯塔克分水器的烧瓶中于86℃搅拌。进一步蒸馏去除 另外的40％原始溶剂体积。混合物冷却至0℃，然后真空浓缩，分离出标题化 合物(13.2g)。1H-NMR：9.16(s，1H)，7.65(s，1H)，4.51(m，1H)，1.47(d，6H)。

[1132]实施例905

[1133]5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸乙酯

[1134]

[1135]4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和盐酸羟胺(2.46 g，35.4mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在80℃加热4小时。冷却后，过滤 混合物，并用冷MeOH洗涤得到标题化合物(2.0g，71％)。1H NMR：7.82(s，1H)， 7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。

[1136]实施例906

[1137]4-(4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶

[1138]

[1139]4-环丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(11.11g，51 mmol)缓慢分次加入在EtOH(200mL)中的湿的雷尼镍(90g)。反应混合物在60 ℃加热3.5小时，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到标题化合物(6.85g，72.3 ％)。1H-NMR：8.76(d，2H)，8.71(s，1H)，7.95(d，2H)，3.75(m，1H)，1.08(m，2H)和 0.94(m，2H)。

[1140]实施例907

[1141]N-环丙基丙酰胺

[1142]

[1143]丙酸酐(6.41ml，50.0mmol)和环丙胺(3.48ml，50.0mmol)在苯(50ml) 中的溶液加热回流6小时，然后蒸发掉溶剂。从EA/hex重结晶，得到标题化 合物(1.45g，26％)。1H NMR：0.48(m，2H)0.76(m，2H)1.13(t，3H)2.14(q，2H) 2.69(m，1H)

[1144]实施例908

[1145]4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯

[1146]

[1147]在0℃，将氢化钠(60％油分散剂，1.24g，31.1mmo1)分次加入3-氯 苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)在DMF(32mL)中 的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃加热0.5小时。冷却后用3N HCl处理混合物，然后用EA稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤和浓缩。然后使用含0-10％EA的hex溶液，经柱层析纯化所得残留物， 得到标题化合物(4.43g，67％)。1H NMR：15.12(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)， 7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。

[1148]实施例909

[1149]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇

[1150]

[1151]将27.2g粗N′-[(3-氯苯甲酰)氧基]-2-羟基丙烷亚胺酰胺溶于乙醇 (250mL)，并回流1小时，随后加入14.0g(170mmol)醋酸钠在水(40mL)中的 溶液。回流过夜后，冷却至室温，加入水(250ml)，混合物真空浓缩至其溶积 的1/2，产生沉淀并过滤，从EA/Hep重结晶得到6.45g(25％)的标题化合物。 1H NMR：8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)， 2.51(d，1H)，1.67(d，3H)

[1152]实施例910

[1153]1-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇

[1154]

[1155]按照与1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇类似的方法制备标题 化合物。1H-NMR：8.12(dd，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.18-7.27(m，1H)，5.12(q，1 H)，1.68(d，3H)

[1156]实施例911

[1157]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙烷-1-醇

[1158]

[1159]0℃下将丙醛氰醇(9.62g，113mmol)缓慢加于羟胺(100ml，1.27M在 EtOH中)。在室温下持续搅拌3小时，然后在减压条件下浓缩反应混合物至干 燥，得到粗(E/Z)-N′，2-二羟基丁亚胺酰胺(9.1g，68％)。粗(E/Z)-N′，2-二羟丁亚 氨酰胺(8.0g，67.7mmol)溶于吡啶(350ml)，0℃下缓慢加入3-氯苯甲酰氯(8.72 ml，67.7mmol)。室温搅拌1小时后，加热回流混合物过夜。冷却至室温后，加 入饱和NaHCO3水溶液，并用DCM萃取混合物。有机相用水和盐水洗涤，干 燥并浓缩。柱层析得7.15g(44％)标题化合物。1H NMR：1.04(t，3H)2.00(m，2H) 2.35(m，1H)4.87(m，1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H)8.02(m，1H)8.14(m，1H)

[1160]实施例912

[1161](+)-(1R)-1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙醇

[1162]

[1163]将1.53g(18.6mmol)醋酸钠的水(12mL)溶液加入溶于乙醇(50mL) 的3.88g(16.0mmol)3-氯-N′-{[(2R)-2-羟基丙酰基]氧基}苯甲亚胺酰胺。混合物 在90℃加热5.5小时，然后蒸发至干燥，经快速柱层析(Hep/EA＝9/1)纯化得到 2.3g(65％)标题化合物。1H NMR：8.09(t，1H)，7.97(td，1H)，7.45-7.51(m，1H)， 7.42(t，1H)，5.15(qd，1H)，2.57(d，1H)，1.72(d，3H)

[1164]实施例913

[1165]3-[3-(羟基甲基)-1，2，4-二唑-5-基]苄腈

[1166]

[1167]将羟胺(50％水溶液，5.7g，172mmol)滴加至羟基乙腈(55％水溶液， 8.9g，156mmol)的水(100ml)溶液，并在室温下搅拌4小时。蒸发掉水，将残 留物溶于EtOH，并干燥(Na2SO4)。在0℃，将3-氰基苯甲酰氯(9.5g，57.1mmol) 在THF(10ml)中的溶液滴加入获得的粗(1E)-N′，2-二羟基乙亚胺酰胺(4.7g， 51.9mmol)和DEA(8.0g，62.3mmol)在THF(10ml)中的浆状物。反应混合物在 0℃搅拌2小时，用Et2O稀释，并洗涤(NH4Cl aq.)。用Et2O萃取水相，并干燥 (Na2sO5)有机相。所获得的粗(1E)-N′-[(3-氰基苯甲酰)氧基]-2-羟基乙亚胺酰 胺(5.0g，22.8mmol)溶于EtOH(50ml)。加入NaOAc(2.8g，34.2mmol)，混合 物回流过夜。浓缩反应混合物，沉淀从EtOH重结晶得到标题化合物(1.4g)。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(m，1H)，8.39(m，1H)，8.16(m，1H)，7.84(t，1H)，5.78(t，1 H)，4.63(t，2H)。

[1168]实施例914

[1169](+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇

[1170]

[1171]7.13g(26.7mmol)(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基醋 酸酯和2.33g(56.7mmol)氢氧化锂单水合物与1∶1 THF/水(10OmL)混合，并 搅拌18小时。真空中减少至混合物体积的1/2，随后用盐水稀释，并用乙酸乙 酯萃取。蒸发和干燥后，得到5.8g(97％)标题化合物。1H NMR：8.14(s，1H)，8.02 (d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.42（brs，1H)，1.67(d，3H)

