本发明指向5-HT2拮抗剂作为观念与行为强迫症(OCD)治疗剂的用 途。

5-HT亚型的选择性激动剂或拮抗剂的临床研究暗示了5-HT在各种神 经精神性疾病的病原学和治疗中的作用，这类疾病例如焦虑症、抑郁症、 醇中毒、精神分裂症、偏头痛、性功能失调和阿耳茨海默氏病(参 Murphy，D.，neuropsychiatric Disorders and the Multiple Human Brain  Serotonin Receptor Subtypes and Subsystems，Neuropsychopharmacology， 3，No.5/6，第457-471(1990)。药理学和临床数据表明5-HT，具体地说是5 -HT2受体在精神分裂症症状学和某些抗精神病的作用机理中发挥作用。

据知在精神分裂症患者中已知的前脉冲抑制(PPI)现象受到干扰。PPI是 动物和人的“感觉控制”或“感觉过滤”的量度。受到干扰的PPI表示这 些个体基本缺乏控制感觉情报的能力。研究表明当用弱的“前脉冲”进行 30-500毫秒的惊跳刺激时，惊跳反射的幅度受到抑制。“前脉冲”抑制 (PPI)是感觉运动控制的量度，该控制在以非相关性感觉情报失调(精神分 裂症)或运动性失调(亨廷顿舞蹈病)为特征的疾病中受到损害。重要的证据 表明PPI通过神经线路连接肢皮层、纹状体和苍白球进行调节。

新近表明观念与行为强迫症(OCD)也不能抑制或“控制”侵入的、令人 痛苦的想法或想象。因为OCD是以缺乏“识别控制”和连接边缘皮层和纹 状体线路中的异常代谢活性为特征的，故而可预测到OCD患者可能表现出 缺乏PPI。确实，对11名OCD患者和13名正常对照者的研究表明OCD患者 比对照者表现出较低的PPI。Swerdlow，N.R.，Benbow，C.H.，Zisook，S.， Geyer，M.A.，h Braff，D.L.，Impaired Sensorimotor Gatting in Obessive Compulsive Disorder(OCD)，Abstracts of Panels and Posters，P.155， American College of Neuropsychopharmacology 31st annual Meeting， San Juan，Puerto Rico，December14-18，1992。这些发现暗示在OCD中无 法“控制”侵入的想法和想象伴随有可量化的感觉运动控制的缺乏，并提 示我们PPI可能是有助于推测OCD病生理学的量度。最近，血清素选择性 再摄取抑制剂(SRRI)被用于治疗OCD症。

我们发现提高血清素激活活性的药理学物质(即，5-HT释放物质，例如 芬氟拉明干扰大鼠的声诱导的PPI。这向我们提供了一种在受试动物中研 究PPI恢复的模型，该模型中PPI受到这类物质的干扰。现在我们给出α- (2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体，一种具有 极强的体内活性的血清素5-HT2拮抗剂，它在受到5-HT2受体激活干扰 的神经运动控制(前脉冲抑制)的模型中产生作用，并且恢复受到芬氟拉明 干扰的声诱导的PPI。该化合物可用下式I描述：

这是我们所知的第一次表明5-HT2拮抗剂可恢复受到干扰的前脉冲抑 制的实例。据显示(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇 特异性地恢复声干扰的前脉冲抑制，但不恢复光干扰的前脉冲抑制，它们 关系到OCD的治疗。这种活性表明5-HT2拮抗剂α-(2，3-二甲氧苯基)-1- [2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇可用于OCD病症的治疗并且暗示我们5- HT2拮抗剂通常可用于此目的。

化合物，α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇属于已知 为N-芳基哌啶甲醇衍生物的一类化合物，该类化合物是血清素结合于5- HT2受体位点的有效选择性抑制剂。这些化合物可用式II表示： 其中n是2，3或4并且每个R和R1独立地选自氢，C1-6烷基，卤素，三氟甲 基，羟基，C1-6烷氧基，或氨基，它们的光学异构体和其混合物及其可药 用盐。美国专利4783471，4912117和5169096中具体描述了这类N-芳基哌 啶甲醇衍生物及其制备方法，这些文献引入本文作为参考。

