在外周系统中，5-羟色胺表现出平滑肌松弛、血小板聚集和胃肠道功 能调节的作用。另一方面，在中枢神经系统中，5-羟色胺起神经递质的作 用并且与运动系统、感觉系统、生理学功能如体温调节、睡眠、进食行为、 呕吐、性行为、神经内分泌系统、认知和记忆或生物节律、以及病理学状 况如焦虑、攻击行为、强迫观念、心境障碍、幻觉、精神分裂症、孤独症 或药物依赖性密切相关(参见例如非专利文献1、非专利文献2)。
5-羟色胺受体被分成从5-HT1至5-HT7的7个家族。5HT1由5个亚型 (5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)组成。
5-HT1A受体广泛分布于中枢神经系统中。在脑中，该受体以高密度分 布于特别是脑缘叶系统中，尤其是海马、隔核、杏仁核复合体以及缝核中。 在脊髓中，该受体以高密度分布于初级传入纤维投射的后角皮质(I和II层)、 运动神经元集中的前角内部(VIII-IX层)以及存在节前交感神经细胞的中间 外侧核(VII层)。在神经中，5-羟色胺受体以突触前受体的形式存在于5-羟 色胺神经的细胞体中(5-HT1A细胞体自身受体)，并以突触后受体的形式存 在于受5-羟色胺神经支配的神经上。所述的突触前受体对5-羟色胺的释放 进行负反馈调节。
随着5-HT1A受体选择性激动剂和拮抗剂的发现，已经阐明了5-HT1A 受体在活体以及涉及该受体的疾病中的作用。
抑郁和焦虑症是这些疾病的例子。据信突触前5-HT1A受体对于治疗抑 郁症是非常重要的。目前用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和选择性 5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)作为治疗剂。这些治疗剂抑制 神经细胞摄取这些递质，从而增加这些递质在突触间隙的浓度，其结果是 使受体脱敏并由此产生效力。最近，有人报道了(-)吲哚洛尔(其显示对肾上 腺素β和5-HT1A受体的亲和力并对5-HT1A受体具有拮抗作用)可以促进 SSRI的药理学作用的起效，从而增加其在抑郁症患者中的有效率。这可能 是由于阻断突触前5-HT1A受体增加了5-羟色胺在神经末梢的释放，从而促 进了受体的脱敏(参见例如非专利文献3)。
Barros M.等人使用狨猴进行的研究提示了用5-HT1A受体拮抗剂治疗 焦虑症的可能性。通过向狨猴展示填充的捕食动物样本来刺激狨猴的恐惧 和焦虑行为并以此为指标来研究5-HT1A受体拮抗剂对焦虑的作用。结果证 实该活性剂具有抗焦虑作用(参见例如非专利文献4)。这些结果提示了使用 5-HT1A受体拮抗剂预防或治疗抑郁或焦虑症的可能性。
还证实5-HT1A受体与认知、记忆和学习有关。通过NMDA型谷氨酸 受体拮抗剂或穹窿横切诱导认知障碍。该认知障碍可用5-HT1A受体拮抗剂 改善(参见例如非专利文献5和非专利文献6)。Yasuno F.等人向人类施用了 11C标记的5-HT1A受体拮抗剂([11C]WAY-100635)。然后，他们通过正电 子反射断层摄影术研究了记忆和5-HT1A受体所共享的部分之间的相互关 系(参见例如非专利文献7)。结果发现，在记忆的改善和[11C]WAY-100635 与海马的突触后5-HT1A受体结合的亲和力之间存在负相关。该结果提示， 在海马内分布的突触后5-HT1A受体对记忆力有负面影响。这些发现提示了 5-HT1A受体拮抗剂可能对认知障碍、记忆或学习障碍有效。
此外，近年来还报道了5-HT1A受体与排尿反射有关(参见例如非专利 文献8)。
由泌尿系统功能障碍引起的各种主观症状统称为下泌尿道症状。所述 下泌尿道症状大体被分为与蓄尿有关的症状如尿频率增加、尿急或尿失禁， 以及排泄症状如排尿困难或无尿。尿失禁进一步被分为压迫性失禁、紧迫 性失禁、溢流性失禁、反射性尿失禁、extraurthral失禁等。同时具有压迫 性失禁和紧迫性失禁的症状的尿失禁被称为混合型尿失禁。在2001年举行 的国际尿失禁协会(ICS)上，提出了以下建议：“膀胱活动过度是一种医学状 况，它是指在不存在引起尿频和尿急症状的局部病变或代谢因素时出现的 伴有或不伴有紧迫性尿失禁的尿频和尿急的症状”。因此，主要根据主观症 状而确定的病理学状况被定义为膀胱活动过度。
造成尿潴留症状的原因包括例如由脑病(包括脑血管病、帕金森氏病、 脑肿瘤、多发性硬化症等)、老年性痴呆、脊髓病或脊椎病引起的神经性膀 胱、不稳定膀胱、良性前列腺增生、前列腺癌、膀胱神经官能症、间质性 膀胱炎、由慢性膀胱炎或慢性前列腺炎引起的膀胱刺激、膀胱痉挛、遗尿(包 括夜间遗尿症)、夜尿症和心理性排尿困难。
在大鼠的排尿反射研究中，当通过节律性膀胱收缩或膀胱内压描记法 进行测定时，5-HT1A受体激动剂促进了排尿反射(参见例如非专利文献8)， 而5-HT1A受体拮抗剂抑制了排尿反射。此外，在5-HT1A受体部分激动剂 的情况中，抑制排尿反射的作用随着该部分激动剂的激动作用的程度而降 低(参见例如非专利文献9)。根据这些发现，预期5-HT1A受体拮抗剂可以 用作基于新的作用机制治疗与蓄尿有关的症状的新型药物(包括尿频率增 加、尿急和尿失禁等)(参见例如非专利文献10)。
除上述疾病外，还有多种可能涉及5-HT1A受体的疾病。这些疾病的例 子包括神经精神病(例如强制性障碍(参见例如非专利文献11)、边缘型人格 障碍(参见例如非专利文献12)、创伤后精神紧张性障碍(参见例如非专利文 献13)、恐慌症、精神分裂症(参见例如非专利文献14)、生殖机能障碍(参见 例如非专利文献14)、酒精和/或可卡因依赖(参见例如非专利文献15和非专 利文献16)、睡眠障碍(参见例如非专利文献14)、疼痛(参见例如非专利文献 14)、偏头痛(参见例如非专利文献17)、视觉性注意力障碍(参见例如非专 利文献18)、体温不稳定(参见例如非专利文献14)、呕吐(参见例如非专利文 献19)、胃肠道病症(参见例如非专利文献14)、进食障碍(参见例如非专利文 献14)、高血压(参见例如非专利文献20)、神经变性疾病(参见例如非专利文 献21和非专利文献22)(例如脑缺血、阿耳茨海默氏病等)、由帕金森氏病引 起的运动障碍(参见例如非专利文献23)以及与停止摄取尼古丁或戒烟有关 的症状(参见例如非专利文献24)。
因此，预期可将5-HT1A受体拮抗剂用作用于预防或治疗以上各种疾病 的药物。尽管对开发所述的5-HT1A受体拮抗剂进行了积极地研究，但还没 有药品上市。因此，需要开发优良的5-HT1A受体拮抗剂。
关于对5-HT1A受体具有拮抗效果的化合物在文献中已进行了大量报 道。然而，对于用作治疗下泌尿道症状的试剂，仅有专利文献1和专利文献 2中所述的少数化合物是已知的。
专利文献1所述的化合物是下式所示的化合物或其可药用盐：
[式1]

其中R表示氢原子等；R1表示氢原子等；R2表示卤素原子等；并且B表示单 环芳基等。该化合物的结构特征是它具有作为哌嗪侧链的N-苯基氨基烷基。
因此，在化学结构方面，专利文献1所述的化合物完全不同于本发明的 式(I)所示的化合物，本发明化合物的特征在于“它在吲哚骨架的6位上具有 未取代的或单取代的氨基甲酰基，并且在从哌啶环的氮原子上延伸出的芳 基烷基侧链的芳基上在烷基侧链的邻位具有甲氧基”。
专利文献2是与本发明最接近的现有技术。该文献公开了用于治疗下泌 尿道症状的含有下式所示的化合物、其盐或其水合物的试剂：
[式2]

其中Ar1环表示苯环等；D表示氮原子等；R3和R4相同或不同地表示氢原子 等；R5表示氢原子等；R1和R2表示氢原子等，或者彼此相结合以形成含有 X的环；并且m表示0或1-6的整数。
专利文献2所述的化合物与专利文献3所述的式(I)表示的化合物或实施 例所述的化合物相同。该化合物的结构特征是“它具有吲哚或二氢吲哚骨架 并且带有可被芳烷基等所取代的环状胺作为侧链结构”。
在专利文献3所公开的化合物中，与本发明式(I)所示的化合物相关的化 合物的具体实例包括下式所示的化合物：
[式3]

其中R1和R3均表示氢原子；R2表示氨基甲酰基；R5表示可以被取代的芳烷 基；n和m表示0；p表示2；T和Z均表示氮原子；并且Y表示次甲基。最接 近的化合物是实施例337所述的化合物。然而，这些公开的化合物局限于“具 有吲哚或二氢吲哚骨架并且带有可被芳烷基等所取代的环状胺作为侧链结 构”的化合物。其中没有提到本发明的式(I)所示的“在吲哚骨架的6位上具有 未取代的或单取代的氨基甲酰基，并且在从哌啶环的氮原子上延伸出的芳 基烷基侧链的芳基上在烷基侧链的邻位具有甲氧基”的化合物。
因此，专利文献2所述的化合物在化学结构方面不同于本发明的式(I) 所示的化合物，因此该化合物不具有本发明化合物特有的化学结构。
此外，专利文献2描述了[3H]-8-羟基-二丙基氨基四氢萘结合试验(试验 实施例1)、5-HT1A受体拮抗剂试验(试验实施例2)和关于对抗5-HTIA受体 激动剂诱导的大鼠体温过低的拮抗作用的试验(试验实施例3)的试验方法。 然而，该文献既没有公开待测化合物，也没有公开具体的试验结果(药理学 效果)。因此，根据其说明书的内容无法掌握该发明的实质。
在专利文献3和专利文献2所述的化合物中，与本发明式(I)所示的化合 物最接近的化合物是实施例337所述的化合物，该化合物如下式所示：
[式4]

正如随后在药理学研究的结果中所描述的那样，该化合物的药理学作用的 特征在于它对5-HT1A具有亲和性，但是它对该受体的拮抗作用较弱。
另一方面，下式(I)所示的本发明化合物
[式5]

的特征在于在其吲哚骨架的6位上具有未取代的或单取代的氨基甲酰基，并 且在从哌啶环的氮原子上延伸出的芳基烷基侧链的芳基上在烷基侧链的邻 位具有甲氧基，由此对5-HT1A受体具有增加的拮抗作用。因此，本发明化 合物的效果完全不同于专利文献3和专利文献2所述的化合物的效果。
本发明的目的是提供对5-HT1A受体具有亲合性并且对该受体表现出 拮抗作用的化合物，该化合物可用于治疗目的。
发明公开
本发明要解决的问题
如上所述，能够与5-HT1A受体结合并且对该受体具有拮抗作用的化合 物预期可用作基于新的作用机制治疗下泌尿道症状的试剂。然而，还未发 现对5-HT1A受体具有优良的结合亲和性并且对该受体具有拮抗作用、对治 疗或预防下泌尿道症状、尤其是与蓄尿有关的症状能够表现出优良的临床 作用的化合物。
解决问题的方法
在这种情况下，本发明者进行了深入研究。结果发现，以下所述的对 5-HT1A受体表现出结合亲和性并且对该受体具有拮抗作用的化合物对由 于上丘脑损伤引起的排尿反射增强具有很好的抑制作用，可用作用于治疗 或预防下泌尿道症状、尤其是尿频率增加或尿失禁的试剂，由此完成了本 发明。
也就是说，本发明涉及以下特征1)-34)：
1、下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
[式6]

其中R1和R2是彼此相邻的取代基，并且与它们所连接的两个碳原子一起形 成：
(1)5-至7-元的非芳香族碳环基团、
(2)5-至7-元的非芳香族杂环基、
(3)6-元的芳香族碳环基团或
(4)5-或6-元的芳香族杂环基，
它们可以被1至4个选自下列取代基B1的取代基所取代；
R3表示氢原子或甲基；并且
R6表示选自下列取代基A1的取代基，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)，
取代基B1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)氧代 基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、(11)C1-C6 烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6烷基(其 中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)、(15) C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子所取代)、 (16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰 基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以上所述的 氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚氨基、(19) 由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(20)由与相 同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成 的四氢吡喃基。
2、按照上述的1)所述的化合物或其可药用盐，其中R1和R2是彼此相邻 的取代基，并且与它们所连接的两个碳原子一起形成下式所示的基团：
[式7]
1) 或
2)
或
3) 或
4) 或
其中每一个环状基团上的氢原子可以被1至4个选自下列取代基B1的取代 基所取代，
取代基B1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)氧代 基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、(11)C1-C6 烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6烷基(其 中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)、(15) C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子所取代)、 (16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰 基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以上所述的 氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚氨基、(19) 由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(20)由与相 同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成 的四氢吡喃基；
3、按照上述的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-a-1)、式(I-a-2)、 式(I-a-3)或式(I-a-4)所示：
[式8]

其中R3表示氢原子或甲基；R4a和R5a表示选自下列取代基B1的取代基；R6 表示选自下列取代基A1的取代基；R11a表示羟基、R12a表示氢原子或C1-C6 烷基，或R11a和R12a表示与R11a和R12a所连接的碳原子一起所形成的羰基或 式C＝N-OR8c的基团(其中R8c表示C1-C6烷基)；Xa表示亚甲基(其中以上所述 的亚甲基的氢原子可以被选自下列取代基B1的取代基所取代)或氧原子；并 且na表示1至3之间的整数，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)，
取代基B1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)氧代 基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、(11)C1-C6 烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6烷基(其 中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)、(15) C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子所取代)、 (16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰 基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以上所述的 氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚氨基、(19) 由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(20)由与相 同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成 的四氢吡喃基；
4)、按照以上3)所述的化合物或其可药用盐，其中R11a和R12a与R11a和 R12a所连接的碳原子一起形成羰基；
5)、按照以上3)或4)所述的化合物或其可药用盐，其中R4a和R5a是选自 下列取代基B2的取代基，R6表示选自下列取代基A2的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(7)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷 基所形成的C5-C6环烷基和(8)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原 子以及以上所述的碳原子一起所形成的四氢吡喃基；
6)、按照以上3)至5)中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中 R4a和R5a表示选自下列取代基B5的取代基，R6表示选自下列取代基A4的取 代基，
取代基A4：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基，
取代基B5：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(4)由与 相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(5)由与相同碳原 子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成的四氢 吡喃基；
7)、按照以上的3)至6)中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中 Xa表示氧原子；
8)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-b-1)、式 (I-b-2)、式(I-b-3)或式(I-b-4)所示：
[式9]

[式10]

其中R4a和R5a表示选自下列取代基B5的取代基，R6表示选自下列取代基A4 的取代基，
取代基A4：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基，
取代基B5：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(4)由与 相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(5)由与相同碳原 子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成的四氢 吡喃基；
9)、按照以上的3)所述的化合物或其可药用盐，其中R11a表示羟基， R12a表示氢原子或C1-C6烷基；
10)、按照以上的9)所述的化合物或其可药用盐，其中R4a和R5a是选自 下列取代基B2的取代基，R6表示选自下列取代基A2的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(7)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷 基所形成的C5-C6环烷基和(8)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原 子以及以上所述的碳原子一起所形成的四氢吡喃基；
11)、按照以上的9)或10)所述的化合物或其可药用盐，其中Xa表示氧 原子；
12)、按照以上的3)所述的化合物或其可药用盐，其中R11a和R12a一起 形成式＝N-OR8c的基团(其中R8c表示C1-C6烷基)；
13)、按照以上的12)所述的化合物或其可药用盐，其中R4a和R5a是选自 下列取代基B3的取代基，R6表示选自下列取代基A2的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B3：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6烷 氧基和(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
14)、按照以上的12)或13)所述的化合物或其可药用盐，其中Xa表示氧 原子；
15)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-c-1)或式 (I-c-2)表示：
[式11]

其中R3表示氢原子或甲基；并且R4d、R5d和R6表示选自下列取代基A1的取 代基，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)；
16)、按照以上的15)所述的化合物或其可药用盐，其中R4d和R5d是选 自下列取代基B4的取代基，R6表示选自下列取代基A2的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代，和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B4：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧基和(4)C1-C6烷氧基 C1-C6烷基；
17)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-d-1)或式 (I-d-2)表示：
[式12]

其中R3表示氢原子或甲基；R4e和R5e表示选自下列取代基A1的取代基；R6 表示选自下列取代基A1的取代基；并且Xe和Ye中的每一个均表示(1)氧原 子、(2)亚甲基、(3)-CONR7e-(其中R7e表示(1)氢原子或(2)C1-C6烷基)、(4) -NR7eCO-(其中R7e具有相同的上述含义)、(5)-NR8e-(其中R8e表示(1)C1-C6 烷基或(2)C1-C6酰基)或(6)单键，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)；
18)、按照以上的17)所述的化合物或其可药用盐，其中R4e和R5e是选自 下列取代基B3的取代基，R6表示选自下列取代基A2的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代，和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B3：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6烷 氧基和(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
19)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-e-1)或式 (I-e-2)表示：
[式13]

其中R3表示氢原子或甲基；R6表示选自下列取代基A1的取代基；R7f表示(1) 氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C3-C8环烷基、(4)C2-C6链烯基、(5)C2-C6炔基 或(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；并且Xf和Yf中的每一个均表示(1)单键、(2) 亚甲基，其具有选自下列取代基A1的取代基或(3)羰基，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)；
20)、按照以上19)所述的化合物或其可药用盐，其中R6表示选自下列 取代基A2的取代基；R7f表示选自下列取代基B4的取代基；并且Xf和Yf中的 每一个均表示(1)单键、(2)亚甲基，其可具有选自下列取代基B4的取代基或 (3)羰基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基B4：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基和(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
21)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-f-1)、式 (I-f-2)、式(I-f-3)、式(I-f-4)、式(I-g-1)、式(I-g-2)、式(I-h-1)、式(I-h-2)、 式(I-h-3)或式(I-h-4)表示：
[式14]

[式15]

[式16]

[式17]

[式18]

其中R3表示氢原子或甲基；并且R6和R7g表示选自下列取代基A1的取代基 (排除R7g为羟基的情况)，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)；
22)、按照以上的21)所述的化合物或其可药用盐，其中R6表示选自下 列取代基A2的取代基，R7g表示选自下列取代基A3的取代基，
取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基，
取代基A3：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基和(5)C1-C6烷 氧基C1-C6烷基；
23)、按照以上的21)或22)所述的化合物或其可药用盐，其中R6表示选 自下列取代基A4的取代基，R7g表示选自下列取代基B6的取代基，
取代基A4：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基，
取代基B6：(1)氢原子和(2)C1-C6烷基；
24)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其由式(I-i-1)或式 (I-i-2)表示：
[式19]

其中R3表示氢原子或甲基；R6、R9h和R10h表示选自下列取代基A1的取代基； 并且Xh和Yh表示(1)次甲基或(2)氮原子，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)；
25)、按照以上的24)所述的化合物或其可药用盐，其中R9h、R10h、R6 表示选自下列取代基A2的取代基；并且Xh和Yh表示(1)次甲基或(2)氮原子， 取代基A2：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷 氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基；
26)、按照以上的8)-25)所述的化合物，其中R6表示氢原子；
27)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其选自：
1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺，
2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
4)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代二氢化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺，
5)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰 胺，
6)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰 胺，
7)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
8)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
9)1-{1-[2-(5-甲氧基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺、和
10)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺；
28)、按照以上的1)所述的化合物或其可药用盐，其选自：
1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺，
2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺、和
3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺；
29)、包含作为活性成分的下式(I)所示的化合物或其可药用盐的药物组 合物：
[式20]

其中R1和R2是彼此相邻的取代基，并且与它们所连接的两个碳原子一起形 成：
(1)5-至7-元的非芳香族碳环基团、
(2)5-至7-元的非芳香族杂环基、
(3)6-元的芳香族碳环基团或
(4)5-或6-元的芳香族杂环基，
它们可以被1至4个选自下列取代基B1的取代基所取代；
R3表示氢原子或甲基；并且
R6表示选自下列取代基A1的取代基，
取代基A1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)羧基、 (7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫基、(11) C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以上所述的 C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取 代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)和(16)氨基甲酰基(其中 以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)，
取代基B1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)氧代 基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、(11)C1-C6 烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6烷基(其 中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)、(15) C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子所取代)、 (16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰 基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以上所述的 氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚氨基、(19) 由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(20)由与相 同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成 的四氢吡喃基；
30)、按照以上的28)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治疗或 预防下泌尿道症状的试剂；
31)、按照以上的30)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治疗或 预防与蓄尿有关的症状的试剂；
32)、按照以上的30)或31)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治 疗或预防尿频率增加或尿失禁的试剂；
33)、按照以上的29)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治疗或 预防与阿耳茨海默氏病或老年性痴呆有关的认知损伤；学习或记忆障碍或 焦虑症的试剂；
34)、按照以上的29)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治疗或 预防精神分裂症、情绪障碍、酒精和/或可卡因依赖、与停止摄取尼古丁或 戒烟有关的症状或视觉性注意力障碍的试剂；和
35)、按照以上的29)所述的药物组合物，其特征在于它是用于治疗或 预防睡眠障碍、偏头痛、体温不稳定、进食障碍、呕吐、胃肠道病症或生 殖机能障碍的试剂。
本发明的式(I)所示的化合物、其可药用盐以及能够与5-羟色胺1A受体 结合的用于治疗或预防下泌尿道症状的化合物都是在任何出版物中均未公 开的新发明。
以下将解释说明在本申请的说明书中所用的符号或术语的含义，并且 将详细地描述本发明。
另外，还应注意到，为了方便的原因，在本申请的说明书中，化合物 的结构式表示固定的异构体。然而，本发明包括化合物的结构中出现的所 有几何异构体，异构体诸如基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互 变异构体和异构混合物。因此，本发明并不仅限于为了方便的原因而示出 的结构式，而是包括异构体或混合物。因此，一种化合物可能在其分子中 具有不对称碳原子并且存在旋光性物质和外消旋体。在本发明中，对该种 情况没有限制，并且这两种情况都包括在本发明的范围之内。此外，还存 在结晶多晶型的情况。对这种情况也没有限制，它可以是单晶型或也可以 是它们的混合物，并且除无水物外它还可以是水合物。
在本申请的说明书部分，术语“下泌尿道症状”是与尿收集机制障碍 和排尿机制障碍有关的症状的统称。
在本申请的说明书部分，术语“泌尿机能障碍”用来表示损害正常排 尿的各种类型的的“障碍/异常”，包括(1)“尿容量异常”诸如多尿、少 尿或无尿、(2)“排尿频率异常”诸如尿频率增加或尿次数减少、(3)“排尿 困难”、(4)“无尿”、(5)“尿失禁”、(6)“排尿情况异常”诸如遗尿、(7) “尿流异常”诸如尿流减弱、尿力减弱、尿流中断或双尿流(double voiding) 等。此外，术语“泌尿机能障碍”还包括相对于以上以上位概念具体描述 的(1)至(7)所述的疾病而言以下位概念具体描述的疾病。例如，“泌尿机能 障碍”包括以下疾病：神经性膀胱、神经过敏性尿频率增加、不稳定膀胱、 与由慢性膀胱炎引起的膀胱刺激状态有关的尿频率增加、与由慢性前列腺 炎引起的膀胱刺激状态有关的尿频率增加、尿急、紧迫性尿失禁、反射性 尿失禁、压迫性尿失禁、溢流性尿失禁、与由慢性膀胱炎引起的膀胱刺激 状态有关的尿失禁、与由慢性前列腺炎引起的膀胱刺激状态有关的尿失禁、 夜尿症、心理性排尿困难、夜间遗尿症等。
在本申请的说明书部分，术语“焦虑症”用来表示例如广泛性焦虑症、 恐慌症、恐惧性神经症(例如广场恐怖症、人群恐怖、单纯型恐怖症)、强 制性障碍等。本文所用的术语“情绪障碍”是指抑郁(重症抑郁)、躁郁症(双 相性精神障碍)、心境恶劣(抑郁性神经症)等。
由以上所述的式(I)所示的本发明的用于治疗或预防下泌尿道症状的试 剂中所包含的“5-至7-元的非芳香族碳环基团”、“5-至7-元的非芳香族杂环 基”、“6-元的芳香族碳环基团”和“5-或6-元的芳香族杂环基”具有以下含义。
术语“5-至7-元的非芳香族碳环基团”是指含有5-7个碳原子的非芳香族 烃基。所述基团的实例包括环戊基、环己基和环庚基。
术语“5-至7-元的非芳香族杂环基”是指含有1-4个杂原子的非芳香族杂 环基。该基团的优选实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二_烷基、哌啶-2-氧代基、二氢-[1，3]_嗪 -2-氧代基、[1，4]氧氮杂环庚烷-5-氧代基、二氢-[1，3]_嗪-2，4-二氧代基、5，6- 二氢-1H-吡啶-2-氧代基、四氢吡喃-4-氧代基、2，3-二氢吡喃-4-氧代基、四 氢吡喃-4-羟基、氧杂环庚烷-4-氧代基、1，3-_唑烷-2-氧代基等。
术语“6-元芳香族碳环基团”是指苯基。
“5-或6-元芳香族杂环基”的优选实例可以是(1)含氮的杂芳香族基团诸 如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；(2)含硫的杂芳香族基团诸 如噻吩基；(3)含氧的杂芳香族基团诸如呋喃基、氧杂螺[5，4]癸基；(4)含两 个或多个杂原子的杂芳香族基团诸如噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑 基，并且所述的两个或多个杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。
在式(I)中，取代基A1、取代基A2、取代基A3、取代基A4、取代基B1、 取代基B2、取代基B3、取代基B4、取代基B5、取代基B6和取代基B7分别 包括下面的基团。
取代基A1由(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6) 羧基、(7)C3-C8环烷基、(8)C2-C6链烯基、(9)C2-C6炔基、(10)C1-C6烷硫 基、(11)C1-C6烷氧基羰基、(12)C1-C6烷基磺酰基、(13)C1-C6烷基(其中以 上所述的C1-C6烷基可以被1-3个选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的取代 基所取代)、(14)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤 素原子所取代)、(15)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲 酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(16)氨基甲酰基 (其中以上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)和(17)C1-C6 烷氧基亚氨基组成。
取代基A2由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基、(5)C1-C6 烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6 烷基组成。
取代基A3由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基和(5)C1-C6 烷氧基C1-C6烷基组成。
取代基A4由(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基组成。
取代基B1由(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6) 氧代基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、 (11)C1-C6烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6 烷基(其中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取 代)、(15)C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子 所取代)、(16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、 C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以 上所述的氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚 氨基、(19)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和 (20)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子 一起所形成的四氢吡喃基组成。
当将以上(19)或(20)中所述的取代基进行具体地解释时，它们如下式所 示，例如：
[式21]

取代基B2由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6 烷氧基、(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(7)由与相同碳原子连接的两个C1-C3 烷基所形成的C5-C6环烷基和(8)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧 原子以及以上所述的碳原子一起所形成的四氢吡喃基组成。
取代基B3由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)羟基、(5)C1-C6 烷氧基和(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成。
取代基B4由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧基和(4)C1-C6烷 氧基C1-C6烷基组成。
取代基B5由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(4) 由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(5)由与相同 碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所形成的 四氢吡喃基组成。
取代基B6由(1)氢原子和(2)C1-C6烷基组成。
取代基B7由(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4)氰基和(5)C1-C6 烷氧基C1-C6烷基组成。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氟原子、 氯原子或溴原子。
术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包 括直链或支链烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、 1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
术语“C2-C6链烯基”是指含有2-6个碳原子的链烯基。该基团的优选实 例包括直链或支链链烯基诸如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1- 丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基或2-丁烯-2-基。
术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包 括直链或支链炔基诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基或 己炔基。
术语“C3-C8环烷基”是指含有3-8个碳原子的环状烷基。该基团的优选 实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子、其中一个氢原子被氧原子 取代的烷基。该基团的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、 2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基 丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基 丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
术语“C1-C6烷硫基”是指含有1-6个碳原子、其中一个氢原子被硫原子 取代的烷基。该基团的优选实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫 基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、 正己硫基、1-甲基丙硫基等。
术语“C1-C6烷氧基羰基”是指通过将羰基连接到上述烷氧基上所形成 的基团。该基团的优选实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
术语“通过与相同的碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷 基”是指环戊基或环己基。
术语“C1-C6烷酰基(C1-C6烷基羰基)”是指含有1-6个碳原子、其中一个 氢原子被羰基取代的烷基。该基团的优选实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰 基等。
术语“C1-C6烷基磺酰基”是指含有1-6个碳原子、其中一个氢原子被磺 酰基取代的烷基。该基团的优选实例包括甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“可以被C1-C6烷基取代的氨基”是指连接有含有1-6个碳原子的烷 基的氨基。该基团的优选实例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基 等。
“可以被甲酰基取代的氨基”的例子包括氨基和甲酰基氨基。
术语“可以被C1-C6烷酰基取代的氨基”是指连接有含有1-6个碳原子的 烷酰基的氨基。该基团的优选实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基 氨基等。
术语“可以被C1-C6烷基磺酰取代的氨基”是指连接有含有1-6个碳原子 的烷基磺酰基的氨基。该基团的优选实例包括氨基、甲磺酰基氨基、乙磺 酰基氨基、正丙磺酰基氨基、正丁磺酰基氨基、N-甲基甲磺酰基氨基等。
术语“可以被1或2个C1-C6烷基所取代的氨基甲酰基”是指其中的一个 或两个氢原子可以被C1-C6烷基单-或二-取代的氨基甲酰基。该基团的优选 实例包括N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、 N，N-二乙基氨基甲酰基等。
术语“C1-C6烷氧基亚氨基”是指其中的一个氢原子被C1-C6烷氧基取代 的亚氨基。该基团的优选实例包括甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等。
以下将描述本发明的式(I)所示的化合物。
式(I)表示的化合物选择性地与5-羟色胺1A受体相结合并且对该受体 具有拮抗作用。它可用于治疗或预防其中涉及5-羟色胺1A受体的疾病，诸 如下泌尿道症状。所示化合物的优选实例包括式(I-a-1)表示的化合物、式 (I-a-2)表示的化合物、式(I-a-3)表示的化合物、式(I-a-4)表示的化合物、式 (I-c-1)表示的化合物、式(I-c-2)表示的化合物、式(I-d-1)表示的化合物、式 (I-d-2)表示的化合物、式(I-e-1)表示的化合物、式(I-e-2)表示的化合物、式 (I-f-1)表示的化合物、式(I-f-2)表示的化合物、式(I-f-3)表示的化合物、式 (I-f-4)表示的化合物、式(I-g-1)表示的化合物、式(I-g-2)表示的化合物、式 (I-h-1)表示的化合物、式(I-h-2)表示的化合物、式(I-h-3)表示的化合物、式 (I-h-4)表示的化合物、式(I-i-1)表示的化合物和式(I-i-2)表示的化合物。
在这些化合物中，作为由式(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)或(I-a-4)所示的化 合物，在每一个式子当中，其中的
R11a和R12a与R11a和R12a所连接的碳原子一起形成羰基，
Xa表示氧原子，
R3表示氢原子或甲基，
R4a和R5a表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷 氧基C1-C6烷基、(4)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6 环烷基和(5)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述 的碳原子一起所形成的四氢吡喃基，
R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基，并且 Na表示1至3之间的整数的化合物或其可药用盐是更优选的。
作为由式(I-c-1)或(I-c-2)所示的化合物，在每一个式子当中，其中的 R3表示氢原子或甲基，
R4d和R5d是选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)C1-C6烷氧 基和(4)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，并且
R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4) 氰基、(5)C1-C6烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代，和(7) C1-C6烷氧基C1-C6烷基的化合物或其可药用盐是更优选的。
作为由式(I-d-1)或(I-d-2)所示的化合物，在每一个式子当中，其中的 R3表示氢原子或甲基，
Xe和Ye中的每一个表示(1)氧原子、(2)亚甲基、(3)-CONR7e-(其中R7e表示 (1)氢原子或(2)C1-C6烷基)、(4)-NR7eCO-(其中R7e具有相同的上述含义)、 (5)-NR8e-(其中R8e表示(1)C1-C6烷基或(2)C1-C6酰基)或(6)单键， R4e和R5e表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、 (4)羟基、(5)C1-C6烷氧基和(6)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，和 R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4) 氰基、(5)C1-C6烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7) C1-C6烷氧基C1-C6烷基的化合物或其可药用盐是更优选的。
作为由式(I-e-1)或(I-e-2)所示的化合物，在每一个式子当中，其中的 R3表示氢原子或甲基，
R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4) 氰基、(5)C1-C6烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7) C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
R7f表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基和(3)C1-C6烷氧基 C1-C6烷基，和
Xf和Yf中的每一个表示选自下列的取代基：(1)单键、(2)亚甲基，其可具 有选自氢原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基的取代基和(3)羰基的化 合物或其可药用盐是更优选的。
作为由式(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-g-1)、(I-g-2)、(I-h-1)、(I-h-2)、 (I-h-3)或(I-h-4)所示的化合物，在每一个式子当中，其中的
R3表示氢原子或甲基，
R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4) 氰基、(5)C1-C6烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基取代和(7) C1-C6烷氧基C1-C6烷基，并且
R7g表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素原子、(4) 氰基和(5)C1-C6烷氧基C1-C6烷基的化合物或其可药用盐是更优选的。
作为由式(I-i-1)或(I-i-2)所示的化合物，在每一个式子当中，其中的 R3表示氢原子或甲基，
R9h、R10h和R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、(3)卤素 原子、(4)氰基、(5)C1-C6烷氧基、(6)氨基，其中氮原子可以被C1-C6烷基 取代和(7)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，并且
Xh和Yh中的每一个均表示(1)次甲基或(2)氮原子的化合物或其可药用盐是 更优选的。
在这些化合物中，最优选的化合物如下。在由式(I-b-1)、(I-b-2)、(I-b-3) 或(I-b-4)所示的化合物的情况下，在每一个式子当中，其中的R3表示氢原 子或甲基，R4a和R5a表示选自下列的取代基：(1)氢原子、(2)C1-C6烷基、 (3)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(4)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基所形 成的C5-C6环烷基和(5)由与相同碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及 以上所述的碳原子一起所形成的四氢吡喃基并且R6表示选自下列的取代 基：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基的化合物或其可药用盐是最优选的。在由 式(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-g-1)、(I-g-2)、(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3) 或(I-h-4)所示的化合物的情况下，在每一个式子当中，其中的R3表示氢原 子或甲基，R6表示选自下列的取代基：(1)氢原子和(2)C1-C6烷氧基并且R7g 表示选自下列的取代基：(1)氢原子和(2)C1-C6烷基的化合物或其可药用盐 是最优选的。
尤其是选自下列的化合物或其可药用盐是优选的：
1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺，
2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
4)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代二氢化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰 胺，
5)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰 胺，
6)1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰 胺，
7)1-{1-12-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
8)1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺，
9)1-{1-[2-(5-甲氧基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺和
10)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺。
在它们当中，有例如
1)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺，
2)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺和
3)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺。
这些化合物或其可药用盐对5-HT1A受体具有良好的拮抗作用，并且可 用作用于治疗或预防下泌尿道症状、尤其是与蓄尿有关的症状的试剂。
以上描述了式(I)所示的上述化合物的优选实施方案。然而，本发明的 药物的活性成分不限于本说明书所述的具体化合物。可以最大可能地选择 包括在式(I)所示的化合物范围内的所有实施方案。
下面将描述制备本发明的式(I)所示的化合物的方法。
通式(I)所示的化合物：
[式22]