[1172]实施例915

[1173](+)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙烷-1-醇

[1174]

[1175]按照与(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇类似的方法合 成标题化合物，并且直接下一步用于(+)-4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基] 丙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的合成。

[1176]实施例916

[1177](-)-(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇

[1178]

[1179]从所描述的合成(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基乙酯 的反应中分离标题化合物。在柱层析的洗脱期间进行分离，得到5g(50％)标题 化合物。1H NMR：8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14 (m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H)。

[1180]实施例917

[1181][5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇

[1182]

[1183]室温下，将氢化锂铝(320mg，8.4mmol)缓慢加入5-(3-氯-苯基)-异 唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)的THF(100ml)溶液。1小时后用水淬灭反应，然后 用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。使用含15-40％ EA的hex.经柱层析纯化所得残留物，得到标题化合物(1.32g，75％，)。1H NMR： 7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。

[1184]实施例918

[1185]1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇

[1186]

[1187]步骤1：5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸甲酯：4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代- 丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和盐酸羟胺(2.46g，35.4mmol)的MeOH(60ml)溶液 在80℃加热4小时。冷却后，过滤混合物，并用冷甲醇洗涤，得到5-(3-氯-苯 基)-异唑-3-羧酸甲酯(2.0g，71％)。1H NMR：7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m， 2H)，4.03(s，3H)。步骤2：1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙酮：在装备搅拌棒的螺 旋瓶盖的管形瓶中，混合甲基碘化镁(3M在Et2O中)(0.79ml，2.38mmol)、甲 苯(1ml)、四氢呋喃(0.39ml，4.77mmol)和TEA(1ml，7.15mmol)。冷却至0 ℃后，加入5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸甲酯(300mg，1.19mmol)在甲苯(5ml) 中的溶液，随后在0℃搅拌5小时。用1N HCl水溶液(6.5ml，6.5mmol)淬灭 混合物，用甲苯(35ml)稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。真 空浓缩有机相。所分离的残留物溶于MeOH(8ml)，并加入20％KOH水溶液(1 ml)，随后在45℃搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物溶于甲苯(60ml)，随 后依次用水、饱和aq.碳酸氢钠和水洗涤。真空浓缩有机相。使用含2％EA的 己烷溶液经硅胶纯化粗残留物，分离出所期望的化合物(156mg，60％)。1H-NMR： 7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。步骤3：1-[5-(3- 氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇：在装备搅拌棒的螺旋瓶盖的管形瓶中，混合1-[5-(3- 氯-苯基)-异唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45mmol)、硼氢化钠(34mg，0.90mmol)和 MeOH(3ml)，随后在室温搅拌3小时，并用水和盐水淬灭，用DCM萃取。 合并有机相经干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，分离标题化合物。1H-NMR：7.69 (m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(br.s，1H)，1.58(d， 3H)。

[1188]实施例919

[1189](+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙酸乙酯

[1190]

[1191]在氩气保护下，12.1g(53.9mmol)1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基] 乙醇和1.60g Novozyme 435在甲苯(750mL)中反应。加入5.0mL(54.2mmol) 乙酸乙烯酯后，反应在室温下过夜进行，随后用硅藻土过滤，并用DCM洗涤。 使用无水DCM，随后EA/Hep＝1/1溶液在二氧化硅上纯化滤液，得到7.1g(49％) 的标题化合物。1H NMR：8.13(t，1H)，8.01(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(t，1H)，6.07 (q，1H)，2.15(s，3H)，1.69(d，3H)

[1192]实施例920

[1193](+)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙基乙酸酯

[1194]

[1195]按照与(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙酸乙酯类似的方 法制备标题化合物，其中在70℃下搅拌6小时。1H NMR：1.00(t，3H)2.07(m，2 H)2.16(s，3H)5.90(t，1H)7.46(t，1H)7.52-7.59(m，1H)7.98-8.06(m，1H)8.13 (t，1H)

[1196]实施例921

[1197]3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑

[1198]

[1199]将5滴DMF加入1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇(12.3g， 54.9mmol)的SOCl2(150mL)溶液中，反应在70℃加热5小时。蒸发掉过量的 SOCl2，通过柱层析(Hep 100％至Hep/EA＝5/1)纯化残留物，得到12.4g(93％)的 标题化合物。1H NMR：1.96(d，3H)5.20(q，1H)7.46(t，1H)7.59(m，1H)8.04(m，1H) 8.17(t，1H)

[1200]以与3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑类似的方式合成下列实 施例。

[1201]实施例924

[1202]5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑

[1203]

[1204]在氩气中，将1.80g 3-氯-N′-羟基苄基亚胺酰胺和3.7mL DEA溶 于DCM(100mL)，并在冰/水浴中冷却，随后加入2-氯丙酰氯。室温下1小时 后，浓缩混合物，粗品置于DMF(120mL)中，随后在120℃加热2小时。在 硅藻土上浓缩混合物，并经柱层析(hep 100％至hep/EA＝7/3)纯化，得到标题化 合物(1.72g，67％)。1H NMR：8.09(t，1H)，7.93-8.02(m，1H)，7.38-7.54(m，2H)， 5.22(q，1H)，2.02(d，3H)

[1205]实施例925

[1206]5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑

[1207]

[1208]按照与5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑类似的方法制备标题 化合物。1H NMR：8.07(t，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.42(t，1H)， 4.74(s，2H)

[1209]实施例926

[1210]3-[5-(氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]苄腈

[1211]

[1212]按照与5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑类似的方法制备标题 化合物。1H NMR：8.40(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，4.77(s，2H)。

[1213]实施例927

[1214]3-(1-氯-乙基)-5-间甲苯基[1，2，4]二唑

[1215]

[1216]在0℃，将2-氯-N-羟基-丙脒(218mg，1.78mmol)和三乙胺(0.677ml， 4.86mmol)加入3-甲基-苯甲酰氯(250mg，1.62mmol)的DCM(10.0ml)溶液 中，所得混合物搅拌20分钟。浓缩溶液，向残留物加入DMF(20ml)并在120 ℃加热20分钟。使用含10-20％EA的己烷溶液经快速层析纯化产物，得到0.250 g(在2个步骤间收率59％)的标题化合物。GCMS(M/Z)＝222。

