曲酸的共晶和/或共熔结晶、包含其的组合物、制备方法与用途
阅读：1028发布：2020-06-12
专利汇可以提供曲酸的共晶和/或共熔结晶、包含其的组合物、制备方法与用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在此揭示由曲酸与一共形物组成的具有优异物性的新颖共晶和共熔结晶。一方面，提供一种由曲酸与一共形物(麦芽酚或是乙基麦芽酚)组成的新颖共晶。另一方面，提供一种由曲酸与一共形物(选自由麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯 甲酸 甲酯或 没食子酸 丙酯组成的群组中)组成的共熔物的新颖结晶。亦提供前述新颖共晶或共熔结晶的制造方法。所揭示的新颖共晶和共熔结晶可被纳入于药学组合物、保健食品或是医药性食品中，以 治疗 和或 预防 神经精神 疾病 。，下面是曲酸的共晶和/或共熔结晶、包含其的组合物、制备方法与用途专利的具体信息内容。
1.一种曲酸与麦芽酚的共晶，具有实质如图1所示的粉末X-光绕射图谱。
2.如权利要求1所述的共晶，其特征在于，该曲酸与该麦芽酚的摩尔比是约1:1。
3.如权利要求2所述的共晶，其特征在于，该共晶具有一对应至约128-130℃的熔点的吸热峰。
4.一种曲酸与乙基麦芽酚的共晶，具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱。
5.如权利要求4所述的共晶，其特征在于，该曲酸与该乙基麦芽酚的摩尔比是约2:1。
6.如权利要求5所述的共晶，其特征在于，该共晶具有一对应至约88-90℃的熔点的吸热峰。
7.一种由曲酸与一共形物组成的共熔混合物的结晶，其特征在于，该共形物是选自由麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯甲酸甲酯及没食子酸丙酯组成的群组中，且该结晶具有实质如图9、13或17所示的粉末X-光绕射图谱。
8.如权利要求7所述的结晶，其特征在于，该曲酸与该共形物的摩尔比是2:1。
9.如权利要求8所述的结晶，其特征在于，该共形物是麦芽酚，且该结晶具有一对应至约125-127℃的熔点的吸热峰。
10.如权利要求8所述的结晶，其特征在于，该共形物是没食子酸丙酯，且该结晶具有一对应至约112-114℃的熔点的吸热峰。
11.如权利要求8所述的结晶，其特征在于，该共形物是对羟基苯甲酸甲酯，且该结晶具有一对应至约117-119℃的熔点的吸热峰。
12.一种用以制备如权利要求1-6所述的任一种共晶或如权利要求7-11所述的任一种结晶的方法，包含：
(a)将曲酸与一种共形物在第一温度下熔解产生一种熔融物，其中该共形物是选自由麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯甲酸甲酯及没食子酸丙酯组成的群组中；
(b)于步骤(a)的熔融物中逐滴加入一种溶剂直到形成一溶液为止；
(c)将步骤(b)的溶液加热至第二温度；
(d)将步骤(c)的加热溶液冷却至环境温度以形成如权利要求1-6所述的任一种共晶或如权利要求7-11所述的任一种结晶；
其中，该第二温度高于该第一温度。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该溶剂是甲醇。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，该第一温度介于60-70℃间，且该第二温度介于70-80℃间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，
该共形物是麦芽酚；
该曲酸与该麦芽酚的摩尔比是约1:1；且
该共晶具有实质如图1所示的粉末X-光绕射图谱以及一对应至约128-130℃的熔点的吸热峰。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，
该共形物是乙基麦芽酚；
该曲酸与该乙基麦芽酚的摩尔比是约2:1；且
该共晶具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱以及一对应至约88-90℃的熔点的吸热峰。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，
该共形物是麦芽酚；
该曲酸与该麦芽酚的摩尔比是约2:1；且
该结晶具有实质如第9图所示的粉末X-光绕射图谱以及一对应至约125-127℃的熔点的吸热峰。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，
该共形物是没食子酸丙酯；
该曲酸与该没食子酸丙酯的摩尔比是约2:1；且
该结晶具有实质如图13所示的粉末X-光绕射图谱以及一对应至约112-114℃的熔点的吸热峰。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，
该共形物是对羟基苯甲酸甲酯；
该曲酸与该对羟基苯甲酸甲酯的摩尔比是约2:1；且
该结晶具有实质如图17所示的粉末X-光绕射图谱以及一对应至约117-119℃的熔点的吸热峰。
20.一种用来治疗和/或预防神经精神疾病的组合物，包含一有效量的如权利要求1-6所述的任一种共晶或如权利要求7-11所述的任一种结晶；及一载体。
21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
22.一种如权利要求1-6所述的任一种共晶的用途，其是可用来制备一种可治疗和/或预防神经精神疾病的药物。
23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
24.一种如权利要求7-11所述的任一种结晶的用途，其是可用来制备一种可治疗和/或预防神经精神疾病的药物。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
26.一种对一个体治疗和/或预防神经精神疾病的方法，包含对该个体投予一有效量的如权利要求1-6所述的任一种共晶或如权利要求7-11所述的任一种结晶，以缓和或预防该神经精神疾病的症状；其中该个体是罹患该神经精神疾病，或具有罹患该神经精神疾病的风险。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
28.一种如权利要求1-6所述的任一种共晶，其是用作一种神经精神疾病的药物。
29.如权利要求28所述的用途，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
30.一种如权利要求7-11所述的任一种结晶，其是用作一种神经精神疾病的药物。
31.如权利要求30所述的用途，其特征在于，该神经精神疾病是精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
曲酸的共晶和/或共熔结晶、包含其的组合物、制备方法与
用途
[0001] 引用参照
[0002] 本申请案主张美国临时申请案第62/401,193号(2016年9月29日申请)的优先权；在此将上述文件全文参照引入。
技术领域
[0003] 本揭示内容是有关一种具有良好物性的新颖的曲酸共晶和/或共熔结晶及其之制备方法。
背景技术
[0004] 曲酸(或是5-羟基-(2-羟甲基)-4-吡喃酮)乃是一种经由各式真菌在有氧发酵过程中以生物方式产生的有机酸。曲酸可借由抑制负责皮肤色素沉着(pigmentation)的酪胺酸酶生成，来限制黑色素的形成，进而达到抑制人类皮肤色素沉着过度(hyperpigmentation)的功效，因此可作为抗UV剂使用(Noh et al.,
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2009)19,5586-5589)。因此，过去多半是化妆品和健康照护产业有兴趣研究曲酸，并将曲酸主要作为美白乳霜、皮肤乳液和牙齿照护产品的基础材料。除了主要在化妆品的应用外，曲酸也具有抗生素功效，可用以对抗革兰氏阴性及阳性微生物。此外，曲酸也具有杀虫功效，可对抗草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)，并且在杀虫剂生产过程中被当作螯合剂使用。
Bioorg.Med.Chem.Lett.(2009)19,5586-5589)。因此，过去多半是化妆品和健康照护产业有兴趣研究曲酸，并将曲酸主要作为美白乳霜、皮肤乳液和牙齿照护产品的基础材料。除了主要在化妆品的应用外，曲酸也具有抗生素功效，可用以对抗革兰氏阴性及阳性微生物。此外，曲酸也具有杀虫功效，可对抗草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)，并且在杀虫剂生产过程中被当作螯合剂使用。
