血清素(serotonin)或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物身体机能中起着重要作 用。在中枢神经系统中，5-HT是重要的神经递质和神经调质，在不同的行 为和应答如睡眠、进食、运动(locomotion)、感知疼痛(perceiving pain)、学 习和记忆、性行为、控制体温和血压中涉及所述5-HT。在脊柱中，血清素 在传入性外周伤害性感受器(afferent peripheral nociceptor)的控制系统中起 着重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。在心血管系统、血液 系统和胃肠系统中的外周功能也已归结于5-HT。已发现5-HT介导多种收 缩、分泌和电生理作用，包括血管平滑肌收缩和非血管平滑肌收缩及血小 板聚集(Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In Mental Abnormalities 1：316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛而离散地表 达，包括假设在高等认知和情感功能(higher cognitive and affective functions) 的调节中所涉及的许多皮层区域、边缘(limbic)区域和前脑区域。
血清素受体是作为细胞通讯的转导器(transducer)而发挥作用的跨膜蛋 白的大型人基因家族中的成员。它们存在于各种细胞类型(包括神经元和血 小板)的表面，其中一旦它们被其内源性配体血清素或其外源性给予的药物 活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号传导的下游介质相互作 用。这些受体中的多种，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联受体(GPCRs)， 其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而传导信号，这导致第二信使分 子如环腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的产生或抑制。然后这些第二信使介 导多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，这最终影响细胞的兴奋性和 功能。
通常，已假定这些受体以静止状态(quiescent state)存在，除非通过与激 动剂(使受体活化的药物)结合来活化。目前认识到的是，许多(或大多 数)GPCR单胺受体，包括血清素受体，可在没有其内源性激动剂的情况下 以部分活化的状态存在。这种增加的基础活性(组成性活性(constitutive activity))可被称为逆激动剂(inverse agonist)的化合物所抑制。激动剂和逆激 动剂两者在受体处都具有内在的活性，即它们可分别使这些分子活化或钝 化。相反地，经典拮抗剂或中性拮抗剂(neutral antagonist)与激动剂和逆激动 剂就到达受体而进行竞争，但经典拮抗剂或中性拮抗剂不具有对升高的基 础或组成性受体应答进行抑制的内在能力。
已经鉴定了至少15种遗传学不同的5-HT受体亚型，并将它们指定到 七个家族(5-HT1-7)之一中。每种亚型都显示出独特的分布、对各种配体的优 先选择和功能上的相关性。
血清素可以是各种类型病理学病症中的重要组分，这些病理学病症如 精神障碍(抑郁症、攻击性(aggressiveness)、惊恐发作(panic attack)、强迫症 (obsessive compulsive disorder)、精神病、精神分裂症(schizophrenia)、自杀 倾向)、神经变性疾病(阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer-type dementia)、帕金森 综合征(Parkinsonism)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea))、食欲缺乏 (anorexia)、食欲过盛(bulimia)、与酒精中毒相关的病症(disorder associated with alcoholism)、脑血管意外(cerebral vascular accident)和偏头痛(Meltzer， Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes&Sharp， Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。最近的证据有力地表明在以下医学病症的病因学中涉及 5-HT2受体亚型：如高血压、血栓形成、偏头痛、血管痉挛(vasospasm)、缺 血、抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(sleep disorder)和食 欲障碍(appetite disorder)。
精神分裂症是特别具有破坏性的神经精神病障碍(neuropsychiatric disorder)，其影响约1％的人口。已经估计的是，用于诊断和治疗受这种疾 病影响的个体以及他们所丧失的社会生产力的总财政费用超过美国国民生 产总值(GNP)的2％。当前的治疗主要涉及用称为抗精神病药的一类药物进 行药物治疗。抗精神病药对于改善阳性症状(如幻觉和妄想)是有效的，然而 它们往往不能改善阴性症状(如社交和感情退缩(social and emotional withdrawal)、情感淡漠和言语贫乏(poverty of speech))。
目前，开具九种主要类别的抗精神病药的处方以治疗精神病症状。然 而，这些化合物的使用受其副作用分布的限制。几乎所有“典型的”或较老代 的化合物都对人运动功能具有显著的不良反应。这些“锥体外”副作用(这样 称呼是因为它们作用于调节性人运动系统(modulatory human motor system)) 既可以是急性的(如张力障碍反应(一种可能威胁生命但罕见的神经阻滞性 恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)))，也可以是慢性的(如静坐不能 (akathisias)、震颤(tremor)和迟发性运动障碍(tardive dyskinesia))。因此，在 药物开发方面的努力已集中于不具有这些不良反应的较新的“非典型”药物。
已显示抗精神病药与很多种中枢单胺能神经递质受体相互作用，这些 中枢单胺能神经递质受体包括多巴胺能受体、5-羟色胺能受体、肾上腺素能 受体、毒蕈碱受体和组胺能受体。这些药物的治疗作用和不良反应可能通 过不同的受体亚型和抗精神病药激动或拮抗各种受体亚型的程度来介导。 这些受体亚型之间的高度遗传学和药理学同源性已经妨碍了下述药物化合 物(上文和本申请其它地方提及的抗精神病药和其它适应症)的开发，所述药 物化合物在没有不期望的副作用或具有可接受降低的不期望副作用的情况 下具有期望的药理学分布。

本发明一个方面提供了具有式I所绘结构的化合物及其药用盐：

其中
R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H；
R3为-R(当在R3处为这种单一情况时不任选被取代)、-(C0-C6烃 基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃 基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6 烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)C(O)Rk或-(C0-C6烃基)-NRaR19；
R4为-H或-R；
R5、R6和R7各自独立为-R、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)-NRaR19、 -NO2、-卤素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烃基)COORe、-(C0-C6烃 基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6 烃基)Het、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃 基)-O-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Cak、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Cak、 -(C0-C6烃基)C(O)Hca、-(C0-C6烃基)C(O)Ar、-(C0-C6烃基)C(O)Het或-(C0-C6 烃基)C(O)Cak；
w为0、1、2或3；
x为0、1、2或3；以及
y为0、1、2或3，其中
Re各自独立为-H、-R、-(C1-C6烃基)C(O)Hca、-(C1-C6烃基)C(O)Cak、 -(C1-C6烃基)C(O)Het、-(C1-C6烃基)C(O)Ar、-(C1-C6烃基)C(O)O-Hca、-(C1-C6 烃基)C(O)O-Cak、-(C1-C6烃基)C(O)O-Het、-(C1-C6烃基)C(O)O-Ar、-(C0-C6 烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Cak、-(C1-C6烃 基)C(O)OR、-(C1-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)-OR或-(C0-C6烃基)-OH；
Ra各自独立为-H、-R、-(C1-C6烃基)-OR、-(C1-C6烃基)-OH、-(C0-C6 烃基)C(O)OR、-(C1-C6烃基)-NR192、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6 烃基)Het或-(C0-C6烃基)Cak；
Rk各自独立为-H、-R、-(C1-C6烃基)C(O)Hca、-(C1-C6烃基)C(O)Cak、 -(C1-C6烃基)C(O)Het、-(C1-C6烃基)C(O)Ar、-(C1-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃 基)Het、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Cak、-(C1-C6烃基)C(O)OR或-(C1-C6 烃基)C(O)NR192；
Cak各自为环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基任选被1、2或3个 独立选自以下的取代基取代：-R、-(C0-C6烃基)C(O)OR、＝O、-OH、-CN、 -(C0-C6烃基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2-O-、-SO2-R、-SO2-(C1-C6卤代烷基)、 -(C0-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)Het、-SO2(C0-C6烃基)-Hca、-(C0-C6 烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)C(O)R、-SO2(C0-C6 烃基)Ar、-SO2(C0-C6烃基)Het和-SO2(C0-C6烃基)环烃基；
Ar各自为芳基，所述芳基任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取 代：-R、-OR、-(C0-C6烃基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6 烃基)OH、-(C0-C6烃基)C(O)OR、-(C0-C6烃基)C(O)OH、-(C1-C6卤代烷基)、 -O(C1-C6卤代烷基)、杂环烃基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、杂环烃基-C(O)-(C0-C6 烃基)-、环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂芳基-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基 -C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、环烃基-O-C(O)-(C0-C6 烃基)-、杂芳基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烷 基-(C0-C6烃基)-、杂芳基-(C0-C6烃基)-、芳基-(C0-C6烃基)-和环烃基-(C0-C6 烃基)-；
Het各自为杂芳基，所述杂芳基任选被1、2或3个独立选自以下的基 团取代：-R、-OR、-(C0-C6烃基)NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6 烃基)OH、-(C0-C6烃基)CO2R、-(C0-C6烃基)C(O)OH、-(C1-C6卤代烷基)、 -O(C1-C6卤代烷基)、杂环烃基-(C0-C6烷基)-、-SO2R、杂环烃基-C(O)-(C0-C6 烃基)-、环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂芳基-C(O)-(C0-C6烃基)-、芳基 -C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、环烃基-O-C(O)-(C0-C6 烃基)-、杂芳基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、芳基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烷 基-(C0-C6烃基)-、杂芳基-(C0-C6烃基)-、芳基-(C0-C6烃基)-和环烃基-(C0-C6 烃基)-；
Hca各自为杂环烃基，所述杂环烃基任选被1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：-R、-(C1-C6卤代烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烃 基)-C(O)OR、-(C0-C6烃基)-C(O)R、＝O、-OH、-CN、-(C0-C6烃基)OR、 -OCH2CH2-O-、-OCH2O-、-SO2R、-SO2-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烃 基)C(O)NR192、杂环烃基-(C0-C6烃基)-、芳基-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-(C0-C6 烃基)-、环烃基-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-(C0-C6烃基)-SO2-、芳基-(C0-C6烃 基)-SO2-、杂芳基-(C0-C6烃基)-SO2-、杂芳基-(C0-C6烷基)-SO2-、环烃基-(C0-C6 烃基)-SO2-；
R10和R11各自独立为-H或-R；
R19各自独立选自-H、-OH和-R，其中为(C1-C8烃基)或-(C1-C8卤代烷基) 的任何R基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：＝O、-(C1-C6 烷氧基)、-OH、-卤素和-(C1-C6卤代烷基)，其中-(C1-C6卤代烷基)还可被1 至6个卤素、-SO2-(C1-C6烃基)或-C(O)-(C1-C6烃基)取代；
R20各自为Hca环或Het环，其中来自-(C0-C6烃基)C(O)NR20的那个N 为所述Hca环或Het环中的杂原子，如哌啶、哌嗪等，所述Hca环或Het 环任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：＝O，-(C1-C6烷氧基)，-OH， 或-卤素；-(C1-C6卤代烷基)，-SO2-(C1-C6烃基)，和-C(O)-(C1-C6烃基)；
R各自独立为-(C1-C8烃基)、-(C3-C8环烃基)、-(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8 卤代烷基)或-(C3-C8卤代环烃基)，这些基团任选被1、2或3个独立选自以 下的取代基取代：-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6羟基烷氧基)、-(C1-C6羟基烷基)、 乙酰氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6 烃基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烃基)、-SO2-(C1-C6烃基)和-CO-(C0-C6烃基)； 以及
-(C0-C6烃基)、-(C1-C6烃基)和-(C1-C8烃基)各自独立任选被1、2、3或 4个独立选自以下的取代基取代：-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、 -卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述-(C0-C6烃基)、 -(C1-C6烃基)和-(C1-C8烃基)任选被卤代。
本发明另一个方面涉及具有式I结构的化合物和盐，其中
R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H，条件是R1和R2中的至少一个为 -Cl、-F、-Br或-I；
R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃 基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)C(O)NR20、-(C0-C6 烃基)Ar或-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar；
R4为-H或-R；
R5、R6和R7各自独立为-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、 -CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6 烷基)C(O)NRaR19；以及
w、x和y独立为0、1或2；
其中Re各自独立为-H或-R，Ra各自独立为-H或-R，R19各自独立为-H 或-R，Ar各自独立为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：-R、 -OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-C(O)OR、-(C1-C6卤代 烷基)和-O(C1-C6卤代烷基)，R各自独立为-(C1-C8烷基)、-(C3-C8环烷基)、 -(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代环烃基)、-(C1-C8氯代烷 基)或-(C3-C8氯代环烃基)，其中所述-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代环烃基)、 -(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代环烃基)可分别被1至6个氟或氯取代，R各 自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羟 基烷基)、乙酰氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)。
在进一步期望的实施方案中，R独立为-(C1-C8烷基)、-(C3-C8环烷基)、 -(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代环烃基)、-(C1-C8氯代烷 基)或-(C3-C8氯代环烃基)，其中所述-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代环烃基)、 -(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代环烃基)可分别被1至6个氟或氯取代，R各 自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C8羟 基烷基)、乙酰氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)，条件是至少一个R为-(C3-C12 杂环烃基)。
本发明另一个方面涉及具有式I结构的化合物和盐，其中
R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H，条件是R1和R2中的至少一个是 -Cl、-F、-Br或-I；
R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃 基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192或-(C0-C6烃基)-C(O)NR20；
R4为-H或-R；
R5、R6和R7各自独立为-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、 -CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6 烷基)C(O)NRaR19；以及
w、x和y独立为0、1或2；独立为0或1；或独立为0。
本发明另一个方面涉及具有式I结构的化合物和盐，其中
R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H，条件是R1和R2中的至少一个是 -Cl、-F、-Br或-I；
R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe；
R4为-H或-R；
R5、R6和R7各自独立为-R、-OR、-NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、 -CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6 烷基)C(O)NRaR19；以及
w、x和y独立为0、1或2；独立为0或1；或最优选独立为0。
附图说明
图1.化合物K和化合物Q与氯氮平相比对5-HT2A受体拮抗作用的 Schild描点图。
图2.化合物K和氯氮平(不同时使用阿扑吗啡)对阿扑吗啡诱导的小鼠 游泳中断的拮抗作用。
图3.化合物K和氯氮平(同时使用阿扑吗啡)对阿扑吗啡诱导的小鼠游 泳中断的拮抗作用。
图4.化合物Q(同时使用阿扑吗啡以及不同时使用阿扑吗啡)对阿扑吗 啡诱导的小鼠游泳中断的拮抗作用。
图5.在小鼠僵住模型中对化合物K和化合物Q进行僵住评价。
图6.在小鼠僵住模型中对氯氮平进行僵住评价。
图7.化合物K和化合物Q恢复NMDA拮抗剂诱导的前脉冲抑制缺陷。
图8.化合物K不降低大鼠的自发性运动活性(开放域)。