图1a-1d表明(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇 (MDL)逆转由5-HT2受体激动产生的感觉运动控制(前脉冲抑制)的缺 乏。

图1a显示5-HT/DA释放剂MDMA(3，4-亚甲二氧脱氧麻黄碱)阻断大 鼠的前脉冲抑制，采用声或光前脉冲。

图1b显示MDL减少MDMA对声前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少 该阻断。

图1c显示MDL减少MDMA对光前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少 该阻断。

图1d显示MDL减少通过fenfluramine，一种选择性较强的5-HT释放剂 的声前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少该阻断。

图1e显示MDL减少通过fenfluramine，一种选择性较强的5-HT释放剂 的光前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少该阻断。

图1f显示MDL减少通过DOI(1，4-溴-2，5-二甲氧苯基-2-氨基丙烷)，一种 选择性较强的5-HT释放剂的声前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少该 阻断。

图1g显示MDL减少通过DOI(1，4-溴-2，5-二甲氧苯基-2-氨基丙烷)，一种 选择性较强的5-HT释放剂的光前脉冲抑制的阻断，但氟哌啶醇不减少该 阻断。

化合物(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇是5- HT2受体的有效的选择性拮抗剂。美国专利5134149中详细说明和描述了 (+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的5-HT2拮抗剂 活性，该文献引入本文作为参考。

现在我们在通过5-HT2受体激动干扰感觉运动控制(前脉冲抑制)的 模型中评价其活性。前脉冲抑制是一种感觉控制现象，它在精神分裂症和 给予致幻剂，例如苯异丙胺和PCP的动物中受到干扰。如下所述，在大鼠 中前脉冲抑制受到5-HT释放剂或特异性5-HT2拮抗剂的干扰，但这些 作用被(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL) 减弱。 前脉冲抑制(PPI) 试验方法：

经过一段大致的预处理时间后，将大鼠放在惊跳室中度过5分钟的适应 期。之后进行10分钟试验：进行10次可听前脉冲；进行10次可视前脉冲和 10次不接受脉冲，以相同的虚拟随机顺序表示。约20秒的中间间隔导致约 15分钟长的一段时间(包括5分钟的适应期)。在专业上，PPI被定义为与 其自身在不接受前脉冲条件下的幅度相比，受到前脉冲后，其惊跳幅度明 显降低。 刺激参数

引发惊跳的刺激是在120分贝的声压下的40毫秒的白噪声。可听前脉冲 刺激是在引发刺激前，在不间断的64分贝白噪声的背景下将20毫秒、78分 贝阵发的白噪声发送100毫秒。所选择的这些参数非常相似于下述文献中 综述的大多数研究所采用的参数：Geyer，M.A.，Swerdlow，N.R.， Mansbach，R.S.，和Braff，D.，Startle modles of sensorimotor gating and habituation deficits in schizo-phrenia，Brain Research Bulletin，25，485- 498(1990)。 交叉方式的前脉冲抑制

如果所报告的前脉冲作用受限于单一的声方式，那么也包括测定通过轻 微刺激的交叉方式的前脉冲抑制。在惊跳刺激前75毫秒，打开动物室中的 三个白炽灯(一个安装在天花板上，在每个试验室底部各安装一个)产生 可视前脉冲。即使在相当大的65分贝白伪噪声停止时，该可视前脉冲也产 生人察觉不到的或电子测不到的声音。估计光前脉冲升至约175勒可司峰 照度的时间大约为25毫秒。所得的峰强度和惊跳刺激间的间隔与文献报告 的可视前脉冲最佳的50毫秒的刺激间隔(ISI)十分吻合。Hoffman H.S.，&Ison，J.R.，Reflex modification in the domain of startle：I.Some empirical findings and their implications for how the nervous system processes sensory input.Psychikigical Review，87(2)，175-189(1980)。室中 为暗红色背景照明，平均照度是2勒可司。 药物

将MDMA(3，4-亚甲二氧脱氧麻黄碱)，和(+)DOI(1，4-溴-2，5-二甲氧苯 基-2-氨基丙烷)溶于纯的去离子水中，并以1ml/kg的剂量腹膜内给药。使 用相同量的赋形剂(VEH)进行伪注射。所有的药物都在试验前20分钟给 予。 装置

