本发明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物： 其中：

R1是吡啶基或苯基，它们各自被Ph或2-噻吩基或3-噻吩基单 取代，

R2是Ph’或Het，

Ph和Ph’彼此独立地为苯基，这两个基团各自可能是未取代的， 或是被F,Cl,Br,I,OH,OA,A,CF3,NO2,CN,COA,CONH2,CONHA, CONA2或2-或3-噻吩基单取代、二取代或三取代，

Het是饱和的、部分不饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原 子的单环或双环杂环基，有可能存在1或2个N原子和/或1或2个 O原子，并且该杂环基有可能被F,Cl,Br,I,OA,CF3,A或NO2单取代或二取代，和

A是具有1-6个C原子的烷基， 及其生理学上可接受的盐。

本发明的目的是发现能用于制备药物的新化合物。

已发现式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的酸加成盐具有重 要的药理学性能。该式Ⅰ化合物是多巴胺配体，与D2和D3受体相 比，它对D4受体有选择性(与Greese等人在欧洲药理学杂志46, 377-381(1977)中的记载类似的方法)；3H-螺环哌啶酮作为多巴 胺受体和克隆的人多巴胺D4、D3和D2受体(购自：受体生物学公 司，Baltimore MD 21227,USA)的配体。这些化合物适于治疗精 神分裂症、认知不足、焦虑、抑郁、恶心、迟发性运动障碍、胃肠 道紊乱或帕金森氏病。它们对中枢神经系统起作用，主要是附加的 5-HT1A-兴奋和5-HT再摄取抑制作用。另外，这些化合物具有5-羟 色胺兴奋和拮抗性能。它们抑制氚化5-羟色胺配体与海马受体的结 合(Cossery等人，欧洲药理学杂志140(1987),143-155)。 还观察到了纹状体中DOPA累积的变化和核缝中5-HTP累积的变化 (Seyfried等人，欧洲药理学杂志160(1989),31-41)。此外， 也观察到了镇痛和抗高血压作用；因此，在插入导管的清醒的自发 高渗的大鼠中(种SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法，参 阅Weeks和Jones，实验生物学与实验医学会会志104(1960),646 -648)，当口服给予这些化合物后直接测量的血压值降低了。它们 还适于预防和控制大脑梗塞(脑卒中)的后遗症，如中风和大脑局 部出血。

因此，式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的酸加成盐可用作抗 焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和/或抗高渗药的 药物活性成分，并且还可用作制备其他药物活性成分的中间体。

本发明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物，并涉及它们的生理学上可接受的 酸加成盐。

基团A是具有1、2、3、4、5或6个，特别是1或2个碳原子 的烷基，优选甲基，此外还有乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲 丁基或叔丁基。OA优选为甲氧基，此外还有乙氧基，正丙氧基，异 丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选为 甲氨基，此外还有乙氨基，异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，仲丁 氨基或叔丁氨基。NA2优选为二甲氨基，此外还有N-乙基-N-甲氨基， 二乙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基或二正丁氨基。于是，CO-NHA优选为N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基；CO-NA2优选为N,N- 二甲基氨基甲酰基或N,N-二乙基氨基甲酰基。

基团R1优选为未取代的或被3-噻吩基单取代的苯基，未取代的 或被OA、CN、CF3、F、Br或Cl单取代的联苯基，或是可特别优选 地被3-噻吩基、苯基或邻-、间-或对-F-苯基取代的2-、3-或4-吡 啶基。如果R1是取代或未取代的吡啶基，则优选为3-吡啶基。

基团R2优选为未取代的或被F、Cl、Br、OH、OA、A、CONH2、 COA、CF3、CN和/或NO2单-、二-或三取代的苯基，或是类似地取代 的Het，Het有可能优选为1,4-苯并二噁烷，2-、3-或4-吡啶基， 2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，2-或3-吡嗪基。

诸如象Ph等可在一个分子中出现一次以上的所有基团可以是相 同的或不同的，这一规则应用于整个发明。

因此，本发明尤其涉及这样一些式Ⅰ化合物，其中上面所提到的 基团中至少有一个具有上文所给出的优选含义中的一种。几组优选 的化合物可由下述式Ⅰa到Ⅰk来表达，它们与式Ⅰ相对应，并且其 中未进一步详细描述的基团具有式Ⅰ中所给出的含义，但其中：

