用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂
阅读：822发布：2020-05-13
专利汇可以提供用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的药物组合物含有药用可接受的载体中的(1)喹诺 酮 衍 生物 和(2)5-羟色胺再摄取 抑制剂 。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其 代谢物 ，该物质是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。5-羟色胺再摄取抑制剂可以是氟西汀、度洛西汀、 文拉法辛 、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或依他普仑。本发明的药物组合物可用于 治疗 患 情绪障碍 、特别是 抑郁症 或重性抑郁障碍的患者。，下面是用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，含有阿立哌唑结合至少一种选自西酞普兰及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂。
2.一种药物组合物，含有阿立哌唑结合至少一种选自依他普仑及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中的阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
4.如权利要求2所述的组合物，其中的阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
5.如权利要求1所述的组合物，还含有至少一种药物可接受的载体。
6.如权利要求2所述的组合物，还含有至少一种药物可接受的载体。
7.如权利要求3所述的组合物，还含有至少一种可药用载体。
8.如权利要求4所述的组合物，还含有至少一种可药用载体。
9.含有阿立哌唑结合至少一种选自西酞普兰及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物在制备治疗情绪障碍药剂中的用途。
10.含有阿立哌唑结合至少一种选自依他普仑及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物在制备治疗情绪障碍药剂中的用途。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
13.如权利要求9所述的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种药用可接受的载体。
14.如权利要求10的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种可药用载体。
15.如权利要求11的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种可药用载体。
16.如权利要求12的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种可药用载体。
17.如权利要求9-16中任一项所述的用途，其中所述情绪障碍是抑郁症。
18.如权利要求9-16中任一项所述的用途，其中所述情绪障碍是所有的情绪障碍。
19.如权利要求9-16中任一项所述的用途，其中所述情绪障碍是重性抑郁障碍、分裂情感性障碍或具有抑郁症状的痴呆。
20.如权利要求9-16中任一项所述的用途，其中所述药剂用于治疗重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极情感障碍、难治性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和头部损伤后的情绪障碍。
用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑
制剂
技术领域
[0001] 本发明提供含在药物可接受的载体中的喹诺酮衍生物结合5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物，所述喹诺酮衍生物起多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的作用。此外，本发明提供使用本发明的组合物治疗情绪障碍如抑郁和重性抑郁障碍的方法。
背景技术
[0002] 由于许多原因如社会压力、失业、疾病和贫穷，患情绪障碍如重性抑郁障碍并且表现出各种抑郁症状的人数正在每年递增。抑郁症是一种全世界范围的严重社会问题。例如，在日本，在高于65岁的一代人中抑郁症的发生率是5％或更高，所述抑郁症包括重性抑郁障碍。在此群体中，部分抑郁症与精神障碍(mental disturbance)有关，所述精神障碍代表与痴呆和神经官能症有关的老年疾病。许多抑郁的患者显示高复发率，并且严重的抑郁症状是自杀和药物滥用的主要原因(Nishimura Ken，“NIPPON RONEN IGAKUZASSHI”，第33卷，第503-504页(1996))。
[0003] 从20世纪50年代以来，已研制出三环抗抑郁药(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米替林等)，用于抑制单胺再摄取。它们经常用于治疗患情绪障碍如抑郁症和重性抑郁障碍的患者。然而，这些药物具有如下的副作用：由于抗胆碱能活性造成的口干、眼睛模糊(hazy eyes)、排尿困难、便秘、认知障碍等等；因α1-肾上腺素受体拮抗剂活性造成的心血管副作用如直立性低血压、心动过速等；因组胺-H1受体拮抗剂活性造成的副作用如镇静、体重增加等。
[0004] 从1980年以来，已研制出5-羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，这些抑制剂具有副作用如认知障碍、睡眠障碍和激发(excerbation)焦虑和激动。此外，这些抑制剂还具有对消化器官的其他副作用如恶心、呕吐等。
[0005] 由于情绪障碍如抑郁症状、抑郁症等是具有严重的强烈精神痛苦的疾病，因这些副作用而表现的新症状在情绪障碍治疗中是非常严重的问题(Shioe Kunihiko，Kariya Tetsuhiko，“SHINKEI SEISHINYAKURI”，第11卷，第37-48页(1989)；Yamada Mitsuhiko，UeshimaKunitoshi，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第1卷，第355-363页(1998))。
[0006] 尽管包括抑郁症和重性抑郁障碍的情绪障碍是异质疾病，并且这些疾病的原因尚未完全明白，但是由5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起的单胺能中枢神经系统异常和各种激素及肽的异常以及各种应激物可能是抑郁症和各种情绪障碍的原因(Kubota Masaharu等，“RINSHOU SEISHIN IGAKU”，第29卷，第891-899页(2000))。由于这些原因，尽管抗抑郁药如三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂得到使用，但这些药物并非总是能有效地治疗所有的抑郁患者。大约30％的抑郁患者对首先(primarily)选择的抗抑郁药无应答(Nelson，J.C等，J.Clin.Psychiatry，55，第12-19页(1994))。而且，当向这些患者给药第二种或第三种抗抑郁药时，这些患者中大约10％出现症状改善不充分的结果(Inoeu Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOUSEISHIN IGAKU”，第38卷，第868-870页(1996))。这些患者被称为难治性抑郁症患者。
[0007] 有时，电休克疗法被用于治疗难治性抑郁症，这种治疗的效力已有过报道。但实际上，许多患者的状况未被改善(Inoue Takeshi，Koyama Tsukasa，“RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第2卷，第979-984页(1999))。此外，参与使用电休克疗法的这些患者及其家庭经历的心理痛苦是严重的。
[0008] 新的疗法试验包括已提出的联合疗法，所述联合疗法使用非典型的抑制精神的药物如奥氮平，这是一种用于治疗精神分裂症的试剂(抑制精神的药物)，连同一种抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(EP0367141、WO98/11897、WO99/61027、WO99/62522、US2002/0123490A1等)。然而市售的非典型抑制精神的药物在其安全性方面有重大问题。例如氯氮平、奥氮平和喹硫平增加体重并增大了糖尿病的风险(Newcomer，J.W.(由Aoba Anri监督翻译)，“RINSHOUSEISHIN YAKURI”，第5卷，第911-925页(2002)；Haupt，D.W.和Newcomer，J.W(由Fuji Yasuo和Misawa Fuminari翻译)，“RINSHOUSEISHIN YAKURI”，第5卷，第1063-1082页(2002))。实际上，在日本已经出现关于由奥氮平和喹硫平引起的高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警报，表明对于患糖尿病的患者和有糖尿病既往病史的患者来说，这些药物受到剂量禁忌。利培酮在高剂量下导致血清促乳激素水平增加并产生锥体束外副作用。齐拉西酮增大了因心-QTC延长作用造成的严重心率不齐的风险。此外，氯氮平诱发粒细胞缺乏，因此其临床应用受到严格的限制(van Kammen，D.P.(在Murasaki Mitsuroh的监督下编译)，“RINSHOU SEISHINYAKURI”，第4卷，第483-492页(2001))。
[0009] 因此，需要可用于治疗情绪障碍，特别是抑郁症和重性抑郁障碍的新组合物，该组合物有效且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。
发明内容
[0010] 本发明通过提供新组合物和使用这些组合物治疗情绪障碍、特别是抑郁症和重性抑郁障碍的方法从而解决了上述问题。
[0011] 本发明提供了上述问题的解决方案，并且证明可通过向患所述疾病的患者给药药物组合物有效地治疗情绪障碍如抑郁症、严重抑郁等，所述药物组合物含有在药用可接受的载体中的至少一种是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂。
[0012] 本发明优选的是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明另一优选的是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物是称为脱氢阿立哌唑的阿立哌唑的代谢物，也称为OPC-14857。本发明范围内包括的其他此类阿立哌唑代谢物示于图8。优选的代谢物示于图8，由下列名称表示：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