其中R1、R2、R3和R6具有以上所述的相同含义，可通过例如以下所述的一 般制备方法1-5合成。以下所述的术语“室温”是指约15℃-30℃的温度。
[一般制备方法1]
[式23]

[式24]

[式25]

其中R(1)表示低级烷基诸如甲基或乙基、低级芳烷基诸如苄基等；R(2)表示 氢原子、甲基等；X表示离去基团，包括卤素原子(氯原子、溴原子、碘原 子等)、磺酰基氧基诸如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基 氧基等；R(13)表示甲基、乙基等，它们能够被水解；P(1)表示氨基的保护基， 它能够被脱保护，诸如苄氧基羰基、叔丁基氧基羰基等；并且R1、R2、R3 和R6具有以上所述的相同含义。
以上所述的[一般制备方法1]是制备本发明的式(I)所示的化合物的方 法，该方法利用化合物(1-1)作为原料并且进行从[步骤1-1]-[步骤1-7]的多级 步骤。
化合物(1-1)还可从商购产品按照本领域技术人员已知的方法制得。所 述的已知方法的实例包括：Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.； Tetrahedron Lett.，37(34)，6045-6048(1996)，Arai，E.；Tokuyama，H.； Linsell，M.S.；Fukuyama，T.；Tetrahedron Lett.，39(1)，71-74(1998)， Tishler，A.N.，Lanza，T.J.；Tetrahedron Lett.，27(15)，1653(1986)和 Sakamoto Takao，Kondo Yoshinori，Yamanaka Hiroshi，Chem.Pharm. Bull.，Vol.34，P.2362(1986)。
关于化合物(1-2)和化合物(1-6)，可直接使用商购产品，或者这些化合 物还可从商购产品按照本领域技术人员已知的方法制得。化合物(1-9)和化 合物(1-10)可以从商购产品按照本领域技术人员已知的方法制得，或者还可 通过本发明实施例的制备实施例中所述的方法制得。
[步骤1-1]
这是通过化合物(1-1)和化合物(1-2)的还原氨基化得到化合物(1-3)的步 骤。
该反应可以在与羰基化合物和胺化合物的还原氨基化通常所用的条件 相同的条件下进行。对该步骤中的还原反应没有具体的限制。该反应的实 例包括利用还原剂诸如硼烷或硼氢化物复合物的还原氨基化反应和利用金 属催化剂在氢气氛下的催化还原反应。
利用硼氢化物复合物进行还原氨基化反应的实例可以是记载于以下出 版物中的方法：诸如W.S.Emerson，Organic Reactions，4，174(1948)，C.F. Lane，Synthesis，135(1975)，J.C.Ctowell和S.J.Pedegimas，Synthesis，127 (1974)，A.F.Abdel-Magid，K.G.Carson，B.D.Harris，C.A.Maryanoff和 R.D.Shah，Journal of Organic Chemistry，61，3849(1996)。
本文所用的硼氢化物复合物的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三 乙酰氧基硼氢化钠。
当将硼氢化物复合物用作还原剂时，对溶剂没有具体的限制，只要它 不抑制反应并且可溶解原料至一定程度即可。此处所用的溶剂的具体实例 包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1，2-二氯乙 烷。当本反应在酸的存在下进行时，可得到优选的结果，诸如收率提高。 对酸没有具体的限制。所述酸的优选实例包括无机酸诸如盐酸、有机酸诸 如乙酸和路易斯酸诸如氯化锌、三氟化硼二乙醚复合物或四异丙醇钛(IV)。
相对于化合物(1-1)而言，化合物(1-2)的使用比率为0.8-2.5当量，优选 1-1.5当量。相对于化合物(1-1)而言，硼氢化物复合物的使用比率为1-3当量， 优选1-1.5当量。对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-12 小时。
对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选冰 浴温度至室温。
当催化还原反应在氢气氛下进行时，对所用的溶剂没有具体的限制， 只要它不抑制反应即可。所述溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和1，4- 二_烷。用于该反应的金属催化剂的实例包括钯、氧化铂和阮内镍。对反 应时间没有具体的限制。通常是1-48小时，优选1-24小时。
对反应条件没有具体的限制。反应可以在室温至溶剂的回流温度的温 度下、在常压至150大气压的压力下进行，优选在室温至60℃下在常压至5 大气压的压力下进行。
[步骤1-2]
该步骤包括通过用酸进行化合物(1-3)的环闭合来得到化合物(1-4)的方 法。
该反应可以在与以下文献所述的相同的反应条件下进行：例如Coe，J. W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.，37(34)，6045-6048 (1996)，Arai，E.；Tokuyama，H.；Linsell，M.S.；Fukuyama，T.；Tetrahedron Lett.，39(1)，71-74(1998)，Tishler，A.N.，Lanza，T.J.；Tetrahedron Lett.， 27(15)，1653(1986)和Sakamoto Takao，Kondo Yoshinori，Yamanaka Hiroshi，Chem.Pharm.Bull.，Vol.34，P.2362(1986)。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解 原料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括：水；由水和有机溶剂诸如甲 醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二_烷、苯或甲苯组成的混合溶剂；和有机溶剂 诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二_烷、苯或甲苯。本反应可通过将适当 的酸以1当量至过量的比率与上述化合物在上述溶剂中发生作用来进行。本 文所用的酸的实例包括乙酸、氯化氢、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、三氟 乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸-吡啶盐和樟脑磺酸。
对反应时间没有具体的限制。通常是1-24小时，优选1-4小时。
反应温度通常是冰浴温度至溶剂的回流温度。应注意到，[步骤1-1]和 [步骤1-2]还可通过单釜反应来进行而不分离出化合物(1-3)。
[步骤1-3]
这是通过化合物(1-4)的碱性水解得到化合物(1-5)的步骤。
该反应可以在与以下文献所述的相同的反应条件下进行：例如 Matassa，V.G.；Brown，F.J.；Bernstein，P.R.；Shapiro，H.S.；Maduskuie， T.P.J.；Cronk，L.A.；Vacek，E.P.；Yee，Y.K.；Snyder，D.W.；Krell，R. D.；Lerman，C.L.；Maloney，J.J.；J.Med.Chem.，33(9)，2621-2629 (1990)。
具体地讲，例如将碱诸如氢氧化钠加入到含有化合物(1-4)的溶液中。 然后将该混合物搅拌几小时至1天。然后将形成的混合物用酸诸如柠檬酸处 理得到化合物(1-5)。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解 原料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋 喃和1，4-二_烷。对本文所用的碱没有具体的限制。所述碱的优选实例包括 氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。相对于化合物(1-4)而言，碱的用量是1 当量至过量，优选1-20当量。
对反应时间没有具体的限制。通常是1-24小时，优选1-6小时。
对反应温度没有具体的限制。通常是室温至溶剂的回流温度。
当酯是苄酯或烯丙酯时，可在与通常用于羧酸化合物的保护基的脱保 护相同的条件下(记载于出版物诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts， ″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley & Sons (1991)，pp.248-251中的条件)得到羧酸。
[步骤1-4]
这是通过利用缩合剂缩合化合物(1-5)和化合物(1-6)得到化合物(1-7)的 步骤。
利用缩合剂的化合物(1-5)和(1-6)的缩合反应可以在与以下出版物所述 的常用条件相同的条件下进行。所述的已知方法包括Rosowsky，A.；Forsch， R.A.；Moran，R.G.；Freisheim，J.H.；J.Med.Chem.，34(1)，227-234 (1991)，Brzostwska，M.；Brossi，A.；Flippen-Anderson，J.L.；Heterocycles， 32(10)，1969-1972(1991)，Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.； Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.； Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.； Downey，K.M.；So，A.G.；Resnick，L.；Tarpley，W.G.，Aristoff，P.A.；J. Med.Chem.，37(7)，999-1014(1994)。
化合物(1-6)可以是游离形式或盐形式。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述 溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二_烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、 氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯。缩合剂的实例包括CDI(N，N′- 羰基二咪唑)、Bop(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基(三(二甲基氨基))_六氟磷 酸盐)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N，N- 二环己基碳二亚胺)和二乙基磷酰基氰化物。相对于化合物(1-5)，化合物 (1-6)的使用比率是1当量至过量。另外，当需要时，还可以以1当量至过量 的比率加入有机碱诸如三乙基胺。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
对反应温度没有具体的限制，并且随着所用的原料、所用的溶剂等而 不同。反应温度优选是冰浴温度至溶剂的回流温度。
此外，化合物(1-7)还可从化合物(1-5)和化合物(1-6)按照以下(1)和(2) 所述的另外的方法制得。
另外的方法(1)
将化合物(1-5)转化成混合酸酐。然后将该混合酸酐与化合物(1-6)反应 得到化合物(1-7)。所述的混合酸酐可通过本领域技术人员已知的方法合成。 例如，将化合物(1-5)与氯甲酸酯诸如氯甲酸乙酯在碱诸如三乙基胺的存在 下反应。所述的氯甲酸酯和碱的使用比率相对于化合物(1-5)而言为1-2当 量。反应温度是-30℃至室温，优选-20℃至室温。
混合酸酐与化合物(1-6)的缩合步骤例如通过将混合酸酐与化合物(1-6) 在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应来进行。化合 物(1-6)的使用比率相对于混合酸酐为1当量至过量。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-12小时。
反应温度是-20℃至50℃，优选-20℃至室温。
另外的方法(2)
将化合物(1-5)转化成活性酯。然后将该活性酯与化合物(1-6)反应得到 化合物(1-7)。得到所述活性酯的步骤可通过将化合物(1-5)与活性酯合成试 剂在溶剂诸如1，4-二_烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在缩合剂诸如 DCC的存在下反应来进行。N-羟基琥珀酰亚胺是所述的活性酯合成试剂的 实例。所述的活性酯合成试剂和缩合剂的使用比率相对于化合物(1-5)为 1-1.5当量。对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小 时。
反应温度是-20℃至50℃，优选-20℃至室温。
活性酯与化合物(1-6)的缩合步骤通过将活性酯与化合物(1-6)在溶剂诸 如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应来进行。化合物(1-6)的 使用比率相对于活性酯为1当量至过量。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
反应温度是-20℃至50℃，优选-20℃至室温。
[步骤1-4′]
这是通过缩合化合物(1-4)和化合物(1-6)得到化合物(1-7)的步骤。
该缩合反应可以在与酯化合物和胺化合物的缩合反应通常所用的相同 的条件下进行。已知的方法包括Dodd，J.H.；Guan，J.；Schwender，C.F.； Synth.Commun.，23(7)，1003-1008(1993)，Sim，T.B.；Yoon，N.M.；和 Synlett，(10)，827-828(1994)。所用的胺化合物(1-6)可以是游离形式或盐形 式。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述 溶剂的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、四氢呋喃、1，4-二_ 烷、甲苯、二甲苯和乙酸。另外，还可使用胺化合物(1-6)作为溶剂。化合 物(1-6)的使用比率相对于化合物(1-4)为1当量至过量。
对反应时间没有具体的限制。通常是1-48小时，优选1-24小时。
对反应温度没有具体的限制，并且随着所用的原料、所用的溶剂等而 不同。反应温度优选是室温至溶剂的回流温度。
此外，在本反应中，还可将酸诸如对甲苯磺酸或樟脑磺酸、路易斯酸 诸如三甲基铝或碱诸如氢化钠加入的反应液中，由此得到良好的结果，诸 如反应时间的减少或收率的提高。此外，可用良好密封的耐热容器诸如高 压釜将反应混合物加热至100℃-250℃的高温，由此得到良好结果诸如反应 时间的减少。
[步骤1-5]
这是通过将化合物(1-7)的仲胺的保护基脱保护得到化合物(1-8)的步 骤。
脱保护反应可以在与氨基化合物的保护基脱保护通常所用的相同的条 件下进行。所述的条件记载于出版物诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts， ″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley & Sons (1991)，pp.309-405中。当化合物(1-7)的氨基被苄氧基羰基保护时，该保护 基通过利用钯碳作为催化剂在溶剂诸如醇中氢解化合物(1-7)来脱保护，从 而得到化合物(1-8)。
[步骤1-6]
这是通过还原氨基化化合物(1-8)和化合物(1-9)得到通式(I)所示的化合 物的步骤。
在该步骤中，将化合物(1-8)和化合物(1-9)用作原料，应用上述制备方 法([步骤1-1])所述的方法来合成通式(I)所示的化合物。另外，化合物(1-9) 可直接使用商购的产品，或者以上化合物还可从商购产品通过本领域技术 人员已知的方法制得。此外，它还可通过本发明实施例中的制备实施例或 [一般制备方法A、B、C、D或E]部分所述的方法制得。此外，所用的化合 物(1-8)可以是游离形式或盐形式。
[步骤1-7]
这是通过化合物(1-8)和化合物(1-10)的亲核取代反应得到通式(I)所示 的化合物的步骤。
该亲核取代反应可以在与仲胺和卤素化合物的反应通常所用的相同的 条件下进行(例如记载于Hirai，Y.；Terada，T.；Okaji，Y.；Yamazaki，T.； Tetrahedron Lett.，31(33)，4755-4758(1990)等的条件)。另外，化合物(1-10) 还可以直接使用商购产品，或者以上化合物还可从商购产品通过本领域技 术人员已知的方法制得。此外，它还可通过本发明的实施例中的制备实施 例或[一般制备方法E]部分所述的方法制得。此外，所用的化合物(1-8)可以 是游离形式或盐形式。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋 喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二 甲基亚砜。化合物(1-10)的使用比率相对于化合物(1-8)为1-10当量，优选1-5 当量。
对反应时间没有具体的限制。通常是1-72小时，优选1-48小时。
反应温度通常是室温至溶剂的回流温度，优选室温至100℃。
此外，碱的加入可能提供良好结果诸如收率的提高。对所用的碱没有 具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述碱的优选实例包括碳酸钠、碳 酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二氮杂二环十一碳烯、氢化钠、氢化钾、甲 醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、三乙基胺和二异丙基乙基胺。
通式(I)所示的化合物还可通过下面的[一般制备方法1′]制得。
[一般制备方法1′]
[式26]

[式27]

[式28]

[式29]

其中R(2)、R1、R2、R6和P(1)具有以上所述的相同含义；并且X表示离去基 团，诸如卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)或磺酰基氧基诸如甲磺酰 基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
以上所述的[一般制备方法1′]是制备本发明的通式(I)所示的化合物的 方法，该方法包括从[步骤1′-1]至[步骤1′-9]的多级步骤。
可直接使用商购产品作为化合物(1′-1)，或该化合物可以从商购产品按 照本领域技术人员已知的方法制得。另外，可直接使用商购产品作为化合 物(1-2)和化合物(1-6)，或这些化合物可以从商购产品按照本领域技术人员 已知的方法制得。
[步骤1′-1]
这是通过利用化合物(1′-1)和化合物(1-6)作为原料并且应用上述制备 方法([步骤1-4])所述的方法合成化合物(1′-2)的步骤。
[步骤1′-2]至[步骤1′-4]
这是从化合物(1′-2)通过组合使用本领域技术人员已知的各种反应制 备化合物(1′-6)的步骤。
所述的已知方法的实例包括：Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M. J.；Tetrahedron Lett.，37(34)，6045-6048(1996)，Arai，E.；Tokuyama，H.； Linsell，M.S.；Fukuyama，T.；Tetrahedron Lett.，39(1)，71-74(1998)， Tishler，A.N.，Lanza，T.J.；Tetrahedron Lett.，27(15)，1653(1986)和 Sakamoto Takao，Kondo Yoshinori，Yamanaka Hiroshi，Chem.Pharm. Bull.，Vol.34，P.2362(1986)。
具体地讲，化合物(1′-6)可通过进行[步骤1′-2]至[步骤1′-4]的步骤来制 得。当然，制备化合物(1′-6)的方法不限于这些步骤。化合物(1′-6)还可通过 上述出版物所述的方法制得。
[步骤1′-2]
这是从化合物(1′-2)和化合物(1′-3)得到化合物(1′-4)的步骤。
从化合物(1′-2)的硝基甲苯衍生物制备化合物(1′-4)的烯胺衍生物的方 法是本领域技术人员已知的。反应可以在与以下文献所述的相同的条件下 进行：例如Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.， 37(34)，6045-6048(1996)。
[步骤1′-3]
这是从化合物(1′-4)得到化合物(1′-5)的步骤。
从化合物(1′-4)的烯胺衍生物制备化合物(1′-5)的乙缩醛衍生物的方法 是本领域技术人员已知的。反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进 行：Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.，37(34)， 6045-6048(1996)等。
[步骤1′-4]
这是从化合物(1′-5)得到化合物(1′-6)的步骤。
通过还原化合物(1′-5)的硝基化合物合成化合物(1′-6)的苯胺化合物的 方法是本领域技术人员已知的。所述方法的实例可以是通过催化氢化利用 贵金属催化剂诸如阮内镍、钯、钌或铑进行的还原反应。在这种情况下， 利用钯或氢氧化钯的方法是优选的。此外，在中性条件下利用铁的还原反 应也是优选的(其中使用氯化铵)。
[步骤1′-5]
这是通过利用化合物(1′-6)和化合物(1-2)作为原料并且应用以上制备 方法([步骤1-1])所述的方法合成化合物(1′-7)的步骤。
[步骤1′-6]
这是通过利用化合物(1′-7)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-2]) 所述的方法合成化合物(1-7)的步骤。
[步骤1′-7]
这是通过利用化合物(1-7)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-5]) 所述的方法合成化合物(1-8)的步骤。
[步骤1′-8]
这是通过利用化合物(1-8)和化合物(1-9)作为原料并且应用以上制备方 法([步骤1-6])所述的方法合成通式(I)所示的化合物的步骤。
[步骤1′-9]
这是通过利用化合物(1-8)和化合物(1-10)作为原料并且应用以上制备 方法([步骤1-7])所述的方法合成通式(I)所示的化合物的步骤。
[一般制备方法2]
[式30]

其中R(2)具有与以上所述的相同的含义；并且R(9)表示 C6H(R1)(R2)(R6)(OMe)-(CH2)2-。
化合物(1-1)可从商购产品按照本领域技术人员已知的方法制得。所述 方法的实例包括：Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.，37(34)，6045-6048(1996)，Arai，E.；Tokuyama，H.；Linsell，M.S.； Fukuyama，T.；Tetrahedron Lett.，39(1)，71-74(1998)，Tishler，A.N.， Lanza，T.J.；Tetrahedron Lett.，27(15)，1653(1986)和Sakamoto Takao， Kondo Yoshinori，Yamanaka Hiroshi，Chem.Pharm.Bull.，Vol.34，P. 2362(1986)。
另外，可直接使用商购产品作为化合物(2-1)，或以上化合物还可从商 购产品通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，它还可通过[一般制备 方法F]部分所述的方法制得。
[步骤2-1]
这是通过进行化合物(1-1)和化合物(2-1)的还原氨基化反应按照以上制 备方法([步骤1-1])所述的方法合成化合物(2-2)的步骤。
[步骤2-2]
这是通过利用化合物(2-2)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-2]) 所述的方法合成化合物(2-3)的步骤。
[步骤2-3]
这是通过利用化合物(2-3)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-3]) 所述的方法合成化合物(2-4)的步骤。
[步骤2-4]
这是通过利用化合物(2-4)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-4]) 所述的方法合成通式(I)所示的化合物的步骤。可直接使用商购产品作为化 合物(1-6)，或以上化合物还可从商购产品按照本领域技术人员已知的方法 制得。
[步骤2-5]
这是通过利用化合物(2-3)作为原料并且应用以上制备方法所述的方法 ([步骤1-4′])合成通式(I)所示的化合物的步骤。
通式(I)所示的化合物还可通过下面的[一般制备方法2′]制得。
[一般制备方法2′]
[式31]

其中R(2)、R(9)和R(13)具有以上所述的相同含义。
这是制备本发明的通式(I)所示的化合物的步骤，该步骤使用化合物 (1′-6)作为原料并且进行[步骤2′-1]和[步骤2′-2]。化合物(1′-6)可从商购产品 按照本领域技术人员已知的方法制得。化合物(2-1)可从商购产品按照本领 域技术人员已知的方法制得。此外，它还可通过以下所述的[一般制备方法 F]所述的方法制得。
[步骤2′-1]
这是通过利用化合物(1′-6)和化合物(2-1)作为原料并且应用以上制备 方法所述的方法(步骤1-1)合成化合物(2′-1)的步骤。
[步骤2′-2]
这是通过利用化合物(2′-1)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-2]) 所述的方法合成通式(I)所示的化合物的步骤。
[一般制备方法3]
[式32]

[式33]

其中R(2)和R(9)具有以上所述的相同含义；Z表示OR(1)(其中R(1)具有与以上 所述的相同的含义)或R(2)HN。
[步骤3-1]
化合物(3-2)可通过利用化合物(3-1)和化合物(2-1)作为原料并且应用以 上制备方法([步骤1-1])所述的方法来合成。
[步骤3-2]
这是通过环化化合物(3-2)得到化合物(3-3)的步骤。通过环化乙炔化合 物(3-2)合成吲哚的方法对于本领域技术人员来说是已知的。该反应可以在 与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Fujiwara Junya，Fukutani Yoshimi，Sano Hiromi，Maruoka Keiji，Yamamoto Hisashi，J.Am.Chem. Soc.，Vol.105，P.7177(1983)；和Ezquerra，J.；Pedregal，C.；Lamas，C.； Barluenga，J.；Perez，M.；Garcia-Martin，M.A.；Gonzalez，J.M.；J.Org. Chem.，61(17)，5804-5812(1996)。
[步骤3-3]
这是通过利用化合物(3-3)并且应用以上制备方法所述的方法([步骤 2-3])合成化合物(3-4)的步骤。然而，在其中的化合物(3-3)已具有适当的取 代基的情况下，该步骤可省略。
[步骤3-4]
这是通过利用化合物(3-4)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-4]) 所述的方法合成通式(I)所示的化合物的步骤。然而，在其中的化合物(3-3) 已具有适当的取代基的情况下，该步骤可省略。用于一般制备方法的化合 物(3-1)可通过[一般制备方法G]合成。
[一般制备方法4]
[式34]

[式35]

其中R(1)、R(2)、R(9)和X具有以上所述的相同含义；并且D表示羧基或能够 修饰成羧基的基团。
化合物(4-1)可通过本领域技术人员已知的方法制得。该化合物可在与 以下文献所述的相同的条件下合成：例如Quallich，G.J.；Morrissey，P.M.； Synthesis，(1)，51-53(1993)，Urban，F.J.；Breitenbach，R.；Gonyaw，D.； Synth.Commun.，26(8)，1629-1638(1996)，Zhu，J.；Beugelmans，R.； Bourdent，S.；Chastanet，J.；Roussi，G.；J.Org.Chem.，60(20)，6389-6396 (1995)。
[步骤4-1]
这是通过将硝基化合物(4-1)进行还原反应得到氨基化合物(4-2)的步 骤。
硝基的还原是本领域技术人员已知的反应。所述还原反应的实例可以 是利用贵金属催化剂诸如阮内镍、钯、氢氧化钯、钌、铑或铂的催化氢化。 另一种实例可以是在中性或酸性条件下利用铁、锡或锌的方法。
[步骤4-2]
这是通过利用化合物(4-2)作为原料并且应用以上制备方法([步骤1-1]) 所述的方法合成化合物(4-3)的步骤。
[步骤4-3]
这是通过卤化化合物(4-3)得到化合物(4-4)的步骤。
该反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Chan，F.； Magnus，P.；Mciver，E.G.；Tetrahedron Lett.，41(6)，835-838(2000).，Owa， T.；Okauchi，T.；Yoshimatsu，K.；Sugi，N.；Ozawa，Y.；Nagasu，T.； Koyanagi，N.；Okabe，T.；Kitoh，K.；Yoshino，H.；Bioorg.Med.Chem. Lett.，10(11)，1223-1226(2000).，Kubo.A.，Nakai.T.，Synthesis，365 (1980)。
具体地讲，例如将含有化合物(4-3)的溶液与三氯氧磷等一起加热得到 化合物(4-4)。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括乙腈和甲苯。另外，三氯氧 磷也可用作溶剂。所述的三氯氧磷的使用比率相对于原料为1当量至过量。
反应温度通常是冰浴温度至溶剂的回流温度，更优选室温至溶剂的回 流温度。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.2-48小时，优选0.2-24小时。
此外，在有些情况下，通过加入碱可得到良好的结果诸如收率的提高。 此处所用的碱没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述碱的优选实 例包括三乙基胺、吡啶和二异丙基乙基胺。
[步骤4-4]
这是通过化合物(4-4)的脱卤反应得到化合物(4-5)的步骤。
该反应可以在与芳环的已知脱卤反应所用的相同的条件下进行。该反 应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Candiani，I.； Debernardinis，S.；Cabri，W.；Marchi，M.；Bedeschi，A.；Penco，S.；Synlett， (4)，269-270(1993).，Tanaka，A.；Ito，K.；Nishino，S.；Motoyama，Y.； Takasugi，H.；Chem.Pharm.Bull.，42(3)，560-569(1994)。
具体地讲，化合物(4-5)可通过在金属催化剂的存在下氢化含有化合物 (4-4)的溶液来得到。
对用于氢气氛下的催化还原反应的溶剂没有具体的限制，只要它不抑 制反应即可。所述溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和1，4-二_烷。该 反应所用的金属催化剂的实例包括钯、氧化铂和阮内镍。对反应条件没有 具体的限制。反应可以在室温至溶剂的回流温度的温度下、在常压至150 大气压的压力下进行，优选在室温至60℃在常压至5大气压的压力下进行。 对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
[步骤4-5]
这是通过转化化合物(4-5)中的取代基D得到通式(I)所示的化合物的步 骤。
化合物(4-5)转化成通式(I)所示的化合物可通过本领域技术人员已知的 一般方法进行。当取代基D是烷氧基羰基时，例如通式(I)所示的化合物可 通过应用[步骤1-3]和[步骤1-4]或[步骤1-4′]所述的方法合成。
[一般制备方法5]
[式36]

其中R(2)和R(9)具有以上所述的相同含义；并且R′(2)和R′(9)分别表示适当地被 修饰的R(2)和R(9)。
[一般制备方法5]是从作为原料的通式(I)所示的化合物制备通式(I)′所 示的化合物的方法(通式(I)′所示的化合物包括在通式(I)所示的化合物内)。
通式(I)所示的化合物可通过以上所述的[一般制备方法1]等制得。
[步骤5-1]
这是通过修饰通式(I)所示的化合物中的R(2)或R(9)得到通式(I)’所示的 化合物的步骤。
R(2)和R(9)的修饰可通过实施本领域技术人员已知的各种反应或通过组 合使用各种反应来进行。另外，通式(I)’所示的化合物还可通过本发明的实 施例中的制备实施例所述的方法制得。
以下将描述制备本发明所用的主要原料化合物的方法。首先，将描述 [一般制备方法1]和[一般制备方法1′]所用的化合物(1-9)。化合物[1-9]可通 过[一般制备方法A]至[一般制备方法E]和[一般制备方法H]制得。通过这些 制备方法制得的最终化合物有时会用不同的结构式表示以解释每一步骤。 然而，所有这些化合物均相当于化合物(1-9)。
[一般制备方法A](化合物(1-9)的合成方法)
[式37]

[式38]

[式39]

[式40]

[式41]