[0005] 一般多在曲酸发酵过程中使用曲菌属(Aspergillus spp.)菌株。现已开发出多种发酵过程的技术，包括浸没式、固态和表面培养技术，并将之应用于改良多种发酵过程。已单离出多个曲菌属菌株，其中已知黄曲菌(A.flavus)、米曲菌(A.oryzae)、溜曲菌(A.tamarii)和寄生曲菌(A.parasiticus)可用以大量生产曲酸。
[0007] 迄今尚未有任何公开文献描述过曲酸与一共形物共同形成的共晶、或是曲酸与一共形物的共熔混合物的结晶。因此，本领域亟需开发一种新颖结晶质同素异形体的曲酸与一共形物，其具有绝佳物化特性，包括溶解度、储存稳定性和吸湿性以及低杂质量。发明内容
[0008] 以下为本发明的简要说明，让读者可对本揭示内容有初步理解。本简要说明并非本发明的广泛综述也非用来指出本发明的关键组件，本发明的请求范畴也不局限于此。本简要说明的唯一目的是以简要形式呈现在此揭示的发明概念，至于发明的详细内容会于本文后续段落中叙明。
[0009] 本揭示内容目的之一是提供一种曲酸与一共形物所共同形成的共晶或是共熔结晶。经过不断研究，本揭示内容的发明人发现曲酸与麦芽酚的共晶、曲酸与乙基麦芽酚的共晶、曲酸与一共形物的共熔结晶具有优越的储存稳定性、吸湿性和纯度；因此适合作为用以治疗神经精神疾病的药学组合物中的原料药或活性化合物。
[0010] 据此，本揭示内容第一方面旨在提供一种曲酸与麦芽酚以约1:1的摩尔比存在的共晶，其粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、
27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、
36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图
1所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共晶也具有一对应至约128-130℃的熔点的吸热峰。
27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、
36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图
1所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共晶也具有一对应至约128-130℃的熔点的吸热峰。
[0011] 据此，本揭示内容第二方面旨在提供一种曲酸与乙基麦芽酚以约2:1的摩尔比存在的共晶，其粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、
28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、
36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、
44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共晶也具有一对应至约88-90℃的熔点的吸热峰。
28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、
36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、
44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共晶也具有一对应至约88-90℃的熔点的吸热峰。
[0013] 当共形物为麦芽酚时，其共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、
30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°的特征波峰。较佳是，此共熔结晶具有实质如图9所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约125-127℃的熔点的吸热峰。
30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°的特征波峰。较佳是，此共熔结晶具有实质如图9所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约125-127℃的熔点的吸热峰。
[0014] 当共形物为没食子酸丙酯时，其共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、
25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、
36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。较佳是，此共熔结晶具有实质如图13所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约
112-114℃的熔点的吸热峰。
25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、
36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。较佳是，此共熔结晶具有实质如图13所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约
112-114℃的熔点的吸热峰。
[0015] 当共形物为对羟基苯甲酸甲酯时，其共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、
25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、
31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、
36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、
43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°的特征波峰。较佳是，此共熔结晶具有实质如图17所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约117-119℃的熔点的吸热峰。
25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、
31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、
36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、
43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°的特征波峰。较佳是，此共熔结晶具有实质如图17所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共熔结晶也具有一对应至约117-119℃的熔点的吸热峰。
[0016] 较佳是，本揭示内容的共晶或是共熔结晶实质上为纯结晶，各种不纯物的含量少于3％；更佳为，少于1％。因此，本揭示内容的共晶或是共熔结晶可作为用以制备医药品、保健食品或医药性食品的原料药。包含本揭示内容的共晶或共熔结晶的医药品、保健食品或医药性食品适合用来缓解与神经精神疾病相关的症状。所述神经精神疾病的实例包括，但不限于，精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、良性健忘、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、和躁郁症。
[0017] 本揭示内容另一方面旨在提供一种用以制备所述任一种共晶或任一种共熔结晶的方法。所述方法包含以下步骤：(a)将曲酸与一种共形物(如，麦芽酚)在第一温度下熔解产生一种熔融物，(b)于步骤(a)的熔融混合物中逐滴加入一种溶剂直到形成一溶液为止；(c)将步骤(b)的溶液加热至第二温度；及(d)将步骤(c)的加热溶液冷却至室温以形成所述共晶或共熔结晶；其中，该第二温度高于该第一温度。所述方法选择性地更包括下列步骤：
以该溶剂清洗所述共晶或共熔结晶，以及将清洗后的共晶或共熔结晶干燥。
以该溶剂清洗所述共晶或共熔结晶，以及将清洗后的共晶或共熔结晶干燥。
[0018] 适合用于本发明方法的溶剂的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、和乙腈。较佳是，所述溶剂是甲醇。
