Ca2+激活的钾(K)通道包括至少三种子类型：大电导钾通道(BK)、中 电导钾通道(IK)和小电导钾通道。这些通道因细胞内Ca2+水平的升高而被 激活。尽管BK和IK通道对膜电压的变化和细胞内Ca2+水平的升高较敏 感，但是SK通道对膜电压的变化不太敏感。此外，SK通道的特征在于， 该通道对于单通道具有6至20pS的低电导率，而且对蜜蜂神经毒素具有 较高的敏感性。SK通道不仅存在于例如神经细胞和肌细胞等可兴奋细 胞，并且还存在于例如肝细胞或血细胞等其它种类的细胞，它可以担负 包括趋化因子的释放、肌肉收缩和分泌在内的多种细胞功能。
蜜蜂神经毒素是已知的选择性SK通道阻断剂，有报道称该试剂激活 了胃肠蠕动功能(S.A.Waterman和M.Costa，J.Physiology 477，459-468， 1994；N.Spencer等，J.Physiology 517，889-898，1999)，改善了认知/ 习得缺陷(S.Ikonen等，Eur.J.Pharmacol.347，13-21，1998；C.Ghelardini 等，Br.J.Pharmacol.123，1079-1084，1998)，并且在小鼠强制游泳测试 中减少了不动时间(N.Galeotti等，Br.J.Pharmacol.126，1653-1659，1999)。 此外，据报导，蜜蜂神经毒素的特异性受体存在于骨骼肌细胞，并且该 试剂的施用减轻了患有肌强直性肌肉营养不良的患者的症状(J.F.Renaud 等，Nature 319，678-680，1986；M.I.Behrens等，Muscle & Nerve 17， 1264-1270，1994)。此外，据报导，在SK子类型(SK3)的条件性过度表 达下，小鼠显示出对低氧症的反常呼吸反应(C.T.Bond等，Science 289， 1942-1946，2000)。
作为具有SK通道阻断活性的化合物，在国际专利出版物 WO00/01676、WO97/48705、美国专利No.5866562和WO02/79189中分 别公开了双(苯并咪唑)化合物，例如1，1′-(α，α′-对二甲苯)-3，3′-(α，α′-间二甲 苯)-双(苯并咪唑鎓)；环芳(cyclophan)化合物，例如7，18-二氮杂-3，4(1，4)- 二苯-1，6(1，4)-二喹啉-环十八芳(acyclooctadecaphan)3三氟乙酸酯水合物； 交联的双喹啉化合物，例如1，4-双(2-甲基-喹啉-4-基)-[1，4]-二氮杂卓 (diazepane)和具有环己烷-1，1′(2′H)-螺异喹啉部分的化合物。

本发明目的是提供一种新的吡唑并嘧啶化合物和其制备方法，该吡 唑并嘧啶化合物可用作具有优异SK通道阻断活性的药物。
本发明涉及一种通式[I]的吡唑并嘧啶化合物或其可药用盐：

其中R1是
(A)具有取代基的芳基，
(B)选择性地具有取代基的含氮的脂族杂单环基，
(C)具有取代基的环式低级烷基，
(D)选择性地具有取代基的氨基，或
(E)具有取代基的杂芳基，
R2是(a)选择性地具有取代基的杂芳基或(b)选择性地具有取代基的芳基，
Y是单键、低级亚烷基或低级亚烯基，
Z是以下化学式所示的基团：-CO-、-CH2-、-SO2-或

Q是低级亚烷基，q是整数0或1。
在化合物[I]中的R1是(A)具有取代基的芳基的情况下，该取代基可以 是相同或不同的1～3个基团，所述取代基选自：
(i)羟基；(ii)卤素原子；(iii)低级烷基；(iv)氨基，该氨基选择性地具有选 自以下的基团的一个或两个取代基：选择性地具有羟基取代基的低级烷 基、低级烷氧基-低级烷基、氨基低级烷酰基，该氨基低级烷酰基选择性 地具有低级烷基、低级烷氧羰基和以下通式所示的基团作为取代基：

其中，R31是在所述氨基部分的低级烷基、(单或双低级烷基)氨基低级烷 基、(单或双低级烷基)氨甲酰基、选择性地具有羟基取代基的低级烷酰基、 环式低级烷基羰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、 环式低级烷基-低级烷基、低级烷基磺酰基、选择性地具有(单或双低级烷 基)氨基作为取代基的芳基-低级烷基、低级烯酰基(alkenoyl)、选择性地具 有低级烷基作为取代基的硫代氨甲酰基、杂芳基羰基、具有含氮的脂族 杂单环基作为取代基的低级烷基、具有含氮的脂族杂单环基作为取代基 的低级烷酰基、在芳基部分选择性地具有(单或双低级烷基)氨基作为取代 基的芳基磺酰基；以下通式所示的基团：

其中，R32是低级烷氧基和选择性地具有低级烷基作为取代基的含氮脂族 杂单环基；(v)选择性地具有选自以下基团的取代基的低级烷氧基：选择 性地具有选自低级烷基和芳基-低级烷基的基团作为取代基的氨基、选择 性地具有低级烷基取代基的杂芳基和选择性地具有低级烷基取代基的含 氮脂族杂单环基；(vi)选择性地具有选自以下基团的取代基的氨基-低级烷 基：选择性地具有羟基取代基的低级烷基、低级烷酰基、(单或双低级烷 基)氨基-低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷氧羰基、低级烷氧基- 低级烷酰基、(单或双低级烷基)氨甲酰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、 低级烷氧基-低级烷基、环式低级烷基羰基、芳基-低级烷基、环式低级烷 基、环式低级烷基-低级烷基、具有含氮脂族杂单环基作为取代基的低级 烷氧羰基和以下通式所示的基团：

其中，R33是氨基、(单或双低级烷基)氨基或(单或双低级烷基)氨基-低级 烷基氨基；(vii)具有含氮脂族杂单环基作为取代基的低级烷基，所述低级 烷基选择性地具有选自以下基团的取代基：羟基、选择性地具有羟基取 代基的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基和氨甲酰基；(viii)选择性地具有 选自以下基团的取代基的氨甲酰基：低级烷基、(单或双低级烷基)氨基- 低级烷基、具有杂芳基取代基的低级烷基和具有含氮脂族杂单环基作为 取代基的低级烷基；(ix)选择性地具有低级烷基取代基的含氮脂族杂单环 基(所述含氮脂族杂单环基可以通过氧原子键连至芳基部分)；(x)硝基；(xi) 选择性地具有(单或双低级烷基)氨基取代基的环式低级烷氧基；(xii)选择 性地具有选自(单或双低级烷基)氨基和含氮脂族杂单环基的基团作为取 代基的低级亚烷基；(xiii)选择性地具有选自(单或双低级烷基)氨基和含氮 脂族杂单环基的一个或多个基团作为取代基的低级炔基；(xiv)选择性地 具有(单或双低级烷基)氨基取代基的低级烷基硫基；和(xv)在环式低级烷 基部分选择性地具有(单或双低级烷基)氨基取代基的环式低级烷基-低级 烷氧基。
在化合物[I]中的R1是(B)选择性地具有取代基的含氮脂族杂单环基 的情况下，所述取代基可以是选自以下基团的一个或多个基团：低级烷 基；具有含氮脂族杂单环基取代基的低级烷酰基；(单或双低级烷基)氨基 -低级烷酰基；低级烷氧基-低级烷基；(单或双低级烷基)氨基-低级烷基； 环式低级烷基；杂芳基；含氮脂族杂单环基，该含氮脂族杂单环基的环 中选择性地包含一个或多个双键且选择性地具有选自以下基团的一个或 多个取代基：低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨甲酰基和低级烷酰基- 氨基；以及选择性地具有选自以下基团的一个或多个取代基的氨基：低 级烷基、(单或双低级烷基)氨基、环式低级烷基-羰基、低级烯酰基、杂 芳环基羰基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基和含氮脂族杂单环基。
在化合物[I]中的R1是(C)具有取代基的环式低级烷基的情况下，该取 代基可以选自以下基团中的一个或多个基团：(i)选择性地具有选自以下 基团的取代基的氨基：低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷酰基、 具有含氮脂族杂单环基取代基的低级烷酰基、(单或双低级烷基)氨基-低 级烷基、低级烷酰基、环式低级烷基羰基、低级烯酰基、杂芳基羰基、 选择性地具有一个或多个卤素原子作为取代基的芳基羰基、低级烷基-硫 代氨甲酰基、低级烷氧基羰基、环式低级烷基、以下通式所示的基团：

其中，R34是(单或双低级烷基)氨基、环式低级烷基-低级烷基和低级烷基 磺酰基；(ii)选择性地具有选自以下基团的取代基的氨基-低级烷基：选择 性地具有羟基取代基的低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷酰基、 具有含氮脂肪族杂单环基取代基的低级烷酰基、具有含氮脂肪族杂单环 基取代基的低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷基、具有杂芳基取 代基的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、杂芳基羰基(所述 基团的杂芳基部分选择性地具有低级烷基取代基)、环式低级烷基羰基、 芳基-低级烷基、环式低级烷基、环式低级烷基-低级烷基、低级烷基磺酰 基、低级烷氧基羰基、单或双低级烷基氨甲酰基、选择性地具有选自卤 素原子和低级烷氧基的基团作为取代基的芳基羰基、低级烷氧基-低级烷 酰基和低级烷酰基；(iii)选择性地具有选自以下基团的一个或多个取代基 的含氮脂肪族杂单环基：羟基、低级烷基、低级烷酰基和低级烷氧基-低 级烷基；(iv)具有含氮脂肪族杂单环基取代基的低级烷基(所述含氮脂肪族 杂单环基选择性地与苯环稠合并选择性地具有选自以下基团的取代基： 低级烷基、氨甲酰基(或硫代氨甲酰基)、羟基、低级烷氧基-低级烷基、 低级烷酰基和(单或双低级烷基)氨基)；(v)单或双低级烷基氨基-低级烷氧 基；和(vi)选择性地具有选自以下基团的一个或多个取代基的氨甲酰基： 具有含氮脂肪族杂单环基取代基的低级烷基，所述低级烷基选择性地具 有低级烷基取代基；(单或双低级烷基)氨基；和低级烷基。
在化合物[I]中的R1是(D)选择性地具有取代基的氨基的情况下，所述 取代基可以是低级烷基。
在化合物[I]中的R1是(E)具有取代基的杂芳基的情况下，所述取代基 可以是选自以下基团的基团：(i)选择性地具有选自低级烷基和低级烷氧 基-低级烷基的一个或多个取代基的氨基-低级烷基；(ii)选择性地具有选 自以下基团的取代基的氨基：环式低级烷基羰基、(单或双低级烷基)氨基 -低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、(单或双低级烷基)硫代氨甲酰基、 (单或双低级烷基)氨甲酰基和低级烷基；(iii)选择性地具有选自以下基团 的取代基的氨甲酰基：低级烷基、具有含氮脂族杂单环基取代基的低级 烷基和(单或双低级烷基)氨基-低级烷基；(iv)选择性地具有一个或多个卤 素原子作为取代基的低级烷基；(v)(单或双低级烷基)氨基-低级烷氧基； (vi)桥氧基；和(vii)以下通式所示的基团：

其中，环A是含氮脂族杂单环基，该含氮脂族杂单环基选择性地具有低 级烷基取代基并选择性地与苯环稠合，Ya是单键、低级亚烷基或低级亚 烯基，p是整数0或1。
在化合物[I]中的R2是(a)选择性地具有取代基的杂芳基的情况下，所 述取代基可以是相同或不同的1～3个基团，所述基团选自低级烷基、低 级烷氧基和(单或双低级烷基)氨基。在化合物[I]中的R2是(b)选择性地具 有取代基的芳基的情况下，所述取代基可以是相同或不同的1～3个基团， 所述基团选自低级烷基、卤素原子、卤代低级烷氧基、(单或双低级烷基) 氨基、低级烷氧基、硝基、低级烷氧基-低级烷基、羟基、低级烷酰基和 低级烷氧基羰基。
R1和R2中的芳基的实例包括6元至10元的单环或双环的芳基，例 如苯基和萘基。
R1和R2中的含氮脂族杂单环基的实例包括4元至8元(优选5元或6 元)的含氮脂族杂单环基(所述环基在环中选择性地包含一个或多个双 键)，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌 嗪基、氮杂卓基、二氮杂卓基、吖癸因(azeocinyl)、二吖癸因(diazeocinyl)、 3-吡咯啉基或吗啉基。
R1和R2中的杂芳基的实例包括具有选自氮原子、硫原子和氧原子中 至少一个杂原子的5元至14元(优选5元至10元)的单或双环杂芳基。该 杂芳基可以是：含氮的杂芳基，所述含氮杂芳基选自吡咯基、咪唑基、 吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、二氢吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、四氢嘧啶基、呋嘧啶基(furopyrimidinyl)、哒嗪基、咪 唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1H-吲唑基、喹唑啉基、 肉啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基和蝶啶基；或者含氧的杂芳基或含硫 的杂芳基，所述含氧的杂芳基或含硫的杂芳基选自呋喃基、吡喃基、噻 嗯基、苯并呋喃基和苯并噻嗯基。
Y中的低级亚烷基和低级亚烯基的实例分别包括具有1至8个碳原 子的亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙基)和具有2至8个碳原子的亚 烯基(例如亚乙烯基或亚丙烯基)。
本发明的目标化合物[I]中，优选实例是以下化合物(1)或化合物(2)， 在化合物(1)中，Y是单键、低级亚烷基或低级亚烯基，Z是-CO-，R2是 具有选自低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的基团作为取代基的苯基、 具有低级烷氧基取代基的杂芳基或具有低级烷基取代基的杂芳基，且q 是整数0；在化合物(2)中，Y是单键，Z是-CH2-，R2是低级烷氧基苯基， 且q是整数0。
本发明目标化合物[I]中，更优选的实例是以下的化合物：该化合物 中，R1是(a)具有选自以下基团的取代基的苯基：(i)低级烷氧基，该低级 烷氧基具有选自(单或双低级烷基)氨基和含氮脂族杂单环基的取代基，(ii) 低级烷基，该低级烷基具有选自(单或双低级烷基)氨基和含氮脂族杂单环 基的取代基，和(iii)氨基，该氨基具有选自以下基团的取代基：低级烷基、 环式低级烷基羰基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷基、低级烷氧基-低级 烷氧基羰基、具有含氮脂族杂单环基取代基的低级烷基、低级烷酰基和 低级烯酰基；(b)具有选自以下基团的取代基的环式低级烷基：(i)氨基低 级烷基，该氨基低级烷基选择性地具有选自以下基团的取代基：低级烷 基、羟基-低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷基、低级烷酰基、环 式低级烷基羰基和低级烷氧基-低级烷基；(ii)选择性地具有羟基取代基的 含氮脂族杂单环基；和(iii)氨基，该氨基具有选自以下基团的取代基：低 级烷基、环式低级烷基羰基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷基、低级烷 酰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷基-硫代氨甲酰基；或(c)具 有选自以下基团的取代基的含氮脂族杂单环基：(i)低级烷基；(ii)氨基， 该氨基选择性地具有选自低级烷基、(单或双低级烷基)氨基-低级烷基和 环式低级烷基羰基的取代基；和(iii)具有低级烷基取代基的含氮脂族杂单 环基，R2是具有选自卤素原子和低级烷氧基的取代基的苯基、具有低级 烷基取代基的杂芳基或具有低级烷氧基取代基的杂芳基，而且Q是亚甲 基。
在上述更优选的化合物[I]中，进一步优选的化合物是以下的化合物： 该化合物中的通式：R1-(O)q-Y-Z-是4-(单或双低级烷基氨基-低级烷基)苯 甲酰基；4-(吡咯烷基-低级烷基)苯甲酰基；4-(双低级烷基氨基-低级烷氧 基)苯甲酰基；3-(双低级烷基氨基-低级烷氧基)-4-(双低级烷基氨基-低级 烷氧基)苯甲酰基；4-(哌啶子基-低级烷氧基)苯甲酰基；4-[N-低级烷基 -N-(双低级烷基氨基-低级烷基)-氨基]苯甲酰基；4-[N-低级烷酰基-N-(双 低级烷基氨基-低级烷基)-氨基]苯甲酰基；4-[N-低级烯酰基-N-(双低级烷 基氨基-低级烷基)-氨基]苯甲酰基；4-[N-(环式低级烷基羰基)-N-(双低级 烷基氨基-低级烷基)氨基]苯甲酰基；4-[N-(低级烷氧基-低级烷氧基羰 基)-N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]苯甲酰基；4-[N-低级烷酰基 -N-(吡咯烷基-低级烷基)氨基]苯甲酰基；[1-(低级烷基)哌啶-4-基]-羰基； 4-[N-低级烷基-N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]-哌啶基羰基；4-[N-(环 式低级烷基羰基)-N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]-哌啶基羰基； 4-[4-(双低级烷基)哌啶子基]-哌啶子基羰基；[1-(低级烷基)哌啶-4-基]低级 烷酰基；[1-(低级烷基)哌啶-4-基]低级烯酰基；4-(双低级烷基氨基-低级烷 基)环己基羰基；4-(单或双低级烷基氨基)环己基-羰基；4-[N-低级烷酰基 -N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]-环己基羰基；4-[N-低级烯酰基 -N-(双低级烷基氨基-低级烷基)-氨基]环己基羰基；4-[N-杂芳基羰基 -N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]环己基-羰基；4-[N-低级烷基硫代氨 甲酰基-N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]环己基羰基；4-[N-(双低级烷 基氨基-低级烷基)-N-(低级烷基磺酰基)氨基]环己基羰基；4-[[N-低级烷基 -N-(羟基-低级烷基)氨基]低级烷基]环己基羰基；4-[[N-低级烷基-N-(低级 烷氧基-低级烷基)氨基]低级烷基]环己基-羰基；4-[[N-低级烷酰基-N-(双 低级烷基氨基-低级烷基)氨基]-低级烷基]环己基羰基；4-[[N-(环式低级烷 基羰基)-N-(双低级烷基氨基-低级烷基)氨基]低级烷基]环己基羰基；4-(吡 咯烷基)-环己基羰基；4-(羟基吡咯烷基)环己基羰基；或4-(哌啶子基)环 己基羰基，而且，R2是具有选自乙氧基和氟原子的一个或两个取代基的 苯基；乙氧基吡啶基；丙基吡啶基或丙基噻唑基。
本发明上述进一步优选的化合物[I]中，特别优选的实例是以下的化 合物：该化合物中，R2是3-乙氧苯基、6-丙基吡啶-2-基、6-乙氧吡啶-2- 基、2-丙基-1，3-噻唑-4-基或3-乙氧基-2-氟苯基。
所述特别优选的化合物的具体实例包括以下的化合物或其可药用 盐：1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧 基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-(二甲基氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(1-吡咯烷基甲基) 苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基]苯甲酰基]哌 嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(2-甲氧基 乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-异丁基-N-[2-(二甲基氨基) 乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[(1-丙基哌啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3- 乙氧基苯甲基)4-[4-[3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(二甲基氨基甲基)环己基]羰 基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1- 吡咯烷基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯 甲基)-4-[4-[(E)-3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧 基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲 基]-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙酰基-N-[2-(1-吡咯烷 基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯 甲基)-4-[4-[4-[N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲 酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(反4- 哌啶子基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-((3S)-3-羟基-1-吡咯烷基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨 基)乙基]氨基]-环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧 基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-呋喃甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环 己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-[N-(巴豆酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(甲 基硫代氨甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[N-巴 豆酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)环己基] 羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲 基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二乙氨基甲基)环己基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反 4-[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[2，2-二甲基-3-(二 甲基氨基)丙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基 吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基)环己基]羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基) 环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲 基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶； 1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1- 哌啶基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-(乙基氨基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶； 1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-4-[3-(二甲基氨 基)-2，2-(二甲基)丙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3- 乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(环丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌 啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-(3，3-二甲基哌啶子基)哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙基-N-[2-(二甲基氨基)乙基] 氨基]哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2- 基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-乙基氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔 丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁 基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基) 乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙 基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)-乙基]氨基] 甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(羟基)乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌 嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反 4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺酰基)氨基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反 4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺酰基)氨基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反 4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺酰基)氨基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反 4-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(环 丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-丙酰基氨基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[(反4-哌啶-1-基环己基)羰基]-哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁 基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪 -1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙酰基 -N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶。
当本发明化合物[I]在R1和/或R2上的取代基中具有不对称碳原子时， 由于该取代基中存在所述不对称碳原子，因此该化合物可以以其立体异 构体(非对映异构体、光学异构体)形式存在，本发明也包括这些立体异构 体和其混合物。
本发明的化合物[I]或其可药用盐在竞争性结合试验中显示出显著的 对于蜜蜂神经毒素的拮抗活性，蜜蜂神经毒素被认为是有选择性的SK通 道阻断剂。例如，以与WO02/079189(实验1)中所述相同的方法进行试验 的结果表明，本发明的化合物之一1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(环丙基 羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶显示出优异的抑制蜜蜂神经毒素结合的活性(IC50：0.05μM)。因此， 化合物[I]或其可药用盐可用作SK通道阻断剂，其适用于治疗和/或预防 涉及SK通道的疾病，例如胃肠动力紊乱(例如便秘、过敏性肠综合征、 胃食管反流病、术后肠梗阻)、中枢神经系统紊乱(例如记忆和学习障碍， 其包括阿尔茨海默氏病(Arzheimer’s disease)、抑郁症)、情绪障碍、强直 性肌营养不良或睡眠呼吸暂停。
此外，本发明化合物作为药物显示出低毒性，并且是安全的。
本发明化合物[I]可以以游离形式或以其可药用盐形式在临床上使 用。化合物[I]的可药用盐包括与无机酸形成的无机酸盐，例如盐酸盐、 硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐；或与有机酸形成的有机酸盐，例如草酸盐、 柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当本 发明化合物[I]在其分子中具有羧基等时，其可药用盐的实例包括与碱形 成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。
化合物[I]、其盐或者其中间体或其中间体的盐包括分子内盐或其加 合物和其溶剂化物或水合物。
可以以口服或非肠道的形式施用本发明的化合物[I]或其可药用盐， 并且本发明的化合物[I]或其可药用盐可以配制成传统药物制剂，例如片 剂、颗粒剂、微粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂或吸入剂。
本发明化合物[I]或其可药用盐的剂量可以随给药途径以及病人的年 龄、体重和状态而改变。例如，当以注射制剂给药时，通常为约0.0001 至1mg/kg/天，优选约0.001至0.1mg/kg/天。例如，当以口服制剂给药时， 通常为约0.001至100mg/kg/天，优选0.01至10mg/kg/天。