其中环A表示(1)通过缩合苯环和5-至7-元的非芳香族碳环基团所形成的二 环基团，(2)通过缩合苯环和5-至7-元的非芳香族杂环基所形成的二环基团， (3)通过缩合苯环和6-元的芳香族碳环基团所形成的二环基团，(4)通过缩合 苯环和5-或6-元的芳香族杂环基所形成的二环基团，或能够转化成上述 (1)-(4)的苯环；所有的R(4)、R(5)和R(6)均表示当适当时进行合成修饰所需的 取代基，诸如C1-C6烷酰基、可被TBDMS基团等保护的羟基甲基或可被 C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷氧基以及选自以下取代基B1的取代基，并 且R′(4)、R″(4)、R′(5)、R″(5)、R′(6)、R″(6)表示通过适当地修饰R(4)、R(5)和 R(6)所形成的基团，其中R(4)、R(5)、R(6)、R′(4)、R′(5)、R′(6)、R″(4)、R″(5) 和R″(6)均表示存在于环A上的取代基；并且L(1)是离去基团并且表示卤素原 子(氯原子、溴原子或碘原子)或磺酰基氧基诸如甲磺酰基氧基、对甲苯磺 酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，
取代基B1：(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)氰基、(4)羟基、(5)硝基、(6)氧代 基团、(7)羧基、(8)C3-C8环烷基、(9)C2-C6链烯基、(10)C2-C6炔基、(11)C1-C6 烷硫基、(12)C1-C6烷氧基羰基、(13)C1-C6烷基磺酰基、(14)C1-C6烷基(其 中以上所述的C1-C6烷基可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代)、(15) C1-C6烷氧基(其中以上所述的C1-C6烷氧基可以被1-3个卤素原子所取代)、 (16)氨基(其中以上所述的氨基可以被选自C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰 基和C1-C6烷基磺酰基的取代基所取代)、(17)氨基甲酰基(其中以上所述的 氨基甲酰基可以被1或2个C1-C6烷基所取代)、(18)C1-C6烷氧基亚氨基、(19) 通过与单一碳原子连接的两个C1-C3烷基所形成的C5-C6环烷基和(20)通过 与单一碳原子连接的两个C1-C3烷基、氧原子以及以上所述的碳原子一起所 形成的四氢吡喃基。
可直接使用商购产品作为化合物(a-1)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，它还可通过本发明的实施例 中的制备实施例制得。
[步骤A-1]
这是通过化合物(a-1)与化合物(a-2)的烯丙基化反应得到化合物(a-3)的 步骤。
该反应可以在烯丙基卤与酚衍生物(包括杂环)的烯丙基化反应所用的 相同的条件下进行(记载于以下文献中的条件：例如Nichols，D.E.；Snyder， S.E.；Oberlender，R.；Johnson，M.P.；Huang，X.；J.Med.Chem.，34(1)， 276-281(1991)，Sato，H.；Dan，T.；Onuma，E.；Tanaka，H.；Aoki，B.；Koga， H.；Chem.Pharm.Bull.，39(7)，1760-1772(1991))。
具体地讲，将碱与含有化合物(a-1)的溶液反应以得到酚盐，然后将该 酚盐化合物与化合物(a-2)反应以得到化合物(a-3)。
该反应可通过将适当的碱与上述化合物以相对于化合物而言1当量至 过量的比率、在有机溶剂诸如丙酮、2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、苯或甲苯或其混合溶剂中反应来进行。此处所用的碱的实例 包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二氮杂二环十一碳烯、氢化 钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾。化合物(a-2)的使用比率相对于 化合物(a-1)为1-3当量，优选1-1.7当量。
对反应时间没有具体的限制。通常是1-48小时，优选1-24小时。
反应温度通常是冰浴温度至溶剂的回流温度。
在有些情况下，可通过同时含有铵盐诸如四正丁基氯化铵、四正丁基 溴化铵或四正丁基碘化铵来获得优选的结果诸如收率的提高或反应时间的 减少。
[步骤A-2]
这是通过将化合物(a-3)进行Claisen重排反应得到化合物(a-4)的步骤。
该反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Nichols，D. E.；Snyder，S.E.；Oberlender，R.；Johnson，M.P.；Huang，X.；J.Med. Chem.，34(1)，276-281(1991)，Sato，H.；Dan，T.；Onuma，E.；Tanaka，H.； Aoki，B.；Koga，H.；Chem.Pharm.Bull.，39(7)，1760-1772(1991)。
具体地讲，例如将含有化合物(a-3)的溶液加热以得到化合物(a-4)。
该反应可以在不存在溶剂的条件下或者在溶剂诸如N，N-二甲基苯胺、 N，N-二乙基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或二氯苯中进行。
反应温度通常是100℃至溶剂的回流温度，更优选160℃-210℃。
该反应优选在氮或氩气氛下进行。有些情况下，可通过在微波反应器 中进行该反应来获得优选的结果诸如反应时间的减少或收率的提高。
另外，有些情况下，在该反应(Claisen重排)中可合成位置异构体，这 取决于原料的类型。当将烯丙氧基定义在位置1时，通过将烯丙基转移到2、 4或6位所形成的化合物也包括在本发明的范围内。
[步骤A-3]
这是通过化合物(a-4)与化合物(a-5)的甲基化反应得到化合物(a-6)的步 骤。
该反应可以在与酚衍生物(包括杂环)和甲基卤化物或硫酸二甲酯的烷 基化(甲基化)反应所用的相同的条件下进行(记载于以下文献中的条件：例 如Chilin，A.；Rodighiero，P.；Pastorini，G.；Guitto，A.；J.Org.Chem.，56 (3)，980-983(1991)，Dike，S.Y.；Merchant，J.R.；Sapre，N.Y.； Tetrahedron，47(26)，4775-4786(1991))。
具体地讲，将碱与含有化合物(a-4)的溶液反应以得到酚盐，然后将该 酚盐化合物与化合物(a-5)反应以得到化合物(a-6)。
该反应可通过将适当的碱与上述化合物以相对于该化合物而言1当量 至过量的比率、在有机溶剂诸如丙酮、2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、苯或甲苯或其混合溶剂中反应来进行。此处所用的碱的实例 包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二氮杂二环十一碳烯、氢化 钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾。
甲基化试剂的实例包括甲基碘、甲基溴、甲基氯和硫酸二甲酯。
化合物(a-5)的使用比率相对于化合物(a-4)而言为1-5当量，优选1-3当 量。对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
反应温度通常是冰浴温度至溶剂的回流温度。
在有些其下，可通过同时含有铵盐诸如四正丁基氯化铵、四正丁基溴 化铵或四正丁基碘化铵来获得优选的结果诸如收率的提高或反应时间的减 少。
另外，化合物(a-6)可以从化合物(a-4)通过下面的另外方法制得。
另外的方法
例如，向含有化合物(a-4)的溶液中，以1当量至过量的比率加入重氮甲 烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等以进行反应，由此得到化合物(a-6)。反应 溶剂的实例包括乙醚和甲醇。反应温度通常是冰浴温度至室温。该方法对 于本领域技术人员来说是已知的。该反应可以在与以下文献所述的相同的 条件下进行：例如White，J.D.；Butlin，R.J.；Hahn，H.-G.；Johnson，A.T.； J.Am.Chem.Soc.，112(23)，8595-8596(1990)。
[步骤A-4]
这是通过在化合物(a-6)的烯丙基部分氧化裂解烯烃得到化合物(1-9)的 步骤。
该反应可以在与从烯烃得到醛的氧化裂解反应通常使用的相同的条件 下进行。对本反应所用的氧化裂解反应没有具体的限制。涉及臭氧氧化的 氧化裂解反应、使用四氧化锇(其中氧化剂可组合使用)、使用K2OsO4(其中 氧化剂可组合使用)、使用铬酸或电极氧化可以是所述的氧化裂解反应的实 例。
氧化剂的使用比率相对于化合物(a-6)而言是催化量(0.01当量)至过量。 组合使用的氧化剂的使用比率相对于上述氧化剂是1当量至过量。
涉及臭氧氧化的氧化裂解反应的实例包括以下文献所述的方法：例如 Jagadeesh，S.G.；Krupadanam，G.L.D.；Srimannarayana，G.；Synth. Commun.，31(10)，1547-1557(2001)，Cannon，J.G.；Roufos，I.；J. Heterocycl.Chem.，27(7)，2093-2095(1990)。
在涉及烯烃的臭氧氧化的氧化裂解反应中，具体地讲，例如，将含有 几个百分比臭氧的氧气流(用臭氧发生器制备)通入含化合物(a-6)的溶液 中，然后将产生的臭氧化物(当使用甲醇作为溶剂时，产生氢过氧化物)用 还原剂处理而不经分离，从而得到化合物(1-9)。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解 原料至一定程度即可。优选的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇。反应 温度通常是-100℃至室温，更优选-78℃至室温。对反应时间没有具体的限 制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
在用还原剂处理的过程中，可使用在上述氧化裂解反应通常使用的反 应条件下所用的还原剂。所述还原剂的具体实例包括锌-乙酸、三苯基膦、 亚磷酸三乙酯、催化氢化和二甲硫醚。
另外，在Lai，G.；Anderson，W.K.；Tetrahedron Lett.，34(43)， 6849-6852(1993)中所描述的方法是利用四氧化锇(其中氧化剂可组合使 用)、K2OsO4(其中氧化剂可组合使用)、AD-mix-α(β)等的氧化裂解反应的 实例。
利用四氧化锇等的烯烃的氧化裂解反应可以在与通常所用的反应条件 (例如在上述出版物中所描述的条件)相同的条件下进行。
对组合使用的氧化剂没有具体的限制。所述的氧化剂的实例包括高碘 酸钠。
此处所用的溶剂可以是由水和有机溶剂诸如醚、四氢呋喃、1，4-二_烷 或丙酮组成的混合溶剂。反应温度通常是冰浴温度至室温。
利用四氧化锇的氧化裂解反应还可通过两步反应进行，其中将烯烃用 四氧化锇(它可以与氧化剂一起使用)氧化成1，2-二醇，然后从1，2-二醇利用 氧化剂诸如四乙酸铅或高碘酸钠得到醛。
该两步反应可以在与通常所用的反应条件(例如以下文献所述的条件： Masquelin，T.；Hengartner，U.；Streith，J.；Synthesis，7，780-786(1995)， Banfield，S.C.；England，D.B.；Kerr，M.A.；Org.lett.，3(21)，3325-3327 (2001))相同的条件下进行。
当将烯烃转化成1，2-二醇时所用的氧化剂的实例包括N-甲基吗啉N-氧 化物和K3Fe(CN)6。此处所用的溶剂是由水和有机溶剂诸如乙腈、丙酮、 叔丁醇或四氢呋喃组成的混合溶剂。反应温度通常是冰浴温度至室温。对 反应时间没有具体的限制。通常是0.2-48小时，优选0.2-24小时。
另外，将1，2-二醇转化成醛时所用的氧化剂的实例包括四乙酸铅和高 碘酸钠。此处所用的溶剂的实例包括有机溶剂诸如苯、甲苯、二氯甲烷、 乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷或丙酮以及由水和这些有机溶剂组成的混合溶 剂。反应温度通常是冰浴温度至室温。对反应时间没有具体的限制。通常 是5分钟-48小时，优选5分钟-24小时。
[步骤A-5]
这是利用化合物(a-1)作为原料并且应用以上制备方法所述的方法([步 骤A-1])合成化合物(a-3)的步骤。
[步骤A-6]
这是利用化合物(a-3)作为原料并且应用以上制备方法所述的方法([步 骤A-2])合成化合物(a-4)的步骤。
[步骤A-7]
这是在适当时通过修饰(转化)化合物(a-4)的环A得到化合物(a-7)的步 骤。本发明化合物(a-4)的环A的修饰(转化)可通过实施本领域技术人员已知 的各种反应或通过组合使用各种反应来进行。以上化合物还可通过本发明 的实施例中的制备实施例所述的方法制得。术语“环A的修饰(转化)”包括取 代基(R(4)、R(5)或R(6))的修饰(转化)。
本领域技术人员已知的各种反应的具体实例包括：将醇转化成羰基化 合物诸如醛或酮的氧化；将醛化合物转化成羧酸的氧化；将酯、羧酸或腈 转化成醛或醇的还原；芳环的硝化反应；芳环的卤化；硝基还原成氨基； 碳-碳双键或三键在过渡金属存在下的氢化还原；羧酸的酯化；酯水解成羧 酸；通过烯醇醚化合物的水解来合成醛化合物；腈水解成酰胺化合物或羧 酸的转化；酰胺化合物还原成氨基化合物；硼氢化；羰基化合物诸如醛或 酮的肟化；肟基的腈化；利用还原氨基化的N-烷基化；利用氨基的酰化合 成酰胺的方法；氨基的磺酰胺化；缩合羧酸化合物和氨基化合物的酰胺化； 缩合酯化合物和氨基化合物的酰胺化；缩合酰氯和氨基化合物的酰胺化； 氨基和羟基之间的缩合，其使用N，N′-羰基二咪唑、光气或三光气；酰胺和 羟基之间的缩合，其使用N，N′-羰基二咪唑、光气或三光气；利用DAST(二 甲基氨基三氟化硫)试剂等将羟基转化成氟的反应；醇或酚的O-烷基化； 酰胺基的N-烷基化；尿烷化合物的N-烷基化；通过与烷基卤反应、随后用 碱诸如LDA(二异丙基氨化锂)处理羰基化合物在羰基的α-位烷基化；从苯 甲醚衍生物生成苯酚衍生物的脱甲基化反应；将羟基转化成离去基团的反 应，诸如羟基的甲磺酰基化或溴化；具有离去基团诸如溴的化合物与胺化 合物之间的亲核取代反应；具有离去基团诸如溴的化合物与氰化钠之间的 亲核取代反应；羰基与格利雅试剂或烷基或苯基锂的亲核反应；Wittig反 应；Horner-Emmons反应；Mitsunobu反应；Beckmann重排；通过 Beckmann重排合成苯并_唑；Curtius重排；Baeyer-Villiger反应； Dieckmann缩合；利用过渡金属的偶联反应(例如Suzuki偶联反应、Ulmann 型偶联反应、Sonogashira反应)、S.L.Buchwald等的氨基化合物与卤化芳 基化合物之间的偶联反应、Stille偶联反应等)；通过1，3-偶极加成合成异_ 唑的反应；利用醛化合物和TOSMIC试剂(甲苯磺酰基甲基异氰化物)合成 _唑的反应；通过卤素-金属交换而进行的金属化；通过金属化(锂化)化合 物(锂化等)与甲酰化试剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或酰胺化试剂诸如二甲基 氨基甲酰基氯之间的反应而进行的甲酰化或酰胺化；利用甲基碘或苄基溴 将吡啶化合物转化成季铵化合物的反应；在过渡金属催化剂的存在下将季 铵型吡啶化合物氢化成哌啶的还原反应；通过1，3-酮酯化合物的脱羧基作 用合成酮化合物的方法；以及下列出版物所述的各种官能团的保护和脱保 护：T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley&Sons(1991)。然而，所述的实例不限于 这些反应。
[步骤A-8]
这是利用化合物(a-7)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(1-9)的步骤。
[步骤A-9]
这是利用化合物(a-1)和化合物(a-8)作为原料并且应用基于以下出版物 所述方法的上述制备方法([步骤A-1])合成化合物(a-9)的步骤：诸如Molina， P.，Alajarin，M.；Vidal，A.；Fenau-Dupomt，J.；Declerq，J.P.；J.Org. Chem.，56(12)，4008-4016(1991)，Mann，A.；Muller，C.；Tyrrell，E.；J. Chem.Soc.，Perkin Trans.I，(8)，1427-1438(1998)。
[步骤A-10]
这是利用化合物(a-9)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-2])合成 化合物(a-10)的步骤。
当以3-甲基-2-丁烯基氧基的对位选择的方式进行3-甲基-2-丁烯基的 Claisen重排时，该制备方法可提供优选的结果。
[步骤A-11]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(a-10)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(a-11)的步骤。
[步骤A-12]
这是利用化合物(a-11)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合 成化合物(1-9)的步骤。
[步骤A-13]
这是利用化合物(a-1)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-1])合成 化合物(a-3)的步骤。
[步骤A-14]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(a-3)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(a-12)的步骤。
[步骤A-15]
这是利用化合物(a-12)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-2])合 成化合物(a-13)的步骤。
[步骤A-16]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(a-13)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(a-14)的步骤。
[步骤A-17]
这是利用化合物(a-14)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合 成化合物(1-9)的步骤。
[步骤A-18]
这是利用化合物(a-13)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-3])合 成化合物(a-15)的步骤。
[步骤A-19]
这是利用化合物(a-15)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合 成化合物(1-9)的步骤。
[一般制备方法B](化合物(1-9)的合成方法)
[式42]

[式43]

[式44]

其中环A、R(4)、R(5)、R(6)、R′(4)、R′(5)、R′(6)、R″(4)、R″(5)和R″(6)具有与 以上所述的相同的含义；P(2)表示羟基的保护基，它是-CH(Me)2或由甲基、 乙基或连接到与其相邻的碳原子上的P(2)形成的类似基团；L(2)表示离去基 团，它是卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子)或磺酰基氧基诸如甲磺酰基 氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
可直接使用商购产品作为化合物(a-1)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。然而，它还可通过本发明的实施例 中的制备实施例制得。
可直接使用商购产品作为化合物(b-2)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。
[步骤B-1]
这是利用化合物(a-1)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-1])合成 化合物(b-3)的步骤。
[步骤B-2]
这是利用化合物(b-3)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-2])合成 化合物(b-4)的步骤。
[步骤B-3]
这是利用化合物(b-4)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-3])合成 化合物(b-5)的步骤。
[步骤B-3-1-1]
这是通过修饰环A、利用化合物(b-5)作为原料并且应用上述制备方法 ([步骤A-7])合成化合物(b-6)的步骤。
[步骤B-3-1-2]
这是利用化合物(b-6)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(b-7)的步骤。
[步骤B-3-1-3]
这是通过保护化合物(b-7)的1，2-二醇得到化合物(b-8)的步骤。
该反应可以在与1，2-二醇的保护通常所用的相同的条件(例如记载于出 版物诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley&Sons(1991)，pp.118-142中的条件)下进 行。
例如，可将保护基(丙酮化物)在如下条件下引入到1，2-二醇中：将2，2- 二甲氧基丙烷、催化量的吡啶对甲苯磺酸盐等与上述化合物在丙酮溶剂中 反应。
[步骤B-3-1-4]
这是利用化合物(b-8)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-7])得到 的化合物(1-9)的步骤。通过该方法，在适当时修饰(转化)环A，将1，2-二醇 的保护基脱保护，然后进行氧化裂解，由此得到所需的化合物。
该反应可以在与1，2-二醇的脱保护通常所用的相同的条件(例如记载于 出版物诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley&Sons(1991)，pp.118-142中的条件)下进 行。
例如1，2-二醇可通过将1，2-二醇的保护基(丙酮化物)在如下条件下脱保 护来得到：将4N氯化氢-乙酸乙酯溶液与该化合物在乙酸乙酯溶剂中进行反 应。
氧化裂解可利用以上制备方法([步骤A-4])所述的方法进行。
[步骤B-3-2-1]
这是利用化合物(b-6)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(1-9)的步骤。
[步骤B-3-3-1]
这是利用化合物(b-5)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(1-9)的步骤。
[步骤B-3-4-1]
这是利用化合物(b-5)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(b-9)的步骤。
[步骤B-3-4-2]
这是利用化合物(b-9)作为原料并且应用上述制备方法([步骤B-3-1-3]) 合成化合物(b-10)的步骤。
[步骤B-3-4-3]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(b-10)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(b-11)的步骤。
[步骤B-3-4-4]
这是利用化合物(b-11)作为原料并且应用上述制备方法([步骤B-3-1-4]) 合成化合物(b-12)的步骤。
[步骤B-3-4-5]
这是利用化合物(b-12)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合 成化合物(1-9)的步骤。
[一般制备方法C](化合物(1-9)的合成方法)
[式45]

其中环A、R(4)、R(5)、R(6)、R′(4)、R′(5)和R′(6)具有与以上所述的相同的含义。
可直接使用商购产品作为化合物(c-1)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，它还可利用本发明的实施例 中的制备实施例或[一般制备方法C′]等所述的方法制得。
[步骤C-1]
这是通过Wittig反应得到多一个碳原子的化合物(c-2)的步骤。
该反应可以在与醛和Wittig试剂进行反应(Wittig反应)(甲氧基甲基三 苯基氯化_)通常使用的相同的条件(例如以下文献所述的条件：Gibson，S. E.；Guillo，N.；Middleton，R.J，；Thuilliez，A.；Tozer，M.J.；J.Chem.Soc.， Perkin Trans.I，4，447-455(1997))下进行。
具体地讲，例如，将Wittig试剂(甲氧基甲基三苯基氯化_)与碱反应， 然后将其与化合物(c-1)反应以得到化合物(c-2)。
该反应可通过将碱以0.8-1当量的比率(相对于Wittig试剂而言)在有机 溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、1，4-二_烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯或甲苯中与 Wittig试剂反应来进行。此处所用的碱的实例包括氢化钠、氢化钾、甲醇 钠、甲醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂和LDA(二异丙基氨化锂)。
对反应时间没有具体的限制。通常是5分钟-24小时，优选5分钟-12小 时。
反应温度通常是-78℃至室温，更优选冰浴温度至室温。
[步骤C-2]
这是通过将化合物(c-2)与酸反应得到化合物(1-9)的步骤。
该反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Gibson，S. E.；Guillo，N.；Middleton，R.J.；Thuilliez，A.；Tozer，M.J.；J.Chem.Soc.， Perkin Trans.I，4，447-455(1997)。
具体地讲，例如，将化合物(c-2)溶于5N盐酸等，然后加热得到化合物 (1-9)。
该反应可通过将酸与以上化合物以1当量至过量的比率(相对于该化合 物而言)在水和有机溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃或1，4-二_烷的混合溶 剂中、或者在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二_烷、乙酸乙酯、 二氯甲烷或乙腈中反应来进行。此处所用的酸的实例包括氯化氢、盐酸、 氢溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和甲酸。另外，还可以将该化合物用三甲 基甲硅烷基碘(可由三甲基甲硅烷基氯和碘化钠在反应体系中产生)转化成 醛。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-24小时，优选0.5和12小时。
反应温度通常是冰浴温度至溶剂的回流温度。
[步骤C-3]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(c-2)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(c-3)的步骤。
[步骤C-4]
这是利用化合物(c-3)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C-2])合成 化合物(1-9)的步骤。
化合物(c-1)还可通过例如[一般制备方法C′]或[一般制备方法C″]制得。
[一般制备方法C′](化合物(c-1)的合成方法)
[式46]

其中环A、R(1)、R(4)、R(5)和R(6)具有与以上所述的相同的含义；X表示卤素 原子诸如氯原子或溴原子、三氟甲磺酰基氧基等；并且M表示金属原子诸 如锂或镁。
可直接使用商购产品作为化合物(c′-1)、化合物(c′-2)或化合物(c′-3)。 这些化合物还可从商购产品通过本领域技术人员已知的方法制得。此外， 它们还可通过本发明的实施例中的制备实施例制得。
[步骤C′1-1]
这是通过将化合物(c′-1)与金属氰化物在存在或不存在有机金属催化 剂的条件下反应来制备氰基化合物(c′-4)的步骤。
金属氰化物与卤代芳基(包括杂环)化合物的取代反应是本领域技术人 员已知的方法。该反应在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如 Bouyssou，P.；Legoff，C.；Chenault，J.；J.Heterocycl.Chem.；29(4)， 895-898(1992)，Agarwal，A.；Jalluri，R.K.；Blanton，C.D.J.；Taylor，E. W.；Synth.Commun.，23(8)，1101-1110(1993)，Tschaen，D.M.；Desmond， R.；King，A.O.；Fortin，M.C.；Pipik，B.；King，S.；Verhoeven，T.R.；Synth. Commun.24(6)，887-890(1994)，Tschaen，D.M.；Abramson，L.；Cai，D.； Desmond，R.；Dolling，U.-H.；Frey，L.；Karady，S.；Shi，Y，Y.-J.； Verhoeven，T.R.；J.Org.Chem.，60(14)，4324-4330(1995)。
[步骤C′1-2]
这是通过将化合物(c′-1)与有机金属化合物在有机金属催化剂的存在 下反应来制备化合物(c′-5)的步骤。
该反应可以在与卤代芳基(包括杂环)化合物等和有机金属化合物的偶 联反应通常所用的相同的条件下在有机金属催化剂的存在下进行。例如利 用锡试剂作为所述的有机金属化合物的反应记载于出版物诸如Martorell， G.；Garcia-Raso，A.；Saa，J.M.；Tetrahedron Lett.，31(16)，2357-2360 (1990)，Kiely，J.S.；Laborde，E.；Lesheski，L. E.；Bucsh，R.A.；J. Heterocycl.Chem.，28(6)，1581-1585(1991)中。利用硼化合物作为所述的有 机金属化合物的反应记载于出版物诸如Kerins，F.；O′Shea，D.F.；J.Org. Chem.，67(14)，4968-4971(2002)中。利用镁试剂作为所述的有机金属化合 物的反应记载于出版物诸如Park，M.；Buck，J.R.；Rizzo，C.J.； Tetrahedron，54(42)，12707-12714(1998)中。利用锌试剂作为所述的有机金 属化合物的反应记载于出版物诸如Mohanakrishnan，A.K.；Cushman，M.； Synlett，7，1097-1099(1999)中。
对本反应所用的有机金属催化剂没有具体的限制。所述的有机金属催 化剂的优选实例包括四(三苯基膦)钯(O)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(叔 丁基膦)钯(O)、(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和(1，3- 二(二苯基膦基)丙烷)镍(II)。所述的有机金属催化剂的使用比率相对于原料 为约0.001-0.1当量。
对有机金属化合物没有具体的限制。所述的有机金属化合物的优选实 例包括有机锡试剂诸如乙烯基三-正丁基锡和有机硼化合物诸如2，4，6-三乙 烯基-1，3，5-三氧杂-2，4，6-三硼杂环己烷。所述的有机金属化合物的使用比率 相对于原料为1-5当量。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述 溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡 咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二_烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有具体的限制。 通常是冰浴温度至溶剂的回流温度，优选室温至溶剂的回流温度。对反应 时间没有具体的限制。通常是1-48小时，优选1-24小时。
在有些情况下，可通过在碱的存在下实施本发明来得到良好的结果诸 如收率的提高。对所述的碱没有具体的限制。所述碱的优选实例包括碳酸 钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和三甲基亚乙基胺。
[步骤C′1-3]
这是通过进行卤代芳基化合物(包括杂环化合物)的卤素金属交换来获 得芳基金属化合物(c′-6)的步骤。
所述的卤素金属交换可通过本领域技术人员已知的方法进行。具体地 讲，例如，利用商购的有机金属试剂、优选烷基锂试剂诸如正-、仲-或叔- 叔丁基锂和格利雅试剂诸如异丙基溴化镁或金属镁将化合物(c′-1)进行卤 素金属交换，从而制得相应的芳基(包括杂环)锂试剂或芳基(包括杂环)镁试 剂。
该步骤所用的溶剂随着所用的原料或试剂而不同。对所述的溶剂没有 具体的限制，只要它不会抑制反应、溶解原料物质至一定程度并且在反应 过程中一直没有活性即可。所述溶剂的优选实例包括二乙醚、四氢呋喃、 苯和甲苯。对反应时间没有具体的限制。通常是0.1-48小时，优选0.1-2小 时。反应温度根据所用的原料或试剂而有所不同。为了将副产物的产生降 至最小，优选将温度保持在低温，诸如-78℃的温度。
另外，在有些情况下，可通过加入TMEDA(四甲基乙二胺)、HMPA(六 甲基磷酰胺)等作为添加剂来得到良好的结果诸如收率的提高或反应时间 的减少。
[步骤C′1-4]
这是通过芳基(包括杂环化合物)化合物(c′-2)的金属化反应得到芳基金 属化合物(c′-6)的步骤。
芳基化合物(包括杂环化合物)的金属化反应可通过本领域技术人员已 知的方法进行。具体地讲，例如，将商购的有机金属试剂、优选烷基锂试 剂诸如正-、仲-或叔-丁基锂与化合物(c′-2)反应以制得相应的芳基(包括杂 环)锂试剂(c′-6)。
该反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Jacob，P. III；Shulgin，A.T.；Synth.Commun.，11(12)，957(1981)等。
该步骤所用的溶剂随着所用的原料或试剂而不同。对所述的溶剂没有 具体的限制，只要它不会抑制反应、溶解原料物质至一定程度并且在反应 过程中一直没有活性即可。所述溶剂的优选实例包括二乙醚、四氢呋喃、 苯和甲苯。反应温度根据所用的原料或试剂而有所不同。为了将副产物的 产生降至最小，优选将温度保持在低温，诸如-78℃的温度。对反应时间没 有具体的限制。通常是0.1-48小时，优选0.1-24小时。
另外，在有些情况下，可通过加入TMEDA(四甲基乙二胺)、HMPA(六 甲基磷酰胺)等作为添加剂来得到良好的结果诸如收率的提高或反应时间 的减少。
[步骤C′1-5]
这是通过将卤代芳基(包括杂环化合物)或芳基三氟甲磺酸酯化合物 (包括杂环化合物)(c′-1)进行一氧化碳插入反应来得到酯或羧酸化合物 (c′-7)的步骤。
当一氧化碳插入反应利用过渡金属催化剂、优选商购的钯复合物诸如 乙酸钯(II)在醇诸如甲醇、乙醇或叔丁醇的存在下在本领域技术人员已知的 常规条件下进行时，卤素原子可转化成所需的羧酸酯基团。随后在本领域 技术人员已知的条件进行碱性水解或酸性水解以得到相应的羧酸化合物。
[步骤C′1-6]
这是利用化合物(c′-3)作为原料并且应用以上制备方法所述的方法([步 骤A-3])合成化合物(c′-7)的步骤。
[步骤C′2-1]
这是通过将化合物(c′-4)进行还原反应得到化合物(c-1)的步骤。
作为将氰基转化成甲酰基的还原反应，利用金属氢化物诸如二异丁基 氢化铝在惰性溶剂诸如四氢呋喃中的还原反应对于本领域技术人员来说是 已知的。另外，以上化合物还可通过以下文献所述的利用阮内镍的还原反 应来制得：T.Sohda等(Chem.Pharm.Bull.，39(6)，1440-1445(1991))或 O.G.Backeberg等(J.Chem.Soc.，3961-3963(1962))(在甲酸-水混合溶剂中 加热化合物的方法，或者是将该化合物与次磷酸钠在吡啶-乙酸-水混合溶 剂中于室温至40℃的温度下反应的方法)。对反应时间没有具体的限制。通 常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
[步骤C′2-2]
这是利用化合物(c′-5)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合 成化合物(c-1)的步骤。
[步骤C′2-3]
这是从上述[步骤C′1-3]或[步骤C′1-4]制备的芳基金属化合物(c′-6)制 备醛化合物(c-1)的步骤。
将上述[步骤C′1-3]或[步骤C′1-4]制备的芳基金属化合物(c′-6)与商购 的甲酰化试剂、优选与试剂诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉或甲酸 乙酯反应以制得相应的醛化合物(c-1)。该甲酰化反应对于本领域技术人员 来说是已知的。
[步骤C′2-4]
这是从上述[步骤C′1-3]或[步骤C′1-4]制得的芳基金属化合物(c′-6)制 备酯或羧酸化合物(c′-7)的步骤。
将上述[步骤C′1-3]或[步骤C′1-4]制得的芳基金属化合物(c′-6)与商购 的酯化试剂、优选与试剂诸如碳酸二乙酯或二氧化碳反应以将上述化合物 转化成相应的酯或羧酸化合物(c′-7)。将化合物转化成酯或羧酸的反应对于 本领域技术人员来说是已知的。
[步骤C′2-5]
这是通过将化合物(c′-7)进行还原反应得到化合物(c-1)的步骤。该反应 可以在与从酯化合物生成醛化合物的还原反应通常所用的相同的条件(例 如E.Winterfeldt；Synthesis，617(1975)中所述的条件)下进行。
本反应所用的优选的还原剂包括二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基) 氢化钠铝和二(N-甲基哌嗪-1-基)氢化铝。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至室温，优选-78℃至冰浴 温度。
[步骤C′2-6]
这是通过将酯化合物(c′-7)进行还原反应得到醇化合物(c′-8)的步骤。
醇化合物(c′-8)可以从酯或羧酸化合物(c′-7)按照本领域技术人员已知 的方法得到。
在酯的情况下，本反应所用的还原剂的实例包括氢化铝锂、硼氢化锂 和二异丁基氢化铝。对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至溶剂的回 流温度，优选-78℃至室温。对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不 抑制反应并且可溶解原料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括四氢 呋喃、乙醚、甲苯和二氯甲烷。
在羧酸的情况下，本反应所用的还原剂的实例包括氢化铝锂、硼烷- 四氢呋喃复合物和硼烷-二甲硫醚复合物。对反应温度没有具体的限制。通 常是-78℃至溶剂的回流温度，优选冰浴温度至溶剂的回流温度。对反应所 用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原料至一定程度 即可。所述溶剂的优选实例包括四氢呋喃和乙醚。对反应时间没有具体的 限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
[步骤C′2-7]
这是通过将醇化合物(c′-8)进行还原反应得到醛化合物(c-1)的步骤。醛 化合物可以从醇化合物按照本领域技术人员已知的方法得到。
本反应所用的已知氧化方法的实例包括Swern氧化、Corey-Kim氧化、 Moffatt氧化、PCC氧化、PDC氧化、Dess-Martin氧化、SO3-吡啶氧化和 二氧化锰氧化。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲 苯、二氯甲烷和氯仿。
对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选 -78℃至室温。对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24 小时。
[一般制备方法C″](化合物(c-1)的合成方法)
[式47]