在Ⅰa中，R1是在5位上取代的3-吡啶基；

在Ⅰb中，R2是2-嘧啶基；

在Ⅰc中，R1是苯基，而R2是吡啶基或嘧啶基，它们各自是未取 代的或单取代的；

在Ⅰd中，R1是联苯基，而R2是未取代的或一-、二-或三取代的 苯基；

在Ⅰe中，R1是联苯基，而R2是未取代的或单取代的1,4-苯并二 噁烷基，苯并呋喃基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基；

在Ⅰf中，R1与Ⅰa或Ⅰb中给出的含义相同，而R2是一-、二-或 三取代的苯基；

在Ⅰg中，R1与Ⅰa或Ⅰb中给出的含义相同，而R2是单取代或未 取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；

在Ⅰh中，R2是2-嘧啶基，而R1是间位取代的苯基或是在5位上 取代的吡啶-3-基；

在Ⅰi中，R2是2-嘧啶基，而R1是取代的苯基或取代的吡啶-3- 基，取代基优选为OCH3,F或2-或3-噻吩基；

在Ⅰk中，R1与Ⅰa中给出的含义相同，而取代基是苯基或邻-或 对-氟苯基。

本发明还涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物及其盐的制备方法，其特征在于 使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应， 其中R2具有上面所提到的含义，

R1-CH2-L    Ⅲ 其中：

L是Cl、Br、I、OH、O-GO-A、O-GO-Ph、O-SO2-Ar，Ar代表苯 基或甲苯基，而A代表烷基，或另一个已反应性酯化的OH基团，或 容易亲核取代的离去基团，和

R1具有上面所提到的含义， 或者特征在于使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，

H2N-R2     Ⅳ 其中R2具有上文所提到的含义， 其中：

X1和X2可以是相同或不同的，为Cl、Br、I、OH或反应性的、 官能改性的OH基团，而R1具有上面所提到的含义， 或者特征在于使式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应， 其中R2、X1和X2具有上文中已给出的含义，

R1-CH2-NH2    Ⅶ 其中R1具有上文中提到的含义， 或者特征在于用还原剂处理一种化合物，该化合物在其它方面与式Ⅰ 相对应，但它含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个额外的 C-C和/或C-N键代替一个或多个氢原子， 或者特征在于用溶剂分解剂处理一种化合物，该化合物在其它方面 与式Ⅰ相对应，但它含有一个或多个可溶剂分解的基团代替一个或 多个氢原子， 和/或特征在于，如果合适，将基团R1和/或R2转化为另一个基团R1 和/或R2，例如裂开OA基团而形成OH基团和/或衍生CN、COOH或 COOA基团，和/或，例如特征在于将伯或仲N原子烷基化和/或将所 得式Ⅰ的碱或酸通过用酸或碱进行处理而转化为其盐。

此外，式Ⅰ化合物可用文献(例如在标准出版物如Houben- Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有机化学中的方法]， Georg Thieme Verlag,Stuttgart；有机反应，John Wiley & Sons, Inc.，纽约；DE-A 41 01 686中)描述的本质上已知的方法制备， 在已知并适于上面所提到的反应的反应条件下进行。也有可能使用 本质上已知且在本文中不再进一步详细描述的变体。

如果需要，所要求保护的方法的原料也可用这样一种方式就地形 成：不将它们与反应混合物分离，而是立即进一步反应得到式Ⅰ化 合物。

通常，式Ⅱ和式Ⅲ化合物是已知的，那些不是已知的式Ⅱ 和式Ⅲ化合物也容易与已知化合物类似地得到。

多数式Ⅱ的哌嗪衍生物是已知的，并可用下述方法制备，例如 让双(2-氯乙基)胺或相应的氯化铵与式Ph’-NH2的苯胺衍生物、氨基 萘衍生物或氨基联苯衍生物反应，或与式Het-NH2的氨基取代的杂 环化合物反应。

通常，式Ⅲ的吡啶、苄基化合物、萘衍生物或联苯衍生物是 已知的，并且在多数情况下可从商业上获得。另外，这些化合物也 可从已知化合物通过亲电的，或者在特定情况下，也可是亲核的芳 族取代反应而制备。不过，式Ⅲ化合物尤其可通过将基团L引入 式R1-CH3化合物中而制得，例如通过基团取代反应，或者通过将式 Ⅲ化合物中现存的基团L转化为不同的基团L。因此，例如，可将 OH基团酯化或令其与卤素进行亲核取代反应。

