依他普仑的修饰和脉冲释放药物制剂
阅读：679发布：2020-05-17
专利汇可以提供依他普仑的修饰和脉冲释放药物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及依他普仑的修饰释放和脉冲释放药物制剂以及它们用于 治疗 中枢神经系统障碍的用途，所述障碍包括 情绪障碍 (例如，重度抑郁障碍)和 焦虑症 (例如，泛化性焦虑症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，以及惊恐性障碍包括恐惧发作)。，下面是依他普仑的修饰和脉冲释放药物制剂专利的具体信息内容。
1.一种口服剂型，其包含约2mg到约30mg的依他普仑或其药 学上可接受的盐，其中所述剂型提供了一种体内血浆曲线，所述曲线 具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约30ng/ml的平均Cmax；和
大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞。
2.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约5mg到约 20mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约4mg到约 16mg的依他普仑或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于约 8小时的平均Tmax的体内血浆曲线。
5.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有小于约 10.0ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。
6.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有小于约 5.0ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。
7.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于约 120ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
8.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于约 150ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
9.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于约 300ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
10.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型选自片剂、胶囊、 珠粒剂以及它们的组合。
11.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约2mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述 曲线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约2ng/ml的平均Cmax；和
大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞。
12.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述 曲线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约4ng/ml的平均Cmax；和
大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞。
13.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约5mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述 曲线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约5ng/ml的平均Cmax；和
大于约150ng h/ml的平均AUC0-∞。
14.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约10mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述 曲线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约10ng/ml的平均Cmax；和
大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞。
15.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约20mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述 曲线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约20ng/ml的平均Cmax；和
大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞。
16.根据权利要求1的口服剂型，其中所述剂型包含约30mg依他 普仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，所述曲 线具有：
大于约6小时的平均Tmax；
小于约30ng/ml的平均Cmax；和
大于约900ng h/ml的平均AUC0-∞。
17.一种口服剂型，其包含约2mg到约30mg的依他普仑或其药 学上可接受的盐，其中所述剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到 约24小时之内溶解约70％到约80％，并且提供了具有小于约30ng/ml 的平均Cmax的体内血浆曲线。
18.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于 约120ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
19.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于 约150ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
20.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约2mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约2ng/ml的平均Cmax。
21.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约4ng/ml的平均Cmax。
22.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约5mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约150ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约5ng/ml的平均Cmax。
23.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约10mg的 依他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约300 ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约10ng/ml的平均Cmax。
24.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约20mg的 依他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约600 ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约18ng/ml的平均Cmax。
25.根据权利要求17的口服剂型，其中所述剂型包含约30mg的 依他普仑或其药学上可接受的盐，并且其体内血浆曲线具有大于约900 ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约30ng/ml的平均Cmax。
26.一种复合剂型，其包含速释组分和修饰释放组分，
其中所述速释组分包含第一活性成分，该成分含有约2到约30mg 的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约80％的第一活性成分在所 述剂型进入使用环境后的最初4小时之内溶解；并且
其中所述修饰释放组分包含第二活性成分，该成分包含约2到约 30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约70％到约80％的第 二活性成分在所述剂型进入使用环境后的约4小时到约24小时之内溶 解。
27.根据权利要求26的复合剂型，其中所述速释组分包含含有依 他普仑或其药学上可接受盐的珠粒、片剂或微粒。
28.根据权利要求26的复合剂型，其中所述修饰释放组分包含含 有依他普仑或其药学上可接受盐的珠粒、片剂或微粒。
29.一种口服剂型，其包含多个珠粒，每个珠粒包含
直径为约1μm到约1000μm的内核；
含有约2到约30mg的依他普仑或其药学上可接受盐的活性成分； 和
修饰释放包衣，
其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到约24小时 之内溶解约70％到约80％；并且其中所述剂型提供了具有小于约30 mg/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。
30.根据权利要求29的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大于 约120ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
31.根据权利要求29的口服剂型，其中释放修饰聚合物选自乙基 纤维素()、甲基丙烯酸酯()、C型甲基丙烯酸共 聚物()以及它们的混合物。
32.根据权利要求29的口服剂型，其进一步包含包衣在释放修饰 聚合物层上的顶部包衣。
33.根据权利要求32的口服剂型，其中所述顶部包衣选自HPMC ()、HPC、RL、E100、E 12.5、 E PO、NE以及它们的混合物。
34.一种口服剂型，其包含多个珠粒，其中每个珠粒包含
第一药物组分，该组分包含内核，所述内核含有每克珠粒约500 到约800mg糖、每克珠粒约30mg到约300mg依他普仑或其药学上 可接受的盐和每克珠粒约20mg到约60mg第一聚合物；
每克珠粒约50到约300mg修饰释放包衣；
第二药物组分，该组分含有每克珠粒约50mg到约150mg依他普 仑或其药学上可接受的盐和每克珠粒约5mg到约50mg第二聚合物； 以及
任选地，每克珠粒约5mg到约25mg顶部包衣，
其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到约24小时 内溶解约70％到约80％。
35.根据权利要求34的口服剂型，其中所述第一药物组分包含内 核，所述内核含有每克珠粒约675mg糖、每克珠粒约105mg的依他 普仑草酸盐和第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒约37mg羟 丙基纤维素；
所述修饰释放包衣含有每克珠粒约163mg苏丽丝；
所述第二药物组分含有每克珠粒约105mg依他普仑草酸盐和第二 聚合物，所述第二聚合物含有每克珠粒约21mg羟丙基纤维素；并且
所述顶部包衣含有每克珠粒约17mg Opadry Clear。
36.一种药物胶囊，其包含约2mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约2ng/ml 的平均Cmax；以及大于约60ng h/ml平均AUC0-∞。
37.一种药物胶囊，其包含约4mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约4ng/ml 的平均Cmax；以及大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞。
38.一种药物胶囊，其包含约5mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约5ng/ml 的平均Cmax；以及大于约150ng h/ml平均AUC0-∞。
39.一种药物胶囊，其包含约10mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约10ng/ml 的平均Cmax；以及大于约300ng h/ml平均AUC0-∞。
40.一种药物胶囊，其包含约20mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约20ng/ml 的平均Cmax；以及大于约600ng h/ml平均AUC0-∞。
41.一种药物胶囊，其包含约30mg的依他普仑或其药学上可接受 的盐，其中所述胶囊包含权利要求34的口服剂型，并且提供了一种体 内血浆曲线，所述曲线具有大于约6小时的平均Tmax；小于约30ng/ml 的平均Cmax；以及大于约900ng h/ml平均AUC0-∞。
42.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括向有需要的 患者给予有效量的根据权利要求1的剂型。
43.权利要求42的方法，其中所述中枢神经障碍选自情绪障碍、 焦虑症、经期前烦躁障碍、经期前综合征、神经病障碍、急性精神紧 张性障碍、进食障碍、恐惧症、心境恶劣、认知障碍、冲动控制障碍、 注意力缺乏性多动障碍以及药物滥用。
44.权利要求42的方法，其中所述情绪障碍是重度抑郁障碍。
45.权利要求42的方法，其中所述焦虑症选自泛化性焦虑症、社 交焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫症以及惊恐性障碍。
46.权利要求42的方法，其中所述进食障碍选自暴饮暴食，食欲 过剩、厌食以及肥胖。
发明领域
本发明涉及依他普仑(escitalopram)的修饰释放和脉冲(pulse) 释放药物制剂以及它们用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述障碍 包括情绪障碍(例如，重度抑郁障碍)和焦虑症(例如，泛化性焦虑 症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍、强制性强迫障碍以及惊恐 性障碍)。
发明背景
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(以下称为SSRI)，例如外消旋的 西酞普兰(citalopram)和依他普仑，已经在抑郁症的治疗中成为第一 选择疗法，这主要是因为它们比三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)具有更高的效力。SSRI是通过抑制神经递质5-羟色胺(5- 羟基色胺，5-HT)被突触神经元(nerve cells at synapses)重摄入而发 挥作用的。结果使得，5-羟色胺存在于突触缝隙中并且有机会刺激受体 细胞的受体。
依他普仑是西酞普兰的S-对映异构体，并且具有如下结构：
依他普仑的制备方法公开在，例如，美国专利Nos.Re.34,712和 6,566,540以及国际公开Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO 03/051861和WO 2004/083197中。
国际公开Nos.WO 01/03694和WO 02/087566公开了依他普仑在 治疗多种精神障碍中的用途，所述障碍包括重度抑郁障碍，泛化性焦 虑症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，急性精神 紧张性障碍，进食障碍(例如食欲过盛，厌食和肥胖)，恐惧症(phobias)， 心境恶劣(dysthymia)，经期前综合征，认知障碍，冲动控制障碍，注 意力缺乏性多动障碍以及药物滥用。国际公开No.WO 02/087566还公 开了依他普仑用于治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者的用途， 尤其是对于常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁障碍患者。
用于治疗重度抑郁障碍和泛化性焦虑症的依他普仑草酸盐最近在 美国上市，商标为可获得的5、10和20mg依他 普仑速释(IR)片剂(以草酸盐的形式)和溶液的形式。还在15mg 的强度下对依他普仑进行了研究。
与依他普仑有关的副作用包括恶心，失眠，嗜睡，多汗，疲劳和 性功能障碍(包括，但不限于，射精障碍，性快感缺失症和性欲减退)。
最近，开始采用使用速释片剂的一日一次的依他普仑剂量方案， 据Waugh和Goa，CNS Drugs，2003，17(5)：343-362报道，速释依他 普仑在4-5小时内达到峰值血浆浓度(80％的绝对生物利用度和56％ 的结合率)。
在DeVane，J.Clin.Psychiatry 2003，64(suppl.18)：14-19中，比 较了抗抑郁药物速释和控释制剂在导致停药的恶心方面的临床测试结 果。作者指出“更稳定的药代动力学曲线可能是由于一些控释新型抗 抑郁药物较少发生恶心所导致的”，但是“它们之间的关系还没有得到 证实”。
速释固体剂型允许在短时间内释放出大部分或者所有的活性成 分，并且使药物尽可能地被迅速吸收。药物的迅速吸收(即，短Tmax) 在一些情况下可能产生不期望的不良反应。修饰释放(MR)的固体口 服剂型允许在延长的时间段内释放活性成分，从而能够保持治疗有效 的血浆水平，并且还加强了活性成分的其它药代动力学特性。
国际公开No.WO01/22941中公开了通过熔融造粒制备的依他普仑 草酸盐修饰释放制剂，在此将该公开物全文引入作为参考。熔融造粒 组合物基本上是均匀的，并且含有一种或多种亲水纤维素醚聚合物、 水溶性粘合剂以及治疗性活性药物。