[0013] 阿立哌唑，也称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种喹诺酮化合物并且可用于治疗精神分裂症(EP0367141、US专利5006528)。阿立哌唑也被称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性，并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症如内源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症等的有效化合物(WO02/060423、US专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，并且充当5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是一种多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。阿立哌唑的代谢物包含在本发明范围内。一种阿立哌唑的此类代谢物被称为脱氢阿立哌唑。包含在本发明范围内的其他此类阿立哌唑的代谢物示于图8。优选的代谢物示于图8，由下列名称表示：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
[0014] 本发明所用的所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂包括但不限于下列物质：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依他普仑及其盐。在优选的实施方案中，药物组合物含有在药用可接受的载体中的阿立哌唑和西酞普兰。
[0015] 含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的本发明的新组合物可以合并成一种剂型例如丸剂。作为选择，具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的所述至少一种喹诺酮衍生物和所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独的剂型，各自在药用可接受的载体中。这些组合物以治疗情绪障碍有效的数量和给药方案向患情绪障碍、特别是抑郁症或重性抑郁障碍的患者给药。
[0016] 因此，本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的药物组合物。
[0017] 本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的组合物，其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
[0018] 本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
[0019] 本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
[0020] 本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
[0021] 本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
[0022] 本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。
[0023] 本发明的一个目的是提供可用于治疗情绪障碍的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
[0024] 本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途。
[0025] 本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
[0026] 本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中至少一种喹诺酮衍生物是阿立哌唑，至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
[0027] 本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
[0028] 本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。
[0029] 本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法。
[0030] 本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，其中的情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
[0031] 本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
[0032] 本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给药含一起存在于药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
[0033] 本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍的患者给药含与药用可接受的载体一起的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
[0034] 本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
[0035] 本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述情绪障碍是重性抑郁障碍。
[0036] 本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
[0037] 本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍的患者给药含至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂连同药用可接受的载体的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
[0038] 本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
[0042] 图2是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的1H＝NMR谱(DMSO-d6，TMS)。
[0043] 图3是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的粉末X射线衍射图。
[0044] 图4是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的1H＝NMR谱(DMSO-d6，TMS)。
[0045] 图5是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的粉末X射线衍射图。
[0046] 图6是在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的热解重量分析/差示热分析图。
[0047] 图7是参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射图。
[0048] 图8是阿立哌唑和其代谢物的化学结构的示意图。一些所述代谢物可通过其他可能的途径形成；例如DM-1431可通过DM-1451和DM-1459的N-脱烷基化形成。
[0049] 发明详述
[0050] 本发明的药物组合物含在药用可接受的载体中的第一成分和第二成分，第一成分含作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物，第二成分含5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的药物组合物可用于治疗情绪障碍，包括抑郁症和重性抑郁障碍。
[0051] 药物组合物：第一成分
[0052] 第一成分包含具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物。所述喹诺酮衍生物具有作为一些5-羟色胺受体和一些多巴胺受体的激动剂或部分激动剂的活性，优选作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和作为多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂的活性。喹诺酮衍生物描述于US专利5006528和US已公开专利申请2002/0173513A1中。在本发明的一个实施方案中，使用了下式(1)代表的喹诺酮衍生物：
[0053]
[0055] 在一优选的实施方案中，所述喹诺酮衍生物的这种活性是作为5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和多巴胺D2受体亚型的激动剂或部分激动剂。在另一优选实施方案中，被用作本发明的第一成分的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢衍生物。阿立哌唑的代谢衍生物包括但不限于脱氢阿立哌唑，也称作OPC-14857。阿立哌唑的其他代谢衍生物包括但不限于图8中所示为OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP的化学结构。所有上述喹诺酮衍生物可用作本发明的第一成分。
[0056] 阿立哌唑，也称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种喹诺酮化合物，可用作治疗精神分裂症的有效成分(JP-A-2-191256、US专利5006528)。阿立哌唑也被称为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性，并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症如内源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症等的有效化合物(WO 02/060423A2；Jordan等，US专利申请
2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，并且充当5-羟色胺5-HT1A受体处的激动剂或部分激动剂和在多巴胺D2受体处的激动剂或部分激动剂。
