硬骨鱼紧张肽-II(U-II)是半胱氨酸连锁环肽，对心血管、肾、胰 腺和中枢神经系统产生有效作用。最初，从虾虎鱼(长腭泥虾虎鱼 (Gillichthys mirabilis))尾垂体(尾部神经分泌器官)分离出该物质为12 聚体，AGTAD-环(CFWKYC)-V(D.Pearson.J.E.Shively，B.R.Clark，I. I.Geschwind，M.Barkley，R.S.Nishioka，H.A.Bern，Proc.Natl.Acad. Sci.USA1980，77，5021-5024)，但现在已鉴定存在于所有脊椎动物种类 中。U-II的组成范围从人的11个氨基酸至小鼠的14个氨基酸，总具 有保守的半胱氨酸连锁大环，CFWKYC。最近，将U-II受体鉴定(R.S. Ames，H.M.Sarau，J.K.Chambers，R.N.Willette，N.V.Aiyar，A.M. Romanic，C.S.Louden，J.J.Foley，C.F.Sauermelch，R.W.Coatney，Z. Ao，J.Disa，S.D.Holmes，J.M.Stadel，J.D.Martin，W.-S.Liu，G.I. Glover，S.Wilson，D.E.McNulty，C.E.Ellis，N.A.Elshourbagy，U. Shabon，J.J.Trill，D.W.P.Hay，E.H.Ohlstein，D.J.Bergsma，S.A. Douglas，Nature(London)1999，401，282-286)为以前称为GPR14孤独受 体的G蛋白偶联受体(GPCR)，(M.Tal，D.A.Ammar，M.Karpuj，V. Krizhanovsky，M.Nairn，D.A.Thompson，Biochem.Biophys.Res. Commun.1995，209，752-759；和A.Marchese，M.Heiber，T.Nguyen，H. H.Q.Heng，V.R.Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy，L.-C.Tsui，X.Shi， P.Gregor，S.R.George，B.F.O′Dowd，J.M.Docherty，Genomics 1995， 29，335-344)，主要表达在心血管组织。
虾虎鱼U-II在鱼、哺乳动物和人中具有强大的血管收缩活性(J.M. Conlon，K.Yano，D.Waugh，N.Hazon，J.Exp.Zoo.1996，275，226-238； F.Bóhm，J.Pernow，Br.J.Pharmacol.2002，135，25-27)。而且，它表现 为已知最有效的血管收缩剂，(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein，Trends Cardiovasc.Med.2000，10，229-237)，导致大鼠和人分离动脉环的浓度 依赖性收缩，EC50值小于1nM，比内皮素-1有效约10倍以上。最近， Kikkawa，H.和Kushida，H.在国际公布WO 2005/072226公开硬骨鱼紧 张肽-II拮抗剂预防和/或治疗炎性肠病的用途，所述炎性肠病包括但 不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎和细菌、缺血、放射、药物或化学物 质导致的炎性结肠炎。
对于U-II在慢性血管疾病中的作用，据报道这种肽诱导心肌细胞 肥大(Y.Zou，R.Nagai，T.Yamazaki，FEBS Letters 2001，508，57-60)和 平滑肌细胞增殖(T.Watanabe，R.Pakala，T.Katagiri，C.R.Benedict， Circulation 2001，104，16-18)，提示涉及心衰和动脉粥样硬化。另外，已 经显示U-II增加慢性心衰特征性的周围血管紧张度(M.Lim，S. Honisett，C.D.Sparkes，P.Komesaroff，A.Kompa，H.Krum，Circulation 2004，109，1212-1214)。最新结果已经显示在人主动脉粥样硬化斑块处 观察到U-II受体水平增加(N.Bousette，L.Patel，S.A.Douglas，E.H. Ohlstein，A.Giaid，Atherosclerosis 2004，176，117-123)。
相对于健康个体，U-II样免疫反应性的表达在未透析的肾功能不 全患者血浆中为2倍，在血透患者中为3倍(K.Totsune，K.Takahashi，Z. Arihara，M.Sone，F.Satoh，S.Ito，Y.Kimura，H.Sasano，O.Murakami， Lancet 2001，358，810-811)。最近Kinoshita，M.和Kushida，H.在国际公 开号WO 2005/034873公开硬骨鱼紧张肽-II拮抗剂减轻由抗肿瘤剂导 致的中毒性肾损害和腹泻的用途。
已将U-II描述为糖尿病的有效介质。例如，显示U-II抑制灌注 大鼠胰腺中由血糖水平增加引起的胰岛素释放(R.A.Silvestre，J. Rodriguez-Gallardo，E.M.Egido，J.Marco，Horm.Metab.Res.2001，33， 379-381)。即使在没有肾衰的糖尿病患者中也可看到U-II水平提高(K. Totsune，K.Takahashi，Z.Arihara，M.Sone，S.Ito，O.Murakami，Clin. Sci.2003，104，1-5)。
U-II拮抗剂可用于治疗疼痛、神经和精神疾病、偏头痛、神经肌 肉缺陷和心血管疾病。ICV(脑室内)给予U-II增加耸立、理毛和肌动 活动提示CNS刺激活性(J.Gartlon，F.Parker，D.C.Harrison，S.A. Douglas，T.E.Ashmeade，G.J.Riley，Z.A.Hughes，S.G.Taylor，R.P. Munton，J.J.Hagan，J.A.Hunter，D.N.C.Jones，Psychopharmacology 2001，155，426-433)。U-II增加扣带回皮质和导水管周围灰质脑区中Fos 的表达，所述脑区对认知、情感和运动反应、疼痛感觉和惊恐反应很 重要(J.E.Gartlon，T.Ashmeade，M.Duxon，J.J.Hagan，D.N.C.Jones， Eur.J.of Pharmacol.2004，493，95-98)。U-II引起啮齿类在高架十字迷 宫(elevated plus maze)和洞板试验中的促焦虑样反应(Y.Matsumoto，M. Abe，T.Watanabe，Y.Adachi，T.Yano，H.Takahashi，T.Sugo，M.Mori， C.Kitada，T.Kurokawa，M.Fujino，Neuroscience Letters 2004，358， 99-102)。
美国专利6,911,464和申请公开US2004/0259873和 US2005/0203090(等同于Man，H-W.和Muller，G.W.国际公布 WO/2004080422)公开N-烷基-氧肟酸-异吲哚基化合物，用于治疗或预 防伴随异常TNA-α水平的由PDE4抑制介导的各种疾病和病症和/或 由MMP抑制介导的各种疾病和病症。
美国专利7,043,052和申请公开US2004/0259873和 US2005/0203090(等同于Man，H-W.，Muller，G.W.和Zhang，W.国际 专利说明书WO2004/080423)公开7-酰氨基-异吲哚基化合物，用于治 疗、预防或处理包括癌症、炎性肠病和骨髓增生异常综合征在内的各 种疾病和病症。
Kawasaki，H.，Shinagawa，Y.和Mimura，T.在国际公布 WO98/52919公开具有选择性IgE和IL-5产生抑制活性的邻苯二甲酰 胺衍生物和包含所述衍生物的抗过敏剂。
美国专利申请公开US2004/0267051(来自国际专利公布 WO2003/014061)描述在转移氢化条件下通过还原氨化羰基化合物制 备胺的方法。
美国专利6,884,887(来自PCT专利公布WO2001/005741)描述通 过均相催化还原性氨化羰基化合物制备胺的方法。
因此，本发明的目的是提供可用于治疗硬骨鱼紧张肽-II介导性疾 病的硬骨鱼紧张肽-II拮抗剂的化合物。本发明的另一个目的是提供制 备所述化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法。本发明的又一个 目的是提供治疗硬骨鱼紧张肽-II介导性疾病的方法，所述疾病包括但 不限于血管性高血压、心衰、动脉粥样硬化、肾衰、抗肿瘤剂导致的 中毒性肾损害和腹泻、心肌梗死后、肺动脉高压/纤维化、糖尿病和 CNS适应症(包括疼痛、阿尔茨海默病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精 神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风)。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物：

其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代，且
其中C3-14环烷基被1、2或3个C1-3烷基取代基任选取代；或者
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基或杂环基氧 基，
其中C1-8烷氧基被氨基、(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、(苄基) 氨基或[(苄基)(C1-4烷基)]氨基之一取代，且
其中杂环基氧基在杂环基上被1、2或3个C1-3烷基取代基任选取代；
R1选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基；
R11选自氢、C1-8烷基和环丙基；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D是芳基(不是萘-2-基)、C3-14环烷基、C5-14环烯基、杂环基或杂芳基， 其中芳基和杂芳基被1、2、3或4个独立选自下列的取代基任选取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-8链烯基、C2-3烯氧基、羟基、C1-3烷硫 基、氟、氯、氰基、C1-3烷基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷 基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和C3-14环烷基，其中C3-14环烷基被1、 2、3或4个C1-3烷基取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、6，6- 二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基-甲基、环己-3-烯基、2，6-二氯-苯 基和2-氯-4-氟-苯基；
A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6 的任选存在的双基团，
其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3或 4位连接：

其中a-1、a-2、a-3、a-4和a-5被1或2个C1-4烷基取代基任选取代；
前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；
R4是氢或C1-8烷基；
L2不存在或是-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r是0、1或2；其中R5、R6 和R7独立是氢或C1-3烷基；
前提是L2不是-CH(R-羧基甲基)-；
R2选自氢、不与另外的环稠合的杂芳基、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、C1-6 烷氧基、R200-C1-6烷氧基、R200-氧基、氨羰基、羧基-C1-6烷氧基、 氨羰基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基)氨羰基、二(C1-6烷基)氨羰基、 [(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基 羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(氨基-C1-6烷基羰基)氨基、[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基 羰基]氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基 -乙腈-羰基)氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、{[(R200)(Ra)]氨 羰基-(Rc)}氨基、[(R200-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨羰基氧 基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C1-6 烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6烷基磺酰 基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰 基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基] 氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200-氧基磺酰基)(Ra)]氨基、 [(R200-磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基磺酰基氧基或 ({[(R200)(Ra)]氨基磺酰基}(Rc))氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、杂芳 基、C3-8环烷基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤代-C1-4 烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、 C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、 杂芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-磺酰基和杂芳基-磺酰基的取代基 任选取代，
其中杂环基被1、2或3个氧代取代基任选取代；
B是C6-10芳基、萘满基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、 吡唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、噻吩 -2-基、异喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基的杂芳基， 其中B被1、2或3个独立选自下列的取代基任选取代：C1-4烷基、 C1-4烷氧基、氟化(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨羰基、(C1-4) 烷基氨羰基、二(C1-4)烷基氨羰基、氨基磺酰基、(C1-4)烷基氨基磺 酰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基氨基、 (C1-4)烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺 酰基氧基、(C1-4)烷基氨基磺酰基氧基和二(C1-4)烷基氨基磺酰基氧 基，
前提是当B选自C6-10芳基、萘满基、茚满基、噻吩-2-基和吲哚基时， 则B被2-3个选自C1-3烷氧基和羟基的取代基独立取代，
前提是当B是在3，4-、3，5-或4，5-位被不分支的C1-3烷氧基取代基在各 位置取代的苯基时，则苯基可在仍开放的3-、4-或5-位被另外的 C1-3烷氧基或羟基取代基进一步任选取代，
前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯 基；
E是氢、卤素、C1-3烷氧基、C2-5烷基-RE或-CH＝CH-C0-3烷基-RE；
其中RE选自羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨羰基、 (C1-6烷基)氨羰基、二(C1-6烷基)氨羰基、(C1-6烷基)羰基氨基、C1-6 烷氧基羰基氨基、氨羰基(C1-6)烷氧基、脲基、硫脲基、氨基磺酰 基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰 基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨 基、(R200)(Ra)氨羰基-(Rc)氨基、R200羰基氨基、R200氧基羰基-(Ra) 氨基、(R200)(Ra)氨羰基氧基、R200氧基磺酰基-(Ra)氨基、R200磺酰 基-(Ra)氨基、(R200)(Ra)氨基磺酰基氧基和(R200)(Ra)氨基磺酰基-(Rc) 氨基；
X和Y独立是O或S；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例1涉及其中下文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所 述式(I)种类排除的实施方案。
本发明的实施例1a涉及其中R2是H的化合物由上文所述式(I) 种类排除的实施方案。
本发明还涉及式(II)化合物：

其中：
R1是1-2个独立选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基和环丙基的 取代基；或者当R1和D各自不是氢时，R1和D与它们连接的原 子任选结合一起形成被1-3个C1-3烷基取代基任选取代的5-8元 环；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D是氢、芳基(不是萘-2-基)、C1-8烷基、C1-8链烯基、被1-4个C1-3烷 基取代基任选取代的C3-14环烷基、被1-4个C1-3烷基取代基任选 取代的C5-14环烯基(不是环己-3-烯基)、杂环基或杂芳基；
其中芳基和杂芳基被1-3个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧 基、羟基、C1-3烷硫基、氟、氯、氰基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基 羰基氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基任选取代； 或者，D是与两个相邻碳原子连接的-O(CH2)1-3O-；
A是选自a-1、任选不饱和的a-2和a-3的双基团，以便A的下部分与 式(II)的苯环连接；

其中a-1、a-2和a-3被1-2个C1-4烷基取代基任选取代，所述C1-4烷 基取代基当连接相邻碳原子时，与它们连接的原子任选结合一起 形成5-8元环烷基；
Z是O、CH2或NH；
R4是氢或C1-8烷基；
L2不存在或是-C(R2)(R5)(CR6R7)r-，其中r是0-2；其中R5、R6和R7 独立是氢或C1-3烷基；
R2选自氢、不与另外的环稠合的杂芳基、苯基和C1-6烷基；其中C1-6 烷基被羧基、羟基、NRaRb、R200氧基、氨羰基、(C1-6烷基)氨羰 基、二(C1-6烷基)氨羰基、(C1-6烷基)羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨 基、氨羰基(C1-6)烷氧基、脲基、硫脲基、(R200)(Ra)氨羰基-(Rc)氨 基、R200羰基氨基、R200氧基羰基-(Ra)氨基、(R200)(Ra)氨羰基氧基、 氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基 氧基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、 氨基磺酰基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基 磺酰基氨基、R200氧基磺酰基-(Ra)氨基、R200磺酰基-(Ra)氨基、 (R200)(Ra)氨基磺酰基氧基或(R200)(Ra)氨基磺酰基-(Rc)氨基任选取 代；
其中Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、 杂芳基、C3-8环烷基或杂环基；
其中R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基；R200被1-3个 独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯和氟的取代基任选取代；
B是C6-10芳基、萘满基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、 吡唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、噻吩 -2-基、异喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基的杂芳基；
其中B被1-3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化(C1-4)烷氧基、 卤素、氰基、羟基、氨羰基、(C1-4)烷基氨羰基、二(C1-4)烷基氨羰 基、氨基磺酰基、(C1-4)烷基氨基磺酰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、 羟基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C1-4)烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-4) 烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C1-4)烷基氨基磺酰基氧 基和二(C1-4)烷基氨基磺酰基氧基的取代基任选取代；
前提是当B选自C6-10芳基、萘满基、茚满基、噻吩-2-基和吲哚基时， B被2-3个不分支的C1-3烷氧基或羟基取代基独立取代；
又一个前提是当B是苯基时，苯基在3，4-、3，5-或4，5-位被2个不分支 的C1-3烷氧基取代基取代，苯基在3-、4-或5-位被另外的C1-3烷 氧基或羟基取代基任选取代；
E是氢、卤素、C1-3烷氧基、C2-5烷基-RE或-CH＝CH-C0-3烷基-RE；其 中RE选自羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨羰 基、(C1-6烷基)氨羰基、二(C1-6烷基)氨羰基、(C1-6烷基)羰基氨基、 C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基(C1-6)烷氧基、脲基、硫脲基、氨 基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧 基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、 氨基磺酰基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基 磺酰基氨基、(R200)(Ra)氨羰基-(Rc)氨基、R200羰基氨基、R200氧基 羰基-(Ra)氨基、(R200)(Ra)氨羰基氧基、R200氧基磺酰基-(Ra)氨基、 R200磺酰基-(Ra)氨基、(R200)(Ra)氨基磺酰基氧基和(R200)(Ra)氨基 磺酰基-(Rc)氨基；
X和Y独立是O或S；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐；
前提是式(II)化合物不是
其中D是苯基、L不存在、R1是(R)-甲基、A是哌嗪基、E是H、X 是O、Y是O、L是-CH2-且B是3-羟基-4-甲氧基-苯基的化合物；
其中D是2-羟基-5-氯-苯基、L不存在、R1是H、A是哌嗪基、E是H、 X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是3-甲氧基-苯基、L不存在、R1是H、A是哌嗪基、E是H、 X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是4-乙基-苯基、L不存在、R1是H、A是哌嗪基、E是H、X 是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-甲基、L不存在、R1是H、 A是哌嗪基、E是H、X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4- 二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是2，6-二氯-苯基、L不存在、R1是H、A是哌嗪基、E是H、 X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是2-氯-4-氟-苯基、L不存在、R1是H、A是哌嗪基、E是H、 X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的化合物；
其中D是苯基、L不存在、R1是H、A是顺式-(1，4)-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚-2-基、E是H、X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧 基-苯基的化合物；
其中D是苯基、L不存在、R1是H、A是顺式-(1，2)-环己基二氨基、E 是H、X是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3，4-二甲氧基-苯基的 化合物；
其中D是苯基、L不存在、R1是(R)-甲基、A是哌嗪基、E是H、X 是O、Y是O、L2是-CH(R-羧甲基)-且B是3，4-二甲氧基-苯基的 化合物；或者
其中D是苯基、L不存在、R1是(R)-甲基、A是哌嗪基、E是H、X 是O、Y是O、L2是-CH2-且B是3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯基 的化合物。
本发明的实施例2涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85和86由上文所述式 (II)种类排除的实施方案。
本发明的实施例2a涉及其中R2是H的化合物由上文所述式(II) 种类排除的实施方案。
本发明的例子是包含式(I)或式(II)化合物和药学上可接受的载体 的药用组合物。本发明的例子是制备药用组合物的方法，包括使式(I) 或式(II)化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明还涉及治疗或缓解硬骨鱼紧张肽II介导的疾病的方法。具 体来讲，本发明的方法涉及治疗或缓解硬骨鱼紧张肽II介导的疾病， 包括但不限于血管性高血压、心衰、动脉粥样硬化、肾衰、抗肿瘤剂 导致的中毒性肾损害和腹泻、心肌梗死后、肺动脉高压/纤维化、糖尿 病和CNS适应症(包括疼痛、阿尔茨海默病、惊厥、抑郁症、偏头痛、 精神病、焦虑症、神经肌肉缺陷和中风)。
本发明还涉及制备本化合物和药用组合物及其药物的方法。
发明详述
用于本文时，提到取代基，术语“独立”指当可以有不止一个此类 取代基时，此类取代基相互之间可以相同或不同。
术语“C1-8烷基”指分别含有1-8个碳原子的直链或支链烃烷基基 团或烷二基连接基团，其中通过脱除单个碳原子的1个氢原子产生所 述烷基基团，通过脱除链内2个碳原子的各1个氢原子产生烷二基连 接基团。实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔 丁基(也称为t丁基或tert丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、 2-己基、3-己基等。其它实例包括C1-4烷基。C1-8烷基在有效化学价允 许的情况下，在一个或多个有效碳链原子上被一个或多个取代基取 代。
术语“C1-8亚烷基”指用本文限定的烷基形成的双基团取代基，其 中通过脱除2个氢原子形成双基团。
术语“C2-8链烯基”和“C2-8炔基”指具有2-8个或该范围内任何数目 碳原子的直链或支链碳链，其中C2-8烯基链在链内具有至少一个双键， C2-8炔基链在链内具有至少一个三键。
术语“C1-8烷氧基”指式-O-C1-8烷基的直链或支链烃烷基基团或烷 二基连接基团，含有1-8个碳原子，其中通过脱除链内碳原子上的1 个氢原子产生烷二基连接基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 其它实例包括C1-4烷氧基和C2-3烯氧基。C1-8烷氧基在有效化学价允 许的情况下，在一个或多个有效碳链原子上被一个或多个取代基取 代。
术语“C3-14环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环烃环系统基 团，通过脱除单个环碳原子的1个氢原子产生。该术语还包括C3-8环 烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C9-13环烷 基、C5-14环烯基或苯并稠合C3-14环烷基环系统。实例包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1H- 茚基、茚满基、9H-芴基、四氢-萘基、苊基、金刚烷基、双环[2.2.1] 庚烯基等。C3-14环烷基可连接核心分子，在有效化学价允许的情况下， 在任何-原子上被进一步取代。
术语“芳基”指包含6-12个环碳的单环或双环芳族环系统。实例包 括苯基、联苯基、萘(也称为萘基)、薁基、蒽基等。芳基可连接核心 分子，在有效化学价允许的情况下，在任何原子上被进一步取代。
术语“杂”用作环系统的前缀时，指用选自N、O、S、S(O)或SO2 的杂原子置换环系统中至少一个碳原子成员。杂环可具有1、2、3或 4个被氮原子置换的碳原子成员。或者，环可具有0、1、2或3个氮 原子成员和1个氧或硫原子成员。或者，至多2个相邻环成员可以是 杂原子，其中1个杂原子是氮，另一个杂原子选自N、S或O。
术语“杂环基”指具有环烷基环作为核心分子的饱和或部分不饱 和单环或多环“杂”环系统基团。杂环基环系统包括2H-吡咯、2-吡咯 啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为 4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑烷基、 哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪 基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂基、六氢-1，4- 氧杂环庚烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪 基等。
术语“杂环基”还包括苯并稠合的杂环基环系统基团等，如二氢吲 哚基(也称为2，3-二氢-吲哚基)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(也称为1，3- 苯并二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-苯并呋 喃基、1，2-二氢-酞嗪基等。杂环基可连接核心分子，在有效化学价允 许的情况下，在任何原子上被进一步取代。
术语“杂芳基”指芳族单环或多环杂环基。杂芳基环系统包括呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、1H-咪唑基、吡唑基、异噁 唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、1H-四唑基、2H-四 唑基、1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。杂芳基可连接核心分子，在有效化 学价允许的情况下，在任何原子上被进一步取代。
术语“杂芳基”还包括苯并稠合杂芳基环系统基团等，如吲嗪基、 吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并 [b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁 唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹 嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、 1，8-萘啶基、蝶啶基等。苯并稠合的杂芳基可连接核心分子，在有效 化学价允许的情况下，在任何原子上被进一步取代。
术语“苯并稠合”在用作环系统的前缀时，指苯环与任何单环基团 稠合形成的基团；苯并稠合的基团可经过双环系统其中一个环与核心 分子连接。
术语“C1-8烷氧基羰基”指式-C(O)-O-C1-8烷基的基团。实例包括 C1-6烷氧基羰基。
术语“(C1-8烷氧基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-O-C1-8烷基的基团。 实例包括(C1-6烷氧基羰基)氨基。
术语“(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-6烷基 -O-C1-6烷基的基团。
术语“(C1-8烷基)氨基”指式-NH-C1-8烷基的基团。实例包括(C1-3烷 基)氨基。
术语“二(C1-8烷基)氨基”指式-N(C1-8烷基)2的基团。实例包括二 (C1-3烷基)氨基。
术语“C1-8烷基羰基”指式-C(O)-C1-8烷基的基团。实例包括C1-3烷 基羰基。
术语“C1-8烷硫基”指式-S-C1-8烷基的基团。
术语“(C1-8烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-8烷基的基团。实例 包括(C1-6烷基羰基)氨基和(C1-3烷基羰基)氨基。
术语“(氨基-C1-8烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-8烷基-NH2的基 团。实例包括(C1-6烷基羰基)氨基和(C1-3烷基羰基)氨基。
术语“[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基”指式-NH-C(O)-C1-6烷 基-NH-C1-6烷基的基团。
术语“[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基”指式-NH-C(O)-C1-6 烷基-N(C1-6烷基)2的基团。
术语“C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基“指式 -NH-C(O)-CH(CN)-C(O)-C1-6烷基的基团。
术语“C1-6烷基磺酰基“指式-SO2-C1-6烷基的基团。
术语“(C1-6烷基磺酰基)氨基“指式-NH-SO2-C1-6烷基的基团。
术语“(C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-C1-6烷 基-SO2-C1-6烷基的基团。
术语“(C2-6链烯基-磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-C2-6链烯基的基团。
术语“氨基”指式-NH2的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基”指式-NH-C1-6烷基的基团。实例包括(C1-4) 烷基氨基。
术语“二(C1-6烷基)氨基”指式-N(C1-6烷基)2的基团。实例包括二 (C1-4烷基)氨基。
术语“氨羰基”指式-C(O)-NH2的基团。
术语“氨羰基氧基”指式-O-C(O)-NH2的基团。
术语“氨羰基-C1-6烷氧基”指式-O-C1-6烷基-C(O)-NH2的基团。
术语“(C1-6烷基)氨羰基”指式-C(O)-NH-C1-6烷基的基团。实例包 括(C1-4)烷基烷基氨羰基。
术语“二(C1-6烷基)氨羰基”指式-C(O)-N(C1-6烷基)2的基团。实例 包括二(C1-4)烷基氨羰基。
术语“氨基磺酰基”指式-SO2-NH2的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基”指式-SO2-NH-C1-6烷基的基团。实例 包括(C1-4烷基)氨基磺酰基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”指式-SO2-N(C1-6烷基)2的基团。实 例包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基。
术语“氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-NH2的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-NH-C1-6烷基的基 团。实例包括(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基”指式-NH-SO2-N(C1-6烷基)2的 基团。实例包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基。
术语“氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-NH2的基团。
术语“(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-NH-C1-6烷基的基 团。实例包括(C1-4烷基)氨基磺酰基氧基。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基”指式-O-SO2-N(C1-6烷基)2的 基团。实例包括二(C1-4烷基)氨基磺酰基氧基。
术语“(苄基)氨基”指式-NH-CH2-苯基的基团。
术语“[(苄基)(C1-4烷基)]氨基”指式-N(C1-4烷基)-CH2-苯基的基团。
术语“羧基”指式-C(O)OH的基团。
术语“羧基-C1-8烷氧基”指式-O-C1-8烷基-C(O)OH的基团。实例包 括羧基-C1-6烷氧基。
术语“芳基-C1-6烷基”指式-C1-6烷基-芳基的基团。
术语“芳基-磺酰基”指式-SO2-芳基的基团。
术语“杂环基氧基”指式-O-杂环基的基团。
术语“杂芳基-磺酰基”指式-SO2-杂芳基的基团。
术语“氧基”指式-O-的基团。
术语“脲基”指式-NH-C(O)-NH2的基团；也称为“氨羰基氨基”。
术语“硫脲基”指式-NH-C(S)-NH2的基团。
术语“乙脒基”指式-C(NH)-NH2的基团。
术语“胍基”指式-NH-C(NH)-NH2的基团。
术语“卤素”或“卤代”指基团氯、溴、氟或碘。被多个卤素取代的 取代基以得到稳定化合物的方式被取代。
术语“三卤代-C1-4烷基”指式-C1-4烷基(卤代)3的基团，其中一个或 多个卤素原子可在有效化学价允许的情况下取代在C1-4烷基上。
术语“三卤代-C1-4烷氧基”指式-O-C1-4烷基(卤代)3的基团，其中一 个或多个卤素原子可在有效化学价允许的情况下取代在C1-4烷基上。
术语“氟化(C1-4)烷氧基”指式-O-C1-4烷基(氟)n的基团，其中n代表 一个或多个卤素原子在有效化学价允许的情况下取代在C1-4烷基上。
术语“(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基”指式-NH-C(O)-C1-4烷基(卤代)3 的基团，其中一个或多个卤素原子可在有效化学价允许的情况下取代 在C1-4烷基上。
术语“羟基磺酰基”指式-SO2-OH的基团。
术语“(羟基磺酰基)氨基”指式-NH-SO2-OH的基团。
无论术语“烷基”或“芳基”或其任何一种前缀词根何时出现在取代 基(如芳基烷基、烷基氨基)中，都应视为包括上文指定对“烷基”和“芳 基”的限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)应独立视为烷基部分或其中 烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数。对于 烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括具体指定范围和指定范 围内所有范围组合包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将具体包括甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(如C1-2、C1-3、C1-4、 C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，根据本公告通用的标准命名规则，首先描述指定侧链 的末端部分，接着描述朝向连接点的相邻官能团。
因此，例如“苯基-C1-6烷基-氨基-羰基-C1-6烷基”取代基指下式基 团：

而且，当提到在式(I)化合物上取代时，本发明用以下编号系统指 定取代基相对于式(I)氮原子的连接点：

预期在分子具体位置上任何取代基或变量的定义独立于在该分 子其它地方的定义。应理解本领域技术人员可选择本发明化合物上的 取代基和取代方式，以便提供化学稳定并且很容易用本领域已知和本 文列出的那些方法合成的化合物。
术语“受试者”用于本文时，指成为治疗、观察或实验目标的动物， 优选哺乳动物，最优选人。
术语“治疗有效量”用于本文指活性化合物或药物在组织、系统、 动物或人中引起研究者、兽医、医学博士或其它医生寻求的生物学或 医学反应的量，所述反应包括正接受治疗的疾病或病症症状的缓解。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括含有特定量特定成分的产 物，以及特定量特定成分组合直接或间接得到的任何产物。
用于本文时，术语“肿瘤”指细胞或组织的异常生长，应理解包括 良性(即非癌性生长)和恶性(即癌性生长)。术语“肿瘤的”指肿瘤性或与 肿瘤有关。
用于本文时，术语“剂”应理解指在组织、系统、动物、哺乳动物 (具体是人)或其它受试者中产生所需作用的物质。因此，术语“抗肿瘤 剂”应理解指在组织、系统、动物、哺乳动物(具体是人)或其它受试者 中产生抗肿瘤作用的物质。应理解“剂”可以是单种化合物或两种或多 种组合物的组合或组合物。
一些典型抗肿瘤剂包括烷化剂如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 氮芥、六甲三聚氰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和达卡巴嗪；抗 代谢物如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤； 抗分裂剂如紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱；拓扑异构酶I 抑制剂如伊立替康、喜树碱和喜树碱衍生物，如拓扑替康；拓扑异构 酶II抑制剂如多柔比星；和铂配合物如顺铂和卡铂。
本发明的实施例3涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代，或者
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基或杂环基氧 基，
其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基、(苄基)氨基或[(苄基)(C1-4烷基)] 氨基之一取代，且
其中杂环基氧基在杂环基上被C1-3烷基任选取代；
R1选自氢、C1-8烷基和C2-8炔基；
R11选自氢、C1-8烷基和环丙基；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D是芳基(不是萘-2-基)、C3-14环烷基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1或2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、 氟、氯、氰基的取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、2，6- 二氯-苯基和2-氯-4-氟-苯基；
A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6 的任选存在的双基团，
其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3或 4位连接：

其中a-1被2个C1-4烷基取代基任选取代；
前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；
R4是氢；
L2不存在或是-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r是0、1或2；其中R5、R6 和R7是氢；
前提是L2不是-CH(R-羧基甲基)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、C1-6 烷氧基、R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)] 氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6 烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨 基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6 烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、 乙脒基、胍基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基) 氨基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、 (C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰 基]氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、杂芳基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺 酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、杂芳基、芳基-C1-6烷基、芳基 -磺酰基和杂芳基-磺酰基的取代基任选取代，
其中杂环基被2个氧代取代基任选取代；
B是C6-10芳基、萘满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基 和咪唑-1-基的杂芳基，
其中B被1、2或3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基的 取代基任选取代，
前提是当B选自C6-10芳基和萘满基时，则B被2个选自C1-3烷氧基 和羟基的取代基独立取代，
前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯 基；
E是氢、卤素或-CH＝CH-磺酰基-C1-6烷基；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例3a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、36、38、40、44、46、47、55、56、57、77、 78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所述实施例3排 除的实施方案。
本发明的实施例3b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 3排除的实施方案。
本发明的实施例4涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代；
R1选自氢、C1-8烷基和C2-8炔基；
R11是氢；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D是芳基(不是萘-2-基)、C3-14环烷基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1或2个独立选自C1-3烷基或氟的取代基任选取 代，
前提是D不是4-乙基-苯基；
A是选自a-1、a-2和a-4的任选存在的双基团，
其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3位 连接：