化合物Ⅱ与Ⅲ的反应可用从文献中得知的有关胺的烷基化反 应的方法进行。在无溶剂存在下，如果合适的话，这些成分可以一 起在密封管中或在高压釜中熔解。不过，也有可能使这些化合物在 惰性溶剂的存在下进行反应。合适的溶剂的实例是烃类，诸如苯， 甲苯，二甲苯；酮，诸如丙酮，丁酮；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙 醇，正丁醇；醚，诸如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，诸如二甲 基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，诸如乙腈，如果合适， 也可以是这些溶剂彼此形成的混合物，或是与水形成的混合物。加 入酸结合剂，例如加入碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳 酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐或碱土金属碳酸氢盐， 或加入碱金属或碱土金属的另外的弱酸盐，优选钾、钠或钙盐，或 者加入有机碱诸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或加入过量 的式Ⅱ哌嗪衍生物是有益的。根据主要的条件，反应时间在数分钟 到14天之间，而反应温度在约0到150℃之间，通常在20到130 ℃之间。

另外，可通过式Ⅳ的胺与式Ⅴ化合物反应来制备式Ⅰ化合物。

通常，式Ⅳ的胺是已知的。此外它们可通过例如还原合适的硝 基化合物而制得，该硝基化合物有可能象通常已知的那样，通过对 芳环的硝化而制得。

例如，通过将式：烷基OOC-CH2-N(CH2R1)-CH2-COO烷基的二酯 还原得到式HO-CH2-CH2-N(CH2R1)-CH2-CH2OH化合物，接着，如果合 适，通过与SOCl2或PBr3反应可制得式Ⅴ化合物。

式Ⅴ化合物也可通过式HN(CH2-CH2X1)(CH2-CH2-X2)的仲胺与式 R1-CH2-Hal(Hal=Cl,Br)的卤化物反应而制得。

为了制备式Ⅰ化合物，还可以使式Ⅵ化合物与式Ⅶ的胺反应。 式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物结构相似，并可类似地制备。式Ⅶ化合 物与式Ⅴ的胺也是同样的情况。另外，式Ⅶ的胺也可利用本质上 已知的合成伯胺的方法制备，例如Gabriel合成法。

化合物Ⅳ和Ⅴ，或化合物Ⅵ与Ⅶ的反应利用从文献中获知的 有关胺的烷基化的方法进行，它们已在上文中指出。

另外，通过用还原剂处理含有一个或多个可还原基团和/或一个 或多个额外的C-C和/或C-N键代替氢原子的前体也可得到式Ⅰ化合 物，该处理优选在-80℃到250℃的温度下，在至少一种惰性溶剂的 存在下进行。

可还原基团(可被氢替代的基团)特别是，羰基中的氧，羟基， 芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基，N-苄基或O- 苄基。

原则上，有可能将仅含有一个，或含有彼此相邻的两个或多个上 述基团，或额外键的那些化合物通过还原而转化为式Ⅰ化合物；起 始化合物含有的基团Ⅰ中的取代基可同时被还原。为了这一目的， 优选使用初生氢或复合金属氢化物，以及Wolff-Kishner还原反 应，和利用氢气与过渡金属催化的还原反应。

如果用初生氢作为还原剂，例如，它可通过用弱酸或用碱处理金 属而产生。例如，可以使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁 与醋酸的混合物。使用溶解在醇如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异 戊醇或苯酚中的钠或另一种碱金属也是合适的。另外也可使用在碱 性水溶液中的铝镍合金，如果合适可加入乙醇。还适于产生初生氢 的是在含水酒精溶液或水溶液中的钠汞齐或铝汞齐。该反应也可在 非均相中进行，方便的是使用水相和苯或甲苯相。

另外可特别有益地使用的还原剂是复合金属氢化物，诸如 LiAlH4,NaBH4，二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷， 如果需要可加入催化剂如BF3,AlCl3或LiBr。特别适合于该目的的 溶剂是醚，如二乙醚，二正丁醚，THF，二噁烷，二甘醇二甲醚或1,2- 二甲氧基乙烷，以及烃如苯。适合于用NaBH4的还原反应的溶剂主要 是醇，如甲醇或乙醇，此外还有水，和含水酒精。当实施这些方法 时，还原反应优选在-80℃到150℃的温度下，特别是在约0到约100 ℃的温度下进行。