用八台独立的稳定性量测仪组成的装置测量由声刺激引发的惊跳反射的 幅度。参见Kehne，J，H.，McClosky，T.C.，Taylor，V.L.，Black，C.K.， Fadayel，G.M.和Schmidt，C.J.，Effects of the Serotonin Release 3，4- Methylenedioxymethamphetamine(MDMA)，4-Chloroamphetamine(PCA) and Fenfluramine on Acoustic and Tactile Startle in Rats，The Journal of  Pharmacology and Experimental Therapeutics，260(1)，pp78-89(1992)中的 详细讨论。测量转换器的平台移动产生对应于移动的电位，据报道该移动 为0-4.095间的任意单位。将每台稳定性量测仪安放在通风的，声减弱的 以暗淡的滤掉了红光的光照明的室中。 数据信号的校准

使用带有负荷锥的声频扬声器(Radio Shack#40-1021A低音扬声器) 校准测量转换器的输出，该负荷锥被安装在固定于试验笼平台的装配架 上。这发送的10Hz正弦波信号与动物的惊跳反应具有相同频率。使用各室 的平均输出大约是相同的。基于在每个室中测定的每组的动物数相同的事 实，因此无需考虑输出量的准确相同。

上述试验过程中的给药结果综合于下表1中。表1的结果表明MDL减缓 由物质直接(DOI)或间接(MDMA，fenfluramine)刺激5-HT2受体 产生的对声前脉冲抑制的减少。下图1a-1g还表明MDL逆转由5-HT2受体 激动产生的感觉运动控制(前脉冲抑制)的缺乏。(图1a-1g还表明氟哌 啶醇，一种典型的抗精神病药则不逆转这类前脉冲抑制缺乏)。

       表1前脉冲抑制测试结果       治疗   无前脉冲  声  光   变化声     Sem   变化光     Sem     VEH+VEH     1546  942  743     602     78     803     103    VEH+20MDMA     1404  1240  1310     164     60     94     56     2MDL+VEH     1357  683  704     674     70     653     100    2MDL+20MDMA     1018  585  873     433     72     145     66     VEH+VEH     1149  831  819     318     57     330     61 VEH+5FENFLURAMINE     496  418  426     78     42     70     57     2MDL+VEH     909  431  568     478     47     341     72       2MDL+   5FENFLURAMINE     831  340  763     491     72     68     44     VEH＋VEH     1218  723  737     495     73     481     72     VEH＋2DOI     887  854  494     33     82     393     68     2MDL＋VEH     1234  557  754     677     73     480     102     2MDL＋2DOI     837  372  435     465     114     402     102

使用化合物2，3-二氢-N-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-茚-2-甲胺 (MDL2)，一种选择性5-HT摄取阻断剂还测定了对前脉冲抑制的抑制。       治疗 无前脉冲    声  光 变化声    Sem   变化光    Sem     VEH+VEH     1117  576  681  541     57     436     96 VEH+5FENELURAMINE     678  559  633  119     55     46     60    5MDL2+VEH     1293  819  841  474     62     452     83     5MDL2+  5FENFLURAMINE     767  385  386  382     64     381     77 α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体可通过本 领域已知的，如欧洲申请0208235中讨论的方法进行制备。下面的反应路 线I公开了一种适宜的方法：

          反应路线I

反应路线I的步骤A中，酯化反应是在外消旋的α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2- (4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(结构1)和α-甲氧基苯乙酸(结构2)的(+)- 异构体之间进行的。该酯化反应产生与结构3一致的非对映体混合物。随 后将该非对映体进行硅胶层析，分离两种非对映体，由此分离出如步骤B 中描述的(+，+)非对映体。步骤C中，水解(+，+)非对映体产生α-(2，3-二甲氧 苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。