2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，并且充当5-羟色胺5-HT1A受体处的激动剂或部分激动剂和在多巴胺D2受体处的激动剂或部分激动剂。
[0057] 阿立哌唑是一种抑制精神的药物，其具有与其他非典型抑制精神的药物不同的新的作用机制(Grunder，G.等，Arch Gen Psychiatry，60(10)，第974-977页，2003)。现有的典型和非典型抑制精神的药物起多巴胺-D2受体的拮抗剂作用。相反，阿立哌唑作为多巴胺D2受体的部分激动剂发挥作用(Ishigooka Jyunya和Inada Ken，RINSHOSEISHIN YAKURI，第4卷，第1653-1664页(2001)；Burris，K.D.等，J.Pha rmacol.Exp.Ther.，302，第381-389页(2002))。除了在多巴胺-D2受体处的部分激动剂作用，阿立哌唑具有作为5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂的活性，以及在5-羟色胺5-HT2A受体处的拮抗剂作用。因此，阿立哌唑是一种属于被定义为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的新种类的药物(多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂(Burris，K.D.等，J.Pharmacol，Exp.Ther.，302，第381-389页，2002；Jordan，S.等，Eur.J.Pharmacol.441，第137-140页，2002；Grunder，G.等，Arch Gen Psychiatry，60(10)，第974-977页，2003)。
[0058] 阿立哌唑的制备方法
[0059] 将用于本发明的阿立哌唑和阿立哌唑代谢物可以是任何形式的，例如游离碱、各类晶体的多晶型、水合物、盐(酸加成盐等)等。在这些形式中，阿立哌唑酐结晶B是优选形式。
[0060] 关于阿立哌唑酐结晶B的制备方法，例如其是通过加热如下的阿立哌唑水合物A制得的。
[0061] 阿立哌唑水合物A
[0062] 阿立哌唑水合物A具有如下(1)-(5)所示的物理化学特性：
[0063] (1)具有与图1所示热解重量/差示热分析(加热速率5℃/min)吸热曲线基本相同的吸热曲线。特别的是，其特征在于在大约71℃出现小峰，和在大约60-120℃出现的逐渐吸热峰。
[0064] (2)具有与图2所示1H-NMR谱(DMSO-d6，TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是，其在 1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J-7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝6.3Hz，
2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)处有特征峰。
2H)，6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)处有特征峰。
[0065] (3)具有与图3所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特别的是，其在2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、22.5°和24.8°有特征峰。
[0066] (4)在红外(KBr)光谱上2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处有清楚的红外吸收带。
[0067] (5)具有50μm或更小的平均粒径。
[0068] 阿立哌唑水合物A的制备方法
[0069] 阿立哌唑水合物A是通过研磨常规的阿立哌唑水合物制备的。常规的研磨方法可用于研磨常规的阿立哌唑水合物。例如，常规的阿立哌唑水合物可在研磨机中研磨。可采用广泛使用的研磨机如超微粉碎机、针磨机、喷射磨或球磨机。其中，优选使用超微粉碎机。
[0070] 至于使用超微粉碎机时具体的研磨条件，例如主轴可使用转速5000-15000rpm，进料旋转为10-30rpm和筛孔大小1-5mm。
[0071] 通过研磨获得的阿立哌唑水合物A的平均粒径通常是50μm或更小，优选30μm或更小。平均粒径可通过下文所述的粒径测量方法确定。
[0072] 阿立哌唑酐结晶B
[0073] 本发明的“阿立哌唑酐结晶B”具有下文(6)-(10)给出的物理化学特性。
[0074] (6)具有与图4所示1H-NMR谱(DMSO-d6，TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是，其在 1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，2.97ppm(br t，J ＝ 4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J＝ 6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J ＝ 8.4Hz，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)处有特征峰。
7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)处有特征峰。
[0075] (7)具有与图5所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特别的是，其在2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
[0076] (8)在红外(KBr)光谱上2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处有清楚的红外吸收带。
[0077] (9)在热解重量/差示热分析(加热速率5℃/min)中靠近大约141.5℃处显示吸热峰。
[0078] (10)在差示扫描量热法(加热速率5℃/min)中靠近大约140.7℃处显示吸热峰。
[0079] 当固体制剂如片剂和包括例如快速溶化制剂的其他固体剂型要求小粒径时，平均粒径优选50μm或更小。
[0080] 阿立哌唑酐结晶B的制备方法
[0081] 本发明的阿立哌唑酐结晶B是例如通过在90-125℃加热上述阿立哌唑水合物A制备的。加热时间通常是大约3-50小时，但这不是绝对的，因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如若加热时间较长时，那么加热温度就较低，而如果加热温度较高时，则加热时间较短。特别的是，如果阿立哌唑水合物A的加热温度是100℃时，加热时间可以是18小时或更长，或优选大约24小时。反之，如果阿立哌唑水合物A的加热温度是120℃时，加热时间可以是大约3小时。可以确信的是本发明的阿立哌唑酐结晶B可通过在100℃加热阿立哌唑水合物A大约18小时，然后在120℃加热大约3小时来制备。如果加热时间进一步延长，也能获得本发明的阿立哌唑酐结晶B，但此方法不经济。
[0082] 当制剂不要求小粒径，例如当药物准备制成可注射或口服溶液制剂时，阿立哌唑酐结晶B还可通过下列方法获得。
[0083] 本发明的阿立哌唑酐结晶B是例如通过在90-125℃加热常规的阿立哌唑酐晶体制备的。加热时间通常大约3-50小时，但并非是绝对的，因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如若加热时间较长时，那么加热温度就较低，而如果加热时间较短时，则加热温度较高。特别的是，如果阿立哌唑酐晶体的加热温度是100℃时，加热时间可以是大约4小时，而如果加热温度是120℃时，加热时间可以是大约3小时。
[0084] 此外，本发明的阿立哌唑酐结晶B是例如通过在90-125℃加热常规的阿立哌唑水合物制备的。加热时间通常大约3-50小时，但并非是绝对的，因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如，如果加热时间较长时，那么加热温度就较低，而如果加热时间较短，则加热温度较高。特别的是，如果阿立哌唑水合物的加热温度是100℃，加热时间可以是大约24小时，而如果加热温度是120℃时，加热时间可以是大约3小时。
[0085] 制备本发明的阿立哌唑酐结晶B用的原料阿立哌唑酐晶体是例如通过下文的方法a或b制备的。
[0086] “方法a”：阿立哌唑粗晶体的制备方法
[0087] 常规的阿立哌唑酐晶体是通过如描述于日本未审专利公开号191256/1990的实施例1中的已知方法制备的。
[0088] 7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反应，如此获得的粗阿立哌唑晶体从乙醇中重结晶。
[0089] “方法b”：常规阿立哌唑酐的制备方法
[0090] 方法b描述于第4届联合日-韩分离技术研讨会论文集中(10月6-8日，1996)。
[0091] 制备本发明的阿立哌唑酐结晶B用的原料阿立哌唑水合物是例如通过下文的方法c制备的。
[0092] “方法c”：常规阿立哌唑水合物的制备方法
[0093] 阿立哌唑水合物是通过溶解经上述方法a获得的阿立哌唑酐晶体于含水溶剂中，并加热，然后冷却所得溶液而很容易地获得的。使用此方法，阿立哌唑水合物在含水溶剂中呈晶体沉淀出来。
[0094] 含水有机溶剂通常被用作含水溶剂。所述有机溶剂优选与水可混溶的，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮如丙酮，醚如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或其混合物，乙醇是特别理想的。含水溶剂中水的含量可以是溶剂的10-25体积％，或优选将近20体积％。
[0095] 阿立哌唑能与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述酸，例如可例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的阿立哌唑相似，在本发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。
[0096] 通过各制造步骤而获得的目标化合物通过常规的分离方式从反应系统中分离，并可进一步纯化。关于分离和纯化方式，例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。
[0097] 药物组合物：第二成分
[0098] 在本发明的组合物中，5-羟色胺再摄取抑制剂被用作第二成分。起5-羟色胺再摄取抑制剂作用的化合物被广泛用作5-羟色胺再摄取抑制剂，并且是本领域普通技术人员已知的。
[0099] 在5-羟色胺再摄取抑制剂中，那些具有IC50值(抑制大约50％5-羟色胺再摄取的药物浓度，通过Wong等人的方法测量(Neuropsychopharmacology，8，第337-344页(1993))为大约1000nM或更低的是优选的。