可以用下列方法制备本发明的吡唑并嘧啶化合物[I]。
方法A：
本发明的化合物[I]中，以下的式[I-A]化合物可以通过使以下的式[II] 化合物或其盐与以下的式[III]化合物或其盐反应而制得，所述式[I-A]化合 物是：

其中Za是化学式：-CO-，-SO2-或＝C＝N-CN所示的基团，其它符号定义 与上述相同，所述式[II]化合物是：

其中的符号定义与上述相同，所述式[III]化合物是：
R1-(O)q-Y-Za-OR3  [III]
其中，R3是氢原子、低级烷基或苯甲基，其它符号与上述定义相同。
当R3是氢原子时，可以在溶剂中在缩合剂的存在下、存在或不存在 活化剂和碱的情况下进行上述反应。该溶剂的实例包括任何不干扰该反 应的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和 1，2-二甲氧基乙烷等。
所述缩合剂包括：例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二 甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)、 羰基二咪唑(CDI)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCI)、 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻盐(PyBOP)、羰基双三唑、N- 环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)、N-乙氧基-羰基 -2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-1，1，3，3-四甲基脲盐(HATU)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3- 四甲基脲盐(HBTU)、六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻盐(PyBroP)、四氟硼酸 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐(TBTU)、氯锑酸氯-1，1，3，3-四甲 基脲盐(ACTU)等。
所述活化剂的实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、羟基 邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羟基苯并三唑-6-亚磺酰 氨基甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。
所述碱包括例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、1，8- 二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等。
上述方法中，相对于每摩尔的化合物[III]，化合物[II]的使用量可以 为0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[III]，缩合 剂的使用量可以为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。相对于每1摩尔化合物[II] 或[III]，所述碱的使用量可以为1至10摩尔，优选2至4摩尔。相对于每1 摩尔化合物[II]或[III]，所述活化剂的使用量可以为1至10摩尔，优选1.5 至4摩尔。所述反应可以在-20至80℃进行，优选该温度为0至30℃。
相应地，当化合物[III]中的R3为氢原子时，用以制备化合物[I-A]的反 应方法A可以通过以下方法来进行：将化合物[III]在其羧基等处转化为反 应性衍生物(例如酰卤、混合酸酐)，然后在所述溶剂中或在无溶剂的情况 下，在碱的存在下使该反应性衍生物与化合物[II]反应。
当化合物[III]中的R3为低级烷基或苯甲基时，该反应方法A也可以通 过以下方法来进行：以传统方法例如水解、使用盐酸、甲酸、三氟乙酸 等的酸解或氢化，将该化合物[III]转化为相应的羧酸(磺酸或亚氨基酸)化 合物，并用上述方法使该羧酸化合物与化合物[II]反应。
此外，当化合物[III]中的R3为低级烷基或苯甲基时，该反应方法A 也可以通过以下方法来进行：在溶剂中或在无溶剂的情况下，在碱的存 在下使酯化合物[II]和化合物[III]直接反应。所述溶剂的实例包括任何不 干扰该反应的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2- 吡咯烷酮、甲醇、乙醇和异丙醇等。所述碱包括例如三乙胺、二异丙基 乙基胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯(DBU)、二甲基氨基 吡啶(DMAP)等。
上述方法中，相对于每摩尔化合物[II]，化合物[III]的使用量可以为 0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[III]， 所述碱的使用量可以为1至10摩尔，优选1至4摩尔。该反应可以在25 至150℃进行，优选该温度为60至100℃。
方法B：
本发明的化合物[I]中，以下的式[I-B]化合物(即化合物[I]中的Z是 -CH2-时的化合物)可以通过在溶剂中、在还原剂的存在下使化合物[II]或 其盐与以下的式[IV]醛化合物(低级链烷醛或芳基-低级链烷醛)反应而制 得，所述式[I-B]化合物是：

其中符号定义与上述相同，所述式[IV]醛化合物是：
R1-(O)q-Y-CHO    [IV]
其中符号定义与上述相同。
所述溶剂的实例包括任何不干扰该反应的溶剂，例如二氯甲烷、氯 仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2- 吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、甲苯、苯、甲醇、乙 醇、异丙醇、乙酸等。所述还原剂包括例如大孔性的三乙基铵甲基-聚苯 乙烯氰基硼氢化物(MP-Cyanoborohydride)、氢化硼钠、三乙酰氧基氢化 硼钠、氰基氢化硼钠等。相对于每1摩尔化合物[II]，该还原剂的使用量 可以为1至10摩尔，优选1至4摩尔。该反应可以在-20至100℃进行， 优选该温度为0至40℃。
方法C：
本发明化合物[I]中，以下的式[I-C]化合物可以通过使以下的式[V]羧 酸化合物或其盐与以下的式[VI]胺化合物或其盐反应而制得，所述式[I-C] 化合物是：

其中，R11为选择性地具有选自以下基团的取代基的氨基：低级烷基、(单 或双低级烷基)氨基-低级烷基和具有含氮脂族杂单环基取代基的低级烷 基，Za是化学式：-CO-，-SO2-或＝C＝N-CN所示的基团，其它符号定义与 上述相同，所述式[V]羧酸化合物是：

其中符号定义与上述相同，所述式[VI]胺化合物是：
R11-H  [VI]
其中R11定义与上述相同。该反应可以在溶剂中在缩合剂的存在下、在存 在或不存在活化剂和碱的情况下进行。所述溶剂、缩合剂、活化剂和碱 的实例包括方法A中例举的溶剂、缩合剂、活化剂和碱。
相对于每1摩尔化合物[VI]，化合物[V]的使用量可以为0.5至3摩尔， 优选1至2摩尔。相对于每1摩尔化合物[V]或[VI]，缩合剂的使用量可 以为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。相对于每1摩尔化合物[V]或[VI]， 所述碱的使用量可以为1至10摩尔，优选2至4摩尔。相对于每1摩尔 化合物[V]或[VI]，所述活化剂的使用量可以为1至10摩尔，优选1.5至 4摩尔。该反应可以在-20至80℃进行，优选该温度为0至30℃。
方法D：
本发明化合物[I]中，以下的式[I-D]化合物可以通过使以下的式[VII] 化合物与以下的式[VIII]化合物或其盐反应而制得，或者可以通过使以下 的式[II]化合物或其盐与以下的式[IX]化合物反应而制得，所述式[I-D]化 合物是：

其中，R12是选择性地具有取代基的含氮脂族杂单环基或选择性地具有取 代基的氨基，其它符号定义与上述相同，所述式[VII]化合物是：

其中，W2是反应性残基，其它符号定义与上述相同，所述式[VIII]化合物 是：

其中，符号定义与上述相同，所述式[II]化合物是：

其中，符号定义与上述相同，所述式[IX]化合物是：

其中符号定义与上述相同。
可以在溶剂中在碱的存在下进行从化合物[VII]和[VIII]或从化合物 [II]和[IX]制备化合物[I-D]的反应。所述溶剂包括任何不干扰该反应的溶 剂，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚 砜、甲苯等。所述碱包括例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、 吡啶等。相对于每1摩尔化合物[VII]或[IX]，化合物[VIII]或[II]的使用量 可以为0.8至3摩尔，优选1至1.5摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[IX]， 所述碱的使用量可以为1至4摩尔，优选2至3摩尔。该反应可以在25 至150℃进行，优选在60至120℃进行。
同时，化合物[IX]可以通过使化合物[II]与以下的式[X]化合物(光气、 光气前体、光气等效物等)反应而制得，所述式[X]化合物是：

其中，W1和W2是反应性残基。
此外，可以通过使化合物[VIII]与化合物[X]反应来制得化合物[IX]。 化合物[X]中，W1或W2代表的反应性残基可以是卤素原子、苯氧基、对 硝基苯氧基、低级烷氧基或含氮芳香杂单环基(例如包含至少一个氮原子 的5元或6元杂芳基，如吡啶基)。
可以在溶剂中在碱的存在下进行制备化合物[VII]或[IX]的反应。所述 溶剂和碱包括从化合物[VII]和[VIII]或从化合物[II]和[IX]制备化合物[I-D] 的反应中使用的溶剂和碱。所述光气前体是例如三光气、双光气(光气二 聚物)等。所述光气等效物包括例如氯甲酸对硝基苯酯、碳酸二乙酯、1，1′- 羰基二咪唑、氯甲酸二苯酯、碳酸二乙酯、N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、 二吡啶-2-基碳酸酯等。
相对于每1摩尔化合物[II]或[VIII]，化合物[X]的使用量可以为0.2 至4摩尔，优选0.4至2摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[VIII]，所述 碱的使用量可以为3至6摩尔，优选3至4摩尔。该反应可以在-4至40 ℃进行，优选在0至30℃进行。
上述从化合物[V]经由化合物[VII]或[IX]来制备化合物[I-D]的反应还 可以在不分离中间化合物[VII]或[IX]的情况下进行。
本发明的目标化合物[I]也可以通过在分子内将上述得到的化合物[I] 的R1中的取代基转化为本发明范围内的其它所需的取代基而制得。可以 根据目标取代基的种类来选择分子内转化法，例如可以用下列方法(a)至 (e)来进行分子内转化。
方法(a)：
对于本发明目标化合物[I]在R1中具有以下取代基的情况：该取代基 含有具有取代基的低级烷氧基，该目标化合物[I]可以通过以下方法制备： 在碱(例如氢化钠、碳酸钾)的存在下，使在R1中具有含有羟基的取代基 的化合物[I]与具有相应取代基的低级烷基卤化物反应；或在适当的溶剂 中，在三苯基膦和异丙基偶氮二羧酸酯存在下，使在R1中具有含有羟基 的取代基的化合物[I]与具有相应取代基的低级链烷醇反应。
方法(b)：
对于本发明目标化合物[I]在R1中具有以下取代基的情况：该取代基 含有低级烷基氨基，该目标化合物[I]可以通过以下方法制备：在适当的 溶剂中在碱存在下，使具有含伯氨基或仲氨基的取代基的相应化合物[I] 与相应的低级烷基卤化物反应。
方法(c)：
对于本发明目标化合物[I]在R1中具有例如低级烷基酰氨基等含有酰 氨基的取代基的情况，该目标化合物[I]可以通过以下方法制备：通过与 上述方法A所述的相同的方式，使在R1中具有含有伯氨基或仲氨基的取 代基的相应化合物[I]与相应的羧酸或硫代羧酸化合物反应。
方法(d)：
对于在R1中具有以下取代基的本发明目标化合物[I]的情况：该取代 基含有以下通式所示的基团：

其中，R13是氢原子或低级烷基，R14和R15是可以互相结合形成环基的低 级烷基，n是整数1或2，该目标化合物[I]可以通过以下方法制备：在适 当的溶剂中在碱存在下，使具有在R1中含有伯氨基或仲氨基的取代基的 相应化合物[I]与以下的式[X′]化合物反应，然后使所得产物与式[XI]胺化 合物反应，所述式[X′]化合物是：

其中，X1和X2是卤素原子，其它符号定义与上述相同，所述式[XI]化合 物是：
(R14)(R15)NH    [XI]
其中符号定义与上述相同。同时，也可以在不分离中间体的情况下在单 个反应器中进行该反应。
方法(e)：
对于在R1中具有以下取代基的本发明目标化合物[I]的情况：该取代 基含有以下通式所示的基团：

其中，m是整数5或6，该目标化合物[I]可以通过以下方法制备：在适当 溶剂中在碱存在下，使具有含氨基的取代基的相应化合物[I]与以下的式 [XII]化合物反应，所述式[XII]化合物为：
X3-(CH2)m-X4  [XII]
其中，X3和X4是卤素原子，其它符号定义与上述相同。
进行上述方法A至C和方法(a)至(e)时，当原料或中间化合物具有官 能团时，必要时可以按照常规方法进行官能团的保护和随后的脱保护。
用于制备本发明目标化合物[I]的中间化合物[II]可以通过以下方法获 得：例如，按照WO02/79189所述的下列方法，使化合物[XIII]与化合物 [XIV]反应以制备化合物[II-A]，使该产物与化合物[XV]反应以制备化合 物[II-B]，并以传统方法从所得产物中除去氨基保护基(G)。

