选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(下文称为SSRI)在治疗抑郁、某 种形式的焦虑和社交恐惧症时已成为首选疗法，因为其与经典三环 抗抑郁药相比具有效性、良好的耐受性以及良好的安全概况。
然而，对抑郁的临床研究表明对SSRI无反应的相当多，最高达30％。 另外，在抗抑郁治疗中常常被忽视的因素是依从性，而该因素对驱 动患者继续药物疗法具有相当深刻的影响。
首先，SSRI的疗效迟缓。有时，在治疗的第一周症状甚至恶化。 第二，所有SSRI都普遍存在性功能障碍的副作用。不提到这些问题， 则抑郁和焦虑的药物疗法不可能产生真正进展。
为了应付无反应，精神病学家有时使用增强策略。抗抑郁疗法 的增强可通过共同给予情绪稳定剂如碳酸锂或三碘甲状腺原氨酸或 使用电休克来完成。
已在多个研究中评价了联合给予抑制5-羟色胺再摄取的化合物 和5-HT1A受体拮抗剂的效果(Innis等，Eur.J.Pharmacol.1987，143， 1095-204，Gartside Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070，Blier等， Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中，发现 5-HT1A受体拮抗剂会消除对5-羟色胺再摄取抑制剂引起的5-HT神经 传递的启动阻碍，并因此产生5-HT传送的迅速提高和治疗作用的快 速开始。
已提交的某些专利申请包括5-HT1A受体拮抗剂和5-羟色胺再摄 取抑制剂的组合在治疗抑郁中的用途(参见例如EP-A2-687472和EP- A2-714663)。
另一种增加末梢5-HT的方法是通过阻断5-HT1B自身受体。大 鼠中的微量透析实验确实表明，通过西酞普兰增加海马5-HT被实验 性5-HT1B受体拮抗剂GMC 2-29加强。
已提交了某些包括SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合 的专利申请(WO 97/28141，WO 96/03400，EPA-701819和WO 99/13877)。
过去已发现，5-羟色胺再摄取抑制剂与具有5-HT2C拮抗作用或 反向激动作用的化合物组合(在5-HT2C受体具有相反作用的化合 物)，使微量透析实验测定的末梢区域5-HT水平大大增加(WO 01/41701)。这意味临床中抗抑郁作用的迅速开始和5-羟色胺再摄取 抑制剂(SRI)的治疗效果的增加或强化。
在化合物例如度洛西汀(Wong，度洛西汀(LY-248686)：an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate，Expert Opinion on Investigational Drugs，1998，7，10， 1691-1699)和文拉法辛(Khan-A等，Venlafaxine in depressed outpatients，Psychopharmacology Bulletin 7，1991，27，141-144)的临 床研究中考察了5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制对抑 郁的联合效应。
本发明提供为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物。某些化合物也 具有5-羟色胺再摄取抑制和5-HT2C受体调节的联合效应，这根据 WO01/41701意味抗抑郁作用的迅速开始。此外，某些化合物具有5- 羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制的联合效应。基本上， 本发明化合物适合用于治疗情感障碍，例如抑郁、包括广泛性焦虑 障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐 慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧。
发明概述
本发明提供通式I的化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义如下。
本发明提供用作药物的上述化合物。
本发明提供的药物组合物包含上述化合物或其药物可接受的酸 加成盐以及至少一种药物可接受的载体或稀释剂。
本发明提供上述化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备治疗 情感障碍的药物上的用途，所述情感障碍例如抑郁、包括广泛性焦 虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、 恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧。
本发明提供一种治疗包括人的活动物体内的情感障碍例如抑 郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧 张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广 场恐惧的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药 物可接受的酸加成盐。
取代基的定义
卤素指氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
术语C1-6烷基是指包含有1-6个碳原子的支链或无支链烷基， 包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲 基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2-6个碳原子，分别包 括一个双键和一个三键的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁 烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)硫基、羟基-C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、NRzRw-C1-6-烷(烯/ 炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基 是指其中C1-6-烷(烯/炔)基定义如上的基团。卤代表示卤素取代。 NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基是指基团

术语C3-8环烷基是指具有3-8个C原子的单环或双环碳环，包 括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语C3-8环烯基是指具有3-8个C原子并包括一个双键的单环 或双环碳环。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷 (烯/炔)基如上所定义。
本文所用术语任选含有一个其它杂原子，例如N、O或S的3-7 元环，是指环体系例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪 基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯 基或吡唑基，所有这些可被选自以下的基团进一步取代：C1-6-烷(烯/ 炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔) 基。
发明详述
本发明涉及的4-(2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶衍生物为5-羟 色胺再摄取抑制剂，并因此对治疗例如抑郁和焦虑等有效。大多数 受试化合物具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制的联 合效应，如在实施例部分所述试验中测定的。
因此本发明涉及由通式I表示的化合物或其盐：

其中
R1、R2、R3、R4、R5独立选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和 RY独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中 Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一 个其它杂原子的3-7元环；或
R2和R3一起形成与苯环稠合的选自的杂环；且R1、R4、 R5如上所定义；
R6、R7、R8、R9独立选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯 /炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1- 6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和Ry独立 选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz 和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一 个其它杂原子的3-7元环；
条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一个不是 氢；条件还有当R3为甲基或甲氧基时，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、 R9中至少一个不是氢。
在式I化合物的一个实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基- C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或 NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和 Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔) 基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原 子的3-7元环。在式I化合物的另一实施方案中，R1选自氢、卤素、 氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R1为NRxRy，其中Rx和Ry独 立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。 另一实施方案中，R1为NRxRy，其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基， 其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另 一实施方案中，R1为NRxRy，其中Rx和Ry与连接它们的氮一起形成 任选含有一个其它杂原子的3-7元环，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1- 氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮 杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或多个选自以下的 基团取代：C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯 /炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基 -甲基、甲基。典型地，R1选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧 基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6-烷基；NRxRy，其中Rx和RY独立选自氢、 C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy，其中Ry选自氢或C1-6-烷基，且Rx为 NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢或C1-6-烷基；1-吗 啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、 1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个 或两个选自以下的基团取代：羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6- 烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。 为进一步说明而非限制本发明，R1的一个实施方案为氢；R1的另一 实施方案为C1-6-烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；R1的又一实施方 案为卤素，例如氟、溴或氯；R1的又一实施方案为C1-6-烷氧基，例 如甲氧基；R1的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一个实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基。典型地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、 C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R2的 一个实施方案为氢；R2的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基； R2的又一实施方案为卤素，例如氟、溴或氯；R2的又一实施方案为 C1-6-烷基，例如甲基；R2的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基。典型地，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、 C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R3的 一个实施方案为氢；R3的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基、乙 基或叔丁基；R3的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R3的 又一实施方案为卤素，例如氯、溴或氟；R3的另一实施方案为C1-6- 烷硫基，例如甲硫基；R3的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3； R3的另一实施方案为卤代-C1-6-烷氧基，例如三氟甲氧基。
