抗抑郁的氧杂环稠合的－[1,4]苯并二噁烷的氮杂环基甲基衍生物
阅读：813发布：2020-05-14
专利汇可以提供抗抑郁的氧杂环稠合的－[1,4]苯并二噁烷的氮杂环基甲基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物，可用于 治疗 抑郁症 ，如 强迫症 ，恐慌症，一般性 焦虑症 ，社交焦虑症，性机能障碍， 摄食 障碍， 肥胖症 ，由滥用酒精或者可卡因引起的上瘾病症以及相关的 疾病 。，下面是抗抑郁的氧杂环稠合的－[1,4]苯并二噁烷的氮杂环基甲基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
其中
R1，R3，R4，R5和R7独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6 个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原 子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基， 其中每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1 -6个碳原子的烷磺酰胺基；
Y为C＝O或C(R2)2，Z是CH2，CH2CH2，CH＝CH或NR2，或者Y和 Z一起形成CR2＝CH，N＝CR2，或CR2＝N；
R2和R6是氢或1-6个碳原子的烷基；
Z是CR7或N；
虚线表示任选的双键；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、羟基、卤素、氰基、 三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或者1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或低级烷基。
4.根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地 选自氢、卤素、氰基、羟基、卤、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的 烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。
5.根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中R6是氢或低级烷基。
6.根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中Y是C(R2)2。
7.根据权利要求1-6任何一项的化合物，其中X是CR7。
8.根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中Y和X一起形成 CR2＝CH。
9.根据权利要求1-8任何一项的化合物，其中R1是氢。
10.根据权利要求1-9任何一项的化合物，其中n是整数0或1。
11.权利要求1的化合物，其中R1是氢、羟基、卤素、氰基、三 氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢或低 级烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6 个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；n是整数0或1，或其可药用 盐。
12.权利要求1的化合物，其中X是CR7，且R7是氢、羟基、卤素、 氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素或甲氧基，R2和R6是 氢，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素或氰基，n是0，虚线表示双键； 或其可药用盐。
14.权利要求13的化合物，其中X是CR7，且R7是氢、卤素或氰基。
15.权利要求1的化合物，其是3-(1-{[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3- f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基}-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚或其可 药用盐。
16.权利要求1的化合物，其是3-{1-[2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4] 苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-引哚或其可药用 盐。
17.权利要求1的化合物，其是3-{1-[2，3-二氢呋喃并[3，2-f]-[1，4] 苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-1H-吲哚或其可药用 盐。
18.权利要求1的化合物，其是3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英 并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚或其可药 用盐。
19.权利要求1的化合物，其是5-氟-3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4] 二噁英并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚或 其可药用盐。
20.一种治疗患有如下疾病的患者的方法，所述疾病选自抑郁 症、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症、注意力缺陷症、强 迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍、血管舒缩脸 红、可卡因和酒精成瘾和性机能障碍，该方法包括向患有所述疾病的 患者提供治疗有效量的权利要求1-19任何一项要求的式I化合物，或 者其可药用盐。
21.根据权利要求20的方法，其中所述疾病是抑郁症。
22.根据权利要求2 1的方法，其中所述疾病是强迫症，恐慌症， 一般性焦虑症或社交焦虑症。
23.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-19任何 一项要求的式I化合物或者其可药用盐，和可药用载体或者赋形剂。
24.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，包括以下的方法 之一：
a)使如下式的化合物：
其中：
R1、Y和Z如权利要求1定义，L是离去基团，如卤素或有机磺酰 氧基，比如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与如下式(III)的化合物反应，
其中，虚线、X、R3、R4、R5和R6如权利要求1定义，得到式(I)的 化合物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
本发明涉及抗抑郁的氧杂环稠合的-[1，4]苯并二噁烷的氮杂环基 甲基衍生物，其制备方法，其使用方法以及含有它们的药物组合物。
发明背景
重性抑郁症是影响超过人口的5％的严重健康问题，一生中的发 病率为15-20％。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 疾病是众所周知的。SSRIs是通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从 而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体 的活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合 治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有下式的化合物：
其中：
R1，R3，R4，R5和R7独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6 个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原 子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，一烷基或二烷基氨基，其中 每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个 碳原子的烷磺酰胺基；
Y为C＝O或C(R2)2，Z是CH2，CH2CH2，CH＝CH或NR2，或者Y和 Z一起形成CR2＝CH，N＝CR2，或CR2＝N；
R2和R6是氢或1-6个碳原子的烷基；
X是CR7或N；
虚线表示任选的双键；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
在某些优选实施方案中，R1是氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基， 1-6个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明更优选 的实施方案中，R1是氢，卤素或甲氧基。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢或低级烷基，更优选的 是其中R2为氢的式I化合物。
在本发明某些其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢， 羟基，卤素，氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原 子的烷氧基。R3，R4和R5更优选选自氢，卤素或者氰基。
R6优选为氢或低级烷基。R6更优选为氢。
Y优选为C(R2)2，Z优选为CH2，CH2CH2或CH＝CH，或在其他优 选实施方案中，Y和Z一起形成CR2＝CH。
X优选为CR7，当X是CR7时，R7优选为氢、羟基、卤素、氰基、 氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。更优选 R7为氢、卤素或氰基。
本发明更加优选的实施方案是那些其中R1是氢、羟基、卤素、氰 基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；Y是C＝O或C(R2)2，Z是CH2，CH2CH2或CH＝CH，或者Y和Z一起形成CR2＝CH； R2是氢或低级烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、 氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；n是0或1的整 数；及R6和虚线如上定义的化合物。
最优选的是那些其中R1是氢、卤素或甲氧基，Y是C(R2)2，Z是CH2， CH2CH2或CH＝CH，或者Y和Z一起形成CR2＝CH；R2是氢；R3、R4和R5 独立地选自氢、卤素或氰基，R6是氢，n是0，氮杂环中的虚线表示双 键的例子。