[0019] 适合用于本发明方法的共形物的实例包括，但不限于，曲酸的衍生物(例如麦芽酚、乙基麦芽酚、5-羟基麦芽酚和异麦芽酚)；C2-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7单羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如柠檬酸和二乙烯三胺五醋酸(pentetic acid))；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羟基呋喃酮(例如抗坏血酸和异抗坏血酸)；己酮糖(如塔格糖(tagatose))；烟碱酰胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜(neotame)；没食子酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯和糖精(saccharin)。较佳是，所述共形物是麦芽酚或乙基麦芽酚。
[0020] 依据一较佳实施方式，所述共形物是麦芽酚，且所形成共晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰包含13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、
29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、
39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图1所示的粉末X-光绕射图谱。
29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、
39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图1所示的粉末X-光绕射图谱。
[0021] 依据另一较佳实施方式，所述共形物是乙基麦芽酚，且所形成共晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰包含8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、
29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、
39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱。
29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、
39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图5所示的粉末X-光绕射图谱。
[0022] 依据更进一步的实施方式，所述共形物是麦芽酚，其与曲酸形成共熔结晶，此共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰包含14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、
39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图9所示的粉末X-光绕射图谱。
39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图9所示的粉末X-光绕射图谱。
[0023] 再依据另一实施方式，所述共形物为没食子酸丙酯，其与曲酸形成共熔混合物，此共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰包含4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、
20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、
30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、
39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图13所示的粉末X-光绕射图谱。
20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、
30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、
39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图13所示的粉末X-光绕射图谱。
[0024] 再依据另一实施方式，所述共形物为对羟基苯甲酸甲酯，其与曲酸形成共熔结晶，此共熔结晶的粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰包含8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、
19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、
27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、
33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、
39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图17所示的粉末X-光绕射图谱。
19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、
27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、
33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、
39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图17所示的粉末X-光绕射图谱。
[0025] 依据本发明方法而得的曲酸的共晶或共熔结晶可包含在药学组合物、保健食品或医药性食品中，以减缓与神经精神疾病相关的症状。据此，本发明更进一步的目的是提供一种组合物，其适合作为可减缓与神经精神疾病相关症状的药学组合物、保健食品或医药性食品。所述组合物包含一有效量的本揭示内容所述的任一种共晶或任一种共熔结晶；及一适当的载体。
[0026] 因此，本发明另一目的是提供一种治疗和/或预防一罹患或疑似罹患神经精神疾病的个体的方法。所述方法包含对该个体投予本揭示内容的曲酸共晶或共熔结晶，以减缓或预防与神经精神疾病相关的症状。
[0027] 可透过本发明药学组合物治疗的神经精神疾病的实例包括，但不限于精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
附图说明
[0029] 参阅下文实施方式说明及附随图示后将可更理解本发明内容：
[0030] 图1为本发明实施例1的曲酸与麦芽酚共晶的粉末X-光绕射图谱；
[0031] 图2为本发明实施例1的曲酸与麦芽酚共晶的热重量份析图(thermogravimetric analysis,TGA)；
[0032] 图3为本发明实施例1的曲酸与麦芽酚共晶的示差扫描热量分析图(Differential scanning calorimetry,DSC)；
[0033] 图4为本发明实施例1的曲酸与麦芽酚共晶的红外光图谱；
[0034] 图5为本发明实施例2的曲酸与乙基麦芽酚共晶的粉末X-光绕射图谱；
[0035] 图6为本发明实施例2的曲酸与乙基麦芽酚共晶的TGA图；
[0036] 图7为本发明实施例2的曲酸与乙基麦芽酚共晶的DSC图；
[0037] 图8为本发明实施例2的曲酸与乙基麦芽酚共晶的红外光图谱；
[0038] 图9为本发明实施例3的曲酸与麦芽酚的共熔结晶的粉末X-光绕射图谱；
[0039] 图10为本发明实施例3的曲酸与麦芽酚的共熔结晶的TGA图；
[0040] 图11为本发明实施例3的曲酸与麦芽酚的共熔结晶的DSC图；
[0041] 图12为本发明实施例3的曲酸与麦芽酚的共熔结晶的红外光图谱；
[0042] 图13为本发明实施例4的曲酸与没食子酸丙酯的共熔结晶的粉末X-光绕射图谱；
[0043] 图14为本发明实施例4的曲酸与没食子酸丙酯的共熔结晶的TGA图；
[0044] 图15为本发明实施例4的曲酸与没食子酸丙酯的共熔结晶的DSC图；
[0045] 图16为本发明实施例4的曲酸与没食子酸丙酯的共熔结晶的红外光图谱；
[0046] 图17为本发明实施例5的曲酸与对羟基苯甲酸甲酯的共熔结晶的粉末X-光绕射图谱；