其中环A、R(4)、R(5)和R(6)具有与以上所述的相同的含义；并且L(1)表示卤 素原子诸如氯原子或溴原子。
可直接使用商购产品作为化合物(c″-1)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，它还可通过本发明的实施例 中的制备实施例制得。
[步骤C″1-1]
这是通过连续处理来得到化合物(c”-2)的步骤，其中进行化合物(c”-1) 的卤素金属交换，然后将形成的金属化合物用硼酸三烷基酯诸如硼酸三甲 酯处理以得到硼酸衍生物，将其用氧化剂诸如过乙酸或N-甲基吗啉N-氧化 物处理以制得化合物(c”-2)。
经过硼酸中间体的该反应是本领域技术人员已知的合成方法。该反应 可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Gotteland，J.-P.； Halazy，S.；Synlett，9，931-932(1995)。
[步骤C″1-2]
这是利用化合物(c″-2)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-3])合 成化合物(c″-3)的步骤。
[步骤C″1-3]
这是通过化合物(c″-3)的卤化反应得到化合物(c″-4)的步骤。
该卤化反应是本领域技术人员已知的合成方法。该反应可以在与以下 文献所述的相同的条件下进行：例如Gray，M.A.；Konopski，L.；Langlois， Y.；Synth.Commun.，24(10)，1367-1379(1994)。
[步骤C″1-4]
这是从化合物(c″-4)得到化合物(c-1)的步骤。
制备化合物(c-1)的方法是本领域技术人员已知的合成方法。该反应可 以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Valenti，P.；Chiarini，A.； Gasperi，F.；Budriesi，R.；Arzneim.-Forsch.，40(2)，122-125(1990)； Ventelon，L.；Moreaux，L.；Mertz，J.；Blanchard-Desce，M.；Chem. Commun.(Cambridge)，20，2055-2056(1999)。
[一般制备方法D](化合物(1-9)的合成方法)
[式48]

[式49]

其中环A、R(4)、R(5)、R(6)、R′(4)、R′(5)、R′(6)、X和M具有与以上所述的相 同的含义；R(7)表示氢原子或低级烷基诸如甲基或乙基；并且R(8)表示低级 烷基诸如甲基或乙基。
可直接使用商购产品作为化合物(d-1)、化合物(d-2)和化合物(d-5)。此 外，这些化合物还可从商购产品通过本领域技术人员已知的方法制得。此 外，这些化合物还可通过本发明的实施例中的制备实施例制得。
[步骤D-1]
这是通过将化合物(d-1)与有机金属化合物(d-2)在有机金属催化剂的 存在下反应制得化合物(d-3)的步骤。
该反应可以在与卤代芳基化合物等和有机金属化合物在有机金属催化 剂的存在下的偶联反应通常所用的相同的条件下进行。
例如利用有机锡试剂作为有机金属化合物的反应在出版物诸如 Mckittrick，B.；Failli，A.；Steffan，R.J.；Soil，R.M.；Hughes，P.；Schmid，J.； Asselin，A.A.；Shaw，C.C.；Noureldin，R.；Gavin，G.；J.Heterocycl. Chem.，27(7)，2151-2163(1990)中有所描述。利用有机锌试剂作为有机金属 化合物的反应在出版物诸如Campbell James B.(JR)，Firor Judy Wawerchak，Davenport Timothy W.，Synth.Commun.，19，2265-2272 (1989)中有所描述。
对本反应所用的有机金属催化剂没有具体的限制。所述的有机金属催 化剂的优选实例包括四(三苯基膦)钯(O)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1，1′- 二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、二(叔丁基膦)钯(O)、乙酸钯(II)和(1，3- 二(二苯基膦基)丙烷)镍(II)。所述的有机金属催化剂的使用比率相对于原料 为约0.001-0.1当量。
对有机金属化合物没有具体的限制。所述的有机金属化合物的优选实 例包括有机锡试剂诸如芳基三-正丁基锡或三丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡和有 机硼试剂诸如芳基硼酸或2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂硼杂环戊烷。所 述的有机金属化合物的使用比率相对于原料为1-5当量。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述 溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡 咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二_烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有具体的限制。 通常是冰浴温度至溶剂的回流温度，优选室温至溶剂的回流温度。对反应 时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
在有些情况下，可通过在碱的存在下实施本发明来得到良好的结果诸 如收率的提高。对所述的碱没有具体的限制。所述碱的优选实例包括碳酸 钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和三乙基胺。
[步骤D-2]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(d-3)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(d-4)的步骤。
[步骤D-3]
这是利用化合物(d-4)作为原料并且应用上述制备方法([步骤A-4])合成 化合物(1-9)的步骤。
[步骤D-4]
这是通过将化合物(d-1)与化合物(d-5)在有机金属催化剂的存在下反 应来制备化合物(d-6)的步骤。
该反应可以在与卤代芳基化合物等和乙烯基醚化合物等在有机金属催 化剂存在下的偶联反应通常所用的相同的条件下进行。
例如该反应可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如 Andersson，C，-M.；Larsson，J.；Hallberg，A.；J.Org.Chem.，55(22)， 5257-5761(1990)。
对本反应所用的有机金属催化剂没有具体的限制。所述的有机金属催 化剂的优选实例包括四(三苯基膦)钯(O)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1，1′- 二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和(1，3-二(二苯基膦基)丙 烷)镍(II)。所述的有机金属催化剂的使用比率相对于原料为约0.001-0.1当 量。
对本反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述 溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡 咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二_烷、乙腈和丙腈。对反应温度没有具体的限制。 通常是冰浴温度至溶剂的回流温度，优选室温至溶剂的回流温度。对反应 时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-24小时。
在有些情况下，可通过在碱的存在下实施本发明来得到良好的结果诸 如收率的提高。对所述的碱没有具体的限制。所述碱的优选实例包括碳酸 钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和三乙基胺。
在有些情况下，还可以通过同时存在铵盐诸如四正丁基氯化铵、四正 丁基溴化铵或四正丁基碘化铵来得到优选的结果诸如收率的提高或反应时 间的减少。
[步骤D-5]
这是通过适当地修饰环A、利用化合物(d-6)作为原料并且应用上述制 备方法([步骤A-7])合成化合物(d-7)的步骤。
[步骤D-6]
这是利用化合物(d-7)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C-2])合成 化合物(1-9)的步骤。
[步骤D-7]
这是利用化合物(d-6)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C-2])合成 化合物(1-9)的步骤。
[一般制备方法E](化合物(1-9)和化合物(1-10)的合成方法)
[式50]

其中环A、R(4)、R(5)、R(6)、X和M均表示与以上所述的相同的含义；X′表 示离去基团，即，例如卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)或磺酰基氧 基诸如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
可直接使用商购产品作为化合物(c′-1)和化合物(c′-2)。以上化合物还可 从商购产品通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，这些化合物还可 通过本发明的实施例中的制备实施例制得。
[步骤E1-1]
这是利用化合物(c′-1)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C′1-2])合 成化合物(c′-5)的步骤。
[步骤E1-2]
这是利用化合物(c′-1)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C′1-3])合 成化合物(c′-6)的步骤。
[步骤E1-3]
这是利用化合物(c′-2)作为原料并且应用上述制备方法([步骤C′1-4])合 成化合物(c′-6)的步骤。
[步骤E2-1]
这是通过化合物(c′-5)的硼氢化得到化合物(e-3)的步骤。
烯烃的硼氢化通过本领域技术人员已知的常规方法进行以得到醇化合 物。
[步骤E2-2]
这是通过将金属化的芳基化合物(包括杂环)(C′-6)与环氧乙烷反应来 得到化合物(e-3)的步骤。
将金属化的芳基化合物(包括杂环)与环氧乙烷按照本领域技术人员已 知的一般方法反应以得到醇化合物。
[步骤E3-1]
这是通过将化合物(e-3)的羟基转化成离去基团来得到化合物(1-10)的 步骤。
离去基团的实例包括卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)和磺酰基 氧基诸如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
该反应可以在与将羟基转化成上述离去基团的反应中通常所用的相同 的条件(记载于例如R.K.Crossland和K.L.Servis，J.Org.Chem.，35，3195 (1970)中的条件)下进行。
当所述的离去基团是卤素原子时，例如，化合物(1-10)可通过将化合物 (e-3)与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷、四卤代甲烷-三苯基膦等反应来制 得。对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲 烷和氯仿。
反应温度通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选冰浴温度至溶剂的回流 温度。
对反应时间没有具体的限制。通常是5分钟-48小时，优选5分钟至12小 时。
当所述的离去基团是磺酰基氧基时，例如，化合物(1-10)可通过将化合 物(e-3)与甲磺酰基氯、对甲苯磺酰基氯、三氟甲磺酸酐等反应来制得。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的优选实例包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯、 二氯甲烷、氯仿和N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选-78℃至室温。在有些 情况下，可通过加入碱来得到良好的结果诸如收率的提高。对此处所用的 碱没有具体的限制，只要它不抑制反应即可。所述碱的优选实例包括碳酸 钠、碳酸钾、三乙基胺、吡啶和二异丙基乙基胺。
[步骤E3-2]
这是通过将化合物(e-3)进行氧化反应得到化合物(1-9)的步骤。醛化合 物可以从醇化合物按照本领域技术人员已知的方法得到。
本反应所用的已知氧化方法的实例包括Swern氧化、Corey-Kim氧化、 Moffatt氧化、PCC氧化、PDC氧化、Dess-Martin氧化、SO3-吡啶氧化和 TEMPO氧化。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、 二氯甲烷和氯仿。
对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选 -78℃至室温。对反应时间没有具体的限制。通常是5分钟-48小时，优选5 分钟-24小时。
[一般制备方法F](化合物(2-1)的合成方法)
[一般制备方法F]是制备[一般制备方法2′]所用的化合物(2-1)的方法。
[式51]

[式52]

[式53]

[式54]

其中R(9)具有与以上所述的相同的含义；并且R(14)表示低级烷基诸如甲基 或乙基或芳烷基诸如苄基。
[步骤F-1]
这是通过将化合物(f-1)与伯胺(f-10)反应得到化合物(2-1)的步骤。
该反应对于本领域技术人员来说是已知的。它可以在与以下文献所述 的相同的条件下进行：例如Tschaen，D.M.；Abramson，L.；Cai，D.； Desmond，R.；Dolling，U.-H.；Frey，L.；Karady，S.；Shi，Y.-J.；Verhoeven， T.R.；J.Org.Chem.，60(14)，4324-4330(1995)。
[步骤F-2]
这是利用化合物(f-3)作为原料并且应用上述制备方法([步骤1-6])或 ([步骤1-7])合成化合物(f-4)的步骤。
[步骤F-3]
这是通过化合物(f-4)的水解来得到化合物(2-1)的步骤。该反应可以在 与缩酮化合物的水解通常所用的相同的条件(例如记载于出版物诸如T.W. Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″， John Wiley & Sons(1991)，pp.175-223中的条件)下进行。
该反应在酸的存在下进行。本文所用的酸的实例包括盐酸、对甲苯磺 酸、三氟磺酸和樟脑磺酸。对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不 抑制反应并且可溶解原料至一定程度即可。此处所用的溶剂的优选实例包 括溶剂诸如甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃或由水和甲醇、乙醇、丙酮、四 氢呋喃等组成的混合溶剂。
[步骤F-4]
这是利用化合物(f-5)作为原料并且应用上述制备方法([步骤1-6])或 ([步骤1-7])合成化合物(f-6)的步骤。
[步骤F-5]
这是利用化合物(f-6)作为原料并且应用上述制备方法([步骤E3-2])合 成化合物(2-1)的步骤。
[步骤F-6]
这是利用化合物(f-7)作为原料并且应用上述制备方法([步骤1-6])或 ([步骤1-7])合成化合物(2-1)的步骤。
[一般制备方法G](化合物(3-1)的合成方法)
[式55]

其中X′和Z具有以上所述的相同含义；并且Y表示硝基或氨基。
可直接使用商购产品作为化合物(g-1)，或以上化合物还可从商购产品 通过本领域技术人员已知的方法制得。此外，它还可通过本发明的实施例 中的制备实施例制得。
[步骤G-1]
这是通过化合物(g-1)与三甲基甲硅烷基乙炔(g-2)的Sonogashira反应 来制备化合物(g-3)的步骤。Sonogashira反应是本领域技术人员已知的合成 方法。它可以在与以下文献所述的相同的条件下进行：例如Erdelyi，M.； Gogoll，A.；J.Org.Chem.，66(12)，4165-4169(2001).，Ezquerra，J.； Pedregal，C.；Lamas，C.；Barluenga，J.；Perez，M.；Garcia-Martin，M.A.； Gonzalez，J.M.；J.Org.Chem.，61(17)，5804-5812(1996)。
[步骤G-2]
这是通过将化合物(g-3)进行还原反应来得到化合物(3-1)的步骤。
硝基的还原是本领域技术人员已知的反应。作为在乙炔的存在下进行 的还原反应，优选在酸性条件下用锡或锌将硝基还原成氨基的方法。此外， 还可应用在中性条件下使用氯化铵的用铁进行的还原。该反应可以在与以 下文献所述的相同的条件下进行：例如Izumi，T.；Yokota，T.；J.Heterocycl. Chem.，29(5)，1085-1090(1992).，Hartman，W.W.；Dickey，J.B.；Stampfli， J.G.；Org.Synth.，II，175(1943)(然而，当Y是氢基时，不需要进行该步骤)。
[关于化合物(g-1)的制备]
[式56]

其中Z具有与以上所述的相同的含义。
如上所述，可直接使用商购产品作为化合物(g-1)，或以上化合物还可 从商购产品按照本领域技术人员已知的方法制得。具体地讲，作为化合物 (g-1)的各种酯化合物或酰胺化合物可以从4-溴-3-硝基苯甲酸按照本领域技 术人员已知的一般方法合成。
[一般制备方法H](化合物(1-9)的合成方法)
这是合成化合物(1-9)的方法，该方法不同于一般制备方法E。
[式57]

其中环A、R(1)、R(4)、R(5)、R(6)、R′(4)、R′(5)和R′(6)具有与以上所述的相同 的含义；R(14)表示氢原子、低级烷基诸如甲基或乙基或低级芳烷基诸如苄 基；X(1)表示卤素原子，诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；P(2)表示 醇羟基的保护基，诸如酰基或苯甲酰基；并且P(3)表示酚羟基的保护基，诸 如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或四氢吡喃基。
[步骤H-1]
可直接使用商购产品作为化合物(h-1)，或以上化合物还可从商购产品 按照本领域技术人员已知的方法诸如J.Velkov；Z.Mincheva；J.Bary；G. Boireau；C.Fujier；Synthetic Communications，27(3)，375-378(1997)所述 的方法制得。
这是通过将化合物(h-1)进行还原反应、保护醇羟基、然后将酚羟基的 保护基脱保护来得到化合物(h-2)的步骤。
酯基团的还原反应可以在与以下文献所述的通常所用的相同的条件下 进行：例如第4版，Jikken Kagaku Koza 26，pp.159-266。
本反应所用的还原剂的实例包括氢化铝锂、硼氢化锂、二异丁基氢化 铝和二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝。对反应温度没有具体的限制。通常是 -78℃至溶剂的回流温度，优选-78℃至室温。对反应所用的溶剂没有具体 的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原料至一定程度即可。所述溶剂的 优选实例包括四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、甲苯和二 氯甲烷。
所述还原剂的使用比率相对于化合物(h-1)为1-3当量，优选1-1.5当量。
将保护基引入醇羟基可以在与以下出版物所述的通常所用的相同的条 件下进行：诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley & Sons，Inc。
在本反应中，当醇羟基用例如苯甲酰基保护时，将苯甲酰氯与以上的 醇形式在碱诸如三乙基胺的存在下在溶剂诸如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或 醚溶剂诸如二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中反应以得到所需产物。苯甲酰 氯的使用比率相对于该化合物的醇形式是1当量至过量。三乙基胺的使用比 率相对于该化合物的醇形式是1当量至过量。在有些情况下，可通过同时存 在N，N，N，N-四甲基乙二胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺等来在本发 明中获得优选的结果诸如收率的提高或反应时间的减少。
对反应时间没有具体的限制。通常是0.5-48小时，优选0.5-4小时。反 应温度是0℃-100℃，优选0℃至室温。
酚羟基保护基的脱保护可以在与以下出版物所述的相同的条件下进 行：诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley & Sons，Inc。
在本反应中，当酚羟基用甲氧基甲基、1-乙氧基乙基等保护时，将羟 基与盐酸在甲苯、二甲氧基乙烷和四氢呋喃的混合溶剂中反应以得到化合 物(h-2)。盐酸的用量相对于原料物质是1当量至过量。对反应时间没有具体 的限制。通常是0.5-48小时，优选1-4小时。反应温度是0℃-100℃，优选0℃ 至室温。
[步骤H-2]
这是通过将苯酚型化合物与3，3-二甲基丙烯酸或3，3-二甲基丙烯酸衍 生物诸如3，3-二甲基丙烯酰氯反应来得到化合物(h-4)的步骤。
该反应可以在与以下出版物所述的相同的条件下进行：诸如T.Timar 等，″2，2-二甲基-4-色满酮的合成″，J.Heterocyclic Chem.，37，1389(2000)， J.C.Jaszberenyi等，″取代的2，2-二甲基-4-色满酮以及相关化合物的合成″ Tetrahedron Letters，30(20)，2791-2794，(1992)，J.C.Jaszberenyi等， Heterocycles，38(9)，2099，(1994)。除了这些方法之外，化合物(h-4)还可通 过将化合物(h-2)与3，3-二甲基丙烯酸在甲磺酸的存在下反应来得到。3，3-二 甲基丙烯酸的使用比率相对于化合物(h-2)是1当量至过量。对反应时间没有 具体的限制。通常是0.5-48小时，优选1-4小时。反应温度是室温至100℃， 优选40℃-60℃。
[步骤H-3]
这是通过将化合物(h-4)的醇羟基脱保护、然后将所得到的醇化合物氧 化来得到化合物(1-9)的步骤。
该反应可以在与以下出版物所述的醇羟基保护基的脱保护通常所用的 相同的条件下进行：诸如T.W.Green和P.G.M.Wuts，″Protective groups in Organic Chemistry，第2版″，John Wiley & Sons，Inc。例如，将化合物 (h-4)中被苯甲酸酯基团等保护的醇羟基与2N-NaOH等在有机溶剂诸如四 氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合溶剂中反应以得到所需产物。2N-NaOH的使 用比率相对于化合物(h-4)是1当量至过量。对反应时间没有具体的限制。通 常是0.5-48小时，优选1和5小时。
反应温度是0℃-100℃，优选室温至50℃。
下面的反应涉及通过将所得到的具有醇羟基的化合物进行氧化反应来 得到化合物(1-9)的步骤。
醛化合物可以从醇化合物按照本领域技术人员已知的方法得到。
本反应所用的已知氧化方法的实例包括Swern氧化、Corey-Kim氧化、 Moffatt氧化、PCC氧化、PDC氧化、Dess-Martin氧化、SO3-吡啶氧化和 TEMPO氧化。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、 二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水和其混合溶剂。
氧化剂的使用比率相对于醇形式是催化量至过量。
对反应温度没有具体的限制。通常是-78℃至溶剂的回流温度，优选 -5℃至室温。对反应时间没有具体的限制。通常是3-10小时，优选3-5小时。
在TEMPO氧化的情况下，例如它可按照Jikken Kagaku Koza 23，Yuki Gosei V，Sanka Hanno Maruzen Co.，Ltd.，pp.485-513所述的方法进行。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、 二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水和其混合溶剂。
氧化剂例如包含在碳酸氢钠水溶液中的次氯酸钠的使用比率相对于醇 形式是催化量至过量(在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基-溴化钠的存在下)。
对反应温度没有具体的限制。通常是-20℃至室温，优选-5℃至室温。 对反应时间没有具体的限制。通常是3-10小时，优选3-5小时。
在Swern氧化的情况下，例如它可按照Jikken Kagaku Koza 23，Yuki Gosei V，Sanka Hanno，Maruzen Co.，Ltd.，pp.369-403所述的方法进行。
对反应所用的溶剂没有具体的限制，只要它不抑制反应并且可溶解原 料至一定程度即可。所述溶剂的实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、 二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和其混合溶剂。
作为二甲基亚砜的活化剂的氧化剂草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、环 己基酰亚胺、五氧化二磷等的使用比率相对于醇形式是2倍摩尔量至过量。
作为碱，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等的使用比率相对于 醇形式是2倍摩尔量至过量。
对反应温度没有具体的限制。通常是-70℃至室温。反应时间通常是 3-10小时，优选3-5小时。
醛化合物(1-9)可通过将其转化成亚硫酸氢钠加合物按照D.P.Kjell等， ″A Novel.Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes from Bisulfite Adducts″J.Organic.Chemistry.64，5722-5724(1999)所述的方法 来简单地纯化。另外，醛还可以很容易地被再生。亚硫酸氢钠加合物可通 过将醛形式(1-9)与亚硫酸氢钠水溶液例如在有机溶剂诸如乙醇、乙酸乙酯 或甲醇或其混合溶剂中反应来得到。所述的亚硫酸氢钠的使用比率相对于 化合物(1-9)是1当量至过量。对反应温度没有具体的限制。通常是 10℃-40℃，优选室温。反应时间通常是1-48小时，优选12-24小时。
将所得到的亚硫酸氢钠加合物用碱诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或 氢氧化钾在有机溶剂诸如乙醇、乙酸乙酯或甲醇或其混合溶剂中处理以得 到醛形式(1-9)。碱的使用比率相对于该亚硫酸氢钠加合物是1当量至过量。 对反应温度没有具体的限制。通常是10℃-40℃，优选室温。反应时间通常 是1-24小时，优选1-2小时。
化合物(1-9)经纯化后或不经纯化即可用于制备式(I)所示的化合物。
发明效果
为了证实本发明的通式(I)所示的化合物的有用性，本发明人进行了以 下试验。
以下所示的试验实施例和参考实施例仅仅是用于解释说明的目的。因 此，本发明的用于治疗或预防下泌尿道症状的试剂在任何情况下均不限于 这些实施例。本领域技术人员可以通过利用以下所示的参考实施例和实施 例以及通过在本申请的权利要求和说明书的范围内进行各种改变来最大程 度地实现本发明。所述的改变也包括在本申请的权利要求和说明书的范围 内。
试验实施例1[关于对5-羟色胺1A受体的亲和性的试验]
(1)试验物质对5-HT1A受体的亲和性通过抑制实验来测定，在该实验中， 测定试验物质对于可选择性结合猪海马膜部分中的5-HT1A受体的 [3H]-4-(2′-甲氧基)苯基-1-(2′-(N-2″-吡啶基)-对-氟苯甲酰氨基)乙基-哌嗪 (MPPF)的结合的抑制作用。通过加入MgCl2使作为G-蛋白结合受体的 5-HT1A受体变为G-蛋白结合状态。相反，通过加入鸟苷酰亚氨基二磷酸 (Gpp(NH)p)使其变为未与G-蛋白结合的状态。通常，已知G-蛋白受体激动 剂对处于G-蛋白结合状态的受体显示强的亲和性，这取决于其固有活性的 水平。因此，同时测定了试验物质对处于未与G-蛋白结合状态的受体的亲 和性以及试验物质对处于与G-蛋白结合状态的受体的亲和性。然后，将所 得的数值相互比较，从而评估试验物质固有活性的水平。理论上，当通过 将试验物质对处于低亲和状态的受体的亲和性(IC50值)除以试验物质对处 于高亲和状态的受体的亲和性(IC50值)得到的数值(L/H)是1或更低时，则 试验物质的固有活性为0。该值越大，可以获得的固有活性越高。实际上， 当试验物质的L/H值为1或更小时，认为该试验物质没有固有活性，而当试 验物质的L/H值为2或更大时，认为该试验物质有固有活性。
将猪海马在用冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4；以下称为缓冲 液A)中形成匀浆。将该混悬液在40,000×g下离心15分钟。将得到的沉积物 悬浮在缓冲液A中，然后将所得的溶液在40,000×g下离心15分钟。将同样 的操作重复2或3次。将最终得到的沉积物悬浮在猪海马湿重10倍量的缓冲 液A中得到膜部分。将得到的膜部分在-80℃储存备用。
用于培养的混合物(0.5ml)包含适量的膜部分、具有所需浓度的试验物 质、MgCl2(终浓度：10mM)或Gpp(NH)p(终浓度：1mM)、[3H]MPPF(终浓 度：0.5nM)、二甲基亚砜(终浓度：1％(v/v))和50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)。通过加入膜部分并将混合物在37℃培养30分钟引发反应。培养结束 后，将混合物用细胞收集器通过玻璃滤器真空过滤。将过滤器用冰冷的缓 冲液A洗涤。然后用液体闪烁计数器测定与受体结合的放射性。非特异性 结合被定义为在10μM WAY-100,635存在下测定的结合。下表1显示了关于 亲和性的数据，所述数据用从抑制曲线获得的IC50值表示。
(2)结果
本发明化合物、其盐或其水合物表现出优良的受体结合作用。应注意 到，化合物A表示WO98/43956的实施例337所述的化合物。
[表1]
    试验物质     化合物序号     低亲和性     IC50(nM)   高亲和性   IC50(nM)   L/H比值     化合物A     1     2     3     4     5     6     7     8     9     15     19     20     22     24     25     26     27     28     30     0.5     0.26     0.35     0.34     0.15     0.45     0.2     0.3     0.23     0.13     0.61     0.69     0.16     0.1     0.17     0.16     0.2     0.26     0.19     0.19   0.1   0.16   0.27   0.46   0.17   0.57   0.2   0.41   0.22   0.17   0.72   1.1   0.2   0.13   0.22   0.18   0.16   0.23   0.14   0.2   3.7   1.6   1.3   0.7   0.9   0.8   1   0.7   1   0.8   0.8   0.6   0.8   0.8   0.8   0.9   1.3   1.1   1.4   1
                                                        续
[表2]
    试验物质     化合物序号     低亲和性     IC50(nM)     高亲和性     IC50(nM)     L/H比值     化合物A     31     32     33     34     35     36     37     38     44     45     46     47     48     49     51     52     53     54     57     58     59     60     0.5     0.15     0.25     0.12     0.2     0.23     0.14     0.39     0.13     0.47     0.69     0.33     0.23     1.1     0.27     0.17     0.2     0.46     0.13     0.24     0.39     0.12     0.24     0.1     0.16     0.26     0.17     0.26     0.27     0.26     0.55     0.2     0.4     0.58     0.24     0.23     1.2     0.22     0.18     0.22     0.31     0.18     0.18     0.33     0.19     0.28     3.7     0.9     1     0.7     0.8     0.9     0.5     0.7     0.7     1.2     1.2     1.4     1     0.9     1.2     0.9     0.9     1.5     0.7     1.3     1.2     0.6     0.9
                                          续
[表3]
试验物质 化合物编号 低亲和性 IC50(nM)   高亲和性   IC50(nM)   L/H比值 化合物A 11 12 13 14 16 29 39 40 41 43 50 56 0.5 0.1 0.16 0.22 0.34 0.17 0.3 0.09 0.17 0.14 0.15 0.21 0.04   0.1   0.22   0.17   0.32   0.46   0.18   0.34   0.13   0.18   0.2   0.22   0.21   0.07   3.7   0.4   0.9   0.7   0.7   0.9   0.9   0.7   0.9   0.7   0.7   1   0.5
试验实施例2[对5-羟色胺1A受体激动剂诱导的小鼠体温过低的拮抗作用]
(1)将热敏电阻探头插入CD-1(ICR)雄性小鼠(25-45g)直肠内约2cm深处 以测定小鼠的体温。通过皮下给药5-羟色胺1A受体激动剂(8-羟基-二丙基氨 基四氢萘)0.5mg/kg使体温降低。由于5-羟色胺1A受体拮抗剂可以抑制该作 用，因此用对于体温过低的抑制作用作为指标来评估试验物质对5-羟色胺 1A受体的拮抗作用。试验结果如下表3所示。试验物质在施用5-羟色胺1A 激动剂之前15分钟给药。5-羟色胺1A部分激动剂本身可以降低体温，这取 决于其激动剂作用的程度。此外，它对8-羟基-二丙基氨基四氢萘诱导的体 温过低有弱的拮抗作用。
(2)结果
本发明化合物、其盐或其水合物表现出优良的药理学效果。
[表4]
    试验物质     化合物序号 ED50(mg/kg，sc)     化合物A     1     2     3     4     5     6     7     8     9     20     22     24     25     26     27     28     30     31     32 ＞1 0.3 0.4 0.18 0.1 0.24 0.35 0.38 0.07 0.3 0.03 0.1 0.3 0.1 0.25 0.42 0.02 0.62 0.04 0.04
                                     续
    试验物质     化合物序号 ED50(mg/kg，sc)     33     34     35     36     38     44     45     46     47     48     49     51     52     53     54     57     58     59     60 0.12 0.37 0.2 0.2 0.19 0.41 0.26 0.3 0.21 0.06 0.28 0.66 0.5 0.3 0.84 0.1 0.53 0.3 0.52
试验实施例3[对由于上丘破坏引起的大鼠排尿反射增强的抑制作用]
 (1)在该试验中，使用Sprague-Dawley雌性大鼠(200-350g)。将大鼠在麻醉 下进行腹部中线切开术。然后，在膀胱的头部开一个直径很小的孔并在其 中放置导管用于测定膀胱内的压力。在股静脉内放置用于试验物质给药的 导管。将这些导管通过皮下组织固定在大鼠的枕区。1天后，用膀胱内压测 量图测量大鼠的排尿反射。然后，将大鼠在麻醉下固定在脑立体定位仪上 并进行头皮的中线切开术。然后，根据大脑图解的坐标用牙科钻在上丘上 方的头盖骨上钻一个孔。然后通过该孔将legion generator的微电极(直径： 0.7mm；长度：1.5mm)插入上丘内。然后施加电流(65℃，4分钟)以损伤脑组 织。手术完成后，当大鼠从麻醉中苏醒过来时，再次进行膀胱内压测量以 证实排尿反射的增强。将试验物质通过放置在股静脉内的导管进行给药并 评估试验物质对排尿反射的作用。此外，还用最大反应(Emax)对多种试验 物质的效果进行了比较。结果如表4所示。
(2)结果
本发明化合物、其盐或其水合物表现出优良的药理学效果。
[表5]
    试验物质序号     剂量     (mg/kg，iv)     膀胱容量     Emax(％)     化合物A     3     4     20     0.01     0.03     0.03     0.3     -36     62     107     94
试验实施例4[控制由8-OH-DPAT在大鼠中引起的记忆障碍的作用]
(1)将Sprague-Dawley雄性大鼠(130-200g)在单独的笼子中喂养并用于本 试验。为了刺激食欲，通过禁食将大鼠的体重降低至初始体重的约80％。 然后通过限制喂食来持续地抑制体重增加。在迷宫试验中，采用高架的八 道放射臂迷宫(中央平台对角线长度：34cm，臂长：60cm；臂宽：12cm)。为 了使大鼠能够记住放置在臂上的饵料的位置，将大鼠放置在迷宫的平台上， 其中，饵料被放置在4条预先确定的臂的末端。然后将大鼠放置在迷宫上一 段时间，直至其吃光所有的饵料。该训练每天进行1至3次。将受到了充分 训练的大鼠进行随后的实验。将溶剂或试验物质对大鼠进行皮下给药。20 分钟后，对其皮下给药0.5mg/kg 8-OH-DPAT。再过20分钟后，进行与训 练时相同的迷宫试验。参考记忆错误(reference memory error)被定义为进 入没有放置饵料的臂内的动作，工作记忆错误(working memory error)被定 义为重新进入放置饵料的臂内的动作。由此记录大鼠的动作。此外，还记 录大鼠取走所有四份饵料所需的时间。当大鼠在一定时间内不能取走所有 四份饵料时，在该时间终止试验并将所需的时间定义为消耗的时间(参考文 献：Yoshihiro Hiraga，“东莨菪碱对延迟的大鼠放射臂迷宫行为的影响” Folia pharmacol.Japon.97，351-359(1991))。结果如表4所示。
(2)结果
本发明化合物、其盐或其水合物表现出优良的药理学效果。
[表6]
工作记忆错 误的次数 参考记忆错 误的次数 消耗的时 间(秒)  N 溶剂(1mL/kg，s.c.) 7.13±1.01 2.63±0.63 371±44.8  8 试验化合物序号20 (0.3mg/kg，s.c.) 0.25±0.16 1.50±0.57 52±9.9  8
均值±S.E.
试验实施例5[通过小鼠光照/黑暗箱试验评估抗焦虑作用]
(1)对Belzung C.，Misslin R.和Vogel E.的方法(参考文献：苯二氮_受体部 分激动剂RO16-6028在小鼠中的作用，Psychopharmacology，97，388-391， 1989)进行改动。本发明的小鼠光照/黑暗箱试验按照该改动的方法进行。 作为该试验所用的试验装置，将有盖的黑色亚克力箱(黑暗箱，15×10× 20cm)通过一个黑色亚克力隧道(10×7×4.5cm)与一个无盖的白色亚克力 箱(光照箱，15×20×20cm)相连，从而制成一个小鼠可以在黑暗箱和光照箱 之间自由穿行的光照/黑暗箱。在该试验装置中，为了观察小鼠的行为，光 照箱的前表面(20×20cm)和后表面(20×20cm)用透明的亚克力制成。进行 光照以在光照箱的地板上提供150 Lux的照明度。然后将各雄性C57BL小鼠 (20-35g)放置在黑暗箱内并开始试验。在该试验中，试验物质在试验开始前 30分钟向试验动物皮下给药。
试验开始后，观察小鼠的行为5分钟。将小鼠的4条腿均与光照箱的地 板接触的状态定义为在光照处的停留并测定小鼠在光照处停留的时间。将 测得的时间用作抗焦虑作用的指标。结果如表5所示。
(2)结果
本发明化合物、其盐或其水合物表现出优良的药理学结果。
[表7]
    试验物质     化合物序号20     (mg/kg，sc)     在光照处停留的时间     (秒)   N     溶剂     39±5.5   7     0.03     46±9.4   7     0.1     67±19   7
从上述结果可以看出，属于新化合物的本发明式(I)所示的化合物表现 出作为药物的优良的作用和效果，并且可用作用于治疗或预防下泌尿道症 状、学习或记忆障碍或焦虑症的新试剂。也就是说，本发明的用于治疗和 预防下泌尿道症状、学习或记忆障碍或焦虑症的试剂是药物，其含有选择 性地对5-HT1A受体具有亲和性并且对位于中枢神经系统内的上述受体具 有拮抗作用的化合物、其盐或其水合物作为活性成分。该药物在治疗或预 防与蓄尿有关的症状诸如尿频、尿急或尿失禁中显示出非常出色的效果。
术语“盐”是指可药用盐。对所述的盐没有具体的限制，只要它可形成 包含在下泌尿道症状的治疗或预防剂中的通式(I)所示化合物的可药用盐即 可。所述盐的优选实例包括氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和 氢碘酸盐)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐 和碳酸氢盐)、有机酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富 马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸 盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和 谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和 钙盐)。
本发明的用于下泌尿道症状的治疗或预防剂可通过常规方法配制。优 选的剂型包括片剂、粉剂、小丸、颗粒剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、锭剂、 吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂、眼药膏、滴鼻剂、滴耳剂、泥 敷剂和洗剂。对于制剂，可使用通常所用的添加剂。所述的添加剂的实例 包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂以及稳定剂、乳化剂、吸 附增强剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂，如果需要的话。 上述试剂可通过混合通常用作药物制剂的原料的成分，按照常规方法来配 制。所述成分的实例包括：动物或植物油诸如大豆油、牛油或合成甘油酯； 烃类诸如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；酯油诸如肉豆蔻酸辛基月桂基酯 或肉豆蔻酸异丙酯；高级醇诸如鲸蜡硬脂醇或二十二烷醇；硅树脂；硅油、 表面活性剂诸如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙烯 嵌段共聚物；水溶性聚合物诸如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯聚合 物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；低级醇诸如乙醇或异丙醇； 多元醇诸如甘油、丙二醇、双丙甘醇或山梨醇；糖类诸如葡萄糖或蔗糖；无 机粉末诸如硅酸酐、硅酸镁铝或硅酸铝；和纯净水。赋形剂的实例包括乳 糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧 化硅。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维 素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物和葡甲胺。崩解剂的实例 包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、 糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙 二醇、二氧化硅和氢化植物油。作为着色剂，可使用适于加入到药物中的 产品。本文所用的矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、 冰片和桂皮粉。
在口服制剂的情况下，例如，将作为活性成分的化合物、其盐或其水 合物与赋形剂相混合。另外，如果需要，向其中加入粘合剂、崩解剂、润 滑剂、着色剂、调味剂等。然后将所得到的混合物按照常规方法配制成粉 剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片、胶囊等。在片剂或颗粒剂的情况下， 如果需要，将这些制剂适当地用糖或其它物质包衣。在糖浆剂或用于注射 的制剂的情况下，加入pH调节剂、溶解剂、等张剂，并且当需要时，还可 加入增溶剂、稳定剂等。然后将所得到的混合物按照常规方法进行配制。 在外用制剂的情况下，其制备方法没有限制，并且外用制剂可通过常规方 法制得。通常用于药物、准药物、化妆品等的各种物质在此均可用作基质 物质。所述物质的实例包括动物和植物油、矿物油、酯油、石蜡、高级醇、 脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿 物和纯净水。另外，当需要时，还可加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、 抗菌和抗真菌剂、着色剂、香料等。此外，当需要时，还可加入具有区分- 诱导作用的成分诸如血流促进剂、抗菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、 氨基酸、增湿剂或角质层分离药。本发明的治疗或预防剂的剂量随着症状 的程度、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、疾病的具体类型等而不同。 一般地，对于成人而言，将药物每天一次或分成数次以约30μg-10g，优选 100μg-5g，更优选100μg-100mg的剂量口服给药。当将药物通过注射给药 时，对于成人而言，将药物每天一次或分成数次以约30μg-1g，优选 100μg-500mg，更优选100μg-30mg的剂量给药。
实施本发明的最佳方式
在以下所示的参考实施例和实施例中将更加详细地描述本发明。提供 的实施例仅用于解释的目的，并且不限制本发明的范围。本发明用于下泌 尿道症状的治疗或预防剂是药物，其含有选择性地对5-HT1A受体具有亲和 性并且对位于中枢神经系统内的上述受体具有拮抗作用的化合物、其盐或 其水合物作为活性成分。本领域技术人员可以通过利用以下所示的参考实 施例和实施例以及通过在本申请的权利要求和说明书的范围内进行各种改 变来最大程度地实现本发明。所述的改变也包括在本申请的权利要求和说 明书的范围内。
实施例
制备实施例1
1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式58]