本发明涉及氨甲基-氧杂环稠合的-[1，4]苯并二噁烷的R-和S-立体 异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本申请的全部内容当中， 本发明产物的名称中均没有指明氨甲基-氧杂环稠合的-[1，4]苯并二噁 烷的绝对构型，但其用来包括独立的R和S对映异构体以及这2种对映 异构体的混合物。根据本发明，优选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含有相应的对映异构体。因此，一种实质上不含有相应的对映异 构体的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或 制备出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的″实质上不含″意思 是该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案 中，该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其 他实施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优 选的立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效 液相色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离 出来或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
还要认识到，要求的化合物可以存在互变异构体，因此，本发明 将包括本发明化合物的互变异构形式。
这里使用的″烷基″是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的″烷酰胺基″是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷酰氧基″是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷磺酰胺基″是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的″烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的″氨甲酰基″是指基团-CO-NH2。
这里使用的″烷氧羰基″是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″卤素(或卤)″是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如有机和无机酸获得的盐：例如乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
3-(1-{[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基}- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚；
3-{1-[2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6- 四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；
3-{1-[2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基}-1H-吲哚；
3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；和
5-氟-3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲 基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；和其可药用盐。
本发明还提供本发明所定义的式(I)化合物的制备方法，其包括以 下的方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：
R1、Y和Z如本发明定义，L是离去基团，如卤素或有机磺酰氧基， 比如甲烷磺酰氧基-或甲苯磺酰氧基，与如下式III的化合物反应，
其中，虚线、X、R3、R4、R5和R6如本发明定义，得到式(I)的化 合物；或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
当需要的时候，在本发明描述的反应中，反应性取代基/位置均 可以在反应之前保护并在反应之后除去。
本发明的2-氮杂环基甲基-呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁烷可以很方 便地根据以下所示来制备，除非另有说明，变量均如上定义。具体地 说，在适当的碱，如氢化钠或碳酸钾的存在下，用烯丙基溴或烯丙基 氯对适当取代的4-苄氧基水杨醛烷基化，然后，通过用间氯过氧苯甲 酸将醛部分转化为苯酚(Baeyer-Villiger反应)，随后在碱性氧化铝上用 甲醇切割所得的甲酸酯。然后，通过在碱，如氢化钠或者碳酸钾的存 在下，用缩水甘油基卤或者甲苯磺酸缩水甘油酯烷基化而对这样得到 的苯酚进行处理，并将产物在回流的高沸点溶剂，如均三甲基苯中进 行克莱森(Claisen)重排。通过用甲醇和碳酸氢钠处理使克莱森重排 产物环化成苯并二噁烷。在用对甲苯磺酰氯、二异丙基乙胺和催化量 的二甲基氨基吡啶将苯并二噁烷-2-甲醇转化为甲苯磺酸酯之后，或者 在通过用三苯基膦与四溴化碳或者四氯化碳处理而将苯并二噁烷-2-甲 醇转化为卤化物之后，用高碘酸钠和催化量的四氧化锇将烯丙基侧链 切割为醛。用适当的还原剂，如四正丁基氢硼化铵把醛还原成醇，并 在钯/碳上用氢气除去苄基保护基，之后通过用三苯基膦和偶氮二羧酸 二乙酯或者二异酯进行Mitsonobu反应而环化成二氢呋喃。
路线I
通过在高沸点溶剂，如二甲亚砜中加热用适合于本发明的氮杂环 置换卤化物或者甲苯磺酸酯，从而得到本发明的标题化合物，其中稠 合的杂环是二氢呋喃。或者，将Mitsonobu环化产物用氧化剂，如DDQ 氧化，随后用适当的氮杂环置换卤化物或者甲苯磺酸酯，得到本发明 的标题化合物，其中稠合的杂环是呋喃。使上述醛与用适当的格利雅 试剂(R2MgBr)反应会得到相应的仲醇，在如上所述脱保护和环化之后 形成其中R2是烷基的本发明的化合物。使用适当的氧化剂，如Jones试 剂(CrO3/H2SO4)将上述醛氧化成羧酸，随后如上所述脱保护和在酸中 进行环化会形成其中Y为C＝O的本发明的化合物。将羧酸酯化并用过 量的格利雅试剂对酯进行处理会得到叔醇，该叔醇在进行如上的脱保 护和酸中的环化时会形成其中稠合的二氢呋喃被二烷基化的本发明的 化合物。
或者，其中R2是甲基的本发明的稠合呋喃可通过以下列出的方法 制备：在适当的碱，如氢化钠的存在下，对适当取代的7-羟基苯并二 噁烷-2-甲醇用2，3-二氯-1-丙烯进行烷基化，并在高沸点溶剂，如二乙 基苯胺中进行克莱森重排。把这样得到的区域异构体通过硅胶柱色谱 分离，把希望的8-(2-氯-3-丙烯)衍生物通过用三氟乙酸进行处理而环 化成呋喃。进行甲苯磺酰化并用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸 基会得到标题化合物。
[R为甲基]
路线II
本发明的稠合吡喃的制备如下所示。将上述7-苄氧基-8-烯丙基苯 并二噁烷-2-甲基甲苯磺酸酯在四氢呋喃中用硼烷处理，随后用过氧化 氢氧化，得到3-羟基丙基衍生物。在钯/碳上用氢气将苯酚脱保护，用 三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或者二异丙酯进行环化得到未取代的吡 喃。或者，用Jones试剂或者任何其他适当的氧化剂将醇氧化得到羧酸， 在如上所述进行脱保护之后，通过用适当的酸进行处理而环化为内 酯。将羧酸酯化并用过量的格利雅试剂对酯进行处理可得到叔醇，之 后进行如上所述的脱保护和酸中环化得到二取代的吡喃。如前所述， 用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化合 物。
路线III
不饱和吡喃(色烯)是通过以下列出的方法制备的。具体地说，在 碱，如碳酸钾的影响下将适当取代的7-羟基苯并二噁烷-2-甲基甲苯磺 酸酯用适当的二取代炔丙基卤(例如，3-氯-3-甲基-1-丁炔)烷基化或者 在Mitsonobu条件下用二取代的炔丙醇烷基化。然后所得醚通过在高沸 点溶剂，如二乙基苯胺中回流而重排为色烯，直接作为位置异构物的 混合物。通过柱色谱分离区域异构体并用适当的氮杂环置换甲苯磺酸 酯会得到本发明的标题化合物。
路线IV
其中稠合的杂环是异噁唑的本发明的化合物可按以下所示制备。 为了将双键异构化成与芳香环共轭的状态，要在回流二氯甲烷或者苯 中用双(乙腈)氯化钯(II)对上述7-苄氧基-8-烯丙基苯并二噁烷-2-甲基甲 苯磺酸酯进行处理。然后用四氧化锇和高碘酸钠切割烯烃得到邻苄氧 基苯甲醛，该醛如上所述通过在钯/碳上用氢气处理而脱保护。之后通 过用羟胺-O-磺酸和碳酸氢钠处理而环化为异噁唑。或者，所述醛也可 以用适当的格利雅试剂处理并且将所得的仲醇用适当的氧化剂，如氯 铬酸吡啶或者Swern试剂氧化成酮。如上所述进行脱保护并用羟胺-O- 磺酸环化而得到烷基取代的异噁唑。如前所述，用适合于本发明的氮 杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化合物。
路线V
其中稠合的杂环是噁唑的本发明的化合物可按以下所示制备。对 上述邻苄氧基苯甲醛用适当的氧化剂，如Jones试剂(CrO3/H2SO4)处理 可得到相应的羧酸。在叔丁醇中用二苯基磷酰基叠氮化物和叔碱，如 二异丙基乙胺对酸处理而进行库尔提斯(Curtius)反应并得到相应的 用叔丁氧羰基(t-BOC)保护的苯胺衍生物。在酸，如三氟乙酸中除去t- BOC基团并通过在适当的原酸酯中回流而将其环化为噁唑。如前所 述，用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化 合物。
路线VI
适合于上述化学过程的水杨醛，苯并二噁烷和氮杂环是已知的化 合物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的化合物可以通过 常规方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直接通过用(2R)-(-)-3- 硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯并二噁烷甲胺来说) 或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于R-对映异 构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯 而制备单独的对映异构体。
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治疗一 般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行处置 的疾病，如强迫症(包括拔毛发癖)、恐慌症、一般性焦虑症、社交 焦虑症、性机能障碍、摄食障碍、肥胖症、可卡因和酒精引起的成瘾 症、和相关的病症。另外，本发明的化合物对脑5-HT1A5-羟色胺受体 具有亲合力并在该受体上具有拮抗剂活性。近来利用药物混合物(例 如，氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗 性的处置中显示抗抑郁效力更迅速开始(Blier和Bergeron，1995；F. Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本发明的化合物对 于治疗抑郁症引起非常的关注并对此非常有用。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以 Imax 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 185.0 14.07 241.0(62.0)