酯化反应可采用本领域已知的技术进行。典型的是，使大约等当量的外 消旋的α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和α-甲氧基 苯乙酸的(+)-异构体与有机溶剂，例如二氯甲烷，THF，氯仿，甲苯接触 并加热回流5-24小时。典型地，酯化是在等当量的二环己基碳化二亚胺 和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下进行的。随后将该非对映体进行硅胶 层析，分离(+，+)和(-，+)非对映体。层析分离如本领域已知的那样进行。一 种适宜的洗脱剂是己烷和乙酸乙酯的1∶1的混合物。

之后将所得的(+，+)非对映体进行水解反应，产生α-(2，3-二甲氧苯基)-1- [2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。通过使非对映体与过量碱， 如碳酸钾的醇水溶液接触进行水解。水解在约15-30℃的温度下进行2- 24小时。然后通过用水稀释和二氯甲烷提取回收所得的α-(2，3-二甲氧苯 基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。之后通过在溶剂系统， 例如环己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷中重结晶进行纯化。

生产反应路线I的起始原料的方法是本领域已知的。例如美国专利 4783471教导了如何制备外消旋α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4- 哌啶甲醇。该专利引入本文作为参考。该申请的实施例1和2还教导了适宜 的方法。另外，外消旋的可按下述方式制备。开始使4-羟基吡啶与对氟 苯基乙基溴进行N-烷基化反应，产生4-羟基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌 啶。该化合物用Ph3P.Br2进行溴化，产生4-溴-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌 啶。该化合物与Mg接触形成格利雅试剂，然后再与2，3-二甲氧基苯甲醛 反应产生目的产物(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲 醇。α-甲氧基苯乙酸的(+)-异构体是本领域已知的。

(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇 表现出能阻断血清素在5-HT2受体的作用的剂量范围依赖于被治疗的具 体疾病或病症和其严重程度，或者，患者患有的潜在疾病状态及可同时施 用于患者的其它药物。一般认为，对于治疗OCD而言，该化合物表现出其 血清素5HT2拮抗剂特性的剂量范围为从约0.001mg/kg患者体重/天至约 100.0mg/kg患者体重/天。典型地，该化合物每天施用1-4次。另外，它也 可以连续输注施用。该化合物可经口服或非胃肠道施用以获得疗效。 如本申请中所用：

a)术语“患者”指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长目动 物，如人。

b)术语“治疗”指解除或缓解患者的疾病或症状。

c)所示“可药用加成盐”用以表示式I代表的碱性化合物或其任意中间体 的任意无毒的有机或无机酸加成盐。可列举的形成适宜盐的无机酸包括盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及酸的金属盐，例如正磷酸一氢钠和磷酸氢钾。 可列举的形成适宜盐的有机酸包括一、二和三羧酸。例如，这些酸的例子 是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基 苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺 酸，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。也可形成一或二酸盐，并且这类盐可以 水合物或基本上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐溶于水和 各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，它们通常表现出更高的 熔点；及

d)任意提及的(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇都 应解释为包括该化合物的游离碱或该化合物的酸加成盐。

所示下列实施例将进一步说明本发明。但不应将它们看作以任何方式限 制本发明。

          实施例1

实施例1，步骤A-D说明根据式I制备起始原料(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)- 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。

A)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(carboxamide)

在DMF中制备异吡啶甲酰胺(10.9克，85.0毫摩尔)，2-(4-氟苯基)乙基 溴(15.7克，77.3毫摩尔)和碳酸钾(2.3克，167毫摩尔)的溶液，并于90 -95℃和氩气下搅拌过夜。将冷却的溶液浓缩成白色油状固体。使该固体 分配于水和二氯甲烷中。将两层分离，用二氯甲烷提取水层。合并的有机 层用水洗2次，硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油状固体。该固体在乙酸乙 酯中重结晶得到白色粉末，1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺，m.p.177- 178℃(分解)。C14H29FN2O的理论值：C，67.18；H，7.65；N，11.19。实 测值：C，67.25；H，7.67；N，11.13。