在式I化合物的又一个实施方案中，R2和R3一起形成与苯环稠 合的选自的杂环。
在式I化合物的又一个实施方案中，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基。典型地，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、 C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R4的 一个实施方案为氢；R4的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基； R4的另一实施方案为卤素，例如氟、溴或氯；R4的另一实施方案为 C1-6-烷基，例如甲基；R4的另一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一个实施方案中，R5选自氢、卤素、氰基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基- C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或 NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和 Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔) 基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原 子的3-7元环。在式I化合物的又一个实施方案中，R5选自氢、卤 素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、 卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。在又一实施方案中，R5为NRxRy，其中Rx和 Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/ 炔)基。在又一实施方案中，R5为NRxRy，其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯 /炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基 或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰 基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基。在又一实施方案中，R5为NRxRy其中Rx和RY与连接它们的氮 一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环，例如1-吗啉基、1-哌 啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷 基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或多个选 自以下的基团取代：C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或两个选自羟基、羟基- C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟 基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R5选自氢；卤素；氰基；C1-6烷 基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6-烷基；NRxRy其中Rx和RY 独立选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy，其中Ry选自氢或C1-6-烷基， Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢或C1-6-烷基； 1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪 唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选 被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧 基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、 甲基。为进一步说明而非限制本发明，R5的一个实施方案为氢；R5 的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；R5的又一 实施方案为卤素，例如氯、溴或氟；R5的又一实施方案为C1-6-烷氧 基，例如甲氧基；R5的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一个实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-6-烷(烯 /炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R6选自氢、卤素、C1-6-烷基、 卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R6的一个实施方案 为氢；R6的另一实施方案为卤素，例如氟。
在式I化合物的又一个实施方案中，R7选自氢、卤素、C1-6-烷(烯 /炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R7选自氢、卤素、C1-6-烷基、 卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R7的一个实施方案 为氢；R7的另一实施方案为卤素，例如氟。
在式I化合物的又一个实施方案中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯 /炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、 C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选 自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一 个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基 或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起 形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；在式I化合物的另一实施 方案中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或 Rx和Ry，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯 /炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施 方案中，R8为NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R8为NRxRy， 其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且 Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基 或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R8为NRxRy， 其中Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3- 7元环，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高 哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑 基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代：C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例 如一或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷 基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R8选 自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6- 烷基；NRxRy，其中Rx和RY独立选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy， 其中Ry选自氢或C1-6-烷基，Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz 和Rw独立选自氢或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、 1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1- 吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或两个选自以下的基团取代的： 羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或 两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。为进一步说明而非限制本发明， R8的一个实施方案为氢；R8的另一实施方案为卤素，例如氟或溴；R8 的又一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R8的又一实施方案为卤代- C1-6-烷基，例如CF3。R8的另一实施方案为NRxRy，其中Rx为氢，Ry 为C1-6-烷基，例如甲基。
在式I化合物的又一个实施方案中，R9选自氢、卤素、C1-6-烷(烯 /炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R9选自氢、卤素、C1-6-烷基、 卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R9的一个实施方案 为氢。
典型地，式I化合物在苯环上具有至少一个选自R1-R9任一种的 不为氢的取代基，例如在苯环上有1、2、3或4个选自R1-R9任一种 的不为氢的取代基；其余取代基为氢。因此，在又一实施方案中1 个选自R1-R9任一种的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个中， 例如1个取代基选自R1-R5或该取代基选自R6-R9。在又一实施方案 中2个选自R1-R9的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个中，例 如1个取代基选自R1-R5，另一取代基选自R6-R9或两个取代基都选 自R1-R5；此时R2和R3可一起形成以上定义的杂环。在又一实施方 案中，3个选自R1-R9的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个 中，例如2个取代基选自R1-R5，且最后的取代基选自R6-R9。在每 个实施方案中，如所述其余取代基为氢。为进一步说明而非限制本 发明，下文概述了一些典型实施方案。