实施例2 34.0 45.96 264.0(66.0)
实施例3 115.0 19.56 19.0(61.0)
实施例4 8.5 30.44 868.0(100)
实施例5 10.0 29.37 347.0(100)
因此，本发明的化合物兼作5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HT1A拮抗 剂，可用于治疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 抗抑郁剂进行处置的疾病，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿 童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥 症(也称为经前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强 迫症(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食 障碍如神经性食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、 可卡因和酒精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”， 第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal ofDrug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
{7-[(2-氯-2-丙烯基)氧]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲醇
向1.36克(7.47毫摩尔)(2S)-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基) 甲醇的50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.36克(9.0毫摩尔)60％的 氢化钠/矿物油分散液并将混合物在室温下和氮气保护下搅拌30分钟。 然后加入1.0毫升(11毫摩尔)2，3-二氯-1-丙烯并把反应混合物在60℃和 氮气保护下加热40小时。真空除去溶剂，替换为200毫升二氯甲烷。 溶液用50毫升0.1N HCI水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空 浓缩，得到～2克非常深色的油。用20％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对 该油进行硅胶柱层析处理，并将产物级分合并，真空浓缩，得到1.1克 标题化合物的(S)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：双峰7.76δ(1H)；双峰δ6.53(1H)；双双峰6.45 δ(1H)；双峰5.66δ(1H)；双峰5.48δ(1H)；宽单峰5.04δ(1H)；单峰4.6δ (2H)；双双峰4.25δ(1H)；多重峰4.12δ(1H)；双双峰3.92δ(1H)；多重峰3.6 δ(2H)。
中间体2
5-(2-氯-2-丙烯基)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-酚
将1.1克(4.3毫摩尔){(2S)-7-[(2-氯-2-丙烯基)氧]-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基}甲醇的60毫升N，N-二乙基苯胺溶液在氮气下回流15小 时。冷却时，混合物用250毫升乙酸乙酯稀释并用2N HCI水溶液萃取8 次，每次50毫升。然后用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和50毫升饱 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，得到1.4克黑色油。用 0.5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到0.40克标 题化合物的(S)-对映异构体，以及0.39克6-取代的Claisen产物，均为浅 黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：单峰9.05δ(1H)；双峰6.60δ(1H)；双峰6.30δ (1H)；双峰5.10(1H)；多重峰5.00δ(2H)；双峰4.85δ(1H)；双双峰4.15δ (1H)；多重峰4.08δ(1H)；双双峰3.90δ(1H)；多重峰3.55δ(2H)；单峰3.50 δ(2H)。
中间体3
[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲醇
将0.40克(1.6毫摩尔)(3S)-5-(2-氯-2-丙烯基)-3-(羟甲基)-2，3-二氢- 1，4-苯并二噁英-6-酚的70毫升三氟乙酸溶液在室温下搅拌26小时。然 后真空除去溶剂，替换为100毫升甲醇。加入碳酸钾(3.0克，2.2毫摩尔) 并将混合物在室温下另外搅拌1.5小时。然后将混合物过滤并将滤液真 空浓缩成棕色残余物。用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层 析处理，得到0.20克(60％)的标题化合物的(S)-对映异构体，黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：双峰6.94δ(1H)；双峰6.71δ(1H)；单峰6.48δ (1H)；三重峰5.07δ(1H)；双双峰4.30δ(1H)；多重峰4.22δ(1H)；多重峰 4.00δ(1H)；多重峰3.65δ(2H)；单峰2.38δ(3H)。
中间体4
[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向0.20克(0.90毫摩尔)[(2S)-8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并 二噁英-2-基]甲醇的5.0毫升吡啶溶液中加入1.0克(5.2毫摩尔)对甲苯磺 酰氯。混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小时。然后真空除去溶剂 并替换为200毫升二氯甲烷。将溶液用2N HCI水溶液、饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水各100毫升洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩成 棕色残余物。用1∶1的二氯甲烷/己烷作为洗脱剂对该残余物进行硅胶 柱层析处理，并将产物级分合并，真空浓缩，得到0.28克标题化合物 的(R)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.79δ(2H)；双峰7.30δ(2H)；双峰6.86δ(1H)； 双峰6.68δ(1H)；单峰6.29δ(1H)；多重峰4.48δ(1H)；多重峰4.26δ(3H)； 双双峰4.06δ(1H)；单峰2.43δ(3H)；单峰2.41δ(3H)。
实施例1
3-(1-{[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基}- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚
向0.28克(0.75毫摩尔)[(2R)-8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并 二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯与0.45克(2.3毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢 -4-吡啶基)-1H-吲哚在10毫升1∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺中形成的溶液 中加入1.5克(1.1毫摩尔)碳酸钾并把混合物在氮气下回流15小时。在冷 却到室温时，将反应混合物过滤并且将滤液真空浓缩。用50％的己烷/ 乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.13克标题 化合物的(S)-对映异构体，黄色固体，熔点198-200℃。
元素分析：C25H24N2O3·0.60H2O
计算值：C，73.01；H，6.18；N，6.81
测量值：C，73.38；H，5.97；N，7.40
中间体5
2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯甲醛
在1小时内将45.8克(0.20摩尔)2-羟基-4-(苄氧基)苯甲醛的250毫升 二甲基甲酰胺溶液滴加到10.6克(0.26摩尔)60％的氢化钠/矿物油分散液 在1 00毫升二甲基甲酰胺中形成的浆液中。混合物在氮气和在室温下 搅拌1小时，然后加入28毫升(0.33摩尔)烯丙基溴的30毫升二甲基甲酰 胺溶液。反应混合物在60℃下于氮气保护下加热4小时。然后真空除 去溶剂并替换为500毫升乙酸乙酯。之后将溶液用2N HCI水溶液、饱 和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各500毫升洗涤，硫酸钠干燥，过滤和 真空浓缩，得到53.6克(100％)标题化合物，浅黄色固体。
1NMR(d6-DMSO)：单峰10.2δ(1H)；双双峰7.65δ(1H)；多重峰7.40δ (5H)；双峰6.80δ(1H)；双双峰6.75δ(1H)；多重峰6.05δ(1H)；双双峰5.45 δ(1H)；双双峰5.30δ(1H)；单峰5.20δ(2H)；多重峰4.70δ(2H)。
中间体6
2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯酚
向53.6克(0.20摩尔)2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯甲醛的500毫升二氯 甲烷溶液中加入90克(～0.3摩尔)57-86％间氯过氧苯甲酸的500毫升二氯 甲烷溶液。混合物在室温下搅拌3天。然后用二氯甲烷稀释到2升并用 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次，每次500毫升，硫酸镁干燥，过滤和真 空浓缩成棕色油。将该油再溶解在1升甲醇中，加入110克碱性氧化铝 并把混合物在室温下搅拌15小时。然后通过过滤除去氧化铝并将滤液 浓缩，得到50克黄色固体。用己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对粗固体进行 硅胶柱层析处理，得到33克标题化合物，白色固体，熔点62℃。
元素分析：C16H16O3
计算值：C，74.98；H，6.29
测量值：C，75.27；H，6.31
中间体7
2-{[2-烯丙氧基]-4-(苄氧基)苯氧基}甲基}环氧乙烷