上述示意图中，G是氨基保护基，其它符号定义与上述相同。
用以制备化合物[II-A]的反应工序可以在有溶剂或没有溶剂、存在或 不存在活化剂和添加剂的情况下进行。所述溶剂包括任何不干扰该反应 的溶剂，例如二甲苯、氯仿等。所述活化剂的实例包括六甲基二硅氮烷、 N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺、氯三甲基硅烷。所述添加剂包括硫酸铵、 氯三甲基硅烷、盐酸三乙胺盐、盐酸吡啶盐、三乙胺等。
可以通过在适当溶剂中在脱水剂或碱存在下使化合物[II-A]与低级 链烷醇或具有式[XV]离去基团的化合物反应来制备化合物[II-B]：
R2-Q-X5  [XV]
其中，X5是羟基或离去基团，其它符号定义与上述相同。所述溶剂的实 例包括任何不干扰该反应的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-吡咯烷酮、四氢呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯等。用于其中X5是羟基的化 合物的脱水剂包括例如偶氮二羧酸二酯和三取代的膦或正膦等的组合。 用于其中X5是离去基团(例如卤素原子、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧 基)的化合物的碱包括例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂)、碱金属氢化 物、碱金属碳酸盐、碱金属低级醇盐、二异丙基酰胺锂(LDA)等。
上述化合物[II-B]中，氨基保护基G包括例如苯甲基、低级烷氧基羰 基，并且该保护基可以用常规方法除去。
可以通过使化合物[II]与以下的式[XVI]化合物或其反应性衍生物例 如相应的酰卤(例如酰氯)反应，并按照常规方法从所得产物中除去保护基 或酯残基来制备本发明的中间化合物[V]，所述式[XVI]化合物为：
R16-COOH    [XVI]
其中，R16是具有被保护的或酯化的羧基作为取代基的苯基。
也可以通过在分子内将上述得到的化合物的R1和/或R2中的取代基 转化为本发明范围内其它所需的取代基来制备本发明目标化合物[I]和本 发明原料[III]或[IV]。所述转化的方法可以根据所需取代基的种类来选 择，所述方法包括例如O-烷基化、还原性氨基化等。
如有必要，可以用常规方法将上述方法A至D或方法(a)至(e)中得到 的本发明化合物[I]转化为其可药用盐。
本说明书和权利要求全文中，″低级烷基″或″低级烷氧基″是指具有1 至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支化链的烷基或烷氧基。″ 低级烷酰基″是指具有2至7个碳原子、优选2至5个碳原子的直链或支 化链的烷酰基。″环式低级烷基″是指具有3至8个碳原子、优选3至6 个碳原子的环烷基。″低级链烯基″是指具有2至8个碳原子、优选2至4 个碳原子的直链或支化链的链烯基。″低级炔基″是指具有2至8个碳原子、 优选2至4个碳原子的直链或支化链的炔基。″低级亚烷基″是指具有1 至6个碳原子、优选1至5个碳原子的直链或支化链的亚烷基。″低级亚 烯基″是指具有2至8个碳原子、优选2至4个碳原子的直链或支化链的 亚烯基。此外，″卤素原子″是指氟、氯、溴或碘原子。″低级烯酰基″是指 具有2至8个碳原子、优选3至6个碳原子的直链或支化链的烯酰基。″ 杂芳基″是指具有选自氮原子、硫原子或氧原子中的至少一个杂原子的5 至14元杂芳基，特别是包含至少一个氮原子作为杂原子的5至10元的 单环或双环杂芳基。
通过下列实施例和参考例更详细地说明本发明，但是不应该理解为 本发明仅限于此。
实施例1
向4-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯 (106mg；参考例11中得到的化合物)的乙醇(3mL)溶液中加入2N氢氧化 钠溶液(21μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物加入2N HCl(42μL)，并将该混合物浓缩以得到粗羧酸化合物。向该化合物依次 加入二氯甲烷(2mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶二盐酸盐(105mg，描述于WO02/79189的化合物)、1-羟基苯并三唑 (51.7mg)、三乙胺(124.5μL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(73.4mg)，并在室温下搅拌混合物19小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合 物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。搅拌后，分离出有机层并 将其浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(Chromatorex NH硅胶；Fuji Silicia Chemical Ltd.，溶剂：乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0→0∶1)上纯化所得的粗产物 以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙 基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(127mg，产率：84％) 无定形粉末。MS(APCI；大气压化学电离质谱)m/z：597[M+H]+
实施例2
向反4-(1-吡咯烷基)环己烷羧酸盐酸盐(26mg；参考例87(2)中得到的 化合物)依次加入二氯甲烷(3.5mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(30mg)、含0.5M 1-羟基苯并三唑的N，N-二甲 基甲酰胺(219μL)溶液、三乙胺(35.6μL)和N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲 基-聚苯乙烯(310.4mg，PS-Carbodiimide，0.94mmol/g；Argonaut Technology)，并使用平行合成器(Quest 210；Argonaut Technology)在室温 搅拌混合物24小时。向反应混合物加入大孔性的三乙基铵甲基聚苯乙烯 碳酸盐(120mg，MP-Carbonate 3.04mmol/g；Argonaut Technology)，并在 室温搅拌混合物3小时。从反应混合物分离出液体层，并依次用氯仿和 甲醇洗涤残留树脂。合并液体层和洗出液并用离心浓缩机浓缩。用高效 液相色谱法(HPLC，XTerra PerpMS C18柱；Waters Inc.，溶剂：10mM碳 酸铵∶甲醇＝1∶1→5∶95)纯化所得的粗产物，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶(27mg，产率：71％)无定形粉末。
MS(APCI)m/z：518[M+H]+
IR(Nujol)cm-1；1634，1596，1555，1459
实施例3
向4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(66mg，参考例78(2)中得到的 化合物)依次加入二氯甲烷(2mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(100mg)、1-羟基苯并三唑(49.3mg)、三乙胺(118.6 μL)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(70mg)，并在室温 搅拌混合物17小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和 碳酸氢钠溶液(10mL)。搅拌后，分离并浓缩有机层。用快速柱色谱法在 NH-硅胶(溶剂：乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0→0∶1)上纯化得到的粗产物以得到 1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(103mg，产率：69％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 530[M+H]+
实施例4
(1)在冰冷却下向1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶二盐酸盐(2g)和三乙胺(2.18mL)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中滴加氯 化对苯二甲酸单甲酯(970mg)的二氯甲烷(10mL)溶液，并在室温搅拌混合 物一天。用水稀释反应混合物并搅拌30分钟。分离出二氯甲烷层并用氯 仿萃取水性层。合并氯仿层和二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，用无水硫 酸钠干燥，并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(Biotage Flush 40M；溶剂： 乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)上纯化该粗产物以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶(2.4 g，产率：98％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：501[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(2.4g)的乙醇/四氢呋喃(1∶1，25mL) 悬浮液中滴加入10％氢氧化钠水溶液(10mL)，并在室温搅拌混合物19小 时。用氯仿稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液中和，并用氯仿萃取 (2次)。将该萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向得到 的粗羧酸化合物(50mg)中依次加入N，N-二乙基乙二胺(35.8mg)、0.5M 1- 羟基苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺(308μL)溶液、N-环己基碳二亚胺-N′- 丙氧基甲基聚苯乙烯(328mg，PS-Carbodiimide 0.94mmol/g)。使用平行合 成器(Quest 210)在室温下搅拌混合物24小时。向反应混合物加入大孔性 三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸盐(MP-碳酸盐3.04mmol/g，120mg)，并在室 温搅拌混合物1小时。分离出液体层并依次用氯仿和甲醇洗涤该树脂。 合并洗出液和反应溶液并浓缩。用高效液相色谱法(XTerra PrepMS C18 柱，溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20  5∶95)纯化得到的粗产物以 得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基氨甲酰基]苯甲酰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(15.6mg，产率：19％)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：585[M+H]+
(3)在乙醇(1mL)中溶解上述步骤(2)得到的化合物，并向其中加入2N 盐酸(16μL)。蒸发混合物以除去溶剂，并将残余物在水中溶解，冷冻干 燥，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基氨甲酰基]苯甲 酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐无定形粉末。MS(APCI) m/z：585[M+H]+
实施例5
(1)以与实施例1中相同的方法处理参考例1(3)中得到的化合物，从 而得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-N-[2-(二 甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶无定形 粉末。
(2)将上述步骤(1)中得到的化合物(131mg)和24.2mg富马酸组成的混 合物在水中溶解，并冷冻干燥以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(二 甲基氨基)丙酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]-哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶富马酸盐粉末。 MS(APCI)m/z：628[M+H]+
实施例6
向4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛 (90mg，参考例97中得到的化合物)依次加入四氢呋喃(1.5mL)、1-(3-乙氧 基苯甲基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(100mg)、三乙胺 (90μL)、乙酸(73μL)和大孔性三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物 (MP-Cyanoborohydride 2.04 mmol/g，Argonaut Technology)。使用平行合 成器(MiniBlock；Mettler Toledo)在室温下振摇该混合物18小时。分离该 反应混合物，并用四氢呋喃洗涤残余树脂(3次)。合并洗出液和反应溶液 并浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0  0∶1)上纯 化得到的粗产物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(2-甲氧基乙氧基) 羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶(159mg，产率：38％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：617[M+H]+
实施例7至83
以与实施例1或实施例1和4(2)中相同的方法处理相应原料以得到 下列表1中所示的化合物。
                   表1(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
              表1(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
               表1(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
                 表1(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.5)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.6)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.7)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.8)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.9)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.10)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.11)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.12)

Me：甲基，Et：乙基
               表1(No.13)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，Boc：叔丁氧基羰基
               表1(No.14)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例84至92
以与实施例2中相同的方法处理相应原料，从而得到下列表2中所 示的化合物。
                       表2

Me：甲基，Et：乙基
实施例93至129
以与实施例3或实施例3和5(2)中相同的方法处理相应原料，从而 得到下列表3中所示的化合物。
               表3(No.1)

*：富马酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表3(No.2)

*：富马酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表3(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表3(No.4)

*：富马酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表3(No.5)

*：富马酸
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表3(No.6)

Me：甲基，Et：乙基
实施例130至133
以与实施例4和5(2)中所述相同的方法处理相应原料，从而得到下 列表4中所示的化合物。
                       表4

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例134至139
以与实施例6中所述相同的方法处理相应原料，从而得到下列表5 中所示的化合物。
                       表5

Me：甲基，Et：乙基
实施例140至181
以与实施例1至6中任一个实施例所述相同的方法处理相应原料， 从而得到下列表6中所示化合物。
                       表6(No.1)

               表6(No.2)

               表6(No.3)

               表6(No.4)

*：盐酸盐
               表6(No.5)

               表6(No.6)

               表6(No.7)

               表6(No.8)

实施例182至341
以与实施例1或实施例1和4(3)中所述相同的方法处理相应原料，从 而得到下列表7中所示的化合物。
                       表7(No.1)

Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.2)

Me：甲基，nPr：正丙基
               表7(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.5)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.6)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.7)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.8)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.9)

*：盐酸盐，**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.10)

*：盐酸盐，**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.11)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.12)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nBu：正丁基
               表7(No.13)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，Boc：叔丁氧基羰基
               表7(No.14)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.15)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.16)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.17)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.18)

*：盐酸盐，
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.19)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，nBu：正丁基
               表7(No.20)

*：盐酸盐，**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.21)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.22)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.23)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表7(No.24)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表7(No.25)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表7(No.26)

*：盐酸盐
Me：甲基
实施例342
以与实施例2中所述相同的方法处理相应原料，从而得到下列表8 中所示的化合物。
                       表8

Me：甲基，Et：乙基
实施例343至365
以与实施例3或实施例3和4(3)中所述相同的方法处理相应原料， 从而得到下列表9中所示的化合物。
               表9(No.1)

Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表9(No.2)

Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表9(No.3)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表9(No.4)

**：二盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
               表9(No.5)

**：二盐酸盐，Me：甲基
实施例 366
向4-[N-乙酰基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(37mg，参 考例107中得到的化合物)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.2mL)，并在室温下振摇该混合物一天。浓缩该反应混合物并将残余物 依次与氯仿、4N HCl-二噁烷和氯仿共沸蒸馏，以得到4-[N-乙酰基 -N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸盐酸盐。用与实施例3所述相同的方 法处理产物和1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二 盐酸盐，然后用与实施例4(3)所述相同的方法对所得的产物进行处理， 以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙酰基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(15mg，产率：21％) 无定形粉末。MS(APCI)m/z：597[M+H]+
实施例367至380
以与实施例366中所述相同的方法处理相应原料，从而得到下列表 9.1中所示的化合物。
               表9.1(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表9.1(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表9.1(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
实施例381
(1)向4-羟基苯甲酸(1.06g)中依次加入二氯甲烷(30mL)、1-(3-乙氧基 苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(3.02g)、1-羟基苯并 三唑(1.25g)、三乙胺(3.7mL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(1.78g)。在室温搅拌混合物17小时。用氯仿稀释反应混合物，并向其 中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有机层，并将该有机层蒸发 以除去溶剂。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)上纯化 得到的残余物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.70 g，产率：80％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 459[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(250mg)、3-二甲基氨基 -2，2-二甲基-1-丙醇(215mg)和三苯基膦(429mg)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中 滴加偶氮二羧酸二异丙酯(330mg)，并在室温搅拌混合物过夜。用二氯甲 烷(4mL)稀释反应混合物，并用阳离子交换树脂(ISOLUTE SCX；IST Ltd.， 溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶1  1N氨/甲醇)处理。用快速柱色谱法在硅 胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)上纯化得到的粗产物，然后以与实施例4(3) 相同的方法处理该产物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[3-(二甲基氨 基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐 (257mg，产率：78％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：572[M+H]+
实施例382至403
以与实施例381中所述相同的方法处理相应原料，从而得到下列表 10中所示的化合物。
               表10(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表10(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表10(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表10(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，nPr：正丙基
实施例404
(1)采用与实施例381所述相同的方法处理相应化合物以得到1-(3-乙 氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]氧基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(34mg，产率：61％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 642[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(34mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入4N HCl-二噁烷(0.1mL)，并在室温搅拌混合物过夜。蒸发该反应混合物以除 去溶剂。将所得的残余物溶于水并冷冻干燥，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-(4-哌啶氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐 酸盐(27mg，产率：79％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：542[M+H]+
实施例405至406
用和实施例404所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表11中 所示的化合物。
               表11

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例407
用和实施例1相同的方法处理4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲 基]苯甲酸甲酯(230mg，参考例81中得到的化合物)，以得到1-(3-乙氧基 苯甲基)-4-[4-[4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(330mg，2步产率：70％)无定形粉末。MS(APCI) m/z：600[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(330mg)的二噁烷(2mL)溶液中加入 4N HCl-二噁烷(4mL)，并在室温搅拌混合物6小时。向反应混合物加入 二异丙基醚(6mL)，搅拌后，除去上层清液(再次重复该洗涤程序)。将沉 淀物溶于水(2mL)并向其中加入饱和碳酸氢钠(3mL)和氯仿(3mL)。静置 后，分离出有机层并将其浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(Purif 8 Hi-flush/L，MORITEX Inc.；溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝65∶35→0∶100) 上提纯得到的粗产物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙基氨基甲基) 苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(121mg，产率：44％)无定形 粉末。MS(APCI)m/z：500[M+H]+
(3)向上述步骤(2)得到的化合物(110mg)的水(500μL)悬浮液中加入 2N HCl(220μL)，并冷冻干燥该混合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-(乙基氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶二 盐酸盐无定形粉末。MS(APCI)m/z：500[M+H]+
实施例408至415
用和实施例407所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表12中 所示的化合物。
               表12

**：二盐酸盐，***：三盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例416
向实施例415得到的化合物(50mg)和三乙胺(50mg)的二氯甲烷溶液 中加入乙酰氯(10mg)，并在室温搅拌混合物18小时。用饱和碳酸氢钠溶 液稀释反应混合物并用氯仿萃取。蒸发该萃取物以除去溶剂，并用高效 液相色谱法(溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20→5∶95)纯化得到的粗 产物，并用与实施例4(3)所述相同的方法处理所得的产物(1-(3-乙氧基苯 甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己基]羰基]哌 嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反 4-(N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(20mg，产率：40％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 577[M+H]+
实施例417至421
用和实施例416所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表13中 所示的化合物。
               表13

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例422
向实施例410得到的化合物(40mg)的四氢呋喃(1mL)悬浮液中依次加 入碳酸钾(35mg)和乙基碘(9μL)，并在室温搅拌混合物过夜。用氯仿(5mL) 稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有 机层并将其浓缩。用高效液相色谱法(溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20 →5∶95)纯化得到的粗产物，然后以与实施例4(3)所述相同的方法处理得 到的产物，从而得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(N-乙基 -N-甲基氨基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐 (13mg，产率：31％)。MS(APCI)m/z：506[M+H]+
实施例423至424
用与实施例422所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表14中 所示的化合物。
               表14

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基
实施例425
(1)向实施例411中得到的化合物(50mg)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中依 次加入三乙胺(44μL)和氯乙酰氯(9μL)，在冰冷却下搅拌混合物2小时。 在冰冷却下向混合物加入2M二甲基胺的四氢呋喃(0.3mL)溶液，并在室 温搅拌混合物过夜。用氯仿(3mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳 酸氢钠溶液(5mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。用高效液相色谱 法(溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20 5∶95)纯化得到的粗产物以得到无 定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N，N-(二甲基甘氨酰)氨基]环己 基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(20.4mg，产率：40％)。MS(ESI(电 喷雾离子化质谱))m/z：549[M+H]+
(2)用与实施例4(3)所述相同的方法处理上述步骤(1)得到的化合物， 以得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N，N-(二甲基-氨基乙 酰基)氨基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐 (21.5mg，产率：93％)。MS(APCI)m/z：549[M+H]+
实施例426至433
用和实施例425所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表15中 所示的化合物。
               表15(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表15(No.2)

Me：甲基
Et：乙基
实施例434
(1)向实施例411得到的化合物(40mg)的四氢呋喃(1mL)悬浮液中依次 加入二甲基乙酰胺(0.2mL)、1，5-二碘戊烷(16.6μL)和碳酸钠(28mg)。在 70℃搅拌混合物23小时。冷却后，用氯仿(3mL)稀释反应混合物，并向 其中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。 用高效液相色谱法(溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20  5∶95)纯化得 到的粗产物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)环己基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12.9mg，产率：34％)。MS(ESI)m/z： 532[M+H]+
(2)用与实施例4(3)所述相同的方法处理上述步骤(1)得到的化合物， 以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)环己基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(15.4mg，产率：定量)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：532[M+H]+
实施例435
用与实施例434所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表16中 所示的化合物。
               表16

*：富马酸盐
Et：乙基
实施例436至442
用和实施例407所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表17中 所示的化合物。
               表17(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表17(No.2)

**：二盐酸盐，
Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基
实施例443至500
用与实施例3所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表18中所 示化合物。
               表18(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基
               表18(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表18(No.3)

Et：乙基
               表18(No.4)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表18(No.5)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表18(No.6)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表18(No.7)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表18(No.8)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表18(No.9)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基
               表18(No.10)

Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基
               表18(No.11)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例501至567
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表19中所 示化合物。
               表19(No.1)

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.2)

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
               表19(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
               表19(No.5)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.6)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.7)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.8)

*：盐酸盐
Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.9)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表19(No.10)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.11)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表19(No.12)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表19(No.13)

*盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
表19(No.14)

Et：乙基
实施例568至577
用与实施例381所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表20中 所示的化合物。
               表20(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表20(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表20（No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例578至616
用和实施例366相同的方法处理相应原料，以得到下列表21中所示 化合物。
               表21(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表21(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表21(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Bu：异丁基
               表21（No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表21(No.5)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表21(No.6)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例617
(1)用与实施例3所述相同的方法处理反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基) 氨基甲基]环己烷羧酸(参考例239中得到的化合物)，以得到无定形粉末 1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]环己 基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。MS(APCI)m/z：592[M+H]+
(2)用与实施例404(2)所述相同的方法处理上述步骤(1)得到的化合 物，以得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(甲基氨基甲基)环 己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐。MS(APCI)m/z： 492[M+H]+
实施例618
(1)用与实施例3所述相同的方法处理4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨 基]-3-甲基苯甲酸盐酸盐(参考例251得到的化合物)，以得到无定形粉末 1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲酰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。MS(APCI)m/z：543[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(50mg)的1，2-二氯乙烷 (1mL)溶液依次加入乙醛(10μL)、乙酸(10μL)和三乙酰氧基硼氢化钠 (29mg)。在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物进一步依次加入乙醛(10 μL)、乙酸(10μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(29mg)。在室温搅拌混合物过 夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取混合物。浓缩 该萃取物并用高效液相色谱法(溶剂：10mM碳酸铵∶甲醇＝80∶20→5∶95) 提纯残余物。用与实施例4(3)所述相同的方法处理得到的产物，以得到 无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[N-乙基-N-[2-(二甲基氨 基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐 (22mg，产率：37％)。MS(APCI)m/z：571[M+H]+
实施例619至629
用与实施例618所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表22中 所示的化合物。
               表22(No.1)

*：盐酸盐，Et：乙基，i-Pr：异丙基，i-Bu：异丁基
               表22(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Bu：异丁基
实施例630
(1)在0℃向1-(3-乙氧基苯甲基)-4-(1-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 二盐酸盐(60mg)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(85 μL)和氯甲酸4-硝基苯酯(49mg)，并在室温搅拌混合物2.5小时。用氯仿 (1mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)。搅拌后， 分离出有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，并过滤。 浓缩该滤液并用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1  0∶10)上提 纯残余物，以得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(4-硝基苯氧基) 羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(72mg，产率：100％)。MS(APCI) m/z：504[M+H]+
(2)在室温向上述步骤(1)得到的化合物溶液(25mg)的N，N-二甲基甲 酰胺(1.5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(51μL)和4-(1-吡咯烷基)哌啶 (65mg)，并在70℃搅拌混合物4小时。冷却后，用氯仿(1mL)稀释反应混 合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)。搅拌后，分离出有机层 并用氯仿萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，并过滤。浓缩该滤液 并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶0  85∶15)上提纯残余物，以 得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19mg，产率：73％)。MS(APCI)m/z： 519[M+H]+
(3)用与实施例4(3)所述相同的方法处理上述步骤(2)得到的化合物 (19mg)，以得到无定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(1-吡咯烷基)哌啶 -1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐。MS(APCI)m/z： 519[M+H]+
实施例631至632
用与实施例630所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表23中 所示的化合物。
               表23