国际公开No.WO2004/058229公开了一日一次的SSRIs修饰释放 制剂，例如西酞普兰氢溴酸盐，并且推断了依他普仑草酸盐的结果。 但是，该修饰释放制剂具有与速释SSRI剂型生物等价的PK曲线(例 如，基本上相同的Cmax)。
美国专利公开No.2005/020838公开了含有西酞普兰或依他普仑的 控制释放固体剂型。
仍然需要具有改善的药代动力学特性的依他普仑修饰释放制剂。 因此，本发明提供了含有依他普仑的修饰释放剂型，其在目标时间段 内显示出改善的释放曲线并且提供了更少的与Cmax相关的不良反应。
发明简介
本发明涉及依他普仑的修饰释放和脉冲释放药物制剂以及它们用 于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的用途，所述障碍包括情绪障碍(例 如，重度抑郁障碍)和焦虑症(例如，泛化性焦虑症，社交焦虑症， 创伤后精神紧张性障碍，强制性强迫障碍以及惊恐性障碍)。尤其是， 本发明提供了具有改善的药代动力学特性的依他普仑或其药学上可接 受盐(优选依他普仑草酸盐)的修饰释放口服剂型。因此，该口服剂 型在治疗中枢神经系统障碍中提供了改善的效力，并且比现有的依他 普仑制剂具有更少的副作用。
根据一些实施方式，本发明提供了包含约2mg到约30mg的依他 普仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的平均Cmax和大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了包含约2到30mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型的活性成分溶解速 率为在约4小时到24小时内溶解约70％到约80％，并且所述剂型提 供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了包括多个珠粒的口服剂型，每 个珠粒包括直径为约1μm到约1000μm的内核、含有约2到约30mg 的依他普仑或其药学上可接受的盐的活性成分和修饰释放包衣，其中 所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到24小时内溶解约70 ％到约80％，并且所述剂型提供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的 体内血浆曲线。
在其它实施方式中，本发明提供了包含速释组分和修饰释放组分 的复合剂型，其中所述速释组分包含第一活性成分，该成分含有约2 到约30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约80％的第一活 性成分在剂型进入使用环境之后的最初约4小时内溶解，并且所述修 饰释放组分包含第二活性成分，该成分含有约2到约20mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，其中约70％到约80％的第二活性组分在剂 型进入使用环境之后的约4小时到约24小时之内溶解。
在其它实施方式中，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，其 中每个珠粒包含第一药物组分，该组分包含内核，所述内核含有每克 珠粒约500到约800mg糖、每克珠粒约30mg到约300mg依他普仑 或其药学上可接受的盐和每克珠粒约20mg到约60mg第一聚合物； 每克珠粒约50到约300mg修饰释放包衣；第二药物组分，该组分含 有每克珠粒约50mg到约150mg依他普仑或其药学上可接受的盐和每 克珠粒约5mg到约50mg第二聚合物；以及任选地，每克珠粒约5mg 到约25mg顶部包衣，其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4 小时到约24小时内溶解约70％到约80％。
在示例性的实施方式中，所述第一药物组分包含内核，所述内核 含有每克珠粒约675mg糖、每克珠粒约105mg的依他普仑草酸盐和 第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒约37mg羟丙基纤维素； 所述修饰释放包衣含有每克珠粒约163mg苏丽丝(surelease)；所述第 二药物组分含有每克珠粒约105mg依他普仑草酸盐和第二聚合物，所 述第二聚合物含有每克珠粒约21mg羟丙基纤维素；并且所述顶部包 衣含有每克珠粒约17mg Opadry Clear。
附图简介
图1显示了10mg依他普仑片剂、8mg依他普仑IR珠粒(计算值)、 修饰释放珠粒I、修饰释放珠粒II和修饰释放珠粒III的药代动力学曲 线。
图2显示了根据实施例3制备的缓释依他普仑珠粒(MR珠粒I) 的溶解曲线。
图3显示了根据实施例3制备的中速释放依他普仑珠粒(MR珠粒 II)的溶解曲线。
图4显示了根据实施例3制备的快速释放依他普仑珠粒(MR珠粒 III)的溶解曲线。
图5显示了根据实施例4制备的缓释依他普仑片剂(MR片剂I) 的溶解曲线。
图6显示了根据实施例4制备的中速释放依他普仑片剂(MR片剂 II)的溶解曲线。
图7显示了根据实施例4制备的快速释放依他普仑片剂(MR片剂 III)的溶解曲线。
图8显示了根据实施例5制备的单一的双脉冲片剂的溶解曲线。 第一脉冲在0.1N HCl溶液中立即释放。第二脉冲在最初的2小时内在 0.1N的HCl中仅释放小于10％的药物，并且在2小时后在pH 6.8的 磷酸盐缓冲溶液中释放。
图9显示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒II的依他普仑8mg 剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图10显示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II的依他普仑8 mg剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图11显示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒I的依他普仑8mg 剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图12显示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I的依他普仑8 mg剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
发明详述
本发明涉及依他普仑的修饰和脉冲释放药物制剂以及它们用于治 疗中枢神经系统(CNS)障碍的用途，所述障碍包括情绪障碍(例如， 重度抑郁障碍)和焦虑症(例如泛化性焦虑症，社交焦虑症，创伤后 精神紧张性障碍，强制性强迫障碍以及惊恐性障碍)。尤其是，本发明 提供了具有改善的药代动力学特性的依他普仑或其药学上可接受盐 (优选依他普仑草酸盐)的修饰释放口服剂型。例如，期望提供一种 口服剂型，该剂型能够向个体提供最大量的依他普仑并且同时使产生 的最大血浆浓度(Cmax)最小化，其中所提供的最大量是作为测量血浆 浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)测定的。而且，期望在特 定量，即受控Tmax之后，提供最大血浆浓度(Cmax)。因此，本发明提 供了依他普仑或其药学上可接受的盐的修饰释放口服剂型，其在治疗 中枢神经系统障碍方面具有改善的效力，并且比现有的依他普仑制剂 具有更少的副作用。
根据一些实施方式，本发明提供了包含约2mg到约30mg依他普 仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型提供了一种体内 血浆曲线，该曲线具有大于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的 平均Cmax和大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞。
在进一步的实施方式中，所述口服剂型包含约5mg到约20mg的 依他普仑或其药学上可接受的盐。在仍然进一步的实施方式中，提供 了包含约4mg到约16mg的依他普仑或其药学上可接受的盐的口服剂 型。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有大于约8小时的平均Tmax 的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有小于约10.0 ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供 了具有小于约5.0ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在其它实施方式 中，所述剂型提供了具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆 曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有大于约150ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具 有大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在示例性的实施方式中，本发明的剂型包含约2mg的依他普仑或 其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于约6 小时的平均Tmax，小于约2ng/ml的平均Cmax和大于约60ng h/ml的平 均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约4mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于 约6小时的平均Tmax，小于约4ng/ml的平均Cmax和大于约120ng h/ml 的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约5mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于 约6小时的平均Tmax，小于约5ng/ml的平均Cmax和大于约150ng h/ml 的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约10mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约10.0ng/ml的平均Cmax和大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约20mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约20ng/ml的平均Cmax和大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约30mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的平均Cmax和大于约900ng h/ml的平均AUC0-∞。
本发明的剂型可以包括依他普仑或其药学上可接受的盐的修饰或 脉冲释放珠粒、片剂和/或微粒。优选地，所述珠粒、片剂和/或微粒是 包衣有释放修饰聚合物的。适宜的释放修饰聚合物包括，但不限于， 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸酯类聚合物、以及它们的混 合物。
根据其它实施方式，本发明提供了包含约2到约30mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型的活性成分溶解 速率为在约4小时到约24小时内溶解约70％到约80％，并且该剂型 提供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在进一步的 实施方式中，所述剂型提供了具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞ 的体内血浆曲线。在另一个实施方式中，所述剂型提供了具有大于约 150ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
例如，所述剂型可以包含约2mg的依他普仑或其药学上可接受的 盐，并且体内血浆曲线具有大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约 2ng/ml的平均Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约4ng/ml的平均Cmax。在其它实例中，所 述剂型可以包含约5mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内 血浆曲线具有大于约150ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约5ng/ml的平 均Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约10mg的依他普仑或其 药学上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约300ng h/ml的平均 AUC0-∞和小于约10ng/ml的平均Cmax。在又一个实例中，所述剂型可 以包含约20mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内血浆曲 线具有大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约18ng/ml的平均 Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约30mg的依他普仑或其药学 上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约900ng h/ml的平均 AUC0-∞和小于约30ng/ml的平均Cmax。
根据一个实施方式，所述口服剂型每日给药一次，并且在被患者 摄入后，与含有相同量依他普仑或其药学上可接受的盐的速释剂型相 比，其在患者的血浆中产生统计学上显著降低的依他普仑或其药学上 可接受盐的Cmax。而且，所述剂型还可以提供与含有相同形式依他普 仑且类似地每日给药一次的速释片剂基本上相等的依他普仑生物利用 度(AUC)。
优选地，本剂型是每日一次的制剂，即，仅每日给药一次就能够 在整天时间内向患者提供治疗作用。本发明的一个优点是减少了现有 依他普仑制剂所附带的不良反应。例如，使用本发明的剂型，与Cmax 相关的不良反应可以被降低而不论体外曲线是怎样的。另一个可能的 优点是可以在不增加不良反应的情况下增加给药的剂量。
根据一些实施方式，本发明提供了包含速释组分和修饰释放组分 的复合剂型，其中所述速释组分包含第一活性成分，其含有约2到约 30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约80％的第一活性成 分在剂型进入使用环境后的最初约4小时内溶解，并且其中的其它成 分在剂型进入使用环境后的约4小时到约24小时内溶解。所述复合剂 型可以包含具有至少两种不同释放曲线(即，至少两个单独的依他普 仑或其药学上可接受的盐的脉冲)的依他普仑珠粒和/或片剂。由剂型 释放的脉冲数优选在一个到四个的范围内，更优选一个到三个，甚至 更优选二个。根据一个实施方式，本发明的脉冲剂型包含速释脉冲， 和随后在后续发生的一个或多个延迟的释放脉冲。
脉冲释放的意思是指依他普仑在一个或多个脉冲中释放，每个脉 冲都具有特有的溶解曲线。在给予所述剂型后，每个脉冲都可以在不 同的时间或者在不同的环境条件下释放。因此，在给药后可以分别释 放出预定量的依他普仑。为了获得适于具体治疗目的的组合释放速率， 可以使用含有至少一种修饰释放制剂的具有多重释放的脉冲剂型。例 如，一部分药物可以立即释放，接着是依他普仑的延长释放。所述剂 型可以包含两组或三组含有药物的微粒或珠粒，即，各组微粒或珠粒 具有不同的药物释放曲线。优选地，脉冲数和药物释放量能够产生约5 到约35小时的Tmax。可以将单独的剂量单位(例如珠粒和微粒)封装 在一个单独的片剂中或者置于一个胶囊中。例如，片剂的不同层可以 代表不同的剂量单位。还可以用常规的压片方法将含有药物的微粒或 含有药物的珠粒共同压制在一个片剂中。本领域技术人员将会认识到 还可以开发其它的剂型。
脉冲释放曲线可以通过例如胶囊或片剂的剂型获得，所述剂型含 有两个或更多个含有药物的剂量单位。优选地，至少两个剂量单位提 供了不同的药物释放曲线。每个剂量单位均可以是片剂(例如，压制 或浇铸的)、珠粒或微粒。适宜的脉冲系统描述于美国专利 Nos.6,217,904，6,555,136，6,793,936，6,627,223，6,372,254，6,730,321， 6,500,457，4,723,958，5,840,329，5,508,040和5,472,708以及美国专利 申请公开Nos.US 2003-124196，US 2004-028729和US 2003-0133978 中。
例如，一个胶囊中可以含有两个或三个片剂。胶囊中的第一片剂 可以在摄入所述剂型后充分地迅速释放出依他普仑，而胶囊中的第二 片剂在摄入后则较为缓慢地释放依他普仑，并且任选的第三片剂能够 提供依更加缓慢的依他普仑释放。虽然所述剂型通常包含不超过三个 的片剂，但是含有四个或更多个片剂的剂型也在本发明的范围之内。 本领域技术人员可以预见，胶囊的释放曲线可以通过各片剂的释放速 率和强度的结合来实现。
根据本发明的片剂可以通过药物制剂工业中公知的常规混合、粉 碎和压片技术而制备。修饰释放片剂，例如，可以通过使用冲压机和 适于旋转压片的模具直接压制，挤出或压制，模塑，造粒然后压制， 或者形成糊状物并且将糊状物挤入塑模或者将挤出物切割成短段来生 产。
当使用聚环氧乙烷结合羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素时，溶解 速率可以大大低于目标修饰释放速率。该缓慢释放是由于所形成的疏 水基质片剂是通过聚合物侵蚀机理来释放药物的。由于疏水基质的侵 蚀是缓慢的，因此易溶活性成分的溶解速率也是缓慢的。可以使用乳 糖或微晶纤维素作为填充剂成分以用于调节片剂的释放速率。
当片剂是通过直接压制制备的时，加入润滑剂可能是有益的，并 且有时其对于促进粉末流动以及在除去压力时防止片剂的顶裂(片剂 的一部分破裂)来说都是重要的。有效的润滑剂包括硬脂酸镁和氢化 植物油(优选氢化并精制的硬脂酸甘油三酯和棕榈酸甘油三酯)。在优 选的实施方式中，所述润滑剂是硬脂酸镁。对于24-小时释放的制剂来 说，硬脂酸镁优选以约0.25％w/w到约5％w/w，优选约0.5％w/w到约 4％w/w的的量存在。可以加入其它的赋性剂以提高片剂硬度、粉末流 动性和片剂易碎性并且降低其在模具壁上的粘结。