酰胺中的-CO基团可特别有益地利用THF中的LiAlH4在约0到 66℃的温度下还原为CH2基团。

此外有可能利用Wolff-Kishner的方法将一个或多个羰基还原 为CH2基团，例如通过用在无水乙醇中的无水肼在约150到250℃的 温度下加压进行处理。醇钠可有利地作为催化剂。该还原反应也可 以按照Huang-Minlon方法变化，通过与水合肼在可与水混溶并具有 高沸点的溶剂如二甘醇或三甘醇中，在碱如氢氧化钠的存在下进行 反应。通常，该反应混合物沸腾约3-4小时。

随后将水蒸馏掉，所形成的腙在不超过约200℃的温度下分解。 该Wolff-Kishner还原反应也可在室温下在二甲亚砜中利用腙进 行。

此外，也可能利用氢气与过渡金属，例如阮内镍或钯的催化作用 来完成某些还原反应。以此方式，例如Cl、Br、I、SH，或在某些 情况下是OH基团，可由氢替代。同样，通过催化氢化反应，利用在 甲醇中的Pd/H2可将硝基转化为NH2基团。

其它方面与式Ⅰ相对应但含有一个或多个可溶剂分解的基团代 替一个或多个H原子的化合物可被溶剂分解，特别是水解，得到式Ⅰ 化合物。

溶剂分解反应的原料可以通过例如与式Ⅲ相对应但含有一个 或多个可溶剂分解的基团代替一个或多个H原子的式Ⅱ化合物的反 应而得到。

此外，利用本质上已知的方法可将式Ⅰ化合物转化为不同的式Ⅰ 化合物。

其中R1是被CONH2、CONHA或CONA2取代的基团的式Ⅰ化合物可 以利用部分水解而从合适的取代的式Ⅰ化合物衍生得到。另外也有 可能首先将氰基取代的式Ⅰ化合物水解得到酸并用伯胺或仲胺将该 酸酰胺化。优选的是游离羧酸与胺在肽合成条件下反应。该反应优 选在脱水剂，例如碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺或N-(3-二 甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺，此外还有丙烷膦酸酐(参见：应 用化学(Angew.Chem.)92,129(1980))，二苯基磷酰基叠氮化物 或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉存在下，在惰性溶剂，例 如卤代烃如二氯甲烷、醚如THF或二噁烷、酰胺如DMF或二甲基 乙酰胺、腈如乙腈中，在约-10到40℃，优选0到30℃的温度下进 行。

或者，尤为有益的是从相反方向通过从酰胺开始除去水来制备 腈，例如利用三氯乙酰氯/Et3N〔合成(2),184(1985)〕或用POCl3(有机化学杂志26,1003(1961))。

利用酸可将所得式Ⅰ的碱转化为相应的酸加成盐。适用于该反应 的酸是能产生生理学上可接受的盐的那些。因此，可以使用无机酸， 例如硫酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，硝酸，氨基磺 酸，此外还有有机酸，即脂族的，脂环族的，芳脂族的 (araliphatic)，芳族或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸， 诸如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸， 庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨 酸，2-苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲 磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸， 萘磺酸和萘二磺酸，十二烷基硫酸。

如果需要，除非分子中存在其他酸性基团，否则通过用强碱如氢 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，即可将式Ⅰ的游离碱从 它们的盐中释放出来。在式Ⅰ化合物具有游离酸基的那些情况下， 通过用碱处理也可形成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物，碱土金属 氢氧化物或是伯、仲或叔胺形式的有机碱。

本发明还涉及式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的盐在制备 药物中的用途，特别是经非化学途径。它们可以与至少一种赋形剂 或助剂一起，如果合适，并与一种或多种其他活性成分结合制成合 适的药物形式。

本发明还涉及组合物，特别是药物，它包含至少一种式Ⅰ化合物 和/或其生理学上可接受的盐。这些产物可用作人和兽医学中的药 物。合适的赋形剂是适于肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药并 且不会与新化合物发生反应的有机或无机物质，例如水，植物油， 苄醇，聚乙二醇，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑 石或凡士林。用于肠内给药的药物形式特别是片剂，包括包衣片剂， 胶囊，糖浆剂，液体制剂，滴剂或栓剂，用于胃肠外给药的药物形 式有溶液，优选油性或水溶液，此外还有悬浮液，乳液或植入物， 用于局部给药的药物形式是软膏，霜剂或粉剂。也可将该新化合物 冷冻干燥并将所得冻干物用于例如制备可注射产品。