**二盐酸盐
Et：乙基
实施例633
(1)用与实施例1所述相同的方法处理4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲 基)-1-环丙基]甲氧基]苯甲酸甲酯(参考例235得到的化合物，245mg)，以 得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-环丙基] 甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(380mg，产率：98％) 无色液体。MS(APCI)m/z：642.5[M+H]+
(2)用与实施例404(2)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合 物(100mg)以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(氨基甲基)-1-环丙基]甲 氧基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(粗产物)，并用 与实施例61 8(2)所述相同的方法处理产物，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-[[1-(二甲氨基甲基)-1-环丙基]甲氧基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(33mg，产率：34％)无定形粉末。MS(APCI) m/z：570[M+H]+
实施例634至636
用与实施例633所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表24中 所示的化合物。
               表24

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例637
用与实施例416所述相同的方法处理1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲 基-4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶(实施例618(1)中得到的化合物)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3- 甲基-4-[N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1 H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶(26mg，产率：42％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 585[M+H]+
实施例638至650
用和实施例637相同的方法处理相应原料，以得到下列表25中所示 化合物。
               表25(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表25(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表25(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例651
(1)用与实施例1所述相同的方法处理反4-(甲氧基甲氧基)环己烷羧 酸乙酯(参考例237得到的化合物，2.0g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-(甲氧基甲氧基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶(2.88g，产率：78％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：509[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(2.8g)的乙醇(20mL)悬浮液中加入 浓盐酸(2.0mL)和水(0.2mL)，并在80℃搅拌混合物1小时。用乙醚稀释反 应混合物，并通过过滤收集得到的晶体，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[(反4-羟基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐 (2.81g，产率：99％)无色晶体。MS(APCI)m/z：465[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(50mg)的甲苯(0.5mL)悬浮液中加 入2-(二甲基氨基)乙基氯化物盐酸盐(80mg)和氢化钠(60％的矿物油分散 液，50mg)，并在100℃搅拌混合物2天。向反应混合物加入水并用氯仿 萃取混合物。真空浓缩萃取液，用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：乙酸乙酯) 上提纯残余物，然后用与实施例4(3)所述相同的方法处理得到的产物， 以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]环己基]羰 基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(14mg，产率：24％)无定形粉 末。MS(APCI)m/z：536[M+H]+
实施例652
用与实施例1所述相同的方法处理4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4- 甲基戊氧基]苯甲酸甲酯(参考例285得到的化合物，256mg)，以得到1-(3- 乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酰 基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(400mg，产率：99％)无色油状物。 MS(APCI)m/z：659[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(50mg)的四氢呋喃(3mL) 溶液加入氢化钠(60％的矿物油分散液；10mg)，并搅拌混合物0.5小时。 向混合物滴加甲基碘(55mg)，并在室温搅拌混合物3小时。向反应混合 物加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩萃取液并用快速柱色谱法在NH 硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1  1∶9)上提纯残余物，以得到1-(3-乙氧 基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊氧基] 苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(35mg，产率：67％)无色油状 物。MS(APCI)m/z：672[M+H]+
(3)用与实施例404(2)所述相同的方法处理上述步骤(2)中得到的化合 物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-(甲基氨基)-4-甲基戊氧基]苯 甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(15mg，产率：46％)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：572[M+H]+
实施例653
用与实施例652所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表26中 所示的化合物。
               表26

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例654
(1)在-60℃用15分钟的时间向草酰氯(4.48mL)的二氯甲烷(50mL)溶 液滴加二甲基亚砜(4.55g)的二氯甲烷(5mL)溶液。用30分钟的时间向该 混合物滴加反4-(羟基甲基)环己烷羧酸甲酯(参考例238得到的化合物； 5.9g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在相同的温度搅拌混合物1小时，并在-60 ℃向其中滴加三乙胺(16.7mL)。在相同的温度搅拌混合物30分钟并在0 ℃搅拌1小时。用氯仿稀释反应混合物，并依次用水、5％柠檬酸溶液、 水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，以得到反4- 甲酰基环己烷羧酸甲酯(5.32g，产率：91％)油状物。
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(500mg)和3-二甲基氨基丙胺(600mg) 的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(983mg)和乙酸 (353mg)，并在室温下搅拌混合物5天。小心地用饱和碳酸氢钠溶液中和 反应混合物，并用氯仿萃取混合物(2次)。真空浓缩该萃取液，并用快速 柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝9∶1∶0.1)上提纯残余物 以得到反4-[3-(二甲基氨基)丙氨基甲基]环己烷羧酸甲酯(293mg，产率： 32％)油状物。MS(APCI)m/z：257[M+H]+
(3)在冰冷却下向上述步骤(2)中得到的化合物(92mg)的氯仿(0.5mL) 溶液加入2-呋喃甲酰氯(68μL)的氯仿(0.5mL)溶液和吡啶(67μL)，并在室 温搅拌混合物一天。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃 取混合物(3次)。合并有机层并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶 剂：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1  1∶1)上提纯得到的粗产物以得到反4-[[N-(2- 呋喃甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]甲基环己烷羧酸甲酯(102mg， 产率：75％)油状物。MS(APCI)m/z：373[M+H]+
(4)用与实施例1所述相同的方法处理上述步骤(3)中得到的化合物， 以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-呋喃甲酰基)-N-[3-(二甲基氨 基)丙基]氨基甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐 无定形粉末。MS(APCI)m/z：657[M+H]+
实施例655至670
用与实施例654所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27中所示 的化合物。
               表27(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例671至703
用与上述实施例404、407、617和652中任一实施例所述相同的方 法处理相应原料，以得到下列表27.1中所示的化合物。
               表27.1(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.1(No.2)

*：盐酸盐，**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.1(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.1(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基
实施例704至712
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.2中 所示的化合物。
               表27.2(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27.2(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例713
(1)用与实施例630(2)所述相同的方法处理实施例630(1)得到的化合 物(730mg)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(1.05g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[4-氧代哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (654mg，产率：97％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：464[M+H]+
(2)用与实施例6所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合物 (50mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(15.6mg，产率：30％)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：493[M+H]+
(3)用与实施例4(3)相同的方法处理上述步骤(2)中得到的化合物 (13.8mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰 基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(15.9mg，产率：99.6％)无定 形粉末。MS(APCI)m/z：493[M+H]+
实施例714
用与实施例6所述相同的方法处理实施例441中得到的化合物 (50mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(N-乙基-N-正丙基氨基) 环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(59.3mg；产率：64％)无定 形粉末。MS(APCI)m/z：534[M+H]+
实施例715
(1)在冰冷却下向4-氟苯磺酰氯(2.1g)的二氯甲烷(20mL)溶液加入吡 啶(6mL)和1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸 盐(3g)，并在室温搅拌混合物16小时。用氯仿(20mL)稀释反应混合物。 向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有机层并用氯仿萃取水 层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩该滤液，并用色谱 法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1  1∶3)上提纯残余物以得到1-(3- 乙氧基苯甲基)-4-[4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.2 g，产率：88％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：497[M+H]+
(2)用与参考例1(1)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合物 (100mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基] 苯磺酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(91mg，产率：80％)无定形粉 末。MS(APCI)m/z：565[M+H]+
实施例716
用与实施例416和实施例4(3)所述相同的方法处理实施例715(2)中得 到的化合物(57mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙酰基 -N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯磺酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 二盐酸盐(51mg，产率：75％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：607[M+H]+
实施例717
用与实施例422(2)所述相同的方法处理实施例441中得到的化合物， 然后用与实施例4(3)所述相同的方法处理得到的产物，以得到1-(3-乙氧 基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-二甲基氨基)乙基-N-丙基]氨基]环己基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(3.4mg，产率：6.5％)无定形粉 末。MS(ESI)m/z：577[M+H]+
实施例718
用与实施例713所述相同的方法处理相应原料，以得到1-(3-乙氧基 苯甲基)-4-[4-[[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。用与实施例416所述相同的方法处理产物 (53mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲 基氨基)乙基]氨基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐 酸盐(23mg，产率：34％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：604[M+H]+
实施例719
(1)向4-哌啶基哌啶(1.0g)的二氯甲烷(5mL)及异丙醇(15mL)溶液加入 二苯基氰基碳亚胺(1.56g)，并在室温搅拌混合物24小时。用乙酸乙酯 (20mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)。搅拌 后，分离出有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩该滤液并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯 仿∶甲醇＝9∶1  5∶1)上提纯残余物以得到N-氰基-1，4-二哌啶-1′-羰基亚氨 酸苯酯(2.5g，产率：定量)无定形粉末。MS(APCI)m/z：313[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(70mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加 入氢化钠(14.4mg)和1-(2-氟-3-甲基苯甲基)-4-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]哌 嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(60mg)，并在100℃搅拌混合物24小时。 用氯仿(3mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。 搅拌后，分离出有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法在硅胶(Purif 8，Hi-flash/M，溶剂：氯仿∶ 甲醇＝100∶0  85∶15)上提纯残余物以得到1-(2-氟-3-甲基苯甲 基)-4-[4-[1，4′-双哌啶-1′-基(氰基亚氨基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (77.4mg，产率：95％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：545[M+H]+
实施例720
(1)用与实施例719(1)所述相同的方法处理实施例407得到的化合物 (282mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(氰基亚氨基)(苯氧基) 甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1 H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (221mg，产率：69％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：644[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(64mg)的乙腈溶液加入二甲基胺水溶 液(241μL)，并在100℃搅拌混合物16小时。冷却后，浓缩该反应混合物 并用柱色谱法在硅胶(Purif 8，Hi-flash/M，溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0  90∶10) 上提纯残余物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[N-[(氰基亚氨基)(二甲 基氨基)甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶(51mg，产率：86％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：595[M+H]+
(3)用与实施例4(3)所述相同的方法处理上述步骤(2)中得到的化合物 (51mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[N-[(氰基亚氨基)(二甲基氨 基)甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 二盐酸盐(45.8mg，产率：80％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：595[M+H]+
实施例721
用与实施例366所述相同的方法处理相应原料，以得到1-(3-乙氧基 苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶。向所得产物(50mg)的氯甲烷/异丙醇(1∶1，1mL)溶液中加入 氰基碳亚氨酸二苯酯(25mg)，并在50℃搅拌混合物6小时。用氯仿(2mL) 稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)。搅拌后，分离 出有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并 浓缩。用柱色谱法在硅胶(Purif 8，Hi-flash/M，溶剂：氯仿∶甲醇＝ 100∶0  90∶10)上提纯残余物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[2-(二 甲基氨基)乙基]-N-[(2-丙氧基)(氰基亚氨基)甲基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44.3mg，产率：69％)无定形粉末。MS(APCI) m/z：639[M+H]+
实施例722
(1)用与实施例3所述相同的方法处理环己烷-1，4-二羧酸单甲基酯 (1.0g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(甲氧基羰基)环己基]羰基] 哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.83g，产率：81％)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：507[M+H]+
(2)用与实施例4(2)和(3)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化 合物和N，N，N′-三乙基-1，2-乙二胺，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反 4-[N-乙基-N-[2-(二乙氨基)乙基]氨甲酰基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐无定形粉末。MS(ESI)m/z：619[M+H]+
实施例723
用与实施例654(3)和(4)所述相同的方法处理4-(2-二甲氨基乙基氨基) 环己烷羧酸乙酯，以得到1-(6-丙基-2-吡啶基甲基)-4-[4-[[4-{N-萘甲酰基 -N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶无定形粉末。MS(ESI)m/z：688[M+H]+
实施例724
(1)向6-氯哒嗪-3-羧酸乙酯(37mg)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入 N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺(46mg)，并在室温搅拌混合物过夜。用四氢 呋喃(1.5mL)稀释反应混合物，并向其中加入MP-Isocyanate(聚苯乙烯甲 基异氰酸酯，1.43mmol/g，400mg)。在室温下振摇混合物过夜。过滤反 应混合物以除去树脂，并用氯仿/甲醇萃取滤液。浓缩有机层以得到粗 6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-甲基氨基]-3-哒嗪羧酸乙酯。MS(ESI)m/z： 267[M+H]+
(2)用与实施例1和实施例4(3)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得 到的化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[6-[N-甲基-N-[3-(二甲基氨 基)丙基]氨基]哒嗪-3-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐无 定形粉末。MS(APCI)m/z：559[M+H]+
实施例725
(1)向实施例22得到的化合物(500mg)及N-苯甲基氧基羰基-β-丙氨酸 (291mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(230μL)，并在室温 搅拌混合物过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取 混合物。蒸发有机层以除去溶剂，并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿/甲醇 ＝10∶1)上提纯残余物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-[N′-甲基 -N′-(苯甲基氧基羰基)氨基]丙酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酰 基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(431mg，产率：61％)黄色液体。 MA(APCI)m/z：748[M+H]+
(2)对上述步骤(1)中得到的化合物(480mg)、甲酸铵(81mg)及10％钯- 炭(100mg)的甲醇(5mL)悬浮液加热回流2小时。过滤反应混合物并真空 浓缩滤液。用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿/甲醇＝5∶1)上提纯残余物，然 后用与实施例4(3)所述相同的方法处理得到的产物，以得到1-(3-乙氧基 苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(甲基氨基)丙酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯 甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(390mg，产率：99％)黄 色液体。MA(APCI)m/z：614[M+H]+
实施例726
(1)用与实施例1所述相同的方法处理4-[反4-[(2-硝基苯基)磺酰基] 哌嗪-1-基]环己烷-羧酸甲酯(参考例310得到的化合物，1.29g)，以得到 1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基]环己基] 羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶(1.91g，产率：85％)黄色液体。 MS(APCI)m/z：718[M+H]+
(2)在室温下对上述步骤(1)中得到的化合物(1.71g)、碳酸钾(658mg) 及苯硫酚(270μL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液搅拌4小时。用水/ 乙酸乙酯稀释反应混合物，并用阳离子交换树脂(SCX-2，IST Ltd.，溶剂： 甲醇/水＝1∶1→1N氨/甲醇)处理混合物，以得到1-(3-乙氧基-苯甲 基)-4-[反4-[[4-(1-哌嗪基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 (1.09g，产率：86％)无色固体。MS(APCI)m/z：533[M+H]+
(3)在冰冷却下向上述步骤(2)中得到的化合物(50mg)的1，2-二氯乙烷 (1mL)溶液依次加入甲醛溶液(15μL)、乙酸(11μL)和三乙酰氧基硼氢化钠 (30mg)，并在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶 液，并用氯仿萃取混合物。蒸发有机层以除去溶剂，并用高效液相色谱 法(溶剂：10mM碳酸铵/甲醇)纯化得到的粗产物以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[[反4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶(47mg，产率：92％)无色固体。MS(APCI)m/z：547[M+H]+
实施例727
向实施例725得到的化合物(50mg)的二氯甲烷(3mL)溶液加入氯甲酸 乙酯(10μL)和三乙胺(22μL)，并在室温搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢 钠溶液稀释反应混合物并用氯仿萃取混合物。蒸发有机层以除去溶剂， 并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿/甲醇＝10∶1)上提纯残余物，用与实施例 4(3)所述相同的方法处理得到的产物，以得到1-(3-乙氧基苯甲 基)-4-[4-[4-[N-[3-[N′-甲基-N′-(乙氧基羰基)氨基]丙酰基]-N-[2-(二甲基氨 基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(17mg， 产率：30％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：686[M+H]+
实施例728至738
用与上述实施例416、714、715、716和717中任一实施例所述相同 的方法处理相应原料，以得到下列表27.3中所示的化合物。
               表27.3(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.3(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例739至745
用与实施例1、366和407中任一实施例所述相同的方法处理相应原 料，以得到下列表27.4中所示的化合物。
               表27.4(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.4(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例746至749
用与实施例3、407和434中任一实施例所述相同的方法处理相应原 料，以得到下列表27.5中所示的化合物。
表27.5

**二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例750至770
用与实施例713和718中任一实施例所述相同的方法处理相应原料， 以得到下列表27.6中所示的化合物。
               表27.6(No.1)

*：盐酸盐，**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基，n-Bu：正丁基
               表27.6(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27.6(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例771至798
用与实施例720和724中任一实施例所述相同的方法处理相应原料， 以得到下列表27.7中所示的化合物。
               表27.7(No.1)

Me：甲基，Et：乙基
               表27.7(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基
               表27.7(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27.7(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基
实施例799至874
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.8中 所示的化合物。
               表27.8(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.8(No.2)

Me：甲基，n-Pr：正丙基
               表27.8(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.8(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
               表27.8(No.5)

Me：甲基，Et：乙基
               表27.8(No.6)

Me：甲基，Et：乙基
               表27.8(No.7)

Me：甲基，Et：乙基
               表27.8(No.8)

Me：甲基，n-Pr：正丙基
               表27.8(No.9)

u：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例875
用与实施例3所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.9中 所示的化合物。
               表27.9

Me：甲基
实施例876至891
用与实施例723所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.10 中所示的化合物。
               表27.10(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基
               表27.10(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例892至900
用与实施例633或726所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.11 中所示的化合物。
               表27.11

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例901至908
用与实施例366所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.12 中所示的化合物。
               表27.12

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
实施例909至915
用与实施例719所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.13 中所示的化合物。
               表27.13

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例916
用与实施例720所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.14 中所示的化合物。
               表27.14

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例917至927
用与实施例722所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.15 中所示的化合物。
               表27.15(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
               表27.15(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例928至939
用与实施例723所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.16 中所示的化合物。
               表27.16(No.1)

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
               表27.16(No.2)

**：二盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
实施例940至941
用与实施例727所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.17 中所示的化合物。
               表27.17

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例942至947
用与实施例630所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.18 中所示的化合物。
               表27.18

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例948至967
用与实施例723或725所述相同的方法处理相应原料，以得到下列 表27.19中所示的化合物。
               表27.19(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.19(No.2)

u：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例968至969
用与实施例720或727所述相同的方法处理相应原料，以得到下列 表27.20中所示的化合物。
               表27.20

**：二盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例970至989
用与实施例723或724所述相同的方法处理相应原料，以得到下列 表27.21中所示化合物。
              表27.21(no.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.21(No.2)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.21(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.21(No.4)

*：盐酸盐
Me：甲基，n-Pr：正丙基
实施例990至994
用与实施例713所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.22 中所示的化合物。
               表27.22

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基
实施例995至1018
用与实施例713相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.23中所 示的化合物。
               表27.23(No.1)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
表27.23(No.2)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
               表27.23(No.3)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例1019至1040
用与实施例718所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.24 中所示的化合物。
               表27.24(No.1)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.24(No.2)

*：盐酸盐，
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
                表27.24(No.3)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1041至1048
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.25中 所示的化合物。
               表27.25

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例1049至1071
用与实施例654所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.26 中所示的化合物。
               表27.26(No.1)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
               表27.26(No.2)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，t-Bu：叔丁基
               表27.26(No.3)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
               表27.26(No.4)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
实施例1072至1074
用与实施例416所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.27 中所示的化合物。
               表27.27

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1075
用与实施例416所述相同的方法处理实施例726(2)中得到的化合物 (45mg)，以得到呈黄色油状的1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[反4-[[4-(4-乙酰基- 哌嗪-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。随后，用与实 施例4(3)所述相同的方法处理该化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[反 4-[[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 盐酸盐(39.8mg，产率：78％)无定形粉末。 MS(APCI)：575[M+H]+
实施例1076
用与实施例1075所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.28 中所示的化合物。
               表27.28