L2是-CH(R2)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、C1-6烷氧基、 R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基) 氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6 烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基 -C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍 基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、 (R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6烷基) 氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨 基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、杂芳基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺 酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、杂芳基、芳基-C1-6烷基、芳基 -磺酰基和杂芳基-磺酰基的取代基任选取代，
其中杂环基被2个氧代取代基任选取代；
B是C6-10芳基或萘满基，各自被2个独立选自C1-4烷氧基和羟基的取 代基取代，前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧 基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢、卤素或-CH＝CH-磺酰基-C1-6烷基；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例4a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 24、29、33、36、40、46、77、78、79、80、81、82、83、84、86和 87由本文所述实施例4排除的实施方案。
本发明的实施例4b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 4排除的实施方案。
本发明的实施例5涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、茚满基、金刚烷 基、环丁基、环戊基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代，且
其中茚满基、金刚烷基、环丁基、环戊基和环己基被1、2或3个C1-3 烷基取代基任选取代；或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基、吡咯烷基- 氧基或哌啶基-氧基，
其中C1-8烷氧基被氨基、(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、(苄基) 氨基或[(苄基)(C1-4烷基)]氨基之一取代，且
其中吡咯烷基-氧基和哌啶基-氧基在吡咯烷基和哌啶基上被1、2或3 个C1-3烷基取代基任选取代；
R1选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基；
R11选自氢、C1-8烷基和环丙基；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D选自苯基、环戊基、C5-14环烯基、杂环基、呋喃基、噻吩基或吡啶 基，
其中苯基和呋喃基被1、2、3或4个独立选自下列的取代基任选取代：
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-8链烯基、C2-3烯氧基、羟基、C1-3烷硫 基、氟、氯、氰基、C1-3烷基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷 基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和C3-14环烷基，其中C3-14环烷基被1、 2、3或4个C1-3烷基取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、6，6- 二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基-甲基、环己-3-烯基、2，6-二氯-苯 基和2-氯-4-氟-苯基；
A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6 的任选存在的双基团，其中相对于式(I)的氮原子而言，A的下部 分与式(I)苯环部分的3或4位连接；

其中a-1、a-2、a-3、a-4和a-5被1-2个C1-4烷基取代基任选取代；
前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；
R4是氢或C1-8烷基；
L2不存在或是-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r是0、1或2；其中R5、R6 和R7独立是氢或C1-3烷基；
前提是L2不是-CH(R-羧基甲基)-；
R2选自氢、不与另外的环稠合的杂芳基、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、C1-6 烷氧基、R200-C1-6烷氧基、R200-氧基、氨羰基、羧基-C1-6烷氧基、 氨羰基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基)氨羰基、二(C1-6烷基)氨羰基、 [(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基 羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(氨基-C1-6烷基羰基)氨基、[(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基 羰基]氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基 -乙腈-羰基)氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、{[(R200)(Ra)]氨 羰基-(Rc)}氨基、[(R200-氧基羰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨羰基氧 基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C1-6 烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6烷基磺酰 基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰 基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基] 氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200-氧基磺酰基)(Ra)]氨基、 [(R200-磺酰基)(Ra)]氨基、[(R200)(Ra)]氨基磺酰基氧基或 ({[(R200)(Ra)]氨基磺酰基}(Rc))氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、吡啶 基、嘧啶基、C3-8环烷基、哌啶基或4，5-二氢-1H-吡咯基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 咪唑并[2，1-b]噻唑基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩 基、吡咯烷基或哌啶基，各自被1、2或3个独立选自C1-4烷基、 三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤代-C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺 酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、异噁唑基、苯基-C1-6烷 基、苯基-磺酰基和噻吩基-磺酰基的取代基任选取代，
其中四氢-噻吩基被1、2或3个氧代取代基任选取代；
B是苯基、萘满基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4- 基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、噻吩-2-基、 异喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基的杂芳基，
其中B被1、2或3个独立选自下列的取代基任选取代：C1-4烷基、 C1-4烷氧基、氟化(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨羰基、(C1-4) 烷基氨羰基、二(C1-4)烷基氨羰基、氨基磺酰基、(C1-4)烷基氨基磺 酰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基氨基、 (C1-4)烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺 酰基氧基、(C1-4)烷基氨基磺酰基氧基和二(C1-4)烷基氨基磺酰基氧 基，
前提是当B选自苯基、萘满基、茚满基、噻吩-2-基和吲哚基时，则B 被2-3个选自C1-3烷氧基和羟基的取代基独立取代，
前提是当B是在3，4-、3，5-或4，5-位的每个位置上被不分支的C1-3烷氧 基取代基取代的苯基时，则苯基可在仍开放的3-、4-或5-位上被 另外的C1-3烷氧基或羟基取代基进一步任选取代，
前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯 基；
E是氢、卤素、C1-3烷氧基、C2-5烷基-RE或-CH＝CH-C0-3烷基-RE；
其中RE选自羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨羰基、 (C1-6烷基)氨羰基、二(C1-6烷基)氨羰基、(C1-6烷基)羰基氨基、C1-6 烷氧基羰基氨基、氨羰基(C1-6)烷氧基、脲基、硫脲基、氨基磺酰 基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰 基氨基、(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨 基、(R200)(Ra)氨羰基-(Rc)氨基、R200羰基氨基、R200氧基羰基-(Ra) 氨基、(R200)(Ra)氨羰基氧基、R200氧基磺酰基-(Ra)氨基、R200磺酰 基-(Ra)氨基、(R200)(Ra)氨基磺酰基氧基和(R200)(Ra)氨基磺酰基-(Rc) 氨基；
X和Y独立是O或S；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例5a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所 述实施例5排除的实施方案。
本发明的实施例5b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 5排除的实施方案。
本发明的实施例6涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、茚满基、金刚烷 基、环丁基、环戊基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被3个氟取代基任选取代；或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基、吡咯烷基- 氧基或哌啶基-氧基，
其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基、(苄基)氨基或[(苄基)(C1-4烷基)] 氨基之一取代，且
其中吡咯烷基-氧基和哌啶基-氧基在吡咯烷基和哌啶基上被1、2或3 个C1-3烷基取代基任选取代；
R1选自氢、C1-8烷基和C2-8炔基；
R11选自氢、C1-8烷基和环丙基；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D选自苯基、环戊基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，
其中苯基和呋喃基被1或2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、 氟、氯和氰基的取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、2，6- 二氯-苯基和2-氯-4-氟-苯基；
A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6 的任选存在的双基团，
其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3或 4位连接；

其中a-1被2个C1-4烷基取代基任选取代；
前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；
R4是氢；
L2不存在或是-C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r是0、1或2；其中R5、R6 和R7是氢；
前提是L2不是-CH(R-羧基甲基)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、C1-6 烷氧基、R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)] 氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6 烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨 基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6 烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、 乙脒基、胍基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基) 氨基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、 (C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰 基]氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、 哌啶基或4，5-二氢-1H-吡咯基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 咪唑并[2，1-b]噻唑基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩 基、吡咯烷基或哌啶基，各自被1、2或3个独立选自C1-4烷基、 三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、 (C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、 氯、氟、溴、异噁唑基、苯基-C1-6烷基、苯基-磺酰基和噻吩基- 磺酰基的取代基任选取代，
其中四氢-噻吩基被2个氧代取代基任选取代；
B是苯基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基和咪唑 -1-基的杂芳基，
其中B被2或3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基的取 代基任选取代，
前提是当B选自苯基和茚满基时，则B被2个选自C1-3烷氧基和羟基 的取代基独立取代，
前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯 基；
E是氢、卤素或-CH＝CH-磺酰基-C1-6烷基；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例6a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、36、38、40、44、46、47、55、56、57、77、 78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所述实施例6排 除的实施方案。
本发明的实施例6b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 6排除的实施方案。
本发明的实施例7涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、金刚烷基、环丁 基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代；
R1选自氢、C1-8烷基和C2-8炔基；
R11是氢；
L不存在或是C1-4亚烷基；
D选自苯基、环戊基、呋喃基、噻吩基或吡啶基， 其中苯基和呋喃基被1或2个独立选自C1-3烷基和氟的取代基任选取 代，
前提是D不是4-乙基-苯基；
A是选自a-1、a-2和a-4的任选存在的双基团，
其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3位 连接；

其中a-1被2个C1-4烷基取代基任选取代；
L2是-CH(R2)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、C1-6烷氧基、 R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基) 氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6 烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基 -C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍 基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、 (R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6烷基) 氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨 基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、 哌啶基或4，5-二氢-1H-吡咯基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并[2，1-b] 噻唑基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷 基或哌啶基，各自被1、2或3个独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰 基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、 溴、异噁唑基、苯基-C1-6烷基、苯基-磺酰基和噻吩基-磺酰基的 取代基任选取代，
其中四氢-噻吩基被2个氧代取代基任选取代；
B是苯基或茚满基，各自被2个独立选自C1-4烷基和羟基的取代基取 代，前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲 氧基-苯基；
E是氢、卤素或-CH＝CH-磺酰基-C1-6烷基；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例7a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 24、29、33、36、40、46、77、78、79、80、81、82、83、84、86和 87由上文所述实施例7排除的实施方案。
本发明的实施例7b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 7排除的实施方案。
本发明的实施例8涉及式(I)化合物，其中：
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代；或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基或杂环基氧 基，
其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基、(苄基)氨基或[(苄基)(C1-4烷基)] 氨基之一取代，且
其中杂环基氧基在杂环基上被C1-3烷基任选取代。
本发明的实施例8a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所 述实施例8排除的实施方案。
本发明的实施例8b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 8排除的实施方案。
本发明的实施例9涉及式(I)化合物，其中
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代。
本发明的实施例9a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、22、 23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所 述实施例9排除的实施方案。
本发明的实施例9b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施例 9排除的实施方案。
本发明的实施例10涉及式(I)化合物，其中
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、茚满基、金刚烷 基、环丁基、环戊基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
其中C1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代，
其中茚满基、金刚烷基、环丁基、环戊基和环己基被1、2或3个C1-3 烷基取代基任选取代；或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基、吡咯烷基- 氧基或哌啶基-氧基，
其中C1-8烷氧基被氨基、(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、(苄基) 氨基或[(苄基)(C1-4烷基)]氨基之一取代，且
其中吡咯烷基-氧基和哌啶基-氧基在吡咯烷基和哌啶基上被1、2或3 个C1-3烷基取代基任选取代。
本发明的实施例10a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例10排除的实施方案。
本发明的实施例10b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例10排除的实施方案。
本发明的实施例11涉及式(I)化合物，其中
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、金刚烷基、环丁 基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代。
本发明的实施例11a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例11排除的实施方案。
本发明的实施例11b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例11排除的实施方案。
本发明的实施例12涉及式(I)化合物，其中
D是芳基(不是萘-2-基)、C3-14环烷基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1或2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、 氟、氯和氰基的取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、2，6- 二氯-苯基和2-氯-4-氟-苯基。
本发明的实施例12a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例12排除的实施方案。
本发明的实施例12b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例12排除的实施方案。
本发明的实施例13涉及式(I)化合物，其中
D是芳基(不是萘-2-基)、C3-14环烷基或杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1或2个独立选自C1-3烷基或氟的取代基任选取 代，
前提是D不是4-乙基-苯基。
本发明的实施例13a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、33、34、36、40、46、47、52、55、60、77、78、 79、80、81、82、83、84、86和87由上文所述实施例13排除的实施 方案。
本发明的实施例13b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例13排除的实施方案。
本发明的实施例14涉及式(I)化合物，其中
D选自苯基、环戊基、C5-14环烯基、杂环基、呋喃基、噻吩基或吡啶 基，
其中苯基和呋喃基被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、 C2-8链烯基、C2-3烯氧基、羟基、C1-3烷硫基、氟、氯、氰基、C1-3 烷基羰基、(C1-3烷基羰基)氨基、(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨 基和C3-14环烷基的取代基任选取代，其中C3-14环烷基被1、2、3 或4个C1-3烷基取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、6，6- 二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基-甲基、环己-3-烯基、2，6-二氯-苯 基和2-氯-4-氟-苯基。
本发明的实施例14a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例14排除的实施方案。
本发明的实施例14b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例14排除的实施方案。
本发明的实施例15涉及式(I)化合物，其中
D选自苯基、环戊基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，
其中苯基和呋喃基被1或2个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、 氟、氯和氰基的取代基任选取代，
前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、2，6- 二氯-苯基和2-氯-4-氟-苯基。
本发明的实施例15a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例15排除的实施方案。
本发明的实施例15b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例15排除的实施方案。
本发明的实施例16涉及式(I)化合物，其中
D选自苯基、环戊基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，
其中苯基和呋喃基被1或2个独立选自C1-3烷基和氟的取代基任选取 代，
前提是D不是4-乙基-苯基。
本发明的实施例16a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、33、34、36、40、46、47、52、55、60、77、78、 79、80、81、82、83、84、86和87由上文所述实施例16排除的实施 方案。
本发明的实施例16b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例16排除的实施方案。
本发明的实施例17涉及式(I)化合物，其中
A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6 的任选存在的双基团，
其中相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3或4 位连接；

其中a-1被2个C1-4烷基取代基任选取代，
前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；且
R4是氢。
本发明的实施例17a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例17排除的实施方案。
本发明的实施例17b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例17排除的实施方案。
本发明的实施例18涉及式(I)化合物，其中
A是选自a-1、a-2和a-4的任选存在的双基团，
其中相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3位连 接；

本发明的实施例18a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例18排除的实施方案。
本发明的实施例18b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例18排除的实施方案。
本发明的实施例19涉及式(I)化合物，其中A是选自哌嗪和3，8- 二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的任选存在的双基团，与式(I)苯环部分上相对 于式(I)氮原子的3位连接。
本发明的实施例19a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例19排除的实施方案。
本发明的实施例19b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例19排除的实施方案。
本发明的实施例20涉及式(I)化合物，其中A是连接式(I)苯环部 分上相对于式(I)氮原子的3位的哌嗪双基团。
本发明的实施例20a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例20排除的实施方案。
本发明的实施例20b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例20排除的实施方案。
本发明的实施例21涉及式(I)化合物，其中L2不存在或是 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-，其中r是0、1或2，其中R5、R6和R7是氢，前 提是L2不是-CH(R-羧基甲基)-。
本发明的实施例21a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例21排除的实施方案。
本发明的实施例21b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例21排除的实施方案。
本发明的实施例22涉及式(I)化合物，其中L2是-CH(R2)-，前提 是L2不是-CH(R-羧基甲基)-。
本发明的实施例22a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、52、55、56、 57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所 述实施例22排除的实施方案。
本发明的实施例22b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例22排除的实施方案。
本发明的实施例23涉及式(I)化合物，其中
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R200、NRaRb、C1-6 烷氧基、R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)] 氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6 烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨 基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6 烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、 乙脒基、胍基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基) 氨基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、 (C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6 烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰 基]氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基。
本发明的实施例23a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例23排除的实施方案。
本发明的实施例23b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例23排除的实施方案。
本发明的实施例24涉及式(I)化合物，其中Ra和Rc独立选自氢和 C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、杂芳基或杂环基。
本发明的实施例25涉及式(I)化合物，其中Ra和Rc独立选自氢和 C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、吡啶基、嘧啶基、C3-8环烷 基、哌啶基或4，5-二氢-1H-吡咯基。
本发明的实施例26涉及式(I)化合物，其中
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰 基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟 基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、杂芳基、芳基-C1-6烷基、 芳基-磺酰基和杂芳基-磺酰基的取代基任选取代， 其中杂环基被2个氧代取代基任选取代。
本发明的实施例27涉及式(I)化合物，其中
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 咪唑并[2，1-b]噻唑基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃基、四氢-噻 吩基、吡咯烷基或哌啶基，各自被1、2或3个独立选自C1-4烷 基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三卤代-C1-4烷氧基、C1-6烷 基羰基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、 羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、异噁唑基、苯基 -C1-6烷基、苯基-磺酰基和噻吩基-磺酰基的取代基任选取代， 其中四氢-噻吩基被1、2或3个氧代取代基任选取代。
本发明的实施例28涉及式(I)化合物，其中
B是C6-10芳基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基 和咪唑-1-基的杂芳基，
其中B被1、2或3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基的 取代基任选取代，
前提是当B选自C6-10芳基和茚满基时，则B被2个选自C1-3烷氧基 和羟基的取代基独立取代，且
前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯 基。
本发明的实施例28a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、36、38、40、44、46、47、55、56、57、 77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上文所述实施例 28排除的实施方案。
本发明的实施例28b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例28排除的实施方案。
本发明的实施例29涉及式(I)化合物，其中B是C6-10基或茚满 基，各自被2个独立选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代，前提是B 不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯基。
本发明的实施例29a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、24、29、31、33、36、38、40、44、46、56、57、77、78、79、 80、81、82、83、84、85、86和87由上文所述实施例29排除的实施 方案。
本发明的实施例29b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例29排除的实施方案。
本发明的实施例30涉及式(I)化合物，其中E是氢、卤素或 -CH＝CH-磺酰基-C1-6烷基。
本发明的实施例30a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例30排除的实施方案。
本发明的实施例30b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例30排除的实施方案。
本发明的实施例31涉及式(I)化合物，其中
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代；
R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是芳基(不是萘-2-基)或杂芳基， 其中芳基被1个氟取代基任选取代；
A是选自哌嗪和3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的任选存在的双基团，与 式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接；
L2不存在或是-CH(R2)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、C1-6烷氧基、 R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基) 氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6 烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基 -C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍 基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、 (R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6烷基) 氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨 基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、杂芳基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺 酰基、氨基磺酰基、氯、氟、杂芳基、芳基-C1-6烷基和杂芳基- 磺酰基的取代基任选取代，
其中杂环基被1、2或3个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基任选取代的C6-10芳基或茚满基，前提是 B不是3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢或卤素；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例31a涉及其中本文所述化合物5、12、17、78、 79、81、82、83、84、86和87由上文所述实施例31排除的实施方案。
本发明的实施例31b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例31排除的实施方案。
本发明的实施例32涉及式(I)化合物，其中
当A存在时，则G选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、金刚烷基、环丁 基、环戊基、环己基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
或者，
当A不存在且R2不是苄氧基甲基时，则G是C1-8烷氧基， 其中C1-8烷氧基被二(C1-8烷基)氨基之一取代；
R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基， 其中苯基被1个氟取代基任选取代；
A是选自哌嗪和3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的任选存在的双基团，与 式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接；
L2不存在或是-CH(R2)-；
R2选自氢、苯基和C1-6烷基，
其中苯基被(R200-C1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基任选取代，且
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、C1-6烷氧基、 R200-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6 烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基) 氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6 烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200-羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基 -C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍 基、{[(R200)(Ra)]氨羰基-(Rc)}氨基、(C1-6烷基磺酰基)氨基、 (R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(R200-C2-6链烯基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、R200-磺酰基氧基、二(C1-6烷基) 氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨 基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是氢、C1-6烷基、杂芳基或杂环基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并[2，1-b] 噻唑基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷 基或哌啶基，各自被1、2或3个独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰 基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、 异噁唑基、苯基-C1-6烷基和噻吩基-磺酰基的取代基任选取代， 其中四氢-噻吩基被2个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基任选取代的苯基或茚满基，前提是B不 是3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢或卤素；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例32a涉及其中本文所述化合物5、12、17、78、 79、81、82、83、84、86和87由上文所述实施例32排除的实施方案。
本发明的实施例32b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例32排除的实施方案。
本发明的实施例33涉及式(I)化合物，其中
G是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：

R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是芳基(不是萘-2-基)或杂芳基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2选自氢和C1-6烷基，
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、R200-C1-6烷 氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4 烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基 -乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氧基、 氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨基、[(羟基磺酰 基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是杂芳基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基 羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基 磺酰基、氯、杂芳基和杂芳基-磺酰基的取代基任选取代， 其中杂环基被2个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的C6-10芳基，前提是B不是3-(正 丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例33a涉及其中本文所述化合物5、78、79、81、 82、83、84、86和87由上文所述实施例33排除的实施方案。
本发明的实施例33b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例33排除的实施方案。
本发明的实施例34涉及式(I)化合物，其中
G是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、环丁基、环戊基、环己基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2选自氢和C1-6烷基，
其中C1-6烷基被下列基团任选取代：羟基、R200、NRaRb、R200-C1-6烷 氧基、[(R200-C1-6烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4 烷基羰基)氨基、(R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰 基-乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、 (C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基 氧基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷基)氨基磺酰基]氨基、[(羟基 磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基；
Ra和Rc独立选自氢和C1-6烷基；Rb是吡啶基、嘧啶基或4，5-二氢-1H- 吡咯基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并咪唑基、环丁基、环戊 基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷基或哌啶基，各自被1、 2或3个独立选自C1-4烷基、三卤代-C1-4烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷氧基羰基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、羟基磺 酰基、氨基磺酰基、氯、异噁唑基和噻吩基-磺酰基的取代基任 选取代，
其中四氢-噻吩基被2个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的苯基，前提是B不是3-(正丙基氧 基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例34a涉及其中本文所述化合物5、78、79、81、 82、83、84和86由上文所述实施例34排除的实施方案。
本发明的实施例34b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例34排除的实施方案。
本发明的实施例35涉及式(I)化合物，其中
G是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-14环烷基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：

R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是芳基(不是萘-2-基)或杂芳基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2选自氢和C1-6烷基，
其中C1-6烷基被下列基团取代：NRaRb、R200-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6 烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基 -乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷 基)氨基磺酰基]氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)] 氨基；
Ra选自氢和C1-6烷基；Rb是杂芳基或杂环基；
R200是C6-10芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个 独立选自C1-4烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺 酰基、氨基磺酰基和氯的取代基任选取代， 其中杂环基被2个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的C6-10芳基，前提是B不是3-(正 丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例35a涉及其中本文所述化合物5、78、79、81、 82、83、84、86和87由上文所述实施例35排除的实施方案。
本发明的实施例35b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例35排除的实施方案。
本发明的实施例36涉及式(I)化合物，其中
G是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、环丁基、环戊基、环己基或 -C[(R1)(R11)]-L-D部分：
R1选自氢和C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2选自氢和C1-6烷基，
其中C1-6烷基被下列基团取代：NRaRb、R200-C1-6烷氧基、[(R200-C1-6 烷基)(Ra)]氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C1-4烷基羰基)氨基、 (R200-C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、[二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基羰基]氨基、(C1-6烷基羰基 -乙腈-羰基)氨基、乙脒基、胍基、(R200-C1-6烷基磺酰基)氨基、(C1-6 烷基磺酰基-C1-6烷基磺酰基)氨基、氨基磺酰基氨基、[二(C1-6烷 基)氨基磺酰基]氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)]氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)] 氨基；
Ra选自氢和C1-6烷基；Rb是嘧啶基或4，5-二氢-1H-吡咯基；
R200是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噻唑基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、环丁基、环戊基、四氢-呋喃 基、四氢-噻吩基或吡咯烷基，各自被1、2或3个独立选自C1-4 烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺 酰基和氯的取代基任选取代， 其中四氢-噻吩基被2个氧代取代基取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的苯基，前提是B不是3-(正丙基氧 基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例36a涉及其中本文所述化合物5、78、79、81、 82、83、84和86由上文所述实施例36排除的实施方案。
本发明的实施例36b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例36排除的实施方案。
本发明的实施例37涉及式(I)化合物，其中
G是C1-8烷基、C3-14环烷基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
R1是C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是芳基(不是萘-2-基)或杂芳基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2是被(C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)] 氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基取代的C1-6烷基；
Ra是氢；
R200是杂芳基或杂环基，各自被1、2或3个C1-4烷基取代基任选取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的C6-10芳基，前提是B不是3-(正 丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例38涉及式(I)化合物，其中
G是C1-8烷基、环丁基、环戊基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
R1是C1-8烷基；
R11是氢；
L不存在；
D是苯基或呋喃基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪双基团；
L2是-CH(R2)-；
R2是被(C1-6烷基羰基)氨基、(C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基)氨基、(R200- 羰基)氨基、(C1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、[(羟基磺酰基)(Ra)] 氨基或[(R200-磺酰基)(Ra)]氨基取代的C1-6烷基；
Ra是氢；
R200是噻吩基、咪唑基、吡唑基或四氢-呋喃基，各自被1、2或3个 C1-4烷基取代基任选取代；
B是被2个C1-4烷氧基取代基取代的苯基，前提是B不是3-(正丙基氧 基)-4-甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例39涉及式(I)化合物，其中
G是乙基、异丙基、环丁基、环戊基或-C[(R1)(R11)]-L-D部分：
R1是甲基；
R11是氢；
L不存在；
D是苯基或呋喃基；
A是与式(I)苯环部分上相对于式(I)氮原子的3位连接的哌嗪；
L2是-CH(R2)-；
R2是3-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基-磺酰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基-磺酰基-氨基]-丙-1-基、
3-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基-磺酰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基-磺酰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基-磺酰基)-氨基]-丙-1-基、
3-{[(1H-吡唑-4-基)-羰基]-氨基}-丙-1-基、
3-(四氢-呋喃-2-基-羰基-氨基)-丙-1-基、
3-(乙基-羰基-氨基)-丙-1-基、
3-[(甲氧基-乙基-羰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(甲氧基-甲基-羰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(乙氧基-甲基-羰基)-氨基]-丙-1-基、
3-[(乙氧基-乙基-羰基)-氨基]-丙-1-基、
3-(叔丁基-羰基-氨基)-丙-1-基、
3-[(甲基-羰基-乙腈-羰基)-氨基]-丙-1-基、
3-(噻吩-2-基-磺酰基-氨基)-丙-1-基或
3-(羟基-磺酰基-氨基)-丙-1-基；
B是3，4-二甲氧基-苯基；
E是氢；
X和Y是O；
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。
本发明的实施例40涉及选自下列的化合物：































本发明的实施例40a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81.82、83、84、85、86和87由上文 所述实施例40排除的实施方案。
本发明的实施例40b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例40排除的实施方案。
用作药物时，本发明化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的 盐”。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。 合适的化合物药学上可接受的盐包括例如可通过用化合物溶液与药 学上可接受的酸溶液混合形成的酸加成盐，所述酸例如盐酸、硫酸、 富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或 磷酸。而且，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接 受的盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；与 合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受 的盐包括下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯 化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托 酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、 glycollylarsanilate、hexylresorcinate、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘 酸盐、碘化物、异硫羟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基 硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、 双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半 乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、 鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括下列：酸，包 括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、 L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑 磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、 环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲 酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L- 谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳 酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL- 扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、 硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-吡咯谷氨酸、 水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L- 酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；碱，包括氨、L-精氨酸、 苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基 氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L- 赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟 基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药将 是很容易可在体内转化为所需化合物的化合物的功能性衍生物。因 此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物 或者用没有具体公开、但给予患者后可以体内转化为具体化合物的化 合物治疗各种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例 如“Design of Prodrugs”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985。
化合物形式
术语“形式”指本发明化合物可以例如但不限于盐、立体异构体、 互变异构体、晶形、多晶形、非晶形、溶剂合物、水合物、酯、前药 或代谢物形式存在。本发明包括所有此类化合物形式及其混合物。
术语“溶剂化形式”指本发明化合物可以例如作为基本纯的状态 存在，例如但不限于对映体、外消旋混合物、几何异构体(如顺式或反 式立体异构体)、几何异构体混合物等。本发明包括所有此类化合物形 式及其混合物。
某些式(I)化合物可存在各种立体异构体或互变异构体形式及其 混合物。本发明包括所有此类化合物，包括采用基本纯对映体、外消 旋混合物和互变异构体形式的活性化合物。
本发明化合物可采用药学上可接受的盐形式。用于药物时，本发 明化合物“药学上可接受的盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐 形式。
合适的本发明化合物药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可通 过用本发明化合物溶液与药学上可接受的酸溶液混合形成的酸加成 盐，所述酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲 酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
而且，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受 的盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；与合 适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的 盐包括下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳 酸盐、氯化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富马酸盐、 葡糖酸盐、谷氨酸盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫羟 酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、 油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂 酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明包括各种异构体化合物及其混合物。术语“异构体”指具有 相同组成和分子量但物理和/或化学特性不同的化合物。此类物质具有 相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是构造(几何异构 体)或使偏振光平面旋转的能力不同(立体异构体)。
术语“旋光异构体”指结构相同但其基团的空间排列不同的异构 体。旋光异构体使偏振光平面以不同方向旋转。术语“旋光活性”指旋 光异构体使偏振光平面旋转的程度。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”指两种对映体种类的等摩尔混 合物，其中每种分离种类使偏振光平面向相反方向旋转，以致消除混 合物的旋光活性。
术语“对映体”指具有不能重叠镜像的异构体。术语“非对映体”指 不是对映体的立体异构体。
术语“手性”指一定构型的分子不能重叠在其镜像上。这与可以重 叠在其镜像上的非手性分子相反。
本发明意欲包括所有式I化合物的互变异构形式。此外，对于本 发明的手性实施方案，本发明意欲包括纯对映体、外消旋混合物以及 具有0.001％-99.99％对映体过量的对映体混合物。此外，一些式I代 表的化合物可以是前药，即具有优于活性药物的递送能力和治疗价值 的药物衍生物。前药通过体内酶或化学过程转化为活性药物。
根据旋转偏振光的方向，将手性分子的两种不同镜像版本称为缩 写为L的左旋(左手)或缩写为D的右旋(右手)。符号“R”和“S”代表立 体原性碳原子周围基团的构型。
从外消旋混合物中分离的富对映体形式实例包括右旋对映体，其 中混合物基本不含左旋异构体。在本文中，基本不含指可包含左旋异 构体的范围小于混合物的25％、小于混合物的10％、小于混合物的5 ％、小于混合物的2％或小于混合物的1％，根据下式：

类似地，从外消旋混合物中分离的富对映体形式实例包括左旋对 映体，其中混合物基本不含右旋异构体。在本文中，基本不含指可包 含右旋异构体的范围小于混合物的25％、小于混合物的10％、小于混 合物的5％、小于混合物的2％或小于混合物的1％，根据下式：