上述产品可进行灭菌和/或包含助剂，诸如助流剂，防腐剂，稳 定剂和/或湿润剂，乳化剂，用于调整渗透压的盐，缓冲物，着色剂， 调味剂和/或香精。如果需要，它们还可包含一种或多种其他活性成 分，例如一种或多种维生素。

式Ⅰ化合物和它们的生理学上可接受的盐可用于人或动物体的 医治和疾病的治疗。它们适于治疗中枢神经系统疾病，诸如神经紧 张，抑郁，焦虑状态，精神分裂症，胃肠道紊乱，恶心，迟发性运 动障碍，帕金森氏病和/或精神病，以及高血压治疗后的副作用(例 如用α-甲基多巴治疗)。这些化合物还可用于内分泌学和妇科学， 例如用于治疗肢端肥大症，性腺功能减退，继发性闭经，经期前综 合征，不希望的产后泌乳，还可用于预防和治疗脑疾病(例如偏头 痛)，特别是在老年医学中与某种麦角类生物碱类似，并可用于治 疗大脑梗塞(脑卒中)的后遗症，如中风和大脑局部缺血。

通常，按照本发明的物质的给药与商业上可获得的产品(例如溴 麦角环肽，二氢麦角柯宁碱)类似，优选每单位剂量约0.2到500mg， 特别是0.2到50mg。日剂量优选为约0.001到10mg/kg体重。较低 的剂量是每单位剂量约0.2到500mg，特别是0.2到50mg。日剂量 优选为约0.001到10mg/kg体重。较低的剂量(每单位剂量约0.2 到1mg，约0.001到0.005mg/kg体重)尤其适于用作治疗偏头痛的 药物，对于其他适应症优选剂量为每单位剂量10到50mg。不过， 每个病人的具体剂量将取决于多种因素，例如所用具体化合物的效 能，年龄，体重，健康状况，性别，日常饮食，给药的时间和途径， 排泄速率，各种药物活性成分的结合以及想要治疗的疾病的严重程 度。优选口服给药。

在以下实施例中，“常规处理”是指：如果需要，加入水，该混 合物用二氯甲烷萃取，使各相分离，有机相用硫酸钠干燥，过滤并 蒸发，且该产物用硅胶色谱法和/或通过结晶而纯化。温度用℃表 示。Rf值是利用硅胶薄层色谱法得到的。M++1值是用FAB-MS(快速 原子轰击质谱)测定的。 实施例1

将2.04g 3-氯甲基-5-苯基吡啶(“A”)〔例如可通过3-甲基 -5-苯基吡啶的基团氯化(radical chlorination)而得到〕和1.62g 1-苯基-哌嗪溶于200ml乙腈，并将该混合物在室温下搅拌6小时。 经常规处理后，得到1-苯基-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪， m.p.83-85℃。

通过“A”与以下物质反应类似地得到下列物质：

与1-(2-氟苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(2-氟苯基)-4-[(5- 苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.217-219℃；

与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(2-甲氧基苯 基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.235-236℃；

与1-(2-吡啶基)哌嗪反应，得到1-(2-吡啶基)-4-[(5-苯基-3- 吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.103-105℃；

与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(3-三氟甲基 苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.216-219℃。

通过2-氯甲基-4-苯基吡啶与以下物质反应类似地得到下列物 质：

与1-苯基哌嗪反应，得到1-苯基-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基] 哌嗪；

与1-(2-氟苯基)哌嗪反应，得到1-(2-氟苯基)-4-[(4-苯基-2- 吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到1-(2-甲氧基苯基)-4- [(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-吡啶基)哌嗪反应，得到1-(2-吡啶基)-4-[(4-苯基-2- 吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到1-(3-三氟甲基苯基)- 4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应，得到1-(2-嘧啶基)-4-[(4-苯基-2- 吡啶基)甲基]哌嗪。

通过2-氯甲基-4-(4-氟苯基)吡啶与以下物质反应类似地得到 下列物质：

与1-苯基哌嗪反应，得到1-苯基-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基) 甲基]哌嗪；

与1-(2-氟苯基)哌嗪反应，得到1-(2-氟苯基)-4-[(4-(4-氟苯 基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到1-(2-甲氧基苯基)-4- [(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-吡啶基)哌嗪反应，得到1-(2-吡啶基)-4-[(4-(4-氟苯 基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到1-(3-三氟甲基苯基)- 4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(2-嘧啶基)-4-[(4- (4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.193-195℃；