(1) 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
将44.3g 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(其按照出版物 (Tetrahedron Letters，Vol.37，No.34，pp.6045-6048)合成)和64.9g 4-氧代 -1-哌啶甲酸苄酯溶于485ml乙酸，随后在室温下搅拌。约20分钟后，将58.9g 三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中。然后将反应溶液继续搅拌2小时。 然后将485ml水加入到反应溶液中并将得到的混合物加热至100℃至 115℃。约3小时后，将反应溶液冷却，然后减压浓缩。然后向其中加入水 和乙酸乙酯以分离出有机层。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机 层减压浓缩，然后将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。将得 到的固体悬浮在由己烷和叔丁基甲基醚组成的混合溶剂中，随后过滤得到 64.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.23(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)， 3.96(s，3H)，4.30-4.60(m，3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J＝0.4，2.8Hz，1H)， 7.30-7.45(m，6H)，7.64(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，8.4Hz， 1H)，8.14(s，1H)。
(2) 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸的合成
将90.0g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯溶于由760ml 甲醇和200ml四氢呋喃组成的混合溶液。然后将92ml 5N氢氧化钠水溶液加 入到反应溶液中，然后将该混合物加热至60℃-70℃。反应完成后，将反应 溶液冷却并向其中加入65.0g氯化铵，随后减压浓缩。将5％KHSO4水溶液 加入到残余物中以调节pH至5-6，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和 饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后， 将有机层减压浓缩。然后将残余物固化并通过过滤从己烷和叔丁基甲基醚 的混合溶剂中收集得到75.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.04(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.94-3.16(m，2H)， 4.30-4.58(m，3H)，5.19(s，2H)，6.60(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.30-7.44(m， 6H)，7.68(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.22(s， 1H)。
(3) 4-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的合成
将75.0g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸溶于620ml四氢呋 喃。然后向其中加入38.6g 1，1′-羰基-二-1H-咪唑。将反应溶液在室温下搅拌 1.5小时，然后向其中加入134ml 28％的氨水。反应完成后，将反应溶液减 压浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液和饱和 氯化铵水溶液洗涤。加入四氢呋喃以分离出有机层并使部分固化的标题化 合物溶于其中，随后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机 层减压浓缩。将固化的标题化合物通过过滤收集。将所收集的标题化合物 悬浮在四氢呋喃中，将该混合物加热，随后过滤。然后将所收集的标题化 合物悬浮在四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，将得到的混合物加热，随后过 滤。将产生的滤液收集并浓缩，由此按照与以上相同的方式得到标题化合 物。标题化合物的总量是64.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.93(brs，2H)，2.04-2.18(m，2H)，3.02(brs，2H)， 4.26-4.60(m，3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.28-7.44(m， 7H)，7.65(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)。
(4) 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
将43g 4-(6-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯悬浮在由400ml 甲醇和600ml四氢呋喃组成的混合溶液中。然后向其中加入3.3g 10％钯碳。 将该悬浮液用氢饱和，然后将其在室温下搅拌。反应完成后，从反应溶液 中滤出10％钯碳，然后将反应溶液减压浓缩。将四氢呋喃加入到残余物中， 并且将得到的混合物再次减压浓缩。将四氢呋喃加入到所形成的残余物中， 随后搅拌以固化标题化合物。然后向其中加入四氢呋喃和乙醚，随后在冰 上冷却。将固化的标题化合物通过过滤收集。将产生的滤液浓缩，由此按 照与以上相同的方式得到标题化合物。标题化合物的总量是25.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-2.02(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)， 3.22-3.32(m，2H)，4.46(tt，J＝4.0，12.0Hz 1H)，6.58(dd，J＝0.8，3.2Hz， 1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)。
制备实施例2
N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式59]

(1) N-甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
将2.00g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸溶于20ml四氢呋 喃并向其中加入1.03g 1，1′-羰基二-1H-咪唑。将得到的混合物在室温下搅拌 1.5小时并向其中加入4.11ml 40％的甲胺水溶液。反应完成后，将反应溶液 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和 饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干 燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯) 和硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.77g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，2H)，2.03-2.17(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)， 3.06(d，J＝4.8Hz，3H)，4.30-4.58(m，3H)，5.16(s，2H)，6.21(brs，1H)，6.55 (dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.61 (dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)。
(2) N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
将1.77g N-甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于 30ml甲醇。然后将200mg 10％钯碳加入到所得到的溶液中。将反应气氛用 氢气置换，然后将其在室温下搅拌。反应完成后，从反应溶液中滤出10％ 钯碳，然后将反应溶液减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(乙酸 乙酯/甲醇)，随后用乙酸乙酯、叔丁基甲基醚和甲醇的混合溶液固化得到 973mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86-1.99(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.84(dt，J＝2.4， 12.4Hz，2H)，3.06(d，J＝4.8Hz，3H)，3.22-3.30(m，2H)，4.44(tt，J＝4.0， 12.0Hz，1H)，6.24(brs，1H)，6.54(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.32-7.36(m， 2H)，7.61(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)。
制备实施例3
3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酰胺的合成
[式60]

(1) 3-硝基-4-甲基苯甲酰胺的合成
将20.0g 3-硝基-4-甲基苯甲酸溶于400ml四氢呋喃。然后向其中加入 21.5g 1，1′-羰基二咪唑和0.1ml二甲基甲酰胺。将得到的混合物搅拌45分钟。 然后向其中加入20ml 28％的氨水，随后在室温下搅拌24小时。反应完成后， 将反应溶液减压浓缩，将残余物在600ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分 配。分离出有机层，然后用200ml 2N盐酸、100ml水、100ml饱和碳酸氢钠 水溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤 除去干燥剂后，将滤液减压浓缩得到19.5g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H)，7.47(d，J＝7.6Hz 1H)，7.98(dd，J＝2.0 Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)。
(2) 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酰胺的合成
将19.5g 3-硝基-4-甲基苯甲酰胺和30g二甲基甲酰胺二甲缩醛溶于 200ml二甲基甲酰胺中。将得到的混合物在140℃下搅拌20小时。然后将该 混合物减压浓缩。然后将360ml甲醇和25g三甲基氯硅烷加入到残余物中。 将得到的溶液加热回流16小时。将反应溶液冷却，然后减压浓缩。向其中 加入水和乙酸乙酯以分离出有机层。分离出有机层，然后用饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥。将该混合物通过 100g硅胶层过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。然后将滤液减压浓缩。将0.9g 10％ 钯碳加入到含有所得到的粗产物的150ml甲醇溶液中，然后将该混合物在 氢气氛下强烈搅拌。反应完成后，通过过滤除去催化剂并将滤液减压浓缩。 将得到的残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到11.5g标题化 合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.90(d，J＝5.2Hz，2H)，3.38(s，6H)，4.16-4.24(br，2H)， 4.99(t，J＝5.2Hz，3H)，5.52-5.67(br，1H)，5.93-6.10(br，1H)，7.07(dd，J＝ 1.6，7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例1
1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式61]

(1) 2′-烯丙氧基-4′-甲氧基苯乙酮
将5.00g 2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮在室温下溶于40ml N，N-二甲基甲酰 胺。然后将4.16g碳酸钾和2.80ml烯丙基溴依次加入到反应溶液中。在证实 原料消失后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到 的有机层用水和将饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过 过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯 化(己烷/乙酸乙酯)得到5.60g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.84(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)， 5.30-5.37(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，6.01-6.18(m，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.53(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)。
(2) 3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮和5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙 酮
将5.60g 2′-烯丙氧基-4′-甲氧基苯乙酮溶于10ml N，N-二乙基苯胺。将反 应溶液在氮气氛下加热回流。约6小时后，将反应溶液静置以冷却，然后向 其中加入水和乙酸乙酯以分离出有机层。将得到的有机层用5N盐酸和饱和 氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将 有机层减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到 3.37g 3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮和1.07g 5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧 基苯乙酮。
3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.57(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.89(s，3H)， 4.90-5.05(m，2H)，5.85-6.05(m，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝ 8.8Hz，1H)，12.8(s，1H)。
5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.55(s，3H)，3.24-3.32(m，2H)，3.86(s，3H)， 5.01-5.10(m，2H)，5.90-6.04(m，1H)，6.41(s，1H)，7.42(s，1H)，12.7(s，1H)。
(3) 7-烯丙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑
将3.37g 3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮溶于55ml乙醇。然后将 2.61g羟基胺盐酸盐、3.21g乙酸钠和13ml水依次加入到反应溶液中。将反 应溶液加热回流约3.5小时。然后将1.30g羟基胺盐酸盐和1.6g乙酸钠溶于 6ml水并将得到的溶液加入到反应溶液中。将所得到的反应溶液继续加热 回流。在证实原料消失后，向其中加入水和乙酸乙酯以分离出有机层。将 得到的有机层用水和将饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到3.48g粗品肟衍生物。将得 到的粗品肟衍生物和6.95g三苯基膦溶于150ml四氢呋喃(THF)，然后将得到 的溶液在冰上冷却。然后向其中滴加溶于75ml THF的5.22ml偶氮二甲酸二 异丙酯。滴加完成后，将反应溶液加热至室温，然后将其搅拌约15小时。 将反应溶液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯) 得到1.30g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.53(s，3H)，3.62-3.68(m，2H)，3.93(s，3H)， 4.97-5.13(m，2H)，5.92-6.10(m，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝ 8.8Hz，1H)。
(4) 1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺
将1.00g AD-mix-α(由Aldrich生产；下同)溶于5ml叔丁醇和5ml水。然 后向其中加入溶于2ml叔丁醇的180mg 7-烯丙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异 _唑。将反应溶液在室温下搅拌。已证实原料消失后，将1.20g亚硫酸钠加 入到反应溶液中，并将得到的混合物搅拌约3小时。将水和乙酸乙酯加入到 反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到 176mg粗品二醇衍生物。将176mg所得到的二醇衍生物溶于9ml四氢呋喃和 3ml水，然后向其中加入261mg偏高碘酸钠。将得到的混合物剧烈搅拌。已 证实原料消失后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将 得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过 滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到121mg粗品醛衍生物。
将溶于2ml二氯甲烷的121mg上述醛衍生物和57μl乙酸依次加入到含 有122mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的4ml二氯甲烷中。然后将反应溶 液搅拌5分钟。然后将159mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后 将该混合物在室温下搅拌8小时。然后将5N NaOH、饱和氯化钠水溶液和 氯仿加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减 压浓缩，将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到100mg标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.16(m，4H)，2.28-2.39(m，2H)，2.54(s， 3H)，2.70-2.78(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.95(s，3H)， 4.34-4.46(m，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.38-7.45(m，3H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)。
实施例2
1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式62]

该标题化合物利用5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮作为原料按照实 施例1，(3)-(4)所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.18(m，4H)，2.26-2.36(m，2H)，2.54(s， 3H)，2.62-2.70(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.93(s，3H)， 4.36-4.48(m，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.35(s，1H)， 7.38-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)。
实施例3
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-其}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式63]

(1) 2-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将1.88g 5-甲氧基-2-硝基苯酚溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将 1.53g碳酸钾和1.03ml烯丙基溴依次加入到反应溶液中。已证实原料消失 后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层 用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥 剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)得到2.09g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.87(s，3H)，4.62-4.70(m，2H)，5.30-5.38(m， 1H)，5.50-5.58(m，1H)，6.00-6.12(m，1H)，6.48-6.56(m，2H)，8.00(d，J＝9.6 Hz，1H)。
(2) 2-烯丙氧基-4-甲氧基苯胺
将2.09g 2-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯溶于20ml乙醇、5ml THF和4ml 水。然后将4.27g氯化铵和2.23g铁加入到反应溶液中，将得到的混合物搅拌， 同时在80℃下加热4小时。然后将2g氯化铵、1g铁和0.25ml 5N HCl加入到 反应溶液中并将得到的混合物继续搅拌加热约2小时。将反应溶液静置以冷 却，然后通过硅藻土过滤。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯以 分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸 镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过 NH硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.09g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.74(s，3H)，4.52-4.58(m，2H)，5.25-5.32(m， 1H)，5.37-5.46(m，1H)，6.01-6.12(m，1H)，6.36(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)， 6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)。
(3) 2′-烯丙氧基-4′-甲氧基乙酰苯胺
将3mg 4-(二甲基氨基)吡啶和1ml乙酸酐依次加入到含有1.09g 2-烯丙 氧基-4-甲氧基苯胺的2ml吡啶中，然后将反应溶液在室温下搅拌。已证实 原料消失后，将5N HCl和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将 得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤 除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。然后将残余物用叔丁基甲基醚-己烷固 化得到1.04g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18(s，3H)，3.78(s，3H)，4.54-4.62(m，2H)， 5.30-5.45(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，6.45-6.52(m，2H)，7.54(brd-s，1H)， 8.22(d，J＝9.6Hz，1H)。
(4) 7-烯丙基-6-甲氧基-2-甲基苯并_唑
将1.04g 2′-烯丙氧基-4′-甲氧基乙酰苯胺溶于20ml 1-甲基-2-吡咯烷酮。 然后将反应溶液搅拌，同时在190℃下于氮气氛下加热。8小时后，将反应 溶液静置以冷却。然后将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。 将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过 滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到产物(1.01g)。将得到的产物不经 纯化即溶于20ml乙酸，然后将得到的溶液搅拌，同时在135℃下加热。反 应完成后，将反应溶液静置以冷却。然后减压浓缩溶剂。将5N NaOH和乙 酸乙酯加入到残余物中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶 液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压 浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到371mg标题 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.60(s，3H)，3.55-3.65(m，2H)，3.88(s，3H)， 4.95-5.10(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝ 8.8Hz，1H)。
(5) 1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺
该标题化合物从实施例3，(4)的7-烯丙基-6-甲氧基-2-甲基苯并_唑按 照实施例1，(4)所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.18(m，4H)，2.28-2.40(m，2H)，2.62(s， 3H)，2.68-2.77(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.90(s，3H)， 4.34-4.47(m，1H)，6.58(dd，J＝0.6，3.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.38-7.46(m，3H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)。
实施例4
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式64]

(1) 4′-甲氧基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)氧基苯乙酮
将20.7g碳酸钾和23.2ml 1-溴-3-甲基-2-丁烯依次加入到含有25g 2′-羟 基-4′-甲氧基苯乙酮的300ml丙酮中。然后将反应溶液加热回流。约6小时后， 向其中补加4.14g碳酸钾和4.63ml 1-溴-3-甲基-2-丁烯，并将得到的混合物加 热回流。约34小时后，将反应溶液静置以冷却，然后将其通过硅藻土过滤。 将滤液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到 标题化合物。该反应利用2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮在上述条件下继续进行 (25g×2次)。标题化合物的总量是98.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.81(d，J＝0.8Hz，3H)， 2.58(s，3H)，3.85(s，3H)，4.59(d，J＝6.8Hz，2H)，5.47-5.55(m，1H)，6.45(d， J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)。
(2) 2′-羟基-4′-甲氧基-5′-(3-甲基-2-丁烯基)苯乙酮
将49.2g 4′-甲氧基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)氧基苯乙酮溶于100ml N，N-二 乙基苯胺。将反应溶液在氮气氛下加热回流。3小时后，将反应溶液静置以 冷却，然后向其中加入5N盐酸(300ml)和叔丁基甲基醚(1,000ml)以分离出有 机层。将得到的有机层用5N盐酸(300ml×2)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗 涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩， 然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物。该反 应利用4′-甲氧基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)氧基苯乙酮(49.0g)在上述条件下继 续进行。标题化合物的总量是74.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.71(d，J＝0.8Hz，3H)，1.76(d，J＝1.2Hz，3H)， 2.54(s，3H)，3.22(dd，J＝0.4，7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，5.21-5.29(m，1H)， 6.39(s，1H)，7.40(d，J＝0.8Hz，1H)，12.7(s，1H)。
(3) 6-甲氧基-2-甲基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯并_唑
将74.1g 2′-羟基-4′-甲氧基-5′-(3-甲基-2-丁烯基)苯乙酮溶于900ml乙 醇。然后向其中加入溶于315ml水的56.4g羟基胺盐酸盐和69.2g乙酸钠。将 反应溶液加热回流4小时。然后将反应溶液静置以冷却，然后减压浓缩。将 饱和氯化钠溶液(500ml)和叔丁基甲基醚(1,000ml)加入到残余物中以分离 出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液(500ml×4)洗涤，然后用无 水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到77.4g粗品 肟衍生物。将77.4g所得到的肟衍生物溶于由225ml乙腈和75ml N，N-二甲基 乙酰胺组成的混合溶剂中。然后在约15分钟内将31.6ml三氯氧磷滴加到该 溶液中，同时在冰上冷却。加入完成后，将反应溶液搅拌5分钟，同时在冰 上冷却，然后加热至室温。然后将反应溶液在室温下搅拌约50分钟。然后 将反应溶液滴加到搅拌着的由1,500ml叔丁基甲基醚和1,500ml冰水组成的 溶解有56g乙酸钠的混合溶液中。将得到的有机层用120ml 2N氢氧化钠溶液 和250ml饱和氯化钠溶液的混合溶液洗涤两次，然后继续用饱和氯化钠溶 液洗涤(500ml×4次)。然后将所形成的产物用无水硫酸镁干燥。通过过滤 除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)。将形成的产物通过硅胶柱色谱进一步纯化(己烷/乙酸乙 酯)得到56.2g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.71(s，3H)，1.75(d，J＝1.2Hz，3H)，2.58(s， 3H)，3.36(dd，J＝0.8，7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，5.28-5.36(m，1H)，6.96(s， 1H)，7.38(s，1H)。
(4) 1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺
从以上所述的6-甲氧基-2-甲基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯并_唑(4批的总 量为44.7g)按照实施例1，(4)所述的方法得到37.2g标题化合物(然而，当得到 二醇产物时，加入1当量甲磺酰胺)。
将37.2g上述标题化合物用360ml甲醇重结晶得到34.1g标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.24(m，4H)，2.24-2.40(m，2H)，2.60(s， 3H)，2.62-2.76(m，2H)，2.86-3.02(m，2H)，3.14-3.32(m，2H)，3.89(s，3H)， 4.34-4.46(m，1H)，6.57(dd，J＝0.8，2.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.36-7.47(m， 3H)，7.65(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)。
实施例5
1-{1-[2-(2-乙基-6-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的 合成
[式65]

(1) 2′-羟基-4′-甲氧基苯基·乙基酮
将6.00g 2′，4′-羟基苯基·乙基酮溶于70ml丙酮。然后将7.09g碳酸钾和 3.03ml甲基碘依次加入到反应溶液中。然后将反应溶液加热回流。约3小时 后，将反应溶液静置以冷却，然后过滤。将滤液减压浓缩。将饱和氯化钠 溶液和乙酸乙酯加入到残余物中以分离出有机层。将得到的有机层用2N盐 酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂 后，将有机层减压浓缩。将残余物用己烷-乙酸乙酯固化得到5.64g标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)， 3.83(s，3H)，6.40-6.45(m，2H)，7.65(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，12.8(s， 1H)。
(2) 1-{1-[2-(2-乙基-6-甲氧基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺
该标题化合物利用实施例5，(1)得到的2′-羟基-4′-甲氧基苯基·乙基酮作 为原料按照实施例4，(1)-(4)所述的方法合成(然而，用烯丙基溴代替1-溴-3- 甲基-2-丁烯，并且将通过随后的Claisen重排得到两种类型的异构体(3′-烯 丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯基·乙基酮和5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯基·乙 基酮)分别引入到实施例5的化合物和以下所述的实施例6的化合物中)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，2.07-2.16(m，4H)， 2.28-2.37(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，3.06-3.14(m， 2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.89(s，3H)，4.35-4.46(m，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz， 1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)。
实施例6
1-{1-[2-(2-乙基-6-甲氧基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式66]

该标题化合物用以上所述的5′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯基·乙基酮 作为原料按照实施例4，(3)-(4)所述的方法(参见实施例5的合成方法)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(t，J＝7.6Hz，3H)，2.07-2.16(m，4H)， 2.24-2.34(m，2H)，2.62-2.69(m，2H)，2.88-2.96(m，4H)，3.17-3.26(m，2H)， 3.88(s，3H)，4.32-4.46(m，1H)，6.56(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，6.99(s，1H)， 7.37-7.42(m，2H)，7.44(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)。
实施例7
1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并_唑-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式67]

(1) 5-烯丙氧基-2-甲基苯并_唑
将2.5g 5-羟基-2-甲基苯并_唑(出版物：Synthesis，1982，68-69)溶于 15ml N，N-二甲基甲酰胺和15ml乙腈。然后将2.39g碳酸钾和1.61ml烯丙基 溴依次加入到反应溶液中。约6小时后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中 以分离出有机层。将得到的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无 水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余 物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.78g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，4.53-4.58(m，2H)，5.26-5.32(m， 1H)，5.39-5.46(m，1H)，6.01-6.12(m，1H)，6.90(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)， 7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝0.4，8.8Hz，1H)。
(2) 4-烯丙基-5-羟基-2-甲基苯并_唑
将2.78g 5-烯丙氧基-2-甲基苯并_唑在搅拌的同时在185℃-190℃下于 氮气氛下加热。约5小时后，将反应溶液静置以冷却。然后向其中加入乙腈 以便固化得到1.44g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.72-3.79(m，2H)，5.06(s，1H)， 5.14-5.22(m，2H)，6.01-6.14(m，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝ 8.8Hz，1H)。
(3) 4-烯丙基-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑
将1.44g 4-烯丙基-5-羟基-2-甲基苯并_唑溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺 和5ml乙腈。然后将1.05g碳酸钾和0.55ml甲基碘依次加入到反应溶液中。 约16小时后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到 的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去 干燥剂后，将有机层减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)得到1.26g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.69-3.73(m，2H)，3.86(s，3H)， 4.96-5.05(m，2H)，6.02-6.14(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝ 8.8Hz，1H)。
(4) 1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并_唑-4-基)乙基1哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺
该标题化合物从以上所述的4-烯丙基-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑按照 实施例1，(4)所述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.20(m，4H)，2.28-2.40(m，2H)，2.62(s， 3H)，2.68-2.80(m，2H)，3.16-3.33(m，4H)，3.88(s，3H)，4.32-4.45(m，1H)， 6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.44(m，3H)，7.63(d， J＝8.8Hz，1H)，8.09(s，1H)。
实施例8
1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并_唑-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式68]

(1) 2-氨基-4-甲氧基苯酚
将10g 4-甲氧基-2-硝基苯酚溶于120ml甲醇和80ml乙酸乙酯。然后将 800mg 10％钯碳加入到反应溶液中，随后在氢气氛下还原。反应完成后， 通过过滤除去催化剂，然后将残余物减压浓缩。将产生的固体悬浮在己烷- 叔丁基甲基醚中，然后将该悬浮液过滤得到7.77g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.72(brs，5H)，4.33(brs，1H)，6.12-6.24(m，1H)， 6.33(brs，1H)，6.58-6.70(m，1H)。
(2) 2-乙酰胺-4-甲氧基苯基乙酸酯
将2.50g 2-氨基-4-甲氧基苯酚和12.5ml三乙基胺溶于50ml四氢呋喃。将 反应溶液在冰上冷却，然后向其中滴加3.84ml乙酰氯。然后将反应溶液在 室温下搅拌。反应完成后，将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入到反应溶 液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无 水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物用 叔丁基甲基醚-乙酸乙酯固化得到2.30g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，3.80(s，3H)，6.64(dd， J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.16(brs，1H)，7.84(d， J＝2.4Hz，1H)。
(3) 2-乙酰胺-5-溴-4-甲氧基苯基乙酸酯
将2.30g 2-乙酰胺-4-甲氧基苯基乙酸酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺。 将反应溶液在冰上冷却，然后向其中加入溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的 1.83g N-溴琥珀酰亚胺。然后将反应溶液的温度升至室温并搅拌12小时。然 后将饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得 到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除 去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物用己烷-乙酸乙酯结晶得到2.70g 标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，3.89(s，3H)，7.14(brs， 1H)，7.32(s，1H)，7.99(s，1H)。
(4) 6-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑
将2.70g 2-乙酰胺-5-溴-4-甲氧基苯基乙酸酯溶于60ml甲醇和40ml四氢 呋喃。然后将6.18g碳酸钾加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温 下搅拌。反应完成后，通过加入5N盐酸将反应溶液调节至pH2-3。然后将 乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化 钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层 减压浓缩得到2.14g粗品4′-溴-2′-羟基-5′-甲氧基乙酰苯胺。将所得到的2.14g 粗品4′-溴-2′-羟基-5′-甲氧基乙酰苯胺溶于40ml乙酸，然后将反应溶液搅 拌，同时在140℃下加热。约20小时后，将反应溶液静置以冷却，然后减 压浓缩。然后将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离 出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干 燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物悬浮在甲醇- 叔丁基甲基醚中，然后悬浮液过滤得到787mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.93(s，3H)，7.16(s，1H)，7.67(s， 1H)。
(5) 6-烯丙基-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑
将400mg 6-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑溶于5ml甲苯。然后将769μl烯 丙基三丁基锡和57mg四(三苯基膦)钯依次加入到反应溶液中。然后将反应 溶液在氮气氛下加热回流。约14小时后，将反应溶液静置以冷却，然后通 过硅藻土过滤，随后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)得到202mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s， 3H)，5.02-5.10(m，2H)，5.94-6.06(m，1H)，7.08(s，1H)，7.23(s，1H)。
(6) 1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并_唑-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲 酰胺
该标题化合物从以上所述的6-烯丙基-5-甲氧基-2-甲基苯并_唑按照 实施例1，(4)所述的方法得到。
1H-NMR(CDC13)δ(ppm)：2.06-2.16(m，4H)，2.24-2.36(m，2H)，2.61(s， 3H)，2.63-2.71(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，3.88(s，3H)， 4.34-4.46(m，1H)，6.57(dd，J＝0.8Hz，3.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.28(s， 1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.63(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)。
实施例9
1-{1-[2-(8-甲氧基-4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯 -7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式69]