[0047] 图18为本发明实施例5的曲酸与对羟基苯甲酸甲酯的共熔结晶的TGA图；
[0048] 图19为本发明实施例5的曲酸与对羟基苯甲酸甲酯的共熔结晶的DSC图；
[0049] 图20为本发明实施例5的曲酸与对羟基苯甲酸甲酯的共熔结晶的红外光图谱。
具体实施方式
[0050] 为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文及后附图式是针对本发明实施方式与具体实施例提出说明性的描述；但此并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的功能以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成与所揭示具体实施例相同或均等的功能与步骤顺序。
[0051] 1.定义
[0052] 为便于说明，将说明书、实施方式与附随请求范围中会用到的特定名词集中在此一并说明。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。
[0053] 在不和上下文冲突的情况下，本说明书所用的单数名词(a,an,the)涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。在此处，「约」通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确说明，当可理解此处所用的所有数字范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例或反射角)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0054] 「共晶」(co-crystal)一词是指由二或多种分子共同组成的结晶质，会形成一种具有独特性质的独特结晶质结构。本发明所揭示的共晶是指由曲酸与一种并非是溶剂分子的共形物分子所共同形成的结晶质(crystalline)。依据本揭示内容的实施方式，用来形成共晶的共形物实例包含，但不限于，曲酸的衍生物(例如麦芽酚、乙基麦芽酚、5-羟基麦芽酚和异麦芽酚)；C4-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7单羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如柠檬酸和二乙烯三胺五醋酸)；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羟基呋喃酮(例如抗坏血酸和异抗坏血酸)；己酮糖(如塔格糖)；烟碱酰胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜；塔格糖；没食子酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯和糖精。依据一实例，该共晶共形物是麦芽酚，其与曲酸以1:1摩尔比形成共晶。依据另一实例，该共晶共形物是乙基麦芽酚，其与曲酸以1:2摩尔比形成共晶。
[0055] 「共熔结晶(eutectic crystal)」在此是指含有至少二或多种分子的结晶质，其在熔点温度与相对组成的图式上具有至少一个与均质固相相关的低点，此低点代表共熔点或共熔温度。本揭示内容的共熔结晶是指由曲酸与本文所述共形物所共同组成的结晶质结构。在一实例中，该共形物是麦芽酚，其与曲酸是以1:2摩尔比形成共熔结晶。在另一实例中，该共形物分子是没食子酸丙酯，其与曲酸是以1:2摩尔比形成共熔结晶。在另一实例中，该共形物分子是对羟基苯甲酸甲酯，其与曲酸是以1:2摩尔比形成共熔结晶。
[0056] 「治疗」(treating)一词包含部分或完全地防止、减缓、减轻、和/或管理一与神经精神疾病相关的症状、其之继发性疾病(secondary disorder)或状况。「治疗」一词在此指对表现出与神经精神疾病相关症状、该神经精神疾病的继发性疾病或状况、或潜在会发展出神经精神疾病的个体投予一种药学组合物(其包含依据本发明方法制备的共晶或共熔结晶)，以部分或完全地减少、减缓、改善所述神经精神疾病相关的症状、继发性疾病或状况，或是延缓所述神经精神疾病相关的症状、其之继发性疾病或状况发生、抑制其进程、减轻严重程度和/或减少发病次数。「治疗」一词在此指对表现出这类症状、疾病和/或状况的早期征象的个体投药，以降低其发展出与神经精神疾病相关的症状、继发性疾病或状况的风险。如果一或多个如本文所定义的症状或临床指标减少即代表治疗是「有效」的。或者，如果一症状、疾病或状况的进程减缓或暂停也代表治疗是「有效」的。
[0057] 「有效量」(effective amount)在此处是指一药物或一成分的用量足以产生如本文所定义的欲求的「有效治疗」。本文所指明的有效量会随各种因素而改变，例如所欲治疗的特定状况、患者的生理条件(如，患者体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗持续时间、目前疗法(如果有的话)的性质，以及所用的具体配方。「有效量」亦指一种治疗利益效果超越其毒性或有害影响的化合物或组合物的量。可将有效量表示成药物的总重量(譬如以克、毫克或微克为单位)或表示成药物重量与体重的比例(其单位为毫克/公斤(mg/kg))。本领域技术人员可依据动物模式的剂量来计算药物(如本揭示内容的共晶)的人体等效剂量(human equivalent dose,HED)。举例来说，本领域技术人员可依据美国食品药物管理局(US Food and Drug Administration,FDA)所公告的「估算成人健康志愿者在治疗的初始临床试验的最大安全起始剂量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)来估算人体使用的最高安全剂量。
[0058] 「个体」(subject)一词是指包含人类的动物，其可依据本发明方法而以本发明的共晶或共熔结晶进行治疗。除非特定指定一个性别，否则「个体」(subject)一词同时意指男性及女性，其可以是任何年龄，例如孩童或成人。
[0059] 本揭示内容提供了一种曲酸与与共形物(例如麦芽酚)所共同形成的共晶或是共熔结晶，其之制备方法，以及对一个体治疗或预防神经精神疾病的方法。
[0060] 可利用任何已知产生结晶的方法来制备本揭示内容的共晶或是共熔结晶，这些方法包括，但不限于，溶剂挥发法(solvent evaporation)、溶剂滴磨法(solvent drop griding)或浆料结晶法(slurry crystallization)。以下将说明该些方法的一些典型操作方式。
[0061] 已知有多种微生物可在有氧发酵过程中利用多种碳氢化合物来源制得本揭示内容的化合物，曲酸或称5-羟基-(2-羟甲基)-4-吡喃酮，其中又以批式浸没发酵法(batch submerged germentation)可产生最高产量和最高浓度的曲酸，且其整体产率最高(Mohamad et al.,Biotechnol Mol Biol Rev(2010)5(2):24-37.)。
[0062] 依据本文实施方式，可将曲酸与共形物组成的饱和溶液中的溶剂挥发，来形成曲酸结晶(可以是共晶或是共熔结晶)。详言之，先将曲酸与共形物加热到第一温度以形成一种熔融混合物，之后，于该熔融混合物中逐滴加入一种溶剂，直到该熔融混合物与所加入的溶剂一起变成澄清的溶液为止；接着，将形成的澄清溶液加热到第二温度，此第二温度高于前述第一温度，以减少澄清溶液中的溶剂量并帮助结晶沉淀；一旦开始形成结晶即停止加热；再透过任何适当的手段(如，过滤)收集所形成的结晶。
[0063] 依据较佳实施方式，先将曲酸与共形物加热到介于60-70℃的第一温度，例如约60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70℃以形成一种熔融混合物；较佳是加热到介于62-68℃，例如约62、63、64、65、66、67或68℃；最佳是加热到65℃。
[0064] 可添加到曲酸与共形物的熔融混合物中的溶剂实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或是二或多种选自前述溶剂实例的混合溶剂。依据一较佳实例，在曲酸与共形物的熔融混合物中逐滴加入甲醇，直到得出由曲酸、共形物及溶剂所组成的澄清溶液为止。再将所得的澄清溶液加热到介于70-80℃的第二温度，例如约70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80℃以减少其中的溶剂量。挥发溶剂有助于形成结晶。较佳是将所获得的澄清溶液加热到介于72-78℃的温度，例如约72、73、74、75、76、77或78℃；更佳是约75℃。当结晶开始成形时即停止加热。一旦停止加热，即可让溶液自然冷却至环境温度(即室温)以帮助形成结晶。可选择性加入晶种(seed crystal)，促进结晶。再利用过滤收集所形成的结晶。或者，选择性清洗所收集到的结晶并干燥之(如，烘箱干燥)。