[0100] 关于上述5-羟色胺再摄取抑制剂，例如可使用氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟)，氟西汀(N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺)，帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶)，舍曲林(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘基胺盐酸盐)，文拉法辛，米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺)，西酞普兰，依他普仑，度洛西汀等。
[0101] 5-羟色胺再摄取抑制剂可以是游离碱或盐(酸加成盐等)的形式。而且，5-羟色胺再摄取抑制剂可以是外消旋变体或R和S对映异构体。
[0102] 5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独使用一种5-羟色胺再摄取抑制剂，和在需要的情况下，联合使用两种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂。使用一种5-羟色胺再摄取抑制剂是优选的。
[0103] 5-羟色胺再摄取抑制剂可与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述酸，例如可例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的再摄取抑制剂相似，在本发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。
[0104] 在5-羟色胺再摄取抑制剂中，具有酸性基团的化合物可通过与药用可接受的碱性化合物反应很容易地形成盐。关于所述碱性化合物，可例举金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；金属醇化物如甲醇钠、乙醇钾等。
[0105] 如此获得的5-羟色胺再摄取抑制剂的盐形式通过常规的分离方式从反应系统中分离，并可进一步纯化。关于分离和纯化方式，例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。
[0106] 第一成分与第二成分的组合
[0107] 关于具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合，本文描述了其非限制性实例阿立哌唑和脱氢阿立哌唑。当阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂组合时，下列组合是其非限制性实例：阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法辛，阿立哌唑/米那普仑，阿立哌唑/西酞普兰，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕罗西汀和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑/西酞普兰的组合。
[0108] 在本发明的另一实施方案中，阿立哌唑或其代谢物可与不止一种5-羟色胺再摄取抑制剂组合。可用于本发明的阿立哌唑代谢物包括但不限于如图8所示的OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。这些代谢物中任一种都可用于本发明。下文的句子描述了脱氢阿立哌唑与特定的5-羟色胺再摄取抑制剂的组合，但应理解如图8所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一种都可代替在这些已公开组合中的脱氢阿立哌唑。脱氢阿立哌唑(在图8中也称为OPC-14857)是优选的阿立哌唑代谢物。关于脱氢阿立哌唑与5-羟色胺再摄取抑制剂的组合，下面是所述组合物的非限制性的实例：
[0109] 脱氢阿立哌唑/氟西汀，
[0110] 脱氢阿立哌唑/度洛西汀，
[0111] 脱氢阿立哌唑/文拉法辛，
[0112] 脱氢阿立哌唑/米那普仑，
[0113] 脱氢阿立哌唑/西酞普兰，
[0114] 脱氢阿立哌唑/氟伏沙明，
[0115] 脱氢阿立哌唑/帕罗西汀，和
[0116] 脱氢阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑/西酞普兰的组合。
[0117] 治疗情绪障碍，特别是重性抑郁障碍的方法
[0118] 患情绪障碍的患者可用本发明的组合物治疗。优选用本发明的方法和组合物治疗的疾病是抑郁症或重性抑郁障碍。治疗包括向患情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍的患者给药治疗情绪障碍有效的量和剂量制度的本发明组合物。
[0119] 剂量
[0120] 用于本发明的药物剂量通过考虑欲组合的各构成药物的性能、药物组合后的性能和患者的症状(除情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍以外的其他疾病的存在)来决定。下列原则适用剂量的一般范围。
[0121] 阿立哌唑或代谢物如脱氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP：通常大约0.1-100mg/一天一次(或大约0.05mg至大约50mg/一天两次)，优选大约1-30mg/一天一次(或大约0.5mg至大约15mg/一天两次)。
[0122] 阿立哌唑或其代谢物可与至少一种下列任何SRI以所述剂量范围组合：
[0123] 氟西汀：通常大约1mg至大约80mg/一天一次，优选大约10mg至大约40mg/一天一次；
[0124] 度洛西汀：通常大约1-160mg/一天一次(或80mg/一天两次)，优选大约5mg至大约20mg/一天一次；
[0125] 文拉法辛：通常大约10-150mg/一天一至三次，优选大约25-125mg/一天三次；
[0126] 米那普仑：通常大约10-100mg/一天一至两次，优选大约25mg至大约50mg/一天两次；
[0127] 西酞普兰：通常大约5mg至大约50mg/一天一次，优选大约10mg至大约30mg/一天一次；
[0128] 依他普仑：通常大约5mg至大约30mg/一天一次，优选大约10mg至大约20mg/一天一次；
[0129] 氟伏沙明：通常大约20-500mg/一天一次，优选大约50-300mg/一天一次；
[0130] 帕罗西汀：通常大约20至大约50mg/一天一次，优选大约20至大约30mg/一天一次；或
[0131] 舍曲林：通常大约20至大约500mg/一天一次，优选大约50至大约200mg/一天一次。
[0132] 通常，第一成分与第二成分的重量比是根据上述原则选择的。关于第一成分和第二成分的比值，如果在先的第一成分是大约1重量份，使用的第二成分是大约0.01至大约500重量份，优选大约0.1至大约100重量份。
[0133] 药用可接受的载体
[0135] 本发明的药物组合物可配制成常规的药物制剂，例如片剂、快速溶解片剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或注射剂(液体、悬浮液等)、锭剂、鼻内喷雾、经皮贴片等。
[0136] 如果加工成片剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤藓醇、山梨醇、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和其他赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其他粘合剂；干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯疏水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖和其他崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油和其他崩解抑制剂；季铵盐、月桂基硫酸钠和其他吸收促进剂；甘油、淀粉和其他保水剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其他吸附剂；和精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇和其他润滑剂等。必要时片剂也可配制成具有普通包衣的片剂，如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂和膜包衣片剂，以及双层片剂和多层片剂。
[0137] 如果加工成丸剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石和其他赋形剂；阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其他粘合剂；和海带多糖(laminaran)、琼脂和其他崩解剂等。
[0138] 如果加工成栓剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶半合成甘油酯等。
[0139] 胶囊是按照常规方法通过将作为第一成分的喹诺酮衍生物如阿立哌唑酐晶体和作为第二成分的5-羟色胺再摄取抑制剂与上述各种载体混合并包装在硬明胶胶囊、软胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊(HPMC)等中制得的。
[0141] 本发明药物组合物中包含的第一成分和第二成分的含量根据欲治疗的疾病从宽范围内进行适当地选择。通常，第一成分和第二成分总量是基于组合物的大约1-70重量份、优选大约1-30重量份。
[0142] 本发明药物组合物的给药方法没有特别的限制。该组合物根据各种类型的剂型、患者的年龄、性别和其他状况(疾病的程度和状况等)给药。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊是口服给药。在注射制剂的情况下，通过单独或与常规辅助液体如葡萄糖或氨基酸的溶液混合后静脉内给药。而且必要时，注射制剂可静脉内、皮下或腹膜内单独给药。在栓剂的情况下，直肠内给药。
[0143] 本发明药物组合物的给药形式可以是能在体内同时达到喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂的有效水平的任何类型。在一个实施方案中，喹诺酮衍生物与5-羟色胺再摄取抑制剂一起包含在一种药物组合物中，此组合物可给药。另一方面，每种喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂分别包含在药物制剂中，这些制剂可同时或以适宜的间隔给药。
[0144] 本发明的药物组合物用于治疗和改善抑郁症或重性抑郁障碍的剂量可以较少量使用，因为该组合物具有极好的效力。因此，该组合物具有较少的副作用和极好的安全曲线。
[0145] 本发明的药物组合物用于治疗或改善情绪障碍如抑郁症状、抑郁症、难治性抑郁症、重性抑郁障碍等是非常有效的。