把氢化钠(4.3克，0.11摩尔，60％的矿物油分散液)用己烷洗涤后 悬浮在100毫升N，N-二甲基甲酰胺中。向悬浮液中加入25.4克(0.10摩 尔)2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯酚的100毫升DMF溶液。混合物在室温下 搅拌30分钟之后，加入22.8克(0.10摩尔)(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯。 将混合物在60℃和氮气下加热2小时，然后在35℃下加热15小时。真 空除去溶剂并替换为800毫升二氯甲烷。所得溶液用200毫升水洗涤， 再把水用200毫升二氯甲烷回萃。将合并的有机相用400毫升饱和盐水 洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色固体。用二氯甲烷作 为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到28.5克标题化合物的(S)-对映异构 体，白色固体。
元素分析：C19H20O4
计算值：C，73.06；H，6.45
测量值：C，72.67；H，6.50
中间体8
[8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇
将(2S)-2{[2-(烯丙氧基)-4-(苄氧基)苯氧基]甲基}环氧乙烷(28.5 克，91.3毫摩尔)的1升均三甲基苯溶液在氮气下回流2天。然后真空除 去溶剂并替换为500毫升乙醇。加入碳酸氢钠(25.0克)，混合物在氮气 下搅拌15小时。过滤混合物，真空除去乙醇并加入500毫升二氯甲烷。 将溶液用水和饱和盐水各500毫升洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓 缩成深色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到15.6 克标题化合物的(S)-对映异构体，黄褐色油。
1H-NMR(CDCI3)：多重峰7.4δ(5H)；双峰6.7δ(1H)；双峰6.5δ(1H)； 多重峰6.0δ(1H)；单峰5.05δ(2H)；多重峰5.0δ(2H)；多重峰4.3δ(2H)；双 双峰4.1δ(1H)；双双峰3.8δ(2H)；多重峰3.5δ(2H)，宽单峰1.9δ(1H)。
中间体9
[8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向15.6克(50.0毫摩尔)[(2S)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基]甲醇的100毫升二氯甲烷溶液中加入26.3毫升(0.15摩 尔)N，N-二异丙基乙胺、0.63克(5毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和14.25克 (75.0毫摩尔)对甲苯磺酰氯。混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小 时。然后真空除去溶剂，用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱 层析处理。合并产物级分并真空浓缩得到18.0克(77％)标题化合物的(R)- 对映异构体，白色固体，熔点76-77℃。
元素分析：C26H26O6S
计算值：C，66.93；H，5.62
测量值：C，67.22，H，5.53
中间体10
[7-(苄氧基)-8-(2-羟基乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯
向3.9克(8.4毫摩尔)[(2R)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的300毫升四氢呋喃溶液中加入1.8 毫升(0.30毫摩尔)4％的四氧化锇水溶液。该溶液在氮气和在室温下搅 拌30分钟，然后在30分钟内滴加9.0克(40毫摩尔)高碘酸钠在75毫升水 中形成的溶液。将混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小时。然后加 入乙酸乙酯(400毫升)，溶液用水和饱和盐水各300毫升洗涤两次，经 硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.8克无色油。将该油再溶解到100 毫升二氯甲烷中，加入3.0克(12毫摩尔)四正丁基硼氢化铵并把混合物 在室温下搅拌15小时。然后通过小心加入200毫升1N HCI水溶液而破 坏过量的还原剂，用分液漏斗除去有机相，水溶液用100毫升二氯甲 烷回萃。将合并的有机相用250毫升饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过 滤和真空浓缩。残余物经硅胶柱层析处理，处理条件是：经过是二氯 甲烷，然后用2％的甲醇/二氯甲烷，得到2.3克标题化合物的(R)-对映 异构体，无色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(5H)；双峰7.37δ(2H)； 双峰6.65δ(1H)；双峰6.45δ(1H)；单峰5.0δ(2H)；多重峰4.43δ(1H)；多重 峰4.2δ(3H)；双双峰4.0δ(1H)；三重峰3.73δ(2H)，三重峰2.9δ(2H)；单峰 2.43δ(3H)；宽单峰1.65δ(1H)。
中间体11
2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
将2.3克(4.9毫摩尔)[(2R)-7-(苄氧基)-8-(2-羟基乙基)-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的100毫升甲醇溶液加入到处于 500毫升Parr加氢瓶中的0.40克10％钯/碳的30毫升甲醇浆液中。在Parr 振荡器上用50psi的氢气对混合物处理15小时。然后通过在硅藻土上过 滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1.72克黄色油。将该油溶于100毫 升苯中，加入2.1克(8.0毫摩尔)三苯基膦和1.6克(8.0毫摩尔)偶氮二羧酸 二异丙酯并把混合物在室温下搅拌3天。然后真空除去溶剂，用二氯 甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到1.25克标题化合 物的(R)-对映异构体，白色固体，熔点95-96℃。
元素分析：C18H18O6S
计算值：C，59.66；H，5.01
测量值：C，59.78；H，5.02
实施例2
3-{1-[2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢 -4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.65克(1.8毫摩尔)(2R)-2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f]-[1，4]苯并二噁 英-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4小 时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将溶 液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进行 硅胶柱层析处理，得到0.32克标题化合物的(S)-对映异构体，金色固体， 熔点207-209℃。
元素分析：C24H24N2O3·0.50H2O
计算值：C，72.52；H，6.34；N，7.05
测量值：C，72.87；H，5.99；N，7.12
中间体12
2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基的4-甲基苯磺酸酯
将0.54克(0.67毫摩尔)(2R)-2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁 英-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.46克(2.0毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基- 1，4-苯醌的20毫升苯溶液在氮气下回流1 5小时。真空除去溶剂，用二 氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。合并产物级分并真 空浓缩，得到0.40克标题化合物的(R)-对映异构体，黄褐色固体。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.52δ(1H)；双峰7.3δ(2H)； 双峰6.95δ(1H)；双峰6.8δ(1H)；双峰6.65δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重 峰4.25δ(3H)；双双峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例3
3-{1-[2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基}-1H-吲哚
将0.40克(1.1毫摩尔)(2R)-2，3-二氢呋喃并[3，2-f]-[1，4]苯并二噁英- 2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)- 1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4小时。在 反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将溶液用饱 和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱 层析处理，得到0.27克标题化合物的(S)-对映异构体，白色固体，熔点 208-209℃。
元素分析：C24H22N2O3·0.25H2O
计算值：C，73.73；H，5.80；N，7.17
测量值：C，73.87；H，5.57；N，7.17
中间体13
[7-(苄氧基)-8-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯
在10℃下，向4.46克(9.6毫摩尔)[(2R)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的30毫升四氢呋喃溶液中 加入21毫升(21毫摩尔)1M硼烷/四氢呋喃。允许溶液升温至室温并在氮 气下搅拌3天。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，随后加入2.5毫 升30％的过氧化氢。混合物在室温下和在氮气下搅拌2小时之后，用乙 醚萃取3次，每次60毫升。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤和真空 浓缩，得到4.87克标题化合物的(R)-对映异构体，无色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(5H)；双峰7.35δ(2H)； 双峰6.65δ(1H)；双峰6.45δ(1H)；单峰5.0δ(2H)；多重峰4.45δ(1H)；多重 峰4.2δ(3H)；双双峰4.0δ(1H)；三重峰3.5δ(2H)；双双峰2.73δ(2H)；单峰 2.45δ(3H)；多重峰1.75δ(2H)。
中间体14 2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸 酯