[1217]实施例928

[1218]3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑

[1219]

[1220]步骤A.从3-氯苯甲酸(2.82g，18mmol)、EDCl(3.46g，18mmol)、 HOBt(2.76g，18mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(1.75g，16.2mmol)[Chem.Ber.1907， 40，1639]在DMF(40mL)中的混合物获得非环状中间体。步骤B：在DMF(40 mL)中加热得到环状化合物，使用含2％丙酮的己烷在硅胶上通过SPE柱层析 上纯化得到标题化合物(1.46g，在2个步骤间收率39％)。1H NMR：8.17(m，1H)， 8.07(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.55(t，1H)，4.69(s，2H)。

[1221]实施例929

[1222]3-[5-(氯甲基)-1，3，4-二唑-2-基]苄腈

[1223]

[1224]将N′-(氯乙酰基)-3-氰基苯甲酰肼(795mg，3.34mmol)和P2O5(4.7g， 33.4mmol)加于DMF(6ml)和甲苯(4ml)中。反应混合物回流2小时。加入K2CO3 (饱和水溶液)至pH呈碱性，并用DCM萃取混合物。合并有机层(Na2SO4)经干 燥，并使用含0-100％EA的庚烷经快速层析纯化，得到标题化合物(209mg， 29％)。1H NMR：8.29(m，2H)，7.82(m，1H)，7.66(t，1H)，4.78(s，2H)。

[1225]实施例930

[1226]3-氰基苯甲酰肼

[1227]

[1228]3-氰基苯甲酰氯(4.8g，29.0mmol)溶于DCM(20ml)，在0℃分次加 入MeOH(40ml)。在0℃搅拌混合物1小时，室温下2小时。蒸发掉溶剂，粗 品甲酯溶于EtOH(50ml)，并加入联氨(24％水溶液，9ml，45mmol)。反应混 合物回流48小时，蒸发掉溶剂(与水共蒸发)。用制备性HPLC纯化残留物，得 到标题化合物(1.8g，39％)。1H NMR：(DMSO-d6)：9.98(brs，1H)，8.21(m，1H)， 8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.69(t，1H)，4.61(brs，2H)。

[1229]实施例931

[1230]N′-(氯乙酰基)-3-氰基苯甲酰肼

[1231]

[1232]将3-氰基苯甲酰肼(1.6g，10.0mmol)加入THF(40ml)和DMF(10 ml)中。在0℃加入TEA(1.4ml，10.0mmol)，随后加入氯乙酰氯(1.0ml，12.6 mmol)，反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时。蒸发掉THF，向 残留物中加入水，随后在硅藻土上过滤，并用制备性HPLC纯化，得到标题化 合物(1.6g，69％)。1H NMR：(DMS0-d6)：10.62(brs，2H)，8.28(m，1H)，8.18(m，1 H)，8.08(m，1H)，7.75(t，1H)，4.22(s，2H)。

[1233]实施例932

[1234]3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑

[1235]

[1236]在氮气氛中，3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(1.38g，6.0mmol) 和LiBr(0.90g，10.3mmol)在THF(50ml)中加热回流过夜。冷至室温后，加入 EA，有机相用H2O和盐水洗涤，干燥，蒸发得到标题化合物(1.40g，85％)。MS (M++1)275。

[1237]实施例933

[1238]3-(溴甲基)-5-(3-甲苯基)-1，2，4-二唑

[1239]

[1240]按照与3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑类似的方法制备标题化 合物。MS(M++1)253。

[1241]实施例934

[1242]3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑

[1243]

[1244]在0℃，将NBS(396mg，2.22mmol)的THF(2ml)溶液滴加至三苯 基膦(583mg，2.22mmol)的THF(2ml)溶液。搅拌20分钟后，加入1-[5-(3-氯- 苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-乙醇(416mg，1.85mmol)在THF(2ml)中的溶液。在减 压去除溶剂之前，在室温下持续搅拌过夜。快速层析(hep/EA 6∶1)得到168mg (32％)标题化合物。1H NMR：2.12(d，3H)5.21(q，1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H) 8.03(d，1H)8.15(s，1H)

[1245]实施例936

[1246]3-(1-溴乙基)-5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑

[1247]

[1248]将1.6g 1-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇溶于苯(30mL) 中，随后加入0.6mL三溴化磷。加热回流90分钟后，加入水(15mL)。加入 固体NaHCO3，随后用CHCl3萃取。用Na2SO4干燥并去除溶剂后，在2mm层 析板上进行纯化(hep 100％至hep/EA＝99/1)，得到0.60g(32％)的标题化合物。 1H NMR：8.15(dd，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，5.23(q，1H)，2.13 (d，3H)

[1249]实施例937

[1250]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基甲磺酸酯

[1251]

[1252]将甲磺酰氯(40ml，0.49mmol)加入TEA(95ml，0.67mmol)和1-[5- (3-氯-苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-乙醇(100mg，0.45mmol)在DCM(5ml)中的混合 物中。搅拌15分钟后，混合物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到标题化合物(135 mg)。1H NMR：1.9(d，3H)3.1(s，3H)5.9(q，1H)7.5(t，1H)7.6(m，1H)8.0(m，1 H)8.1(t，1H)

[1253]与1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基甲磺酸酯类似的方式合 成下列实施例。

[1254]实施例940

[1255]5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4-二唑-3-胺

[1256]

[1257]在90℃，羟基碳亚胺酰二溴(2.21g，10.89nimol)经1小时20分 钟分次加于3-氯苄腈(3.00g，21.29mmol)和NaHCO3(2.9g，34.87mmol)的甲苯 (3ml)溶液中。持续搅拌3小时，然后冷却反应至室温，用EA稀释，用水洗涤。 干燥并浓缩有机相。快速层析(hex/EA 10∶1)后，得到3-氯苄腈和3-溴-5-(3-氯苯 基)-1，2，4-二唑的混合物。1.0g混合物溶于MeNH2(4ml，8.5M在EtOH中)， 并在微波反应器中于60℃加热30分钟。在减压下去除挥发物，残留物溶于水， 用CHCl3萃取。干燥并浓缩有机相。从EA重结晶得到137mg标题化合物。1H NMR：3.00(d，3H)4.35(bs，1H)7.43(t，1H)7.50-7.55(m，1H)7.92(d，1H)8.03 (s，1H)