与1-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪反应，得到1-(5-氟嘧啶-2-基)-4- [(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌嗪。 实施例2

与实施例1类似，从1.10g 3-氯甲基-5-(4-氟苯基)吡啶(“B”) 〔例如，可通过3-甲基-5-(4-氟苯基)吡啶的基团氯化作用而得 到〕开始，与0.82g 1-(2-嘧啶基)哌嗪在200ml乙腈中在室温下进 行反应，常规处理后，得到1-(2-嘧啶基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.97-98℃。

通过“B”与以下物质反应类似地得到下列物质：

与1-(1,4-苯并二噁烷-6-基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(1,4-苯 并二噁烷-6-基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p. 256-259℃；

与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(4-硝基苯基)-4- [(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.264℃；

与1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(3,5- 二氯-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪， m.p.163℃；

与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(4-甲氧基苯 基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.211℃；

与1-(3,4-二甲氧基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(3,4-二甲 氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.244℃；

与1-(2-氟苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2-氟苯基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.210℃；

与1-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1- (3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基] 哌嗪，m.p.251℃；

与1-(2-硝基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2-硝基苯基)-4- [(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.247℃；

与1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪反应，得到二盐酸1- (3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基] 哌嗪，m.p.153℃；

与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(3-甲氧基苯 基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.232℃；

与1-(2-羟基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2-羟基苯基)-4- [(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.239℃；

与1-(2-吡嗪基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2-吡嗪基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.140℃；

与1-(4-氟苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(4-氟苯基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.181℃；

与1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪反应，得到倍半盐酸1-(3- 三氟甲基-4-氯苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪， m.p.230℃；

与1-(2-甲基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2-甲基苯基)-4- [(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.258℃；

与1-(4-氯苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(4-氯苯基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.135℃；

与1-(2-吡啶基)哌嗪反应，得到三盐酸1-(2-吡啶基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪二水合物，m.p.203℃；

与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应，得到马来酸1-(2-嘧啶基)-4-[(5- (4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.172℃；

与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到倍半盐酸1-(3-三氟甲 基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.237℃；

与1-(4-甲基羰基苯基)哌嗪反应，得到倍半盐酸1-(4-甲基羰 基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪，m.p.211℃；

与1-苯基哌嗪反应，得到二盐酸1-苯基-4-[(5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基)甲基]哌嗪水合物，m.p.207℃。 实施例3

与实施例1类似，从3-联苯基甲基氯(“C”)〔例如，可通 过3-甲基联苯的基团取代反应而得到〕开始，与1-(2-甲氧基苯基) 哌嗪反应，得到马来酸1-(2-甲氧苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪， m.p.158-160℃；

通过“C”与以下物质反应类似地得到下列物质：

与1-苯基哌嗪反应，得到马来酸1-苯基-4-(3-联苯基甲基)哌 嗪，m.p.181-183℃；

与1-(4-氰基苯基)哌嗪反应，得到1-(4-氰基苯基)-4-(3-联苯 基甲基)哌嗪，m.p.139℃；

与1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)哌嗪反应，得到二盐酸1-(2- 甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪，m.p.193-196 ℃；

与1-(2-甲氧基-5-氰基苯基)哌嗪反应，得到盐酸1-(2-甲氧基 -5-氰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪，m.p.227-229℃。 实施例4

在100℃的温度下，200mg NaOH(固体)在22ml二甘醇二甲醚 中的搅拌悬浮液用悬浮于10ml二甘醇二甲醚中的1.0g 2-[4-(3- 溴苄基)哌嗪基]嘧啶、0.72g 4-三氟甲基苯硼酸(boronicacid)、 56mg四-三苯膦钯进行处理。然后，该混合物在150℃加热并再搅 拌1.5小时。冷却后，该反应混合物用50ml半浓缩的HCl水溶液处 理并利用每次10ml二氯甲烷萃取两次，萃取液用硫酸钠干燥并除去 溶剂。残余物溶于小量乙醚并利用乙醚/石油醚(3∶2)进行硅胶色 谱分析。由此得到1-(2-嘧啶基)-4-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基) 哌嗪，为油状物，Rf=0.44(乙醚/石油醚3∶2)。用HCl乙醚溶液 处理，得到1-(2-嘧啶基)-4-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)哌嗪的 盐酸盐。 实施例5