因此，在式I化合物的又一个实施方案中存在一个取代基，该 取代基为以上定义的不为氢的R2。在式I化合物的又一个实施方案 中存在一个取代基，该取代基为以上定义的不为氢的R3。在式I化 合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R3和R8，其中R3和 R8如以上定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的 两个取代基为R3和R6，其中R3和R6如上所定义但不为氢。在式I 化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R3和R7，其中R3 和R7如上所定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存 在的两个取代基为R1和R3，其中R1和R3如上所定义但不为氢。在 式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R2和R3，其 中R2和R3如上所定义但不为氢，此时R2和R3可一起形成如上所定 义的杂环。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的三个取代基为 R1、R3和R8，其中R1、R3和R8如上所定义但不为氢。在每个实施 方案中，如上所述其余的取代基为氢。
在式I化合物的又一个实施方案中，所述化合物选自
1. 4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
2. 4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
3. 4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4. 4-(5-甲基-2-对甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
5. 4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
6. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
7. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
8. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
9. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
10. 4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
11. 4-[4-氟-2-(对甲苯基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
12. 4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
13. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
14. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
15. 4-(2-对甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
16. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
17. 4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
18. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
19. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
20. 4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
21. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
22. 4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
23. 4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
24. 4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
25. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
26. 4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
27. 4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
28. 4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
29. 4-(2-邻甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
30. 4-[2-(4-氯-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
31. 4-[2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
32. 4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
33. 4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
34. 4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
35. 4-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
36. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
37. 4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
38. 4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
39. 4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
40. 4-(5-氟-2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
41. 4-[5-氟-2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
42. 4-(2-间甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
43. 4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
44. 4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
45. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
46. 4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
47. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
48. 4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
49. 4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
50. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
51. 4-[2-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
52. 4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
53. 4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
54. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
55. 4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
56. 4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
57. 4-[2-(2-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
58. 4-[2-(4-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
59. 4-(5-甲基-2-邻甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
60. 4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
61. 4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
62. 4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
63. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
64. 4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
65. 4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
66. 4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
67. 4-[2-(4-溴-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
68. 4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
69. 4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
70. 4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
71. 4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
72. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
73. 4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
74. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
75. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
76. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
77. 4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
78. 4-[5-甲基-2-(3-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
79. 4-[2-(2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
80. 4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
81. 4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
82. 4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
83. 4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
84. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
85. 4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，
86. 4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
87. 4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
88. 4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
89. 4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
90. 4-[2-(3-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
91. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
92. 4-[2-(3-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
93. 4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
94. 4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
95. 4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
96. 4-[2-(2-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
97. 4-[2-(4-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
98. 4-[2-(2-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
99. 4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
100. 4-[2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
101. 4-[2-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
102. 4-[2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
103. 4-[2-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
104. 4-[2-(4-甲硫基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
105. 4-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
106. 4-[2-(2，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
107. 4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
108. 4-[2-(3，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
109. 4-[2-(3-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
110. 4-[2-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
111. 4-[5-甲氨基-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
112. 4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
113. 4-(5-氟-2-邻甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
114. 4-(5-氟-2-对甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
115. 4-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四 氢吡啶，
116. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
117. 4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
118. 4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
119. 4-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡 啶，
120. 4-[5-氟-2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
121. 4-(5-氟-2-间甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
122. 4-[5-氟-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
123. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
124. 4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
125. 4-[4-氟-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
126. 4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
127. 4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
128. 4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
129. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
或其药物可接受盐。认为每个这些化合物都是具体的实施方案，并 且可单独要求保护。
如上所述，大多数试验化合物具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲 肾上腺素摄取抑制的联合效应，然而在本发明试验中有少数几个选 自以下的化合物表现出5-羟色胺再摄取抑制效应，而不表现出去甲 肾上腺素摄取抑制效应：
4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶。
本发明也包含本发明化合物的盐，典型为药物可接受的盐。这 种盐包括药物可接受的酸加成盐、药物可接受的金属盐、铵盐和烷 基化铵盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。
合适的无机酸的代表性实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷 酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性的实例包括 甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬 酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、 丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺 酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙 烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二 胺四乙酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 乙酸茶碱以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。
金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。
铵盐或烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、 三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、正丁基铵盐、 仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、四甲铵盐等。
此外，本发明化合物可以未溶剂化以及与药物可接受的溶剂例 如水、乙醇、等溶剂化的形式存在。一般而言，为了本发明的目的， 认为溶剂化形式等同于未溶剂化形式。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心，并且任何旋光 异构体(即对映体或非对映体)，作为分离的、纯的或部分纯化的旋光 异构体及其包括外消旋混合物的任何混合物，包括在本发明的范围 内。
外消旋形式可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过旋光 活性酸的非对映体盐分离，并用碱处理使旋光活性胺化合物释放。 另一将外消旋体拆分成旋光对映体的方法是基于在旋光活性基质上 的色谱。本发明外消旋化合物也可拆分成其旋光对映体，例如通过 分级结晶d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)的盐。本发明化合物也 可通过形成非对映体衍生物而拆分。
也可使用本领域技术人员已知的其它旋光异构体拆分方法。这 种方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在″Enantiomers， Racemates，and Resolutions″(“对映体、外消旋体及拆分”)，John Wiley 和Sons，New York(1981)中论述的方法。
旋光活性化合物也可由旋光活性原料制备，或通过立体选择合 成制备。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和的环体系时，可形 成几何异构体。任何几何异构体，作为分离的、纯的或部分纯化的 几何异构体或其混合物包括于本发明范围内。同样，具有旋转受限 的键的分子可形成几何异构体。这些也包括于本发明范围内。
此外，本发明某些化合物可以以不同的互变异构体形式存在， 并且所述化合物能够形成的任何互变异构体形式包括于本发明范围 内。
本发明也包括本发明化合物的前药，该前药在用药时通过代谢 过程经历了化学转化，然后变成药学活性物质。一般而言，这种前 药为通式(I)化合物的功能衍生物，该衍生物可在体内容易地转变成 所需的式(I)化合物。例如，在″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著， Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的一般方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
如上所述，式(I)化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂，因此适用于 治疗，包括预防，情感疾病，例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦 虑障碍、恐慌病和强迫症。
因此，在另一方面，本发明涉及用作药物的式I化合物。
本发明也涉及药物组合物，所述组合物包含式I化合物和药物 可接受的载体或稀释剂。所述组合物可包含上述式I的任一实施方 案。
在药物组合物的实施方案中，式I化合物的量为每天约0.001至 约100mg/kg体重。
本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物上 的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是有益的。所述药物可包含任 一上述式I的实施方案。
具体而言，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗情感障碍 的药物上的用途。
在又一实施方案中本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗抑 郁的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 焦虑障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 广泛性焦虑障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 社交恐惧症的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 创伤后精神紧张障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 强迫性障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 恐慌病的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 惊恐发作的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 特定恐惧症的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 社交恐惧的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗 广场恐惧的药物上的用途。