将2.0克(4.1毫摩尔)[(2R)-7-(苄氧基)-8-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的100毫升甲醇溶液加入到处于 500毫升Parr加氢瓶中的0.30克10％钯/碳的30毫升甲醇浆液中。在Parr 振荡器上用50psi的氢气对混合物处理15小时。然后通过在硅藻土上过 滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1.6克无色油。将该油溶于100毫 升苯中，加入2.1克(8.0毫摩尔)三苯基膦和1.6克(8.0毫摩尔)偶氮二羧酸 二异丙酯并把混合物在室温下搅拌5天。然后真空除去溶剂，用二氯 甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到1.2克标题化合物 的(R)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.35δ(2H)；双峰6.6δ(1H)；双 峰6.35δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；三重峰4.1δ(2H)；双双 峰4.0δ(1H)；多重峰2.55δ(2H)；单峰2.45δ(3H)；多重峰1.9δ(2H)。
实施例4
3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.55克(1.5毫摩尔)(2R)-2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯 并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4 小时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将 溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进 行硅胶柱层析处理，得到0.30克物质，其中混有很少量的极性物质。 用0.5％的甲醇/氯仿作为洗脱剂进行第二次硅胶柱层析处理，得到0.21 克希望的产物，浅黄色泡沫状物。将其用热的异丙醇弄碎，得到0.070 克标题化合物的(S)-对映异构体，浅黄色固体，熔点186-187℃。
元素分析：C25H26N2O3·0.15H2O
计算值：C，74.11；H，6.54；N，6.91
测量值：C，74.12；H，6.54；N，6.82
实施例5
5-氟-3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.55克(1.5毫摩尔)(2R)-2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯 并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(4.6毫摩尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加 热6小时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并 将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤和真空浓缩。用0.5％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物 进行硅胶柱层析处理，得到0.34克希望的产物，浅黄色泡沫状物。用 乙醇加0.10克富马酸进行结晶，而得到0.24克标题化合物的(S)-对映异 构体，浅黄色固体，熔点205-206℃。
元素分析：C25H25FN2O3·0.50C4H4O4·0.50H2O
计算值：C，66.52；H，5.79；N，5.75
测量值：C，66.58；H，5.64；N，5.51
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 疾病是众所周知的。SSRIs是通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从 而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体 的活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合 治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有下式的化合物：
其中：
R1，R3，R4，R5和R7独立地是氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6 个碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原 子的烷氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，一烷基或二烷基氨基，其中 每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个 碳原子的烷磺酰胺基；
Y为C＝O或C(R2)2，Z是CH2，CH2CH2，CH＝CH或NR2，或者Y和 Z一起形成CR2＝CH，N＝CR2，或CR2＝N；
R2和R6是氢或1-6个碳原子的烷基；
X是CR7或N；
虚线表示任选的双键；和
n是整数0，1或2；
或者其可药用盐。
在某些优选实施方案中，R1是氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基， 1-6个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明更优选 的实施方案中，R1是氢，卤素或甲氧基。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢或低级烷基，更优选的 是其中R2为氢的式I化合物。
在本发明某些其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢， 羟基，卤素，氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，或1-6个碳原 子的烷氧基。R3，R4和R5更优选选自氢，卤素或者氰基。
R6优选为氢或低级烷基。R6更优选为氢。
Y优选为C(R2)2，Z优选为CH2，CH2CH2或CH＝CH，或在其他优 选实施方案中，Y和Z一起形成CR2＝CH。
X优选为CR7，当X是CR7时，R7优选为氢、羟基、卤素、氰基、 氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。更优选 R7为氢、卤素或氰基。
本发明更加优选的实施方案是那些其中R1是氢、羟基、卤素、氰 基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；Y是C＝O或C(R2)2，Z是CH2，CH2CH2或CH＝CH，或者Y和Z一起形成CR2＝CH； R2是氢或低级烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、 氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；n是0或1的整 数；及R6和虚线如上定义的化合物。
最优选的是那些其中R1是氢、卤素或甲氧基，Y是C(R2)2，Z是CH2， CH2CH2或CH＝CH，或者Y和Z一起形成CR2＝CH；R2是氢；R3、R4和R5 独立地选自氢、卤素或氰基，R6是氢，n是0，氮杂环中的虚线表示双 键的例子。
本发明涉及氨甲基-氧杂环稠合的-[1，4]苯并二噁烷的R-和S-立体 异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本申请的全部内容当中， 本发明产物的名称中均没有指明氨甲基-氧杂环稠合的-[1，4]苯并二噁 烷的绝对构型，但其用来包括独立的R和S对映异构体以及这2种对映 异构体的混合物。根据本发明，优选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含有相应的对映异构体。因此，一种实质上不含有相应的对映异 构体的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或 制备出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的″实质上不含″意思 是该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案 中，该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其 他实施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优 选的立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效 液相色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离 出来或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
还要认识到，要求的化合物可以存在互变异构体，因此，本发明 将包括本发明化合物的互变异构形式。
这里使用的″烷基″是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的″烷酰胺基″是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷酰氧基″是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷磺酰胺基″是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的″烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的″氨甲酰基″是指基团-CO-NH2。
这里使用的″烷氧羰基″是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″卤素(或卤)″是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如有机和无机酸获得的盐：例如乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
3-(1-{[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基}- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚；
3-{1-[2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6- 四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；
3-{1-[2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基}-1H-吲哚；
3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；和
5-氟-3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲 基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚；和其可药用盐。
本发明还提供本发明所定义的式(I)化合物的制备方法，其包括以 下的方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：
R1、Y和Z如本发明定义，L是离去基团，如卤素或有机磺酰氧基， 比如甲烷磺酰氧基-或甲苯磺酰氧基，与如下式III的化合物反应，
其中，虚线、X、R3、R4、R5和R6如本发明定义，得到式(I)的化 合物；或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