在-78℃下，将5.2ml正丁基锂，相应于8.3mmol，滴加到0.75ml 3-溴噻吩的1ml乙醚溶液中并将该混合物搅拌15分钟。随后加入悬 浮于3ml THF/乙醚(1∶1)中的1.8g ZnBr2并使该混合物达到室温。 将该混合物搅拌30分钟直到形成两相，再次冷却并用11.2mg PdCl2(dppf)处理。将该混合物搅拌约12小时，此过程中使温度升至室 温。进行处理时，将该混合物用1M HCl溶液酸化并利用每次30ml 乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残余物溶 于小量乙醚并用1∶1的乙醚/石油醚进行硅胶色谱分析。由此得到 1-(2-嘧啶基)-4-(3-(3-噻吩基)苄基)哌嗪，为油状残余物。用马 来酸乙醚溶液处理后得到1-(2-嘧啶基)-4-(3-(3-噻吩基)苄基)哌 嗪的马来酸盐，m.p.208℃。 实施例6

与实施例3类似，从4’-三氟甲基-3-联苯基甲基氯(“G”)〔例 如，可通过4’三氟甲基-4-甲基联苯的基团取代反应而得到〕开始， 与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反应，得到1-(2-甲氧苯基)-4-(4’-三氟 甲基-3-联苯基甲基)哌嗪。

通过“G”与以下物质反应类似地得到下列物质：

与1-苯基哌嗪反应，得到1-苯基-4-(4’三氟甲基-3-联苯基甲 基)哌嗪；

与1-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，得到1-(2-氨基羰 基苯并呋喃-5-基)-4-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)哌嗪；

与1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到1-(4-三氟甲基苯基)- 4-(4’三氟甲基-3-联苯基甲基)哌嗪；

与1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)哌嗪反应，得到1-(2-甲氧基 -5-氨基羰基苯基)-4-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)哌嗪；

与1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)哌嗪反应，得到1-(2-甲氧基 -5-三氟甲基苯基)-4-(4’-三氟甲基-3-联苯基甲基)哌嗪。 实施例7

1.6g 1-嘧啶-2-基哌嗪的200ml THF溶液用溶解在30ml THF 中的2.75g 3-氯甲基-4’-三氟甲基联苯(“H”)〔例如，可通过 3-甲基-4’-三氟甲基联苯的基团氯化反应而得到〕处理，并将该混 合物在室温下搅拌4小时。常规处理后，得到1-嘧啶-2-基-4-[(4’- 三氟甲基-3-联苯基)甲基]哌嗪。

通过“H”与以下物质反应类似地得到下列物质：

与3-氯甲基-4’-甲氧基联苯反应，得到二盐酸1-嘧啶-2-基- 4-[(4’-甲氧基-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.227℃；

与3-氯甲基-2’-氟联苯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基-4-[(2’- 氟-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.157℃；

与3-氯甲基-3’-甲氧基联苯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基- 4-[(3’-甲氧基-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.170℃；

与3-氯甲基-2’-甲氧基联苯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基- 4-[(2’-甲氧基-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.145℃；

与3-氯甲基-3’-氟联苯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基-4-[(3’- 氟-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.183℃；

与3-氯甲基-4’-氟联苯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基-4-[(4’- 氟-3-联苯基)甲基]哌嗪，m.p.198℃；

与3-(2-噻吩基)苄基氯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基-4-[3- (2-噻吩基)苄基]哌嗪，m.p.181℃；