本发明又一方面涉及治疗存在于包括人在内的活体动物的情感 障碍例如抑郁、焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、创 伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社 交恐惧和广场恐惧的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者 治疗有效量的式I化合物。
在又一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，所述方法包 括
a)将式II的化合物脱保护或从聚合物支持体上裂解

其中R1-R9如上所述，且R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯 甲基或R′OCO为固体支持的氨基甲酸酯基；或
b)将式III化合物

化学转化为相应的重氮化合物，随后与式IV的苯硫酚反应

其中R1-R9如上所述，或
c)将式V化合物脱水并任选同时脱保护

其中R1-R9如上所述，且R″为氢原子或R″可为氨基甲酸酯 R′OCO，其中R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯基或R′OCO为 固体支持的氨基甲酸基。
药物组合物
本发明化合物可以单剂量或多剂量单独给药或与药物可接受的 载体或赋形剂联合给药。本发明药物组合物可与药物可接受的载体 或稀释剂以及任何其它已知辅药和赋形剂一起，根据公开于 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编， Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995等的常规技术配制。
药物组合物可具体配制以通过任何合适途径给药，所述途径例 如口服、直肠、鼻腔、肺、局部(口颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜 内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径， 优选口服途径。应理解的是，所述优选途径将取决于所治疗的受试 者的一般健康状况和年龄、所治疗的疾病的性质和所选的活性成分。
口服给药的药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣丸、 丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。适当的时候，可按照本领域公知方法 制备成带有包衣如肠包衣，或配制该固体剂型以提供活性成分的缓 释或延长释放等控制释放。
口服液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
肠胃外给药的药物组合物包括无菌水和非水注射溶液、分散体、 混悬液或乳剂以及用前重建为无菌注射溶液或分散体中的无菌粉 末。长效注射剂型也被认为是在本发明范围内。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝 胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。
典型的口服剂量范围从每天约0.001至约100mg/kg体重，优选 从每天约0.01至约50mg/kg体重，更优选从每天约0.05至约10mg/kg 体重，以一或多剂量例如1-3剂量给药。确切剂量将取决于给药频率 和方式、性别、年龄、体重和所治疗受试者的一般健康状况、所治 疗疾病的性质和严重性以及任何所治疗的并发症和其它对本领域技 术人员显而易见的因素。
可通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型方便地提供本发 明制剂。口服给药每天一或多次(例如1-3次/天)的典型单位剂型可含 有0.01至约1000mg，优选从约0.05至约500mg，更优选从约0.5mg 至约200mg。
肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌内和类似给药途径，其典型 的剂量约为用于口服给药的剂量的一半。
本发明化合物通常以游离物质或以其药物可接受的盐利用。一 个实例为具有游离碱用途的化合物的酸加成盐。当式(I)化合物含有 游离碱时，这种盐以常规方式通过用药物可接受酸的化学等价物处 理式(I)的游离碱溶液或混悬液来制备。代表性的实例如上所述。
至于肠胃外给药，可使用式(I)新化合物的无菌水溶液、丙二醇 水溶液、维生素E水溶液或芝麻油或花生油溶液。必要时，这种水 溶液应适当缓冲，并且首先用足量盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。 所述水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的 无菌水介质全部可通过本领域技术人员已知技术容易地制备。
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和 各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、 滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维 素的低级烷基醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、 脂肪酸、脂肪酸铵、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体或稀释剂可 包括任何本领域已知缓释材料，例如单独使用或与蜡混和的单硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过使式(I)新化合物和药物可接受载 体组合而形成的药物组合物然后以各种适用于公开给药途径的剂型 方便地给予。可通过药学领域已知方法方便地制备所述制剂的单位 剂型。
适用于口服给药的本发明制剂可作为不连续单位提供，例如各 自含有预定量活性成分并且其中可包含合适赋形剂的胶囊剂或片 剂。此外，适用于口服的制剂可为散剂或颗粒剂、在水或非水液体 中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水乳剂。
如果固体载体用于口服给药，则制剂可为片剂、置于硬明胶胶 囊中的散剂或丸剂形式，或其可为含片或锭剂形式。
固体载体的量变动范围很大，但一般为从约25mg至约1g。
如果所用为液体载体，则制剂可为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊 剂或无菌注射液形式，例如水或非水液体混悬剂或溶液剂。
本发明化合物通过下述常规方法制备：
a)将式II的化合物脱保护或从聚合物支持体上裂解

其中R1-R9如上所述，且R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯 甲基，或R′OCO为固体支持的氨基甲酸酯基，例如基于Wang树脂 的氨基甲酸连接基团。
b)将式III化合物化学转化为相应的重氮化合物，随后与式IV 的苯硫酚反应

其中R1-R9如上所述。
c)将式V化合物脱水并任选同时脱保护

其中R1-R9如上所述，且R″为氢原子或R″可为氨基甲酸酯 R′OCO，其中R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯基或R′OCO为 固体支持的氨基甲酸基，例如基于Wang树脂的氨基甲酸连接基团。
方法a)的脱保护通过本领域技术人员已知标准技术进行，详述 于教科书Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene和P.G. M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN 0471623016。根据方法a)从 聚合物支持体上裂解，例如从基于王氏树脂的氨基甲酸酯连接基团 上的裂解，可按照文献已知步骤进行(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995， 36，8677-8678和Conti等.Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)。
方法a)中式II的起始原料可通过将式V化合物用酸如三氟乙酸 或浓盐酸/冰乙酸处理，将V脱水而制备，如以下实验方法中所述。 式II的起始原料可通过在钯催化剂存在下使式VI化合物与式IV的 苯硫酚反应而制备，如以下实验方法中所述。式VI和IV的化合物

其中R1-R9如上所述，G为溴或碘原子。
根据方法b)重氮化后与苯硫酚IV反应可通过在铜的水悬浮液中 将相应苯胺的重氮盐加入苯硫酚钠盐的溶液而进行。式III的起始原 料和相应的重氮盐可通过与文献中所述类似的方法制备(例如 Berridge，M.S.等，J.Med.Chem.1993，36，1284-1290)。式IV的 苯硫酚有市售或可根据标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York 中所述的方法制备，即在已知和适合这种反应的条件下进行。
方法c)中式V化合物的脱水反应并任选同时脱保护按照与 Palmer等，J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中所述类似的方法进 行，或通过如以下实验方法中所述的酸处理进行。
通过金属-卤素交换，然后加入式VIII的合适亲电试剂，以与 Palmer等.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中所述类似的方法，从 相应适当取代的式VII的1-溴-苯硫基苯制备方法c)中式V的起始原 料。式VIII和VII的化合物

其中R1-R9和R′如上所述，G为溴或碘原子。按照Schopfer和 Schlapbach，Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates等，Org.Lett. 2002，4，2803-2806和Kwong等，Org.Lett.2002，4，581-584，通 过将适当取代的苯硫酚与适当取代的芳基碘反应，以与文献中所述 类似的方法制备式VII的适当取代的1-溴-苯硫基苯。
同样，通过将式IX的苯硫酚与相应适当取代的芳基碘反应或芳 基溴X在钯催化剂存在下反应，如以下实验方法中所述制备方法c) 中式V的起始原料。式IX和X的化合物

其中R1-R9和R′如上所述，G为溴或碘原子。
实施例
在装备有离子喷射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX设备上获得LC-MS分析数据。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，粒径3.5μm；溶剂体系：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)， 而B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：4分钟内90％A至100％B 的线性梯度洗脱，流速2mL/分钟。纯度由UV(254nm)以及微量蒸 发光散射检测器(ELSD trace)的积分测定。保留时间(RT)以分钟表示。
制备型LC-MS-纯化在相同设备上进行。柱：50×20mm YMC ODS-A，粒径5μm；方法：7分钟内80％A至100％B的线性梯度 洗脱，流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
对于离子交换色谱，使用以下材料：SCX-柱(1g)来自Varian Mega Bond，Chrompack分类号220776。使用前SCX-柱用10％乙酸 的甲醇溶液(3mL)预稳定。对于通过辐射解络，使用来自Philipps的 紫外光源(300W)。固相合成的起始聚合支持物使用Wang树脂(1.03 mmol/g，Rapp-Polymere，Tuebingen，Germany)。
中间体的制备
4-羟基-4-[2-(4-氯苯硫基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
氩气中-78℃下，将BuLi溶液(2.5M己烷溶液，12.0ml，30mmol) 缓慢加入搅拌的1-溴-2-(4-氯苯硫基)苯(30mmol)的无水THF溶液(75 m1)中。溶液搅拌10分钟，然后一次性进入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁 酯(5.98g，30mmol)。溶液升至室温，然后搅拌3小时。加入饱和NH4Cl 水溶液(150ml)，溶液用乙酸乙酯(150mL)提取。有机相用盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，真空蒸干溶剂。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(洗脱 剂：乙酸乙酯/庚烷20∶80)，获得目标化合物的白色泡沫。HPLC： RT＝3.97；纯度UV：92％；ELSD：99％；产量：4.66g(37％)。
类似地制备以下衍生物：
1. 4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
2. 4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