(1) 2-羟基-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸甲酯
该标题化合物从2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯按照实施例4，(1)-(2)所述 的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(s，3H)，1.74(d，J＝1.2Hz，3H)，3.20(dd，J ＝0.8，7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，5.20-5.28(m，1H)，6.41(s，1H)， 7.51(t，J＝0.8Hz，1H)，10.9(s，1H)。
(2) 8-甲氧基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯 -5-酮
将2.00g 2-羟基-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸甲酯、1.29g N-(叔 丁氧基羰基)-2-氨基乙醇和2.31g三苯基膦溶于50ml四氢呋喃。将得到的混 合物在冰上冷却。然后将1.73ml偶氮二甲酸二异丙酯在相同的温度下加入 到反应溶液中，然后将该温度升至室温。反应完成后，将反应溶液浓缩。 将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.54g 2-(2-叔丁氧基 羰基氨基乙氧基)-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸甲酯。将得到的产物 溶于15ml甲醇并将得到的混合物在冰上冷却。然后将10ml 4N盐酸-乙酸乙 酯溶液加入到反应溶液中。反应完成后，将反应溶液减压浓缩。将乙酸乙 酯加入到残余物中，然后通过加入5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶 液将得到的混合物调节至pH约为11。将有机层用无水硫酸镁干燥。通过过 滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将1.06g所得到残余物溶于20ml甲苯 并将得到的溶液加热回流。反应完成后，将反应溶液浓缩。将残余物通过 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到601mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(s，3H)，1.72(d，J＝1.2Hz，3H)，3.26(d，J＝ 7.2Hz，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.84(s，3H)，4.35-4.41(m，2H)，5.25-5.32(m， 1H)，6.44(s，1H)，6.47(brs，1H)，7.80(s，1H)。
(3) 8-甲氧基-4-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂环 庚三烯-5-酮
将601mg 8-甲氧基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮 杂环庚三烯-5-酮溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将120mg氢化钠加入到 反应溶液中。10分钟后，将215μl甲基碘加入到反应溶液中，然后将得到的 混合物在室温下搅拌。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入 到反应溶液中以分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后 用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余 物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到513mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.69(s，3H)，1.72(d，J＝1.2Hz，3H)，3.19(s， 3H)，3.26(d，J＝7.6Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.82(s，3H)，4.32-4.43(m， 2H)，5.24-5.33(m，1H)，6.43(s，1H)，7.63(s，1H)。
(4) 1-{1-[2-(8-甲氧基-4-甲基-5-氧代-2，3，43-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三 烯-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从8-甲氧基-4-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯 并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-5-酮按照实施例4，(4)所述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.35(m，6H)，2.60-2.70(m，2H)，2.78-2.88 (m，2H)，3.15-3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，3.83(s，3H)， 4.32-4.44(m，3H)，6.44(s，1H)，6.56(dd，J＝0.4Hz，3.2Hz，1H)，7.36-7.46 (m，2H)，7.63(dd，J＝0.4Hz，8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.09(s，1H)。
实施例10
1-{1-[2-(8-甲氧基-4-甲基-5-氧代-2，3，43-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯 -7-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式70]

该标题化合物从N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施例9 所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.37(m，6H)，2.55-2.74(m，2H)，2.76-2.90 (m，2H)，3.06(d，J＝4.80Hz，3H)，3.12-3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，3.50-3.60 (m，2H)，3.84(s，3H)，4.30-4.43(m，3H)，6.28(brs，1H)，6.44(s，1H)，6.54(d， J＝3.2Hz，1H)，7.30-7.42(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)， 8.03(brs，1H)。
实施例11
1-{1-[2-(5，7-二甲氧基-1-甲氧基亚氨基二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H- 吲哚-6-甲酰胺的合成
[式71]

(1) 4-溴-5，7-二甲氧基二氢化茚-1-酮O-甲基肟
将845mg 5，7-二甲氧基二氢化茚-1-酮溶于40ml二氯甲烷。然后将 822mg N-溴琥珀酰亚胺加入到反应溶液中。反应完成后，将氯仿加入到反 应溶液中。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通 过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物悬浮在丙酮中，然后 将该悬浮液过滤得到1.03g 4-溴-5，7-二甲氧基二氢化茚-1-酮。将得到的产物 悬浮在由30ml甲醇、10ml四氢呋喃和20ml氯仿组成的混合溶液中。然后将 952mg甲氧基胺盐酸盐和935mg乙酸钠加入到反应溶液中并将得到的混合 物在室温下搅拌。约4小时后，将952mg甲氧基胺盐酸盐和935mg乙酸钠补 加到反应溶液中。反应完成后，将反应溶液浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液 和乙酸乙酯加入到所形成的产物中以分离出有机层。将有机层用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除 去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物悬浮在叔丁基甲基醚中，然后 将该悬浮液过滤得到896mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.90-3.00(m，4H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.00 (s，3H)，6.38(s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(5，7-二甲氧基-1-甲氧基亚氨基二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-5，7-二甲氧基二氢化茚-1-酮O-甲基肟按照实施例 8，(5)-(6)所述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.13(brs，4H)，2.21-2.36(m，2H)，2.46-2.58(m， 2H)，2.72-2.84(m，2H)，2.96(brs，4H)，3.16-3.29(m，2H)，3.89(s，3H)，3.96 (s，3H)，4.01(s，3H)，4.34-4.46(m，1H)，6.37(s，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.36-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(brs，1H)。
实施例12
1-{1-[2-(8-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙基]哌啶 4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式72]

(1) 2-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸甲酯
将3.00g 2-羟基-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸甲酯溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将2.16g碳酸钾和2.23ml 4-溴丁酸乙酯加入到反应 溶液中，然后将得到的混合物搅拌，同时在80℃下加热。在反应的中点向 其中加入829mg碳酸钾和0.86ml 4-溴丁酸乙酯。反应完成后，将乙酸乙酯 加入到反应溶液中。将得到的有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶 液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压 浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.88g标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，3H)，1.73(d，J＝ 1.2Hz，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(d，J＝7.2Hz， 2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz， 2H)，5.20-5.30(m，1H)，6.43(s，1H)，7.64(s，1H)。
(2) 8-甲氧基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮
将含有18.6mmol二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的80ml四氢呋喃溶液冷却 至-75℃。将3.23g 2-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基) 苯甲酸甲酯溶于8ml四氢呋喃并将得到的溶液滴加到上述溶液中。滴加完 成后，将反应溶液升温至0℃。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液和乙酸 乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减 压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到969mg 8-甲氧 基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-4-甲酸乙 酯。然后将751mg所得到的化合物溶于15ml四氢呋喃。在将反应溶液在70℃ 下加热搅拌的同时，向其中分3批加入4ml 5N氢氧化钠水溶液。约2小时后， 将反应溶液中的四氢呋喃减压浓缩，然后向其中加入10ml乙醇。然后将5ml 5N盐酸加入到该乙醇溶液中并将混合物再次加热回流。反应完成后，将乙 酸乙酯加入到反应溶液中并将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。然 后将有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓 缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到422mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69(d，J＝0.4Hz，3H)，1.72(d，J＝1.2Hz，3H)，2.18 (quintet，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)， 3.85(s，3H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，5.22-5.30(m，1H)，6.51(s，1H)，7.58(s， 1H)。
(3) 1-{1-[2-(8-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙基] 哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从8-甲氧基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧 杂环庚三烯-5-酮按照实施例4，(4)所述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12(brs，4H)，2.20(quintet，J＝6.8Hz，2H)， 2.29(brs，2H)，2.63(brs，2H)，2.74-2.93(m，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)， 3.10-3.30(m，2H)，3.87(s，3H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32-4.46(m，1H)， 6.54(s，1H)，6.57(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.62-7.68(m， 2H)，8.11(brs，1H)。
实施例13
1-{1-[2-(8-甲氧基-5-甲氧基亚氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基) 乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式73]

将97mg 1-(1-(2-(8-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7- 基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于由4ml甲醇、2ml四氢呋喃和2ml 氯仿组成的混合溶液。然后将105mg甲氧基胺盐酸盐和103mg乙酸钠加入 到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌。在反应的中点，向其 中补加1g甲氧基胺盐酸盐和1g乙酸钠。反应完成后，将1N氢氧化钠水溶液、 饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的 有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁 干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物用叔丁基甲 基醚-乙酸乙酯固化得到70mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.05(m，2H)，2.05-2.40(m，6H)，2.55-2.73 (m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.82 (s，3H)，3.98(s，3H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，4.32-4.46(m，1H)，6.50(s，1H)， 6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz， 1H)，8.11(brs，1H)。
实施例14
1-{1-[2-(5-甲氧基-2，2-二甲基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式74]

(1) 5-羟基-2，2-二甲基二氢化茚酮
将7.78g叔丁醇钾溶于66.3ml叔丁醇和150ml甲苯。然后将溶于170ml 甲苯的5.00g 5-甲氧基二氢化茚酮在室温下滴加到反应溶液中。约10分钟 后，将4.79ml甲基碘加入到反应溶液中。反应完成后，将饱和氯化铵水溶 液和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。然后将有机层用无水硫 酸镁干燥。将有机层通过硅藻土过滤后，通过过滤除去干燥剂。然后将有 机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.08g 5- 甲氧基-2，2-二甲基二氢化茚酮。将得到的产物溶于9ml甲磺酸。然后将2.45g 蛋氨酸加入到反应溶液中并将得到的混合物加热至110℃。反应完成后， 将饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。然后 将有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.41g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(s，6H)，2.94(s，2H)，6.79-6.90(m，3H)，7.68 (dd，J＝0.4，8.0Hz，1H)。
(2) 1-{1-[2-(5-甲氧基-2，2-二甲基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从5-羟基-2，2-二甲基二氢化茚酮按照实施例7，(1)-(4)所 述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(s，6H)，2.00-2.23(m，4H)，2.25-2.40(m， 2H)，2.50-2.66(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，2.95(s，2H)，3.15-3.33(m，2H)， 3.94(s，3H)，4.33-4.48(m，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.36-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.12(s，1H)。
实施例15
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基})-N-甲基-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式75]

该标题化合物利用N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施 例3，(5)所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.13(brs，4H)，2.33(brs，2H)，2.62(s，3H)，2.72 (brs，2H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.02-3.18(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.90 (s，3H)，4.34-4.48(m，1H)，6.24(brs，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，6.89(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.32-7.48(m，3H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(brs，1H)。
实施例16
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式76]

该标题化合物利用N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施 例4，(4)所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12(brs，4H)，2.30(brs，2H)，2.60(s，3H)， 2.62-2.74(m，2H)，2.94(brs，2H)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)，3.12-3.30(m，2H)， 3.89(s，3H)，4.32-4.45(m，1H)，6.24(brs，1H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，6.99 (s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.43(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(brs， 1H)。
实施例17
1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H- 吲哚-6-甲酰胺的合成
[式77]

将实施例1得到的65mg 1-(1-(2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-7-基) 乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺，然后向其 中加入7.2mg 60％氢化钠。将反应溶液在室温下搅拌5分钟，然后将11.2μl 甲基碘加入到反应溶液中。反应完成后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液 中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用 无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物 通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到17mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.11(brs，4H)，2.26-2.42(m，2H)，2.54(s，3H)， 2.68-2.82(m，2H)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.22-3.32(m， 2H)，3.95(s，3H)，4.32-4.43(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d， J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)。
实施例18
1-{1-[2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异_唑-5-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H- 吲哚-6-甲酰胺的合成
[式78]

该标题化合物利用实施例2得到的1-(1-(2-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异 _唑-5-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施例17所述的方法合 成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.13(brs，4H)，2.21-2.39(m，2H)，2.54(s，3H)， 2.60-2.73(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)，3.15-3.30(m， 2H)，3.93(s，3H)，4.32-4.46(m，1H)，6.28(brs，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)， 6.97(s，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)。
实施例19
1-{1-[2-(2-甲氧基-5-甲氧基亚氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式79]

将200mg 5-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-1-四氢萘酮(其从6-羟基-1-四氢 萘酮按照实施例7，(1)-(4)所述的方法合成)溶于由5ml甲醇和3ml四氢呋喃 组成的混合溶液。然后将401mg甲氧基胺盐酸盐和394mg乙酸钠加入到反 应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌。反应完成后，将饱和碳酸 氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机 层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到183mg 5-(2，3-二羟基丙 基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮O-甲基肟。标题化合物从所得到的化合 物按照实施例1，(4)所述的方法得到。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.90(m，2H)，2.15(brs，4H)，2.32(brs，2H)， 2.51(brs，2H)，2.65-2.80(m，4H)，2.85-3.02(m，2H)，3.15-3.35(m，2H)，3.86 (s，3H)，3.97(s，3H)，4.34-4.48(m，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，6.77(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz， 1H)，8.12(s，1H)。
实施例20
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式80]

将126mg 8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满在氮气氛下溶于 12ml叔丁醇-水(1∶1)。然后将0.72g AD-mix-β加入到反应溶液中，然后将得 到的混合物在室温下搅拌24小时。然后将0.77g-亚硫酸钠在冰上冷却的同时 加入到反应溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液 用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥， 然后过滤。然后将有机层减压浓缩得到145mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基 -2，2-二甲基-4-氧代色满。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将145mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于3ml 四氢呋喃和4ml甲醇。然后将含有0.22g偏高碘酸钠的7ml水在冰上冷却的同 时加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反 应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸 镁干燥，然后过滤。然后将有机层减压浓缩得到120mg(7-甲氧基-2，2-二甲 基-4-氧代色满-8-基)乙醛。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将120mg N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和120mg(7-甲氧基 -2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛溶于8ml二氯甲烷。然后将0.05ml乙酸和 0.15g三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温 下搅拌1小时。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯 甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后过滤。然后将滤液减压浓缩。将 残余物通过硅胶柱色谱纯化(甲醇-乙酸乙酯)得到210mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.92-2.10(m，4H)，2.22-2.33(m， 2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.72(s，2H)，2.74-2.83(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz， 3H)，3.08-3.17(m，2H)，3.87(s，3H)，4.35-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz， 1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.62-7.69(m，2H)，8.06(s， 1H)，8.29-8.37(m，1H)。
实施例22
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式81]

(1) 7-烯丙氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满
将9.74g 7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满(CAS#：17771-33-4)溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将10.5g碳酸钾和7.36g烯丙基溴加入到反应溶液中 并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应溶液用乙酸乙酯稀释， 然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓 缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到11.0g标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，6H)，2.67(s，2H)，4.53-4.58(m，2H)， 5.28-5.35(m，1H)，5.37-5.46(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.56(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)。
(2) 8-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满(a)和6-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲 基-4-氧代色满(b)
将1.97g 7-烯丙氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满在氮气氛下溶于5ml N，N- 二甲基苯胺并将反应溶液加热回流6小时。然后将反应溶液冷却至室温。然 后将其通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到标题化合物(a)和(b)的混 合物。将该混合物通过高效液相色谱进一步纯化(ODS-AM；乙腈-水)得到 1.05g标题化合物(a)和95mg标题化合物(b)。
异构体(a)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，6H)，2.66(s，2H)，3.40-3.46(m，2H)， 5.03-5.17(m，2H)，5.55(s，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.71(d，J＝8.8Hz，1H)。
异构体(b)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，6H)，2.65(s，2H)，3.34-3.37(m，2H)， 5.14-5.21(m，2H)，5.60(s，1H)，5.93-6.04(m，1H)，6.32(s，1H)，7.63(s，1H)。
(3) 8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满
将567mg 8-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于15mlN，N-二甲 基甲酰胺。然后将0.51g碳酸钾和0.42g碘甲烷加入到反应溶液中，然后将得 到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱 和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后 减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到582mg标题 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，6H)，2.67(s，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.88 (s，3H)，4.92-5.04(m，2H)，5.84-5.95(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80 (d，J＝8.8Hz，1H)。
(4) 1-(1-(2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚 -6-甲酰胺
将150mg 8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于16ml叔丁醇- 水(1∶1)。然后将0.85g AD-mix-β加入到反应溶液中，然后将得到的混合物 在室温下搅拌过夜。然后将0.91g亚硫酸钠在冰上冷却的同时加入到反应溶 液中，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀 释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓 缩得到171mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满。该化合 物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将171mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于4ml 四氢呋喃和4ml甲醇。然后将8ml含有0.26g偏高碘酸钠的水在冰上冷却的同 时加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反 应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸 镁干燥，然后减压浓缩得到163mg(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基) 乙醛。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将120mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和163mg(7-甲氧基-2，2-二甲 基-4-氧代色满-8-基)乙醛溶于10ml二氯甲烷。将0.06ml乙酸加入到反应溶 液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌15分钟。然后将157mg三乙酰氧 基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌1小时。 然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用氯仿萃取。将萃取 液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(甲醇- 乙酸乙酯)，随后用乙酸乙酯固化得到220mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.93-2.10(m，4H)，2.22-2.35(m， 2H)，2.42-2.50(m，2H)，2.72(s，2H)，2.74-2.82(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)， 3.87(s，3H)，4.37-4.48(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝ 3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例23
1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]_嗪-7-基)乙基] 哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式82]

(1) 3-甲氧基-6-硝基-4-(2-丙烯基)苄醇
将8.40g 3-羟基-4-(2-丙烯基)苄醇(Tetrahedron，56(2000)，1873)溶于 70ml乙酸。然后将4.14g浓硝酸和0.6ml发烟硝酸在冰上冷却的同时加入到 反应溶液中，并将得到的混合物在相同的温度下搅拌20分钟。然后在冰上 冷却的同时通过加入5N氢氧化钠水溶液将反应溶液调节至pH6。然后将其 用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗 涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色 谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到4.68g 3-羟基-6-硝基-4-(2-丙烯基)苄醇。
将4.68g 3-羟基-6-硝基-4-(2-丙烯基)苄醇溶于90ml N，N-二甲基甲酰胺。 然后将3.71g碳酸钾和3.81g碘甲烷加入到反应溶液中并将得到的混合物在 室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和氯化钠水 溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。然后将残余物通过硅 胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到3.93g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.38(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.87(d， J＝4.8Hz，2H)，5.05-5.13(m，2H)，5.62(t，J＝4.8Hz，1H)，5.89-6.02(m， 1H)，7.42(s，1H)，7.94(s，1H)。
(2) 2-氨基-5-甲氧基-4-(2-丙烯基)苄醇
将24ml乙醇-水(5∶1)加入到1.00g 3-甲氧基-6-硝基-4-(2-丙烯基)苄醇、 1.00g铁和2.00g氯化铵中。将反应溶液在90℃下搅拌1小时。然后将反应溶 液冷却至室温，然后通过过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩。将残余物用 乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干 燥，然后减压浓缩得到793mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.32(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.64(s， 2H)，5.00-5.09(m，2H)，5.88-6.00(m，1H)，6.54(s，1H)，6.64(s，1H)。
(3) 7-烯丙基-6-甲氧基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_嗪-2-酮
将677mg 2-氨基-5-甲氧基-4-(2-丙烯基)苄醇在氮气氛下溶于20ml四氢 呋喃。然后将0.52g三光气和1.46ml三乙基胺加入到反应溶液中，同时在冰 上冷却。然后将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰上冷却的同 时，将水和氨水加入到反应溶液中，直至停止起泡。将反应溶液用乙酸乙 酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然 后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，然后用乙酸 乙酯重新沉淀得到485mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.26(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)， 4.99-5.06(m，2H)，5.22(s，2H)，5.83-5.95(m，1H)，6.65(s，1H)，6.86(s，1H)， 9.92(br.s，1H)。
(4) 7-烯丙基-6-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_嗪-2-酮
将210mg 7-烯丙基-6-甲氧基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_嗪-2-酮溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将46mg 60％氢化钠在冰上冷却的同时加入到反 应溶液中。然后将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。然后在冰上冷却的 同时，将0.20g碘甲烷加入到反应溶液中。然后将得到的混合物在室温下搅 拌2小时。然后将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶 液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色 谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到207mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.23(s，3H)，3.31-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)， 4.99-5.07(m，2H)，5.19(s，2H)，5.89-6.00(m，1H)，6.87(s，1H)，6.95(s，1H)。
(5) 1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]_嗪-7-基)乙 基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺
将160mg 7-烯丙基-6-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_嗪-2-酮溶 于20ml叔丁醇-水(1∶1)。然后将0.96g AD-mix-β加入到反应溶液中，然后将 得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将1.03g亚硫酸钠加入到反应溶液 中，在冰上冷却的同时将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将饱和氯化钠 水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥， 然后减压浓缩得到280mg 7-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢苯 并[d][1，3]_嗪-2-酮。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将280mg 7-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_ 嗪-2-酮溶于4ml四氢呋喃和4ml甲醇。然后将8ml含有0.29g偏高碘酸钠的水 在冰上冷却的同时加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌 30分钟。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。 将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙 酸乙酯)得到167mg(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]_嗪 -7-基)乙醛。
将80mg N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和83mg(6-甲氧基-1- 甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]_嗪-7-基)乙醛溶于6ml二氯甲烷。然 后将0.04ml乙酸和99mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后将得 到的混合物在室温下搅拌3小时。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶 液中，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将 残余物通过硅胶柱色谱纯化(甲醇-乙酸乙酯)得到141mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.10(m，4H)，2.23-2.32(m，2H)， 2.51-2.61(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，3.08-3.15(m， 2H)，3.26(s，3H)，3.79(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，5.19(s，2H)，6.50(d，J＝ 3.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.99(s，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz， 1H)，8.06(s，1H)，8.30-8.37(m，1H)。
实施例24
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式83]

该标题化合物从6-烯丙基-7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满按照实施例 22，(3)和(4)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，6H)，1.92-2.08(m，4H)，2.21-2.31(m， 2H)，2.45-2.56(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.69(s，2H)，3.06-3.15(m，2H)， 3.85(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.20 (br.s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.53(s，1H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91 (br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例25
1-{1-[2-(5-甲氧基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式84]

该标题化合物从5-羟基-1-二氢化茚酮按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.10(m，4H)，2.24-2.34(m，2H)， 2.47-2.57(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.80-2.87(m，2H)，3.03-3.17(m，4H)， 3.91(s，3H)，4.38-4.47(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s， 1H)，8.13(s，1H)。
实施例26
1-{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代二氢化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式85]

该标题化合物从5-羟基-1-二氢化茚酮按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.07(m，4H)，2.21-2.32(m，2H)， 2.50-2.61(m，4H)，2.76-2.84(m，2H)，3.02-3.16(m，4H)，3.92(s，3H)， 4.36-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.46 (s，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例27
1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式86]

该标题化合物从2-甲基-5-苯并噻唑按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94-2.09(m，4H)，2.24-2.34(m，2H)， 2.55-2.63(m，2H)，2.78(s，3H)，3.13-3.30(m，4H)，3.88(s，3H)，4.37-4.47(m， 1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)， 7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91 (br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例28
1-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式87]

该标题化合物从2-甲基-5-苯并噻唑按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.09(m，4H)，2.23-2.32(m，2H)， 2.57-2.63(m，2H)，2.76(s，3H)，2.84-2.90(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.88(s， 3H)，4.37-4.48(m，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.47(s，1H)， 7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13 (s，1H)。
实施例29
1-{1-[2-(7-甲氧基喹啉-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式88]

该标题化合物从7-羟基喹啉按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.95-2.11(m，4H)，2.26-2.36(m，2H)， 2.54-2.63(m，2H)，3.17-3.25(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.99(s，3H)， 4.38-4.48(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.37(dd，J＝4.0， 8.0Hz，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz， 1H)，7.92(br.s，1H)，8.14(s，1H)，8.27(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.89(dd，J＝ 2.0，4.0Hz，1H)。
实施例30
1-{1-[2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式89]

该标题化合物从6-羟基喹啉按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.96-2.12(m，4H)，2.29-2.38(m，2H)， 2.48-2.58(m，2H)，3.17-3.30(m，4H)，3.98(s，3H)，4.39-4.50(m，1H)，6.51(d， J＝3.6Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.50-7.62(m，3H)，7.66-7.72(m，2H)，7.92 (br.s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.42(d，J＝9.2Hz，1H)， 8.77-8.79(m，1H)。
实施例31
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式90]

该标题化合物从6-羟基-1，4-苯并二_烷(CAS#：10288-72-9)按照实施 例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.08(m，4H)，2.19-2.28(m，2H)， 2.45-2.54(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，3.05-3.12(m，2H)，3.70(s，3H)， 4.13-4.22(m，4H)，4.36-4.46(m，1H)，6.48(s，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.69(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91 (br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例32
1-{1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并[1，4]二_烯-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式91]

该标题化合物从6-羟基-1，4-苯并二_烷(CAS#：10288-72-9)按照实施 例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.09(m，4H)，2.19-2.30(m，2H)， 2.40-2.48(m，2H)，2.71-2.79(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.72(s，3H)， 4.13-4.19(m，2H)，4.23-4.28(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)， 7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例33
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式92]

该标题化合物从6-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#： 308110-07-8)按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)6(ppm)：1.92-2.08(m，4H)，2.21-2.31(m，2H)， 2.50-2.57(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07-3.14(m， 2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.67(s，1H)，7.67(d， J＝2.8Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例34
1-(1-(2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙基)哌啶-4- 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式93]

该标题化合物从6-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#： 308110-07-8)按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.09(m，4H)，2.23-2.34(m，2H)， 2.38-2.48(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.00(s，3H)， 3.07-3.16(m，2H)，3.49-3.56(m，2H)，3.85(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)， 6.48-6.53(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m， 2H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12 (s，1H)。
实施例35
1-{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式94]

该标题化合物从7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(J.Med.Chem.34(1991) 1，248)按照实施例22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.95-2.07(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)， 2.50-2.58(m，2H)，2.99-3.05(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.96(s，3H)， 4.38-4.48(m，1H)，6.27(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21 (br.s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.66(d，J＝3.2Hz， 1H)，7.91(br.s，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.31(d，J＝6.4 Hz，1H)。
实施例36
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，3-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式95]

(1) 2，3-二甲基-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
该标题化合物从2′，4′-羟基苯基·乙基酮按照Bull.Chem.Soc.Jpn.，67， 1972(1994)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.91(s，3H)，2.36(s，3H)，6.76(d，J＝1.6Hz， 1H)，6.86(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，10.64(br.s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，3-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从2，3-二甲基-7-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮按照实施例22 所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.07(m，4H)，1.94(s，3H)，2.27-2.36(m， 2H)，2.43(s，3H)，2.51-2.60(m，2H)，2.97-3.05(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)， 3.95(s，3H)，4.38-4.48(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.86-7.94 (m，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)。
实施例37
1-{1-[2-(7-甲氧基-3，3-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式96]

(1) 7-羟基-3，3-二甲基-4-氧代色满
该标题化合物从间苯二酚和3-氯新戊酸按照J.Org.Chem.1994，59， 1216所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(s，6H)，4.14(s，2H)，6.31(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.50(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，10.53(br.s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(7-甲氧基-3，3-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺
该标题化合物从7-羟基-3，3-二甲基-4-氧代色满按照实施例22所述的方 法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(s，6H)，1.92-2.08(m，4H)，2.20-2.30(m， 2H)，2.43-2.52(m，2H)，2.76-2.84(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.88(s，3H)， 4.23(s，2H)，4.37-4.46(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.65(d，J＝3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例38
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙基]哌啶-4- 基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式97]

该标题化合物从6-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#： 308110-07-8)按照实施例22，(1)，(2)和(3)和实施例23，(5)所述的方法合成。 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.08(m，4H)，2.23-2.31(m，2H)， 2.49-2.57(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，2.94(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.07-3.16(m，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s， 3H)，4.36-4.46(m，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.51-7.58(m， 2H)，7.66(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.06(s，1H)，8.30-8.37(m，1H)。
实施例39
1-{1-[2-(6-甲氧基-甲基-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]_嗪-7-基)乙基]哌啶 -4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式98]

该标题化合物从7-烯丙基-6-甲氧基-1-甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]_嗪 -2-酮按照实施例20，(4)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.08(m，4H)，2.22-2.32(m，2H)， 2.52-2.61(m，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，3.26(s，3H)，3.79(s， 3H)，4.37-4.47(m，1H)，5.19(s，2H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(s，1H)， 6.99(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91 (br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例40
1-{1-[2-(7-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式99]

(1) 8-烯丙基-7-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-氧代色满
将445mg 3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮和0.57g甲氧基丙酮溶于 10ml甲苯。然后将0.19g吡咯烷和0.19ml乙酸加入到反应溶液中。然后将反 应溶液用Dean-Stark加热回流1小时。然后将反应溶液冷却至室温。将1.14g 甲氧基丙酮、0.38g吡咯烷和0.38ml乙酸加入到反应溶液中并将得到的混合 物继续加热回流过夜。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物 用乙酸乙酯稀释，然后依次用2N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化 钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅 胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到194mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(s，3H)，2.53(d，J＝16.0Hz，1H)，2.98(d，J ＝16.0Hz，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.41(s，3H)，3.43(d，J＝8.8Hz，1H)，3.55 (d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.92-5.03(m，2H)，5.84-5.95(m，1H)，6.58 (d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)。
(2) 1-{1-[2-(7-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从8-烯丙基-7-甲氧基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-氧代色满 按照实施例22，(4)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(s，3H)，1.92-2.10(m，4H)，2.23-2.34(m， 2H)，2.40-2.52(m，2H)，2.61(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74-2.82(m，2H)，2.86(d， J＝16.8Hz，1H)，3.07-3.17(m，2H)，3.31(s，3H)，3.49(s，2H)，3.87(s，3H)， 4.37-4.48(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21 (br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝3.2Hz， 1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例41
1-{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代-螺(色满-2，1′-环戊烷)-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式100]

该标题化合物从3′-烯丙基-2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮按照实施例40所述 的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.90(m，6H)，1.90-2.10(m，6H)， 2.22-2.32(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.83(s，2H)， 3.08-3.15(m，2H)，3.88(s，3H)，4.37-4.48(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.66(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.14(s，1H)。
实施例42
1-{1-[2-(5，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式101]

(1) 5，7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满
将40ml甲磺酸在氮气氛下加入到1.99g五氧化二磷中。然后将3.15g 1，3，5-三羟基苯和3，3-二甲基丙烯酸的混合物于70℃下加入到反应溶液中。 将反应溶液在70℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应溶液加入到冰 水中，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将 有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷 /乙酸乙酯)得到2.81g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(s，6H)，2.68(s，2H)，5.53(br.s，1H)，5.87(d， J＝2.4Hz，1H)，5.93(d，J＝2.4Hz，1H)，12.03(s，1H)。
(2) 7-烯丙氧基-5-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满
将2.81g 5，7-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于60ml丙酮。然后将2.05g 碳酸钾和1.80g烯丙基溴加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下 搅拌24小时。然后将0.20g碳酸钾和0.18g烯丙基溴补加到反应溶液中并将得 到的混合物在室温下搅拌10小时。然后将0.20g碳酸钾和0.18g烯丙基溴补加 到反应溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌14小时。然后将0.20g碳酸钾 和0.18g烯丙基溴补加到反应溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌7小 时。将反应溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释。将形成的产物用水 和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残 余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.90g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(s，6H)，2.68(s，2H)，4.52-4.57(m，2H)， 5.29-5.35(m，1H)，5.37-5.45(m，1H)，5.94-6.07(m，3H)，11.99(s，1H)。
(3) 7-烯丙氧基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满
将2.90g 7-烯丙氧基-5-羟基-2，2-二甲基-4-氧代色满溶于50ml N，N-二甲 基甲酰胺。然后将2.42g碳酸钾和2.32g碘甲烷加入到反应溶液中，然后将得 到的混合物在室温下搅拌3天。然后将该反应溶液用乙酸乙酯稀释。将形成 的产物用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.79g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(s，6H)，2.64(s，2H)，3.87(s，3H)，4.54(d，J ＝5.6Hz，2H)，5.33(dd，J＝1.6，10.0，1H)，5.42(dd，J＝1.6，17.2Hz，1H)， 5.98-6.10(m，1H)，6.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)。
(4) 1-{1-[2-(5，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H- 吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从7-烯丙氧基-5-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满按照实施 例22，(2)，(3)和(4)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.37(s，6H)，1.92-2.10(m，4H)，2.20-2.31(m， 2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.59(s，2H)，2.64-2.73(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)， 3.81(s，3H)，3.89(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，6.28(s，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s， 1H)，8.13(s，1H)。
实施例43
1-{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代-螺(色满-2，4′-氧杂环己烷)-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式102]