B)4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶

将1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(8.9克，35.6毫摩尔)加到搅拌的 磷酰氯(25毫升，41.12克，268毫摩尔)和氯化钠(5.1克，87.3毫摩尔) 中。加完后，回流该溶液2小时。将冷却的溶液倾入稀氨水中以破坏磷酰 氯。冷却该水溶液至0℃，然后用二氯甲烷提取2次。合并所有机层用硫酸 镁干燥，过滤，并蒸发得到8.1g油状固体。蒸馏该固体，(b.p.150℃， 0.1毫米汞柱)，得到澄明的无色油，之后固化。该物质在己烷中结晶得到 白色针状物4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶，m.p.47-48℃。 C14H17FN2的理论值：C，72.39；H，7.38；N，12.06。实测值：C，72.62；H， 7.49；N，12.12。

C)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛

在0℃、氩气下，通过注射器往搅拌的4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4- 哌啶(1.00克，4.3毫摩尔)的THF(20毫升)中加入DIBAL-H(4.6毫 升的1.0MTHF溶液，4.6毫摩尔)。室温搅拌过夜后，加入10％盐酸水溶 液(25毫升)并将该溶液搅拌3小时。然后将混合物全部倾入10％NaOH水溶液(50毫升)，用乙醚提取2次。合并的有机层用盐水洗，硫酸镁干 燥，过滤，并蒸发得到浅黄色油。将该油进行硅胶层析，用乙酸乙酯洗 脱。合并适宜的馏分，并蒸发得到油。将该油进行蒸馏(b.p.166℃，0.05 毫米汞柱)，得到无色油状1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛。 C14H18FNO的理论值：C，71.46；H，7.71；N，5.95。实测值：C，71.08；H， 7.81；N，5.86。

D)(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇

在0℃、氩气下，往搅拌的藜芦醚(0.93g，6.7毫摩尔)THF(20毫升) 溶液中加入n-BuLi(2.7毫升的2.5M己烷溶液，6.75毫摩尔)。搅拌2.5小时 后，将该溶液冷却至-78℃并通过另一个漏斗用THF(25毫升)中的1- [2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛(1.30克，5.5毫摩尔)处理。移走冷却浴并 使该溶液搅拌2小时。加入水，分层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机 层用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并用丙酮洗脱进行硅胶层析。合并适宜的 馏分并蒸发得到白色固体。该固体在己烷中重结晶得到亮晶晶的白色针状 物质，外消旋的α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇， m.p.126-127℃。C22H28FNO3的理论值：C，70.75；H，7.56；N，3.75。 实测值：C，70.87；H，7.65；N，3.68。

实施例2

实施例2，步骤A-F说明另一种制备结构式I的(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)- 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法。

A)1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-吡啶二羧酸

往搅拌的1NoNaOH(40克NaOH在900毫升水中)和叔丁醇(1800毫升) 中的异哌啶甲酸中分次加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，200克，916毫摩尔)。搅拌过夜后，浓缩该溶液并用盐酸水 溶液酸化得到的水层。该酸化了的水层用乙醚提取3次。合并的有机层用 水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并蒸发成白色固体，将其在乙酸乙酯/己烷 (300毫升/200毫升)中重结晶，得到白色针状物1-(1，1-二甲基乙基)- 1，4-吡啶二羧酸，m.p.147-149℃。

B)4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

氮气下，往2升烧瓶中的搅拌的1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-吡啶二羧酸 (50.0克，218毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中分批加入1，1＇-碳酰二咪唑 (38.9克，240毫摩尔)。搅拌1小时后，一次性加入N，O-二甲基羟胺盐 酸盐(23.4克，240毫升)。搅拌过夜后，该溶液用1N盐酸洗两次，饱和 碳酸氢钠洗两次，盐水洗一次，硫酸镁干燥，过滤并蒸发成油。蒸馏得到 澄明油状4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯， b.p.120-140℃，0.8毫米。

C)4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃、氩气下，通过注射器将正丁基锂(14.5毫升的2.5M己烷溶液， 36.3毫摩尔)加到搅拌的藜芦醚(5.00克，36.2毫摩尔)THF(50毫升，无 水)溶液中。移走冰浴，将溶液搅拌90分钟。将该混合物冷却至-78℃并 通过注射器用THF(50毫升，无水)中的4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌 啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(9.20克，33.8毫摩尔)处理。移走冷却的干冰 -丙酮浴并使该混合物升至室温。搅拌3小时后，加入饱和的氯化铵水溶 液，再将混合物搅拌过夜。分层，用乙醚提取水层。合并的有机层用盐水 洗，硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到琥珀色油。将该油甲酰硅胶层析，用20 ％乙酸乙酯的己烷液洗脱。合并适宜馏分并将其蒸发成琥珀色油。蒸馏该 油，得到无色油状4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基 酯。b.p.225-250℃，.05毫米)。C19H27NO5的理论值：C，65.31；H，7.79； N，4.01；。实测值：C，65.04；H，7.92；4.11。