在其它实施方式中，剂型可以包含依他普仑或其药学上可接受的 盐的珠粒。珠粒提供了常规固体口服修饰剂型例如片剂所不具有的优 势。珠粒是与剂量成比例的，即，可以通过使用不同比例和量的珠粒 来获得不同的剂量。珠粒还能够通过与具有不同溶解特性的一种或多 种珠粒混合或者通过使用多层包衣而获得各种溶解曲线。这样的多重 溶解曲线使用修饰释放片剂可能是无法实现的。珠粒还能够具有宽范 围的药物负载。本领域技术人员能够认识到，不同的溶解曲线可以通 过结合不同的珠粒或片剂组合物而获得。
在另一个实施方式中，剂型可以是含有依他普仑或其药学上可接 受的盐的基质片剂或基质珠粒。在基质控释方式中使用了亲脂性物质， 例如高级醇、石蜡或不溶热塑性物质。释放是通过活性成分向周围介 质中的扩散速率而得到控制的，如果基质本身是可侵蚀的，则是通过 它的侵蚀速率来控制的。
在含有亲水性基质的组合物中，基质可以由不溶性亲水聚合物组 成，例如纤维素酯，羧基乙烯基酯，或者丙烯酸或甲基丙烯酸酯。在 与生物学流体接触时，所述基质变成水合的并且膨胀，形成非常稠密 的网或聚合物，通过该网或聚合物可溶性活性成分得到扩散。另外， 可以加入脂质体，尤其是聚环氧乙烷来调节基质的膨胀性。这些组合 物可以通过将由聚合物、活性组分和各种助剂所形成的混合物造粒然 后压制而获得。
用于脉冲释放和持续释放制剂的修饰释放剂量单位可以通过例如 用包衣材料例如聚合物材料包衣药物或含有药物的组合物来制备。当 使用包衣来提供延迟释放剂量单位时，特别优选的包衣材料包括，但 不限于，可生物侵蚀、逐步水解和/或逐步水溶的聚合物。每个剂量单 位中的包衣材料的“包衣重量”或相对量通常显示了摄入与药物释放 之间的时间间隔。
用于产生释放的合适的包衣材料包括，但不限于：纤维素聚合物 例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素， 乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸偏苯三酸纤 维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，邻苯二甲酸纤维素酯醚，邻苯二 甲酸羟丙基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素的碱金属盐，醋酸邻苯二 甲酸纤维素的碱土金属盐，六氢邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，醋酸六 氢邻苯二甲酸纤维素，和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物， 优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形 成的丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯 (以Eudragit和Acryl-销售)，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/ 或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其中丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三 甲铵乙基甲基丙烯酰氯的三元共聚物(以Eudragit商标销售的)是特 别优选的；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙 烯酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物，和乙 烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫胶(shellac)，氨化紫胶，紫胶乙酰基醇和 紫胶正丁基硬脂酸酯。
为了使由包封片剂组成的剂型产生期望的脉冲和修饰释放曲线， 以特定量的材料提供第一片剂，以更多或不同的材料提供第二片剂以 延迟或延长活性成分的释放从而使其超过第一片剂，并且接下来的片 剂具有更多或者不同的材料以进一步延迟活性成分的释放从而使其超 过之前的各个片剂。本领域技术人员能够认识到，修饰释放片剂和珠 粒，例如第二脉冲，可以进一步用产生第一脉冲的活性药物进行包衣。 类似地，为了包封其中含有的药物的剂量单位是珠粒或微粒的剂型， 以特定量的材料提供珠粒或微粒的第一组分，以更多的包衣材料或不 同的材料提供第二组分以延迟活性成分的释放从而使其超过第一组 分，并且接下来的组分是用能够进一步延迟活性成分的释放的材料包 衣的，从而使其超过之前的各个组分。
例如，当剂型含有两中片剂(或者，类似地，两组含有药物的微 粒或珠粒)，第一片剂在摄入所述剂型之后充分地迅速释放出药物，从 而使小于约50％的药物被释放，其中所述百分比是以第一片剂的总重 量为100％为基础计的。然后，在摄入后较为缓慢地释放依他普仑的第 二片剂可以释放出剩余的药物。优选的聚合物材料可以由本领域技术 人员通过评价用不同量的多种包衣材料制备的剂量单位各自的释放曲 线来确定。本领域技术人员能够预见，重量增益取决于所使用的包衣 材料和聚合物。
或者，延迟释放剂量单位例如片剂、珠粒或微粒，可以通过在适 宜的材料中包衣药物来配制，所述适宜的材料例如是塑料、亲水性聚 合物或者脂肪族化合物。不溶性塑料基质可以由例如聚氯乙烯或聚乙 烯所组成。用于向延迟释放剂量单位提供基质的亲水性聚合物包括， 但不限于，以上作为适宜的包衣材料所描述的那些物质。一旦将药物 与基质材料混合，就可以将混合物压制成片或者加工成单独的含有药 物的微粒。
单独的剂量单位可以以着色包衣的形式提供，一种颜色表示一种 具有相应延迟释放曲线的片剂、珠粒或微粒组分。例如，蓝色包衣可 以用于速释片剂、珠粒或微粒组分，红色包衣可以用于“中速”释放 片剂、珠粒或微粒组分，等等。以这种方式，可以很容易地避免在生 产中出现差错。所述颜色可以通过在包衣制备期间向包衣中引入药学 上可接受的着色剂而引入。所述着色剂可以是天然或合成的。天然着 色剂包括颜料例如叶绿素，anattenes，β-胡萝卜素，茜素，靛青，芸香 苷，橙皮苷，槲皮苷，品红酸以及6，6’-二溴靛青。合成着色剂是包括 酸性染料和碱性染料的染料，例如亚硝基染料，硝基染料，偶氮染料， 噁嗪，噻嗪，吡唑啉酮，氧杂蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品红碱，酞类 和喹啉。例如，颜料或染料可以在制备包衣溶液的过程中引入。
对于封入胶囊的片剂，胶囊中各个单独片剂的重量一般在约50mg 到约700mg的范围内，优选在约60mg到约600mg的范围内。本领 域技术人员能够预见，片剂的重量可以因填料和方法选择的不同而有 所不同。各片剂可以通过常规的方法制备。形成本文中的片剂的优选 方法是通过将粉末、结晶或粒状的含有药物的组合物单独或者与稀释 剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂等一起直接压制而成。压制片 剂也可以通过湿法造粒或干法造粒工艺来制备。片剂除了压制以外还 可以通过模塑制备，所述模塑起始于含有适宜水溶性润滑剂的润湿材 料。含有药物的微粒或珠粒也可以通过常规方法制备，例如通过液体 分散。
可以使用常规的包衣方法和设备来包衣剂量单位，例如，含有药 物的片剂、珠粒或微粒。例如，可以使用包衣盘、无空气喷雾技术或 者流化床包衣设备对延迟释放包衣组合物进行包衣。用于制备片剂、 珠粒、药物微粒和延迟释放剂型的材料、设备和方法描述于 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Lieberman等人编辑(New York： Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(Media，Pa.：Williams&Wilkins， 1995)中。
存在于各个含有药物的剂量单位中的任选组分包括，但不限于， 稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，稳定剂，抗氧化剂、表面活性剂 和着色剂。
稀释剂(也称作“填料”)的加入一般是用于增加片剂体积，从而 提供可实际用于压制的尺寸的。适宜的稀释剂包括，但不限于，二水 合磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠， 干燥淀粉，水解淀粉，二氧化硅，二氧化钛，矾土，滑石，微晶纤维 素，糖粉，以及它们的混合物。
粘合剂是用于赋予片剂制剂粘合性质的，并由此确保片剂在压制 之后保持完整。适宜的粘合材料包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀 粉和预胶凝淀粉)，明胶，糖(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖，乳糖和山 梨糖醇)，聚乙二醇，石蜡，天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶，黄蓍 胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素和Veegum，以及合成聚合物， 例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及它们的混合物。
润滑剂是用于方便片剂生产的。适宜润滑剂的例子包括，但不限 于，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，以及聚乙二醇。 优选地，剂量单位含有不超过大约1wt.％(相对于剂量单位重量)的 润滑剂。
崩解剂是用于在给药后促进片剂崩解或“分解”的。适宜的崩解 剂包括，但不限于，淀粉，粘土，纤维素，藻胶，树胶，交联聚合物， 以及它们的混合物。
表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的，两性的或非离子的表面 活性剂。适宜的阴离子表面活性剂包括，但不限于，那些含有与阳离 子例如钠、钾以及铵离子相结合的羧酸根、磺酸根以及硫酸根离子的 表面活性剂。其它适宜的表面活性剂包括，但不限于，长烷基链磺酸 盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基硫代琥珀酸钠， 例如双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐，例如十二烷基硫 酸钠。
如果需要，所述片剂还可以含有微量的无毒辅助物质例如润湿剂 或乳化剂，pH缓冲剂和防腐剂等。
如本文前面所指出的，在一个实施方式中，各个药物片剂、珠粒 或微粒是包含在封闭的胶囊之内的。所述胶囊材料可以是硬的或软的， 并且如药物科学领域的技术人员所预期的，其一般含有无味、容易给 药并且溶于水的化合物，例如明胶、淀粉或纤维素。优选的胶囊材料 是明胶。所述胶囊优选是密封的，例如用明胶带。参见，例如， Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Easton， Pa.：Mack Publishing Co.，2000)，其描述了制备设计为在摄入后不久 就溶解的包封药物的材料和方法。
根据一些实施方式，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，每 个珠粒包含直径为约1μm到约1000μm的内核；含有约2到约30mg 的依他普仑或其药学上可接受的盐的活性成分；和修饰释放包衣，其 中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到约24小时内溶解 约70％到约80％；并且其中所述剂型提供了具有小于约30ng/ml的平 均Cmax的体内血浆曲线。在进一步的实施方式中，所述剂型提供了具 有大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在示例性的实施方式中，所述释放修饰聚合物可以包括，但不限 于，乙基纤维素()、甲基丙烯酸酯()、C型甲基 丙烯酸共聚物()、以及它们的混合物。在一些实施方式中， 所述口服剂型可以包括包衣在释放修饰聚合物层上的顶部包衣。例如， 所述顶部包衣可以包括，但不限于，HPMC()、HPC ()、RL、E100、E 12.5、Eudragit E PO、EudragitNE、以及它们的混合物。
根据其它实施方式，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，其 中每个珠粒包含：第一药物组分，该组分包含内核，所述内核含有每 克珠粒约500到约800mg糖、每克珠粒约30mg到约300mg依他普 仑或其药学上可接受的盐和每克珠粒约20mg到约60mg第一聚合物； 每克珠粒约50到约300mg修饰释放包衣；第二药物组分，该组分含 有每克珠粒约50mg到约150mg依他普仑或其药学上可接受的盐和每 克珠粒约5mg到约50mg第二聚合物；以及任选地，每克珠粒约5mg 到约25mg顶部包衣，其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4 小时到约24小时内溶解约70％到约80％。
在示例性的实施方式中，所述第一药物组分包含内核，所述内核 含有每克珠粒约675mg糖、每克珠粒约105mg的依他普仑草酸盐和 第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒约37mg羟丙基纤维素； 所述修饰释放包衣含有每克珠粒约163mg苏丽丝(surelease)；所述第 二药物组分含有每克珠粒约105mg依他普仑草酸盐和第二聚合物，所 述第二聚合物含有每克珠粒约21mg羟丙基纤维素；并且所述顶部包 衣含有每克珠粒约17mg Opadry Clear。
根据一些实施方式，本发明提供了包含一个或多个本文所提供的 珠粒的胶囊。例如，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约2mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约2ng/ml的平均Cmax；和大于约60ng h/ml的平 均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约4ng/ml的平均Cmax；和大于约120ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约5mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约5ng/ml的平均Cmax；和大于约150ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实例中，本发明提供了如下药物 胶囊，其包含约10mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述 胶囊提供了具有大于约6小时的平均Tmax；小于约10.0ng/ml的平均 Cmax；和大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实 例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约20mg的依他普仑或其 药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小时的平均 Tmax；小于约20ng/ml的平均Cmax；和大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞ 的体内血浆曲线。在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包 含约30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了 具有大于约6小时的平均Tmax；小于约30ng/ml的平均Cmax；以及大 于约900ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了治疗患有由给药以抗抑郁剂的 治疗所引起的不良反应的患者的方法，其中所述抗抑郁剂的剂型不是 含有脉冲释放依他普仑或其药学上可接受的盐(优选地，依他普仑草 酸盐)的剂型。这样的不良反应的例子包括，但不限于，恶心、失眠、 嗜睡、多汗、疲劳或者它们的组合。所述方法包括(a)停止使用所述 抗抑郁剂的治疗；并且(b)使用本发明的脉冲剂型对所述患者进行治 疗。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是速释剂型，优选是速释依他 普仑草酸盐剂型。
根据其它的实施方式，本发明提供了治疗患有性功能障碍患者的 方法，其中所述性功能障碍是由给药以抗抑郁剂的治疗所引起的，并 且所述抗抑郁剂的剂型不是含有脉冲释放依他普仑或其药学上可接受 的盐(优选地，依他普仑草酸盐)的剂型。这样的性功能障碍的例子 包括，但不限于，射精障碍、性快感缺乏和/或性欲减退。所述方法包 括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)使用本发明的脉冲 剂型对所述患者进行治疗。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是修饰 释放的依他普仑草酸盐剂型。
根据其它的实施方式，本发明为有需要的患者提供了治疗CNS障 碍的方法，所述方法是通过向患者给予有效量的本发明的剂型而进行 的。可以使用本发明的剂型治疗的CNS障碍包括，但不限于，重度抑 郁障碍，泛化性焦虑症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，强制 性强迫障碍，惊恐性障碍(包括恐惧发作)，急性精神紧张性障碍，进 食障碍(例如暴饮暴食，食欲过盛，厌食和肥胖)，恐惧症，心境恶劣， 经期前综合征，经期前烦躁障碍，认知障碍，冲动控制障碍，情绪障 碍，神经病障碍，急性精神紧张性障碍，注意力缺乏性多动障碍以及 药物滥用。所述剂型还可以有效地治疗对常规SSRI初步治疗没有反应 的患者，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁障碍患 者。所述剂型还可以在有需要的患者中治疗或者降低自杀性心理，并 且改善在受到打击之后没有伤残的幸存者的心理。
定义
本文中所使用的术语“依他普仑”包括1-[3-(二甲基-氨基)丙 基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈(phthalancarbonitrile)，其优选含 有小于3％、2％、1％、0.5％或0.2％重量的R对映异构体(以1-[3-(二 甲基-氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈的总重量为100％为 基础计)，即S-西酞普兰的对映体纯度大于97、98、99、99.5或99.8 ％重量。例如，依他普仑可以含有3％到0.2％重量之间的R-对映异构 体(以1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈的总 重量为100％为基础计)。