[1258]实施例941

[1259]5-(3-氯苯基)-N-乙基-1，2，4-二唑-3-胺

[1260]

[1261]按照与5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4-二唑-3-胺类似的方法合成标题 化合物。1H NMR：1.28(t，3H)3.36(q，2H)7.43(t，1H)7.49-7.55(m，1H)7.92(m， 1H)8.03(s，1H)

[1262]实施例942

[1263]4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶

[1264]

[1265]将磺酰二氯(0.58ml，8.34mmol)的DCM(8ml)溶液缓慢加入冷却 (-10℃)的4-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(454mg，2.61mmol)的DCM (25ml)和DMF(8ml)溶液，然后将溶液搅拌2小时。加入NaHCO3(饱和)，用 EA萃取混合物。干燥并浓缩有机相。从EA重结晶得到124mg(23％)标题化 合物。1H NMR：3.83(s，3H)4.84(s，2H)7.62(d，2H)8.82(d，2H)。[12661最终化合物的制备

[1267]实施例943

[1268]4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-环丙基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶

[1269]

[1270]在氮气氛中于-78℃下，将n-BuLi(210ml，2.5M在己烷中，0.52mmol) 滴加于4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(80mg，0.4mmol)的THF(10 ml)溶液中。搅拌15分钟后，加入3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(115mg， 0.4mmol)的THF(2ml)溶液。混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温下1小时。 减压去除溶剂，用制备性HPLC获得期望的化合物20mg。1H NMR：0.7(m，2H) 1.2(ddd，2H)1.6(d，3H)3.2(dd，1H)3.3(ddd，1H)3.6(dd，1H)3.9(m，1H)7.5(t， 1H)7.6(m，1H)7.7(m，2H)8.0(m，1H)8.1(t，1H)8.7(m，2H)

[1271]以与4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-环丙基-4H- 1，2，4-三唑-3-基)吡啶类似的方式合成下列实施例：

[1272]实施例950

[1273]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-氯丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙 基}-[1，2，4]二唑

[1274]

[1275]3-氯-N′-羟基苯甲亚胺酰胺(54.3mg，0.32mmol)、3-[3-环丙基-2-(4- 甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙酸乙酯(100mg，0.32mmol)和叔丁醇钠(30.6mg， 0.32mmol)在EtOH(1ml)和甲苯(1ml)中混合，随后在100℃搅拌24小时。然 后真空浓缩混合物，使用含50％EA的己烷溶液经柱层析纯化残留物，然后用 Et2O研磨，分离出标题化合物(27mg)。1H-NMR：8.1(m，1H)，7.97(dd，1H)，7.64(d， 2H)，7.47(m，2H)，6.96(d，2H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，3.37(m，4H)，3.24(m，1H)， 1.06(m，2H)，0.68(m，2H)。

[1276]实施例951

[1277]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1-甲 基-乙基}-[1，2，4]二唑

[1278]

[1279]按照与3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4- 基]-乙基}-[1，2，4]二唑类似的方法合成标题化合物。1H-NMR：8.1(m，1H)，7.98 (dd，1H)，7.63(d，2H)，7.46(m，2H)，6.97(d，2H)，6.85(s，IH)，3.88(s，3H)，3.65(m， IH)，3.42(m，IH)，3.15(m，2H)，1.58(d，3H)，1.06(m，2H)，0.67(m，2H)。

[1280]实施例952

[1281]4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-环丙基-1H-咪唑-2- 基)-吡啶

[1282]

[1283]将3-氯-N-羟基-苯甲脒(486mg，2.85mmol)，3-(3-环丙基-2-吡啶-4-基 -3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸(702mg，2.59mmol)、EDCl(546mg，2.85mmol)和 HOBt水合物(385mg，2.85mmol)与DMF(20ml)混合，并在室温下搅拌过夜。 用水稀释反应液，并用EA萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水 接连洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在120℃ DMF(10ml)加热残 留物2小时。反应混合物冷却至室温，用EA(50ml)稀释，用水、盐水接连 洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使用含2％MeOH的DCM溶液经柱 层析纯化粗品，分离标题化合物(404mg)。1H-NMR：8.69(dd，2H)，8.09(m，1H)， 7.96(d，1H)，7.67(dd，2H)，7.46(m，2H)，6.94(s，1H)，3.66(m，1H)，3.48(m，1H)， 3.31(m，1H)，3.16(m，1H)，1.59(d，3H)，1.19(m，2H)，0.72(m，2H)。

[1284]实施例953

[1285]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1-甲基- 乙基}-[1，2，4]二唑

[1286]

[1287]按照与4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-环丙基- 1H-咪唑-2-基)-吡啶类似的方法合成标题化合物。1H-NMR：8.1(m，1H)，7.98(dd， 1H)，7.50(m，4H)，6.97(d，2H)，6.92(s，1H)，3.87(s，3H)，3.62(s，3H)3.54(m，1H)， 3.30(m，1H)，3.00(m，1H)，1.57(d，3H)。

[1288]实施例954

[1289](S)-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基)-吡啶

[1294]

[1291]3-氯-N-羟基-苯甲脒(0.7g，4.1mmol)与叔丁醇钾(0.373g，3.33mmol) 在正丙醇中于80℃混合10分钟后，将3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.0g，3.33mmol)加入反应混合物，并在100℃加热3小时。 浓缩反应混合物，并用饱和氯化铵淬灭，用DCM萃取。用MgSO4干燥有机层， 柱层析纯化，用Et2O研磨，得到外消旋4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5- 基]-丙基}-4-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.8g，59％)。通过用EtOH∶hex.(1∶4) 在Chiracel OJ分离得到标题产物：1H-NMR：8.78(d，2H)，8.05(s，1H)，7.96(d，1H)， 7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，4.15(m，1H)，3.64(dd，1H)，3.31(m，2H)，1.67 (d，3H)，1.25(m，2H)和0.78(m，2H)。

[1292]实施例955

[1293]4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-环丙基-4H- 1，2，4-三唑-3-基)吡啶

[1294]