3. 4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇，
4. 4-(5-甲基-2-对甲苯基硫基苯基)-哌啶-4-醇，
5. 4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基-]哌啶-4-醇，
6. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇，
7. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
8. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇，
9. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
10. 4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-哌啶-4-醇，
11. 4-[4-氟-2-(对甲苯基硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
12. 4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
13. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]哌啶-4-醇，
14. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]哌啶-4-醇，
15. 4-(2-对甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇，
16. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]哌啶-4-醇，
17. 4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基J哌啶-4-醇，
18. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]哌啶-4-醇，
19. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
20. 4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
21. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
22. 4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
23. 4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，
24. 4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
25. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
26. 4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
27. 4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
28. 4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，
29. 4-(2-邻甲苯基硫基苯基)哌啶-4-醇。
4-羟基-4-(2-巯基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
-78℃下，将4mL 1.6M正丁基锂的己烷溶液(6.4mmol)滴加到 590mg 2-溴-苯硫酚(3.1mmol)的5mL无水THF中。溶液搅拌30分 钟。-78℃下，滴加5mL无水THF中的640mg N-叔丁氧基羰基哌啶 酮(3.2mmol)，反应混合物搅拌3小时。溶液倾倒入饱和NH4Cl(水 溶液)中，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，真空浓缩。快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)获得650mg产物(2.1 mmol，66％)。
本发明化合物：
实施例1
合成方法A：
化合物2：4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶
将浓盐酸水溶液(10mL)进入搅拌的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯 苯硫基)苯基]哌啶-4-醇(0.84g，2mmol)的乙酸溶液(30mL)。溶液在 回流下沸腾过夜，冷却至室温，然后在冰浴中搅拌。缓慢加入NaOH 的水溶液(9.1M，40mL)，浑浊溶液用乙酸乙酯(2×40ml)提取。干燥 合并的有机相(MgSO4)，真空蒸干溶剂。50℃下粗品(0.48g)溶解于 乙酸乙酯(3.2mL)，缓慢加入草酸(0.11g)的EtOH溶液(3.2mL)。收 集目标化合物的白色草酸盐。1H(DMSO-d6)δ7.3-7.2(m，7H)；7.15 (m，1H)；7.00(m，1H)；5.6(d，1H)；3.7(d，2H)；3.25(t，2H)；2.6 (m，2H)；LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.29；纯度(UV，ELSD)： 100％，100％；产量：0.31g(40％)。
实施例2
合成方法B：
化合物24：4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶
二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(22mg；0.04mmol)和二(二苯亚甲基) 钯(23mg；0.04mmol)溶于2.5mL甲苯，将其加入到4-羟基-4-(2-巯 基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.64mmol)和1-氯-2-碘苯(200 mg；0.84mmol)的4mL甲苯溶液中。加入叔丁醇钾(80mg；0.68 mmol)，反应混合物在氩气中100℃下搅拌16小时。经硅胶过滤反应 混合物，用乙酸乙酯洗脱。真空除去溶剂。残留物溶于4mL冰乙酸 和1mL浓HCl。混合物在100℃搅拌16小时。将溶液倾入冰，加入 8mL 28％NaOH水溶液。碱悬浮液用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并 的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，获得褐色油。LC- MS：M+H：302.1；保留时间＝2.03分钟；UV：78％；ELSD 94％。
下列化合物按照表1中指出的方法制备，其相应的分析数据如表1 中所示。
实施例
1. 4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
2. 4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
3. 4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
4. 4-(5-甲基-2-对甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
5. 4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
6. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
7. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
8. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
9. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
10. 4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
11. 4-[4-氟-2-(对甲苯基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
12. 4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
13. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
14. 4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
15. 4-(2-对甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
16. 4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
17. 4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
18. 4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
19. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
20. 4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
21. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
22. 4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
23. 4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
24. 4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
25. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
26. 4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
27. 4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
28. 4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
29. 4-(2-邻甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
30. 4-[2-(4-氯-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
31. 4-[2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
32. 4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
33. 4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
34. 4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
35. 4-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
36. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
37. 4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
38. 4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
39. 4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
40. 4-(5-氟-2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
41. 4-[5-氟-2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
42. 4-(2-间甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
43. 4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
44. 4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
45. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
46. 4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
47. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
48. 4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