依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机和无机酸形 成的酸加成盐。这样的有机酸的例子是马来酸、富马酸、苯甲酸、抗 坏血酸、扑酸、琥珀酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、 柠糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对氨基苯甲 酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。 这样的无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。 优选的依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，依他普仑草酸盐 和依他普仑氢溴酸盐。术语“依他普仑”还包括多晶体、水合物、溶 剂合物以及无定形形式的依他普仑及其药学上可接受的盐。依他普仑 及其药学上可接受的盐可以按照美国专利No.Re.34,712和6,566,540 以及国际公开Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO 03/051861和 WO 2004/083197中所描述的来制备。还可以使用依他普仑草酸盐和依 他普仑氢溴酸盐的晶体，例如国际公开No.WO 03/011278、美国专利 申请公开No.2004/0167209以及美国专利申请Nos.10/851,763和 10/948,594中所描述的那些。本文中所述的可比较的依他普仑“速释” 片剂优选是等量的(5、10和20mg的依他普仑)美国食品药品管理局 批准的新药应用第21-323号的那些片剂。除非另有说明，否则所述依 他普仑的量都是指依他普仑游离碱的量。本领域技术人员能够理解， 对于依他普仑的任何期望量来说，都必须使用具体盐的具体量。例如， 1.28mg依他普仑草酸盐等价于1.0mg依他普仑游离碱。确定为提供期 望量的依他普仑游离碱所需的具体盐的量是本领域技术人员熟练掌握 的。
“治疗有效量”意思是指当对哺乳动物进行给药以治疗状态、障 碍或症状时，足以产生这种治疗作用的活性成分的量。“治疗有效量” 将根据活性成分，要治疗的状态、障碍或症状及其严重程度，以及要 治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应情况而改变。根据本 发明的一个实施方式，依他普仑的治疗有效量是对治疗中枢神经系统 (CNS)障碍，包括重度抑郁障碍、泛化性焦虑症、社交焦虑症、创 伤后精神紧张性障碍以及惊恐性障碍其中包括恐惧发作有效的量。
术语“药学上可接受的”的意思是指对于动物或人的体内使用来 说在生物学或药理学上是合适的，并且其优选的意思是指得到了联邦 或州政府管理机构批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上列 出的可用于动物，更特别是用于人的。
如本文中所使用的，术语“治疗”是指如下情形的一种或多种：
(a)在对象中减轻或缓解障碍的至少一种症状，所述障碍包括 例如，CNS障碍，包括情绪障碍、重度抑郁障碍、泛化性 焦虑症、社交焦虑症、创伤后精神紧张性障碍以及惊恐性 障碍其中包括恐惧发作；
(b)减轻或缓解对象所患障碍表现的强度和/或持续时间，所述 表现包括但不限于，对给予的刺激(例如，压力、组织损 伤和低温)产生的反应；和
(c)阻止、延迟发作(即，在障碍的临床表现之前的时间)和 /或降低障碍发展或恶化的风险。
术语“恐惧发作”包括，但不限于，与恐惧发作有关的任何疾病， 包括在其中会产生恐惧发作的惊恐性障碍、特定恐惧症、社交恐惧症 和广场恐惧症。在DSM IV.AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION，DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS(4th ed.1994)中有对这些障碍的进一步的定义。 恐惧发作是一个不连续的周期，其中会突然发作强烈的不安、害怕或 恐惧，经常伴有逼近死亡的感觉。在发作期间，出现如下的症状，例 如心悸、出汗、发抖、呼吸急促的感觉、感觉憋闷、胸痛或不适、恶 心、感觉眩晕、感觉不真实、害怕失控或发疯、害怕死亡、感觉异常 和寒战或者发热潮红。
惊恐性障碍的特征在于对一直关心的事情重复出现突然的恐惧发 作。广场恐惧症是担心或者回避难以逃离或者在发生恐惧发作时不可 能获得帮助的地方或者情形。特定恐惧症和社交恐惧症(以及之前的 简单恐惧症)的特征在于过度或无原因的明显且持续的担心，其是由 存在或预期的特定对象或情形(飞行、高度、动物、见血等)或社会 运行情形所暗示的。
在其中发生了恐惧发作的障碍是通过发作发生的可预测性而相互 区别的。例如，在惊恐性障碍中，发作是不可预测的并且不与任何特 定事件相关，而在特定恐惧症中，发作是由特定的刺激引发的。
短语“惊恐性障碍的治疗”可以包括减少恐惧发作的次数或者预 防恐惧发作和/或减轻恐惧发作的严重程度。
术语“约”或“大约”的意思是指在本领域普通技术人员确定的 具体数值在可接受的误差范围内，其部分地取决于所述数值是如何测 量或确定的，即，部分地取决于测量系统的限制。例如，“约”可以表 示本领域的每次实践都在1或大于1的标准偏差范围内。或者，组成 中的“约”可以表示至多10％，优选至多5％的范围。
在本文中术语“速释”的定义为在约30分钟内释放大于80％重量 的依他普仑。USP 24/NF 1910882000：2051。溶解试验时间通常为30 到60分钟。对于活性成分溶解量的一般技术要求是溶解的活性成分在 80％的范围内，其表示为标记含量(Q)的百分比；FDA guidance for Industry：Dissolution Testing of IR Solid dosage forms，August 1997，第 5页，提出了在60分钟或更短的时间内实现NLT 85％的界限。
术语“延迟释放”、“持续释放”和“修饰释放”是指在延长的时 间段内释放活性成分，产生相对于“速释”制剂来说降低的峰值血浆 浓度和延长的Tmax。这些术语还包括在一个时间段内由一系列速释脉 冲产生的释放。图1中显示了20mg片剂(速释依他普仑草酸 盐片剂)的药代动力学曲线。在给药后大约2-4小时观测到峰值血浆浓 度。
术语“生物利用度”是指从药物产品中吸收活性成分或活性部分 例如依他普仑，并且将其变成系统可利用的物质的比率和程度。
术语“进入使用环境”的意思是指将本发明的制剂与被给药的患 者的胃流体相接触，或者与用来刺激胃流体的流体相接触。
本文中所使用的术语“脉冲的”的意思是指多批依他普仑药剂在 彼此间隔的时间段内释放。
本文中所描述的药代动力学参数包括血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t和AUC0-∞)，最大血浆浓度(Cmax)，最大血浆浓度时间(Tmax)， 最终消除的半衰期(T1/2)。最大浓度时间，Tmax，是作为对应于Cmax 的时间测定的。直至对应于最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线 下面积(AUC0-t)是通过使用下述线性梯形规则的数值积分计算得到的：
式1
其中Ci是在相应采样时间点ti处的血浆美金刚胺浓度，并且n是 直至并且包括最后可定量浓度的时间点的数量。
最终半衰期(T1/2)的估算值是使用如下的等式计算得到的：
式2
其中λz是最终消除速率常数。
从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积是根据以下等式 计算得到的：
式3
其中Clast是最终可测量浓度。
实施例
以下实施例仅是对本发明的示例性说明，其并没有以任何方式对 发明的范围进行限制，在阅读了本公开文件之后，本发明的许多变化 形式和等价形式对本领域技术人员来说都是显而易见的，这些变化形 式和等价形式也包括在本发明的范围之内。所以，本发明仅受权利要 求的定义以及授权权利要求的等价形式的全部范围的限制。除非另有 说明，否则所有的份数和百分比都是以重量形式给出的，。
实施例1：速释片剂
依他普仑草酸盐是最近在美国上市并销售的，商标为 其能够用于治疗重度抑郁障碍和广泛性的焦虑症。可获得的 是5、10和20mg的速释(IR)片剂(以草酸盐的形式)。依他普仑草 酸盐IR片剂制剂的例子在表1中给出。所列IR片剂的浓度在2.5到 40mg依他普仑每片剂的范围内(所述浓度是以依他普仑游离碱的重量 为基础计算的)。表1B显示了速释依他普仑片剂(使用10mg的片剂 并且对数据进行外推从而确定2、4、5、8、15、16、20、25和30mg 的剂量的数据)的药代动力学参数(Cmax、AUC和Tmax)。图1显示了 10mg依他普仑片剂、8mg依他普仑IR珠粒(计算值)、修饰释放珠 粒I、修饰释放珠粒II和修饰释放珠粒III的药代动力学曲线。
表1、依他普仑的速释制剂
成分 2.5mg 片剂 (mg/片) 4mg 片剂 (mg/片) 5mg 片剂 (mg/片) 10mg 片剂 (mg/片) 20mg 片剂 (mg/片) 40mg 片剂 (mg/片) S-西酞普兰 草酸盐* 3.2 5.1 6.4 12.8 25.6 51.2 滑石，USP 7.0 11.2 14.0 14.0 14.0 14.0 硅化微晶 纤维素，NF 109.8 175.7 219.6 213.2 200.4 174.8 交联羧甲基纤 维素钠，NF 4.5 7.2 9.0 9.0 9.0 9.0 硬脂酸镁，NF 0.5 0.8 1.0 1.0 1.0 1.0 总内核(mg) 125 200 250 250 250 250
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
表1B、速释依他普仑片剂的药代动力学参数
剂量(mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30 Cmax 2.3 4.6 5.8 9.2 11.5 17.3 18.4 23.0 28.8 34.55 AUC24 67.8 135.5 169.4 271.0 338.8 508.1 542.0 677.5 846.9 1016.3 AUC 80.3 160.5 200.6 321.0 401.3 601.9 642.0 802.5 1003.1 1203.8 Tmax 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
速释(IR)片剂可以按照如下方法制备。向PK双筒搅拌机中装入 过筛后的药物物质和滑石、USP并且进行混合。将过筛后的硅化微晶 纤维素，NF和交联羧甲基纤维素钠，NF加入到双筒搅拌机中并且混 合。再向双筒搅拌机中加入过筛后的硬脂酸镁，NF并且进行混合。然 后将混合物在旋转压片机上压制成指定重量的内核片剂。为了用于IR 片剂，将内核片剂用白色分散体在穿孔包衣盘上进行薄膜包 衣，从而获得大约2％的重量增益。
表2中给出了8mg依他普仑草酸盐IR片剂制剂的例子。
表2、依他普仑非贸易片剂，8mg
材料 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* 10.2 滑石，USP 14.0 硅化微晶纤维素，NF 215.8 交联羧甲基纤维素钠，NF 9.0 硬脂酸镁，NF 1.0 总内核 250.0
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
实施例2：速释珠粒
速释珠粒可以使用依他普仑草酸盐制剂通过用活性药物包衣糖球 来制备(表3)。
表3、速释依他普仑珠粒
成分 mg/g(范围) mg/g S-西酞普兰草酸盐* 30-300 128 粘合剂： 羟丙基纤维素(HPC)、Povidone 或羟丙基甲基纤维素(HPMC) 3-75 46 滑石 0-10 0 糖球或微晶纤维素珠粒 750-900 826 纯净水** - - 合计 1000 1000
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
**纯净水在加工过程中被除去
本领域技术人员将能够认识到，还可以加入其它的赋形剂，例如 抗氧化剂、pH调节剂。
速释珠粒的制造方法包括将HPC粘合剂(或PVP)与水混合并且 搅拌直至溶解。加入依他普仑草酸盐并且继续混合15分钟。任选地， 加入滑石并且继续混合至少30分钟从而形成悬浮液。使用流化床包衣 器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)将悬浮液层 包衣到预热的糖球USP上，其中使用如下的过程参数(对于批次规模 ＝1.0-3.0Kg的情况)：产品温度＝35-55℃；空气流量＝200-350m3/h； 喷雾速率＝9-42gm/min；雾化压力＝1.5-2.0巴。将包衣过的珠粒在流 化床中干燥约15分钟，然后装入适当的存储容器中。本领域技术人员 能够认识到，其它适宜的过程参数也是可以接受的。任选地，药物包 衣后的珠粒可以用羟丙基纤维素(HPC)进一步包衣。本领域技术人 员能够认识到，还可以使用其它的制备珠粒的方法例如挤出成球法， 以及适当的赋形剂。
具有100mg/g依他普仑和200mg/g依他普仑的速释珠粒制剂分别 在表4和5中给出。
表4、依他普仑IR珠粒，100mg/g
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 128.0 826.4 25.6 0 2、顶部包衣 羟丙基纤维素 纯净水，USP 20.0 0 总MR珠粒 1000.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表5、依他普仑IR珠粒，200mg/g
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 256.0 672.8 51.2 0 2、顶部包衣 羟丙基纤维素 纯净水，USP 20.0 0 总MR珠粒 1000.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表6中给出了上述具有100mg/g依他普仑和200mg/g依他普仑的 示例性速释珠粒制剂的溶解数据(0.1N HCl，转篮法100rpm)。
表6、100mg/g和200mg/g依他普仑IR珠粒的溶解数据
批号 BN0001355 BN0001370 时间，小时 IR珠粒，100mg/g IR珠粒，200mg/g 0 0.5 1.0 2.0 0 98 98 98 0 99 99 99 试验 95.9％ 96.4％
因此，使用示例性的IR珠粒制剂，通过用适当量的期望珠粒来填 充胶囊就可以制备依他普仑的各种剂型。例如，如表7中所示，可以 制备4mg、8mg和16mg的依他普仑胶囊。
表7、使用100mg/g和200mg/g IR珠粒制备的 具有4、8和16mg依他普仑胶囊的组成
实施例3：修饰释放珠粒
修饰释放珠粒可以通过用聚合物包衣速释珠粒来制备(参见，例 如，实施例2)。包衣溶液是通过用搅拌器将乙基纤维素聚合物分散体 (Colorcon，West Point，PA)和水混合至少15分钟或者 直到完全溶解制备的。表8中显示了包衣溶液的配方的实例。
表8、示例性的包衣溶液的组成
材料 g/kg 乙基纤维素(Surelease)* 600 纯净水** 400 合计 1kg
*含有25％w/w的固体。**纯净水在加工过程中被除去。
将速释珠粒用包衣溶液包衣成不同的重量增益(例如，3、6.5、9 ％)，以获得不同的修饰释放溶解曲线。速释珠粒可以使用流化床包衣 器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)进行包衣， 并且在包衣过程中使用如下的过程参数(对于批次规模＝1.0-3.0Kg的 情况)：产品温度＝38-45℃；空气流量＝200-350m3/h；喷雾速率＝15-22 gm/min；雾化压力＝1.0-2.0巴。本领域技术将能够认识到，不同的聚 合物浓度和用量也是可以接受的。将包衣后的珠粒在流化床中在45-45 ℃的进口温度下干燥至多1小时。
然后可以对珠粒施加约2％到约5％w/w％的任选的密封包衣。所 述密封包衣溶液(表9)是通过用搅拌器混合羟丙基甲基纤维素(Opadry Colorcon)和水直至其完全溶解而制备的。使用流化床包衣器(例如 GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)用密封包衣溶液包衣 所述珠粒，并且在包衣过程中使用如下的过程参数(对于批次规模＝ 1.0-3.0Kg的情况)：产品温度＝40-50℃；空气流量＝200-350m3/h；喷 雾速率＝9-42gm/min；雾化压力＝1.5-2.0巴。将包衣后的珠粒在流化 床中在45-45℃的进口温度下干燥至多1小时。或者，也可以将包衣后 的珠粒在约40-50℃的烘箱中干燥至多72小时。
表9、任选的密封包衣溶液
材料 g/kg 羟丙基纤维素(Opadry) 70 纯净水* 930 合计 1kg
*纯净水在加工过程中被除去。
制备了三种不同的修饰释放珠粒：缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR 珠粒II)；和快速释放(MR珠粒III)。各示例性珠粒制剂的组成分别 在表10-12中给出。
表10、91.5mg/g依他普仑MR珠粒缓释制剂(MR珠粒I)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 117.2 756.4 41.7 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒， 100mg/g Surelease* 纯净水，USP 915.3 238.0 0 3、顶部包衣 Opadry Clear(YS-1-7006) 纯净水，USP 25.2 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
表11、92.8mg/g依他普仑MR珠粒中速释放制剂(MR珠粒II)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的依他普仑草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 118.8 767.0 42.4 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒，100 mg/g Surelease* 纯净水，USP 928.1 185.6 0 3、顶部包衣 羟丙基纤维素(Opadry) 纯净水，USP 25.5 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