[0146] 本发明的药物组合物可显示多种神经传递调节作用。结果，本发明的组合物建立起假性-内环境稳定的多巴胺能和血清素激活的神经传递(部分激活作用的结果)，其因神经病理生理过程而停止以正常发挥作用。
[0147] 可用本发明的药物组合物治疗的情绪障碍包括在由AmericanPsychiatric Association出版的第4版(DSM-IV)“精神疾病的诊断和统计手册”中分类的情绪障碍。这些情绪障碍包括例如重性抑郁障碍、所有的情绪障碍、精神分裂症、具有抑郁症状的痴呆等。优选用本发明治疗的疾病是重性抑郁障碍。
[0148] 本发明的药物组合物可用于治疗重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极障碍、难治性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和颅脑损伤后的情绪障碍等。除本文所述的治疗方法外，用于设计临床研究的其他公开文献在J.Clin.Psychiatry，2002，63：(12)，第1164-1170页；J.Clin.Psychiatry，2002，63：(8)，第733-736页；和J.Clin.Psychiatry，2002，63：(5)，第391-395页)中提供。
[0149] 实施例
[0150] 本发明将通过参比实施例、实施例和制剂样本实施例更详细地说明。首先，解释分析方法。
[0151] 分析方法
[0152] (1)1H-NMR谱是在DMSO-d6中测定的，使用四甲基硅烷作为标准物。
[0153] (2)粉末X射线衍射
[0154] 使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射计，在室温下测定粉末X射线衍射图，使用CuKa填充管(35kV 20mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0.15mm光截获狭缝、石磨二次单色仪和闪烁计数器。在2θ连续扫描模式下，以5°/min的扫描速度，在3-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。
[0155] (3)红外谱通过KBr方法测定。
[0156] (4)热解重量/差示热分析
[0157] 热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和TG/DTA220同步差示热/热解重量测量装置进行测量。将样本(5-10mg)放在敞开的铝盘中并在干燥的氮气氛下以5℃/min的加热速率从20℃加热至200℃。使用α-氧化铝作为标准物质。
[0158] (5)差示扫描量热法
[0159] 热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和DSC220C差示扫描量热器进行测量。将样本(5-10mg)放在卷缩的铝盘中并在干燥的氮气氛下以5℃/min的加热速率从20℃加热至200℃。使用α-氧化铝作为标准物质。
[0160] (6)粒径测量
[0161] 将欲测量的颗粒(0.1g)悬浮于0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒径分布测量仪(Microtrack HRA，由Microtrack Co.制造)测量粒径。
[0162] 参比实施例1
[0163] 将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(19.4g)和单盐酸盐16.2g1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)1盐酸盐添加到8.39g碳酸钾溶于140ml水中的溶液中，并搅拌回流3小时。反应完成后，将混合物冷却并通过过滤收集沉淀出的结晶。将这些结晶溶解于350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大约210ml水/乙酸乙酯共沸物。将剩余溶液冷却，通过过滤收集沉淀出的结晶。所得结晶在60℃干燥14小时以获得20.4g(74.2％)阿立哌唑粗产物。
[0164] 按照日本未审专利公开号191256/1990中所述方法，将上述获得的阿立哌唑粗产物(30g)从450ml乙醇中重结晶，所得结晶在80℃干燥40小时以获得阿立哌唑酐结晶。产率为29.4g(98.0％)。
[0165] 这些阿立哌唑酐结晶的熔点(mp)是140℃，与在日本未审专利公开号191256/1990中所述阿立哌唑酐结晶的熔点相同。
[0166] 参比实施例2
[0167] 按照第4届日-韩分离技术研讨会提供的方法，将参比实施例1中得到的阿立哌唑粗产物(6930g)加热溶解于138L乙醇水溶液(水含量20体积％)，将溶液逐步(2-3小时)冷却至室温，然后急冷至接近0℃。过滤收集沉淀出的结晶，产生大约7200g阿立哌唑水合物(湿态)。
[0168] 将上述得到的湿态阿立哌唑水合物结晶在80℃下干燥30小时，得到6480g(93.5％)阿立哌唑酐结晶。这些结晶的熔点(mp)为139.5℃。
[0169] 而且这些结晶的晶形是无色的薄片。
[0170] 通过Karl Fischer法确定这些结晶的含水量，水分值为0.03％，因此证明这些结晶是无水产物。
[0171] 参比实施例3
[0172] 将在参比实施例2中得到的湿态阿立哌唑水合物(820g)在50℃下干燥2小时，得到780g阿立哌唑水合物结晶。根据Karl Fischer法测定这些结晶的水分值为3.82％。如图6所示，热解重量/差示热分析揭示吸热峰在75.0、123.5和140.5℃。因为在接近70℃时开始脱水，因此未观察到清楚的熔点(mp)。
[0173] 如图7所示，通过这种方法得到的阿立哌唑水合物的X射线衍射谱的特征峰在2θ＝12.6°、15.1°、17.4°、18.2°、18.7°、24.8°和27.5°。
[0174] 这种阿立哌唑水合物的X射线衍射谱与第4届联合日-韩分离技术研讨会提供的阿立哌唑水合物的X射线衍射谱相同。
[0175] 参比实施例4
[0176] 使用样本磨(小尺寸的超微粉碎机)研磨在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物结晶(500.3g)。主轴转速设定为12000rpm，进料转速为17rpm，使用1.0mm人字形筛网。研磨在3分钟内完成，获得474.6g(94.9％)阿立哌唑水合物A的粉末。
[0177] 以此方式获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有的平均粒径为20-25μm。由于在接近70℃时观察到开始脱水，所以不能确定熔点(mp)。
[0178] 上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)显示出与图2所示的1H-NMR谱基本1
相同的 H-NMR谱。特别的是，其特征峰在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，
2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
2.97ppm(brt，J ＝ 4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，
7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
相同的 H-NMR谱。特别的是，其特征峰在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，
2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
2.97ppm(brt，J ＝ 4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，
7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。
[0179] 上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有与图3所示的粉末X射线衍射谱基本相同的粉末X射线衍射谱。特别的是，其在2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°有特征峰。此谱图与图7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射谱不同。
[0180] 上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在红外(KBr)光谱上2951、2822、1692、-11577、1447、1378、1187、963和784cm 处有红外吸收带。
[0181] 如图1所示，在热解重量/差热分析中，上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在71.3℃有弱峰和在60-120℃间有宽吸热峰(观察到的重量损失相当于1分子水)，这与未研磨的阿立哌唑水合物(见图6)的吸热曲线明显不同。
[0182] 应当理解其他实施方案和应用对本领域技术人员来说是明显的，本发明并不限于这些具体的说明性的实施例。
[0183] 实施例1
[0184] 使用热风干燥机将在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A(粉末)(44.29kg)在100℃下干燥18小时，在120℃再加热3小时，获得42.46kg(产率99.3％)阿立哌唑酐结晶B。这些阿立哌唑酐结晶B具有的熔点(mp)为139.7℃。
[0185] 上述获得的阿立哌唑酐结晶B具有与图4所示的1H-NMR谱基本相同的1
H-NMR 谱(DMSO-d6，TMS)。 特 别 的 是，其 在 1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，
2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
2.97ppm(brt，J ＝ 4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，
7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)有特征峰。
H-NMR 谱(DMSO-d6，TMS)。 特 别 的 是，其 在 1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，
2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
2.97ppm(brt，J ＝ 4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，
7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)有特征峰。
[0186] 上述获得的阿立哌唑酐结晶B具有与图5所示的粉末X射线衍射谱基本相同的粉末X射线衍射谱。特别的是，其在2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
