含氮杂芳基化合物
阅读：865发布：2022-08-13
专利汇可以提供含氮杂芳基化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的式(I)的含氮杂芳基化合物，其中A1、A2、(a)、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在 说明书 和 权利要求 中所限定，以及其生理学可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可以被用作药物。，下面是含氮杂芳基化合物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物
其中
1
A 选自由CH和N组成的组；
2 19 1 2
A 选自由CR 和N组成的组，条件是A 和A 不同时是N；
是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列
各项组成的组的1至3个取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7
8 8 9
烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、-C(O)-N(R )2、-N(R)-C(O)-C1-7烷基、氰基、卤素、R 和
7
氨基，并且其中所述C1-7烷基任选地被氧代、-C(O)OH、C1-7烷氧基-C(O)-或R 取代，并且其
8
中所述C1-7烷氧基任选地被羟基、C1-7烷氧基或-C(O)-N(R )2取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基和C1-7烷基-C(O)-；
1
R 是C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷
7 7
基-C(O)-、-O-C1-7卤代烷基、氰基、卤素、R 或氨基，其中所述C1-7烷基任选地被R 取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或2个取代基取代；
2 3
R和R 独立地是氢或C1-7烷基；
4
R是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、氰基和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或2个取代基取代；
5 6
R和R 独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7氰基烷基、C1-7羟烷基、
7 8
C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C1-7烷基任选地被氧代、R 或-N(R )2取代，并且其中所述C1-7卤代烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-6环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、乙酰基、氰基、-C(O)-C1-7烷氧
8
基和-N(R)2，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成杂环基或螺-杂环基，其中所述杂环基和所述螺-杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、氰基、氧代和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基；
7
R 是C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤素和C1-7卤代烷基；
8
R 独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-7烷基、C1-7羟烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基；
9
R 是C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3-6环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤素和C1-7卤代烷基；
19
R 是氢或四氢呋喃-2-基；
其中“芳基”指包括6至10个碳原子的单价芳烃环，
“杂芳基”指芳香族的5-或6-元单环或至少部分芳香族的9-或10-元双环，其包含1，
2或3个独立地选自氮、氧和/或硫的原子，
“杂环基”指含有独立地选自N、O或S的一、二或三个环杂原子的单价饱和4至6元单环，剩余的环原子是碳原子，其中连接点通过碳原子或杂原子，
″螺-杂环基”指含有独立地选自N、O或S的一、二或三个环杂原子的单价饱和7至
11元双环部分，其中环通过一个原子连接，剩余的环原子是碳原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，
或其药用盐。
2.一种式(I)的化合物
其中
1 2 1 2
A和A 独立地选自由CH和N组成的组，条件是A 和A 不同时是N； 是芳基
或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2
7
个取代基取代：任选地被氧代或R取代的C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、
8 8
C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、-C(O)-N(R )2、-N(R)-C(O)-C1-7烷基、氰基、卤素、
9
R和任选地被独立地选自由C1-7烷基、C1-7羟烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或
2个取代基取代的氨基；
1 7
R 是任选地被R取代的C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧
7
基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、氰基、卤素、R 或任选地被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
2 3
R和R 独立地是氢或C1-7烷基；
4
R 是任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、氰基和任选地被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或
2个取代基取代的氨基；
5 6 7
R和R 独立地是氢、任选地被氧代或R 取代的C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7氰基烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、乙酰基、氰基和任选地被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成杂环基或螺-杂环基，其中所述杂环基和所述螺-杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-C(O)-、氰基、氧代和任选地被独立地选自由C1-7烷基、C1-7羟烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的
1或2个取代基取代的氨基；
7
R 是C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤素和C1-7卤代烷基；
8
R 独立地选自由下列各项组成的组：氢、C1-7烷基、C1-7羟烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基；
9
R 是C3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3-6环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤素和C1-7卤代烷基；
其中“芳基”，“杂芳基”，“杂环基”和“螺-杂环基”如权利要求1所定义，或其药用盐。
2 3
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R 和R 是氢。
4
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R 是3-氟-苯基、
4-氟-苯基、吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中
选自由下列各项组成的组：
其中
10
R 是C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7卤代烷基、芳基或杂芳基、其中所述C1-7烷基任选地被C3-6环烷基取代；
11
R 是C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7羟烷基或杂环基，其中所述C1-7烷基任选地被C3-6环烷基或杂环基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，
其中
10
R 是甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、苯基或吡啶-2-基；
11
R 是甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-2-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、
3，3，3-三氟-丙基或四氢呋喃-3-基。
1
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R 是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷基、-O-C1-7卤代烷基、C3-6环烷基、杂环基或氨基，并且其中所述杂环基任选地被C1-7烷基取代，并且其中所述氨基被独立地选自由C1-7烷基和C1-7烷氧基-C1-7烷基组成的组的1或2个取代基取代。
1
8.根据权利要求7所述的化合物或其药用盐，其中R 是氯、甲基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基、2，2，2-三氟-乙氧基、乙酰基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、乙基-甲基-氨基或2-甲氧基-乙基氨基。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，
其中
5 6
R和R 独立地是氢、C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C1-7烷基任选地被二甲基氨基或杂环基取代，并且其中所述C1-7卤代烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-6环烷基任选地被羟基取代，并且其中所述杂环基任选地被C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷氧基取代，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑烷或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环，其中每个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑烷或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基、氧代和氨基，并且其中所述氨基被2个C1-7烷基取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药用盐，
其中
5 6
R和R 独立地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2，2-二氟-乙基、2，2，2-三氟-乙基、
2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、丙基、异丙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、
2，2-二氟-丙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、丁基、异丁基、
3-羟基-3-甲基-丁基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基-环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、
1-甲基-哌啶-3-基或1-甲基-哌啶-4-基，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、异噁唑烷-2-基、吗啉-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
11.一种化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧
基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧
基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-3-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环丙基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环己基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(异丙基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基
氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(3-环己基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-(3-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(3-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(3-环戊基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲 基-1H-吡
唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲 基-1H-吡
唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环 丙 基-N-[3-(2-羟 基-2-甲 基-丙 基 氨 基甲 酰 基)-1-甲 基-1H- 吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环 丙 基-N-[3-(2-羟 基-1-甲 基-乙 基 氨 基甲 酰 基)-1-甲 基-1H- 吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡
唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环 丙基-N-[3-(5- 羟基-3，6- 二氢-2H- 吡嗪-1- 羰基)-1- 甲基-1H- 吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-苯基-噻
唑-5-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-吡
啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-吡
啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-噻
吩-2-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-异丙基-3-(吗啉-4-羰基)-噻
吩-2-基]-酰胺，
6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢
呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢
呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢
呋喃-2-基)吡啶甲酰胺，
6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨
基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-N-(1-乙基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨
基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-N-(1-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰 基)-1H-吡
唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-N-(1-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰 基)-1H-吡
唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(嘧
啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺，
6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨
基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲
酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-4-甲基氨基甲酰基-噻
唑-5-基)-酰胺，
6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氨
基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3-甲基-氧杂环丁
烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丁基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丙基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基甲
酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氨基
甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基氨
基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基氨
基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3，3，3-三氟-2-羟
基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基
甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨
基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-甲
基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲
酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙
基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-异噁
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲
基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-丙基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-异丁基氨基甲酰基-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-乙
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡
唑-4-基]-酰胺，
6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-乙基氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，
2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
5-(3-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
5-(4-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-环丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-乙基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-异丁基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二丙基氨基甲酰基-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基
甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异丙基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二乙基氨基甲酰基-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-丙基-氨基甲
酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基
甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢吡
喃-4-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(四氢呋喃-2-基甲
基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-乙基-5-[(四氢呋喃-2-基甲
基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-哌啶-1-羰
基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
3-[(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡
唑-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(环丙基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰
基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-氧杂环丁
烷-3-基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-3-基
氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基
氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋
喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基甲
酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(1-甲基-吡咯
烷-3-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋
喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基甲
酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-{[(S)-1-(四氢呋
喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-{[(R)-1-(四氢呋
喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢呋喃-2-基
甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基氨基甲
酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)
氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)
氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-甲基氨基甲酰基-1-氧杂环丁
烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-氧杂环丁烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋
喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-吗啉-4-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-氮杂环丁烷-1-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲
酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-(乙基-甲基-氨基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-氮杂环丁
烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
4-甲基-5′-(嘧啶-5-基氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(甲氧基-甲基-氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异噁唑烷-2-羰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-环戊基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基
氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，和
6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基
氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
或其药用盐。
12.一种化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环 丙 基-N-[3-(2-羟 基-2-甲 基-丙 基 氨 基甲 酰 基)-1-甲 基-1H- 吡
唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰
胺，
6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨
基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3-甲基-氧杂环丁
烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲
酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基
甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)
氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)
氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
6-吗啉-4-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰
基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-氮杂环丁
烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异噁唑烷-2-羰基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-环戊基氨基甲酰
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，和
6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基
氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
或其药用盐。
13.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中 选自由下列
各项组成的组：
其中
12
R 是氢或卤素；
13
R 是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-6环烷基或四氢呋喃基；
14
R 是氢或C1-7烷基；
15
R 是氢或卤素；
16
R 是氢、卤素或二乙基氨基羰基；
17
R 是氢、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、氰基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-(羟基羰基)乙基、2-乙氧基羰基-乙基、甲基氨基甲酰基甲氧基或乙酰基氨基；
18
R 是氢、卤素、C1-7烷基或C1-7烷氧基。
1
14.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R 是C1-7烷基或C3-6环烷基。
1
15.根据权利要求14所述的化合物或其药用盐，其中R 是异丙基、异丁基、叔丁基或环丙基。
16.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药用盐，
其中
5 6
R和R 独立地是氢、C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C1-7烷基任选地被杂环基取代，并且其中所述杂环基任选地被C1-7烷基取代，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环，其中每个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7羟烷基、C1-7烷氧基、氧代和氨基，并且其中所述氨基被2个C1-7烷基取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药用盐，
其中
5 6
R和R 独立地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-异丙氧基-乙基、2，2，2，-三氟-乙基、异丙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基或四氢吡喃-4-基，或
5 6
R和R ，与它们连接的氮原子一起，形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、3-甲基-吗啉-4-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
18.一种化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-N-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡
啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(4-环丁基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(5-羟基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(4-环戊基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡
啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{4-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
N-(4-环己基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
7-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-苯基-咪唑并[1，
2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，
6-环丙基-N-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨
基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-{4-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡
啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
2-(2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺基)-N4，N4-二乙基-N1-甲基
对苯二甲酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟
基-2-甲基-丙基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-异丙氧基-乙基氨基甲酰
基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基
甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰
基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基
甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基
氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-N-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲
基嘧啶-4-甲酰胺，
6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨
基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨
基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-羟基-2-甲基丙
基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，
6-环丙基-N-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-(嘧
啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨
基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-环丙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-甲基氨基甲酰基-6-(四氢呋
喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-乙基-2-甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-乙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸乙基-甲
基-酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸二甲基
酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-4-异丙基-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-异丙基-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲氧基甲基-2-甲基氨基甲酰
基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-嘧
啶-5-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基氨
基甲酰基-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟
基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基氨基
甲酰基-苯基]-酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸甲基酰
胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-嘧
啶-5-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-异丙基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨
基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-吗啉-4-羰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-氯-4-甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-氯-4-(2-羟基-2-甲基-丙基
氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基
甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基
甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡
啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-环丙
基-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨
基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-乙酰基氨基-2-甲基氨基甲酰
基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨
基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢呋喃-2-基甲
基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰
基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲
基-吡啶-3-基]-酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲
酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4，5-二氟-苯基)-酰胺，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲
酸甲基酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4，5-二
氟-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙基
氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-5-氟-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-4-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-氟-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，5-二氟-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基
氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟-苯
基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-氟-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-苯
基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基
氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-氟-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氟-苯
基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基
氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，4-二氟-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，4-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，4-二
氟-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二
氟-苯基]-酰胺，
3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰
基-苯基)-丙酸乙酯，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-甲基氨基甲
酰基甲氧基-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，5-二
氟-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氟-苯基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2，3-二氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2，3-二氟-6-甲基氨基甲酰基-苯
基)-酰胺，
3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰
基-苯基)-丙酸，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，和
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-甲
基氨基甲酰基-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
19.一种化合物，其选自由下列各项组成的组：
6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基
氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧
啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟
基-2-甲基-丙基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙
基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基
甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
6-环丙基-N-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-(嘧
啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-甲基氨基甲酰基-吡
啶-3-基)-酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，和
2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲
酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
或其药用盐。
20.一种用于制备如权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
使式(1)的化合物
与式(2)的化合物反应
1 2 1 2 3 4 5 6
其中A、A、 R、R、R、R、R和R 如权利要求1中所定义，且R是氢或C1-7
烷基，并且如果需要，将所述化合物转变成其药用盐。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防通过抑制PDE10A而介导的焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，或血液恶性肿瘤。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防通过抑制PDE10A而介导的精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，神经精神病性病症，2型糖尿病，肾细胞癌或乳腺癌。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防通过抑制PDE10A而介导的药物诱发性精神病性精神障碍。
含氮杂芳基化合物
[0001] 本发明涉及新的式(I)的含氮杂芳基化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] A1选自由CH和N组成的组；
[0005] A2选自由CR19和N组成的组，条件是A1和A2不同时是N； 是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-C(O)-N(R8)2、-N(R8)-C(O)-低级烷基、氰基、卤素、R9和氨基，并且其中所述低级烷基任选地被氧代、-C(O)OH、低级烷氧基-C(O)-或R7取代，并且其中所述低级烷氧基任选地被羟基、低级烷氧基或-C(O)-N(R8)2取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基和低级烷基-C(O)-；
[0006] R1是低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-O-低级卤代烷基、氰基、卤素、
[0007] R7或氨基，其中所述低级烷基任选地被R7取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代；
[0008] R2和R3独立地是氢或低级烷基；
[0009] R4是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代；
[0010] R5和R6独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，其中所述低级烷基任选地被氧代、R7或-N(R8)2取代，并且其中所述低级卤代烷基任选地被羟基取代，并且其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、乙酰基、氰8
基、-C(O)-低级烷氧基和-N(R)2、或
基、-C(O)-低级烷氧基和-N(R)2、或
[0011] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成杂环基或螺-杂环基，其中所述杂环基和所述螺-杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基、氧代和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基；
[0012] R7是环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0013] R8独立地选自由下列各项组成的组：氢、低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基；
[0014] R9是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0015] R19是氢或四氢呋喃-2-基；
[0016] 或其药用盐。
[0017] 此外，本发明涉及用于制备以上化合物的方法，包含这样的化合物的药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
[0018] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，以及持续性的阴性症状如情感低沉(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退隐(socialwithdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在″多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S，等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的不良作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0019] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关药剂(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0020] 环核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白。
[0021] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.NucleicAcid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
[0022] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与到各种生理机能中。
[0023] PDE10A是一种单一基因编码的双底物PDE，如由三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0024] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外，丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出涉及精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中的中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录物表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.( 生 物 化 学 杂 志 )1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0025] 在纹状体中mRNA和蛋白两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0026] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制的可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对精神运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
[0027] 此外，PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换学习(extra-dimensional shift learning)缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem(神经化学杂志).2008，105，546-556)。
[0028] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0029] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症(obsessive-compulsivedisorder)，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，强迫症(obsessive/compulsivedisorder)，药瘾，运动障碍(movement disorder)如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0030] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0031] PDE10A抑制剂还可用于通过提高cAMP和cGMP水平防止神经元凋亡，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0035] 当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至最大可能数目的取代度，即，由取代基替换一个氢至多达替换所有的氢。
[0037] 术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，更具体地氟，氯和溴。
[0038] 术语“烷基”指1到20个碳原子，更具体地1到16个碳原子，还更具体地1到10个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃原子团。
[0039] 术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合时，指1到7个碳原子，更具体地1到4个碳原子的支链或直链的单价烷基原子团。本术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的原子团。
[0040] 术语“环烷基”指3到10个碳原子，更具体地3到6个碳原子的单价碳环原子团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
[0041] 术语“低级卤代烷基”指被卤素，特别是氟单或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例为例如-CFH2，-CF2H，-CF3，CF3CH2-，CF3(CH2)2-，(CF3)2CH-和CF2H-CH2-。
[0042] 术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
[0043] 术语“低级烷氧基-低级烷基”指被低级烷氧基单或多取代的低级烷基。低级烷氧基-低级烷基的实例例如有-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-O-CH2-CH3。
[0044] 术语“低级羟基烷基”指如上所定义的低级烷基，其被1到3个羟基所取代。低级羟基烷基的实例为例如羟基-甲基，2-羟基-乙基，羟基丙基，3-羟基-丙基，2-羟基-丙基，3-羟基-丙-2-基，2，3-二羟基-丙基和1，3-二羟基-丙-2-基。
[0045] 术语“低级氰基烷基”指如上所定义的低级烷基，其被1到3个氰基取代。低级氰基烷基的实例例如氰基甲基和氰基乙基。
[0046] 术语“氨基”指具有带有两个氢原子的氮原子的单价基团(表示为-NH2)。
[0047] 术语“氧代(oxo)”当指杂环基上的取代基时意指氧原子与杂环基环连接。由此，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或其可以简单地与硫连接使得硫以氧化形式存在，即，带有一个或两个氧。
[0048] 术语“杂环基”指含有独立地选自N、O或S的一、二或三个环杂原子的单价饱和4至6元单环，剩余的环原子是碳原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子。杂环基的实例例如有吗啉基和哌啶基。
[0049] 术语″螺-杂环基”指含有独立地选自N、O或S的一、二或三个环杂原子的单价饱和7至11元双环部分，其中环通过一个原子连接，剩余的环原子是碳原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子。
[0050] 术语“芳基”指单价芳烃环。芳基更具体地包括6至10个碳原子。芳基的实例例如有苯基。
[0051] 术语“杂芳基”指芳香族的5-或6-元单环或至少部分芳香族的9-或10-元双环，其包含1，2或3个独立地选自氮、氧和/或硫的原子，诸如嘧啶基。
[0052] 术语″双环的环″或‘双环部分”指两个环，其中两个环稠合或螺形连接。每个环独立地是芳香族的或非芳香族的。在某些实施方案中，两个环是芳香族的。在某些实施方案中，两个环是非芳香族的。在某些实施方案中，一个环是芳香族的且一个环是非芳香族的。
[0053] 式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；或与有机酸形成的盐，所述有机酸如甲酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸，更具体地甲酸。术语″药用盐″指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这类盐。具体的盐是通过酸加成获得的那些。
[0054] 术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已被转变为酯。低级烷基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷基-低级烷基，哌啶子基(piperidino)-低级烷基，哌嗪子基(piperazino)-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适酯的实例。具体的酯是甲酯，乙酯，丙酯，丁酯和苄酯。术语“药用酯”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机酸或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等转变成相应的酯，所述酸对活生物体无毒。
[0055] 详细地，本发明涉及式(I)的化合物
[0056]
[0057] 其中
[0058] A1选自由CH和N组成的组；
[0059] A2选自由CR19和N组成的组，条件是A1和A2不同时是N； 是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-C(O)-N(R8)2、-N(R8)-C(O)-低级烷基、氰基、卤素、R9和氨基，并且其中所述低级烷基任选地被氧代、-C(O)OH、低级烷氧基-C(O)-或R7取代，并且其中所述低级烷氧基任选地被羟基、低级烷氧基或-C(O)-N(R8)2取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基和低级烷基-C(O)-；
[0060] R1是低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-O-低级卤代烷基、氰基、卤素、R7或氨基，其中所述低级烷基任选地被R7取代，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代；
[0061] R2和R3独立地是氢或低级烷基；
[0062] R4是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代；
[0063] R5和R6独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，其中所述低级烷基任选地被氧代、R7或-N(R8)2取代，并且其中所述低级卤代烷基任选地被羟基取代，并且其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、乙酰基、氰基、-C(O)-低级烷氧基和-N(R8)2，或
[0064] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成杂环基或螺-杂环基，其中所述杂环基和所述螺-杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基、氧代和氨基，并且其中所述氨基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基；
[0065] R7是环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0066] R8独立地选自由下列各项组成的组：氢、低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基；
[0067] R9是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0068] R19是氢或四氢呋喃-2-基；
[0069] 或其药用盐。
[0070] 本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物
[0071]
[0072] 其中1 2 1 2
[0073] A和A 独立地选自由CH和N组成的组，条件是A 和A 不同时是N； 是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1
7
或2个取代基取代：任选地被氧代或R取代的低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤
8 8
代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-C(O)-N(R)2、-N(R)-C(O)-低级烷基、
9
氰基、卤素、R和任选地被独立地选自由低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
7
或2个取代基取代：任选地被氧代或R取代的低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤
8 8
代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、-C(O)-N(R)2、-N(R)-C(O)-低级烷基、
9
氰基、卤素、R和任选地被独立地选自由低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
[0074] R1是任选地被R7取代的低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级7
烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基、卤素、R或任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基、卤素、R或任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
[0075] R2和R3独立地是氢或低级烷基；
[0076] R4是任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基和任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
[0077] R5和R6独立地是氢、任选地被氧代或R7取代的低级烷基低级卤代烷基低级氰基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、乙酰基氰基和任选地被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基，或[0078] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成杂环基或螺-杂环基，其中所述杂环基和所述螺-杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-C(O)-、氰基、氧代和任选地被独立地选自由低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代的氨基；
[0079] R7是环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0080] R8独立地选自由下列各项组成的组：氢、低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基-低级烷基；
[0081] R9是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤素和低级卤代烷基；
[0082] 或其药用盐。
[0083] 式(I)的化合物可以具有一个或多个非对称C原子并且因此可以作为对映体混合物、立体异构体的混合物或作为光学纯的化合物存在。式(I)的化合物包括所有非对映体、互变异构体、外消旋物和它们的混合物。
[0084] 具体的式(I)的化合物在实施例中作为个体化合物以及其药用盐和药用酯描述。此外，如在下述具体实施例中发现的取代基单独地构成本发明的具体实施方案。