表12、94.6mg/g依他普仑MR珠粒快速释放制剂(MR珠粒III)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 121.0 781.4 43.1 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒，100 mg/g Surelease Clear 纯净水，USP 945.6 113.5 0 3、顶部包衣 羟丙基纤维素(Opadry) 纯净水，USP 26.0 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
图2-4分别显示了缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR珠粒II)； 和快速释放(MR珠粒III)的溶解曲线。表13显示了速释依他普仑(最 近上市的)，缓释(MR珠粒I)，中速释放(MR珠粒II)，和 快速释放(MR珠粒III)的药代动力学参数。
表13、IR和MR制剂的平均值±SD药代动力学参数 (标准化剂量为8mg)
PK参数 IR MR I 缓释 MR II 中速释放 MRIII 快速释放 MR II 对IR 90％CI MR I 对IR 90％CI MR III 对IR 90 ％CI Cmax(ng/mL) 9.22±1.63 5.07±2.72 (51％)* 5.07±1.09 (54％)* 8.20±1.75 (88％)* 46-56 49-60 80-98 AUC0-t (hr*ng/mL) 271±129 202±92 (73％)* 221±114 (79％)* 263±119 (97％)* 68-80 73-86 91-106 AUC0-∞ (hr*ng/mL) 321±143 273±89 (88％)* 284±117 (90％)* 317±130 (99％)* 83-94 84-96 94-106 Tmax 小时 5±3 12.5±5 11.7±5 6.8±1
( )*：(％)几何平均值的比(测试/对照)
CI：置信区间
实施例4：修饰释放片剂
修饰释放依他普仑片剂可以作为基质制剂而制备。制备了三种不 同的修饰释放片剂：缓释(MR片剂I)；中速释放(MR珠粒II)；和 快速释放(MR片剂III)。各示例性片剂制剂的组成分别在表14-16中 给出。
表14、依他普仑修饰释放片剂制剂，缓释(MR片剂I)
材料 功能 百分比％ 重量(mg/片) S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 羟丙基甲基纤维素(Synchron KF) 聚合物 60.0％ 72.0 ProSolv SMCC 90 填料 23.0％ 27.6 滑石，USP 助流剂 5.0％ 6.0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.0％ 1.2 Opadry Clear(YS-1-7006) 包衣 2.5％ 3.0 合计 100％ 120.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表15、依他普仑修饰释放片剂制剂，中速释放(MR珠粒II)
聚合物 (填料) Synchron 40％ (ProSolv) Synchron 40％ (乳糖) Lot# RD-1318-22A RD-1318-22C 功能 百分比％ mg/片 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 10.2 羟丙基甲基纤维素 (Synchron KF) 聚合物 48.0％ 48.0 48.0 ProSolv SMCC 90 填料 0-53.4％ 53.4 0 单水合乳糖，NF 填料 0-54.6％ 0 54.6 滑石，USP 助流剂 6.0％ 6.0 6.0 胶体二氧化硅，NF 助流剂 0-1.2％ 1.2 0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.2％ 1.2 1.2 合计 100％ 120 120
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表16、依他普仑修饰释放片剂制剂，快速释放(MR片剂III)
PEO 20 25 Synchron 20 20 Lot# RD-1318-58C RD-1318-58E 功能 百分比％ mg/片 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 10.2 羟丙基甲基纤维素 (Synchron KF) 聚合物 0-20.0％ 24.0 24.0 聚环氧乙烷，NF (MW 200,000) 聚合物 20.0-40.0％ 24.0 30.0 单水合乳糖，NF 填料 QS 54.6 48.6 滑石，USP 助流剂 5.0％ 6.0 6.0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.0％ 1.2 1.2 合计 100％ 120 120
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
图5-7分别显示了缓释(MR片剂I)；中速释放(MR珠粒II)； 和快速释放(MR片剂III)的溶解曲线。缓释片剂(MR片剂I)是使 用HPMC制备的并且通过控制HPMC的量使释放速率最优化。中速释 放片剂(MR珠粒II)可以使用单一聚合物配制也可以使用一种以上的 聚合物的组合来配制，例如，使用聚环氧乙烷(POLYOX)和/或HPMC (Synchron)配制。通常，聚合物分子量的增加将会导致凝胶强度的增 加，并由此降低了药物的扩散。因此，增加分子量的同时保持聚合物 的浓度恒定将会降低释放速率。另外，可以使用填料，例如非水溶性 的ProSolv或水溶性的乳糖来调节溶解速率。其它赋形剂包括作为助流 剂的滑石和作为润滑剂的硬脂酸镁。快速释放片剂(MR片剂III)制 剂也可以使用单一聚合物或多种聚合物的组合来制备。其中可以使用 的其它赋形剂包括作为填料的乳糖，作为助流剂的滑石和作为润滑剂 的硬脂酸镁。
修饰释放依他普仑片剂也可以通过用延迟释放聚合物(例如， Eudragit(Acryl-))包衣速释片剂(参见，例如实施例1)来制备。 在阅读了本公开文件之后，本领域技术人员将能够认识到还可以使用 不同的聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素来获得不同的溶解曲线，并 且根据聚合物的不同，释放速率可以在pH 5.5到pH 7.4之间进行调节。
实施例5：含有双脉冲的单一片剂
具有双脉冲的单一片剂可以按如下方法制备：用Eudragit (Acryl-)涂覆包含5mg依他普仑的速释片剂(参见实施例1)， 以提供延迟释放片剂。然后用HPMC(Opadry)粘合剂在所述片剂上 涂覆依他普仑。任选地，使用密封包衣HPMC(Opadry)对所述片剂 进行进一步的涂覆。表17中显示了示例性的单一片剂制剂。
表17依他普仑单一片剂制剂
包衣可以在合适的穿孔盘包衣器(Accela Coater，Thomas Engineering Ill)种进行。速释脉冲是迅速释放的，例如，在小于60分 钟内在0.1N的HCl中释放。剩余的药物在pH＞5.5时(即，暴露后 约2小时)完全释放。
图4显示了具有双脉冲的示例性单一片剂(即，脉冲片剂)的溶 解曲线。该溶解曲线显示第一脉冲是迅速释放的，接着在暴露于pH＞ 5.5时释放出第二脉冲。本领域技术人员将能够认识到还可以使用不同 的聚合物来制备脉冲释放制剂。
实施例6：胶囊制剂
为了获得具有最佳药代动力学参数的口服剂型，可以制备胶囊制 剂。例如，期望能够提供一种口服剂型，该剂型向个体提供了最大量 的依他普仑同时使产生的最大血浆浓度(Cmax)最小化，其中所述的最 大量是作为血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)测量的。而 且，期望在具体量即受控Tmax之后提供最大血浆浓度(Cmax)。可以使 用包含多种珠粒或片剂的胶囊组合物来提供所期望的口服剂型，其中 所述珠粒或片剂具有相同或不同的溶解和/或药代动力学参数。
例如，可以制备包含50％速释珠粒(参见实施例2)和50％中速 释放珠粒(MR珠粒II)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以通过加 入40mg的速释珠粒和43mg的中速释放珠粒(MR珠粒II)来制备依 他普仑8mg剂型。由此，如表18所示，可以制备具有各种剂量的依 他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、 20mg和30mg)。
表18包含50％速释珠粒和50％中速释放珠粒 (MR珠粒II)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 11 22 27 43 54 81 86 108 162 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 100 131 152 232 242 284 408
*3号胶囊重48mg，1号胶囊重76mg，0号胶囊重96mg
图9中显示了包含50％IR珠粒(参见实施例2)和50％MR珠粒 II(参见实施例3)的8mg依他普仑剂型的计算药代动力学曲线。该 药代动力学曲线是使用图表1中所示的数据计算得到的。图9还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表19显示了50％IR珠粒和50％MR珠粒II剂型以及依他普仑速释片 剂的药代动力学参数。
表19、50％IR珠粒和50％MR珠粒II(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(50％IR+ 62.5％MR II) (计算值) B (100％IR) (％)几何 平均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 6.4±1.2 9.2±1.6 69 66.14-72.02 AUC0-t(hr·ng/mL) 248±119 271±129 91 87.43-93.91 AUC0-∞(hr·ng/mL) 295±128 321±143 92 89.42-95.53
A：8mg实际制剂I的单一口服剂量(50％IR+50％MR II)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含37.5％速释珠粒(参见实施例2) 和62.5％中速释放珠粒(MR珠粒II)(参见实施例3)的胶囊。例如， 可以通过加入30mg的速释珠粒和54mg的中速释放珠粒(MR珠粒 II)来制备8mg的依他普仑剂型。由此，如表20所示，可以制备具有 各种剂量的依他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、 15mg、16mg、20mg和30mg)。
表20包含37.5％速释珠粒和62.5％中速释放珠粒 (MR珠粒II)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 113 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 135 27 34 54 67 101 108 135 203 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 101 132 153 233 244 286 412
图10中显示了包含37.5％IR珠粒(参见实施例2)和62.5％MR 珠粒II(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。 该药代动力学曲线是使用图1中所示的数据计算得到的。图10还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表21显示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II剂型以及依他普仑速释 片剂的药代动力学参数。
表21、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(37.5％IR+ 62.5％MR II) (计算值) B (100％IR) (％)几何平 均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 5.9±1.2 9.2±1.6 64 60.28-66.51 AUC0-t(hr·ng/mL) 242±118 271±129 88 88.22-91.98 AUC0-∞(hr·ng/mL) 289±125 321±143 91 86.97-94.72
A：8mg试剂制剂II的单一口服剂量(37.5％IR+62.5％MR II)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含50％速释珠粒(参见实施例2) 和50％缓释珠粒(MR珠粒I)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以通 过加入40mg的速释珠粒和44mg的缓释珠粒(MR珠粒I)来制备依 他普仑8mg剂型。由此，如表22所示，可以制备具有各种剂量的依 他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、 20mg和30mg)。
表22包含50％速释珠粒和50％缓释珠粒 (MR珠粒I)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 11 22 27 44 55 82 87 109 164 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 100 132 153 233 243 285 410
图11中显示了包含50％IR珠粒(参见实施例2)和50％MR珠粒 I(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。该药 代动力学曲线是使用图表1中所示的数据计算得到的。图11还显示了 依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。表 23显示了50％IR珠粒和50％MR珠粒I剂型以及依他普仑速释片剂的 药代动力学参数。
表23、50％IR珠粒和50％MR珠粒I(计算值)以及依他普仑8mg速 释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(50％IR+50 ％MR I)(计 算的) B (100％IR) (％)几何 平均数的比 率(A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 6.3±1.7 9.2±1.6 67 62.39-71.36 AUC0-t(hr·ng/mL) 239±108 271±129 88 84.63-91.51 AUC0-∞(hr·ng/mL) 283±107 321±143 90 86.47-93.40
A：8mg实际制剂III的单一口服剂量(50％IR+50％MR I)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含37.5％速释珠粒(参见实施例2) 和62.5％缓释珠粒(MR珠粒I)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以 通过加入30mg的速释珠粒和55mg的缓释珠粒(MR珠粒I)来制备 依他普仑8mg剂型。由此，如表24所示，可以制备具有各种剂量的 依他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、 16mg、20mg和30mg)。
表24包含37.5％速释珠粒和62.5％缓释珠粒 (MR珠粒I)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 114 MR II珠粒的 量(91.5mg/g) 17 27 34 55 68 102 109 137 204 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 72.5 90 101 133 154 234 245 288 414
图12中显示了包含37.5％IR珠粒(参见实施例2)和62.5％MR 珠粒I(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。 该药代动力学曲线是使用图1中所示的数据计算得到的。图12还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表25显示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I剂型以及依他普仑速释 片剂的药代动力学参数。
表25、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(37.5％IR+ 62.5％MR I) (计算值) B (100％IR) (％)几何平 均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 5.8±1.9 9.2±1.6 60 55.00-66.07 AUC0-t(hr·ng/mL) 230±104 271±129 85 80.58-88.92 AUC0-∞(hr·ng/mL) 277±99 321±143 88 83.93-92.78
A：8mg实际制剂IV的单一口服剂量(37.5％IR+62.5％MR I)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，胶囊可以包含同时具有速释和修饰释放组分 的珠粒。珠粒的速释组分可以具有相同的配方以作为最优化的速释珠 粒。同样地，修饰释放组分可以具有相同的配方以作为最优化的修饰 释放珠粒。由此，可以制备出具有改善药代动力学参数的剂型。例如， 能够向个体提供最大量的依他普仑同时使产生的最大血浆浓度(Cmax) 最小化的口服剂型，其中所述最大量是作为血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t和AUC0-∞)测量的。
修饰释放组分可以按照实施例3中所描述的来制备。例如，修饰 释放组分可以是缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR珠粒II)；或快速 释放(MR珠粒III)。本领域技术人员在阅读了本公开文件之后将能够 认识到也可以使用其它修饰释放作为珠粒的修饰释放组分。然后可以 将修饰释放组分与速释组分一起层化。可以使用实施例2中描述的层 化工艺来制备速释组分。然后可以将速释层进一步用顶部包衣进行包 衣。由此，如表26所示，可以制备包含修饰释放组分和速释组分的珠 粒。