49. 4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
50. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
51. 4-[2-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
52. 4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
53. 4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
54. 4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
55. 4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
56. 4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
57. 4-[2-(2-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
58. 4-[2-(4-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
59. 4-(5-甲基-2-邻甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
60. 4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
61. 4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
62. 4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
63. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
64. 4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
65. 4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
66. 4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
67. 4-[2-(4-溴-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
68. 4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
69. 4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
70. 4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
71. 4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
72. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
73. 4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
74. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
75. 4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
76. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
77. 4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
78. 4-[5-甲基-2-(3-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
79. 4-[2-(2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
80. 4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
81. 4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
82. 4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
83. 4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
84. 4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
85. 4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，
86. 4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
87. 4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
88. 4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
89. 4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
90. 4-[2-(3-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
91. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
92. 4-[2-(3-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
93. 4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
94. 4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
95. 4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
96. 4-[2-(2-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
97. 4-[2-(4-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
98. 4-[2-(2-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
99. 4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
100. 4-[2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
101. 4-[2-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
102. 4-[2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
103. 4-[2-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
104. 4-[2-(4-甲硫基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
105. 4-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
106. 4-[2-(2，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
107. 4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
108. 4-[2-(3，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
109. 4-[2-(3-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
110. 4-[2-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
111. 4-[5-甲氨基-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
112. 4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
113. 4-(5-氟-2-邻甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
114. 4-(5-氟-2-对甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
115. 4-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6- 四氢吡啶，
116. 4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
117. 4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
118. 4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
119. 4-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡 啶，
120. 4-[5-氟-2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
121. 4-(5-氟-2-间甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
122. 4-[5-氟-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
123. 4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
124. 4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
125. 4-[4-氟-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
126. 4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
127. 4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
128. 4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，
129. 4-[5-氟-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶。
表1.测定的分子量、HPLC保留时间(RT，分钟)、UV-和ELSD- 纯度和合成方法。
  测定的分子量   M+H+   RT分钟  UV-纯度(％)   ELSD纯度(％)   合成方法   1   2.66  99.0   100   A   2   302.1   2.29  100   100   A   3   312.1   2.12  96.7   99.5   A   4   296.1   2.24  98.1   99.4   A   5   300.2   2.14  85.0   100   A   6   315.9   2.29  99.9   99.4   A   7   296.0   2.33  86.1   99.4   A   8   370.0   2.43  98.1   99.8   A   9   300.2   2.20  91.3   99.1   A   10   319.9   2.20  89.3   97.2   A   11   300.2   2.20  98.6   99.2   A   12   315.9   2.08  90.9   98.4   A   13   310.3   2.37  98.7   99.2   A   14   364.3   2.45  93.0   99.6   A   15   350.1   2.41  98.6   99.8   A   16   313.8   2.33  96.9   96.1   A   17   373.9   2.45  94.6   99.5   A   18   319.9   2.29  95.7   99.1   A   19   315.8   2.12  91.4   98.0   A   20   336.1   2.34  96.3   96.3   A   21   320.0   2.18  95.0   97.7   A   22   298.2   2.03  96.8   98.7   B   23   315.0   2.08  92.1   99.4   A   24   302.1   2.14  95.3   98.4   B   25   331.9   2.10  97.0   95.7   B   26   285.9   2.07  99.5   97.4   B   27   345.9   2.10  98.2   98.2   B   28   345.8   2.22  99.5   96.4   B   29   282.1   2.12  97.6   96.9   B   30   316.0   2.33  99.6   96.6   B   31   336.2   2.27  99.9   98.6   B