[0085] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自由下列各项组成的组：
[0086]
[0087] 更具体地选自由下列各项组成的组：
[0088]
[0089] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R2和R3是氢。
[0090] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R4是3-氟-苯基，4-氟-苯基，吡啶-3-基，5-氟-吡啶-3-基，嘧啶-5-基或吡嗪-2-基，更具体地吡啶-3-基，5-氟-吡啶-3-基或嘧啶-5-基。
[0091] 本发明的又一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R4是嘧啶基，更具体地嘧啶-5-基。
[0092] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自由下列各项组成的组(1)：
[0093]
[0094] 更具体地选自由下列各项组成的组：
[0095]
[0096] 其中
[0097] R10是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级卤代烷基、芳基或杂芳基、其中所述低级烷基任选地被环烷基取代，更具体地是甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、苯基或吡啶-2-基，还更具体地是甲基；
[0098] R11是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级卤代烷基、低级羟烷基或杂环基，其中所述低级烷基任选地被环烷基或杂环基取代，更具体地是甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-2-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、2-甲氧基-乙基、2-羟基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基或四氢呋喃-3-基，还更具体地是甲基或2-甲氧基-乙基。
[0099] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自由下列各项组成的组(1’)：
[0100]
[0101]
[0102] 更具体地选自由下列各项组成的组：
[0103]
[0104] 其中
[0105] R10是任选地被环烷基取代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级卤代烷基、芳基或杂芳基，更具体地是甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基-乙基、2，2，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、苯基或吡啶-2-基，还更具体地是甲基；
[0106] R11是任选地被环烷基取代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级卤代烷基，更具体地是甲基、环丙基甲基、2-甲氧基-乙基或3，3，3-三氟-丙基，还更具体地是甲基或2-甲氧基-乙基。
[0107] 上述和下述 的化学结构在它们的左侧与式(I)中的酰胺氮连接而在它们的右侧与式(I)中的酰胺碳连接。
[0108] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中选自如上所述的组(1)，并且其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-O-低级卤代烷基、环烷基、杂环基或氨基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，并且其中所述氨基被独立地选自由低级烷基和低级烷氧基-低级烷基组成的组的1或2个取代基取代，更具体地是氯、甲基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基、2，2，2-三氟-乙氧基、乙酰基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、乙基-甲基-氨基或2-甲氧基-乙基氨基，还更具体地是1-羟基-1-甲基-乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、四氢呋喃-3-基或吗啉-4-基。
[0109] 本发明的又一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中1
选自如上所述的组(1’)，并且其中R是低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，更具体地是甲基、1-羟基-乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、环丙基、环己基、四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，还更具体地是异丙基、异丁基或环丙基。
选自如上所述的组(1’)，并且其中R是低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，更具体地是甲基、1-羟基-乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、环丙基、环己基、四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，还更具体地是异丙基、异丁基或环丙基。
[0110] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物、其中 选自如上所述的组(1)，
[0111] 并且其中
[0112] R5和R6独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，其中所述低级烷基任选地被二甲基氨基或杂环基取代，并且其中所述低级卤代烷基任选地被羟基取代，并且其中所述环烷基任选地被羟基取代，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基或-C(O)-低级烷氧基取代，更具体地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2，2-二氟-乙基、2，2，2-三氟-乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、丙基、异丙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-2，2-二甲基-丙基、2，2-二氟-丙基、3，3，3-三氟-2-羟基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、丁基、异丁基、3-羟基-3-甲基-丁基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基-环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-3-基或1-甲基-哌啶-4-基、还更具体地氢、甲基、乙基、2，2-二氟-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-环戊基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基或四氢呋喃-3-基，或
[0113] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑烷或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环，其中各个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑烷或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和氨5 6
基，并且其中所述氨基被2个低级烷基取代；R和R 更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、
3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、
3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，
3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、异噁唑烷-2-基、吗啉-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
还更具体地是氮杂环丁烷-1-基、异噁唑烷-2-基或吗啉-4-基。
基，并且其中所述氨基被2个低级烷基取代；R和R 更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、
3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、
3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，
3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、异噁唑烷-2-基、吗啉-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
还更具体地是氮杂环丁烷-1-基、异噁唑烷-2-基或吗啉-4-基。
[0114] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1’)，
[0115] 并且其中
[0116] R5和R6独立地是氢、任选地被杂环基取代的低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基或环烷基，更具体地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、异丙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还更具体地是氢、甲基或2-羟基-2-甲基-丙基，或[0117] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环，其中每个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和被2个低级烷基取代
5 6
的氨基；R和R 更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、
3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基2，5-二甲基-吡咯烷-1-基2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基，还更具体地是吗啉-4-基。
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和被2个低级烷基取代
5 6
的氨基；R和R 更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、
3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基2，5-二甲基-吡咯烷-1-基2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基，还更具体地是吗啉-4-基。
[0118] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0119] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0120] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0121] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0122] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0123] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0124] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0125] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0126] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0127] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0128] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0129] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0130] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0131] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0132] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0133] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0134] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0135] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0136] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0137] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0138] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0139] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0140] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0141] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0142] 6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸(carboximidic acid)，
[0143] N-(3-环己基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0144] N-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0145] 6-环丙基-N-(3-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0146] 6-环 丙 基 -N-[3-(3，3- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0147] N-(3-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0148] N-(3-环戊基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0149] 6-环 丙 基 -N-[3-(2，5- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0150] 6-环丙基-N-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0151] 6-环丙基-N-[3-(3-二 甲基氨基-吡 咯烷-1-羰基)-1-甲基 -1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0152] 6-环丙基-N-{3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0153] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0154] 6-环丙基-N-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0155] 6-环丙基-N-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0156] 6-环 丙 基-N-[3-(2，3-二 羟 基 -丙 基 氨 基 甲 酰 基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0157] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0158] 6-环丙基-N-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0159] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0160] 6-环丙基-N-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0161] 6-环丙基-N-[3-(5-羟基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0162] 6-环丙基-N-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0163] 6-环 丙 基 -N-[3-(2-羟 基 甲 基- 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0164] 6-环 丙 基 -N-[3-(3-羟 基- 氮 杂 环 丁 烷-1- 羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0165] 6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0166] 6-环 丙 基 -N-[3-(2，2- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0167] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺，
[0168] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-苯基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0169] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0170] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0171] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0172] 2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0173] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0174] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0175] 2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0176] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，
[0177] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0178] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-异丙基-3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0179] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0180] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0181] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0182] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶甲酰胺，
[0183] 6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0184] 6-环丙基-N-(1-乙基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0185] 6-环丙基-N-(1-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0186] 6-环丙基-N-(1-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0187] 6-环丙基-N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0188] N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺，
[0189] 6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0190] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0191] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0192] 2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0193] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0194] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-4-甲基氨基甲酰基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0195] 6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0196] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0197] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0198] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0199] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0200] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0201] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丁基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0202] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0203] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丙基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0204] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0205] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0206] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0207] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0208] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0209] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0210] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0211] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0212] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0213] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0214] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0215] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0216] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0217] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0218] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0219] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0220] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0221] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0222] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0223] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0224] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0225] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-异噁唑-4-基)-酰胺，
[0226] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0227] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0228] 6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0229] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-异丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0230] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0231] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0232] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0233] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0234] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0235] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0236] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0237] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0238] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0239] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0240] 6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0241] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-乙基氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，
[0242] 2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0243] 6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0244] 5-(3-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0245] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0246] 5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0247] 5-(4-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0248] 2-环丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0249] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0250] 6-环丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0251] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-乙基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0252] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-异丁基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0253] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0254] 6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0255] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0256] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0257] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0258] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0259] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0260] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-丙基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0261] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0262] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0263] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0264] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-乙基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0265] 6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0266] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0267] 3-[(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
[0268] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0269] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0270] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0271] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0272] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0273] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0274] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0275] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0276] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0277] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0278] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0279] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0280] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0281] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-{[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0282] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0283] 6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0284] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0285] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0286] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0287] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0288] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0289] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-甲基氨基甲酰基-1-氧杂环丁烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0290] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-氧杂环丁烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0291] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0292] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0293] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0294] 6-吗啉-4-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0295] 6-氮杂环丁烷-1-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0296] 6-(乙基-甲基-氨基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0297] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0298] 2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0299] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0300] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0301] 4-甲基-5′-(嘧啶-5-基氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0302] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0303] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异噁唑烷-2-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0304] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-环戊基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0305] 5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0306] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0307] 2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，和
[0308] 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0309] 或其药用盐。
[0310] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0311] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0312] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0313] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0314] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0315] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0316] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0317] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0318] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0319] 6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0320] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0321] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0322] 6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0323] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0324] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0325] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0326] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0327] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0328] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0329] 2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0330] 5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0331] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0332] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0333] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0334] 3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0335] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0336] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺，
[0337] 6-吗啉-4-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0338] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0339] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异噁唑烷-2-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0340] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-环戊基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，和
[0341] 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0342] 或其药用盐。
[0343] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0344] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0345] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0346] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0347] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0348] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0349] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0350] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0351] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0352] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0353] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0354] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0355] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0356] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0357] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0358] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0359] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0360] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0361] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0362] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0363] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0364] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0365] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0366] 6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0367] 6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0368] N-(3-环己基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0369] N-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0370] 6-环丙基-N-(3-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0371] 6-环 丙 基 -N-[3-(3，3- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0372] N-(3-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0373] N-(3-环戊基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0374] 6-环 丙 基 -N-[3-(2，5- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0375] 6-环丙基-N-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0376] 6-环丙基-N-[3-(3-二 甲基氨基-吡 咯烷-1-羰基)-1-甲基 -1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0377] 6-环丙基-N-{3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0378] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0379] 6-环丙基-N-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0380] 6-环丙基-N-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0381] 6-环 丙 基-N-[3-(2，3-二 羟 基 -丙 基 氨 基 甲 酰 基)-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0382] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0383] 6-环丙基-N-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0384] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0385] 6-环丙基-N-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0386] 6-环丙基-N-[3-(5-羟基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0387] 6-环丙基-N-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0388] 6-环 丙 基 -N-[3-(2-羟 基 甲 基- 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0389] 6-环 丙 基 -N-[3-(3-羟 基- 氮 杂 环 丁 烷-1- 羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0390] 6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0391] 6-环 丙 基 -N-[3-(2，2- 二 甲 基- 吡 咯 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基-1H- 吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0392] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0393] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0394] 2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0395] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0396] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0397] 2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0398] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0399] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0400] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0401] N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶甲酰胺，
[0402] 6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0403] 6-环丙基-N-(1-乙基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0404] 6-环丙基-N-(1-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0405] 6-环丙基-N-(1-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0406] 6-环丙基-N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0407] N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺，
[0408] 6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0409] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0410] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0411] 或其药用盐。
[0412] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0413] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0414] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0415] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0416] 6-环丙基-N-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0417] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0418] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0419] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0420] 6-异丁基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0421] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺，
[0422] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺，
[0423] 或其药用盐。
[0424] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0425] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺，
[0426] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-苯基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0427] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺，
[0428] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺，
[0429] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0430] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-异丙基-3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0431] 或其药用盐。
[0432] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(1’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0433] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺，
[0434] 或其药用盐。
[0435] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自由下列各项组成的组(2)：
[0436]
[0437] 更具体地选自由下列各项组成的组：
[0438]
[0439] 其中12
[0440] R 是氢或卤素，更具体地是氢；13
[0441] R 是氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或四氢呋喃基，更具体地是氢、甲基或环丙基；14
[0442] R 是氢或低级烷基，更具体地是氢；15
[0443] R 是氢或卤素，更具体地是氢；16
[0444] R 是氢、卤素或二乙基氨基羰基，更具体地是氟；17
[0445] R 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、氰基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-(羟基羰基)乙基、2-乙氧基羰基-乙基、甲基氨基甲酰基甲氧基或乙酰基氨基，更具体地是氟；18
[0446] R 是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，更具体地是氢。
[0447] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自由下列各项组成的组(2’)：
[0448]
[0449] 更具体地选自由下列各项组成的组：
[0450]
[0451] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自1
如上所述的组(2)，并且其中R是低级烷基或环烷基，更具体地是异丙基、异丁基、叔丁基或环丙基，还更具体地是异丙基、叔丁基或环丙基。
如上所述的组(2)，并且其中R是低级烷基或环烷基，更具体地是异丙基、异丁基、叔丁基或环丙基，还更具体地是异丙基、叔丁基或环丙基。
[0452] 本发明的另一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选1
自如上所述的组(2’)，并且其中R是低级烷基或环烷基，更具体地是异丙基、叔丁基或环丙基，还更具体地是环丙基。
自如上所述的组(2’)，并且其中R是低级烷基或环烷基，更具体地是异丙基、叔丁基或环丙基，还更具体地是环丙基。
[0453] 本发明的一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2)，
[0454] 并且其中
[0455] R5和R6独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或杂环基，其中所述低级烷基任选地被杂环基取代，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，更具体地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-异丙氧基-乙基、2，2，2，-三氟-乙基、异丙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基或四氢吡喃-4-基，还更具体地是氢、甲基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基或环丙基，或
[0456] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环，其中每个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和氨基，并且其中所述氨基被2个低级烷基取代；R5和R6更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、
2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、3-甲基-吗啉-4-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、3-甲基-吗啉-4-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
[0457] 本发明的又一个具体实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，
[0458] 并且其中
[0459] R5和R6独立地是氢、任选地被杂环基取代的低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基或任选地被低级烷基取代的杂环基，更具体地是氢、甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-乙基、2-异丙氧基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基或3-甲基-氧杂环丁烷-3-基，还更具体地是氢、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基或环丙基，或
[0460] R5和R6，与它们连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环、其中每个所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪或2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷环任选地被独立地选自由下列各项组成的组的1或2个取代基取代：羟5 6
基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和被2个低级烷基取代的氨基；R和R更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基2，5-二甲基-吡咯烷-1-基2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基和
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
基、卤素、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代和被2个低级烷基取代的氨基；R和R更具体地形成选自由下列各项组成的组的任选取代的杂环基或螺-杂环基环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基2，5-二甲基-吡咯烷-1-基2，2-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二甲基-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基和
2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
[0461] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0462] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0463] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0464] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0465] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0466] 6-环丙基-N-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0467] 6-环丙基-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0468] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0469] 6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0470] N-(4-环丁基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0471] 6-环丙基-N-[4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0472] 6-环丙基-N-[4-(5-羟基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0473] N-(4-环戊基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0474] 6-环丙基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0475] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0476] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0477] N-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0478] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0479] 6-环丙基-N-[4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0480] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0481] 6-环丙基-N-{4-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0482] 6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0483] 6-环丙基-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0484] N-(4-环己基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0485] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0486] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0487] 7-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，