当需要的时候，在本发明描述的反应中，反应性取代基/位置均 可以在反应之前保护并在反应之后除去。
本发明的2-氮杂环基甲基-呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁烷可以很方 便地根据以下所示来制备，除非另有说明，变量均如上定义。具体地 说，在适当的碱，如氢化钠或碳酸钾的存在下，用烯丙基溴或烯丙基 氯对适当取代的4-苄氧基水杨醛烷基化，然后，通过用间氯过氧苯甲 酸将醛部分转化为苯酚(Baeyer-Villiger反应)，随后在碱性氧化铝上用 甲醇切割所得的甲酸酯。然后，通过在碱，如氢化钠或者碳酸钾的存 在下，用缩水甘油基卤或者甲苯磺酸缩水甘油酯烷基化而对这样得到 的苯酚进行处理，并将产物在回流的高沸点溶剂，如均三甲基苯中进 行克莱森(Claisen)重排。通过用甲醇和碳酸氢钠处理使克莱森重排 产物环化成苯并二噁烷。在用对甲苯磺酰氯、二异丙基乙胺和催化量 的二甲基氨基吡啶将苯并二噁烷-2-甲醇转化为甲苯磺酸酯之后，或者 在通过用三苯基膦与四溴化碳或者四氯化碳处理而将苯并二噁烷-2-甲 醇转化为卤化物之后，用高碘酸钠和催化量的四氧化锇将烯丙基侧链 切割为醛。用适当的还原剂，如四正丁基氢硼化铵把醛还原成醇，并 在钯/碳上用氢气除去苄基保护基，之后通过用三苯基膦和偶氮二羧酸 二乙酯或者二异酯进行Mitsonobu反应而环化成二氢呋喃。
路线I
通过在高沸点溶剂，如二甲亚砜中加热用适合于本发明的氮杂环 置换卤化物或者甲苯磺酸酯，从而得到本发明的标题化合物，其中稠 合的杂环是二氢呋喃。或者，将Mitsonobu环化产物用氧化剂，如DDQ 氧化，随后用适当的氮杂环置换卤化物或者甲苯磺酸酯，得到本发明 的标题化合物，其中稠合的杂环是呋喃。使上述醛与用适当的格利雅 试剂(R2MgBr)反应会得到相应的仲醇，在如上所述脱保护和环化之后 形成其中R2是烷基的本发明的化合物。使用适当的氧化剂，如Jones试 剂(CrO3/H2SO4)将上述醛氧化成羧酸，随后如上所述脱保护和在酸中 进行环化会形成其中Y为C＝O的本发明的化合物。将羧酸酯化并用过 量的格利雅试剂对酯进行处理会得到叔醇，该叔醇在进行如上的脱保 护和酸中的环化时会形成其中稠合的二氢呋喃被二烷基化的本发明的 化合物。
或者，其中R2是甲基的本发明的稠合呋喃可通过以下列出的方法 制备：在适当的碱，如氢化钠的存在下，对适当取代的7-羟基苯并二 噁烷-2-甲醇用2，3-二氯-1-丙烯进行烷基化，并在高沸点溶剂，如二乙 基苯胺中进行克莱森重排。把这样得到的区域异构体通过硅胶柱色谱 分离，把希望的8-(2-氯-3-丙烯)衍生物通过用三氟乙酸进行处理而环 化成呋喃。进行甲苯磺酰化并用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸 基会得到标题化合物。
[R为甲基]
路线II
本发明的稠合吡喃的制备如下所示。将上述7-苄氧基-8-烯丙基苯 并二噁烷-2-甲基甲苯磺酸酯在四氢呋喃中用硼烷处理，随后用过氧化 氢氧化，得到3-羟基丙基衍生物。在钯/碳上用氢气将苯酚脱保护，用 三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或者二异丙酯进行环化得到未取代的吡 喃。或者，用Jones试剂或者任何其他适当的氧化剂将醇氧化得到羧酸， 在如上所述进行脱保护之后，通过用适当的酸进行处理而环化为内 酯。将羧酸酯化并用过量的格利雅试剂对酯进行处理可得到叔醇，之 后进行如上所述的脱保护和酸中环化得到二取代的吡喃。如前所述， 用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化合 物。
路线III
不饱和吡喃(色烯)是通过以下列出的方法制备的。具体地说，在 碱，如碳酸钾的影响下将适当取代的7-羟基苯并二噁烷-2-甲基甲苯磺 酸酯用适当的二取代炔丙基卤(例如，3-氯-3-甲基-1-丁炔)烷基化或者 在Mitsonobu条件下用二取代的炔丙醇烷基化。然后所得醚通过在高沸 点溶剂，如二乙基苯胺中回流而重排为色烯，直接作为位置异构物的 混合物。通过柱色谱分离区域异构体并用适当的氮杂环置换甲苯磺酸 酯会得到本发明的标题化合物。
路线IV
其中稠合的杂环是异噁唑的本发明的化合物可按以下所示制备。 为了将双键异构化成与芳香环共轭的状态，要在回流二氯甲烷或者苯 中用双(乙腈)氯化钯(II)对上述7-苄氧基-8-烯丙基苯并二噁烷-2-甲基甲 苯磺酸酯进行处理。然后用四氧化锇和高碘酸钠切割烯烃得到邻苄氧 基苯甲醛，该醛如上所述通过在钯/碳上用氢气处理而脱保护。之后通 过用羟胺-O-磺酸和碳酸氢钠处理而环化为异噁唑。或者，所述醛也可 以用适当的格利雅试剂处理并且将所得的仲醇用适当的氧化剂，如氯 铬酸吡啶或者Swern试剂氧化成酮。如上所述进行脱保护并用羟胺-O- 磺酸环化而得到烷基取代的异噁唑。如前所述，用适合于本发明的氮 杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化合物。
路线V
其中稠合的杂环是噁唑的本发明的化合物可按以下所示制备。对 上述邻苄氧基苯甲醛用适当的氧化剂，如Jones试剂(CrO3/H2SO4)处理 可得到相应的羧酸。在叔丁醇中用二苯基磷酰基叠氮化物和叔碱，如 二异丙基乙胺对酸处理而进行库尔提斯(Curtius)反应并得到相应的 用叔丁氧羰基(t-BOC)保护的苯胺衍生物。在酸，如三氟乙酸中除去t- BOC基团并通过在适当的原酸酯中回流而将其环化为噁唑。如前所 述，用适合于本发明的氮杂环置换甲苯磺酸酯将得到本发明的标题化 合物。
路线VI
适合于上述化学过程的水杨醛，苯并二噁烷和氮杂环是已知的化 合物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的化合物可以通过 常规方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直接通过用(2R)-(-)-3- 硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯并二噁烷甲胺来说) 或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于R-对映异 构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯 而制备单独的对映异构体。
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治疗一 般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行处置 的疾病，如强迫症(包括拔毛发癖)、恐慌症、一般性焦虑症、社交 焦虑症、性机能障碍、摄食障碍、肥胖症、可卡因和酒精引起的成瘾 症、和相关的病症。另外，本发明的化合物对脑5-HT1A5-羟色胺受体 具有亲合力并在该受体上具有拮抗剂活性。近来利用药物混合物(例 如，氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗 性的处置中显示抗抑郁效力更迅速开始(Blier和Bergeron，1995；F. Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本发明的化合物对 于治疗抑郁症引起非常的关注并对此非常有用。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以 Imax 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 185.0 14.07 241.0(62.0)
实施例2 34.0 45.96 264.0(66.0)
实施例3 115.0 19.56 19.0(61.0)
实施例4 8.5 30.44 868.0(100)
实施例5 10.0 29.37 347.0(100)
因此，本发明的化合物兼作5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HT1A拮抗 剂，可用于治疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 抗抑郁剂进行处置的疾病，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿 童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥 症(也称为经前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强 迫症(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食 障碍如神经性食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、 可卡因和酒精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”， 第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal ofDrug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
{7-[(2-氯-2-丙烯基)氧]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲醇
向1.36克(7.47毫摩尔)(2S)-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基) 甲醇的50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.36克(9.0毫摩尔)60％的 氢化钠/矿物油分散液并将混合物在室温下和氮气保护下搅拌30分钟。 然后加入1.0毫升(11毫摩尔)2，3-二氯-1-丙烯并把反应混合物在60℃和 氮气保护下加热40小时。真空除去溶剂，替换为200毫升二氯甲烷。 溶液用50毫升0.1N HCI水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空 浓缩，得到～2克非常深色的油。用20％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对 该油进行硅胶柱层析处理，并将产物级分合并，真空浓缩，得到1.1克 标题化合物的(S)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：双峰7.76δ(1H)；双峰δ6.53(1H)；双双峰6.45 δ(1H)；双峰5.66δ(1H)；双峰5.48δ(1H)；宽单峰5.04δ(1H)；单峰4.6δ (2H)；双双峰4.25δ(1H)；多重峰4.12δ(1H)；双双峰3.92δ(1H)；多重峰3.6 δ(2H)。
中间体2
5-(2-氯-2-丙烯基)-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-酚
将1.1克(4.3毫摩尔){(2S)-7-[(2-氯-2-丙烯基)氧]-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基}甲醇的60毫升N，N-二乙基苯胺溶液在氮气下回流15小 时。冷却时，混合物用250毫升乙酸乙酯稀释并用2N HCI水溶液萃取8 次，每次50毫升。然后用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和50毫升饱 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，得到1.4克黑色油。用 0.5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到0.40克标 题化合物的(S)-对映异构体，以及0.39克6-取代的Claisen产物，均为浅 黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：单峰9.05δ(1H)；双峰6.60δ(1H)；双峰6.30δ (1H)；双峰5.10(1H)；多重峰5.00δ(2H)；双峰4.85δ(1H)；双双峰4.15δ (1H)；多重峰4.08δ(1H)；双双峰3.90δ(1H)；多重峰3.55δ(2H)；单峰3.50 δ(2H)。