“几何异构体”指取代基原子相对于碳-碳双键、相对于环烷基环或 相对于桥接双环系统的方向不同的异构体。碳-碳双键每侧的取代基原 子(不是氢)可采用E或Z构型。在“E”构型，取代基位于碳-碳双键的 对侧。在“Z”构型，取代基位于碳-碳双键同侧。
连接环系统的取代基原子(不是氢)可采用顺式或反式构型。在“顺 式”构型，取代基位于环平面的同侧；在“反式”构型，取代基位于环平 面的对侧。将具有“顺式”和“反式”种类混合物的化合物指定为“顺式/ 反式”。
异构体描述符(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示相对于核心分子的原子 构型，将如文献定义使用。
当制备本发明化合物的过程产生立体异构体混合物时，可用常规 技术如制备层析分离这些异构体。可制备外消旋形式化合物，或者可 通过对映特异性合成或拆分制备单独对映体。可以例如用标准技术将 化合物拆分成其组成对映体，例如与旋光性酸如(-)-二-对甲苯酰基-d- 酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸成盐形成非对映体对，接着分 步结晶并再产生游离碱。还可以通过形成非对映体酯或酰胺，接着层 析分离除去手性助剂，拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化 合物。
而且，本发明化合物可具有至少一种晶形、多晶形或非晶形。本 发明的范围包括多种此类形式。此外，一些化合物可与水(即形成水合 物)或常规有机溶剂(如有机酯如形成乙醇合物等)形成溶剂合物。本发 明的范围也意欲包括多种此类溶剂合物。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能需要和/或优选保护任何 重要分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团的方式完 成，如描述于Protective Groups in Organic Chemistry，编辑J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。可用本 领域已知的方法在方便的后续阶段脱除保护基团。
尽管可以单独给予本发明化合物(包括其药学上可接受的盐和药 学上可接受的溶剂合物)，但通常与根据预期给药途径和标准药用或兽 医实践选择的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给药。因此，本发明涉 及包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释 剂的药用和兽医组合物。
例如，在本发明的药用和兽医组合物中，本发明化合物可与任何 合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或溶解剂混合。
根据需要，可一次给予一片、两片或更多化合物的片剂或胶囊剂。 还可以通过持续释放制剂给予化合物。
或者，通式(I)化合物可以吸入给药或者采用栓剂或子宫托形式， 或者它们可采用洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉形式局部给药。经 皮给药的备选方式是用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或 液状石蜡含水乳液组成的霜剂内。还可以将它们以1-10％重量的浓度 与可能需要的稳定剂和防腐剂一起掺入由白蜡或凡士林基质组成的 软膏剂内。
在一些情况下，优选口服给予含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式 组合物，或者单独或与赋形剂混合的胶囊剂或胚珠形式组合物，或者 含调味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液形式组合物。
组合物(以及单独的化合物)也可以胃肠外如海绵体内、静脉内、 肌内或皮下注射。在这种情况下，组合物将包含合适的载体或稀释剂。
胃肠外给药时，最好使用可包含其它物质如足够的盐或单糖的无 菌水溶液形式的组合物，使溶液与血液等渗。
口腔或舌下给药时，可给予片剂或锭剂形式的组合物，所述形式 可通过常规方法配制。
例如，通过使一种或多种化合物与药用载体按照常规制药调配技 术均匀混合，可制备包含本文描述为活性成分的一种或多种本发明化 合物的药用和兽医组合物。根据所需给药途径(如口服、胃肠外)，载 体可采用多种形式。因此对于液体口服制剂如混悬液、酏剂和溶液， 合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、 稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如散剂、胶囊剂和片剂，合 适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合 剂、崩解剂等。还可用物质如糖类将固体口服制剂包衣或者肠溶包衣， 以便调节吸收的主要部位。胃肠外给药时，载体将通常由无菌水组成， 可加入其它成分以增加溶解度或防腐。还可用水性载体和合适的添加 剂制备注射用混悬液或溶液。
优选本发明化合物可以每天单剂量给药，或者总的日剂量可以分 成每天2、3或4次给予。而且，本发明化合物可以通过局部使用合 适的鼻内溶媒或者通过本领域技术人员熟知的经皮贴剂以鼻内形式 给药。为了以经皮递送系统给药，剂量方案自始至终当然是连续而不 是间断地给药。
本领域技术人员还清楚本发明活性化合物或其药用组合物的治 疗有效剂量将根据所需疗效改变。因此，可以很容易确定将给予的最 佳剂量，将根据所用具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病进展改 变。此外，与具体受治疗受试者有关的因素包括受试者年龄、体重、 饮食和给药时间，都导致需要将剂量调节至合适的治疗水平。因此以 上剂量是一般情况下的实例。当然可以有其中需要更高或更低剂量范 围的个别情况，这在本发明的范围内。
当有需要的受试者需要用本发明化合物作为镇痛药时，都可给予 任何上述组合物和剂量方案中的本发明化合物，或者通过本领域建立 的那些组合物和剂量方案给予本发明化合物。
本发明还提供包含一个或多个容器的药用或兽医包装或药剂盒， 所述容器装有本发明药用和兽医组合物的一种或多种成分。此类容器 任选附送的可以是由管理药用或生物学产品的制造、使用或销售的政 府机构颁布形式的公告，该公告反映得到该机构批准制造、使用或销 售，用于人类给药。
本发明包括本化合物在制备用于治疗硬骨鱼紧张肽II介导性疾 病的药物中的用途。
本发明还涉及治疗硬骨鱼紧张肽-II介导性疾病的方法。本发明的 实施方案是治疗疾病的方法，所述疾病包括但不限于血管性高血压、 心衰、动脉粥样硬化、肾衰、抗肿瘤剂导致的中毒性肾损害和腹泻、 心肌梗死后、肺动脉高压/纤维化、糖尿病和CNS适应症(包括疼痛、 阿尔茨海默病、惊厥、抑郁症、偏头痛、精神病、焦虑症、神经肌肉 缺陷和中风)。
用硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂减少抗肿瘤剂诱发的腹泻和中毒 性肾损害的本方法适用于正给予抗肿瘤剂(如顺铂、顺二氨基二氯铂) 治疗癌症或肿瘤的任何情况。然而，UII拮抗剂最常用于当受治疗的 肿瘤或癌症是实体恶性肿瘤时，特别是膀胱、宫颈、肺、卵巢和睾丸 的恶性肿瘤如睾丸肿瘤；膀胱癌，输尿管肾盂肿瘤；前列腺癌；卵巢 癌；头颈癌；非小细胞肺癌，食管癌；宫颈癌；神经母细胞瘤；胃癌； 小细胞肺癌；骨癌；非何杰金淋巴瘤；脑、子宫内膜、上胃肠道、头 颈部和甲状腺的肿瘤；神经母细胞瘤；骨和软组织肉瘤。
最近数据(American Heart Association Scientific Sessions 2005， ″SB-611812 in the treatment of heart failure″，Nicolas Bousette，Montreal General Hospital，Canada)已经证实硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂可用于 改善心功能和与慢性心衰(CHF)有关的心肌重塑。
在对普通(70kg)人每天给药1-4次的方案中，本化合物或其药用 组合物使用的治疗有效量包含约0.1mg-约3000mg、约0.1mg-约1000 mg、约10mg-约500mg或者约1mg-约100mg剂量范围的活性成分； 但是，本领域技术人员清楚本发明活性化合物的治疗有效量将根据受 治疗疾病而改变。
本领域技术人员很容易确定为治疗或预防硬骨鱼紧张肽II介导 性疾病而给予的式(I)化合物的最佳剂量，将根据所用具体化合物、给 药方式、制剂强度和疾病进展改变。此外，与具体受治疗患者有关的 因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要调节剂量。
口服给药时，优选将药用组合物提供为含0.01、10.0、50.0、100、 150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式，根据症状调节给予 受治疗受试者的剂量。
本发明的实施例41涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                  名称
1      2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
       哚-1，3-二酮，
2      2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
       -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
3      2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
       嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
4    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
     嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
5    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
6    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
     -1，3-二酮，
7    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄
     基)-异吲哚-1，3-二酮，
8    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
     -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
9    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-2-(3，4-二甲氧基
     -苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
10   4-氯-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
     基]-异吲哚-1，3-二酮，
11   4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-异吲哚-1，3-
     二酮，
12   2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-
     二酮，
13   2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
     -1，3-二酮，
14   2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1S)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
     哚-1，3-二酮，
15   2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-
     异吲哚-1，3-二酮，
16   4-[4-(2，6-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
     -1，3-二酮，
17   2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-
     二酮，
18    2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
      基]-异吲哚-1，3-二酮，
19    4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲
      哚-1，3-二酮，
20    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-茚满-1-基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
21    2-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
      基]-异吲哚-1，3-二酮，
22    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
23    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异吲
      哚-1，3-二酮，
24    4-[4-(2，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
25    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[2-(3，4-二甲氧基-
      苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮，
26    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄
      基)-异吲哚-1，3-二酮，
27    4-[4-(环丙基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异
      吲哚-1，3-二酮，
28    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异
      吲哚-1，3-二酮，
29    4-[4-(2，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
30    (S)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙酸，
31    4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
32    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[8-(1-苯基-乙基)-3，8-二氮杂-双环
      [3.2.1]辛-3-基]-异吲哚-1，3-二酮，
33    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
34    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
35    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-基]-异吲
      哚-1，3-二酮，
36    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
37    4-(1R，2R)-(2-苄基氨基-环己基氨基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异
      吲哚-1，3-二酮，
38    2-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-
      基]-哌嗪-1-基甲基}-苄腈，
39    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环I3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基甲基-异
      吲哚-1，3-二酮，
40    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
41    2-(3-甲氧基-4-丙氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
      基]-异吲哚-1，3-二酮，
42    (3R，5S)-4-(4-苄基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄
      基)-异吲哚-1，3-二酮，
43    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
44    4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
45    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苄
      基)-异吲哚-1，3-二酮，
46    4-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
47    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮，
48    4-(2-苄基氨基-乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
49    2-[(3，4-二甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
      嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
50    4-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄
      基)-异吲哚-1，3-二酮，
51    (3R，5S)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[3，5-二甲基-4-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
52    4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
53    4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
54    4-(2-苄基氨基-乙氧基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
55    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
56    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-异
      吲哚-1，3-二酮，
57    4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
58    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
59    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-2-基甲基-异
      吲哚-1，3-二酮，
60    4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
61    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苯
      基)-异吲哚-1，3-二酮，
62    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-7-[4-(1R)-(1-苯
      基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
63    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯
      基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
64    2-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
65    (4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，
66    2-[4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
67    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲磺酰胺，
68    噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
69    (5-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯，
70    2-[5-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-戊基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
71    5-氯-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
72    (2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，
73    (3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，
74    噻吩-2-磺酸(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-酰胺，
75    噻吩-2-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-酰胺，
76    4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
77    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
78    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-呋喃-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
79    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
80    4-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
81    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
82    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二
      酮，
83    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
84    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
85    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
86    (E)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
87    4-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
88    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲氧基
      -噻吩-3-羧酸甲酯，
89    5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
      二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
90    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-呋喃-2-
      羧酸甲酯，
91    1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
      氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
92    4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
93    6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
      氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
94    3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2-
      羧酸甲酯，
95    5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
      代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
      丁基)-酰胺，
96    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-苯磺酰胺，
97    N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
      乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲基
      -噻唑-2-基]-乙酰胺，
98    1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
99    2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
100   5-溴-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
101   5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
      二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
102   N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
      胺，
103   N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
      胺，
104   噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
105   噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
106   吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
107    吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
108    5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
109    喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
110    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺
       酰胺，
111    2-苯基-乙磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
112    3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
113    2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
114    1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
115    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰
       胺，
116    苯并[b]噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
117    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
118    (R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
119    (S)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚(-2-基}-
       丁基)-酰胺，
120    1-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-噻吩-2-基-脲，
121    1-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-3-噻吩-2-基-脲，
122    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
123    2-[1，2-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
       哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
124    (R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
125    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
126    (R)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
127    (R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
128    (R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
129    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
130    (R)-N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯
       基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-
       甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
131    (R)-2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
132    (R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
133    (R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
134    (R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
135    (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
136    (R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
137    (R)-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
138    (R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
139    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
140    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
141    (R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基
       -乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
142    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
143    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基-
       乙酰胺，
144    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
145    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
146    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍，
147    (R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
148    (R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
149    (R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
150    (R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
151    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺，
152    (R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
153    (R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
154    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺，
155    (R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
156    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
157    (R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
158    (R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
159    (R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
160    (R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
161    (R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
162    (R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
163    (R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
164    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
165    (R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-
       丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
166    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒，
167    (R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪
       -1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺，
168    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
169    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基-
       哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
171    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡
       啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
172    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻
       吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
173    (R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
174    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺，
175    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰
       胺，
176    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺，
177    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰
       胺，
178    (R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
179    (R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
180    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
181    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺，
182    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰
       胺，
183    (R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
184    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
185    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙
       酰胺，
186    (R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
187    (R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
188    (R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
189    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰
       胺，
190    (R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
191    (S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
192    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
194    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
195    (R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
196    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
197    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
198    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199    (R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-3-氧代-丁酰胺，
200    (R)-N-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-异丁酰胺，
201    (R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
202    (R)-环丁烷羧酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
203    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰
       胺，
204    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-
       丁基}-酰胺，
205    (R)-N-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1，3-
       二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-异丁酰胺，
206    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
207    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
208    (R)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
209    (R)-二甲基-氨基磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
210    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-异丁氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
211    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙
       基)-酰胺，
212    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2，2-三氟-乙酰
       胺，
213    (R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-乙酰胺，
214    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(噻吩-2-基甲氧基)-丁基]-4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
215    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
216    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯，
217    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丙基)-酰胺，
218    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁氧基}-乙酸，
219    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
220    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基磺酸，
221    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺，
222    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰
       胺，
223    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
224    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(3-二甲基氨基-丙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
225    2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
       基]-异吲哚-1，3-二酮，
226    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
       哚-1，3-二酮，
227    (R)-2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
228    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸，
229    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
230    2-[(3-苄基氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌
       嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
231    (3-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-
       二氢-异吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-氨基磺酸，
232    2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基
       -哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
233    4-{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，
234    2-{1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙
       基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
235    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
236    (R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙
       基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，和
237    (R)-2-[4-苯并咪唑-1-基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-
       哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮。
本发明的实施例41a涉及其中本文所述化合物5、12、16、17、 22、23、24、29、31、33、34、36、38、40、44、46、47、52、55、 56、57、60、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87由上 文所述实施例41排除的实施方案。
本发明的实施例41b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例41排除的实施方案。
本发明的实施例42涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                      名称
1    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
     哚-1，3-二酮，
2    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
     -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
3    2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
     嗪τ1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
4    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
     嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
5    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
6    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
     -1，3-二酮，
7    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄
     基)-异吲哚-1，3-二酮，
8    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
     -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
9     4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-2-(3，4-二甲氧基
      -苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
10    4-氯-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
      基]-异吲哚-1，3-二酮，
11    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-异吲哚-1，3-
      二酮，
12    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-
      二酮，
13    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
14    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1S)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
      哚-1，3-二酮，
15    2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
16    4-[4-(2，6-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
62    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-7-[4-(1R)-(1-苯
      基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
63    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯
      基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
64    2-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
65    (4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，
66    2-[4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
67    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲磺酰胺，
68    噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
70    2-[5-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-戊基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
76    4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
77    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
78    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-呋喃-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
83    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
86    (E)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
87    4-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
88    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲氧基
      -噻吩-3-羧酸甲酯，
89    5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
      二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
90    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基氨磺酰基)-呋喃-2-
      羧酸甲酯，
91    1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
      氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
92    4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
93    6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
      二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
94    3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2-
      羧酸甲酯，
95    5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
      代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
      丁基)-酰胺，
96    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-苯磺酰胺，
97    N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
      乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲基
      -噻唑-2-基]-乙酰胺，
98    1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
99    2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
100   5-溴-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
101    5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
102    N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
103    N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
104    噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
105    噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
106    吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
107    吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
108    5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
109    喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
110    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺
       酰胺，
111    2-苯基-乙磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
112    3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
114    1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
115    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰
       胺，
117    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
118    (R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
119    (S)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
120    1-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-噻吩-2-基-脲，
121    1-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)r哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-3-噻吩-2-基-脲，
122    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
123    2-[1，2-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
       哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
124    (R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
125    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
126    (R)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
127    (R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
128    (R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
129    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
130    (R)-N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯
       基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-
       甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
131    (R)-2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
132    (R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
133    (R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
134    (R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
135    (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
136    (R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
138    (R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
139    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
140    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
141    (R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基
       -乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
142    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
143    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基-
       乙酰胺，
144    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
145    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
146    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍，
147    (R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
148    (R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
149    (R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
150    (R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
151    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺，
152    (R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
153    (R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
154    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺，
155    (R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
156    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
157    (R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
158    (R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
159    (R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
160    (R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
161    (R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
162    (R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
163    (R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
164    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
165    (R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-
       丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
166    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒，
167    (R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪
       -1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺，
168    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
169    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基-
       哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
171    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡
       啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
172    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻
       吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
173    (R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
174    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺，
175    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰
       胺，
176    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺，
177    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰
       胺，
178    (R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
179    (R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
180    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
181    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺，
182    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰
       胺，
183    (R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
184    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
185    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙
       酰胺，
186    (R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
187    (R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
188    (R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
189    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰
       胺，
190    (R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
191    (S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
192    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
194    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
196    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
197    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
198    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199    (R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-3-氧代-丁酰胺，
201    (R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
202    (R)-环丁烷羧酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
203    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰
       胺，
204    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-
       丁基}-酰胺，
206    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
207    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
208    (R)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
209    (R)-二甲基-氨基磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
211    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙
       基)-酰胺，
212    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2，2-三氟-乙酰
       胺，
213    (R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-乙酰胺，
215    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
216    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯，
217    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丙基)-酰胺，
218    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁氧基}-乙酸，
219    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
220    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨磺酸，
221    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺，
222    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰
       胺，
223    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
224    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(3-二甲基氨基-丙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
227    (R)-2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
228    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸，
229    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
230    2-[(3-苄基氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌
       嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
231    (3-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-
       二氢-异吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-氨基磺酸，
232    2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基
       -哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
233    4-{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，
234    2-{1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙
       基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
235    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
236    (R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙
       基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，和
237    (R)-2-[4-苯并咪唑-1-基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-
       哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮。
本发明的实施例42a涉及其中本文所述化合物5、12、16、77、 78、83、86和87由上文所述实施例42排除的实施方案。
本发明的实施例42b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例42排除的实施方案。
本发明的实施例43涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                        名称
1    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
     哚-1，3-二酮，
2    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
     -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
3    2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
     嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
4    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌
     嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
5    4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
6    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
     -1，3-二酮，
7    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄
     基)-异吲哚-1，3-二酮，
8    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
     -1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
9    4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-2-(3，4-二甲氧基
     -苄基)-异吲哚-1，3-二酮，
10   4-氯-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-
     基]-异吲哚-1，3-二酮，
11   4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-异吲哚-1，3-
     二酮，
12    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-
      二酮，
13    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚
      -1，3-二酮，
14    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1S)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲
      哚-1，3-二酮，
63    2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯
      基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
64    2-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
65    (4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-{1-苯基-乙基)-
      哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，
66    2-[4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
67    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲磺酰胺，
68    噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
70    2-[5-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-戊基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
78    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-呋喃-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
83    2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
86    (E)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-
      异吲哚-1，3-二酮，
87    4-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚
      -1，3-二酮，
88    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲氧基
      -噻吩-3-羧酸甲酯，
90    5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-呋喃-2-
      羧酸甲酯，
91    1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
      氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
93    6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
      二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
94    3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2-
      羧酸甲酯，
95    5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
      代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
      丁基)-酰胺，
96    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-苯磺酰胺，
97    N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
      乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲基
      -噻唑-2-基]-乙酰胺，
98    1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
      -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
      基)-酰胺，
99     2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
101    5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
102    N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
103    N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
104    噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
105    噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
106    吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
107    吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
108    5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
109    喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
110    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺
       酰胺，
111    2-苯基-乙磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
112    3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
114    1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
115    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰
       胺，
117    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
118    (R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
119    (S)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
120    1-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-噻吩-2-基-脲，
121    1-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-3-噻吩-2-基-脲，
122    N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
123    2-[1，2-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-
       哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
124    (R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
125    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
126    (R)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
127    (R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
128    (R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
129    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
130    (R)-N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯
       基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-
       甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
131    (R)-2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
132    (R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
133    (R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
134    (R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
135    (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
136    (R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
138    (R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
139    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
140    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
141    (R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基
       -乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
142    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
143    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基-
       乙酰胺，
144    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
145    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁
       基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
146    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍，
147    (R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
148    (R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
149    (R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
150    (R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
151    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺，
152    (R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
153    (R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
154    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺，
155    (R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
156    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
157    (R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
158    (R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
159    (R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
160    (R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
161    (R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
162    (R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丁基)-酰胺，
163    (R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
164    (R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
165    (R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-
       丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
166    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒，
167    (R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪
       -1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺，
168    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
169    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基-
       哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
171    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡
       啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
172    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻
       吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
173    (R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
174    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺，
175    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰
       胺，
176    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺，
177    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰
       胺，
178    (R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
179    (R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
180    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
181    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺，
182    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰
       胺，
183    (R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
184    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢
       -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
185    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙
       酰胺，
186    (R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
187    (R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
188    (R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
189    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰
       胺，
190    (R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
191    (S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
       氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
192    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
194    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
196    (R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二
       氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
197    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
198    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199    (R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-3-氧代-丁酰胺，
201    (R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
202    (R)-环丁烷羧酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
203    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰
       胺，
204    (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯
       基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-
       丁基}-酰胺，
206    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
207    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-异吲哚-1，3-二酮，
208    (R)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-
       基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
209    (R)-二甲基-氨基磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
211    (R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙
       基)-酰胺，
212    (R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2，2，2-三氟-乙酰
       胺，
213    (R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-乙酰胺，
215    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
216    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯，
217    (R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧
       代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
       丙基)-酰胺，
218    (R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁氧基}-乙酸，
219    (R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
220    (R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基磺酸，
221    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺，
222    (R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰
       胺，
223    (R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丙基)-酰胺，
224    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(3-二甲基氨基-丙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基j-丁基}-酰胺，
227    (R)-2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-
       乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
228    (R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸，
229    (R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙
       氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
230    2-[(3-苄基氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌
       嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
231    (3-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-.
       二氢-异吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-氨基磺酸，
232    2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基
       -哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
233    4-{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代
       -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，
234    2-{1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙
       基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
235    (R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪
       -1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
236    (R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙
       基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，和
237    (R)-2-[4-苯并咪唑-1-基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-
       哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮。
本发明的实施例43a涉及其中本文所述化合物5、12、78、83、 86和87由上文所述实施例43排除的实施方案。
本发明的实施例43b涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例43排除的实施方案。
本发明的实施例44涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                           名称
1     2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)哌嗪-1-基]-异吲
      哚-1，3-二酮，
2     2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪
      -1-基J-异吲哚-1，3-二酮，
68    噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
      苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
91    1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二
      氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
      基}-丁基)-酰胺，
94    3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2-
      羧酸甲酯，
95    5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧
      代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-
      丁基)-酰胺，
96    N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
      基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-苯磺酰胺，
97     N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-
       乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲基
       -噻唑-2-基]-乙酰胺，
98     1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
101    5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-
       二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-
       基}-丁基)-酰胺，
102    N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
103    N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙
       基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰
       胺，
104    噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
105    噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
106    吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
107    吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
108    5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代
       -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁
       基)-酰胺，
109    喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-
       苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
110N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺 酰胺，
112 3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
114 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
115N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰 胺，
117N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
118(R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
119(S)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
122N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
124(R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
125(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
126(R)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
127(R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
128(R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
129(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
130(R)-N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4- 甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
132(R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
133(R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
134(R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
135(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
136(R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
138(R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
139(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
140(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
141(R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基 -乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
142(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁 基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
143(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基- 乙酰胺，
144(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
145(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁 基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
146(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍，
147(R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
148(R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
149(R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
150(R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
151(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺，
152(R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
153(R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
154(R)-N-(4-(3J4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺，
155(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
156(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
157(R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
158(R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
159(R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
160(R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
161(R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
162(R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
163(R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
164(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
165(R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
166(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒，
167(R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪 -1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺，
168(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
169(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基- 哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
171(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡 啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
172(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻 吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基3-丁基}-酰胺，
173(R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
174(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺，
175(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰 胺，
176(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺，
177(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰 胺，
178(R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
179(R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
180(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
181(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺，
182(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰 胺，
183(R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
184(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
185(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙 酰胺，
186(R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
187(R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
188(R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
189(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰 胺，
190(R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
191(S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
192(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
194(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
196(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
197(R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代 -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
198(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199(R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-3-氧代-丁酰胺，
201(R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-异吲哚-1，3-二酮，
203(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰 胺，
204(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]- 丁基}-酰胺，
206(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-异吲哚-1，3-二酮，
209(R)-二甲基-氨基磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯，
211(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙 基)-酰胺，
212(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2，2-三氟-乙酰 胺，
213(R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-乙酰胺，
215(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
216(R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯，
217(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丙基)-酰胺，
219(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺，
220(R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基磺酸，
221(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺，
222(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰 胺，
223(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺，
228(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸，
233 4-{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代 -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸，
234 2-{1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙 基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
235(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-异吲哚-1，3-二酮，
236(R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮，和
237(R)-2-[4-苯并咪唑-1-基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮。
本发明的实施例44a涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例44排除的实施方案。
本发明的实施例45涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                    名称
1 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲 哚-1，3-二酮，
91 1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
94 3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2- 羧酸甲酯，
98 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
101 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
102N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰 胺，
103N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰 胺，
106吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
107吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
108 5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
109喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
110N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺 酰胺，
112 3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
114 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
115N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰 胺，
117N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺，
118(R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
122N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
124(R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
125(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
127(R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
128(R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
129(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
132(R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
133(R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
134(R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
136(R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
138(R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
139(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
140(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
141(R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基 -乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺，
143(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基- 乙酰胺，
144(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
145(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁 基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
146(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍，
147(R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
148(R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
149(R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
150(R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
151(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺，
152(R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
153(R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
154(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺，
155(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
156(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
157(R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
158(R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
159(R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
160(R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
161(R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
162(R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
163(R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
164(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
165(R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮，
166(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒，
167(R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪 -1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺，
168(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
169(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基- 哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
171(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡 啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
172(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻 吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
173(R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
174(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺，
175(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰 胺，
176(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺，
177(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰 胺，
178(R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
179(R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
180(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
181(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺，
182(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基H-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰 胺，
183(R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
184(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺，
185(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙 酰胺，
186(R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
187(R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
188(R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
189(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰 胺，
190(R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
191(S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
192(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
194(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
196(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
198(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199(R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基I-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-3-氧代-丁酰胺，
201(R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-异吲哚-1，3-二酮，
204(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]- 丁基}-酰胺，
211(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙 基)-酰胺，
212(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2，2-三氟-乙酰 胺，
213(R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-乙酰胺，
215(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
217(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丙基)-酰胺，
219(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺，
220(R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基磺酸，
221(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺，
222(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰 胺，
223(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺，
228(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸，和
236(R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮。
本发明的实施例45a涉及其中R2是H的化合物由上文所述实施 例45排除的实施方案。
本发明的实施例46涉及选自以下的式(I)化合物或其本文所述形 式：
化合物                                名称
127(R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
128(R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
129(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸，
132(R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺，
136(R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺，
155(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
168(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
170(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基- 哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
175(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰 胺，
177(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰 胺，
180(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺，
182(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰 胺，
185(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙 酰胺，
189(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰 胺，
190(R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺，
192(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
193(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺，
198(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺，
199(R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-3-氧代-丁酰胺，和
204(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]- 丁基}-酰胺。
通用合成方法
可用下文描述的通用合成方法合成本发明的代表性化合物，在下 列流程中举例说明。因为流程是举例说明，所以不应将本发明视为受 限于表达的化学反应和条件。本领域技术人员熟知用于流程的各种原 料的制备。
在本说明书特别是流程和实施例中使用如下缩写：
缩写            含义
Bn或Bzl         苄基
Boc             叔丁氧羰基
Bop-Cl          双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
BOP-剂          苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸
                盐
BSA             牛血清白蛋白
CBZ             苄氧羰基
DBC             2，6-二氯苯甲酰氯
DCM             二氯甲烷
DEAD            偶氮二羧酸二乙酯
DIC             2-二甲氨基异丙基氯盐酸盐
DMAP            4-二甲氨基吡啶
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
DIPEA           二异丙基乙胺
dppf            1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDC             乙基-二甲基氨基丙基-碳二亚胺
EDTA            乙二胺四乙酸
Et3N               三乙胺
EDAC               N-乙基-N′-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O               乙醚
EtOAc              乙酸乙酯
EtOH               乙醇
h                  小时
HBTU               O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸
                   酯
HOBt               羟基苯并三唑水合物
HATU               O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟
                   磷酸酯
HPLC               高效液相层析
HEPES              4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸
KOAc               乙酸钾
LAH                氢化铝锂
Me                 甲基
MeOH               甲醇
min                分钟
Me                 甲基
MeCN               乙腈
MPK                毫克/千克
NH4OAc             乙酸铵
NMM                N-甲基-吗啉
NT                 未测
PBS                磷酸盐缓冲液
Pd(OH)2/C          氢氧化钯/碳
Ph                 苯基
(o-tolyl)3P        三-邻甲苯基膦
Pd/C                         钯/活性碳
Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2         二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(ii)二氯甲烷加
                                             合物
Pd2(dba)3·CHCl3             三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物
Pd(OAc)2                     乙酸钯(ii)
Ph3P                         三苯基膦
PS-HOBt                      羟基苯并三唑，聚合物结合0.9mmol/g(聚苯乙
                             烯树脂)
PPT                          沉淀物
psi                          磅/平方英寸
rt                           室温
SDS                          十二烷基硫酸钠
TBDMS-Cl                     叔丁基二甲基甲硅烷基氯
[(t-Bu)3P]2Pd                双(三叔丁基膦)钯(O)
TEA                          三乙胺
THF                          四氢呋喃
Thi                          噻吩基
TMS                          四甲基甲硅烷
TFA                          三氟乙酸
Tol                          甲苯
(R)-tol-BINAP                (R)-(+)-2，2′-双(二对甲苯基膦)-1，1′-联萘
通用合成方法
可用下文描述的通用合成方法合成本发明的代表性化合物，在以 下流程中更具体地举例说明。因为流程是举例说明，所以不应将本发 明视为受限于表达的化学反应和条件。本领域技术人员熟知用于流程 的各种原料的制备。
流程A描述其中A是式a-1环的本发明化合物的合成。
流程A

可在合适的碱如叔胺的存在下，使市售获得或很容易制备的式 A1邻苯二甲酸酐与式A2的胺反应，得到式A3化合物，可用常规化 学试剂和方法将其中的OH取代基转化为三氟甲磺酸基或其它合适的 离去基团(LG)，得到式A4化合物。合适的离去基团实例包括氟、溴、 碘、三氟甲磺酸基、甲磺酸基等。

可用单保护的哌嗪(其中P是合适的氨基保护基团)置换式A4的 离去基团，得到式A5化合物。用常规方法脱除保护基团P得到式A6 化合物。

式(I)-1
用式A7化合物使式A6化合物烷化，得到式(I)-1化合物。本文 将基团LG定义为进行亲核置换的离去基团。合适的离去基团实例如 上文描述。
流程B描述其中取代基A是式a-2或a-5的任选不饱和环的本发 明化合物的合成。
流程B

可用本领域技术人员已知的方法将式B1化合物转化为其相应的 三氟甲磺酸乙烯酯，然后可将其转化为式B3的硼酸乙烯酯。

可用钯催化使化合物A4与式B3硼酸酯偶合，得到式B4化合物。

如本文所述脱除保护基团P然后用式A7化合物烷化，得到式(I)-2 化合物，其中取代基A是式a-2的不饱和环。
可用本领域技术人员已知的方法制备本发明的其它代表性化合 物，其中取代基A是式a-2的环或式a-5的任选不饱和环。
流程C描述本发明某些化合物的合成。
流程C

式C1的醇可市售获得或者可以用常规方法和已知试剂和原料制 备。可通过将羟基转化为合适的离去基团LG(如前定义)活化式C1化 合物的羟基，得到式C2化合物。

式(I)-3
离去基团被式C3化合物上取代基A氨基部分亲核置换，得到式 (I)-3化合物。
流程D描述本发明化合物的合成，其中取代基A不存在，Rg代 表OH或LG(前文限定的离去基团)。
流程D

式(I)-4
式D1化合物(其中Rg是OH)可与式D2化合物(当Z是O时)偶 合，得到式(I)-4化合物。
可在非质子溶剂中，在合适的偶合剂和活化剂如三苯基膦的存在 下，用偶合反应如Mitsunobu反应完成这种转化。
或者，用碱(如氢化钠等)处理式D2化合物形成亲核烷氧基，用 于置换式D1化合物上的离去基团(其中Rg是合适的离去基团如氟、 溴、碘、三氟甲磺酸基、甲磺酸基等)。
可采用流程A制备式A5化合物的操作，使式D2化合物(当Z是 NH时)与式D1化合物(其中Rg是离去基团)偶合，得到式(I)-4化合物。
流程E描述其中取代基A是式a-4环的本发明化合物的合成。
流程E

R＝C1-4烷基或苄基
可在氢化物源的存在下将式E1的二酯还原为二醇E2，然后可用 亚硫酰氯、草酰氯等将其转化为相应的式E3双氯化物。

式E3化合物与烯丙胺反应得到式E4化合物。接着用常规N-烯 丙基氨基脱保护化学作用脱除烯丙基得到式E5的胺。

式(I)-5
式A4化合物与式E5化合物反应得到式(I)-5化合物。
流程F描述本发明某些化合物的制备。
流程F

式(I)-6
用单保护取代基A的氨基使式F1的酮还原氨化，得到式F2化 合物(其中R11是氢)。脱除保护基团，接着与本文所述化合物A4反应， 得到式(I)-6化合物。