  32   336.1   2.28   98.7   96.4   B   33   296.1   2.25   97.1   98.4   B   34   296.0   2.24   98.8   99.4   B   35   312.2   2.17   98.9   98.7   B   36   319.7   2.14   98.7   97.8   B   37   312.2   2.12   99.2   96.1   B   38   316.0   2.05   98.8   98.5   B   39   2.33   96.9   100   B   40   2.08   89.7   100   B   41   304.0   2.04   93.9   100   B   42   282.2   2.15   97.1   100   B   43   316.1   2.10   99.0   99.5   B   44   364.0   2.19   99.3   100   B   45   338.1   2.14   95.9   100   B   46   354.1   2.30   95.3   100   B   47   302.1   2.15   98.8   100   B   48   298.2   2.01   98.9   100   B   49   350.0   2.45   99.0   100   B   50   334.1   2.33   98.9   100   B   51   330.1   2.68   98.8   100   B   52   314.1   2.26   96.1   100   B   53   318.1   2.18   99.1   100   B   54   334.1   2.33   98.0   99.3   B   55   378.0   2.31   97.0   100   B   56   374.1   2.38   97.5   100   B   57   360.1   2.29   97.5   100   B   58   360.1   2.36   99.1   100   B   59   296.0   2.25   98.3   100   B   60   326.0   2.29   96.8   99.4   B   61   330.0   2.2   97.2   100   B   62   349.9   2.47   99.0   99.3   B   63   330.0   2.42   96.3   97.4   B   64   341.0   2.09   96.6   98.7   B
  65   336.0   2.70   98.5   99.5   B   66   364.0   2.28   97.6   99.7   B   67   360.0   2.38   98.4   99.9   B   68   304.0   2.40   97.3   100   B   69   359.9   2.24   98.0   96.6   B   70   332.0   2.53   97.8   100   B   71   334.0   2.09   90.0   98.0   B   72   350.0   2.22   77.0   100   B   73   318.0   2.22   91.0   100   B   74   334.0   2.68   98.0   100   B   75   337.9   2.19   100   100   B   76   330.0   2.19   98.0   100   B   77   310.1   2.38   97.7   97.6   B   78   296.0   2.32   97.7   99.3   B   79   300.0   2.15   98.1   98.6   B   80   316.0   2.30   97.2   100   B   81   310.0   2.38   98.7   99.7   B   82   346.0   2.34   97.2   98.2   B   83   304.0   2.07   96.4   99.6   B   84   316.0   2.24   95.6   99.6   B   85   318.0   2.27   99.0   99.8   B   86   334.0   2.34   98.0   99.5   B   87   300.0   2.14   97.2   99.8   B   88   316.0   2.29   97.9   99.4   B   89   314.1   2.28   97.3   99.5   B   90   300.1   2.21   98.8   99.7   B   91   316.0   2.28   98.6   99.7   B   92   360.0   2.33   99.1   98.8   B   93   312.1   2.16   96.6   98.1   B   94   350.0   2.40   97.3   99.5   B   95   312.1   2.09   97.1   99.7   B   96   296.0   2.12   97.1   70.8   B   97   296.1   2.19   100   73.0   B
  98   324.1   2.34   100   83.5   B   99   324.2   2.38   100   92.0   B   100   286.1   1.94   99.6   90.5   B   101   336.2   2.08   99.6   80.3   B   102   336.1   2.14   100   89.8   B   103   352.1   2.23   99.3   86.1   B   104   313.9   2.07   99.0   83.3   B   105   296.2   2.15   99.6   86.1   B   106   296.1   2.14   100   83.0   B   107   336.1   2.15   99.9   75.8   B   108   336.0   2.23   99.4   74.3   B   109   319.9   2.11   99.5   91.7   B   110   310.3   2.27   99.9   81.7   B   111   311.3   1.72   99.5   83.6   B   112   316.0   2.05   99.0   94.9   B   113   299.8   2.16   97.8   98.8   B   114   300.0   2.16   95.1   97.8   B   115   326.1   2.08   95.1   95.6   B   116   346.0   2.26   93.7   98.1   B   117   350.0   2.39   94.7   99.0   B   118   330.0   2.41   98.2   99.7   B   119   312.2   1.96   97.0   99.0   B   120   304.0   2.01   97.0   99.0   B   121   300.0   2.21   83.5   93.5   B   122   316.0   2.02   93.0   99.0   B   123   319.9   2.20   97.3   92.3   B   124   320.0   3.32   80.4   94.2   B   125   299.9   2.21   99.9   93.7   B   126   384.0   3.03   77.4   91.7   B   127   330.1   2.17   93.2   100   B   128   313.9   2.31   84.4   100   B   129   316.0   2.12   96.4   97.1   B
摄取入大鼠皮质突触体的[3H]-5-HT的测量
取雄性Wistar大鼠(125-225g)的全脑，除去小脑，在0.32M添 加有1mM丙酰苄胺异烟肼的蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器匀 浆。匀浆以600×g于4℃离心10分钟。弃去沉淀，上清以20,000×g 离心55分钟。最终的沉淀在本试验缓冲液中匀浆(20秒)(0.5mg原 始组织/孔)。将试验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-5-HT加入96孔 板中，短时振摇。试验缓冲液的组成：123mM NaCl、4.82mM KCl、 0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲 液用95％O2/5％CO2于37℃氧合10分钟，pH调至7.4。加入组织 至试验终体积0.2mL，开始孵育。用放射性配体于37℃孵育15分钟 后，将样品直接在Unifilter GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％聚氮丙啶中 浸泡1小时)上真空过滤，并立即用3×0.2ml试验缓冲液洗涤。非特 异性摄取用西酞普兰(10μM终浓度)测定。西酞普兰作为参考包括在 所有剂量-效应曲线实验中。
以上试验中，本发明的优选化合物在200nM(IC50)以下表现出5- 羟色胺再摄取抑制。更优选在100nM以下表现出抑制的化合物，最 优选在50nM以下。
[3H]美舒麦角与5-HT2C受体的结合
表达10-20pmol/mg蛋白人5-HT2C-VSV受体的细胞系(Euroscreen) 收集在冰冷却的含125mM NaCl的50mM Tris pH 7.7缓冲液中，储 存在-80℃。在实验当天，快速融解细胞，用Ultra-Thurax在50mM Tris pH 7.7中匀浆。将由6-30μg蛋白、[3H]美舒麦角(1nM)和待测物质 组成的等份在37℃孵育30分钟。用试验缓冲液(50mM Tris pH 7.7) 测定总结合，在100μM 5-HT存在下定义非特异性结合。通过在GF/B 滤器(在0.1％PEI中预浸泡0.5小时)上真空过滤，分离结合的和游离 的[3H]美舒麦角，在闪烁计数器中计数。
通过荧光测定法测定5-HT2C受体效力
本试验如Porter等，British Journal of Pharmacology 1999，128，13 所述，进行下述修改而进行。实验前2天，表达10-20pmol/mg蛋白 人5-HT2C-VSV受体的CHO细胞(Euroscreen)平板培养，其密度足以在 实验当天获得铺满的单层。在37℃、95％湿度下5％CO2保温箱中， 将细胞加载染料(来自Molecular Devices的Ca2+-试剂盒，根据说明书 使用)。将激光强度设定在合适的水平，以获得约8000 REFUS的基 本值。基本荧光的变化不超过10％。使待测化合物的浓度增加超过30 倍，评估EC50值。使待测化合物的浓度超过30倍，评估拮抗EC85 的5-HT的IC50值。Ki值用Cheng-Prusoff等式计算。
摄取入大鼠皮质突触体的[3H]去甲肾上腺素的测量
取雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鲜皮质，置于0.4M蔗糖中， 用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器匀浆。匀浆以600xg于4℃离心10分钟。 弃去沉淀，上清以20,000xg离心55分钟。最终的沉淀在本试验缓 冲液中匀浆(20秒)(6mg原始组织/mL＝4mg/孔)。将试验化合物(或 缓冲液)和10nM[3H]-5-去甲肾上腺素加入96孔板中，短时振摇。试 验缓冲液的组成：123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2于 37℃氧合10分钟，pH调至7.4。加入组织至试验终体积1mL，开始 孵育。用放射性配体于37℃孵育15分钟后，将样品直接在Unifilter GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％聚氮丙啶中浸泡1小时)上真空过滤， 并立即用3×1ml试验缓冲液洗涤。非特异性摄取用他舒普仑(10μM 终浓度)测定。度洛西汀作为参考包括在所有剂量-效应曲线实验中。