中间体3
[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲醇
将0.40克(1.6毫摩尔)(3S)-5-(2-氯-2-丙烯基)-3-(羟甲基)-2，3-二氢- 1，4-苯并二噁英-6-酚的70毫升三氟乙酸溶液在室温下搅拌26小时。然 后真空除去溶剂，替换为100毫升甲醇。加入碳酸钾(3.0克，2.2毫摩尔) 并将混合物在室温下另外搅拌1.5小时。然后将混合物过滤并将滤液真 空浓缩成棕色残余物。用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层 析处理，得到0.20克(60％)的标题化合物的(S)-对映异构体，黄色油。
1H-NMR(d6-DMSO)：双峰6.94δ(1H)；双峰6.71δ(1H)；单峰6.48δ (1H)；三重峰5.07δ(1H)；双双峰4.30δ(1H)；多重峰4.22δ(1H)；多重峰 4.00δ(1H)；多重峰3.65δ(2H)；单峰2.38δ(3H)。
中间体4
[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向0.20克(0.90毫摩尔)[(2S)-8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并 二噁英-2-基]甲醇的5.0毫升吡啶溶液中加入1.0克(5.2毫摩尔)对甲苯磺 酰氯。混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小时。然后真空除去溶剂 并替换为200毫升二氯甲烷。将溶液用2N HCI水溶液、饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水各100毫升洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩成 棕色残余物。用1∶1的二氯甲烷/己烷作为洗脱剂对该残余物进行硅胶 柱层析处理，并将产物级分合并，真空浓缩，得到0.28克标题化合物 的(R)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.79δ(2H)；双峰7.30δ(2H)；双峰6.86δ(1H)； 双峰6.68δ(1H)；单峰6.29δ(1H)；多重峰4.48δ(1H)；多重峰4.26δ(3H)； 双双峰4.06δ(1H)；单峰2.43δ(3H)；单峰2.41δ(3H)。
实施例1
3-(1-{[8-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基}- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚
向0.28克(0.75毫摩尔)[(2R)-8-甲基-2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并 二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯与0.45克(2.3毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢 -4-吡啶基)-1H-吲哚在10毫升1∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺中形成的溶液 中加入1.5克(1.1毫摩尔)碳酸钾并把混合物在氮气下回流15小时。在冷 却到室温时，将反应混合物过滤并且将滤液真空浓缩。用50％的己烷/ 乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.13克标题 化合物的(S)-对映异构体，黄色固体，熔点198-200℃。
元素分析：C25H24N2O3·0.60H2O
计算值：C，73.01；H，6.18；N，6.81
测量值：C，73.38；H，5.97；N，7.40
中间体5
2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯甲醛
在1小时内将45.8克(0.20摩尔)2-羟基-4-(苄氧基)苯甲醛的250毫升 二甲基甲酰胺溶液滴加到10.6克(0.26摩尔)60％的氢化钠/矿物油分散液 在1 00毫升二甲基甲酰胺中形成的浆液中。混合物在氮气和在室温下 搅拌1小时，然后加入28毫升(0.33摩尔)烯丙基溴的30毫升二甲基甲酰 胺溶液。反应混合物在60℃下于氮气保护下加热4小时。然后真空除 去溶剂并替换为500毫升乙酸乙酯。之后将溶液用2N HCI水溶液、饱 和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各500毫升洗涤，硫酸钠干燥，过滤和 真空浓缩，得到53.6克(100％)标题化合物，浅黄色固体。
1NMR(d6-DMSO)：单峰10.2δ(1H)；双双峰7.65δ(1H)；多重峰7.40δ (5H)；双峰6.80δ(1H)；双双峰6.75δ(1H)；多重峰6.05δ(1H)；双双峰5.45 δ(1H)；双双峰5.30δ(1H)；单峰5.20δ(2H)；多重峰4.70δ(2H)。
中间体6
2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯酚
向53.6克(0.20摩尔)2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯甲醛的500毫升二氯 甲烷溶液中加入90克(～0.3摩尔)57-86％间氯过氧苯甲酸的500毫升二氯 甲烷溶液。混合物在室温下搅拌3天。然后用二氯甲烷稀释到2升并用 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次，每次500毫升，硫酸镁干燥，过滤和真 空浓缩成棕色油。将该油再溶解在1升甲醇中，加入110克碱性氧化铝 并把混合物在室温下搅拌15小时。然后通过过滤除去氧化铝并将滤液 浓缩，得到50克黄色固体。用己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对粗固体进行 硅胶柱层析处理，得到33克标题化合物，白色固体，熔点62℃。
元素分析：C16H16O3
计算值：C，74.98；H，6.29
测量值：C，75.27；H，6.31
中间体7
2-{[2-烯丙氧基]-4-(苄氧基)苯氧基}甲基}环氧乙烷
把氢化钠(4.3克，0.11摩尔，60％的矿物油分散液)用己烷洗涤后 悬浮在100毫升N，N-二甲基甲酰胺中。向悬浮液中加入25.4克(0.10摩 尔)2-烯丙氧基-4-(苄氧基)苯酚的100毫升DMF溶液。混合物在室温下 搅拌30分钟之后，加入22.8克(0.10摩尔)(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯。 将混合物在60℃和氮气下加热2小时，然后在35℃下加热15小时。真 空除去溶剂并替换为800毫升二氯甲烷。所得溶液用200毫升水洗涤， 再把水用200毫升二氯甲烷回萃。将合并的有机相用400毫升饱和盐水 洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色固体。用二氯甲烷作 为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到28.5克标题化合物的(S)-对映异构 体，白色固体。
元素分析：C19H20O4
计算值：C，73.06；H，6.45
测量值：C，72.67；H，6.50
中间体8
[8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇
将(2S)-2{[2-(烯丙氧基)-4-(苄氧基)苯氧基]甲基}环氧乙烷(28.5 克，91.3毫摩尔)的1升均三甲基苯溶液在氮气下回流2天。然后真空除 去溶剂并替换为500毫升乙醇。加入碳酸氢钠(25.0克)，混合物在氮气 下搅拌15小时。过滤混合物，真空除去乙醇并加入500毫升二氯甲烷。 将溶液用水和饱和盐水各500毫升洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓 缩成深色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到15.6 克标题化合物的(S)-对映异构体，黄褐色油。
1H-NMR(CDCI3)：多重峰7.4δ(5H)；双峰6.7δ(1H)；双峰6.5δ(1H)； 多重峰6.0δ(1H)；单峰5.05δ(2H)；多重峰5.0δ(2H)；多重峰4.3δ(2H)；双 双峰4.1δ(1H)；双双峰3.8δ(2H)；多重峰3.5δ(2H)，宽单峰1.9δ(1H)。
中间体9
[8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向15.6克(50.0毫摩尔)[(2S)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基]甲醇的100毫升二氯甲烷溶液中加入26.3毫升(0.15摩 尔)N，N-二异丙基乙胺、0.63克(5毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和14.25克 (75.0毫摩尔)对甲苯磺酰氯。混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小 时。然后真空除去溶剂，用二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱 层析处理。合并产物级分并真空浓缩得到18.0克(77％)标题化合物的(R)- 对映异构体，白色固体，熔点76-77℃。
元素分析：C26H26O6S
计算值：C，66.93；H，5.62
测量值：C，67.22，H，5.53
中间体10
[7-(苄氧基)-8-(2-羟基乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯
向3.9克(8.4毫摩尔)[(2R)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的300毫升四氢呋喃溶液中加入1.8 毫升(0.30毫摩尔)4％的四氧化锇水溶液。该溶液在氮气和在室温下搅 拌30分钟，然后在30分钟内滴加9.0克(40毫摩尔)高碘酸钠在75毫升水 中形成的溶液。将混合物在室温和在氮气保护下搅拌15小时。然后加 入乙酸乙酯(400毫升)，溶液用水和饱和盐水各300毫升洗涤两次，经 硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.8克无色油。将该油再溶解到100 毫升二氯甲烷中，加入3.0克(12毫摩尔)四正丁基硼氢化铵并把混合物 在室温下搅拌15小时。然后通过小心加入200毫升1N HCI水溶液而破 坏过量的还原剂，用分液漏斗除去有机相，水溶液用100毫升二氯甲 烷回萃。将合并的有机相用250毫升饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过 滤和真空浓缩。残余物经硅胶柱层析处理，处理条件是：经过是二氯 甲烷，然后用2％的甲醇/二氯甲烷，得到2.3克标题化合物的(R)-对映 异构体，无色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(5H)；双峰7.37δ(2H)； 双峰6.65δ(1H)；双峰6.45δ(1H)；单峰5.0δ(2H)；多重峰4.43δ(1H)；多重 峰4.2δ(3H)；双双峰4.0δ(1H)；三重峰3.73δ(2H)，三重峰2.9δ(2H)；单峰 2.43δ(3H)；宽单峰1.65δ(1H)。