表26、具有修饰释放组分(基于MR珠粒II组合物) 和速释组分的单一珠粒。IR组分与MR组分的比例为50∶50
材料 重量， mg/胶囊 MR珠粒， mg/g 修饰释放 组分 微粉化的依他普仑草酸盐** 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF Surelease*** 5.1 33.1 1.8 2.0 104.5 674.6 37.2 163.2 速释组分 微粉化的S-西酞普兰草酸盐** 羟丙基纤维素，NF 5.1 1.0 104.5 20.9 顶部包衣 Opadry Clear 0.9 17.5 总MR珠粒 49.0 1000.0
*IR珠粒制造方法有两个步骤，其细节如IR珠粒部分所示。
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
*含有25％w/w的固体。
如表27所示，使用表26中所描述的珠粒可以制备具有各种依他 普仑剂量的胶囊(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、 16mg、20mg和30mg)。例如，可以通过用49mg的珠粒填充胶囊来 制备依他普仑8mg剂型。表28显示了表27的修饰释放胶囊的计算药 代动力学参数。由此，可以制备具有各种依他普仑剂量的剂型。
表27包含表26的珠粒的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg 单一MR珠粒的量 163.3mg/g 12.5 25 31 49 61 92 98 123 183 明胶胶囊， 3号，mg 48 48 48 48 48 48 48 48 76 合计，mg/胶囊 60.5 72 79 97 109 140 146 170 259
表28、依他普仑修饰释放胶囊的计算药代动力学参数
剂量 (mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30 Cmax 1.6 3.2 4.0 6.4 8.0 12.0 12.8 16.0 20.0 24.0 AUC24 62.0 124.0 155.0 248.0 310.0 465.0 496.0 620.0 775.0 930.0 AUCa 78.3 147.5 184.4 295.0 368.8 553.1 590.0 737.5 921.9 1106.3 Tmax 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
本发明不受本文所描述具体实施方式范围的限制。事实上，除了 本文中所描述的那些实施方式以外，对发明的各种改进也是本领域技 术人员能够通过以上说明书和附图而预见的。这样的改进也试图落入 所附权利要求的范围内。应当进一步理解，所有的数值都是近似值， 提供这些数据是为了用来描述的。专利、专利申请、公开物、产品说 明以及协议都是在整个本申请中被引用的，为了各种目的在此将它们 公开的内容全文引入本文作为参考。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C§119要求享有2005年12月14日提交的美 国临时申请序列No.60/750,841的优先权，该公开物因此被全文引入作 为参考。
依他普仑是西酞普兰的S-对映异构体，并且具有如下结构：
依他普仑的制备方法公开在，例如，美国专利Nos.Re.34,712和 6,566,540以及国际公开Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO 03/051861和WO 2004/083197中。
国际公开Nos.WO 01/03694和WO 02/087566公开了依他普仑在 治疗多种精神障碍中的用途，所述障碍包括重度抑郁障碍，泛化性焦 虑症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，急性精神 紧张性障碍，进食障碍(例如食欲过盛，厌食和肥胖)，恐惧症(phobias)， 心境恶劣(dysthymia)，经期前综合征，认知障碍，冲动控制障碍，注 意力缺乏性多动障碍以及药物滥用。国际公开No.WO 02/087566还公 开了依他普仑用于治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的患者的用途， 尤其是对于常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁障碍患者。
用于治疗重度抑郁障碍和泛化性焦虑症的依他普仑草酸盐最近在 美国上市，商标为可获得的5、10和20mg依他 普仑速释(IR)片剂(以草酸盐的形式)和溶液的形式。还在15mg 的强度下对依他普仑进行了研究。
与依他普仑有关的副作用包括恶心，失眠，嗜睡，多汗，疲劳和 性功能障碍(包括，但不限于，射精障碍，性快感缺失症和性欲减退)。
最近，开始采用使用速释片剂的一日一次的依他普仑剂量方案， 据Waugh和Goa，CNS Drugs，2003，17(5)：343-362报道，速释依他 普仑在4-5小时内达到峰值血浆浓度(80％的绝对生物利用度和56％ 的结合率)。
在DeVane，J.Clin.Psychiatry 2003，64(suppl.18)：14-19中，比 较了抗抑郁药物速释和控释制剂在导致停药的恶心方面的临床测试结 果。作者指出“更稳定的药代动力学曲线可能是由于一些控释新型抗 抑郁药物较少发生恶心所导致的”，但是“它们之间的关系还没有得到 证实”。
速释固体剂型允许在短时间内释放出大部分或者所有的活性成 分，并且使药物尽可能地被迅速吸收。药物的迅速吸收(即，短Tmax) 在一些情况下可能产生不期望的不良反应。修饰释放(MR)的固体口 服剂型允许在延长的时间段内释放活性成分，从而能够保持治疗有效 的血浆水平，并且还加强了活性成分的其它药代动力学特性。
国际公开No.WO01/22941中公开了通过熔融造粒制备的依他普仑 草酸盐修饰释放制剂，在此将该公开物全文引入作为参考。熔融造粒 组合物基本上是均匀的，并且含有一种或多种亲水纤维素醚聚合物、 水溶性粘合剂以及治疗性活性药物。
国际公开No.WO2004/058229公开了一日一次的SSRIs修饰释放 制剂，例如西酞普兰氢溴酸盐，并且推断了依他普仑草酸盐的结果。 但是，该修饰释放制剂具有与速释SSRI剂型生物等价的PK曲线(例 如，基本上相同的Cmax)。
美国专利公开No.2005/020838公开了含有西酞普兰或依他普仑的 控制释放固体剂型。
仍然需要具有改善的药代动力学特性的依他普仑修饰释放制剂。 因此，本发明提供了含有依他普仑的修饰释放剂型，其在目标时间段 内显示出改善的释放曲线并且提供了更少的与Cmax相关的不良反应。
发明简介
本发明涉及依他普仑的修饰释放和脉冲释放药物制剂以及它们用 于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的用途，所述障碍包括情绪障碍(例 如，重度抑郁障碍)和焦虑症(例如，泛化性焦虑症，社交焦虑症， 创伤后精神紧张性障碍，强制性强迫障碍以及惊恐性障碍)。尤其是， 本发明提供了具有改善的药代动力学特性的依他普仑或其药学上可接 受盐(优选依他普仑草酸盐)的修饰释放口服剂型。因此，该口服剂 型在治疗中枢神经系统障碍中提供了改善的效力，并且比现有的依他 普仑制剂具有更少的副作用。
根据一些实施方式，本发明提供了包含约2mg到约30mg的依他 普仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型提供了具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的平均Cmax和大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了包含约2到30mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型的活性成分溶解速 率为在约4小时到24小时内溶解约70％到约80％，并且所述剂型提 供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了包括多个珠粒的口服剂型，每 个珠粒包括直径为约1μm到约1000μm的内核、含有约2到约30mg 的依他普仑或其药学上可接受的盐的活性成分和修饰释放包衣，其中 所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到24小时内溶解约70 ％到约80％，并且所述剂型提供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的 体内血浆曲线。
在其它实施方式中，本发明提供了包含速释组分和修饰释放组分 的复合剂型，其中所述速释组分包含第一活性成分，该成分含有约2 到约30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约80％的第一活 性成分在剂型进入使用环境之后的最初约4小时内溶解，并且所述修 饰释放组分包含第二活性成分，该成分含有约2到约20mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，其中约70％到约80％的第二活性组分在剂 型进入使用环境之后的约4小时到约24小时之内溶解。
在其它实施方式中，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，其 中每个珠粒包含第一药物组分，该组分包含内核，所述内核含有每克 珠粒约500到约800mg糖、每克珠粒约30mg到约300mg依他普仑 或其药学上可接受的盐和每克珠粒约20mg到约60mg第一聚合物； 每克珠粒约50到约300mg修饰释放包衣；第二药物组分，该组分含 有每克珠粒约50mg到约150mg依他普仑或其药学上可接受的盐和每 克珠粒约5mg到约50mg第二聚合物；以及任选地，每克珠粒约5mg 到约25mg顶部包衣，其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4 小时到约24小时内溶解约70％到约80％。
在示例性的实施方式中，所述第一药物组分包含内核，所述内核 含有每克珠粒约675mg糖、每克珠粒约105mg的依他普仑草酸盐和 第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒约37mg羟丙基纤维素； 所述修饰释放包衣含有每克珠粒约163mg苏丽丝(surelease)；所述第 二药物组分含有每克珠粒约105mg依他普仑草酸盐和第二聚合物，所 述第二聚合物含有每克珠粒约21mg羟丙基纤维素；并且所述顶部包 衣含有每克珠粒约17mg Opadry Clear。
附图简介
图1显示了10mg依他普仑片剂、8mg依他普仑IR珠粒(计算值)、 修饰释放珠粒I、修饰释放珠粒II和修饰释放珠粒III的药代动力学曲 线。
图2显示了根据实施例3制备的缓释依他普仑珠粒(MR珠粒I) 的溶解曲线。
图3显示了根据实施例3制备的中速释放依他普仑珠粒(MR珠粒 II)的溶解曲线。
图4显示了根据实施例3制备的快速释放依他普仑珠粒(MR珠粒 III)的溶解曲线。
图5显示了根据实施例4制备的缓释依他普仑片剂(MR片剂I) 的溶解曲线。
图6显示了根据实施例4制备的中速释放依他普仑片剂(MR片剂 II)的溶解曲线。
图7显示了根据实施例4制备的快速释放依他普仑片剂(MR片剂 III)的溶解曲线。
图8显示了根据实施例5制备的单一的双脉冲片剂的溶解曲线。 第一脉冲在0.1N HCl溶液中立即释放。第二脉冲在最初的2小时内在 0.1N的HCl中仅释放小于10％的药物，并且在2小时后在pH 6.8的 磷酸盐缓冲溶液中释放。
图9显示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒II的依他普仑8mg 剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图10显示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II的依他普仑8 mg剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图11显示了含有50％IR珠粒和50％MR珠粒I的依他普仑8mg 剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
图12显示了含有37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I的依他普仑8 mg剂型的计算药代动力学曲线和依他普仑IR剂型的药代动力学曲线。
发明详述
本发明涉及依他普仑的修饰和脉冲释放药物制剂以及它们用于治 疗中枢神经系统(CNS)障碍的用途，所述障碍包括情绪障碍(例如， 重度抑郁障碍)和焦虑症(例如泛化性焦虑症，社交焦虑症，创伤后 精神紧张性障碍，强制性强迫障碍以及惊恐性障碍)。尤其是，本发明 提供了具有改善的药代动力学特性的依他普仑或其药学上可接受盐 (优选依他普仑草酸盐)的修饰释放口服剂型。例如，期望提供一种 口服剂型，该剂型能够向个体提供最大量的依他普仑并且同时使产生 的最大血浆浓度(Cmax)最小化，其中所提供的最大量是作为测量血浆 浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)测定的。而且，期望在特 定量，即受控Tmax之后，提供最大血浆浓度(Cmax)。因此，本发明提 供了依他普仑或其药学上可接受的盐的修饰释放口服剂型，其在治疗 中枢神经系统障碍方面具有改善的效力，并且比现有的依他普仑制剂 具有更少的副作用。
根据一些实施方式，本发明提供了包含约2mg到约30mg依他普 仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型提供了一种体内 血浆曲线，该曲线具有大于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的 平均Cmax和大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞。
在进一步的实施方式中，所述口服剂型包含约5mg到约20mg的 依他普仑或其药学上可接受的盐。在仍然进一步的实施方式中，提供 了包含约4mg到约16mg的依他普仑或其药学上可接受的盐的口服剂 型。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有大于约8小时的平均Tmax 的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有小于约10.0 ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供 了具有小于约5.0ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在其它实施方式 中，所述剂型提供了具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆 曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具有大于约150ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实施方式中，所述剂型提供了具 有大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在示例性的实施方式中，本发明的剂型包含约2mg的依他普仑或 其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于约6 小时的平均Tmax，小于约2ng/ml的平均Cmax和大于约60ng h/ml的平 均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约4mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于 约6小时的平均Tmax，小于约4ng/ml的平均Cmax和大于约120ng h/ml 的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约5mg的依他普仑 或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大于 约6小时的平均Tmax，小于约5ng/ml的平均Cmax和大于约150ng h/ml 的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约10mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约10.0ng/ml的平均Cmax和大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约20mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约20ng/ml的平均Cmax和大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞。
在其它示例性实施方式中，本发明的剂型包含约30mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐，并且提供了一种体内血浆曲线，其具有大 于约6小时的平均Tmax，小于约30ng/ml的平均Cmax和大于约900ng h/ml的平均AUC0-∞。
本发明的剂型可以包括依他普仑或其药学上可接受的盐的修饰或 脉冲释放珠粒、片剂和/或微粒。优选地，所述珠粒、片剂和/或微粒是 包衣有释放修饰聚合物的。适宜的释放修饰聚合物包括，但不限于， 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸酯类聚合物、以及它们的混 合物。
根据其它实施方式，本发明提供了包含约2到约30mg的依他普 仑或其药学上可接受的盐的口服剂型，其中所述剂型的活性成分溶解 速率为在约4小时到约24小时内溶解约70％到约80％，并且该剂型 提供了具有小于约30ng/ml的平均Cmax的体内血浆曲线。在进一步的 实施方式中，所述剂型提供了具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞ 的体内血浆曲线。在另一个实施方式中，所述剂型提供了具有大于约 150ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