[0187] 上述获得的阿立哌唑酐结晶B在红外(KBr)光谱上2945、2812、1678、1627、1448、-11377、1173、960和779cm 处有红外吸收带。
[0188] 在热解重量/差示热分析中，上述获得的阿立哌唑酐结晶B在接近大约141.5℃处显示有吸热峰。在差示扫描量热法中，上述获得的阿立哌唑酐结晶B在接近大约140.7℃处显示有吸热峰。
[0189] 实施例2
[0190] 在5-HT1A受体上的受体结合
[0191] 1.材料和方法
[0192] 1.1试验化合物
[0193] 使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮(阿立哌唑)作为试验化合物。
[0194] 1.2参比化合物
[0195] 使用5-羟色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)-环己烷甲酰胺，一种5-HT1A受体拮抗剂，由RBI(Natick，Mass.)制造)作为参比化合物。
[0196] 1.3载体
[0197] 使用Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)制造的二甲基亚砜(DMSO)作为载体。
[0198] 1.4试验化合物和参比化合物的制备
[0199] 将试验化合物溶解于100％二甲基亚砜(DMSO)中以产生100μM原液(含试验化合物的所有试管中DMSO的终浓度是1％，v/v)。通过相同的方法，用双蒸水代替DMSO，制备所有其他参比化合物。
[0200] 1.5[35S]GTPγS结合试验的试验步骤
[0201] 使用一式三份10种不同浓度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)35
的试验化合物和参比化合物，研究其对基础[ S]GTPγS结合于h5-HT1A CHO细胞膜的影响。在含8μl试验/参比药物混合792μl缓冲液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM
35
MgCl2、0.1mMEGTA、pH＝7.4)的5ml玻璃试管中进行反应，此缓冲液含有GDP(1μM)、[ S]GTPγS(0.1nM)和h5-HT1A CHO细胞膜(10μM蛋白/反应；NEN LifeScience Products，Boston，Mass.；catalog#CRM035，lot#501-60024，GenBank#X13556)。反应在室温下进行60分钟，使用Brandel收获器和4×3ml冰冻缓冲冲洗液，通过Whatman GF/B滤纸进行快速过滤，而终止反应。使用液体闪烁计数(1272 Clinigamma，LKB/Wallach)测定与滤纸结合的
35
S放射性。
的试验化合物和参比化合物，研究其对基础[ S]GTPγS结合于h5-HT1A CHO细胞膜的影响。在含8μl试验/参比药物混合792μl缓冲液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM
35
MgCl2、0.1mMEGTA、pH＝7.4)的5ml玻璃试管中进行反应，此缓冲液含有GDP(1μM)、[ S]GTPγS(0.1nM)和h5-HT1A CHO细胞膜(10μM蛋白/反应；NEN LifeScience Products，Boston，Mass.；catalog#CRM035，lot#501-60024，GenBank#X13556)。反应在室温下进行60分钟，使用Brandel收获器和4×3ml冰冻缓冲冲洗液，通过Whatman GF/B滤纸进行快速过滤，而终止反应。使用液体闪烁计数(1272 Clinigamma，LKB/Wallach)测定与滤纸结合的
35
S放射性。
[0202] 1.6确定试验化合物(阿立哌唑)在h5-HT1A受体上的结合亲和力的试验步骤[0203] 用一式三份10种不同浓度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、1000、5000和10000nM)的试验化合物进行研究，确定它对结合于CHO细胞膜中的h5-HT1A受体(15-20μg蛋白；3
NEN Life Science Products，catalog#CRM035，lot#501-60024)的[H]8-OH-DPAT(1nM；
NEN LifeSciences；catalog#NET929，lot#3406035，比活性＝124.9Ci/mmol)的置换作
3
用。在含[H]8-OH-DPAT(396μl)、试验化合物或载体(8μl)和缓冲剂A(50mMTris.HCl、
10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗坏血酸，pH＝7.4)的5ml玻璃试管中培育细胞膜(396μl)。所有试验在室温下进行60分钟，并使用Brandel收集器和含缓冲剂B的4×1ml冰冻洗液，通过Whatman GF/B滤纸(在缓冲剂B中预浸；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)进行快速过滤而终止试验。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下测定非特异性结合。
NEN Life Science Products，catalog#CRM035，lot#501-60024)的[H]8-OH-DPAT(1nM；
NEN LifeSciences；catalog#NET929，lot#3406035，比活性＝124.9Ci/mmol)的置换作
3
用。在含[H]8-OH-DPAT(396μl)、试验化合物或载体(8μl)和缓冲剂A(50mMTris.HCl、
10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)抗坏血酸，pH＝7.4)的5ml玻璃试管中培育细胞膜(396μl)。所有试验在室温下进行60分钟，并使用Brandel收集器和含缓冲剂B的4×1ml冰冻洗液，通过Whatman GF/B滤纸(在缓冲剂B中预浸；50mM Tris.HCl，pH＝7.4)进行快速过滤而终止试验。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下测定非特异性结合。
[0204] 1.7参数测定
[0205] 5-羟色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受体激动剂，它刺激于重组CHO细胞膜中的与35
h5-HT1A受体结合的基础[ S]GTPγS的增加。在10种浓度下研究试验化合物以测定其对基
35
础[ S]GTPγS结合的作用，与10μM5-HT产生的相比较。通过计算机处理的全浓度-作用数据的非线性回归分析，计算各化合物的相对效力(EC50，95％可信区间)和体内激动剂活
3
性(10μM 5-HT的Emax的％)。通过其阻止[H]8-OH-DPAT结合于表达此受体的CHO细胞膜的能力，测定试验化合物对h5-HT1A受体的结合亲和力。应用竞争结合数据的非线性回
3
归分析，计算抑制常数(IC50，95％可信区间)，它是试验化合物占据一半[H]8-OH-DPAT特
3
异性结合的h5-HT1A位点的浓度。通过公式Ki＝(IC50)/(1+([[H]8-OH-DPAT]/Kd)计算
3
试验化合物对h5-HT1A受体的亲和力(Ki，95％可信区间)，其中[H]8-OH-DPAT在h5-HT1A的Kd＝0.69nM(NEN Life Sciences)。使用Windows的3.00版GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，Calif.)计算在h5-HT1A受体上的药物结合亲和力、效能和体内效力的全部估算值。
h5-HT1A受体结合的基础[ S]GTPγS的增加。在10种浓度下研究试验化合物以测定其对基
35
础[ S]GTPγS结合的作用，与10μM5-HT产生的相比较。通过计算机处理的全浓度-作用数据的非线性回归分析，计算各化合物的相对效力(EC50，95％可信区间)和体内激动剂活
3
性(10μM 5-HT的Emax的％)。通过其阻止[H]8-OH-DPAT结合于表达此受体的CHO细胞膜的能力，测定试验化合物对h5-HT1A受体的结合亲和力。应用竞争结合数据的非线性回
3
归分析，计算抑制常数(IC50，95％可信区间)，它是试验化合物占据一半[H]8-OH-DPAT特
3
异性结合的h5-HT1A位点的浓度。通过公式Ki＝(IC50)/(1+([[H]8-OH-DPAT]/Kd)计算
3
试验化合物对h5-HT1A受体的亲和力(Ki，95％可信区间)，其中[H]8-OH-DPAT在h5-HT1A的Kd＝0.69nM(NEN Life Sciences)。使用Windows的3.00版GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，Calif.)计算在h5-HT1A受体上的药物结合亲和力、效能和体内效力的全部估算值。
[0206] 2.结果
[0207] 试验化合物和5-HT产生高于基础[35S]GTPγS结合的浓度-依赖性增加。1％DMSO35
单独试验对基础或药物-诱导[ S]GTPγS结合没有任何作用。
单独试验对基础或药物-诱导[ S]GTPγS结合没有任何作用。
[0208] 试验化合物(EC50＝2.12nM)、5-HT(EC50＝3.67nM)有效地刺激基础[35S]GTPγS2
结合。在所有情况下通过相关系数(r)＞0.98的非线性回归分析导出效能和体内激动剂效力估算值(表1)。试验化合物发挥的部分激动剂效力在65-70％范围内。在所有试验浓
35
度下，WAY-100635未引起基础[ S]GTPγS结合的显著变化(非配对Student’s t-检验)
35
(表1)。但是，WAY-100635确实完全抑制了5-HT和试验化合物对[ S]GTPγS结合于CHO细胞膜中的h5-HT1A受体的作用(表2)。表1和表2如下所示。
结合。在所有情况下通过相关系数(r)＞0.98的非线性回归分析导出效能和体内激动剂效力估算值(表1)。试验化合物发挥的部分激动剂效力在65-70％范围内。在所有试验浓
35
度下，WAY-100635未引起基础[ S]GTPγS结合的显著变化(非配对Student’s t-检验)
35
(表1)。但是，WAY-100635确实完全抑制了5-HT和试验化合物对[ S]GTPγS结合于CHO细胞膜中的h5-HT1A受体的作用(表2)。表1和表2如下所示。
[0209] 证明试验化合物对CHO细胞膜中的h5-HT1A受体具有高亲和力结合(IC50＝4.03nM，95％可信区间＝2.67-6.08nM；Ki＝1.65nM，95％可信区间＝1.09-2.48nM)。
[0210] 表1试验化合物和参比药物在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-细胞膜结合试验中的效能(EC50)和体内激动剂效力(Emax)2 )
r
(
性
应
适
的 6 6
8 8
好 9 9
. .