[1295]在密封烧瓶中于120℃，将3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑- 3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.14g，7.1mmol)与一水联氨在乙醇中混合2小时。浓 缩反应混合物，并用乙醚研磨，得到3-(4-环丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-2-甲基-丙酰肼。该化合物与3-氯-苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.722g，7.8mmol) 在乙醇中于130℃混合过夜。浓缩反应混合物，用饱和碳酸钠淬灭，用DCM 萃取。干燥有机层，用含5％甲醇(2M NH3)的DCM溶液经柱层析纯化，得 到外消旋4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-环丙基-4H[1，2，4] 三唑-3-基)-吡啶1.19g(41.1％)。使用乙醇作为洗脱剂在ChiralpakAD上分离 该物质(70mg)得到标题化合物。1H-NMR：8.77(d，2H)，8.02(s，1H)，7.92(d，1H)， 7.72(d，2H)，7.51(d，1H)，7.47(t，1H)，4.12(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.26 (dd，1H)，1.66(d，3H)，1.24(m，2H)和0.79(m，2H)。

[1296]实施例956

[1297]4-(5-{(2R)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-环丙基-4H- 1，2，4-三唑-3-基)吡啶

[1298]

[1299]在实施例4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-环丙 基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶中经手性LC分离得到标题化合物。

[1300]实施例957

[1301]4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)吡啶

[1302]

[1303]在氩气氛下，将1.45g(6.08mmol)4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4- 三唑-3-基]吡啶、1.73g(7.70mmol)1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇和4.03 g(12.3mmol)碳酸铯溶于DMF(25mL)中，并在30℃搅拌3天。过滤和蒸发 至干燥后，在4mm硅胶层析板(DCM/MeOH＝100/0-90/10)上纯化粗品。进一 步在2mm硅胶层析板(Hep/EA/MeOH＝15/15/1)上纯化得到0.36g(15％)标题 化合物。1H-NMR：8.75(brs，2H)，8.12(s，1H)，800(d，1H)，7.64(d，2H)，7.56(d， 1H)，7.46(t，1H)，6.39(q，1H)，3.63(s，3H)，1.94(d，3H)。

[1304]按照与4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H- 1，2，4-三唑-3-基)吡啶类似的方法合成下列实施例。

[1306](-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基)吡啶

[1307]

[1308]将0.57g(2.54mmol)(+)-(1R)-1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙 醇、0.64g(2.68mmol)4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶和0.90g (2.76mmol)碳酸铯在65℃下搅拌6小时，随后用水稀释。用EA萃取，用柠檬 酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，随后用2mm薄层离心板(Hep/EA/MeOH＝10/10/1) 纯化，得到0.81g(83％)外消旋的4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧 基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。使用100％2-丙醇在ChiralpakAD制备性 手性分离得到0.25g标题化合物，作为第二个洗脱的对映体。1H-NMR：8.76(d，2 H)，8.07(t，1H)，7.92-7.99(m，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.41(t， 1H)，6.45(q，1H)，3.66(s，3H)，1.99(d，3H)

[1309]实施例967

[1310](+)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基)吡啶

[1311]

[1312]在实例(-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基- 4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶中，在制备性手性HPLC分离期间，0.2g标题化合物 作为第一个洗脱的对映体被分离。1H-NMR：8.77(d，2H)，8.07(t，1H)，7.93-8.00 (m，1H)，7.68(dd，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.41(t，1H)，6.45(q，1H)，3.67(s，3H)， 1.99(d，3H)

[1313]实施例968

[1314]4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-吡啶

[1315]

[1316]1-[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-乙醇(63.4mg，0.28mmol)、DMF和 氢化钠(60％油分散剂，15.1mg，0.38mmol)在惰性气体氛中混合，并在室温下 搅拌1小时，随后加入4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(45mg， 0.19mmol)。在80℃搅拌24小时后，混合物冷却至室温，用EA稀释，随后依 次用水和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使用含5％MeOH 的EA溶液，经柱层析纯化粗残留物，分离出标题化合物(11.7mg)。1H-NMR：8.81 (bs，2H)，7.77(s，1H)，7.67(m，3H)，7.42(m，2H)，6.73(s，1H)，6.36(q，1H)，3.62(s， 3H)，1.94(d，3H)。

[1317]实施例969

[1318]N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-3-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1319]

[1320]将NaH(14mg，0.35mmol)加入N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三 唑-3-胺(33mg，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液。30分钟后，向混合物加入3-(1- 氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(80mg，0.18mmol)的DMF(1mL)溶液，反应 在60℃搅拌过夜。加入盐水，用EA萃取混合物。干燥并浓缩有机相。经柱层 析(DCM比DCM-MeOH 30∶1)纯化，得到31mg(43％)标题化合物。1H-NMR： 1.71(d，3H)2.97(s，3H)3.67(s，3H)4.88(q，1H)7.46(m，2H)7.56(d，1H)8.00(d， 1H)8.10(d，2H)8.71(bs，1H)8.92(bs，1H)

[1321]以与N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶- 3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺类似的方式合成下列实施例。

[1322]实施例974

[1323](+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)- N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1324]

[1325]在氮气中室温下向5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺 (0.47g，2.10mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(77mg，3.20mmol)。搅拌15 分钟后，加入1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基甲磺酸酯(0.70g，2.30mmol) 的DMF 10ml溶液。3小时后，用NH4Cl饱和溶液稀释混合物，然后用EA萃 取。有机相用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。使用hex.∶EA＝1∶1经硅胶层析纯化 得到400mg的外消旋的N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟 苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺，其经使用制备性手性HPLC在Chiralpak AD柱(hex./2-丙醇80/20至100％2-丙醇)分离得到183mg(21％)标题化合 物，其为最后洗脱的。1H-NMR：1.68(d，3H)2.89(s，3H)3.62(s，3H)4.79(q，1H) 6.80-6.90(m，1H)7.19(d，2H)7.40(t，1H)7.49(d，1H)7.94(d，1H)8.04(s，1H)

[1326]实施例975

[1327](-)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4- 二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1328]

[1329]在制备(+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯 基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺的实例中，在制备性手性HPLC期间，186mg 标题化合物作为第一洗脱对映体分离出。1H-NMR：1.68(d，3H)2.89(s，3H)3.62 (s，3H)4.79(q，1H)6.80-6.90(m，1H)7.19(d，2H)7.40(t，1H)7.49(d，1H)7.94 (d，1H)8.04(s，1H)。

[1330]实施例976

[1331](+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[1332]