定义
本申请使用的术语“烃基(alk)”包括烷基、烯基和炔基，它们具有全碳链 或全碳环，或包括一个或多个杂原子如N、O或S。术语“Cm-Cn烃基”表示 具有m至n个碳原子的烷基、烯基或炔基，条件是烯基或炔基必须具有至 少两个碳原子。例如，“C0-C6烃基”为具有零至六个碳原子的烷基，具有二 至六个碳原子的烯基，或具有二至六个碳原子的炔基。优选的烃基为烷基。
本申请使用的术语“烷基”包括具有指定数目碳原子，期望地具有1至 约12个碳原子的烷基。术语“Cm-Cn烷基”表示具有m至n个碳原子的烷基。 例如，“C0-C6烷基”为具有零至六个碳原子的烷基。当烷基具有零个碳原子 (即C0)时，所述基团仅为单一的共价键。烷基可以是直链的或支链的，并且 基于上下文而可以是一价基团或二价基团(即亚烷基)。例如，基团“-(C0-C6 烷基)-Ar”表示芳基通过单键或具有1至6个碳的亚烷基桥来连接。“烷基” 的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。若未指明碳原子的数目，则对象“烷基” 具有1至12个碳。
本申请使用的术语“烯基”包括具有至少2个碳原子，期望地具有2至 约12个碳原子的烯基。如同烷基，烯基可以是直链的或支链的，并且基于 上下文而可以是一价基团或二价基团。可存在一个或多个双键，并且它们 可处于烯基的内部(如-CH2CH＝CHCH2-)，处于烯基的连接端(如 -CH＝CHCH(CH3)2)，或处于烯基的终末端(如-CH2CH2CH2CH＝CH2)。本申请 使用的“烯基”也指包括一个或多个杂原子以代替一个或多个碳原子的碳链， 所述杂原子为例如O、N或S。
本申请使用的术语“炔基”包括具有至少2个碳原子，期望地具有2至 约12个碳原子的炔基。如同烷基，炔基可以是直链的或支链的，并且基于 上下文而可以是一价基团或二价基团。可存在一个或多个叁键，并且它们 可处于炔基的内部(如-CH2C≡CCH2-)，处于炔基的连接端(如 -C≡C-CH(CH3)2)，或处于炔基的终末端(如-CH2CH2CH2C≡CH)。本申请使用 的“炔基”也指包括一个或多个杂原子以代替一个或多个碳原子的碳链，所述 杂原子为例如O、N或S。
术语“烷氧基”表示通过氧桥与母体分子部分相连的具有指定数目碳原 子的烷基。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指取代有至少一个卤素原子且任选 还取代有至少一个额外卤素原子的烷基和烷氧基，其中卤素各自独立为F、 Cl、Br或I。优选的卤素为F或Cl，而F是尤其优选的。优选的卤代烷基 和卤代烷氧基含有例如1-6个碳、1-4个碳或1-2个碳。卤代烷基和卤代烷 氧基可以是全卤代的，如-OCF3和-OCF2CF3。本申请使用的“卤代烷基”也指 包括一个或多个杂原子以代替一个或多个碳原子的碳链，所述杂原子为例 如O、N或S。
术语“芳基”表示具有单环的芳族碳环基团(如苯基)，所述单环任选与其 它芳族烃环或非芳族烃环稠合或以其它方式相连。“芳基”包括多个稠合的 环，其中至少一个环是芳族的(如1，2，3，4-四氢萘基和萘基)，其中每个环任 选被以下确定的基团单取代、二取代或三取代，及“芳基”也包括多个非稠合 的环，例如联苯基或联萘基。本发明优选的芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、 茚满基、茚基、二氢萘基、芴基(fluorenyl)、四氢萘基(tetralinyl)、2，3-二氢 苯并呋喃基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。更优选地，所述芳基为苯 基或萘基。仍然更优选地，所述芳基为苯基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族环系。 杂芳基环可与一个或多个杂芳基环、芳基环、环烃基环或杂环烃基环稠合 或以其它方式相连。杂芳基的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯 并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、 喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑 基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、 噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、 异噻唑基、二氮杂萘基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚 基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、 吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂 环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、 二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并 吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基(chromanonyl)、N-氧 化吡啶基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、 二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯并二氧杂 环戊烷基、苯并噁唑啉酮基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪 基、N-氧化吡嗪基、N-氧化喹啉基、N-氧化吲哚基、N-氧化二氢吲哚基、 N-氧化异喹啉基、N-氧化喹唑啉基、N-氧化喹喔啉基、N-氧化酞嗪基、N- 氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吲嗪 基、N-氧化吲唑基、N-氧化苯并噻唑基、N-氧化苯并咪唑基、N-氧化吡咯 基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基、N-氧化四唑基、 S-氧化苯并噻喃基或S，S-二氧化苯并噻喃基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧 啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲 唑基、噻唑基和苯并噻唑基。
术语“环烃基”是指非芳族碳环或非芳族碳环系，其可以是饱和的(即“环 烷基”)或不饱和的(即“环烯基”)。环烃基环任选与其它环烃基环、杂环烃基 环、芳基环或杂芳基环稠合或以其它方式相连。优选的环烃基具有3至7 个环成员。更优选的环烃基具有5或6个环成员。环烃基的实例包括例如 环己基、环戊基、环丁基、环丙基和四氢萘基。
术语“杂环烃基”是指含有至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子的非 芳族环或非芳族环系，其中所述杂原子在非芳族环中。杂环烃基可以是饱 和的(即“杂环烷基”)或不饱和的(即“杂环烯基”)。杂环烃基环任选与其它杂 环烃基环和/或非芳族烃环和/或苯基环稠合或以其它方式相连。优选的杂环 烃基具有3至12个环成员。更优选的单环杂环烃基具有5至6个环成员， 而最优选的杂环烃基环系具有10至12个环成员。杂环烃基的实例包括例 如氮杂二环[2.2.2]辛基(在每种情况下也称为“奎宁环基”或奎宁环衍生基 团)、氮杂二环[3.2.1]辛基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基、S，S-二氧 化硫吗啉基、2-氧代噁唑烷基(2-oxazolidonyl)、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮 基(piperazinonyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃 基、四氢噻吩基、异二氢吲哚二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、 S，S-二氧化高硫吗啉基、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪 基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷酮基、 S-氧化四氢噻吩基、S，S-二氧化四氢噻吩基和S-氧化高硫吗啉基。尤其期望 的杂环烃基包括吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂二环[2.2.2]辛基、γ-丁 内酯基(即氧代取代的四氢呋喃基)、吡咯烷基、哌嗪基、硫吗啉基、S，S-二 氧化硫吗啉基、2-氧代噁唑烷基、咪唑烷酮基、异二氢吲哚二酮基、哌嗪酮 基及单糖和二糖如葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、阿拉伯糖和半乳糖。
术语“药用盐”或“其药用盐”是指从药用无毒酸或药用无毒碱(包括无机 酸和无机碱及有机酸和有机碱)制备的盐。因为本发明化合物是碱性的，所 以盐可从药用无毒酸来制备。对于本发明化合物而言，合适的药用酸加成 盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、 富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸 盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸 盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。 优选的酸加成盐为盐酸盐和硫酸盐及二羧酸和三羧酸的盐例如酒石酸盐、 枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐等。
本发明一个方面涉及具有式(I)结构的化合物及其药用盐：

式(I)的结构基于具有下式(II)所示编号系统的二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂 母核：