与3-(3-噻吩基)苄基氯反应，得到马来酸1-嘧啶-2-基-4-[3- (3-噻吩基)苄基]哌嗪，m.p.208℃；

与4-(2-噻吩基)苄基氯反应，得到1-嘧啶-2-基-4-[4-(2-噻吩 基)苄基]哌嗪；

与4-(3-噻吩基)苄基氯反应，得到1-嘧啶-2-基-4-[4-(3-噻吩 基)苄基]哌嗪；

与2-(2-噻吩基)苄基氯反应，得到1-嘧啶-2-基-4-[2-(2-噻吩 基)苄基]哌嗪；

与2-(3-噻吩基)苄基氯反应，得到1-嘧啶-2-基-4-[2-(3-噻吩 基)苄基]哌嗪；

与3-(2-噻吩基)-5-氯甲基吡啶反应，得到1-嘧啶-2-基-4- [3-(2-噻吩基)吡啶-5-基甲基]哌嗪；

与3-(3-噻吩基)-5-氯甲基吡啶反应，得到1-嘧啶-2-基-4- [3-(3-噻吩基)吡啶-5-基甲基]哌嗪。 实施例8

将0.6g 1-(2-甲氧基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪 〔可如实施例1中所述得到〕、1.8g盐酸吡啶和50ml吡啶的混合 物煮沸3小时。将该混合物冷却并蒸发，并进行常规处理，得到： 1-(2-羟基苯基)-4-[(5-苯基-3-吡啶基)甲基]哌嗪。

以下物质通过醚断裂类似地得到：

从1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪得到 1-(2-羟基苯基)-4-[(4-苯基-2-吡啶基)甲基]哌嗪；

从1-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌 嗪得到1-(2-羟基苯基)-4-[(4-(4-氟苯基)-2-吡啶基)甲基]哌 嗪；

从1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基) 甲基]哌嗪得到1-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基)甲基]哌嗪；

从1-(4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌 嗪得到1-(4-羟基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌 嗪；

从1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基] 哌嗪得到1-(3,4-二羟基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基] 哌嗪；

从1-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基)甲基]哌嗪得到1-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-4-[(5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基)甲基]哌嗪；

从1-(3-甲氧基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌 嗪得到1-(3-羟基苯基)-4-[(5-(4-氟苯基)-3-吡啶基)甲基]哌 嗪；

从1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪得到1-(2-羟基 苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪；

从1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪得到 1-(2-羟基-5-氨基羰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪；

从l-(2-甲氧基-5-氰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪得到1- (2-羟基-5-氰基苯基)-4-(3-联苯基甲基)哌嗪；

从1-(2-甲氧基-5-氨基羰基苯基)-4-(2’-氰基-4-联苯基甲基) 哌嗪得到1-(2-羟基-5-氨基羰基苯基)-4-(2’-氰基-4-联苯基甲基) 哌嗪；

从1-(2-甲氧基-5-氰基苯基)-4-(2’-氰基-4-联苯基甲基)哌嗪 得到1-(2-羟基-5-氰基苯基)-4-(2’-氰基-4-联苯基甲基)哌嗪。 实施例9

将130mg 1-(3-联苯基)哌嗪、53mg 3-溴苯甲醚、57mg叔丁醇 钠和8mg[PdCl2{(P(邻甲苯基)3}2]在10ml甲苯中的混合物在100℃ 下加热3小时。当该反应混合物已冷却到室温后，将其溶于40ml乙 醚并用NaCl饱和溶液洗涤。分离出有机相并用硫酸钠干燥，并除去 溶剂。将残余物溶于小量乙醚并用硅胶色谱法分析。由此得到1-(3- 甲氧苯基)-4-(3-联苯基)哌嗪，为油状残余物，FAB-MS:M++1:359。

以下实施例涉及药物产品： 实施例A：小瓶

用2N盐酸将100g式Ⅰ的活性成分和5g磷酸氢二钠的3l二 次蒸馏水溶液的pH调到6.5，经无菌过滤，分配到小瓶中，冷冻干 燥并在无菌条件下封装。每个小瓶中包含5mg活性成分。 实施例B：栓剂

将20mg式Ⅰ的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔 混，将该混合物倒入模子中并使之冷却。每个药栓包含20mg活性成 分。 实施例C：溶液

将1g式Ⅰ的活性成分、938g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml二次蒸馏水中制成溶液。将该 混合物调至pH6.8，配成1l并通过辐射灭菌。该溶液可以滴眼液 的形式使用。 实施例D：软膏

在无菌条件下将500mg式Ⅰ的活性成分与99.5g凡士林混合。 实施例E：片剂

用常规方法将1kg式Ⅰ的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀 粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物制成片剂，制得的每片 包含10mg活性成分。 实施例F：包衣片剂

将实施例E的混合物制成片剂，随后用常规方法将这些片剂用蔗 糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣。 实施例G：胶囊

用常规方法将2kg式Ⅰ的活性成分填充到硬明胶胶囊中，使每 粒胶囊包含20mg活性成分。 实施例H：安瓿剂

将1kg式Ⅰ活性成分的60l二次蒸馏水溶液分配到安瓿中，在 无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下封装。每安瓿包含10mg活性成 分。