技术领域

本发明涉及新的化合物、包括所述化合物的药物组合物、它们的制 备方法以及所述化合物在制备作用于人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶 (11βHSD1)的药物中的用途。

背景技术 1.糖皮质激素、糖尿病和肝脏的葡萄糖形成 

半个世纪前就已知糖皮质激素在糖尿病中起到重要作用，例如从 患糖尿病的动物体上去除垂体或肾上腺减轻了糖尿病大部分严重的症 状并降低了血液中葡萄糖的浓度(Long，C.D.and F.D.W. Leukins(1936)J.Exp.Med.63：465-490；Houssay，B.A.(1942) Endocrinology30：884-892)。还完全确认了糖皮质激素能够影 响肝脏的胰高血糖素。

11βHSD1作为重要的局部糖皮质激素调节剂的作用以及由此的肝脏 葡萄糖形成已被很好证实(参见例如Jamieson等人(2000)J. Endocrinol.165：p.685-692)。用非特异性的11βHSD1抑制剂甘珀 酸处理提高了健康志愿者的肝脏胰岛素敏感性(Walker，B.R.等人 (1995)J.Clin.Endocrinol.Metab.80：3155-3159)。此外， 通过用小鼠和大鼠作不同的试验已经确认了预期的机制。这些研究表 明在肝脏的葡萄糖形成中两种关键酶的mRNA的浓度和活性降低了，即： 在糖异生中的限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和催化上一 个糖异生和糖原分解的共同步骤的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最后， 在敲除11βHSD1基因的小鼠中血糖浓度和肝脏葡萄糖的形成降低了。从 该模型得到的数据还证实，正如所预测的，抑制11βHSD1不会引起低血 糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平的调节独立于糖皮质激素 (Kotelevtsev，Y.等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：14924-14929)。 2.肥胖和与肥胖相关的心血管危险因素的可能降低

在综合征X和大多数2型糖尿病患者(＞80％)中肥胖是一个重要因素， 而网膜脂肪看起来具有非常重要的性质。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、 血胰岛素增多、高甘油三酯血症，以及所谓的X综合征的及其他因素(例 如血压上升、HDL水平降低和VLDL水平增加)关系密切(Montague & O ’Rahilly，Diabetes 49：883-888，2000)。在前脂肪细胞(基 质细胞)中所述酶的抑制已经表明降低了分化成为脂肪细胞的速度。预 计这会导致削弱网膜脂肪蓄积的扩充(可能降低)，即降低中心性肥胖 (Bujalska，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)Lancet349： 1210-1213)。

在成熟脂肪细胞中的11βHSD1的抑制预计会减少纤维蛋白溶酶原激 活物抑制剂1(PAI-1)的分泌，其为一种独立的心血管危险因子 (Halleux，C.M.等人(1999)J.Clin.Endocrinol.Metab.84： 4097-4105)。此外，在糖皮质激素″活性″和心血管危险因子之间有 明确的相关性，其暗示糖皮质激素作用的降低可能是有益的(Walker， B.R.等人(1998)Hypertension 31：891-895；Fraser，R.等人 (1999)Hypertension33：1364-1368)。

肾上腺切除术减少了禁食的作用以增加食物摄入和下丘脑的神经 肽Y表达。这支持了糖皮质激素在促进食物摄入中的作用，并提示在大 脑中抑制11βHSD1可以增加饱腹感并因此减少食物摄入(Woods，S.C. 等人(1998)Science，280：1378-1383)。 3.对胰腺可能有益的影响

在分离鼠胰腺β-细胞中11βHSD1的抑制提高了葡萄糖刺激的胰岛素 分泌(Davani，B.等人，(2000)J.Biol.Chem.2000 Nov 10； 275(45)：34841-4)。以前已知糖皮质激素减少体内胰腺胰岛素 释放(Billaudel，B.and B.C.J.Sutter(1979)Horm.Metab. Res.11：555-560)。因此，预计11βHSD1的抑制除了对肝脏和脂 肪的影响之外对于糖尿病治疗会产生另外的有益的效果。 4.对识别和痴呆可能有益的影响

压力和糖皮质激素影响识别功能(de Quervain，D.J.-F.，B. Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)Nature 394：787-790)。 酶11βHSD1控制大脑中糖皮质激素作用的水平，因此有神经毒性作用 (Rajan，V.，C.R.W.Edwards，and J.R.Seckl，J.(1996) Neuroscience 16：65-70；seckl、J.R.，Front.(2000) Neuroendocrinol.18：49-99)。未发表过的结果表明用非特异性 的11βHSD1抑制剂处理大鼠显著改进了记忆性(J.Seckl，私人通信)。 基于上述和对糖皮质激素在大脑中已知的作用，还可提出在大脑中抑 制11βHSD1可以导致焦虑的降低(Tronche，F.等人(1999)Nature Genetics 23：99-103)。因此总的来说，所述的假定是抑制在人脑 中的11βHSD1可防止可的松再活化为氢化可的松，并防止糖皮质激素介 导的对神经元存活率及神经元功能其他方面的有害影响，包括识别损 伤、抑郁症和食欲增加(前述部分)。 5.用11βHSD1抑制剂进行免疫调节的可能用途

一般的观念是糖皮质激素抑制免疫系统。但事实上，在免疫系统和 HPA(下丘脑-垂体肾上腺)轴之间存在动态交互作用(Rook，G.A.W. (1999)Bailler’s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581)。 在细胞介导的应答和体液回应之间的平衡受糖皮质激素调节。高糖皮 质激素活性，例如在压力状态下，与体液的应答有关。因此，已经提 出将抑制酶11βHSD1作为将所述应答向基于细胞的反应移动的方式。

在某些疾病包括肺结核、麻风和牛皮癣中，免疫反应通常对某一体 液应答值偏爱，而此时实际上所述适当的应答可能是基于细胞的。暂 时局部或系统地抑制11βHSD1可用来推动免疫系统进入适当的应答 (Mason，D.(1991)Immunology Today 12：57-60；Rook等人， 上文)。

11βHSD1抑制的相似的用途，在这种情况下是暂时，会加强与免疫相 关联的免疫应答以保证在需要时获得基于细胞的应答。 6.眼内压的降低

最近的数据表示糖皮质激素靶受体和11βHSD1酶的水平决定了对青 光眼的敏感性(Stokes，J.等人(2000)Invest.Ophthalmol.41： 1629-1638)。此外，最近有人提出将11βHSD1的抑制作为降低眼内 压的新方法(Walker E.A.等，圣迭戈1999年6月12-15日的Endocrine society meeting的海报P3-698)。通过摄入甘珀酸——一种11βHSD1 的非特异性抑制剂——表明正常受试者眼内压降低20％。在眼睛 中，11βHSD1的表达被封闭在角膜上皮和角膜的无色素的上皮的(水形 成的位置)基细胞、睫状肌和虹膜的括约肌和扩张肌上。相反，远缘的 同工酶11βHSD2在无色素的睫状体上皮和角膜内皮中高度表达。没有一 种酶是在小梁网状结构即排水位置被发现。因此，提示11βHSD1在水形 成而不是排水中具有重要作用，但是目前未发现这是否是通过糖皮质 激素或盐皮质激素受体或两者的活化干预的。 7.降低骨质疏松症

糖皮质激素在骨胳发育和功能中具有一种重要作用，但是过量是 不利的。糖皮质激素诱导的骨骼损失是源自、至少部分地源自抑制骨 的形成的抑制，包括抑制成骨细胞增殖和胶原合成的抑制(Kim，C.H.， S.L.Cheng，和G.S.Kim(1999)J.Endocrinol.162：371-379)。 对骨骼根瘤形成的消极效果可以通过非特异性抑制剂甘珀酸阻断，这 提示11βHSD1在糖皮质激素作用中的重要的角色(Bellows，C.G.，A. Ciaccia，and J.N.M.Heersche，(1998)Bone 23：119-125)。 另外的数据提示了11βHSD1在充分提供高水平的破骨细胞中活性糖皮 质激素并因此加强骨吸收中的作用(Cooper，M.S.等人(2000)Bone 27：375-381)。总的来说，这些不同的数据提示11βHSD1的抑制可 能通过多于一个的并行机理而对骨质疏松症具有有益的影响。

WO99/65884公开了细胞周期素依赖的激酶的碳取代的氨基噻唑 抑制剂。这些化合物例如可用于抗癌、炎症和关节炎。US5,856,347 公开了一种抗菌剂制剂或杀菌剂，其包括2-氨基噻唑衍生物和/或其 盐。此外，US5,403,857公开了具有5-脂氧合酶抑制活性的苯磺酰胺 衍生物。另外，在下述文献中公开了四氢噻唑并[5，4-c]吡啶：止 痛的四氢噻唑并[5，4-c]吡啶.Fr.Addn.(1969)，18pp，Addn.to Fr.1498465.CODEN：FAXXA3；FR94123 19690704CAN72：100685 AN1970：100685CAPLUS和4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶。 Neth.Appl.(1967)，39pp.CODEN：NAXXAN NL6610324 19670124CAN 68：49593，AN 1968：49593 CAPLUS。

但是，上述公开没有一篇公开了本发明的化合物、或它们治疗糖尿 病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、识别障碍、免疫失调和抑郁症的用 途。

因此，需要新的化合物，其可用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨 质疏松症、识别失调、免疫失调和抑郁症。

本发明的公开

本发明的化合物解决了上述问题，本发明包括一类新开发的能够 抑制人类11β-羟基类固醇I型脱氢酶(11-β-HSD1)因而可用于治疗诸 如糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知疾病和免疫疾病的化合物。

本发明的一个目的是一种式(II)的化合物或其盐、水合物或溶剂 化物：

其中：

T是一个任选地独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环或芳基-C2-链烯 基环，其中n是一个0-5的整数，并且R是H、芳基、杂芳基、杂环 基、任选地被卤代的C1-6-烷基、任选地被卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷 基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选地被一-或二取代的胺、任 选地被一-或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳 基、杂芳基和芳氧基和杂环基还可以任选地相互独立地在一个或多个 位置上被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选地卤 代的C1-6-烷基、任选地卤代的C1-6-烷氧基、任选地被一-或二取代的酰 胺、(苯甲酰基氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或({[4-(2-乙氧 基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；

条件是：当R1是H，X是CH2，Y是CO，R2是EtO并且B是H时，则 T不是2，4-二氯-5-甲基苯基、4-氯苯基、4-氯-2，5-二甲基苯基、2，4- 二氟苯基，3-硝基苯基和苯基；

还任选地，当R1是H，X是CH2，Y是CO，R2是OH并且B是H时，则 T不是4-氨基苯基；以及还任选地，

当R1是H，X是CH2，Y是CO，R2是MeO并且B是H时，则T不是 4-乙酰基氨基苯基；

R1是氢或C1-6-烷基；

X是CH2或CO；

Y是CH2、CO或一条单键；

B是氢、C1-6-烷基或二甲基氨基甲基；

R2选自C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳基硫基、卤素、羟甲基、 2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、3-氧代-4-吗啉基 (morpholinolinyl)亚甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二 唑-2-基；

NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选地卤代的 C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑 基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选地卤代 的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或 被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或者

NR3R4一起代表杂环体系，该杂环体系可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、 哌嗪、吗啉、氧杂氮杂_、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧化硫代吗啉 (dioxidothiomorpholine)、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(1S， 4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5基，该杂环体系可以任选地被 C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧基、叔丁氧基羰基取代；

OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基或者一起形成 吗啉基；

R5O，其中R5是氢、任选地卤代的C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6- 酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯(carbomethoxy) 基苯基。

优选地，T选自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1- 苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘 基；2-萘基；(E)-2-苯乙烯基；8-喹啉基；被(苯甲酰基氨基)甲基、 溴、氯、3-异噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲 基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基中的一个或多个取代的噻吩基；被 一个或多个乙酰基氨基、3-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基、2-苯并呋喃基、苄基、氨基、3，5- 双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2- 氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2- 乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧 基苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4- 甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2- 噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4- 吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2- 噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基取代的 苯基；或者

条件是：当R1是H，X是CH2，Y是CO，R2是EtO并且B是H时，则 T不是2，4-二氯-5-甲基苯基、4-氯苯基、4-氯-2，5-二甲基苯基、2，4 二氟苯基、3-硝基苯基和苯基；

还任选地，当R1是H，X是CH2，Y是CO，R2是OH并且B是H时， 则T不是4-氨基苯基；还任选地，

当R1是H，X是CH2，Y是CO，R是MeO并且B是H时，则T不是 4-乙酰基氨基苯基；

R1是氢或甲基；

X是CH2或CO；

Y是CH2、CO或一条单键；

B是氢、甲基或二甲基氨基甲基；

R2选自正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基，3-氧代-4-吗 啉基亚甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2- 羟乙基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基；

NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并 间二氧杂环戊烯-5基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、 环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、 2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、 甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯基乙基、 丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或者

NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4- 二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二 甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉 基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧 杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3- 氧代-1，4-氧杂氮杂_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基；

OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或一起形成吗啉 基；

R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋 喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰 基、苯基、丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。

当T是取代的苯基时，优选苯环按照下列方式被取代：

a)T是苯基，其中苯基被一个或多个乙酰基氨基、3-乙酰基氨基 苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、2-苯并呋喃基、苯甲基氨基、3，5- 双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯 氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2- 乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、5-氟-2-甲氧基苯 基、2-呋喃基、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、3，4-亚甲基 二氧基苯基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯 基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙 基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩 基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基 取代；或

b)T是在3，5或6位的至少一个位置上被氯取代，并且被一个或多 个乙酰基氨基、3-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、2-苯并 呋喃基、苄基氨基、3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4- 羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、 3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、碘、异丙基、甲磺酰基、甲 氧基、甲基、3，4-亚甲基二氧基苯基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1- 哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、3-硝基苯 基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯 烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三 氟甲氧基苯基、三氟甲基取代的苯基；或

c)T是在2-位上被氯取代，并且被一个或多个乙酰基氨基、3-乙 酰基氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、2-苯并呋喃基、苯甲基氨基、 3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2- 氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2- 乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、5-氟-2-甲氧基苯 基、2-呋喃基、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、3，4-亚甲基 二氧基苯基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯 基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙 基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩 基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基 取代的苯基；或

d)T是被一个或三个氟取代，并且任选地被一个或多个溴和甲基取 代的苯基。

特别优选下列化合物：

2-(2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯，

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酸乙酯、

2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-异丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

[2-({[3-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、

[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

{2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

{2-[(_基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

{2-[({5-[(苯甲酰基氨基)甲基]-2-噻吩基}磺酰基)氨 基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩 基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

{2-[({5-[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺酰基)氨 基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

[2-({[(E)-2-苯乙烯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙 酯、

(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

[2-{[(5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

[2-({[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

[2-{[(4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-{[(2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(7-氯-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

2-氯-5-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 磺酰基)-4-氟苯甲酸、

(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯、

[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

[2-({[2，4-双(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1，3-噻唑 -4-基}乙酸乙酯、

氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧 代)乙酸乙酯、

氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代) 乙酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)(氧代)乙酸乙酯、

2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸、

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3噻唑-4-基) 乙酸、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸异丙基酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸苯基酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基}乙酸甲酯、

(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4- 基)乙酸甲酯、

[2-{[(4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲基 -1，3噻唑-4-基]乙酸甲酯、

(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯、

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯、

N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺、

N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基) 氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、

N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基} 乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基乙酰胺、

N-异丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰 胺、

N-[2-(1H-吲哚-3基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1， 3-噻唑-4-基}乙酰胺、

N-(环己基甲基)-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 苯基乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2- 呋喃基甲基)乙酰胺、

N-二苯甲基-2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2- 呋喃基甲基)乙酰胺、

4-{[2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰 基]氨基}-1-哌啶甲酸乙酯、

N-二苯甲基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基 乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二乙基乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N， N-二乙基乙酰胺、

N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二乙基乙酰胺、

N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N，N-二异丙基乙酰胺、

N，N-二异丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二异丙基乙酰胺、

N，N-二异丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二异丙基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二丙基乙酰胺、

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-甲基乙酰胺、

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-乙基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N二甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-环己基-N-甲基乙酰胺、

3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2基}-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 甲基-N-苯基乙酰胺、 

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-异 丙基-N-甲基乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1， 3-噻唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1’-联苯 基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1’-联苯 基]-4-磺酰胺、

N-14-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯 磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺、

4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯 磺酰胺、

2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4- 双(三氟甲基)苯磺酰胺、

4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3’-氟-6’-甲氧基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基]苯磺酰胺、

3’-乙酰基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4’-(三氟 甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

3’，4’-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基} [1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2- 氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

4-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-(4-吡 啶基)苯磺酰胺、

N-{4’-{[(4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)氨基] 磺酰基}[1，1’-联苯基]-3-基}乙酰胺、

N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(3-噻吩 基)苯磺酰胺、

N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基]-4-(2-噻吩基) 苯磺酰胺、

4’-[({4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基) 磺酰基][1，1’-联苯基]-4-甲酸、

4’-(甲基硫烷基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3’，5’-双 (三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4’-氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3’-硝基 [1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(1-吡咯烷  基)苯磺酰胺、

4-(4-甲基-1-哌啶基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

4-苯胺基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺、

4-(苄基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-[(2-噻吩 基甲基)氨基]苯磺酰胺、

4-(4-吗啉基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-[(3-吡啶 基甲基)氨基]苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]-2-氧代乙 基}-1，3-噻唑-2基)-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-丙 基苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(1，1-二氧化(dioxido)-4-硫代吗啉基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、

4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁基酯、

N-{4-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺三氟乙酸盐、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺三氟乙酸盐、

2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻 唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲 氧基-N-甲基乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、

4-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2基]苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(3-羟丙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰 胺、

N-{4-[2-(苯甲氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺 酰胺、

3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-2-甲基 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙氧基]苯甲酸甲酯、

3-氯-N-[5-[(二甲基氨基)甲基]-4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑 -2-基]-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基甲磺酸酯、

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙基 甲磺酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基丙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基-2-甲基丙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙基-2-糠酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基苯甲酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 -4-吗啉甲酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基二乙基氨基甲酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙基氨基甲酸酯、

N-[4-(2-叠氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰 胺、

4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐 酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺 酰胺盐酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(1H-咪唑-1基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯 磺酰胺二水合物、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基}-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺二盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺 酰胺盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺盐 酸盐、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰 胺盐酸盐、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}苯磺酰胺 盐酸盐、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺盐酸盐、

N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺盐 酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰 胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基 苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基 苯磺酰胺盐酸盐水合物、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-乙基乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3-氯-N-{4-{2-(2-羟基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2 基}-2-甲基苯磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基)苯磺酰胺、

4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2 基}-2-噻吩基磺酰胺、

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-苯氧基苯 磺酰胺、

3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰 胺、

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-5-(2-吡啶 基)-2-噻吩基磺酰胺、

N-{2-氯-4-[({4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[3-(3-氧代-4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N，N-二甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-1，4-氧杂氮杂_-4-基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-咪唑啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑啉-3基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-(2-羟乙基)-2-糠酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙基]-N-甲基环丙烷甲酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1， 3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{[三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1，3-噻 唑-2-基]苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、

N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2基)甲基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸 乙酯。

本发明的另一个目的是上述化合物的医疗用途。

本发明的另一个目的是一种制备上述化合物的方法，包括至少下 列步骤之一：a)通过使一种2-氨基噻唑与一种磺酰氯在一种碱存在 下反应来偶合磺酰胺，

b)通过使一种2-氨基噻唑衍生物与一种磺酰氯在一种碱存在下 反应来偶合磺酰胺，

c)通过用氢氧化物水溶液处理一种羧酸酯来进行皂化，

d)通过使一种羧酸酯与一种胺反应来偶合酰胺，

e)通过使一种羧酸与一种胺在EDCI存在下反应来偶合酰胺，

f)通过使一种羧酸与一种胺在EDCI、HOAT或HOBT存在下反应来 偶合酰胺，

g)通过使一种羧酸酯与一种胺在氯化铝存在下反应来偶合酰胺，

h)通过使一种任选取代的硫脲与一种卤代酮反应，生成一种噻唑 环，

i)通过使一种硫脲与一种酮反应，生成一种噻唑环，

j)通过与一种酰氯在一种碱存在下反应而把一种醇酰化，

k)通过与氯代甲酸-4-硝基苯基酯反应，然后与一种伯胺或仲胺 反应而把一种醇氨基甲酰化，

l)使一种卤代化合物与一种硼酸发生钯偶合，

m)使一种卤代化合物与一种带有18-冠-6的胺发生钯偶合，

n)使一种卤代化合物与一种不带18-冠-6的胺发生钯偶合。

本发明的另一个目的是一种治疗或预防糖尿病、X综合征、肥胖、 青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松、肺结核、痴呆、 抑郁症、病毒性疾病和炎症的方法，包括给包括人在内的需要治疗的哺 乳动物服用治疗有效量的式(II)化合物或其盐、水合物或溶剂化物， 其中：