式(I)-6
或者，用本文所述式A6化合物使式F1的酮还原氨化，得到式(I)-6 化合物(其中R11是氢)。
流程G描述本发明某些中间体的合成，其中B是被2-3个不分支 的C1-3烷氧基独立取代的苯基取代基。
流程G

可用本领域技术人员已知的常规化学作用将式G1的氨基苯酚进 行氨基保护，然后O-烷化，得到式G3化合物。

脱除氨基保护基团P得到式G4化合物。然后可用式G4化合物 代替流程A的式A2化合物以制备本发明的某些化合物。
流程H描述式A2的某些氨基中间体化合物的制备，其中L2是 -CH(R2)-(CR6R7)r-。
流程H

可用本领域技术人员已知的化学方法将式H1化合物转化为其相 应的Weinreb酰胺。可用有机金属试剂如Grignard试剂处理式H2的 Weinreb酰胺，得到式H3的酮。将式H3化合物的酮官能团还原氨化， 得到某些A2中间体。
本领域技术人员将清楚可采用文献提到的方法立体选择性制备 式H4化合物，所述文献如Kadyrov，R.和Riermeier，T.Angew.Chem. Int.Ed.2003，42，5472-5474。
流程I描述本发明某些化合物的制备，其中取代基E是-C2-5烷基 -RE或-CH＝CH-C0-3烷基-RE。
流程I

式(I)-7                    式(I)-8
通过钯催化的碳-碳偶合反应可产生RE-取代的链烯基。具体来 讲，式I1化合物(其中E是氯)可与式I2化合物偶合得到本发明的式 (I)-7化合物。式(I)-7化合物的氢化完成链烯基官能团向其相应烷基衍 生物的转化，如式(I)-8化合物的描述。
流程J描述本发明化合物的合成，其中双基团取代基A是式a-2 的环。
流程J

可在氢气气氛中在铑催化剂的存在下还原化合物B4，得到式J1 化合物。脱除保护基团P，接着进行流程B描述的反应，得到式(I)化 合物的其它代表性化合物。
流程K描述本发明某些化合物的合成。
流程K

可在合适的碱和金属催化剂的存在下，使式K1化合物与式K2 化合物反应，得到式K3化合物。
流程L描述本发明某些化合物的合成。
流程L

可将式L1化合物的醇转化为式L2的离去基团。

式(I)-9
用式R200杂环或杂芳基的杂原子部分进行离去基团的亲核置换， 得到式(I)-9化合物。
流程M描述本发明某些化合物的合成。
流程M

可消除式M1化合物的醇，得到式M2的烯烃。

式(I)-10                式(I)-11
可用常规过渡金属催化的C-C偶合法使式M2化合物与R200-LG 偶合，得到式(I)-10化合物。
可在氢气气氛下，使式(I)-10化合物与10％钯/碳反应，得到式 (I)-11化合物。
具体实施例
实施例1
4-[4-(2，6-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮化合物16

A.将邻苯二甲酸酐化合物1a(3.07g，0.019mol)和无水甲苯(94 mL)装入200mL圆底烧瓶内。将藜芦基胺(2.8mL，0.019mol)和TEA (3.6mL，0.026mol)加入混合物中。用Dean-Stark分水器连接烧瓶，使 混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，用DCM(200mL)稀释， 用1.0N HCl(100mL)洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩得到5.6g(96％)化合物1b，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.86(m，1H)，7.57(ovdd，J＝ 7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-7.01(m，2 H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.88(s，3H)，和3.85(s，3H)；MS (ES+)314(M+1).
B.将化合物1b(5.90g，0.019mol)、DCM(80mL)和Et3N(3.6mL， 0.026mol)装入500mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。通过加液 漏斗滴加三氟甲磺酰氯(2.2mL，0.021mol)在DCM(20mL)中的溶液。 然后将混合物在冰/水浴中搅拌1小时。将混合物用DCM(200mL)稀 释，用1.0N HCl(100mL)溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩得到8.20g(97％)化合物1c，为黄色固体。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.78-7.87(m，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-7.02(m，2H)，6.79(d， J＝8.1Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.87(s，3H)，和3.84(s，3H)；MS(ES+)446 (M+1).
C.将化合物1c(0.50g，1.12mmol)、1-Boc-哌嗪(0.22g，1.18 mmol)、甲苯(1.3mL)和Et3N(0.2mL，1.43mmol)装入10mL密封管内。 在氩气下密封该管，加热至110℃18小时。将混合物冷却至室温，用 快速硅胶层析(230-400目硅胶60，80∶20己烷∶EtOAc)纯化，得到0.33g (61％)化合物1d，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，MeOH)δ7.61- 7.67(ovdd，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.99(s，1H)，6.86-6.93(m，2H)，4.71(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.61- 3.65(m，4H)，3.27-3.31(m，4H)，和1.48(s，9H)；MS(ES+)482(M+1).
D.将化合物1d(0.33g，0.69mmol)和DCM(3.0mL)装入50mL 圆底烧瓶内。加入TFA(0.7mL)，在室温下将混合物搅拌1小时。真 空浓缩混合物。使粗油状物(化合物1e)溶于THF(3.4mL)中。加入2，6- 二氟苄基溴(0.20g，0.97mmol)和DIPEA(0.26mL，1.49mmol)。将混合 物加热回流24小时并蒸发。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相 Kromasil柱(10u，C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100 H2O∶MeCN)纯化，得到369.0mg(87％)标题化合物16，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(ovdd，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07 (ovdd，J＝8.2Hz，1H)，6.93-6.96(m，3H)，6.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.72(s，2H)， 4.42(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，和3.27-3.47(m，4 H)；MS(ES+)508(M+1)；
C28H27F2N3O4·1.4CF3CO2H·0.3H2O分析计算值：C，55.00；H，4.35； N，6.25；F，17.51；H2O，0.80.实测值：C，54.83；H，3.96；N，6.09；F，17.30； H2O，0.60.
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例1的操作制备下列化合物：
化合物                    名称
23 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异吲 哚-1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz， 1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d， J＝8Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.99(br s，1H)，4.64(s，2H)，3.73(br s， 6H)，3.50(s，2H)，3.3(m，4H)，2.6(m，4H)，2.23(s，3H).
实测母峰444；MS计算值443.6
77 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]- 异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz， 1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d， J＝8Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.99(br s，1H)，4.64(s，2H)，3.73(br s， 6H)，3.50(s，2H)，3.3(m，4H)，2.6(m，4H)，2.23(s，3H).
78 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-呋喃-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(t，J＝7Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz， 2H)，7.32(d，J＝7Hz，1H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.88(d， J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.63(s，2H)，3.73(br s，6H)，3.40(s，2H)，3.3(m，4H)，2.6(m，4H).
79 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.48(m，1H)，7.74(d，J＝7 Hz，1H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.32(d，J＝7Hz，1H)，7.28 (d，J＝8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz， 1H)，4.63(s，2H)，3.73(br s，6H)，3.6(s，2H)，3.3(m，4H)，2.6(m，4H).
80 4-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3- 二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz， 1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.77(d， J＝8Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.3(m，4H)，2.6 (m，4H)，2.25(m，2H)，2.11(m，1H)，1.8-1.1(m，8H).
81 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.32 (d，J＝7Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.0(m，2H)，6.92(s，1H)，6.87 (d，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.77(s，2H)，3.72 (s，3H)，3.71(s，3H)，3.3(m，4H)，2.6(m，4H).
82 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz， 1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，6.78(d， J＝8Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.72(br s，6H)，3.3(m，4H)，2.5(m，4H)，2.10 (m，2H)，1.81(m，1H)，0.91(d，J＝7Hz，6H).
83 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.4(m，2H)，7.35(d，J＝7Hz，1H)，7.3- 6.9(m，5H)，6.78(m，J＝8Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s， 3H)，3.62(s，2H)，3.4(m，4H)，2.7(m，4H).
84 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-异吲哚 -1，3-二酮
MS(ES+)473.3(M+1)
85 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮
MS(ES+)488.4(M+1)
86(E)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]- 异吲哚-1，3-二酮
MS(ES+)450.4(M+1)
87 4-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚 -1，3-二酮
MS(ES+)516.4(M+1)
225 2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1- 基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.52(m， 6H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.77(s，1H)，4.85(s，2H)， 4.30-4.37(m，1H)，3.74-4.00(m，10H)，3.41-3.57(m，2H)，3.02-3.19 (m，2H)，和1.84(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ES+)564.2(M)，566.2 (M+2).
实施例2
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮化 合物12
通过实施例1描述合成化合物1的方法制备化合物12，用4-氟 苄基溴(0.03mL)代替2，6-二氟苄基溴，用K2CO3(0.084g)代替实施例 1步骤D的DIEA。分离得到化合物12，为黄色固体。MS(ES+)490 (M+1)；HRMS(FAB+)m/z 490.2127(C28H28N3O4F+H+计算值 490.2142)。
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例2的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
5 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.60 (ovdd，J＝7.4Hz，1H)，7.39-7.50(m，6H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.90-6.97(m，2H)，6.37(d，J＝8.7Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.27(s，2H)， 3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.66-3.77(m，4H)，3.41-3.48(m，2H)，和 3.14-3.18(m，2H)；MS(ES+)472(M+1).
6 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(ovdd，J＝ 7.2Hz，1H)，7.31-7.38(m，6H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-7.00(m， 2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)， 3.44(q，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.33(m，4H)，2.70-2.76(m，2H)，2.60- 2.65(m，2H)，和1.41(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)486(M+1)；
C29H31N3O4分析计算值：C，71.73；H，6.43；N，8.65.实测值：C， 71.40；H，6.45；N，8.42.
11 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-异吲哚-1，3- 二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.62(ovdd，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.12-7.19(m，3H)，6.91-6.98(m，2H)， 6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.34(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84 (s，3H)，和3.13-3.75(m，8H)；MS(ES+)498.0(M+1).
13 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.36-7.63(m，7H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.82-7.02(m，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.10- 4.17(m，1H)，3.75-3.98(m，9H)，3.38-3.62(m，3H)，3.08-3.22(m，2 H)，2.21-2.31(m，2H)，和0.81(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)500 (M+1).
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3- 二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)490(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 490.2129(C28H28N3O4F+H+计算值490.2142)。
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(ovdd，J＝ 7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.13(d，J＝ 8.2Hz，1H)，6.96-6.98(m，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.74(s，2H)， 3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，2.77-3.81(m，4H)，3.46-3.52(m，2H)，3.23- 3.32(m，2H)，和3.11-3.20(m，4H)；MS(ES+)486(M+1)；
C29H31N3O4·1.2CF3CO2H·0.1H2O分析计算值：C，60.42；H，5.23； N，6.73；F，10.95；H2O，0.29.实测值：C，60.32；H，5.25；N，6.60； F，10.55；H2O，0.31.
4-[4-(2，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚 -1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.65(m，3 H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-7.04(m，4H)，6.78-6.86(m，1H)， 4.73(s，2H)，4.35(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.60-3.81(m，4 H)，和3.24-3.46(m，4H)；MS(ES+)508(M+1).
4-[4-(环丙基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异 吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.38-7.68(m，7H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.87-7.05(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.16- 4.20(m，1H)，3.71-3.95(m，8H)，3.33-3.62(m，2H)，3.02-3.18(m，2 H)，2.48-2.54(m，2H)，1.00-1.10(m，1H)，和0.73-0.88(m，4H)；MS (ES+)512(M+1).
28 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异 吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.61(m，2 H)，7.38-7.53(m，5H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85-6.87(m，2H)， 6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.42- 3.63(m，6H)，3.01-3.34(m，2H)，和1.88(s，6H)；MS(ES+)500 (M+1).
4-[4-(2，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚 -1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.63(dd，J＝8.1Hz，J＝7.6Hz，1H)， 7.40-7.51(m，6H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.56(s，1H)， 5.76-5.81(m，1H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.64-3.81(m，7H)，3.16- 3.45(m，5H)，2.88-2.98(m，1H)，2.48-2.60(m，1H)，和2.34-2.45(m， 1H)；MS(ES+)508.8(M+1).
4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3- 二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)507(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 528.1682(C28H28N3O4Cl+Na+计算值528.1666)。
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)486(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 486.2375(C29H3IN3O4+H+计算值486.2393)。
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 实测母峰502；MS计算值501.6
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1-苯基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-基]-异吲 哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.48-7.67(m，7H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1 H)，6.96-7.00(m，2H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.74(s，2 H)，3.72-3.91(m，8H)，3.34-3.68(m，4H)，和3.00(s，1H)；MS(ES+) 496(M+1).
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)486(M+1)；HRMS(FAB)m/z 486.2377(C29H31N3O4+H+计算值486.2393)。
38 2-{4-[2-(3，4-2甲氧基-苄基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4- 基]-哌嗪-1-基甲基}-苄腈
分离成黄色固体。MS(ES+)497(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 497.2181(C29H28N4O4+H+计算值497.2189)。
40 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)486(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 486.2378(C29H31N3O4+H+计算值486.2393)。
43 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮 实测母峰427；MS计算值426.5。
44 4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3- 二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)507(M+1)；HRMS(FAB+)m/z 506.1839(C28H28N3O4Cl+H+计算值506.1847)。
46 4-[4-(3，5-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚 -1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.65 (ovdd，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.92-7.04(m，5H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.28(s，2 H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.77-3.81(m，4H)，3.45-3.51(m，2H)， 和3.16-3.22(m，2H)；MS(ES+)508(M+1).
47 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮 实测母峰430；MS计算值429.5
52 4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮
实测母峰466；MS计算值453.5
55 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异吲哚 -1，3-二酮
实测母峰430；MS计算值429.5
56 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-异 吲哚-1，3-二酮
实测母峰532；MS计算值531.6
57 4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3- 二酮
分离成黄色固体。MS(ES+)507(M+1)
58 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3- 二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2 Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.54(m，6H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92 (d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.77(s，2H)，4.29(s，2H)，3.96(s，3 H)，3.69-3.77(m，4H)，3.43-3.51(m，2H)，和3.12-3.22(m，2H)；MS (ES+)443.0(M+1).
4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮
实测母峰467；MS计算值467.6
实施例3
4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3- 二酮化合物19

A.将化合物1c(0.50g，1.12mmol)、硼酸酯3a(0.32g，1.08mmol)、 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(0.08g，0.11mmol)、K2CO3(0.47g，3.4mmol)、 DMF(5.4mL)装入20mL压力管内，密封。将混合物加热至100℃17 小时。使混合物冷却至室温，过滤。将滤液快速层析(230-400 目硅胶60，70∶30己烷∶EtOAc)纯化，得到0.53g(98％)化合物3b，为 黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝6.5Hz，1H)，7.63(ovdd，J＝7.6 Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99-7.01(m，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)， 5.85-5.99(m，1H)，4.75(s，2H)，4.09-4.14(m，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.68-3.71(m，2H)，2.54-2.62(m，2H)，和1.51(s，9H)；MS(ES+)479(M+1).
B.将化合物3b(0.53g，1.10mmol)和DCM(4.4mL)装入50mL圆 底烧瓶内。加入一批TFA(1.1mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。 将混合物真空浓缩，然后溶于THF(5.6mL)中。加入苄基溴(0.15 mL，1.26mmol)和K2CO3(0.49g，3.54mmol)，将混合物加热回流24小 时。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ，C18， 柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到250.0mg (48％)标题化合物19，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.88(m，2H)，7.52-7.62(m，6H)，7.00(s， 1H)，6.86-6.93(m，2H)，5.84-5.91(m，1H)，4.75(s，2H)，4.55(s，2H)，3.89.3.94 (m，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.29-3.32(m，2H)，和2.75-2.95(m，2H)； MS(ES+)469(M+1)；
C29H28N2O4·1.4CF3CO2H·0.4H2O分析计算值：C，60.11；H，4.79； N，4.11；F，12.56；H2O，1.13.实测值：C，59.97；H，4.67；N，4.33；F，12.57； H2O，0.98.
实施例4
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1S)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3- 二酮化合物14

A.将R-苯乙醇(0.87g，7.12mmol)和DCM(36.0mL)装入100mL 圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(1.2mL，8.61mmol)加入 混合物内，接着滴加甲磺酰氯(0.61mL，7.88mmol)。将混合物在冰/水 浴中搅拌1小时，然后用1N HCl(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4 干燥，过滤。向粗制DCM溶液内加入化合物1e(3.52g， 7.11mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(2.7mL，15.9mmol)。使混合物回流24 小时，冷却至室温，真空浓缩。将粗油状物快速层析(230-400目硅胶 60，梯度99∶1-95∶5DCM∶MeOH)纯化，得到2.4g(70％)化合物14，为 黄色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.52(ovdd，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.37(m，6H)，7.09(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.95-7.00(m，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.44(q，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.39(m，4H)，2.73-2.75(m，2H)， 2.62-2.65(m，2H)，和1.42(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)486(M+1)；(α)D-18.3 (c1.04，CHCl3，23℃).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例4的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
1 2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲 哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(ovdd，J＝ 7.2Hz，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97-7.00(m， 2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)， 3.46(q，J＝6.6Hz，1H)，3.28-3.38(m，4H)，2.72-2.76(m，2H)，2.60- 2.66(m，2H)，和1.42(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)486(M+1)；(α)D +18.6(c1.00，CHCl3，23℃)；
C29H31N3O4·1.2HCl·0.6H2O分析计算值：C，64.49；H，6.23；N， 7.78；Cl，7.88；H2O，2.00.实测值：C，64.71；H，5.97；N，7.58；Cl， 8.04；H2O，2.20.
30(S)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.53(dd，J＝8.3Hz，J＝7.3Hz，1H)， 7.41-7.47(m，4H)，7.35-7.39(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98- 7.07(m，2H)，6.78-6.81(m，1H)，5.65-5.71(m，1H)，4.30-4.37(m，1 H)，3.59-3.98(m，11H)，2.96-3.22(m，4H)，和1.78(d，J＝7.0Hz，3 H)；MS(ES+)544.2(M+1).
实施例5
(3R，5S)-4-(4-苄基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲 哚-1，3-二酮化合物42
用实施例1描述合成化合物16的方法制备化合物42，用2，6-二 甲基哌嗪(26mg)代替实施例1步骤C的1-Boc-哌嗪；用苄基溴(0.05 mL)代替实施例1步骤D的2，6-二氟苄基溴，用K2CO3(0.09g)代替 DIEA。分离得到化合物42为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51- 7.87(m，7H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1 H)，4.70(s，2H)，4.62(s，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.71-3.75(m，2H)， 3.43-3.52(m，4H)，和1.71(d，J＝5.9Hz，6H)；MS(ES+)500(M+1)；
C30H33N3O4·1.67CF3CO2H·0.3H2O分析计算值：C，57.58；H，5.11； N，6.04；F，13.69；H2O，0.78.实测值：C，57.24；H，5.08；N，6.27；F，13.33； H2O，0.45.
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例5的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
37 4-(1R，2R)-(2-苄基氨基-环己基氨基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异 吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.43(m，1 H)，7.26-7.28(m，5H)，6.94-7.01(m，3H)，6.79-6.82(m，1H)，6.17- 6.21(m，1H)，4.72(s，2H)，3.88(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.31-3.41(m，1H)，2.48-2.55(m，1H)，2.00-2.19(m，2H)，1.64-1.76 (m，2H)，和1.18-1.38(m，4H)：MS(ES+)500(M+1).
48 4-(2-苄基氨基-乙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.59(m，7 H)，6.88-7.14(m，4H)，4.70(s，2H)，4.26(s，2H)，3.80(s，3H)，3.79 (s，3H)，3.71-3.75(m，2H)，和3.30-3.36(m，2H)；MS(ES+)446 (M+1).
51(3R，5S)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[3，5-二甲基-4-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.49-7.69(m，7H)，6.96-7.18(m，3H)， 6.84-6.93(m，1H)，4.72(s，2H)，3.90-4.19(m，2H)，3.72-3.87(m，7 H)，3.33-3.69(m，4H)，1.94(d，J＝7.3Hz，3H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3 H)，和1.38(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES+)514(M+1).
实施例6
4-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲 哚-1，3-二酮化合物50

A.将化合物6a(1.0g，4.44mmol)和THF(30mL)装入300mL圆 底烧瓶内。用干冰/丙酮浴使混合物冷却至-78℃。用15分钟滴加20％ LiN(SiMe3)2在THF(5.0mL，5.32mmol)中的溶液。在-78℃将混合物搅 拌40分钟。经过加液漏斗滴加PhN(SO2CF3)2(1.6g，4.48mmol)在THF (33mL)中的溶液。将混合物搅拌18小时，逐渐温热至室温。将混合 物真空浓缩，快速层析(230-400目硅胶60，95∶5己烷∶EtOAc)纯化，得 到1.0g(63％)化合物6b，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.08(d，J＝ 5.3Hz，1H)，4.31-4.45(m，2H)，3.04-3.21(m，2H)，1.97-2.24(m，4H)，和1.46 (s，9H).
B.将化合物6b(1.4g，3.92mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.09g，0.12 mmol)、K2CO3(1.15g，11.7mmol)和二氧六环(23.0mL)装入200mL圆 底烧瓶内。加入双(频哪酮)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.1g，4.33 mmol)，将混合物加热至80℃20小时。将混合物真空浓缩，快速层析 (230-400目硅胶60，DCM)纯化，得到1.0g(76％)化合物6c，为白色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝ 5.3Hz，1H)，4.27-4.35(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.88-1.94 (m，4H)，1.44(s，9H)，和1.26(s，12H).
C.将化合物1c(0.10g，0.22mmol)、化合物6c(0.8g，0.24 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.025g，0.03mmol)、K2CO3(0.13g，0.94mmol) 和DMF(1.2mL)装入20mL密封管内。将混合物加热至100℃17小 时。使混合物冷却至室温，过滤。将滤液快速层析(230-400目 硅胶60，99∶1DCM∶MeOH)纯化，得到80.0mg(71％)化合物6d，为黄 色固体。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.73-7.81(m，2H)，6.71-6.84(m，3 H)，6.08(d，J＝4.7Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.12-4.20(m，1H)，3.84(s，3H)，3.81 (s，3H)，3.28-3.35(m，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.03-2.21(m，4H)，和1.50(s，9 H).
D.将化合物6d(0.05g，0.099mmol)和DCM(0.4mL)装入50mL 圆底烧瓶内。加入一批TFA(0.1mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。 真空浓缩混合物得到粗制化合物6e。使化合物6e溶于THF(0.5mL) 中。加入苄基溴(0.15mL，1.26mmol)和K2CO3(0.05g，3.54mmol)，将 混合物加热回流24小时。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相 Kromasil柱(10μ，C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100 H2O∶MeCN)纯化，得到35.8mg(73％)标题化合物50，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.86 (m，8H)，6.83-7.04(m，3H)，6.02-6.07(m，1H)，4.74(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75 (s，3H)，3.72(s，2H)，3.30-3.32(m，2H)，2.88-3.03(m，1H)，和2.23-2.64(m，5 H)；MS(ES+)495(M+1).
实施例7
4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮化合物53

将化合物1b(254mg，0.812mmol)、2-(苄基甲基氨基)乙醇(126μL， 0.812mmol)、PPh3(231mg，0.881mmol)和THF(4.0mL)装入40mL圆 底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物，用20分钟经过加液漏斗滴加DEAD (138μL，0.877mmol)在THF(3.0mL)中的溶液。将混合物在室温下搅 拌48小时，真空浓缩，溶于EtOAc(25mL)中。将溶液用1N NaOH(2 ×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤， 真空浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ， C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到52.3 mg(14％)化合物53，为玻璃样油状物。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.61(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.46(m，6H)，7.13(d，J＝9.0 Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，6.71(d，J＝7.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.65(bs，2H)， 4.10-4.55(m，4H)，3.76(s，6H)，2.90(s，3H)；MS(ES+)461(M+1).
实施例8
4-(2-苄基氨基-乙氧基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮化合物

A.将2-苄基氨基-乙醇8a(284mg，1.85mmol)、二氧六环(4.0mL) 和1N NaOH(4.0mL)装入50mL圆底烧瓶内；用冰/水浴冷却。向混 合物内加入一批二碳酸二叔丁酯(500mg，2.29mmol)，将其在室温下 搅拌18小时。用1N HCl调节pH至4，用DCM(3×50mL)提取。将 有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到330mg(70％)化合 物8b，为透明玻璃样油状物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.24-7.33(m，5H)，4.48(bs，2H)，3.56-3.74(bs，2H)，3.29-3.44(bs，2 H)，1.42(s，9H).
B.按照实施例8描述制备化合物53的方法制备化合物8c，用化 合物8b(330mg)代替2-(苄基甲基氨基)乙醇。分离的化合物8c为透明 玻璃样油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.64(t，J＝7.0Hz，1H)，7.01-7.33(m，9 H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.75(s，2H)，4.22-4.30(m，2H)，3.87 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.58-3.65(m，2H)，1.46(s，9H).
C.将化合物8c(50mg，0.09mmol)和DCM(4.8mL)装入50mL 圆底烧瓶内。加入一批TFA(1.2mL)，将混合物搅拌30分钟，真空浓 缩得到48.1mg(98％)化合物54，为透明油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(t，J＝7.0Hz，1 H)，7.19-7.43(m，6H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86-6.87(m，2H)，6.70(d，J＝ 9.0Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.13-4.36(bs，4H)，3.76(s，3H)，3.76(s，3H)，2.82- 3.35(bs，2H)；MS(ES+)447(M+1).
实施例9
4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲 哚-1，3-二酮化合物7

A.将化合物9a(7.1g，23.3mmol)和THF(24mL)装入300mL圆 底烧瓶内。用干冰/丙酮浴使混合物冷却至-78℃。经过加液漏斗滴加 1.0M LAH(100mL，100mmol)的THF溶液。在-78℃将混合物搅拌1 小时。撤走干冰/丙酮浴，在室温下将混合物搅拌4小时。然后用冰/ 水浴冷却混合物，缓慢加入水猝灭反应物，直至停止放出氢气。将混 合物用DCM(500mL)稀释，用水(300mL)洗涤。将有机层用MgSO4 干燥，过滤，真空浓缩得到3.59g(70％)化合物9b，为白色固 体。MS(ES+)222(M+1)。
B.将化合物9b(3.59g，23.3mmol)和CHCl3(160mL)装入500 mL圆底烧瓶内。加入一批亚硫酰氯(6.0mL，82.2mmol)，将混合物加 热回流18小时。真空浓缩混合物，得到粗制化合物9c。使化合物9c 溶于MeCN(230mL)中。加入烯丙胺(1.2mL，16.0mmol)、NaI(6.1g， 40.7mmol)和NaHCO3(13.5g，160.7mmol)，将混合物加热回流5小时。 使混合物冷却至室温，用EtOAc(400mL)稀释，用1N NaOH(300mL) 洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗油状物 快速层析(230-400目硅胶60，梯度98∶2-95∶5DCM∶MeOH)纯化，得到 1.53g(39％)化合物9d，为白色固体。MS(ES+)243(M+1)。
C.将化合物9d(1.53g，6.32mmol)和DCM(32mL)装入250mL 圆底烧瓶内。加入一批Pd2(dba)3·CHCl3(0.65g，0.63mmol)、Ph3P(0.66 g，2.51mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(1.48g，9.48mmol)，使混合物回流 3小时。将混合物冷却至室温，用1N HCl(200mL)提取。将水层用3N NaOH碱化，用EtOAc(300mL)提取。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩得到1.22g(96％)化合物9e，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23- 7.40(m，5H)，3.48(s，2H)，2.99-3.06(m，3H)，2.57-2.62(m，2H)，2.00-2.09(m，4 H)，和1.72-1.77(m，2H)：MS(ES+)203(M+1).
D.将化合物1c(0.20g，0.45mmol)、化合物9e(0.1g，0.50mmol)、 Et3N(0.15mL，1.08mmol)、甲苯(0.45mL)装入20mL压力管内，密封。 将混合物加热至110℃72小时。使混合物冷却至室温，快速层析 (230-400目硅胶60，DCM)纯化，得到179.4mg(80％)化合物7，为黄 色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.51(m，7H)，6.98-7.06(m，3H)，6.77- 6.80(m，1H)，4.73(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.58-3.64(m，4H)，3.29 (bs，2H)，3.12-3.16(m，2H)，和2.06-2.15(m，4H)；MS(ES+)498(M+1).
实施例10
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-[8-(1-苯基-乙基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-异吲哚-1，3-二酮化合物32
将化合物7(50mg，0.10mmol)用10％Pd/C(5mg)在EtOAc(1.0 mL)中氢化(50psi H2)5小时。将混合物用过滤，真空浓缩。使 粗油状物溶于THF(0.4mL)中。加入一批1-溴乙基苯(0.03mL，0.22 mmol)和K2CO3(36mg，0.26mmol)。将混合物加热至50℃4小时。使 混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ，C18，柱长250×50mm，梯度 90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到19.7mg(38％)标题化合物32，为 黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(ovdd，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.60(m，6H)，7.30 (d，J＝8.2Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，6.86-6.91(m，2H)，4.73(s，2H)，4.00-4.11 (m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.43-3.60(m，4H)，2.67-2.75(m，2H)，2.43- 2.51(m，2H)，2.17-2.25(m，2H)，和1.82(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)512.
实施例11
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(4-茚满-1-基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮化 合物20

A.将N-Boc-哌嗪(4.25g，22.8mmol)、化合物11a(1.04g，7.87 mmol)和MeOH(140mL)装入500mL圆底烧瓶内。加入乙酸(1.8mL， 31.4mmol)和NaCNBH4(0.72g，11.5mmol)，使混合物回流20小时。 将混合物冷却至室温，用DCM(300mL)稀释，用H2O(100mL)洗涤。 将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到1.68g(73％) 化合物11b，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.88 (m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，7.37-7.47(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，4.31-4.45(m， 1H)，3.41-3.52(m，4H)，3.17-3.21(m，2H)，2.69-3.01(m，2H)，2.39-2.57(m，2 H)，2.08-2.13(m，2H)，和1.48(s，9H)；MS(ES+)303(M+1).
B.将化合物11b(1.68g，5.56mmol)和DCM(24.0mL)装入50mL 圆底烧瓶内。添加TFA(6.0mL)后，将混合物在室温下搅拌1小时， 真空浓缩，得到化合物11c的粗混合物。将化合物1c(0.10g，0.22 mmol)、粗化合物11c(78mg，0.25mmol)、Et3N(0.08mL，0.57mmol) 和甲苯(0.22mL)装入20mL压力管内，密封。将混合物加热至110℃20 小时后，使其冷却至室温，真空浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上 用反相Kronπasil柱(10μ，C18，柱长250×50mm，梯度 90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到17.9mg(15％)标题化合物20，为 黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(ovdd，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.43 (m，6H)，6.85-6.99(m，3H)，4.70(s，2H)，4.38-4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78 (s，3H)，3.29-3.37(m，4H)，2.64-2.94(m，6H)，和2.15-2.24(m，2H)；MS(ES+) 498(M+1).
实施例12
4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-2-基甲基-异吲哚 -1，3-二酮化合物59
按照实施例1描述合成化合物16的方法制备化合物59，用2-(氨 基甲基)吡啶(0.07mL)代替实施例1步骤A的藜芦基胺，用化合物9e (120.0mg)代替实施例1步骤C的N-Boc-哌嗪。分离的化合物59为黄 色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝4.7Hz，1H)，8.05(ovdd，J＝6.6 Hz，1H)，7.28-7.65(m，9H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.21(s，2H)， 3.88-4.04(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，2.62-2.65(m，2H)，和2.25-2.29(m，2H)； MS(ES+)439(M+1)；
C27H26N4O2·2.1CF3CO2H·0.4H2O分析计算值：C，54.69；H，4.25；N， 8.18；F，17.47；H2O，1.05.实测值：C，54.47；H，4.31；N，8.09；F，17.27； H2O，0.85.
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例12的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
25 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[2-(3，4-二甲氧基- 苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.61(m，7 H)，7.07(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.77-6.81(m，3H)，3.85-3.89(m，2H)， 3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.61(s，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.21-3.31 (m，2H)，3.09-3.18(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，和2.07-2.19(m，4 H)；MS(ES+)512(M+1).
26 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄 基)-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(ovdd，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.46-7.51(m，6H)，7.11(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.62-6.69(m， 2H)，4.70(s，2H)，4.20-4.23(m，2H)，4.01-4.04(m，2H)，3.84(s，6H)， 3.81(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)，3.61-3.65(m，2H)，2.68-2.72(m，2 H)，和2.29-2.33(m，2H)；MS (ES+)528(M+1).
39 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基甲基-异 吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(d，J ＝6.4 Hz，2H)，7.76(d，J ＝6.0Hz，2H)，7.69(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.40- 7.55(m，7H)，4.97(s，2H)，3.70(s，2H)，3.42-3.55(m，4H)，2.61-2.70 (m，2H)，和2.28-2.39(m，4H)；MS (ES+)439(M+1).
45 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苄 基)-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(ovdd，J＝ 7.6Hz，1H)，7.45-7.50(m，6H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51-6.53(m， 2H)，6.34-6.36(m，1H)，4.72(s，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.01-4.06(m， 2H)，3.76-3.88(m，8H)，3.57-3.72(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，和 2.28-2.32(m，2H)；MS(ES+)498(M+1).
61 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3，4-二甲氧基-苯 基)-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(ovdd，J＝ 7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.57(m，6H)，7.21(d，J＝ 8.2Hz，1H)，6.94-7.01(m，2H)，4.23(s，2H)，3.99-4.07(m，2H)，3.94 (s，3H)，3.91(s，3H)，3.79-3.83(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，2.73-2.76 (m，2H)，和2.29-2.32(m，2H)；MS(ES+)484(M+1).
实施例13
2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲 哚-1，3-二酮化合物18