R1连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的6位-9位中的任一位置，而R2 连接在1位-4位中的任一位置。R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H。期 望地，R1连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的7位或8位。类似地，R2期望 地连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的2位或3位。根据本发明期望的实施 方案，R1和R2中的至少一个为-F、-Cl、-Br或-I。更期望地，R1和R2中只 有一个为-F、-Cl、-Br或-I，而另一个为-H。
如式(I)所示，哌嗪在远离二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的碳原子处被R3 取代。R3可以是-R(当在R3处为这种情况时不任选被取代)、-(C0-C6烃 基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃 基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6 烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)C(O)Rk或-(C0-C6烃基)-NRaR19，其 中R、Re、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烃基各自可以是例 如烷基。在本发明期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6 烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6 烃基)C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar或-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar。在本发 明其它期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6烃 基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192或-(C0-C6 烃基)-C(O)NR20。在本发明进一步期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃 基)C(O)ORe。在本发明更进一步期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃 基)C(O)ORe，其中所述-(C0-C6烃基)为-(C1-C6烃基)、-(C1-C4烃基)或-(C1-C2 烃基)。
其它期望的R3取代基在官能团如羰基碳的α位具有偕烷基取代、单烷 基取代或二烷基取代(gem-，mono-，or dialkyl substitution alpha to a functional group，e.g.，a carbonyl carbon)。因此，在本发明某些期望的实施方案中，作 为R3的部分而直接与哌嗪环相连的(C0-C6烷基)各自为-(C0-C5烷基)C(C1-C3 烷基)2-，其中所述(C0-C5烷基)独立任选被1或2个独立选自以下的取代基 取代：-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-卤素、-C(O)O(C1-C3烷 基)和-C(O)(C1-C3烷基)；以及所述(C0-C5烷基)各自任选被卤代。
在本发明某些尤其期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、 -(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192 或-(C0-C6烃基)-C(O)NR20。在本发明其它期望的实施方案中，R3为-(C0-C6 烃基)C(O)ORe。在这些实施方案中，作为R3的部分而直接与哌嗪环相连的 C0-C6烷基各自可以是例如C2-C6烷基，或可选择地为C1-C2烷基。在本发明 的某些实施方案中，R3为-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷 基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2OR、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)Rk或-(C0-C5烷 基)C(C1-C3烷基)2NRaR19。最后，在本发明的这些实施方案中，R5、R6和R7 各自期望地独立为-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、 -OOCR、-(C0-C2烷基)C(O)OR或-(C0-C2烷基)C(O)NR192。
R3基团可在哌嗪环上形成立体中心。R3基团可以按S构型或R构型来 与哌嗪环相连。所述化合物或盐可以按外消旋混合物、成比例混合物 (scalemic mixture)、对映异构体富含混合物或非对映异构体富含混合物 (enantomerically-or diastereomerically-enriched mixture)的形式存在，所述对 映异构体富含混合物或非对映异构体富含混合物在R3基团与哌嗪相连的碳 原子处具有至少约80％对映异构体过量或至少约80％非对映异构体过量。
如式(I)所示，哌嗪在远离二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的氮原子处被R4 取代。R4可以是例如-H或-R。在本发明某些尤其期望的实施方案中，R4为 H。
二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂母核的苯并部分可以被不是R1和R2的取代 基取代。例如，如式(I)所示，二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的6位-9位可以被 0、1、2或3个R5取代基取代(即x为0、1、2或3)。类似地，1位-4位可 以被0、1、2或3个R6取代基取代(即y为0、1、2或3)。R5和R6取代基 独立为-R、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)-NRaR19、-NO2、-卤素、-CN、-OH、 -OOCR、-(C0-C6烃基)COORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)Ar、 -(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃 基)Het、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Cak、 -(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Cak、-(C0-C6烃基)C(O)Hca、-(C0-C6烃基)C(O)Ar、 -(C0-C6烃基)C(O)Het或-(C0-C6烃基)C(O)Cak，其中R、Ra、R19、Ar、Het、 Hca和Cak如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。尤其期望的R5和R6 取代基包括-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、 -(C0-C2烷基)C(O)OR和-(C0-C2烷基)C(O)NR192。期望地，二苯并[b，f][1，4]氧 杂氮杂被0或1个R5取代基取代(即x为0或1)。类似地，二苯并[b，f][1，4] 氧杂氮杂期望地被0或1个R6取代基取代(即y为0或1)。在本发明某些 期望的实施方案中，二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂不被R5或R6基团取代(即x和y都为0)。
类似地，式(I)结构的哌嗪环可以被不是R3和R4的取代基取代。例如， 如式(I)所示，哌嗪环可被0、1、2或3个R7取代基取代(即w为0、1、2 或3)。R7取代基独立为-R、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)-NRaR19、-NO2、 -卤素、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烃基)COORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、 -(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6 烃基)-O-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Hca、 -(C0-C6烃基)Cak、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C6烃基)Cak、-(C0-C6烃基)C(O)Hca、 -(C0-C6烃基)C(O)Ar、-(C0-C6烃基)C(O)Het或-(C0-C6烃基)C(O)Cak，其中R、 Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。尤 其期望的R7取代基包括-R、-OR、-NR192、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、 -OH、-OOCR、-(C0-C2烷基)C(O)OR和-(C0-C2烷基)C(O)NR192。期望地，哌 嗪被0或1个R7取代基取代(即w为0或1)。在本发明某些期望的实施方 案中，哌嗪不被R7基团取代。在本发明某些尤其期望的实施方案中，11-(哌 嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂母核不被R5、R6或R7基团取代(即w、x 和y各自是零)。在其它期望的实施方案中，w、x和y各自是零，以及R4 为-H。
在本发明这个方面的化合物中，Re各自可独立为-H、-R、-(C1-C6烃 基)C(O)Hca、-(C1-C6烃基)C(O)Cak、-(C1-C6烃基)C(O)Het、-(C1-C6烃 基)C(O)Ar、-(C1-C6烃基)C(O)O-Hca、-(C1-C6烃基)C(O)O-Cak、-(C1-C6烃 基)C(O)O-Het、-(C1-C6烃基)C(O)O-Ar、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Het、 -(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Cak、-(C1-C6烃基)C(O)OR、-(C1-C6烃 基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)-OR或-(C0-C6烃基)-OH，其中R、R19、Ar、Het、 Hca和Cak如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。期望地，Re各自独立 为-H或-R。
在本发明这个方面的化合物中，Ra各自可独立为-H、-R、-(C1-C6烃 基)-OR、-(C1-C6烃基)-OH、-(C0-C6烃基)C(O)OR、-(C1-C6烃基)-NR192、-(C0-C6 烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het或-(C0-C6烃基)Cak，其中R、 R19、Hca、Ar、Het和Cak如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。期望地， Ra各自独立为-H或-R。
在本发明这个方面的化合物中，Rk各自可独立为-H、-R、-(C1-C6烃 基)C(O)Hca、-(C1-C6烃基)C(O)Cak、-(C1-C6烃基)C(O)Het、-(C1-C6烃 基)C(O)Ar、-(C1-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Ar-(C0-C6 烃基)Cak、-(C1-C6烃基)C(O)OR或-(C1-C6烃基)C(O)NR192，其中R、Hca、 Cak、Het、Ar和R19如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。
在本发明这个方面的化合物中，Cak各自为环烃基，所述环烃基任选 被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-R、-(C0-C6烃基)C(O)OR、＝O、 -OH、-CN、-(C0-C6烃基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2-O-、-SO2-R、-SO2-(C1-C6 卤代烷基)、-(C0-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)Het、-SO2(C0-C6烃基)-Hca、 -(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het、-(C0-C6烃基)Hca、-(C0-C6烃基)C(O)R、 -SO2(C0-C6烃基)Ar、-SO2(C0-C6烃基)Het和-SO2(C0-C6烃基)环烃基，其中R、 R19、Het、Hca和Ar如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。环烃基各自 可以是例如环烷基。期望地，Cak为环烷基。在本发明某些期望的实施方案 中，Cak各自为任选取代的环己基、任选取代的环戊基、任选取代的环丁基 或任选取代的环丙基。
在本发明这个方面的化合物中，Ar各自为芳基，所述芳基任选被1、2 或3个独立选自以下的取代基取代：-R、-OR、-(C0-C6烃基)NR192、-NO2、 -Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烃基)OH、-(C0-C6烃基)C(O)OR、-(C0-C6 烃基)C(O)OH、-(C1-C6卤代烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、杂环烃基-(C0-C6烷 基)-、-SO2R、杂环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂 芳基-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-O-C(O)-(C0-C6 烷基)-、环烃基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂芳基-O-C(O)-(C0-C6烷基)-、芳基 -O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烷基-(C0-C6烃基)-、杂芳基-(C0-C6烃基)-、芳基 -(C0-C6烃基)-和环烃基-(C0-C6烃基)-，其中R和R19如下文所述。烃基各自 可以是例如烷基。环烃基各自可以是例如环烷基。杂环烃基各自可以是例 如杂环烷基。在本发明某些期望的实施方案中，Ar各自为任选独立被1、2 或3个选自以下的取代基取代的苯基：-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、 -I、-CN、-OH和-C(O)OR。
在本发明这个方面的化合物中，Het各自为杂芳基，所述杂芳基任选被 1、2或3个独立选自以下的基团取代：-R、-OR、-(C0-C6烃基)NR192、-NO2、 -Cl、-F、-Br、-I、-CN、-(C0-C6烃基)OH、-(C0-C6烃基)CO2R、-(C0-C6烃 基)C(O)OH、-(C1-C6卤代烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、杂环烃基-(C0-C6烷基)-、 -SO2R、杂环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、环烃基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂芳基 -C(O)-(C0-C6烃基)-、芳基-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-O-C(O)-(C0-C6烃 基)-、环烃基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂芳基-O-C(O)-(C0-C6烃基)-、芳基 -O-C(O)-(C0-C6烃基)-、杂环烷基-(C0-C6烃基)-、杂芳基-(C0-C6烃基)-、芳基 -(C0-C6烃基)-和环烃基-(C0-C6烃基)-，其中R和R19如下文所述。烃基各自 可以是例如烷基。环烃基各自可以是例如环烷基。杂环烃基各自可以是例 如杂环烷基。在本发明某些期望的实施方案中，Het各自为吡啶基、嘧啶基、 喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、 噻唑基或苯并噻唑基，这些基团是任选取代的。
在本发明这个方面的化合物中，Hca各自为杂环烃基，所述杂环烃基 任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-R、-(C1-C6卤代烷基)、 -O(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烃基)-C(O)OR、-(C0-C6烃基)-C(O)R、＝O、-OH、 -CN、-(C0-C6烃基)OR、-OCH2CH2-O-、-OCH2O-、-SO2R、-SO2-(C1-C6卤代 烷基)、-(C0-C6烃基)C(O)NR192、杂环烃基-(C0-C6烃基)-、芳基-(C0-C6烃基)-、 杂环烃基-(C0-C6烃基)-、环烃基-(C0-C6烃基)-、杂环烃基-(C0-C6烃基)-SO2-、 芳基-(C0-C6烃基)-SO2-、杂芳基-(C0-C6烃基)-SO2-、杂芳基-(C0-C6烷基)-SO2- 和环烃基-(C0-C6烃基)-SO2-，其中R和R19如下文所述。烃基各自可以是例 如烷基。环烃基各自可以是例如环烷基。杂环烃基各自可以是例如杂环烷 基。在本发明某些期望的实施方案中，Hca为吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、 氮杂二环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基、吡咯烷基、哌嗪基、硫吗啉基、S，S-二 氧化硫吗啉基、2-氧代噁唑烷基、咪唑烷酮基、异二氢吲哚二酮基或哌嗪酮 基，这些基团是任选取代的。
在本发明这个方面的化合物中，R10和R11各自独立为-H或-R，其中-R 如下文所述。
在本发明这个方面的化合物中，R19各自独立选自-H、-OH和-R，其中 R如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。
在本发明这个方面的化合物中，R20各自为Hca环或Het环，其中来自 -(C0-C6烃基)C(O)NR20的那个N为Hca环或Het环中的杂原子，所述Hca 环或Het环任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：＝O，-(C1-C6烷氧 基)，-OH，或-卤素；-(C1-C6卤代烷基)，-SO2-(C1-C6烃基)，和-C(O)-(C1-C6 烃基)。
在本发明这个方面的化合物中，R各自独立为-(C1-C8烃基)、-(C3-C8环 烃基)、-(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8卤代烷基)或-(C3-C8卤代环烃基)，这些 基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6 羟基烷氧基)、-(C1-C6羟基烷基)、乙酰氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、 ＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烃基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烃基)、-SO2-(C1-C6 烃基)和-CO-(C0-C6烃基)。-(C1-C8卤代烷基)或-(C3-C8卤代环烃基)各自还可 任选被1至6个额外卤素取代。烃基各自可以是例如烷基。
在本发明这个方面的化合物中，-(C0-C6烃基)、-(C1-C6烃基)和-(C1-C8 烃基)各自独立任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：-(C1-C4 烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3 烷基)；并且所述-(C0-C6烃基)、-(C1-C6烃基)和-(C1-C8烃基)各自任选被卤代。 烃基各自可以是例如烷基。
在本发明的这个方面，烃基中的一个或多个可以是烯基或炔基。在本 发明的某些实施方案中，烃基中的至少一个是烯基或炔基。可选择地，在 本发明某些期望的实施方案中，所有烃基都是烷基。
本发明另一个方面涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1和R2独立为 -Cl、-F、-Br、-I或-H，条件是R1和R2中的至少一个为-Cl、-F、-Br或-I； R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、 -(C0-C6烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)-C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar或-(C0-C6 烃基)-O-(C0-C6烃基)Ar；R4为-H或-R；R5、R6和R7各自独立为-R、-OR、 -NRaR19、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-OOCR、-(C0-C6烷基)C(O)ORe、 -(C0-C6烷基)C(O)NRaR19或-(C0-C6烷基)C(O)NRaR19；以及w、x和y独立为 0、1或2，其中Re各自独立为-H或-R，Ra各自独立为-H或-R，R19各自独 立为-H或-R，Ar各自为独立任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的 苯基：-R、-OR、-NR2、-NO2、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-OH、-C(O)OR、 -(C1-C6卤代烷基)和-O(C1-C6卤代烷基)，以及R各自独立为-(C1-C8烷基)、 -(C3-C8环烷基)、-(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8氟代烷基)、-(C3-C8氟代环烃基)、 -(C1-C8氯代烷基)或-(C3-C8氯代环烃基)，其中所述-(C1-C6氟代烷基)、-(C3-C8 氟代环烃基)、-(C1-C6氯代烷基)或-(C3-C8氯代环烃基)可分别被1至6个氟 或氯取代，R各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：-(C1-C6烷氧 基)、-(C1-C8羟基烷基)、乙酰氧基烷基和-C(O)O(C1-C4烷基)。
在本发明这个方面期望的化合物中，R1和R2中仅有一个为-Cl、-F、-Br 或-I，以及另一个为H。例如，R1或R2中的一个可以是Cl，以及另一个可 以是-H。R1期望地连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的7位或8位，以及 R2期望地连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的2位或3位。
在本发明这个方面期望的化合物中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6 烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192或-(C0-C6 烃基)-C(O)NR20。更期望地，R3为-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2、 -(CH2)pC(O)NRaR19、-(CH2)pC(O)NR20或-(CH2)pCONR192，其中p为0、1、2、 3、4、5或6。例如，p可以是1或2。在本发明其它期望的实施方案中， R3为-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2或-(CH2)pC(O)NRaR19。在本发明某些期 望的实施方案中，R3基团在其官能团的α位具有偕烷基取代、单烷基取代 或二烷基取代。因此，作为R3的部分而直接与哌嗪环相连的(C0-C6烷基)各 自期望地为-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-基团。例如，R3可以是-(C0-C5烷 基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、 -(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(CH2)qCRd2CO2Re、 -(CH2)qCRd2CONRa2、-(CH2)qCRd2CONR192、-(CH2)qCRd2CONRaR19或 -(CH2)qCRd2CONR20，其中q为0、1、2、3、4或5，以及Rd各自单独为-Me(甲 基)、-Et(乙基)或-Pr(丙基)。q期望地为0、1或2。在本发明尤其期望的实 施方案中，R3为-(C0-C6烷基)C(O)ORe。Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr 或-Bu(丁基)。在本发明进一步尤其期望的实施方案中，R3为-(C0-C3烷 基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本发明更进 一步尤其期望的实施方案中，R3为-(C1-C2烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例 如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本发明其它期望的实施方案中，R3为-(C0-C6 烷基)C(O)NHRa、-(C0-C3烷基)C(O)NHRa或-(C1-C2烷基)C(O)NHRa，其中 Ra可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。
在本发明的这个方面，R3基团可以按S构型或R构型来与哌嗪环相连。 所述化合物或盐可以按外消旋混合物、成比例混合物、对映异构体富含混 合物或非对映异构体富含混合物的形式存在，所述对映异构体富含混合物 或非对映异构体富含混合物在R3基团与哌嗪相连的碳原子处具有至少约 80％对映异构体过量或至少约80％非对映异构体过量。
在本发明这个方面的某些实施方案中，R4为-H。在其它期望的实施方 案中，w、x和y各自为零。
在其它优选的实施方案中，所述烃基为烷基。
本发明另一个方面涉及具有式(III)结构的化合物及其药用盐：