[0488] 6-环丙基-N-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0489] 6-环丙基-N-[4-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0490] 6-环 丙 基 -N-{4-[(2，3-二 羟 基 -丙 基)- 甲 基 -氨 基 甲 酰 基]- 吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0491] 6-环丙基-N-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0492] 6-环丙基-N-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0493] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0494] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0495] 2-(2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺基(carboxamido))-N4，N4-二乙基-N1-甲基对苯二甲酰胺，
[0496] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
[0497] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0498] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-异丙氧基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0499] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0500] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0501] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0502] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0503] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0504] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0505] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0506] 6-环丙基-N-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0507] 5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，
[0508] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0509] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0510] 5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，
[0511] 6-环 丙基 -N-(2-((2-羟 基-2-甲 基 丙基 )(甲 基)氨 基 甲酰 基) 吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0512] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0513] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0514] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0515] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0516] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0517] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-环丙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0518] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-甲基氨基甲酰基-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0519] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0520] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-乙基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0521] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-乙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0522] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0523] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
[0524] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0525] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0526] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0527] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0528] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0529] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0530] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，
[0531] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺，
[0532] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，
[0533] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-异丙基-苯基]-酰胺，
[0534] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-异丙基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0535] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲氧基甲基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0536] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
[0537] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺，
[0538] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺，
[0539] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
[0540] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺，
[0541] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0542] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺，
[0543] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺，
[0544] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺，
[0545] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0546] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-异丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0547] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0548] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0549] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0550] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0551] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0552] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0553] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0554] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0555] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-氯-4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0556] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-氯-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0557] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0558] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0559] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0560] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0561] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0562] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0563] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0564] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0565] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-环丙基-吡啶-3-基]-酰胺，
[0566] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0567] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-乙酰基氨基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0568] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0569] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0570] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0571] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
[0572] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
[0573] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4，5-二氟-苯基)-酰胺，
[0574] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺，
[0575] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0576] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0577] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺，
[0578] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0579] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0580] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-5-氟-苯基)-酰胺，
[0581] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基]-酰胺，
[0582] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
[0583] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-氟-苯基)-酰胺，
[0584] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0585] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，5-二氟-苯基)-酰胺，
[0586] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0587] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟-苯基]-酰胺，
[0588] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-氟-苯基)-酰胺，
[0589] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-苯基]-酰胺，
[0590] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0591] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0592] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-氟-苯基)-酰胺，
[0593] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺，
[0594] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0595] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0596] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，4-二氟-苯基)-酰胺，
[0597] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0598] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，4-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0599] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，4-二氟-苯基]-酰胺，
[0600] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氟-苯基]-酰胺，
[0601] 3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-丙酸乙酯，
[0602] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺，
[0603] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺，
[0604] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0605] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氟-苯基)-酰胺，
[0606] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2，3-二氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0607] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2，3-二氟-6-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0608] 3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-丙酸，
[0609] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0610] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0611] 2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，和
[0612] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺，
[0613] 或其药用盐。
[0614] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0615] 6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0616] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0617] 6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0618] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
[0619] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0620] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0621] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0622] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0623] 6-环 丙基 -N-(2-((2-羟 基-2-甲 基 丙基 )(甲 基)氨 基 甲酰 基) 吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0624] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0625] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺，
[0626] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，和
[0627] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0628] 或其药用盐。
[0629] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0630] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0631] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0632] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0633] 6-环丙基-N-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0634] 6-环丙基-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0635] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0636] 6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0637] N-(4-环丁基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0638] 6-环丙基-N-[4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0639] 6-环丙基-N-[4-(5-羟基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0640] N-(4-环戊基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0641] 6-环丙基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0642] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0643] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0644] N-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0645] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0646] 6-环丙基-N-[4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0647] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0648] 6-环丙基-N-{4-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0649] 6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0650] 6-环丙基-N-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0651] N-(4-环己基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0652] 6-环丙基-N-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0653] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0654] 6-环丙基-N-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0655] 6-环丙基-N-[4-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0656] 6-环 丙 基 -N-{4-[(2，3-二 羟 基 -丙 基)- 甲 基 -氨 基 甲 酰 基]- 吡啶-3-基}-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0657] 6-环丙基-N-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0658] 6-环丙基-N-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0659] 2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0660] 2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0661] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
[0662] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0663] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-异丙氧基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0664] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0665] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺，
[0666] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0667] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0668] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0669] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0670] 6-环丙基-N-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0671] 5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，
[0672] 6-环丙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0673] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0674] 5-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，
[0675] 6-环 丙基 -N-(2-((2-羟 基-2-甲 基 丙基 )(甲 基)氨 基 甲酰 基) 吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，
[0676] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺，
[0677] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0678] 或其药用盐。
[0679] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0680] 6-环丙基-N-(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0681] 6-环丙基-N-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0682] 6-环丙基-N-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸，
[0683] 5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
[0684] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0685] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0686] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺，
[0687] 或其药用盐。
[0688] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0689] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
[0690] 2-(2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺基)-N4，N4-二乙基-N1-甲基对苯二甲酰胺，
[0691] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0692] 或其药用盐。
[0693] 再具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0694] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，
[0695] 或其药用盐。
[0696] 具体的式(I)的化合物，其中 选自如上所述的组(2’)，是选自由下列各项组成的组的那些：
[0697] 7-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，
[0698] 或其药用盐。
[0699] 要理解的是，本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处被衍生化从而产生能够在体内转化回为母体化合物的衍生物。
[0700] 本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
[0701] 使式(1)的化合物
[0702]
[0703] 与式(2)的化合物反应
[0704]
[0705] 其中A1、A2、 R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，且R是氢或低级烷基，并且如果需要，将所述化合物转变成其药用盐。
[0706] 可以在如在说明书和实施例中所述的条件下或在本领域技术人员周知的条件下进行上述反应。
[0707] 可以通过本领域中已知的或如下所述的或与其类似的方法来制备式(1)和(2)的化合物。
[0708] 本发明还涉及通过上述方法制备的如上所定义的式(I)的化合物。
[0709] 其中A1＝CH或N且A2＝CR19的通式(I)的化合物可以如在方案1和2中以及在通用程序1、2a、2b和2c中所概括的那样进行制备。
[0710]
[0711] 方案1
[0712] 通用程序1：
[0713] 步骤1：
[0714] 其中R＝低级烷基的式(II)的化合物是市售的或者可以根据US2006/0199960由1 2
吡啶-2，3-二甲酸开始制备(对于A和A ＝CH)或根据例如Heterocycles 2005，65，2321或WO 2007/061360从3-氨基-2-吡嗪甲酸烷基酯或3-氨基-2-吡嗪甲酸开始制备(对
1 2
于A＝N且A ＝CH)。
吡啶-2，3-二甲酸开始制备(对于A和A ＝CH)或根据例如Heterocycles 2005，65，2321或WO 2007/061360从3-氨基-2-吡嗪甲酸烷基酯或3-氨基-2-吡嗪甲酸开始制备(对
1 2
于A＝N且A ＝CH)。
[0715] 可以通过使用Pd催化剂(例如Pd2dba3)和碱(例如磷酸钾)在有机溶剂(例如1
二 烷)中，Pd催化的与有机金属试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的偶联反应，通过用醇(例如，甲醇)和碱(例如，氢化钠或碳酸铯)在有机溶剂(例如，甲醇或DMSO)中处理式(II)的化合物，或通过使用铜源(例如，溴化铜)、配体(例如，BINOL)和碱(例如，碳酸铯)在有机溶剂(例如，DMF)中，Cu催化的与胺的偶联反应，将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物。可以通过常规方法来分离并纯化式(III)的化合物。
二 烷)中，Pd催化的与有机金属试剂R-M(例如有机硼酸或有机硼酸酯)的偶联反应，通过用醇(例如，甲醇)和碱(例如，氢化钠或碳酸铯)在有机溶剂(例如，甲醇或DMSO)中处理式(II)的化合物，或通过使用铜源(例如，溴化铜)、配体(例如，BINOL)和碱(例如，碳酸铯)在有机溶剂(例如，DMF)中，Cu催化的与胺的偶联反应，将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物。可以通过常规方法来分离并纯化式(III)的化合物。
[0716] 其中R＝H的式(II)的化合物是市售的或者可以根据WO 2008/106692中来制备，并且随后可以通过本领域技术人员已知的酯形成的标准方法将其转变为其中R＝低级烷基的式(II)的化合物。
[0717] 步骤1a：
[0718] 根据在US 2006/0199960中所述的方法，通过以下也可以将其中R＝低级烷基的式(II)的化合物转变为式(III)的化合物：i)以合适的保护基(例如Boc)使用例如二碳酸二叔丁酯在有机或无机碱(例如DMAP或三乙胺)的存在下在有机溶剂中保护氨基，ii)使用Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如二 烷)中与有1
机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，用醇(例如，甲醇)和碱(例如，氢化钠或碳酸铯)在有机溶剂(例如，甲醇或DMSO)中处理式(II)的化合物，或使用铜源(例如，溴化铜)、配体(例如，BINOL)和碱(例如，碳酸铯)在有机溶剂(例如，DMF)中的Cu催化的与胺的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中对氨基进行去保护。式(III)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
机金属试剂R-M(例如有机锌试剂或有机锡试剂)的Pd催化的偶联反应，用醇(例如，甲醇)和碱(例如，氢化钠或碳酸铯)在有机溶剂(例如，甲醇或DMSO)中处理式(II)的化合物，或使用铜源(例如，溴化铜)、配体(例如，BINOL)和碱(例如，碳酸铯)在有机溶剂(例如，DMF)中的Cu催化的与胺的偶联反应，以及iii)使用例如有机或无机酸(例如HCl或三氟乙酸)在有机溶剂中对氨基进行去保护。式(III)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0719] 步骤2：
[0720] 其中R3＝H的式(IV)的化合物可以通过例如使用芳基卤或杂芳基卤(例如5-溴4
嘧啶)R-X、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦基)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对式(III)的化合
3
物的氨基进行Pd催化的芳基化来获得。其中R＝低级烷基的式(IV)的化合物可以通过例如如前所述的Pd催化的芳基化作用和随后使用烷基卤(例如，甲基碘)或三氟甲磺酸烷
3
基酯R-X和碱(例如NaH)在有机溶剂(例如DMF)中的烷基化作用来获得。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
嘧啶)R-X、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦基)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对式(III)的化合
3
物的氨基进行Pd催化的芳基化来获得。其中R＝低级烷基的式(IV)的化合物可以通过例如如前所述的Pd催化的芳基化作用和随后使用烷基卤(例如，甲基碘)或三氟甲磺酸烷
3
基酯R-X和碱(例如NaH)在有机溶剂(例如DMF)中的烷基化作用来获得。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0721] 步骤2a：
[0722] 可以根据US 2006/0199960来制备其中R＝低级烷基的式(IIIa)的化合物。备选地，可以通过使用例如亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯的重氮化(diazotation)以及随后使用合适的卤化铜的取代将式(III)的化合物转变为其中X＝卤素的式(IIIa)的化合物。其3
中R＝H的式(IV)的化合物可以通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)
4
R-NH2、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦基)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对式(IIIa)的化合物
3
进行Pd催化的胺化来获得。其中R＝低级烷基的式(IV)的化合物可以通过例如使用芳基
4 3 4
胺或杂芳基胺R-NH-R的如前所述的Pd催化的胺化或通过使用芳基胺或杂芳基胺R -NH2
3
的如前所述的Pd催化的胺化以及随后的如上所述的使用烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯R-X的烷基化作用来获得。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
中R＝H的式(IV)的化合物可以通过例如使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)
4
R-NH2、Pd催化剂(例如PdOAc2)、合适的配体(例如4，5-双(二苯基-膦基)-9，9-二甲基呫吨)和碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲苯、邻二甲苯)中对式(IIIa)的化合物
3
进行Pd催化的胺化来获得。其中R＝低级烷基的式(IV)的化合物可以通过例如使用芳基
4 3 4
胺或杂芳基胺R-NH-R的如前所述的Pd催化的胺化或通过使用芳基胺或杂芳基胺R -NH2
3
的如前所述的Pd催化的胺化以及随后的如上所述的使用烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯R-X的烷基化作用来获得。式(IV)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0723] 步骤3：
[0724] 式(IV)的化合物可以通过使用氨基芳基羧酸酰胺或氨基杂芳基羧酸酰胺[0725]
[0727] 式(IV)的化合物也可以使用氨基芳基羧酸酯或氨基杂芳基羧酸酯其中R＝H或低级烷基，通过如上所述的酯基的直接氨解
5 6
而转变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯
5 6
基的直接氨解或使用胺R-NH-R、偶联试剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)和有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过游离羧酸酯的酰胺键形成而转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
5 6
而转变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯
5 6
基的直接氨解或使用胺R-NH-R、偶联试剂(例如丙基膦酸酐、HATU、TBTU)和有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉或三乙胺)在有机溶剂(例如DMF、乙酸乙酯、THF)中通过游离羧酸酯的酰胺键形成而转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0728] 氨基芳基羧酸酰胺或氨基杂芳基羧酸酰胺
[0729]
[0730] 以及氨基芳基羧酸酯或氨基杂芳基羧酸酯
[0731]
[0732] 其中R＝H或低级烷基，是市售的或可以通过本领域技术人员已知的并且在各个实施例中所述的标准方法制备。
[0733] 步骤3a：
[0734] 备选地，可以使用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠)在有机溶剂(例如乙醇、二烷、THF)或其混合物中将式(IV)的化合物的酯基皂化为其游离酸(IVa)。然后可以使用氨基芳基羧酸酰胺或氨基杂芳基羧酸酰胺
[0735]
[0736] 通过如上所述的酰胺键形成将式(IVa)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0737] 式(IVa)的化合物也可以使用氨基芳基羧酸酯或氨基杂芳基羧酸酯其中R＝H或低级烷基，通过如上所述的酰胺键形成而转
5 6
变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯基的直接氨解或通过游离羧酸酯的酰胺键形成转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
5 6
变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯基的直接氨解或通过游离羧酸酯的酰胺键形成转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0738] 式(I)的化合物也可以根据上面概述的方法通过颠倒反应步骤2/2a和3/3a的次序来制备。
[0739] 可以由式(IIIb)，(IIIc)或(IIId)的中间体如方案2中和通用程序2a，2b和2c1
中所概述的那样制备不能如方案1中和通用程序1中所概述的那样合成的其中A＝CH或
2
N并且A＝CH的式(I)的化合物。
中所概述的那样制备不能如方案1中和通用程序1中所概述的那样合成的其中A＝CH或
2
N并且A＝CH的式(I)的化合物。
[0740]
[0741] 方案2
[0742] 通用程序2a：
[0743] 由市售的5-溴吡啶-2甲酸或5-溴吡嗪-2-甲酸开始，可以通过以下方式来制备式(IIIb)的中间体：
[0744] i)使用还原剂(例如硼氢化钠、硼烷合二甲硫醚)在有机溶剂(例如THF)中对羧酸酯进行还原，
[0746] iii)使用烷基化试剂(例如甲基碘)和合适的无机碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如THF或二 烷)中对羟基进行烷基化，
[0748] v)使用强的无机碱(例如氢氧化钾)在有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中水解腈以释放游离酸，
[0749] vi)在强酸的存在下使用例如醇、在碱的存在下使用例如烷基卤或使用例如特别的烷基化试剂(例如三甲代甲硅烷基-重氮甲烷)进行酸基的酯形成。
[0750] 可以通过上述通用程序将式(IIIb)的中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0751] 通用程序2b：
[0752] 可以由其中R＝低级烷基的式(II)的化合物开始，通过在有机溶剂如例如DMF中使用例如氰化亚铜(I)由腈基取代溴来制备式(IIIc)的中间体。或者可以通过上述通用方法将这些中间体转变为通式(I)的化合物。或者可以将腈基进一步转变为例如羧酸(经由水解)、羧酸烷基酯(经由水解和酯形成)、醇(经由水解和还原)、酮(经由水解、活化为例如Weinreb酰胺及利用例如格利雅试剂烷基化)或氨基(经由水解和库尔修斯反应)，其在不同的中间体或终产物的阶段可以进一步被例如烷基取代。可以通过上述通用程序将这些中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0753] 通用程序2c：
[0754] 其中R＝低级烷基的式(IIId)的化合物可以根据J.Heterocycl.Chem.1987，24，1621或US 2006/199828从氨基氰基乙酸酯和适宜的α-酮醛肟开始制备。
[0755] 可以如在方案3和4中及通用程序3中4所述的那样来制备其中A1是CH且A2是N的通式(I)的化合物。
[0756]
[0757] 方案3
[0758] 通用程序3：
[0759] 步骤1：
[0760] 式(V)的化合物是市售的或者可以根据在例如WO 2000/066566或WO2005/021500中所述的通用方法通过在有机碱(例如乙醇钠)的存在下、在有机溶剂(例如乙醇)中在1
环境温度或提高的温度将例如粘溴酸与合适的包含残基R的脒进行缩合来制备。
环境温度或提高的温度将例如粘溴酸与合适的包含残基R的脒进行缩合来制备。
[0761] 步骤2：
[0762] 可以在强酸的存在下使用例如醇、在酰基氯形成试剂(例如亚硫酰二氯)的存在下使用例如醇、在碱的存在下使用例如烷基卤或使用例如特别的烷基化试剂(例如三甲代甲硅烷基-重氮甲烷)通过形成酯，将式(V)的化合物转变为其中R＝低级烷基的式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0763] 步骤3：
[0764] 其中R3＝H的式(VII)的化合物可以使用芳基胺或杂芳基胺(例如5-氨基嘧啶)4 3
R-NH2通过例如如上所述的Pd催化的式(VI)的化合物的胺化来获得。其中R ＝低级烷
4 3
基的式(VII)的化合物可以使用芳基胺或杂芳基胺R-NH-R通过例如如上所述的Pd催化
4
的胺化或使用芳基胺或杂芳基胺R-NH2通过例如如上所述的Pd催化的式(VI)的化合物的
3
胺化和随后的如上所述的使用烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯R-X的烷基化作用来获得。式(VII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
R-NH2通过例如如上所述的Pd催化的式(VI)的化合物的胺化来获得。其中R ＝低级烷
4 3
基的式(VII)的化合物可以使用芳基胺或杂芳基胺R-NH-R通过例如如上所述的Pd催化
4
的胺化或使用芳基胺或杂芳基胺R-NH2通过例如如上所述的Pd催化的式(VI)的化合物的
3
胺化和随后的如上所述的使用烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯R-X的烷基化作用来获得。式(VII)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0765] 步骤4：
[0766] 可以使用氨基芳基羧酸酰胺或氨基杂芳基羧酸酰胺
[0767]
[0768] 和路易斯酸(例如三甲基铝或二甲基氯化铝)在有机溶剂(例如甲苯或二 烷)中通过如上所述的酯基的直接氨解，将式(VII)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0769] 式(VII)的化合物也可以使用氨基芳基羧酸酯或氨基杂芳基羧酸酯其中R＝H或低级烷基，通过如上所述的酯基的直接氨解
5 6
而转变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯基的直接氨解或通过如上所述的游离羧酸酯的酰胺键形成转变为式(I)的化合物。
5 6
而转变为式(I)的化合物。由此形成的中间体随后可以使用胺R-NH-R通过如上所述的酯基的直接氨解或通过如上所述的游离羧酸酯的酰胺键形成转变为式(I)的化合物。
[0770] 备选地，式(VII)的化合物可以如上所述皂化为其游离酸。然后可以使用氨基芳基羧酸酰胺或氨基杂芳基羧酸酰胺
[0771]
[0772] 通过如上所述的酰胺键形成将式(VII)的化合物的游离酸转变为式(I)的化合物。
[0773] 式(VII)的化合物的游离酸也可以使用氨基芳基羧酸酯或氨基杂芳基羧酸酯[0774] 其中R＝H或低级烷基，通过如上所述的酰胺键形成，并且随后使用胺R5-NH-R6通过a)如上所述的酯基的直接氨解或b)通过如上所述的游离羧酸酯的酰胺键形成而转变为式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0775] 步骤5：
[0776] 可以根据在步骤4中所述的用于式(VII)的酸的转变的方法将式(V)的化合物转变为式(VIII)的化合物。
[0777] 步骤6：
[0778] 可以根据在步骤3中所述的用于形成式(VII)的化合物的方法将式(VIII)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0779] 步骤7：
[0780] 可以使用氨源(例如氢氧化铵)在过渡金属(例如硫酸铜(II))的存在下在溶剂如水中通过溴化物的胺化将式(V)的化合物转变为式(IX)的化合物。式(IX)的化合物可以通过常规方法分离和纯化。
[0781] 步骤8：
[0782] 可以根据在步骤2中所述的用于形成式(VI)的化合物的方法将式(IX)的化合物转变为式(X)的化合物。
[0783] 步骤9：
[0784] 可以根据在步骤3中所述的用于使用芳基卤或杂芳基卤(例如5-溴嘧啶)R4-X和任选地使用烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯R3-X形成式(VII)的化合物的方法，将式(X)的化合物转变为式(VII)的化合物。
[0785] 步骤10：
[0786] 可以根据在步骤4中所述的用于转变式(VII)的化合物的方法将式(XI)的化合物转变为式(I)的化合物。
[0787] 可以例如由市售的式(VIa)的中间体如在方案4中和通用程序4中所述的那样制备不能如在方案3中和通用程序3中所述的那样合成的其中A1是CH且A2是N且R＝H或低级烷基的式(VI)的化合物。
[0788]
[0789] 方案4
[0790] 通用程序4：
[0791] 由市售的式(VIa)的5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-甲酸酯开始，可以通过以下方式1
来制备其中R是烷氧基或任选地取代的胺的式VI的中间体：
来制备其中R是烷氧基或任选地取代的胺的式VI的中间体：
[0792] i)使用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)在有机溶剂(例如二氯甲烷)中对甲硫基进行氧化以形成甲砜基，
[0793] ii)通过氧或氮亲核试剂(例如烷基胺或烷基醇)在有机溶剂(例如二氯甲烷)中对甲砜基进行亲核取代从而产生中间体(VI)。
[0794] 可以通过上述通用程序将这些中间体进一步转变为通式(I)的化合物。
[0795] 在基团R1、R2、R3、R4和R5上的某些取代基对上述合成顺序的条件可能不是惰性的并且可能需要用本领域已知的标准保护基保护。例如，可以将氨基或羟基保护成乙酰基或叔丁氧基羰基衍生物。备选地，一些取代基可能在反应顺序的最后衍生自其他。例如，可以1 2 3 4 5
合成在基团R、R、R、R和R 上带有硝基、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I的化合物，所述取代基最终被转变为氨基-(例如通过还原硝基或断裂合适的氨基保护基(例如用TFA除去Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适当的酰氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰氨基-(通过由氨基例如与适当的卤化酰基或与适当的羧酸在用CDI、EDC等使它们活化后形成酰胺)、烷基磺酰氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过断裂合适的羟基保护基(例如氢解去除苄醚或氧化断裂对甲氧基苄醚)、醚-(如由羟基通过Williamson醚合成)或转变为甲酰胺取代基(例如通过由羧酸基团与适当的胺在用CDI、EDC等将羧酸基团活化或转变为酰基氯后形成酰胺)，或通过标准方法转变为磺酰胺取代基。
合成在基团R、R、R、R和R 上带有硝基、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I的化合物，所述取代基最终被转变为氨基-(例如通过还原硝基或断裂合适的氨基保护基(例如用TFA除去Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适当的酰氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰氨基-(通过由氨基例如与适当的卤化酰基或与适当的羧酸在用CDI、EDC等使它们活化后形成酰胺)、烷基磺酰氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过断裂合适的羟基保护基(例如氢解去除苄醚或氧化断裂对甲氧基苄醚)、醚-(如由羟基通过Williamson醚合成)或转变为甲酰胺取代基(例如通过由羧酸基团与适当的胺在用CDI、EDC等将羧酸基团活化或转变为酰基氯后形成酰胺)，或通过标准方法转变为磺酰胺取代基。
[0796] 通常所有的反应都在合适的溶剂中并且在氩或氮的气氛下进行。
[0797] 相应的与酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶于合适的溶剂如例如二 烷或THF中，并加入合适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。将式(I)的化合物用碱转变成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物来进行。一种形成这种盐的可能的方法是通过向在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中加入1/n当量的碱式盐，如例如M(OH)n，其中M是金属或铵阳离子并且n是氢氧根阴离子的数目，并通过蒸发或冻干来去除溶剂。
[0798] 将式(I)的化合物转变成药用酯可以通过用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷 六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)用合适的醇处理存在于分子中的合适羧基，或通过与合适的醇在酸性条件下例如在强无机酸像盐酸、硫酸等存在下直接反应来进行。通过类似的方法可以用合适的酸将具有羟基基团的化合物转变成酯。
[0799] 在其制法没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有的中间产物可以根据类似的方法或根据以上给出的方法来制备。原料是可商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备的。
[0800] 如上所述，已发现本发明的新化合物抑制PDE10A活性。所以本发明的化合物可以单独或与其它药物组合使用，用于治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。其它的病症是糖尿病和相关病症，如2型糖尿病，神经变性病症如阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0801] 所以本发明还涉及包含以上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
[0802] 本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0803] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌，该方法包括向人类或动物给药如上所定义的化合物。
[0804] 本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的用途：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0805] 本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。所述药物包含如上所述的化合物。
[0806] 对精神分裂症的预防和/或治疗是一个具体的适应证。再具体的适应证是对与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状的预防和/或治疗。
[0807] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用类似于先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)基于闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明化合物的PDE10活性。
[0808] 人PDE10A全长测定在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma货号A-7906)、50nM cGMP(Sigma，货3
号G6129)和50nM[H]-cGMP(GEHealthcare，货号TRK392S.A.13.2Ci/mmol)、3.75ng/ 孔PDE10A酶(EnzoLife Science，Lausen，Switzerland货号SE-534)，有或没有特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来产生数据用于计算导致50％效力的抑制剂浓度(例如IC50，将PDE10A活性抑制50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。
3
通过加入底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并使其于室温下持续20分钟。通过加入
25μl在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare，货号RPNQ0150)来终止反应。在摇动1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation读板器上测量放射性计数。
号G6129)和50nM[H]-cGMP(GEHealthcare，货号TRK392S.A.13.2Ci/mmol)、3.75ng/ 孔PDE10A酶(EnzoLife Science，Lausen，Switzerland货号SE-534)，有或没有特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来产生数据用于计算导致50％效力的抑制剂浓度(例如IC50，将PDE10A活性抑制50％的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。
3
通过加入底物溶液(cGMP和[H]-cGMP)起始反应并使其于室温下持续20分钟。通过加入
25μl在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的YSi-SPA闪烁珠(GE Healthcare，货号RPNQ0150)来终止反应。在摇动1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation读板器上测量放射性计数。
[0809] 根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，还更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。
[0810]
[0811]
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820]
[0821]
[0822]
[0823] 式(I)的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以经肠、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；肠胃外给药，例如以注射液或混悬剂或输注液的形式；或局部给药，例如以药膏、乳膏或油剂的形式。
[0824] 药物制剂的生产可以本领域任何技术人员所熟悉的方式进行，即通过将所述式(I)的化合物和/或其药用盐，任选地组合有其它具有治疗价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容性的固体或液体载体材料，和，如果需要的话，通常的药物辅剂一起制成盖仑制剂给药形式。
[0825] 合适的载体材料不仅是无机载体材料，还是有机载体材料。因而，例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适的载体材料是，例如，植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而根据活性组分的性质，对于软明胶胶囊有可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体材料是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。用于注射液的合适的载体材料是，例如，水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的合适载体材料是，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，固醇，聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0827] 根据待控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药模式，式(I)的化合物的剂量可以在宽限度内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需要。对于成年患者考虑日剂量为大约0.1到2000mg，特别是大约1到500mg。根据疾病的严重性和精确药物动力学曲线，化合物可以以一个或几个日剂量单位，例如以1到3个剂量单位给药。
[0828] 药物制剂方便地包含大约0.1-500mg，更具体地1-200mg的式(I)的化合物。
[0829] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何[0830] 方式限制其范围。实施例
[0831] A.中间体：
[0832] A-1：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0833]
[0834] 步骤1：3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯
[0835] 向3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯(根据US 2006/199960制备；1.0g，4.08mmol)、磷酸钾(3.03g，14.3mmol)、三环己基膦(0.228g，0.82mmol)和水(1.25ml)在甲苯(25ml)中的溶液加入环丙基硼酸(0.91g，10.6mmol)和乙酸钯(II)(90mg，0.4mmol)。
将所得的悬浮液在100℃搅拌24小时。在溶剂蒸发后，在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状的标题化合物(0.374g，44％)。
将所得的悬浮液在100℃搅拌24小时。在溶剂蒸发后，在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得黄色固体状的标题化合物(0.374g，44％)。
[0836] MS：M＝207.0(M+H)+
[0837] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[0838] 将3-氨基-6-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(763mg，3.7mmol)、5-溴嘧啶(823mg，5.2mmol)、水(140μl，7.8mmol)和碳酸钾(920mg，6.7mmol)在邻二甲苯(10ml)中的悬浮液抽空并通以氩气。在惰性气体气氛下顺次加入乙酸钯(II)(33mg，0.15mmol，)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos；107mg，0.18mmol)并将反应混合物加热至
140℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物并过滤。真空中浓缩滤液并通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱纯化产物从而产生浅黄色固体状标题化合物(796mg，75.7％)。
140℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物并过滤。真空中浓缩滤液并通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱纯化产物从而产生浅黄色固体状标题化合物(796mg，75.7％)。
[0839] MS：M＝285.3(M+H)+
[0840] A-2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[0841]
[0842] 将来自实施例A-1的6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(1.85g，6.5mmol)在EtOH(15ml)中的悬浮液用1N NaOH(13ml)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入1N HCl使压紧的悬浮液达到pH6。固体通过过滤收集，用EtOH洗涤并干燥，得到灰白色固体状产物(1.29g，77％)。