A.将4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐(化合物13a，5.0g，26.4mmol)、 Et3N(12.0mL，86.1mmol)和DCM(130mL)装入500mL圆底烧瓶内。 用冰/水浴冷却混合物。分3批加入二碳酸二叔丁酯(5.8g，26.6mmol)。 将混合物在室温下搅拌5小时，用DCM(300mL)稀释，用1N HCl(100 mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到6.5 g(97％)化合物13b，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75-6.87(m，3H)， 4.78(bs，1H)，4.22(d，J＝5.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，和1.46(s，9H).
B.将13b(0.2g，0.79mmol)、碘乙烷(0.12mL，1.5mmol)、K2CO3 (0.2g，1.45mmol)、丙酮(1.4mL)装入20mL压力管内，密封。将混合 物加热至60℃4天，冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，用H2O(20mL) 洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.22g (98％)化合物13c，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.79-6.82(m，3H)，4.23(d，J＝5.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3 H)，和1.42-1.47(m，12H).
C.将化合物13c(0.22g，0.79mmol)和DCM(3.2mL)装入50mL 圆底烧瓶内。加入TFA(0.8mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。真 空浓缩混合物，得到0.23g(99％)化合物13d，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3) δ6.86-6.90(m，3H)，4.054.15(m，4H)，3.83(s，3H)，和1.44(t，J＝7.0Hz，3 H).
D.将S-苯乙醇(化合物13e，5.0mL，41.3mmol)和DCM(210mL) 装入100mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。向混合物内加入三 乙胺(7.0mL，50.2mmol)，接着滴加甲磺酰氯(3.6mL，46.5mmol)。将 混合物在冰/水浴中搅拌4小时，然后用1N HCl(50mL)洗涤。将有机 层用MgSO4干燥，过滤，得到化合物13f。将一批1-Boc-哌嗪 (7.70g，41.3mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(15.4mL，90.7mmol)加入化 合物13f的粗DCM溶液内。使混合物回流24小时，冷却至室温，真 空浓缩。将粗油状物快速层析(230-400目硅胶60，梯度100∶0-90∶10 DCM∶MeOH)纯化，得到8.92g(74％)化合物13g，为白色固体。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.29-7.32(m，5H)，3.34-3.41(m，5H)，2.29-2.44(m，4H)， 1.43(s，9H)，和1.36(d，J＝6.7Hz，3H).
E.将化合物13g(8.92g，30.8mmol)和DCM(120mL)装入50mL 圆底烧瓶内。加入一批TFA(30mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。 真空浓缩混合物。使粗油状物溶于DCM(400mL)中，用1N NaOH(200 mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到化合 物13h，为白色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36-7.40(m，5H)，4.98(q，J＝6.8Hz，1H)，3.45-3.48(m，4H)， 3.24-3.33(m，2H)，3.09-3.13(m，2H)，和1.64(d，J＝6.7Hz，3H).
F.按照实施例1描述合成化合物1的方法制备化合物18，用化 合物13d(233mg)代替实施例1步骤A的藜芦基胺，用化合物13h(200 mg)代替实施例1步骤C的N-Boc-哌嗪。分离的化合物18为黄色固 体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.59(m，1H)，7.30-7.38(m，6H)，7.22- 7.27(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，6.76-6.81(m，1H)，4.71(s，2H)，4.01-4.10(m，2 H)，3.85(s，3H)，3.28-3.57(m，5H)，2.71-2.75(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，和 1.38-1.46(m，6H)；MS(ES+)500.
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例13的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
21 2-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1- 基]-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.59(m，1 H)，7.25-7.38(m，6H)，7.08-7.15(m，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.76- 6.82(m，1H)，4.72(s，2H)，4.05-4.13(m，2H)，3.83(s，3H)，3.63-3.67 (m，1H)，3.30-3.59(m，4H)，2.71-2.77(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)， 和1.36-1.48(m，6H)；MS(ES+)500(M+1).
41 2-(3-甲氧基-4-丙氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1- 基]-异吲哚-1，3-二酮 分离成黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.59(m，1 H)，7.26-7.38(m，6H)，7.08-7.15(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.76- 6.82(m，1H)，4.71(s，2H)，3.84-3.96(m，5H)，3.32-3.59(m，5H)， 2.71-2.76(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.42(d，J＝ 6.6Hz，3H)，和0.98-1.03(m，3H)；MS(ES+)514(M+1).
实施例14
2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异 吲哚-1，3-二酮化合物2
按照实施例1描述合成化合物1的方法制备化合物2，用1-(3，4- 二甲氧基苯基)-乙胺盐酸盐(175.0mg)代替实施例1步骤A的藜芦基 胺，用化合物13h(200.0mg)代替实施例1步骤C的N-Boc-哌嗪。分 离的化合物2为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51- 7.55(m，1H)，7.24-7.36(m，6H)，7.06-7.14(m，3H)，6.77-6.87(m，1H)，5.41- 5.49(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.31-3.59(m，5H)，2.73-2.76(m，2H)， 2.60-2.64(m，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，和1.41(d，J＝6.6Hz，3H)；MS (ES+)500(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例14的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
8 2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪 -1-基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(dd，J＝8.1Hz，J＝7.6Hz，1H)， 7.42-7.53(m，6H)，7.02-7.11(m，3H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06- 5.12(m，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.62-3.72(m，3H)，3.01-3.49(m，4H)，2.40-2.65(m，1H)，2.21-2.35 (m，1H)，1.85(d，J＝7.0Hz，3H)，和0.92(t，J＝7.3Hz，3H)；MS (ES+)514.1(M+1).
49 2-[(3，4-二甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌 嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
实测母峰562；MS计算值561.7
63 2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.57(ovdd，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.48(m， 6H)，7.04-7.09(m，3H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62-5.66(m，1H)， 4.71-4.79(m，1H)，3.65-4.09(m，10H)，3.22-3.49(m，2H)，2.54-3.06 (m，10H)，和1.85(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)543.9(M+1).
实施例15
4-氯-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲 哚-1，3-二酮化合物10
按照实施例1描述合成化合物1的方法制备化合物10，用3，6- 二氯邻苯二甲酸酐(3.30g)代替实施例1步骤A的3-羟基邻苯二甲酸 酐，用化合物13h(4.30g)代替实施例1步骤C的N-Boc-哌嗪。分离 的化合物10为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.8，1H)， 7.24-7.36(m，5H)，6.98-7.06(m，3H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.87 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.44(q，J＝6.7Hz，1H)，3.28-3.33(m，4H)，2.69-2.77(m，2 H)，2.58-2.65(m，2H)，和1.41(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)521(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例15的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
9 4-(8-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-2-(3，4-二甲氧基 -苄基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.43-7.57(m，6H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1 H)，6.95-6.99(m，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.21(s，2 H)，3.92-3.96(m，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.75-3.80(m，2H)， 3.61-3.66(m，2H)，2.67-2.70(m，2H)，和2.28-2.31(m，2H)；MS (ES+)532(M+1).
实施例16
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-7-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮化合物62
将化合物10(100.0mg，0.19mmol)、乙酸钠(22.0mg，0.27mmol)、 双(三叔丁基膦)钯(O)(13.0mg，0.03mmol)、甲基乙烯基砜(0.02ml， 0.23mmol)和二甲基乙酰胺(1.0mL)装入10mL密封管内。将管充满氩 气并密封。将混合物在150℃加热24小时。使混合物冷却至室温，快 速层析(230-400目硅胶60，梯度90∶10-50∶50己烷∶乙酸乙酯)纯化，得 到21.7mg(19％)化合物62，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝15.6，1 H)，7.48-7.53(m，5H)，7.01-7.08(m，3H)，6.70-6.90(m，3H)，4.64(s，2H)，4.42 (q，J＝6.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.33-3.80(m，8H)，3.07(s，3H)， 和1.86(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)590(M+1).
实施例17
4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮化合物 76

A.4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3，4-二甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮。 向Parr氢化瓶内装入化合物3b(130mg，0.27mmol)、5％铑/碳(100 mg)、乙醇(12mL)和乙酸乙酯(8mL)。将容器置于47psi氢气下，振 摇16小时。然后将混合物用过滤，真空浓缩，得到化合物76。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.76(m，3H)，7.45-7.49(m，5 H)，6.95-7.00(m，2H)，6.78-6.82(m，1H)，4.73(s，2H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3 H)，3.84(s，3H)，3.67-3.71(m，1H)，2.82-3.20(m，3H)，2.28-2.40(m，2H)，和 1.91-2.11(m，2H)；MS(ES+)471(M+1).
实施例18
2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1- 基]-异吲哚-1，3-二酮化合物3

A.在50-mL圆底烧瓶内装入硼烷-二甲基硫醚甲苯溶液(0.4mL， 0.8mmol)和甲苯(6.0mL)。将辛醇(0.32mL，2.01mmol)滴加入混合物 内。在34℃将混合物搅拌1小时。使(S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(0.14 g，0.55mmol)溶于甲苯(6.0mL)中，加入混合物内，然后在34℃搅拌1 小时。加入硼烷-二甲基硫醚的甲苯溶液(2.8mL，1.40mmol)，接着用1 小时经加液漏斗滴加3，4-二甲氧基苯乙酮(化合物18a，1.0g，5.55 mmol)在甲苯(6.0mL)中的溶液。使混合物冷却至室温，用1N HCl(20 mL)猝灭。将混合物转移至分液漏斗，用乙酸乙酯(200mL)提取。用 碳酸氢钠(50mL)和氯化钠(50mL)洗涤有机层。将有机层用MgSO4干 燥，过滤，真空浓缩得到820mg化合物18b，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82-6.95(m，3H)，4.86(q，J＝ 3.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，1.83(s，1H)，和1.49(d，J＝6.4Hz，3 H).
B.将化合物18b(0.40g，2.20mmol)和二氯甲烷(11.0mL)装入 100-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(0.37mL，2.65 mmol)加入混合物中，接着滴加甲磺酰氯(0.19mL，2.45mmol)。将混 合物在冰/水浴中搅拌4小时，然后用1N HCl(5mL)洗涤。将有机层 用MgSO4干燥，过滤，得到化合物18c。

C.将二烯丙胺(0.27mL，2.19mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.82 mL，4.83mmol)加入化合物18c的粗二氯甲烷溶液内。使混合物回流 24小时，冷却至室温，真空浓缩。将粗油状物快速层析(230-400目硅 胶60，梯度100∶0-98∶2CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到0.4g化合物18d， 为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78-6.87(m，3H)， 5.78-5.91(m，2H)，5.09-5.20(m，4H)，4.18(q，J＝6.4Hz，2H)，3.90(m，3H)， 3.86(m，3H)，3.00-3.17(m，4H)，和1.45(d，J＝6.4Hz，3H).
D.将化合物18d(0.40g，1.53mmol)和二氯甲烷(8.0mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入Pd2(dba)3·CHCl3(0.16g，0.15mmol)、三苯基 膦(0.16g，6.1mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(0.79g，5.06mmol)，将混合 物加热回流3小时。使混合物冷却至室温，转移至分液漏斗，用1N HCl (50mL)提取。将水层用3N NaOH碱化，用乙酸乙酯(200mL)提取。 将有机层用MgSO4干燥，过滤，得到化合物18e，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74-6.85(m，3H)，3.96-4.08(m，1H)，3.83(m，3H)， 3.80(m，3H)，1.87-1.97(bs，2H)，和1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
E.按照实施例13描述合成化合物18的方法制备化合物3，用化 合物18e(0.14g)代替化合物13d。分离的化合物3为黄色固体。
[α]D+13.8°(c＝ 1.18，MeOH；23℃)，1H NMR(300MHz，CDCl3)7.35-7.54(m，7H)，6.93-7.07(m， 3H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，5.36(q，J＝7.2Hz，1H)，4.21(q，J＝5.2Hz，1H)， 3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.36-3.64(m，6H)，3.79-3.16(m，2H)，1.83(d，J＝7.0 Hz，3H)，和1.79(d，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)500(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例18的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
4(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌 嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
用(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(0.14g)代替(S)-α，α-二苯基-2- 吡咯烷甲醇。分离的化合物4为黄色固体。
[α]D+11.6°(c＝1.17，MeOH；23℃)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56- 7.61(m，1H)，7.42-7.52(m，6H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00-7.02 (m，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.43(q，J＝7.3Hz，1H)，4.36(q，J＝ 7.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.71-3.78(m，2H)，3.40-3.60 (m，2H)，2.81-3.25(m，4H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，和1.76(d，J＝ 7.0Hz，3H)；MS(ES+)500(M+1).
实施例19
2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚 -1，3-二酮化合物15

A.将化合物13b(0.5g，2.0mmol)和二氯甲烷(16mL)装入 100-mL圆底烧瓶内。加入二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)、三乙胺(0.7 mL，5.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.47g，3.1mmol)，将混合物 在室温下搅拌18小时。将混合物转移至分液漏斗，用二氯甲烷(100mL) 提取。用1N HCl(50mL)洗涤有机层。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩得到化合物19a，为白色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.56-6.70(m，3H)，4.08-4.10(s，2H)，3.65(s，3H)，1.32(s，9H)， 0.85(s，9H)，和0.01(m，6H).
B.使化合物19a溶于二氯甲烷(8.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩得到化合物19b，为 白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65-6.78(m，3H)，3.88-4.06(s，2H)，3.64(s， 3H)，0.84(s，9H)，和0.01(m，6H).

C.在50-mL密封管内装入化合物19b(0.75g，2.81mmol)、化合 物1a(0.32g，1.95mmol)和甲苯(10.0mL)。加入三乙胺(0.7mL，5.02 mmol)和分子筛(0.64g)，将该管用氩气冲洗和密封。将混合物加 热至125℃22小时。使混合物冷却至室温，用二氯甲烷(100mL)稀释， 转移至分液漏斗。将有机层用1N HCl(40mL)洗涤，用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩得到化合物19c，为粗油状物。将粗化合物19c (0.88g，2.13mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.33mL，2.37mmol) 装入50-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。滴加三氟甲磺酰氯 (0.25mL，2.35mmol)。然后将混合物在冰/水浴中搅拌1小时。将混合 物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1.0N HCl(100mL)溶液洗涤。将有机 层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物19d，为粗黄 色固体。

D.将粗化合物19d(1.1g，2.02mmol)、化合物13h(0.40g， 2.11mmol)、甲苯(2.0mL)和三乙胺(0.65mL，4.66mmol)装入10mL密 封管内。在氩气下密封该管，加热至110℃22小时。使混合物冷却至 室温。将粗混合物真空浓缩，溶于四氢呋喃(10mL)中。加入氟化四丁 铵(4.6mL)，在室温下将混合物搅拌1小时。真空浓缩混合物，将所 得粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ，C18，柱长 250×50mm，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到122.0mg标题化 合物15，为黄色固体。
1H NMR(300MHz， CDCl3)7.52-7.57(m，1H)，7.44-7.49(m，6H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75- 6.93(m，3H)，4.65(d，2H)，4.36(q，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，368-3.75(m，2 H)，3.52-3.68(m，2H)，3.01-3.08(m，4H)，和1.84(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+) 472(M+1).
实施例20
(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1- 基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯化合物65

A.将化合物20a(4.2g，20.6mmol)和二甲基甲酰胺(207mL)装入 500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(8.8mL， 63.1mmol)加入混合物中，接着加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) 鏻六氟磷酸盐(10.0g，22.6mmol)。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.1g， 31.8mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷(500 mL)稀释，转移至分液漏斗中。用1N HCl(300mL)和水(2×300mL)洗 涤有机层。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，快速层 析(230-400目硅胶60，梯度100∶0-90∶10DCM∶MeOH)纯化，得到5.08 g化合物20b，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.65(s，3H)，3.22-3.21(m，2H)，3.16(s，3H)，2.45-2.54(m，2H)，1.80-1.89(m，2 H)，和1.42(s，9H).

B.将化合物20b(5.08g，20.7mmol)和四氢呋喃(415mL)装入1-L 圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。用30分钟经加液漏斗滴加3，4- 二甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(207mL，104mmol)中的溶液。让混合 物温热至室温，搅拌20小时。将水(150mL)加入混合物内，真空浓缩。 将混合物用二氯甲烷(600mL)提取，用水(2×300mL)洗涤。将有机层 用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，快速层析(230-400目硅胶60， 梯度90∶10-50∶50己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到4.0g化合物20c，为白色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52 (s，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.27-3.34(m，2H)， 2.97-3.02(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，和1.42(s，9H).

C.将化合物20c(4.0g，12.4mmol)、乙酸铵(9.5g，123.2mmol)和 甲醇(42.0mL)装入300-mL圆底烧瓶内。加入氰基硼氢化钠(0.55g，8.8 mmol)，将混合物加热至40℃22小时。使混合物冷却至室温，加入 1N NaOH(200mL)。将混合物转移至分液漏斗，用二氯甲烷(3×200mL) 提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，快速层析 (230-400目硅胶60，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶甲醇)纯化，得到2.0g 化合物20d，为白色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.83-6.87(m，3H)，4.53-4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)， 3.10-3.15(m，2H)，1.63-1.71(m，5H)，和1.43(s，9H).
D.按照实施例13描述合成化合物18的方法制备化合物65，用 化合物20d(0.65g)代替化合物13d。分离的化合物65为黄色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.49-7.54(m，2H)，7.30-7.41(m，6H)，7.07-7.10(m，2H)，6.76- 6.80(m，1H)，5.17-5.23(m，1H)，4.47-4.52(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.40-3.57(m，2H)，3.41-3.47(m，4H)，3.14-3.19(m，2H)，2.52-2.88(m，6H)， 2.21-2.30(m，2H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，和1.41(s，9H)；MS(ES+)643 (M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例20的操作制备下列化合物：
化合物                名称
69(5-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.29-7.79(m，8H)，6.68-6.96(m，3H)， 5.28-5.35(m，1H)，4.59-4.74(m，1H)，3.75-4.06(m，8H)，3.20-3.53 (m，6H)，2.16-2.41(m，7H)，和1.21-1.59(m，12H)；MS(ES+)643.4 (M+1).
72(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.54(m， 6H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97-7.11(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1 H)，5.24-5.39(m，1H)，4.59-4.71(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.08- 4.19(m，1H)，3.74-3.91(m，8H)，3.37-3.60(m，6H)，2.98-3.17(m，2 H)，1.85(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.38(s，9H)；MS(ES+)615.4(M+1).
73(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.61(ovdd，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.51(m， 6H)，6.97-7.13(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35-5.40(m，1H)， 4.60-4.77(m，1H)，4.28-4.39(m，1H)，3.68-3.94(m，8H)，3.38-3.54 (m，3H)，2.92-3.27(m，5H)，2.62-2.71(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)， 1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.38(s，9H)；MS(ES+)629.8(M+1).
123 2-[1，2-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.74(m，6H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1 H)，7.03-7.14(m，3H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66-6.72(m，3H)， 5.43-5.49(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78 (s，3H)，3.71(s，3H)，3.35-3.64(m，8H)，2.85-3.16(m，2H)，和1.85 (d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+)636.2(M+1).
实施例21
2-[4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪 -1-基]-异吲哚-1，3-二酮化合物66
在10-mL圆底烧瓶内装入化合物65(0.15g，2.0mmol)和二氯甲 烷(2.0mL)。加入三氟乙酸(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。 真空浓缩混合物，得到化合物66(113mg)，为黄色固体。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.63-7.69(m，1H)，7.50-7.56(m，5H)，7.40-7.42(m，1H)， 7.26-7.29(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，6.88-6.92(m，1H)， 5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，4.47(q，J＝6.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)， 3.47-3.60(m，3H)，3.32-3.36(m，4H)，2.96-3.07(m，3H)，2.54-2.67(m，1H)， 2.32-2.42(m，1H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H)，和1.64-1.69(s，2H)；MS(ES+)543 (M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例21的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
64 2-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.61(ovdd，J＝8.3Hz，1H)，7.23-7.39 (m，7H)，7.08-7.11(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1 H)，5.22-5.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.43-3.56(m，4H)， 3.31-3.34(m，3H)，2.59-2.77(m，4H)，和1.46(d，J＝6.7Hz，3H)； MS(ES+)515.8(M+1).
2-[5-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-戊基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.31-7.75(m，8H)，6.88-7.13(m，3H)， 5.21-5.26(m，1H)，4.50-4.61(m，1H)，3.66-3.89(m，7H)，3.47-3.58 (m，3H)，2.92-3.33(m，6H)，2.53-2.61(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)， 1.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.61-1.75(m，2H)，和1.29-1.49(m，2H)； MS(ES+)542.3(M+1).
实施例22
噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺化合物68
在10-mL圆底烧瓶内装入化合物66(20.0mg，0.04mmol)、碳酸 钾(8.0mg，0.06mmol)和二氯甲烷(0.5mL)。加入噻吩-2-磺酰氯(8.0mg， 0.04mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，快 速层析(230-400目硅胶60，梯度100∶0-95∶5CH2Cl2∶甲醇)纯化，得到 9.8mg化合物68，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.74(m，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.29-7.38(m，6 H)，7.02-7.18(m，3H)，6.73-6.80(m，1H)，5.10-5.17(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)， 3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.31-3.39(m，4H)，3.06-3.11(m，4H)，2.65-2.74(m，2 H)，2.45-2.55(m，1H)，2.20-2.31(m，1H)，1.58-1.63(m，2H)，和1.49(d，J＝6.8 Hz，3H)；MS(ES+)689(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例22的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
67N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲磺酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.51(m， 7H)，7.02-7.12(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.16-5.21(m，1H)， 4.29-4.36(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.42-3.73(m，6H)，3.06- 3.26(m，4H)，2.93(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，和 1.59-1.89(m，5H)；MS(ES+)621.9(M+1).
71 5-氯-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.51-7.61(m，1H)，7.29-7.48(m，7H)， 6.74-7.16(m，5H)，5.10-5.27(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，3.86(s，3 H)，3.84(s，3H)，3.40-3.78(m，6H)，2.70--3.25(m，4H)，2.51-2.58(m， 1H)，2.23-2.47(m，1H)，和1.53-1.94(m，5H)；MS(ES+)723.7 (M+1).
74噻吩-2-磺酸(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.49-7.63(m，9H)，7.11-7.13(m，1H)， 7.02-7.05(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，5.32- 5.37(m，1H)，4.97-5.05(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，4.10-4.24(m，1 H)，3.60-3.92(m，8H)，3.34-3.51(m，4H)，2.93-3.06(m，2H)，和1.86 (d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+)661.8(M+1).
75噻吩-2-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基}-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.48-7.61(m，8H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1 H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1 H)，5.31-5.39(m，1H)，4.74-4.82(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，3.63- 3.91(m，8H)，3.39-3.57(m，3H)，2.95-3.18(m，4H)，2.63-2.81(m，1 H)，2.37-2.72(m，1H)，和1.86(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)675.8 (M+1).
88 5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲氧基 -噻吩-3-羧酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.57(dd，J＝8.2Hz，J＝7.4 Hz，1H)，7.23-7.39(m，6H)，7.01-7.14(m，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1 H)，5.07-5.19(m，1H)，4.81-4.90(m，1H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.40-3.51(m，1H)，3.23-3.38(m，4H)，2.98- 3.05(m，2H)，2.41-2.80(m，4H)，2.19-2.33(m，1H)，和1.40-1.59(m， 5H)；MS(ES+)755.8(M+1).
89 5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(dd，J＝8.2Hz，J＝7.4Hz，1H)， 7.23-7.37(m，6H)，6.96-7.19(m，3H)，6.92(s，1H)，6.77(d，J＝8.2 Hz，1H)，5.07-5.19(m，1H)，4.61-4.79(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)， 3.19-3.31(m，4H)，2.48-2.78(m，7H)，2.21-2.34(m，1H)，1.49-1.58 (m，2H)，和1.43(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(ES+)755.8(M+1)
90 5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-呋喃-2- 羧酸甲酯
MS(ES+)731.7(M+1)
91 1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.42(m， 6H)，6.98-7.13(m，3H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，5.04-5.13(m，1H)， 4.29-4.38(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，3H)，3.21-3.52 (m，5H)，2.89-2.98(m，3H)，2.44-2.53(m，1H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3 H)，2.18-2.29(m，1H)，和1.41-1.72(m，5H)；MS(ES+)715.7(M+1).
92 4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.74(s，1H)，7.28-7.67(m，13H)，6.96-7.19(m，3H)，6.78(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.11-5.18(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.46-3.68(m，4 H)，2.79-3.18(m，5H)，2.48-2.65(m，1H)，2.19-2.40(m，1H)，和 1.44-1.93(m，5H)；MS(ES+)701.8(M+1).
93 6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33-7.58(m，8 H)，6.98-7.12(m，3H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-5.23(m，2H)， 3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.34-3.62(m，6H)，2.76-3.09(m，4H)，2.48- 2.67(m，1H)，2.13-2.31(m，1H)，和1.48-1.86(m，5H)；MS(ES+) 764.7(M+1).
94 3-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-噻吩-2- 羧酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.53(m，3H)，7.21-7.40(m，6H)， 6.98-7.12(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.19-6.24(m，1H)，5.04- 5.13(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(m，3H)，3.76(s，3H)，3.27-3.51(m，5 H)，2.96-3.05(m，2H)，2.58-2.83(m，3H)，2.41-2.52(m，1H)，2.18- 2.32(m，1H)，和1.37-1.65(m，5H)；MS(ES+)746.7(M).
95 5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
MS(ES+)756(M+1)
96N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.75(m，2H)，7.39-7.58(m，3H)， 7.28-7.37(m，7H)，6.97-7.12(m，3H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07- 5.14(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.42-3.61 (m，1H)，3.27-3.35(m，4H)，2.62-2.85(m，3H)，2.39-2.57(m，1H)， 2.11-2.28(m，1H)，和1.45-1.72(m，5H)；MS(ES+)683.8(M+1).
97N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4-甲基 -噻唑-2-基]-乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.42(m， 6H)，7.02-7.13(m，3H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.01- 5.24(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(m，3H)，3.27-3.61(m，5H)，3.05-3.17 (m，2H)，2.59-2.83(m，3H)，2.40-2.56(m，4H)，2.19-2.35(m，4H)， 和1.40-1.58(m，5H)；MS(ES+)761.7(M+1).
98 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.43(m， 8H)，6.99-7.12(m，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05-5.16(m，1H)， 3.92-4.02(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.71(s，3H)，3.21-3.50 (m，1H)，3.26-3.39(m，4H)，2.97-3.07(m，2H)，2.58-2.81(m，3H)， 2.41-2.55(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，和1.0-1.67(m，5H)；MS (ES+)687.8(M+1).
99 2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.53(m， 5H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-7.04(m，2 H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.06-5.21(m，1H)，4.43- 4.58(m，1H)，4.26-4.41(m，1H)，3.82-4.01(m，7H)，3.63-3.78(m，2 H)，3.24-3.48(m，3H)，2.98-3.17(m，4H)，2.41-2.68(m，6H)，2.19- 2.37(m，4H)，1.85(d，J＝8.3Hz，1H)，和1.42-1.61(m，2H)；MS (ES+)701.8(M+1).
100 5-溴-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.38(m， 7H)，6.95-7.10(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10-5.16(m，1H)， 4.52-4.61(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.44-3.59(m，1H)，3.26- 3.35(m，4H)，3.01-3.11(m，2H)，2.62-2.85(m，3H)，2.42-2.58(m，1 H)，2.11-2.28(m，1H)，和1.43-1.74(m，5H)；MS(ES+)689.8(M+1).
101 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.52(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.39(m， 6H)，7.02-7.12(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09-5.21(m，1H)， 4.51-4.62(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.27-3.60 (m，5H)，2.97-3.05(m，2H)，2.61-2.82(m，3H)，2.49-2.55(m，1H)， 2.37(s，3H)，2.18-2.30(m，1H)，和1.42-1.73(m，5H)；MS(ES+) 736.7(M+1).
105噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.60(ovdd，J＝7.7Hz，1H)， 7.45-7.50(m，5H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.28- 7.31(m，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91-7.02(m，3H)，6.78(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.10-5.15(m，1H)，4.60-4.71(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)， 3.92-3.95(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.69-3.77(m，2H)，3.40- 3.60(m，3H)，2.85-3.26(m，4H)，2.41-2.60(m，1H)，2.01-2.32(m，1 H)，1.85(d，J＝6.8Hz，1H)，和1.47-1.54(m，2H)；MS(ES+)689.8 (M+1).
106吡啶-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)， 8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(ovdd，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.43(m，7 H).7.00-7.11(m，3H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11-5.20(m，1H)， 4.62-4.72(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.31-3.62(m，5H)，3.01- 3.08(m，2H)，2.44-2.73(m，4H)，2.17-2.29(m，1H)，和1.42-1.62(m， 5H)；MS(ES+)684.7(M
107吡啶-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.63(m，1H)，7.87-8.02(m，2H)， 7.40-7.62(m，9H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，6.77 (d，J＝8.1Hz，1H)，5.11-5.16(m，1H)，4.97-5.03(m，1H)，4.79-4.83 (m，1H)，4.31-4.38(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68-3.75(m，2 H)，3.46-3.51(m，4H)，3.05-3.19(m，4H)，2.55-2.62(m，1H)，2.22- 2.36(m，1H)，1.85(d，J＝6.9Hz，1H)，和1.40-1.46(m，2H)；MS (ES+)684.7(M+1).
108 5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.50(m， 5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.02-7.20(m，3H)，6.79 (d，J＝8.0Hz，1H)，5.16-5.21(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，3.94-4.00 (m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.72-3.80(m，2H)，3.41-3.65(m，5 H)，3.05-3.21(m，2H)，2.69-2.82(m，1H)，2.24-2.47(m，4H)，1.85(d， J＝6.9Hz，1H)，和1.57-1.74(m，2H)；MS(ES+)688.8(M+1).
109喹啉-8-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺 MS(ES+)734.8(M+1)
110N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-甲磺酰基-甲磺 酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.61(m，7H)，7.01-7.12(m，3H)， 6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.16-5.26(m，2H)，4.36-4.71(m，2H)，3.63- 3.94(m，9H)，3.27-3.48(m，5H)，3.02-3.19(m，5H)，2.23-2.76(m，2 H)，1.85(d，J＝6.7Hz，2H)，和1.58-1.64(m，2H)；MS(ES+)699.7 (M+1).
111 2-苯基-乙磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.61(m，14H)，6.91-7.10(m，3H)， 6.69-6.83(m，1H)，5.15-5.21(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，3.84(s，3 H)，3.82(s，3H)，3.35-3.72(m，5H)，3.04-3.14(m，2H)，2.45-2.97(m， 4H)，2.25-2.37(m，1H)，和1.32-1.94(m，5H)；MS(ES+)709.8 (M+1).
112 3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(ovdd，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.48(m， 6H)，7.02-7.20(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12-5.21(m，1H)， 4.54-4.58(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.32-3.63(m，5H)，2.88- 3.04(m，2H)，2.49-2.83(m，7H)，2.37(s，3H)，2.17-2.30(m，1H)，和 1.36-1.75(m，5H)；MS(ES+)702.8(M+1).
113 2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(ovdd，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.43(m， 6H)，7.01-7.16(m，4H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12-5.33(m，1H)， 4.80-4.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.24-3.48(m，4H)，2.68- 3.20(m，6H)，2.49-2.62(m，1H)，2.17-2.33(m，1H)，和1.29-1.64(m， 5H)；MS(ES+)758.7(M+1).
114 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝8.2Hz，J＝7.5Hz，1H)， 7.31-7.40(m，7H)，7.01-7.10(m，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10- 5.15(m，1H)，4.91-4.95(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3 H)，3.40-3.49(m，5H)，2.98-3.03(m，2H)，2.62-2.94(m，3H)，2.40- 2.55(m，1H)，2.33(s，13H)，2.17-2.28(m，1H)，和1.44-1.69(m，5 H)；MS(ES+)701.8(M+1).
115N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-N，N-二甲基-硫酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(ovdd，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.51(m， 6H)，7.06-7.11(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.17-5.22(m，1H)， 4.06-4.14(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.37-3.49(m，6H)，3.06- 3.13(m，4H)，2.76(s，6H)，2.49-2.59(m，1H)，2.17-2.33(m，1H)，和 1.49-1.62(m，5H)；MS(ES+)650.8(M+1).
116苯并[b]噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.14(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.54(m，9H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.89-6.99(m，2H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，5.02-5.12(m，1H)，4.65- 4.69(m，1H)，3.87(s，6H)，3.55-3.60(m，1H)，3.20-3.38(m，4H)， 2.94-3.04(m，2H)，2.59-2.83(m，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.07-2.19 (m，1H)，和1.29-1.65(m，5H)；MS(ES+)739.7(M+1).
117N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-C-苯基-甲磺酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.49(m， 11H)，7.03-7.15(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12-5.18(m，1H)， 4.22(s，2H)，4.07-4.19(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.26-3.62 (m，5H)，2.96-3.05(m，2H)，2.55-2.80(m，3H)，2.39-2.52(m，1H)， 2.16-2.28(m，1H)，和1.33-1.61(m，5H)；MS(ES+)697.8(M+1).
实施例23
(R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺化合物118

将化合物23a(4.2g，20.6mmol)和二甲基甲酰胺(207mL)装入 500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(8.8mL， 63.1mmol)加入混合物内，接着加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) 鏻六氟磷酸盐(10.0g，22.6mmol)。加入N，O-二甲基-羟基-胺盐酸盐 (3.1g，31.8mmol)，在室温下将混合物搅拌24小时。真空浓缩混合物。 将粗油状物用乙酸乙酯(500mL)稀释，转移至分液漏斗。用1N HCl (2×300mL)、1N NaOH(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤有机层。将有 机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到5.08g化合物23b， 为透明油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.26-7.41(m，5H)，5.09(s，2H)，3.19-3.37(m，2H)， 3.16(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，2.85(s，3H)，和1.83-1.90(m，2H).
将化合物23b(5.08g，20.7mmol)和四氢呋喃(415mL)装入1L圆 底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。用30分钟经加液漏斗滴加3，4-二 甲氧基-苯基溴化镁在四氢呋喃(207mL，104mmol)中的溶液。让混合 物温热至室温，搅拌20小时。将水(150mL)加入混合物内，真空浓缩。 将混合物用二氯甲烷(600mL)提取，用水(2×300mL)洗涤。将有机层 用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，快速层析(230-400目硅胶60， 梯度90∶10-50∶50己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到4.0g化合物23c，为白色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29- 7.44(m，5H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)， 3.27-3.34(m，2H)，2.97-3.02(m，2H)，和1.92-2.01(m，2H)；MS(ES+)358 (M+1).