良 0 0 -
)
M
E
S
± 61 74
. .
％ 3 4
( xam ±31.8 ±53.8
E 6 9 -
)
间
区
信 )6 )3
可 1. 6.
％59( Mn，05 5-78.0( 21 8-65.1( 76
C . .
E 2 3 -
5
物 3
6
合 0
0
化 1
T -
物 验 H Y
- A
药 试 5 W
r
(
性
应
适
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好 9 9
. .
良 0 0 -
)
M
E
S
± 61 74
. .
％ 3 4
( xam ±31.8 ±53.8
E 6 9 -
)
间
区
信 )6 )3
可 1. 6.
％59( Mn，05 5-78.0( 21 8-65.1( 76
C . .
E 2 3 -
5
物 3
6
合 0
0
化 1
T -
物 验 H Y
- A
药 试 5 W
[0211] 表2在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-细胞膜结合试验中WAY-100635相对1μM浓度5-HT和试验化合物的抑制效力(IC50)
药物组合 WAY-100635抑制效力， IC50，nM(95％可信 良好的适应性(r2)区间)
5-HT+WAY-100635 217.1 (127.4-369.7) 0.988
试验化合物+WAY-100635 392.2 (224.1-686.2) 0.989
药物组合 WAY-100635抑制效力， IC50，nM(95％可信 良好的适应性(r2)区间)
5-HT+WAY-100635 217.1 (127.4-369.7) 0.988
试验化合物+WAY-100635 392.2 (224.1-686.2) 0.989
[0212] 实施例3
[0213] 药理试验
[0214] 由Porsolt等人(Porsplt，R.D.等人：Arch.Int.Pharmacodyn.，229，327-336，1977)提出的强制游泳试验被广泛用作试验动物模型，用以预测在临床环境下的抗抑郁活性。在此试验模型中，将试验小鼠放在量筒中，量筒内含适当量的水，通过测量作为指标的小鼠不动时间来检测试验药物的抗抑郁作用。据报道，缩短不动时间的作用与临床观察到的抗抑郁作用有关(Willner，P.：Psychopharmacology，83：1-16，1984)。抑郁症的危象与5-羟色胺5-HT1A受体神经传递作用的降低密切相关，本发明人已发现利用WAY-100635进行试验所得不动时间的延长可更准确地检测影响5-羟色胺系统的抗抑郁药的抗抑郁作用，WAY-100635是一种选择性5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂。由WAY-100635进行试验所得不动时间的延长被定义为指标。如此，通过在强迫游泳试验中采用由WAY-100635进行试验所得不动时间的延长作为指标来确定试验抗抑郁药的抗抑郁作用。
[0215] 在量筒(直径：9cm，高20cm)中倒入从底部计高达9.5cm的水，然后将ICR品种小鼠放入量筒内。将小鼠放入量筒后，测量不动时间为6分钟。在此试验过程中，水温保持在23-24℃。在将小鼠放入水中前1或2小时时向小鼠口服给药试验药物。WAY-100635是在将小鼠放入水中前30分钟时皮下给药。
[0216] 在此试验过程中，阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑一起组合使用。经过所述组合给药后，与阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑分别单独使用相比，观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。
[0217] 此外，当阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑组合给药时，与现用的非典型抑制精神的药物如奥氮平、喹硫平、利培酮结合西酞普兰、氟西汀、文拉法辛或米那普仑给药相比，观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。
[0218] 实施例4
[0219] 配方实施例
[0220] 下文给出了阿立哌唑、脱氢阿立哌唑和其他代谢物与5-羟色胺再摄取抑制剂的一些非限制性的配方实施例。
[0221] 配方样本实施例1
[0222] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0223] 氟西汀 20mg
[0224] 淀粉 131mg
[0225] 硬脂酸镁 4mg
[0226] 乳糖 60mg
[0227] 总计 220mg
[0228] 按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。
[0229] 配方样本实施例2
[0230] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0231] 度洛西汀 20mg
[0232] 淀粉 131mg
[0233] 硬脂酸镁 4mg
[0234] 乳糖 60mg
[0235] 总计 220mg
[0236] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0237] 配方样本实施例3
[0238] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0239] 文拉法辛 75mg
[0240] 淀粉 131mg
[0241] 硬脂酸镁 4mg
[0242] 乳糖 60mg
[0243] 总计 275mg
[0244] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0245] 配方样本实施例4
[0246] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0247] 米那普仑 50mg
[0248] 淀粉 131mg
[0249] 硬脂酸镁 4mg
[0250] 乳糖 60mg
[0251] 总计 250mg
[0252] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0253] 配方样本实施例5
[0254] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0255] 西酞普兰 20mg
[0256] 淀粉 131mg
[0257] 硬脂酸镁 4mg
[0258] 乳糖 60mg
[0259] 总计 220mg
[0260] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0261] 配方样本实施例6
[0262] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0263] 氟伏沙明 50mg
[0264] 淀粉 131mg
[0265] 硬脂酸镁 4mg
[0266] 乳糖 60mg
[0267] 总计 250mg
[0268] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0269] 配方样本实施例7
[0270] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0271] 帕罗西汀 20mg
[0272] 淀粉 131mg
[0273] 硬脂酸镁 4mg
[0274] 乳糖 60mg
[0275] 总计 220mg
[0276] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0277] 配方样本实施例8
[0278] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0279] 舍曲林 50mg
[0280] 淀粉 131mg
[0281] 硬脂酸镁 4mg
[0282] 乳糖 60mg
[0283] 总计 250mg
[0284] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0285] 配方样本实施例9
[0286] 阿立哌唑酐结晶B 5mg
[0287] 依他普仑 10mg
[0288] 淀粉 131mg
[0289] 硬脂酸镁 4mg
[0290] 乳糖 60mg
[0291] 总计 210mg
[0292] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0293] 下文给出了脱氢阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂的一些非限制性配方实施例。可以理解的是如图8所示，DM-1485、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一都可替代这些已公开的配方中的脱氢阿立哌唑。
[0294] 配方样本实施例10
[0295] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0296] 氟西汀 20mg
[0297] 淀粉 131mg
[0298] 硬脂酸镁 4mg
[0299] 乳糖 60mg
[0300] 总计 220mg
[0301] 按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。
[0302] 配方样本实施例11
[0303] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0304] 度洛西汀 20mg
[0305] 淀粉 131mg
[0306] 硬脂酸镁 4mg
[0307] 乳糖 60mg
[0308] 总计 220mg
[0309] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0310] 配方样本实施例12
[0311] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0312] 文拉法辛 75mg
[0313] 淀粉 131mg
[0314] 硬脂酸镁 4mg
[0315] 乳糖 60mg
[0316] 总计 275mg
[0317] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0318] 配方样本实施例13
[0319] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0320] 米那普仑 50mg
[0321] 淀粉 131mg
[0322] 硬脂酸镁 4mg
[0323] 乳糖 60mg
[0324] 总计 250mg
[0325] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0326] 配方样本实施例14
[0327] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0328] 西酞普兰 20mg
[0329] 淀粉 131mg
[0330] 硬脂酸镁 4mg
[0331] 乳糖 60mg
[0332] 总计 220mg
[0333] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0334] 配方样本实施例15
[0335] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0336] 氟伏沙明 50mg
[0337] 淀粉 131mg
[0338] 硬脂酸镁 4mg
[0339] 乳糖 60mg
[0340] 总计 250mg