[0843] MS：M＝255.0(M-H)-
[0844] A-3：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[0845]
[0846] 步骤1：5-溴-吡啶-2-基-甲醇
[0847] 在0℃，向THF(100ml)中的5-溴吡啶-2-甲酸(8g，42.1mmol)的溶液中逐滴加入硼烷合二甲硫醚(16ml，168.30mmol)。在升温至环境温度后继续搅拌24小时。将该溶液再次冷却至0℃，用MeOH猝灭并回流1h。除去溶剂并用水处理残余物。用乙酸乙酯萃取水相并用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并在减压下浓缩从而产生4.76g(64％)标题化合物。+
[0848] MS：M＝188.0 & 190.0(M+H)
[0849] 步骤2：5-溴-2-羟基甲基-吡啶-1-氧化物
[0850] 将5-溴-吡啶-2-基-甲醇(6.0g，31.9mmol)溶解在二氯甲烷(80ml)中并冷却至0℃。缓慢加入二氯甲烷(20ml)中的3-氯过苯甲酸(8.26g，47.9mmol)的溶液，完成加入后移走冰浴，并将反应混合物在环境温度搅拌1h。除去溶剂并通过使用乙酸乙酯的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生3.68g(56％)标题化合物。+
[0851] MS：M＝204.0 & 206.2(M+H)
[0852] 步骤3：5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物
[0853] 在0℃，向THF(200ml)中的5-溴-2-羟基甲基-吡啶-1-氧化物(6.43g，31.5mmol)的溶液中加入氢化钠(1.51g，63.1mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌
1h。在冷却至0℃后，加入碘甲烷(2.90ml，46.6mmol)。将温度升至环境温度并将反应混合物加热至70℃达1h。在冷却至0℃后用MeOH将反应混合物猝灭。除去溶剂，并且通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物从而产生4.8g(70％)标题化合物。
+
1h。在冷却至0℃后，加入碘甲烷(2.90ml，46.6mmol)。将温度升至环境温度并将反应混合物加热至70℃达1h。在冷却至0℃后用MeOH将反应混合物猝灭。除去溶剂，并且通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物从而产生4.8g(70％)标题化合物。
+
[0854] MS：M＝218.2 & 220.2(M+H)
[0855] 步骤4：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈
[0856] 在密封管中将乙腈(10ml)中的5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶-1-氧化物(5.0g，22.7mmol)、三乙胺(12.7ml，91mmol)和氰化三甲基甲硅烷(9.1ml，68.2mmol)的溶液加热至120℃达18小时。在反应完成后，将水加入到反应混合物中并除去乙腈。用乙酸乙酯萃取粗制物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生3.0g(58％)标题化合物。
[0857] MS：M＝229.2(M+H)+
[0858] 步骤5：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
[0859] 向3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈(300mg，1.32mmol)在MeOH(6ml)中的溶液加入氢氧化钾(1.48g，26.43mmol)在水(4ml)中的溶液。将混合物回流3小时。于真空中除去MeOH，在冷却下用浓HCl中和水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并蒸发。将获得的产物(276mg，85％)用于下一步而不进行任何进一步的纯化。
[0860] MS：M＝246.2 & 248.2(M+H)+
[0861] 步骤6：3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[0862] 在环境温度向苯(4ml)和MeOH(1ml)中的3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸(200mg，0.81mmol)的溶液缓慢加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(0.41ml，0.81mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。除去溶剂并用乙酸乙酯萃取残余物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷洗脱液的硅胶色谱对粗产物进行纯化从而产生158mg(75％)浅黄色油状标题化合物。
[0863] MS：M＝260.0 & 262.0(M+H)+
[0864] 步骤7：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[0865] 根据实施例A-1的步骤2中所述的方法并使用5-氨基嘧啶代替5-溴嘧啶，以75％的产率获得灰白色固体状标题化合物。
[0866] MS：M＝275.2(M+H)+
[0867] A-4：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0868]
[0869] 步骤1：5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸
[0870] 在氩气氛下在5min内，向EtOH(30ml)中的异丁脒盐酸盐(6.47g，47.5mmol)在室温的搅拌的悬浮液加入NaOEt溶液(21ml，21％在EtOH中)。将悬浮液加热至50℃并在50℃在5min内逐滴加入粘溴酸(5.7g，22.1mmol)在EtOH(24ml)中的溶液。在5min内逐滴加入额外部分的NaOE溶液(12ml，21％在EtOH中)。然后将混合物冷却至室温。滤去固体，并用足够的乙醇洗涤滤饼。将滤液浓缩从而得到浅褐色固体状粗产物。在2NHCl(100ml)中研磨粗制物。通过过滤收集产物，用足够的H2O和足够的正庚烷洗涤并干燥从而产生米色固体状产物(2.09g，73％)。
[0871] MS：M＝244.9(M-H)-
[0872] 步骤2：5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0873] 在氩气氛下向5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(3g，12.2mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌、冷却的(0℃)溶液中逐滴加入亚硫酰二氯(4.37g，2.68ml，36.7mmol)。当加入完时，使混合物升温至室温并在室温继续搅拌17h。浓缩橙色混合物从而得到浆料，将其放入EtOAc(50ml)/饱和Na2CO3水溶液(50ml)中。用EtOAc萃取水相。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩从而得到浅褐色油状产物(2.98g，94％)，该产物被用于下个反应步骤而不进行进一步的纯化。
[0874] MS：M＝260.9(M+H)+
[0875] 步骤3：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0876] 根据实施例A-1的步骤2中所述的方法并使用5-氨基嘧啶代替5-溴嘧啶，获得黄色固体状标题化合物(76％)。
[0877] MS：M＝272.1(M-H)-
[0878] A-5：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0879]
[0880] 根据在实施例A-4中所述的方法，由环丙烷甲脒盐酸盐开始，获得黄色固体状标题化合物。
[0881] MS：M＝270.1(M-H)-
[0882] A-6：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0883]
[0884] 根据在实施例A-4中所述的方法，由2，2-二甲基-丙脒盐酸盐开始，获得蜡样固体状标题化合物。
[0885] MS：M＝288.1(M+H)+
[0886] A-7：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0887]
[0888] 根据在实施例A-4中所述的方法，从3-甲基-丁脒盐酸盐开始，获得粘性油状标题化合物。
[0889] MS：M＝288.1(M+H)+
[0890] A-8：2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0891]
[0892] 根据在实施例A-4中所述的方法，由环己烷甲脒开始，获得蜡样固体状标题化合物。
[0893] MS：M＝314.1(M+H)+
[0894] A-9：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[0895]
[0896] 根据实施例A-2中所述的方法，从A-6开始获得淡褐色固体状标题化合物。-
[0897] MS：M＝272.1(M-H)
[0898] A-10：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0899]
[0900] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯
[0901] 在30min内向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(13.22g，57.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(348mg，2.85mmol)在二氯乙烷(175ml)中在室温的搅拌混合物在氩气气氛下逐滴加入二碳酸二叔丁酯(25.5g，117mmol)在二氯乙烷(75ml)中的溶液。将混合物加热至75℃并在该温度继续搅拌18h。将混合物浓缩留下淡褐色浆料。在环己烷(150ml)中研磨得到沉淀物。将悬浮液在室温搅拌2h。将固体通过过滤收集，用环己烷洗涤并干燥。浓缩滤液并将残余物在环己烷(50ml)中研磨。将悬浮液在室温搅拌2h。将固体通过过滤收集，用环己烷洗涤并干燥。合并由此获得的两批固体得到灰白色固体状标题化合物(23.2g，94％)。
[0902] MS：M＝434.2(M+H)+
[0903] 步骤2：3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0904] ZnCl2储备溶液的制备：向13.63g氯化锌(0.1mol)加入第一部分THF(20ml)。在激烈反应平静后，使用吹风机将混合物轻柔地加热约2min。然后，在氩气流下一次性加入其余的THF(80ml)从而得到无色溶液，该无色溶液保持在氩气下。
[0905] 向溴环丙烷(5.0g，41.3mmol)在THF(30ml)中的-78℃搅拌溶液中在氩气气氛下加入己烷(25.8ml，41.3mmol)中的n-BuLi溶液。在加入期间温度保持在低于-70℃。然后在-78℃继续搅拌1h。在-78℃逐滴加入上述的ZnCl2溶液(50ml)。再次，在加入期间温度保持在低于-70℃。当加入结束时，使反应混合物缓慢地达到室温。
[0906] 向3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(7g，16.2mmol)在THF(50ml)中的0℃搅拌悬浮液在氩气气氛下逐滴加入上述的环丙基氯化锌(II)溶液。当加入结束时，一次性加入四(三苯基膦)钯(0)(187mg，162μmol)并移除冰浴。使混合物升温至室温并在室温继续搅拌过夜。将混合物用0.5N HCl(100ml)处理。水相用EtOAc(50ml)萃取。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩留下暗褐色浆料。由此在使用正庚烷/乙酸乙酯梯度作为洗脱剂通过硅胶过滤后获得的产物是3-叔丁氧基羰基氨基-6-环丙基-吡嗪-2-甲酸甲酯和3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基-吡嗪-2-甲酸甲酯(3.1g，59％)的混合物。灰白色固体。
[0907] 向此混合物在二氯甲烷(30ml)中在室温的搅拌溶液在氩气气氛下加入三氟乙酸(7.2ml)。将反应物在室温搅拌18h，然后用CH2Cl2(20ml)稀释并用饱和Na2CO3水溶液(50ml)洗涤。将水相用CH2Cl2(25ml)反萃取。合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩留下橙色粘性固体。将此残余物在环己烷(15ml)中研磨。将悬浮液在室温搅拌1h。将产物通过过滤收集，用环己烷洗涤并干燥得到黄色固体状标题化合物(1.5g，83％)。
[0908] MS：M＝194.2(M+H)+
[0909] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0910] 根据实施例A-1的步骤2中所述的方法，获得黄色固体状产物(2.5g，82％)。
[0911] MS：M＝272.2(M+H)+
[0912] A-11：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0913]
[0914] 将6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(150mg，550μmol)在THF(9ml)和MeOH(1.8ml)中的溶液在0℃冷却并用LiOH(1.66ml，1N水溶液)处理。10min后移除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用HCl(1.66ml，1N水溶液)酸化，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层真空干燥并浓缩得到黄色固体。水相也真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯研磨并吸干得到相同的黄色固体(根据分析)。合并固体物质得到产物(75mg，52％)
[0915] MS：M＝258.2(M+H)+
[0916] A-12：6-异丁基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0917]
[0918] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯
[0919] 在室温向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，862μmol)和DMAP(5.27mg，43.1μmol)在二氯乙烷(5mL)中的混合物逐滴加入二碳酸二叔丁酯(564mg，600μL，
2.59mmol)在二氯乙烷(2.00mL)中的溶液。将混合物在75℃搅拌16h且然后真空浓缩。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得无色油状产物(350mg，94％；几小时后结晶)。
+
2.59mmol)在二氯乙烷(2.00mL)中的溶液。将混合物在75℃搅拌16h且然后真空浓缩。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得无色油状产物(350mg，94％；几小时后结晶)。
+
[0920] MS：M＝332.0(M+H-C5H9O2)
[0921] 步骤2：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-异丁基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0922] 根据实施例A-1，步骤1中所述的方法并从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯开始，获得淡黄色油状产物(195mg，66％)。+
[0923] MS：M＝410.2(M+H)
[0924] 步骤3：3-氨基-6-异丁基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0925] 在室温向3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-异丁基吡嗪-2-甲酸甲酯(201mg，442μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入三氟乙酸(511μL，6.63mmol)。将混合物在环境温度搅拌3h并蒸发挥发物。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并用碳酸钠萃取。将水相用二氯甲烷洗涤并将有机层干燥且蒸发。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得淡黄色固体状产物(88mg，95％)。
+
+
[0926] MS：M＝210.2(M+H)
[0927] 步骤4：6-异丁基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0928] 根据实施例A-1的步骤2中所述的方法并从3-氨基-6-异丁基吡嗪-2-甲酸甲酯开始，获得淡黄色固体状产物(84mg，73％)。+
[0929] MS：M＝288.2(M+H)
[0930] A-13：2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[0931]
[0932] 步骤1：2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
[0933] 将5-溴-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(89.1mg，386μmol，)，5-氨基嘧啶(55.0mg，578μmo)和磷酸三钾(115mg，540μmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液抽真空并用氩气吹扫。
加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；73.6mg，127μmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)氯仿加合物(39.9mg，38.6μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌16h。
将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)并用水萃取。将有机相用盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。干燥有机层并移除溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得淡黄色固体状产物(55mg，58％)。
加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；73.6mg，127μmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)氯仿加合物(39.9mg，38.6μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌16h。
将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)并用水萃取。将有机相用盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。干燥有机层并移除溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度的硅胶色谱后获得淡黄色固体状产物(55mg，58％)。
[0934] MS：M＝246.2(M+H)+
[0935] 步骤2：2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[0936] 根据实施例A-11中所述的方法并从2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯开始，获得淡黄色固体状产物(51mg，97％)。
[0937] MS：M＝230.2(M-H)-
[0938] A-14：6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0939]
[0940] 步骤1：6-乙酰基-3-叔丁氧基羰基氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0941] 向3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯和6-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的1∶4混合物(约4.1g，11.6mmol)在甲苯(55ml)中在室温的搅拌溶液在氩气气氛下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(81.1mg，0.12mmol)和1-乙氧基乙烯基三-正丁基锡(3.0g，2.8ml，12.7mmol)。将清亮的黄色溶液加热至回流并继续搅拌18h。将混合物冷却至0℃。在15min内逐滴加入1N HCl(55ml)。将双相混合物强力搅拌22h，缓慢升温至室温。分离各层。将有机层用150ml EtOAc(150ml)洗涤。然后，加入10％氟化铵水溶液(150ml)。然后将双相混合物在室温搅拌5h，然后过滤。将滤液的有机相用50ml盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将产物使用正庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化。浓缩含产物级分。将残余物用正庚烷/环己烷9∶1(20ml)研磨。将悬浮液搅拌2小时。将固体过滤，用正庚烷洗涤并干燥得到灰白色固体状标题化合物(1.54g，45％)。
[0942] MS：M＝296.2(M+H)+
[0943] 步骤2：6-乙酰基-3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0944] 向6-乙酰基-3-叔丁氧基羰基氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，1.69mmol)在二噁烷(10ml)中在室温的搅拌溶液在氩气气氛下一次性加入二噁烷中的4M HCl溶液(4.23ml，16.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤并干燥。将固体从EtOAc(50ml)中取出并用饱和Na2CO3水溶液(20ml)和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到橙色粉末状标题化合物(313mg，95％)。
[0945] MS：M＝196.1(M+H)+
[0946] 步骤3：6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0947] 类似于实施例A-1的步骤2中所述的方法，获得淡黄色固体状标题化合物(38％)。
[0948] MS：M＝274.2(M+H)+
[0949] 步骤4：6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0950] 类似于实施例A-2中所述的方法，获得黄色粉末状标题化合物(89％)。
[0951] MS：M＝258.0(M-H)-
[0952] A-15：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[0953]
[0954] 根据实施例A-2中所述的方法，从A-4开始获得黄色固体状标题化合物。
[0955] MS：M＝258.0(M-H)-
[0956] A-16：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0957]
[0958] 步骤1：3-氨基-6-(呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0959] 将醋酸钯(II)(145mg，0.65mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(493mg，0.86mmol)在DMF(70ml)中的混合物在50℃搅拌15分钟并冷却至室温。将混合物抽真空并通以氩气。加入3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(5.0g，21.5mmol)，呋喃-3-基-硼酸(2.79g，23.7mmol)和三乙胺(4.51ml，32.3mmol)并将反应混合物在90℃搅拌16h。蒸发溶剂并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色固体状产物(2.92g，
61.8％)。
+
61.8％)。
+
[0960] MS：M＝220.2(M+H)
[0961] 步骤2：3-氨基-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0962] 3-氨基-6-(呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(2.9g，13.2mmol)在MeOH(150ml)中的溶液用披钯碳(10％；0.6g，0.28mmol)处理并在1.2个大气压氢化40h。顺次加入另外2个当量的披钯碳，并继续氢化另外72h。过滤反应混合物，并将催化剂用MeOH洗涤。将溶液真空浓缩并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(0.3g，10％)。+
[0963] MS：M＝224.1(M+H)
[0964] 步骤3：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0965] 将3-氨基-6-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.34mmol)，5-溴嘧啶(299mg，1.88mmol)和碳酸钾(334mg，2.42mmol)在二甲苯(15ml)和水(51μl，2.82mmol)中的混合物抽真空并通以氩气。加入醋酸钯(II)(12.1mg，54μmol)和xantphos(23.3mg，40μmol)并将反应混合物在140℃搅拌16hr。将反应混合物冷却至室温，倒入50ml乙酸乙酯中并用水萃取。将有机相用盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。干燥有机层并蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡色固体状产物(211mg，52％).[0966] MS：M＝302.1(M+H)+
[0967] A-17：6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0968]
[0969] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯[0970] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(1.13g，2.61mmol)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(672μl，3.4mmol)开始，根据实施例A-1，步骤1中所述的方法在用乙酸乙酯萃取和使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色粘性油状产物(323mg，31％)。
[0971] MS：M＝294.2(M-Boc+H)+
[0972] 步骤2：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-异丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0973] 在室温在氩气气氛下向3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(323mg，0.82mmol)在MeOH(4ml)中的溶液投入Pd/C10％(30mg，0.28mmol)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌15h，过滤并移除溶剂得到黄色粘性油状产物(302mg，92％)，该产物在没有任何纯化的情况下使用。
[0974] MS：M＝296.3(M-Boc+H)+
[0975] 步骤3：3-氨基-6-异丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
[0976] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-异丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，0.76mmol)开始，根据实施例A-12，步骤3中所述的方法获得无色固体状产物(108mg，72％)。
[0977] MS：M＝196.2(M+H)+
[0978] 步骤4：6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0979] 从3-氨基-6-异丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(54mg，0.28mmol)开始，根据实施例A-1，步骤2中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得灰白色固体状产物(38mg，49％)。
[0980] MS：M＝274.1(M+H)+
[0981] 步骤5：6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0982] 从6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(38mg，0.14mmol)开始，根据实施例A-11中所述的方法获得白色固体状产物(36mg，99％)。
[0983] MS：M＝258.1(M-H)-
[0984] B.终产物：
[0985] 实施例1：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[0986]
[0987] 步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[0988] 将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(500mg，2.92mmol)在DMF(5ml)中的溶液在惰性气体气氛下用TBTU(1030mg，3.2mmol)，盐酸二甲胺(262mg，3.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.0ml，11.7mmol)处理并继续搅拌4h。移除所有挥发物并用水和乙酸乙酯萃取粗产物。将有机相用碳酸氢钠洗涤且水相用乙酸乙酯和二氯甲烷反萃取。干燥合并的有机相并蒸发溶剂。在使用二氯甲烷/甲醇梯度通过硅胶色谱纯化后获得白色固体状产物(230mg，40％)。+
[0989] MS：M＝199.3(M+H)
[0990] 步骤2：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[0991] 将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(100mg，0.5mmol)在乙醇(4ml)中的溶液用氩气吹扫并用Pd/C 5％(40mg，0.02mmol)处理。将反应容器抽真空并用氢气吹扫三次，且将反应物在环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发溶剂得到灰白色固体物质(83mg，98％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。+
[0992] MS：M＝169.1(M+H)
[0993] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[0994] 将中间体A-2(75mg，0.19mmol)溶解在DMF(1ml)中并在在惰性气体气氛下加入TBTU(68mg，0.21mmol)。在环境温度搅拌5min后，加入N，N-二异丙基乙胺(131μl，0.77mmol)并继续搅拌10min。加入4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(36mg，
0.21mmol)并在环境温度将反应物搅拌过夜。用少量的水猝灭反应物，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯萃取残余物。干燥有机相并蒸发溶剂。在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(4mg，5％)。
+
0.21mmol)并在环境温度将反应物搅拌过夜。用少量的水猝灭反应物，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯萃取残余物。干燥有机相并蒸发溶剂。在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(4mg，5％)。
+
[0995] MS：M＝407.4(M+H)
[0996] 实施例2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[0997]
[0998] 步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[0999] 根据实施例1，步骤1中所述的方法，从1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和盐酸甲胺开始获得淡黄色固体状产物(250mg，64％)。
[1000] MS：M＝185.1(M+H)+
[1001] 步骤2：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1002] 将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(100mg，0.5mmol)在乙醇(4ml)中的溶液用氩气吹扫并用Pd/C 10％(40mg，0.04mmol)处理。将反应容器抽真空并用氢气吹扫三次，且将反应物在环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发溶剂得到褐色粘性油状物(76mg，91％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
[1003] MS：M＝155.2(M+H)+
[1004] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1005] 在惰性气体气氛下，将4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(12mg，0.08mmol)溶解在甲苯(1.5ml)中。加入二甲基氯化铝(164μl，0.9M庚烷溶液)并在环境温度将反应混合物搅拌10分钟。加入中间体A-1(20mg，0.07mmol)并将反应混合物加热至90℃持续5小时。冷却至环境温度后，加入少量的水并将得到的悬浮液强力搅拌5分钟。移除所有挥发物并且在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得灰白色固体状产物(7.8mg，28％)。
[1006] MS：M＝393.2(M+H)+
[1007] 实施例3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1008]
[1009] 步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1010] 根据实施例1，步骤1中所述的方法，从1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和作为氨源的2当量的氯化铵开始获得淡黄色固体状产物(110mg，37％)。
[1011] MS：M＝171.2(M+H)+
[1012] 步骤2：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺
[1013] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺开始获得灰色固体状产物(45mg，100％)。
[1014] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1015] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺和中间体A-1开始获得灰白色固体状产物(7.5mg，28％)。
[1016] MS：M＝379.4(M+H)+
[1017] 实施例4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1018]
[1019] 步骤1：4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1020] 将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2.5g，15.9mmol)在HCl乙醇溶液(38.3mL，1.25M)中的溶液回流过夜。移除所有挥发物得到白色固体(2.9g，98％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1021] MS：M＝186.1(M+H)+
[1022] 步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1023] 向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.54mmol)在DMSO(1mL)中的溶液加入碳酸钾(164mg，1.19mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(110μl，1.19mml)并将得到的反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用乙酸乙酯萃取水相。干燥合并的有机相并蒸发溶剂。获得为区域异构体的混合物的产物，使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离该产物得到72mg(55％)的所需的区域异构体和33mg(25％)的2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1024] MS：M＝244.3(M+H)+
[1025] 步骤3：1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1026] 在惰性气体气氛下，将盐酸二甲胺(73mg，0.89mmol)溶解在甲苯(1.0ml)中。加入二甲基氯化铝(990μl，0.9M庚烷溶液)并在环境温度将反应混合物搅拌10分钟。加入1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(70mg，0.29mmol)并将反应混合物加热至90℃过夜。冷却至环境温度后，加入少量的水并将得到的悬浮液强力搅拌5分钟。移除所有挥发物并且在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡褐色油状产物(65mg，93％)。
[1027] MS：M＝243.3(M+H)+
[1028] 步骤4：4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1029] 根据实施例2，步骤2中所述的方法从1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺开始获得淡黄色油状产物(48mg，99％)。
[1030] MS：M＝213.2(M+H)+
[1031] 步骤5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1032] 根据实施例2，步骤3中所述的方法从4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺和中间体A-1开始获得黄色固体状产物(33mg，52％)。
[1033] MS：M＝451.2(M+H)+
[1034] 实施例5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1035]
[1036] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-10开始获得黄色固体状产物(14mg，51％)。+
[1037] MS：M＝394.1(M+H)
[1038] 实施例6：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1039]
[1040] 步骤1：2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1041] 根据实施例4，步骤2中所述的方法获得为区域异构体的混合物的产物，将其使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离得到33mg(25％)所需的区域异构体和72mg(55％)1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1042] MS：M＝244.3(M+H)+
[1043] 步骤2：2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1044] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得淡褐色油状产物(20mg，67％)。
[1045] MS：M＝243.2(M+H)+
[1046] 步骤3：4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1047] 根据实施例2，步骤2中所述的方法从2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺开始获得褐色油状产物(19mg，99％)。
[1048] MS：M＝213.2(M+H)+
[1049] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-二甲基氨基甲酰基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1050] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺和中间体A-1开始获得黄色固体状产物(4mg，12％)。
[1051] MS：M＝451.2(M+H)+
[1052] 实施例7：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1053]
[1054] 步骤1：4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1055] 根据实施例4，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯开始，在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得为单一区域异构体的黄色油状产物(568mg，84％)。
[1056] MS：M＝268.1(M+H)+
[1057] 步骤2：4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺[1058] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得灰白色固体状产物(38mg，66％)。
[1059] MS：M＝267.0(M+H)+
[1060] 步骤3：4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺[1061] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺开始获得灰白色固体状产物(32mg，99％)。
[1062] MS：M＝237.2(M+H)+
[1063] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-二甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1064] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(11mg，33％)。
[1065] MS：M＝475.1(M+H)+
[1066] 实施例8：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1067]
[1068] 步骤1：4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1069] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得淡黄色油状产物(43mg，81％)。
[1070] MS：M＝253.2(M+H)+
[1071] 步骤2：4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1072] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得灰白色固体状产物(25mg，71％)。
[1073] MS：M＝223.2(M+H)+
[1074] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1075] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(14mg，58％)。
[1076] MS：M＝461.3(M+H)+
[1077] 实施例9：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1078]
[1079] 步骤1：4-硝基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1080] 根据实施例4，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1，1，1-三氟-3-碘-丙烷开始获得为区域异构体的混合物的产物，将其使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离得到68mg(15％)所需的区域异构体和141mg(31％)4-硝基-2-(3，3，
3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。
+
3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。
+
[1081] MS：M＝282.0(M+H)
[1082] 步骤2：4-硝基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1083] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从4-硝基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得淡褐色蜡样固体状产物(41mg，67％)。+
[1084] MS：M＝267.0(M+H)
[1085] 步骤3：4-氨基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1086] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得褐色油状产物(36mg，99％)。+
[1087] MS：M＝237.2(M+H)
[1088] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1089] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(11mg，33％)。+
[1090] MS：M＝475.5(M+H)
[1091] 实施例10：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1092]
[1093] 步骤1：4-硝基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1094] 根据实施例4，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1，1，1-三氟-3-碘-丙烷开始获得为区域异构体的混合物的产物，将其使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离得到141mg(31％)所需的区域异构体和68mg(15％)4-硝基-1-(3，3，
3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1095] MS：M＝282.0(M+H)+
[1096] 步骤2：4-硝基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1097] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从4-硝基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得无色油状产物(33mg，50％)。
[1098] MS：M＝267.0(M+H)+
[1099] 步骤3：4-氨基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1100] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从4-硝基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得褐色油状产物(30mg，＞100％)。
[1101] MS：M＝237.2(M+H)+
[1102] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1103] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(12mg，41％)。
[1104] MS：M＝475.1(M+H)+
[1105] 实施例11：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1106]
[1107] 步骤1：2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1108] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得产物(实施例6，步骤1；22mg，40％)。
[1109] MS：M＝243.2(M+H)+
[1110] 步骤2：4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1111] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得淡褐色固体状产物(16mg，47％)。
[1112] MS：M＝199.3(M+H)+
[1113] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1114] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(4mg，26％)。
[1115] MS：M＝437.3(M+H)+
[1116] 实施例12：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1117]
[1118] 步骤1：1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1119] 根据实施例4，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和溴甲基-环丙烷开始获得为区域异构体的混合物的产物，将其使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离得到179mg(46％)所需的区域异构体和88mg(23％)2-环丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1120] MS：M＝240.1(M+H)+
[1121] 步骤2：1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1122] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得淡褐色蜡样固体状产物(78mg，83％)。
[1123] MS：M＝225.2(M+H)+
[1124] 步骤3：4-氨基-1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1125] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得褐色固体状产物(58mg，95％)。
[1126] MS：M＝195.2(M+H)+
[1127] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1128] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体A-1开始获得淡黄色固体状产物(26mg，49％)。
[1129] MS：M＝433.4(M+H)+
[1130] 实施例13：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1131]
[1132] 步骤1：2-环丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1133] 根据实施例4，步骤2中所述的方法，从4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和溴甲基-环丙烷开始获得为区域异构体的混合物的产物，将其使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱分离得到88mg(23％)所需的区域异构体和179mg(46％)1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1134] MS：M＝240.1(M+H)+
[1135] 步骤2：2-环丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1136] 根据实施例4，步骤3中所述的方法，从2-环丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯开始获得白色固体状产物(40mg，53％)。
[1137] MS：M＝225.2(M+H)+
[1138] 步骤3：4-氨基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1139] 根据实施例2，步骤2中所述的方法，从2-环丙基甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺开始获得褐色固体状产物(32mg，92％)。
[1140] MS：M＝195.3(M+H)+
[1141] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-环丙基甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1142] 根据实施例2，步骤3中所述的方法，从4-氨基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和中间体开始A-1获得淡黄色固体状产物(14mg，46％)。
[1143] MS：M＝433.4(M+H)+
[1144] 实施例14：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1145]
[1146] 步骤1：(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
[1147] 根据实施例1，步骤1和2中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和吗啉的偶联(90％)和随后的氢化(67％)获得非晶态白色固体状产物。+
[1148] MS：M＝211.2(M+H)
[1149] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1150] 向(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(67mg，0.32mmol)在二噁烷(2ml)中在室温的搅拌溶液在氩气气氛下加入三甲基铝溶液(0.16ml，在甲苯中2M，0.33mmol)。在室温搅拌2小时后，一次性加入A-1(30mg，0.11mmol)。将反应物加热至100℃并继续搅拌16h。将混合物冷却至室温并加入H2O(0.5ml)。搅拌15min后，加入一些MgSO4并继续搅拌15分钟。将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并蒸发。使用CH2Cl2/MeOH梯度通过硅胶色谱获得产物。灰白色固体(35mg，74％)。
[1151] MS：M＝449.3(M+H)+
[1152] 实施例15：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1153]
[1154] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和N-环丙基甲胺的偶联(71％)，氢化(71％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(41％)获得产物。灰白色固体。
[1155] MS：M＝433.4(M+H)+
[1156] 实施例16：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1157]
[1158] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和哌啶的偶联(定量)，氢化(63％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(89％)获得产物。灰白色固体。
[1159] MS：M＝447.3(M+H)+
[1160] 实施例17：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1161]
[1162] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和N-甲基环己胺的偶联(定量)，氢化(80％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(91％)获得产物。灰白色固体。
[1163] MS：M＝475.2(M+H)+
[1164] 实施例18：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1165]
[1166] 步骤1：1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1167] 向盐酸甲胺(2.0g，25mmol)在二噁烷(60ml)中在室温的溶液加入三甲基铝(在甲苯中2M，12.3ml，25mmol)并在室温搅拌2小时。然后加入1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.0mmol；实施例4，步骤2)。将混合物加热至100℃并继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后加入2ml水并继续搅拌15分钟。加入一些MgSO4并继续搅拌15分钟。将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。使用环己烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物，提供橙色油状标题化合物(302mg，16％)。+
[1168] MS：M＝229.2(M+H)
[1169] 步骤2：4-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1170] 根据实施例2的步骤2中所述的程序，获得油状标题化合物(80％)。
[1171] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1172] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，从4-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺和A-1开始获得黄色固体状标题化合物(58％)。+
[1173] MS：M＝437.3(M+H)
[1174] 实施例19：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(环戊基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1175]
[1176] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和N-甲基环戊胺的偶联(定量)，氢化(84％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(55％)获得产物。
[1177] MS：M＝461.4(M+H)+
[1178] 实施例20：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1179]
[1180] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和甲基异丙胺的偶联(95％)，氢化(60％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(49％)获得产物。+
[1181] MS：M＝435.4(M+H)
[1182] 实施例21：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1183]
[1184] 根据实施例14中所述的方法，通过1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸和吡咯烷的偶联(46％)，氢化(89％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(54％)获得产物。灰白色固体。+
[1185] MS：M＝433.4(M+H)
[1186] 实施例22：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1187]
[1188] 根据实施例14中所述的方法，通过3-硝基-4-吡啶甲酸和吡咯烷的偶联(25％)，氢化(91％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(30％)获得产物。淡黄色固体。
[1189] MS：M＝430.4(M+H)+
[1190] 实施例23：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1191]
[1192] 根据实施例14中所述的方法，通过3-硝基-4-吡啶甲酸和盐酸二甲胺的偶联(25％)，氢化(77％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(26％)获得产物。淡黄色固体。
[1193] MS：M＝404.3(M+H)+
[1194] 实施例24：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1195]
[1196] 根据实施例14中所述的方法，通过3-硝基-4-吡啶甲酸和盐酸甲胺的偶联(38％)，氢化(95％)和三甲基铝-促进的与A-1的反应(8％)获得产物。淡黄色固体。
[1197] MS：M＝390.1(M+H)+
[1198] 实施例25：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1199]
[1200] 步骤1：4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1201] 根据Z.Naturforsch.B.，2004，59，1132-1136制备标题化合物。灰白色固体(27％)。+
[1202] MS：M＝262.0(M+H)
[1203] 步骤2：4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
[1204] 向4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(240mg，0.92mmol)在乙醇(3ml)中在室温的搅拌悬浮液在氩气气氛下加入1N NaOH(1.8ml)。将混合物搅拌2小时。加入3N HC直至达到pH～2。通过加入H2O(～2ml)，产物沉淀出来。其通过过滤收集，用H2O洗涤并干燥。灰白色固体(184mg，86％)。-
[1205] MS：M＝187.9(M-COOH)
[1206] 步骤3：4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺
[1207] 根据实施例1的步骤1和实施例2的步骤2中所述的方法，将4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸与盐酸甲胺(90％)偶联并氢化(定量)得到标题化合物。灰白色固体。
[1208] MS：M＝217.3(M+H)+
[1209] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1210] 根据实施例14，步骤2中所述的方法，4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺与A-1反应得到标题化合物。灰白色固体(52％)。