D)4-(2，3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮(piperidinylmethanone)

将4-(2，3-二甲氧苯基)-4-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(7.75克，22.2毫 摩尔)溶于三氟乙酸(50毫升，650毫摩尔)中，并搅拌45分钟。将该溶 液全部倾入乙醚(900毫升)中，放置过夜。过滤得到细的白色针状结晶4 -(2，3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮三氟乙酸盐，m.p.123℃。 C14H19NO3·CF3CO2H的理论值：C，52.89；H，5.55；N，3.86。实测值： C，52.77；H，5.62；N，3.82。 将所得4-(2，3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮三氟乙酸盐溶于水，用 NaOH(10％水溶液)处理至呈碱性，再用二氯甲烷提取3次。合并的有机 层用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油状4-(2，3-二甲氧苯基)-4- 哌啶酮。

E)(2，3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]酮(methanone)单盐 酸盐

制备4-(2，3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮(8.00克，32.1毫摩尔)和2-(4-氟苯 基)乙基溴(6.52克，32.1毫摩尔)的DMF(90毫升)溶液，用碳酸钾(7.0 克，50.7毫摩尔)处理，之后于80℃、氩气下搅拌并加热过夜。将冷却的溶 液倾入分配到乙酸乙酯/甲苯(2/1)和水中。分层，水层用乙酸乙酯/甲苯 (2/1)提取。合并的有机层用水洗两次，盐水洗一次，用硫酸镁干燥，过 滤并蒸发得到11.0克的油。将该油碱性硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。将适 宜馏分合并，浓缩，再溶于乙酸乙酯并用盐酸/乙酸乙酯处理。得到沉淀物 (2，3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]酮单盐酸盐，m.p. 225-227℃(分解)。C22H26FNO3·HCL的理论值：C，64.78；H，6.67； N，3.34。实测值：C，64.44；H，6.73；N，3.41。

F)(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇

在1小时的时间里，往搅拌的、0℃下的(2，3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯 基)乙基]-4-哌啶基]酮(6.0克，16.2毫摩尔)MeOH(100毫升)溶液中分两 次加入硼氢化钠(1240毫克，32.8毫摩尔)。搅拌过夜后，将该溶液浓缩成 固体。使该固体分配于水和乙醚中间。使其分层并用乙醚提取水层。合并 的有机层用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并蒸发成固态。将该固体碱性硅胶 层析，用丙酮洗脱。合并适宜的馏分并使其蒸发得到一种白色固体。是其 在环己烷中碱性重结晶，得到白色针状的(±)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4- 氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇 m.p.126-127℃。C22H28FNO3的理论值：C，70.75；7.56；N，3.75。实测 值：C，70.86；H，7.72；N，3.93。    

     实施例3

该实施例说明式I化合物的制备。

(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制备

A)非对映体的制备

将3.90克(10.4毫摩尔)S-(+)-α-甲氧基苯乙酸，2.15克(10.4毫摩 尔)1，3-二环己基碳化二亚胺和0.1克4-二甲氨基吡啶的氯仿(75毫升)溶液 回流17小时，使其冷却至室温并过滤。滤液浓缩并用乙酸乙酯/己烷 (1∶1)洗脱进行硅胶柱层析，得到两种非对映体，Rf＝0.1和0.2(TCL乙 酸乙酯/己烷，1∶1)。将中间的馏分再进行层析，得到其它物质。合并那 些Rf＝0.2的馏分，得到单一非对映体的酯，(+，+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1- [2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲基-α-甲氧基苯乙酸酯。