[0341] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0342] 配方样本实施例16
[0343] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0344] 帕罗西汀 20mg
[0345] 淀粉 131mg
[0346] 硬脂酸镁 4mg
[0347] 乳糖 60mg
[0348] 总计 220mg
[0349] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0350] 配方样本实施例17
[0351] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0352] 舍曲林 50mg
[0353] 淀粉 131mg
[0354] 硬脂酸镁 4mg
[0355] 乳糖 60mg
[0356] 总计 250mg
[0357] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0358] 配方样本实施例18
[0359] 脱氢阿立哌唑 5mg
[0360] 依他普仑 10mg
[0361] 淀粉 131mg
[0362] 硬脂酸镁 4mg
[0363] 乳糖 60mg
[0364] 总计 210mg
[0365] 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
[0366] 实施例5
[0367] 被诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的治疗方法
[0368] 在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的抑郁患者中，阿立哌唑作为强化(augmentation)疗法进行评价。这些患者目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。
[0369] 对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。
[0370] 如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示，阿立哌唑给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能量表(Barnes)。
[0371] 实施例6
[0372] 新诊断患重性抑郁障碍患者的治疗方法
[0373] 阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁障碍的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药，其中的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。这些5-羟色胺再摄取抑制剂的用量在本申请的别处提供。
[0374] 阿立哌唑可以以一种剂型给药，例如片剂，而5-羟色胺可以单独的一种剂型给药，例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。
[0375] 作为选择，可给药含阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的剂型。所述组合包括但不限于下列组合：阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法辛，阿立哌唑/米那普仑，阿立哌唑/西酞普兰，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕罗西汀和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑和西酞普兰的组合。
[0376] 如在阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果所示，阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员公知的其他测量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。
[0377] 实施例7
[0378] 已诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的治疗方法
[0379] 在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的抑郁患者中，脱氢阿立哌唑，一种阿立哌唑的活性代谢物，作为强化疗法进行评价。这些患者目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。
[0380] 对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。脱氢阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。
[0381] 阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。
[0382] 如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示，阿立哌唑给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能等级量表(Barnes)。
[0383] 实施例8
[0384] 新诊断患重性抑郁障碍的患者的治疗方法
[0385] 脱氢阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁障碍的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。脱氢阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至
30mg/天。脱氢阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将脱氢阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药，其中所述的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
30mg/天。脱氢阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将脱氢阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药，其中所述的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
[0386] 脱氢阿立哌唑可以以一种剂型给药，例如片剂，而5-羟色胺可以单独的一种剂型给药，例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。
[0387] 作为选择，可给药含脱氢阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的剂型。所述组合包括但不限于下列组合：
[0388] 脱氢阿立哌唑/氟西汀，
[0389] 脱氢阿立哌唑/度洛西汀，
[0390] 脱氢阿立哌唑/文拉法辛，
[0391] 脱氢阿立哌唑/米那普仑，
[0392] 脱氢阿立哌唑/西酞普兰，
[0393] 脱氢阿立哌唑/氟伏沙明，
[0394] 脱氢阿立哌唑/帕罗西汀，和
[0395] 阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑和西酞普兰的组合。
[0396] 如在脱氢阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果所示，脱氢阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员公知的其他测量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。
[0397] 本文提到的所有专利、专利申请、科技出版物和医学出版物在此全文引用作为参考。当然，应理解上文所述仅涉及本发明的优选实施方案，其中可进行许多如所附权利要求所述的不背离本发明的精神和范围的修改或改变。
[0398] 实施例9
[0399] 药理试验
[0400] 悬尾试验(TST)最初由Steru等人(1985)1)描述。将小鼠通过其尾悬挂显示兴奋期和不动期。按照缩短不动时间的标准检测试验药物的抗抑郁作用。此试验被广泛用作预测在临床环境下的试验药物的抗抑郁活性的动物模型。一种用于进行TST的自动装置由2)
TST的作者(1989) 研制出来。我们改进了此装置并加入一个电力秤、一个A/D转换器、一个试验箱(30×25×25cm)和一台个人计算机研制出我们自己的装置。在小鼠尾末端20mm处贴胶带，将小鼠悬挂于从试验箱天花板吊着的钩上。悬挂开始后通过计算机测量不动持续时间15分钟。评价10分钟(5-15分钟)的不动时间。试验在隔音室内进行。
TST的作者(1989) 研制出来。我们改进了此装置并加入一个电力秤、一个A/D转换器、一个试验箱(30×25×25cm)和一台个人计算机研制出我们自己的装置。在小鼠尾末端20mm处贴胶带，将小鼠悬挂于从试验箱天花板吊着的钩上。悬挂开始后通过计算机测量不动持续时间15分钟。评价10分钟(5-15分钟)的不动时间。试验在隔音室内进行。
[0401] 将阿立哌唑悬浮于0.5％阿拉伯胶-0.9％盐水溶液中，将西酞普兰溶解于0.9％盐水溶液中。在悬挂开始前60分钟向小鼠口服给药阿立哌唑(3mg/kg)和西酞普兰(3mg/kg)。在此试验中，与阿立哌唑和西酞普兰治疗组的效果相比，阿立哌唑与西酞普兰的组合的不动时间的缩短是统计学上显著的协同效果(表3)。
[0402] 参考文献
[0403] 1)Steru L.等人：悬尾试验：A new method for screeningantidepressants inmice.Psychopharmacology 85，367(1985)。
[0404] 2)Steru L.和Porsolt R.D.：自动化的悬尾试验：Acomputerized device for evaluating psychotropic activityprofiles.Jpn J Clin Pharmacol Ther 20，77(1989)。
[0405] 表3在小鼠悬尾试验中阿立哌唑和西酞普兰对不动持续时间的影响药物 剂量 (mg/kg，p.o.) 不动时间(秒，平均值 ±标准 不动时间缩短％误差)
载体 阿立哌唑(Aripi.) - 3 3 3+3 499.2±13.6 486.4±12.3 - 3 6 24西 酞 普 兰 (Citalo.) 468.7±24.2 380.6±19.2**##$
Aripi.+Citalo.
**
载体 阿立哌唑(Aripi.) - 3 3 3+3 499.2±13.6 486.4±12.3 - 3 6 24西 酞 普 兰 (Citalo.) 468.7±24.2 380.6±19.2**##$
Aripi.+Citalo.
**
[0406] N＝7-9，p＜0.01相对载体组(双侧t-检验)，
[0407] ##p＜0.01相对单独的阿立哌唑(双侧t-检验)，
[0408] $p＜0.05相对单独的西酞普兰(双侧t-检验)。
[0409] 与阿立哌唑-和西酞普兰-治疗组(p＜0.05，单向方差分析)的效果相比，阿立哌唑和西酞普兰组合的不动时间降低是统计学上显著的协同效果。
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