[1211] MS：M＝455.2(M+H)+
[1212] 实施例26：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1213]
[1214] 根据实施例18中所述的方法，通过AlMe3-促进的2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例4，步骤2)和盐酸甲胺的反应(43％)，氢化(97％)和AlM3-促进的与A-3的反应(71％)获得标题化合物。淡黄色固体。
[1215] MS：M＝441.3(M+H)+
[1216] 实施例27：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1217]
[1218] 步骤1：4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1219] 向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(5g，31.8mmol)在无水MeOH(60ml)中的溶液加入刚结晶的对甲苯磺酸一水合物(300mg，1.6mmol)。将反应混合物在65℃加热16小时。真空移除MeOH。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(15ml)溶解(taken up)并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。使用(30％EtOAc/己烷)在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物提供白色固体状标题化合物(4.85g，89％)。
[1220] 步骤2：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1221] 在25℃向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.1g，18.1mmol)在无水丙酮(2ml)中的溶液加入K2CO3(5g，36.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并加入碘甲烷(2.2ml，36.3mmol)。将温度再次提高至25℃，然后加热至70℃持续2小时。真空移除溶剂。将残余物用EtOA稀释并用水并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物。用20％EtOAc/己烷洗脱得到不需要的异构体2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1g，30％)，随后用40％EtOAc/己烷洗脱提供所需的异构体1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(18g，54％)。
[1222] 步骤3：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1223] 将1-甲 基-4-硝 基-1H- 吡 唑-3-甲 酸 甲酯 (4.8g，25.94mmol)在 无 水MeOH(100ml)中的溶液用氩气彻底吹扫，用10％Pd-C(2.7g，2.59mmol)处理，并再次用氩气吹扫。然后将反应混合物在氢气球压力下在室温氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并干燥得到灰白色固体状标题化合物(3.4g，84％)，其在没有进一步纯化的情况下在下一反应步骤中使用。
[1224] 步骤4：4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡唑-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[1225] 在25℃向A-2(600mg，2.34mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液加入EDCI(672mg，3.51mmol)和HOBt(538mg，3.51mmol)。继续搅拌10分钟。随后向上述溶液加入4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(362mg，2.35mmol)和三乙胺(0.8ml，5.35mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后用水(8ml)猝灭，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。由此获得的粗产物在硅胶上(2％MeOH/CH2Cl2)通过柱色谱纯化提供黄色粘性固体状标题化合物(642mg，69％)。
[1226] 步骤5：LiHMDS-介导的酰胺形成的通用程序
[1227] 在-30℃至-40℃向胺(1.50mmol)在无水THF(5ml)中的搅拌溶液加入LiHMDS(在THF中1.0M，7-8mmol)。在该温度搅拌反应混合物15min后，加入4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0mmol)在THF(3ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc(3x 5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗物质通过制备型HPLC(柱：Gemini C18(250x 21.2mm，5μ)；用0.05％TFA水溶液/乙腈的梯度洗脱)纯化提供终产物。
[1228] 6-环丙基-N-[1-甲基-3-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸
[1229] 根据上述的通用方法(步骤5)，通过2-甲基吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(19％)。
[1230] MS：M＝447.2(M+H)+
[1231] 实施例28：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环己基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1232]
[1233] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，环己胺与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(45％)。
[1234] MS：M＝461.4(M+H)+
[1235] 实施例29：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[1236]
[1237] 向A-2(50mg，0.19mmol)在3ml AcOEt(3ml)中在室温的悬浮液在氩气气氛下加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(29mg，0.19mmol)和N-乙基-二异丙胺(0.1ml，0.59mmol)。将黄色悬浮液冷却至0℃并加入丙基-膦酸酐(在AcOEt中50％，0.31ml，0.48mmol)。将悬浮液在0°搅拌30min并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。使用CH2Cl2/MeOH梯度通过硅胶色谱纯化粗产物提供黄色固体状标题化合物(46mg，61％)。
[1238] MS：M＝389.2(M+H)+
[1239] 实施例30：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1240]
[1241] 根据实施例27的步骤5中所述通用方法，氮杂环丁烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(14％)。
[1242] MS：M＝419.4(M+H)+
[1243] 实施例31：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1244]
[1245] 根据实施例27的步骤5中所述通用方法，环丙胺与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(24％)。
[1246] MS：M＝419.2(M+H)+
[1247] 实施例32：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1248]
[1249] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3，3-二甲基-吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(20％)。
[1250] MS：M＝461.4(M+H)+
[1251] 实施例33：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1252]
[1253] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，环丁胺与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供黄色粉末状标题化合物(24％)。
[1254] MS：M＝433.2(M+H)+
[1255] 实施例34：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环戊基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1256]
[1257] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，环戊胺与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(19％)。
[1258] MS：M＝447.2(M+H)+
[1259] 实施例35：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1260]
[1261] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2，5-二甲基吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(10％)。
[1262] MS：M＝461.4(M+H)+
[1263] 实施例36：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1264]
[1265] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3，3-二氟吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(14％)。
[1266] MS：M＝469.4(M+H)+
[1267] 实施例37：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1268]
[1269] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-二甲基-氨基吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(26％)。
[1270] MS：M＝476.6(M+H)+
[1271] 实施例38：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[1272]
[1273] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-甲基氨基-丙-1-醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(39％)。
[1274] MS：M＝451.4(M+H)+
[1275] 实施例39：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1276]
[1277] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-氨基-乙醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(6％)。
[1278] MS：M＝423.2(M+H)+
[1279] 实施例40：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[1280]
[1281] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-甲基氨基-乙醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(13％)。
[1282] MS：M＝437.4(M+H)+
[1283] 实施例41：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1284]
[1285] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-甲氧基-1-甲基-乙胺与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(16％)。
[1286] MS：M＝451.2(M+H)+
[1287] 实施例42：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1288]
[1289] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-氨基-丙-1，2-二醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性固体状标题化合物(15％)。
[1290] MS：M＝453.4(M+H)+
[1291] 实施例43：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1292]
[1293] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法1-氨基-2-甲基-丙-2-醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(27％)。
[1294] MS：M＝451.2(M+H)+
[1295] 实施例44：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1296]
[1297] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-羟基-吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(15％)。
[1298] MS：M＝449.2(M+H)+
[1299] 实施例45：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1300]
[1301] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-氨基-丙-1-醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(14％)。+
[1302] MS：M＝437.2(M+H)
[1303] 实施例46：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[1304]
[1305] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-甲基氨基-丙-1，2-二醇与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(9％)。
[1306] MS：M＝467.4(M+H)+
[1307] 实施例47：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1308]
[1309] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，哌嗪-2-酮与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供浅黄色固体状标题化合物(12％)。
[1310] MS：M＝462.4(M+H)+
[1311] 实施例48：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1312]
[1313] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-甲氧基吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(23％)。
[1314] MS：M＝463.2(M+H)+
[1315] 实施例49：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1316]
[1317] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-羟基甲基-吡咯烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(15％)。+
[1318] MS：M＝463.4(M+H)
[1319] 实施例50：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1320]
[1321] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，3-羟基-氮杂环丁烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(13％)。
[1322] MS：M＝435.1(M+H)+
[1323] 实施例51：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-甲基-3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1324]
[1325] 根据实施例27的步骤5中所述的通用方法，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷与4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(5％)。
+
+
[1326] MS：M＝461.1(M+H)
[1327] 实施例52：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1328]
[1329] 步骤1：4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[1330] 向4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例27，步骤4；300mg，0.76mmol)在MeOH(7ml)中的搅拌溶液加入NaOH(49mg，1.2mmol)在水(2ml)中的溶液，同时保持内部浴器温度低于5℃。将反应混合物在室温搅拌12h，然后浓缩。将残余物溶解在水(10ml)中，并用EtOAc洗涤水层。将水相用1N HCl水溶液酸化(pH～4-5)，然后用氯化钠饱和，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。浓缩有机层得到微黄色粘性固体状标题化合物(142mg，
45％)，其直接用于下一步骤。
45％)，其直接用于下一步骤。
[1331] 步骤2：6-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡唑-2-甲亚胺酸
[1332] 向4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(70mg，0.18mmol)在DMF中的搅拌溶液在室温相继加入N-甲基吗啉(0.12ml，0.9mmol)，HBTU(210mg，0.55mmol)和2，2-二甲基吡咯烷(35mg，0.36mmol)，并使反应混合物搅拌过夜。真空移除溶剂并将残余物溶解在EtOAc(10ml)中，并用NaHCO3水溶液和水洗涤。将水层用EtOAc反萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，且真空蒸发。通过制备型HPLC(柱：Gemini C18(250x 21.2mm，5μ)；采用0.05％TFA水溶液/乙腈的梯度洗脱)纯化粗产物得到粘性黄色固体状标题化合物(6mg，6％)。
[1333] MS：M＝461.1(M+H)+
[1334] 实施例53：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1335]
[1336] 步骤1：3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸甲酯
[1337] 向A-2(320mg，1.24mmol)在无 水THF(10ml)中的 搅拌溶 液在室 温加 入HATU(942mg，2.48mmol)和N-甲基吗啉(0.35ml)，然后加入3-氨基-异烟酸甲酯(171mg，1.12mmol)。使反应混合物回流10小时。反应完成后，将反应用饱和NaHCO3溶液(10ml)和水(10ml)猝灭。将水层用EtOAc(5x 10ml)萃取，然后用CH2Cl2(3x 12ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，且真空移除。由此获得的粗残余物在硅胶上(2％MeOH/CH2Cl2)通过柱色谱纯化得到黄色固体状标题化合物(335mg；69％)。
[1338] 步骤2：3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸[1339] 向3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸甲酯(330mg，0.84mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌悬浮液在0-5℃加入NaOH(84.5mg，2.1mmol)在水(2ml)中的溶液。加入后，将反应混合物在室温搅拌8小时。真空移除溶剂，将残余物溶解在水(7ml)中，并用EtOAc(2x10ml)洗涤。然后将水层用1N HCl酸化(pH～2)，并浓缩以获得微黄色粘性固体状标题化合物(含有NaCl)，其无需任何进一步纯化原样直接用于下一步骤。
[1340] MS：M＝377.4(M+H)+
[1341] 步骤3：最终酰胺偶联的通用程序
[1342] 向3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸(1.0mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液在25℃加入N-甲基吗啉(2.5mmol)，然后加入HBTU(2.0mmol)。继续搅拌10分钟。加入胺(2.0mmol)，并使反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物投入至EtOAc(10ml)中，相继用NaHCO3水溶液(2x 10ml)、水，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Zorbax SB C18(250x 21.2mm，
7μ)；用0.05％TFA水溶液/乙腈的梯度洗脱)纯化粗产物。
7μ)；用0.05％TFA水溶液/乙腈的梯度洗脱)纯化粗产物。
[1343] MS：M＝391.2(M+H)+
[1344] 6-环丙基-N-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲亚胺酸
[1345] 根据上述的通用方法(步骤3)，3-二甲基氨基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(13％)。
[1346] MS：M＝473.4(M+H)+
[1347] 实施例54：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺
[1348]
[1349] 步骤1：5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸乙酯
[1350] 向5-氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸乙酯(0.5g，2.9mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液顺次加入二-叔丁基-二碳酸酯(0.772g，3.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.3mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2h。将反应混合物在硫酸氢钾(15ml，10％水溶液)和二氯甲烷(40ml)之间分配并萃取。将有机相用水和碳酸氢钠洗涤，且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相干燥，过滤且蒸发溶剂得到0.87g(＞
100％)淡褐色粘性残余物，其缓慢地变成晶体，并无需任何进一步纯化用于下一步骤。
100％)淡褐色粘性残余物，其缓慢地变成晶体，并无需任何进一步纯化用于下一步骤。
[1351] MS：M＝274.1(M+H)+
[1352] 步骤2：5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸
[1353] 将5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸乙酯(0.87g，2.9mmol)在THF/乙醇混合物(18ml；3∶1)中的溶液冷却至0℃，并用氢氧化锂(8.6ml；1N水溶液)处理。15min后，移除冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌4h。蒸发溶剂，且残余物在二乙醚(30ml)和水(5ml)之间分配并萃取。将水相用二乙醚萃取并将醚相用水洗涤。将合并的水相用HCl(9ml，1N水溶液)酸化并用二氯甲烷(2x 40ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥且蒸发溶剂得到无色固体状产物(0.66g，94％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1354] MS：M＝244.1(M-H)-
[1355] 步骤3：5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸甲基酰胺
[1356] 将5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(0.66g，2.7mmol)在DMF(10ml)中的溶液用TBTU(1.16g，3.5mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.29ml，13.5mmol)和甲胺(1.75ml，2M THF溶液)处理并在环境温度搅拌5h。将反应混合物在硫酸氢钾(30ml，10％水溶液)和乙酸乙酯(60ml)之间分配并萃取。将有机层用水和盐水洗涤，且将水相用乙酸乙酯反萃取。干燥合并的有机相并蒸发溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中，吸干，并蒸发滤液。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化粗物质后获得无色固体状产物(0.23g，33％)。
[1357] MS：M＝259.0(M-H)-
[1358] 步骤4：5-氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸甲基酰胺
[1359] 将5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸甲基酰胺(0.23g，0.9mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液在环境温度用HCl(6ml，4M二噁烷溶液)处理并搅拌3天。蒸发溶剂，并将残余物悬浮在二乙醚中，混合和吸干。将剩余的固体物质溶解在二氯甲烷中并用NaOH(10ml，1M水溶液)萃取。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层干燥且蒸发溶剂得到无色固体状产物(0.7g，48％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1360] MS：M＝159.1(M-H)-
[1361] 步骤5：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺
[1362] 向中 间体A-2(40mg，0.16mmol) 在DMF(1.5ml)中的 溶液 加入 TBTU(57mg，0.17mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.78mmol)和5-氨基-[1，2，3]噻二唑-4-甲酸甲基酰胺(27mg，0.17mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将得到的悬浮液吸干并用THF充分地洗涤收集的固体物质。通过干燥沉淀物获得黄色固体状终产物(23mg，37％)。
[1363] MS：M＝396.2(M)+
[1364] 实施例55：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1365]
[1366] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2-甲基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(14％)。
[1367] MS：M＝444.4(M+H)+
[1368] 实施例56：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1369]
[1370] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法3，3-二氟-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态淡黄色固体状标题化合物(27％)。
[1371] MS：M＝466.0(M+H)+
[1372] 实施例57：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1373]
[1374] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，环丙胺与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供黄色粉末状标题化合物(28％)。
[1375] MS：M＝416.2(M+H)+
[1376] 实施例58：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丁基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1377]
[1378] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，环丁胺与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(35％)。
[1379] MS：M＝430.2(M+H)+
[1380] 实施例59：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1381]
[1382] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2，5-二甲基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(35％)。
[1383] MS：M＝458.0(M+H)+
[1384] 实施例60：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1385]
[1386] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，哌嗪-2-酮与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态淡黄色固体状标题化合物(14％)。
[1387] MS：M＝459.4(M+H)+
[1388] 实施例61：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环戊基氨基甲酰基-吡-3-基)-酰胺
[1389]
[1390] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，环戊胺与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(18％)。+
[1391] MS：M＝444.4(M+H)
[1392] 实施例62：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1393]
[1394] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法3-甲氧基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供灰白色粉末状标题化合物(18％)。
[1395] MS：M＝460.4(M+H)+
[1396] 实施例63：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1397]
[1398] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3，3-二甲基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(34％)。
[1399] MS：M＝458.4(M+H)+
[1400] 实施例64：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-苯基-噻唑-5-基)-酰胺
[1401]
[1402] 步骤1：5-氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯
[1403] 将苯甲酰氨基-氰基-乙酸乙酯(400mg，1.7mmol)在甲苯(4ml)中的溶液用氩气吹扫，并加入劳氏试剂(314mg，0.85mmol)。将反应混合物在100℃搅拌5天。蒸发溶剂，并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色固体状产物(147mg，34％)。+
[1404] MS：M＝249.1(M+H)
[1405] 步骤2：5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯
[1406] 向5-氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯(147mg，0.59mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液顺次加入二-叔丁基-二碳酸酯(155mg，0.71mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.06mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2h。将反应混合物在硫酸氢钾(5ml，10％水溶液)和二氯甲烷(10ml)之间分配并萃取。将有机相用水和碳酸氢钠洗涤，且将水相用反萃取二氯甲烷。将合并的有机相干燥，过滤且蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(152mg，73％)。+
[1407] MS：M＝349.3(M+H)
[1408] 步骤3：5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸
[1409] 将5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸乙酯(151mg，0.43mmol)在THF/乙醇混合物(3ml；2∶1)中的溶液冷却至0℃并用氢氧化锂(1.3ml；1N水溶液)处理。15分钟后，移除冷却浴且将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用HCl(1.3ml，1N水溶液)酸化并用二氯甲烷(2x 10ml)萃取。将合并的有机层干燥且蒸发溶剂得到灰白色固体状产物(143mg，100％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。-
[1410] MS：M＝319.2(M-H)
[1411] 步骤4：5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺
[1412] 将5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸(138mg，0.43mmol)在THF(2.5ml)中的溶液用HATU(187mg，0.49mmol)，N-甲基吗啉(0.25ml，2.24mmol)和甲胺(0.29ml，2M THF溶液)处理并在75℃搅拌6h。将反应混合物在硫酸氢钾(10％水溶液)和乙酸乙酯之间分配并萃取。将有机层用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。将合并的有机相干燥并蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(98mg，
65％)。
65％)。
[1413] MS：M＝334.3(M+H)+
[1414] 步骤5：5-氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺
[1415] 将5-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺(98mg，0.3mmol)在二噁烷(1.7ml)中的溶液在环境温度用HCl(1.7ml，4M二噁烷溶液)处理并搅拌3天。蒸发溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠和盐水萃取。将有机层干燥且蒸发溶剂得到黄色固体状产物(62g，90％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1416] MS：M＝234.1(M+H)+
[1417] 步骤6：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-苯基-噻唑-5-基)-酰胺
[1418] 向中间体A-2(17mg，0.07mmol)和5-氨基-2-苯基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺(20mg，0.09mmol)在THF(0.5ml)中的溶液加入HATU(28mg，0.07mmol)和N-甲基吗啉(37μl，0.34mmol)。将反应混合物在75℃搅拌过夜。将得到的悬浮液吸干并用THF充分地洗涤收集的固体物质。通过干燥沉淀物获得黄色固体状终产物(19mg，61％)。
[1419] MS：M＝472.2(M+H)+
[1420] 实施例65：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺
[1421]
[1422] 步骤1：氰基-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸乙酯
[1423] 将2-吡啶甲酸(540mg，4.4mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在环境温度用亚硫酰二氯(0.4ml，5.5mmol)和一滴DMF处理。将反应混合物在40℃搅拌过夜，随之加入另一当量的亚硫酰二氯并在40℃继续搅拌另外2h。移除所有挥发物并将酰基氯悬浮在二氯甲烷(5ml)中并加入至氨基-氰基-乙酸乙酯(470mg，3.7mmol)和三乙胺(2.5ml，18.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的预冷(0℃)溶液中。将得到的反应混合物缓慢地升温至40℃并在该温度搅拌4h。将反应混合物在硫酸氢钾(10％水溶液)和二氯甲烷之间分配并萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥且蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色粘性油状产物(334mg，39％)。
[1424] MS：M＝234.1(M+H)+
[1425] 步骤2：5-氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯
[1426] 从氰基-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸乙酯(332mg，1.4mmol)开始，根据实施例64，步骤1中所述的方法获得灰白色固体状产物(98mg，27％)。
[1427] MS：M＝250.1(M+H)+
[1428] 步骤3：5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯
[1429] 从5-氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯(96mg，0.38mmol)开始，根据实施例64，步骤2中所述的方法获得灰白色固体状产物(95mg，70％)。
[1430] MS：M＝350.3(M+H)+
[1431] 步骤4：5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸
[1432] 从5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯(93mg，0.27mmol)开始，根据实施例64，步骤3中所述的方法获得白色固体状产物(75mg，87％)。
[1433] MS：M＝320.2(M-H)-
[1434] 步骤5：5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺
[1435] 从5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸(73mg，0.23mmol)开始，根据实施例64，步骤4中所述的方法获得淡黄色固体状产物(34mg，45％)。
[1436] MS：M＝335.4(M+H)+
[1437] 步骤6：5-氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺
[1438] 将5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺(34mg，0.10mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液用三氟乙酸(0.5ml)处理并在环境温度搅拌3h。
溶剂蒸发后，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用NaOH(1N水溶液)，水和盐水洗涤。将有机层干燥且蒸发溶剂。将剩余的残余物悬浮在二乙醚中，吸干，并将剩余的物质干燥得到黄色固体状产物(10mg，42％)。
溶剂蒸发后，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用NaOH(1N水溶液)，水和盐水洗涤。将有机层干燥且蒸发溶剂。将剩余的残余物悬浮在二乙醚中，吸干，并将剩余的物质干燥得到黄色固体状产物(10mg，42％)。
[1439] MS：M＝235.2(M+H)+
[1440] 步骤7：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-酰胺
[1441] 从中间体A-2(8mg，0.03mmol)和5-氨基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸甲基酰胺(10mg，0.04mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(2.5mg，16％)。
[1442] MS：M＝473.2(M+H)+
[1443] 实施例66：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1444]
[1445] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2-氨基-丙-1-醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(32％)。
[1446] MS：M＝434.0(M+H)+
[1447] 实施例67：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1448]
[1449] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，氮杂环丁烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(60％)。
[1450] MS：M＝416.2(M+H)+
[1451] 实施例68：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1452]
[1453] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2-氨基乙醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(36％)。
[1454] MS：M＝420.2(M+H)+
[1455] 实施例69：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1456]
[1457] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3-氨基-丙-1，2-二醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(33％)。+
[1458] MS：M＝450.2(M+H)
[1459] 实施例70：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1460]
[1461] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，1-氨基-2-甲基-丙-2-醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(28％)。
[1462] MS：M＝448.0(M+H)+
[1463] 实施例71：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{4-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1464]
[1465] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3-甲基氨基-丙-1-醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(34％)。+
[1466] MS：M＝448.0(M+H)
[1467] 实施例72：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1468]
[1469] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(32％)。+
[1470] MS：M＝448.2(M+H)
[1471] 实施例73：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1472]
[1473] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法2-甲基氨基-乙醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(32％)。
[1474] MS：M＝434.0(M+H)+
[1475] 实施例74：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1476]
[1477] 步骤1：4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1478] 将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，6.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在环境温度用亚硫酰二氯(1.4ml，19mmol)和一滴DMF处理。将反应混合物在40℃搅拌过夜，随之加入另一当量的亚硫酰二氯(0.46ml，6.4mmol)并在40℃继续搅拌另外24h。移除所有挥发物，且将酰基氯悬浮在二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃，加入三乙胺(4.44ml，31.8mmol)和二甲胺(4.14ml，在THF中的2M溶液)。使反应混合物升温至环境温度并继续搅拌3h。等量反应混合物在硫酸氢钾(20ml，10％水溶液)和乙酸乙酯(40ml)之间分配并萃取。等量有机相用水和盐水洗涤，干燥且蒸发溶剂，粗产物用二乙醚研磨，吸干且干燥得到淡褐色固体(0.35g，30％)。
+
+
[1479] MS：M＝185.1(M+H)
[1480] 步骤2：4-硝基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1481] 将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(250mg，1.36mmol)在DMF(5ml)中的溶液用氩气吹扫。顺次加入2-溴吡啶(0.17ml，1.76mmol)，乙酰丙酮铁(144mg，0.4mmol)，氧化亚铜(I)(20mg，0.14mmol)和碳酸铯(885mg，2.7mmol)并将反应混合物在110℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(15ml)之间分配并萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥且蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(102mg，29％)。+
[1482] MS：M＝262.1(M+H)
[1483] 步骤3：4-氨基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺
[1484] 将4-硝基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(50mg，0.19mmol)在THF(3ml)中的溶液用氩气吹扫并用Pd/C 10％(11mg，0.01mmol)处理。将反应容器抽真空并用氢气吹扫三次，且将反应物在环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发溶剂得到固体物质(44mg，99％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
[1485] MS：M＝232.1(M+H)+
[1486] 步骤4：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基-氨基甲酰基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1487] 从中间体A-2(29mg，0.11mmol)和4-氨基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(43mg，0.18mmol)开始，根据实施例54，步骤5中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(9.4mg，17％)。
[1488] MS：M＝470.4(M+H)+
[1489] 实施例75：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1490]
[1491] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，通过A-4和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺的反应获得黄色固体状标题化合物(69％)。+
[1492] MS：M＝396.1(M+H)
[1493] 实施例76：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1494]
[1495] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，通过A-5和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺的反应获得黄色固体状标题化合物(78％)。
[1496] MS：M＝394.1(M+H)+
[1497] 实施例77：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1498]
[1499] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，通过A-6和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺的反应获得黄色固体状标题化合物(80％)。
[1500] MS：M＝410.3(M+H)+
[1501] 实施例78：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环己基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1502]
[1503] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，环己胺与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态黄色固体状标题化合物(26％)。
[1504] MS：M＝458.2(M+H)+
[1505] 实施例79：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1506]
[1507] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3，3-二氟氮杂环丁烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供黄色粉末状标题化合物(26％)。
[1508] MS：M＝452.0(M+H)+
[1509] 实施例80：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1510]
[1511] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2-羟基甲基吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供灰白色固体状标题化合物(29％)。
[1512] MS：M＝460.4(M+H)+
[1513] 实施例81：7-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺
[1514]
[1515] 步骤1：7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈盐酸盐
[1516] 向3-氰基-4，6-二氨基吡啶(2.02g，15mmol)在乙醇(50ml)中在室温的搅拌悬浮液在氩气气氛下加入NaHCO3(2.53g，30mmol)和2-溴苯乙酮(6.0g，30mmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌过夜。将暗褐色浆料冷却至室温并浓缩。将剩余的暗褐色粘性固体投入至3N HCl(50ml)和EtOAc(50ml)中。将双相混合物在室温搅拌1hr。通过过滤收集沉淀物并且用EtOAc洗涤。在50ml CH2Cl2/MeOH 9∶1中研磨固体并过滤提供灰白色固体状标题化合物(2.63g，64％)。
[1517] MS：M＝235.1(M+H)+
[1518] 步骤2：7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯
[1519] 向7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈盐酸盐(1.0g，3.7mmol)在EtOH(20ml)中在室温的搅拌悬浮液在氩气气氛下一次性加入H2SO4(1.5ml，27.7mmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌2天。将混合物冷却至室温并用10ml H2O稀释。将固体通过过滤收集，用H2O洗涤并干燥。然后将其悬浮在CH2Cl2/MeOH 9∶1中并用三乙胺处理得到黄色溶液。将溶解的物质吸附在 Flash-NH2硅胶(获自Separtis)上并在作为固定相的同一硅胶上使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂通过色谱纯化，提供灰白色固体状标题化合物(642mg，62％)。
[1520] MS：M＝282.1(M+H)+
[1521] 步骤3：7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺
[1522] 根据实施例18的步骤1中所述的程序，7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯与盐酸甲胺反应得到灰白色固体状标题化合物(60％)。
[1523] MS：M＝267.1(M+H)+
[1524] 步骤4：7-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺
[1525] 根据实施例29中所述的程序，7-氨基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺和A-2偶联得到黄色固体状标题化合物(25％)。
[1526] MS：M＝505.1(M+H)+
[1527] 实施例82：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1528]
[1529] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3-羟基-氮杂环丁烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供淡黄色粉末状标题化合物(8％)。
[1530] MS：M＝432.0(M+H)+
[1531] 实施例83：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1532]
[1533] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，通过A-7和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺的反应获得黄色固体状标题化合物(52％)。
[1534] MS：M＝410.3(M+H)+
[1535] 实施例84：2-环己基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1536]
[1537] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，通过A-8和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺的反应获得黄色固体状标题化合物(58％)。+
[1538] MS：M＝436.3(M+H)
[1539] 实施例85：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1540]
[1541] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2，2-二甲基吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(23％)。
[1542] MS：M＝458.2(M+H)+
[1543] 实施例86：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸{4-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1544]
[1545] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3-甲基氨基-丙-1，2-二醇与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供粘性黄色固体状标题化合物(19％)。
[1546] MS：M＝464.2(M+H)+
[1547] 实施例87：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1548]
[1549] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，3-羟基-吡咯烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供淡黄色固体状标题化合物(30％)。
[1550] MS：M＝446.0(M+H)+
[1551] 实施例88：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1552]
[1553] 根据实施例53的步骤3中所述的通用方法，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷与3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-异烟酸的反应提供非晶态灰白色固体状标题化合物(9％)。
[1554] MS：M＝458.2(M+H)+
[1555] 实施例89：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺
[1556]
[1557] 从中间体A-2(40mg，0.16mmol)和2-氨基-N-环丙基噻吩-3-甲酰胺(40mg，0.22mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(35mg，53％)。
[1558] MS：M＝421.2(M+H)+
[1559] 实施例90：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺
[1560]
[1561] 从中间体A-2(40mg，0.16mmol)和2-(吗啉-4-基羰基)噻吩-2-基胺(46mg，0.22mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得淡黄色固体状产物(27mg，
38％)。
38％)。
[1562] MS：M＝451.2(M+H)+
[1563] 实施例91：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[5-异丙基-3-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-酰胺
[1564]
[1565] 从中间体A-2(40mg，0.16mmol)和(2-氨基-5-异丙基噻吩-3-基)-吗啉代-甲酮(56mg，0.22mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(49mg，64％)。
[1566] MS：M＝493.3(M+H)+
[1567] 实施例92：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1568]
[1569] 步骤1：N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-硝基-异烟酰胺
[1570] 将3-硝基 异 烟酸(1.75g，10.1mmol)，1-氨 基-2-甲 基丙-2-醇 (968ul，10.1mmol)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(4.86g，15.1mmol)和三乙胺(4.9ml，35.3mmol)在四氢呋喃(60ml)中的混合物在室温进行搅拌过周末。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化粗产物，提供灰白色固体状标题化合物(255mg，11％)。
[1571] MS：M＝240.0(M+H)+
[1572] 步骤2：3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)异烟酰胺
[1573] 根据实施例2的步骤2中所述的程序，获得灰白色固体状标题化合物(96％)。
[1574] MS：M＝210.2(M+H)+
[1575] 步骤3：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1576] 根据实施例29中所述的程序，3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)异烟酰胺与A-15反应得到黄色固体状标题化合物(7％)。
[1577] MS：M＝451.2(M+H)+
[1578] 实施例93：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1579]
[1580] 根据实施例29中所述的程序，3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)异烟酰胺(步骤2，实施例92)与A-9反应得到黄色固体状标题化合物(11％)。+
[1581] MS：M＝465.2(M+H)4
[1582] 实施例94：2-{[2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-N，4 1
N-二乙基-N-甲基-对苯二甲酰胺