T是一个任选地独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环或芳基-C2-链烯 基环，其中n是一个0-5的整数，并且R是H、芳基、杂芳基、杂环 基、任选地被卤代的C1-6-烷基、任选地被卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷 基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选地被一-或二取代的胺、任 选地被一-或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳 基、杂芳基和芳氧基和杂环基还可以任选地相互独立地在一个或多个 位置上被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选地卤 代的C1-6-烷基、任选地卤代的C1-6-烷氧基、任选地被一-或二取代的酰 胺、(苯甲酰基氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或({[4-(2-乙氧 基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；

R1是氢或C1-6-烷基；

X是CH2或CO；

Y是CH2、CO或一条单键；

B是氢、C1-6-烷基或二甲基氨基甲基；

R2选自C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳基硫基、卤素、羟甲基、 2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基、3-氧代-4-吗啉基亚甲基、C1-6- 烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；

NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选地卤代的 C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑 基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选地卤代 的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或 被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或者

NR3R4一起代表杂环体系，该杂环体系可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、 哌嗪、吗啉、氧杂氮杂_、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧化硫代吗啉、 2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5基，该杂环体系可以任选地被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧基、 叔丁氧基羰基取代；

OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自H、C1-6-烷基或者一起形成 吗啉基；

R5O，其中R5是氢、任选地卤代的C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6- 酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯基苯基。

这些化合物还可以用于生产预防、控制或治疗糖尿病、X综合征、 肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松、肺结核、 痴呆、抑郁症、病毒性疾病和炎症的药物。

优选：

T选自：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二 唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘 基；(E)-2-苯乙烯基；8-喹啉基；被(苯甲酰基氨基)甲基、溴、氯、 3-异噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑 -3-基、苯基磺酰基、吡啶基中的一个或多个取代的噻吩基；被一个或 多个乙酰基氨基、3-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5基、2-苯并呋喃基、苄基、氨基、3，5-双(三 氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯 氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2- 乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧 基苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4- 甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2- 噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4- 吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2- 噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基取代的 苯基；或者

R1是H或甲基；

X是CH2或CO；

Y是CH2、CO或一条单键；

B是H、甲基或二甲基氨基甲基；

R2选自正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基，3-氧代-4-吗 啉基亚甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2- 羟乙基氨基甲基、甲磺酰基氧基甲基；

NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并 间二氧杂环戊烯-5基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、 环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、 2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、 甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯基乙基、 丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或者

NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4- 二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二 甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉 基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧 杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3- 氧代-1，4-氧杂氮杂_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基；

OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或一起形成吗啉 基；

R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋 喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰 基、苯基、丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。

特别优选下列化合物：

2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

2-(2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

2-(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

2-(2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酸乙酯、

2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯，

(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(4-异丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[3-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、

[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(2-甲基苯基)  磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯、

(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)  磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

{2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

[2-({5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

{2-[(_基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

{2-[({5-[(苯甲酰基氨基)甲基]-2-噻吩基}磺酰基)氨 基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩 基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

{2-[({5-[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺酰基)氨 基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

[2-{[(E)-2-苯乙烯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙 酯、

(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

[2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

[2-({[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯、

(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、

(2-{[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯、

[2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

[2-({[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯、

(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

(2-{[(7-氯-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯、

2-氯-5-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2基]氨基} 磺酰基)-4-氟苯甲酸、

(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

[2-({[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、

(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯、

[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

[2-({[2，4-双(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯、

2-{2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1，3-噻唑 -4-基}乙酸乙酯、

氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧 代)乙酸乙酯、

氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯、

[2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]1，3-噻唑-4-基}(氧代) 乙酸乙酯、

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)(氧代)乙酸乙酯、

2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸、

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3噻唑-4-基) 乙酸、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸异丙基酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸苯基酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基}乙酸甲酯、

(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4- 基)乙酸甲酯、

[2-{[(4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基)磺酰基]氨基]-5-甲基 -1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯、

(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯、

(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯、

(2-{[((2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻 唑-4-基)乙酸甲酯、

N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺、

N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基) 氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、

N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基} 乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基乙酰胺、

N-异丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰 胺、

N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1， 3-噻唑-4-基}乙酰胺、

N-(环己基甲基)-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 苯基乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)-N-(2- 呋喃基甲基)乙酰胺、

N-二苯甲基-2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2- 呋喃基甲基)乙酰胺、

4-{[2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰 基]氨基}-1-哌啶甲酸乙酯、

N-二苯甲基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基 乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二乙基乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N， N-二乙基乙酰胺、

N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二乙基乙酰胺、

N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N，N-二异丙基乙酰胺、

N，N-二异丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二异丙基乙酰胺、

N，N-二异丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二异丙基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二丙基乙酰胺、

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-甲基乙酰胺、

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-乙基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N二甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-环己基-N-甲基乙酰胺、

3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 甲基-N-苯基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-异 丙基-N-甲基乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1， 3-噻唑-4-基)乙酰胺、

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺、

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基-N-甲基乙酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1’-联苯 基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-丙基 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1’-联苯 基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯 磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-苯氧基苯 磺酰胺、

2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4- 双(三氟甲基)苯磺酰胺、

4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3’-氟-6’-甲氧基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基]苯磺酰胺、

3’-乙酰基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4’-(三氟 甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

3’，4’-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2- 氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

4-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基]苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(4- 吡啶基)苯磺酰胺、

N-{4’-{[(4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)氨基] 磺酰基}[1，1’-联苯基]-3-基}乙酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(3-噻吩 基)苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(2-噻吩 基)苯磺酰胺、

4’-{[(4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)磺 酰基][1，1’-联苯基]-4-甲酸、

4’-(甲基硫烷基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3’，5’-双 (三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4’-氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-3’-硝基 [1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

4-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-(1-吡咯烷 基)苯磺酰胺、

4-(4-甲基-1-哌啶基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

4-苯胺基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺、

4-(苄基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-[(2-噻吩 基甲基)氨基]苯磺酰胺、

4-(4-吗啉基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-[(3-吡啶 基甲基)氨基]苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]-2-氧代乙 基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺、

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4- 丙基苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-[4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-{4-[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}-4-丙基苯磺酰胺、

4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁基酯、

N-{4-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺三氟乙酸盐、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺三氟乙酸盐、

2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻 唑-2基)-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲 氧基-N-甲基乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、

4-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2基]苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(3-羟丙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰 胺、

N-{4-[2-(苯甲氧基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-3-氯-2-甲基苯磺酰 胺、

3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙氧基]苯甲酸甲酯、

3-氯-N-[5-[(二甲基氨基)甲基]-4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑 -2-基]-2-甲基苯磺酰胺、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基甲磺酸酯、

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙基 甲磺酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基丙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基-2-甲基丙酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙基-2-糠酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基苯甲酸盐酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 -4-吗啉甲酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基二乙基氨基甲酸酯、

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙基氨基甲酸酯、

N-[4-(2-叠氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰 胺、

4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐 酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺 酰胺盐酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基 苯磺酰胺二水合物、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基}-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺二盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺 酰胺盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺盐 酸盐、

2，4，6-三氯-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺 盐酸盐、

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}苯磺酰胺 盐酸盐、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺盐酸盐、

N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺盐 酸盐、

3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-2-甲基苯磺酰 胺、

3-氯-N-(4-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基 苯磺酰胺、

3-氯-N-(4-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙基)-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基 苯磺酰胺盐酸盐水合物、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-乙基乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3-氯-N-{4-{2-(2-羟基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2 基}-2-甲基苯磺酰胺、

2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺、

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基)苯磺酰胺、

4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2 基}-2-噻吩基磺酰胺、

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-苯氧基苯 磺酰胺、

3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰 胺、

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶 基)-2-噻吩基磺酰胺、

N-{2-氯-4-[({4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[3-(3-氧代-4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-N，N-二甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]乙酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-1，4-氧杂氮杂_-4-基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-咪唑啉基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑啉-3基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-(2-羟乙基)-2-糠酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙基]-N-甲基环丙烷甲酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1， 3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{[三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1，3-噻 唑-2-基]苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺、

3-氯-N-(4-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、

N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、

3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺、

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸 乙酯。

本发明的另一个目的是一种包含至少一种上述定义的式(II)化合 物和一种药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的化合物可用于几种与11β-羟基类固醇I型脱氢酶有关的 病症。本发明的化合物可用于对抗痴呆(参见WO97/07789)、骨质疏松 (参见Canalis E1996，Mechanisms of glucocorticoid action in bone：implications to glucocorticoid-induced osteoporosis， Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism， 81，3441-3447)，还可用于免疫系统疾病(参见Franchimont等 人，″Inhibition of Thl immune response by glucocorticoids： dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes″，The journal of Immunology 2000，Feb15，vol 164(4)，pages 1768-74)以及上面所列的病 症。

下面对上述式(II)化合物的定义中单独或合并地使用的各种术语 进行解释。

本发明的说明书中的术语″芳基″是指包括包含6-10个碳原子的芳 香环(单环或双环)，例如苯基(Ph)和萘基，它们可以任选地被C1-6-烷 基取代。取代的芳基的实例有苄基和2-甲基苯基。

本发明的说明书中的术语″杂芳基″是指含有5-14个，优选5-10个 环原子例如5，6，7，8，9或10个环原子(单环或双环)的单环、双环或三 环芳香环体系(只需一个环是芳香环)，其中有一个或多个环原子不是 碳例如氮、硫、氧和硒。这样的杂芳环的实例有吡咯、咪唑、噻吩、 呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、 嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、 喹啉、喹喔啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲 哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯 并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯 并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、1，2-二氢化茚、1，2，3，4- 四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-二氮杂萘、1，8-二氮杂 萘、吖啶、吩嗪和呫吨。

本发明的说明书中的术语″杂环″是指包括含有4-14个，优选4-10 个环原子的不饱和的以及部分和完全饱和的单环、双环和三环，例如上 述的杂芳基以及相应的部分和完全饱和的杂环。饱和的杂环的例子有 氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和1，4-氧杂氮杂 _(oxazepane)。

本申请的式(II)化合物中的C1-6-烷基可以是直链、支链的，优选为 C1-4-烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和环己基。

本申请的式(II)化合物中的C1-6-烷氧基可以是直链、支链的，优选 为C1-4-烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异 己氧基。

本申请的式(II)化合物中的C1-6-酰基可以是饱和的或不饱和的， 优选为C1-4-酰基。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、 异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、丁烯酰基(例如3-丁烯酰基)、己烯酰 基(例如5-己烯酰基)。

本发明的说明书中的术语″卤素″是指包括氟、氯、溴和碘。

本发明的说明书中的术语″硫烷基″是指硫代基团。

本发明的说明书中的表述单或二取代的意思是所说的官能团可以 独立地被H、C1-6-酰基、C1-6-链烯基、C1-6-(环)烷基、芳基、吡啶基甲 基或杂环例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉取 代，该杂环可以任选地被C1-6-烷基取代。

本发明的说明书中的术语″前药形式″是指药学上可接受的衍生物， 例如酯或酰胺，该衍生物在体内发生生物转化，生成有活性的药物(参 见Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″ Biotransformation of Drugs，p.13-15)。

本发明的说明书中的可用于制备药物组合物的″药学上可接受的″ 是指一般来说是安全的、无毒的，并且既不是生物活性的也不是其它不 需要的，并且包括可用于兽医用途和人药用途。

本发明的说明书中的″药学上可接受的盐″是指具有所要的药理活 性的上述定义的药学上可接受的盐。这样的盐包括与有机酸和无机酸 例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、 丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、抗坏血酸等形成的酸加成盐。碱加成盐可以用有机碱和 无机碱例如钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆 碱等形成。

本发明的药物组合物包含一种药学上可接受的载体和作为有活性 的抗微生物组份而溶入或分散于组合物中的至少一种前面所定义的式 (II)化合物。在一种优选的实施方式中，当为了治疗的目的而给病人服 用时，治疗用的组合物是非致免疫的，除非治疗的目的就是为了诱发免 疫反应。

包含溶解或分散的活性组份的药物组合物的制备是本领域中熟知 的。典型地，把这样的组合物配制成无菌的用于注射的水性或非水性溶 液或悬浮液，然而，也可以制成适用于在使用前用液体配制成溶液或悬 浮液的固体形式。制剂也可以是乳化制剂。

可以把活性组份与药学上可接受的并且与活性组份相容的赋形剂 以适用于这里所述的治疗方法的量混合。合适的赋形剂例如有水、盐 水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其混合物。另外，如果需要的话，组合物 可以包含少量的能增强活性组份药效的辅助物质，例如增湿剂或乳化 剂、pH缓冲剂等。组合物还可以含有助剂。

药学上可接受的载体是本领域熟知的。液体载体的例子有除了包 含活性组份和水外不含有其它物质的无菌水溶液，或者包含缓冲液例 如pH值处于生理水平的磷酸钠、生理盐水或包含二者例如包含磷酸缓 冲的盐水的水溶液。另外，水性载体可以包含一种以上的缓冲盐以及这 样的盐如氯化钠和氯化钾、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇和其它溶质。

液体组合物除了水之外，也可以包含其它液相，这样的其它液相的 例子有甘油、植物油例如棉籽油、有机酯例如油酸乙酯和水/油乳液。

根据本发明的一种优选的实施方式的包含式(II)化合物的药物组 合物可以包含上述组份的药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐包括与无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(例如 乙酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的酸加成盐(与多肽的游离氨基形成的 盐)。与游离的羧基形成的盐也可以源于无机碱例如钠、钾、铵、钙或 铁的氢氧化物和例如异丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、 普鲁卡因等这样的有机碱。

优选的实施方式的制剂可以通过口服、局部、腹膜内、动脉内、 脑颅内、皮内、肌肉内、眼内、鞘内、静脉内、皮下给药。还可以考 虑本领域技术人员已知的其它给药方式。

本发明的口服用的组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、 液体或凝胶制剂的形式，例如口服、局部用的溶液或悬浮液，或者是无 菌的非肠胃使用的溶液或悬浮液。口服用的片剂可以是单剂量的制剂 形式，并且可以包含常用的赋形剂例如粘合剂，如糖浆、金合欢、明胶、 山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、 磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二 醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉，或可以接受的增湿剂例如月 桂基硫酸钠。可以按照通常的制药实践中熟知的方法给片剂包衣。口 服用的液体制剂可以以例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或 酏剂形式存在，或者以适合在使用前与水或其它合适的载体重新组配 的干燥的产物形式存在。这样的液体制剂可以包含常用的添加剂例如 悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、氢化的可食用脂肪；乳 化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶、非水性载体(该 载体可以包括食用油)，例如杏仁油、经过分馏的椰子油、油脂例如甘 油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙 酯或山梨酸，并且如果需要的话，还包含常用的调味剂或着色剂。

本发明的药物组合物典型地可以包含至少0.1％重量的式(II)化合 物/每份重量的总治疗用组合物。重量百分数是占总的组合物重量的比 例。例如，0.1％重量是指每100g总组合物中包含0.1g式(II)化合物。 哺乳动物优选人类的合适的每日剂量可以根据病人的状况而在很宽的 范围内变化。然而，包含大约0.1-300mg/kg体重的式(II)化合物的剂 量可能是合适的。

本发明的组合物也可以用于兽医，因此组合物可以包含兽医上可 以接受的赋形剂或载体。

可以把标记形式例如同位素标记形式的本发明的化合物用作一种 诊断剂。

上述式(II)的化合物可以通过常规方法或与常规方法相似的方法 制备，特别是按照下列方法或与下列方法相似的方法制备。另外，使用 下列试剂和方法研究了体外的药理学。

在此通过参考文献引入所有上述出版物。我们理解表述″包括″的 意思是包括但是不限于，因此可以存在上面没有提到的其它物质。

现在参考下列数字和实施例对本发明进行描述。不应当把这些数 字和实施例看成是对本发明的保护范围的限定，其目的仅仅是为了详 细说明。

试验方法

闪烁亲近试验

[1，2(n)-3H]-可的松从Amersham Pharmacia Biotech购得。抗 皮质醇的单克隆小鼠抗体-克隆6D6.7从Immunotech得到，并且带有 抗单克隆抗小鼠抗体涂层的闪烁亲近试验(SPA)珠从Amersham Pharmacia Biotech得到。NADPH四钠盐从Calbiochem得到，葡萄糖 -6-磷酸酯(G-6-P)由Sigma供应。人11-β-羟基类固醇I型脱氢酶 (11-β-HSD1)是在Pichia pastoria中表达得到的。18-β-甘草亭酸(GA) 从Sigma得到。在一台Tecan Genesis RSP150上，对化合物的一系 列稀释液进行试验。把要试验的化合物溶于DMSO(1mM)中，稀释在含 有1mM EDTA的pH为7.2的50mM Tris-HCl中。

板的扩增在一台WallacQuadra上进行。在一台Packard，Top Count微量板液体闪烁计数器上测定与珠结合的产物[3H]-皮质醇的数 量。

11β-HSD1酶试验在总的孔容积为220μL的96-孔微量滴定板 (Packard，Optiplate)中进行，微量滴定板中含有带有1mM EDTA的 30mM Tris-HCl，其pH为7.2、一种底物混合物氘代的可的松 /NADPH(175nM/181μM)、G-6-P(1mM)和抑制剂的一系列稀释液 (9-0.15μM)。通过加入Pichia pastoria细胞匀浆液或从Pichia pastoria制得的微粒体形式的人11-β-HSD1(所用的酶的最终浓度在 0.057-0.11mg/mL之内变化)来启动反应。混合后，在室温下把板摇 荡30-45分钟。用10μL 1mM GA停止液终止反应，然后加入单克隆小 鼠抗体(10μL，4μM)，然后加入100μL SPA珠(按照生产说明制成的 悬浮液)。通过省略11-β-HSD1建立合适的对照组以获得非特异性结合 的(NSB)值。

在计数前，用塑料薄膜覆盖板，放在摇床上在室温下温育30分钟。 在微量板液体闪烁计数器上测定与珠结合的[3H]-皮质醇的量。

使用活力基础值(Activity Base)来计算抑制剂的Ki值。Ki值是 通过使用Cheng Prushoff方程(符合Michaelis-Menten方程的可逆 性抑制)：Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H. Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]从IC50和Km计算出来的。 在该试验中，IC50是通过试验测定的，其中可的松向皮质醇转变的减少 依赖于每种物质的抑制能力。本发明的化合物针对11-β-HSD1酶的Ki 值典型地介于大约10nM和大约10μM之间。为了详细说明本发明，在 人11-β-HSD1酶试验中测定了下列Ki值(参见表1)：

表1：在人11-β-HSD1酶试验中测得的Ki值 实施例的化合物  Ki(nM) 1A 32 149A 51 151A 21 179A 14 181A 53 189A 299 204A 91

化合物的制备

一般方法：

用于制备性的正相(Straight phase)HPLC纯化时，在Gilson体 系上使用Phenomenex柱子(250×21.1mm，10μm)，以乙醇的氯仿溶 液洗脱(用10分钟的时间进行0-10％的梯度洗脱)，流速为20mL/分钟。 柱色谱在硅胶上进行，使用Merck的硅胶60(230-400目)。熔点在一 个Gallenkamp装置上进行测定。使用一台Vario EL仪器记录元素分 析。使用Hypersil Elite柱子(150×4.6mm，3μ)，以3mL/分钟的 流速在Waters 600E体系上进行HPLC分析，在254nm处监测。制备 性的逆相HPLC在一台100×21.2mm，5μ的Hypersil Elite柱子上 进行，以5％ACN/95％水至95％ACN/5％水(0.2％TFA缓冲液)用10分钟 的时间洗脱，流速为20mL/分钟，把UV检测器设定在254nm处。使 用预先涂覆了硅胶F-254的板(厚度为0.25mm)进行薄层色谱。在 Micromass平台LCMS光谱仪测得了电喷雾MS光谱。让分离出来的粗 化合物通过快速柱色谱，使用预填装的硅胶SPE柱子(10g硅胶)在 Isco Foxy 200Combiflash体系上纯化，用16.67％乙酸乙酯的己烷 溶液逐渐递增至100％乙酸乙酯进行梯度洗脱。

缩写表：

DCM＝二氯甲烷

DIEA＝N，N-二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DME＝乙二醇二甲醚

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA＝乙二胺四乙酸

HCOOH＝甲酸

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物

MTBE＝叔丁基甲基醚

TEA＝三乙胺

THF＝四氢呋喃

磺酰胺偶合：

方法A：

把1当量的2-氨基噻唑溶于吡啶(0.5M溶液)中，加入磺酰氯(1.2 当量)，在氮气气氛和室温下搅拌反应混合物15小时。把反应混合物倒 入HCl水溶液(1M)中。如果产物沉淀了，则把它收集在过滤器上，用 HCl水溶液(1M)洗涤，在乙醇中重结晶。如果得到的是油状物，则用DCM 萃取粗产物，使用标准的方法分离和纯化粗产物。