[1333]在氮气下，将NaH(716mg，29.8mmol)缓慢加入3-吡啶-4-基-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶(5.0g，24.8mmol)的DMF(250ml)溶液。10分钟后， 加入3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(6.0g，24.8mmol)的DMF(200ml) 溶液，随后室温搅拌过夜。加入NH4Cl饱和溶液后，加入水。用EA和DCM 萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。从EA重结晶 得到2.24g(22％)外消旋产物8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶 -4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶。在ChiralpakAD(100％2-丙醇)柱上作 为洗脱出的第二个对映体分离得到标题化合物。1H-NMR：1.74(d，3H)2.17(m， 2H)3.45(m，2H)4.10(m，2H)5.96(m，1H)7.44(t，1H)7.53(m，1H)7.59(m，2H) 7.97(m，1H)8.08(m，1H)8.67(d，2H)

[1334]实施例977

[1335](-)-8-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶

[1336]

[1337]在(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶的实例中，在制备性手性HPLC期间，将标题 化合物作为第一洗脱对映体分离出。1H-NMR：1.74(d，3H)2.17(m，2H)3.45(m，2 H)4.10(m，2H)5.96(m，1H)7.44(t，1H)7.53(m，1H)7.59(m，2H)7.97(m，1H) 8.08(m，1H)8.67(d，2H)

[1338]实施例978

[1339](-)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基5-吡啶-4- 基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1340]

[1341]在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制备性手性HPLC作为最后洗脱 的异构体分离得到标题化合物。1H-NMR：8.74(s，2H)，8.05(t，1H)，7.87-8.00(m， 1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.32-7.53(m，2H)，5.03(q，1H)，3.68(s，3H)，2.98(s，3 H)，1.81(d，3H)

[1342]实施例979

[1343](+)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4- 基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1344]

[1345]在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制备性手性HPLC作为第一洗脱 异构体分离得到标题化合物。1H-NMR：8.74(s，2H)，8.05(t，1H)，7.87-8.00(m， 1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.32-7.53(m，2H)，5.03(q，1H)，3.68(s，3H)，2.98(s，3 H)，1.81(d，3H)

[1346]实施例980

[1347](-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡 啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1348]

[1349]外消旋的N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5- 吡啶-4-基4H-1，2，4-三唑-3-胺在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制备性手性HPLC 分离得到标题化合物。其最后被洗脱。

[1350]实施例981

[1351](+)-N-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡 啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1352]

[1353]在制备性手性HPLC分离(-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3- 基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺的实例中，标题化合物作为 第一个洗脱对映体被分离出。

[1354]实施例982

[1355]3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑[4，3-α])嘧啶-8-基甲 基][1，3，4]二唑-2-基]苄腈

[1356]

[1357]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶(172mg，0.85mmol) 和3-[5-(氯甲基)-1，3，4-二唑-2-基]苄腈(94mg，0.43mmol)溶于丁酮(5ml)，加 入K2CO3(118mg，0.85mmol)和KI(35mg，0.21mmol)。回流反应混合物1小时， 蒸发溶剂。残留物溶于K2CO3(水溶液，1M，25ml)，并用DCM萃取。合并的有 机层经干燥(Na2SO4)，用制备性HPLC纯化得到标题化合物(27mg，16％)。1H- NMR：8.75(d，2H)，8.30(m，2H)，7.79(d，1H)，7.63(m，1H)，7.53(dd，2H)，5.57(d， 2H)，4.06(t，2H)，3.58(t，2H)，1.99(m，2H)。

[1358]按照与3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶-8-基甲 基)[1，3，4]二唑-2-基]苄腈类似的方法制备下列化合物。

[2225]实施例

[1359]实施例986

[1360]3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶-8(5H)-基)甲基]- 1，2，4-二唑-5-基}苄腈

[1361]

[1362][5-(3-氰苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基甲磺酸酯(0.278g；0.99mmoL)和 3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶(0.220g；1.09mmol)溶于丁酮(20 ml)，分次加入碳酸钾(0.275g，1.99mmol)。冷却至室温前回流加热18小时。真 空浓缩混合物，并加入DCM(20ml)。混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发并 使用制备性HPLC层析纯化得到标题化合物(5.4mg)。1H-NMR：8.77(m，2H)， 8.41(s，1H)，8.34(d，1H)，7.87(d，1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，2H)5.51(s，2H)，4.09(m， 2H)，3.62(m，2H)，2.19(m，2H)。

[1363]实施例987

[1364]3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基)氨基] 甲基}-1，2，4-二唑-5-基)苄腈

[1365]

[1366]在10℃下，将氢化钠(0.013g，0.53mmol)分次加入搅拌的5-(2-甲氧 吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(0.086g；0.39mmol)的DMF(10ml) 溶液中。搅拌混合物30分钟，滴加5-(3-氰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基甲磺 酸酯(0.1g；0.36mmol)的DMF(1ml)溶液。用水(30ml)淬灭之前，混合物在 室温下搅拌3小时。所得混合物用EA(3×40ml)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4) 并蒸发得到粗产物，其经制备性HPLC纯化得到标题化合物(0.061g；42.3％)。 1H-NMR：8.49(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.24(d， 1H)，7.02(s，1H)，4.60(s，2H)，3.97(s，3H)，3.70(s，3H)，3.08(s，3H)。

[1367]以与3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基) 氨基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)苄腈类似的方式制备下列实施例。

[1368]实施例991

[1369]3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]- 1，2，4-二唑-3基}苄腈

[1370]

[1371]3-[5-(氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]苄腈(98.2mg，0.447mmol)和3-吡啶 -4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶(62.2mg，0.309mmol)悬浮于乙腈(2ml) 和异丙醇(2.4ml)中。搅拌45分钟后，加入碳酸钾(88.1mg，0.637mmole)。在 微波炉中(130℃)加热混合物30分钟。过滤产物，然后在制备性HPLC上纯 化得到29mg标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：8.72(dd，2H)，8.36(brt，1H)， 8.30(dt，1H)，8.08(dt，1H)，7.79(t，1H)，7.68(dd，2H)，5.49(s，2H)，4.02(t，2H)，3.3 (m，1H)，2.36(s，3H)，1.71(t，2H)。

[1372]实施例992

[1373]3-{5-[3-(2-羟基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8-基甲 基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苄腈

[1374]

[1375]按照与3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基) 甲基]-1，2，4-二唑-3基}苄腈类似的方法合成标题化合物。1H-NMR：8.34(s，1H)， 8.29(d，1H)，7.79(d，1H)，7.67(t，1H)，7.38(d，1H)，6.97(m，1H)，6.72(s，1H)， 5.13(s，2H)，4.22(m，2H)，3.64(m，2H)，2.27(m，2H)