[0065] 可用于本发明方法并与曲酸形成共晶或共熔结晶的共形物实例包括，但不限于，曲酸的衍生物(例如麦芽酚、乙基麦芽酚、5-羟基麦芽酚和异麦芽酚)；C4-6二羧酸(例如草酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、戊二酸、和己二酸；C2-7单羧酸(例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、山梨酸、和苯甲酸)；氨基酸(例如甘氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、和亮氨酸)；多元羧酸(例如柠檬酸和二乙烯三胺五醋酸)；多元醇(例如丁二醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、和赤藻糖醇)；二羟基呋喃酮(例如抗坏血酸和异抗坏血酸)；己酮糖(如塔格糖)；烟碱酰胺；乙酸苯汞；硫柳汞；纽甜；没食子酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯和糖精。依据一实例，该共形物是麦芽酚。依据另一实例，该共形物是乙基麦芽酚。
[0066] 在某些实施方式中，曲酸与共形物一起形成共晶。在其他实施方式中，曲酸与共形物一起形成共熔结晶。本发明的共晶或共熔结晶分别具有其独特的粉末X-光绕射图谱(XRD)，且共晶或共熔结晶各有特定2θ值。
[0067] 在一XRD图谱中，Imax表示于一结晶的XRD图谱中所测得的最强波峰的强度，而I表示每一波峰的强度。随着样本状态和测量条件的不同，所述粉末XRD图谱的2θ值会有约0.1°至0.2°的变异。由于粉末XRD图谱数据的特性，一般图谱对于鉴定结晶型式相当重要。再者，因相对强度可能会随着结晶生长方向、颗粒尺寸和/或测量条件而有些微变异，故，不应严格解释XRD图谱的强度值。
[0068] 曲酸与麦芽酚所形成的共晶的粉末XRD图谱于反射角2θ的特征波峰是由13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、
23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、
32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°所组成。详言之，此共晶具有如图1所示的粉末XRD图谱。
23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、
32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°所组成。详言之，此共晶具有如图1所示的粉末XRD图谱。
[0069] 曲酸与麦芽酚所形成共熔结晶的粉末XRD图谱于反射角2θ的特征波峰是由8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、
26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、
32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、
43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共晶具有如图5所示的粉末XRD图谱。
26.4、26.6、26.9、27.3、27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、
32.0、32.1、32.9、33.8、35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、
43.5、43.7、44.0、44.5、44.8、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共晶具有如图5所示的粉末XRD图谱。
[0070] 曲酸与麦芽酚所形成的共熔结晶的粉末XRD图谱于反射角2θ的特征波峰是由14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、
30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有如第9图所示的粉末XRD图谱。
30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有如第9图所示的粉末XRD图谱。
[0071] 曲酸与没食子酸丙酯所形成的共熔结晶的粉末XRD图谱于反射角2θ的特征波峰是由4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、
25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、
36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有实质如图13所示的粉末XRD图谱。
25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、
36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有实质如图13所示的粉末XRD图谱。
[0072] 曲酸与对羟基苯甲酸甲酯所形成的共熔结晶的粉末XRD图谱于反射角2θ的特征波峰是由8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、
25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、
31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、
36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、
43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有实质如图17所示的粉末XRD图谱。
25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、
31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、
36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、
43.6、44.1、44.6、44.9°±0.2°所组成。详言之，此共熔结晶具有实质如图17所示的粉末XRD图谱。
[0073] 本发明以高效能液相层析(high performance liquid chromatography,HPLC)或核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)来分析所制成的共晶或共熔结晶中的不纯物(impurity)。依据本揭示内容数个实施方式，于冷却和结晶步骤后，所述共晶或共熔结晶中的不纯物含量会降低。在较佳实施方式中，所述共晶或共熔结晶的不纯物含量小于3.0％；较佳为，小于1.0％；更佳为，小于0.5％。
[0074] 依据本揭示内容所得到的任一共晶或共熔结晶，可以作为医药品、保健食品(如营养组成物(nutracetical composition))或医药性食品中的活性化合物，以减缓与神经精神疾病相关的症状。
[0075] 在本揭示内容中，相较于使用非结晶的情况，使用共晶或共熔结晶具有处理和储存安定性等优势。因共晶或共熔结晶本身的结晶形式，使其容易处理，且能轻易地进行纯化和干燥；再者，所述共晶或共熔结晶具有较佳的储存安定性、吸湿性和纯度，因此能作为一医药品、保健食品或医药食品中的活性成分。
[0076] 可将本揭示内容任一共晶或共熔结晶个别与药学可接受载体组合而制成药学组合物。所述药学组合物可以多种剂型经由口服或肠胃外的途径投予一个体。肠胃外的途径包含，但不限于，静脉内、皮下、肌肉内、经皮、直肠内、经鼻、鞘内(intrathecal)和灌注等方式。