方法B：

把2-氨基噻唑衍生物(1当量)、三乙基胺(2当量)和DMAP(1当量) 的DMF(1M)和DCM(0.225M)溶液分散在反应瓶中。把磺酰氯(1.2当 量)溶于DCM(0.33M)中，加入反应瓶中。在室温下保持反应混合物过 夜。然后把混合物加入石油醚(10倍的反应体积)中。在冰箱中放置几 小时后，滗去上清液，把(一部分)残留物溶于DMSO-甲醇-乙酸(300μL+ 500μL+50μL)，通过制备性的LCMS(乙腈-水梯度)纯化。收集最纯粹 的馏分滗去冷冻干燥。另外，使用萃取操作把粗产物分离出来，使用标 准的方法纯化。

皂化：

方法C：

把1当量酯悬浮于95％乙醇(0.1M)中，用KOH(水溶液，6当量) 处理。加入水直到得到澄清的溶液。在室温下搅拌反应混合物2-3小 时。在减压下除去溶剂，把粗产物重新溶于水。加入浓盐酸到pH2，得 到一种沉淀，把沉淀收集到过滤器上，用冷水洗涤并且干燥。

酰胺偶合：

方法D：

把羧酸酯溶于(0.05M)大量过量的胺的40％或70％水溶液中。在室 温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂，通过快速硅胶柱色谱纯 化粗产物，用甲醇(0-6％)的DCM洗脱。

方法E：

把羧酸酯悬浮于DCM(0.05M)中，然后加入EDCI(1.1当量)、三乙 基胺(3当量)、DMAP(0.5当量)和选定的胺(1.2当量)。当原料没有 合适地溶解时，加入DMF。在室温下搅拌反应混合物过夜。用HCl水溶 液(1M)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发。

通过快速硅胶柱色谱纯化粗产物酰胺，用甲醇(1→3→6％)的DCM或 乙酸乙酯溶液洗脱。

方法F：

在氮气气氛下，把羧酸酯悬浮于DCM(0.1M)中，冷却到0℃。加入 EDCI(1当量)、HOAT(1当量)或HOBT(1当量)，然后加入TEA(2.2 当量)。10分钟以后，加入选定的胺(1.2当量)，把反应混合物温热到室 温。5小时以后，用HCl水溶液(1M)洗涤DCM相，分离，按照方法E中 所述的方式进行纯化。

方法G：

在氮气气氛下，把氯化铝(1当量)悬浮于DCM(0.1M)中，在室温下， 用选定的胺(4当量)处理。10分钟之后加入烷基酯(1当量)，搅拌反应 混合物直到原料已经消耗完(TLC)。用饱和的碳酸氢钠水溶液或HCl水 溶液(1M)淬灭，用乙酸乙酯进行萃取操作，得到粗产物，然后通过快速 硅胶色谱纯化粗产物，用DCM/甲醇混合物洗脱。

形成噻唑环：

方法H：

在室温下，向任选取代的硫脲的乙醇溶液或悬浮液(0.5M)中加入 1当量的卤代酮。在密封管中在95℃下搅拌反应混合物4小时，冷却， 浓缩，重新溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸 钠干燥，在硅胶色谱上纯化，使用石油醚和乙酸乙酯洗脱。

方法I：

在60℃下，向0.5M酮(1当量)和硫脲(2当量)的乙醇溶液中一次 性地加入1当量的碘。把反应管密封，在100℃下搅拌反应混合物16 小时。蒸去溶剂后，用DCM浸取残留物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤， 用硫酸镁干燥。通过硅胶色谱纯化产物，使用梯度为8∶1-2∶1的石油醚 /乙酸乙酯进行洗脱。

酰化：

方法J：

在0℃下，向醇的干燥的吡啶(0.3M)溶液中加入1.1当量酰氯，在 室温下搅拌反应混合物6小时，浓缩，与乙腈一起共蒸馏，重新溶于DCM， 用HCl水溶液(0.5M)洗涤，用硫酸钠干燥，在硅胶色谱上纯化，使用石 油醚和乙酸乙酯洗脱。

氨基甲酸酯：

方法K：

在0℃下，向醇的干燥的吡啶(0.3M)溶液中加入1.5量氯代甲酸 -4-硝基苯基酯(0.5M的干燥的吡啶溶液)。在室温下搅拌反应混合物 12小时后，在0℃下加入5当量伯胺或仲胺。在室温下搅拌溶液3小时， 浓缩，与乙腈一起共蒸馏，重新溶于DCM，用HCl水溶液(0.5M)和饱和 的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在硅胶色谱上纯化，使用DCM 和甲醇洗脱。

钯偶合：

方法L：

把中间体18(50mg，0.10mmol)和硼酸(0.15mmol)与乙酸钯 (II)(2mg)一起称量到反应管中。加入二噁烷(1.0mL)，然后加入碳酸 钾水溶液(100μL，2M)。在80℃下搅拌混合物80℃直到原料已经消 耗完(2-20小时)。蒸去溶剂，把原料溶于乙酸-乙腈(400μL-600μL)中， 通过制备性的HPLC纯化，使用含有0.1％乙酸的乙腈-水梯度进行洗 脱。经过HPLC分析后，收集最纯粹的馏分，冷冻干燥。

方法M：

在氮气气氛下，把中间体18(50mg，0.10mmol)、18-冠-6(37mg， 0.14mmol)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1，-联萘基(3.7mg， 6μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1.8mg，2μmol)、叔丁醇钠(13.5 mg，0.14mmol)和胺(0.15mmol)称量到反应管中。加入干燥的二噁烷 (800μL)，在80℃下搅拌混合物直到原料已经消耗完(2-3小时)。蒸去 溶剂，通过制备性的LCMS纯化产物，使用含有0.1％乙酸的乙腈-水梯 度进行洗脱。经过HPLC分析后，收集最纯粹的馏分，冷冻干燥。

方法N：

在氮气气氛下，把中间体18(50mg，0.10mmol)、(R)-(+)-2，2’- 双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(3.7mg，6μmol)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(O)(1.8mg，2μmol)和叔丁醇钠(29mg，0.30mmol)称量到反应 管中。把胺(1.0mmol)溶于干燥的甲苯(300μL)中，加入反应管中。在 80℃下搅拌混合物过夜，通过制备性的LCMS纯化产物，使用含有0.1％ 乙酸的乙腈-水梯度进行洗脱。经过HPLC分析后，收集最纯粹的馏分， 冷冻干燥。

磺酰氯

按照文献的方法(参见例如：Hoffman，R.V.(1981)Org. Synth.60：121)，从苯胺衍生物制备商业上不能得到的芳基磺酰氯(例 如40、77M-77Q、154A-158A)。

中间体

中间体1

{2-[(叔丁氧基羰基)氨基-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯

把2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯(25.0g，134mmol)悬浮于75g叔 丁醇中。在40℃下加入DMAP(1.6g，10mol％)。在30分钟内加入 Boc-酐(32.0g，147mmol)，搅拌悬浮液2.5小时(2小时后不再释放 气体)，用大量的水稀释混合物，用甲苯-庚烷(30/60)萃取。用硫酸氢钠 洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物在乙醇(50mL)和水(15 mL)中结晶，冷却到0℃，过滤，得到23.4g白色结晶。从母液中得到了 第二份结晶3.6g(27.0g，71％)：MS-EI+m/z286；C12H18N2O4S的 元素分析计算值(测定值)：C50.3(50.5)％H6.3(6.2)％N9.8(9.7) ％S11.2(11.2)。

中间体2

4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

把中间体1(28.6g，100mmol)溶于干燥的DME(200mL)中，加热 到50℃。小心地加入硼氢化锂(1.76g，81mmol)，把溶液加热到80 ℃(回流)。2小时后，冷却溶液，小心地加入乙酸(15mL)，然后加入氯 化钠溶液。把有机相分离出来，用乙酸乙酯萃取水溶液三次。合并有机 相，蒸去溶剂。为了破坏形成的产物醇的硼络合物，把残留物溶于乙醇 (100mL)和乙醇胺(6.1g)，回流30分钟。蒸去溶剂，把残留物重新溶 于甲苯中，用硫酸氢钠溶液、氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤， 最后用硫酸镁干燥。过滤并且除去溶剂，几乎以定量的产率得到一种无 色的油状物：MS-EI+ m/z 244。

中间体3

4-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯 草酸盐

把中间体2(27.5g，98mmol)溶于甲苯(150mL)中，冷却到5℃ 以下。在＜5℃下滴加TEA(15.0g，147mmol)和甲磺酰氯(12.4g，125 mmol)。30分钟后，加入冰-水，用硫酸氢钠溶液、水和碳酸氢钠溶液洗 涤，然后用硫酸镁干燥，蒸去溶剂[1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.87 (s，3H)，3.13(t，2H)，4.43(t，2H)，5.26(s，1H)，6.62(s，1H)]。 把残留物溶于乙醇胺(60.4g，98mmol)中，在60℃下保持2小时。在 60℃和0.5托下蒸去乙醇胺，向残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用 水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩至干。把残留的油状物溶于乙醇 (100mL)，加热到50℃，用草酸(9.0g)的温热的乙醇溶液处理。冷却 后，产物从溶液中结晶出来。加入乙酸乙酯(50mL)，把产物收集在过滤 器上，用乙酸乙酯洗涤。该方法得到27.8g(74％)白色结晶。C12H21N33S的元素分析计算值(测定值)：C44.6(44.1)％H6.1(5.8)％N11.1(11. 1)％S8.5(8.4)。

中间体4

4-{2-[(氯乙酰基)(2-羟乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲 酸叔丁基酯

把中间体3(37.7g，100mmol)溶于THF(50mL)和水(100mL)。 加入氯化钙二水合物(16.7g，110mmol)的水(15mL)溶液，同时通过 加入氢氧化钠溶液使pH保持在接近中性。把溶液冷却到10℃以下，加 入氯代乙酰氯，同时通过加入氢氧化钠溶液使pH保持在7-9。当加入 不到2当量的氯代乙酰氯时，反应已经完成(TLC)。加入水和硫酸氢钠， 用乙酸乙酯萃取粗产物。用水洗涤有机相，蒸去溶剂。把残留物溶于甲 苯中，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤溶液，用活性炭处理，用硫酸镁干燥。 蒸去溶剂后，留下38.5g(96％)油状物：1HNMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)， 2.84(t，2H)，3.36(t，2H)，3.56(t，2H)，3.61(t，2H)，4.28 (br s，2H)，6.73(s，1H)。

中间体5

4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基氨基甲酸叔丁 基酯

把中间体4(8.2g，22.5mmol)的THF(30mL)溶液加入氢氧化钾 水溶液(3.6g，0.6mol在3.6mL水中的溶液)，同时用冰浴把温度保 持在20-25℃。20分钟后，加入乙酸，蒸去THF，用甲苯萃取残留物，用 硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，蒸去溶剂。 把在烧瓶中结晶出来的产物用MTBE重结晶，得到4.2g(57％)白色固 体：1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.96(t，2H)，3.18(t，2H)， 3.66(t，2H)，3.75(t，2H)，4.12(s，2H)，6.57(s，1H)。

中间体6

4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-3-吗啉酮

通过搅拌中间体5(145mg，0.44mmol)的DCM和三氟乙酸(1∶1； 5mL)溶液40分钟，制得标题化合物。除去溶剂后，在50℃和真空下干 燥18小时，分离出105mg产物。把部分产物(55mg)溶于DCM(7mL)， 用氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，除去溶剂， 分离出白色固体(27mg，通过HPLC测定纯度为95％)：1HNMR(CDCl3)δ 8.70(s，1H)，6.27(s，1H)，3.95(s，2H)，3.90(t，2H)，3.75 (t，2H)，3.43(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMS(+)m/z228.2。

中间体7

(3R)-3-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯

把R-(-)-2-甲基哌嗪(1.00g，10mmol)溶于50％乙醇水溶液(5mL) 中，加入乙酸(0.57mL，10mmol)，在冰浴中冷却溶液。缓慢地加入重 碳酸二叔丁基酯(2.18g，10mmol)的甲醇(5mL)溶液。把温热到室温， 放置0.5小时。气体停止释放后，在真空下浓缩混合物，把少量的沉淀 (0.1g)过滤出来。向滤液中加入碳酸钾水溶液(10mL，1M)，用乙酸乙 酯(2×20mL)萃取溶液。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并 且蒸发，得到1.68g(84％)白色的固体产物：1HNMR(CDCl3)δ3.88(bs， 2H)，2.89(m，1H)，2.4-2.8(m，3H)，2.3(m，1H)，1.62(1H)，1.41 (s，9H)，1.0(d，3H)。

中间体8

2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺

从2-氨基-4-噻唑乙酸(3.48g，22mmol)、EDCI(4.37g，22.8 mmol)、DMAP(270mg，2.2mmol)和N-乙基甲基胺(1.99mL，23.2 mmol)的DMF(30mL)溶液制备该化合物。在室温下放置所得的溶液过 夜。在真空下除去DMF，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用2％和5％甲 醇/乙酸乙酯洗脱。该方法得到了2.09g(40％)标题化合物：1H NMR (CDCl3)δ6.28，6.30(1H)，5.06(bs，1H)，3.60，3.61(2H)，3.41 (m，2H)，3.0，2.92(s，3H)，1.11(q，3H)。MS EI m/z200.2。

中间体9

2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺

按照制备中间体8的方法，使用N-甲基-N-异丙基胺制得了该化合 物，产率为0.87g，19％：1H NMR(CDCl3)δ6.24(s，1H)，4.88，4.20 (m，1H)，3.64，3.58(s，2H)，2.82，2.77(s，3H)，1.08(t，6H)。 MS-ES(+) m/z 214.2。

中间体10

4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-胺

按照制备中间体8的方法，使用吗啉制得了该化合物。在真空下蒸 去DMF，向残留物中加入甲醇(10mL)。把混合物离心，把上清液分离出 来。把固体与甲醇(20mL)和乙醚(20mL)一起搅拌。离心混合物，在 真空下干燥固体，产率3.19g，64％：1H NMR(CDCl3)δ6.28(s，1H)， 5.19(bs，3H)，3.5-3.7(m，10H)。MS-ES(+) m/z 228.0。

中间体11

2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺

按照制备中间体8的方法，使用N，N-二乙基胺制得了该化合物。 蒸去DMF，残留物在甲醇中重结晶，产率：1.87g，40％：1H NMR(DMSO) δ6.85(bs，2H)，6.17(s，1H)，3.41(s，2H)，3.34(q，2H)，3.23 (q，2H)，1.04(t，3H)，0.92(t，3H)。MS-ES(+) m/z 214.2。

中间体12

4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-胺

按照制备中间体8的方法，使用硫代吗啉制得了该化合物，产率： 2.57g，48％：1H NMR(CDCl3)δ6.28(s，1H)，5.25(bs)，3.7-3.95 (m，4H)，2.4-2.65(m，4H)。MS-ES(+) m/z 244.2。

中间体13

4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-胺

按照制备中间体8的方法，使用哌啶制得了该化合物，产率：3.47g， 70％.1HNMR(CDCl3)δ6.26(s，1H)，5.25(bs，2H)，3.62(s，2H)， 3.55(t，2H)，3.42(m，2H)，1.4-1.66(6H).MS-ES(+)m/z 226.2。

中间体14

2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二异丙基乙酰胺

按照制备中间体8的方法，使用N，N-二异丙基胺，产率：1.40g， 26％：1H NMR(CDCl3)δ6.25(s，1H)，5.20(bs，2H)，4.01(m， 1H)，3.58(s，2H)，3.39(m，1H)，1.39(d，6H)，1.11(d，6H)。 MS-EI+ m/z 241。

中间体15

2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二丙基乙酰胺

按照制备中间体8的方法，使用N，N-二丙基胺制得了该化合物， 产率：346mg，65％：1H NMR(CDCl3)δ6.29(s，1H)，5.16(bs， 2H)，3.61(s，2H)，3.25(m，4H)，1.56(m，4H)，0.88(m，6H). MS-ES(+) m/z 242.0。

中间体16

5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基胺

向氯化铝(0.86g，6.44mmol)的DCM(50mL)悬浮液中滴加吗啉 (4.7mL，53.7mmol)，得到一种无色的溶液。加入(2-氨基-5-甲基-1， 3-噻唑-4-基)乙酸甲酯(1.0g，5.37mmol)(橙色溶液)，1小时以后， 用柠檬酸水溶液(3％，10mL)淬灭反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶 液碱化。用DCM(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)合并后的有机层，蒸 去挥发物，得到0.70g黄色泡沫状物质，通过快速硅胶色谱纯化，用 DCM/甲醇(10/1v/v)洗脱，得到545mg(42％)象牙色固体：C10H15N3O2S的元素分析计算值(测定值)：C49.7(49.5)％H6.3(6.3)％N17.4 (17.3)％S13.3(13.3)。

中间体17

4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-胺

在0℃下，向中间体2(2.12g，8.68mmol)的吡啶(20mL)溶液中 加入甲磺酰氯(1.49g，13.02mmol)。在0℃下搅拌混合物4小时，然 后倒入冰(37g)和浓盐酸(29mL)的混合物中。用乙酸乙酯萃取，然后 蒸去溶剂，得到2.83g粗甲磺酸盐。把粗产物溶于乙醇(15mL)中， 加入吗啉(3.02g，34.71mmol)。回流3小时后，所有的甲磺酸盐都转 变为胺，通过加入浓盐酸(10mL)除去Boc基团。在50℃下进行脱保护 6小时，蒸去溶剂。通过快速逆向LiChroprep RP-18色谱纯化粗产物， 用(乙腈的水溶液/0.4％浓盐酸)梯度洗脱产物。汇集纯粹的馏分，通过 蒸发把溶剂体积减少到大约50％。加入11M NaOH，直到产物被固化。 把固体过滤出来，用水洗涤，得到(1.04g，4.89mmol，56％)：1H NMR (CD3OD)δ2.50(m，4H)，2.53(m，4H)，3.54(t，4H)，6.19(s，1H)； MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 213。C9H15N3OS的元素分析计算值(测定 值)：C50.7(50.5)％H7.1(7.3)％N19.7(19.8)％。

中间体18

4-碘-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺 酰胺

基本上根据方法B，从中间体10和对碘苯磺酰氯(pipsyl chloride) 制得了标题化合物。通过把杂质溶于热的乙醇中来纯化产物，产率为 6.39g，59％：1H NMR(DMSO)δ7.91(d，2H)，7.55(d，2H)，6.52 (s，1H)，3.64(s，2H)，3.4-3.6(m).MS-ES(-) m/z 492.3。

中间体19

4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐

搅拌1，3-二氯丙酮(25.4g，200mmol)的丙酮(100mL)溶液，同 时以相当快的速率滴加硫脲(15.2g，200mmol)的丙酮(500mL)溶液。 当加入了大约1/4时，开始分离出澄清的油状物。放置混合物过夜，在 此期间油状物固化为一种白色的结晶物质。滗去丙酮，把固体与乙醇 (200mL)一起搅拌。把不溶物过滤出来，向溶液中加入石油醚。分离出 固化后的油状产物(18g，49％)：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 148。 C4H5ClN2S·1HCl的元素分析计算值(测定值)：C26.0(26.0)％H3.3 (3.2)％N15.1(15.1)％。

中间体20

2-{((2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}乙醇二盐酸盐

把中间体19(1.00g，5.40mmol)分批加入2-乙醇胺(8.28g，135 mmol)中，在室温下搅拌混合物过夜。在100℃下通过旋转蒸发器蒸去 大部分乙醇胺。通过快速RP硅胶色谱纯化残留物，用5％乙腈的水溶 液/1％浓缩液洗脱，得到790mg(59％)油状物。1H NMR(DMSO)δ2.62 (t，2H)，3.46(t，2H)，6.28(s，1H)，6.81(br s，1H)；MS(离 子喷雾，[M+H]+) m/z 174。