式(III)的结构基于具有上式(II)所示编号系统的二苯并[b，f][1，4]氧杂氮 杂母核。
在本发明这个方面的实施方案中，R1连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂 的8位，而R2连接在2位。R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H。根据本 发明期望的实施方案，R1和R2中的至少一个为-F、-Cl、-Br或-I。更期望地， R1和R2中仅有一个为-F、-Cl、-Br或-I，以及另一个为-H。
如式(III)所示，哌嗪在远离二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的碳原子处或在 3’位被R3取代。R3可以是-R(当在R3处为这种情况时不任选被取代)、-(C0-C6 烃基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6 烃基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃 基)-O-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)-OR、-(C0-C6烃基)C(O)Rk或-(C0-C6烃 基)-NRaR19，其中R、Re、Ra、R19、Ar、Het、Hca和Cak如下文所述。烃 基各自可以是例如烷基。在本发明期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃 基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃 基)C(O)NR192、-(C0-C6烃基)C(O)NR20、-(C0-C6烃基)Ar或-(C0-C6烃 基)-O-(C0-C6烃基)Ar。在本发明其它期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃 基)C(O)ORe、-(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃 基)C(O)NR192或-(C0-C6烃基)-C(O)NR20。在本发明进一步期望的实施方案 中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe。在本发明更进一步期望的实施方案中，R3 为-(C0-C6烃基)C(O)ORe，其中所述-(C0-C6烃基)为-(C1-C6烃基)、-(C1-C4烃 基)或-(C1-C2烃基)。
其它期望的R3取代基在官能团如羰基碳的α位具有偕二烷基取代或单 烷基取代(gem-dialkyl or a monoalkyl substitution alpha to a functional group， e.g.，a carbonyl carbon)。因此，在本发明某些期望的实施方案中，作为R3 的部分而直接与哌嗪环相连的(C0-C6烷基)各自为-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷 基)2-，其中(C0-C5烷基)独立任选被1或2个独立选自以下的取代基取代： -(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)和 -C(O)(C1-C3烷基)；以及所述(C0-C5烷基)任选被卤代。
在本发明某些尤其期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、 -(C0-C6烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192 或-(C0-C6烃基)-C(O)NR20。在这些实施方案中，作为R3的部分而直接与哌 嗪环相连的C0-C6烷基各自可以是例如C2-C6烷基，或可选择地为C1-C2烷 基。在本发明的某些实施方案中，R3为-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、 -(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷 基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、-(C0-C5烷基)C(C1-C3 烷基)2C(O)NR20、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C6烃基)-O-(C0-C5烷 基)C(C1-C3烷基)2Ar、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2OR、-(C0-C5烷基)C(C1-C3 烷基)2C(O)Rk或-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2NRaR19。
R3基团可在哌嗪环上形成立体中心。R3基团可以按S构型或R构型来 与哌嗪环相连。所述化合物或盐可以按外消旋混合物、成比例混合物、对 映异构体富含混合物或非对映异构体富含混合物的形式存在，所述对映异 构体富含混合物或非对映异构体富含混合物在R3基团与哌嗪相连的碳原子 处具有至少约80％对映异构体过量或至少约80％非对映异构体过量。
如式(III)所示，哌嗪在远离二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的氮原子处被R4 取代。R4可以是例如-H或-R。在本发明某些尤其期望的实施方案中，R4为 H。
在本发明这个方面的化合物中，Re、Ra、Rk、Cak、Ar、Het和Hca各 自如在有关以上式(I)和(II)的部分中所定义。
在本发明这个方面的化合物中，R10和R11各自独立为-H或-R，其中-R 如下文所述。
在本发明这个方面的化合物中，R19各自独立选自-H、-OH和-R，其中 R如下文所述。烃基各自可以是例如烷基。
在本发明这个方面的化合物中，R20各自为Hca环或Het环，其中来自 -(C0-C6烃基)C(O)NR20的那个N为Hca环或Het环中的杂原子，所述Hca 环或Het环任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：＝O，-(C1-C6烷氧 基)，-OH，或-卤素；-(C1-C6卤代烷基)，-SO2-(C1-C6烃基)，和-C(O)-(C1-C6 烃基)。
在本发明这个方面的化合物中，R各自独立为-(C1-C8烃基)、-(C3-C8环 烃基)、-(C3-C12杂环烃基)、-(C1-C8卤代烷基)或-(C3-C8卤代环烃基)，这些 基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6 羟基烷氧基)、-(C1-C6羟基烷基)、乙酰氧基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、 ＝O、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烃基)、-NH2、-OC(O)(C0-C6烃基)、-SO2-(C1-C6 烃基)和-CO-(C0-C6烃基)。-(C1-C8卤代烷基)或-(C3-C8卤代环烃基)各自还可 任选被1至6个额外卤素取代。烃基各自可以是例如烷基。
在本发明这个方面的化合物中，-(C0-C6烃基)、-(C1-C6烃基)和-(C1-C8 烃基)各自独立任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：-(C1-C4 烷基)、-(C1-C4烷氧基)、-OH、＝O、-卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)和-C(O)(C1-C3 烷基)；以及所述-(C0-C6烃基)、-(C1-C6烃基)和-(C1-C8烃基)各自任选被卤代。 烃基各自可以是例如烷基。
在本发明的这个方面，烃基中的一个或多个可以是烯基或炔基。在本 发明的某些实施方案中，烃基中的至少一个为烯基或炔基。可选择地，在 本发明某些期望的实施方案中，所有烃基都是烷基。
在本发明这个方面期望的化合物中，R3为-(C0-C6烃基)C(O)ORe、-(C0-C6 烃基)C(O)NRa2、-(C0-C6烃基)C(O)NRaR19、-(C0-C6烃基)C(O)NR192或-(C0-C6 烃基)-C(O)NR20。更期望地，R3为-(CH2)pCO2Re、-(CH2)pCONRa2、 -(CH2)pC(O)NRaR19、-(CH2)pC(O)NR20或-(CH2)pCONR192，其中p为0、1、2、 3、4、5或6。例如，p可以是1或2。在本发明某些期望的实施方案中， R3基团在其官能团的α位具有偕二烷基取代(gem-dialkyl substitution alpha to its functional group)。因此，作为R3的部分而直接与哌嗪环相连的(C0-C6烷 基)各自期望地为-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2-基团。例如，R3可以是-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)ORe、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRa2、-(C0-C5 烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NRaR19、-(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR192、 -(C0-C5烷基)C(C1-C3烷基)2C(O)NR20、-(CH2)qCRd2CO2Re、 -(CH2)qCRd2CONRa2、-(CH2)qCRd2CONR192、-(CH2)qCRd2CONRaR19或 -(CH2)qCRd2CONR20，其中q为0、1、2、3、4或5，以及Rd各自独立为-Me、 -Et或-Pr。q期望地为0、1或2。在本发明尤其期望的实施方案中，R3为-(C0-C6 烷基)C(O)ORe。Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本发明进一步 尤其期望的实施方案中，R3为-(C0-C3烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、 -Me、-Et、-Pr或-Bu。在本发明更进一步尤其期望的实施方案中，R3为-(C1-C2 烷基)C(O)ORe，其中Re可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。在本发明其 它期望的实施方案中，R3为-(C0-C6烷基)C(O)NHRa、-(C0-C3烷基)C(O)NHRa 或-(C1-C2烷基)C(O)NHRa，其中Ra可以是例如-H、-Me、-Et、-Pr或-Bu。
在本发明的这个方面，R3基团可以按S构型或R构型来与哌嗪环相连。 所述化合物或盐可以按外消旋混合物、成比例混合物、对映异构体富含混 合物或非对映异构体富含混合物的形式存在，所述对映异构体富含混合物 或非对映异构体富含混合物在R3基团与哌嗪相连的碳原子处具有至少约 80％对映异构体过量或至少约80％非对映异构体过量。
在本发明这个方面的某些实施方案中，R4为-H。
本发明另一个方面涉及具有式(IV)结构的化合物及其药用盐：

其中R1和R2独立为-Cl、-F、-Br、-I或-H，条件是R1和R2中的至少 一个为-Cl、-F、-Br或-I；R4为-H或-R；R8为-H、-Me、-Et或-Pr；R9为-H、 -Me、-Et或-Pr；B为O或NH；以及R12为-H、-Me、-Et或-Pr。在本发明 某些期望的实施方案中，B为O。在本发明某些期望的实施方案中，R8和 R9都为-Me。在本发明某些其它期望的实施方案中，R8和R9都为-Et。在本 发明某些其它期望的实施方案中，R8和R9中的一个为-H，而另一个为-Me、 -Et或-Pr。-Cl可连接在二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的7位或连接在二苯并 [b，f][1，4]氧杂氮杂的8位。在本发明其它期望的实施方案中，R4为-H。
本发明另一个方面涉及具有以下结构之一的化合物或其药用盐：














所有名称和结构都使用ChemDraw Ultra v.9.01来生成，所述软件得自 Cambridgesoft(www.cambridgesoft.com)。
本发明另一个方面涉及在式(V)所示编号的1位-4位或6位-9位被羟基 化一次或多次的本申请所述化合物，
式(V)如下：

其中羟基代替H。
本发明另一个方面涉及制备式F化合物的方法，
式F化合物如下：
式(F)
所述方法包括将式(A)化合物或其盐分别转化为式(B)化合物或其盐，
式(A)化合物如下：

式(B)化合物如下：

其中Z1和Z2为氮保护基(其中可使用常见和常用的N保护基，如N-(苄 基)、N-(硝基苄基)、N-BoC(N-(叔丁氧羰基))、N-(氧化物基团)(N-oxide)、 N-(对甲氧基苄基)、N-(苄基磺酰基)或N-(苄氧羰基)(N-CBZ))；
将式(B)化合物转化为酰氯，
式(B)化合物如下：

接着转化为相应的式(C)重氮化物(diazide)，
式(C)重氮化物如下：

其中Z1和Z2仍然是氮保护基；
用银催化剂和醇处理式(C)化合物，得到式(D)，
式(C)化合物如下：


其中Z1和Z2为氮保护基，Re如本申请就式I所定义，在此处以酯的形 式存在。在本发明另外的实施方案中，Re可以是-(C1-C6烃基)、-(C1-C6烃 基)-OR、-(C1-C6烃基)-OH、-(C0-C6烃基)C(O)OR、-(C1-C6烃基)-NR192、-(C0-C6 烃基)Hca、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het或-(C0-C6烃基)Cak。在本发明 进一步的实施方案中，Re可以是-(C1-C6烃基)、-(C1-C4烃基)、-(C1-C2烃基) 或-(C2烃基)。
对式(D)化合物或其盐进行脱保护，分别得到式(E)化合物或其盐，
式(D)化合物如下：