向200-mL Schlenk管内装入[RuCl2(苯)]2(2.0g，4.0mmol)和 R-tol-BINAP(5.7g，8.4mmol)。将管抽真空15分钟，然后再用氩气冲 洗。将二甲基甲酰胺(133mL，用氩气脱气)加入管内，用氩气冲洗混 合物。将管封闭，加热至100℃10分钟(搅拌)。然后在70℃高真空除 去DMF，得到[((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x]，为红色/褐色固体(参阅 Org.Syn.71，1993，1-13)。

将化合物23c(8.66g，24.2mmol)、[((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2.1g，2.5mmol)、甲酸铵(15.3g，242.6mmol)和2.0M氨/甲醇溶液(97 mL)装入200-mL密封管内。将该管用氩气冲洗并密封。将混合物加热 至85℃22小时。使混合物冷却至室温，小心地打开密封管，释放过 量氨的压力。将混合物真空浓缩，用1N HCl(300mL)和乙醇(150mL) 稀释。加热回流2小时，然后冷却至室温，用乙醚(1×500mL)洗涤。 用3N NaOH使水层碱化至pH＞10。用二氯甲烷(3×400mL)提取，接 着用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到15.66g化合 物23d，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30- 7.34(m，5H)，6.81-6.87(m，3H)，5.08(s，2H)，3.83-3.90(m，7H)，3.16-3.22(m，2 H)，和1.38-1.71(m，6H)；MS(ES+)359(M+1)；Daicel Chiralpak AD-H，4.6mm× 15cm，Hex:IPA∶0.1％DEA(86∶14)，1.0ml/min，
S-对映体13.57min，R-对映体15.67min(23d)，96％ee.
在500-mL圆底烧瓶内装入化合物23d(15.66g，0.044mol)和二氯 甲烷(220mL)。用冰/水浴冷却混合物。加入三乙胺(7.4mL，0.053mol)， 接着滴加三氟乙酸酐(6.8mL，0.049mol)。3小时后，将混合物用二氯 甲烷(200mL)提取，用1N HCl(1×100mL)、1N NaOH(1×100mL)和 水(1×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩， 得到19.49g(98％)化合物23e，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.35(m，5H)，6.80-6.89(m，3H)，5.10(s，2H)，4.81-4.93(m，1H)，3.87(ovs， 6H)，3.13-3.28(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，和1.42-1.59(m，2H)；MS(ES+)455 (M+1).

在500-mL氢化器内装入化合物23e(19.49g，0.043mol)、乙酸乙 酯(80mL)、乙醇(70mL)、1N HCl(20mL)和10％钯/碳(2.0g)。将混合 物以50psi氢气氢化24小时。将混合物用过滤，真空浓缩， 得到13.77g(90％)化合物23f，为白色固体。
1H NMR(300MHz， CDCl3)7.29-7.33(m，5H)，6.81-6.86(m，3H)，5.07(s，2H)，4.80-4.89(m，1H)， 3.86(ovs，6H)，3.15-3.25(m，2H)，和1.35-1.64(m，6H)；MS(ES+)321(M+1).
将化合物23f(16.85g，0.047mol)、二氯甲烷(220mL)和三乙胺 (14.0mL，0.10mol)装入500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。 加入一批二碳酸二叔丁酯(9.77g，0.045mol)。将混合物在室温下搅拌 18小时。将混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用1N HCl(1×100mL)、 1N NaOH(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩，得到12.78g(64％)化合物23g，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.81-6.85(m，2H)，6.78(s，1H)，4.86-4.94(m，1H)， 3.89(s，3H)，3.87(s，1H)，3.09-3.24(m，2H)，1.82-2.00(m，2H)，1.47-1.57(m，2 H)，和1.44(s，9H).

在500-mL圆底烧瓶内装入化合物23g(12.78g，0.030mol)、四氢 呋喃(150mL)、甲醇(40mL)和3N氢氧化钠(30mL)。3小时后，将混 合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水(1×100mL)洗涤。将有机层用 MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速硅胶层析(230-400目硅胶 60，梯度90∶10-40∶60己烷∶EtOAc)纯化粗材料，得到9.73g(99％)化合 物23h，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.87(s，1H)，6.82-6.84(m，2H)，3.84- 3.90(m，7H)，3.08-3.14(m，2H)，1.62-1.71(m，4H)，和1.43(s，9H)；MS(ES+) 325(M+1).

在50-mL圆底烧瓶内装入邻苯二甲酸酐化合物1a(1.1g，6.70 mmol)和无水甲苯(30mL)。将化合物23h(2.2g，6.79mmol)和三乙胺 (1.2mL，8.61mmol)加入混合物内内。用Dean-Stark分水器连接烧瓶， 使混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(200mL) 稀释，用1.0N HCl(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩，，得到3.1g(98％)化合物23i，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.66-7.70(m，1H)， 7.52-7.57(m，1H)，7.06-7.16(m，1H)，6.79-6.88(m，3H)，5.16-5.21(m，1H)， 3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.06-3.19(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.26-2.33(m，1 H)，1.46-1.56(m，2H)，和1.42(s，9H).
将化合物23i(6.60g，0.014mol)、DCM(60mL)和Et3N(2.3mL， 0.017mol)装入500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。经加液漏 斗滴加三氟甲磺酰氯(1.6mL，0.015mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。 将混合物在冰/水浴中搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释， 用1.0N HCl(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)洗涤。将有机 层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到7.06g(84％)化合物23j， 为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76-7.83(m，2H)， 7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22-5.27 (m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.16-3.26(m，2H)，2.42-2.59(m，1H)，2.29- 2.40(m，1H)，1.55-1.66(m，2H)，和1.42(s，9H)；MS(ES+)603(M+1).

将化合物23j(7.53g，0.013mol)、化合物13h(2.50g，0.013mol)、 甲苯(13mL)和Et3N(2.4mL，0.017mol)装入50-mL密封管内。在氩气 下密封该管，加热至110℃21小时。将混合物冷却至室温，快速硅胶 层析(230-400目硅胶60，80∶20己烷∶EtOAc)纯化，得到4.61g(57％)化 合物23k，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48- 7.54(m，1H)，7.23-7.36(m，7H)，7.07-7.11(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)， 5.18-5.23(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.26-3.45(m，4 H)，3.14-3.22(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，2.55-2.64(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)， 2.23-2.30(m，1H)，和1.38-1.54(m，14H)；MS(ES+)643(M+1).
将化合物23k(1.90g，2.95mmol)和二氧六环(15.0mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入4.0N HCl/二氧六环(10.0mL)，将混合物在室 温下搅拌4小时。真空浓缩混合物。使粗固体化合物23l(1.0g，1.63 mmol)溶于二氯甲烷(8.2mL)中。

先后加入三乙胺(0.7mL，5.02mmol)和2-噻吩-磺酰氯(0.37g，2.03 mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，真空浓缩。将粗油状物在 Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18，柱长250×50mm， 梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化。使纯化物溶于二氯甲烷(50mL)中， 用1M HCl/乙醚(10mL)处理，真空浓缩。将该操作再重复2次，得到 1.18g(96％)标题化合物118，为黄色固体。
1H NMR(300MHz， CDCl3)7.68-7.71(m，2H)，7.45-7.61(m，7H)，7.12-7.21(m，1H)，6.98-7.10(m， 3H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.06-5.15(m，1H)，4.76-4.80(m，1H)，3.92-4.20 (m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.77(m，3H)，3.25-3.41(m，1H)，3.01- 3.16(m，4H)，2.49-2.60(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，1.98(d，J＝6.8Hz，3H)，和 1.42-1.59(m，2H)；MS(ES+)689(M+1)；
C36H40N4O6S2·1.4HCl·0.6H2O分析计算值：C，57.60；H，5.72；N，7.46； Cl，6.61；H2O，1.44.实测值：C，57.91；H，5.64；N，7.17；Cl，6.84； H2O，1.63；[α]25 D＝+40.2(c1.0，CHCl3).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例23的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
120 1-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-噻吩-2-基-脲
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.39-7.62(m，7H)，6.74-7.12(m，5H)， 6.61-6.67(m，1H)，5.13-5.22(m，1H)，4.28-4.42(m，1H)，3.81-3.95 (m，7H)，3.61-3.76(m，2H)，3.21-3.50(m，5H)，2.93-3.15(m，2H)， 2.48-2.51(m，1H)，2.12-2.29(m，1H)，1.84(d，J＝6.9Hz，3H)，和 1.43-1.58(m，2H)；MS(ES+)668.2(M+1).
121 1-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-3-噻吩-2-基-脲
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.56(m，1.H)，4.71-7.49(m，6H)， 7.22-7.38(m，3H)，6.81-6.87(m，3H)，6.21-6.49(m，1H)，5.17-5.23 (m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，3.74-3.90(m，7H)，3.35-3.68(m，5H)， 2.98-3.28(m，6H)，2.72-2.86(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，和1.85(d， J＝6.9Hz，，5H)；MS(ES+)654.8(M+1).
124(R)-2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.51(m， 5H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-7.03(m，2 H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.10-5.16(m，1H)，4.84-4.95(m，1H)， 4.37-4.42(m，1H)，3.93-3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.69- 3.77(m，2H)，3.38-3.51(m，3H)，2.98-3.25(m，4H)，2.68(s，3H)， 2.46-2.60(m，4H)，2.19-2.37(m，1H)，1.85(d，J＝6.9Hz，1H)，和 1.45-1.62(m，2H)；MS(ES+)718.8(M+1).
125(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.52(m， 5H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97-7.02(m，2 H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09-5.14(m，1H)，4.37-4.42(m，1H)， 3.94-4.07(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.67-3.77(m，2H)，3.38- 3.54(m，3H)，2.98-3.13(m，4H)，2.47-2.57(m，1H)，2.44(s，3H)， 2.17-2.27(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.42-1.57(m，2H)； MS(ES+)701.8(M+1).
126(R)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.53(m， 5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝3.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝3.6 Hz，1H)，5.10-5.16(m，1H)，4.47-4.60(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)， 3.91-4.09(1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62-3.72(m，2H)，3.34- 3.52(m，2H)，2.96-3.28(m，5H)，2.44-2.61(m，4H)，2.18-2.35(m，1 H)，1.86(d，J＝6.7Hz，3H)，和1.29-1.67(m，2H)；MS(ES+)703.8 (M+1).
127(R)-2，3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.56(ovdd，J＝7.7Hz，1H)， 7.44-7.51(m，5H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.96-7.02(m，2H)，6.76-6.91(m，2H)，5.11-5.16(m，1H)，4.26-4.35 (m，1H)，3.60-3.87(m，12H)，3.43-3.58(m，3H)，2.99-3.30(m，4H)， 2.52-2.69(m，4H)，2.14-2.21(m，1H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，和 1.48-1.61(m，2H)；MS(ES+)701.8(M+1).
128(R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.59(ovdd，J＝7.6Hz，1H)， 7.45-7.52(m，5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.91-7.03(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10-5.15(m，1H)，4.53- 4.63(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，3.93-4.10(1H)，3.87(s，3H)，3.86(s， 3H)，3.84(s，3H)，3.60-3.72(m，2H)，3.36-3.50(m，3H)，2.98-3.34 (m，4H)，2.47-2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.86(d，J ＝6.8Hz，3H)，和1.46-1.57(m，2H)；MS(ES+)701.8(M+1).
130(R)-N-[5-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基氨磺酰基)-4- 甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.51(m， 5H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-7.01(m，2 H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08-5.14(m，1H)，4.79-4.83(m，1H)， 4.29-4.35(m，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.32-3.76 (m，4H)，2.68-3.16(m，7H)，2.59(s，3H)，2.06-2.48(m，4H)，1.88(d，J ＝6.9Hz，1H)，和1.49-1.60(m，2H)；MS(ES+)761.7(M+1).
131(R)-2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.71(m，7H)，6.91-7.14(m，3H)， 6.76-6.83(m，2H)，5.10-5.16(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，3.86(s，3 H)，3.84(s，3H)，3.16-3.59(m，5H)，2.98-3.11(m，2H)，2.41-2.85(m， 7H)，2.09-2.36(m，4H)，和1.43-1.81(m，5H)；MS (ES+)718.2 (M+1).
132(R)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.36-7.61(m，7H)，6.91- 7.11(m，3H)，6.77(d，J ＝8.2Hz，1H)，5.10-5.19(m，1H)，4.31-4.40 (m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.29-3.72(m，5H)， 2.96-3.10(m，2H)，2.66-2.88(m，3H)，2.38-2.56(m，4H)，2.17-2.29 (m，1H)，和1.43-1.78(m，5H)；MS(ES+)701.2(M+1).
133(R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(ovdd，J ＝7.8Hz，1H)，7.35-7.40(m， 6H)，7.03-7.12(m，3H)，6.78(d，J ＝8.0Hz，1H)，5.16-5.22(m，1H)， 3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.06-3.63(m，10H)，2.63-2.97(m，3H)， 2.45-2.61(m，5H)，2.13-2.33(m，1H)，和1.42-1.83(m，8H)；MS (ES+)725.3(M+1).
134(R)-1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37-7.63(m， 7H)，7.01-7.12(m，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.12-5.17(m，1H)， 4.30-4.40(m，1H)，4.18(q，J ＝7.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)， 3.84(s，3H)，3.20-3.78(m，5H)，2.99-3.06(m，2H)，2.56-2.86(m，3 H)，2.47-2.52(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，和1.43-1.74(m，8H)；MS (ES+)701.2(M+1).
135(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.40-7.76(m，7H)，7.11(d， J＝8.0Hz，1H)，6.91-7.04(m，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11-5.16 (m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.63-3.74(m，2H)，3.27-3.49(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.55-2.74 (m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，和1.43-1.70(m，5 H)；MS (ES+)655.8(M+1).
136(R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.73(s，1H)，7.32-7.65(m， 7H)，6.91-7.15(m，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.03-5.17(m，1H)， 4.48-4.60(m，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.27-3.69 (m，5H)，2.97-3.04(m，2H)，2.69-2.88(m，3H)，2.49-2.58(m，1H)， 2.20-2.32(m，1H)，和1.43-1.72(m，5H)；MS(ES+)687.8(M+1).
137(R)-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71-7.79(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)， 7.31-7.45(m，7H)，7.20-7.26(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92- 7.02(m，3H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.05-5.16(m，1H)，4.84-5.01 (m，1H)，3.78-3.85(m，7H)，3.43-3.76(m，3H)，3.05-3.19(m，4H)， 2.93-3.01(m，2H)，2.61(s，3H)，2.42-2.58(m，1H)，2.18-2.27(m，1 H)，1.78-2.02(m，2H)，和1.41-1.68(m，5H)；MS(ES+)771.7(M+1).
138(R)-5-甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.64(m，7H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1 H)，7.01-7.13(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.16-5.21(m，1H)， 4.21-4.30(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.59-3.68(m，3H)，3.34- 3.48(m，1H)，3.01-3.16(m，6H)，2.62-2.70(m，1H)，2.20-2.33(m，4 H)，1.94(d，J＝6.0Hz，3H)，和1.63-1.82(m，2H)；[α]25D＝+31.4(c 0.98，CHCl3).
139(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.69(m，8H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1 H)，6.97-7.06(m，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01-5.20(m，2H)， 3.92-4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.80(m，3H)，3.33- 3.44(m，1H)，2.98-3.25(m，4H)，2.61(s，3H)，2.43-2.55(m，1H)，2.38 (s，1H)，2.21-2.34(m，1H)，1.98(d，J＝6.8Hz，3H)，和1.52-1.62(m， 2H)；MS(ES+)702.8(M+1)；[α]25D＝+43.0(c1.29，CHCl3).
140(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.75(m，8H)，6.98-7.11(m，3H)， 6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.11-5.17(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，3.92- 4.19(m，14H)，3.32-3.49(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，2.99-3.15(m，2 H)，2.73(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.17-2.35(m，1H)，1.98(d，J＝6.6 Hz，3H)，，和1.50-1.61(m，2H)；MS(ES+)701.8(M+1)；[α]25D＝ +26.0(c1.18，CHCl3).
168(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.54-7.64(m，3H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1 H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-7.06(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1 H)，5.10-5.19(m，1H)，4.64-4.76(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.74-3.78(m，2H)，3.50-3.66(m，2H)，3.09-3.37(m，6H)，2.52-2.65 (m，1H)，2.05-2.30(m，3H)，1.50-1.61(m，2H)，和1.44(t，J＝7.3Hz， 3H)；MS(ES+)613.3(M+1).
169(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.54-7.64(m，3H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1 H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.06(m，3H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1 H)，5.13-5.19(m，1H)，4.62-4.77(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.64-3.72(m，4H)，3.39-3.56(m，2H)，3.05-3.26(m，4H)，2.92(s，3 H)，2.52-2.64(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，和1.47-1.60(m，2H)；MS (ES+)599.2(M+1).
197(R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代 -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz， 1H)，7.2-7.0(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.52(m， 1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(m，4H)，3.46(m，2H)，3.3-3.1(m， 4H)，2.7-2.2(m，6H)，1.6-1.4(m，3H)，1.42(s，9H)；MS(ES+)567.5 (M+1).
203(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(t，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.1Hz， 1H)，7.38(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.78(d，J＝ 8.1Hz，1H)，5.97(m，1H)，5.16(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.67 (s，3H)，3.8-2.2(m，14H)，2.45(s，3H)，1.54(m，2H)，1.43(t，J＝7.3Hz， 3H)；MS(ES+)625.3(M+1).
204(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]- 丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz， 1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1-7.0(m，2H)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H)， 5.27(m，1H)，4.49(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.8- 2.2(m，14H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)，1.53(m，2H)，1.44(t，J ＝7.3H， 3H)；MS(ES+)639.3(M+1).
216(R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基甲酸苄酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.47(m， 6H)，7.28-7.41(m，5H)，7.01-7.13(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)， 4.94-5.31(m，3H)，4.31-4.38(m，1H)，3.84-3.92(m，7H)，3.59-3.77 (m，2H)，2.93-3.46(m，7H)，2.61-2.78(m，1H)，2.38-2.52(m，1H)， 和1.84(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)663.2(M+1).
219(R)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.57(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.52(m， 5H)，7.38(d，J ＝7.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6.78 (d，J＝8.6Hz，1H)，5.35-5.45(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，3.81-3.89 (m，7H)，3.62-3.71(m，4H)，3.37-3.58(m，4H)，3.03-3.18(m，2H)， 2.91-2.98(m，2H)，2.72-2.84(m，1H)，2.34-2.52(m，4H)，和1.87(d， J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+)687.5(M+1).
222(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-C-苯基-甲磺酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.48(m， 5H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97-7.01(m，2 H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.22-5.29(m，1H)，4.46-4.57(m，1H)， 4.33-4.39(m，1H)，3.81-3.99(m，8H)，3.58-3.77(m，3H)，3.42-3.52 (m，3H)，2.84-3.11(m，3H)，2.71-2.82(m，1H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3 H)，和1.87(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)683.4(M+1).
223(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.48(m， 5H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.34(m，5H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1 H)，6.98-7.04(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24-5.29(m，1H)， 4.37-4.42(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.20(s，2H)，3.68-3.90(m，8 H)，3.38-3.52(m，3H)，2.65-3.11(m，6H)，2.31-2.60(m，1H)，和1.85 (d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)687.5(M+1).
实施例24
(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌 嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-氨基磺酸化合物129

将化合物23l(2.0g，3.26mmol)和氯仿(18mL)装入100-mL圆底 烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(1.6mL，11.5mmol)和氯磺酸 (0.28mL，4.19mmol)先后加入混合物中。4小时后真空浓缩粗材料。 将粗材料在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18，柱长 250×50mm，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化。使纯化物溶于二氯甲 烷(100mL)中，用1M HCl/乙醚(30mL)处理，真空浓缩。将该操作再 重复2次，得到1.40g标题化合物129，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)11.02 (bs，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.31-7.44(m，5H)，6.91-7.20(m，3H)，6.73-6.76(m， 1H)，5.19-5.30(m，1H)，4.22-4.37(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.34-3.76 (m，8H)，2.85-3.07(m，4H)，2.08-2.28(m，2H)，和1.21-1.27(m，3H)；MS(ES+) 623(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例24的操作制备下列化合物：
化合物                    名称
220(R)-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-氨基磺酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.33-7.58(m，7H)，6.91-7.09(m，3H)， 6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.23-5.40(m，1H)，4.21-4.32(m，1H)，3.78- 3.92(m，7H)，3.26-3.49(m，2H)，2.89-3.17(m，4H)，2.22-2.78(m，6 H)，和1.84(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES+)609.2(M+1).
实施例25
(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌 嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-甲基-氨基磺酸化合物228

将化合物23k(480mg，0.75mmol)和二甲基甲酰胺(7.5mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入95％氢化钠(28mg，1.17mmol)，将混合物在 室温下搅拌20分钟。加入甲基碘(0.05mL，0.80mmol)，将混合物在室 温下搅拌24小时。将混合物用DCM(200mL)稀释，用1.0N HCl(100 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩，得到150mg化合物25a。将粗固体化合物25a (600mg，0.91mmol)和二氧六环(1.8mL)装入50mL圆底烧瓶内。加入 4.0N HCl/二氧六环(1.8mL)，将混合物在室温下搅拌4小时。真空浓 缩混合物，得到380mg化合物25b。

将化合物25b(380mg，0.61mmol)和氯仿(3.0mL)装入50mL圆底 烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和氯磺 酸(0.05mL，0.75mmol)先后加入混合物中。4小时后真空浓缩粗材料。 将粗材料在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18，柱长 250×50mm，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化。使纯化物溶于二氯甲 烷(100mL)中，用1M HCl/乙醚(30mL)处理，真空浓缩。将该操作再 重复2次，得到1.40g标题化合物228，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)11.08 (bs，1H)，7.28-7.45(m，7H)，6.99-7.20(m，3H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.19- 5.24(m，1H)，4.21-4.35(m，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.25-3.42(m，6H)， 2.60-3.10(m，6H)，2.50(s，3H)，1.91-2.16(m，2H)，和1.24-1.28(m，3H)；MS (ES+)637(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例25的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
236(R)-2-[4-(苄基-甲基-氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙 基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.61(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.51(m， 6H)，6.99-7.18(m，3H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，5.15-5.24(m，1H)， 4.28，4.05(ABq，J＝13.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.72- 3.80(m，4H)，3.43-3.59(m，2H)，3.18-3.29(m，6H)，2.57-2.70(m，4 H)，2.29-2.44(m，1H)，1.67-1.81(m，2H)，和1.44(t，J＝7.3Hz，3H)； MS(ES+)571.3(M+1).
实施例26
(S)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺化合物119
按照实施例23描述合成化合物119的方法制备化合物119，用 (S)-tol-BINAP(0.03mL)代替实施例23步骤C的(R)-tol-BINAP。分离 的化合物119为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.68-7.72(m，2H)，7.33-7.58(m，8H)，6.98-7.14(m，3 H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11-5.16(m，1H)，4.50-4.54(m，1H)，3.86(s，3H)， 3.84(s，3H)，3.41-3.47(m，1H)，3.25-3.35(m，4H)，2.62-2.74(m，2H)，2.54-2.60 (m，2H)，2.47-2.52(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，1.46-1.54(m，3H)，和1.42(d，J ＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)689(M+1)；[α]25 D＝-4.7(c1.0，CHCl3).
实施例27
(R)-2-[4-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异 吲哚-1，3-二酮化合物201
(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲 哚-1，3-二酮化合物206
(R)-二甲基-氨基磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯化合物209

将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(20.2g，0.21mol)和二氯甲烷(260mL) 装入1-L圆底烧瓶内。用小心添加干冰的丙酮浴使混合物冷却至 -10℃。经加液漏斗滴加三甲基铝(100mL，0.20mol)。将混合物在室温 下搅拌30分钟。用冰/水浴冷却混合物。使化合物27a(5.1mL，0.067 mmol)溶于二氯甲烷(73mL)中，经加液漏斗缓慢加入。将混合物在室 温下搅拌24小时。将反应物用1M KHSO4(250mL)猝灭，用二氯甲 烷(2×300mL)提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩 得到8.83g化合物27b。将化合物27b(8.83g，0.06mol)和四氢呋喃(300 mL)装入1-L圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。分2批加入95％氢 化钠(1.7g，0.07mol)。将混合物在冰/水浴中搅拌20分钟。用注射器 滴加苄基溴(7.9mL，0.066mol)，在室温下将混合物搅拌24小时。将 水(200mL)加入混合物内，接着用二氯甲烷(500mL)提取。将有机层 用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗材料在Analogix IntelliFlash 280上用正相Super Flash柱(SF65-400g，梯度90∶10-0∶100 庚烷∶EtOAc)纯化，得到6.74g化合物27c。
1H NMR (300M Hz，CDCl3)7.27-7.38(m，5H)，4.51(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54(t，J＝6.2 Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，和1.91-2.01(m，2H)；MS(ES+) 238(M+1).

将化合物27c(6.74g，28.4mmol)和四氢呋喃(500mL)装入1-L圆 底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。用30分钟经加液漏斗滴加3，4-二 甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(284mL，142mmol)中的溶液。让混合物 温热至室温，搅拌2小时。将水(150mL)加入混合物内，真空浓缩。 将混合物用二氯甲烷(600mL)提取，用1N NaOH(1×200mL)、1N HCl (1×200mL)和水(1×200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过 滤，真空浓缩得到8.11g化合物27d，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.62(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.55(s，1H)，7.26-7.39(m，5H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.97 (s，3H)，3.94(s，3H)，3.60(t，J＝6.1Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，和2.04- 2.13(m，2H)；MS(ES+)315(M+1).
将化合物27d(8.01g，25.5mmol)、[((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2.3g，2.7mmol)、甲酸铵(16.6g，263.2mmol)和2.0M氨/甲醇溶液(102 mL)装入200-mL密封管内。用氩气冲洗该管并密封。将混合物加热至 85℃22小时。使混合物冷却至室温，小心地打开密封管，释放过量 氨的压力。将混合物真空浓缩，用1N HCl(300mL)和乙醇(150mL) 稀释，然后加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，用乙醚(1×500 mL)洗涤。将水层用3N NaOH碱化至pH＞10，用二氯甲烷(3×200mL) 提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到5.14g化 合物27e，为白色固体。
1H NMR (300MHz，CDCl3)7.24-7.36(m，5H)，6.79-6.87(m，3H)，4.47(s，2H)，3.80- 3.92(m，7H)，3.44-3.50(m，2H)，和1.44-1.78(m，6H)；MS(ES+)316(M+1)； Daicel Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm，Hex:IPA∶0.1％DEA(97∶3)，1.0ml/min， S-对映体25.92min，R-对映体27.17min(27e)，95％ee.

在50-mL圆底烧瓶内装入邻苯二甲酸酐化合物1a(2.71g，16.5 mmol)和无水甲苯(85mL)，将化合物27e(5.14g，16.3mmol)和三乙胺 (3.2mL，23.0mmol)加入混合物内。用Dean-Stark分水器连接烧瓶，使 混合物回流48小时。将混合物冷却至室温，用DCM(300mL)稀释， 用1.0N HCl(200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤， 真空浓缩得到7.52g化合物27f，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.51-7.56(m，2H)，7.07-7.36(m，6 H)，6.79-6.84(m，3H)，5.19-5.29(m，1H)，4.48(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3 H)，3.50-3.54(m，2H)，2.52-2.63(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，和1.60-1.69(m，2 H).

将化合物27f(2.41g，5.23mmol)、DCM(26mL)和Et3N(0.87mL， 6.24mmol)装入500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。经注射 器滴加三氟甲磺酰氯(0.61mL，5.73mmol)。将混合物在冰/水浴中搅拌 1小时。将混合物用DCM(150mL)稀释，用1.0N HCl(50mL)、饱和 碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。将有 机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到2.96g化合物27g， 为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75-7.84(m，2 H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.36(m，5H)，7.11(s，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz， 1H)，5.25-5.28(m，1H)，4.48(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.51(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.53-2.66(m，1H)，2.37-2.49(m，1H)，和1.58-1.68(m，2H).