例如，所述剂型可以包含约2mg的依他普仑或其药学上可接受的 盐，并且体内血浆曲线具有大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约 2ng/ml的平均Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约120ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约4ng/ml的平均Cmax。在其它实例中，所 述剂型可以包含约5mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内 血浆曲线具有大于约150ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约5ng/ml的平 均Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约10mg的依他普仑或其 药学上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约300ng h/ml的平均 AUC0-∞和小于约10ng/ml的平均Cmax。在又一个实例中，所述剂型可 以包含约20mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且体内血浆曲 线具有大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞和小于约18ng/ml的平均 Cmax。在其它实例中，所述剂型可以包含约30mg的依他普仑或其药学 上可接受的盐，并且体内血浆曲线具有大于约900ng h/ml的平均 AUC0-∞和小于约30ng/ml的平均Cmax。
根据一个实施方式，所述口服剂型每日给药一次，并且在被患者 摄入后，与含有相同量依他普仑或其药学上可接受的盐的速释剂型相 比，其在患者的血浆中产生统计学上显著降低的依他普仑或其药学上 可接受盐的Cmax。而且，所述剂型还可以提供与含有相同形式依他普 仑且类似地每日给药一次的速释片剂基本上相等的依他普仑生物利用 度(AUC)。
优选地，本剂型是每日一次的制剂，即，仅每日给药一次就能够 在整天时间内向患者提供治疗作用。本发明的一个优点是减少了现有 依他普仑制剂所附带的不良反应。例如，使用本发明的剂型，与Cmax 相关的不良反应可以被降低而不论体外曲线是怎样的。另一个可能的 优点是可以在不增加不良反应的情况下增加给药的剂量。
根据一些实施方式，本发明提供了包含速释组分和修饰释放组分 的复合剂型，其中所述速释组分包含第一活性成分，其含有约2到约 30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，其中约80％的第一活性成 分在剂型进入使用环境后的最初约4小时内溶解，并且其中的其它成 分在剂型进入使用环境后的约4小时到约24小时内溶解。所述复合剂 型可以包含具有至少两种不同释放曲线(即，至少两个单独的依他普 仑或其药学上可接受的盐的脉冲)的依他普仑珠粒和/或片剂。由剂型 释放的脉冲数优选在一个到四个的范围内，更优选一个到三个，甚至 更优选二个。根据一个实施方式，本发明的脉冲剂型包含速释脉冲， 和随后在后续发生的一个或多个延迟的释放脉冲。
脉冲释放的意思是指依他普仑在一个或多个脉冲中释放，每个脉 冲都具有特有的溶解曲线。在给予所述剂型后，每个脉冲都可以在不 同的时间或者在不同的环境条件下释放。因此，在给药后可以分别释 放出预定量的依他普仑。为了获得适于具体治疗目的的组合释放速率， 可以使用含有至少一种修饰释放制剂的具有多重释放的脉冲剂型。例 如，一部分药物可以立即释放，接着是依他普仑的延长释放。所述剂 型可以包含两组或三组含有药物的微粒或珠粒，即，各组微粒或珠粒 具有不同的药物释放曲线。优选地，脉冲数和药物释放量能够产生约5 到约35小时的Tmax。可以将单独的剂量单位(例如珠粒和微粒)封装 在一个单独的片剂中或者置于一个胶囊中。例如，片剂的不同层可以 代表不同的剂量单位。还可以用常规的压片方法将含有药物的微粒或 含有药物的珠粒共同压制在一个片剂中。本领域技术人员将会认识到 还可以开发其它的剂型。
脉冲释放曲线可以通过例如胶囊或片剂的剂型获得，所述剂型含 有两个或更多个含有药物的剂量单位。优选地，至少两个剂量单位提 供了不同的药物释放曲线。每个剂量单位均可以是片剂(例如，压制 或浇铸的)、珠粒或微粒。适宜的脉冲系统描述于美国专利 Nos.6,217,904，6,555,136，6,793,936，6,627,223，6,372,254，6,730,321， 6,500,457，4,723,958，5,840,329，5,508,040和5,472,708以及美国专利 申请公开Nos.US 2003-124196，US 2004-028729和US 2003-0133978 中。
例如，一个胶囊中可以含有两个或三个片剂。胶囊中的第一片剂 可以在摄入所述剂型后充分地迅速释放出依他普仑，而胶囊中的第二 片剂在摄入后则较为缓慢地释放依他普仑，并且任选的第三片剂能够 提供依更加缓慢的依他普仑释放。虽然所述剂型通常包含不超过三个 的片剂，但是含有四个或更多个片剂的剂型也在本发明的范围之内。 本领域技术人员可以预见，胶囊的释放曲线可以通过各片剂的释放速 率和强度的结合来实现。
根据本发明的片剂可以通过药物制剂工业中公知的常规混合、粉 碎和压片技术而制备。修饰释放片剂，例如，可以通过使用冲压机和 适于旋转压片的模具直接压制，挤出或压制，模塑，造粒然后压制， 或者形成糊状物并且将糊状物挤入塑模或者将挤出物切割成短段来生 产。
当使用聚环氧乙烷结合羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素时，溶解 速率可以大大低于目标修饰释放速率。该缓慢释放是由于所形成的疏 水基质片剂是通过聚合物侵蚀机理来释放药物的。由于疏水基质的侵 蚀是缓慢的，因此易溶活性成分的溶解速率也是缓慢的。可以使用乳 糖或微晶纤维素作为填充剂成分以用于调节片剂的释放速率。
当片剂是通过直接压制制备的时，加入润滑剂可能是有益的，并 且有时其对于促进粉末流动以及在除去压力时防止片剂的顶裂(片剂 的一部分破裂)来说都是重要的。有效的润滑剂包括硬脂酸镁和氢化 植物油(优选氢化并精制的硬脂酸甘油三酯和棕榈酸甘油三酯)。在优 选的实施方式中，所述润滑剂是硬脂酸镁。对于24-小时释放的制剂来 说，硬脂酸镁优选以约0.25％w/w到约5％w/w，优选约0.5％w/w到约 4％w/w的的量存在。可以加入其它的赋性剂以提高片剂硬度、粉末流 动性和片剂易碎性并且降低其在模具壁上的粘结。
在其它实施方式中，剂型可以包含依他普仑或其药学上可接受的 盐的珠粒。珠粒提供了常规固体口服修饰剂型例如片剂所不具有的优 势。珠粒是与剂量成比例的，即，可以通过使用不同比例和量的珠粒 来获得不同的剂量。珠粒还能够通过与具有不同溶解特性的一种或多 种珠粒混合或者通过使用多层包衣而获得各种溶解曲线。这样的多重 溶解曲线使用修饰释放片剂可能是无法实现的。珠粒还能够具有宽范 围的药物负载。本领域技术人员能够认识到，不同的溶解曲线可以通 过结合不同的珠粒或片剂组合物而获得。
在另一个实施方式中，剂型可以是含有依他普仑或其药学上可接 受的盐的基质片剂或基质珠粒。在基质控释方式中使用了亲脂性物质， 例如高级醇、石蜡或不溶热塑性物质。释放是通过活性成分向周围介 质中的扩散速率而得到控制的，如果基质本身是可侵蚀的，则是通过 它的侵蚀速率来控制的。
在含有亲水性基质的组合物中，基质可以由不溶性亲水聚合物组 成，例如纤维素酯，羧基乙烯基酯，或者丙烯酸或甲基丙烯酸酯。在 与生物学流体接触时，所述基质变成水合的并且膨胀，形成非常稠密 的网或聚合物，通过该网或聚合物可溶性活性成分得到扩散。另外， 可以加入脂质体，尤其是聚环氧乙烷来调节基质的膨胀性。这些组合 物可以通过将由聚合物、活性组分和各种助剂所形成的混合物造粒然 后压制而获得。
用于脉冲释放和持续释放制剂的修饰释放剂量单位可以通过例如 用包衣材料例如聚合物材料包衣药物或含有药物的组合物来制备。当 使用包衣来提供延迟释放剂量单位时，特别优选的包衣材料包括，但 不限于，可生物侵蚀、逐步水解和/或逐步水溶的聚合物。每个剂量单 位中的包衣材料的“包衣重量”或相对量通常显示了摄入与药物释放 之间的时间间隔。
用于产生释放的合适的包衣材料包括，但不限于：纤维素聚合物 例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素， 乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸偏苯三酸纤 维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，邻苯二甲酸纤维素酯醚，邻苯二 甲酸羟丙基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素的碱金属盐，醋酸邻苯二 甲酸纤维素的碱土金属盐，六氢邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，醋酸六 氢邻苯二甲酸纤维素，和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物， 优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形 成的丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯 (以Eudragit和Acryl-销售)，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/ 或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其中丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三 甲铵乙基甲基丙烯酰氯的三元共聚物(以Eudragit商标销售的)是特 别优选的；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙 烯酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物，和乙 烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫胶(shellac)，氨化紫胶，紫胶乙酰基醇和 紫胶正丁基硬脂酸酯。
为了使由包封片剂组成的剂型产生期望的脉冲和修饰释放曲线， 以特定量的材料提供第一片剂，以更多或不同的材料提供第二片剂以 延迟或延长活性成分的释放从而使其超过第一片剂，并且接下来的片 剂具有更多或者不同的材料以进一步延迟活性成分的释放从而使其超 过之前的各个片剂。本领域技术人员能够认识到，修饰释放片剂和珠 粒，例如第二脉冲，可以进一步用产生第一脉冲的活性药物进行包衣。 类似地，为了包封其中含有的药物的剂量单位是珠粒或微粒的剂型， 以特定量的材料提供珠粒或微粒的第一组分，以更多的包衣材料或不 同的材料提供第二组分以延迟活性成分的释放从而使其超过第一组 分，并且接下来的组分是用能够进一步延迟活性成分的释放的材料包 衣的，从而使其超过之前的各个组分。
例如，当剂型含有两中片剂(或者，类似地，两组含有药物的微 粒或珠粒)，第一片剂在摄入所述剂型之后充分地迅速释放出药物，从 而使小于约50％的药物被释放，其中所述百分比是以第一片剂的总重 量为100％为基础计的。然后，在摄入后较为缓慢地释放依他普仑的第 二片剂可以释放出剩余的药物。优选的聚合物材料可以由本领域技术 人员通过评价用不同量的多种包衣材料制备的剂量单位各自的释放曲 线来确定。本领域技术人员能够预见，重量增益取决于所使用的包衣 材料和聚合物。
或者，延迟释放剂量单位例如片剂、珠粒或微粒，可以通过在适 宜的材料中包衣药物来配制，所述适宜的材料例如是塑料、亲水性聚 合物或者脂肪族化合物。不溶性塑料基质可以由例如聚氯乙烯或聚乙 烯所组成。用于向延迟释放剂量单位提供基质的亲水性聚合物包括， 但不限于，以上作为适宜的包衣材料所描述的那些物质。一旦将药物 与基质材料混合，就可以将混合物压制成片或者加工成单独的含有药 物的微粒。
单独的剂量单位可以以着色包衣的形式提供，一种颜色表示一种 具有相应延迟释放曲线的片剂、珠粒或微粒组分。例如，蓝色包衣可 以用于速释片剂、珠粒或微粒组分，红色包衣可以用于“中速”释放 片剂、珠粒或微粒组分，等等。以这种方式，可以很容易地避免在生 产中出现差错。所述颜色可以通过在包衣制备期间向包衣中引入药学 上可接受的着色剂而引入。所述着色剂可以是天然或合成的。天然着 色剂包括颜料例如叶绿素，anattenes，β-胡萝卜素，茜素，靛青，芸香 苷，橙皮苷，槲皮苷，品红酸以及6，6’-二溴靛青。合成着色剂是包括 酸性染料和碱性染料的染料，例如亚硝基染料，硝基染料，偶氮染料， 噁嗪，噻嗪，吡唑啉酮，氧杂蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品红碱，酞类 和喹啉。例如，颜料或染料可以在制备包衣溶液的过程中引入。
对于封入胶囊的片剂，胶囊中各个单独片剂的重量一般在约50mg 到约700mg的范围内，优选在约60mg到约600mg的范围内。本领 域技术人员能够预见，片剂的重量可以因填料和方法选择的不同而有 所不同。各片剂可以通过常规的方法制备。形成本文中的片剂的优选 方法是通过将粉末、结晶或粒状的含有药物的组合物单独或者与稀释 剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂等一起直接压制而成。压制片 剂也可以通过湿法造粒或干法造粒工艺来制备。片剂除了压制以外还 可以通过模塑制备，所述模塑起始于含有适宜水溶性润滑剂的润湿材 料。含有药物的微粒或珠粒也可以通过常规方法制备，例如通过液体 分散。
可以使用常规的包衣方法和设备来包衣剂量单位，例如，含有药 物的片剂、珠粒或微粒。例如，可以使用包衣盘、无空气喷雾技术或 者流化床包衣设备对延迟释放包衣组合物进行包衣。用于制备片剂、 珠粒、药物微粒和延迟释放剂型的材料、设备和方法描述于 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Lieberman等人编辑(New York： Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(Media，Pa.：Williams&Wilkins， 1995)中。
存在于各个含有药物的剂量单位中的任选组分包括，但不限于， 稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，稳定剂，抗氧化剂、表面活性剂 和着色剂。
稀释剂(也称作“填料”)的加入一般是用于增加片剂体积，从而 提供可实际用于压制的尺寸的。适宜的稀释剂包括，但不限于，二水 合磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠， 干燥淀粉，水解淀粉，二氧化硅，二氧化钛，矾土，滑石，微晶纤维 素，糖粉，以及它们的混合物。
粘合剂是用于赋予片剂制剂粘合性质的，并由此确保片剂在压制 之后保持完整。适宜的粘合材料包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀 粉和预胶凝淀粉)，明胶，糖(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖，乳糖和山 梨糖醇)，聚乙二醇，石蜡，天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶，黄蓍 胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素和Veegum，以及合成聚合物， 例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及它们的混合物。
润滑剂是用于方便片剂生产的。适宜润滑剂的例子包括，但不限 于，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，以及聚乙二醇。 优选地，剂量单位含有不超过大约1wt.％(相对于剂量单位重量)的 润滑剂。
崩解剂是用于在给药后促进片剂崩解或“分解”的。适宜的崩解 剂包括，但不限于，淀粉，粘土，纤维素，藻胶，树胶，交联聚合物， 以及它们的混合物。
表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的，两性的或非离子的表面 活性剂。适宜的阴离子表面活性剂包括，但不限于，那些含有与阳离 子例如钠、钾以及铵离子相结合的羧酸根、磺酸根以及硫酸根离子的 表面活性剂。其它适宜的表面活性剂包括，但不限于，长烷基链磺酸 盐和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基硫代琥珀酸钠， 例如双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐，例如十二烷基硫 酸钠。
如果需要，所述片剂还可以含有微量的无毒辅助物质例如润湿剂 或乳化剂，pH缓冲剂和防腐剂等。
如本文前面所指出的，在一个实施方式中，各个药物片剂、珠粒 或微粒是包含在封闭的胶囊之内的。所述胶囊材料可以是硬的或软的， 并且如药物科学领域的技术人员所预期的，其一般含有无味、容易给 药并且溶于水的化合物，例如明胶、淀粉或纤维素。优选的胶囊材料 是明胶。所述胶囊优选是密封的，例如用明胶带。参见，例如， Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Easton， Pa.：Mack Publishing Co.，2000)，其描述了制备设计为在摄入后不久 就溶解的包封药物的材料和方法。
根据一些实施方式，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，每 个珠粒包含直径为约1μm到约1000μm的内核；含有约2到约30mg 的依他普仑或其药学上可接受的盐的活性成分；和修饰释放包衣，其 中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4小时到约24小时内溶解 约70％到约80％；并且其中所述剂型提供了具有小于约30ng/ml的平 均Cmax的体内血浆曲线。在进一步的实施方式中，所述剂型提供了具 有大于约60ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在示例性的实施方式中，所述释放修饰聚合物可以包括，但不限 于，乙基纤维素()、甲基丙烯酸酯()、C型甲基 丙烯酸共聚物()、以及它们的混合物。在一些实施方式中， 所述口服剂型可以包括包衣在释放修饰聚合物层上的顶部包衣。例如， 所述顶部包衣可以包括，但不限于，HPMC()、HPC ()、RL、E100、E 12.5、Eudragit E PO、EudragitNE、以及它们的混合物。