中间体21

4-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮

用20分钟的时间，向中间体20(350mg，1.42mmol)的水(3 mL)/THF(1.5mL)溶液中滴加氯代乙酰氯(400mg，3.55mmol)的THF (3mL)溶液。在8℃下保温，连续地加入KOH水溶液(2M)把pH调节到 6-8左右。加入KOH水溶液(6M，1.2mL，7.2mmol)，在室温下搅 拌混合物20分钟。把pH调节到8，用乙酸乙酯萃取混合物。把有机相 分离出来，蒸去溶剂，得到一种固体。在乙酸乙酯中煮沸固体，然后过滤 出来(160mg，53％)：1H NMR(DMSO)δ3.32(t，2H)，3.81(t， 2H)，4.03(s，2H)，4.32(s，2H)，6.31(s，1H)，6.81(brs，1H)； MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 213。C8H11N3O2S的元素分析计算值(测定 值)：C45.1(44.9)％H5.2(5.4)％N19.7(19.1)％。

中间体22

4-[2-(3-氧代-1，4-氧杂氮杂_(oxazepan)-4-基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

基本上按照制备中间体5的合成路线，从中间体2出发，使用3-氨 基-1-丙醇代替2-氨基乙醇，制得了标题化合物。在最后一步之后得到 了油状的产物(0.133g，86％)：1H NMR(DMSO-d6)δ11.37(s，1H)， 6.78(s，1H)，4.08(s，2H)，3.72(t，2H)，3.55(t，2H)， 3.42(m，2H)，2.72(t，2H)，1.72(m，2H)，1.47(s，9H)； C15H23N3O4S的HRMS计算值(测定值)：m/z 341.1409(341.1399)。

中间体23

2-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯甲酸甲酯

把2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯(931mg，5.0mmol)溶于DCM(10mL) 和TEA(0.765mL，5.5mmol)中。分批加入三苯基甲基氯(1.53g，5.5 mmol)。在室温下放置混合物过夜，然后过滤。蒸去滤液，通过快速硅胶 色谱纯化产物，使用20％乙酸乙酯/甲苯洗脱：1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4 (m)，6.6(s，1H)，6.15(s，1H)，4.2(q，2H)，3.5(s，2H)，1.3 (t，3H)。在冰浴冷却下，把三苯甲基化的乙基酯(5mmol)的THF(18mL) 溶液加入硼氢化铝锂(1.00g，26mmol)的THF(100mL)溶液中。在 室温下搅拌混合物过夜，然后在冰浴中冷却，小心地加入氢氧化钠水溶 液(10％，15mL)。把溶液从沉淀中分离出来。用THF和乙酸乙酯洗涤 沉淀。蒸发合并后的溶液，把残留物溶于乙酸乙酯(80mL)中，用盐水洗 涤。蒸发，通过硅胶色谱纯化，用20％和50％乙酸乙酯的甲苯溶液洗脱， 得到1.22g产物，产率为63％：1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m)，6.4(s， 1H)，6.0(s，1H)，3.75(t，2H)，2.7(t，2H)。把该产物(386mg， 1.0mmol)、水杨酸甲酯(183mg，1.2mmol)和三苯基膦(314mg，1.2 mmol)溶于THF(5mL)中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(206 mg，1.2mmol)，把溶液放置过夜。把混合物过滤出来，通过快速硅胶 色谱纯化滤液，用甲苯和乙酸乙酯洗脱。产率：418mg，80％：1H NMR (CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.4(m，1H)，7.18-7.38(m)，6.95(m， 2H)，6.5(s，1H)，6.15(s，1H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.0 (t，2H)。MS-ES(+)m/z521.2。把2-{2-[2-(三苯甲基氨基)-1，3- 噻唑-4-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(343mg，0.656mmol)与9∶1的甲醇： 浓盐酸(50mL)混合，加热到60℃维持24小时。把混合物浓缩到10mL， 过滤，用碳酸钠水溶液(1M)碱化滤液，用氯仿萃取溶液溶液，蒸发得到 一种产物，通过快速硅胶色谱纯化该产物，使用0-2％甲醇/DCM洗脱，产 率为128mg，70％(部分结晶)：1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.42 (t，1H)，6.96(m，2H)，6.35(s，1H)，4.29(t，2H)，3.85(s， 3H)，3.05(t，2H).MS-ES(+) m/z 279.3。

已知实施例

这些实施例的化合物可以从商业上得到，例如可以从Kalamazoo购 得。

1A(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯

2A(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

3A(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酸乙酯

4A(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

15A(2-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

20A{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

新的实施例

合成了下列具体的化合物。因此，如说明书的前面部分所指示的那 样，商业上可得到的化合物与后面所附的权利要求书中提出的所述化 合物的药物制剂和用途一样，只构成实施方式。

实施例5A

2-(2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑-基乙酸乙酯和4-甲基苯磺酰氯制 得了标题化合物，得到0.36g(66％)粉红色固体；熔点：173℃；MS (离子喷雾，[M+H]+)m/z341。

实施例6A

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑-基乙酸乙酯和2，5二氯-3-噻吩基) 磺酰氯制得了标题化合物，得到0.44g(70％)红色固体：MS(离子喷 雾，[M+H]+)m/z 400；C11H10Cl2N2O4S3·0.7HCl的元素分析计算值(测 定值)：C31.0(31.0)％，H2.2(2.2)％，N6.6(6.8)％。

实施例7A

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑-基乙酸乙酯和2-氯苯磺酰氯制得 了标题化合物，用甲醇重结晶后得到0.65g(22％)粉红色固体：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z361；C13H13ClN2O4S2的元素分析计算值(测定值)： C43.3(43.2)％，H3.6(3.5)％，N7.8(7.6)％。

实施例8A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯

按照方法A，在30℃下，使用一种Quest210装置，从2-氨基-4-噻 唑基乙酸乙酯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。该方法得 到了2.05g(34％)浅白色固体：熔点：154℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z375；C14H15ClN2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C44.9(45.0) ％，H4.0(3.7)％，N7.5(7.1)％。

实施例10A

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸 乙酯

按照方法A，在30℃下，使用一种Quest210装置，从2-氨基-4-噻 唑基乙酸乙酯和1，1’-联苯基磺酰氯制得了标题化合物。得到0.99g (23％)浅白色固体：熔点：182℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z403； C19H18N2O4S2·0.1H2O的元素分析计算值(测定值)：C56.4(56.6)％， H4.5(4.3)％，N6.9(6.3)％。

实施例12A

2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基1氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照方法A，在30℃下，使用一种Quest 210装置，从2-氨基-4-噻 唑基乙酸乙酯和3-溴苯磺酰氯制得了标题化合物。得到1.16g(27％) 浅白色固体：熔点：155℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z405； C13H13BrN2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C38.5(38.4)％，H3.2 (3.0)％，N6.9(6.6)％。

实施例13A

(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-硝基苯磺酰氯制得 了标题化合物，得到8.66g(46％)产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 372；C13H13N3O6S2的元素分析计算值(测定值)：C42.0(42.5)％H3.5 (3.3)％N11.3(11.4)％。

实施例14A

(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-甲氧基苯磺酰氯制 得了标题化合物，得到9.83g(55％)纯产物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z356；C14H16N2O5S2的元素分析计算值(测定值)：C47.2(47.1)％ H4.5(4.5)％N7.9(7.8)％。

实施例16A

(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3-甲基苯磺酰氯制得 了标题化合物，得到0.51g(75％)粉红色的粉末：MS(电子喷雾，[M-H] m/z339.2。

实施例17A

(2-{1(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3-氯苯磺酰氯制得了 标题化合物，得到0.47g(65％)粉红色的粉末：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z359.1。

实施例18A

(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-氟苯磺酰氯制得了 标题化合物，得到0.29g(42％)粉红色的粉末：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z343.1。

实施例19A

(2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3-氟苯磺酰氯制得了 标题化合物，得到0.55g(80％)粉红色的粉末：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z343.1。

实施例21A

(2-{[(4-异丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-异丙基苯磺酰氯制 得了标题化合物，得到0.57g(78％)粉红色粉末：MS(电子喷雾， [M-H]-)m/z367.2。

实施例22A

[2-({[3-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰 基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯

使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(0.37g，2mmol)、3-羧基苯磺酰氯 (0.49g，2.2mmol)和吡啶(10mL)实施合成方法A。纯化得到乳白色 粉末状的标题化合物(52mg，7％)：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z537.2。

实施例23A

[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基} 羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯

使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(0.37g，2mmol)、4-羧基苯磺酰氯 (0.49g，2.2mmol)和吡啶(10mL)实施合成方法A。纯化得到乳白色 粉末状的标题化合物(44mg，6％)：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z537.2。

实施例24A

(2-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2-甲基苯磺酰氯制得 了标题化合物，得到0.22g(32％)粉红色的粉末：1H NMR(CDCl3)δ： 1.3(3H，t)，2.5(3H，s)，3.9(2H，s)，4.2(2H，q)，6.4(1H，s)， 7.8-7.2(3H，m)，8.1(1H，t)。

实施例25A

[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸 乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2-三氟甲基苯磺酰氯 制得了标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶后，得到0.13g(31％) 红色固体：熔点：171℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z395； C14H13F3N2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C42.6(43.0)％，H3.3 (2.9)％，N7.1(6.9)％。

实施例26A

[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸 乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3-三氟甲基苯磺酰氯 制得了标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶后，得到0.26g (62％)橙色固体：熔点：145℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z395； C14H13F3N2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C42.6(42.8)％，H3.3 (2.9)％，N7.1(6.9)％。

实施例27A

[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙 酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-三氟甲基苯磺酰氯 制得了标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶后，得到0.14g (33％)浅白色固体：熔点为174℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z395； C14H13F3N2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C42.6(42.4)％，H3.3 (2.8)％，N7.1(6.8)％。

实施例28A

2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照方法A，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4-溴苯磺酰氯制得了 标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶后，得到0.14g(31％)粉 红色的固体：熔点为183℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z405； C13H13BrN2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C38.5(38.5)％，H 3.2 (3.0)％，N6.9(6.6)％。

实施例29A

(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 硝基苯磺酰氯制得了标题化合物。把反应混合物加到预先用HCl水溶 液(0.5mL，2M)处理过的Hydromatrix柱子上，用DCM洗脱。浓缩 后，通过制备性的LCMS纯化产物，冷冻干燥，得到一种白色固体(26.6 mg)，纯度＞90％：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.40(s，NH)，8.24(m，1H)， 7.65(m，3H)，6.39(s，1H)，4.21(dd，J＝7.2Hz，J＝14.4Hz，2H)， 3.73(s，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；C13H13N3O6S2的HRMS计算值 (测定值)m/z371.0246(371.0248)。

实施例30A

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体 (34.6mg)，纯度＞90％：LCMS(+)m/z409.0，411.0；HRMS m/z 407.9753(C14H14Cl2N2O4S2的单种同位素质量的计算值为407.9772)。

实施例31A

(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4，6-三氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(32.0mg)， 纯度＞90％：LCMS(+)m/z431.0；HRMS m/z427.9238(C13H11Cl3N2O4S2 的单种同位素质量的计算值为427.9226).

实施例32A

(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4-二氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(45.8mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z395.2，397.2。

实施例33A

(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 氟-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到-种白色固体(32.7mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z359.2。

实施例34A

(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 正丙基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(16.0mg)，纯 度＞90％.LCMS(+)m/z369.0。

实施例35A

(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 甲氧基-4-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(2.3 mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z371.2。

实施例36A

(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 3，5-二氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(42.2mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z395.0，397.0。

实施例37A

[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固 体(41.4mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z478.0。

实施例38A

(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 3，4-二氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(50.1mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z395.0，397.0。

实施例39A

(2-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 正丁氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(11.8mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z399.2。

实施例40A

(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 氯-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄白色固体(9.4mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z375.2。

实施例41A

[2-({[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 乙酰氨基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(5.6mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z384.2。

实施例42A

{2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和8- 喹啉磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄白色固体(9.2mg)，纯度＞ 80％.LCMS(+)m/z378.2。

实施例43A

(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 3，4-二甲氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(19.3 mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z387.2。

实施例44A

(2-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和对 碘苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(47.0mg)，纯度＞ 90％.LCMS(+)m/z453.0。

实施例45A

(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3- 氯-4-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(51.7mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z375.2。

实施例46A

[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和丹 磺酰氯(dansyl chloride)制得了标题化合物。得到一种黄色固体 (10.0mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z420.2。

实施例47A

(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和1- 甲基咪唑-4-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(3.2mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z331.0。

实施例48A

(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 溴-2-甲氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(14.4 mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z437.0。

实施例49A

(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，5-二甲氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(17.0 mg)，纯度＞80％.LCMS(+)m/z387.2。

实施例50A

{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 萘磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(41.2mg)，纯度＞90％. LCMS(+)m/z377.2。

实施例51A

{2-[(_基磺酰基)氨基1-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- _基磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄白色固体(7.5mg)，纯度＞ 90％.LCMS(+)m/z369.0。

实施例52A

(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3- 溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(29.0 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z445.0，447.0。

实施例53A

{2-[({5-[(苯甲酰基氨基)甲基]2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3- 噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 5-[(苯甲酰基氨基)甲基]噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种 白色固体(8.6mg)，纯度＞70％.MS(+)m/z466.2。

实施例54A

{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3基]-2-噻吩基}磺 酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]噻吩-5-磺酰氯制得了标题化合 物。得到一种黄色固体，纯度为93％.MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z 481.0。

实施例55A

(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 氰基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(16.9mg)，纯度 ＞90％.MS(+)m/z352.2。

实施例56A

{2-[({5-[2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺酰基)氨 基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一 种白色固体(34.5mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z475.3。

实施例57A

(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3- 氰基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(39.4mg)，纯度 ＞90％.MS(+)m/z352.3。

实施例59A

(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4，5-三氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(51.0mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z429.0，431.0。

实施例60A

[2-({[(E)-2-苯乙烯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和β- 苯乙烯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(21.3mg)，纯度 ＞90％.MS(+)m/z353.1。

实施例61A

(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，3，4-三氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(51.9mg)， 纯度＞90％.MS(+) m/z 429.0，431.0，433.0。

实施例63A

(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 溴-2，5-二氟苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(21.9 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 441.0，443.0。

实施例64A

[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(29.1 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z411.1。

实施例65A

(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，3-二氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(25.0mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z395.1，397.1。

实施例66A

(2-{[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 溴苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(41.9mg)，纯度＞ 90％.MS(+)m/z405.1，407.1。

实施例67A

(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄白色固体 (36.9mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z401.1，403.1。

实施例68A

[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 苯磺酰基噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(29.5 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z473.1。

实施例69A

[2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 苯基噻吩-2，5-二磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(18.5 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z473.1。

实施例70A

(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，6-二氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(32.5mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z395.1，397.1。

实施例71A

(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 氰基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(24.6mg)，纯度 ＞90％.MS(+)m/z352.2。

实施例72A

[2-({[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(16.1 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z418.2，420.2。

实施例73A

(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体 (14.8mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z397.2，381.2。

实施例74A

(2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和3- 甲氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(18.6mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z357.0。

实施例75A

(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄白色固体(40.9 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z445.0，447.0.

实施例76A

2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯

按照合成方法A中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和1- 萘磺酰氯制得了标题化合物。得到一种粗产物，通过快速硅胶柱色谱纯 化粗产物，用2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到纯粹的标题化合物(3.93g， 89％)。MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z376；C17H16N2O4S2的元素分析计算 值(测定值)：C54.2(54.02)％H4.3(3.9)％N7.4(7.1)％。

实施例77A

(2-{[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法A中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，5-二苯磺酰氯制得了标题化合物。在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶后， 得到0.22g(27％)粉红色的固体：熔点为171℃；MS(离子喷雾， [M+H]+)m/z395；C13H12Cl2N2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C39.5 (39.7)％，H3.1(2.9)％，N7.1(6.8)％。

实施例77B

[2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 甲磺酰基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(20.9mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z405.3。

实施例77C

[2-({[2-(甲基磺酰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 甲磺酰基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(28.4mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z405.4。

实施例77D

(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 溴-2-氟苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(15.1mg)， 纯度＞90％.，MS(+)m/z423.3，425.3。

实施例77F

(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，3，4-三氟苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(2.3mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z381.4。

实施例77G

(2-{[(7-氯-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑制得了标题化合物。得到一种黄色 固体(2.5mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z403.4。

实施例77H

(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4，6-三氟苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(1.0mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z381.4。

实施例77I

2-氯-5-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2基]氨基} 磺酰基)-4-氟苯甲酸

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 氯-5-氯磺酰基-4-氟苯甲酸制得了标题化合物。得到一种白色固体 (26.5mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z421.4，423.4。

实施例77J

(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 氯噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(24.3mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z367.1，369.1。

实施例77K

(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 氯-4-氟苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(13.9mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z379.2，381.2。

实施例77L

[2-({[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和5- 异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体 (15.9mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z400.3。

实施例77M

(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 溴-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(48.2mg)， 纯度＞90％.MS(+)m/z419.2，421.2。

实施例77N

(2-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 [(4-苯氧基)苯]磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(33.5 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z419.3。

实施例770

(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和4- 氯-2，6-二甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体(27.3 mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z389.3，391.3。

实施例77P

[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻 唑-4-基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和2- 甲基-4-三氟甲氧基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体 (41.7mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z425.3。

实施例77Q

[2-({[2，4-双(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4- 基]乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯和 2，4-二(三氟甲基)苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种白色固体 (61.0mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z463.3。

实施例78A

2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酸乙酯

把碘甲烷(0.57g，4.00mmol)加入实施例8A(1.50g，4.00mmol) 和N-乙基二异丙基胺(0.57g，4.40mmol)的DMF(10mL)溶液中，在 室温下搅拌混合物过夜。蒸去溶剂，通过快速硅胶柱色谱纯化残留物， 用DCM洗脱，产物在DCM/石油醚中结晶，得到0.11g(7％)白色固 体：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z388；C15H17ClN2O4S2的元素分析计 算值(测定值)：C46.3(46.5)％H4.4(4.6)％N7.2(7.2)％。

实施例79A

氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙 酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙醛酸乙酯和 4-正丙基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(14.5mg)， 纯度＞90％.LCMS(+)m/z383.2。

实施例80A

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代) 乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙醛酸乙酯和 3-氯-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(32.5 mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z 389.0. B

实施例81A

氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙醛酸乙酯和 2，4，6-三氯苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(18.3mg)， 纯度＞80％.LCMS(+)m/z 445.0。

实施例82A

{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧 代)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙醛酸乙酯和 4-苯基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体(28.2mg)， 纯度＞80％.LCMS(+)m/z417.0。

实施例83A

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)(氧代)乙酸乙酯

按照合成方法B中描述的方法，从2-氨基-4-噻唑基乙醛酸乙酯和 2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物。得到一种黄色固体 (28.9mg)，纯度＞90％：LCMS(+)m/z423；HRMS m/z 421.9580 (C14H12Cl2N2O5S2质量的计算值为421.9565).

实施例84A

2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸

按照方法C，从实施例5A制得了标题化合物，得到0.15g(77％白 色固体：熔点：187℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z313；C12H12N2O4S2 的元素分析计算值(测定值)：C46.1(46.1)％，H3.9(3.9)％，N9.0(8.9)％。

实施例85A

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸

按照方法C，从实施例6A制得了标题化合物，得到0.41g(100％) 浅棕色固体：熔点为174℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z372； C9H6Cl2N2O4S3·0.8HCl的元素分析计算值(测定值)：C26.9(26.9)％， H1.7(1.6)％，N7.0(6.6)％。

实施例86A

(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸

按照方法C，从实施例7A制得了标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚 中重结晶后，得到1.49g(90％)粉红色的固体：熔点为176℃；MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z333；C11H9ClN2O4S2的元素分析计算值(测定值)： C39.7(39.4)％，H2.7(2.6)％，N8.4(8.2)％。

实施例87A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸

按照方法C，从实施例8A制得了标题化合物，得到1.89g(100％) 浅白色固体：熔点为198℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z347； C12H11ClN2O4S2·0.9HCl的元素分析计算值(测定值)：C38.0(38.0) ％，H3.2(2.6)％，N7.4(7.1)％。

实施例88A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸异丙基酯

向实施例87A的产物(0.3g，0.9mmol)的DCM(7mL)溶液中滴 加草酰氯(0.1g，0.9mmol)和催化量的DMF，搅拌反应混合物3小时。 在减压下除去溶剂，向残留的浅白色固体中加入异丙醇，搅拌所得的悬 浮液过夜。通过快速硅胶柱色谱纯化，用甲醇(1→3→5％)的DCM溶液洗 脱，得到一种粉红色的油状物。在丙酮/石油醚中重结晶后，得到分析纯 的粉红色结晶：熔点114℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z389； C15H17ClN2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C46.3(46.4)％，H4.4 (4.2)％，N7.2(7.2)％。

实施例89A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酸苯基酯

在氮气气氛下，把实施例87A的产物(0.5g，1.4mmol)和DMAP (0.3g，1.6mmol)溶于DCM(40mL)中，把所得的红色溶液冷却(0℃)， 然后加入EDCI(0.3g，1.6mmol)和苯酚(0.7g，7.2mmol)，把混 合物温热到室温并且搅拌过夜。用盐酸水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶 液洗涤反应混合物。除去有机相，通过快速硅胶柱色谱纯化残留物，用 甲醇(0-1-3％)的DCM溶液洗脱，得到0.18g(30％)白色固体：熔点189 ℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z423；C18H15ClN2O4S2的元素分析计算 值(测定值)：C51.1(51.1)％，H3.6(3.3)％，N6.6(6.4)％。

实施例90A

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸 甲酯

(注意：本试验描述了把乙基酯还原为醇而进行的尝试)

把实施例8的产物(1.2g，3.3mmol)溶于干燥的THF(10mL) 中。在氮气气氛和室温下，分批加入硼氢化铝(0.2g，10mmol)。搅拌 有色的悬浮液过夜，加入盐酸水溶液(1M，40mL)和盐水(40mL)，然后 用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)，蒸发有机相，得到粗产物，通过快速硅 胶柱色谱纯化粗产物，用甲醇(0→2→4％)的DCM溶液洗脱，得到0.36g (30％)黄色固体：熔点187℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z361 C13H13ClN2O4S2的元素分析计算值(测定值)：C43.3(43.1)％，H3.6 (3.4)％，N7.8(7.6)％。

实施例91A

{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基}乙酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和4-联苯基磺酰氯制得了标题化合物，得到一种白色 固体(22.1mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z403.0。

实施例92A

(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸 甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯制得了标题化合物，得到一种白色固 体(29.2mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z361.2。

实施例93A

(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基) 乙酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物，得到一 种白色固体(23.2mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z375.2.