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1077至1078
用与实施例637所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.29 中所示的化合物。
               表27.29

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1079至1081
用与实施例407所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.30 中所示的化合物。
               表27.30

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1082至1087
用与实施例1或3所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.31 中所示的化合物。
               表27.31

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
实施例1088至1092
用与实施例637所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.32 中所示的化合物。
               表27.32

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1093至1094
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.33中 所示的化合物。
                表27.33

**：二盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1095至1102
用与实施例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.34中 所示的化合物。
               表27.34(No.1)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
             表27.34(No.2)

**：二盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基
实施例1103至1123
用与实施例1或637所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表 27.35中所示的化合物。
               表27.35(No.1)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.35(No.2)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
               表27.35(No.3)

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
实施例1124至1125
用与实施例723所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表27.36 中所示的化合物。
               表27.36

*：盐酸盐，Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
参考例1
(1)在80℃将4-氟苯甲酸乙酯(20g)、N，N-二甲基乙二胺(20g)和碳酸钾 (32.9g)的二甲基亚砜(200mL)溶液搅拌3天。在冷却到室温之后，向反应 混合物加入乙酸乙酯和水，并搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取(2次)。用 10％HCl处理有机层，以转移碱性原料至水层。用乙酸乙酯洗涤水层，对 该水层用10％氢氧化钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3次)。用无水硫酸钠 干燥合并的萃取液并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己 烷∶乙酸乙酯＝8∶1  4∶1)上提纯得到的粗产物以得到4-[[2-(二甲基氨基)乙 基]氨基]苯甲酸乙酯(12.45g，产率：44％)油状物。MS(APCI)m/z： 237[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(5g)及吡啶(10mL)的二氯 甲烷(20mL)溶液滴加丙烯酰氯(2.55mL)，并在室温搅拌混合物3小时。向 反应混合物依次加入水和饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌混合物，用氯仿萃 取。用饱和盐水洗涤该萃取液，将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空 浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝1∶0  50∶1)上纯化得到的 粗产物以得到呈红色油状的4-[N-丙烯酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基] 苯甲酸乙酯(1.62g，产率：26％)。
(3)在室温下将上述步骤(2)中得到的化合物(1.62g)和50％二甲胺水溶 液(5mL)在乙腈(20mL)中形成的混合物搅拌1.5小时，并真空浓缩反应混 合物。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝1∶0→50∶1→氯仿∶甲醇∶ 氨水＝25∶1∶0.1)上纯化得到的粗产物以得到呈红色油状的4-[N-[3-(二甲基 氨基)丙酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(1.78g，产率：95 ％)。MS(APCI)m/z：336[M+H]+
参考例2至10
用与参考例1所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表28中所 示的化合物。
               表28

Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，Ph：苯基
参考例11
在冰冷却下向参考例1(1)得到的化合物(200mg)和环丙烷碳酰氯(115 μL)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加吡啶(137μL)，并在室温搅拌混合物23 小时。向反应混合物依次加入水和饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌混合物。 用氯仿萃取混合物，并浓缩该萃取液。用快速柱色谱法在NH-硅胶 (Hi-Flash柱；Yamazen，溶剂：氯仿∶甲醇＝1∶0→89∶11)上提纯所得的粗产 物以得到呈黄色油状的4-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基] 苯甲酸乙酯(209mg，产率：81％)。MS(APCI)m/z：305[M+H]+
参考例12至26
用与参考例11所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表29中 所示的化合物。
               表29(No.1)

Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
               表29(No.2)

Me：甲基，Et：乙基，tBu：叔丁基
参考例27
在室温下将参考例1(1)得到的化合物(200mg)和异氰酸正丁酯(143μ L)的二氯甲烷(4mL)溶液搅拌23小时。向反应混合物进一步加入正丁基 异氰酸酯(143μL)，并在50℃搅拌混合物17小时。浓缩反应混合物，并 用凝胶渗透色谱法(JAI Gel-H柱，溶剂：氯仿)提纯得到的粗产物以得到 呈黄色树脂状的4-[N-(丁基氨甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲 酸乙酯(179mg，产率：63％)。MS(APCI)m/z：336[M+H]+
参考例28至30
用与参考例27所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表30中 所示的化合物。
                   表30

Me：甲基，Et：乙基
参考例31
在冰冷却下向4-苯甲基氨基苯甲酸乙酯(1.5g)的二氯甲烷(15mL)溶 液依次滴加氯乙酰氯(0.56mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.54mL)，并搅拌混 合物1小时。在相同温度向反应混合物加入二乙胺(3mL)，并在室温搅拌 混合物12小时。向反应混合物加入水(10mL)，并分离有机层。用氯仿(5mL) 萃取水层。合并有机层并浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己 烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)上提纯所得的粗产物以得到呈褐色油状的 4-[N-(N′，N′-二乙基甘酰基)-N-苯甲基氨基]苯甲酸乙酯(2.0g，产率：92％)。 MS(APCI)m/z：369[M+H]+
参考例32至35
用与参考例31所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表31中 所示的化合物。
               表31

Me：甲基，Et：乙基，Ph：苯基
参考例36
(1)向4-甲酰基苯甲酸甲酯(25g)的二氯甲烷(250mL)溶液依次加入 N，N-二甲基乙二胺(67g)、乙酸(87mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(50.6g)。在 室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物，并向残余物加入饱和碳酸 钾溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并用无水硫酸钠干燥有机层，再对其 进行真空浓缩，以得到无色油状的4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基] 苯甲酸甲酯(31.9g，产率：89％)。MS(APCI)m/z：237[M+H]+
(2)向氯甲酸对硝基苯酯(18.1g)的二氯甲烷(300mL)溶液滴加3-(二甲 基氨基)丙醇(14.2mL)，并在室温搅拌混合物4小时。向混合物依次加入 4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(13.7g)和三乙胺(25mL)， 并在室温搅拌混合物一天。用饱和碳酸钾溶液洗涤反应混合物，用无水 硫酸钠干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(Chromatorex NH硅 胶，溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)上提纯所得的粗产物以得到无色油状的 4-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[[3-(二甲基氨基)丙氧基]羰基]氨基]甲基] 苯甲酸甲酯(7.97g，产率：38％)。MS(APCI)m/z：366[M+H]+
参考例37
向参考例36(1)得到的化合物(200mg)的二氯甲烷(4mL)溶液加入丙酰 氯(110μL)并在冰冷却下向其中滴加吡啶(137μL)。在室温搅拌混合物4 小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液 (10mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂： 氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯得到的粗产物以得到4-[[N-丙酰基 -N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(191mg，产率：78％)无定 形粉末。MS(APCI)m/z：293[M+H]+
参考例38至42
用与参考例37所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表32中 所示的化合物。
               表32

Me：甲基
参考例43
向4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(参考例36(1)得到 的化合物，200mg)的二氯甲烷(4mL)溶液加入异氰酸正丁酯(143μL)，并 在室温搅拌混合物4小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，并向其中加入 饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。用柱色 谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯得到的粗产物以得到 浅黄色油状的4-[[N-(丁基氨甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基] 苯甲酸甲酯(261mg，产率：92％)。MS(APCI)m/z：336[M+H]+
参考例44
向4-甲酰基苯甲酸甲酯(300mg)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液加入二乙 胺(113μL)，并在冰冷却下向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(581mg)和乙 酸(261μL)。在室温搅拌混合物18小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物， 并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。搅拌后，分离出有机层并将其 浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→40∶60) 上提纯得到的粗产物以得到油状的4-(二乙氨基甲基)苯甲酸甲酯(144mg， 产率：60％)。MS(APCI)m/z：222[M+H]+
参考例45至59
用与参考例44所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表33中 所示的化合物。
               表33(No.1)

Me：甲基，Et：乙基
                 表33(No.2)

Me：甲基
参考例60
向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(参考例1(1)得到的化合 物，200mg)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液加入异丁醛(384μL)并在冰冷却下向 其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(448mg)和乙酸(145μL)。在室温搅拌混合 物24小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠 溶液(10mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。用柱色谱法在NH-硅 胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)上提纯得到的粗产物以得到浅 黄色油状的4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-异丁基氨基]苯甲酸乙酯 (239mg，产率：97％)。MS(APCI)m/z：293[M+H]+
参考例61至66
用与参考例60所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表34中 所示的化合物。
               表34

Me：甲基，Et：乙基
参考例67
向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(参考例1(1)得到的化合 物，3.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.89g)， 并在冰冷却下向其中加入氰基膦酸二乙酯(2.89mL)。在室温搅拌混合物 24小时。用氯仿(20mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶 液(50mL)。搅拌后，分离出有机层，用饱和盐水对该有机层进行洗涤， 用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。依次用NH-硅胶上的快速柱色谱(溶剂： 氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶10∶1)和凝胶渗透色谱法(Nippon Bunseki Kogyo，溶剂：氯仿)提纯得到的粗产物，以得到4-[N-[N′-(叔丁氧基羰基) 甘酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(4.2g，产率：84％)浅 黄色晶体。MS(APCI)m/z：394[M+H]+
参考例68
(1)向4-溴甲基苯甲酸甲酯(22.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(450mL)溶液 滴加50％二甲基胺水溶液(27mL)，并在室温搅拌混合物3小时。将反应 混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和盐水洗涤该萃取液， 将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶 剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)上纯化得到的粗产物以得到褐色油状的4-[(二甲基 氨基)甲基]苯甲酸甲酯(27.5g，产率：99％)。MS(APCI)m/z：194[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(19.2g)加入浓盐酸(66mL)和水 (167mL)，并使混合物回流过夜。对反应混合物进行真空浓缩。用乙醚洗 涤得到的粗晶体，以得到4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸盐酸盐(19.0g，产 率：88％)无色粉末。MS(APCI)m/z：179[M+H]+
参考例69
(1)向6-甲基烟酸甲酯(6.3g)的四氯化碳(100mL)溶液依次加入N-溴琥 珀酰亚胺(8.9g)和2，2′-偶氮二异丁腈(342mg)，加热下回流混合物6小时。 在冷却到室温之后，向反应混合物加入正己烷(300mL)，并通过过滤除去 不溶性物质。真空浓缩滤液，并用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙 酯＝10∶1)上提纯得到的粗产物，并在正己烷中搅拌以得到6-(溴甲基)烟酸 甲酯(3.4g，产率：35％)无色晶体。
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(350mg)的四氢呋喃(5mL)溶液加入 50％二甲基胺水溶液(3mL)，并在室温搅拌混合物10分钟。向反应混合 物加入乙酸乙酯。依次用水和饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥， 并用柱色谱法在硅胶上(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶1)提纯以得到无色油状的 6-(二甲基氨基甲基)烟酸甲酯(276mg，产率：93％)。MS(APCI)m/z： 195[M+H]+
参考例70至77
用与参考例69所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表35中 所示的化合物。
               表35

Me：甲基，Et：乙基
参考例78
(1)向4-羟基苯甲酸乙酯(15.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液依 次加入2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(15.9g)和碳酸钾(43.2g)，并在110 ℃搅拌混合物过夜。向反应混合物加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。依 次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，将该有机层用无水硫酸钠干燥， 并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅胶上(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯得到 的粗产物，以得到褐色油状的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(14.1 g，产率：65％)。MS(APCI)m/z：238[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(14.1g)加入浓盐酸(40mL)和水 (100mL)并使混合物回流过夜。真空浓缩该反应混合物并用甲醇/乙醚洗涤 得到的晶体，  以得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(14.1g，产 率：56％)褐色粉末。MS(APCI)m/z：210[M+H]+
参考例79
用与参考例78所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表36中 所示的化合物。
               表36