式(E)化合物如下：

用式(G)化合物或其盐对式(E)化合物或其盐进行烷基化，分别得到式(F) 化合物或其盐，
式(E)化合物如下：

式(G)化合物如下：

式(F)化合物如下：

其中R2和R1独立为H、F、Br、Cl或I，以及其中在每种情况下哌嗪 和羰基部分之间的化学键是外消旋、R或S的。Re如本申请就式I所定义。 在本发明另外的实施方案中，Re可以是-(C1-C6烃基)、-(C1-C6烃基)-OR、 -(C1-C6烃基)-OH、-(C0-C6烃基)C(O)OR、-(C1-C6烃基)-NR192、-(C0-C6烃 基)Hca、-(C0-C6烃基)Ar、-(C0-C6烃基)Het或-(C0-C6烃基)Cak。在本发明进 一步的实施方案中，Re可以是-(C1-C6烃基)、-(C1-C4烃基)、-(C1-C2烃基)或 -(C2烃基)。实施例的合成请参见实施例1。
本发明另一个方面涉及治疗各种病症的方法，所述病症与结合在本申 请其它地方所述受体处的影响因子(affector)相关。本申请所述各种化合物、 盐和组合物的示例性适应症包括一种或多种以下适应症：对以下病症的急 性治疗和维持治疗：精神分裂症(schizophrenia)、抗治疗性精神分裂症 (treatment-resistant schizophrenia)、儿科精神分裂症(pediatric schizophrenia)、 认知症状或损伤(cognitive symptom or impairment)(如处理速度问题(problem in speed ofprocessing)、注意/警觉(attention/vigilance)、工作记忆(working memory)、语言学习(verbal learning)、视觉学习(visuallearning)、推理 (reasoning)和问题解决(problem solving)以及社交认知(social cognition))、阴 性症状(negative symptom)(如情感贫乏或情感隐匿(flattened or masked affect)、失语症(alogia)、无动机(avolition)、快感缺乏(anhedonia)和注意力缺 损(attentional impairment))、双相性精神障碍(bipolar disorder)、儿科双相性 精神障碍(pediatric bipolar disorder)、抑郁症(depression)、精神病性抑郁症 (psychotic depression)、抗治疗性抑郁症(treatment-resistant depression)；对以 下病症的治疗：强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、孤独症(autism)、 老年性精神病(senile psychosis)、精神病性痴呆(psychotic dementia)、L-DOPA 诱导的精神病(L-DOPA induced psychosis)、精神性烦渴(psychogenic polydipsia)、其它妄想状态(delusional state)(如色情狂(erotomania)、继发性酒 精中毒(secondary alcoholism)等)、与神经学病症相关的精神病症状(psychotic symptom associated with neurological disoreder)(如亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Chorea)、威尔逊病(Wilson’s Disease))、睡眠障碍(sleep disorder)、与精神分 裂症相关的抑郁状态(depressed state associated with schizophrenia)(如在自杀 患者中(in suicidal patient)、自杀倾向(suicidiality))、激动(agitation)、注意力 缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷伴多动症(ADHD)、非典型性精神病(atypical psychosis)、躁狂症(mania)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)、药物或精神活性物质诱导的精神障碍(drug-or substance-induced psychotic disorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、A类人格 障碍(cluster A personality disorder)、妄想性障碍(delusional disorder)和短时精 神障碍(briefpsychotic disorder)。本发明的化合物、盐和组合物可单独使用， 或用于联合治疗中，即彼此联用或与其它药物如抗抑郁药、抗精神病药等 联用。本发明还涉及使用本发明化合物、盐和组合物以及烟碱的联合治疗。
“联合治疗”(或“共同治疗(co-therapy)”)包括给药本发明的化合物、盐或 组合物以及至少另一种药物，其作为旨在从这些治疗药物的共同作用中提 供有益效果的具体治疗方案的部分。组合的有益效果包括但不限于治疗药 物的组合所引起的药物代谢动力学或药效学的共同作用。本发明化合物和 其它活性药物的组合可按单一组合的形式一起给药或分开给药。当使用分 开给药时，一种成分的给药可以在给药其它药物之前、同时或之后进行。 这些治疗药物的组合给药通常在限定的时段(通常为数分钟、数小时、数天 或数周，这取决于所选择的组合)中进行。在一个实施方案中，“联合治疗” 包括给药这些治疗药物中的两种或多种，其作为分开的单一治疗方案的部 分，这些分开的单一治疗方案偶然且任意地导致了本发明的组合。在另一 个实施方案中，“联合治疗”旨在涵盖将这些治疗药物以顺序方式给药，即其 中每种治疗药物在不同的时间给药，以及“联合治疗”也旨在涵盖将这些治疗 药物或所述治疗药物中的至少两种以基本上同时的方式给药。基本上同时 给药可如下实现：例如向受试者给药具有固定比例的每种治疗药物的单一 胶囊，或向受试者给药多个含有每种治疗药物的单一胶囊。每种治疗药物 的顺序给药或基本上同时给药可通过任何适当的途径来进行，这些途径包 括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。
治疗药物可以通过相同途径或通过不同途径来给药。例如，所选组合 中的第一治疗药物可通过静脉内注射来给药，而组合中的其它治疗药物可 口服给药。可选择地，例如所有治疗药物可口服给药，或所有治疗药物可 通过静脉内注射来给药。给药治疗药物的顺序不是严格苛刻的。“联合治疗” 还包括对进一步与其它生物学活性成分和非药物治疗(如外科手术、放射治 疗或医疗装置)联用的上述治疗药物进行给药。当联合治疗还包括非药物治 疗时，只要能实现治疗药物和非药物治疗组合的共同作用的有益效果，非 药物治疗就可在任何合适的时间进行。例如，在适当的情况下，当非药物 治疗暂时离开治疗药物的给药(也许数天或甚至数周)时，仍然实现有益效 果。
“治疗”包括任何作用，如缓解、减少、调节或消除，这导致病症、疾 病、障碍等的改善。对病症的“治疗(treating)”或“(治疗treatment)”包括：(1) 预防病症，即导致病症的临床症状不在可能暴露于或易患所述病症但尚未 经历或显示病症症状的受试者中发展；(2)抑制病症，即阻止病症或其临床 症状的发展；或(3)缓解病症，即导致病症或其临床症状的暂时消退或永久 消退。“病症”表示任何疾病、病症、症状或适应症。
本申请使用的术语“睡眠障碍”包括本领域技术人员认为是睡眠障碍的 病症，例如本领域已知的病症或提出为睡眠障碍或发现为睡眠障碍的病症。 睡眠障碍也在患有其它医学障碍、疾病或损伤的受试者中或在用其它药物 治疗或医学治疗进行治疗的受试者中出现，其中所述受试者因此在入睡和/ 或保持睡眠方面有困难，或经历非补充性睡眠(unrefreshing sleep)或非恢复 性睡眠(non-restorative sleep)，例如所述受试者经历睡眠剥夺(sleep deprivation)。单独用或联用一种或多种本申请的化合物、盐或组合物治疗睡 眠障碍还包括治疗其它障碍如CNS障碍(如精神障碍或神经障碍如焦虑症) 的睡眠障碍组分。
所披露化合物的给药速率和给药途径与本领域已经使用的和技术人员 已知的那些给药速率和给药途径相似(参见例如Physicians’Desk Reference， 54th Ed.，Medical Economics Company，Montvale，NJ，2000)。
本发明通式I、III、IV和V的化合物可按含有常规无毒药用载体、辅 料和媒介物的剂量单位制剂的形式口服给药、局部给药、肠胃外给药、吸 入或喷雾给药或直肠给药。本申请使用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血 管内(如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。此外，本申请提供了包含 通式I、III、IV和V的化合物和药用载体的药物制剂。通式I、III、IV和V 的一种或多种化合物可与一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料 以及当期望时其它活性成分如其它抗抑郁药或抗精神病药组合存在。含有 通式I、III、IV和V化合物的药物组合物可以呈适于口服的形式，例如片 剂、含片(troche)、锭剂(lozenge)、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂 或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂，因此可与至少一 种药用助流剂、溶剂、辅料、稀释剂、润滑剂、赋形剂或这些物质的组合 进行组合。
旨在口服的组合物可根据制备药物组合物领域已知的任何方法来制 备，并且所述组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种 或多种物质，以便提供药学上优质且适口的制剂。片剂含有活性成分以及 混合有适于制造片剂的无毒药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释 剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如 玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂， 例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或它们可通过已知 技术来包衣。在一些情况下，所述包衣可通过已知技术来制备成延迟在胃 肠道中的崩解和吸收以及由此在较长的时段中提供持续作用。例如，可使 用时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此外，可制备不含 一种或多种包衣的延迟释放制剂。
用于口服的制剂也可按硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体 稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或按软胶囊的形式存在，其中 活性成分与水或油质介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
用于口服的制剂也可按锭剂的形式存在。
水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制造水性混悬剂的赋形剂。 所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿 剂，其可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物 (例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七 乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和 己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇醚单油酸酯(polyoxyethylene sorbitol monooleate))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇醚单油酸酯 (polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防 腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一 种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可如下配制：将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄 油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中。油性混悬剂可含有增稠剂 例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇(cetyl alcohol)。可加入甜味剂和矫味剂以提供适 口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水来配制水性混悬剂的可分散粉末剂和可分散颗粒剂提 供了混合有分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合 适的分散剂或润湿剂或助悬剂通过上文已提及的那些物质来举例说明。也 可存在额外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可按水包油型乳剂的形式存在。油相可以是植 物油或矿物油或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例 如阿拉伯胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪 酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与 环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇醚单油酸酯)。乳剂还可含有 甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖 来配制。所述制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂以及矫味剂和着色剂。 药物组合物可以按无菌注射水性或油性混悬剂的形式存在。这种混悬剂可 根据本领域已知的方法使用上文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬 剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶 剂中的无菌注射溶液或混悬液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受 媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。此外， 无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于此目的， 可使用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外， 脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
通式I、III、IV和V的化合物也可按栓剂的形式来给药，例如对药物 进行直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来 制备，所述赋形剂在常温为固态但在直肠温度为液态，因此在直肠中融化 以释放药物。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
通式I、III、IV和V的化合物可在无菌介质中来肠胃外给药。基于所 使用的媒介物和浓度，可将药物悬浮于或溶于媒介物中。有利的是，可将 辅料如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介物中。
制剂也可按局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂的形式来施 用，这些制剂含有总量为例如0.075至30％w/w，优选0.2至20％w/w，以 及最优选0.4至15％w/w的活性成分。当配制成软膏剂时，活性成分可与石 蜡性软膏基质或水混溶性软膏基质一起使用。
可选择地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏剂。如果 需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3- 二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和这些醇的混合物。局部制剂可 期望地包括使活性成分经由皮肤或其它作用区域的吸收或渗透增强的化合 物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明的 化合物也可通过透皮装置来给药。优选的局部给药可通过由贮器(reservoir) 和多孔膜类型构成的贴剂或由固体基质种类构成的贴剂来实现。在任一情 况下，活性成分从贮器或微囊中通过膜连续递送到活性成分可渗透的与接 受者的皮肤或粘膜接触的粘附剂中。若活性成分通过皮肤来吸收，则将控 制及预定流速的活性成分给药至接受者。在微囊的情况下，包囊剂 (encapsulating agent)也可用作膜。透皮贴剂可包括在合适溶剂系统中的所述 化合物，所述溶剂系统含有粘附系统(如丙烯酸乳剂)和聚酯贴膜。本发明乳 剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂， 但其也可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优 选地，包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选的是， 包括油和脂肪两者。另外，含有或不含有稳定剂的乳化剂(或多种乳化剂) 构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，并且所述蜡与油和脂肪一起构成了 形成乳膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适于在本发明制剂中使 用的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠等。适于所述制剂的 油或脂肪的选择基于实现所期望的化妆性质(cosmetic property)，因为活性化 合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，乳膏 剂可优选为具有合适稠度以避免从管或其它容器中泄漏的不油腻、不玷污 及可洗涤的产品。可使用直链或支链的一元烷基酯或二元烷基酯，如二异 已二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡基酯(isocetyl stearate)、椰子脂肪酸的 丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、 棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些酯可单独 或组合使用。可选择地，可使用高熔点脂质如白色软石蜡(white soft paraffin) 和/或液体石蜡或其它矿物油。
级别为约0.1mg至约140mg/千克体重/日的剂量水平可用于治疗下文指 出的病症(每日每位患者约0.5mg至约7g)。可与载体物质组合成单一剂量形 式的活性成分的量可随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。剂量单 位形式通常可含有约1mg至约500mg的活性成分。每日剂量可按每日一至 四次给药来施用。
然而，应该理解的是，用于任何特定患者的具体剂量水平可取决于各 种因素，这些因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、 性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物联用和所治疗的具体 疾病的严重程度。
对于给药于非人类动物而言，也可将所述组合物加到动物饲料或饮用 水中。可能方便的是，配制动物饲料和饮用水组合物，从而使动物与其饮 食一起摄入治疗适当量的所述组合物。还可能方便的是，提供预混合物 (premix)形式的组合物用于加到饲料或饮用水中。
实施例1
化合物K和额外酯的制备：

在2升3颈烧瓶中，将20g(98.5mmol)R-哌嗪甲酸二盐酸盐(1)溶于 500mL水和500mL经稳定的二氧杂环己烷中。用冰浴冷却，然后加入酚酞 指示剂。使用加料漏斗，加入浓NaOH至pH 10(溶液恰好变为粉红色)。使 用另一个加料漏斗，分批加入30.6mL(216.7mmol)氯甲酸苄酯，同时用浓 NaOH维持粉红色(pH 10)。当加入过半时(整个加入过程耗时约0.5h)，加入 更多的酚酞。在室温(RT)搅拌过夜。用1升乙醚萃取。冰冷的水层用6N HCl 酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩得到约40g 油状物。经手性HPLC证实没有损失光学纯度。

将19.5g(49.0mmol)2溶于200mL无水甲苯(必要时起始原料(SM)可用甲 苯共沸干燥)中。在氮气下用冰冷却。历时1分钟加入1mL DMF和 8.55mL(98.0mmol)草酰氯。冷搅拌约1小时，然后在室温搅拌约1.5小时。 用氮气温和鼓泡，从而除去HCl。如下检查剩余的起始原料：样品用吡咯烷 淬灭，与稀HCl溶液和乙酸乙酯(EA)一起振摇。对EA层进行TLC分析(使 用50∶10∶1DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)/NH4OH)。按需要加入额外的草酰 氯，从而消耗所有起始原料。必要时进行倾析或过滤(用甲苯洗涤)，弃去不 溶性物质。在约30℃浓缩得到橙色浆状液。将其溶于200mL无水乙腈中， 然后在氮气下用冰冷却。快速加入2M TMS-重氮甲烷(三甲基甲硅烷基重氮 甲烷)/乙醚溶液。短暂诱导期(brief induction period)后，放出氮气。冷搅拌1 小时，然后在40℃浓缩为油状物。将其溶于EA中，然后用碳酸氢钠溶液、 盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将样品浓缩为约21g琥珀色浆状液。直接 使用。

将21g(～49mmol)4溶于200mL乙醇中。加入2.2g(9.8mmol)苯甲酸银于 27mL(196mmol)TEA(三乙胺)中的溶液，同时在标准水浴超声仪中对反应混 合物进行超声处理。在约5分钟内完成加入，其中暂停几次以便对混合物 进行涡旋。放出氮气，形成棕色沉淀物。超声处理约15分钟，然后浓缩为 油状物。将其溶于EA中，然后通过硅胶塞过滤。所述样品在250g硅胶上 进行色谱纯化(用1∶1EA/己烷洗脱)，得到18.4g淡棕色油状物。

将18g(39mmol)5溶于400mL EtOH(乙醇)中，然后加入1.8g 10％Pd/C 于EtOH中的浆液。在帕尔装置(Parr apparatus)上氢化约12小时，然后通过 硅藻土过滤并浓缩，得到约5.2g油状物，其在静置时形成蜡状结晶固体。 按原样使用。

将5g(29mmol)哌嗪-2-乙酸乙酯、4.7g(29mmol)亚胺酰氯(chloroimidate) 和12ml(3当量)TEA在100mL EA/20ml EtOH中混合，然后在约80℃加热约 36小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，在EA和稀碳酸钠溶液 之间分配，然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥。在硅胶上进行色谱纯化，用 1％(10％TEA/EtOH)/EA洗脱，从而除去剩余的起始原料，增加至 3％(10％TEA/EtOH)，然后增加至5％(10％TEA/EtOH)，得到4.2g产物，其 为黄色泡沫状物。
实施例2
制备额外的3’-(S)取代的酯：

将1.2g(3mmol)化合物K溶于30ml THF(四氢呋喃)中。加入 720mg(3.3mmol)BOC酸酐(一缩二碳酸二叔丁酯)，然后在室温加热约5小 时，然后在80℃加热约12小时。在冰上冷却，加入30ml MeOH和10ml 4N KOH溶液，然后在室温搅拌过夜。用1M枸橼酸将其调整至pH 3，然后萃 取到MTBE(甲基叔丁基醚)中。用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到约1.4g 褐色固体，然后按原样使用以合成本发明的各种酯。使用标准Boc(叔丁氧 羰基)脱保护条件以除去Boc，这些条件如TFA(三氟乙酸)/DCM或1M HCl/EtOH，或如用于高级酯的1M HCL/二氧杂环己烷-EA。
实施例3
化合物ED的制备