实施例94A

[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲基-1，3- 噻唑-4-基]乙酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰氯制得了标题化合 物，得到一种黄色固体(28.3mg)，纯度＞90％.LCMS(+)m/z478.2。

实施例95A

(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和4-正丙基苯磺酰氯制得了标题化合物，得到一种白 色固体(33.1mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z416.2。

实施例96A

(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和2，4，6-三氯苯磺酰氯制得了标题化合物，得到一种 白色固体(60.8mg)，纯度＞90％：MS(+)m/z431.1；HRMS m/z 427.9233(C13H11Cl3N2O4S2的单种同位素质量的计算值为427.9226)。

实施例97A

(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯

按照合成方法B中描述的方式，从2-(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑 -4-基)乙酸甲酯和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制得了标题化合物，得 到一种白色固体(27.2mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z409.0，411.0。

实施例98A

N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺

用草酰氯(0.3g，2.4mmol)处理实施例84A的产物(0.5g，1.6 mmol)的DCM(15mL)溶液，加入催化量的DMF，然后搅拌所得的橙色混 合物2小时。在减压下除去溶剂，把粗产物悬浮于4mL DCM中。把悬 浮液滴加到DIEA(0.62g，4.8mmol)和2-甲氧基乙基胺(0.24g， 3.2mmol)的溶液中，在室温下搅拌3小时，用2M盐酸水溶液洗涤有机 相，干燥(硫酸镁)，蒸发。棕色的粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到 0.11g(19％)纯粹的标题化合物：熔点132℃；IR(KBr)v 3328，1316，1146，1090cm-1；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z370； C15H19N3O4S2的元素分析计算值：C48.8(48.8)％，H5.2(5.2)％，N 11.4(11.3)％。

实施例99A

2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺

按照实施例98A中描述的制备方法，从实施例85A的产物制得了 标题化合物，在丙酮/乙醚/石油醚中重结晶，得到0.03g(8％)白色固 体：熔点183℃；IR(KBr)v3326，1300，1154cm-1；MS(离子喷雾， [M+h]+)m/z385；C10H9Cl2N3O3S3的元素分析计算值(测定值)：C31.1 (31.4)％，H2.4(2.7)％，N10.9(10.5)％。

实施例100A

N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰 基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺

从实施例76A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，得到66mg(16％)纯粹的产物。MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 482；C23H19N3O5S2·0.3DMF的元素分析计算值(测定值)：C57.0(56.6) ％H4.2(4.0)％N9.2(8.9)％。

实施例101A

N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}乙酰胺

从实施例76A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，得到98mg(27％)白色固体：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 428；C20H17N3O4S2 0.1 CH2Cl2的元素分析计算值(测定值)：C55.4(55.3) ％H4.0(3.6)％N9.6(9.3)％。

实施例102A

2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 乙基乙酰胺

按照方法D，从实施例4A的产物制得了标题化合物。在丙酮/乙醚 /石油醚中重结晶，得到0.09g(40％)粉红色的固体：熔点150℃；IR (KBr)v3304，3087，1325，1150cm-1；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 362；C13H13F2N3O3S2的元素分析计算值(测定值)：C43.2(43.1)％，H3.6(3.2)％，N11.6(11.2)％。

实施例103A

N-异丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰 胺

从实施例76A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，得到122mg(36％)纯粹的产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 390；C18H19N3O3S2·0.2CH2Cl2的元素分析计算值(测定值)：C53.8 (54.0)％H4.8(4.4)％N10.3(10.1)％。

实施例104A

N-[2-(1H-吲哚-3基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1， 3-噻唑-4-基}乙酰胺

从实施例76A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，得到134mg(32％)纯粹的产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 391；C25H22N4O3S2·0.2CH2Cl2的元素分析计算值(测定值)：C59.6 (59.7)％H4.4(4.1)％N11.0(10.7)％。

实施例105A

N-(环己基甲基)-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基} 乙酰胺

从实施例20A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在DCM中重结晶后，得到134mg(25％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z394；C18H23N3O3S2·0.3H2O的元素分析计算值(测 定值)：C54.2(54.2)％H6.0(5.3)％N10.5(10.1)％。

实施例106A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基乙酰胺

按照方法D，从实施例8A的产物制得了标题化合物，得到0.20g (61％)粉红色的固体：熔点165℃；IR(KBr)v3334，3085，1318，1142 cm-1；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z360；C13H14ClN3O3S2的元素分析计算 值(测定值)：C43.4(43.4)％，H3.9(3.6)％，N11.7(11.3)％。

实施例107A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙 基乙酰胺

按照方法D，从实施例8A的产物制得了标题化合物，得到0.18g (53％)黄色固体：熔点96℃；IR(KBr)v3327，3098，1136cm-1；MS (离子喷雾，[M+H]+)m/z374；Anal.C14H16ClN3O3S2·0.2H2O的元素 分析计算值(测定值)：C44.5(44.4)％，H4.4(3.9)％，N1.1(10.7) ％。

实施例108A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 苯基乙酰胺

按照方法E，从实施例87A的产物制得了标题化合物，在乙酸乙酯/ 乙醚/石油醚中重结晶后，得到0.10g(34％)粉红色的固体：熔点202 ；IR(KBr)v3313，3107，1308，1133cm-1；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z422；C18H16ClN3O3S2的元素分析计算值(测定值)：C51.2(50.9) ％，H3.8(3.6)％，N10.0(9.5)％。

实施例109A

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2-呋 喃基甲基)乙酰胺

从实施例2A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在DCM中重结晶后，得到172mg(35％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z412；C16H14ClN3O4S2·0.3H2O的元素分析计算值 (测定值)：C46.1(46.1)％H3.5(3.1)％N10.1(9.8)％。

实施例110A

N-二苯甲基-2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酰胺

从实施例2A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在DCM中重结晶后，得到157mg(26％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z498；C24H20ClN3O3S2·0.6H2O的元素分析计算 值(测定值)：C56.6(56.5)％H4.2(3.6)％N8.3(8.0)％。

实施例111A

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢 -2-呋喃基甲基)乙酰胺

从实施例2A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在DCM中重结晶后，得到92mg(18％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z416；Anal.C16H18ClN3O4S2的元素分析计算值(测 定值)：C46.2(45.9)％H4.3(3.9)％N10.1(9.7)％。

实施例112A

4-{[2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基] 氨基}-1-哌啶甲酸乙酯

从实施例2A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在DCM中重结晶后，得到281mg(48％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z487；C19H23ClN4O5S2的元素分析计算值(测定值)： C46.9(46.8)％H4.8(4.6)％N11.5(11.2)％.

实施例113A

N-二苯甲基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酰胺

按照方法E，从实施例87A的产物制得了标题化合物，在丙酮/乙 醚中重结晶后，得到0.09g(20％)粉红色的固体：熔点200℃；MS (离子喷雾，[M+H]+)m/z512。

实施例115A

2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基乙 酰胺

从实施例2A的产物出发，根据方法C，然后按照方法E，制得了标 题化合物，在乙醇中重结晶后，得到130mg(26％)纯粹的产物：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z407；C17H14ClN3O3S2的元素分析计算值(测定值)： C50.0(49.6)％H3.5(3.3)％N10.3(10.3)％。

实施例116A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰 胺

在室温下搅拌实施例8A(0.20g，0.53mmol)的浓氢氧化铵(6mL) 溶液过夜，蒸去溶剂，以定量的产率得到标题化合物：MS(离子喷雾， [M+H]+)m/z345；C14H16N2O5S2的元素分析计算值(测定值)：C42.0 (42.5)％H3.5(3.3)％N11.3(11.4)％。

实施例117A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二乙基乙酰胺

按照方法E制备标题化合物。在硅胶柱上把得到的产物混合物分 离，得到酰胺(53mg，0.13mmol，11％)和脱去羧基后的产物3-氯-2- 甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺(135mg，0.44mmol， 39％)。实施例117A的产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z401； C16H20ClN3O3S2的元素分析计算值(测定值)：C47.8(47.7)％H5.0(5.4)％N10.4(10.2)％.

实施例119A

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N，N-二乙基乙酰胺

通过使中间体11和4-联苯基磺酰氯按照方法B偶合，得到标题化 合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z428.3。

实施例120A

N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)乙酰胺

通过使中间体11和4-丙基磺酰氯按照方法B偶合，得到标题化合 物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z393.4。

实施例121A

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二乙基乙酰胺

通过使中间体11和2，4-二氯-6-甲基磺酰氯按照方法B偶合，得到 标题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z434.3。

实施例122A

N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺

通过使中间体11和2，4，6-三氯苯磺酰氯按照方法B偶合，得到标 题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z454.2。

实施例123A

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N， N-二异丙基乙酰胺

通过使中间体14和4-联苯基磺酰氯按照方法B偶合，得到标题化 合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z456.4。

实施例124A

N，N-二异丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酰胺

通过使中间体14和4-丙基苯磺酰氯按照方法B偶合，得到标题化 合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z422.6.

实施例125A

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N，N-二异丙基乙酰胺

通过使中间体14和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯按照方法B偶合， 得到标题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z462.2。

实施例126A

N，N-二异丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3- 噻唑-4-基)乙酰胺

通过使中间体14和2，4，6-三氯苯磺酰氯按照方法B偶合，得到标 题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z482.3。

实施例127A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二异丙基乙酰胺

通过使中间体14和3-氯-2-甲基苯磺酰氯按照方法B偶合，得到标 题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z427.9。

实施例128A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二丙基乙酰胺

通过使中间体15和2-氯-3-甲基苯磺酰氯按照方法B偶合，得到标 题化合物：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z428.3。

实施例129A

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-甲基乙酰胺

按照方法F，使用N-甲基苄基胺，以51％的产率从实施例87A的产 物制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z450.2。

实施例130A

N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)-N-乙基乙酰胺

按照方法F，从实施例87A的产物制得了标题化合物。通过快速 色谱分离和纯化后，得到一种粉红色的固体(346mg，75％)：MS(离子 喷雾，[M+H]+)m/z464.0；C21H22ClN3O3S2的元素分析计算值(测定值)： C54.4(54.2)％，H4.8(4.7)％，N9.1(9.1)％。

实施例131A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N， N-二甲基乙酰胺

按照方法D，从实施例8A的产物制得了标题化合物。通过快速色 谱分离和纯化后，得到一种粉红色的固体(75mg，38％)：熔点84-84 ℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z374.0；C14H16ClN3O3S2的元素分 析计算值(测定值)：C45.0(44.8)％，H4.3(4.5)％，N11.2(11.0) ％。

实施例132A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-环 己基-N-甲基乙酰胺

按照方法E，使用N-甲基环己基胺，以52％的产率从实施例87A的 产物制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z442.2。

实施例132B

3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-2基}-2-甲基苯磺酰胺

按照方法E，使用3，4-二氢-2(1H)-异喹啉，以29％的产率从实施例 87A的产物制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z462.0。

实施例133A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺

按照方法E，使用N-甲基苯胺，以57％的产率从实施例87A的产物 制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z436.2。

实施例134A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺

按照方法E，使用N-甲基异丙胺，以66％的产率从实施例87A的产 物制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z402.2。

实施例135A

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺

按照方法B，通过使中间体9与4-联苯基磺酰氯偶合来制备标题化 合物，得到108mg(47％)产物：

MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z428.4。

实施例136A

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基1氨基}-1， 3-噻唑-4-基)乙酰胺

按照方法B，通过使中间体8与2，4，6-三氯苯磺酰氯偶合来制备标 题化合物，得到180mg(75％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z 440.2。

实施例137A

2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺

按照方法B，通过使中间体8与2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯偶合来 制备标题化合物，得到27mg(12％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z 420.2。

实施例138A

N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻 唑-4-基)乙酰胺

按照方法B，通过使中间体8与4-正丙基苯磺酰氯偶合来制备标题 化合物，得到115mg(56％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z380.3。

实施例139A

2-{2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4- 基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺

按照方法B，通过使中间体8与4-联苯基磺酰氯偶合来制备标题化 合物，得到143mg(64％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z414.3。

实施例140A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 乙基-N-甲基乙酰胺

按照方法E，使用N-甲基乙胺，以63％的产率从实施例87A的产物 制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z388.2。

实施例141A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4- 基)-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺

按照方法E，使用(1S)-1-苯基乙基胺，以45％的产率从实施例87A 的产物制得了标题化合物：MS(电子喷雾，[M+H]+)m/z464.2。

实施例142A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照方法G，从实施例8A的产物制得了标题化合物。通过快速柱 色谱分离和纯化，得到一种浅棕色的泡沫。该产物在甲醇中重结晶，得 到139mg(66％)琥珀色结晶：熔点107℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z400.0；C16H18ClN3O3S2·1MeOH·0.25H2O的元素分析计算值(测 定值)：C46.8(46.8)％，H5.2(5.2)％，N9.6(9.5)％。

实施例143A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺

在100℃的Heck瓶中，在哌啶(2mL)中加热实施例8A的产物(200 mg，0.53mmol)3天，把反应混合物冷却到室温，放置后把形成的棕色 结晶收集在过滤器上：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z414.2。

实施例144A

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1’- 联苯基]-4-磺酰胺

按照方法B，通过使中间体13与4-联苯基磺酰氯偶合来制备标题 化合物，得到122mg(51％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z440.4。

实施例145A

N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基 苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体13与4-正丙基苯磺酰氯偶合来制备标 题化合物，得到146mg(66％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z 406.4。

实施例146A

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体13与2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯偶合来 制备标题化合物，得到168mg(69％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 446.3。

实施例147A

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体13与2，4，6-三氯苯磺酰氯偶合来制备 标题化合物，得到156mg(62％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z 466.3。

实施例148A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺

按照方法F，从实施例87A的产物制得了标题化合物。通过快速色 谱分离和纯化，得到一种粉红色的泡沫。该产物在甲醇中重结晶，得到 粉红色的结晶(0.83g，69％)：熔点208-209℃；MS(离子喷雾， [M+H]+) m/z 416.0；C16H18ClN3O4S2的元素分析计算值(测定值)：C46.2(46.0)％，H4.4(4.6)％，N10.1(10.0)％。

实施例149A

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺

按照实施例152A的制备方法，通过使中间体10与2，4，6-三氯苯 磺酰氯偶合来制备标题化合物，得到162mg(64％)产物：MS(电子喷 雾，[M-H]-) m/z 470.1。

实施例150A

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺

按照实施例152A的制备方法，通过使中间体10与2，4-二氯-6-甲 基苯磺酰氯偶合来制备标题化合物，得到111mg(46％)产物：：MS(电 子喷雾，[M-H]-)m/z448.1。

实施例151A

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基1-1，3-噻唑-2-基}[1，1’-联 苯基]-4-磺酰胺

把中间体10(123mg，0.54mmol)和DMAP(66mg，0.54 mmol) 与TEA(0.15mL，1.08 mmol)和DMF(1mL)混合。加入4-联苯基磺酰 氯(137mg，0.54mmol)，在室温下搅拌混合物过夜，然后加入石油醚 (35mL)，把油状物分离出来，通过硅胶色谱纯化(15mL)，用DCM和 5％MeOH/DCM洗脱，得到22mg(9％)标题化合物：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 442.2。

实施例152A

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-丙基苯磺 酰胺

把中间体10(123mg，0.54mmol)和DMAP(66mg，0.54mmol) 与吡啶(1mL)混合，在冰浴中冷却，加入4-正丙基苯磺酰氯(118mg， 0.54mmol)，把混合物保持在4℃过夜。然后用1.5小时把混合物加热 到50℃，冷却，在室温下放置4.5小时。蒸去溶剂，通过快速硅胶色谱 纯化残留物，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到122mg(55％)标题化合物：MS (电子喷雾，[M-H]-)m/z408.3。

实施例153A

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

把中间体10(0.227g，1.00mmol)和DMAP(0.122g，1.00mmol) 溶于DMF(2.0mL)和二异丙基乙胺(0.258g，2.00mmol)和DCM(1.5 mL)中，加入2，4-二氯苯磺酰氯(0.245g，1.00mmol)的DCM(1.0mL) 溶液，搅拌反应混合物过夜。通过用盐酸水溶液(10mL，1M)处理过的 Hydromatrix柱子过滤反应混合物，用DCM洗脱。浓缩洗脱液，通过硅 胶色谱纯化，用DCM/甲醇(95∶5)洗脱，得到177mg(41％)标题化合 物，HPLC纯度＞90％：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z434.2；436.2， 438.2。

实施例154A

4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

根据实施例153A，使用4-氯-2，6-二甲基-苯磺酰氯来制备标题化 合物，得到43mg(10％)产物，HPLC纯度＞90％：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z430.0。

实施例155A

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧 基苯磺酰胺

根据实施例153A，使用4-苯氧基苯磺酰氯来制备标题化合物，得 到117mg(25％)产物，HPLC纯度为90％：MS(离子喷雾，[M-H]-)m/z 458.3。

实施例156A

2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

根据实施例153A，使用2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯来制备 标题化合物，得到129mg(29％)产物，HPLC纯度＞90％：MS(离子喷 雾，[M-H]-)m/z464.2。

实施例157A

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-2，4-双(三 氟甲基)苯磺酰胺

根据实施例153A，使用2，4-双(三氟甲基)苯磺酰氯来制备标题化 合物，得到98mg(19％)产物，HPLC纯度＞90％：MS(离子喷雾，[M-H]-) m/z502.2。

实施例158A

4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺

根据实施例153A，使用4-溴-2-甲基苯磺酰氯来制备标题化合物， 得到73mg(16％)产物，HPLC纯度＞90％：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 460.0，462.0。

实施例158B

4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从呋喃-2-硼酸(17mg)制得了标题 化合物，得到一种米色固体(11.6mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z434.1。

实施例158C

3’-氟-6’-甲氧基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(25mg) 制得了标题化合物，得到-种白色固体(33.3mg)，纯度＞90％：MS(+) m/z492.0；HRMS m/z491.0987(C22H22FN3O5S2的单种同位素质量的计 算值为491.0985)。

实施例158D

4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从5-甲基噻吩-2-硼酸(21mg)制得 了标题化合物，得到一种白色固体(7.1mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 464.1。

实施例158E

3’-乙酰基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基} [1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3-乙酰基苯基硼酸(25mg)制得 了标题化合物，得到-种白色固体(33.2mg)，纯度＞90％.MS(+) m/z486.1.