N-二乙基-N-甲基-对苯二甲酰胺
[1583]
[1584] 步骤1：2-氨基-N4，N4-二乙基-N1-甲基对苯二甲酰胺
[1585] 在高压釜中，将2-氨基-4-(二乙基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(490mg，1.96mmol)和甲胺溶液(在乙醇中33％；25ml，200mmol)的混合物在90℃搅拌24小时。浓缩反应混合物。使用EtOAc作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化粗产物，提供白色固体状标题化合物(341mg，70％)。
[1586] MS：M＝250.2(M+H)+
[1587] 步骤2：2-(2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺基)-N4，N4-二乙基-N1-甲基对苯二甲酰胺
[1588] 根据实施例29中所述的程序，A-9与2-氨基-N4，N4-二乙基-N1-甲基对苯二甲酰胺反应得到黄色固体状标题化合物(30％)。
[1589] MS：M＝505.2(M+H)+
[1590] 实施例95：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1591]
[1592] 步骤1：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺[1593] 向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(0.9g，5.26mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(469mg，5.26mmol)在THF(20mL)中的冷却至0-5℃的悬浮液加入N，N-二异丙胺(3.67mL，21.0mmol)和1-丙基膦酸环酐(8.37mL，13.1mmol，在乙酸乙酯中的50％溶液)。将混合物在70℃搅拌16小时，冷却至环境温度，倒入至乙酸乙酯(50mL)中并用HCl(1M，
20mL)萃取。将有机相用水和盐水洗涤。将水层单独用乙酸乙酯和二氯甲烷反萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩得到1.4g粗产物。使用甲醇/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化粗物质得到无色泡沫状标题化合物(391mg，31％产率)。
20mL)萃取。将有机相用水和盐水洗涤。将水层单独用乙酸乙酯和二氯甲烷反萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩得到1.4g粗产物。使用甲醇/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化粗物质得到无色泡沫状标题化合物(391mg，31％产率)。
[1594] MS：M＝243.2(M+H)+
[1595] 步骤2：4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[1596] 向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(391mg，1.61mmol)在乙醇中的溶液在环境温度在氩气气氛下加入Pd/C 10％(40mg，0.04mmol)。将混合物在该温度在氢气氛下搅拌16小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。真空浓缩滤液得到蜡样固体状标题化合物(340mg，99％产率)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1597] MS：M＝213.3(M+H)+
[1598] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1599] 从中间体A-11(66mg，0.26mmol)和4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(58mg，0.27mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(82mg，70％)。
[1600] MS：M＝452.2(M+H)+
[1601] 实施例96：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1602]
[1603] 步骤1：3-氨基-6-呋喃-2-基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[1604] 将Pd(OAc)2(146mg，0.7mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(478mg，0.9mmol)在DMF(65ml)中的混合物在氩气气氛下在50°搅拌15min并冷却至室温。将反应混合物抽真空，然后用氩气吹扫。加入3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(5.0g，21.5mmol)，2-呋喃硼酸(2.65g，23.7mmol)和三乙胺(4.3ml)。再次将反应混合物抽真空，然后用氩气吹扫。将混合物在90°加热过夜。冷却至室温后，将黑色混合物浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(800ml)中，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用正庚烷/EtOAc梯度用于洗脱通过硅胶色谱纯化粗产物，提供黄色固体状标题化合物(2.84g，60％)。
+
+
[1605] MS：M＝220.3(M+H)
[1606] 步骤2：3-氨基-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1607] 将3-氨基-6-呋喃-2-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.94g，8.9mmol)的溶液溶解在THF(80ml)中并在室温在10％Pd/C(1.0g)的存在下氢化过夜。过滤催化剂并用THF洗涤。将滤液再次在Pd/C 10％(1.0g)的存在下氢化过夜。过滤催化剂并用THF洗涤。浓缩滤液。使用CH2Cl2/MeOH梯度用于洗脱通过柱色谱纯化粗产物，提供黄色固体状标题化合物(611mg，31％)。
+
+
[1608] MS：M＝224.1(M+H)
[1609] 步骤3：3-氨基-N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1610] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，3-氨基-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯与4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺盐酸盐反应获得黄色固体状标题化合物(64％)。+
[1611] MS：M＝346.1(M+H)
[1612] 步骤4：N-(1-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1613] 根据实施例A-1的步骤2中所述的程序，获得黄色固体状标题化合物(53％)。
[1614] MS：M＝424.2(M+H)+
[1615] 实施例97：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1616]
[1617] 步骤1：5-氨基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1618] 向5-氨基嘧啶-4-甲酸(200mg，1.44mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(128mg，1.44mmol)在THF(5ml)中在室温的搅拌混合物在氩气气氛下加入N-乙基二异丙胺(743mg，978μl，5.75mmol)和1-丙基膦酸环酐(2.29g，2.16ml，3.59mmol)。将混合物在室温搅拌21小时，然后浓缩。用EtOAc/MeOH作为洗脱剂通过柱色谱纯化粗产物提供灰白色固体状标题化合物(216mg，72％)。
[1619] 步骤2：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[1620] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从5-氨基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺和A-11获得灰白色固体状标题化合物(9％)。-
[1621] MS：M＝448.1(M-H)
[1622] 实施例98：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1623]
[1624] 根据实施例97中所述的程序，将3-氨基吡啶甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇在第一步骤(24％)中使用并且将A-11在第二步骤(69％)中使用获得标题化合物。黄色固体。
[1625] MS：M＝449.2(M+H)+
[1626] 实施例99：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-异丙氧基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1627]
[1628] 步骤1：3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸乙酯
[1629] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从A-11和3-氨基-异烟酸乙酯获得黄色固体状标题化合物(72％)。
[1630] MS：M＝404.1(M-H)-
[1631] 步骤2：3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸[1632] 向3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸乙酯(972mg，2.4mmol)在乙醇(15ml)中在室温的搅拌悬浮液在氩气气氛下加入1N NaOH(3ml，3.0mmol)。将悬浮液在室温搅拌过夜。加入1N HCl(3ml)后继续搅拌1hr。固体通过过滤收集，用H2O洗涤，然后用EtOH洗涤并干燥。
[1633] MS：M＝476.0(M-H)-
[1634] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-异丙氧基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1635] 向2-氨基乙基异丙酯(25mg，242μmol)和3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(101mg，267μmol)在THF(5ml)中在室温的搅拌混合物在氩气气氛下加入4-甲基吗啉(123mg，134μl，1.21mmol)和HATU(184mg，485μmol)。将混合物加热至回流并继续搅拌1天。浓缩反应混合物。使用EtOAc/MeOH梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化粗产物。用MeOH研磨后，获得黄色固体状标题化合物(90mg，80％)。
[1636] MS：M＝463.2(M+H)+
[1637] 实施例100：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1638]
[1639] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与3-氨基四氢呋喃反应，提供黄色固体状标题化合物(96％)。
[1640] MS：M＝445.4(M-H)-
[1641] 实施例101：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{4-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1642]
[1643] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与(四氢呋喃-2-基)甲胺反应，提供黄色固体状标题化合物(77％)。
[1644] MS：M＝461.3(M+H)+
[1645] 实施例102：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1646]
[1647] 根据实施例96中所述的程序，第1步骤中使用3-呋喃硼酸，获得黄色固体状标题化合物。
[1648] MS：M＝424.2(M+H)+
[1649] 实施例103：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1650]
[1651] 根据实施例96中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯和呋喃-2-基硼酸，获得黄色固体状标题化合物。
[1652] MS：M＝423.2(M+H)+
[1653] 实 施 例104：6-异 丁 基-N-(1-甲 基-3-( 甲 基 氨 基 甲 酰 基)-1H- 吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1654]
[1655] 在室温向中间体A-12，(30mg，0.1mmol)在二噁烷(1mL)中的悬浮液加入4-氨基-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)和三甲基铝(0.1mL，2M甲苯溶液)。将混合物在100℃搅拌16hr。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入至乙酸乙酯(50ml)中并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层干燥并真空浓缩。将粗物质悬浮在二氯甲烷中并过滤。固体物质用二氯甲烷洗涤并干燥得到黄色固体状产物(17mg，40％)。
[1656] MS：M＝410.3(M+H)+
[1657] 实施例105：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1658]
[1659] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应，提供黄色固体状标题化合物(74％)。-
[1660] MS：M＝447.2(M-H)
[1661] 实施例106：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1662]
[1663] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐反应，提供黄色固体状标题化合物(58％)。
[1664] MS：M＝431.1(M-H)-
[1665] 实 施 例107：6-环 丙 基-N-(1-乙 基-3-( 甲 基 氨 基 甲 酰 基)-1H- 吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1666]
[1667] 从中间体A-11(40mg，0.15mmol)和4-氨基-1-乙基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(34mg，0.2mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(27mg，43％)。
[1668] MS：M＝408.3(M+H)+
[1669] 实施例108：6-环丙基-N-(1-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1670]
[1671] 从中间体A-11(40mg，0.15mmol)和4-氨基-1-乙基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(55mg，0.2mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(27mg，36％)。
[1672] MS：M＝478.2(M+H)+
[1673] 实施例109：6-环丙基-N-(1-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1674]
[1675] 从中间体A-11(40mg，0.15mmol)和4-氨基-1-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(53mg，0.2mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(30mg，42％)。+
[1676] MS：M＝464.3(M+H)
[1677] 实施例110：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[1678]
[1679] 根据实施例97中所述的程序，将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇在第一步骤(69％)中使用并且将A-11在第二步骤(58％)中使用获得标题化合物。黄色固体。
[1680] MS：M＝482.3(M-H)-
[1681] 实施例111：6-环丙基-N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1682]
[1683] 步骤1：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N，1-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺[1684] 在环境温度向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(639mg，3.7mmol)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(500mg，4.85mmol)在THF(15mL)中的悬浮液加入HATU(1.57g，4.12mmol)和N-甲基吗啉(2.13mL，19.4mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入至20mL HCl(2N水溶液)中并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。
将有机层用水、盐水洗涤并蒸发溶剂。将水层用二氯甲烷反萃取，干燥并真空浓缩。将两份残余物合并得到2.75g半固体黄色物质。使用甲醇/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化粗物质得到无色油状产物(1.2g，90％)。
将有机层用水、盐水洗涤并蒸发溶剂。将水层用二氯甲烷反萃取，干燥并真空浓缩。将两份残余物合并得到2.75g半固体黄色物质。使用甲醇/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化粗物质得到无色油状产物(1.2g，90％)。
[1685] MS：M＝257.3(M+H)+
[1686] 步骤2：4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[1687] 将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N，1-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.2g，4.7mmol)在乙醇(30ml)中的溶液用氩气吹扫并用披钯炭10％(120mg，1.13mmol)处理。将反应混合物抽真空且用氢气吹扫并在环境温度搅拌16h。过滤反应混合物，用乙醇洗涤并真空浓缩得到暗红色油状产物(1.0g，80％)，其在没有任何进一步纯化的情况下使用。
[1688] MS：M＝227.3(M+H)+
[1689] 步骤3：6-环丙基-N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1690] 从中间体A-11(40mg，0.15mmol)和4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(54mg，0.20mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(25mg，34％)。
[1691] MS：M＝466.3(M+H)+
[1692] 实施例112：N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[1693]
[1694] 从中间体A-13(30mg，0.13mmol)和4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(36mg，0.17mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(39mg，71％)。
[1695] MS：M＝426.2(M+H)+
[1696] 实施例113：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1697]
[1698] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺反应，提供黄色固体状标题化合物(71％)。-
[1699] MS：M＝461.2(M-H)
[1700] 实施例114：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1701]
[1702] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与3-甲氧基-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐反应得到黄色固体状标题化合物(54％)。
[1703] MS：M＝475.1(M-H)-
[1704] 实施例115：6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1705]
[1706] 步骤1：6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1707] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，A-14与4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺盐酸盐反应，提供黄色固体状标题化合物(10％)。-
[1708] MS：M＝393.9(M-H)
[1709] 步骤2：6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1710] 向6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(12mg，30.4μmol)在乙醇(2ml)中的搅拌的、冷却的(0℃)悬浮液在氩气气氛下一次性加入硼氢化钠(1.15mg，30.4μmol)。在室温继续搅拌1hr。一次性加入更多的硼氢化钠(3当量)。将混合物加热至回流并继续搅拌30分钟。将反应物冷却至室温并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化粗产物。标题化合物(4mg，33％)为黄色固体状。
[1711] MS：M＝395.9(M-H)-
[1712] 实施例116：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1713]
[1714] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，A-11与4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(类似于实施例2的步骤2获自2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-5-甲酸酰胺)反应得到黄色固体状标题化合物(63％)。
[1715] MS：M＝392.1(M-H)-
[1716] 实施例117：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1717]
[1718] 步骤1：3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶甲酰胺
[1719] 根据实施例29中所述的程序，3-氨基吡啶甲酸与2-甲氧基-N-甲基乙胺反应得到无色粘性油状标题化合物(85％)。+
[1720] MS：M＝210.1(M+H)
[1721] 步骤2：6- 环丙基-N-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基) 氨基甲酰基 )吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[1722] 根据实施例29中所述的程序，3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶甲酰胺与A-11反应得到黄色固体状标题化合物(76％)。+
[1723] MS：M＝449.2(M+H)
[1724] 实施例118：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺
[1725]
[1726] 根据实施例117中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基嘧啶-4-甲酸制备标题化合物。黄色固体。+
[1727] MS：M＝450.1(M+H)
[1728] 实施例119：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1729]
[1730] 根据实施例111的步骤1中所述的程序，使2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸在第1步骤中与1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应并在第3步骤中与A-11偶联，获得淡黄色固体状标题化合物。
[1731] MS：M＝450.1(M-H)-
[1732] 实施例120：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-4-基]-酰胺
[1733]
[1734] 根据实施例99中所述的程序，使4-氨基-烟酸甲酯在第1步骤中与A-11反应并在第3步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇，获得黄色固体状标题化合物。
[1735] MS：M＝447.2(M-H)-
[1736] 实施例121：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1737]
[1738] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与3-甲基氧杂环丁烷-3-胺反应，获得黄色固体状标题化合物(44％)。
[1739] MS：M＝445.2(M-H)-
[1740] 实施例122：5-[{6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-甲基-酰胺
[1741]
[1742] 根据实施例117中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基嘧啶-4-甲酸和2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇制备标题化合物。
[1743] MS：M＝464.2(M+H)+
[1744] 实施例123：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[1745]
[1746] 根据实施例117中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇制备标题化合物。
[1747] MS：M＝463.2(M+H)+
[1748] 实施例124：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1749]
[1750] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，A-11与3-氨基-N-甲基异烟酰胺反应提供黄色固体状标题化合物(73％)。
[1751] MS：M＝391.1(M+H)+
[1752] 实施例125：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1753]
[1754] 根据实施例99的步骤3中所述的程序，3-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-异烟酸(实施例99，步骤2)与2-氨基-2-甲基丙-1-醇反应，提供获得黄色固体状标题化合物(33％)。-
[1755] MS：M＝447.2(M-H)
[1756] 实施例126：2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1757]
[1758] 步骤1：5-溴-2-甲磺酰基-嘧啶-4-甲酸乙酯
[1759] 将5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol；根据Coll.Czech.Chem.Commun.1980，45(2)，539由5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-甲酸制备)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在氩气气氛下在0℃搅拌并缓慢地加入3-氯过苯甲酸(178mg，0.72mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。继续搅拌30min并升温至室温后，继续搅拌另外6h。将反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配并萃取。将有机相用水洗涤，干燥且蒸发溶剂。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得无色蜡样固体状产物(86mg，77％)。
[1760] MS：M＝309.0(M+H)+
[1761] 步骤2：5-溴-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
[1762] 将5-溴-2-甲磺酰基-嘧啶-4-甲酸乙酯(86mg，0.27mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液在氩气气氛下用2-甲氧基乙胺(124μl，1.44mmol)处理并加热至45℃持续2h。移除所有挥发物并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得无色油状产物(72mg，82％)。
[1763] MS：M＝304.2(M+H)+
[1764] 步骤3：2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-啶啶-4-甲酸乙酯[1765] 微波反应管装入5-溴-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(30mg，0.1mmol)，5-氨基嘧啶(14mg，0.15mmol)和碳酸铯(45mg，0.14mmol)在二噁烷(0.6ml)中的悬浮液并用氩气吹扫。顺次加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos；
19mg，32μmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)氯仿加合物(10mg，10μmol)，并密封反应管且在130℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，过滤反应混合物。将滤液真空浓缩并在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(11mg，35％)。
19mg，32μmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)氯仿加合物(10mg，10μmol)，并密封反应管且在130℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，过滤反应混合物。将滤液真空浓缩并在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(11mg，35％)。
[1766] MS：M＝319.2(M+H)+
[1767] 步骤4：2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1768] 从2-(2-甲氧基-乙基氨基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(11mg，35μmol)和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺盐酸盐(20mg，105μmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(0.5mg，3％)。
[1769] MS：M＝427.2(M+H)+
[1770] 实施例127：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1771]
[1772] 根据实施例96中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯和3-呋喃硼酸，获得黄色固体状标题化合物。
[1773] MS：M＝423.1(M+H)+
[1774] 实施例128：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1775]
[1776] 根据实施例99中所述的程序，使3-氨基吡啶甲酸乙酯在第1步骤中与A-11反应并且第3步骤中与盐酸甲胺反应，获得黄色固体状标题化合物。+
[1777] MS：M＝391.1(M+H)
[1778] 实施例129：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1779]
[1780] 根据实施例99中所述的程序，使3-氨基吡啶甲酸乙酯在第1步骤中与A-11反应并且第3步骤中与盐酸二甲胺反应，获得黄色固体状标题化合物。+
[1781] MS：M＝405.3(M+H)
[1782] 实施例130：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-4-甲基氨基甲酰基-噻唑-5-基)-酰胺
[1783]
[1784] 步骤1：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯
[1785] 从中间体A-11(80mg，0.3mmol)和5-氨基-2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(75mg，0.4mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色固体产物(60mg，45％)。
[1786] MS：M＝426.2(M+H)+
[1787] 步骤2：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-噻唑-4-甲酸
[1788] 将5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(70mg，0.16mmol)在THF/乙醇混合物(2.5ml；1.5∶1)中的溶液冷却至0℃并用氢氧化锂(0.82ml；1N水溶液)处理。15分钟后，移除冷却浴并将反应混合物在
50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并加入0.84ml 1M HCl。将悬浮液过滤，将固体用水和THF洗涤并真空干燥得到28mg(43％)黄色固体。
50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并加入0.84ml 1M HCl。将悬浮液过滤，将固体用水和THF洗涤并真空干燥得到28mg(43％)黄色固体。
[1789] MS：M＝396.2(M-H)-
[1790] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-4-甲基氨基甲酰基-噻唑-5-基)-酰胺
[1791] 从5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-噻唑-4-甲酸(28mg，0.07mmol)和盐酸甲胺(6.2mg，0.09mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(16mg，44％)。
[1792] MS：M＝411.2(M+H)+
[1793] 实施例131：6-异丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1794]
[1795] 从中间体A-17(36mg，0.14mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(23mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(25mg，45％)。
[1796] MS：M＝396.2(M+H)+
[1797] 实施例132：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1798]
[1799] 步骤1：1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
[1800] 根据实施例4的步骤2中所述的程序，将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯用碘乙烷烷基化，得到淡黄色粘性油状标题化合物(36％)，以及主要的区域异构体1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(58％)，粘性黄色油状物。
[1801] 步骤2：4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
[1802] 根据实施例1的步骤2中所述的程序，将1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯转变为淡黄色粘性油状标题化合物(94％)。
[1803] MS：M＝184.2(M+H)+
[1804] 步骤3：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1805] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用A-11并且第3步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇，将4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯转变为标题化合物。黄色固体。
[1806] MS：M＝466.3(M+H)+
[1807] 实施例133：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1808]
[1809] 根据实施例132中所述的程序，最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。
[1810] MS：M＝408.4(M+H)+
[1811] 实施例134：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-异丁基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1812]
[1813] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用1-碘代-2-甲基丙烷并且在最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。淡黄色固体。
[1814] MS：M＝494.2(M+H)+
[1815] 实施例135：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1816]
[1817] 步骤1：4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1818] 根据实施例1的步骤2中所述的程序，将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯转变为标题化合物(94％)。非晶态固体。
[1819] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1820] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用中间体A-11并且最后步骤中使用氧杂环丁烷-3-胺，将4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯转变为标题化合物。黄色固体。+
[1821] MS：M＝434.2(M+H)
[1822] 实施例136：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1823]
[1824] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺获得标题化合物。黄色固体。-
[1825] MS：M＝448.1(M-H)
[1826] 实施例137：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丁基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1827]
[1828] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用1-碘代-2-甲基丙烷并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。-
[1829] MS：M＝434.3(M-H)
[1830] 实施例138：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1831]
[1832] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-碘丙烷并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[1833] MS：M＝480.2(M+H)+
[1834] 实施例139：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-异丙基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1835]
[1836] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-碘丙烷并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[1837] MS：M＝422.2(M+H)+
[1838] 实施例140：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1839]
[1840] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用4-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[1841] MS：M＝464.2(M-H)-
[1842] 实施例141：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1843]
[1844] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用四氢呋喃-3-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。-
[1845] MS：M＝448.1(M-H)
[1846] 实施例142：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1847]
[1848] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇获得标题化合物。黄色固体。
[1849] MS：M＝464.2(M-H)-
[1850] 实施例143：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1851]
[1852] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[1853] MS：M＝454.0(M-H)-
[1854] 实施例144：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1855]
[1856] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2，2，2-三氟乙胺获得标题化合物。黄色固体。
[1857] MS：M＝460.3(M-H)-
[1858] 实施例145：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1859]
[1860] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2，2-二氟乙胺获得标题化合物。黄色固体。
-
-
[1861] MS：M＝442.1(M-H)
[1862] 实施例146：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1863]
[1864] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。-
[1865] MS：M＝490.2(M-H)
[1866] 实施例147：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1867]
[1868] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(30mg，0.15mmol；实施例11，步骤2)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(38mg，74％)。
[1869] MS：M＝438.3(M+H)+
[1870] 实施例148：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1871]
[1872] 从中间体A-2(30mg，0.12mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(24mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(26mg，57％)。
+
+
[1873] MS：M＝393.2(M+H)
[1874] 实施例149：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1875]
[1876] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3-氨基-2-甲基丙-1-醇获得标题化合物。黄色固体。
[1877] MS：M＝451.1(M-H)-
[1878] 实施例150：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1879]
[1880] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2，2-二氟环丙胺盐酸盐获得为未预期产物的标题化合物。黄色固体。
[1881] MS：M＝378.1(M-H)-
[1882] 实施例151：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1883]
[1884] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺获得标题化合物。黄色固体。
[1885] MS：M＝464.1(M-H)-
[1886] 实施例152：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1887]
[1888] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇获得标题化合物。黄色固体。-
[1889] MS：M＝450.1(M-H)
[1890] 实施例153：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[1891]
[1892] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。-
[1893] MS：M＝464.2(M-H)
[1894] 实施例154：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1895]
[1896] 从中间体A-6(30mg，0.1mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(32mg，0.2mmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(33mg，76％)。+
[1897] MS：M＝410.3(M+H)
[1898] 实施例155：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1899]
[1900] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用氮杂环丁烷获得标题化合物。黄色固体。
[1901] MS：M＝418.1(M-H)-
[1902] 实施例156：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1903]
[1904] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用吡咯烷获得标题化合物。黄色固体。-
[1905] MS：M＝432.2(M-H)
[1906] 实施例157：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1907]
[1908] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用盐酸二甲胺获得标题化合物。黄色固体。+
[1909] MS：M＝406.3(M+H)
[1910] 实施例158：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[1911]
[1912] 根据实施例99中所述的程序，最后步骤中使用盐酸甲胺将3-氨基-6-环丙基吡啶甲酸乙酯(实施例A-1，步骤1)转变为标题化合物。黄色固体。+
[1913] MS：M＝431.2(M+H)
[1914] 实施例159：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-环丙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[1915]
[1916] 根据实施例99中所述的程序，最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇将3-氨基-6-环丙基吡啶甲酸乙酯(实施例A-1，步骤1)转变为标题化合物。黄色固体。
[1917] MS：M＝489.4(M+H)+
[1918] 实施例160：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1919]
[1920] 从中间体A-16(30mg，0.1mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(46mg，0.3mmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(27mg，65％)。
[1921] MS：M＝424.2(M+H)+
[1922] 实施例161：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1923]
[1924] 从中间体A-4(30mg，0.11mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(51mg，0.33mmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(21mg，49％)。
[1925] MS：M＝396.3(M+H)+
[1926] 实施例162：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-5-(四氢呋喃-2-基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1927]
[1928] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-氟乙胺盐酸盐获得为未预期产物的标题化合物。黄色固体。
[1929] MS：M＝496.5(M+H)+
[1930] 实施例163：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-异噁唑-4-基)-酰胺
[1931]
[1932] 步骤1：N-环丙基-2-氯-2-羟基亚氨基-乙酰胺
[1933] 向环丙胺(17.5ml，250mmol)在水(250ml)中的溶液在环境温度在冰浴下加入冷却的4-亚甲基-氧杂环丁烷-2-酮(19.1ml，250mmol)，由此pH从12减小至6.9。继续搅拌10分钟。在室温顺次加入亚硝酸钠(19.5g，275mmol)和发烟HCl(37％；37.5ml，457mmol)使得pH总是保持高于pH 4.5。在室温使氯(21.3g，300mmol)在30分钟内通入浓稠的泡沫悬浮液中以得到淡褐色溶液。将反应混合物搅拌1h，倒入至200ml二氯甲烷中并萃取。将水层反萃取并将有机层干燥且蒸发。将粗产物悬浮在10ml二乙醚中，过滤并真空干燥得到淡黄色固体状的N-环丙基-2-氯-2-羟基亚氨基-乙酰胺(14.7g，36％)。
[1934] 步骤2：3-(环丙基氨基甲酰基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
[1935] 将N-环丙基-2-氯-2-羟基亚氨基-乙酰胺(2g，12.3mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-丙烯酸乙酯(1.76ml，12.3mmol)在THF(25ml)中的混合物在75℃加热2h。然后将反应物冷却至室温，倒入至100mL乙酸乙酯中并用1M HCl萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(1.6g，58％)。
+
+
[1936] MS：M＝225.1(M+H)
[1937] 步骤3：3-(环丙基氨基甲酰基)-异噁唑-4-甲酸
[1938] 在0-5℃向3-(环丙基氨基甲酰基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(600mg，2.68mmol)在THF(7ml)和乙醇(3ml)中的溶液加入LiOH(1M；5.35ml，5.35mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，倒入至50ml二乙醚中并萃取。将有机相用水洗涤。将合并的水相用1M HCl(6ml)酸化并用二氯甲烷萃取。有机层干燥并蒸发得到黄色油状产物(464mg，80％)。
-
-
[1939] MS：M＝194.9(M-H)
[1940] 步骤4：(3-环丙基氨基甲酰基-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
[1941] 将3-(环丙基氨基甲酰基)-异噁唑-4-甲酸(245mg，1.25mmol)和亚硫酰二氯(182μl，2.5mmol)在二氯甲烷(4ml)和DMF(5μl，63μmol)中的混合物在40℃搅拌4h。真空移除溶剂。将残余物溶解在丙酮(4ml)中并在0-5℃在5分钟内逐滴加入叠氮化钠(89.3mg，1.37mmol)在水(1ml)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1h。移除丙酮后，残余物用乙酸乙酯溶解并用水萃取并且用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并移除溶剂得到248mg红色固体。将此中间体悬浮在叔丁醇(4.8ml，50.0mmol0)中并在
65℃加热16h。将反应混合物真空蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色油状产物(142mg，42.5％)。
+
65℃加热16h。将反应混合物真空蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色油状产物(142mg，42.5％)。
+
[1942] MS：M＝268.2(M+H)
[1943] 步骤5：4-氨基-异噁唑-3-甲酸环丙基酰胺
[1944] 将(3-环丙基氨基甲酰基环丙基氨基甲酰基-异噁唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(142mg，531μmol)，三氟乙酸(614μl，7.97mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在20℃搅拌3h。真空蒸发挥发物并将得到的粗产物倒入至50ml二氯甲烷中并用碳酸氢钠(饱和水溶液)萃取。将水相用二氯甲烷洗涤并将有机层干燥且蒸发得到淡黄色油状产物(85mg，91％)。
[1945] MS：M＝168.3(M+H)+
[1946] 步骤6：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-环丙基氨基甲酰基-异噁唑-4-基)-酰胺
[1947] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-异噁唑-3-甲酸环丙基酰胺(27mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(34mg，72％)。
[1948] MS：M＝407.3(M+H)+
[1949] 实施例164：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1950]
[1951] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[1952] MS：M＝474.2(M-H)-
[1953] 实施例165：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2，2-二氟-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1954]
[1955] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2，2-二氟丙-1-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。-
[1956] MS：M＝456.1(M-H)
[1957] 实施例166：6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1958]
[1959] 步骤1：3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸乙酯
[1960] 在高压反应釜中在氩气气氛下向2-溴-6-氯-吡啶-3-基胺(1.0g，4.8mmol)在乙醇(15ml)和甲苯(15ml)中的溶液投入(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(200mg；0.245mmol)和三乙胺(1.67ml，12.1mmol)，用一氧化碳(3次，20巴)吹扫并在80℃在一氧化碳气氛(50巴)中搅拌16h。冷却至环境温度并释放压力后，过滤反应混合物并移除溶剂。在使用二氯甲烷/甲醇/氨梯度通过硅胶色谱纯化并从二氯甲烷再结晶后获得淡黄色固体状产物(290mg，30％)。
[1961] 步骤2：6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯
[1962] 将3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，1.0mmol)，5-溴嘧啶(444mg，2.8mmol)，碳酸钾(496mg，3.6mmol)和水(76μl，4.4mmol)在邻二甲苯中的悬浮液抽真空并通以氩气。在氩气下加入醋酸钯(II)(27mg，0.12mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，
9-二甲基呫吨(xantphos；87mg，0.15mmol)并将反应混合物在140℃搅拌60h。冷却至环境温度后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(98mg，35％)。
9-二甲基呫吨(xantphos；87mg，0.15mmol)并将反应混合物在140℃搅拌60h。冷却至环境温度后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡黄色固体状产物(98mg，35％)。
[1963] MS：M＝279.2(M+H)+
[1964] 步骤3：6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[1965] 将6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(98mg，0.35mmol)在THF(1ml)和乙醇(0.5ml)中的悬浮液冷却至0℃并用1M LiOH(0.7ml，0.7mmol)处理。移除冰浴并将反应混合物在室温搅拌2h。加入1M HCl(0.7ml，0.7mmol)并继续搅拌直至形成沉淀物。将反应混合物吸干并通过干燥沉淀物获得黄色固体状产物(60mg，67％)。
[1966] MS：M＝249.0(M-H)-
[1967] 步骤4：6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1968] 从6-氯-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(30mg，0.12mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(24mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(29mg，62％)。
[1969] MS：M＝387.3(M+H)+
[1970] 实施例167：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-异丁基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1971]
[1972] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-N-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(30mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(19mg，37％)。
[1973] MS：M＝436.3(M+H)+
[1974] 实施例168：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1975]
[1976] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(32mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(22mg，43％)。
[1977] MS：M＝448.3(M+H)+
[1978] 实施例169：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二甲基氨基甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[1979]
[1980] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-1-乙基-N，N-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(28mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(36mg，73％)。
[1981] MS：M＝422.2(M+H)+
[1982] 实施例170：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1983]
[1984] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和(4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)(吗啉代)甲酮(34mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(39mg，72％)。
[1985] MS：M＝464.2(M+H)+
[1986] 实施例171：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1987]
[1988] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-氟乙胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[1989] MS：M＝424.1(M-H)-