将化合物27g(2.96g，4.99mmol)、N-乙基哌嗪(0.63mL，4.96 mmol)、甲苯(5.0mL)和Et3N(0.97mL，6.96mmol)装入20-mL密封管 内。在氩气下密封该管，加热至130℃19小时。使混合物冷却至室温， 在Analogix IntelliFlash 280上用正相Super Flash柱(SF65-150g，梯度 100∶0-90∶10CH2Cl2∶CH3OH)纯化，得到2.32g化合物201，为黄色固 体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50-7.55(m，2H)，7.23-7.35(m，5H)，7.08-7.13(m，3H)，6.78(d， J＝8.2Hz，1H)，5.22-5.28(m，1H)，4.47(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.49-3.53(m，2H)，3.35-3.38(m，4H)，2.72-2.79(m，4H)，2.50-2.65(m，3H)， 2.31-2.43(m，1H)，1.58-1.68(m，2H)，和1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)558 (M+1).
将化合物201(2.26g，4.06mmol)、乙酸乙酯(20mL)、乙醇(20 mL)、1N HCl(2.0mL)和20％Pd/C(0.23g)装入500-mL氢化器内。用 parr振荡器使混合物置于50psi氢气下48小时。将混合物用 过滤，真空浓缩，得到2.04g化合物206，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.70(dd，J＝ 8.2Hz，J＝7.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23-5.28(m，1H)， 3.86-3.97(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.64-3.72(m，2H)，3.54-3.63(m，2 H)，3.21-3.36(m，6H)，2.49-2.62(m，1H)，2.27-2.39(m，1H)，1.46-1.56(m，2H)， 和1.41(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)468(M+1).

将化合物206(50.0mg，0.10mmol)和二甲基甲酰胺(0.5mL)装入 10-mL圆底烧瓶内，加入95％氢化钠(6.9mg，0.29mmol)，将混合物在 室温下搅拌15分钟。加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.01mL，0.11mmol)， 将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物在Analogix IntelliFlash 280 上用正相Super Flash柱(SF25-40g，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶CH3OH) 纯化。使纯化物溶于二氯甲烷(10mL)中，用1M HCl/乙醚(1mL)处理， 真空浓缩。将该操作再重复2次，得到15.3mg化合物209，为黄色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58-7.70 (m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.06-7.18(m，3H)，6.61-6.79(m，1H)，5.19-5.25(m， 1H)，4.17-4.28(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62-3.77(m，6H)，3.10-3.30 (m，4H)，2.88(s，3H)，2.86(s，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，1.65- 1.79(m，2H)，和1.49(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)575(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例27的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
207(R}-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝8.3Hz，J＝7.2Hz，1H)， 7.33(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)， 5.20-5.27(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.30-3.57(m，8H)，2.65- 2.71(m，3H)，2.49-2.63(m，4H)，2.22-2.46(m，1H)，1.54-1.63(m，2 H)，和1.11-1.21(m，6H)；MS(ES+)496.4(M+1).
208(R)-噻吩-2-磺酸4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-8.17(m，1H)，7.29-7.81(m，3H)， 6.92-7.21(m，3H)，6.69-6.87(m，2H)，5.17-5.27(m，1H)，4.05-4.23 (m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.11-3.79(m，6H)，2.22-2.79(m，6 H)，1.60-1.84(m，2H)，和1.16-1.42(m，5H).
210(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-异丁氧基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪 -1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.71(ovdd，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)， 6.86-6.91(m，1H)，5.23-5.30(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.60- 3.73(m，7H)，3.33-3.47(m，3H)，2.52-2.68(m，1H)，2.28-2.49(m，2 H)，1.71-1.80(m，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，和1.18(d，J＝6.7Hz， 6H)；MS(ES+)524.4(M+1).
214(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(噻吩-2-基甲氧基)-丁基]-4-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56-7.69(m，2H)，7.48-7.49(m，2H)， 7.15-7.25(m，2H)，7.05-7.08(m，2H)，6.78-6.83(m，1H)，5.19-5.24 (m，1H)，4.94(s，2H)，3.52-3.98(m，18H)，2.52-2.65(m，1H)，2.26- 2.46(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，和1.55(t，J＝7.1Hz，3H)；MS (ES+)564.3(M+1).
227(R)-2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.29-7.39(m，1H)，7.03-7.24(m，3H)，6.85-6.91(m，2H)， 6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.18-5.23(m，1H)，4.57(s，2H)，3.87(s，3H)， 3.84(s，3H)，3.63-3.78(m，4H)，3.46-3.60(m，4H)，3.14-3.23(m，4 H)，2.48-2.61(m，1H)，2.28-2.39(m，1H)，1.54-1.64(m，2H)，和1.44 (t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)594.3(M+1).
实施例28
(R)-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-丁氧基}-乙酸化合物218

将化合物206(61.0mg，0.12mmol)和二甲基甲酰胺(0.61mL)装入 10-mL圆底烧瓶内。加入95％氢化钠(8.6mg，0.36mmol)，将混合物在 室温下搅拌15分钟。加入溴乙酸叔丁酯(0.02mL，0.14mmol)，将混合 物在室温下搅拌20小时。将混合物在Analogix IntelliFlash 280上用正 相Super Flash柱(SF25-40g，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶CH3OH)纯化。将 纯化固体(30mg，0.052mmol)和二氧六环(0.5mL)装入10mL圆底烧 瓶内。加入4.0N HCl/二氧六环(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌4小 时。真空浓缩混合物，得到13.8mg化合物218。
1H NMR (300MHz，CDCl3)12.34(bs，1H)，7.60(dd，J＝8.0Hz，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d， J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.13(m，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24-5.29(m，1H)， 4.04(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.40-3.79(m，8H)，3.14-3.22(m，4H)， 2.73-2.85(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，和1.43(t，J＝7.2Hz， 3H)；MS(ES+)526(M+1).
实施例29
2-[(3-苄基氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-异吲哚-1，3-二酮化合物230

将化合物29a(5.0g，21.1mmol)和二甲基甲酰胺(70mL)装入 500-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。将三乙胺(8.8mL， 63.1mmol)加入混合物内，接着加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) 鏻六氟磷酸盐(10.5g，23.7mmol)。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.19g， 32.7mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩混合物。将粗 油状物用乙酸乙酯(500mL)稀释，转移至分液漏斗中。用1N HCl(100 mL)、1N NaOH(100mL)和水(100mL)洗涤有机层。将有机层用MgSO4 干燥，过滤，真空浓缩得到5.80g化合物29b。
1H NMR(300MHz， CDCl3)7.63-7.69(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，6.71(bs，1H)， 3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，和1.52(s，9H)；MS(ES+)281(M+1).
将化合物29b(5.90g，21.1mmol)和四氢呋喃(400mL)装入1-L圆底烧 瓶内。用冰/水浴冷却混合物。用30分钟经加液漏斗滴加3，4-二甲氧 基苯基溴化镁在四氢呋喃(230mL，115mmol)中的溶液。让混合物温热 至室温，搅拌2小时。将水(150mL)加入混合物内，真空浓缩。将混 合物用二氯甲烷(500mL)提取，用1N NaOH(100mL)、1N HCl(100mL) 和水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩 得到6.56g化合物29c，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.66(s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，6.88- 6.92(m，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，和1.52(s，9 H)；MS(ES+)358(M+1).

将化合物29c(2.08g，5.83mmol)、乙酸铵(4.5g，58.4mmol)和甲 醇(19.0mL)装入300-mL圆底烧瓶内。加入氰基硼氢化钠(0.27g，4.30 mmol)，将混合物加热至40℃24小时。使混合物冷却至室温，加入 1N NaOH(50mL)。将混合物转移至分液漏斗，用二氯甲烷(2×200mL) 提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将混合物在 Analogix IntelliFlash 280上用正相Super Flash柱(SF40-150g，梯度 100∶0-90∶10CH2Cl2∶CH3OH)纯化，得到1.01g化合物29d，呈白色。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.68(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)， 6.98-7.10(m，4H)，5.55(s，1H)，4.95(s，6H)，和1.55(s，9H)；MS(ES+)359 (M+1).

在50-mL圆底烧瓶内装入邻苯二甲酸酐化合物1a(232 mg，1.41mmol)和无水甲苯(7.0mL)。将化合物29d(500mg，1.40mmol) 和三乙胺(0.27mL，1.94mmol)加入混合物内。用Dean-Stark分水器连 接烧瓶，使混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，用DCM(50mL) 稀释，用1.0N HCl(10mL)洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩。将混合物在Analogix IntelliFlash 280上用正 相Super Flash柱(SF40-80g，梯度90∶10-60∶40庚烷∶EtOAc)纯化，得到 250mg化合物29e，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.52-7.62(m，2 H)，7.37-7.39(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.10-7.19(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)， 6.81-6.84(m，1H)，6.43(s，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，和1.48(m，9H).

将化合物29e(200mg，0.40mmol)、DCM(2.0mL)和Et3N(0.07 mL，0.50mmol)装入500-mL圆底烧瓶内，用冰/水浴冷却。经注射器 滴加三氟甲磺酰氯(0.05mL，0.47mmol)，然后将混合物搅拌45分钟， 在冰/水浴中冷却。将混合物用DCM(50mL)稀释，用1.0N HCl(10 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。 将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到173mg化合 物29f，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.79-7.89(m，2 H)，7.53-7.60(m，2H)，7.27(dd，J＝10.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.93- 6.99(m，3H)，6.80-6.83(m，1H)，6.60(s，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，和 1.47(m，9H).

将化合物29f(173mg，0.27mmol)、N-乙基哌嗪(0.04mL， 0.31mmol)、甲苯(0.4mL)和Et3N(0.05mL，0.36mmol)装入5-mL密封 管内。在氩气下密封该管，加热至130℃20小时。将混合物冷却至室 温，用正相Super Flash柱(SF25-40g，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶CH3OH) 在Analogix IntelliFlash 280上纯化，得到126mg化合物29g，为黄色 固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.54-7.59(m，2H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22- 7.28(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.93-7.01(m，3H)，6.79-6.82 (m，1H)，6.58(s，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.37-3.49(m，4H)，2.65-2.72 (m，4H)，2.52(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(m，9H)，和1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；MS (ES+)601(M+1).
将化合物29g(43mg，0.07mmol)和四氢呋喃(0.72mL)装入10-mL 圆底烧瓶内。加入95％氢化钠(2.6mg，0.11mol)，将混合物在室温下搅 拌10分钟。加入苄基溴(0.01mL，0.08mmol)，将混合物在室温下搅拌 2小时。将粗混合物用正相Super Flash柱(SF25-40g，梯度100∶0-90∶10 CH2Cl2∶CH3OH)在Analogix IntelliFlash 280上纯化，得到40mg化合 物29h，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.54-7.60(m，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05- 7.23(m，9H)，6.88-6.93(m，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.76(s，2 H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.38-3.49(m，4H)，2.62-2.72(m，4H)，2.53(q，J＝ 7.2Hz，2H)，1.37(m，9H)，和1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)691(M+1).

将化合物29h(40.0mg，0.06mmol)和二氧六环(0.5mL)装入5-mL 圆底烧瓶内。加入4N HCl/二氧六环(0.5mL，2.0mmol)，将混合物在 室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，用庚烷(1mL)研磨。将该固体 置于高真空上24小时，得到18.9mg化合物230，为黄色固体。
1H NMR (300MHz，CDCl3)7.52-7.65(m，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.35(m，9 H)，6.57-7.02(m，4H)，6.49(s，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)， 3.53-3.71(m，4H)，3.26-3.30(m，2H)，2.91-3.14(m，4H)，和1.25-1.39(m，3H)； MS(ES+)591(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例29的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
231(3-{(3，4-二甲氧基-苯基)-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基]-甲基}-苯基)-氨基磺酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57-7.65(m，2H)，7.19-7.48(m，6H)， 6.91(s，1H)，6.83(s，3H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，4.08-4.12(m，1 H)，3.82-3.95(m，2H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)，3.52-3.60(m，3H)， 3.17-3.24(m，4H)，和0.82(t，J＝8.7Hz，3H)；MS (ES+)581.3 (M+1).
232 2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-乙基 -哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝7.5，8.0Hz，1H)，7.33-7.45 (m，6H)，7.0-7.19(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.8， 8.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.73-3.80(m，4H)， 3.43-3.58(m，4H)，3.11-3.22(m，4H)，2.45-2.60(m，4H)，2.25-2.34(m， 1H)，1.77-1.96(m，4H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)597(M+1).
233 4-{2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代 -1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-哌啶-1-磺酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝7.6，7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.03-7.19(m，3H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25-5.34(m， 1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，3.40-3.55(m，2H)， 2.95-3.25(m，6H)，2.68-2.95(m，4H)，1.95-2.11(m，3H)，1.52-1.73(m， 2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)587(M+1).
234 2-{1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙 基}-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.65(m，2H)，7.48(d，J＝2.8Hz， 1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02-7.15(m，4H)，6.78(d，J＝8.2Hz， 1H)，5.29(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.50-3.80 (m，10H)，3.05-3.25(m，4H)，2.43-2.53(m，1H)，2.19-2.29(m，3H)， 1.80-1.88(m，2H)，1.10-1.55(m，4H)；MS(ES+)653(M+1).
实施例30
2-(3，4-二甲氧基-苄基)-5-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3- 二酮化合物226

在200-mL圆底烧瓶内装入4-溴邻苯二甲酸酐化合物30a(2.0g， 8.81mmol)和无水甲苯(44mL)。将藜芦基胺(1.6mL，10.6mmol)和三乙 胺(1.8mL，12.9mmol)加入混合物内。用Dean-Stark分水器连接烧瓶， 使混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(200mL) 稀释，用1.0N HCl(100mL)洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥， 过滤，真空浓缩，得到1.67g化合物30b，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.97(s，1 H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99-7.02(m，2H)，6.80(d， J＝8.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.87(s，3H)，和3.84(s，3H).

将化合物30b(202mg，0.54mmol)、十六烷基三甲基溴化铵(11.0 mg，0.030mmol)、双(三叔丁基膦)钯(O)(29mg，0.023mmol)、化合物 13h(120mg，0.63mmol)、甲苯(0.53mL)和45％KOH水溶液(0.07mL) 装入5-mL密封管内。在氩气下密封该管，加热至90℃5小时。使混 合物冷却至室温，真空浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相 Kromasil柱(10u，C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100 H2O∶MeCN)纯化。使纯化物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1M HCl/乙醚 (10mL)处理，真空浓缩。将该操作再重复2次，得到34.1mg标题化 合物226，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.42(m，7H)，6.95-7.01(m，2H)，6.77-6.81(m，1 H)，4.72(s，2H)，4.07-4.13(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.34-3.44(m，4 H)，2.49-2.67(m，4H)，和1.40(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES+)486(M+1).
实施例31
(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(嘧啶-2-基氨基)-丁基]-4-[4-(1R)-(1-苯 基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮化合物145

在100-mL圆底烧瓶内装入化合物23l(30.0mg，0.05mmol)和乙 醇(0.5mL)。将碳酸氢钠(12.8mg，0.15mmol)加入混合物内，接着加入 2-氯嘧啶(8.0mg，0.07mmol)。将混合物加热至90℃24小时。将粗材 料在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18，柱长250×50 mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到9.9mg标题化合物145， 为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.53-8.62(m，1H)， 8.01-8.10(m，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，8.0Hz，1H)，7.43-7.50(m，5H)，7.41(d， J＝7.1Hz，1H)，6.91-7.10(m，3H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68-6.71(m，1H)， 5.20-5.25(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.45-3.73(m，6 H)，2.82-3.07(m，4H)，2.58-2.61(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz， 3H)，和1.62-1.73(m，2H)；MS(ES+)621(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例31的操作制备下列化合物：
化合物                    名称
142(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)-丁 基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮  MS(ES+)620.3(M+1)
实施例32
(R)-2-[4-(4，5-二氢-1H-吡咯-2-基氨基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁 基]-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-异吲哚-1，3-二酮化合物165

将2-吡咯烷酮(4.1mg，0.05mmol)和二氯甲烷(0.5mL)装入 100-mL圆底烧瓶内。加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(7.4mg，0.05mmol)， 将混合物在室温下搅拌24小时。使化合物23l(30.0mg，0.05mmol)溶 于二氯甲烷(0.5mL)中，加入混合物内，在40℃搅拌24小时。将粗 材料在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18，柱长 250×50mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到28.5mg标题化 合物165，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59 (dd，J＝8.0Hz，7.4Hz，1H)，7.45-7.50(m，5H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，6.91- 7.11(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.14-5.20(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)， 3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62-3.77(m，4H)，3.42-3.52(m，2H)，3.24-3.31(m，2 H)，2.93-3.08(m，2H)，2.56-2.74(m，2H)，2.02-2.49(m，6H)，1.86(d，J ＝6.9Hz， 3H)，和1.60-1.66(m，2H)；MS(ES+)610(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例32的操作制备下列化合物：
化合物                                    名称
146(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-胍
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.51(m，5H)，7.39 (d，J＝7.1Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(m， 1H)，4.30(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.9-2.2(m，13H)，1.83(d， J＝6.8Hz，1H)，1.57(m，2H)；MS(ES+)585.2(M+1).
166(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-乙脒
MS(ES+)584.2(M+1)
实施例33
(R)-噻吩-2-磺酸[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(1，3-二氧代-4-哌嗪-1-基-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-酰胺化合物167
(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-呋喃-3-基甲基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺化合物170

将化合物33a(2.52g，3.96mmol，类似于23j制备)、1-哌嗪羧酸 叔丁酯(0.75g，4.03mmol)、甲苯(4.0mL)和三乙胺(0.8mL，5.74mmol) 装入20-mL密封管内。在氩气下密封该管，加热至110℃22小时。使 混合物冷却至室温，在Analogix IntelliFlash 280上用正相Super Flash 柱(SF40-150g，梯度80∶20-40∶60庚烷.EtOAc)纯化，得到1.1g化合物 33b，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(dd，J ＝8.2Hz，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.37(m，6H)，7.06-7.13(m，3H)，6.79(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.18-5.30(m，1H)，5.07(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.65-3.68 (m，4H)，3.24-3.29(m，6H)，2.49-2.59(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，1.49(s，9H)， 和1.24-1.28(m，2H)；MS(ES+)673(M+1).

在250-mL氢化器内装入化合物33b(0.45g，0.68mmol)、乙酸乙 酯(10mL)、20％氢氧化钯/碳(0.1g)、1N HCl水溶液(1.0mL)和乙醇(10 mL)。用Parr振荡器使混合物置于50psi氢气下24小时。将混合物用 过滤，真空浓缩，得到0.33g化合物33c，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.49-7.60(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，6.91-7.10(m，3 H)，6.76-6.79(m，1H)，5.21-5.25(m，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.84(s，3H)，3.82 (s，3H)，3.60-3.68(m，4H)，3.23-3.36(m，4H)，3.07-3.15(m，2H)，2.54-2.80(m， 2H)，1.70-1.86(m，2H)，和1.47(s，9H)；MS(ES+)539(M+1).
将化合物33c(0.25g，0.43mmol)和二氯甲烷(21.5mL)装入 250-mL圆底烧瓶内。先后加入三乙胺(0.21mL，1.51mmol)和2-噻吩磺 酰氯(86.4mg，0.47mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，真空浓缩。 使混合物冷却至室温，在Analogix IntelliFlash 280上用正相Super Flash 柱(SF40-150g，梯度99∶1-80∶20CH2Cl2∶EtOH∶0.1％Et3N)纯化，得到 0.28g化合物33d，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.52-7.61(m，3H)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.12 (m，4H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.13-5.19(m，1H)，4.43-4.47(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.85(s，3H)，3.65-3.74(m，4H)，3.23-3.35(m，4H)，3.06-3.13(m，2H)， 2.49-2.59(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，1.49(s，9H)，和1.22-1.27(m，2H)；MS (ES+)685(M+1).

将化合物33d(0.28g，0.41mmol)和二氧六环(8.0mL)装入5-mL圆 底烧瓶内。加入4N HCl/二氧六环(8.0mL)，将混合物在室温下搅拌4 小时。真空浓缩混合物。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil 柱(10u，C18，柱长250×50mm，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯 化，得到0.26g化合物167，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.52-7.63(m，3H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.18 (m，4H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.14-5.26(m，1H)，4.77-4.84(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.84(s，3H)，3.49-3.63(m，8H)，3.04-3.10(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)， 2.21-2.39(m，1H)，和1.25-1.47(m，2H)；MS(ES+)585(M+1).

将化合物167(20.0mg，0.032mmol)和二氯乙烷(4.0mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入三乙胺(5.0μL)，接着加入3-糠醛(6.0mg，0.06 mmol)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(11.8mg，0.045mmol)。将混合物 在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭混合物，用 二氯甲烷(50mL)提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空 浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u，C18， 柱长250×50mm，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到13.7mg化 合物170，为黄色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.50-7.64(m，5H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1 H)，7.00-7.06(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.12-5.23(m，1H)， 4.61-4.74(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.63-3.75(m，4H)，3.41-3.51(m，2 H)，2.94-3.35(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，和1.46-1.71(m，2 H)；MS(ES+)665(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例33的操作制备下列化合物：
化合物                            名称
171(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-吡 啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.79(d，J＝4.5Hz，1H)， 8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.6-7.5(m，3H)，7.43(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.1-7.0(m，4H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.47(s， 2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.8-2.7(m，10H)，2.2-1.4(m，4H)；MS (ES+)676.3(M+1).
172(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，3-二氧代-4-(4-噻 吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7-7.4(m，6H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15 (m，1H)，4.34(m，1H)，4.34(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，4.2-2.2 (m，10H)，1.5-1.2(m，4H)；MS(ES+)681.3(M+1).
192(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-y！)-1，3-二氧代-1，3-二氢 -异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.5(m，3H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)， 7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.15 (m，1H)，4.61(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，4.3-1.3(m，20H)；MS (ES+)639.3(M+1).
194(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.52-7.64(m，3H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1 H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.06(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1 H)，5.58-6.03(m，1H)，5.52-5.13(m，2H)，5.12-5.19(m，1H)，4.54- 4.61(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.69-3.75(m，4H)，3.41-3.56 (m，2H)，3.07-3.28(m，4H)，2.52-2.64(m，1H)，2.19-2.38(m，2H)， 1.97-2.09(m，1H)，和1.47-1.60(m，2H)；MS (ES+)625.3(M+1).
195(R)-噻吩-2-磺酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.5(m，3H)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H)， 7.2-7.0(m，4H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.45(m，1H)， 3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.4-2.9(m，8H)，2.6-2.0(m，4H)，1.6-1.3(m， 4H)；MS(ES+)667.3(M+1).
196(R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.5(m，3H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)， 7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，5.15(m， 1H)，4.62(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8-3.1(m，11H)，2.6-1.3 (m，14H)；MS(ES+)667.3(M+1).
198(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.5(m，3H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.16 (m，1H)，4.53(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8-3.0(m，9H)，2.7- 1.4(m，6H)，144(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ES+)627.3(M+1).
实施例34
{R)-噻吩-2-磺酸[4-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基]-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺化合物193

将化合物167(10.0mg，0.016mmol)和二氯乙烷(2.3mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入三乙胺(2.5μL，0.018mmol)，接着加入环戊 酮(7.1μL，0.06mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.7mg，0.022mmol)。将 混合物在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭混合 物，用二氯甲烷(50mL)提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤， 真空浓缩。将粗油状物在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u， C18，柱长250×50mm，梯度75∶25-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到 5.1mg化合物193，为黄色固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.53-7.64(m，3H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.91-7.06(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.13-5.19(m，1H)， 4.51-4.64(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73-3.83(m，2H)，3.42-3.64(m，2 H)，2.78-3.22(m，6H)，2.48-2.61(m，1H)，1.88-2.31(m，4H)，1.47-1.69(m，4H)， 和1.27-1.33(m，4H)；MS(ES+)653(M+1).
实施例35
(R)-N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)- 哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺化合物141

将化合物23l(120mg，0.195mmol)和二氧六环(10mL)装入 100-mL圆底烧瓶内。先后加入硫酰胺(56mg，0.585mmol)和二异丙基 乙胺(68.0μL，0.391mmol)，使混合物回流5小时。将混合物冷却至室 温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)、1N氢氧化钠(30mL)和 2％枸橼酸水溶液(30mL)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥， 过滤，真空浓缩。将粗材料在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10u， C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)纯化，得到 24.6mg标题化合物141，为黄色固体。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.41-7.71(m，7H)，7.01-7.13(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15- 5.21(m，1H)，4.02-4.23(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.80(m，6H)， 3.33-3.49(m，5H)，2.94-3.09(m，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)， 1.99(d，J＝6.8Hz，3H)，和1.59-1.67(m，5H)；MS(ES+)622(M+1)；[α]25D＝ +53.6(c1.41，CHCl3).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例35的操作制备下列化合物：
化合物                    名称
122N′-[(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)]-硫酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.58(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.51(m， 5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-7.11(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1 H)，5.17-5.23(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)， 3.62-3.73(m，2H)，3.38-3.59(m，4H)，2.86-3.25(m，4H)，2.60-2.67 (m，1H)，2.12-2.33(m，1H)，1.84(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.40-1.66(m， 2H)；MS(ES+)622(M+1).
实施例36
(R)-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰 胺化合物190