实施例158F

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4’-(三氟甲 氧基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从4-(三氟甲氧基)苯硼酸(31mg) 制得了标题化合物，得到一种白色固体(30.4mg)，纯度＞90％.MS(+) m/z528.1。

实施例158G

3’，4’-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3，4-二氯苯硼酸(29mg)制得了 标题化合物，得到一种白色固体(27.3mg)，纯度＞90％：MS(+)m/z 512.0，514.0；HRMS m/z 511.0196(C21H19Cl2N3O4S2的单种同位素质量 的计算值为511.0194)。

实施例158H

4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧 代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3，4-亚甲基二氧基苯硼酸(25mg) 制得了标题化合物，得到-种棕色固体(5.2mg)，纯度＞80％.MS(+) m/z 488.1。

实施例158I

4-(5-氯-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从5-氯噻吩-2-硼酸(24mg)制得了 标题化合物，得到一种白色固体(5.1mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 484.0，486.0。

实施例158J

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(4-吡啶 基)苯磺酰胺

除了在100℃下进行，并且加入更多的乙酸钯(II)(4mg)外，按照 合成方法L中描述的方法，从吡啶-4-硼酸(18mg)制得了标题化合物， 得到一种白色固体(4.0mg)，纯度＞90％。MS(+)m/z 445.0。

实施例158K

N-{4’-[({4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基) 磺酰基][1，1’-联苯基]-3-基}乙酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3-乙酰氨基苯硼酸(27mg)制得 了标题化合物，得到一种白色固体(3.0mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 501.2。

实施例158L

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(3- 噻吩基)苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从噻吩-3-硼酸(19mg)制得了标题 化合物，得到一种米色固体(22.4mg)，纯度＞90％：MS(+)m/z450.0； HRMS m/z449.0543(C19H19N3O4S3的单种同位素质量的计算值为 449.0538)。

实施例158M

N-{4-12-(4-吗啉基)-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基}-4-(2-噻吩 基)苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从噻吩-2-硼酸(19mg)制得了标题 化合物，得到一种米色固体(6.1mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 450.1。

实施例158N

4’-[({4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)磺 酰基][1，1’-联苯基]-4-甲酸

按照合成方法L中描述的方法，从4-羧基苯硼酸(25mg)制得了标 题化合物，得到一种白色固体(12.4mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z 488.1。

实施例158O

4’-(甲基硫烷基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从4-(甲硫基)苯硼酸(25mg)制得 了标题化合物，得到一种米色固体(30.0mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z 490.1。

实施例158P

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3’，5’-双 (三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3，5-双(三氟甲基)苯硼酸(39mg) 制得了标题化合物，得到一种米色固体(39.6mg)，纯度＞90％.MS(+) m/z 580.1。

实施例158Q

4’-氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从4-氯苯硼酸(23mg)制得了标题 化合物，得到一种米色固体(31.1mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z478.1。

实施例158R

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3’-硝基 [1，1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从3-硝基苯硼酸(25mg)制得了标 题化合物，得到一种白色固体(34.8mg)，纯度＞90％：MS(+)m/z489.1； HRMS m/z488.0827(C21H20N4O6S2的单种同位素质量的计算值为 488.0824)。

实施例158S

4-(1-苯并呋喃-2基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法L中描述的方法，从苯并[B]呋喃-2-硼酸(24mg)制 得了标题化合物，得到一种黄色固体(4.7mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z 484.0。

实施例158T

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-(1-吡咯 烷基)苯磺酰胺

按照合成方法N中描述的方法，从吡咯烷(71mg)制得了标题化合 物，得到一种固体(0.6mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z437.0。

实施例158U

4-(4-甲基-1-哌啶基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法N中描述的方法，从4-甲基哌啶(99mg)制得了标题 化合物，得到一种固体(2.1mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z465.2。

实施例158V

4-苯胺基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

按照合成方法N中描述的方法，从苯胺(93mg)制得了标题化合物， 得到一种固体(4.6mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z459.2.

实施例158W

4-(苄基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照合成方法M中描述的方法，从苯甲胺(16mg)制得了标题化合 物，得到一种固体(2.0mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z473.2。

实施例158X

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2基}-4-[(2-噻吩 基甲基)氨基]苯磺酰胺

按照合成方法N中描述的方法，从噻吩-2-甲胺(113mg)制得了标 题化合物，得到一种固体(0.7mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z479.1。

实施例158Y

4-(4-吗啉基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照合成方法M中描述的方法，从吗啉(13mg)制得了标题化合物， 得到一种固体(8.3mg)，纯度＞90％.MS(+)m/z453.1。

实施例158Z

4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照合成方法M中描述的方法，从4-甲基哌嗪(15mg)制得了标题 化合物，得到一种固体(3.9mg)，纯度＞80％.MS(+)m/z 466.2。

实施例158ZA

N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-[(3-吡 啶基甲基)氨基]苯磺酰胺

按照合成方法N中描述的方法，从3-(氨基甲基)哌啶(108mg)制得 了标题化合物，得到一种固体(0.9mg)，纯度＞70％.MS(+)m/z 474.1。

实施例159A

2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

基本上按照合成方法B中描述的方法，从中间体16和2，4-二氯-6- 甲基苯磺酰氯制得了标题化合物，在甲醇中重结晶后，得到一种象牙色 的结晶(117mg，60％)：熔点：186-187℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 464.0。

实施例160A

N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺

基本上按照合成方法B中描述的方法，从中间体16和4-联苯基磺 酰氯制得了标题化合物，通过柱色谱纯化并且在甲醇中研制后，得到 一种浅白色的固体产物(75mg，39％)：熔点：204-206℃；MS(离 子喷雾，[M+H]+) m/z 458.0；C22H23N3O4S2·1H2O的元素分析计算 值(测定值)：C55.6(55.2)％，H5.3(5.3)％，N8.8(8.9)％。

实施例161A

2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

基本上按照合成方法B中描述的方法，从中间体16和2，4，6-三氯 苯磺酰氯制得了标题化合物，在甲醇中重结晶后，得到一种象牙色的结 晶(151mg，74％)：熔点为216-217℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 486.0；C16H16Cl3N3O4S2·1CH3OH的元素分析计算值(测定值)：C39.5 (39.2)％，H4.0(3.9)％，N8.1(8.1)％。

实施例162A

3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

基本上按照合成方法B中描述的方法，从中间体16和3-氯-2-甲基 苯磺酰氯制得了标题化合物，在甲醇中重结晶后，得到一种象牙色的结 晶(105mg，58％)：熔点194-195℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 430.2；C17H20ClN3O4S2·0.5H2O的元素分析计算值(测定值)：C46.5 (46.9)％，H4.8(4.6)％，N9.6(9.6)％。

实施例163A

3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]-2-氧代乙基}-1，3- 噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺

按照实施例171A的方法，从实施例87A的产物和顺式-(2R， 6S)-2，6-二甲基吗啉出发，以19％的产率制得了标题化合物：MS(电子 喷雾，[M-H]-) m/z 442.3。

实施例164A

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚 -5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺

将实施例87A(40mg，0.115mmol)，(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5-氧杂 双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(16mg，0.12mmol)和DMAP(15mg，0.12 mmol)溶于DMF(0.3mL)中，加入EDCI(23mg，0.12mmol)，然后加 入二异丙基乙基胺(41μL，0.24mmol)。放置溶液过夜，在真空下蒸 发，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用2％和5％甲醇/DCM洗脱，得到36 mg，73％：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 426.3。

实施例165A

3-氯-2-甲基-N-{4-12-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基)苯磺酰胺

按照方法G，使用硫代吗啉从实施例8A的产物制得了标题化合物。 通过快速色谱分离和纯化后，得到一种淡粉红色的固体(150mg，66％)： 熔点为103-106℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 432.2； C16H18ClN3O3S3的元素分析计算值(测定值)：C44.5(44.4)％，H4.2 (4.4)％，N9.7(9.5)％。

实施例166A

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2基}[1， 1’-联苯基]-4-磺酰胺

按照方法B，通过使中间体12与4-联苯基磺酰氯偶合，制得了标题 化合物，得到104mg(42％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 458.3。

实施例167A

N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙 基苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体12与4-正丙基苯磺酰氯偶合，制得了标 题化合物，得到171mg(74％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 424.2。

实施例168A

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体12与2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯偶合， 制得了标题化合物，得到145mg(57％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-) m/z 464.3。

实施例169A

2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照方法B，通过使中间体12与2，4，6-三氯苯磺酰氯偶合，制得了 标题化合物，得到114mg(43％)产物：MS(电子喷雾，[M-H]-)m/z 484.1。

实施例170A

N-{4-[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑 -2-基}-4-丙基苯磺酰胺

把实施例167A的产物(43mg，0.1mmol)与甲醇(1mL)混合，在 冰浴中冷却。缓慢加入(过硫酸氢钾(过氧化单硫酸钾，74mg，0.12 mmol)的水溶液(81mL)，在室温下搅拌混合物过夜。蒸去甲醇，加入 水，用碳酸氢钠中和混合物，用DCM萃取。通过快速色谱纯化产物，用 5％甲醇/DCM洗脱，得到16mg，35％：’H NMR(DMSO)δ7.65(d，2H)， 7.35(d，2H)，6.5(s，1H)，3.85(m，4H)，3.75(s，2H)，3.25 (m，2H)，3.1(m，2H)，2.6(t，2H)，1.6(m，2H)，0.9(t，3H). MS-ES(-) m/z 456.2。

实施例171A

4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁基酯

在DMF(3mL)中搅拌实施例87A的产物(278mg，0.8mmol)、1- 哌嗪甲酸叔丁基酯(126mg，1.0mmol)和DMAP(25mg，0.2mmol)，3 天后，在旋转蒸发器上除去DMF，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用5％ 甲醇/DCM洗脱，得到111mg(27％)标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.98 (d，1H)，7.53(d，1H)，7.22(t，1H)，6.35(bs，1H)，3.81(s， 2H)，3.3-3.65(m，9H)，2.60(s，3H)，1.44(s，9H).MS-ES(-)m/z 513.2。

实施例171B

N-{4-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺

按照实施例171A的合成方法，使用N-乙酰基哌嗪制备该化合物， 纯化后得到133mg(49％)标题化合物：1H NMR(DMSO)δ7.90(d，1H)， 7.67(d，1H)，7.39(t，1H)，6.52(s，1H)，3.68(s，2H)，3.4-3.5 (8H)，2.64(s，3H)，2.02(s，3H).MS-ES(-)m/z 455.4。

实施例172A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺三氟乙酸酯

向冰冷的实施例8A的产物(2.43g，6.44mmol)的DCM(60mL) 悬浮液中加入HOBT(0.98g，6.44mmol)、EDCI(1.23g，6.44mmol) 和Et3N(1.30g，12.89mmol)。搅拌混合物10分钟，加入1-甲基 哌嗪(704mg，7.03mmol)。在室温下进行反应过夜，然后用含有一些 盐水的1M HCl萃取，把在有机相中固化的产物分离出来，蒸去溶剂， 把残留物溶于TFA中。把溶液加到柱子的顶部，通过快速LiChroprep RP-18逆相色谱纯化粗产物，用(乙腈的水溶液/0.4％浓盐酸)对产物进 行梯度洗脱。收集纯粹的组份，把溶剂的体积减少大约70％。离心形 成的沉淀，除去澄清的黄色溶剂。在60℃和真空下干燥固体，得到一种 白色固体(1.30g，2.79mmol，48％)：熔点为245℃(分解)；MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z428；C17H21ClN4O3S2·1HCl·0.4H2O的元素分 析计算值(测定值)：C43.2(43.2)％H4.9(4.9)％N11.8(11.9) ％。

实施例173A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺三氟乙酸酯

按照实施例177A的制备方法中描述的的BOC-脱保护方法，从实施 例171A的产物制得了标题化合物：MS-ES(-) m/z 415.2。

实施例174A

2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2 基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺

按照例如175A中描述的方法，以[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基) 苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯(2.80g，6.30mmol) 为原料，用两步合成了标题化合物，以95％的HPLC纯度得到了116mg (产率48％)产物：1H NMR(CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.05(m，2H)， 6.28(s，1H)，3.70(s，2H)，3.55(m，2H)，3.46(m，2H)， 2.50(s，3H)，2.38(m，4H)，2.25(s，3H)。

实施例175A

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

把实施例30A的产物(1.91g，4.67mmol)加入氢氧化钾(5g，89 mmol)的水(25mL)和乙醇(25mL)溶液中，搅拌反应混合物过夜，用水稀 释，用甲苯洗涤，用盐酸水溶液水(37％)把水相调节到pH1，用乙酸乙酯 萃取溶液，干燥(硫酸镁)合并后的乙酸乙酯层并且浓缩，得到1.7g (产率95％)(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑 -4-基)乙酸。(’H NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，6.62 (s，1H)，3.56(s，2H)，2.68(s，3H)；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z381.0)。按照方法F中描述的方法，使这种酸(0.2g，0.525mmol) 与1-甲基-哌嗪偶合，以95％的HPLC纯度得到110mg(45％产率)标 题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.29(d，1H)，7.15(d，1H)，6.35(s， 1H)，3.55(s，2H)，3.60(m，2H)，3.49(m，2H)，2.74(s，3 H)，2.41(m，4H)，2.28(s，3H).MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 463.0。

实施例176A

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-2-基}苯磺酰胺

按照例如175A中描述的方法，以实施例32A的产物(1.60g，4.05 mmol)为原料，用两步合成了标题化合物，以95％的HPLC纯度得到了10 mg(4％产率)产物：1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.42(d，1 H)，7.33(dd，1H)，6.39(s，1H)，3.62(m，2H)，3.52(m，2 H)，3.46(s，2H)，2.43(m，4H)，2.55(s，3H).MS(离子 喷雾，[M+H]+) m/z 449.0，450.0，451.0。

实施例177A

3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3- 噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺

使用方法F的方法，使实施例87A的产物(347，1.0mmol)和中间体 7(240mg，1.2mmol)偶合，得到260mg(49％)(3R)-4-[(2-{[(3-氯 -2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-3-甲基-1- 哌嗪甲酸叔丁基酯(1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.50(d，1H)，7.19 (t，1H)，6.31(bs，1H)，4.68，4.28(m，1H)，2.62(s，3H)，1.44 (s，9H)，1.19，1.13(d，3H).MS-ES(-)m/z527.3)。用TFA/DCM/ 水(2mL，10∶9∶1v/v/v)处理这种中间体，搅拌1小时。蒸去挥发 物，得到231mg(87％)TFA盐形式的脱保护的产物(MS-ES(+)m/z 429.2)。把产物(225mg，0.4mmol)与TEA(110μL，0.79mmol)和 1，2-二氯乙烷(2.0mL)混合，加入37％福尔马林(65μl，0.86mmol)， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.95mmol)，搅拌混合物过夜， 加入5％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，蒸发。通 过LiChroprep RP-18柱子(Merck)纯化残留物，用40％乙腈、1％乙酸/ 水洗脱，得到85mg(50％)标题化合物：MS-ES(-)m/z441.4。

实施例178A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N- 甲氧基-N-甲基乙酰胺

使用方法F，使实施例87A的产物(346mg，1.0mmol)与O，N-二 甲基羟基胺盐酸盐(117mg，1.2mmol)偶合，分离后，得到382mg棕 褐色固体，通过快速柱色谱纯化固体，用DCM/甲醇(20∶1v/v)洗脱，收 集纯粹的组份，蒸去溶剂后，用DCM/乙醚(1∶1v/v)研制，得到300mg (77％)淡粉红色的固体：熔点为168-169℃；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z390；C14H16ClN3O4·0.5H2O的元素分析计算值(测定值)：C42.2 (41.9)％，H4.3(4.2)％，N10.5(10.3)％。

实施例179A

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺

在氮气气氛下，把实施例178A的产物(200mg，0.51mmol)溶于 THF(4mL)中，冷却到0℃，使用一个注射器通过一个隔膜滴加正丙基 氯化镁(0.52mL，2M的乙醚溶液)，把所得的淡绿色溶液温热到室温， 用HCl水溶液(1M，5mL)淬灭。用DCM(3×5mL)萃取，干燥有机 相(硫酸钠)，在真空下蒸馏，得到一种黄色的粗产物，通过快速硅胶色 谱纯化，用DCM/甲醇(20∶1v/v)洗脱，得到10mg白色固体：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z373.0；C15H17ClN2O3S2的HRMS计算值(测定值) m/z 372.0361(372.0369)。

实施例180A

4-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺

按照实施例181A的制备方法，以实施例2A的产物为原料制得了 标题化合物，得到一种粗产物，通过快速硅胶柱色谱纯化该粗产物，用 20％丙酮的DCM溶液洗脱，得到635mg(36％)纯粹的产物：MS(离子喷 雾，[M+H]+)m/z318；C11H11ClN2O3S2的元素分析计算值(测定值)：C41.4(41.3)％H3.5(3.5)％N8.8(8.6)％。

实施例181A

3-氯-N-[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺

以小批量向实施例8A的产物(5.00g，13.34mmol)的THF(200mL) 溶液中加入氢化铝锂(1.06g，28.02mmol)，在加料期间把温度保持 在0℃以下，在0℃下搅拌混合物45分钟，用水(1mL)、浓盐酸(1mL) 和水(1mL)处理，加入硫酸钠，把固体过滤出来。蒸去溶剂，通过快速硅 胶柱色谱纯化粗产物，用20％丙酮的DCM溶液洗脱，得到标题化合物 (2.41g，54％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z332；C12H13ClN2O3S2 的元素分析计算值(测定值)：C43.3(46.5)％H3.9(4.0)％N8.4 (8.3)％。

实施例181B

3-氯-N-[4-(3-羟丙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺

向实施例231B的产物(1.91g，4.91mmol)的DME(10mL)溶液中 加入硼氢化锂(180mg，7.86mmol)，回流混合物3小时，在室温下加 入乙酸(2mL)，当不再放出气体时，加入2-乙醇胺(1mL)，再回流混 合物40分钟。蒸去溶剂，用2M HCl和THF萃取残留物。分出有机相， 蒸去溶剂。残留物在乙醇中重结晶，得到1.56g(91％)标题化合物： 1H NMR(DMSO)δ1.66(qn，2H)，2.46(t，2SI3，2.64(s，3H)，3.68 (t，2H)，6.41(s，1H)，7.37(t，1H)，7.66(d，1H)，7.89(d，1H)； MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z346。

实施例182A

3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺

在搅拌和室温下，把氢化钠(95％干燥的，80mg，3.23mmol)加 入实施例181A的产物(426mg，1.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液 中。搅拌15分钟后，用碘代乙烷(400mg，2.56mmol)处理混合物，在 55℃下搅拌反应混合物2小时，然后用HCl水溶液(1M，1mL)淬灭，加 入水。用DCM萃取产物，并且干燥(硫酸钠)。蒸去溶剂，得到一种残留 物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用10％丙酮的DCM溶液洗脱，得到一 种油状物(0.25g，54％)，静置后固化：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 360；C14H17ClN2O3S2的元素分析计算值(测定值)：C46.6(46.5)％H4.7(4.6)％N7.8(7.8)％。

实施例183A

3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰 胺

在搅拌和室温下，把氢化钠(95％干燥的，129mg，5.39mmol) 加入实施例181A的产物(359mg，1.08mmol)的四氢呋喃(10mL)溶 液中。搅拌15分钟后，用2-碘代丙烷(917mg，5.39mmol)处理混合 物，在50℃下搅拌反应混合物2天后，再加入氢化钠(26mg，1.08mmol) 和2-碘代丙烷(366mg，2.16mmol)。搅拌反应混合物1小时后，用 2MHCl酸化混合物，加入水。用DCM萃取产物，并且干燥(硫酸钠)。蒸 去溶剂，得到一种残留物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用4％丙酮的 DCM溶液洗脱，得到一种油状物(15mg，4％)，静置后固化：MS(离子 喷雾，[M+H]+)m/z374。

实施例184A

N-{4-[2-(苄氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰 胺

在搅拌和室温下，把氢化钠(95％干燥的，76mg，3.00mmol)加 入实施例181A的产物(400mg，1.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液 中。搅拌15分钟后，用苄基溴(226mg，1.32mmol)处理混合物，在50 ℃下搅拌反应混合物2小时后，再用2小时的时间均等地分两次加入氢 化钠(60mg，2.40mmol)和苄基溴(142mg，1.20mmol)。在室温下加入1M HCl(3mL)淬灭反应混合物。用DCM萃取混合物，并且干燥(硫酸钠)。 蒸去溶剂，得到-种残留物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用5％丙酮 的DCM溶液洗脱，得到一种产物(105mg，0.25mmol，21％)：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z322.C19H19ClN2O3S2·0.5CH2Cl2的元素分析计算 值(测定值)：C50.3(50.7)％H4.3(4.1)％N6.0(5.9)％。

实施例185A

3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺

根据实施例182A的制备方法，使用碘甲烷，从实施例181A的产物 制得了标题化合物。在40℃反应1.5小时后，用2M HCl(1mL)淬灭反应 混合物，加入水，用DCM萃取混合物并且干燥(硫酸钠)。蒸去溶剂，得到 一种残留物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用5％丙酮的DCM溶液洗脱， 得到一种无色的油状物(0.25g，60％)，静置后固化：MS(离子喷雾， [M+H]+)m/z346.C13H15ClN2O3S2的元素分析计算值(测定值)：C45.0 (44.8)％H4.4(4.4)％N8.1(7.9)％。