将(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)哌 嗪-2-基)乙酸(288mg，0.61mmol)溶于DMF(5ml)中。在室温在氮气下分别加 入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(222mg，1.16mmol)和4-二 甲基氨基吡啶(48mg，0.39mmol)。约十五分钟后，加入R-(-)-2-甲基-2，4-戊二 醇(92mg，0.78mmol)，然后将混合物在氮气下加热至约50℃。产物经快速色 谱(使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到(S)-4-((E)-8-氯二苯并 [b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(2-((R)-4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将(S)-4-((E)-8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11- 基)-2-(2-((R)-4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶 于二氯甲烷(1.1ml)中，然后在冰浴中冷却。在氮气下滴加三氟乙酸(0.5ml)， 然后使其缓慢达到室温同时反应过夜。将混合物真空浓缩，然后经快速色 谱(使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到化合物ED。
实施例4
化合物EK的制备：

将(S，E)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基) 哌嗪-2-基)乙酸(300mg，0.60mmol)溶于DMF(0.25M)中。在室温在氮气下分 别加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.9mmol)和4-二甲基 氨基吡啶(0.3mmol)。约十五分钟后，加入R-(-)-2-甲基-2，4-戊二醇 (0.60mmol)，然后将混合物在氮气下加热至约50℃。照常对产物进行后处 理，然后经快速色谱(使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到 (S)-4-((E)-8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(2-((R)-4-羟基-4-甲基戊 -2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。将 (S)-4-((E)-8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(2-((R)-4-羟基-4-甲基戊 -2-基氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于无水THF中，然后在氮气下 在干冰/丙酮浴中冷却。在氮气下滴加2.0M丁基锂的环己烷溶液(约1摩尔 当量)。约15分钟后，在氮气下滴加碘甲烷(约1摩尔当量)。约一小时后， 在氮气下滴加2.0M丁基锂的环己烷溶液(约1当量)。约15分钟后，在氮气 下滴加碘甲烷(约1当量)。约一小时后，将溶液真空浓缩，得到(S)-4-((E)-8- 氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(1-((R)-4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)-2- 甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。将(S)-4-((E)-8- 氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(1-((R)-4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)-2- 甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(约1.1ml)中，然后在 冰浴中冷却。在氮气下滴加三氟乙酸(约0.5ml)，然后使其缓慢达到室温同 时反应过夜。将混合物真空浓缩，然后经快速色谱(使用10％丙酮/二氯甲烷 作为洗脱剂)纯化，得到化合物EK。
实施例5
制备偕二甲基化的3’酯：将(S，E)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(8-氯二苯并 [b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)哌嗪-2-基)乙酸溶于DMF(0.25M)中。在室温在氮 气下分别加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.9mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(约0.5摩尔当量)。约十五分钟后，加入醇(用于制备相关的 酯如丙醇用于制备丙酯(约1当量))，然后将混合物在氮气下加热至约50℃。 照常对产物进行后处理，然后经快速色谱(使用标准丙酮/二氯甲烷作为洗脱 剂)纯化，得到经BOC保护的酯。将经BOC保护的酯溶于无水THF中，然 后在氮气下在干冰/丙酮浴中冷却。在氮气下滴加2.0M丁基锂的环己烷溶液 (约1摩尔当量)。约15分钟后，在氮气下滴加碘甲烷(约1摩尔当量)。约一 小时后，在氮气下滴加2.0M丁基锂的环己烷溶液(约1当量)。约15分钟后， 在氮气下滴加碘甲烷(约1当量)。约一小时后，将溶液真空浓缩，得到偕二 甲基产物。将经BOC保护的偕二甲基产物溶于二氯甲烷(1.1ml)中，然后在 冰浴中冷却。在氮气下滴加三氟乙酸(0.5ml)，然后使其缓慢达到室温同时 反应过夜。将混合物真空浓缩，经快速色谱(使用标准丙酮/二氯甲烷作为洗 脱剂)纯化，得到游离碱形式的偕二甲基产物。
实施例6制备化合物BW、BX的外消旋体：将单(S，E)-4-(8-氯二苯并 [b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于 无水THF中，然后在氮气下冷却至-78℃。滴加丁基锂在己烷中的溶液。约 30分钟后，加入碘甲烷(0.95当量)，然后使其缓慢达到室温。将混合物真空 浓缩，然后经快速色谱(使用标准丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到游 离碱形式的经BOC保护的单甲基产物。将经BOC保护的单甲基产物溶于 二氯甲烷中，然后在冰浴中冷却。在氮气下滴加三氟乙酸，然后使其缓慢 达到室温同时反应过夜。将混合物真空浓缩，然后经快速色谱(使用标准丙 酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到游离碱形式的单甲基产物。参见有关下 文实施例7的方案。
实施例7化合物CC的制备：

将单(S，E)-4-(8-氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)-2-(2-乙氧基-2-氧 代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于无水THF中，然后在氮气下冷却至-78℃。 滴加丁基锂在己烷中的溶液。约30分钟后，加入碘甲烷(约2.2当量)，然后 使其缓慢达到室温。将混合物真空浓缩，然后经快速色谱(使用标准丙酮/ 二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到游离碱形式的经BOC保护的偕二甲基产 物。将经BOC保护的偕二甲基产物溶于二氯甲烷中，然后在冰浴中冷却。 在氮气下滴加三氟乙酸，然后使其缓慢达到室温同时反应过夜。将混合物 真空浓缩，然后经快速色谱(使用标准丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得 到游离碱形式的偕二甲基产物。
实施例8
制备化合物N和化合物P的外消旋体：
(E)-8，11-二氯二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂的制备：

在氮气下将磷酰氯(40mL)和二甲基苯胺(7.6mL，60mmol)加到酰胺 (7.35g，30mmol)于甲苯(120mL)中的溶液中。安装冷凝器，然后在氮气下回 流加热过夜。将反应混合物在100℃加热约48h。然后将反应混合物冷却， 用甲苯(100mL)稀释，然后在150℃快速蒸馏至最初体积的约一半。反应混 合物再次用甲苯(120mL)稀释，然后再次蒸馏，从而除去过量的磷酰氯。将 反应混合物冷却，然后加入甲苯(150mL)，然后将混合物倒入乙酸乙酯 (200mL)中。反应混合物用1M HCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，然后以 在甲苯/乙酸乙酯中的溶液的形式直接使用。
制备取代的哌嗪：
1.1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯的制备：

向热的(约80℃)N，N’-二苄基乙二胺(216g，0.9mol)和三乙胺(300μL， 2.16mol)于甲苯(650mL)中的溶液中快速滴加2，3-二溴丙酸乙酯(240g， 0.93mol)于甲苯(650mL)中的溶液。加入后，将反应混合物在80℃搅拌约三 小时。保持温度低于约95℃。滤出重的沉淀物，然后除去溶剂和过量的TEA。 加入叔丁基甲基醚(约300mL)。将反应混合物充分搅拌，过滤所形成的任何 沉淀物。将反应混合物浓缩为浅黄色油状物(约287g，约94％)。
2.1，4-二苄基-2-(羟基甲基)哌嗪的制备

历时15分钟向搅拌的冰冷的(0℃)LAH(氢化锂铝)(2.0M的THF溶液， 2mL，4.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加酯(1.8g，5.3mmol)的溶液。将混 合物在室温搅拌约20小时，然后冷却，并用含水乙醚和NaOH水溶液(0.5M， 200mL)小心处理，直到当加入时不再发生反应。水层用乙醚萃取，萃取物 经Na2SO4干燥。将反应混合物浓缩为澄清油状物(1.55g，99％)。
3.1，4-二苄基-2-(氯甲基)哌嗪的制备

将醇(1.6g，5.3mmol)溶于氯仿(50mL)中，然后冷却至0℃(冰浴)。历时 约5分钟滴加亚硫酰氯(3.0mL，40.3mmol)于氯仿(约20mL)中的溶液。使反 应混合物温热至室温，然后经TLC监测。为反应烧瓶安装冷凝器，然后将 反应混合物加热回流约15小时。将反应混合物冷却，然后用二氯甲烷稀释， 然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥。对产物进行过滤，然 后浓缩得到黄色油状物。
4.1，4-二苄基-2-(氰基甲基)哌嗪的制备

向回流的KCN(4.0g，61.5mmol)于水(75mL)和乙醇(80mL)中的溶液中滴 加先前步骤的卤化物(12.7g，40.3mmol)于乙醇(20mL)中的溶液。将混合物搅 拌并回流约7小时，然后浓缩，从而除去乙醇。将粗残余物吸收在二氯甲 烷中，用水洗涤，然后经MgSO4干燥。对产物进行过滤并浓缩，得到12g 橙色油状物，然后其在硅胶上使用快速色谱(4∶1己烷/EtOAc(乙酸乙酯))来纯 化。
5.(1，4-二苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯的制备

将来自先前步骤的腈(0.3g，0.98mmol)溶于甲醇(约30mL)中，向其中加 入浓硫酸(5mL)。为反应装置安装冷凝器，然后回流加热过夜，经TLC监测 反应。加入额外的硫酸(8mL)，然后将混合物回流加热约20小时。将反应 混合物冷却，然后倒入二氯甲烷和水中。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH 小心中和至pH 9。将所得到的产物萃取到二氯甲烷中，经MgSO4干燥，然 后过滤并浓缩，得到澄清油状物(0.3g，91％)。
6.(哌嗪-2-基)乙酸甲酯的制备

将二苄基哌嗪酯(0.87g，2.5mmol)溶于乙醇(10mL)中，然后加到帕尔摇 瓶(Parr shaker flask)中。加入氢氧化钯(20wt％钯/碳，0.54g)。烧瓶用H2(3×) 排气，然后在H2(50psi)下振摇约15小时。产物通过滤片(Whatman 0.7μm) 过滤，从而除去钯/碳，然后浓缩得到黄色油状物。
7.使母核与取代的哌嗪进行偶联

在氮气下将三乙胺(14mL，100mmol)加到哌嗪酯(6.3g，40.1mmol)于甲醇 (25mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃，然后在搅拌下历时约30秒 加入亚胺酰氯于甲苯/乙酸乙酯(650mL，0.46M)中的溶液。为反应装置安装冷 凝器，然后在搅拌下在约90℃(回流)加热过夜。将反应混合物冷却，然后加 入甲醇(30mL)和三乙胺(15mL)。将反应混合物超声处理约2分钟，然后再 回流加热7小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱 和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥。对反应混合物进行过滤，然后 浓缩，得到约100mL粗产物的甲苯溶液，将其过滤，从而除去白色固体沉 淀物，然后经硅胶(230-400目)色谱(使用1∶1己烷/乙酸乙酯和100∶10∶1二氯 甲烷/MeOH/NH4OH来梯度洗脱)纯化。分离主要级份并浓缩，得到 3.84g(10mmol，33％收率)高纯度(通过HPLC确定为99％)的淡黄色泡沫状物。
实施例9
化合物FS的制备：在20mL小瓶中将乙酯(400mg，1.0mmol)溶于胺 (1.5mL，20mmol)中，然后在搅拌下在90℃加热约48小时。将反应混合物冷 却，然后直接经HPLC(使用乙腈/水洗脱)纯化。将所收集的级份冷冻并冻干， 得到化合物FS，其为白色固体(95mg，22％)。