(1) 7-羟基-4-氧代-螺(色满-2，4′-氧杂环己烷)
该标题化合物从间苯二酚和(四氢吡喃-4-亚基)乙酸按照实施例42，(1) 所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.82(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.69(s， 2H)，3.73-3.89(m，4H)，6.01(br.s，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝ 2.4，8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)。
(2) 1-{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代-螺(色满-2，4′-氧杂环己烷)-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从7-羟基-4-氧代-螺(色满-2，4′-氧杂环己烷)按照实施例 22所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(m，4H)，1.94-2.12(m，4H)， 2.27-2.36(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，2.77(s，2H)，2.83-2.92(m，2H)， 3.10-3.20(m，2H)，3.67-3.77(m，4H)，3.89(s，3H)，4.40-4.50(m，1H)，6.51(d， J＝3.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.61(m，2H)， 7.64-7.71(m，2H)，7.91(br.s，1H)，8.15(s，1H)。
实施例44
1-{1-[2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式103]

在冰上冷却的同时将0.61g叔丁醇钾于氮气氛下加入到含有2.28g(甲氧 基甲基)三苯基氯化_的20ml四氢呋喃悬浮液中。将得到的混合物搅拌5分 钟。然后将600mg 2-甲氧基-1-萘醛在冰上冷却的同时加入到反应溶液中。 将得到的混合物在相同的温度下搅拌20分钟。将该反应溶液用乙酸乙酯稀 释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减 压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到667mg含有少 量三苯基膦的2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙烯基)萘。该化合物不经进一步纯化即 可用于下一反应。
将120mg 2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙烯基)萘溶于4ml 2N盐酸-四氢呋喃 (1∶1)。然后将得到的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温， 然后用乙酸乙酯稀释。将形成的产物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有 机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到115mg(2-甲氧基奈1-基)乙醛。该 化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将70mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和115mg(2-甲氧基萘-1-基)乙 醛溶于2ml四氢呋喃。然后将0.03ml乙酸和91mg三乙酰氧基硼氢化钠加入 到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将饱和碳酸 氢钠水溶液加入到反应溶液中，然后用氯仿萃取。将萃取液用硫酸镁干燥， 然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇)得到72mg标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.98-2.14(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)， 2.50-2.60(m，2H)，3.18-3.38(m，4H)，3.95(s，3H)，4.40-4.50(m，1H)，6.52(d， J＝3.2Hz，1H)，7.22(br.s，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.50-7.62(m，3H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.92(br.s， 1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)。
实施例45
1-{1-[2-(3-甲氧基萘-2-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式104]

该标题化合物从3-甲氧基-2-萘甲醛(CAS#：56679-88-0)按照实施例44 所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.10(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)， 2.63-2.70(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.93(s，3H)， 4.38-4.48(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.28-7.35(m， 2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.72(s， 1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.92(br.s，1H)，8.14(s，1H)。
实施例46
1-{1-[2-(4-羟基-7-甲氧基色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合 成
[式105]

将52mg 1-(1-(2-(7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)哌啶-4-基)-1H- 吲哚-6-甲酰胺溶于6ml甲醇-四氢呋喃(1∶1)。然后将5mg硼氢化钠在冰上冷 却的同时加入到反应溶液中。然后将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然 后将5mg硼氢化钠加入到反应溶液中，并且在2小时和4小时后均向其中加 入5mg硼氢化钠。然后将反应溶液在相同的温度下搅拌过夜。将饱和碳酸 氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用氯仿萃取。将萃取液用硫酸镁干燥， 然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇)得到 30mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.88(m，1H)，1.90-2.10(m，5H)， 2.19-2.28(m，2H)，2.36-2.44(m，2H)，2.69-2.77(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)， 3.76(s，3H)，4.16-4.24(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，5.17(d， J＝5.2Hz，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)， 7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例47
1-{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合 成
[式106]

将42mg 1-(1-(2-(7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)哌啶-4-基)-1H- 吲哚-6-甲酰胺溶于3ml甲醇。然后将15mg 10％钯碳加入到反应溶液中。然 后将得到的混合物在室温下于氢气氛下搅拌15小时。然后将15mg 10％钯碳 补加到反应溶液中。然后将得到的混合物在相同的温度下搅拌4小时。然后 通过过滤除去钯碳并将滤液减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化 (乙酸乙酯)得到20mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.08(m，4H)，2.20-2.30(m，2H)， 2.42-2.50(m，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)，2.74-2.82(m，2H)，3.08-3.16(m， 2H)，3.88(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，4.54(t，J＝6.3Hz，2H)，6.50(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.67(d，J ＝2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例48
1-{1-[2-(4-羟基-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式107]

将259mg 1-(1-(2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基)哌啶-4- 基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于5ml甲醇。然后将60mg硼氢化钠在冰上 冷却的同时加入到反应溶液中。然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。 然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将 萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(乙 酸乙酯)，然后通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇)得到216mg标题化合 物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(s，3H)，1.37(s，3H)，1.92-2.00(m，5H)， 2.26(t，J＝11.2Hz，2H)，2.37-2.46(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.82(d，J＝ 4.4Hz，3H)，3.07-3.16(m，2H)，3.75(s，3H)，4.36-4.45(m，1H)，4.60-4.66(m， 1H)，5.17(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.66(d，J＝3.2Hz，1H)， 8.06(s，1H)，8.19-8.36(m，1H)。
实施例49
1-{1-[2-(1-羟基-5-甲氧基二氢化茚-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式108]

该标题化合物从1-(1-(2-(5-甲氧基-1-氧代二氢化茚-4-基)乙基)哌啶-4- 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施例48所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.72-1.83(m，1H)，1.90-2.10(m，4H)， 2.20-2.37(m，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.62-2.78(m，3H)，2.87-2.97(m，1H)， 3.05-3.16(m，2H)，3.77(s，3H)，4.36-4.47(m，1H)，4.96-5.05(m，2H)， 6.47-6.53(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21 (br.s，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s， 1H)。
实施例50
1-{1-[2-(3-羟基-6-甲氧基二氢化茚-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺 的合成
[式109]

该标题化合物从1-(1-(2-(6-甲氧基-3-氧代二氢化茚-5-基)乙基)哌啶-4- 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺按照实施例48所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.72-1.82(m，1H)，1.90-2.10(m，4H)， 2.20-2.36(m，3H)，2.44-2.57(m，2H)，2.63-2.79(m，3H)，2.85-2.94(m，1H)， 3.07-3.16(m，2H)，3.78(s，3H)，4.37-4.48(m，1H)，4.98(dd，J＝5.6，12.0Hz， 1H)，5.03(d，J＝5.6Hz，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.11(s， 1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(br.s， 1H)，8.13(s，1H)。
实施例51
1-{1-[2-(6-甲氧基喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式110]

(1) 1-烯丙基-2-甲氧基-5-硝基苯
该标题化合物从2-烯丙基苯酚按照实施例23，(1)所述的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.42(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，5.07-5.17 (m，2H)，5.91-6.03(m，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.15(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)。
(2) 3-烯丙基-4-甲氧基苯胺
将15.0g 1-烯丙基-2-甲氧基-5-硝基苯、33.4g氯化铵和17.5g铁悬浮在 270ml乙醇和55ml水中。将反应溶液加热回流1小时。然后将反应溶液冷却 至室温，通过过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀 释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫 酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯) 得到11.1g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.32(d，J＝6.4Hz，2H)，3.39(br.s，2H)，3.76(s， 3H)，5.00-5.10(m，2H)，5.91-6.03(m，1H)，6.51-6.57(m，2H)，6.67-6.73(m， 1H)。
(3) 6-甲氧基喹啉-7-甲醛
具有异构化的双键的6-甲氧基-7-(1-丙烯基)喹啉从3-烯丙基-4-甲氧基 苯胺按照Heterocycles，Vol.54，No.1，105(2001)所述的方法合成(其中当7- 烯丙基-1-甲磺酰基-6-甲氧基-1，2-二氢喹啉与氢氧化钾在80℃下在二甲基 亚砜中反应时，发生异构化)。
将1.41g AD-mix-α和93mg甲磺酰胺溶于12ml叔丁醇-水(1∶1)。然后将 195mg 6-甲氧基-7-(1-丙烯基)喹啉加入到反应溶液中，然后将得到的混合物 搅拌过夜。然后将2.0g亚硫酸钠在冰上冷却的同时加入到反应溶液中，然 后将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后将饱和氯化钠水溶液加入到 反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用2N氢氧化钾水溶液洗涤。 将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到236mg 1-(6-甲氧基喹啉-7-基) 丙烷-1，2-二醇。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将236mg 1-(6-甲氧基喹啉-7-基)丙烷-1，2-二醇溶于8ml四氢呋喃和3ml 甲醇。然后将4ml含有0.43g偏高碘酸钠的水在冰上冷却的同时加入到反应 溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀 释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减 压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到149mg标题化 合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.06(s，3H)，7.18(s，1H)，7.44(dd，J＝4.4，7.6 Hz，1H)，8.05-8.11(m，1H)，8.57(s，1H)，8.84-8.89(m，1H)，10.61-10.64(m， 1H)。
(4) 1-{1-[2-(6-甲氧基喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从6-甲氧基喹啉-7-甲醛按照实施例44所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94-2.10(m，4H)，2.27-2.86(m，2H)， 2.66-2.73(m，2H)，2.96-3.02(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.96(s，3H)， 4.39-4.49(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.35(s，1H)，7.43 (dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.84(s， 1H)，7.92(br.s，1H)，8.14(s，1H)，8.20-8.26(m，1H)，8.71(dd，J＝1.2，4.4Hz， 1H)。
实施例52
1-{1-[2-(1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式111]

(1) 7-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-6-甲氧基喹啉
在冰上冷却的同时，将0.82g叔丁醇钾于氮气氛下加入到含有2.50g(甲 氧基甲基)三苯基氯化_的20ml四氢呋喃悬浮液中。然后将得到的混合物在 相同的温度下搅拌10分钟。然后将含有545mg 6-甲氧基喹啉-7-甲醛的3ml 四氢呋喃溶液在冰上冷却的同时加入到反应溶液中，然后将得到的混合物 在相同的温度下搅拌15分钟。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水和 饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余 物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到1.41g含有三苯基氧化膦的 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙烯基)喹啉。该化合物不经进一步纯化即可用于下一 反应。
将1.41g 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙烯基)喹啉溶于40ml 2N盐酸-四氢呋喃 (1∶1)，然后将得到的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温， 用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。 将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到1.45g含有三苯基氧化膦的(6- 甲氧基喹啉-7-基)乙醛。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将1.45g(6-甲氧基喹啉-7-基)乙醛和0.63g 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸 烷溶于20ml二氯甲烷。然后将0.42ml乙酸和0.74g三乙酰氧基硼氢化钠加入 到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠 水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥， 然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)得到445mg标题 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.86(m，4H)，2.59-2.77(m，6H)，2.97-3.07 (m，2H)，3.94(s，3H)，3.97(s，4H)，7.00(s，1H)，7.29(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)， 7.84(s，1H)，8.01(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.72(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)。
(2) 1-乙酰基-7-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢喹啉
将445mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧基喹啉 溶于10ml甲醇。然后将100mg 10％钯碳加入到反应溶液中。将得到的混合 物在4kg/cm2的氢气氛下搅拌6小时。然后通过过滤除去钯碳，将滤液减压 浓缩。将反应溶液在与以上相同的条件下搅拌3×10小时，然后将其减压浓 缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，随后用氯仿萃取。将萃取液 用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到459mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸 烷-8-基)乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉。该化合物不经进一步纯化即可用 于下一反应。
将3ml乙酸酐和3ml吡啶加入到251mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉中，然后将得到的混合物在室温 下搅拌90分钟。将反应溶液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用 水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将 残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，然后通过硅胶柱色谱纯化 (乙酸乙酯-甲醇)得到162mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.73-1.83(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，2.18(br.s， 3H)，2.54-2.73(m，8H)，2.75-2.84(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)， 3.95(s，4H)，6.60(s，1H)，6.88(br.s，1H)。
(3) 1-{1-[2-(1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H- 吲哚-6-甲酰胺
将162mg 1-乙酰基-7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[45]癸烷-8-基)乙基)-6- 甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉溶于6ml 2N盐酸-四氢呋喃(1∶1)，然后将反应溶液 在70℃下搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温，将饱和碳酸氢钠水溶液加 入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减 压浓缩得到127mg 1-(2-(1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基)哌 啶-4-酮。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将172mg 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酰胺和127mg 1-(2-(1-乙酰 基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基)哌啶-4-酮溶于5ml乙酸。然后将 0.65g硫酸钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌1小时。 然后将0.16g三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，将得到的混合物搅拌 1小时。然后向其中加入5ml水并将得到的混合物在100℃下搅拌2小时。将 反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余 物中，随后用氯仿萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余 物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)和NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化得到 146mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.78-1.89(m，2H)，1.91-2.06(m，4H)，2.14(s， 3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，2.63-2.77(m，4H)，3.06-3.13(m， 2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.37-4.46(m，1H)，6.50(d，J＝2.8 Hz，1H)，6.78(br.s，1H)，7.06-7.26(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.65(d，J＝ 2.8Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例53
1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式112]

[式113]

(1) 7-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4- 四氢喹啉
将445mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧基喹啉 溶于10ml甲醇。然后将100mg 10％钯碳加入到反应溶液中。将得到的混合 物在4kg/cm2的氢气氛下搅拌小时。通过过滤除去钯碳，随后减压浓缩。将 反应溶液在相同的条件下搅拌3×10小时，随后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠 水溶液加入到残余物中，随后用氯仿萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后 减压浓缩得到459mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧 基-1，2，3，4-四氢喹啉。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将196mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢喹啉溶于5ml乙腈。然后将1ml 37％福尔马林、190mg氰基硼 氢化钠和0.15ml乙酸加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅 拌1小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物 通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到100mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.63(m，3H)，1.75-1.88(m，3H)，1.94-2.01 (m，2H)，2.52-2.86(m，8H)，2.81(s，3H)，3.07-3.12(m，2H)，3.72(s，3H)，3.97 (s，4H)，6.48(s，1H)，6.51(s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺
将100mg 7-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧基-1- 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶于6ml 2N盐酸-四氢呋喃(1∶1)。将反应溶液在70℃ 下搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到 反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓 缩得到87mg 1-(2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基)哌啶-4-酮。 该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
将129mg 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酰胺和87mg 1-(2-(6-甲氧基 -1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基)哌啶-4-酮溶于4ml乙酸。然后将0.49g 硫酸钠加入到反应溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后将 0.12g三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温 下搅拌1小时。然后将4ml水补加到反应溶液中，将得到的混合物在100℃ 下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，随后减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水 溶液加入到残余物中，随后用氯仿萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减 压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)和NH硅胶柱色谱(乙酸 乙酯)纯化得到70mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83-1.91(m，2H)，1.92-2.08(m，4H)， 2.20-2.29(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.63-2.71(m，4H)，2.76(s，3H)， 3.02-3.13(m，4H)，3.68(s，3H)，4.37-4.46(m，1H)，6.48(s，1H)，6.50(d，J＝ 3.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.2 Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例54
1-{1-[2-(1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺的合成
[式114]

(1) 5-烯丙基-6-甲氧基喹啉
该标题化合物从6-羟基喹啉按照实施例22，(1)，(2)和(3)所述的方法合 成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.80-3.85(m，2H)，3.97(s，3H)，4.87-4.95(m， 1H)，4.97-5.02(m，1H)，5.95-6.06(m，1H)，7.35(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)， 7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21-8.27(m，1H)，8.76 (dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)。
(2) 5-[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-6-甲氧基喹啉
将1.24g 5-烯丙基-6-甲氧基喹啉溶于5ml叔丁醇。然后将含有10.3g AD-mix-α的70ml叔丁醇-水(1∶1)溶液加入到反应溶液中，将得到的混合物 在室温下搅拌过夜。然后将15g亚硫酸钠加入到反应溶液中并将得到的混合 物在室温下搅拌30分钟，同时在冰上冷却。将饱和氯化钠水溶液加入到反 应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩 得到1.69g 3-(6-甲氧基喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇。该化合物不经进一步纯化 即可用于下面的反应。
将0.81g 3-(6-甲氧基喹啉-5-基)丙烷-1，2-二醇溶于24ml四氢呋喃和8ml 甲醇。然后将12ml含有1.49g偏高碘酸钠的水在冰上冷却的同时加入到反应 溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌45分钟。将饱和氯化钠水溶液 加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后 减压浓缩得到0.72g(6-甲氧基喹啉-5-基)乙醛。该化合物不经进一步纯化即 可直接用于下面的反应。
将0.72g(6-甲氧基喹啉-5-基)乙醛和0.75g 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸 烷溶于30ml二氯甲烷。然后将0.50ml乙酸和0.89g三乙酰氧基硼氢化钠加入 到反应溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将饱和碳酸氢钠 水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干燥， 然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到 1.01g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.77-1.87(m，4H)，2.53-2.77(m，6H)，3.23-3.32 (m，2H)，3.97(s，3H)，3.98(s，4H)，7.37(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝ 8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26-8.34(m，1H)，8.76(dd，J＝1.6，4.0 Hz，1H)。
(3) 1-{1-[2-(1-乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H- 吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从5-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧 基喹啉按照实施例52，(2)和(3)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.92(m，2H)，1.93-2.14(m，4H)， 2.24-2.33(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.55-2.73(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)， 3.08-3.16(m，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)， 6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.26(m，2H)， 7.54-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例55
1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式115]

该标题化合物从5-(2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-6-甲氧 基喹啉按照实施例53，(1)和(2)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.87-2.10(m，6H)，2.23-2.32(m，2H)， 2.35-2.42(m，2H)，2.66-2.78(m，4H)，2.75(s，3H)，3.00-3.06(m，2H)， 3.07-3.16(m，2H)，3.69(s，3H)，4.36-4.47(m，1H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.61 (m，2H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例56
1-{1-[2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺的合成
[式116]

(1) (4-烯丙基-5-甲氧基-2-硝基苄氧基)-叔丁基二甲基硅烷
将229mg 4-烯丙基-5-甲氧基-2-硝基苄醇溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺。 然后将0.17g咪唑和0.23g叔丁基二甲基甲硅烷基氯在冰上冷却的同时加入 到反应溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后将34mg咪唑和 46mg叔丁基二甲基甲硅烷基氯补加到反应溶液中。将得到的混合物在室温 下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵水溶液和 饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余 物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到330mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.15(s，6H)，0.98(s，9H)，3.37-3.41(m，2H)，3.93 (s，3H)，5.05-5.14(m，2H)，5.12(s，2H)，5.89-6.01(m，1H)，7.42(s，1H)，8.01 (s，1H)。
(2) 叔丁基[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-甲氧基-2-硝基苄氧 基]二甲基硅烷
将1.37g AD-mix-β溶于10ml叔丁醇-水(1∶1)，然后将2ml含有330mg(4- 烯丙基-5-甲氧基-2-硝基苄氧基)-叔丁基二甲基硅烷的叔丁醇溶液加入到反 应溶液中。然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将1.5g亚硫酸钠在冰 上冷却的同时加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌1小 时。将饱和氯化钠水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃 取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到390mg 3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基 氧基甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)丙烷-1，2-二醇。该化合物不经进一步纯化 即可直接用于下面的反应。
将390mg 3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯 基)丙烷-1，2-二醇溶于8ml丙酮。然后将0.33g二甲氧基丙烷和26mg吡啶对甲 苯磺酸盐加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌41小时。 然后将反应溶液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯 化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过 硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到358mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.15(s，6H)，0.99(s，9H)，1.34(s，3H)，1.43(s， 3H)，2.87(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，3.64(dd， J＝6.8，8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.99(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，4.33-4.41(m， 1H)，5.12(s，2H)，7.43(s，1H)，8.08(s，1H)。
(3) 4-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛
将358mg叔丁基(4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-甲氧基-2- 硝基苄氧基)二甲基硅烷溶于10ml四氢呋喃。在冰上冷却的同时，将1ml含 有1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到反应溶液中，将得到的混合物 在室温下搅拌3小时。然后将该反应溶液用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水 溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱 色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到253mg(4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲 基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇。
将253mg(4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-甲氧基-2-硝基苯 基)甲醇溶于10ml二氯甲烷。然后将2.5g活化的二氧化锰加入到反应溶液 中，然后将得到的混合物在室温下搅拌66小时。然后将反应溶液通过硅藻 土过滤，将滤液减压浓缩得到137mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，3H)，1.43(s，3H)，2.91-3.03(m，2H)，3.65 (dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，4.06(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)， 4.34-4.43(m，1H)，7.32(s，1H)，8.07(s，1H)，10.47(s，1H)。
(4) 7-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-6-甲氧基-1，23，4-四氢喹啉-2- 酮
将137mg 4-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-5-甲氧基-2-硝基苯 甲醛溶于5ml甲苯。然后将204mg乙氧基羰基亚甲基三苯基磷杂环戊烷加入 到反应溶液中，然后将得到的混合物加热回流1小时。将反应溶液冷却至室 温。然后将反应溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸 乙酯)得到168mg 3-(4-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-5-甲氧基-2-硝 基苯基)乙基丙烯酸酯。
然后将168mg 3-(4-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-5-甲氧基-2- 硝基苯基)乙基丙烯酸酯溶于5ml乙醇。然后将30mg 10％钯碳加入到反应溶 液中，然后将得到的混合物在氢气氛下搅拌4小时。通过过滤除去钯碳，然 后将滤液减压浓缩。将残余物溶于5ml乙醇。将反应溶液在50℃下搅拌17 小时。然后加热回流30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将 残余物用二乙醚-己烷重新沉淀得到110mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(s，3H)，1.33(s，3H)，2.36-2.43(m，2H)， 2.63-2.77(m，2H)，2.80-2.87(m，2H)，3.53(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，3.74(s， 3H)，3.90(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，4.15-4.23(m，1H)，6.68(s，1H)，6.82(s， 1H)，9.84(br.s，1H)。
(5) 1-{1-[2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲 哚-6-甲酰胺
将109mg 7-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四 氢喹啉-2-酮溶于4ml甲醇-四氢呋喃(1∶1)。在冰上冷却的同时将1ml 2N盐酸 加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液 减压浓缩得到110mg 7-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮。 该化合物不经进一步纯化即可直接用于下面的反应。
将110mg 7-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮溶于2ml 甲醇和1ml四氢呋喃。然后将2ml含有0.16g偏高碘酸钠的水在冰上冷却的同 时加入到反应溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将饱和氯化 钠水溶液加入到反应溶液中，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸镁干 燥，然后减压浓缩得到87mg(6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙醛。 该化合物不经进一步纯化即可直接用于下面的反应。
将100mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和87mg(6-甲氧基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙醛悬浮在5ml二氯甲烷中。然后将0.05ml乙酸和 0.13g三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中并将得到的混合物在室温下 搅拌过夜。然后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，随后用氯仿萃 取。将萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(氯 仿-甲醇)和NH硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，然后用乙酸乙酯重新沉淀得到 18mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.10(m，4H)，2.20-2.30(m，2H)，2.40(t， J＝7.6Hz，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.65-2.72(m，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz， 2H)，3.06-3.12(m，2H)，3.75(s，3H)，4.37-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz， 1H)，6.69(s，1H)，6.81(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝ 3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)，9.85(s，1H)。
实施例57
1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式117]

(1) 7-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢 喹啉-2-酮
将300mg 7-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四 氢喹啉-2-酮溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺。在冰上冷却的同时将49mg 60％ 氢化钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然 后将0.29g碘甲烷在冰上冷却的同时加入到反应溶液中。将得到的混合物在 室温下搅拌2小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵水溶 液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将 残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到310mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(s，3H)，1.43(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)， 2.80-2.89(m，3H)，2.94(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.65(dd，J＝ 6.0，7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.97(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，432-4.39(m， 1H)，6.65(s，1H)，6.81(s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从7-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-6-甲氧基-1- 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮按照实施例56，(5)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.92-2.09(m，4H)，2.22-2.32(m，2H)， 2.45-2.60(m，4H)，2.72-2.86(m，4H)，3.08-3.15(m，2H)，3.24(s，3H)，3.78(s， 3H)，4.37-4.48(m，1H)，650(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.96(s，1H)， 7.22(br.s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)， 8.13(s，1H)。
实施例58
1-{1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式118]

该标题化合物从7-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-6-甲氧基-1- 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮按照实施例56，(5)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.10(m，4H)，2.22-2.31(m，2H)， 2.47-2.60(m，4H)，2.74-2.85(m，4H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，3.08-3.15(m， 2H)，3.24(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36-4.46(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.88(s，1H)，6.96(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，8.05(s， 1H)，8.30-8.37(m，1H)。
实施例59
1-{1-[2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式119]

该标题化合物从7-((2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基)-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮按照实施例57所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(t，J＝7.2，3H)，1.94-2.07(m，4H)， 2.21-2.30(m，2H)，2.46-2.59(m，4H)，2.74-2.83(m，4H)，3.08-3.16(m，2H)， 3.78(s，3H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz， 1H)，6.86(s，1H)，7.00(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.65(d，J＝ 3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例60
1-{1-[2-(3-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式120]

(1) 3-乙基-6-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-3H-苯并_唑-2-酮
将231mg 6-甲氧基-2-甲基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯并_唑在氮气氛下溶 于5ml四氢呋喃。然后在20分钟内将含有0.12g硼氢化钠和0.1 ml乙酸的0.4ml 四氢呋喃溶液加入到反应溶液中并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将 反应溶液减压浓缩。将饱和氯化铵水溶液加入到残余物中，随后用二氯甲 烷萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然 后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到80mg含有 其结构未知的产物的2-乙基氨基-5-甲氧基-4-(3-甲基-2-丁烯基)苯酚。该化 合物不经进一步纯化即可直接用于下面的反应。
将80mg 2-乙基氨基-5-甲氧基-4-(3-甲基-2-丁烯基)苯酚在氮气氛下溶 于5ml四氢呋喃。然后将0.11g 1，1′-羰基二咪唑加入到反应溶液中并将得到 的混合物在室温下搅拌1小时。然后将该化合物在50℃下继续搅拌1小时。 将反应溶液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶 液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色 谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到60mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.72(s，3H)，1.75(s， 3H)，3.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.84(q，J＝6.8Hz，2H)，5.23-5.29 (m，1H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)。
(2) 1-{1-[2-(3-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并_唑-5-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
该标题化合物从3-乙基-6-甲氧基-5-(3-甲基-2-丁烯基)-3H-苯并_唑-2- 酮按照实施例4，(4)所述的方法合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.2，3H)，1.93-2.08(m，4H)， 2.24-2.32(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.77-2.84(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)， 3.80(s，3H)，3.82(q，J＝7.2Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz， 1H)，7.14(s，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.20(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.66(d， J＝3.2Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例61
1-{1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢-1，3-苯并_嗪-8-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式121]

(1) 2-烯丙氧基-4-羟基苯甲醛
将15.23g 2，4-羟基苯甲醛溶于200ml甲基乙基酮。然后将15.54g碳酸钾、 9.73ml烯丙基溴、18.67g碘化钾和3.55g叔丁基溴化铵依次加入到反应溶液 中。将该反应溶液在氮气氛下加热回流1.5小时。将沉淀物通过过滤除去并 将滤液减压浓缩。将乙酸乙酯和水加入到残余物中以分离出有机层。将有 机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥 剂后，将有机层减压浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)得到13.72g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.58-4.60(m，2H)，5.32-5.36(m，1H)，5.40-5.46 (m，1H)，5.99-6.08(m，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.4，8.8Hz， 1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，9.72(s，1H)，11.47(s，1H)。
(2) 3-烯丙基-2，4-羟基苯甲醛
将3.10g 2-烯丙氧基-4-羟基苯甲醛溶于6ml N，N-二甲基苯胺并将反应 溶液在氮气氛下加热回流。约2.5小时后，将反应溶液静置以冷却。然后将 水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用5N盐 酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干 燥剂后，将有机层减压浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙 酸乙酯)得到0.88g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.48-3.50(m，2H)，5.15-5.23(m，2H)，5.87(s， 1H)，5.94-6.04(m，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)， 9.70(s，1H)，11.76(s，1H)。
(3) 8-烯丙基-7-羟基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-2-酮
将0.88g 3-烯丙基-2，4-羟基苯甲醛溶于10ml甲醇。将1.92ml含有甲基胺 的甲醇溶液(40％)加入到上述溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌 约30分钟。然后将该反应溶液在冰上冷却，然后每次向其中加入少量硼氢 化钠。将反应溶液在室温下搅拌15分钟。然后减压除去溶剂。将饱和碳酸 氢钠水溶液加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将得到的有机层 用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后， 将有机层减压浓缩。将2.40g 1，1 ′-羰基二咪唑和30ml无水四氢呋喃加入到残 余物中，然后将得到的混合物加热回流2.5小时。将反应溶液冷却至室温， 然后将5ml甲醇加入到反应溶液中。减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到0.66g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.11(s，3H)，3.52-3.54(m，2H)，4.39(bs，2H)， 5.11-5.18(m，2H)，5.24(s，1H)，5.92-6.02(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.85(d，J＝8.2Hz，1H)。
(4) 8-烯丙基-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-2-酮
将0.66g 8-烯丙基-7-羟基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-2-酮溶于 6ml N，N-二甲基甲酰胺。将0.63g碳酸钾和0.94ml甲基碘加入到上述溶液中， 然后将得到的混合物于室温下在氮气氛下搅拌过夜。然后将水和乙酸乙酯 加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用硫代硫酸钠水溶液、 水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂 后，将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得 到0.58g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.11(s，3H)，3.46-3.48(m，2H)，3.83(s，3H)，4.40 (bs，2H)，4.94-5.05(m，2H)，5.89-5.99(m，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90 (d，J＝8.6Hz，1H)。
(5) 8-(23-二羟基丙基)-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-2-酮
将12ml叔丁醇和10ml水加入并溶于0.58g 8-烯丙基-7-甲氧基-3-甲基 -3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-2-酮。将2.48g AD-mix-β加入到该溶液中并将得 到的混合物在室温下搅拌过夜。已证实原料消失后，将2.97g亚硫酸钠加入 到反应溶液中，然后将得到的混合物搅拌约45分钟。然后将水和氯仿加入 到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将 残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)得到0.55g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.92-3.02(m，2H)，3.11(s，3H)，3.50(dd，J＝5.8， 12.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝3.6，12.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.92-3.96(m，1H)， 4.40(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)。
(6) 1-{1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢-1，3-苯并_嗪-8-基)乙基]哌啶 -4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
将114mg 8-(2，3-二羟基丙基)-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_ 嗪-2-酮溶于2ml四氢呋喃、2ml甲醇和1.3ml水。然后向其中加入182mg偏高 碘酸钠并将得到的混合物剧烈搅拌。已证实原料消失后，将水和乙酸乙酯 加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗 涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩 得到135mg粗品醛形式。
将溶于4ml二氯甲烷的135mg上述粗品醛形式和40.5μl乙酸依次加入到 86mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺中，然后将得到的混合物搅拌10分 钟。然后将112mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，将得到的混合 物在室温下搅拌过夜。然后将10％碳酸钠水溶液和氯仿加入到反应溶液中 以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫 酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物通过NH 硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)得到124mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.40(m，4H)，2.28-2.38(m，2H)，2.58-2.66 (m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，3.12(s，3H)，3.21-3.28(m，2H)，3.84(s，3H)， 4.32-4.40(m，2H)，4.40(s，2H)，5.56(bs，1H)，6.29(bs，1H)，6.55(d，J＝3.3 Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝3.3 Hz，1H)，7.45(br d，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br s，1H)。
实施例62
1-{1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-8-基)乙基] 哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式122]