实施例186A

3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯 磺酰胺

根据实施例182A的制备方法，使用1-氟-2-碘乙烷(6当量)，从实 施例181A的产物制得了标题化合物。回流5小时，用2M HCl(1mL)淬 灭反应混合物，加入水，用DCM萃取混合物并且干燥(硫酸钠)。蒸去溶 剂，得到一种残留物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用0-20％丙酮的 DCM溶液进行梯度洗脱，得到一种无色的油状物(28mg，6％).MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z378。

实施例187A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

在0℃、氮气气氛和搅拌下，氢化钠(95％干燥的，253mg，10.00 mmol)加入2，2，2-三氟乙醇(1.00g，10.00mmol)的THF(15mL)溶 液中。在室温下15分钟后，用乙醇-干冰浴把温度降低到-80℃。然 后分小批加入三氟甲磺酰氯(1.69g，10.00mmol)的THF(5mL)溶液， 然后把混合物冷却到室温过夜。离心反应混合物，把白色沉淀分离出 来。用THF把溶剂稀释到25mL(假想浓度为0.4M)。在0℃和氮气 气氛下，把制备好的三氟甲磺酸[2，2，2-三氟乙基]酯的溶液(7.5mL， 0.4M)加入实施例181A的产物(500mg，1.5mmol)和氢化钠(95％ 干燥的，94mg，3.73mmol)的在THF(10mL)中的混合物中，在0℃下 搅拌1.5小时后，再加入一定量的氢化钠(95％干燥的，76mg，3.00 mmol)和三氟甲磺酸[2，2，2-三氟乙基]酯的溶液(7.5mL)。在0℃下 反应1小时后，把混合物倒在冰上，用2.0M HCl中和，用DCM萃取。蒸 去有机溶剂，得到一种残留物，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用2-5％ 丙酮的DCM溶液进行梯度洗脱，得到174mg(28％)白色固体：MS(离子 喷雾，[M+H]+)m/z414.C14H14ClF3N2O3S2的元素分析计算值：C40.5 (40.5)％H3.4(3.4)％N6.7(6.7)％。

实施例188A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

在0℃和搅拌下，把氢化钠(95％干燥的，31mg，1.21mmol)加 入实施例213A的溴化物(240mg，0.61mmol)和2-巯基吡啶(68mg， 0.61mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，缓慢 地生成产物。把温度升高到40℃，30分钟之后，通过加入HCl水溶液(2 M)中和反应混合物，用DCM萃取混合物。干燥有机相(硫酸钠)，蒸去溶 剂。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用2-5％丙酮的DCM溶液进行梯度 洗脱，得到一种固体(130mg，50％)。MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z425； C17H16ClN3O2S3的元素分析计算值：C47.9(47.9)％H3.8(3.9)％N9.9(9.9)％。

实施例189A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

在0℃和搅拌下，把氢化钠(95％干燥的，32mg，1.27mmol)加 入实施例213A的溴化物(240mg，0.61mmol)和3-羟基吡啶(63mg， 0.67mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在回流温度下反应2小时后， 通过加入2M HCl中和反应混合物，用DCM萃取产物混合物。干燥有机 相(硫酸钠)，蒸去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用2-5％丙酮 的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物的固体(18mg，7％)和3- 氯-2-甲基-N-(4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺固体(33mg， 17％)。实施例189A的产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z410。

实施例189B

2-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙氧基]苯甲酸甲酯

把中间体23(124mg，0.445mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol) 溶于DCM(2mL)中，加入TEA(0.12mL，0.89mmol)，然后加入3-氯 -2-甲基苯磺酰氯(105mg，0.468mmol)。把溶液置于室温下过夜，然后 在4℃下放置3天。蒸发，通过硅胶色谱纯化，用35％乙酸乙酯/甲苯洗 脱，得到标题产物(91mg，44％产率)：MS-ES(-)m/z465.5；1H NMR (CDCl3)δ7.99(m，2H)，7.4-7.55(m，2H)，7.16(m，1H)，7.03 (t，1H)，6.87(d，1H)，6.11(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)， 3.01(t，2H)，2.80(s，3H)。

实施例190A

3-氯-N-[5-[(二甲基氨基)甲基]-4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑 -2-基]-2-甲基苯磺酰胺

在100℃下，把实施例182A的产物(360mg，1mmol)、二甲基胺 盐酸盐(164mg，2mmol)、37％甲醛(0,5mL)的乙酸(5mL)溶液加热 5.5小时。蒸去溶剂，把残留物溶于水(5mL)中，用2N NaOH把水溶 液的pH调节到9，过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到产物的白色粉末(115. 4mg，28％产率)：熔点为152-153℃；MS m/e，420，418(M+)。

实施例191A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基甲磺酸酯

把实施例181A的产物(1.0g，3.0mmol)悬浮于DCM(15mL)中， 在0℃和搅拌下滴加Et3N(0.9g，8.4mmol)，加入甲磺酰氯(0.5g， 4.2mmol)，把有色的悬浮液温热到室温，搅拌2小时。用HCl水溶液(1 M，2×40mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发有机相，得到粗产物，通过制 备性的正相HPLC纯化，得到0.7g(54％)浅白色固体：MS(离子喷雾， [M+H]+)m/z411；C13H15ClN2O5S3的元素分析计算值(测定值)：C38.0 (37.9)％，H3.7(4.0)％，N6.8(6.6)％。

实施例191B

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙 基甲磺酸酯

基本上按照实施例191A中描述的合成方法，以实施例181B的产 物(1.51g，4.36mmol)为原料来制备标题化合物。经过分离操作后， 通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用5％丙酮的DCM溶液洗脱，得到1.00g (54％)油状物：1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，2.77(s，3H)；2.87 (s，3H)，3.02t，2H)，3.44(t，2H)，6.34(s，1H)，7.24(t， 1H)，7.55(dd，1H)，8.00(dd，1H)；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z423。

实施例192A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙酸酯

按照方法J，通过使实施例181A的产物与乙酰氯偶合制得了标题 化合物，纯化后，得到79mg(70％)白色泡沫：C14H15ClN2O4S2的HRMS计 算值(测定值)m/z374.0162(374.0144)。

实施例192B

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 丙酸酯

按照方法J，通过使实施例181A的产物与丙酰氯偶合制得了标题 化合物，纯化后，得到104mg(89％)白色固体：熔点为122℃； C15H17ClN2O4S2的HRMS计算值(测定值)m/z388.0318(388.0307)。

实施例193A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 2-甲基丙酸酯

按照方法J，通过使实施例181A的产物与异丁酰氯偶合制得了标 题化合物，纯化后，得到58mg(48％)白色固体：熔点为118℃； C16H19ClN2O4S2的HRMS计算值(测定值)m/z402.0475(402.0473)。

实施例194A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 2-糠酸酯

按照方法J，通过使实施例181A的产物与2-糠酰氯偶合制得了标 题化合物，纯化后，得到96mg(75％)白色固体：C17H15ClN2O5S2的HRMS 计算值(测定值)m/z426.0111(426.0112)。

实施例195A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 苯甲酸酯

按照方法J，通过使实施例181A的产物与苯甲酰氯偶合制得了标 题化合物，纯化后，得到104mg(80％)白色泡沫：C19H17ClN2O4S2的HRMS 计算值(测定值)m/z436.0318(436.0314)。

实施例196A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 4-吗啉甲酸酯

按照方法K，以实施例181A的产物为原料，使用吗啉作为胺来制备 标题化合物，纯化后，得到56mg(42％)白色固体：熔点161； C17H20ClN3O5S2的HRMS计算值(测定值)m/z445.0533(445.0525)。

实施例197A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基 二乙基氨基甲酸酯

按照方法K，以实施例181A的产物为原料，使用N，N-二乙基胺作为 胺来制备标题化合物，纯化后，得到72mg(56％)白色固体：1H NMR (CDCl3)δ1.07-1.10(m，6H)，2.68(s，3H)，2.99(t，2H)， 3.21-3.27(m，4H)，4.33(t，2H)，6.15(s，1H)，7.22(t，1H)， 7.53(d，1H)，8.02(d，1H)，11.17(br s，NH)。

实施例198A

2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基乙基氨基甲酸酯

按照方法K，以实施例181A的产物为原料，使用N-乙基胺作为胺来 制备标题化合物，纯化后，得到78mg(64％)白色固体：C15H19ClN3O4S2 的HRMS计算值(测定值)m/z403.0427(403.0413)。

实施例199A

N-[4-(2-叠氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺

把实施例191A的产物(1.00g，2.43mmol)和叠氮化钠(791mg， 12.17mmol)在乙醇(30ml)中的混合物回流2.5小时。蒸去溶剂，用乙酸 乙酯萃取粗产物，干燥有机相(硫酸钠)，蒸去溶剂。通过快速硅胶色谱 纯化粗产物，用2-5％丙酮的DCM溶液洗脱，得到标题产物(633mg， 1.77mmol，70％)：MS(离子喷雾，[M+H]+).m/z 357。

实施例200A

N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺

在80℃下，在25％氢氧化铵(40mL)中搅拌实施例191A的产物 (1.00g，2.43mmol)1小时。蒸去大约10mL溶剂后，把固体过滤出来， 得到0.69g(85％)纯粹的标题化合物：1H NMR(DMSO)δ2.63(m， 5H)，2.99(t，2H)，6.21(s，1H)，7.24(t，1H)，7.49(d，1H)， 7.85(d，1H)；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 331。

实施例200B

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺

在80℃下，在40％甲胺水溶液(12mL)中搅拌实施例191A的产物 (1.50g，3.66mmol)30分钟。蒸去大部分溶剂，加入水，用DCM(150mL) 萃取产物，得到1.27g(定量地)标题化合物：’H NMR(DMSO)δ2.57 (s，3H)，2.63(s，3H)，2.68(t，2H)，3.09(t，2H)，6.24(s，1H)， 7.25(t，1H)，7.50(d，1H)，7.85(d，1H)；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 345。

实施例201A

4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺 盐酸盐

向冰冷却的实施例180A的产物(1.24g，3.90mmol)的吡啶(15mL) 溶液中加入4-硝基苯磺酰氯(1.30g，5.85mmol)，在0℃下搅拌混合 物2.5小时，然后倒入冰(50g)和浓盐酸(40g)的混合物中，过滤所得 的沉淀，用水洗涤固体，得到1.57g(80％)中间体2-(2-{[(4-氯苯基) 磺酰基]氨基}-1，3噻唑-4-基)乙基4-硝基苯磺酸酯。在50℃下搅拌 这种磺酸酯(600mg，1.19mmol)和二乙基胺(218mg，2.98mmol)在 DMF(10mL)中的混合物3小时。蒸去溶剂，通过快速硅胶柱色谱纯化 残留物，用(DCM∶丙酮∶HCOOH＝7∶2∶1)洗脱。再次通过快速的逆向 硅胶柱色谱纯化产物，用(1％浓盐酸的CH3CN/H2O溶液)洗脱，得到一种 白色固体(40mg，8％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z300； C15H20ClN3O2S2·1HCl的元素分析计算值(测定值)：C43.9(43.8)％ H5.1(4.8)％N10.2(10.0)％。

实施例202A

3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯 磺酰胺盐酸盐

按照例如204A所述的合成方法，使用实施例191A的甲磺酸酯 (350mg，0.85mmol)、二乙基胺(311mg，4.26mmol)和乙醇(5mL) 来制备标题化合物，纯化后得到一种白色固体(150mg，0.35mmol，41 ％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z387；C16H22ClN3O2S2·1HCl·0.3H2O的元素分析计算值(测定值)：C44.6(44.6)％H5.5(5.3)％N9.8 (9.8)％。

实施例202B

3-氯-N-{4-[2-(1H-咪唑-1基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基 苯磺酰胺二水合物

在室温和搅拌下，把NaH(95％干燥的，32mg，1.28mmol)加入 实施例191A的产物(250mg，0.61mmol)和咪唑(46mg，0.67mmol) 的THF(10mL)溶液中，在40℃下搅拌混合物2小时，再加入咪唑(41mg， 0.61mmol)和NaH(95％干燥的，15mg，0.61mmol)，让反应进行 1.5小时，然后通过加入盐酸水溶液(2M)进行中和，蒸去溶剂，把所得 的粗产物溶于TFA，通过快速的逆相LiChroprep RP-18色谱纯化，用 (CH3CN的H2O/0.4％浓盐酸)洗脱，得到(80mg，0.21mmol，34％)产 物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z382.C15H15ClN4O2S2·2H2O的元 素分析计算值(测定值)：C43.0(42.9)％H4.6(4.3)％N13.4(13.7) ％。

实施例203A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}苯磺酰胺二盐酸盐

按照例如204A所述的合成方法，使用实施例191A的甲磺酸酯 (300mg，0.73mmol)、1-甲基哌嗪(183mg，1.82mmol)和乙醇(5mL) 来制备标题化合物，纯化后得到一种白色固体(168mg，0.34mmol，47 ％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 414；C17H23ClN4O2S2·2HCl·1.5H2O的元素分析计算值(测定值)：C39.6(39.6)％H5.5(5.3)％N10.9 (10.9)％。

实施例204A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺盐酸盐

在搅拌下，把吗啉(165mg，1.89mmol)加入实施例213A(300mg， 0.76mmol)的乙醇(5mL)溶液中，回流混合物1.5小时，蒸去溶剂。 通过快速的逆相LiChroprep RP-18色谱纯化粗产物，用(乙腈的水溶液 /0.1％浓盐酸)梯度洗脱产物，得到一种白色固体(177mg，53％)：熔 点为197-198℃；MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z401；C16H20ClN3O3S2·1HCl的元素分析计算值(测定值)：C43.8(43.5)％H4.8(4.9)％N9.6(9.5)％。

实施例204B

3-氯-2-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺 盐酸盐

在室温下搅拌中间体19(0.50g，2.70mmol)和吗啉(1.65g， 18.92mmol)的混合物过夜，蒸去溶剂，通过快速的逆相LiChroprep RP-18色谱纯化固体残留物，用(乙腈的水溶液/0.5％浓盐酸)洗脱产 物，得到大约1∶1的4-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐和 吗啉(1.33g)的混合物。按照例如205A中所述的制备方法，用3氯-2- 甲基苯磺酰氯把该产物磺化，得到17mg(6％)固体：1H NMR(DMSO) δ2.65(s，3H)，3.08(br m，4H)，3.78(br m，4H)，4.13(br s，2H)，7.07(s，1H)，7.40(t，1H)，7.68(d，1H)，7.91(d，1H)； MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 387。

实施例205A

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺 酰胺盐酸盐

在室温下，向中间体17(50mg，0.23mmol)和碳酸氢钠(39mg， 0.47mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中加入2，4，6-三氯苯磺酰氯(79 mg，0.28mmol)。回流反应混合物45分钟，蒸去溶剂，通过快速的逆 相LiChroprep RP-18色谱纯化粗产物，用(乙腈的水溶液/0.4％浓盐 酸)洗脱产物，得到-种白色固体(59mg，0.12mmol，52％)：MS(离 子喷雾，[M+H]+)m/z372；C15H16Cl3N3O3S2·1HCl·0.7H2O的 元素分析计算值(测定值)：C35.6(35.7)％H3.7(3.5)％N8.3(7.6) ％。

实施例206A

2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺 盐酸盐

按照例如205A中所述的合成方法，使用中间体17(100mg，0.47 mmol)、碳酸氢钠(79mg，0.94mmol)、2，4-二氯苯磺酰氯(150mg，0.61 mmol)和丙酮(10mL)来制备标题化合物，纯化后，得到一种白色固体 (88mg，0.19mmol，41％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z421； C15H17Cl2N3O3S2·1HCl·1.1H2O的元素分析计算值(测定值)：C37.6 (37.7)％H4.3(4.5)％N8.8(8.7)％。

实施例206B

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺盐酸盐

按照例如205A中所述的合成方法，使用中间体17(100mg，0.47 mmol)、碳酸氢钠(79mg，0.94mmol)、2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(158 mg，0.61mmol)和丙酮(10mL)来制备标题化合物，纯化后，得到一种 固体(60mg，0.13mmol，27％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z435. C16H19Cl2N3O3S2·1HCl的元素分析计算值(测定值)：C40.6(40.4)％ H4.3(4.3)％N8.9(8.6)％。

实施例206C

N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺盐 酸盐

按照例如205A中所述的合成方法，使用中间体17(100mg，0.47 mmol)、碳酸氢钠(79mg，0.94mmol)、4-正丙基苯磺酰氯(133mg，0.61 mmol)和丙酮(10mL)来制备标题化合物，纯化后，得到一种固体(17mg， 0.04mmol，8％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z495。

实施例207A

3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺 酰胺

在60℃下，在密封的玻璃管中，把乙胺(3.2mL2M的THF溶液) 和实施例191A的产物(0.100g，0.244mmol)在THF(2mL)中的混 合物加热48小时。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化粗产物，用10％甲醇 的DCM溶液洗脱，分离出白色的固体产物(0.044g，50％产率)：1H NMR (CD3OD)δ7.75(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.23(dt，1H)，6.37 (s，1H)，3.20(t，2H)，3.04(q，2H)，2.81(t，2H)，2.71 (d，3H)，1.29(t，3H)；LCMS(+) m/z 360.0。

实施例208A

3-氯-N-(4-{2-[(2-羟乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2- 甲基苯磺酰胺

在60℃下，把实施例191A的产物(0.100g，0.244mmol)与2-氨 基乙醇(0.150g，2.44mmol)一起放在THF(1.5mL)中加热5小时， 除去溶剂，把黄色油状的粗产物溶于甲醇中，通过一个装有饱和的碳酸 氢钠水溶液(1mL)的Hydromatrix Chemelute CE1003淋洗，用DCM/ 甲醇(25mL1.5/1v/v)洗脱。通过硅胶色谱纯化产物，用10％甲醇 的DCM溶液洗脱，分离出淡黄色油状的标题化合物(36mg，39％产率)： 1H NMR(CD3OD)δ7.95(d，1H)，7.5(d，1H)，7.25(t，1H)，6.35 (s，1H)，3.80(dd，2H)，3.21(t，2H)，3.08(m，2H)，2.82 (t，2H)，2.72(s，3H).LCMS(+)m/z375.9。

实施例208B

3-氯-N-(4-{3-[(2-羟乙基)氨基1丙基]-1，3-噻唑-2-基)-2-甲 基苯磺酰胺盐酸盐水合物

把2-乙醇胺(1.43g，23.37mmol)加入实施例191B的产物(993 mg，2.34mmol)中，在60℃下搅拌混合物2小时，生成一种固体。在室 温下加入水，离心混合物，滗去溶剂，过滤滗去蒸馏。通过快速的逆相硅 胶色谱纯化滤液残留物，用20％乙腈的水溶液/1％浓盐酸洗脱，得到 184mg(18％)标题产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z 389. C15H20ClN3O3S2·1HCl·1.8H2O的元素分析计算值(测定值)：C39.3 (39.3)％H5.4(5.5)％N9.2(9.3)％。

实施例209A

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-乙基乙酰胺

把实施例207A的产物(40mg，0.11mmol)溶于吡啶(0.3mL)中， 加入乙酰氯(12mg，0.13mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时，加 入DCM(25mL)，用盐酸水溶液(25mL，2M)萃取有机相，通过硫酸钠 干燥。在真空下除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(46mg，100％产 率)：LCMS(+) m/z 402.2。

实施例210A

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

按照方法A，从中间体6(27mg，0.118mmol)和3-氯-2-甲基苯磺 酰氯(45mg，0.20mmol)制备标题化合物。把粗反应混合物溶于DCM (25mL)中，用盐酸水溶液(2M，2×25mL)洗涤。干燥(硫酸钠)有机 相，过滤，在真空下除去溶剂，得到50mg粗产物，通过逆相硅胶色谱 纯化(用含有0.1％TFA的25-50％乙腈的水溶液梯度洗脱)，得到一种淡 黄色固体(29mg，46％)：LCMS(+)m/z416.1。

实施例210B

3-氯-N-{4-[2-(2-羟基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2 基}-2-甲基苯磺酰胺