[1376]实施例993

[1377]N-{[3-(3-氯苯基]-1，2，4-二唑-5-基}甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1378]

[1379]在85℃下，1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-1，2，3-三甲基- 异硫脲(55mg，0.177mmol)与异烟酰肼(29.1mg，0.212mmol)在乙醇(1mL)中混 合。反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。用含5-7％MeOH的EA溶液经 柱层析纯化产物，并用Et2O研磨，得到标题化合物(22.5mg，40％)。1H-NMR：8.80 (d，2H)，8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.66 (d，2H)，7.51(d，1H)，7.47(t，1H)，4.80(s，2H)， 3.74(s，3H)，3.15(s，3H)。

[1380]按照与N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶- 4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺类似的方式合成下列实施例。

[1381]实施例1002

[1382]N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-N，4-二甲基-5-吡 啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1383]

[1384]将n-BuLi(132ml 2.5M在hex.中，0.33mmol)加入二异丙基胺 (55ml，0.39mmol)。在0℃搅拌20分钟后，混合物冷却至-78℃，加入N-{1-[5-(3- 氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(110 mg，0.28mmol)。15分钟后加入碘甲烷(20μl，0.33mmol)，然后温度升至室温。 搅拌2小时后加入5滴水。真空去除溶剂后，将粗品用DCM吸收，用水和盐 水洗涤，干燥并浓缩。通过制备性HPLC得到20mg期望的产品。1H-NMR：1.7 (s，6H)2.8(s，3H)3.8(s，3H)7.5(t，1H)7.6(d，1H)7.7(s，2H)8.0(d，1H)8.1(s，1 H)8.8(s，2H)

[1385]实施例1003

[1386]4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙氧基}-4-甲基-4H- 1，2，4-三唑-3-基)吡啶

[1387]

[1388]在0℃向二异丙胺(55.0ml，0.39mmol)的THF(3ml)溶液缓慢加入 nBuLi(2.5M，hex.，135ml)。20分钟后，混合物冷却至-78℃，并加入(-)-4-(5- {(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 (107mg，0.28mmol)在THF(2ml)中的溶液。所得混合物搅拌45分钟后，加 入CH3I(22ml，0.34mmol)并且反应在室温下搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶 液，并用EA萃取。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥并蒸发。使用CHCl3∶MeOH 50∶1的溶液经硅胶随后经制备性HPLC纯化残留物得到标题化合物(22mg， 20％)。1H-NMR：2.11(s，6H)3.63(s，3H)7.45(d，1H)7.52-7.57(m，1H)7.59(d， 2H)7.98(d，1H)8.09(s，1H)8.72(d，2H)

[1389]实施例1004

[1390]N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-甲基-5-吡啶-4-基- 4H-1，2，4-三唑-3-胺

[1391]

[1392]N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4- 基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(3.1mg，7.8mmol)与人微粒体蛋白(来自个体含70％3A4) 在pH7.4的50％乙腈磷酸盐缓冲溶液中培养3小时，然后在减压下浓缩。用 CHCl3萃取混合物。干燥并浓缩有机提取物。经制备性HPLC纯化得到0.5mg(16 ％)标题化合物。1H-NMR：1.77-1.83(d，3H)3.60(s，3H)5.38-5.48(m，1H)7.48 (m，1H)7.54-7.62(m，2H)8.01(m，1H)8.12(m，1H)8.74(s，2H)。

[1393]实施例1005

[1394]5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲 基]-1，2，4-二唑-3-胺

[1395]

[1396]室温下，NaH(7.0mg，0.35mmol)加入5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4- 二唑-3-胺(60mg，0.29mmol)的DMF(3ml)溶液。5分钟后，加入溶解于DMF(3 ml)中的4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(60mg，0.29mmol)。室温 下搅拌反应混合物4小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用EA萃取混合物。有机 相用H2O和盐水洗涤，干燥并蒸发。快速层析(DCM/MeOH 20∶1)得到60mg(54％) 标题化合物。1H-NMR：3.12(s，3H)3.80(s，3H)4.94(s，2H)7.46(t，1H)7.56(m，1 H)7.58-7.63(m，2H)7.95(m，1H)8.06(t，1H)8.79(m，2H)。

[1397]实施例1006

[1398]5-(3-氯苯基)-N-乙基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲 基]-1，2，4-二唑-3-胺

[1399]

[1400]按照与5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺类似的方法制备标题化合物。1H-NMR：1.21(t，3H)3.53 (q，2H)3.78(s，3H)4.95(s，2H)7.46(d，1H)7.53(d，1H)7.59(m，2H)7.95(m，1H) 8.05(m，1H)8.77(d，2H)。

[1401]实施例1007

[1402]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-8-羧酸乙酯

[1403]

[1404]与3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑类似，从2-氧代 哌啶-3-羧酸乙酯(2.57g，15mmol)，Me3OBF4(2.66g，18mmol)和异烟酰肼(2.06g， 15mmol)在DCM(150ml)和EtOH(16ml)中制备标题化合物。从EA重结晶得 到1.67g(4％))。1H-NMR：1.29(t，3H)，2.03(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，2.32(m，1 H)，4.01-4.12(m，1H)，4.16-4.27(m，4H)，7.64(d，2H)，8.74(d，2H)

[1405]实施例1008

[1406]3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑

[1407]

[1408]将5滴DMF加于1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇(12.3g， 54.9mmol)的SOCl2(150mL)溶液，反应在70℃加热5小时。蒸发过量SOCl2， 残留物经柱层析(Hep比Hep-EA 5∶1)纯化得到12.4g(93％)标题化合物。1H- NMR：1.96(d，3H)5.20(q，1H)7.46(t，1H)7.59(m，1H)8.04(m，1H)8.17(t，1H)

[1409]实施例1009

[1410]8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-羧酸乙酯

[1411]