(1) 4-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将20.05g 2，4-羟基苯甲酸甲酯溶于250ml丙酮，然后将17.31g碳酸钾和 12.4ml烯丙基溴依次加入到反应溶液中。将得到的混合物于室温下在氮气 氛下搅拌约2.5天。然后将沉淀物通过过滤除去并将滤液减压浓缩。将得到 的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到20.36g标题化合物。在 NMR中会观察到弱的可能是异构体(4-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯)的 峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.91(s，3H)，4.54-4.57(m，2H)，5.30-5.33(m， 1H)，5.39-5.45(m，1H)，5.99-6.08(m，1H)，6.44-6.47(m，2H)，7.72-7.75(m， 1H)，10.96(s，1H)。
(2) 3-烯丙基-2，4-羟基苯甲酸甲酯
将9.47g 4-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯溶于25ml N，N-二甲基苯胺，然 后将得到的混合物在氮气氛下加热回流。约2.5小时后，将反应化合物冷却 至室温。然后将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到 的有机层用5N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到2.30g标题化合物。在NMR中会观察到弱的可 能是异构体(5-(烯丙氧基)-2，4-羟基苯甲酸甲酯)的峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.48-3.50(m，2H)，3.91(s，3H)，5.11-5.18(m， 2H)，5.56(s，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，11.27(s， 1H)。
(3) 3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将2.30g 3-烯丙基-2，4-羟基苯甲酸甲酯溶于30ml丙酮，然后将1.83g碳 酸钾和0.76ml甲基碘加入到上述溶液中。然后将得到的混合物于室温下在 氮气氛下搅拌过夜。然后将5％硫酸氢钠水溶液、水和乙酸乙酯加入到反应 溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用硫代硫酸钠水溶液、水和饱和 氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有 机层减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到 1.83g标题化合物。在NMR中会观察到弱的可能是异构体(5-(烯丙氧基)-2- 羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯)的峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.41-3.43(m，2H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)， 4.93-5.02(m，2H)，5.90-6.00(m，1H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝ 8.8Hz，1H)，11.05(s，1H)。
(4) 3-烯丙基-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
将氢化钠(60％)用正己烷洗涤，然后悬浮在2ml无水四氢呋喃中。将该 悬浮液在冰上冷却，然后在氮气氛下搅拌。将溶于8ml无水四氢呋喃的2.30g 3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入到上述悬浮液中。将反应溶液在 室温下搅拌约1小时。然后将1.25ml氯甲基甲基醚加入到反应溶液中，并将 得到的混合物继续搅拌过夜。然后将10％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯加入到 反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然 后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残 余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.32g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.49-3.51(m，2H)，3.58(s，3H)，3.86(s，6H)， 4.94-5.00(m，2H)，5.04(s，2H)，5.90-6.00(m，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.79(d，J＝8.8Hz，1H)。
(5) 3-烯丙基-4-甲氧基-24甲氧基甲氧基)苯甲酸
将1.32g 3-烯丙基-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯溶于12ml甲 醇，然后将得到的混合物搅拌，同时在冰上冷却。然后将2.97ml 5N氢氧化 钠水溶液加入到反应混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反 应溶液在冰上冷却并向其中加入乙酸乙酯。然后通过加入5％硫酸氢钠水溶 液将得到的混合物调节至pH约为5。分离出有机层并将水层用乙酸乙酯萃 取。收集所得到的有机层。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到 1.19g标题化合物。该化合物不经进一步纯化即可用于下面的反应。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.44-3.46(m，2H)，3.59(s，3H)，3.89(s，3H)， 4.95-5.03(m，2H)，5.13(s，2H)，5.92-6.01(m，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，10.8(bs，1H)。
(6) 8-烯丙基-7-甲氧基-3-甲基-2H-1，3-苯并_嗪-2，4(3H)-二酮
将1.20g 3-烯丙基-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸溶于15ml无水四 氢呋喃，然后向其中加入0.84g 1，1′-羰基二咪唑。将得到的混合物在室温及 氮气氛下搅拌25分钟。将11.8ml甲基胺(2.0M四氢呋喃溶液)加入到反应溶 液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌约5小时。然后将反应混合物在冰 上冷却并向其中加入2.5ml浓盐酸。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟。 将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤3次，然后用饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将形成的产物用无水硫酸镁干燥。通 过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将20ml无水四氢呋喃加入到所 得到的残余物中，然后向其中加入1.53g 1，1′-羰基二咪唑。将反应混合物在 氮气氛下加热回流约2小时。将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂。将乙 酸乙酯和水加入到残余物中以分离出有机层。将得到的有机层用水洗涤2 次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将形成的产物用无水硫酸镁干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-正己烷 重新沉淀得到0.97g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.45(s，3H)，3.52-3.54(m，2H)，3.94(s，3H)， 4.97-5.06(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝ 8.8Hz，1H)。
(7) 3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3.94g AD-mix-β加入到0.97g 8-烯丙基-7-甲氧基-3-甲基-2H-1，3-苯并 _嗪-2，4(3H)-二酮、30ml叔丁醇和20ml水的混合物中。将得到的混合物在 室温下搅拌过夜。然后将4.73g亚硫酸钠加入到反应溶液中，并将得到的混 合物搅拌50分钟。通过加入1N盐酸将反应溶液调节至pH约为5，然后将反 应混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后 用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将8ml 甲醇和4ml四氢呋喃加入到所得到的残余物中，然后向其中加入1.44ml 5N 氢氧化钠水溶液。然后将反应混合物搅拌10分钟。将反应溶液在冰上冷却， 然后向其中加入1N盐酸以调节pH约为6。将乙酸乙酯加入到反应溶液中进 行萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到0.81g标题化合物。在NMR 中观察到两种构象异构体的混合物。比率约为2∶1。下面的测定结果用氢 原子数表示，从而构象异构体的总和变为单一的分子。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.99(s，2H)，3.02(s，1H)，3.42-3.44(m，2H)，3.85 (s，3H)，4.94-5.04(m，2H)，5.93-6.02(m，1H)，6.14(br s，1H)，6.41(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，0.33H)，7.21(d，J＝8.8Hz，0.67H)，12.69(br s， 1H)。
(8) 3-烯丙基-2-(苄氧基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将0.15g氢化钠用正己烷洗涤，然后将其悬浮在0.5ml无水四氢呋喃中。 将该悬浮液在冰上冷却，然后在氮气氛下搅拌。然后将溶于5ml无水四氢 呋喃的0.81g 3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺加入到上述悬浮液 中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物在冰上冷却， 向其中加入520μl苄基溴。将得到的混合物在室温下搅拌40分钟。然后将3ml N，N-二甲基甲酰胺加入到反应溶液中并将得到的混合物继续搅拌1小时。将 冰加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤3次，然 后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将形成的产物用无水硫酸镁干燥。通过过 滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-正己烷重新沉 淀得到0.49g标题化合物。在NMR中观察到两种构象异构体的混合物。比 率约为1∶1。下面的测定结果用氢原子数表示，从而构象异构体的总和变 为单一的分子。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.84(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，3.51-3.53(m，2H)， 3.88(s，3H)，4.84(s，2H)，4.97-5.02(m，2H)，5.98-6.07(m，1H)，6.81(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.63(br d，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)。
(9) 2-苄氧基-3-(2，3-二羟基丙基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将1.57g AD-mix-β加入到0.49g 3-烯丙基-2-(苄氧基)-4-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺、14ml叔丁醇和12ml水的混合物中。将得到的混合物在室温下搅 拌过夜。然后将1.88g 亚硫酸钠加入到反应溶液中，然后将得到的混合物在 室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取2次。将得到的有机层用饱 和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将 有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到0.47g 标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.93(dd，J＝6.0，13.6 Hz，1H)，3.01(dd，J＝3.0，13.6Hz，1H)，3.47(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H)，3.59 (dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.94-4.00(m，1H)，4.84(d，J＝10.6 Hz，1H)，4.89(d，J＝10.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39-7.47(m， 5H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)。
(10) 1-{1-[2-(2-(苄氧基)-6-甲氧基-3-((甲基胺)羰基)苯基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
将0.47g 2-苄氧基-3-(2，3-二羟基丙基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶于 6ml四氢呋喃6ml甲醇和4ml水。然后向其中加入0.57g偏高碘酸钠并将得 到的混合物剧烈搅拌。已证实原料消失后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶 液中以分离出有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，将其与上述有机层收集到 一起。将得到的层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过 过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩得到0.49g粗品醛形式。
将0.27g 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于20ml二氯甲烷。然后将 0.49g上述的粗品醛形式和129μl乙酸依次加入到以上的反应溶液中。然后 将得到的混合物搅拌20分钟。将0.36g三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液 中，然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将10％碳酸钠水溶液和氯仿 加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗 涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。 将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)得到0.49g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.52(m，4H)，2.25-2.51(m，2H)，2.60-2.64 (m，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，2.97-2.99(m，2H)，3.18(br d，2H)，3.90(s， 3H)，4.35-4.42(m，1H)，4.88(s，2H)，5.59(br s，1H)，6.15(br s，1H)， 6.57-6.58(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.46(m，7H)，7.56(br d， 1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)。
(11) 1-{1-[2-(2-羟基-6-甲氧基-3-((甲基氨基)羰基)苯基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
将15ml甲醇和10ml四氢呋喃加入并溶于486mg 1-(1-(2-(2-(苄氧基)-6- 甲氧基-3-((甲基氨基)羰基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺。然后 向其中加入74mg 10％Pd-C(含有水)并将得到的混合物于室温下在氢气氛 下搅拌过夜。然后通过过滤除去Pd-C，减压除去溶剂得到408mg标题化合 物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94-2.08(m，4H)，2.23-2.30(m，2H)， 2.43-2.47(m，2H)，2.76-2.80(m，5H)，3.12(br d，2H)，3.83(s，3H)，4.38-4.46 (m，1H)，6.49(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56(br d，1H)，7.20(s，1H)，7.53-7.58(m， 2H)，7.66-7.69(m，2H)，7.90(s，1H)，8.11(s，1H)，8.17(br s，1H)。
(12) 1-{1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-1，3-苯并_嗪-8-基) 乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
将30ml无水四氢呋喃加入到408mg 1-(1-(2-(2-羟基-6-甲氧基-3-((甲基 氨基)羰基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺中。然后向其中加入 294mg 1，1′-羰基二咪唑。将得到的混合物在氮气氛下加热回流5分钟。然后 将5ml N，N-二甲基甲酰胺加入到反应溶液中并将得到的混合物在氮气氛下 加热回流45分钟。将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂。然后将294mg 1，1′-羰基二咪唑加入到残余物中。将反应混合物在氮气氛下加热回流30分 钟。将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂。将水加入到残余物中并将沉 淀物通过过滤收集。将沉淀物用二乙醚洗涤。然后将其悬浮在乙醇中并减 压除去溶剂。将乙酸乙酯加入到残余物中，随后过滤得到451mg标题化合 物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94-2.07(m，4H)，2.25-2.33(m，2H)， 2.50-2.55(m，2H)，2.89-2.92(m，2H)，3.14(br d，2H)，3.27(s，3H)，3.96(s， 3H)，4.39-4.47(m，1H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.21(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.66(d，J＝3.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.91(s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例63
1-{1-[2-(2-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酰胺的合成
[式123]

(1) 6-(烯丙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将3.30ml烯丙基溴加入到5.62g 6-羟基-3，4-羟基萘-1(2H)-酮、5.27g碳酸 钾和60ml丙酮的混合物中。将得到的混合物在氮气氛下加热回流过夜。将 反应溶液冷却至室温并通过过滤除去沉淀物。减压除去溶剂。将残余物通 过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到6.35g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.15(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.92(t，J＝ 6.0Hz，2H)，4.58-4.60(m，2H)，5.30-5.34(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)， 6.00-6.10(m，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)， 8.00(d，J＝8.8Hz，1H)。
(2) 5-烯丙基-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将1.13g 6-(烯丙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于8ml N，N-二甲基苯胺。 将得到的混合物在氮气氛下加热回流5小时。按照相同的方式，将5.21g 6-(烯丙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于40ml N，N-二甲基苯胺并将得到的混 合物在氮气氛下加热回流7小时。将得到的反应溶液冷却至室温。将两份反 应溶液相混合，然后向其中加入水和乙酸乙酯以分离出有机层。将得到的 有机层用5N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通 过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将乙酸乙酯和叔丁基甲基醚加 入到残余物中，随后过滤得到3.52g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.07-2.14(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.89(t，J＝ 6.0Hz，2H)，3.45-3.47(m，2H)，4.97-5.02(m，1H)，5.07-5.11(m，1H)，5.65(s， 1H)，5.91-6.01(m，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)。
(3) 5-烯丙基-6-甲氢基-3，4-氢萘-1(2H)-酮
将901μl甲基碘加入到1.46g 5-烯丙基-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、 1.20g碳酸钾和15ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将得到的混合物于室 温下在氮气氛下搅拌过夜。然后将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离 出有机层。将得到的有机层用水(5次)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水 硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物通过 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.51g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.13(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.89(t，J＝ 6.0Hz，2H)，3.43-3.46(m，2H)，3.88(s，3H)，4.87-4.93(m，1H)，4.97-5.00(m， 1H)，5.85-5.94(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d.J＝8.8Hz，1H)。
(4) 5-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将6.99g AD-mix-β、15ml叔丁醇和20ml水相混合。将1.51g 5-烯丙基-6- 甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于14ml叔丁醇，然后将得到的溶液加入到上 述混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后向其中加入8.38g亚 硫酸钠并将得到的混合物搅拌约1小时，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的有 机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥 剂后，将有机层减压浓缩。将乙酸乙酯和己烷加入到残余物中，随后过滤 得到1.51g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.09-2.15(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.91-3.05 (m，4H)，3.52(dd，J＝6.0，11.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝3.4，11.2Hz，1H)， 3.89-3.97(m，1H)，3.92(s，3H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz， 1H)。
(5) 1-{1-[2-(2-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺
将0.13g 5-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于由2ml 四氢呋喃、2ml甲醇和1.3ml水组成的混合溶液。然后向其中加入224mg偏 高碘酸钠并将得到的混合物剧烈搅拌30分钟。已证实原料消失后，将水和 乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，然 后将得到的水层与上述有机层相混合。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液 洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓 缩得到129mg粗品醛形式。
将105mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于4ml二氯甲烷。将129mg 上述的粗品醛形式和49.4μl乙酸依次加入到反应溶液中，然后将得到的混 合物搅拌15分钟。然后将137mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中并 将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将10％碳酸钠水溶液和氯仿加入 到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸镁干燥，随后过滤。将有机层减压浓缩并干燥。将乙酸乙酯和 叔丁基甲基醚加入到残余物中，随后过滤得到142mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.16(m，6H)，2.32(br s，2H)，2.50-2.55(m， 2H)，2.60-2.63(m，2H)，2.92-2.98(m，4H)，2.25(br d，2H)，3.91(s，3H)， 4.38-4.45(m，1H)，5.62(br s，1H)，6.17(br s，1H)，6.58-6.59(m，1H)，6.86(d， J＝8.8Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.13(s，1H)。
实施例64
1-{1-[2-(2-甲氧基-6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式124]

(1) 6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将7.12g叔丁醇钾、20ml 叔丁醇和50ml甲苯的混合物在冰上冷却，然后 在氮气氛下搅拌。将溶于100ml甲苯的5.02g 6-羟基-2，2-二甲基-3，4-二萘 -1(2H)-酮加入到上述混合物中。10分钟后，将3.99ml甲基碘加入到反应溶 液中并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将水和乙酸乙酯加入到反 应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层依次用水(5次)、10％碳酸钠水 溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将形成的产物用无水硫酸钠干燥。通过 过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)得到3.69g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(s，6H)，1.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(d，J＝ 6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.66-6.67(m，1H)，6.83(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)， 8.02(d，J＝8.8Hz，1H)。
(2) 6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将3.69g 6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于70ml无水二氯 甲烷。将得到的溶液在干燥的冰-丙酮浴中冷却。然后向其中加入36ml三溴 化硼(1.0M二氯甲烷溶液)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反 应溶液在干燥的冰-丙酮浴中再次冷却。向其中加入36ml三溴化硼(1.0M二 氯甲烷溶液)并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入冰中， 然后向其中加入氯仿。通过过滤除去不溶的沉淀物。分离出有机层，用无 水硫酸钠干燥。将得到的溶液通过填充有硅胶的玻璃过滤器，减压除去溶 剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.52g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(s，6H)，1.94-1.97(m，2H)，2.92(t，J＝6.4 Hz，2H)，5.57(s，1H)，6.62-6.63(m，1H)，6.74(dd.J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.97 (d，J＝8.4Hz，1H)。
(3) 6-(烯丙氧基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将830μl烯丙基溴加入到1.52g 6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、1.22g碳酸 钾和15ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将得到的混合物于室温下在氮气 氛下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以得到有机层。将得到 的有机层依次用水(4次)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。 通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯 化(己烷/乙酸乙酯)得到1.69g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(s，6H)，1.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94(t，J＝ 6.4Hz，2H)，4.58-4.60(m，2H)，5.30-5.33(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)， 6.00-6.10(m，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)， 8.01(d，J＝8.4Hz，1H)。
(4) 5-烯丙基-6-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将1.69g 6-(烯丙氧基)-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮溶于10ml N，N- 二甲基苯胺并将得到的混合物在氮气氛下加热回流7小时。将反应溶液冷却 至室温。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中以得到有机层。将得到的有机 层依次用5N盐酸(3次)、水(4次)和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将形成的产物 用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将己烷 加入到残余物中，然后将沉淀物通过过滤收集得到1.06g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(s，6H)，1.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.89(t，J＝ 6.4Hz，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.97-5.03(m，1H)，5.07-5.10(m，1H)， 5.92-6.01(m，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)。
(5) 5-烯丙基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将575μl甲基碘加入到1.06g 5-烯丙基-6-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘 -1(2H)-酮、0.77g碳酸钾和10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将得到的 混合物于室温下在氮气氛下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中 以得到有机层。将得到的有机层用水(5次)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用 无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓缩。将残余物 通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到1.09g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(s，6H)，1.94(t，J＝6.4Hz，2H)，2.89(t，J＝ 6.4Hz，2H)，3.42-3.45(m，2H)，3.88(s，3H)，4.87-4.93(m，1H)，4.96-5.00(m， 1H)，5.85-5.95(m，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)。
(6) 5-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将4.47g AD-mix-β加入到1.09g 5-烯丙基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢 奈1(2H)-酮、17ml叔丁醇和17ml水的混合物中。将得到的混合物在室温下 搅拌过夜。然后将5.37g亚硫酸钠加入到反应溶液中，并将得到的混合物搅 拌35分钟，随后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂后，将反应溶液减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)得到1.25g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(s，3H)，1.19(s，3H)，1.97(t，J＝6.7Hz， 2H)，2.14(br s，1H)，2.37(br s，1H)，2.90-3.05(m，4H)，3.51-3.55(m，1H)， 3.65-3.69(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，3.91(s，3H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.05(d，J＝8.8Hz，1H)。
(7) 1-{1-[2-(2-甲氧基-6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
将0.13g 5-(2，3-二羟基丙基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮 溶于2ml四氢呋喃、2ml甲醇和1.3ml水的混合溶液。然后向其中加入197mg 偏高碘酸钠并将得到的混合物剧烈搅拌30分钟。已证实原料消失后，将水 和乙酸乙酯加入到反应溶液中以分离出有机层。将水层用乙酸乙酯萃取， 然后将得到的水层与上述有机层相混合。将得到的有机层用饱和氯化钠溶 液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压 浓缩得到117mg粗品醛形式。
将93mg 1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺溶于4ml二氯甲烷。然后将 117mg上述的粗品醛形式和43.8μl乙酸依次加入到反应溶液中，然后将得到 的混合物搅拌10分钟。然后将122mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液 中并将得到的混合物在室温下搅拌50分钟。然后将10％碳酸钠水溶液和氯 仿加入到反应溶液中以分离出有机层。将得到的有机层用饱和氯化钠溶液 洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，将有机层减压浓 缩。将乙酸乙酯和叔丁基甲基醚加入到残余物中，随后过滤得到153mg标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(s，6H)，1.92-2.08(m，6H)，2.29-2.33(m， 2H)，2043-2.47(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，2.94-2.97(m，2H)，3.14(br d， 2H)，3.88(s，3H)，4.39-4.47(m，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.67(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例65
{1-[1-(3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-萘酮-8-基)乙基哌啶-4-基]-(1H)-吲哚-6-基} 甲酰胺的合成
[式125]

(1) 3，4-二氢-7-甲氧基-8-(2-丙烯基)-1(2H)-萘酮
将160mg 3，4-二氢-7-羟基-8-(2-丙烯基)-1(2H)-萘酮(CAS No. 122076-30-6)、140mg碘甲烷和400mg碳酸钾溶于15ml丙酮。然后将反应溶 液在70℃下搅拌1.5小时。将该混合物过滤，然后用丙酮洗涤。然后将有机 层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，从乙酸乙酯-己烷洗脱液(1∶10) 得到140mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05(ddd，J＝6.0，6.4，7.2Hz，2H)，2.63(dd，J＝ 6.4，7.2Hz，2H)，2.88(dd，J＝6.0，6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.85-3.88(m， 2H)，4.91-5.05(m，2H)，5.97-6.08(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J ＝8.4Hz，1H)。
(2) {1-[1-(3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-萘酮-8-基)乙基哌啶-4-基]-(1H)-吲哚-6- 基}甲酰胺
将130mg 3，4-二氢-7-甲氧基-8-(2-丙烯基)-1(2H)-萘酮溶于6ml四氢呋 喃和3ml水。然后在室温下向其中加入0.2ml 3.3％四氧化锇水溶液，然后将 得到的混合物搅拌15分钟。向其中加入600mg高氯酸钠，然后将得到的混 合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，然后 分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠 溶液洗涤。然后将形成的产物用硫酸镁干燥。将该混合物过滤并将有机层 减压浓缩。将残余物通过硅胶短柱得到110mg相应的粗品醛产物。
将由110mg所得到的醛、90mg 1-(哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基)甲酰胺和 100mg乙酸组成的混合物溶于5ml四氢呋喃，然后将得到的混合物在室温下 搅拌15分钟。将200mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到反应溶液中，然后将得 到的混合物搅拌1.5小时。将10％碳酸钾溶液加入到反应溶液中，随后用乙 酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，随后 过滤。将该层减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，从二氯甲烷- 甲醇(10∶1)洗脱液得到浅黄色固体形式的38mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.10-2.26(m，6H)，2.41-2.57(m，2H)，2.63(dd，J ＝6.4，7.2Hz，2H)，2.62-2.78(m，2H)，2.85(dd，J＝6.0，6.4Hz，2H)， 3.28-3.44(m，4H)，3.83(s，3H)，4.36-4.46(m，1H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)， 7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)， 7.46(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(brs，1H)。
实施例66
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的合成
[式126]

将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.00g)和富马酸(0.249g)在60℃下溶于由丙酮(5ml) 和水(15ml)组成的混合溶剂。然后将得到的混合物在室温下静置1小时。将 沉淀出的固体通过过滤收集，然后将得到的产物用丙酮(2.5ml)和水(7.5ml) 的混合溶剂洗涤得到标题化合物(1.09g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.94-2.11(m，4H)，2.27-2.37 (m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，2.72(s，2H)，2.75-2.84(m，5H)，3.12-3.20(m， 2H)，3.87(s，3H)，4.38-4.47(m，1H)，6.48-6.51(m，1H)，6.60(s，1.5H)，6.75 (d，J＝9.6Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，8.05(br s，1H)， 8.29-8.35(m，1H)。
实施例67
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐的合成
[式127]

将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(100mg)溶于由四氢呋喃(1ml)和二乙醚(25ml)组成 的混合溶剂。然后将含有L-(+)-酒石酸(31mg)的由四氢呋喃(1ml)和二乙醚 (25ml)组成的混合溶剂在室温下加入到反应溶液中。将沉淀的固体通过过 滤收集，然后将得到的产物用二乙醚洗涤得到标题化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，6H)，1.97-2.14(m，4H)，2.40-2.60 (m，4H)，2.72(s，2H)，2.78-2.84(m，5H)，3.20-3.30(m，2H)，3.87(s，3H)，4.20 (s，2H)，4.43-4.53(m，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.50-7.58(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，8.05(br s，1H)，8.28-8.34(m，1H)。
实施例68
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺马来酸盐的合成
[式128]

将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(105mg)溶于四氢呋喃(10ml)。然后将含有马来酸 (25mg)的四氢呋喃溶液(10ml)在室温下加入到反应溶液中。向其中加入叔 丁基甲基醚，然后将得到的混合物减压浓缩。将二乙基醚加入到残余物中 以进行固化。将该悬浮液搅拌10分钟，同时在冰上冷却，然后将固体通过 过滤收集。将该固体用二乙醚洗涤得到标题化合物(117mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppn)：1.44(s，6H)，2.17-2.32(m，4H)，2.45-2.55 (m，4H)，2.76(s，2H)，2.83(d，J＝7.2Hz，3H)，2.94-3.05(m，2H)，3.25-3.40 (m，2H)，3.91(s，3H)，4.74-4.85(m，1H)，6.02(s，1.5H)，6.54-6.59(m，1H)， 6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.62(m，3H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s， 1H)，8.28-8.35(m，1H)。
实施例69
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐的合成
将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(2.05g)在60℃下溶于由正丙醇(6ml)和水 (18ml)组成的混合溶剂。然后将反应溶液在室温下、然后是0℃下静置。将 沉淀的结晶通过过滤收集。将收集的结晶在室温下减压干燥30分钟得到标 题化合物(2.02g)。
实施例70
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(A-型结晶)的合成
将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲 基-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.00g)和富马酸(0.249g)在60℃下溶于由丙酮(5ml)和 水(15ml)组成的混合溶剂。然后将反应溶液在室温下静置1小时。将沉淀的 固体通过过滤收集。将收集的结晶用丙酮(2.5ml)和水(7.5ml)的混合溶剂洗 涤得到标题化合物(1.09g)。
[A-型结晶的X-射线粉末衍射]
将通过以上所述的结晶方法得到的结晶(晶型A)在玛瑙研钵中压碎。将 得到的样品放置在X-粉末衍射仪的平台上，然后在下列条件下进行分析(图 1)。
测定条件
[表8]
样品台 玻璃或铜 靶 铜 检测器 闪烁计数器 管电压 40kV 管电流 200mA 狭缝 DSI/2°，RS0.3mm，SSI/2° 扫描速度 2°/min 取样间隔 0.02° 扫描范围 5°-40° 测角计 垂直测角计
实施例71
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(B-型结晶)的合成
将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(2.05g)在60℃下溶于由正丙醇(6ml)和水 (18ml)组成的混合溶剂。然后将反应溶液在室温和0℃下静置。将沉淀的结 晶通过过滤收集。将收集的结晶在室温下减压干燥30分钟得到标题化合物 (2.02g)。
[B-型结晶的粉末X-射线衍射]
将通过以上所述的结晶方法得到的结晶(晶型B)在玛瑙研钵中压碎。将 得到的样品放置在X-粉末衍射仪的样品平板上，然后在下列条件下进行分 析(图2)。
测定条件
[表9]
样品台 玻璃或铜 靶 铜 检测器 闪烁计数器 管电压 40kV 管电流 200mA 狭缝 DSI/2°，RS0.3mm，SSI/2° 扫描速度 2°/min 取样间隔 0.01° 扫描范围 5°-40° 测角计 垂直测角计
实施例72
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(晶型C)的合成
将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(100mg)称重，然后置于圆底烧瓶中。将 该化合物在加热下溶于水(1ml)和甲醇(0.6ml)的混合溶剂。然后将反应溶液 在室温下静置。将沉淀的结晶通过过滤收集。将收集的结晶在60℃干燥得 到标题化合物(68mg)。
[C-型结晶的粉末X-射线衍射]
将通过以上所述的结晶方法得到的结晶(C-型结晶)在玛瑙研钵中压 碎。将得到的样品置于粉末X-射线衍射仪的样品平板上，然后在下列条件 下进行分析(图3)。
测定条件
[表10]
样品台 玻璃或铜 靶 铜 检测器 闪烁计数器 管电压 40kV 管电流 200mA 狭缝 DSI/2°，RS0.3mm，SSI/2° 扫描速度 2°/min 取样间隔 0.01° 扫描范围 5°-40° 测角计 垂直测角计
实施例73
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(D-型结晶)的合成
将1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富马酸盐(100mg)称重，然后置于圆底烧瓶中。将 该化合物在加热下溶于2-丙醇(1ml)。然后将反应溶液在室温下静置。将沉 淀的结晶通过过滤收集。将收集的结晶在60℃下干燥得到标题化合物 (80mg)。
[D-型结晶的粉末X-射线衍射]
将通过以上所述的结晶方法得到的结晶(D-型结晶)在玛瑙研钵中压 碎。将得到的样品放置在粉末X-射线衍射仪的样品平板上，然后在下列条 件下进行分析(图4)。
测定条件
[表11]
样品台 玻璃或铜 靶 铜 检测器 闪烁计数器 管电压 40kV 管电流 200mA 狭缝 DSI/2°，RS0.3mm，SSI/2° 扫描速度 2°/min 取样间隔 0.01° 扫描范围 5°-40° 测角计 垂直测角计
制剂实施例
以下将描述本发明化合物的制剂实施例。然而，本发明化合物的制剂 不限于所述的制剂实施例。
制剂实施例1
实施例20的化合物   45(份)
重质氧化镁         15
乳糖               75
将以上化合物混合均匀以得到粉末或大小为350μm或更小的细颗粒状 粉末。将该粉末填充到胶囊容器中以制得胶囊。
制剂实施例2
实施例24的化合物
(1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-6-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺)        45(份)
淀粉          15
乳糖          16
结晶纤维素    21
聚乙烯醇      3
蒸馏水        30
将以上化合物混合均匀。将得到的混合物通过压碎制粒，然后干燥。 然后将形成的产物过筛分离以制得大小为1410-177μm的颗粒。
制剂实施例3
通过与制剂实施例2相同的方法制得颗粒。然后将4份硬脂酸钙加入到 96份上述颗粒中，然后通过压模以制得直径为10mm的片剂。
制剂实施例4
将10份结晶纤维素和3份硬脂酸钙加入到90份通过制剂实施例2所述的 方法制得的颗粒中。将得到的混合物进行压模以得到直径为8mm的片剂。 然后将含有糖浆明胶和沉淀的碳酸钙的混悬液加入到片剂中以制得糖衣 片。
制剂实施例5
实施例22的化合物
(1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚 -6-甲酰胺)              0.6份
非离子表面活性剂      2.4
生理盐水              97
将以上组分在加热下混合，然后将得到的混合物置于安瓿中。然后灭 菌以制得注射液。
制剂实施例6
将实施例20的化合物(1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基) 乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺、乳糖、玉米淀粉和低取代的羟 丙基纤维素相混合。然后用溶于适量纯净水的羟丙基纤维素进行湿法制粒。 将制粒的产物干燥，然后过筛。然后将低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁 加入到所得到的颗粒中，将这些成分相混合，随后制备片剂。将得到的片 剂用含有包衣基质(Opadry黄)的水溶液进行包衣。每片所用物料的量如下 表所示。
[表12]
所用的物料 1mg片剂  10mg片剂  60mg片剂 本发明化合物1 1mg  10mg  60mg 乳糖 122mg  113mg  63mg 玉米淀粉 20mg  20mg  20mg 低取代的羟丙基纤维素 20mg  20mg  20mg 羟丙基纤维素 6mg  6mg  6mg 纯净水 适量  适量  适量 低取代的羟丙基纤维素 10mg  10mg  10mg 结晶纤维素 20mg  20mg  20mg 硬脂酸镁 1mg  1mg  1mg Opadry黄(注) 8mg  8mg  8mg 总量 208mg  208mg  208mg
(注)通过混合56％羟丙甲基纤维素2910、28％滑石、10％Macrogol 6000、 4％氧化钛和2％黄色三氧化二铁形成的预先混合的物质。
工业实用性
本发明的通式(I)所示的化合物可与5-HT1A受体结合并且对该受体具 有拮抗作用。因此，它可用作用于治疗或预防下泌尿道症状、尤其是尿频 率增加、尿失禁等的试剂。
附图简述
[图1]表示实施例70得到的A-型结晶的X-射线粉末衍射图样。水平轴表 示衍射角(2θ)，垂直轴表示衍射峰强度；
[图2]表示实施例71得到的B-型结晶的X-射线粉末衍射图样。水平轴表 示衍射角(2θ)，垂直轴表示衍射峰强度；
[图3]表示实施例72得到的C-型结晶的X-射线粉末衍射图样。水平轴表 示衍射角(2θ)，垂直轴表示衍射峰强度；和
[图4]表示实施例73得到的D-型结晶的的X-射线粉末衍射图样。水平 轴表示衍射角(2θ)，垂直轴表示衍射峰强度。
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