Me：甲基
参考例80
(1)在冰冷却下滴加亚硫酰氯(1.33mL)至甲醇(30mL)，并搅拌溶液10 分钟。向该溶液加入4-羟基肉桂酸(3.0g)，并在室温搅拌混合物4天。浓 缩反应混合物并用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，依次用饱和碳酸氢钠溶 液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。从乙酸乙酯/正己 烷中再结晶残余物，以得到4-羟基肉桂酸甲酯(2.86g，产率：88％)浅黄 色晶体。
熔点：136.5-137℃
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(1.53g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL) 溶液依次加入盐酸3-氯丙基二甲基胺盐(1.69g)、碳酸钾(3.12g)和四丁基 碘化铵(105mg)。在80℃搅拌混合物17小时。冷却后，向反应混合物加 入水(100mL)，并用乙酸乙酯(150mL，2次)萃取。分离出有机层，对该有 机层依次用水(150mL，2次)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真 空浓缩以得到反3-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]丙烯酸甲酯(2.07g，产 率：92％)浅黄色油。MS(APCI)m/z：264[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(2.07g)的甲醇(15mL)溶液加入1N 氢氧化钠溶液(15mL)，并在室温搅拌混合物15小时。浓缩反应混合物并 用1N HCl中和(pH7)残余物，并向其中加入甲醇。搅拌该混合物并收集 沉淀晶体，以得到反3-[4-[3-(二甲基氨基)丙酰基]苯基]丙烯酸(1.93g，产 率：98％)无色晶体。熔点：191-193℃
参考例81
(1)在冰冷却下向4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.08g)的二氯甲烷(30mL) 溶液加入二碳酸二叔丁酯(6.4g)，并在室温搅拌混合物24小时。用二氯 甲烷(20mL)稀释反应混合物，并向其中加入水(40mL)。搅拌后，分离出 有机层并将其浓缩，以得到4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酸甲酯。
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(1.5g)的四氢呋喃(15mL) 溶液加入氢化钠(60％的矿物油分散液，407mg)。在室温搅拌混合物30 分钟。在冰冷却下向反应混合物滴加乙基碘(2.26mL)，并在60℃搅拌混 合物1小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物， 并向其中加入水。静置后，分离出有机层并将其浓缩。用快速柱色谱法 在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)上提纯得到的产物以得到 4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(929mg，产率：56％) 无定形粉末。MS(APCI)m/z：294[M+H]+
参考例82
(1)向4-羟基苯甲醛(610mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次 加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.08g)和碳酸钾(2.0g)，并在室温搅拌混 合物18小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤混合 物，用无水硫酸钠干燥。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝ 20∶1  10∶1)中提纯得到的粗产物以得到浅黄色油状的4-[2-(二甲基氨基)- 乙氧基]苯甲醛(640mg，产率：66％)。MS(APCI)m/z：194[M+H]+
(2)在冰冷却下向二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(807mg)的四氢呋喃(20mL) 溶液加入氢化钠(60％的矿物油分散液，144mg)，并搅拌混合物30分钟。 向反应混合物加入上述步骤(1)中得到的化合物(580mg)的四氢呋喃(10mL) 溶液，并在室温搅拌混合物1小时。向反应混合物加入冰水。用乙酸乙 酯萃取混合物，并用饱和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。用柱 色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)上提纯得到的粗产物以得到反 3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]丙烯酸叔丁酯(920mg，产率：定量)无 色晶体。MS(APCI)m/z：292[M+H]+
(3)在室温搅拌上述步骤(2)得到的化合物(880mg)的4N HCl-二噁烷 (10mL)溶液6小时。用乙醚稀释反应混合物，并过滤收集沉淀晶体，并 用乙醚洗涤该晶体，以得到反3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]丙烯酸盐 酸盐(750mg，产率：91％)无色晶体。MS(APCI)m/z：236[M+H]+
参考例83
(1)在-30℃氩气气氛下在15分钟的时间内向甲醇(90mL)滴加亚硫酰 氯(8.7mL)，并在-20℃搅拌混合物30分钟。向混合物加入3-氨基-4-甲氧 基苯甲酸(5.0g)，并在相同温度搅拌溶液15分钟，在室温下搅拌3天。 真空浓缩反应混合物并用甲醇/乙醚洗涤得到的晶体，以得到3-氨基-4-甲 氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.25g，产率：96％)无色晶体。熔点：213-215℃， MS(APCI)m/z：182[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(1.08g)的四氢呋喃(10mL)悬浮液加 入吡啶(2.4mL)和甲烷磺酰氯(0.56mL)，并在室温搅拌混合物30分钟。向 反应混合物加入水，并搅拌混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用柱色谱 法在硅藻土上处理该萃取液并将其真空浓缩。将所得的残余物从乙醚/己 烷中再结晶，以得到3-甲烷磺酰氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.08g，产率： 69％)晶体。MS(APCI)m/z：258[M+H]+
(3)对上述步骤(2)中得到的化合物(260mg)、碳酸钾(222mg)及2-氯乙 基二乙胺盐酸盐(414mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液进行剧烈搅拌。向反应 混合物加入水。搅拌后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤该萃 取液，通过NH-硅胶柱过滤并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶 (HI-Flash柱，溶剂：氯仿∶甲醇＝1∶0  95∶5)上提纯得到的残余物并用HCl/ 乙酸乙酯处理，以得到无色树脂状的3-[N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-(甲烷磺 酰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐(228mg，产率：93％)。MS(APCI)m/z： 359[M+H]+
参考例84
(1)向香草醛(76.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液依次加入4-(2- 氯乙基)吗啉盐酸盐(130g)、碘化钠(7.5g)和碳酸钾(207g)。在80℃搅拌混 合物15小时。对反应混合物进行真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用 饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。向残余物加入二异丙 基醚并过滤收集得到的晶体，以得到3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯甲醛 (112.6g，产率：85％)桔黄色晶体。MS(APCI)m/z：266[M+H]+
(2)在冰冷却下向三乙基膦酰基乙酸酯(37.0g)的四氢呋喃(150mL)溶 液加入氢化钠(60％的矿物油分散液，6.4g)，并搅拌混合物0.5小时。在 冰冷却下向该混合物滴加上述步骤(1)中得到的化合物(40.0g)的四氢呋喃 (140mL)溶液，并在相同温度搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯(500mL)稀 释反应混合物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。向 沉淀产物加入二异丙基醚并过滤收集得到的晶体，以得到反3-[3-甲氧基 -4-(2-吗啉乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(46.2g，产率：91％)桔黄色晶体。 MS(APCI)m/z：336[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(43.3g)的甲醇(250mL)溶液加入2N 氢氧化钠溶液(100mL)，并在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物 并中和。过滤收集沉淀晶体并将其溶于乙醇。过滤除去不溶性物质并对 所得到的晶体进行再结晶，以得到反3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基] 丙烯酸(34.8g，产率：88％)黄色晶体。MS(APCI)m/z：308[M+H]+
参考例85
(1)在-30℃在1小时的时间内向甲醇(1500mL)滴加亚硫酰氯(254mL)， 并在室温搅拌混合物0.5小时。向该混合物加入反式环己烷-1，4-二羧酸 (500.0g)，并在室温搅拌混合物17小时。真空浓缩反应混合物并用氯仿 稀释残余物，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥 并真空浓缩。从正己烷结晶残余物，过滤收集，并干燥以得到反式环己 烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。MS(APCI)m/z：201[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(150.0g)的四氢呋喃 (1500mL)溶液滴加由28％甲醇钠-甲醇(149g)溶液和水(13.2g)组成的混合 物。在室温搅拌混合物3.5小时，并向其中加入正己烷(150mL)。过滤收 集得到的沉淀物，并加入浓盐酸(50mL)、水(450mL)和氯仿(1000mL)的混 合物。在室温搅拌混合物20分钟。分离出氯仿层并用氯仿萃取水层。合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。从正己烷中结晶残余物， 过滤收集，并干燥，以得到反式环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(106.0g)。MS(ESI) m/z：185[M-H]-
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(100.0g)的叔丁醇(1000mL)溶液加 入叠氮基磷酸二苯酯(155g)和三乙胺(78.6mL)。在60℃搅拌混合物1小时 并在加热下回流17小时。冷却后，将冰冷水倒入反应混合物并用乙酸乙 酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤有机层，将该有机 层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(250mL)，并向其 中加入水(750mL)。在冰冷却下搅拌混合物0.5小时。过滤收集得到的沉 淀物，用水/甲醇(3∶1，1000mL)和正己烷洗涤该沉淀物，并用无水硫酸钠 干燥，以得到反4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(117.0g)。MS(APCI) m/z：275[M+NH4]+
参考例86
(1)向参考例85得到的化合物(234.0g)的二噁烷(500mL)溶液加入4N HCl-二噁烷(500mL)，并在室温下搅拌混合物19小时。真空浓缩反应混 合物并将残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀物，以得到反4-氨基环己 烷羧酸甲酯盐酸盐(121.9g)。MS(APCI)m/z：158[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(93.0g)的甲醇(1000mL)溶液加入35 ％甲醛溶液(95.4mL)、乙酸钠(39.4g)和10％钯-炭(10g)，并在室温搅拌混 合物，在常压氢气下于室温搅拌混合物3.5小时。通过硅藻土(Celite) 除去不溶性物质，并真空浓缩滤液。向残余物加入20％碳酸钾溶液(500mL) 并用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠和碳酸钾干燥有机层，并真空浓缩。 用柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)上提纯残余物以得 到反4-(二甲基氨基)环己烷羧酸甲酯(87.3g)。MS(APCI)m/z：186[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(27.6g)的二噁烷(300mL)及水 (100mL)溶液加入6N HCl(50mL)，并在加热下回流混合物4小时。向反 应混合物加入6N HCl(50mL)并进一步回流混合物1小时。真空浓缩反应 混合物，并将残余物与甲苯一起共沸蒸馏。将残余物悬浮在二异丙基醚 中，并过滤收集得到的沉淀物，用二异丙醚洗涤，并干燥以得到反4-(二 甲基氨基)环己烷羧酸(27.5g)。MS(APCI)m/z：172[M+H]+
参考例87
(1)在70℃对参考例86(1)得到的化合物(10g)、1，4-二碘丁烷(19.2g)和 碳酸钠(16.4g)的四氢呋喃(300mL)及N，N-二甲基乙酰胺(60mL)悬浮液搅 拌20小时。真空浓缩反应混合物并将其溶于乙酸乙酯/水。分离有机层， 用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法在 NH-硅胶(溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)上提纯残余物以得到反4-(1-吡咯 烷基)环己烷羧酸甲酯(10.9g)。MS(APCI)m/z：212[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(10.9g)的二噁烷(150mL)溶液加入2N 盐酸水溶液(80mL)，并在110℃搅拌混合物3小时，同时蒸发以除去甲醇。 对反应混合物进行真空浓缩。将残余物与乙醚一起研磨并过滤收集，以 得到反4-(1-吡咯烷基)环己烷羧酸盐酸盐(11.1g)。MS(APCI)m/z： 198[M+H]+
参考例88
(1)将参考例86(1)得到的化合物(47.5g)、双(2-氯乙基)醚(34.5mL)、 碳酸钠(77.9g)和碘化钠(88g)的四氢呋喃(1400mL)及N，N-二甲基乙酰胺 (280mL)悬浮液回流18小时。向反应混合物加入双(2-氯乙基)醚(23mL) 和碘化钠(22g)，并回流混合物6小时。真空浓缩反应混合物并将其溶于 乙酸乙酯/水。分离出有机层，对该有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水 硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：乙酸乙酯∶正己 烷＝1∶30→1∶5→1∶3)上提纯残余物以得到反4-吗啉环己烷羧酸甲酯 (53.9g)。MS(APCI)m/z：228[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(53.8g)的二噁烷(750mL)溶液加入2N 盐酸水溶液(400mL)，并在110℃搅拌混合物4小时同时蒸发以除去甲醇。 对反应混合物进行真空浓缩。将残余物悬浮在乙醚中并过滤收集，以得 到反4-吗啉环己烷羧酸盐酸盐(54.8g)。MS(APCI)m/z：214[M+H]+
参考例89
(1)在冰冷却下向反4-(氨基甲基)环己烷羧酸(6.29g)的甲醇(32mL)悬 浮液滴加亚硫酰氯(6mL)，并在室温搅拌混合物过夜。对反应混合物进行 真空浓缩，以得到反4-(氨基甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(8.69g)。 MS(APCI)m/z：172[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(8.69g)的二氯甲烷(400mL)悬浮液 加入三乙胺(11.2mL)。在室温下搅拌几分钟后，向反应混合物加入35％ 甲醛溶液(15.9mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(25.43g)，然后在室温搅拌混合 物2小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取混合物。 用水和饱和盐水洗涤有机层，将该有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓 缩以得到反4-(二甲氨基甲基)环己烷羧酸甲酯(7.42g)。MS(APCI)m/z： 200[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(7.41g)的二噁烷(140mL)溶液中加 入2N盐酸水溶液(70mL)，在加热下使混合物回流3小时。冷却后，真空 浓缩反应混合物。将残余物和甲苯一起共沸蒸馏并干燥以得到反4-(二甲 氨基甲基)环己烷羧酸盐酸盐(8.45g)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 186[M+H]+
参考例90
(1)在冰冷却下向氢化钠(60％的矿物油分散液，33.6g)的四氢呋喃 (600mL)悬浮液滴加膦酰基乙酸三乙酯(188.4g)的四氢呋喃(100mL)溶液。 在相同温度搅拌混合物0.5小时，并向其中滴加吡啶4-甲醛(75.00g)的四 氢呋喃(100mL)溶液。搅拌混合物1小时。向反应混合物加入冰水(1000mL) 并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤 有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。在冰冷却下将残余物悬浮在少 量二异丙醚中。过滤收集得到的沉淀物，用二异丙醚和正己烷洗涤，并 将其干燥以得到3-(4-吡啶基)丙烯酸乙酯(77.53g)。MS(APCI)m/z： 178[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(28.00g)的乙酸(280mL)溶液中加入氧 化铂(1.80g)，并在氢气气氛下于室温搅拌混合物24小时。过滤反应混合 物以除去不溶性物质并真空浓缩滤液。将得到的残余物溶于二噁烷 (200mL)，并向其中加入4N HCl-二噁烷(200mL)。真空浓缩混合物并将残 余物悬浮在乙醚/二异丙醚中。过滤收集得到的沉淀物，用二异丙醚洗涤， 并将其干燥以得到3-(4-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(33.50g)。MS(APCI)m/z： 186[M+H]+
参考例91
向(4-吡啶基)乙酸乙酯(50.00g)的乙酸(500mL)溶液加入氧化铂 (3.44g)，并在氢气气氛下于室温振摇混合物20小时。过滤反应混合物以 除去不溶性物质并真空浓缩滤液。将得到的残余物溶于二噁烷(200mL)， 并向其中加入4N HCl-二噁烷(400mL)。真空浓缩混合物并将残余物悬浮 在乙醚/二异丙醚中。过滤收集得到的沉淀物，用二异丙醚洗涤，并将其 干燥以得到(4-哌啶基)乙酸乙酯盐酸盐(61.80g)。MS(APCI)m/z： 172[M+H]+
参考例92
(1)向参考例90得到的化合物(70.83g)的乙醇(700mL)溶液加入2-碘丙 烷(38.2mL)和碳酸钾(132.3g)，并在加热下使混合物回流6小时。过滤反 应混合物以除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(800mL)稀释残 余物，对该残余物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓 缩。用柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→9∶1)上提纯残 余物以得到3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯(57.13g)。MS(APCI)m/z： 228[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(57.12g)的二噁烷(1200mL)溶液加入 2N HCl(600mL)，在加热下使混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物并 将其与二噁烷共沸蒸馏。将所得残余物与乙醚/二异丙醚(1∶1，500mL)一 起研磨。过滤收集得到的沉淀物，用二异丙醚洗涤，并干燥以得到3-(异 丙基哌啶-4-基)丙酸盐酸盐(55.36g)。MS(APCI)m/z：200[M+H]+
参考例93至94
用与参考例92(1)和(2)所述相同的方法处理相应原料，以得到下列表 37中所示的化合物。
               表37

参考例95
(1)使参考例91得到的化合物(5.00g)、4-氯吡啶盐酸盐(3.62g)和三乙 胺(10.01mL)的二甲苯(130mL)悬浮液在加热下回流20小时。冷却后，过 滤该反应混合物以除去不溶性物质并真空浓缩滤液。用氯仿稀释残余物， 对该残余物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法在 NH-硅胶(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)上提纯残余物以得到[1-(4-吡啶基)哌 啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)。MS(APCI)m/z：249[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(4.15g)的二噁烷(200mL)溶液加入1N 盐酸水溶液(70mL)，并在加热下使混合物回流4小时。真空浓缩反应混 合物并冷冻干燥残余物，以得到[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸盐酸盐 (3.90g)。MS(APCI)m/z：221[M+H]+
参考例96
(1)在氢气气氛下于室温将异烟酸乙酯(1.57g)、丙醛(1.0g)和10％钯- 炭(500mg)在甲醇(20mL)中形成的混合物剧烈搅拌2小时。用氩气置换氢 气后，过滤收集钯-炭并用甲醇(100mL)洗涤该钯-炭。合并洗出液和滤液 并真空浓缩。将残余物溶于乙醇(20mL)，并向其中加入4N HCl-二噁烷 (20mL)。真空浓缩混合物并使残余物从乙醇/乙醚中结晶以得到1-丙基哌 啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(1.81g，产率：77％)无色晶体。熔点：114-117℃
(2)在加热下使上述步骤(1)中得到的化合物(1.79g)和浓盐酸(20mL)组 成的混合物回流2小时。冷却后，真空浓缩反应混合物并将乙醚加入至 残余物。搅拌混合物并分离出上层清液。除去上层清液中的乙醚层，并 使残余物从乙醇/乙醚中结晶，以得到1-丙基哌啶-4-羧酸盐酸盐(1.11g， 产率：70％)无色晶体。熔点222-224℃
参考例97