[0077] 本发明药学组合物适合经口服用的剂型包括，但不限于药片(tablet)、药丸(pills)、颗粒(granules)、粉末(powders)、溶液(solutions)、悬浮液(suspensions)、糖浆(syrups)或胶囊(capsules)。于制备药片、药丸、颗粒或粉末剂型时，可以常规技术组合药学可接受载体(如，赋形剂、粘合剂或崩解剂等)后制成。于制备溶液、悬浮液或糖浆剂型时，可以常规技术组合使用甘油酯、醇、水或植物油等而制成。于制备胶囊剂型时，可将利用上述方法制备而成的颗粒、粉末或溶液填充至一明胶胶囊中而制成。于肠胃外途径施用时，例如，经由静脉内、皮下或肌肉内等途径时，可利用注射方式来施用。于制备注射剂型时，可将本揭示内容的结晶溶于水溶性溶液(如，生理食盐水、生物可分解及/或生物可兼容的共聚物溶液)或者是溶于由有机酯类所组成的非水溶性溶液(如，丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)或植物油。在穿皮施用时，则可使用譬如软膏或乳霜等剂型。举例而言，将本揭示内容的结晶与脂类或油类等混合以制成软膏；或者是，将本揭示内容的结晶与乳化剂混合以制成乳霜。于直肠途径施用时，适当的剂型为利用明胶软胶囊所制成的栓剂。在穿皮给药时，亦可将其制成液体或粉状配方。于液体配方中，以水、盐溶液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等作为基质；所述液体配方亦可包含表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增粘剂。于粉末配方中，其可包含吸水性材料，例如，水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纤维素低烷基酯(cellulose low-alkyl esters)、聚乙二醇聚乙烯氢吡咯酮(polyethylene glycol polyvinyl pyrrolidone)、淀粉酶等；以及非吸水性材料，例如，纤维素、淀粉、树胶(gums)或交联聚合物(cross-linked polymers)。再者，所述粉末配方中可添加抗氧化剂、增色剂、防腐剂。所述液体或粉末配方可利用喷雾设备施用。在经由鼻子或口部吸入给药时，可利用一吸入气雾喷雾器(inhalant aerosol spray)使个体吸入含有本揭示内容结晶和一般可用于这个用途的药学可接受赋形剂的溶液或悬浮液。另外，可以利用吸入器来施用本揭示内容的结晶的粉末剂型，使含本揭示内容的结晶的粉末，能直接接触个体肺部。在上述剂型中，视实际使用状况，可添加适当的药学可接受载体，例如，等渗剂(isotonic agents)、防腐剂、分散剂或稳定剂。再者，若有需要，这些剂型可经由过滤或借由热处理或放射线照射，使这些制剂达到无菌程度。
[0078] 本揭示内容的共晶或共熔结晶可与适当载体组合成保健食品，并以多种剂型由口服或肠胃外的途径投予至一个体上。依据某些实施方式，该保健食品是能够营养人类或动物的液体和/或半固体形式，以改善基本行为功能、过动、焦虑、忧郁、感觉运动阀控、疼痛阀值、记忆和/或认知功能，或帮助治疗上述任一疾病(例如，CNS疾病(包括在此所指出的疾病))。
[0079] 保健食品可以是食品形式(例如茶饮、果汁、汽水、咖啡、牛奶、胶冻、饼干、谷物、巧克力、点心棒、草药萃取物、乳制品(例如冰淇淋及酸奶))、食物/膳食补充品或营养制剂。本揭示内容的保健食品可包含本揭示内容的曲酸共晶或共熔结晶，以及至少一种可食用的载体(其赋予本发明产品中的曲酸一或多种效益)。可食用载体实例包含，淀粉、环糊精(cyclodextrin)、麦芽糊精(maltodextrin)、甲基纤维素(methylcellulose)、碳甲氧基纤维素(carbonmethoxy cellulose)、黄原胶(xanthan gum)及其水性溶液。如本发明所属技术领域具有通常知识者所知，其他载体实例包含溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂及抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、结合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染剂等相关材料及其组合。在某些实施例中，本揭示内容所述的保健食品可更包含神经保护食品，例如鱼油、亚麻仁油和/或苯甲酸盐。
[0080] 在某些实施例中，该保健食品是一营养组合物，其是指该组合物包含源自食物来源的成分，可提供食物基本营养价值以外的额外健康效益，以及包含本揭示内容药学组合物成分(例如本揭示内容所述的曲酸共晶或共熔结晶)，以改善与神经精神疾病相关的症状。所述营养组合物可更包含其他成分及补充剂，借以促进健康和/或增加曲酸的稳定度及生物活性。营养组合物可提供快速和/或短期性的作用，亦可以辅助达成长期健康为目的，例如改善个体(例如罹患或有罹患与DAAO相关疾病(例如CNS疾病)的风险的人类个体)的基本行为功能、过动、焦虑、忧郁、感觉运动阀控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能。营养组合物可以是膳食补充剂，据此，膳食补充剂可包含其他营养物质，例如维生素、矿物质或氨基酸。营养组合物亦可是饮品或食物产品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力及营养棒。若有需要，可于营养组合物中加入诸如山梨糖醇(sorbitol)、麦芽糖醇
(maltitol)、氢化葡萄糖浆(hydrogenated glucose syrup)、氢化淀粉水解物
(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖浆(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果胶(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味剂。本揭示内容所述的营养组合物也可制备为溶液形式。举例来说，可将营养组合物配制于介质中，例如缓冲液、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或霜剂。在某些实施例中，是将制剂配制到水溶液中，其中该水溶液可非必要地包含一非水溶液的共溶剂，例如酒精。亦可将营养组合物制备为粉末、糊剂、胶冻、胶囊或锭剂等形式。乳糖及玉米淀粉为制备胶囊时常见的稀释剂，亦为制备锭剂时常见的载体。制备锭剂时也常会加入硬脂酸镁(magnesium stearate)之类的润滑剂。在某些实施例中，可将保健食品产物配制为液体形式，且一或多种可食用的载体可以是溶剂或分散介质，其包含，但不限于，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如三酸甘油酯、植物油或微脂体)或其组合。举例来说，可借由使用卵磷脂等包衣、借由分散于液体多元醇或脂质等载体来维持特定的颗粒大小、借由使用羟丙基纤维素等表面活性剂、或是其组合等方式来维持液体形式的保健食品的流动性。在许多例子中，较佳是使用包含等渗剂(如，糖、氯化钠或其组合)之类物质。用以口服的液体剂型可以是，举例来说，溶液、糖浆或悬浮液，或是可将其配制为使用前以水或其他适合的载体重组的干燥产物。在一实施方式中，可将液体制剂配制为以果汁投予的剂型。可以公知方法及药学上可接受的添加物来配制液体制剂，其中该添加物可以是悬浮剂(举例来说，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(举例来说，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(举例来说，杏仁油、油酯、乙醇或经分馏的植物油)，以及防腐剂(举例来说，对羟苯甲酸甲酯或丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。所述保健食品可更包含一或更多种第二治疗药剂(包括在此揭示的治疗药剂)。
(maltitol)、氢化葡萄糖浆(hydrogenated glucose syrup)、氢化淀粉水解物