在0℃下，向由实施例208A的产物(0.759g，2.02mmol)乙酸乙 酯(6mL)溶液和饱和的碳酸钠(6mL)组成的浆液中分批加入纯粹的 2，2-二氯乙酰氯(15×40μl，3当量)。在室温下搅拌混合物1.5 小时。然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取反应混合物，用盐水(40mL) 洗涤，通过硫酸镁干燥。蒸去溶剂，分离出1.10g黄色油状的N-乙酰 基化的粗产物(HPLC纯度为70％)。把粗产物2，2-二氯-N-[2-{[(3- 氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]-N-(2-羟乙基) 乙酰胺(1.00g，2.05mmol)溶于THF(27mL)和水(27mL)中，把溶 液冷却到0℃，用KOH水溶液(50％)把pH调节到14-15。20小时后，用 HCl水溶液(1M，12mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃 取，合并后的有机相通过硫酸镁干燥，除去溶剂，通过硅胶色谱纯化 (2-4％甲醇的DCM溶液梯度洗脱)，得到白色固体的标题化合物(20 mg)：C16H18ClN3O5S2的HRMS计算值(测定值)m/z 431.0376 (431.0380)。

实施例210C

2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯 磺酰胺

把中间体6(264mg，1.0mmol)和DMAP(122mg，1.0mmol)与 DCM(2.5mL)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)混合，加入2，4-二氯苯磺 酰氯(270mg，1.1mmol)。在室温下放置所得的溶液过夜，再次加入 98mg(0.4mmol)上述的磺酰氯，再放置溶液过夜。蒸去溶剂，加入碳 酸钠水溶液(1M，20mL)，用乙醚(20+10mL)萃取溶液。用HCl中 和水相，把沉淀过滤出来。通过快速硅胶色谱纯化产物，使用5％甲醇 /DCM洗脱，得到265mg，61％：1H NMR(DMSO)δ8.01(d，1H)，7.8 (d，1H)，7.59(dd，1H)，6.57(s，1H)，3.95(s，2H)，3.76(t， 2H)，3.53(t，2H)，3.26(t，2H)，2.68(t，2H)；MS-ES(-)m/z 434.3。

实施例210D

2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到142mg，32 ％：1H NMR(DMSO)δ7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，6.54(s，1H)， 3.95(s，2H)，3.76(t，2H)，3.52(t，2H)，3.25(t，2H)，2.67 (s，3H)，2.67(2H)；MS ES(-)m/z448.3。

实施例210E

2，4，6-三氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到228mg，48 ％：1H NMR(DMSO)δ7.80(s，2H)，6.60(s，1H)，3.96(s，2H)， 3.76(t，2H)，3.53(t，2H)，3.26(t，2H)；MS-ES(-)m/z470.3。

实施例210F

4，5-二氯-N-[4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}-2-噻吩磺酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到136mg，77％： 1H NMR(DMSO)δ7.61(s，1H)，6.67(s，1H)，3.94(s，2H)，3.77 (t，2H)，3.54(t，2H)，3.27(t，2H)，2.70(t，2H)；MS-ES(+) m/z 442。

实施例210G

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基 苯磺酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到142mg， 77％：1H NMR(DMSO)δ7.76(d，2H)，7.44(t，2H)，7.22(t，1H)， 7.0-7.15(m，4H)，6.51(s，1H)，3.95(s，2H)，3.76(t，2H)， 3.51(t，2H)，3.25(t，2H)，2.65(t，2H)；MS-ES(+)m/z460。

实施例210H

3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺 酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到128mg，83％： 1H NMR(DMSO)δ7.39-7.67(m，4H)，6.55(s，1H)，3.94(s，2H)， 3.75(t，2H)，3.52(t，2H)，3.25(t，2H)，2.66(t，2H)；MS-EI m/z 385。

实施例210I

N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶 基)-2-噻吩磺酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到74mg，41％： 1H NMR(DMSO)δ8.54(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(m，1H)，7.76 (d，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，1H)，6.61(s，1H)，3.95(s， 2H)，3.75(t，2H)，3.52(t，2H)，3.25(t，2H)，2.68(t，2H)； MS-ES(+) m/z 451。

实施例210J

N-{2-氯-4-[({4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺

按照例如210C中描述的方法来制备标题化合物，得到62mg，34％： 1H NMR(DMSO)δ12.85(bs，1H)，9.70(s，1H，7.98(d，1H)，7.77 (s，1H)，7.70(d，1H)，6.54(s，1H)，3.95(s，2H)，3.75(t， 2H)，3.51(t，2H)，3.25(t，2H)，2.66(t，2H)，2.12(s，3H)； MS-ES(+) m/z 459。

实施例210K

3-氯-2-甲基-N-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基} 苯磺酰胺

把中间体21(100mg，0.49mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(337mg， 1.50mmol)和碳酸氢钠(126mg，1.50mmol)的混合物均匀加热直到 溶解，继续加热10分钟。在室温下用乙酸乙酯萃取固体，干燥有机相 (硫酸钠)，过滤，蒸去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化残留物，用30％丙 酮的DCM洗脱，得到(84mg，43％)固体产物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z401；C15H16CIN3O4S2的元素分析计算值(测定值)：C44.8(44.8)％ H4.0(4.3)％N10.4(9.9)％。

实施例210L

3-氯-2-甲基-N-{4-[3-(3-氧代-4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

用40分钟的时间，向实施例208B的产物(187mg，0.44mmol)的 水(2mL)/THF(1mL)溶液中滴加氯代乙酰氯(110mg，0.97mmol)的 THF(3mL)溶液，把温度保持在8℃，连续加入2M KOH把pH调节到6-8 左右，加入氢氧化钾水溶液(6M，0.38mL，1.41mmol)，在室温下搅 拌混合物20分钟，把pH调节到8，用乙酸乙酯萃取混合物。把有机相 分离出来，蒸去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化残留物，用30％丙酮的 DCM洗脱，得到98mg(52％)标题化合物：MS(离子喷雾，[MtH]+)m/z 429.C17H20ClN3O4S2的元素分析计算值(测定值)：C47.5(47.4)％H4.7(4.9)％N9.8(9.5)％。

实施例210M

3-氯-N，2-二甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

把碘甲烷(34mg，0.24mmol)加入实施例210A的产物(100mg， 0.24mmol)和N-乙基二异丙基胺(31mg，0.24mmol)的DMF(3mL) 溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相通 过硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到一种固体。在乙醇中煮沸固体，然 后过滤，得到38mg(37％)标题化合物：1H NMR(DMSO)δ2.65(s， 3H)，2.83(t，2H)，3.34(t，3H)，3.50(s，3H)，3.54(t，2H)， 3.78(t，2H)，3.93(s，2H)，6.63(s，1H)，7.37(t，1H)，7.66 (d，1H)，7.90(d，1H)；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 429。

实施例210N

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

在5℃下，在THF(3mL)和水(2mL)中搅拌实施例208的产物(0.250 g，0.665mmol)，加入纯粹的2-氯丙酰氯(10×16μL)，同时用氢氧化 钾水溶液(50％)把pH调节到大约8。酰基化完成后(通过HPLC监测)， 用氢氧化钾水溶液把pH调节到14-15进行闭环。用乙酸乙酯(3×25mL) 萃取反应混合物，合并后的有机相通过硫酸镁干燥。除去溶剂，通过硅 胶色谱纯化(2-4％甲醇的DCM溶液梯度洗脱)，得到一种白色的固体产 物(0.120g，41％产率)：C17H20ClN3O4S2的HRMS计算值(测定值)m/z 429.0584(429.0581)。

实施例2100

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]乙酰胺

使用方法A，以实施例200A的产物(100mg，0.30mmol)、乙酸酐 (37mg，0.36mmol)和吡啶(3mL)为原料进行合成，纯化后得到85 mg(76％)标题化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z373；C14H16ClN3O3S2 的元素分析计算值(测定值)：C45.0(44.3)％H4.3(4.4)％N11.2 (11.0)％。

实施例210Q

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺

把中间体22(0.133g，0.389mmol)溶于DCM：TFA(1∶1；9mL) 中，搅拌25分钟，蒸去溶剂，把油状物(0.250g)溶于DCM(25mL)中， 用NaOH水溶液(2M，2mL)洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，在真空下浓 缩，得到一种油状物，在DCM(3mL)中浸取油状物，加入DMAP(45mg， 0.35mmol，1.6当量)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.094g，0.44mmol， 2当量)，搅拌反应混合物过夜。在真空下除去溶剂，通过硅胶色谱纯化 残留物(1％-2％甲醇的DCM溶液梯度洗脱)，得到白色固体的标题化合 物(27mg，28％产率：C17H20ClN3O4S2的HRMS计算值(测定值)m/z 429.0662(429.0568)。

实施例210R

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

把实施例200A的产物(200mg，0.60mmol)、4-溴丁酸乙酯(118 mg，0.60mmol)、DIEA(156mg，1.20)和碘化钾(10mg，0.06mmol) 在乙醇(5mL)/DMSO(2mL)中的混合物回流过夜，冷却到室温，用 乙酸乙酯萃取。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。 通过硅胶色谱纯化残留物，用20％丙酮的DCM溶液洗脱，得到18mg(7 ％)固体产物：1H NMR(CDCl3)δ2.00(qn，2H)，2.38(t，2H)，2.65 (s，3H)，2.88(t，2H)，3.40(t，2H)，3.58(t，2H)，6.24(s， 1H)，7.22(t，1H)，7.52(dd，1H)，8.01(dd，1H)；MS(离子 喷雾，[M+H]+)m/z399。

实施例210S

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-咪唑啉基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}苯磺酰胺

在5℃下，把实施例191A的产物(6.5g，15.8mmol)的THF(6mL) 溶液滴加到1，2-乙二胺(25mL)中，在室温下搅拌混合物1小时，然后 在真空下浓缩。把残留物溶于MeOH(10mL)中，滴加到0℃的水(400mL) 中，把淡橙黄色的沉淀过滤出来滗去干燥(5.0g，84％产率)，不需要进 一步纯化可用于下一步中。在0℃下，在THF(8mL)中搅拌粗中间体 (0.381g，1.01mmol)，加入碳酸双(三氯甲基)酯(0.340g，1.1mmol) 的THF(2mL)溶液。把混合物冷却到-10℃，在-10℃下缓慢加入三乙 胺(0.268g，2.5mmol)的THF(3mL)溶液。在0℃搅拌混合物1.5 小时，然后温热到室温，继续搅拌40分钟。加入水(5mL)，用乙酸乙酯 (3×20mL)萃取所得的混合物。干燥(硫酸镁)合并后的有机相，在真空 下除去溶剂，得到一种残留物，通过逆相HPLC纯化残留物，得到9mg 白色固体的标题化合物：C15H17ClN4O2S2的HRMS计算值(测定值)m/z 400.0431(400.0414)。

实施例210T

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1，3-噁唑啉-3-基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

在0℃下，向实施例208A的产物(0.490g，1.45mmol)的THF(6 mL)溶液中加入N，N’-碳酰二咪唑(0.194g，1.2mmol)，把反应混合 物冷却到-10℃，在-10℃下缓慢加入三乙胺(0.400g，4mmol)的THF (3mL)溶液。加入乙酸乙酯(50mL)，用0.25M HCl(2×15mL)、盐 水(30mL)洗涤所得的溶液，通过硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过逆相 HPLC纯化粗产物，得到白色固体的产物(0.080g，14％产率)： C15H16ClN3O4S2的HRMS计算值(测定值)m/z 401.0271(401.0260)。

实施例210U

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-(2-羟乙基)-2-糠酰胺

在0℃下，用糠酰氯(117mg，0.9mmol)的THF(1mL)溶液处理实施 例208A的产物(131mg，0.3mmol)、碳酸钠水溶液(10％，2mL)在 THF(5mL)中的混合物，把反应混合物温热到室温，搅拌过夜。加入乙 酸乙酯(20mL)，用水洗涤混合物，干燥(硫酸钠)滗去蒸发，得到一种油 状的残留物，通过快速硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯/甲醇混合 物洗脱，得到51mg(36％)标题化合物：1H NMR(DMSO)δ2.66(s， 3H)，2.78(t，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.74(t，2H)，6.45(s， 1H)，6.52(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.36(t，1H)，7.63(dd，1H)， 7.69(br s，1H)，7.91(dd，1H)，12.62(br s，NH)。

实施例210UA

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]-N-甲基环丙烷甲酰胺

使用合成方法A，在室温下，使用实施例200B的产物(200mg， 0.58mmol)、环丙烷甲酰氯(63mg，0.61mmol)和吡啶(2mL)进行合 成，得到125mg(52％)纯粹的标题化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z414；C17H20ClN3O3S2·0.5H2O的元素分析计算值(测定值)：C48.4 (48.5)％H5.0(5.2)％N9.9(9.6)％。

实施例210V

3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐

在乙醇(10mL)中回流实施例191A的产物(600mg，1.46mmol)、 N-BOC-乙二胺(469mg，2.93mmol)和DIEA(189mg，1.46mmol)的 混合物3小时。蒸去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残留物，用10％甲醇 的DCM溶液洗脱，得到265mg(38％)中间体2-{[2-(2-{[(3-氯-2-甲 基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}乙基氨基甲 酸叔丁基酯。把该物质(255mg，0.54mmol)溶于DCM(4mL)，中，然 后加入DMAP(163mg，1.21mmol)。加入氯代乙酰氯(134mg，1.18mmol) 的DCM(2mL)溶液，在室温下搅拌混合物1小时，然后用盐酸水溶液 (2M)洗涤。留下的有机相通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发。用乙 酸乙酯(25mL)浸取残留物，在0℃下鼓入HCl气体3分钟，搅拌混合物 10分钟，蒸去溶剂，得到284mg N-(2-氨基乙基)-2-氯 -N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基]乙酰胺盐酸盐。在乙醇(30mL)中回流该物质(280mg，0.57mmol) 和碳酸氢钠(169mg，2.01mmol)2小时。蒸去溶剂，通过快速逆相硅 胶色谱纯化残留物，用(乙腈的水溶液/1％浓盐酸)进行梯度洗脱，得 到113mg(47％)3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-1， 3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐。向该产物(113mg，0.27mmol)、37％ 甲醛水溶液(38μL，1.36mmol)、5M HCl/甲醇(22μL，0.11mmol)的 甲醇(10mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)。在室温 下搅拌混合物1小时。蒸去溶剂，通过快速逆相硅胶色谱纯化残留物， 用(乙腈的水溶液/1％浓盐酸)进行梯度洗脱，得到69mg(59％)标题 化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z428.C17H21ClN4O3S2·1HCl的 元素分析计算值(测定值)：C43.9(43.5)％H5.2(4.9)％

N12.0(11.9)％。

实施例210W

3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1，3-基)苯磺 酰胺

按照方法A，使用实施例200A的产物(100mg，0.30mmol)、甲磺 酰氯(42mg，0.36mmol)和吡啶(3mL)进行合成，纯化后得到85mg(69 ％)标题化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z409；C13H16ClN3O4S3的 元素分析计算值(测定值)：：C38.1(38.5)％H3.9(4.1)％N10.2(9.9)％。

实施例210X

3-氯-2-甲基-N-(4-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基)苯磺酰胺

按照方法A，在室温下，使用实施例200B的产物(81mg，0.23 mmol)、甲磺酰氯(60mg，0.52mmol)和吡啶(2mL)进行合成，得到 31mg(28％)标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，2.77(s， 3H)，2.87(s，3H)，3.02t，2H)，3.44(t，2H)，6.34(s，1H)， 7.24(t，1H)，7.55(dd，1H)，8.00(dd，1H)；MS(离子喷雾， [M+H]+) m/z 423。

实施例210Y

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1，3-噻 唑-2-基]苯磺酰胺

在室温下，把三氟甲磺酸酐(128mg，0.45mmol)的DCM(1mL) 溶液加入实施例200A的产物(150mg，0.45mmol)的DCM(15mL) 和TEA(46mg，0.45mmol)溶液中，搅拌混合物1小时，蒸去溶剂。 通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用10％丙酮的DCM溶液洗脱，得到100 mg(48％)固体产物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 463.C13H13ClF3N3O4S3 的元素分析计算值(测定值)：C33.7(34.0)％H2.8(2.9)％N9.1(9.0)。

实施例210Z

3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺

在室温下，把三氟甲磺酸酐(123mg，0.43mmol)的DCM(1mL) 溶液加入实施例200B的产物(150mg，0.43mmol)的DCM(25mL) 和TEA(44mg，0.43mmol)溶液中，搅拌混合物过夜，蒸去溶剂。通 过快速硅胶色谱纯化粗产物，用10％丙酮的DCM溶液洗脱，得到110mg (53％)固体产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z477.C14H15ClF3N3O4S3的 元素分析计算值(测定值)：C35.2(35.3)％H3.2(3.1)％N8.8 (8.5)％。

实施例210ZA

N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙 基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

把实施例200A的产物(200mg，0.60mmol)、1-甲基咪唑-4-磺酰 氯(109mg，0.60mmol)、TEA(61mg，0.60mmol)的DCM(10mL) 悬浮液回流1小时，把反应混合物冷却到室温，把固体过滤出来，得到 161mg(58％)纯粹的标题化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 476； C16H18ClN5O4S3的元素分析计算值(测定值)：C40.4(40.2)％H3.8(3.8) ％N14.7(14.6)％。

实施例210ZB

3-氯-N-(4-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]乙 基}-1，3-噻唑-2基)-2-甲基苯磺酰胺

按照方法A，使用实施例200B的产物(150mg，0.43mmol)、3- 氯-2-甲基苯磺酰氯(117mg，0.52mmol)和吡啶(2mL)进行合成，纯 化后得到91mg(39％)标题化合物：MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 533； C20H21Cl2N3O4S3的元素分析计算值(测定值)：C45.0(45.4)％H4.0 (4.1)％N7.9(7.7)％。

实施例213A

N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺

把冰冷的实施例181A的产物(2.03g，6.10mmol)、三苯基膦 (4.80g，18.31mmol)和四溴化碳(6.07g，18.31mmol)在DMF(30mL) 中的混合物搅拌1.5小时，然后倒入水中。用DCM萃取混合物，干燥(硫 酸钠)，蒸去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化粗产物两遍，用0-4％丙酮的 DCM溶液进行梯度洗脱，得到N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3- 氯-2-甲基苯磺酰胺的固体(990mg，41％).MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z394；C12H12BrClN2O2S2的元素分析计算值(测定值)：C36.4(36.6) ％H3.1(3.3)％N7.1(7.2)％。

实施例214A

3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2基]-2-甲基苯磺酰胺

把冰冷的实施例181A的产物(100mg，0.30mmol)、三苯基膦(158 mg，0.60mmol)和四氯化碳(116mg，0.75mmol)在DMF(2mL)中的 混合物搅拌过夜，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(硫酸 钠)，蒸去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用2-4％丙酮的DCM溶 液进行梯度洗脱，得到一种固体(25mg，24％).1H NMR(CDCl3)δ2.64 (s，3H)，3.17(t，2H)，3.77(t，2H)，6.30(s，1H)，7.24(m，2H)， 7.56(d，1H)，8.02(d，1H)；MS(离子喷雾，[M+H]+) m/z 350。

实施例223A

3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3- 噻唑-2-基}苯磺酰胺

使用方法F，使实施例87A的产物(367mg，1.06mmol)与N-乙酰 基肼(94mg，1.24mmol)偶合。纯化后，得到330mg(94％)中间体酰 肼(熔点为112℃)。在一个Heck瓶中，把这种酰肼(49mg，0.12mmol) 悬浮于乙腈(干燥的，1mL)中，用氯化氧磷(100L，0.593mmol)处理， 把瓶子密封，在80℃的油浴上加热2小时，加入水(3mL)，用乙酸乙酯 进行萃取分离，干燥(硫酸钠)，过滤，在旋转蒸发器上蒸去挥发物，得 到一种淡棕色的油状物，油状物在甲醇中重结晶，得到淡棕色的结晶 (17mg，36％)：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z385。

实施例231B

3-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙 酸乙酯

在60℃下，把硫脲(4.86g，64mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入乙 酰丙酸甲酯(4.16g，32mmol)和碘(8.11g，32mmol)，把温度升高 到回流。搅拌混合物6小时，蒸去溶剂。加入乙酸乙酯、水和碳酸氢钠 溶液溶液，萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，过滤并且蒸去溶剂，得到 6g粗产物。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用5％甲醇的DCM溶液 洗脱，得到3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)丙酸乙酯(1.33g，7.14mmol， 11％)。按照方法A，使用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(1.79g，7.98mmol) 在吡啶(5mL)中把该物质(1.23g，6.14mmol)磺酰化，得到1.91g(80 ％)标题产物：MS(离子喷雾，[M+H]+)m/z388.C15H17ClN2O4S2的元 素分析计算值(测定值)：C46.3(46.3)％H4.4(4.5)％N7.2(7.0) ％。

前面已经对本发明的各种实施方式作了描述，但是本领域技术人 员将会认识到微小的改变将落入本发明的保护范围之内。本发明的宽 度和保护范围不应受上述例举的实施方式的限制，而应当只能由下列 的权利要求书及其等同物确定。