[1990] 实施例172：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1991]
[1992] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用1，1，1-三氟-3-碘丙烷并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[1993] MS：M＝534.2(M+H)+
[1994] 实施例173：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1995]
[1996] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用1，1，1-三氟-3-碘丙烷并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[1997] MS：M＝476.1(M+H)+
[1998] 实施例174：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[1999]
[2000] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2001] MS：M＝436.2(M-H)-
[2002] 实施例175：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2003]
[2004] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2005] MS：M＝520.3(M+H)+
[2006] 实施例176：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2007]
[2008] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2009] MS：M＝562.2(M+H)+
[2010] 实施例177：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-甲基氨基甲酰基-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2011]
[2012] 步骤1：3-氨基-6-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酸乙酯
[2013] 根据实施例96的步骤1和2，从3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯和呋喃-2-基硼酸开始制备标题化合物。淡黄色固体。
[2014] MS：M＝237.2(M+H)+
[2015] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-甲基氨基甲酰基-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2016] 根据实施例99中所述的程序，最后步骤中使用盐酸甲胺将3-氨基-6-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酸乙酯转变为标题化合物。黄色固体。
[2017] MS：M＝459.3(M-H)-
[2018] 实施例178：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-(四氢呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2019]
[2020] 根据实施例177中所述的程序，最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。
[2021] MS：M＝517.3(M-H)-
[2022] 实施例179：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2023]
[2024] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉代)甲酮(32mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(40mg，77％)。
[2025] MS：M＝450.3(M+H)+
[2026] 实施例180：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-乙基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2027]
[2028] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 908833-49-8)并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2029] MS：M＝417.1(M-H)-
[2030] 实施例181：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-乙基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2031]
[2032] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 908833-49-8)并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2033] MS：M＝475.2(M-H)-
[2034] 实施例182：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2035]
[2036] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 908832-89-3)并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2037] MS：M＝405.4(M+H)+
[2038] 实施例183：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺
[2039]
[2040] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 908832-89-3)并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
-
-
[2041] MS：M＝461.3(M-H)
[2042] 实施例184：6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2043]
[2044] 从中间体A-14(40mg，0.15mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(31mg，0.2mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(36mg，59％)。
[2045] MS：M＝396.3(M+H)+
[2046] 实施例185：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-乙基氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺
[2047]
[2048] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从中间体A-11和2-氨基-N-乙基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺获得标题化合物。
[2049] MS：M＝464.2(M+H)+
[2050] 实施例186：2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2051]
[2052] 步骤1：5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2053] 从5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(中间体A-4，步骤1；300mg，1.22mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(245mg，1.59mmol)开始，根据实施例64，步骤
6中所述的方法在用乙酸乙酯萃取和使用乙酸乙酯通过硅胶色谱纯化后获得淡褐色固体状产物(472mg，96％)。
6中所述的方法在用乙酸乙酯萃取和使用乙酸乙酯通过硅胶色谱纯化后获得淡褐色固体状产物(472mg，96％)。
[2054] MS：M＝381.3(M+H)+
[2055] 步骤2：2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2056] 将5-溴-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(40mg，105μmol)，3-氨基吡啶(15mg，157μmol)和磷酸三钾(31mg，
147μmol)在甲苯(1ml)中的混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(10.9mg，
10.5μmol)处理且加入xantphos(20mg，34.6μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌16h。将反应物冷却至室温，过滤并在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(10mg，25％)。
147μmol)在甲苯(1ml)中的混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(10.9mg，
10.5μmol)处理且加入xantphos(20mg，34.6μmol)，并将反应混合物在120℃搅拌16h。将反应物冷却至室温，过滤并在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(10mg，25％)。
[2057] MS：M＝395.2(M+H)+
[2058] 实施例187：6-(1-羟基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2059]
[2060] 从6-乙酰基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(实施例184)开始，根据实施例115，步骤2中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(41％)。
[2061] MS：M＝398.3(M+H)+
[2062] 实施例188：5-(3-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2063]
[2064] 根据实施例186，步骤2中所述的程序，使用3-氟苯胺代替3-氨基吡啶获得黄色固体状产物(25％)
[2065] MS：M＝412.4(M+H)+
[2066] 实施例189：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2067]
[2068] 步骤1：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸
[2069] 根据实施例163，步骤3中所述的方法，从中间体A-3获得黄色固体状产物(100％)。
[2070] MS：M＝259.1(M-H)-
[2071] 步骤2：6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2072] 从6-甲氧基甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(30mg，0.12mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(23mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得灰白色固体状产物(28mg，61％)。
[2073] MS：M＝397.3(M+H)+
[2074] 实施例190：5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2075]
[2076] 根据实施例186，步骤2中所述的程序，使用5-氟-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶并在使用乙酸乙酯通过硅胶色谱另外纯化后获得淡黄色固体状产物(10％)
[2077] MS：M＝413.3(M+H)+
[2078] 实施例191：5-(4-氟-苯基氨基)-2-异丙基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2079]
[2080] 根据实施例186，步骤2中所述的程序，使用4-氟苯胺代替3-氨基吡啶获得黄色固体状产物(51％)+
[2081] MS：M＝412.3(M+H)
[2082] 实施例192：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2083]
[2084] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和2-氨基-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(27mg，0.15mmol；根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，6041制备自2-氨基-6-甲氧基苯甲酸)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(45mg，92％)。
[2085] MS：M＝420.2(M+H)+
[2086] 实施例193：2-环丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2087]
[2088] 步骤1：5-溴-2-环丁基-嘧啶-4-甲酸
[2089] 从环丁烷甲脒(200mg，1.5mmol)和粘溴酸(180mg，0.7mmol)开始，根据中间体A-4，步骤1中所述的方法获得淡褐色固体状产物(38mg，21％)。
[2090] MS：M＝257.1(M+H)+
[2091] 步骤2：5-溴-2-环丁基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2092] 从5-溴-2-环丁基-嘧啶-4-甲酸(37mg，0.14mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(29mg，0.19mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得灰白色固体状产物(24mg，42％)。
[2093] MS：M＝393.2(M+H)+
[2094] 步骤3：2-环丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2095] 从5-溴-2-环丁基-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(23mg，58μmol)和5-氨基嘧啶(8mg，82μmol)开始，根据实施例A-1，步骤2中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(1mg，
5％)。
5％)。
[2096] MS：M＝408.4(M+H)+
[2097] 实施例194：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2098]
[2099] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和氮杂环丁烷获得标题化合物。黄色固体。+
[2100] MS：M＝417.2(M+H)
[2101] 实施例195：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2102]
[2103] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和哌啶获得标题化合物。黄色固体。+
[2104] MS：M＝445.4(M+H)
[2105] 实施例196：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氯-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2106]
[2107] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯并且最后步骤中使用盐酸甲胺制备标题化合物。黄色固体。+
[2108] MS：M＝424.2(M+H)
[2109] 实施例197：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2110]
[2111] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(25mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(17mg，35％)。
+
+
[2112] MS：M＝408.3(M+H)
[2113] 实施例198：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2114]
[2115] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和吡咯烷获得标题化合物。黄色固体。+
[2116] MS：M＝431.3(M+H)
[2117] 实施例199：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2118]
[2119] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和甲基乙胺获得标题化合物。黄色固体。
[2120] MS：M＝419.3(M+H)+
[2121] 实施例200：6-环丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2122]
[2123] 步骤1：3-溴-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
[2124] 在0°在氩气气氛下向3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，5.18mmol，中间体A-10，步骤2)在二溴乙烷(dibromethane)(16.0ml，229mmol)中的溶液加入亚硝酸异戊酯(1.49ml，11.1mmol)和三甲基溴硅烷(2.03ml，15.7mmol)。将混合物在0°搅拌10min并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒至冰上，用固体NaHCO3中和，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。在使用庚烷/乙酸乙酯梯度经硅胶色谱后获得粘性油状标题化合物(450mg，34％)。+
[2125] MS：M＝257.1(M+H)
[2126] 步骤2：6-环丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[2127] 根据对中间体A-2的步骤2所述的程序，使用吡嗪-2-胺获得标题化合物。黄色固体。
[2128] MS：M＝272.2(M+H)+
[2129] 步骤3：6-环丙基-N-(1-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[2130] 根据实施例14的步骤2中所述的程序，6-环丙基-3-(吡嗪-2-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯与4-氨基-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺反应得到标题化合物。黄色固体。
[2131] MS：M＝394(M+H)+
[2132] 实施例201：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-乙基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2133]
[2134] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-N，1-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(27mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(40mg，82％)。
[2135] MS：M＝422.2(M+H)+
[2136] 实施例202：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-5-异丁基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2137]
[2138] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-1-乙基-N-异丁基-1H-吡唑-5-甲酰胺(32mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(43mg，82％)。+
[2139] MS：M＝450.2(M+H)
[2140] 实施例203：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2141]
[2142] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基乙胺获得标题化合物。黄色固体。+
[2143] MS：M＝422.2(M+H)
[2144] 实施例204：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸乙基-甲基-酰胺
[2145]
[2146] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯并且最后步骤中使用N-甲基乙胺获得标题化合物。黄色固体。
[2147] MS：M＝420.3(M+H)+
[2148] 实施例205：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺
[2149]
[2150] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯并且最后步骤中使用盐酸二甲胺获得标题化合物。黄色固体。-
[2151] MS：M＝404.2(M-H)
[2152] 实施例206：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺
[2153]
[2154] 步骤1：2-氨基-6-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
[2155] 从2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(100mg，0.6mmol)和二甲胺(在THF中2M，420μl，0.84mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在用乙酸乙酯萃取并且使用胺相和庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得无色油状产物(26mg，22％)。
[2156] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺
[2157] 从中间体A-11(34mg，0.13mmol)和2-氨基-6-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(26mg，0.13mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(40mg，68％)。
[2158] MS：M＝434.4(M+H)+
[2159] 实施例207：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-异丙基-苯基]-酰胺
[2160]
[2161] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-异丙基苯甲酸甲酯(CAS1029420-48-1)并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
+
+
[2162] MS：M＝490.4(M+H)
[2163] 实施例208：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-异丙基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2164]
[2165] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-异丙基苯甲酸甲酯(CAS1029420-48-1)并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2166] MS：M＝432.4(M+H)+
[2167] 实施例209：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-甲氧基甲基-2-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2168]
[2169] 步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯
[2170] 在氩气气氛下向3-溴-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(933mg，3.59mmol；中间体A-3，步骤6)和氨基甲酸叔丁酯(504mg，4.3mmol)在二噁烷(15ml)中在室温的搅拌溶液加入碳酸铯(1.64g，5.02mmol)，Pd2(dba)3(65.7mg，71.7μmol)和Xantphos(62.3mg，108μmol；CAS 161265-03-8)。将混合物真空下脱气并用氩气吹扫，然后加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，并将固体滤出，且用一些CH2Cl2洗涤。浓缩滤液。使用环己烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物得到粘性淡黄色油状标题化合物(598mg，56％)。
[2171] MS：M＝297.3(M+H)+
[2172] 步骤2：3-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[2173] 在氩气气氛下向3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯(695mg，2.35mmol)在二氯甲烷(10ml)中在室温的搅拌溶液一次性加入2，2，2-三氟乙酸(903μl，11.7mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却至室温，并小心地用10％Na2CO3水溶液(10ml)处理。将水溶液用CH2Cl2(10ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤(10ml)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩留下淡褐色固体状产物(424mg，92％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2174] MS：M＝197.1(M+H)+
[2175] 步骤3：6-环丙基-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[2176] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用中间体A-11和3-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸甲酯并且最后步骤中使用盐酸甲胺制备标题化合物。黄色固体。
[2177] MS：M＝433.3(M+H)+
[2178] 实施例210：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-酰胺
[2179]
[2180] 根据实施例209中所述的程序，最后步骤中使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2181] MS：M＝491.3(M+H)+
[2182] 实施例211：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺
[2183]
[2184] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸和氮杂环丁烷获得标题化合物。黄色固体。-
[2185] MS：M＝416.1(M-H)
[2186] 实施例212：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(哌啶-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺
[2187]
[2188] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯并且最后步骤中使用哌啶获得标题化合物。黄色固体。
[2189] MS：M＝444.2(M-H)-
[2190] 实施例213：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺
[2191]
[2192] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(CAS 773071-76-4)并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2193] MS：M＝552.3(M+H)+
[2194] 实施例214：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺
[2195]
[2196] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(CAS 773071-76-4)并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2197] MS：M＝464.3(M+H)+
[2198] 实施例215：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2199]
[2200] 步骤1：2-氨基-5-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯
[2201] 在室温在氩气气氛下将2-氨基-5-(2-羟基乙氧基)苯甲酸盐酸盐(0.209g，895μmol；CAS 78299-60-2)悬浮在二氯甲烷(10ml)中。将反应混合物用MeOH(3ml)稀释。
然后逐滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(1.45ml，2.9mmol；在己烷中2M)。将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用正庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物得到淡黄色蜡样固体状标题化合物(154mg，82％)。
+
然后逐滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(1.45ml，2.9mmol；在己烷中2M)。将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用正庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物得到淡黄色蜡样固体状标题化合物(154mg，82％)。
+
[2202] MS：M＝212.1(M+H)
[2203] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2204] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯和中间体A-11并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
+
+
[2205] MS：M＝508.3(M+H)
[2206] 实施例216：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺
[2207]
[2208] 根据实施例215中所述的程序，最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2209] MS：M＝450.3(M+H)+
[2210] 实施例217：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2211]
[2212] 步骤1：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[2213] 从3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，1.04mmol；中间体A-10，步骤2)和3-溴吡啶(142μl，1.45mmol)开始，根据实施例A-1，步骤2中所述的方法获得黄色固体状产物(192mg，68％)。
[2214] MS：M＝271.4(M+H)+
[2215] 步骤2：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-甲酸
[2216] 从6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(192mg，0.71mmol)开始，根据实施例A-11中所述的方法获得灰白色固体状产物(162mg，89％)。
[2217] MS：M＝255.2(M-H)-
[2218] 步骤3：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2219] 从6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.12mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(23mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(30mg，64％)。
[2220] MS：M＝393.2(M+H)+
[2221] 实施例218：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺
[2222]
[2223] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得产物。黄色固体。-
[2224] MS：M＝390.0(M-H)
[2225] 实施例219：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-嘧啶-5-基]-酰胺
[2226]
[2227] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯并且最后步骤中使用吡咯烷获得产物。黄色固体。
[2228] MS：M＝430.2(M-H)-
[2229] 实施例220：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2230]
[2231] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和乙胺盐酸盐获得产物。黄色固体。+
[2232] MS：M＝405.4(M+H)
[2233] 实施例221：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-异丙基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2234]
[2235] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和丙烷-2-胺获得产物。黄色固体。
[2236] MS：M＝419.4(M+H)+
[2237] 实施例222：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二丙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2238]
[2239] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用二丙胺获得标题化合物。黄色固体。
[2240] MS：M＝464.4(M+H)+
[2241] 实施例223：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(丁基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2242]
[2243] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基丁-1-胺获得标题化合物。黄色固体。
[2244] MS：M＝448.2(M-H)-
[2245] 实施例224：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2246]
[2247] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从中间体A-11和2-氨基-N，6-二甲基苯甲酰胺获得标题化合物。黄色固体。
[2248] MS：M＝404.3(M+H)+
[2249] 实施例225：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2250]
[2251] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从中间体A-11和2-氨基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺获得标题化合物。黄色固体。
[2252] MS：M＝420.2(M+H)+
[2253] 实施例226：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2254]
[2255] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-(甲基氨基)乙醇获得标题化合物。黄色固体。
[2256] MS：M＝436.2(M-H)-
[2257] 实施例227：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2258]
[2259] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基丙-2-胺获得标题化合物。黄色固体。
[2260] MS：M＝434.3(M-H)-
[2261] 实施例228：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-二乙基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2262]
[2263] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用二乙胺获得标题化合物。黄色固体。
[2264] MS：M＝434.3(M-H)-
[2265] 实施例229：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-丙基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2266]
[2267] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基丙-1-胺获得标题化合物。黄色固体。
[2268] MS：M＝434.3(M-H)-
[2269] 实施例230：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2270]
[2271] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-(乙基氨基)乙醇获得标题化合物。黄色固体。
[2272] MS：M＝450.2(M-H)-
[2273] 实施例231：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2274]
[2275] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2276] MS：M＝476.1(M-H)-
[2277] 实施例232：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2278]
[2279] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-1-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(24mg，44％)。
[2280] MS：M＝464.4(M+H)+
[2281] 实施例233：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-乙基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2282]
[2283] 从中间体A-11(30mg，0.12mmol)和4-氨基-1-乙基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(37mg，66％)。
[2284] MS：M＝478.3(M+H)+
[2285] 实施例234：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2286]
[2287] 步骤1：氮杂环丁烷-1-基(2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基)甲酮
[2288] 在0℃向2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(300mg，1.75mmol)，氮杂环丁烷(354μl，5.25mmol)和二异丙基乙胺(920μl，5.26mmol)在乙酸乙酯(7.5ml)中的悬浮液加入1-丙基膦酸环酐(3.68ml，6.13mmol；在乙酸乙酯中50％)。移除冰浴并在室温继续搅拌40h。将反应混合物倒入至乙酸乙酯(100ml)中并用碳酸氢钠(饱和水溶液)、水和盐水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取，将合并的有机相干燥，蒸发，并使用胺相和庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化得到白色固体产物(269mg，73％)。
[2289] MS：M＝211.1(M+H)+
[2290] 步骤2：(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮
[2291] 向氮杂环丁烷-1-基-(2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基)甲酮(268mg，1.28mmol)在乙醇(4.5ml)中的溶液加入Pd/C 10％(72mg，67.7μmol)并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌6h。将反应混合物过滤并真空浓缩并且灰白色固体在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
[2292] MS：M＝181.1(M+H)+
[2293] 步骤3：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2294] 从6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.12mmol；实施例217，步骤2)和(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮(27mg，0.15mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(37mg，75％)。
[2295] MS：M＝419.3(M+H)+
[2296] 实施例235：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2297]
[2298] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-甲基哌啶获得标题化合物。黄色固体。-
[2299] MS：M＝460.4(M-H)
[2300] 实施例236：3-[(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2301]
[2302] 步骤1：4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2303] 向2- 甲 基 -4-硝 基-2H- 吡 唑 -3-甲 酸 乙 酯 (1.97g，9.89mmol；根 据WO2009/026241从2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸制备)在EtOH(20ml)中的溶液在氩气气氛下加入10％Pd/C(200mg)。将黑色悬浮液在氢气气氛下在室温搅拌20h。滤出催化剂并用EtOH洗涤。蒸发后获得淡褐色油状产物(1.63g，97％)并且该产物在没有进一步纯化的情况下使用。+
[2304] MS：M＝170.2(M+H)
[2305] 步骤2：4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2306] 从中间体A-11(950mg，3.69mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(625mg，3.69mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用二氯甲烷/甲醇梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色固体状产物(1.24g，82％)-
[2307] MS：M＝407.2(M-H)
[2308] 步骤3：4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
[2309] 向4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.13g，2.77mmol)在乙醇(15ml)和水(12ml)中的悬浮液在室温在氩气气氛下加入1N NaOH(3.32ml)。将黄色悬浮液在85℃搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用1M HCl(3.3ml)处理并搅拌30分钟。产物通过过滤收集，用水和EtOH洗涤并干燥得到淡黄色固体(1.0g，95％)。
+
+
[2310] MS：M＝381.4(M+H)
[2311] 步骤4：3-[(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2312] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(30mg，79μmol)和叔丁基-3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯盐酸盐(23mg，103μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(28mg，65％)。+
[2313] MS：M＝549.5(M+H)
[2314] 实施例237：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2315]
[2316] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2317] MS：M＝474.2(M-H)-
[2318] 实施例238：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2319]
[2320] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基环丙胺草酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2321] MS：M＝432.2(M-H)-
[2322] 实施例239：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2323]
[2324] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-甲基吡咯烷获得标题化合物。黄色固体。
[2325] MS：M＝446.2(M-H)-
[2326] 实施例240：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2327]
[2328] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基-3-氧杂环丁胺磷酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2329] MS：M＝448.3(M-H)-
[2330] 实施例241：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2331]
[2332] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(25mg，66μmol；实施例236，步骤3)和1-甲基-哌啶-3-基胺二盐酸盐(12mg，66μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(11mg，33％)。
[2333] MS：M＝477.3(M+H)+
[2334] 实施例242：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2335]
[2336] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(25mg，66μmol；实施例236，步骤3)和1-甲基-哌啶-4-基胺(10mg，85μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(17mg，50％)。+
[2337] MS：M＝477.2(M+H)
[2338] 实施例243：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2339]
[2340] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-碘甲基-四氢-呋喃并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2341] MS：M＝462.3(M-H)-
[2342] 实施例244：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2343]
[2344] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-碘甲基-四氢-呋喃并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2345] MS：M＝520.3(M-H)-
[2346] 实施例245：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸f5-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2347]
[2348] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2349] MS：M＝438.2(M-H)-
[2350] 实施例246：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[2351]
[2352] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2353] MS：M＝236.2(M+H)+
[2354] 实施例247：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2355]
[2356] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(25mg，66μmol；实施例236，步骤3)和N，1-二甲基-吡咯烷-3-基胺(10mg，85μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(12mg，35％)。
[2357] MS：M＝477.3(M+H)+
[2358] 实施例248：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[2359]
[2360] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2361] MS：M＝234.1(M+H)+
[2362] 实施例249：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(环丙基-甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2363]
[2364] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和N-甲基环丙胺草酸盐获得标题化合物。黄色固体。+
[2365] MS：M＝234.1(M+H)
[2366] 实施例250：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2367]
[2368] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基酯并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2369] MS：M＝448.2(M-H)-
[2370] 实施例251：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2371]
[2372] 将3-[(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38mg，69μmol；实施例236)在1，4-二噁烷(0.38ml)中的溶液用二噁烷中的HCl(4M；380μl，1.5mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌4h。将沉淀物滤出且干燥得到黄色固体状产物(25mg，75％)。
[2373] MS：M＝449.3(M+H)+
[2374] 实施例252：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2375]
[2376] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-甲基吡咯烷获得标题化合物。黄色固体。
[2377] MS：M＝445.4(M+H)+
[2378] 实施例253：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2379]
[2380] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-甲基哌啶获得标题化合物。黄色固体。
[2381] MS：M＝449.4(M+H)+
[2382] 实施例254：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2383]
[2384] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和3-甲基吗啉获得标题化合物。黄色固体。
[2385] MS：M＝461.4(M+H)+
[2386] 实 施 例255：6-环 丙 基-3-( 嘧 啶-5-基 氨 基)-吡 嗪 -2-甲 酸(1- 甲基-5-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2387]
[2388] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(30mg，79μmol；实施例236，步骤3)和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(15μl，142μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(31mg，84％)。
[2389] MS：M＝464.3(M+H)+
[2390] 实 施 例256：6-环 丙 基-3-( 嘧 啶-5-基 氨 基)-吡 嗪 -2-甲 酸(1- 甲基-5-{[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2391]
[2392] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(30mg，79μmol；实施例236，步骤3)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(15μl，142μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(35mg，96％)。
+
+
[2393] MS：M＝464.3(M+H)
[2394] 实施例257：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[甲基-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2395]
[2396] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用N-甲基-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2397] MS：M＝476.2(M-H)-
[2398] 实施例258：6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2399]
[2400] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯
[2401] 向3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，1.16mmol；实施例A-10，步骤1)在MeOH(10ml)中的溶液在室温加入甲醇钠(30％；280μl，1.5mmol)并在室温继续搅拌2h。将反应混合物倒入至乙酸乙酯(75ml)中并用硫酸氢钾(10％)萃取。将有机相用水和盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层干燥且蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得无色固体状产物(320mg，71％)。
[2402] MS：M＝284.1(M-Boc+H)+
[2403] 步骤2：3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯
[2404] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(140mg，0.36mmol)开始，根据实施例A-12，步骤3中所述的方法在没有色谱纯化的情况下获得黄色固体状产物(65mg，97％)。
[2405] MS：M＝184.1(M+H)+
[2406] 步骤3：6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2407] 将3-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(65mg，355μmol)，5-溴嘧啶(84.6mg，532μmol)和碳酸铯(162mg，497μmol)在二噁烷(1.5ml)中的混合物用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(36.7mg，35.5μmol)和xantphos(67.8mg，117μmol)在氩气气氛下处理并将反应混合物在110℃搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙腈/水稀释。将沉淀的固体吸干，用乙腈/水、THF和MeOH洗涤并干燥得到黄色固体状产物(57mg，
55.3％)。
55.3％)。
[2408] MS：M＝262.2(M+H)+
[2409] 步骤4：6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[2410] 从6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(55mg，0.19mmol)开始，根据实施例A-11中所述的方法获得黄色固体状产物(52mg，99％)。
[2411] MS：M＝246.3(M-H)-
[2412] 步骤5：6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2413] 从6-甲氧基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(50mg，0.18mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(36mg，0.23mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(16mg，22％)。
[2414] MS：M＝384.2(M+H)+
[2415] 实施例259：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-氯-4-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2416]
[2417] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-2-氯异烟酸和盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2418] MS：M＝423.0(M-H)-
[2419] 实施例260：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-氯-4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2420]
[2421] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用5-氨基-2-氯异烟酸和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2422] MS：M＝481.1(M-H)-
[2423] 实施例261：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2424]
[2425] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-氰基-苯甲酸和盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2426] MS：M＝413.1(M-H)-
[2427] 实施例262：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2428]
[2429] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-5-氰基-苯甲酸和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2430] MS：M＝481.1(M-H)-
[2431] 实施例263：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2432]
[2433] 步骤1：6-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2，3-二甲基苯甲酸甲酯
[2434] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，从A-11和6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物。黄色固体。
[2435] MS：M＝419.3(M+H)+-
[2436] 步骤2：6-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2，3-二甲基-苯甲酸
[2437] 向6-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2，3-二甲基苯甲酸甲酯(0.05g，119μmol，)在吡啶(1ml)中的溶液在室温在氩气气氛下加入碘化锂(125mg，932μmol)。将混合物在100°加热16hr。蒸发溶剂。在下一步骤中直接使用粗产物。
[2438] 步骤3：6-环丙基-N-(3，4-二甲基-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酰胺
[2439] 根据实施例99的步骤3中所述的方法，通过使粗6-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2，3-二甲基-苯甲酸与盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2440] MS：M＝418.3(M+H)+-