向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛(300mg)的二氯甲烷(4mL)溶 液加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(234μL)，并在冰冷却下向其中滴加吡啶 (252μL)。在50℃搅拌混合物2天。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，并向 其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。搅拌后，分离出有机层并将其浓缩。 用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0 90∶10)上提纯残余物以得到 4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛 (290mg，产率：63％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：294[M+H]+
参考例98
在室温下将单甲基对苯二酰氯(500mg)、N，N-二甲基乙二胺(178mg) 和二异丙基乙胺(650mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀 释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有机 层并将该有机层真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶ 乙酸乙酯＝9∶1)上提纯残余物以得到4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]羰基] 苯甲酸甲酯(355mg，产率：70％)黄色晶体。MS(APCI)m/z：251[M+H]+
参考例99
在氩气气氛下，在四氢呋喃(50mL)中悬浮氢化锂铝(1.19g)，并在冰 冷却下在15分钟的时间内向其中滴加(1-异丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(参考 例93(1)得到的化合物，6.43g)的四氢呋喃(50mL)溶液。在室温搅拌混合 物1.5小时。在冰冷却下向反应混合物依次加入水(1.2mL)、2N氢氧化钠 溶液(2.4mL)和水(2.4mL)。在室温搅拌混合物2小时。加入硫酸镁后，搅 拌反应混合物10分钟并过滤。真空浓缩滤液，并用快速柱色谱法在NH- 硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提纯残余物以得到无色油状的2-(1- 异丙基哌啶-4-基)乙醇(5.09g，产率：99％)。MS(APCI)m/z：172[M+H]+
参考例100
在氩气气氛下，在四氢呋喃(160mL)中悬浮氢化锂铝(3.29g)，并在冰 冷却下向其中加入1-异丙基哌啶-4-羧酸乙酯(参考例94(1)得到的化合物， 5.00g)。在室温搅拌混合物14小时。在冰冷却下向反应混合物依次加入 水(3.3mL)、2N氢氧化钠溶液(6.6mL)和水(6.6mL)。在室温搅拌混合物1 小时。加入硫酸镁后，搅拌反应混合物10分钟并过滤。真空浓缩滤液， 并用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提纯残余 物以得到无色油状的(1-异丙基哌啶-4-基)甲醇(3.75g，产率：99％)。 MS(APCI)m/z：158[M+H]+
参考例101
在冰冷却下向1-甲基-2-咪唑甲醛(10g)的乙醇(80mL)及四氢呋喃 (80mL)混合物溶液中加入硼氢化钠(4.2g)，并在室温搅拌混合物2小时。 真空浓缩反应混合物并将残余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。向残余物加入二异丙醚并过滤收集得到 的晶体，以得到(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(9.9g，产率：98％)无色晶体。 MS(APCI)m/z：113[M+H]+
参考例102
(1)在冰冷却下向4-[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(参考例 81(1)得到的化合物，2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿 物油分散液，0.9g)。在室温搅拌混合物30分钟，然后向反应混合物滴加 甲基碘(2.3mL)。在室温搅拌混合物3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物， 用水洗涤，并将其真空浓缩以得到黄色油状的4-[[N-甲基-N-(叔丁氧基羰 基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(1.9g，产率：94％)。MS(APCI)m/z：280[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(1.5g)的甲醇(5.0mL)溶液中加入4N HCl-二噁烷(10.0mL)，并在室温搅拌混合物1小时。用乙醚稀释反应混合 物，并通过过滤收集沉淀晶体，以得到4-[(甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯 (0.89g，产率：78％)无色晶体。MS(APCI)m/z：180[M+H]+
(3)在80℃将上述步骤(2)中得到的化合物(100mg)、2-(二乙氨基)乙基 氯化物盐酸盐(160mg)和碳酸钾(260mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)悬浮 液搅拌3小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩该萃 取液，并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)上提纯残余物以得到 黄色油状的4-[[N-甲基-N-[[2-(二乙氨基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸 甲酯(94mg，产率：64％)。MS(APCI)m/z：323[M+H]+
参考例103
(1)在冰冷却下向5-氨基呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g)和吡啶(1.2mL)的二氯 甲烷(6.0mL)溶液滴加环丙烷碳酰氯(0.78mL)，并在室温搅拌混合物2小 时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取混合物。用无 水硫酸钠干燥萃取液并真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸 乙酯＝3∶1)上提纯残余物以得到5-[(环丙基羰基)氨基]呋喃-2-羧酸甲酯 (0.82g，产率：56％)无色晶体。MS(APCI)m/z：210[M+H]+
(2)在80℃将上述步骤(1)中得到的化合物(200mg)、2-(二甲基氨基)乙 基氯化物盐酸盐(275mg)和碳酸钾(530mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)悬 浮液搅拌3小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩该 萃取液，并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)上提纯残余物以得 到无色油状的5-[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]呋喃-2-羧 酸甲酯(196mg，产率：73％)。MS(APCI)m/z：281[M+H]+
参考例104
(1)在冰冷却下向2-硝基噻吩(nitorthiophen)-4-羧酸(10g)的乙醇(50mL) 溶液中加入亚硫酰氯(5.0mL)，并在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应 混合物，并向残余物加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取混合物， 并用无水硫酸钠干燥该萃取液并真空浓缩，向残余物加入铁粉(16g)、氯 化铵(16g)、乙醇(100mL)和水(100mL)，并在加热下使混合物回流2小时。 用乙酸乙酯稀释反应混合物并过滤以除去不溶性物质。用饱和碳酸氢钠 溶液和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到褐 色油状的5-氨基噻吩-3-羧酸乙酯(6.34g，产率：65％)。MS(APCI)m/z： 172[M+H]+
(2)在室温将上述步骤(1)中得到的化合物(5.62g)、二碳酸二叔丁酯 (15.8g)、吡啶(6.4mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.4g)的二氯甲烷(50mL)溶液 搅拌3小时。用水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。 向残余物加入碳酸铯(22g)和乙醇(50mL)，并在80℃搅拌混合物过夜。过 滤反应混合物以除去不溶性物质并用水稀释滤液。过滤收集得到的晶体， 以得到5-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(6.07g，产率：68％)褐色 晶体。MS(APCI)m/z：272[M+H]+
(3)在80℃将上述步骤(2)中得到的化合物(1.5g)、2-(二甲基氨基)乙基 氯化物盐酸盐(1.5g)和碳酸钾(3.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)悬浮液搅 拌3小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩萃取液， 并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)上提纯残余物以得到褐色油 状的5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯 (1.53g，产率：81％)。MS(APCI)m/z：343[M+H]+
(4)向上述步骤(3)中得到的化合物加入甲醇(5.0mL)和4N HCl-二噁烷 (10.0mL)，并在室温搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用饱和碳 酸氢钠溶液中和，并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液并真空浓缩。 用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)上提纯残余物以得到褐色油状 的5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(0.75g，产率：56％)。 MS(APCI)m/z：243[M+H]+
(5)在冰冷却下向上述步骤(4)中得到的化合物(50mg)和吡啶(33mg)的 二氯甲烷溶液滴加乙酰氯(24mg)，并在室温搅拌混合物过夜。向反应混 合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥 萃取液并真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上 提纯残余物以得到黄色油状的5-[N-乙酰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基] 噻吩-3-羧酸乙酯(46mg，产率：79％)。MS(APCI)m/z：285[M+H]+
参考例105
在60将参考例104(4)得到的化合物(50mg)和正丁基异氰酸酯 (31mg)的氯仿(3mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶 液，并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液并真空浓缩。用柱色谱法 在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提纯残余物以得到黄色油状的 5-[N-(丁基氨甲酰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯 (58mg，产率：82％)。MS(APCI)m/z：342[M+H]+
参考例106
向5-(乙氧基羰基)噻吩-2-羧酸(250mg)依次加入二氯甲烷(3.0mL)、 N，N-二甲基乙二胺(100mg)、1-羟基苯并三唑(205mg)、三乙胺(610mg)和 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(290mg)。在室温搅拌混合 物过夜。用氯仿稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅 拌后，分离出有机层并将该有机层真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅 胶(溶剂：乙酸乙酯)上提纯残余物以得到5-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基] 羰基]噻吩-2-羧酸乙酯(160mg，产率：53％)褐色晶体。MS(APCI)m/z： 271[M+H]+
参考例107
(1)在120℃将4-氟苯甲酸叔丁酯(2.14g)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1mL) 组成的混合物搅拌一天。冷却后，向反应混合物加入水，并用乙酸乙酯 萃取混合物(2次)。用离心浓缩机浓缩萃取液并用快速柱色谱法在NH硅 胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1  4∶1)上提纯残余物以得到油状的 4-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(1.62g，产率：51％)。MS(APCI) m/z：291[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(96mg)和吡啶(67μL)的 氯仿(1mL)溶液加入乙酰氯(47μL)，并在室温搅拌混合物一天。用氯仿稀 释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。用氯仿萃取该洗 出液(2次)，合并萃取液并通过离心进行浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅 胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1  2∶3)上提纯得到的残余物以得到无色油 状的4-[N-乙酰基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(37mg，产 率：33％)。MS(APCI)m/z：333[M+H]+
参考例108
(1)在干冰-丙酮浴冷却下向草酰氯(2.0mL)的二氯甲烷(120mL)溶液滴 加二甲基亚砜(3.3mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，并在相同温度搅拌混合物 10分钟。用15分钟向反应混合物滴加参考例100得到的化合物((1-异丙 基哌嗪-4-基)甲醇)(3.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在相同温度搅拌混合物 2小时，并用10分钟向其中滴加三乙胺(13.3mL)。在室温搅拌混合物1 小时，将其倒入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。真空浓缩萃取液 并用乙酸乙酯萃取水层。合并萃取液和二氯甲烷层，用水和饱和盐水洗 液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗1-异丙基哌啶-4-甲醛(1.96g)。 MS(APCI)m/z：156[M+H]+
(2)在冰冷却下向膦酰基乙酸三乙酯(7.96g)的四氢呋喃(50mL)溶液逐 份加入氢化钠(60％的矿物油分散液，1.45g)，并在相同温度搅拌混合物 20分钟。向该混合物加入上述步骤(1)中得到的化合物(5.03g)的四氢呋喃 (25mL)溶液。在相同温度搅拌混合物3小时并用乙醚稀释。加入水后， 用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，将该有机层 用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正 己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)上提纯得到的残余物以得到3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙 烯酸乙酯(6.87g)。MS(APCI)m/z：226[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(1.01g)的乙醇(20mL)溶液加入2N 氢氧化钠溶液(4.5mL)，并在室温搅拌混合物24小时。向反应混合物加入 2N HCl(9mL)，并真空浓缩混合物。冷冻干燥残余物以得到3-(1-异丙基 哌啶-4-基)丙烯酸盐酸盐(1.43g)。MS(APCI)m/z：198[M+H]+
参考例109
在加热下使对氨基苯甲酸乙酯(25.2g)、原甲酸三乙酯(80g)和三氟乙 酸(0.2mL)组成的混合物回流3小时。冷却后，真空浓缩反应混合物，并 将残余物和乙醇共沸蒸馏。在乙醇(400mL)中悬浮残余物，并向其中加入 硼氢化钠(23g)，并在加热下使混合物回流3小时。冷却后，向反应混合 物加入乙酸乙酯和水。在室温搅拌混合物一天。分离出有机层，将该有 机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：正 己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)上提纯残余物以得到4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯 (12.7g，产率：46％)浅黄色无定形粉末。MS(APCI)m/z：180[M+H]+
参考例110
向反4-(氨基甲基)环己烷羧酸(8.35g)的二噁烷(100mL)悬浮液加入水 (50mL)和1N氢氧化钠溶液(50mL)，然后在冰冷却下滴加二碳酸二叔丁 酯(12.7g)。在室温搅拌混合物4小时。真空浓缩反应混合物并用乙酸乙 酯稀释残余物，并向其中加入柠檬酸水溶液以酸化该溶液(pH3-4)。用乙 酸乙酯萃取混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层，将该有机层用无水硫 酸钠干燥，并真空浓缩。将该残余物与正己烷一起研磨，过滤收集，并 干燥以得到反4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)环己烷羧酸(13.30g，产率：97％) 晶体。MS(APCI)m/z：256[M-H]-
参考例111
(1)在冰冷却下向参考例85得到的化合物(30.0g)的N，N-二甲基甲酰 胺(150mL)溶液加入氢化钠(60％的矿物油分散液，5.60g)。在相同温度搅 拌混合物0.5小时，并向其中依次加入甲基碘(14.5mL)和甲醇(0.15mL)。 在室温搅拌混合物4小时。向反应混合物加入饱和氯化铵溶液和冰水， 用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，将该有机层用无 水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯 ＝10∶1→7∶1)上提纯残余物以得到反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]环 己烷羧酸甲酯(26.3g，产率：83％)无定形粉末。MS(APCI)m/z：272[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(44.78g)的甲醇(300mL)溶液加入2N 氢氧化钠溶液(100mL)，并在室温搅拌混合物6小时。真空浓缩反应混合 物并向残余物加入冰水、乙酸乙酯和10％HCl。用乙酸乙酯萃取混合物， 用水和饱和盐水洗涤有机层，将该有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓 缩。将残余物悬浮于少量乙酸乙酯，并向其中加入正己烷。过滤收集析 出的晶体，用正己烷-二异丙醚洗涤几次，并将其干燥以得到反4-[N-甲基 -N-(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸(39.20g，产率：92％)晶体。MS(APCI) m/z：256[M-H]-
参考例112
(1)用与参考例69所述相同的方法处理3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(1g) 以得到油状的3-甲氧基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(792mg，产率： 64％)。MS(APCI)m/z：224[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(792mg)的乙醇(10mL)溶液加入2N 氢氧化钠溶液(2.1mL)，并在60℃搅拌混合物2小时。冷却后，向反应混 合物加入2N HCl(4.3mL)。真空浓缩混合物并向残余物加入甲醇。过滤混 合物以除去不溶性物质并真空浓缩滤液，以得到3-甲氧基-4-[(二甲基氨 基)甲基]苯甲酸盐酸盐(890mg，产率：定量)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 210[M+H]+
参考例113
向参考例156得到的化合物(200mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次 加入甲基硼酸(132mg)、[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷 的络合物(60mg)和碳酸钾(305mg)。在115℃在氩气气氛下搅拌混合物3 小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠 溶液。搅拌后，分离出有机层并用离心浓缩机将该有机层浓缩。用柱色 谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯残余物以得到3-甲基 -4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(65mg，产率：43％)无定形粉末。 MS(APCI)m/z：208[M+H]+
参考例114
向氢氧化铯(24.5g)的二甲基甲酰胺(500mL)悬浮液依次加入分子筛 4A(44.5g)和参考例86(1)得到的化合物(7.7g)，并在室温搅拌混合物30分 钟。向反应混合物加入二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐(11g)，并搅拌混合 物22小时。通过硅藻土过滤该反应混合物以除去不溶性物质，并用乙酸 乙酯洗涤。合并洗出液和滤液并真空浓缩。将残余物溶于氯仿(100mL)。 在冰冷却下向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(16g)的氯仿(10mL)溶液，并在 室温下搅拌混合物1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，用无 硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0 →50∶1)上提纯残余物以得到反4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙 基]氨基]环己烷羧酸甲酯(1.7g，产率：11％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 329[M+H]+
参考例115
在冰冷却下向参考例90得到的化合物(500mg)的二氯甲烷(10mL)溶 液加入二乙酮(388μL)、三乙胺(471μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(956mg)， 并在室温搅拌混合物过夜。用氯仿稀释反应混合物，并向其中加入饱和 碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有机层并真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶 剂：氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯残余物以得到3-[1-(3-戊基)哌啶-4- 基]丙酸乙酯(130mg)。MS(APCI)m/z：256[M+H]+
参考例116至234
用与上述参考例1～115中任一参考例所述相同的方法处理相应原 料，从而得到下列表38中所示的化合物。
               表38(No.1)