B)(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇 的制备

往搅拌的0.97克(1.9毫摩尔)上述的非对映体酯(Rf＝0.2)的25毫升甲醇溶 液中加入0.5克(3.65毫摩尔)碳酸钾和5.0毫升水。室温搅拌17小时后， 用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷提取两次。用水、盐水洗涤合并的提 取液，用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩成油并在40毫升环己烷/己烷 (1∶1)中结晶，得到(+)-α-(2，3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲 醇，m.p.112-113℃，[α]D20＝+13.9°。

为显示治疗特性，该化合物的施用量需足以恢复OCD患者中的前脉冲抑 制。该化合物表现显示出这一作用的剂量可有较大变化，这取决于患者病 症的严重性，患者，施用的特定化合物，施用途径及患者潜在的其它病症 的存在等。典型地，对上面所列的任何疾病或病症而言，该化合物显示其 治疗作用的剂量是从约0.1毫克/公斤/天至约500毫克/公斤/天。重复的每日 施用是需要的并且根据上述概括的情况有所变化。

本发明的化合物可经许多途径施用。口服施用是有效的。该化合物也可 经非胃肠道施用(即，皮下、静脉、肌内、腹膜内或鞘内)。

药物组合物可利用本领域已知的技术来制备。典型的是，将治疗量的化 合物与可药用载体混合。

为口服施用，可将该化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸 剂、片剂、锭剂、熔化物、粉剂、悬浮液或乳剂。固体单位剂型可以是例 如含有表明活性剂、润滑剂和惰性填料(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)的普 通明胶型胶囊，或者它们可以是持续释放的剂型。

在另一个实施方案中，可将式I化合物和常规片剂基质，例如乳糖、蔗 糖、和玉米淀粉，与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)，崩解剂 (如土豆淀粉或藻酸)及润滑剂结合制片。液体制剂通过将活性成份溶于 水溶性或非水溶性可药用溶剂中进行制备，它也可含有本领域已知的悬浮 剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。

为非胃肠道施用，可将化合物溶于生理可接受的药物载体中，以溶液或 悬浮液形式施用。适宜的药物载体的实例是水，盐水，葡萄糖溶液，果糖 溶液，乙醇，或者动物、植物或合成来源的油。如本领域已知的那样，药 物载体还可包含防腐剂、缓冲剂等。当化合物经鞘内施用时，也可像本领 域已知的那样，将化合物溶于脑脊液。

本发明的化合物还可以局部方式施用。这可通过简单地制备所施用化合 物的溶液来实现，优选使用一种已知促进透皮吸收的溶剂(如乙醇或二甲 基亚砜(DMSO))与(或不与)其它赋形剂。典型地，局部施用可使用 储库和多孔膜型或者固体基质类型的贴剂实现。

美国专利3742951，3797494，3996934和4031894中描述了一些适宜的 透皮贴剂。这些贴剂通常包括确定表层之一的支持层，确定另一个表层的 活性物质可穿透的粘合层和至少一个位于两表层之间的含有活性物质的储 库。另外，活性成份也可被包含于分布在可穿透的粘合层中的许多微囊 中。另一种情形是，活性成份从储库或微囊经膜传送到活性物质可穿透的 粘合层，该粘合层与被治疗者的皮肤或粘膜接触。如果活性成份经皮肤被 吸收，则应向被治疗者施用控释的和预定流量的活性物质。

透皮施用本发明的化合物的另一种方式是该药物活性化合物被包含于基 质中，以所需顺序变化的持续的控制速率释放。该基质允许化合物通过扩 散或多孔流释放。美国专利3921636描述到这类系统则不需有膜。在这种 类型中至少可有两种类型的释放。当基质无孔时是通过扩散释放。有药效 的化合物自身溶于基质并经基质扩散。当有药效的化合物被递经基质孔的 液相时，通过微孔流扩散。

当以相关的具体实施方案描述本发明时，应该理解它可进一步限定，本 发明旨在覆盖下述的本发明的任意变化，使用或匹配，通常是指本发明的 原则以及包括如本领域已知的或常规技术的带来的改变。采用本领域熟知 的技术可将化合物配制成药物剂型。

化合物可与任意的惰性载体混合，并利用本领域已知的实验室测试法测 定化合物在患者尿、血浆内等的浓度。