[2441] 实施例264：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2442]
[2443] 步骤1：6-环丙基-N-(5-(甲基氨基甲酰基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
[2444] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2445] MS：M＝508.3(M+H)+
[2446] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2447] 向6-环丙基-N-(5-(甲基氨基甲酰基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(0.07g，138μmol，Eq：1.00)在MeOH(2.7ml)中在室温在Ar下的悬浮液加入催化量的对-甲苯磺酸。将混合物在70°搅拌1hr。蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，然后用水洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用二氯甲烷/MeOH梯度通过硅胶色谱纯化粗产物获得黄色固体状标题化合物(53mg，91％)。
[2448] MS：M＝424.1(M+H)+
[2449] 实施例265：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-环丙基-2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基)-酰胺
[2450]
[2451] 根据实施例99中所述的程序，最后步骤中使用盐酸二甲胺将3-氨基-6-环丙基吡啶甲酸乙酯(实施例A-1，步骤1)转变为标题化合物。黄色固体。
[2452] MS：M＝443.2(M-H)-
[2453] 实施例266：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2454]
[2455] 步骤1：3-氨基-6-(R)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2456] 从3-氨基-6-(呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.7g，7.76mmol)开始，根据实施例A-16，步骤2中所述的方法在使用Chiralpak AD柱和EtOH/庚烷梯度通过手性制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物以及其对映体(118mg，6.75％)。
[2457] MS：M＝224.1(M+H)+
[2458] 步骤2：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯[2459] 从3-氨基-6-(R)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(110mg，0.49mmol)开始，根据实施例A-16，步骤3中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(23mg，15％)
[2460] MS：M＝302.1(M+H)+
[2461] 步骤3：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2462] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(R)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(23mg，76μmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(35mg，228μmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(23mg，70％)。
[2463] MS：M＝424.2(M+H)+
[2464] 实施例267：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2465]
[2466] 步骤1：3-氨基-6-(S)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2467] 从3-氨基-6-(呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.7g，7.76mmol)开始，根据实施例A-16，步骤2中所述的方法在使用Chiralpak AD柱和EtOH/庚烷梯度通过手性制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物以及其对映体(116mg，6.6％)。
[2468] MS：M＝224.1(M+H)+
[2469] 步骤2：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯[2470] 从3-氨基-6-(S)-(四氢呋喃-3-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(110mg，0.49mmol)开始，根据实施例A-16，步骤3中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(54mg，36％)
[2471] MS：M＝302.1(M+H)+
[2472] 步骤3：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2473] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(S)-四氢呋喃-3-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(30mg，0.1mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(46mg，0.3mmol)开始，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(28mg，66％)。
[2474] MS：M＝424.2(M+H)+
[2475] 实施例268：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺
[2476]
[2477] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(CAS 908832-89-3)并且最后步骤中使用盐酸二甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2478] MS：M＝417.3(M-H)-
[2479] 实施例269：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[2480]
[2481] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-(甲基氨基)乙醇获得标题化合物。
[2482] MS：M＝435.3(M+H)+
[2483] 实施例270：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[2484]
[2485] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-(乙基氨基)乙醇获得标题化合物。+
[2486] MS：M＝449.3(M+H)
[2487] 实施例271：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2488]
[2489] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-氨基乙醇获得标题化合物。+
[2490] MS：M＝421.1(M+H)
[2491] 实施例272：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-环丙基-吡啶-3-基]-酰胺
[2492]
[2493] 根据实施例99中所述的程序，最后步骤中使用氮杂环丁烷将3-氨基-6-环丙基吡啶甲酸乙酯(实施例A-1，步骤1)转变为标题化合物。黄色固体。
[2494] MS：M＝457.3(M+H)+
[2495] 实施例273：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2496]
[2497] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和2-氨基-2-甲基丙-1-醇获得标题化合物。
[2498] MS：M＝449.2(M+H)+
[2499] 实施例274：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-乙酰基氨基-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2500]
[2501] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使中间体A-11和5-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸甲酯(CAS 54002-34-5)反应并最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2502] MS：M＝448.2(M+H)+
[2503] 实施例275：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2504]
[2505] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺获得标题化合物。
[2506] MS：M＝447.3(M+H)+
[2507] 实施例276：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基}-酰胺
[2508]
[2509] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸乙酯并且最后步骤中使用3-氨基吡啶甲酸乙酯获得标题化合物。
[2510] MS：M＝406.4(M+H)+
[2511] 实施例277：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2512]
[2513] 根据实施例97中所述的程序，第1步骤中使用3-氨基吡啶甲酸和氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐获得标题化合物。
[2514] MS：M＝433.3(M+H)+
[2515] 实施例278：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺
[2516]
[2517] 步骤1：(3-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-氮杂环烷-1-基-甲酮
[2518] 向3-氨基-6-甲基吡啶甲酸(525mg，2.17mmol，)和氮杂环丁烷(124mg，146μl，2.17mmol)在THF(15ml)中在室温的搅拌混合物在氩气气氛下加入HATU(1.65g，4.35mmol)和4-甲基吗啉(719μl，6.52mmol)。制备性混合物加热至70℃过夜，然后冷却至室温并浓缩。使用正庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物得到灰白色固体状标题化合物(272mg，65％)。
[2519] MS：M＝192.2(M+H)+
[2520] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺
[2521] 类似于实施例64的步骤6中所述的程序，使中间体A-11和(3-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮反应获得标题化合物。黄色固体。
[2522] MS：M＝431.3(M-H)-
[2523] 实施例279：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸{1-甲基-5-[(S)-四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-H-吡唑-4-基}-酰胺
[2524]
[2525] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2526] MS：M＝450.2(M+H)+
[2527] 实 施 例280：6-环 丙 基-3-( 嘧 啶-5-基 氨 基)-吡 嗪 -2-甲 酸{1- 甲基-5-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺
[2528]
[2529] 根据实施例135中所述的程序，最后步骤中使用(R)-四氢呋喃-3-胺甲磺酸酯获得标题化合物。黄色固体。
[2530] MS：M＝450.2(M+H)+
[2531] 实施例281：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
[2532]
[2533] 步骤1：5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[2534] 使用实施例99的步骤3中所述的程序获得标题化合物，通过使5-溴-2-甲基嘧啶-4-甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。油状物。+
[2535] MS：M＝285.7(M+H)
[2536] 步骤2：5-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[2537] 根据实施例209的步骤1和2中所述的程序，通过使5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺与氨基甲酸叔丁酯反应，随后裂解Boc基团获得标题化合物。黄色胶。
+
+
[2538] MS：M＝225.2(M+H)
[2539] 步骤3：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)胺
[2540] 根据实施例64的步骤6中所述的程序制备标题化合物。黄色固体。+
[2541] MS：M＝464.3(M+H)
[2542] 实施例282：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-甲基氨基甲酰基-1-氧杂环丁烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2543]
[2544] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-(碘甲基)氧杂环丁烷并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2545] MS：M＝450.3(M+H)+
[2546] 实施例283：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-氧杂环丁烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2547]
[2548] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用2-(碘甲基)氧杂环丁烷并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2549] MS：M＝508.3(M+H)+
[2550] 实施例284：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4，5-二氟-苯基)-酰胺
[2551]
[2552] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使中间体A-11和2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯反应并最后步骤中使用二甲基氨基盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。
[2553] MS：M＝440.1(M+H)+
[2554] 实施例285：5-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲基酰胺
[2555]
[2556] 根据实施例281中所述的程序，第1步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。+
[2557] MS：M＝440.1(M+H)
[2558] 实施例286：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-甲基氨基甲酰基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2559]
[2560] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用3-(碘甲基)四氢呋喃并且最后步骤中使用盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。
[2561] MS：M＝464.3(M+H)+
[2562] 实施例287：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2563]
[2564] 根据实施例132中所述的程序，第1步骤中使用3-(碘甲基)四氢呋喃并且最后步骤中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2565] MS：M＝522.4(M+H)+
[2566] 实施例288：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2567]
[2568] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使中间体A-11和2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯反应并最后步骤中使用甲基-氨基盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。+
[2569] MS：M＝426.1(M+H)
[2570] 实施例289：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2571]
[2572] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯[2573] 预先干燥的烧瓶在氩气气氛下装入溴化亚铜(I)(0.35mg，2.89μmol)，(R)-(+)-1，1′-联-2-萘酚(1.66mg，5.78μmol)和碳酸铯(113mg，347μmol)。加入DMF(0.5ml)，3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，116μmol)和吡咯烷(14.3μl，174μmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发并使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状产物(37mg，68％)。
[2574] MS：M＝423.3(M+H)+
[2575] 步骤2：3-氨基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2576] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(167mg，0.39mmol)开始，根据实施例A-12，步骤3中所述的方法在没有色谱纯化的情况下获得橙色固体状产物(87mg，99％)。
[2577] MS：M＝223.2(M+H)+
[2578] 步骤3：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2579] 从3-氨基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(85mg，0.38mmol)开始，根据实施例258，步骤3中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得橙色固体状产物(90mg，70％)。
[2580] MS：M＝301.3(M+H)+
[2581] 步骤4：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸
[2582] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(87mg，0.29mmol)开始，根据实施例A-11中所述的方法获得黄色固体状产物(80mg，87％)。
[2583] 步骤5：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2584] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酸(30mg，94μmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(19mg，123μmol)开始，根据实施例64，步骤
6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(10mg，
26％)。
6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(10mg，
26％)。
[2585] MS：M＝423.3(M+H)+
[2586] 实施例290：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2587]
[2588] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-3-氟苯甲酸和盐酸甲胺获得标题化合物。黄色固体。+
[2589] MS：M＝408.4(M+H)
[2590] 实施例291：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺
[2591]
[2592] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色固体。
[2593] MS：M＝452.2(M+H)+
[2594] 实施例292：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(5-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2595]
[2596] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4-氟苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2597] MS：M＝408.4(M+H)+
[2598] 实施例293：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2599]
[2600] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使用2-氨基-3-氟苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得标题化合物。黄色固体。
[2601] MS：M＝466.3(M+H)+
[2602] 实施例294：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-5-氟-苯基)-酰胺
[2603]
[2604] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4-氟苯甲酸和盐酸二甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2605] MS：M＝422.2(M+H)+
[2606] 实施例295：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基]-酰胺
[2607]
[2608] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色固体。
[2609] MS：M＝516.4(M+H)+
[2610] 实施例296：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
[2611]
[2612] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2613] MS：M＝458.3(M+H)+
[2614] 实施例297：6-吗啉-4-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2615]
[2616] 根据实施例289中所述的程序，通过第1步骤中使用吗啉制备黄色固体状产物。
[2617] MS：M＝439.4(M+H)+
[2618] 实施例298：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-4-氟-苯基)-酰胺
[2619]
[2620] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-氟苯甲酸和盐酸二甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。+
[2621] MS：M＝422.2(M+H)
[2622] 实施例299：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，5-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2623]
[2624] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4，6-二氟-苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2625] MS：M＝426.2(M+H)+
[2626] 实施例300：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，5-二氟-苯基)-酰胺
[2627]
[2628] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4，6-二氟-苯甲酸和盐酸二甲胺反应获得标题化合物。黄色固体。
[2629] MS：M＝440.3(M+H)+
[2630] 实施例301：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2631]
[2632] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4-氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色固体。
[2633] MS：M＝466.2(M+H)+
[2634] 实施例302：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟-苯基]-酰胺
[2635]
[2636] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4-氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色固体。
[2637] MS：M＝434.3(M+H)+
[2638] 实施例303：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-6-氟-苯基)-酰胺
[2639]
[2640] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-3-氟-苯甲酸和二甲基氨基盐酸盐反应获得标题化合物。黄色固体。
[2641] MS：M＝422.3(M+H)+
[2642] 实施例304：6-氮杂环丁烷-1-基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2643]
[2644] 根据实施例289中所述的程序，通过第1步骤中使用氮杂环丁烷制备淡黄色固体状产物。+
[2645] MS：M＝409.3(M+H)
[2646] 实施例305：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-苯基]-酰胺
[2647]
[2648] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色固体。
[2649] MS：M＝434.4(M+H)+
[2650] 实施例306：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2651]
[2652] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色粉末。+
[2653] MS：M＝466.2(M+H)
[2654] 实施例307：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2655]
[2656] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-6-氟-苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。+
[2657] MS：M＝408.3(M+H)
[2658] 实施例308：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3-氟-苯基)-酰胺
[2659]
[2660] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-6-氟-苯甲酸和盐酸二甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2661] MS：M＝422.1(M+H)+
[2662] 实施例309：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺
[2663]
[2664] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-6-氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2665] MS：M＝434.3(M+H)+
[2666] 实施例310：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3-氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2667]
[2668] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-6-氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2669] MS：M＝466.2(M+H)+
[2670] 实施例311：6-(乙基-甲基-氨基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2671]
[2672] 根据实施例289中所述的程序，通过第1步骤中使用N-甲基-乙胺制备淡黄色固体状产物。
[2673] MS：M＝411.3(M+H)+
[2674] 实施例312：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(4-氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2675]
[2676] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5-氟-苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2677] MS：M＝408.3(M+H)+
[2678] 实施例313：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2679]
[2680] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(30mg，79μmol；实施例236，步骤3)和N，N-二甲基亚乙基-1，2-二胺(11μl，100μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(10mg，28％)。
[2681] MS：M＝451.2(M+H)+
[2682] 实施例314：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2683]
[2684] 步骤1：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[2685] 将中间体A-5(75mg，0.28mmol)在乙醇(2ml)中的悬浮液用NaOH(1M，0.55ml，551μmol)在氩气气氛下处理，并将混合物在室温搅拌17h。加入HCl(1N，0.55ml)，并将反应混合物倒入二氯甲烷(5ml)中并分离。将有机层干燥且蒸发得到黄色固体状产物(35mg，
49％)。
49％)。
[2686] MS：M＝256.1(M-H)-
[2687] 步骤2：2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2688] 从2-环丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(35mg，135μmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(25mg，163μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得淡黄色固体状产物(22mg，41％)。
[2689] MS：M＝394.2(M+H)+
[2690] 实施例315：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2691]
[2692] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(30mg，79μmol；实施例236，步骤3)和1-甲基氮杂环丁-3-胺二盐酸盐(16mg，100μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(11mg，31％)。
[2693] MS：M＝449.3(M+H)+
[2694] 实施例316：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-3，4-二氟-苯基)-酰胺
[2695]
[2696] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5，6-二氟-苯甲酸和盐酸二甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2697] MS：M＝440.2(M+H)+
[2698] 实施例317：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(3，4-二氟-2-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2699]
[2700] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5，6-二氟-苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2701] MS：M＝426.1(M+H)+
[2702] 实施例318：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，4-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2703]
[2704] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5，6-二氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2705] MS：M＝484.3(M+H)+
[2706] 实施例319：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，4-二氟-苯基]-酰胺
[2707]
[2708] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-5，6-二氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2709] MS：M＝452.2(M+H)+
[2710] 实施例320：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氟-苯基]-酰胺
[2711]
[2712] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-3，4-二氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色粉末。+
[2713] MS：M＝452.2(M+H)
[2714] 实施例321：3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-丙酸乙酯
[2715]
[2716] 步骤1：5-溴-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺
[2717] 根据实施例111的步骤1中所述的程序，通过偶联5-溴-2-硝基苯甲酸和盐酸甲胺获得标题化合物。灰白色固体。
[2718] 步骤2：(E)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯
[2719] 将5-溴-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺(1.366g，5.27mmol)和醋酸钠(1.08g，13.2mmol)在DMF(6ml)中的混合物脱气并用氩气吹扫。向此混合物中加入脱气的醋酸钯(II)(35.5mg，158μmol)和三邻甲苯基膦(96.3mg，316μmol)的溶液。然后将得到的溶液脱气并用氩气吹扫得到褐色溶液，将其在130℃加热过夜。将在室温的反应混合物加入至水(10ml)中。将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥。使用庚烷/EtOAc梯度通过硅胶色谱纯化粗产物获得淡黄色固体状标题化合物(1.09g，75％)。
[2720] MS：M＝279.0(M+H)+
[2721] 步骤3：3-(4-氨基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)丙酸乙酯
[2722] 向(E)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(345mg，1.24mmol)在乙醇(10ml)中在室温的搅拌溶液在氩气气氛下加入10％Pd/C(52.8mg，496μmol)。将黑色悬浮液在常压和室温氢化过夜。通过过滤移除催化剂。浓缩滤液。使用二氯甲烷/MeOH梯度通过硅胶色谱纯化粗产物得到白色固体状标题化合物(175mg，57％)。
[2723] MS：M＝251.2(M+H)+
[2724] 步骤4：3-(4-(6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-(甲基-氨基甲酰基)苯基)丙酸乙酯
[2725] 根据实施例64的步骤6中所述的程序，通过中间体A-11与3-(4-氨基-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)丙酸乙酯反应获得标题化合物。黄色固体。
[2726] MS：M＝490.4(M+H)+
[2727] 实施例322：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺
[2728]
[2729] 步骤1：2-氨基-5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
[2730] 向NaH(299mg，7.48mmol)在DMF(20ml)中的悬浮液在0°在氩气气氛下加入2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.25g，7.48mmol)和2-碘乙酰胺(1.38g，7.48mmol)。将混合物在0°搅拌1hr并在室温搅拌过夜。在0°将水加入至反应混合物。将产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用二氯甲烷梯度通过硅胶色谱纯化粗产物获得灰白色固体状标题化合物(1.03g，64％)。
+
+
[2731] MS：M＝225.0(M+H)
[2732] 步骤2：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺
[2733] 根据实施例99中所述的程序，第1步骤中使用中间体A-11和2-氨基-5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯并且第3步骤中使用盐酸甲胺获得为未预期产物的标题化合物。黄色固体。+
[2734] MS：M＝477.2(M+H)
[2735] 实施例323：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺
[2736]
[2737] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4，6-二氟-苯甲酸和氮杂环丁烷反应获得标题化合物。黄色粉末。-
[2738] MS：M＝450.1(M-H)
[2739] 实施例324：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[3，5-二氟-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2740]
[2741] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-4，6-二氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2742] MS：M＝482.2(M-H)-
[2743] 实施例325：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氟-苯基)-酰胺
[2744]
[2745] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-3，4-二氟-苯甲酸和二甲基盐酸盐反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2746] MS：M＝440.1(M+H)+
[2747] 实施例326：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[2，3-二氟-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[2748]
[2749] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-3，4-二氟-苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇反应获得标题化合物。黄色粉末。+
[2750] MS：M＝484.4(M+H)
[2751] 实施例327：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2，3-二氟-6-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
[2752]
[2753] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使2-氨基-3，4-二氟-苯甲酸和盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2754] MS：M＝424.1(M+H)+
[2755] 实施例328：3-(4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基氨基甲酰基-苯基)-丙酸
[2756]
[2757] 类似于实施例99的步骤2中所述的程序，将6-氨基-2，3-二氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(实施例321)转变为标题化合物。
[2758] MS：M＝460.4(M-H)+
[2759] 实施例329：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2760]
[2761] 根据实施例98中所述的程序，第2步骤中使用中间体A-15，在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC和使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得黄色固体状产物(74mg，53％)。+
[2762] MS：M＝451.3(M+H)
[2763] 实施例330：2-叔丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2764]
[2765] 根据实施例98中所述的程序，第2步骤中使用中间体A-9，在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(65mg，48％)。+
[2766] MS：M＝465.3(M+H)
[2767] 实施例331：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2768]
[2769] 步骤1：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸
[2770] 根据实施例314，步骤1中所述的方法，从中间体A-7开始获得黄色固体状产物(188mg，98％)。-
[2771] MS：M＝272.2(M-H)
[2772] 步骤2：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸[2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-酰胺
[2773] 根据实施例98中所述的程序，第2步骤中使用2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸，在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(63mg，62％)。+
[2774] MS：M＝465.3(M+H)
[2775] 实施例332：2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2776]
[2777] 从2-异丁基-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(60mg，0.22mmol；实施例331，步骤1)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(44mg，0.28mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(42mg，47％)。
[2778] MS：M＝410.3(M+H)+
[2779] 实施例333：4-甲基-5′-(嘧啶-5-基氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2780]
[2781] 根据实施例289中所述的程序，通过第1步骤中使用N-甲基哌嗪制备黄色固体状产物。
[2782] MS：M＝452.2(M+H)+
[2783] 实施例334：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2784]
[2785] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，131μmol；实施例236，步骤3)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14mg，145μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色泡沫状产物(47mg，84％)。
+
+
[2786] MS：M＝424.3(M+H)
[2787] 实施例335：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(异噁唑烷-2-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2788]
[2789] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，131μmol；实施例236，步骤3)和异噁唑烷盐酸盐(17mg，145μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(9mg，16％)。
[2790] MS：M＝436.2(M+H)+
[2791] 实施例336：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[5-(2-羟基-环戊基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺
[2792]
[2793] 从4-{[6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(50mg，131μmol；实施例236，步骤3)和2-氨基环戊醇(15mg，140μmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(24mg，40％)。
[2794] MS：M＝464.3(M+H)+
[2795] 实施例337：5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2796]
[2797] 步骤1：5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
[2798] 向由三氟乙醇(2ml)和氢化钠(37mg，0.84mmol)在0-5℃制备的三氟乙醇钠的溶液中，逐滴加入在相同温度溶解在三氟乙醇(2ml)中的乙基5-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.65mmol；实施例126，步骤1)溶液。15分钟后移除冰浴并将混合物在室温搅拌4h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(20ml)中并用硫酸氢钾(10％，10ml)萃取。将有机相用水和盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥且蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得无色油状产物(186mg，87％)。
[2799] MS：M＝329.0(M+H)+
[2800] 步骤2：5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯[2801] 从5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(225mg，0.68mmol)开始，根据实施例A-13中所述的方法获得黄色固体状产物(160mg，83％)。
[2802] MS：M＝344.2(M+H)+
[2803] 步骤3：5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸[2804] 从5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(160mg，0.46mmol)开始，根据实施例314，步骤1中所述的方法获得黄色固体状产物(145mg，
99％)。
99％)。
[2805] MS：M＝314.0(M-H)-
[2806] 步骤4：5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2807] 从5-(嘧啶-5-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-甲酸(50mg，0.16mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(32mg，0.21mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(50mg，69％)。
[2808] MS：M＝452.1(M+H)+
[2809] 实施例338：6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-甲基氨基甲酰基-苯基]-酰胺
[2810]
[2811] 步骤1：5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
[2812] 将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，2.54mmol)，2，2-二甲基氧杂环丙烷(6.86ml，7.61mmol)，碳酸钾(351mg，2.54mmol)和磷酸二氢钠一水合物(350mg，2.54mmol)在乙腈(4ml)和水(0.6ml)中的混合物在140°(5巴)在钢制反应釜中搅拌6hr。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用AcOEt萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用二氯甲烷/MeOH梯度通过硅胶色谱纯化粗产物获得淡黄色粘性油状标题化合物(200mg，29％)。
[2813] MS：M＝270.4(M+H)+
[2814] 获得灰白色固体状的5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-硝基-苯甲酸2-羟基-2-甲基丙酯(248mg，30％)作为第二产物。
[2815] MS：M＝345.5(M+NH4)+
[2816] 步骤2：5-(2羟基-2-甲基丙氧基)-2-硝基苯甲酸
[2817] 向5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-硝基苯甲酸2-羟基-2-甲基丙酯(0.24g，733μmol)在MeOH(10ml)中在室温的溶液加入NaOH 1N(2.2ml，2.2mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。加入2.2ml 1N HCl。蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷/MeOH 9∶1(100ml)中，用10ml H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到灰白色固体状标题化合物(149mg，
80％)。
80％)。
[2818] MS：M＝245.2(M-H)-
[2819] 步骤3：2-氨基-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸
[2820] 将5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-硝基苯甲酸(0.145g，568μmol)在乙醇(5ml)中的溶液在常压在20mg Pd/C 10％的存在下在室温氢化过夜。过滤催化剂并且用EtOH洗涤。浓缩滤液得到浅灰色泡沫状标题化合物(127mg，99％)。
[2821] MS：M＝226.2(M+H)+
[2822] 步骤4：6-环丙基-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(嘧啶-5-基氨)吡嗪-2-甲酰胺
[2823] 根据实施例278中所述的程序，第1步骤中使盐酸甲胺反应获得标题化合物。黄色粉末。
[2824] MS：M＝478.0(M+H)+
[2825] 实施例339：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2826]
[2827] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2828] 将3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，1.16mmol)，2，2，2-三氟乙醇(84μl，1.16mmol)，碳酸铯(415mg，1.27mmol)和无水DMSO(5ml)的悬浮液在室温搅拌3h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中并用饱和碳酸氢钠(水溶液)萃取。将有机层用水和盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得白色固体状产物(456mg，87％)。
[2829] MS＝474.1(M+Na)+
[2830] 步骤2：3-氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[2831] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(456mg，1.0mmol)开始，根据实施例A-12，步骤3中所述的方法在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得灰白色固体状产物(136mg，54％)。
[2832] 步骤3：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯[2833] 从3-氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(182mg，0.72mmol)开始，根据实施例A-1，步骤2中所述的方法获得淡黄色固体状产物(126mg，53％)。
[2834] MS：M＝330.2(M+H)+
[2835] 步骤4：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[2836] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(122mg，0.37mmol)开始，根据实施例314，步骤1中所述的方法获得黄色固体状产物(115mg，
98％)。
98％)。
[2837] MS：M＝314.0(M-H)-
[2838] 步骤5：3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2839] 从3-(嘧啶-5-基氨基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(114mg，0.36mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(67mg，0.43mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法获得黄色固体状产物(92mg，56％)。
[2840] MS：M＝452.1(M+H)+
[2841] 实施例340：2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2842]
[2843] 步骤1：5-溴-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-甲酸
[2844] 从2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(4.34g，31.3mmol)开始，根据实施例A-4，步骤1中所述的方法获得褐色粘性油状产物(2.82g，70％)。+
[2845] MS：M＝279.1(M+NH3+H)
[2846] 步骤2：5-溴-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2847] 从5-溴-2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-甲酸(150mg，0.575mmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(106mg，0.69mmol)开始，根据实施例64，步骤6中所述的方法在使用庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化后获得淡褐色蜡样固体状产物(31mg，13％)。
+
+
[2848] MS：M＝399.0(M+H)
[2849] 步骤3：2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2850] 从5-溴-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(26mg，66μmol)开始，根据实施例A-13中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得淡黄色固体状产物(3mg，11％)。+
[2851] MS：M＝412.3(M+H)
[2852] 实施例341：6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2853]
[2854] 步骤1：3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酸乙酯[2855] 将3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(761mg，1.93mmol；实施例A-17，步骤1)，四丁基硼氢化铵(995mg，3.87mmol)，5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟啉氯化锰(III)(136mg，0.19mmol)在甲苯(20ml)和乙醇(20ml)中的溶液在室温利用压缩空气鼓泡通过反应混合物搅拌40h。加入水(40ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(120ml)萃取。将有机相用水和盐水洗涤且水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥、蒸发，并在使用甲醇/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得粗产物。蒸发甲醇并随后用二氯甲烷萃取得到的水性悬浮液，干燥且蒸发溶剂得到绿色油状产物(164mg，20％)。
[2856] MS：M＝448.2(M+Na)+
[2857] 步骤2：3-氨基-6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酸乙酯
[2858] 从3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(160mg，0.38mmol)开始，根据实施例A-12，步骤3中所述的方法获得产物并该产物无需任何纯化用于下一步骤。
[2859] MS：M＝226.2(M+H)+
[2860] 步骤3：6-(2-羟基丙-2-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酸乙酯
[2861] 从3-氨基-6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酸乙酯开始，根据实施例A-1，步骤2中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(9mg，
8％)。
8％)。
[2862] MS：M＝304.1(M+H)+
[2863] 步骤4：6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
[2864] 从6-(2-羟基丙-2-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲酸乙酯(8mg，26μmol)和4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲基酰胺(10mg，65μmol)，根据实施例104中所述的方法在使用乙腈/水梯度通过制备型HPLC纯化后获得黄色固体状产物(1.6mg，15％)。
[2865] MS：M＝412.2(M+H)+
[2866] 实施例A
[2867] 可以常规方式生产包含以下成分的薄膜包衣片剂：
[2868]
[2869] 对活性成分进行筛分并将其与微晶纤维素混合，并将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将该颗粒与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合并压制从而分别产生120或350mg的内核。用上述薄膜衣的水溶液/悬浮液涂敷内核。
[2870] 实施例B
[2871] 可以常规方式生产包含以下成分的胶囊：
[2872]
[2873] 将组分筛分并混合并填充到2号大小的胶囊中。
[2874] 实施例C
[2875] 注射液可以具有以下组成：
[2876]
[2877] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0mL。过滤溶液，适当过量地装入小瓶中并灭菌。
[2878] 实施例D
[2879] 可以常规方式生产包含以下成分的软明胶胶囊：
[2880] 胶囊内含物
[2881]
[2882] 明胶胶囊
[2883]
[2884]
[2885] 将活性成分溶解在其他成分的热熔物中并将混合物装入具有适当尺寸的软明胶胶囊中。根据常规方法处理填充的软明胶胶囊。
[2886] 实施例E
[2887] 可以常规方式生产包含以下成分的小药囊：
[2888]
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