实施例10
方法
神经元培养物：将大脑皮层从新生大鼠中分离，然后用0.25％胰蛋白酶 处理以离解细胞。将离解的细胞重新悬浮于Dulbecco改进的Eagle培养基 (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM)(含有10％源自血浆的马血清 (plasma derived horse serum，PDHS))中，然后铺于经聚L-赖氨酸涂覆的35mm Nunc塑料组织培养皿中(3.0×106个细胞/皿/2ml培养基)。将培养物保持在 5％CO2/95％空气的气氛中。
本发明化合物对NMDA受体功能的急性作用
电生理学记录：对膜离子电流进行的电压钳记录通过使用Axopatch 200B和Axoclamp 1D放大器(Axon Instruments，Foster City，CA)来进行。神 经元用于体外12至20天的电生理学记录。若在实验期间神经元显示出在 保持电流方面的明显变化或在电容瞬变(capacitance transient)的幅度或形状 方面的显著改变，则舍弃来自所述神经元的数据。使用两相垂直吸管拉针 器(two-stage vertical pipette puller)(Narishige，East Meadow，NY)从1.5mm硼 硅玻璃管中拉出膜片微电极。当充有记录溶液时，膜片微电极可具有3-5MΩ 的电阻。为了将含有激动剂的溶液快速施用于神经元，使用SF-77B系统 (Warner Instrument Corp.，Hamden，CT)。或通过自制浴施用系统 (bath-application system)来进行细胞外溶液较慢的交换。
将NMDA受体活性测量为膜电流的标准偏差(SD)。为了研究药物的急 性作用，在媒介物对照溶液中和在不同浓度(1-100μM)药物的存在下测量膜 电流的SD。出于筛选目的，对于大多数化合物而言使用1和10μM的浓度。 对于先导化合物(lead compound)和经典比较例(comparator)(如氯氮平)而言， 建立完整的浓度-响应曲线。药物施用至少10分钟。在相同时段内监测媒介 物对照。为了测量在与药物慢性接触期间NMDA受体功能的功能变化，记 录在经药物处理的培养物和对照培养物中由饱和浓度的NMDA(1mM)引起 的电流。铺覆神经元5-7天后，一半培养皿用固定浓度的药物处理，而另一 半仅用媒介物处理。施用药物7-14天后进行记录。对媒介物对照培养物和 经处理的培养物中NMDA所诱导电流的幅度进行比较。在含有 TTX(0.3-1μM)的细胞外溶液中记录膜电流的SD和NMDA所诱导的电流。 就记录NMDA受体所介导的mEPSC而言，细胞外溶液不含有Mg2+。为了 将谷氨酸受体所介导电流中的NMDA组分分离出来，将非NMDA(AMPA/ 红藻氨酸盐(kainate))受体拮抗剂NBQX(10-20μM)加到细胞外溶液中， Vh＝-60mV。在生理学浓度Mg2+(1mM)的存在下在-30mV记录NMDA所诱 导的电流。在所有情况下将士的宁(strychnine)(1μM)和印防己毒素 (picrotoxin)(100μM)加到细胞外溶液中以分别阻断甘氨酸受体和GABA受 体。碱性的细胞外溶液含有(单位为mM)：NaCl(140)、KCl(4)、CaCl2(2)、 MgCl2(1)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)(10)和葡萄糖(11)。使用 NaOH将细胞外溶液的pH调整为7.4。用于充填膜片电极的主要溶液含有(单 位为mM)：葡萄糖酸铯(Cs gluconate)(135)、NaCl(5)、KCl(10)、MgCl2(1)、 CaCl2(1)、EGTA(11)、HEPES(10)、Na2ATP(2)、Na2GTP(0.2)mM。使用CsOH 将细胞内溶液的pH调整为7.4。根据所描述的方案将各种浓度的氯氮平和 ATI化合物加到细胞外溶液中。
使用Mini-Analysis Program(Synaptosoft，Leonia，NJ)或pCLAMP9(Axon Instruments，Union City，CA)来对数字化的数据进行离线分析。
实施例11
ATI-9000化合物对GABAA受体功能的急性作用
电生理学记录
为了研究ATI-9000化合物对GABA受体所介导mIPSC的作用，将用 于NMDA受体实验的细胞外溶液中的荷包牡丹碱(bicuculline)(20μM)和吸 管内溶液中的葡萄糖酸铯(135mM)分别用1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，3-二氧代-苯 并[f]喹噁啉-7-磺酰胺(NBQX；5-10μM)和KCl(135mM)代替。所有IPSC在保 持电位(holding potential)为-60mV时进行记录。使用Mini-Analysis Program(Synaptosoft，Leonia，NJ)来对数字化的数据进行离线分析，其中将 mEPSC幅度的检测阈设定为≥8pA。
实施例12
化合物K而非化合物Q与D2S和D2L多巴胺受体的结合
已知D2受体为氯氮平的活性中所涉及的受体亚型。化合物K对于D2S 和D2L受体而言具有低微摩尔浓度IC50的结合亲和力。将化合物K对D2S 和D2L受体的亲和力与氯氮平对这些受体的亲和力进行比较。
化合物K及其代谢物即化合物Q也与H1、5-HT1A和5-HT2C结合，但 对于M3和M1受体而言具有非常低的亲和力。化合物K对H1和5-HT2C受 体的亲和力比氯氮平低69倍和1.2倍，以及化合物K对5-HT1A受体的亲和 力比氯氮平高4倍。
放射性配体结合测定方法学
与标准竞争放射性配体结合测定相一致，所述方法学基于将放射性配 体从带有所涉及受体的组织(或细胞系)中置换出来(Cheng，Y.and Prusoff， W.H.(1973).Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。测量基于单一浓度的放射 性标记配体在各种浓度的未标记配体存在下的结合。
将组织(或细胞质膜部分)在放射性配体的存在下以及在一系列浓度的 测试化合物(其为非放射标记的)的存在下在平衡状态下进行孵育，然后通过 过滤将经置换的放射性配体与膜分离开来。通过在已知可阻断放射性配体 与受体结合的化合物的存在下测量放射性配体的置换程度来评价非特异性 结合。最后，使用针对放射性配体置换(以非特异性结合进行校正)的浓度- 响应关系来评价测试化合物与受体的结合。
方案条件概述于表1(图9)中。
实施例13
化合物K是人D2S受体的部分激动剂
基于在经工程化以稳定表达人D2S受体的细胞中的腺苷酸环化酶刺激 (adenylyl cyclase stimulation)来进行体外测定。化合物K表现为D2受体部分 激动剂和D2受体拮抗剂，这与氯氮平相似。化合物K经评价的IC50为13μM。
腺苷酸环化酶方法学
HitHunterTM cAMP XS(DiscoveRx，CA)是理想地适于监测经Gi偶联的 GPCR的化学发光测定，其中对于激动剂响应和拮抗剂响应而言都具有很高 的信号-背景比例(signal to background ratio)。其为基于体外的竞争性免疫测 定。来自细胞溶解产物的游离cAMP就抗体结合而与标记的ED-cAMP轭合 物(ED-cAMP conjugate)竞争，所述ED-cAMP轭合物为β-半乳糖苷酶(β-gal) 中的小肽段。在不存在游离cAMP的情况下，ED-cAMP轭合物被抗体捕获 并且不能用于互补(complementation)，这导致低的信号。在游离cAMP的存 在下，抗体位点被占据，留下ED-cAMP轭合物，其可自由与EA互补，形 成具有活性的β-gal EFC酶，用于水解底物以产生化学发光信号。产生与被 抗体结合的游离cAMP量成正比的阳性信号。
收获表达功能性人D2S受体(Scottish Biomedical)的HEK 293细胞，然后 用PBS缓冲液(不含血清的培养基)重新悬浮。将细胞以20,000个细胞/孔的 密度铺于96孔板中。对毛喉素(forskolin)的连续稀释液和多巴胺的连续稀释 液进行测试(用于激动剂测定的阳性对照)。对本发明化合物的连续稀释液以 10μl的体积在27μM毛喉素的存在下(激动剂测定)或在27μM毛喉素和 30nM多巴胺的存在下(拮抗剂测定)进行测试。将板在37℃孵育30分钟。 细胞诱导后，加入测定试剂，然后在室温孵育60分钟。使用TopCount NXT 检测器(PerkinElmer)来对发光进行读数。
实施例14
化合物K是强效的5-HT2A受体拮抗剂
已经广泛地表明了抗精神病药影响5-HT2A受体功能的能力促成了其治 疗特性。与氯氮平(pA2＝8.4)相当，化合物K对于5-HT2A受体而言是强效的 拮抗剂(pA2＝8.5)。化合物Q对5-HT2A受体的亲和力比化合物K对5-HT2A 受体的亲和力低8倍。参见图1。
器官浴槽方法学(organ bath methodology)
分离大鼠主动脉(约7cm)并从动物中取出(雄性Sprague Dawley大鼠， Charles River Laboratories，Hollister，CA)。以机械方式除去内皮。切割八条组 织(0.5cm长)，然后置于保持在37℃的10ml器官浴槽中，所述浴槽含有克 雷布斯液(Krebs solution)(组成如下(单位为mM)：NaCl(118.2)、KCl(4.6)、 CaCl2(2.5)、MgSO4(1.2)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(24.8)和右旋糖(10.0))，向 其中不断充入氧气和二氧化碳的混合气体(carbogen gas)(95％O2/5％CO2)以 得到7.4的pH。使组织接受2g的静止张力(resting tension)(3次，相隔15分 钟，在克雷布斯液中平衡)。15分钟后，然后洗涤组织。十分钟后，然后使 组织暴露于0.1μM去氧肾上腺素(phenylephrine)。在最大作用时，加入1μM 乙酰胆碱以证实不存在内皮，然后洗涤两次(相隔2分钟)。十五分钟后，将 媒介物(DMSO)，参考化合物(氯氮平)或测试化合物(化合物K或化合物Q， 10nM-0.3μM或0.1-1μM)加到浴槽中，然后每10分钟用媒介物、氯氮平、 化合物K或化合物Q将组织洗涤1次，如此60分钟。然后建立关于5-HT(血 清素，0.01μM-0.1mM或直到得到最大响应)的非累积性浓度-效应曲线 (non-cumulative concentration effect curve)。
将收缩记录为相对于基线的张力变化，并表达为占激动剂(5-HT)浓度- 效应曲线最大响应的百分数。使用非线性迭代拟合程序(GraphPad Prism)通 过Parker和Waud关系式(Parker，R.B.and Waud，D.R.(1971). Pharmacological estimation of drug-receptor dissociation constants.Statistical evaluation.I.Agonists.J.Pharmacol.Exp.Ther.，177，1-12)来对激动剂浓度-响 应曲线进行拟合。将激动剂效能表达为EC50(当产生最大响应的50％时激动 剂的摩尔浓度)。浓度比例(concentration-ratio，CR)通过在存在和不存在拮抗 剂的情况下的EC50值来确定，并确定了拮抗剂亲和力的估计值(pKB和pA2 值)。将所有数据表达为平均值±s.e.平均值。
实施例15
化合物K就阿扑吗啡诱导的游泳中断(Apomorphine-Induced Disruption of Swimming)而言是强效的拮抗剂
对阿扑吗啡诱导的小鼠游泳中断的拮抗作用(Warawa，E.J.et al.(2001). Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of seroquel.J.Med.Chem.，44，372-389)用于评价测试化合物。阿扑吗啡处理的 小鼠不能游泳并保持在原来的位置，抓挠游泳池的墙壁或进行失败的游泳。 某些非典型抗精神病化合物使所述小鼠的游泳行为“正常化”。
化合物K就拮抗阿扑吗啡诱导的小鼠游泳中断而言比氯氮平更强效(参 见图2、3)。化合物Q也逆转阿扑吗啡诱导的游泳中断(3和10mg/kg)(图4)。
游泳试验方法学
向动物(Swiss Webster，雌性，约20g，Charles River)给药本发明化合物 (0.1μg/kg-30mg/kg，腹膜内注射(ip))三十分钟，然后向其给药阿扑吗啡盐酸 盐(1.25mg/kg，皮下注射)。注射测试化合物后二十七分钟，以及注射阿扑吗 啡后十五分钟，将每只小鼠置于圆形游泳池中并保持2分钟，对“游泳”的数 目进行计数。池的高度为15cm且直径为28cm。将直径为10.5cm且高度为 17cm的圆形障碍物置于池的中心，得到宽度为8.75cm的圆形游泳通道。水 深为5.5cm，并且将水保持在室温(约20℃)。在池的底面和侧面设置标记(相 隔180度)。每次小鼠从一个标记游到另一个标记就评分为“游泳”，并且将 所有小鼠游泳的中值数目(median number)用作此次处理的得分。
实施例16
化合物K和僵住(catalepsy)
僵住小鼠模型(catalepsy mouse model)用于研究抗精神病药的潜在副作 用。化合物K当以高达30mg/kg的浓度进行腹膜内注射时不导致僵住，而 最高剂量的氯氮平(30mg/kg)诱导了僵住。分别参见图5和6。
僵住方法学
已经基于Tada，M.et al.((2004).Psychopharmacol.，176，94-100)以及 Wang et al.((2000).J.Neurosci.，20，8305-8314)而对本申请使用的僵住方法学 进行了调整。
向动物(Swiss Webster，雌性，约20g，Charles River)给药本发明化合物 (1μg/kg-30mg/kg，腹膜内注射)。注射测试化合物后二十七分钟，将小鼠的 前爪置于比桌面高3-5cm的水平钢棒(直径0.2cm)上，并且历时至多2分钟 对动物移开两只爪所花费的时间进行记录。
实施例17
化合物K和化合物Q恢复NMDA拮抗剂诱导的前脉冲抑制缺陷 (NMDA antagonist-induced deficits in prepulse inhibition)
此研究的目的是评价本申请化合物对大鼠中听觉前脉冲抑制(PPI)中断 的作用。在存在PPI过程的情况下，由强烈声音所引起的全身惊吓反射 (whole-body startle reflex)被先前存在的较弱声音(前脉冲)所减小或抑制。PPI 是感觉运动门控(sensorimotor gating)的测量方法，其在精神分裂症患者中被 中断(Braff，D.L.et al.(1995).Gating and habituation deficits in the schizophrenia disorders.Clin.Neurosci.，3，131-139)。因为推断降低的谷氨酸 功能促成了精神分裂症的症候学(Carlsson，M.and Carlsson，A.(1990). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia：Implications for schizophrenia and Parkinson’s disease.Trends Neurosci.，13，272-276)，所以提出了MK-801所中断的PPI、PCP所中断的 PPI以及阿扑吗啡所中断的PPI作为用于特异性神经化学物质失衡(specific neurochemical imbalance)的动物模型。向动物给药抗精神病药如氯氮平或测 试化合物以拮抗所诱导的中断，从而评价它们在此模型中的潜在有益作用。 参见图7。
PPI方法学
基于Bast，T.et al.((2000)Effects of MK-801and neuroleptics on prepulse inhibition：re-examination in two strains of rats.Pharmacol.Biochem.Behav.，67， 647-658)以及Bubenikova et al.((2005)The effect of zotepine，risperidone， clozapine and olanzapine on MK-801-disrupted sensorimotor gating.Pharmacol. Biochem.Behav.，80，591-596)而对本申请使用的PPI方法学进行了调整。
以腹膜内方式向大鼠(Sprague Dawley，300-450g，Charles River)注射媒 介物(DMSO)或化合物(0.5ml/kg)，45分钟后进行PPI实验。PPI测定前15 分钟，以皮下方式给药PCP(1.5mg/kg，0.5ml/kg)。然后将动物置于惊吓室 (startle chamber)(SR-LAB，San Diego Instruments，USA)中，所述惊吓室由透 明树脂玻璃圆筒(Plexiglas cylinder)(8.2cm直径，10×20cm)构成，在通风和照 明的腔室内部所述圆筒放置在压电加速计(piezoelectric accelerometer)上。压 电加速计对圆筒中的运动进行检测和转导。腔室内部的高频扩音器(在动物 上方24cm处)同时产生背景噪声(77dB)和听觉刺激(acoustic stimuli)。背景噪 声(77dB)单独存在5分钟(驯化期(acclimatization period))，然后持续整个试 验期(session)。驯化期后，试验以5个初始惊吓刺激为开始，接着以随机顺 序进行不同的试验类型：单一脉冲(120dB)，持续20ms；前脉冲(prepulse)(83、 86或89dB)，持续20ms，在单独的脉冲开始前100ms进行；单独的前脉冲 (83、86或89dB)，持续20ms；不进行任何刺激。每种试验类型共进行5次， 其中刺激间隔为约30秒。将PPI测量为单脉冲试验平均值和前脉冲-脉冲试 验平均值之间的差异，并表达为PPI的百分数[100-(前脉冲-脉冲试验的平均 响应/单一脉冲试验的惊吓响应)×100]。
实施例18
化合物K不降低大鼠的自发性运动活性(spontaneous locomotor activity)(开放域)
许多抗精神病药的常见副作用之一是镇静。已经显示的是，对人类具 有镇静作用的药物在动物中具有相同的作用。这些研究的目的是评价测试 化合物对大鼠运动活性的作用，其用于估计抗精神病化合物的镇静特性。
化合物K(0.03-10mg/kg)或化合物Q(10mg/kg)不降低大鼠的运动活性 (参见下表)，而氯氮平显示出镇静的趋势。参见图8。
开放域方法学
在给药媒介物或测试化合物之前30分钟和之后30分钟，对动物(雄性 Sprague Dawley大鼠，约300-450g，Charles River)的移动(ambulation)进行评 价。将动物置于开放域腔室(San Diego Instruments，USA)中，所述开放域腔 室由配备有十字形光电管束(crisscross photocellbeam)的透明树脂玻璃圆筒 (16×16)构成。运动活性通过历时若干个3×10分钟间隔由动物所致交叉的光 束的数目(the number of photobeams crossed by the animal)来定量。
实施例19
使用人肝微粒体制品的代谢研究
将化合物在汇集的人肝微粒体(HLM)中在存在或不存在NADPH产生 系统的情况下孵育。对于HLM中存在的细胞色素P450(CYP)和其它氧化酶 而言NADPH是必需的，但对于酯酶活性而言NADPH不是必需的。在不存 在HLM的情况下进行额外的孵育以评价化合物的稳定性。使用LC-MS/MS 来监测在孵育的时间过程中母体化合物的消失和相应酸代谢物的出现。
制备每种本申请化合物于DMSO中的储备溶液(20mM)并贮存在-20℃ 直到需要使用。通过将所述储备溶液的等分液(10μL)加到乙腈(990μL)中来 制备每种本申请化合物的工作储备溶液(0.2mM)。
将HLM溶液的等分液从-80℃冷冻器中取出，然后置于冰上。将含有 MgCl2(六水合物，5mM)的Tris缓冲液(50mM，pH 7.4)在37℃水浴中预孵育。 对一套Eppendorf微量离心管(1.5mL)进行适当的标记。向每只管中加入含 有或不含有NADPH产生系统的Tris缓冲液。将所汇集HLM的等分液加到 所有孵育物(除了作为缓冲液对照的那些孵育物之外)中。
将管在振摇孵育器浴槽(37℃，900rpm)中预孵育5分钟，然后通过加入 本申请工作溶液的等分液(5μL)来开始反应。为了使以下样品收集同等，仔 细地对加入过程进行定时。在0、5、15、30、60和90分钟取出少量等分 液(50μL)，然后递送到含有右啡烷(dextrorphan)的甲醇或乙腈溶液(100μL， 0.5μg/mL溶液)的各个管中。将样品在4℃以14000g离心15分钟。将上清 液转移到干净的经标记的HPLC注射小瓶中，并贮存在-80℃直到用于分析。 将上清液的等分液(25μL)加到水(75μL)中，混合，并注射到LC-MS/MS系统 中用于分析。本发明一些化合物的结果可参见下文实施例20中的表。
实施例20
使用猪肝酯酶的代谢研究
使用市售的猪肝酯酶(pig liver esterase)在存在和不存在人血浆蛋白的 情况下对酶所介导这些化合物的代谢进行研究。使用LC-UV检测系统来监 测在孵育的时间过程中母体化合物的消失。
如就人肝微粒体孵育所述的那样来制备储备溶液和工作储备溶液。猪 肝酯酶在磷酸钾缓冲液(10mM，pH 7.4)中的工作溶液和猪肝酯酶在人血浆 蛋白中的工作溶液通过将猪肝酯酶(2.51mg)分别溶于磷酸盐缓冲液或血浆 蛋白溶液中来制备。
对一套三只Eppendorf微量离心管(1.5mL)进行适当的标记。向每只管 中加入5mL磷酸盐缓冲液、猪肝酯酶于缓冲液中的溶液或猪肝酯酶于人血 浆蛋白溶液中的溶液。将这些溶液预孵育(37℃，900rpm)，然后通过将本申 请化合物工作溶液的等分液(37.5μL)加到每只管中来开始反应。在0、5、30、 60和120分钟从每只管中取出等分液(100μL)，然后加到含有乙腈(200μL) 的管中以停止反应。
将样品在4℃以14000g离心15分钟。将上清液转移到干净的经标记的 HPLC注射小瓶中，并贮存在-80℃直到用于分析。将上清液的等分液(25μL) 注射到LC-UV系统中用于分析。本发明一些化合物的结果示于下表中。