将化合物23l(30mg，0.05mmol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)装入 50-mL圆底烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。加入N-甲基吗啉(NMM) (16.0μL，0.147mmol)、4-吡唑羧酸(9.0mg，0.08mmol)、羟基苯并三唑 水合物(HOBT)(6.0mg，0.044mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四 甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(37mg，0.10mmol)。在室温下将混合物搅 拌20小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N氢氧化钠(2×30 mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥， 过滤，真空浓缩。将粗材料在Gilson HPLC上用反相Kromasil 柱(10u，C18，柱长250×50mm，梯度85∶15-0∶100H2O∶MeCN)纯 化，得到10.0mg标题化合物190，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07 (s，1H)，7.58(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.49(m，6H)，6.98-7.09(m，3H)，6.77- 6.88(m，3H)，6.40-6.51(m，1H)，5.20-5.24(m，1H)，4.34-4.36(m，1H)，3.85(s，3 H)，3.83(s，3H)，3.71-3.80(m，3H)，3.36-3.51(m，5H)，2.92-3.18(m，3H)，2.62- 2.74(m，1H)，2.19-2.28(m，1H)，1.85(d，J＝5.9Hz，3H)，和1.51-1.75(m，2H)； MS(ES+)637.3(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例36的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
102N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-乙基)-2-吡啶-4-基-乙酰 胺
推进化合物66
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.30-8.36(m，2H)，7.53(ovdd，J＝8.0Hz， 1H)，7.21-7.37(m，7H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-7.02(m，3H)， 6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，5.98-6.03(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，4.23- 4.37(m，1H)，3.72-3.98(m，8H)，3.44(s，2H)，3.26-3.33(m，4H)， 2.67-2.76(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，和1.42(d，J＝6.9Hz，3H)； MS(ES+)635.0(M+1).
103N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙 基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-2-吡啶-4-基-乙酰 胺
推进化合物66
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.52-8.59(m，2H)，7.49(ovdd，J＝8.0Hz， 1H)，7.18-7.37(m，7H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)， 6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，5.58-5.62(m，1H)，5.14-5.22(m，1H)，3.73- 3.94(m，9H)，3.49(s，2H)，3.26-3.41(m，4H)，3.02-3.19(m，1H)， 2.67-2.76(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)，2.31-2.51(m，1H)，和1.43(d， J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)648.8(M+1).
104噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1- 苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺 推进化合物66
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.61(m，9H)，7.03-7.11(m，4H)， 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.09-6.14(m，1H)，5.19-5.24(m，1H)，4.21- 4.38(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.62-3.76(m，2H)，3.47-3.59 (m，6H)，2.91-3.10(m，2H)，2.54-2.67(m，1H)，2.08-2.33(m，1H)， 1.85(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.54-1.74(m，2H)；MS(ES+)653.8 (M+1).
143(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-二甲基氨基- 乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.30-8.37(bs，1H)，7.57(ovdd，J＝8.0 Hz，1H)，7.45-7.49(m，5H)，6.91-7.08(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1 H)，5.17-5.25(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.82- 3.86(m，8H)，3.22-3.59(m，6H)，2.88(s，6H)，2.33-2.75(m，4H)， 2.04-2.23(m，1H)，1.85(d，J＝6.9Hz，1H)，和1.41-1.53(m，2H)； MS(ES+)629.9(M+2).
144(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.52(ovdd，J＝8.2Hz，1H)， 7.28-7.36(m，6H)，7.05-7.14(m，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，5.93- 6.01(m，1H)，5.20-5.25(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.26-3.56 (m，7H)，2.59-2.72(m，7H)，2.22-2.36(m，1H)，1.58-1.78(m，2H)， 和1.42(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES+)652(M+1).
147(R)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝8.2Hz，J＝7.3Hz，1H)， 7.48-7.52(m，5H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.77- 6.79(m，1H)，6.70-6.73(m，1H)，6.50-6.52(m，1H)，6.05-6.10(m，1 H)，5.85-5.92(m，1H)，5.19-5.22(m，1H)，4.34-4.36(m，1H)，3.81- 3.93(m，10H)，3.72-3.75(m，2H)，3.39-3.48(m，6H)，3.00-3.05(m，2 H)，2.92-2.37(m，1H)，1.85(d，J＝6.9Hz，3H)，和0.92-1.03(m，2 H)；MS(ES+)650.3(M+1).
148(R)-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.54(m， 6H)，7.43(d，J＝7.1Hz，1H)，7.01-7.09(m，3H)，6.84-6.89(m，1H)， 6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.07-6.13(m，1H)，5.21-5.26(m，1H)，4.36- 4.46(m，1H)，3.78-3.96(m，10H)，3.34-3.62(m，6H)，2.89-3.05(m，2 H)，2.64-2.72(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.84(d，J＝6.9Hz，3H)， 和1.62-1.75(m，2H)；MS(ES+)729.2(M+1).
149(R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
MS(ES+)682.3(M+1)
150(R)-吡啶-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8 Hz，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.84(dd，J＝7.6Hz，J＝6.1Hz，1H)，7.58 (ovdd，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.50(m，5H)，6.77-6.82(d，J＝7.2Hz，1 H)，7.04-7.10(m，3H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21-5.25(m，1H)， 4.34-4.41(m，1H)，3.84-3.91(m，17H)，3.69-3.75(m，2H)，3.46-3.54 (m，5H)，3.01-3.06(m，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)， 1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.62-1.65(m，2H)；MS (ES+)648.2 (M+1).
151(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-烟酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.52(m， 7H)，7.01-7.15(m，3H)，6.78-6.83(m，1H)，6.70(s，1H)，6.50-6.54 (m，1H)，6.04-6.09(m，1H)，5.82-5.91(m，1H)，5.18-5.23(m，1H)， 4.32-4.40(m，1H)，3.81-3.97(m，7H)，3.63-3.78(m，3H)，3.37-3.58 (m，4H)，2.96-3.10(m，2H)，2.51-2.63(m，1H)，2.23-2.41(m，1H)， 1.84(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.52-1.61(m，2H)；MS (ES+)648.2 (M+1).
152(R)-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，7.57(ovdd，J＝ 8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-7.09(m， 3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)， 4.08(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.24-3.70(m，6H)，2.87-3.09 (m，4H)，2.61-2.69(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3 H)，和1.52-1.64(m，2H)；MS(ES+)651.8(M+1).
153(R)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56(ovdd，J＝ 8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，5H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.00-7.07(m， 3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18-5.26(m，1H)，4.25-4.34(m，1H)， 3.65-3.97(m，12H)，3.22-3.58(m，4H)，2.92-3.15(m，3H)，2.61-2.69 (m，1H)，2.15-2.24(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.52-1.66 (m，2H)；MS(ES+)651.3(M+1).
154(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异烟酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(dd，J＝8.3Hz，J＝7.3Hz，1H)， 7.41-7.54(m，7H)，7.02-7.14(m，3H)，6.78-6.82(m，1H)，6.71(s，1 H)，6.49-6.55(m，1H)，6.03-6.09(m，1H)，5.88-5.92(m，1H)，5.19- 5.24(m，1H)，4.31-4.42(m，1H)，3.82-3.99(m，7H)，3.63-3.77(m，3 H)，3.39-3.61(m，4H)，2.92-3.10(m，2H)，2.56-2.68(m，1H)，2.22- 2.38(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.56-1.78(m，2H)；MS (ES+)648.2(M+1).
155(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(ovdd，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.46(m， 5H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94-7.08(m，3H)，6.68-6.70(m，2H)， 5.02-5.14(m，1H)，4.23-4.39(m，2H)，3.77-3.89(m，8H)，3.53-3.67 (m，3H)，2.95-3.43(m，7H)，2.38-2.51(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)， 1.70-1.99(m，6H)，和1.38-1.48(m，2H)；MS(ES+)641.3(M+1).
156(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.58(dd，J＝8.1Hz，J＝7.5 Hz，1H)，7.41-7.48(m，6H)，7.03-7.11(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1 H)，5.18-5.24(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，3.84-3.94(m，7H)，3.70- 3.77(m，2H)，3.37-3.52(m，5H)，3.01-3.13(m，2H)，2.69(s，3H)， 2.50-2.63(m，1H)，2.28-2.47(m，1H)，1.85(d，J＝6.9Hz，3H)，和 1.57-1.66(m，2H)；MS(ES+)668.2(M+1).
157(R)-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.66(m，3H)，7.48-7.60(m，6H)， 6.91-7.16(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16-6.23(m，1H)，5.18- 5.24(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，3.70-3.95(m，8H)，3.39-3.62(m，5 H)，3.20(s，3H)，2.48-3.11(m，6H)，2.09-2.43(m，1H)，1.85(d，J＝7.0 Hz，3H)，和1.57-1.69(m，2H)；MS(ES+)731.2(M+1).
158(R)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.60(ovdd，J＝8.1Hz，1H)， 7.41-7.49(m，6H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.78 (d，J＝8.0Hz，1H)，6.01-6.16(m，1H)，5.18-5.23(m，1H)，4.37-4.41 (m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.63-3.79(m，2 H)，3.37-3.76(m，5H)，2.97-3.15(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，2.48(s， 3H)，2.19-2.36(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.54-1.70(m，2 H)；MS(ES+)652.2(M+1).
159(R)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.48(m， 6H)，7.02-7.14(m，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.41(s，1H)，5.18-5.23 (m，1H)，4.36-4.50(m，1H)，3.23-3.94(m，14H)，3.03-3.13(m，2H)， 2.51-2.61(m，1H)，2.47(s，3H)，2.18-2.37(m，1H)，1.86(d，J＝7.0 Hz，3H)，和1.50-1.65(m，2H)；MS(ES+)652.2(M+1).
160(R)-哒嗪-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，9.32-9.43(m，1H)，7.96(d， J＝3.7Hz，1H)，7.33-7.62(m，6H)，6.95-7.13(m，4H)，6.76-6.81(m，1 H)，5.21-5.26(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.85(s， 3H)，3.83(s，3H)，3.38-3.68(m，4H)，3.01-3.22(m，3H)，2.84-2.95 (m，2H)，2.62-2.78(m，1H)，2.18-2.54(m，1H)，1.86(d，J＝6.8Hz，3 H)，和1.44-1.73(m，2H)；MS(ES+)648.9(M+1).
161(R)-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(bs，1H)，7.57(ovdd，J＝8.0Hz，1 H)，7.44-7.51(m，5H)，7.39(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)， 6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.19-5.24(m，1H)，4.31-4.37(m，1H)，4.11 (s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.59-3.71(m，2H)，3.24-3.52(m，5 H)，2.92-3.18(m，3H)，2.57-2.67(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，1.86(d， J＝6.9Hz，3H)，和1.57-1.65(m，2H)；MS(ES+)651.9(M+1).
162(R)-4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.52(m， 5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.86(s，1H)，6.78 (d，J＝8.2Hz，1H)，6.23-6.30(m，1H)，5.18-5.23(m，1H)，4.33-4.37 (m，1H)，3.84-3.93(m，7H)，3.65-3.80(m，2H)，3.25-3.60(m，5H)， 2.83-3.11(m，2H)，2.48-2.61(m，1H)，2.26-2.43(m，1H)，2.22(s，3 H)，1.95(s，3H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.53-1.63(m，2H)；MS (ES+)665.8(M+1).
163(R)-噻唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58(ovdd，J＝ 8.0Hz，1H)，7.41-7.48(m，6H)，7.03-7.14(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz， 1H)，5.19-5.25(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，3.97-4.10(m，1H)，3.83- 3.93(m，7H)，3.70-3.77(m，1H)，3.47-3.54(m，5H)，2.99-3.12(m，2 H)，2.52-2.64(m，1H)，2.24-2.40(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)， 和1.57-1.67(m，2H)；MS(ES+)654.9(M+1).
164(R)-3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m， 5H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01-7.12(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1 H)，5.61-5.70(m，1H)，5.17-5.23(m，1H)，4.37-4.43(m，1H)，3.90- 3.99(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.76(m，2H)，3.38-3.58 (m，5H)，2.83-3.24(m，2H)，2.57-2.67(m，4H)，2.40(s，3H)，2.18- 2.34(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.55-1.69(m，2H)；MS (ES+)666.9(M+1).
173(R)-四氢-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.61(m，7H)，6.97-7.20(m，3H)， 6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，5.61-5.68(m，1H)，5.09-5.14(m，1H)，3.64- 3.93(m，10H)，3.30-3.58(m，5H)，3.10-3.25(m，2H)，2.60-2.99(m，4 H)，2.42-2.55(m，1H)，2.00-2.29(m，3H)，和1.32-1.87(m，15H)；MS (ES+)641.3(M+1).
174(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-异丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)67.53(ovdd，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.46(m， 6H)，7.06-7.11(m，3H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39-5.47(m，1H)， 5.18-5.23(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.21-3.59(m，6H)，2.43- 2.78(m，5H)，2.07-2.36(m，2H)，1.38-1.68(m，5H)，和1.12(d，J＝ 6.9Hz，6H)；MS(ES+)613.3(M+1).
175(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-甲氧基-乙酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.69(m，7H)，7.06-7.18(m，3H)， 6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49-6.53(m，1H)，5.17-5.30(m，1H)，3.87 (s，3H)，3.85(s，2H)，3.84(s，3H)，3.30-3.72(m，10H)，2.63-2.92(m， 3H)，2.46-2.59(m，1H)，2.14-2.35(m，1H)，和1.47-1.83(m，5H)； MS(ES+)615.5(M+1).
176(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.68(m，7H)，6.91-7.11(m，3H)， 6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.41(m，1H)，5.16-5.22(m，1H)，3.87 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.77(m，2H)，3.26-3.41(m，5H)，2.55-2.86 (m，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.11(t，J＝7.3Hz，2H)，1.83-1.99(m，1 H)，1.47-1.69(m，7H)，和0.92(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)613.4 (M+1).
177(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲氧基-丙酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.35(m， 6H)，7.07-7.10(m，3H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.16-6.21(m，1H)， 5.18-5.23(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.60(t，J＝5.7Hz，2H)， 3.27-3.43(m，8H)，2.56-2.84(m，3H)，2.39-2.51(m，3H)，2.19-2.31 (m，1H)，和1.38-1.62(m，5H)；MS(ES+)629.4(M+1).
178(R)-环丁烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.67(m，7H)，7.05-7.11(m，3H)， 6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.39(m，1H)，5.16-5.22(m，1H)，3.86 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.19-3.59(m，5H)，2.88-3.03(m，3H)，2.47-2.68 (m，3H)，2.07-2.30(m，5H)，1.77-1.97(m，3H)，和1.44-1.70(m，5 H)；MS(ES+)625.3(M+1).
179(R)-环戊烷羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(30DMHz，CDCl3)δ7.28-7.72(m，7H)，7.03-7.13(m，3H)， 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48-5.76(m，1H)，5.16-5.22(m，1H)，3.97- 4.10(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.48-3.77(m，3H)，3.25-3.34 (m，4H)，2.40-2.62(m，3H)，2.17-2.32(m，1H)，和1.41-2.07(m，15 H)；MS(ES+)639.5(M+1).
180(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.70(m，7H)，7.04-7.13(m，3H)， 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.40-5.49(m，1H)，5.16-5.22(m，1H)，3.87 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.40-3.78(m，5H)，3.22-3.32(m，2H)，2.69-3.13 (m，3H)，2.47-2.60(m，1H)，2.13-2.31(m，3H)，1.47-1.94(m，5H)， 和1.12(t，J＝7.6Hz，6H)；MS(ES+)599.4(M+1).
181(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基3-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-甲基-丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.68(m，7H)，7.02-7.13(m，3H)， 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45-5.59(m，1H)，5.16-5.28(m，1H)，3.86 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)，3.20-3.48(m，2H)，2.71-3.02 (m，3H)，2.46-2.59(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，1.81-2.17(m，6H)， 1.41-1.69(m，2H)，和0.92(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ES+)627.5 (M+1).
182(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2-乙氧基-乙酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.72(m，7H)，7.02-7.13(m，3H)， 6.77-6.81(m，1H)，6.51-6.58(m，1H)，5.14-5.23(m，1H)，3.92-4.12 (m，1H)，3.84-3.89(m，8H)，3.51-3.66(m，6H)，3.21-3.45(m，2H)， 2.81-3.05(m，3H)，2.51-2.64(m，1H)；2.22-2.45(m，1H)，1.43-1.67 (m，5H)，和1.22(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)686.4(M+1).
183(R)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.33-7.60(m，7H)，7.05- 7.11(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.11-6.14(m，3H)，5.19-5.24 (m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.42-3.74(m，7H)，2.78-3.01(m，3 H)，2.54-2.69(m，3H)，2.24-2.36(m，1H)，和1.44-1.88(m，5H)；MS (ES+)686.4(M+1).
184(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢 -异吲哚-2-基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.75(m，7H)，7.04-7.11(m，3H)， 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56-5.59(m，1H)，5.19-5.24(m，1H)，3.86 (s，3H)，3.84(s，3H)，3.61-3.79(m，8H)，3.40-3.51(m，2H)，2.81-3.25 (m，3H)，2.49-2.60(m，1H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.22-2.36(m，1 H)，和1.54-1.94(m，5H)；MS(ES+)679.5(M+1).
185(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2-二甲基-丙 酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.60(m，1H)，7.33-7.49(m，6H)， 7.10-7.21(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.61-5.66(m，1H)，5.17- 5.30(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.11-3.62(m，7H)，2.53-2.88 (m，4H)，2.07-2.29(m，1H)，1.38-1.52(m，5H)，和1.18(s，9H)；MS (ES+)627.5(M+1).
186(R)-呋喃-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.36-7.70(m，8H)，7.05- 7.13(m，3H)，6.74-6.84(m，1H)，6.62(s，1H)，5.83-5.92(m，1H)， 5.19-5.30(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.20-3.61(m，7H)，2.58- 2.96(m，4H)，2.21-2.33(m，1H)，和1.43-1.67(m，5H)；MS(ES+) 637.3(M+1).
187(R)-异噁唑-5-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.52(ovdd，J＝8.3Hz，1H)， 7.31-7.49(m，7H)，7.03-7.11(m，3H)，6.77-6.88(m，2H)，6.53-6.61 (m，1H)，5.20-5.26(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.20-3.70(m，6 H)，2.61-2.96(m，5H)，2.30-2.40(m，1H)，和1.42-1.65(m，5H)；MS (ES+)638.4(M+1).
188(R)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.85(m，7H)，7.00-7.16(m，3H)， 6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，5.70-5.88(m，1H)，5.18-5.30(m，1H)，3.94- 4.13(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.64-3.77(m，3H)，3.33-3.46 (m，6H)，2.46-2.67(m，4H)，2.19-2.35(m，4H)，1.76-2.07(m，3H)， 和1.54-1.63(m，2H)；MS(ES+)664.5(M+1).
189(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-乙氧基-丙酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.72(m，7H)，7.05-7.19(m，3H)， 6.77-6.80(m，1H)，6.24-6.32(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，3.83(s，3 H)，3.83(s，3H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45-3.59(m，2H)，3.25-3.32 (m，2H)，2.64-2.93(m，3H)，2.45-2.62(m，1H)，2.42(t，J＝5.8Hz，2 H)，2.19-2.31(m，1H)，1.43-1.81(m，5H)，和1.14(t，J＝6.9Hz，3H)； MS(ES+)643.5(M+1).
191(S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(R)-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二 氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(ovdd，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.48(m， 6H)，7.04-7.12(m，3H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，5.19-5.32(m，1H)， 4.15-4.49(m，4H)，3.62-3.99(m，8H)，2.92-3.48(m，8H)，2.85(s，3 H)，1.95-2.76(m，6H)，1.84-1.87(m，3H)，和1.48-1.61(m，2H)；MS (ES+)654.5(M+1).
202(R)-环丁烷羧酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
用实施例23的操作，用N-乙基哌嗪代替，推进产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz， 1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)， 5.41(m，1H)，5.20(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.8-2.9(m，10H)， 2.6-1.5(m，13H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)549.3(M+1).
211(R)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙 基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.81(s，1H)，7.56(ovdd，J＝8.1Hz，1H)， 7.42-7.50(m，5H)，7.39(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04-7.09(m，3H)，6.78 (d，J＝8.3Hz，1H)，5.29-5.33(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，3.68-3.90 (m，9H)，3.43-3.52(m，5H)，2.89-3.23(m，3H)，2.66(s，3H)，2.48- 2.58(m，1H)，和1.85(d，J＝7.0Hz，3H)；MS (ES+)654.2(M+1).
212(R)-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-2，2，2-三氟-乙酰 胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.49(m， 6H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1 H)，6.36-6.45(m，1H)，5.16-5.21(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，3.62- 4.10(m，8H)，3.38-3.52(m，6H)，2.96-3.19(m，2H)，2.51-2.64(m，1 H)，2.18-2.31(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，和1.44-1.63(m，2 H)；MS(ES+)639.2(M+1).
213(R)-2-叔丁氧基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代 -4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁 基)-乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60(ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.53(m， 6H)，7.02-7.13(m，3H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.15-6.41(bs，1H)， 5.18-5.23(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，3.83-3.96(m，9H)，3.68-3.79 (m，2H)，3.32-3.56(m，5H)，2.97-3.14(m，2H)，2.44-2.58(m，1H)， 2.22-2.32(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.48-1.59(m，2H)，和 1.21(s，9H)；MS(ES+)657.5(M+1).
215(R)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3- 二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2- 基}-丁基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.34-7.62(m，7H)，7.01-7.12(m，3H)， 6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.22-6.41(bs，1H)，5.14-5.24(m，1H)，4.33- 4.41(m，1H)，3.80-3.88(m，7H)，3.34-3.72(m，6H)，2.86-3.21(m，6 H)，2.54-2.73(m，1H)，2.48(s，3H)，2.19-2.37(m，1H)，1.85(d，J＝6.9 Hz，3H)，和1.52-1.69(m，2H).
217(R)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧 代-4-[4-(1R)-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}- 丙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.31(s，1H)，7.60(ovdd，J＝7.8Hz，1H)， 7.46-7.50(m，5H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.01-7.04(m，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，5.98-6.03(m，1H)，5.26- 5.35(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，3.81-3.90(m，7H)，3.60-3.78(m，3 H)，3.38-3.58(m，3H)，3.17-3.28(m，1H)，2.73-3.08(m，3H)，2.64(s， 3H)，2.41-2.56(m，1H)，和1.86(d，J＝6.8Hz，3H)；MS (ES+)638.2 (M+1).
221(R)-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙基)-异烟酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.76-8.83(m，2H)，7.81-7.89(m，2H)， 7.60(ovdd，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.52(m，6H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1 H)，7.02-7.06(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.32-5.36(m，1H)， 4.31-4.38(m，1H)，3.83-3.96(m，7H)，3.65-3.78(m，3H)，3.34-3.56 (m，3H)，2.93-3.19(m，3H)，2.79-2.84(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)， 和1.85(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)634.3(M+1).
实施例37
(R)-2-氰基-N-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-{1，3-二氧代-4-[4-(1R)-(1-苯基- 乙基)-哌嗪-1-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁基)-3-氧代-丁酰胺化合物 199

将聚苯乙烯-羟基苯并三唑水合物树脂(250mg，0.9mmol)装入 50-mL圆底烧瓶内。加入5-甲基异噁唑-4-羧酸(83mg，0.65mmol)和 4-(二甲基氨基)-吡啶(83mg，0.68mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和四氢呋 喃(2.0mL)中的溶液，接着加入二甲氨基异丙基氯盐酸盐(363μL，2.50 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将树脂用二氯甲烷(3×3mL) 洗涤，在氮气流下干燥30分钟。加入化合物23l(30mg，0.05mmol) 在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液，接着加入二异丙基乙胺(32μL，0.18 mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。过滤溶液， 用二氯甲烷(3×3mL)洗涤树脂。将滤液真空浓缩，用反相Kromasil柱 (10u，C18，柱长250×50mm，梯度85∶15-0∶100H2O∶MeCN)在 Gilson HPLC上纯化，得到17.0mg标题化合物199，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.60 (ovdd，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.50(m，6H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-7.06(m， 2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90-5.99(m，1H)，5.18-5.22(m，1H)，4.38-4.42 (m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.65-3.78(m，2H)，3.35- 3.49(m，5H)，3.01-3.18(m，2H)，2.45-2.62(m，1H)，2.23-2.32(m，4H)，1.86(d，J ＝6.9Hz，3H)，和1.56-1.62(m，2H)；MS(ES+)652(M+1).
实施例38
(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(3-二甲基氨基-丙氧 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺化合物224

将化合物23i(141mg，0.30mmol)、3-二甲基氨基丙醇(34mg，0.33 mmol)和三苯基膦(118mg，0.45mmol)合并在THF(3mL)中，用冰浴冷 却至0℃。用1分钟加入四氢呋喃(0.50mL)中的偶氮二羧酸二乙酯(78 mg，0.45mmol)，将反应物在室温下搅拌16小时。真空蒸发反应物， 将粗产物用快速柱(DCM∶M∶NH4OH80∶4∶1)纯化，得到呈油状的化合物 38a(120mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56- 7.61(m，1H)，7.33-7，40(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.11(m，2H)，6.77- 6.87(m，2H)，5.20-5.28(m，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s， 3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.26(s，6H)，2.20-2.3(m，2H)，2.05- 2.15(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.42(s，9H)；MS(ES+)556(M+1).

使化合物38a(90mg，0.16mmol)溶于二氧六环(2.0mL)中，用冰 浴冷却，加入4.0M HCl/二氧六环(2.0mL，8mmol)。将反应物在室温 下搅拌2小时，真空蒸发溶剂，得到白色固体化合物38b，为HCl盐： MS(ES+)456(M+1)。

将一批化合物38b(64mg，0.11mmol)与三乙胺(34mg，0.33mmol) 合并在二氯甲烷(4mL)中，加入2-噻吩磺酰氯(21.3mg，0.117mmol)， 在室温下搅拌4小时。将反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗 涤1次，盐水洗涤1次，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸发，得到粗油状 物。将粗油状物通过反相HPLC在Gilson HPLC上用反相Kromasil 柱(10u，C18，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化，将水溶液/TFA 溶液冰冻和低压冻干，得到呈白色固体的三氟乙酸盐化合物224(40 mg)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.57-7.66(M，1H)，7.49 (m，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01-7.12(m，4H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62 (bs，1H)，5.29(dd，J＝3.9，12.3Hz，1H)，4.30-4.44(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.30-3.63(m，4H)，3.16(d，J＝3.7Hz，3H)，3.05(d，J＝3.6Hz，3H)，2.9-3.1 (m，1H)，2.20-2.50(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)；MS(ES+)602 (M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例38的操作制备下列化合物：
化合物                        名称
200(R)-N-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧 基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-异丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝7.7，8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝ 7.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，6.80(d，J＝ 8.3Hz，1H)，5.5-5.62(m，1H)，5.30(bs，1H)，5.20(dd，J＝6.7，9.4Hz， 1H)，4.3-4.6(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.25-3.33(m，4H)，3.13(bs，3H)，2.30-2.60(m，5H)，1.45-1.60(m，2 H)，和1.13(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ES+)524(M+1).
205(R)-N-{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1，3- 二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-异丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，6.80(d，J＝ 8.2Hz，1H)，5.45-5.52(m，1H)，5.21(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，4.92 (bs，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.30-3.50(m，6H)，2.87(d，J＝ 4.4Hz，3H)，2.10-2.55(m，8H)，1.50-1.60(m，2H)，和1.13(d，J＝ 6.9Hz，6H)；MS(ES+)538(M+1).
229(R)-噻吩-2-磺酸{4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝7.7，8.0Hz，1H)，7.45-7.53 (m，3H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，6.79(d，J＝8.8 Hz，1H)，5.61(bs，1H)，5.18(dd，J＝5.3，10.9Hz，1H)，4.65-4.75(m， 2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58-3.61(m，2H)，3.21(s，3H)，3.08 (s，3H)，2.80-3.01(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，和1.40-1.65(m，2H)； MS(ES+)588(M+1).
实施例39
(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-咪唑-1-基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)- 异吲哚-1，3-二酮化合物235

将(R)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-丁基]-4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-异吲哚-1，3-二酮化合物206(787mg，1.56mmol)和二氯甲烷(7.0mL) 装入50-mL圆底烧瓶内。先后加入三乙胺(0.87mL，6.24mmol)和甲磺 酰氯(0.12mL，1.56mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物 用二氯甲烷稀释，用水洗涤2次。将有机层用乙酸乙酯稀释，干燥 (Na2SO4)和真空蒸发，得到粗油状化合物39a(0.84g，1.54mmol)。

将咪唑(192mg，2.88mmol)和四氢呋喃(5.0mL)装入100-mL圆底 烧瓶内。用冰/水浴冷却混合物。加入95％氢化钠(72mg，3.00mmol)， 将混合物在冰/水浴中搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。将39a (131mg，0.24mmol)、四氢呋喃(3.0mL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)装入 100-mL密封管内。用注射器转移咪唑溶液，用氩气冲洗该管并密封。 将混合物加热至55℃5小时。使混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩 滤液。将粗油状物通过反相HPLC在Gilson HPLC上用反相Kromasil 柱(10u，C18，梯度90∶10-0∶100H2O∶MeCN)纯化。使纯化物溶于 二氯甲烷(10mL)中，用1M HCl/乙醚(1mL)处理，真空浓缩。将该操 作再重复2次，得到化合物235(26.73mg)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，d- DMSO)7.61-7.69(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.98-7.02(m， 1H)，6.88-6.93(m，3H)，5.14-5.18(m，1H)，3.95-4.02(m，2H)，3.56-3.86(m，10 H)，3.19-3.45(m，5H)，2.40-2.57(m，3H)，2.10-2.19(m，1H)，1.63-1.76(m，2H)， 和1.05(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)518.4(M+1).
本领域技术人员通过改变所用原料、试剂和条件可制备本发明的 其它化合物。用实施例39的操作制备下列化合物：
化合物                    名称
237(R)-2-[4-苯并咪唑-1-基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁基]-4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，d-DMSO)7.62-7.91(m，4H)，7.24-7.52(m，4H)， 6.82-7.03(m，3H)，5.13-5.24(m，1H)，4.29-4.56(m，2H)，2.98-3.81 (m，13H)，2.43-2.58(m，1H)，2.18-2.37(m，1H)，1.81-1.99(m，3H)， 和1.19-138(m，5H)；MS (ES+)568.8(M+1).
生物学实施例
实施例1
大鼠UII钙动员FLIPR测定
在转染了大鼠GPR14(U-II受体)的CHO细胞(M.Tal，D.A. Ammar，M.Karpuj，V.Krizhanovsky，M.Naim，D.A.Thompson， Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，209，752-759.A.Marchese，M. Heiber，T.Nguyen，H.H.Heng，V.R.Saldivia，R.Cheng，P.M.Murphy， L.C.Tsui，X.Shi，P.Gregor，Genomics 1995，29，335-344.)中，用基于荧 光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)的钙动员测 定法确定在5分钟的培养后，针对1nM激动剂环肽 (Ac)-CFWK(2-NaI)C-NH2(FLIPR EC50＝0.54±0.2nM，rU-II Ki＝0.12 ±0.05nM)的拮抗剂活性(W.A.Kinney，H.R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E. Smith，R.J.Santulli，L.de Garavilla，P.Andrade-Gordon，D.S.Cho，A. M.Everson，M.A.Feinstein，P.A.Leung，B.E.Maryanoff，Angew. Chem.，Intl.Ed.2002，41，2940-2944)。
为了制备这些细胞，通过由大鼠心脏marathon-Ready cDNA的嵌 套式PCR(nested PCR)，扩增大鼠U-II的全编码序列(基因库登录号 U32673)。按照生产商建议的条件用DNA聚合酶PFU(Stratagene)进行 PCR。将PCR产物克隆入用EcoR I和Xba I消化的pcDNA3(Invitrogen) 内。通过U-II受体插入物的完全测序确认含有大鼠U-II受体的克隆， 确保不发生PCR引入错误。用lipofectamine(GIBCO BRL)将构建的载 体转染入CHO细胞内。选择高表达大鼠U-II受体的CHO细胞，用 G418确立为稳定的细胞系。测定前24小时将CHO细胞以25,000个 细胞/孔接种入96孔、黑色壁、透明底的微量滴定板内。将培养基 (DMEM/F12，含有15mM HEPES，L-谷氨酰胺，盐酸吡哆醇；10％胎牛 血清；1mg/mL G418硫酸盐；抗生素-抗霉剂；pH7.4)中的细胞以专有 染料加载，在37℃培养1小时，所述染料为FLIPR钙测定试剂盒 (FLIPR Calcium Assay Kit)(Molecular Devices)的专有染料，制备在测 定缓冲液((Hanks平衡盐溶液)Hanks Balanced Salts Solution，20mM HEPES，0.1％BSA，2.5mM丙磺舒，pH7.4)中。在室温(23℃)下进行钙 动员测定。使用大鼠GPR14被认为可以接受，因为在转染细胞中，人 U-II对人或大鼠GPR14具有相似亲和力(S.A.Douglas，E.H.Ohlstein， Trends Cardiovasc.Med.2000，10，229-237)。
用大鼠UII FLIPR测定法的钙动员结果在表1和表2显示。表2 包含代表测试化合物平均值的IC50值。
表1
在用大鼠UII受体转染的CHO细胞中乙酰基-环
[Cys-Phe-Trp-Lys-(2-NaI)-CyS]-NH2*诱导的Ca2+动员的抑制(FLIPR)



表2
大鼠UII FLIPR平均IC50(uM)



*参阅：″Structure-Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model(硬骨鱼紧张肽II 的结构-功能分析及其在配体-受体工作模型构建中的应用)″W.A. Kinney，H.R.Almond，Jr.，J.Qi，C.E.Smith，R.J.Santulli，L.de Garavilla，P.Andrade-Gordon，D.S.Cho，A.M.Everson，M.A.Feinstein， P.A.Leung，B.E.Maryanoff，Angewandte Chemie，Int.Ed.2002，41， 2940-2944.
实施例2
人放射性配体结合测定
人骨骼肌成肌细胞(HSMM)购自Cambrex，按照使用说明书培养。 用台盼蓝排除法检测细胞活力。全部研究都使用少于4次传代的细胞。 进行(125I)-U-II结合实验(描述于：″Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts：Comparison with Angiotensin II Receptors(人骨骼肌成肌细胞中功能性硬骨鱼紧张 肽II受体的表征：与血管紧张素II受体对比)″J.Qi，L.K.Minor，C. Smith，B，Hu，J.Yang，P.Adrade-Gordon，B.Damiano，Peptides 2005，26， 683-690.)时，将HSMM置于12孔Costar板的完全培养基中48小时， 达到70％融合(confluence)。所用结合培养基是含2mg/ml BSA和25 mM HEPES(pH7.4)的Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)。在室 温下将细胞用结合培养基洗涤2次，以0.2ml制备的结合培养基(含 0.150nM(125I)-U-II和化合物)/孔培养3小时。将细胞用结合培养基洗 涤4次，溶解在1％SDS和0.5N NaOH中。用γ计数定量放射性。
放射性标记的(125I)-U-II与完整附着HSMM(intact adherent HSMM)特异性和可饱和地结合(图1A)。结合测定在25℃进行，以减 少在37℃所见的细胞对(125I)-U-II的非特异性吸收。使用这种方法， 非特异性结合低于10％总结合。用GraphPad Prism Version 3.0非线性 曲线拟合法分析饱和数据，揭示观察到的最佳拟合为单吸附基模型 (one-site model)。推导的Kd值为0.309±0.022nM(N＝3次实验)，Hill 斜率几乎一致。根据孔内细胞数和Bmax值，在HSMM中UT受体数 是2311±236/细胞(N＝3次实验)。时程实验证明(125I)-U-II与HSMM的 结合在3小时达到稳态，保持稳定至多5小时，测定最长时间点。当 在0时间加入人U-II时，有效置换了(125I)-U-II的特异性结合，Ki为 0.425±0.096nM(N＝3次实验)。所得数据在表3和表4显示。表4包 含代表测试化合物平均值的IC50值。
表3
人UII与含内源性人UII受体的人骨骼肌成肌细胞结合的抑制

表4
人UII平均结合Ki(uM)



实施例3
人UII钙动员测定
在钙动员测定前，将6D9人横纹肌肉瘤细胞以8,000个细胞/孔(25 μL培养基)接种在组织培养物处理的384-孔黑色壁透明底的板(3712， Coming Incorporated，Coming，NY)内，在培养箱(5％CO2在37℃)中放 置22小时。将25μL染料溶液加入各孔，以便所有测定在激动剂/拮 抗剂处理前的终液体积都是50μL。将细胞板在37℃培养45分钟， 用荧光成像读板仪(FLIPRTETRA，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测 量荧光强度。
在室温下将拮抗剂和激动剂U-II加在FLIPRTETRA上，用4分钟 时间测量添加之前和之后的荧光强度。调节染料培养时间和温度以及 仪器设置，以便可以比较同一天各板之间的荧光强度。用GraphPad Prism 4软件(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)分析EC50和IC50。
材料和试剂制备：将人横纹肌肉瘤细胞(6D9：通过RMS13细胞 的稀释亚克隆分离，号.CRL-2061，American Type Culture Collection ATCC(美国模式培养物保藏中心)，Manassas，VA)保存在补 充10％(v/v)胎牛血清(SH30071.03，Hyclone，Logan，UT)的RPMI-1640 培养基(30-2001，ATCC，Manassas，VA)中。
染料制备：按照使用说明书将BDTM Calcium Assay Kit(钙测定试 剂盒)(80500-301，BD Biosciences，Rockville，MD)制备在含20mM HEPES缓冲液(25-060-CI，Mediatech，Inc.Herndon，VA)的1×Hanks′平 衡盐溶液(HBSS，21-023-CV，Mediatech，Inc.Herndon，VA)中。终染料 负荷条件包括1.25mM丙磺舒(P36400，Invitrogen，Carlsbad，CA)和 0.01％FBS。
激动剂和拮抗剂制备：将人U-II储备液(U-7257，Sigma，St.Louis， MO)以5mM浓度制备在酸化的水(pH4.95)中。将Urantide (PUT-3639-PI，Peptide International，Louisville，KY)以5mM浓度制备 在水中。测定时，用含0.01％FBS的HBSS/HEPES稀释U-II激动剂、 U-II拮抗剂和urantide。
使测试化合物以10mM浓度溶于DMSO中。在HBSS/HEPES中 进行连续稀释。最高终DMSO浓度为0.1％。
表5
人UII Ca+动员平均IC50(uM)



虽然以上说明书结合用于举例说明的目的而提供的实施例指出 了本发明的原理，但应理解本发明的实施包括下列权利要求及其等同 范围内的所有常见改变、变更和/或修饰。
以上说明书公开的所有出版物都通过引用完全结合到本文中。
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年1月10日提交的美国临时专利申请序列号 60/757,692的权益，其通过引用全部结合到本文中用于各种目的。