(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖浆(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果胶(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味剂。本揭示内容所述的营养组合物也可制备为溶液形式。举例来说，可将营养组合物配制于介质中，例如缓冲液、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或霜剂。在某些实施例中，是将制剂配制到水溶液中，其中该水溶液可非必要地包含一非水溶液的共溶剂，例如酒精。亦可将营养组合物制备为粉末、糊剂、胶冻、胶囊或锭剂等形式。乳糖及玉米淀粉为制备胶囊时常见的稀释剂，亦为制备锭剂时常见的载体。制备锭剂时也常会加入硬脂酸镁(magnesium stearate)之类的润滑剂。在某些实施例中，可将保健食品产物配制为液体形式，且一或多种可食用的载体可以是溶剂或分散介质，其包含，但不限于，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如三酸甘油酯、植物油或微脂体)或其组合。举例来说，可借由使用卵磷脂等包衣、借由分散于液体多元醇或脂质等载体来维持特定的颗粒大小、借由使用羟丙基纤维素等表面活性剂、或是其组合等方式来维持液体形式的保健食品的流动性。在许多例子中，较佳是使用包含等渗剂(如，糖、氯化钠或其组合)之类物质。用以口服的液体剂型可以是，举例来说，溶液、糖浆或悬浮液，或是可将其配制为使用前以水或其他适合的载体重组的干燥产物。在一实施方式中，可将液体制剂配制为以果汁投予的剂型。可以公知方法及药学上可接受的添加物来配制液体制剂，其中该添加物可以是悬浮剂(举例来说，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(举例来说，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(举例来说，杏仁油、油酯、乙醇或经分馏的植物油)，以及防腐剂(举例来说，对羟苯甲酸甲酯或丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。所述保健食品可更包含一或更多种第二治疗药剂(包括在此揭示的治疗药剂)。
[0081] 本揭示内容的共晶或共熔结晶可与适当载体组合成医药食品，并以口服或肠胃道的途径投予至一个体上，以改善该个体的基本行为功能、过动、焦虑、忧郁、感觉运动阀控、疼痛阀值、记忆和/或认知功能，及/或治疗上述任一疾病(例如，CNS疾病)。所述医药食品通常可在医护人员监控下针对标的疾病(例如本揭示内容所述的疾病)进行饮食管理。在某些情况下，该医药食品产物组合物是针对亟需治疗的病患(例如罹患疾病的人类病患，或需要产品作为主要活性剂、借由特定饮食管理来减缓疾病或病状的人类个体)所特别配制及加工(相对于天然状态下使用的天然食物)的组合物。在某些实施例中，本揭示内容所述的医疗食品组合物不是可经由医护人员简单推荐即可作为管理症状或减少罹患疾病或病症风险的整体饮食一部分的组合物。
[0082] 本文所述医药食品包含曲酸共晶或共熔结晶，以及至少一种载体(例如本揭示内容所述的这些载体)，其可以是如本文所示的液态溶液、粉末、条棒、薄片或悬浮液(悬浮于一适当的液体或乳化液中)。该至少一载体可以是天然或合成(非天然)的载体，可赋予组合物中的曲酸一或多种效益，例如，稳定度、生物可利用性和/或生物活性。可利用本揭示内容所述的任一种载体来制备本发明医疗食品组合物。在某些实施方式中，医疗食品组合物更包含一或多种额外添加的成分，其包括，但不限于，天然香料、人造香料、主要微量及超威量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可将医疗食品组合物置于适当的容器中，其可更包含至少一种额外的治疗药剂(例如本揭示内容所述的治疗药剂)。
[0083] 因此，本发明组合物可用来制备一种药品、保健食品或医药食品以减缓一神经精神疾病的症状，所述药品、保健食品或医药食品包含一有效量的本发明曲酸共晶或共熔结晶。所述神经精神疾病的实例可为精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
[0084] 依据本发明另一特点，提供一种用来治疗或预防一个体的神经精神疾病的方法。所述方法包含对罹患或疑似罹患神经精神疾病的个体投予一有效量的本文揭示的共晶或共熔结晶。适合以本发明方法治疗的神经精神疾病的实例可为精神分裂症、焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、疼痛、阿兹海默症、失智症、轻度认知障碍、自闭症、亚斯伯格症、忧郁症、注意力不足过动症、强迫症、儿童学习障碍、封闭型头部损伤、经前症候群、或躁郁症。
[0085] 能用以治疗上述任一疾病的本文揭示的共晶或共熔结晶的有效量，会随着不同的施用途径或接受治疗个体的病症、年龄、性别或体重而改变。一般而言，适用于口服剂型的有效量为约1-500毫克/公斤/天；较佳为约10-300毫克/公斤/天。于静脉内、肌肉内、皮下、经皮、经鼻、经直肠或吸入等剂型的施用时，有效量为约0.1-100毫克/公斤/天；较佳为约0.3-30毫克/公斤/天。
[0086] 下文提出多个实验例来说明本发明的某些方式，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明，但本发明的范畴并不仅限于所揭示的实验例。
[0087] 实施例
[0088] 材料与方法
[0089] 材料曲酸是购自Alfa Aesar，形成共晶用的共形物(包括麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯甲酸甲酯、没食子酸丙酯)则是购自Acros和/或Sigma Aldrich公司。
[0090] 结晶利用冷却饱和溶液的方式来进行结晶。依照指定的摩尔比(如1:1或2:1)混合曲酸与共晶或共熔结晶的共形物(例如，麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯甲酸甲酯或没食子酸丙酯)，并将混合物于水浴中于60-65℃加热，接着逐滴加入溶剂(如甲醇或乙醇)至加热的混合物中，直到所有的粉末都溶解为止。一面搅拌，一面将混合物于稍高温度约70-75℃再次加热，待结晶开始形成时，即停止搅拌与加热。让溶液冷却至室温，过滤收集结晶，以母液清洗结晶，接着于室温或稍高温度(如60℃)的烘箱内干燥隔夜。
[0091] 热重量分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)
[0092] 利用Pyris 1 TGA(Perkin Elmer)，于50℃/700℃之间来测量TGA，加热速度为每分钟10℃。
[0093] 示差扫描热分析(Differential Scanning Calorimetry,DSC)
[0094] 以DSC方法于50℃/450℃之间测量结晶的熔点，加热速度为每分钟10℃，观察吸热峰(endotherm peak)的存在与否。
[0095] 粉末X-光绕射分析。以D8 ADVANCE(Bruker AXS Gmbh,Germany)来得到X-光绕射图谱。利用连续模式由4-45°(2θ)用40kV及40mA的Cu Kα射线在扫描台上以0.02°的步阶来扫描样品。以0.2毫米的发散狭缝及0.02毫米的气体散射屏幕来产生入射光束路径。利用镍过滤器来得到绕射光束。以Lynxeye(2.5)检测器(Bruker AXS)来检测结果。
[0096] 核磁共振(NMR)。以Bruker Fourier 400(Bruker)于25℃利用氘代甲醇(d-methanol)等氘化溶剂进行1H核磁共振(nuclear magnetic resonance,1H-NMR)分析。
[0097] 红外光(IR)分析。以Spectrum 100 FT-IR Spectrometer(Perkin Elmer)利用KBr pellet法进行红外线(Infrared,IR)分析。
[0098] 实施例1：曲酸：麦芽酚(1:1)共晶的制备与分析
[0099] 于65℃下，在内含曲酸(5.0公克，35.2毫摩尔)及麦芽酚(4.4公克，35.2毫摩尔)的混合物中，加入甲醇(60毫升)，直到所有粉末皆完全溶解为止。将混合物加热到75℃，利用挥发移除甲醇，使结晶开始形成。继续挥发溶剂(即甲醇)，直到其体积减少到约40毫升左右。过滤并收集结晶，并于室温下真空干燥24小时，可制得6.6公克的曲酸：麦芽酚为1:1的共晶。
[0100] 对所得共晶进行1H-NMR、粉末X-光绕射、热重量分析及IR分析，结果分别示于第1-4图。NMR结果确认曲酸及麦芽酚的摩尔比是1:1。
[0101] 该共晶的粉末X-光绕射图谱于2θ(°)的特征波峰为13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、
27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、
35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°。
27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、
35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°。
[0102] 1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ7.95(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),2.34(s,3H).