[1412]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-8-羧酸乙酯(182 mg，0.67mmol)的DMF(2ml)溶液加于搅拌的NaH(20mg，0.81mmol)在DMF(2 ml)中的混合物。45分钟后，加入3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(180mg， 0.74mmol)的DMF(1ml)溶液，所得溶液在65℃搅拌3小时，然后冷却至室 温。加入NH4Cl饱和水溶液，并用EA萃取混合物。有机相用H2O和盐水洗 涤，干燥并蒸发。柱层析(DCM/MeOH 20∶1)得到207mg(65％)标题化合物， 其为非对映体异构体混合物。1H-NMR：1.27(t，3H)，1.34(t，3H)，1.48(d，3H)，1.55 (d，3H)，2.15(m，2H)，2.18(m，4H)，2.61(m，2H)，4.00(m，2H)，4.18-4.29(m，4 H)，4.30-440(m，2H)，4.55(q，1H)，4.65(q，1H)，7.37(t，1H)，7.44(t，1H)，7.50(m， 1H)，7.55(m，1H)，7.63(d，2H)，7.69(d，2H)，7.83(m，1H)，7.92(m，1H)，7.95(m， 1H)，8.05(m，1H)，8.75(d，2H)，8.76(d，2H)

[1413]药学实施例

[1414]I类受体拮抗剂活性的FLIPR测定

[1415]对于FLIPR分析，细胞接种于胶原蛋白包被清洁带黑边96孔板底 部，接种24小时后进行[Ca2+]i移动性分析。96孔板中的细胞培养物，加载4μ M乙酸甲酯溶液在0.01％聚醚中形成荧光钙指示剂fluor-3(Molecular Probes， Eugene，Oregon)。所有的测试在包含127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、 0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8 mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA Fraction IV(pH7.4)的缓冲液中进行。

[1416]使用0.800W的激光装置和0.4秒CCD摄像快门速度，并且激发 光和发射光波长分别为488nm和562nm，进行FLIPR实验。每次FLIPR试 验用160μL存在于细胞板上每孔的缓冲液开始。从拮抗剂板加入40μL，随 后从激动剂板加入50μL。每次添加后，荧光信号以1秒间隔50次取样，随 后以5秒间隔3次取样。取样期间反应测量为反应的峰高。

[1417]EC50/IC5O测定来自数据，这些数据得自重复两次的浓度反应曲线 (CRC)的8个点。通过对所有反应板中所观察的最大反应缩放比例得到激动剂 的CRC。拮抗剂对激动剂刺激的阻断在样本板的14个对照孔中被规范为激动 剂的平均反应。

[1418] 在未受损完整细胞中三磷酸肌醇(IP3)周转的测量

[1419]稳定表达人mGluR5d受体的GHEK以40×104细胞/孔接种于聚L -赖氨酸包被的24孔板中，培养基中包含1μCi/孔[3H]肌醇。细胞培养过夜 (16h)，然后冲洗3次，37℃在补充有1单位/ml丙酮酸谷氨酰胺转氨酶和2mM 丙酮酸盐的HEPPS缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％ 葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)中培养1小时。细胞用HEPES缓冲盐水冲洗一 次，然后在包含10mM LiCl HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。加入化合物(激 动剂)，并在37℃培养30分钟。通过预培养测试化合物15分钟，然后谷氨酸 盐(80μM)或DHPG(30μM)存在下培养30分钟来测定拮抗剂活性。通过在冰 上加入0.5ml高氯酸(5％)，并在4℃培养至少30分钟终止反应。如下文所述， 在15ml Falcon管中收集样品，并使用Dowex柱分离三磷酸肌醇。

[1420]使用重力—进样离子交换柱对三磷酸肌醇测量

[1421]离子—交换柱的制备

[1422]用蒸馏水冲洗离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目， BIORAD)三次，并在4℃保存。1.6ml树脂加于每个柱中，并用3ml 2.5mM HEPES，0.5mM EDTA，pH7.4.冲洗。

[1423]样品处理

[1424]在15ml Falcon管中收集样品，并用0.375M HEPES，0.75M KOH 中和。加入4ml HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)来沉淀高氯酸钾。上清液 加于所制备的Dowex柱。

[1425]分离三磷酸肌醇

[1426]用8ml 30mM甲酸铵洗脱甘油磷脂酰肌醇

[1427]用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总三磷脂肌醇，并在闪烁 管中收集洗脱物。计数与8ml闪光物混合的洗脱物。[14281 对抗tlesr化合物活性的筛选。

[1429]使用两种性别的成年Labrador猎狗，训练在Pavlov网兜中站立。 形成粘膜至皮肤食管造口术，在进行任何试验前使狗完全恢复。

[1430]对运动性的测量

[1431]简而言之，在禁食约17小时并且自由供应水后，经食管造口术引入 多腔塞孔/侧孔装置(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)来测量胃、食管下扩约 肌(LES)和食道压力。使用低相容性压力灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水来灌注该装置。空气灌注管经口方向测量吞咽，在LES上3cm 锑电极监测pH。所有的信号受到扩大，在10Hz获得于个人电脑。

[1432]当获得没有禁食的胃/LESIII相运动活动的基线测量值，在前肢静 脉经静脉施用(i.v.，0.5ml/kg)安慰剂(0.9％NaCl)或测试化合物。静脉施用10分 钟后，经该装置的中央腔以100ml/分钟将营养餐(10％蛋白胨、5％D-葡萄糖、 5％脂肪乳剂，pH3.0)灌胃，至终体积30ml/kg。灌注营养餐后以500ml/分钟灌 注空气，直至获得10±1mmHg的胃部压力。使用灌输泵来进一步空气灌输或 从胃部通空气，在整个试验中保持压力在该水平。从营养灌注开始时间到空气 灌注结束的试验时间是45分钟。该方法已被确认是激发TLESRs可信赖的手 段。

[1433]TLESRs定义为在食管下扩约肌(意指胃内部压力)以＞1mmHg/s 的速率降低。在其开始之前，其缓解不应先于咽部信号≤2s，该情况下缓解归 类为吞咽诱导。在LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，并且完全缓解的持 续时间大于1s。

[1434]缩写BSA  牛血清白蛋白
CCD  电极偶联装置
CRC  浓度反应曲线
DHPG   3，5-二羟基苯基甘氨酸
EDTA   乙二胺四乙酸
FLIPR  荧光度图像板读数器
GHEK   含有GLAST的人胚胎肾
GLAST  谷氨酸/天冬氨酸转运子
HEPES  4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲)
IP3    三磷酸肌醇

[1435] 结果

[1436]在上面描述的测试中所测量的典型IC50值是10μM或更低。在 本发明的一方面，IC50低于2μM。在本发明的另一方面，IC50低于0.2μM。 在本发明的另一方面，IC50低于0.05μM。