Me：甲基，Et：乙基
               表38(No.2)

Me：甲基，Et：乙基
               表38(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
c-Pr：环丙基，n-Bu：正丁基
               表38(No.4)

Me：甲基
               表38(No.5)

Me：甲基
               表38(No.6)

Me：甲基
               表38(No.7)

Me：甲基
               表38(No.8)

Me：甲基，Ph：苯基
               表38(No.9)

Me：甲基
                表38(No.10)

Me：甲基
               表38(No.11)

Me：甲基
               表38(No.12)

Et：乙基，i-Pr：异丙基，n-Pr：正丙基
n-Bu：正丁基
               表38(No.13)

Me：甲基，n-Bu：正丁基
               表38(No.14)

Me：甲基
               表38(No.15)

Me：甲基
               表38(No.16)

Me：甲基，Et：乙基
               表38(No.17)

Me：甲基，Et：乙基
               表38(No.18)

Me：甲基，Et：乙基
               表38(No.19)

               表38(No.20)

               表38(No.21)

               表38(No.22)

               表38(No.23)

               表38(No.24)

               表38(No.25)

参考例235
(1)向1-(氨甲酰基)-1-环丙烷羧酸(500mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液滴 加2M硼烷-二甲基硫醚络合物的四氢呋喃(7.5mL)溶液，并在加热下使混 合物回流4小时。向反应混合物加入10％HCl并在加热下使混合物回流 30分钟。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，并向其中加入 二噁烷(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.3g)。在室温搅拌混合物3小时。用乙 酸乙酯萃取反应混合物并真空浓缩萃取液。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂： 正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)上提纯残余物以得到黄色油状的1-羟基甲基-1-(叔 丁氧基羰基氨基甲基)环丙烷(337mg，产率：45％)。MS(APCI)m/z： 202[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(337mg)、4-羟基苯甲酸甲 酯(280mg)和三苯基膦(650mg)的四氢呋喃(3.0mL)溶液滴加偶氮二羧酸二 异丙酯(510mg)，并在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物，并用 快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)上提纯残余物以 得到黄色油状的4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)环丙基]甲氧基]苯甲酸甲 酯(515mg，产率：92％)。MS(APCI)m/z：353[M+H]+
参考例236
在80将4-氟苯甲酸叔丁酯(300mg)、2-(二甲基氨基)乙烷硫醇盐酸 盐(420mg)和碳酸钾(620mg)的二甲基亚砜(3.0mL)悬浮液搅拌4小时。用 水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩萃取液并向残余物加入 4N HCl-二噁烷(1.5mL)。在室温搅拌混合物过夜。用乙醚稀释反应混合物， 并通过过滤收集沉淀晶体，以得到4-[2-(二甲基氨基)乙硫基]苯甲酸 (380mg，产率：99％)无色晶体。MS(APCI)m/z：226[M+H]+
参考例237
在-78℃向4-环己酮羧酸乙酯(24g)的甲醇(200mL)溶液加入硼氢化钠 (2.67g)，并在相同温度搅拌混合物1小时。向反应混合物加入水，并蒸 发混合物以除去甲醇，再用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，将 该有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。在冰冷却下向残余物(20g)的 二氯甲烷(200mL)溶液滴加二异丙基乙胺(50mL)和氯甲基甲醚(16mL)，并 在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物加入水，并用乙酸乙酯萃取混合 物。浓缩该萃取液，用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1) 上提纯残余物以得到无色油状的反4-(甲氧基甲氧基)环己烷羧酸乙酯 (12.3g，产率：40％)。MS(APCI)m/z：234[M+H]+
参考例238
在四氢呋喃(78mL)中溶解参考例85(2)得到的化合物(反式环己烷 -1，4-二羧酸单甲酯，14.3g)，并在-50℃氩气气氛下，在1小时的时间内向 其中滴加1.0M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃(100mL)溶液。在-10℃ 搅拌混合物1小时。在冰冷却下向反应混合物加入水(160mL)和饱和碳酸 氢钠溶液(160mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物(4次)。用饱和盐水洗涤萃 取液，将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在 硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)上提纯残余物以得到油状的反4-(羟基甲基) 环己烷羧酸甲酯(13.25g，产率：定量)。MS(APCI)m/z：173[M+H]+
参考例239
(1)在冰冷却下向反4-(氨基甲基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(5.86g)和三 乙胺(12mL)的氯仿(100mL)溶液滴加乙酰氯(2.69g)，并在室温搅拌混合物 2小时。将反应混合物倒入水，并用氯仿萃取该混合物(2次)。依次用10 ％HCl、饱和盐水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水对合并的萃取液进行洗 涤，将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅 胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)上提纯残余物以得到反4-(乙酰氨基 甲基)环己烷羧酸甲酯(5.92g，产率：98％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 214[M+H]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(4.32g)的二甲基甲酰胺 (50mL)溶液依次加入氢化钠(60％的矿物油分散液，1.0g)、甲基碘(5.91g) 和甲醇(5滴)，并在室温搅拌混合物8小时。加入氢化钠(60％的矿物油分 散液，430mg)、甲基碘(1.5mL)和甲醇(2滴)后，搅拌混合物2小时。将反 应混合物倒入水并用乙酸乙酯萃取(3)次。用水洗涤该萃取液(2次)，将该 萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂： 正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)上提纯残余物以得到油状的反4-(N-甲基-N- 乙酰基氨基甲基)环己烷羧酸甲酯(3.04g，产率：66％)。MS(APCI)m/z： 228[M+H]+
(3)用2N氢氧化钠的甲醇/四氢呋喃溶液(14mL)水解上述步骤(2)中 得到的化合物(3.03g)，真空浓缩反应混合物并用稀盐酸溶液中和。用氯 仿萃取混合物，并用无水硫酸钠干燥萃取液，再将其真空浓缩以得到粗 羧酸化合物(2.67g，94％)。将该化合物(500mg)在5N HCl中在加热下回 流2天，并浓缩反应混合物以得到粗氨基酸化合物。向该化合物加入1N 氢氧化钠溶液(6mL)和二噁烷(4mL)和二碳酸二叔丁酯(1.0g)组成的混合 物。在室温搅拌混合物12小时。用水稀释反应混合物并用乙醚洗涤。用 10％柠檬酸溶液中和水层后，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和 盐水洗涤萃取液，将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到 油状的反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]环己烷羧酸(680mg，产 率：90％)。MS(ESI)m/z：270[M-H]-
参考例240
用与实施例654(1)和(2)所述相同的方法处理参考例238得到的化合 物(500mg)和异丙基-(2-甲氧基乙基)胺(689mg)，以得到油状的反4-[N-异 丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]环己烷羧酸甲酯(445mg，产率：56％)。 MS(APCI)m/z：272[M+H]+
参考例241
(1)在冰冷却下向4-苯甲基氨基苯甲酸乙酯(6.0g)的二氯甲烷(60mL) 溶液滴加氯丁酰氯(3.95mL)和N，N-二异丙基乙胺(6.14mL)，并搅拌混合 物12小时。用氯仿稀释反应混合物，并向其中加入10％HCl。分离出有 机层，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤该有机层，用 无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶ 乙酸乙酯＝4∶1)上提纯残余物以得到油状的4-[N-苯甲基-N-(4-氯丁酰基) 氨基]苯甲酸乙酯(8.27g，产率：定量)。MS(APCI)m/z：360/362[M+H]+
(2)在100℃氩气气氛下将上述步骤(1)中得到的化合物(1.0g)、二乙胺 (287μL)和碘化钠(417mg)的二甲基亚砜(2.5mL)溶液搅拌一天。冷却后， 向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，并用氯仿萃取混合物(2次)。真空 浓缩萃取液，并用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1) 上提纯残余物以得到油状的4-[N-苯甲基-N-[4-(二乙氨基)丁酰基]氨基]苯 甲酸乙酯(280mg，产率：25％)。MS(APCI)m/z：397[M+H]+
参考例242
在氩气气氛和冰冷却下向3，4-二羟基苯甲酸乙酯(500mg)、N，N-二甲 基乙醇胺(565μL)和三苯基膦(1.51g)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加偶氮二 羧酸二异丙酯(1.37mL)。在室温搅拌混合物一天。用乙酸乙酯稀释反应混 合物，用水洗涤并用10％HCl处理以将乙酸乙酯层中的碱性原料转移至 水层。用饱和碳酸氢钠溶液中和水层并用氯仿/甲醇/四氢呋喃(4∶1∶1，2次) 萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液并真空浓缩。用快速柱色谱法在NH-硅 胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)上提纯残余物以得到 油状的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-羟基苯甲酸乙酯(240mg，产率：35％)。 MS(APCI)m/z：254[M+H]+
参考例243
在冰冷却下向4-氨基苯甲酸乙酯(10g)和4-(二甲基氨基)苯甲醛(9.0g) 的二氯甲烷(200mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.9g)和乙酸 (3.47mL)，并在室温搅拌混合物2天。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶 液，并萃取用氯仿萃取(2次)。真空浓缩萃取液，并在正己烷/乙酸乙酯中 研磨残余物，以得到4-[4-(二甲基氨基)苯甲基氨基]苯甲酸乙酯(11.6g， 产率：64％)粉末。MS(APCI)m/z：299[M+H]+
参考例244
(1)在加热下使4-(溴甲基)苯甲醛(15.9g)和(1-乙氧基羰基乙叉基)三苯 基正膦(29g)的氯仿(290mL)溶液回流12小时。冷却后，浓缩反应混合物， 并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿)上提纯残余物以得到油状的3-[4-(溴甲 基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯(18mg，产率：79％)。
(2)向吡咯烷(0.89g)和碳酸钾(1.38g)的水(10mL)溶液滴加上述步骤(1) 中得到的化合物(2.83g)的四氢呋喃(5mL)溶液，并在室温搅拌混合物过 夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，将该萃取液用无水硫酸钠 干燥，并真空浓缩。将残余物溶于乙醚，并过滤除去不溶性物质。向滤 液加入草酸(0.9g)，并过滤收集得到的沉淀物，以得到2-甲基-3-[4-[(1-吡 咯烷基)甲基]苯基]丙烯酸乙酯半草酸盐(2.67g，产率：83％)无定形粉末。
(3)用乙酸乙酯/10％碳酸钾溶液处理上述步骤(2)中得到的化合物 (2.2g)，并真空浓缩乙酸乙酯层。将残余物(2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)甲基 苯基]丙烯酸)溶于甲醇(10mL)，并向其中加入氢氧化钾(1.38g)。在50℃搅 拌混合物5小时。冷却后，向反应混合物加入乙醇(5mL)并过滤收集得到 的晶体，以得到2-甲基-3-[4-[(1-吡咯烷基)甲基]苯基]丙烯酸钾(1.65g，产 率：83％)粉末。熔点：268℃(dec.(分解))
参考例245
(1)向4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg)的四氢呋喃(5mL)溶液加入环戊 胺(929mg)，并在室温搅拌混合物3小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物， 并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。搅拌后，分离出有机层，将该有机层 用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液并用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己 烷∶乙酸乙酯＝9∶1→5∶5)上提纯残余物以得到无色油状的4-(环戊基氨基甲 基)苯甲酸甲酯(469mg，产率：92％)。MS(APCI)m/z：234[M+H]+
(2)用与参考例89(2)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合 物(480mg)，以得到无色油状的4-[(N-环戊基-N-甲基氨基)甲基]苯甲酸甲 酯(420mg，产率：83％)。MS(APCI)m/z：248[M+H]+
参考例246
(1)用与参考例107(1)所述相同的方法处理相应原料，以得到4-[[3-(二 甲基氨基)-2，2-二甲基-丙基]氨基]苯甲酸叔丁酯。
(2)用与参考例89(2)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合 物(500mg)，以得到无色油状的4-[N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-N- 乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(468mg，产率：85％)。MS(APCI)m/z：335[M+H]+
参考例247
用与参考例89(2)所述相同的方法处理参考例86(1)得到的化合物 (1.00g)，并用与参考例81(1)所述相同的方法处理得到的产物，以得到无 色油状的反4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基]环己烷羧酸甲酯(258.4mg， 产率：14％)。MS(APCI)m/z：303[M+NH4]+
参考例248
(1)向丙二腈(28.2g)的甲醇(30mL)溶液加入乙偶姻(25g)的甲醇(30mL) 悬浮液，并在冰冷却下(内部温度：10℃)向其中滴加二乙胺(11mL)。在室 温搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入冰水(300mL)，并过滤收集析出 的晶体，以得到2-氨基-4，5-二甲基-3-糠腈(28.91g，产率：75％)无色晶体。
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(13.6g)的二氯甲烷(200mL)溶液加入 哌啶(18.9g)，并在冰冷却下向其中滴加氯乙醛酸乙酯(16.3g)的二氯甲烷 (200mL)溶液。在0℃搅拌混合物1.5小时。用氯仿(100mL)稀释反应混合 物，并向其中加入水(300mL)。搅拌后，分离有机层并用氯仿萃取水层。 合并有机层并用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液 并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)上提纯残余物以得到[(3- 氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基)氨基](氧代)乙酸乙酯(17g，产率：72％)无色粉 末。在60℃氩气气氛下搅拌甲酸(30mL)和乙酸酐(30mL)混合物2小时， 并向其中加入[(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基)氨基](氧代)乙酸乙酯(7.07g)。 使混合物回流14小时。浓缩反应混合物，并用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯 仿∶乙酸乙酯＝9∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)上提纯残余物以得到5，6-二甲基-4- 氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(4.30g，产率：61％)无色粉末. 熔点：180-182℃
(3)将上述步骤(2)中得到的化合物(2.36g)溶于N，N-二甲基甲酰胺 (60mL)，并向其中加入二甲氨基乙基氯化物盐酸盐(2.16g)和碳酸钾 (4.14g)。在60℃搅拌混合物14小时。用氯仿(50mL)稀释反应混合物，并 向其中加入水(70mL)。搅拌后，分离出有机层并用氯仿萃取水层。合并 有机层并用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液并用 柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇＝6∶2∶1)上提纯残余物。用和 实施例5(2)所述相同的方法处理得到的产物，以得到4-[2-(二甲基氨基) 乙氧基]-5，6-二甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯富马酸盐(780mg，产率： 18％)无色粉末。熔点：173-174℃
(4)将上述步骤(3)中得到的化合物(1.44g)溶于乙醇(20mL)，并向其中 加入2N氢氧化钠溶液(2.34mL)。在室温搅拌混合物2小时。真空浓缩反 应混合物并向残余物加入乙醚。过滤收集得到的晶体，并用反相柱色谱 法(HP-20柱，溶剂：水∶甲醇＝1∶0→1∶1)提纯以得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧 基]-5，6-二甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(970mg，产率：74％)无色粉末 熔点179-180℃
参考例249
(1)向5-羟基2-(羟基甲基)-4H-吡喃酮(1g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL) 溶液加入碳酸钾(1.95g)和溴乙酸叔丁酯(1.37g)，并在室温搅拌混合物16 小时。用四氢呋喃(10mL)稀释反应混合物，并向其中加入水和饱和盐水。 搅拌后，分离出有机层并用四氢呋喃萃取水层。合并有机层并用饱和盐 水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液并用乙醚洗涤残余物， 过滤收集以得到[[6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔丁酯 (1.49g，产率：88％)无色粉末。MS(ESI)m/z：257[M+H]+，熔点90-92℃。
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(50g)的二氯甲烷(600mL)溶液中加入 Dess-Martin periodinate(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘内酰 -3(1H)-酮，1，1，1-Tris(acetyloxy)-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one 91.04g)，并在室温搅拌混合物5天。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙 酸乙酯萃取滤液并浓缩。用乙醚洗涤残余物并过滤收集，以得到[(6-甲酰 基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-氧基]乙酸叔丁酯(17.1g，34.5％)褐色粉末。
(3)用和实施例6所述相同的方法处理上述步骤(2)得到的化合物 (2.0g)，以得到[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔 丁酯(1.06g，产率：44％)黄色粉末。MS(ESI)m/z：310[M+H]+，熔点93-94 ℃
(4)在0℃向上述步骤(3)中得到的化合物(700mg)的二氯甲烷(5mL)溶 液加入三氟乙酸(2.5mL)，并在室温搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物， 并向其中加入乙酸乙酯和水。搅拌后，分离出水层并再次用乙酸乙酯洗 涤。冷冻干燥水层以得到[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧 基]乙酸(820mg，产率：99％)无色粉末。MS(ESI)m/z：254[M+H]+
参考例250
(1)向[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔丁酯 (参考例249(2)得到的化合物，12g)的甲苯溶液加入(1-甲氧基羰基亚甲基) 三苯基正膦(17.36g)，并在60℃搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物，并 用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提纯残余物以得 到[2-[(1E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧乙酸叔丁酯 (10.99g，产率：75％)无色晶体。MS(ESI)m/z：311[M+H]+，熔点115-116 ℃
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(8.83g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加 入水(100mL)和2N氢氧化钠溶液(20.1mL)，并在室温搅拌混合物4小时。 加入HCl(23mL)后，浓缩反应混合物并将残余物(1.0g)溶于N，N-二甲基甲 酰胺(7mL)。向该溶液加入N-甲基吗啉(3mL)和多磷酸(3.9mL)，并在室温 搅拌混合物4天。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并向其中加入饱和碳酸 氢钠溶液和饱和盐水。搅拌后，分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。 合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液， 并用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1)上提纯残余物以得到 [2-[(1E)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]乙烯基]-4-氧代-4E-吡喃-3-基]氧乙酸 叔丁酯(450mg，产率：35％)黄色晶体。MS(ESI)m/z：379[M+H]+，熔点 124-125℃
(3)在0℃向上述步骤(2)中得到的化合物(390mg)的二氯甲烷(5mL)溶 液加入三氟乙酸(2mL)，并在室温搅拌混合物5小时。浓缩反应混合物并 向其中加入水。冷冻干燥溶液，以得到[2-[(1E)-2-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基] 乙烯基]-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧乙酸(330mg，产率：73％)无色粉末。 MS(ESI)m/z：323[M+H]+
参考例251
(1)用与参考例1(1)所述相同的方法处理4-氟-3-甲基苯甲酸叔丁酯 (4g)，以得到油状的4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基苯甲酸叔丁酯 (1.3g，产率：24％)。MS(APCI)m/z：279[M+H]+
(2)向上述步骤(1)得到的化合物(1.3g)的二噁烷(5mL)溶液中加入4N HCl-二噁烷(5mL)和5N HCl(3mL)，并在60℃搅拌混合物10分钟。冷却 后，真空浓缩反应混合物，并将残余物溶于水，将其冷冻干燥，以得到 4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基苯甲酸二盐酸盐(1.35g，产率：98％) 无定形粉末。MS(APCI)m/z：223[M+H]+
参考例252
(1)在130℃氩气气氛下将4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(23.1g)、脲(7.54g) 和原甲酸乙酯(18.6g)混合物搅拌1.5小时。向反应混合物加入二甲苯 (100mL)，并在140℃搅拌混合物17小时。蒸发反应混合物以除去溶剂， 并用甲醇稀释残余物。用活性炭粉末处理溶液，真空浓缩，并在二异丙 醚中研磨以得到2-羟基4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(20.3g，产率：69％) 晶体。MS(ESI)m/z：235[M-H]-
(2)在加热下使上述步骤(1)中得到的化合物(5.0g)的三氯氧化磷 (30mL)溶液回流2小时。将反应混合物倒入冰水并用氯仿萃取。用饱和 盐水洗涤萃取液，将该萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色 谱法在硅胶(溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)上提纯残余物以得到油状的2- 氯-4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(4.3g，产率：80％)。MS(GC-EI(气相色谱 -电子轰击质谱))m/z：254[M+]
(3)在氩气气氛下向上述步骤(2)中得到的化合物(500mg)的四氢呋喃 (3mL)溶液加入N，N，N′-三甲基乙二胺(421mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，并 在室温搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用饱和碳 酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。 用柱色谱法在硅胶(溶剂：氯仿∶甲醇＝100∶0  50∶1)上提纯残余物以得到油 状的2-[N-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙 酯(540mg，产率：77％)。MS(APCI)m/z：321[M+H]+
参考例253
在冰冷却下向参考例86(1)得到的化合物(500mg)的1，2-二氯乙烷 (10mL)溶液中加入三乙胺(665μL)、丙醛(688μL)、三乙酰氧基硼氢化钠 (1.68g)和乙酸(546μL)。在室温搅拌混合物3天。用氯仿稀释反应混合物， 并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液。用氯仿萃取混合物，并真空浓缩萃取 液。将残余物溶于氯仿(6mL)，并在冰冷却下向其中加入二碳酸二叔丁酯 (690mg)的氯仿(2mL)溶液，并在室温搅拌混合物2小时。真空浓缩反应 混合物，并用柱色谱法在硅胶(溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯残 余物以得到油状的反4-(二丙基氨基)环己烷羧酸甲酯(600mg，产率：78 ％)。MS(APCI)m/z：242[M+H]+
参考例254
(1)向4-(3-羟基1-丙炔基)苯甲酸甲酯(2g)的甲醇(32mL)溶液加入林德 拉(Lindlar)催化剂(238mg)，并在室温氢气气氛下搅拌混合物18小时。向 反应混合物加入林德拉催化剂(90mg)，并搅拌混合物1小时。通过硅藻 土过滤反应混合物以除去不溶性物质。真空浓缩滤液，并用柱色谱法在 硅胶(溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50)上提纯残余物以得到4-(3- 羟基-1-丙烯基)苯甲酸甲酯(1.5g，产率：75％)无定形粉末。MS(APCI)m/z： 175[M+H-H2O]+
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(200mg)的四氢呋喃(4mL) 溶液加入三乙胺(218μL)和甲烷磺酰氯(105μL)，并搅拌混合物30分钟。 用乙酸乙酯稀释反应混合物，并向其中加入10％柠檬酸溶液。用乙酸乙 酯萃取混合物，依次用水和饱和盐水洗涤萃取液，将该萃取液用无水硫 酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物溶于二甲基甲酰胺(2mL)，并向其中加 入2M二甲基胺/四氢呋喃(2mL)。在室温搅拌混合物2天。用乙酸乙酯稀 释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并真空浓缩。用柱色谱法在 硅胶(溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提纯残余物以得到油状的4-[3-(二 甲基氨基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(198mg，产率：87％)。MS(APCI)m/z： 220[M+H]+
参考例255
向4-(3甲苯磺酰氧基丙基)苯甲酸甲酯(500mg)的二甲基甲酰胺(3mL) 溶液加入2M二甲基胺的四氢呋喃(2.2mL)溶液，并在50℃搅拌混合物15 小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并真空 浓缩。用柱色谱法在硅胶(溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶0  90∶10)上提纯残余物 以得到油状的4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酸甲酯(357mg，产率：定量)。 MS(APCI)m/z：222[M+H]+
参考例256
用与参考例254(2)所述相同的方法处理4-(3-羟基1-丙炔基)苯甲酸甲 酯，以得到油状的4-[3-(1-吡咯烷基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯(463mg，产率： 91％)。MS(APCI)m/z：244[M+H]+
参考例257
用与参考例251所述相同的方法处理4-氟苯甲酸叔丁酯，以得到 4-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基苯甲酸二盐酸盐无定形粉末。MS(APCI)m/z： 209[M+H]+
参考例258至303
用与上述参考例中任一参考例所述相同的方法处理相应原料，以得 到下列表39中所示的化合物。
               表39(No.1)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，Boc：叔丁氧基羰基
               表39(No.2)

Me：甲基
               表39(No.3)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基
               表39(No.4)

Me：甲基，n-Pr：正丙基，i-Bu：异丁基，t-Bu：叔丁基
               表39(No.5)

Me：甲基，Et：乙基，Bzl：苯甲基，
Boc：叔丁氧基羰基
               表39(No.6)

Me：甲基，Et：乙基
               表39(No.7)

Me：甲基，Et：乙基
               表39(No.8)

Me：甲基，Et：乙基
               表39(No.9)

Me：甲基，Et：乙基
参考例304
(1)向6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-羧酸(20g)的乙酸(50mL)溶液加入25 ％氢溴酸/乙酸(200mL)，并在室温下向其中滴加二甲基亚砜(22.0g)。在室 温下搅拌混合物3天。过滤收集得到的沉淀物，依次用乙酸和水洗涤并 在40℃干燥过夜，以得到6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(10.55g，产率：54 ％)无色晶体。MS(ESI)m/z：139[M-H]-
(2)在冰冷却下向上述步骤(1)得到的化合物(1.0g)的甲苯(5mL)溶液中 加入亚硫酰氯(3mL)和两滴二甲基甲酰胺，并在80℃搅拌混合物3小时。 冷却后，真空浓缩反应混合物并向残余物加入乙醚。过滤收集得到的晶 体，用乙醚洗涤并干燥以得到6-氯-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(813mg，产 率：61％)无色粉末。MS(APCI)m/z：187/189[M+H]+
参考例305
在冰冷却下向4-环己酮羧酸乙酯(5g)、N，N-二甲基亚乙基-1，2-二胺 (6.45mL)和乙酸(3.36mL)的氯仿(50mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠 (9.8g)，并在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液。 搅拌后，用碳酸钾碱化混合物并用氯仿萃取(2次)。干燥萃取液并真空浓 缩。用快速柱色谱法在硅胶(Biotage，Flash 75M，溶剂：氯仿/甲醇/氨水＝ 19∶1∶0.3)上纯化得到的粗产物以得到油状的4-(2-二甲基氨基乙基氨基)环 己烷羧酸乙酯(顺反异构体混合物，6.63g，产率：94％)。MS(APCI)m/z： 243[M+H]+
参考例306
用与参考例242所述相同的方法处理相应化合物，以得到4-(3-二甲 基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(MS(APCI)m/z： 296[M+H]+)。在该化合物(80mg)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入氢化 钠(60％的矿物油分散液，22.7mg)，并搅拌混合物20分钟。向该混合物 加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(55.4mg)，并在室温搅拌混合物一天。用水 稀释反应混合物并用氯仿萃取(3次)。真空浓缩萃取液，并用快速柱色谱 法在NH-硅胶(溶剂：乙酸乙酯/正己烷＝5∶95→25∶75)上提纯得到的产物以 得到油状的4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯 甲酸乙酯(53mg，产率：70％)。MS(APCI)m/z：409[M+H]+
参考例307
向6-氯烟酸甲酯(10g)的N，N-二甲基亚砜(15mL)溶液中加入N，N-二 甲基乙二胺(10mL)，并在75℃搅拌混合物过夜。用水稀释反应混合物并 用乙酸乙酯萃取。真空浓缩萃取液，并用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂： 正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提纯得到的产物以得到6-[(2-二甲氨基)乙基]氨 基烟酸甲酯(4.09g，产率：31％)黄色液体。MS(APCI)m/z：224[M+H]+
参考例308
(1)向1-氨基-2-甲基-2-丙烷硫醇盐酸盐(75mg)的N，N-二甲基甲酰胺 (2mL)溶液加入氢化钠(60％的矿物油分散液，50mg)，并在室温搅拌混合 物30分钟。向该混合物加入4-氟苯甲酸叔丁酯(50mg)，并在70℃搅拌混 合物4小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩萃取液， 并用快速柱色谱法在NH-硅胶(溶剂：乙酸乙酯)上提纯得到的产物以得到 无色油状的4-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]苯甲酸叔丁酯(54mg，产率： 75％)。MS(APCI)m/z：282[M+H]+
(2)用与实施例618(1)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合 物(59mg)，以得到黄色油状的4-[(2-二甲基氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]苯 甲酸叔丁酯(40mg，产率：62％)。MS(APCI)m/z：310[M+H]+
参考例309
(1)向4-巯基苯甲酸(1.5g)的甲醇(20mL)溶液加入浓硫酸(0.5mL)并在 加热下使混合物回流过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，用饱和碳酸氢 钠溶液中和残余物。用乙酸乙酯萃取混合物，并真空浓缩萃取液，以得 到无色油状的4-巯基苯甲酸甲酯(1.6g，产率：99％)。MS(APCI)m/z： 167[M-H]-
(2)用与实施例381所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合物 (50mg)，以得到褐色油状的4-[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基)硫基]苯甲 酸甲酯(58mg，产率：69％)。MS(APCI)m/z：282[M+H]+
参考例310
(1)在65℃向二乙醇胺(5.0g)和碳酸钠(5.5g)的水(25mL)溶液逐份加入 2-硝基苯磺酰氯(10.5g)，并在90℃搅拌混合物3小时。用水稀释反应混 合物并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩萃取液并向残余物加入亚硫酰氯 (10mL)。在90℃搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水中并用氯仿萃 取混合物。真空浓缩萃取液，并用快速柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷/ 乙酸乙酯＝4∶1)上提纯残余物以得到N，N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯磺酰胺 (7.1g，产率：46％)黄色液体。MS(APCI)m/z：327/329[M+H]+
(2)用与实施例434(1)所述相同的方法处理上述步骤(1)中得到的化合 物(2.0g)和反4-氨基环己烷羧酸甲酯(1.0g)，以得到黄色油状的反4-[4-(2- 硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基]环己烷羧酸甲酯(1.29g，产率：61％)。MS(APCI) m/z：412[M+H]+
参考例311
用与实施例404(2)所述相同的方法处理反4-[N-(叔丁氧基羰 基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己烷羧酸甲酯(参考例114得到的化合 物，2.0g)以得到反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]环己烷羧酸甲酯(1.5g， 产率：82％)无色晶体。MS(APCI)m/z：229[M+H]+
参考例312
用与参考例256所述相同的方法处理相应化合物，以得到4-[3-(甲基 氨基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯。在冰冷却下向该化合物(227mg)的氯仿(4mL) 溶液加入二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混 合物并用柱色谱法在硅胶(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝8∶1)上提纯得到的产 物以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯 (225mg，产率：86％)无色晶体。MS(APCI)m/z：321[M+NH4]+
参考例313
用与参考例254所述相同的方法处理相应化合物，以得到4-[3-(甲基 氨基)-顺1-丙烯基]苯甲酸甲酯，然后用与参考例312所述相同的方法处 理该化合物(135mg)，以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙烯 基]苯甲酸甲酯(135mg，产率：86％)无色晶体。MS(APCI)m/z： 323[M+NH4]+
参考例314
用与参考例255所述相同的方法处理相应化合物，以得到4-[3-(甲基 氨基)丙基]苯甲酸甲酯，然后用与参考例312所述相同的方法处理该化合 物(117mg)以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯甲酸甲酯 (123mg，产率：90％)无色晶体。MS(APCI)m/z：325[M+NH4]+
参考例315至355
用与上述参考例中任一参考例所述相同的方法处理相应原料，以得 到下列表40中所示的化合物。
               表40(No.1)

Me：甲基，Boc：叔丁氧基羰基
               表40(No.2)

Me：甲基
               表40(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
               表40(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
               表40(No.5)

Me：甲基
               表40(No.6)

Me：甲基，Et：乙基
               表40(No.7)

Me：甲基，t-Bu：叔丁基
参考例356至357
用与上述参考例中任一参考例所述相同的方法处理相应原料，以得 到下列表41中所示的化合物。
               表41

Me：甲基，Et：乙基，t-Bu：叔丁基