[0103] 实施例2：曲酸：乙基麦芽酚(2:1)共晶的制备与分析
[0104] 于65℃下，在内含曲酸(5.0公克，35.2毫摩尔)及乙基麦芽酚(4.9公克，35.2毫摩尔)的混合物中，加入甲醇(80毫升)，直到所有粉末皆完全溶解为止。将混合物加热到75℃，利用挥发移除甲醇，使结晶开始形成。继续挥发溶剂(即甲醇)，直到其体积减少到约50毫升左右。过滤并收集结晶，并于室温下真空干燥24小时，可制得6.1公克的曲酸：乙基麦芽酚的共晶。
[0105] 对所得共晶进行1H-NMR、粉末X-光绕射、热重量分析及IR分析，结果分别示于第5-8图。NMR结果确认曲酸及乙基麦芽酚的摩尔比是2:1。
[0106] 该共晶的粉末X-光绕射图谱于2θ(°)的特征波峰为8.6、8.8、13.4、13.6、14.2、15.6、17.7、18.4、19.2、21.6、22.0、23.0、23.2、23.5、24.7、25.3、26.4、26.6、26.9、27.3、
27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、
35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、
44.8、44.9°。
27.6、28.5、28.6、29.0、29.7、29.9、30.1、30.5、30.6、31.0、31.9、32.0、32.1、32.9、33.8、
35.8、36.2、37.3、39.1、39.2、39.9、40.8、41.6、42.7、42.8、42.9、43.5、43.7、44.0、44.5、
44.8、44.9°。
[0107] 1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,2H),6.50(s,2H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,4H),2.76(q,J＝8.0Hz,2H),1.24(t,J＝8.0Hz,3H).
[0108] 实施例3：曲酸：麦芽酚(2:1)共熔结晶的制备与分析
[0109] 于65℃下，在内含曲酸(11.3公克，79.4毫摩尔)及麦芽酚(5.0公克，39.7毫摩尔)的混合物中，加入甲醇(70毫升)，直到所有粉末皆完全溶解为止。将混合物加热到75℃，利用挥发移除甲醇，使结晶开始形成。继续挥发溶剂(即甲醇)，直到其体积减少到约50毫升左右。过滤并收集结晶，并于室温下真空干燥24小时，可制得3.7公克的曲酸：麦芽酚的共熔结晶。
[0110] 对所得共熔共晶进行1H-NMR、粉末X-光绕射、热重量分析及IR分析，结果分别示于第9-12图。NMR结果确认曲酸及麦芽酚的摩尔比是2:1。
[0111] 该共晶的粉末X-光绕射图谱于2θ(°)的特征波峰为14.0、14.2、14.7、19.3、21.0、21.5、22.0、23.8、25.3、26.7、27.0、27.5、27.6、28.5、29.1、30.4、31.1、35.6、35.7、36.2、
37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9。
37.4、39.1、39.2、39.6、41.4、41.7、42.8、44.8、44.9。
[0112] 1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ7.95(s,2H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.50(s,2H),6.39(d,J＝4.0Hz,1H),4.41(s,4H),2.34(s,3H).
[0113] 实施例4：曲酸：没食子酸丙酯(2:1)共熔结晶的制备与分析
[0114] 于65℃下，在内含曲酸(5.0公克，35.2毫摩尔)及没食子酸丙酯(7.5公克，35.2毫摩尔)的混合物中，加入甲醇(70毫升)，直到所有粉末皆完全溶解为止。将混合物加热到75℃，利用挥发移除甲醇，使结晶开始形成。继续挥发溶剂(即甲醇)，直到其体积减少到约50毫升左右。过滤并收集结晶，并于室温下真空干燥24小时，可制得4.6公克的曲酸：没食子酸丙酯的共熔结晶。
[0115] 对所得共熔结晶进行1H-NMR、粉末X-光绕射、热重量分析及IR分析，结果分别示于第13-16图。NMR结果确认曲酸及没食子酸丙酯的摩尔比是2:1。
[0116] 该共晶的粉末X-光绕射图谱于2θ(°)的特征波峰为4.3、5.1、5.6、7.7、10.2、10.5、11.0、11.8、13.5、14.2、14.8、15.6、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、17.4、17.8、18.6、19.3、
20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、
30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、
39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8。
20.4、20.7、21.6、21.9、22.6、23.2、23.5、23.8、25.3、25.9、26.3、26.7、27.5、28.5、29.2、
30.0、30.4、31.0、31.3、32.1、33.2、33.8、35.0、35.7、36.2、37.4、37.7、38.3、38.8、39.1、
39.8、41.6、42.7、42.8、43.6、44.8。
[0117] 1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ7.95(s,2H),7.05(s,2H),6.50(s,2H),4.41(s,4H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),1.76(sext,J＝8.0Hz,2H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H).
[0118] 实施例5：曲酸：对羟基苯甲酸甲酯(2:1)共熔结晶的制备与分析
[0119] 于65℃下，在内含曲酸(5.0公克，35.2毫摩尔)及对羟基苯甲酸甲酯(5.4公克，35.2毫摩尔)的混合物中，加入甲醇(80毫升)，直到所有粉末皆完全溶解为止。将混合物加热到75℃，利用挥发移除甲醇，使结晶开始形成。继续挥发溶剂(即甲醇)，直到其体积减少到约50毫升左右。过滤并收集结晶，并于室温下真空干燥24小时，可制得4.4公克的曲酸：对羟基苯甲酸甲酯的共熔结晶。
[0120] 对所得共熔结晶进行1H-NMR、粉末X-光绕射、热重量分析及IR分析，结果分别示于第17-20图。NMR结果确认曲酸及对羟基苯甲酸甲酯的摩尔比是2:1。
[0121] 该共晶的粉末X-光绕射图谱于2θ(°)的特征波峰为8.9、9.1、9.6、10.0、11.6、13.7、14.1、14.2、15.1、15.3、15.5、16.6、16.9、17.1、17.4、17.9、18.3、18.5、18.6、19.0、
19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、
27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、
33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、
39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9。
19.1、19.3、20.1、21.0、21.6、22.0、22.9、23.9、25.0、25.1、25.3、25.6、26.0、26.2、26.7、
27.6、27.8、28.5、29.2、29.5、29.8、30.5、30.8、30.9、31.0、31.9、32.0、32.2、32.3、33.2、
33.3、33.9、35.0、35.5、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.4、36.9、37.5、37.9、38.8、38.9、
39.2、39.9、41.6、42.4、42.6、42.7、42.8、43.1、43.5、43.6、44.1、44.6、44.9。
[0122] 1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ7.95(s,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,2H),4.41(s,4H),3.84(s,3H).
[0123] 虽然上文实施方式中揭示了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中具有通常知识者，仍可对其进行各种更动与修饰，因此上述说明书、实施例和数据仅是作为本发明例示性实施方式的结构和应用的完整说明，虽然前文已借由一定的精准程度说明、或是引用一或多个实施方式来说明本发明的各种实施方式，但本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰。
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