实施例21
在下表中，本申请化合物针对各种受体的pKi和pKb值(分别为-logKi 和-logKb)以1至5的级别报道，其中针对每种受体如下定义pKi和pKb的 级别：
  受体   1   2   3   4   5
  5HT2A   ≤7.00   7.01-7.50   7.51-8.00   8.01-8.50   ≥8.51   D2S   ≤5.00   5.01-5.60   5.61-6.20   6.21-6.80   ≥6.81   D2L   ≤5.00   5.01-5.60   5.61-6.20   6.21-6.80   ≥6.81   5HT1A   ≤5.00   5.01-6.00   6.01-7.00   7.01-8.00   ≥8.01   5HT2C   ≤5.00   5.01-6.00   6.01-7.00   7.01-8.00   ≥8.01   M3   ≤5.00   5.01-5.10   5.11-5.20   5.21-5.30   ≥5.31   H1   ≤5.00   5.01-6.00   6.01-7.00   7.01-8.00   ≥8.01   5HT7   ≤5.00   5.01-5.40   5.41-5.80   5.81-6.20   ≥6.21   M1   ≤5.00   5.01-5.30   5.31-5.60   5.61-5.90   ≥5.91
  化合物  5HT2A  (pKb)  D2S  (pKi)  D2L  (pKi)  5HT1A  (pKi)  5HT2C  (pKi)  M3  (pKi)  H1  (pKi)  5HT7  (pKi)  M1  (pKi)   A   3   2   3   3   4   1   3   2   B   2   4   1   C   2   2   1   D   2   3   3   1   E   2   1   1   2   3   1   3   1   F   1   3   2   4   G   3   2   2   2   H   2   3   3   4   1   3   1   I   3   2   2   3   4   1   3   2   J   2   2   2   3   3   1   3   1   K   4   3   3   3   4   1   3   4   1   L   3   2   3   3   4   1   3   1   M   3   1   2   3   3   1   2   1   N   4   3   3   3   4   1   3   4   2   O   2   2   2   3   4   1   3   P   2   2   2   2   3   1   3   Q   3   1   1   3   3   1   3   1   AB   2   1   1   1   3   1   3   DM   3   1   DN   2   2   2   3   1   3   3   DO   1   2   3   4   DQ   1   2   2   3   3   1   2   2   1   DR   3   3   3   4   4   1   2   3   4   DS   1   1   2   2   1   1   DT   1   1   1   3   3   1   2   1   2   DU   1   2   2   4   3   1   3   2   2   DV   4   3   2   4   4   1   2   3   1   DW   2   1   2   2   3   1   3   2   5   DX   3   2   2   2   3   1   3   1   2   DY   3   2   2   3   1   4   1   1   DZ   2   2   3   3   1   1   EA   3   2   4   4   1   3   1   4   EB   3   3   5   4   1   4   3   2   EC   3   3   4   4   1   4   4   1   ED   4   3   3   4   5   1   4   4   2   EO   3   3   5   4   1   4   4   1   EP   3   4   4   3   2   EQ   4   3   4   4   2   ER   2   2   2   3   1   ES   1   2   4   1   ET   1   3   2   3   3   EU   1   2   2   3   1
  化合物  5HT2A  (pKb)  D2S  (pKi)  D2L  (pKi)  5HT1A  (pKi)  5HT2C  (pKi)  M3  (pKi)  H1  (pKi)  5HT7  (pKi)  M1  (pKi)   EV   2   2   2   4   2   EW   1   1   2   2   3   2   EX   2   2   3   4   2   EY   4   3   3   4   4   1   4   4   1   EZ   2   2   2   5   4   1   4   4   1   FA 9313   4   3   3   4   4   1   4   4   1   FB   5   3   3   4   4   1   4   4   1   FC   4   3   3   4   4   1   4   4   1   FN   4   3   3   4   4   1   4   4   1   FO   3   2   2   3   4   1   4   4   3   FP   3   3   3   5   4   1   4   3   2   FQ   3   3   3   4   4   1   4   4   2   FR   4   4   4   4   4   1   4   4   1   FS   4   3   3   4   4   1   5   5   1   GD   3   3   3   4   4   1   4   4   1   GE   3   2   3   3   GF   3   3   2   3   4   1   4   4   1   GG   4   2   2   4   4   2   5   4   4   GH   2   2   3   3   3   2   4   3   5   GI   2   1   2   1
实施例22
hD2S受体和h5-HT7受体测定条件的概述
  hD2S受体   h5-HT7受体   来源   来自转染有人D2s多巴胺受体的中国   仓鼠(Chinese hamster)卵巢细胞的膜   来自转染有人5HT7受体的中国仓鼠卵巢   细胞的膜   配体   0.1nM/0.2nM[3H]螺哌隆(spiperone)   0.3nM[3H]5-CT   KD   0.1nM   0.2nM   BMAX   2.5pmole/mg蛋白质   1.6pmole/mg蛋白质   非特异性配体   5μM(+)-布他拉莫(butaclamol)   25mM氯氮平   特异性结合   78％   66％   媒介物   0.1％DMSO   0.1％DMSO   孵育时间   180分钟   120分钟   孵育温度   26℃   27℃   孵育缓冲液   20mM Hepes，pH 7.4，1mM EGTA，   6mM MgCl2*6H2O，1mM EDTA   50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgSO4*7   H2O，0.5mM EDTA
实施例23
hD2L受体和hH1受体测定条件的概述
  hD2L受体   hH1受体   来源   来自表达人D2L多巴胺受体的昆虫sf9   细胞的膜   来自转染有人H1受体的中国仓鼠卵巢细胞   的膜   配体   0.4nM[3H]螺哌隆   2.0nM[3H]美吡拉敏(pyrilamine)   KD   0.4nM   1.1nM   BMAX   1.36pmole/mg蛋白质   1.55pmole/mg蛋白质   非特异性配体   1μM(+)-布他拉莫   1μM美吡拉敏   特异性结合   81％   88％   媒介物   0.1％DMSO   0.1％DMSO   孵育时间   60分钟   60分钟   孵育温度   27℃   27℃
  孵育缓冲液   50mM Tris-HCl，pH 7.4，120mM NaCl，   1mM EDTA，10mM MgCl2*6H2O   50mM Tris-HCl，10μg/mL皂苷，pH 7.4
实施例24
hM1受体和hM3受体测定条件的概述
  hM1受体   hM3受体   来源   来自转染有人M1受体的中国仓鼠卵   巢细胞的膜   来自转染有人M3受体的中国仓鼠卵巢细   胞的膜   配体   1nM[3H]NMS   0.1nM[3H]NMS   KD   0.49nM   0.1nM   BMAX   1.42pmole/mg蛋白质   3.57pmole/mg蛋白质   非特异性配体   2μM NMS   5μM阿托品(atropine)   特异性结合   90％   96％   媒介物   0.1％DMSO   0.1％DMSO   孵育时间   60分钟   135/75分钟   孵育温度   25℃   26℃   孵育缓冲液   50mM Tris-HCl，10μg/mL皂苷，pH 7.4   DPBS w/o钙或镁(DPBS w/o calcium or   magnesium)，pH 7.4
实施例25
h5-HT1A受体和h5-HT2C受体测定条件的概述
 h5-HT1A受体   h5-HT2C受体   来源  来自转染有人5HT1A受体的中国仓鼠  卵巢细胞的膜   来自表达人5HT2C受体的人胚肾细胞的膜   配体   2.5nM[3H]8OH-DPAT   1.2nM[3H]美舒麦角(mesulergine)   KD   9nM   1.2nM   BMAX   4.98pmole/mg蛋白质   1.7pmole/mg蛋白质   非特异性配体   4μM 5-HT硫酸肌酸酐(creatinine   sulfate)   1μM米安色林(mianserine)   特异性结合   84％   68％   媒介物   0.1％DMSO   0.1％DMSO   孵育时间   120分钟   60分钟   孵育温度   37℃   27℃   孵育缓冲液   50mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM   MgSO4*7H2O   50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％BSA，1mM   EDTA，10mM MgCl2*6H2O
现在以如此全面、清楚、简洁和确切的方式对本发明以及制备和使用 本发明的方式和方法进行了描述，以便使本发明所属领域的任何技术人员 能够制备和使用本发明。应该理解的是，前面描述了本发明的优选实施方 案，并且可在不背离权利要求中所列本发明主旨或范围的情况下对它们进 行修改。为了具体指出和清楚限定本发明的主题，所附权利要求对本说明 书作了总结。