中间体11
2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
将2.3克(4.9毫摩尔)[(2R)-7-(苄氧基)-8-(2-羟基乙基)-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的100毫升甲醇溶液加入到处于 500毫升Parr加氢瓶中的0.40克10％钯/碳的30毫升甲醇浆液中。在Parr 振荡器上用50psi的氢气对混合物处理15小时。然后通过在硅藻土上过 滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1.72克黄色油。将该油溶于100毫 升苯中，加入2.1克(8.0毫摩尔)三苯基膦和1.6克(8.0毫摩尔)偶氮二羧酸 二异丙酯并把混合物在室温下搅拌3天。然后真空除去溶剂，用二氯 甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到1.25克标题化合 物的(R)-对映异构体，白色固体，熔点95-96℃。
元素分析：C18H18O6S
计算值：C，59.66；H，5.01
测量值：C，59.78；H，5.02
实施例2
3-{1-[2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢 -4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.65克(1.8毫摩尔)(2R)-2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f]-[1，4]苯并二噁 英-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4小 时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将溶 液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进行 硅胶柱层析处理，得到0.32克标题化合物的(S)-对映异构体，金色固体， 熔点207-209℃。
元素分析：C24H24N2O3·0.50H2O
计算值：C，72.52；H，6.34；N，7.05
测量值：C，72.87；H，5.99；N，7.12
中间体12
2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基的4-甲基苯磺酸酯
将0.54克(0.67毫摩尔)(2R)-2，3，8，9-四氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁 英-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.46克(2.0毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基- 1，4-苯醌的20毫升苯溶液在氮气下回流1 5小时。真空除去溶剂，用二 氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。合并产物级分并真 空浓缩，得到0.40克标题化合物的(R)-对映异构体，黄褐色固体。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.52δ(1H)；双峰7.3δ(2H)； 双峰6.95δ(1H)；双峰6.8δ(1H)；双峰6.65δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重 峰4.25δ(3H)；双双峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
实施例3
3-{1-[2，3-二氢呋喃并[3，2-f][1，4]苯并二噁英-2-基甲基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基}-1H-吲哚
将0.40克(1.1毫摩尔)(2R)-2，3-二氢呋喃并[3，2-f]-[1，4]苯并二噁英- 2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)- 1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4小时。在 反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将溶液用饱 和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱 层析处理，得到0.27克标题化合物的(S)-对映异构体，白色固体，熔点 208-209℃。
元素分析：C24H22N2O3·0.25H2O
计算值：C，73.73；H，5.80；N，7.17
测量值：C，73.87；H，5.57；N，7.17
中间体13
[7-(苄氧基)-8-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯
在10℃下，向4.46克(9.6毫摩尔)[(2R)-8-烯丙基-7-(苄氧基)-2，3-二 氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的30毫升四氢呋喃溶液中 加入21毫升(21毫摩尔)1M硼烷/四氢呋喃。允许溶液升温至室温并在氮 气下搅拌3天。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，随后加入2.5毫 升30％的过氧化氢。混合物在室温下和在氮气下搅拌2小时之后，用乙 醚萃取3次，每次60毫升。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤和真空 浓缩，得到4.87克标题化合物的(R)-对映异构体，无色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(5H)；双峰7.35δ(2H)； 双峰6.65δ(1H)；双峰6.45δ(1H)；单峰5.0δ(2H)；多重峰4.45δ(1H)；多重 峰4.2δ(3H)；双双峰4.0δ(1H)；三重峰3.5δ(2H)；双双峰2.73δ(2H)；单峰 2.45δ(3H)；多重峰1.75δ(2H)。
中间体14 2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸 酯
将2.0克(4.1毫摩尔)[(2R)-7-(苄氧基)-8-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的100毫升甲醇溶液加入到处于 500毫升Parr加氢瓶中的0.30克10％钯/碳的30毫升甲醇浆液中。在Parr 振荡器上用50psi的氢气对混合物处理15小时。然后通过在硅藻土上过 滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1.6克无色油。将该油溶于100毫 升苯中，加入2.1克(8.0毫摩尔)三苯基膦和1.6克(8.0毫摩尔)偶氮二羧酸 二异丙酯并把混合物在室温下搅拌5天。然后真空除去溶剂，用二氯 甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到1.2克标题化合物 的(R)-对映异构体，浅黄色油。
1H-NMR(CDCI3)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.35δ(2H)；双峰6.6δ(1H)；双 峰6.35δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；三重峰4.1δ(2H)；双双 峰4.0δ(1H)；多重峰2.55δ(2H)；单峰2.45δ(3H)；多重峰1.9δ(2H)。
实施例4
3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.55克(1.5毫摩尔)(2R)-2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯 并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(5.0毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加热4 小时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并将 溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤和真空浓缩。用2％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物进 行硅胶柱层析处理，得到0.30克物质，其中混有很少量的极性物质。 用0.5％的甲醇/氯仿作为洗脱剂进行第二次硅胶柱层析处理，得到0.21 克希望的产物，浅黄色泡沫状物。将其用热的异丙醇弄碎，得到0.070 克标题化合物的(S)-对映异构体，浅黄色固体，熔点186-187℃。
元素分析：C25H26N2O3·0.15H2O
计算值：C，74.11；H，6.54；N，6.91
测量值：C，74.12；H，6.54；N，6.82
实施例5
5-氟-3-{1-[2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并呋喃-2-基甲基]- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基}-1H-吲哚
将0.55克(1.5毫摩尔)(2R)-2，3，9，10-四氢-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯 并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和1.0克(4.6毫摩尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在10毫升DMSO中形成的溶液在氮气和80℃下加 热6小时。在反应混合物冷却到室温之后，加入400毫升乙酸乙酯，并 将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各250毫升洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤和真空浓缩。用0.5％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对残余物 进行硅胶柱层析处理，得到0.34克希望的产物，浅黄色泡沫状物。用 乙醇加0.10克富马酸进行结晶，而得到0.24克标题化合物的(S)-对映异 构体，浅黄色固体，熔点205-206℃。
元素分析：C25H25FN2O3·0.50C4H4O4·0.50H2O
计算值：C，66.52；H，5.79；N，5.75
测量值：C，66.58；H，5.64；N，5.51
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