根据其它实施方式，本发明提供了包含多个珠粒的口服剂型，其 中每个珠粒包含：第一药物组分，该组分包含内核，所述内核含有每 克珠粒约500到约800mg糖、每克珠粒约30mg到约300mg依他普 仑或其药学上可接受的盐和每克珠粒约20mg到约60mg第一聚合物； 每克珠粒约50到约300mg修饰释放包衣；第二药物组分，该组分含 有每克珠粒约50mg到约150mg依他普仑或其药学上可接受的盐和每 克珠粒约5mg到约50mg第二聚合物；以及任选地，每克珠粒约5mg 到约25mg顶部包衣，其中所述口服剂型的活性成分溶解速率为在约4 小时到约24小时内溶解约70％到约80％。
在示例性的实施方式中，所述第一药物组分包含内核，所述内核 含有每克珠粒约675mg糖、每克珠粒约105mg的依他普仑草酸盐和 第一聚合物，所述第一聚合物包含每克珠粒约37mg羟丙基纤维素； 所述修饰释放包衣含有每克珠粒约163mg苏丽丝(surelease)；所述第 二药物组分含有每克珠粒约105mg依他普仑草酸盐和第二聚合物，所 述第二聚合物含有每克珠粒约21mg羟丙基纤维素；并且所述顶部包 衣含有每克珠粒约17mg Opadry Clear。
根据一些实施方式，本发明提供了包含一个或多个本文所提供的 珠粒的胶囊。例如，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约2mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约2ng/ml的平均Cmax；和大于约60ng h/ml的平 均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约4mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约4ng/ml的平均Cmax；和大于约120ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约5mg的依 他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小 时的平均Tmax；小于约5ng/ml的平均Cmax；和大于约150ng h/ml的 平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实例中，本发明提供了如下药物 胶囊，其包含约10mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述 胶囊提供了具有大于约6小时的平均Tmax；小于约10.0ng/ml的平均 Cmax；和大于约300ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。在其它实 例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包含约20mg的依他普仑或其 药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了具有大于约6小时的平均 Tmax；小于约20ng/ml的平均Cmax；和大于约600ng h/ml的平均AUC0-∞ 的体内血浆曲线。在其它实例中，本发明提供了如下药物胶囊，其包 含约30mg的依他普仑或其药学上可接受的盐，并且所述胶囊提供了 具有大于约6小时的平均Tmax；小于约30ng/ml的平均Cmax；以及大 于约900ng h/ml的平均AUC0-∞的体内血浆曲线。
根据其它实施方式，本发明提供了治疗患有由给药以抗抑郁剂的 治疗所引起的不良反应的患者的方法，其中所述抗抑郁剂的剂型不是 含有脉冲释放依他普仑或其药学上可接受的盐(优选地，依他普仑草 酸盐)的剂型。这样的不良反应的例子包括，但不限于，恶心、失眠、 嗜睡、多汗、疲劳或者它们的组合。所述方法包括(a)停止使用所述 抗抑郁剂的治疗；并且(b)使用本发明的脉冲剂型对所述患者进行治 疗。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是速释剂型，优选是速释依他 普仑草酸盐剂型。
根据其它的实施方式，本发明提供了治疗患有性功能障碍患者的 方法，其中所述性功能障碍是由给药以抗抑郁剂的治疗所引起的，并 且所述抗抑郁剂的剂型不是含有脉冲释放依他普仑或其药学上可接受 的盐(优选地，依他普仑草酸盐)的剂型。这样的性功能障碍的例子 包括，但不限于，射精障碍、性快感缺乏和/或性欲减退。所述方法包 括(a)停止使用所述抗抑郁剂的治疗；并且(b)使用本发明的脉冲 剂型对所述患者进行治疗。根据一个实施方式，所述抗抑郁剂是修饰 释放的依他普仑草酸盐剂型。
根据其它的实施方式，本发明为有需要的患者提供了治疗CNS障 碍的方法，所述方法是通过向患者给予有效量的本发明的剂型而进行 的。可以使用本发明的剂型治疗的CNS障碍包括，但不限于，重度抑 郁障碍，泛化性焦虑症，社交焦虑症，创伤后精神紧张性障碍，强制 性强迫障碍，惊恐性障碍(包括恐惧发作)，急性精神紧张性障碍，进 食障碍(例如暴饮暴食，食欲过盛，厌食和肥胖)，恐惧症，心境恶劣， 经期前综合征，经期前烦躁障碍，认知障碍，冲动控制障碍，情绪障 碍，神经病障碍，急性精神紧张性障碍，注意力缺乏性多动障碍以及 药物滥用。所述剂型还可以有效地治疗对常规SSRI初步治疗没有反应 的患者，尤其是治疗对常规SSRI初步治疗没有反应的重度抑郁障碍患 者。所述剂型还可以在有需要的患者中治疗或者降低自杀性心理，并 且改善在受到打击之后没有伤残的幸存者的心理。
定义
本文中所使用的术语“依他普仑”包括1-[3-(二甲基-氨基)丙 基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈(phthalancarbonitrile)，其优选含 有小于3％、2％、1％、0.5％或0.2％重量的R对映异构体(以1-[3-(二 甲基-氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈的总重量为100％为 基础计)，即S-西酞普兰的对映体纯度大于97、98、99、99.5或99.8 ％重量。例如，依他普仑可以含有3％到0.2％重量之间的R-对映异构 体(以1-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-异苯并呋喃甲腈的总 重量为100％为基础计)。
依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，与有机和无机酸形 成的酸加成盐。这样的有机酸的例子是马来酸、富马酸、苯甲酸、抗 坏血酸、扑酸、琥珀酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、 柠糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对氨基苯甲 酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。 这样的无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。 优选的依他普仑药学上可接受的盐包括，但不限于，依他普仑草酸盐 和依他普仑氢溴酸盐。术语“依他普仑”还包括多晶体、水合物、溶 剂合物以及无定形形式的依他普仑及其药学上可接受的盐。依他普仑 及其药学上可接受的盐可以按照美国专利No.Re.34,712和6,566,540 以及国际公开Nos.WO 03/000672、WO 03/006449、WO 03/051861和 WO 2004/083197中所描述的来制备。还可以使用依他普仑草酸盐和依 他普仑氢溴酸盐的晶体，例如国际公开No.WO 03/011278、美国专利 申请公开No.2004/0167209以及美国专利申请Nos.10/851,763和 10/948,594中所描述的那些。本文中所述的可比较的依他普仑“速释” 片剂优选是等量的(5、10和20mg的依他普仑)美国食品药品管理局 批准的新药应用第21-323号的那些片剂。除非另有说明，否则所述依 他普仑的量都是指依他普仑游离碱的量。本领域技术人员能够理解， 对于依他普仑的任何期望量来说，都必须使用具体盐的具体量。例如， 1.28mg依他普仑草酸盐等价于1.0mg依他普仑游离碱。确定为提供期 望量的依他普仑游离碱所需的具体盐的量是本领域技术人员熟练掌握 的。
“治疗有效量”意思是指当对哺乳动物进行给药以治疗状态、障 碍或症状时，足以产生这种治疗作用的活性成分的量。“治疗有效量” 将根据活性成分，要治疗的状态、障碍或症状及其严重程度，以及要 治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应情况而改变。根据本 发明的一个实施方式，依他普仑的治疗有效量是对治疗中枢神经系统 (CNS)障碍，包括重度抑郁障碍、泛化性焦虑症、社交焦虑症、创 伤后精神紧张性障碍以及惊恐性障碍其中包括恐惧发作有效的量。
术语“药学上可接受的”的意思是指对于动物或人的体内使用来 说在生物学或药理学上是合适的，并且其优选的意思是指得到了联邦 或州政府管理机构批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上列 出的可用于动物，更特别是用于人的。
如本文中所使用的，术语“治疗”是指如下情形的一种或多种：
(a)在对象中减轻或缓解障碍的至少一种症状，所述障碍包括 例如，CNS障碍，包括情绪障碍、重度抑郁障碍、泛化性 焦虑症、社交焦虑症、创伤后精神紧张性障碍以及惊恐性 障碍其中包括恐惧发作；
(b)减轻或缓解对象所患障碍表现的强度和/或持续时间，所述 表现包括但不限于，对给予的刺激(例如，压力、组织损 伤和低温)产生的反应；和
(c)阻止、延迟发作(即，在障碍的临床表现之前的时间)和 /或降低障碍发展或恶化的风险。
术语“恐惧发作”包括，但不限于，与恐惧发作有关的任何疾病， 包括在其中会产生恐惧发作的惊恐性障碍、特定恐惧症、社交恐惧症 和广场恐惧症。在DSM IV.AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION，DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS(4th ed.1994)中有对这些障碍的进一步的定义。 恐惧发作是一个不连续的周期，其中会突然发作强烈的不安、害怕或 恐惧，经常伴有逼近死亡的感觉。在发作期间，出现如下的症状，例 如心悸、出汗、发抖、呼吸急促的感觉、感觉憋闷、胸痛或不适、恶 心、感觉眩晕、感觉不真实、害怕失控或发疯、害怕死亡、感觉异常 和寒战或者发热潮红。
惊恐性障碍的特征在于对一直关心的事情重复出现突然的恐惧发 作。广场恐惧症是担心或者回避难以逃离或者在发生恐惧发作时不可 能获得帮助的地方或者情形。特定恐惧症和社交恐惧症(以及之前的 简单恐惧症)的特征在于过度或无原因的明显且持续的担心，其是由 存在或预期的特定对象或情形(飞行、高度、动物、见血等)或社会 运行情形所暗示的。
在其中发生了恐惧发作的障碍是通过发作发生的可预测性而相互 区别的。例如，在惊恐性障碍中，发作是不可预测的并且不与任何特 定事件相关，而在特定恐惧症中，发作是由特定的刺激引发的。
短语“惊恐性障碍的治疗”可以包括减少恐惧发作的次数或者预 防恐惧发作和/或减轻恐惧发作的严重程度。
术语“约”或“大约”的意思是指在本领域普通技术人员确定的 具体数值在可接受的误差范围内，其部分地取决于所述数值是如何测 量或确定的，即，部分地取决于测量系统的限制。例如，“约”可以表 示本领域的每次实践都在1或大于1的标准偏差范围内。或者，组成 中的“约”可以表示至多10％，优选至多5％的范围。
在本文中术语“速释”的定义为在约30分钟内释放大于80％重量 的依他普仑。USP 24/NF 1910882000：2051。溶解试验时间通常为30 到60分钟。对于活性成分溶解量的一般技术要求是溶解的活性成分在 80％的范围内，其表示为标记含量(Q)的百分比；FDA guidance for Industry：Dissolution Testing of IR Solid dosage forms，August 1997，第 5页，提出了在60分钟或更短的时间内实现NLT 85％的界限。
术语“延迟释放”、“持续释放”和“修饰释放”是指在延长的时 间段内释放活性成分，产生相对于“速释”制剂来说降低的峰值血浆 浓度和延长的Tmax。这些术语还包括在一个时间段内由一系列速释脉 冲产生的释放。图1中显示了20mg片剂(速释依他普仑草酸 盐片剂)的药代动力学曲线。在给药后大约2-4小时观测到峰值血浆浓 度。
术语“生物利用度”是指从药物产品中吸收活性成分或活性部分 例如依他普仑，并且将其变成系统可利用的物质的比率和程度。
术语“进入使用环境”的意思是指将本发明的制剂与被给药的患 者的胃流体相接触，或者与用来刺激胃流体的流体相接触。
本文中所使用的术语“脉冲的”的意思是指多批依他普仑药剂在 彼此间隔的时间段内释放。
本文中所描述的药代动力学参数包括血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t和AUC0-∞)，最大血浆浓度(Cmax)，最大血浆浓度时间(Tmax)， 最终消除的半衰期(T1/2)。最大浓度时间，Tmax，是作为对应于Cmax 的时间测定的。直至对应于最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线 下面积(AUC0-t)是通过使用下述线性梯形规则的数值积分计算得到的：
式1
其中Ci是在相应采样时间点ti处的血浆美金刚胺浓度，并且n是 直至并且包括最后可定量浓度的时间点的数量。
最终半衰期(T1/2)的估算值是使用如下的等式计算得到的：
式2
其中λz是最终消除速率常数。
从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积是根据以下等式 计算得到的：
式3
其中Clast是最终可测量浓度。
实施例
以下实施例仅是对本发明的示例性说明，其并没有以任何方式对 发明的范围进行限制，在阅读了本公开文件之后，本发明的许多变化 形式和等价形式对本领域技术人员来说都是显而易见的，这些变化形 式和等价形式也包括在本发明的范围之内。所以，本发明仅受权利要 求的定义以及授权权利要求的等价形式的全部范围的限制。除非另有 说明，否则所有的份数和百分比都是以重量形式给出的，。
实施例1：速释片剂
依他普仑草酸盐是最近在美国上市并销售的，商标为 其能够用于治疗重度抑郁障碍和广泛性的焦虑症。可获得的 是5、10和20mg的速释(IR)片剂(以草酸盐的形式)。依他普仑草 酸盐IR片剂制剂的例子在表1中给出。所列IR片剂的浓度在2.5到 40mg依他普仑每片剂的范围内(所述浓度是以依他普仑游离碱的重量 为基础计算的)。表1B显示了速释依他普仑片剂(使用10mg的片剂 并且对数据进行外推从而确定2、4、5、8、15、16、20、25和30mg 的剂量的数据)的药代动力学参数(Cmax、AUC和Tmax)。图1显示了 10mg依他普仑片剂、8mg依他普仑IR珠粒(计算值)、修饰释放珠 粒I、修饰释放珠粒II和修饰释放珠粒III的药代动力学曲线。
表1、依他普仑的速释制剂
成分 2.5mg 片剂 (mg/片) 4mg 片剂 (mg/片) 5mg 片剂 (mg/片) 10mg 片剂 (mg/片) 20mg 片剂 (mg/片) 40mg 片剂 (mg/片) S-西酞普兰 草酸盐* 3.2 5.1 6.4 12.8 25.6 51.2 滑石，USP 7.0 11.2 14.0 14.0 14.0 14.0 硅化微晶 纤维素，NF 109.8 175.7 219.6 213.2 200.4 174.8 交联羧甲基纤 维素钠，NF 4.5 7.2 9.0 9.0 9.0 9.0 硬脂酸镁，NF 0.5 0.8 1.0 1.0 1.0 1.0 总内核(mg) 125 200 250 250 250 250
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
表1B、速释依他普仑片剂的药代动力学参数
剂量(mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30 Cmax 2.3 4.6 5.8 9.2 11.5 17.3 18.4 23.0 28.8 34.55 AUC24 67.8 135.5 169.4 271.0 338.8 508.1 542.0 677.5 846.9 1016.3 AUC 80.3 160.5 200.6 321.0 401.3 601.9 642.0 802.5 1003.1 1203.8 Tmax 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
速释(IR)片剂可以按照如下方法制备。向PK双筒搅拌机中装入 过筛后的药物物质和滑石、USP并且进行混合。将过筛后的硅化微晶 纤维素，NF和交联羧甲基纤维素钠，NF加入到双筒搅拌机中并且混 合。再向双筒搅拌机中加入过筛后的硬脂酸镁，NF并且进行混合。然 后将混合物在旋转压片机上压制成指定重量的内核片剂。为了用于IR 片剂，将内核片剂用白色分散体在穿孔包衣盘上进行薄膜包 衣，从而获得大约2％的重量增益。
表2中给出了8mg依他普仑草酸盐IR片剂制剂的例子。
表2、依他普仑非贸易片剂，8mg
材料 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* 10.2 滑石，USP 14.0 硅化微晶纤维素，NF 215.8 交联羧甲基纤维素钠，NF 9.0 硬脂酸镁，NF 1.0 总内核 250.0
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
实施例2：速释珠粒
速释珠粒可以使用依他普仑草酸盐制剂通过用活性药物包衣糖球 来制备(表3)。
表3、速释依他普仑珠粒
成分 mg/g(范围) mg/g S-西酞普兰草酸盐* 30-300 128 粘合剂： 羟丙基纤维素(HPC)、Povidone 或羟丙基甲基纤维素(HPMC) 3-75 46 滑石 0-10 0 糖球或微晶纤维素珠粒 750-900 826 纯净水** - - 合计 1000 1000
*1.28mg草酸盐等价于1.0mg依他普仑碱
**纯净水在加工过程中被除去
本领域技术人员将能够认识到，还可以加入其它的赋形剂，例如 抗氧化剂、pH调节剂。
速释珠粒的制造方法包括将HPC粘合剂(或PVP)与水混合并且 搅拌直至溶解。加入依他普仑草酸盐并且继续混合15分钟。任选地， 加入滑石并且继续混合至少30分钟从而形成悬浮液。使用流化床包衣 器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)将悬浮液层 包衣到预热的糖球USP上，其中使用如下的过程参数(对于批次规模 ＝1.0-3.0Kg的情况)：产品温度＝35-55℃；空气流量＝200-350m3/h； 喷雾速率＝9-42gm/min；雾化压力＝1.5-2.0巴。将包衣过的珠粒在流 化床中干燥约15分钟，然后装入适当的存储容器中。本领域技术人员 能够认识到，其它适宜的过程参数也是可以接受的。任选地，药物包 衣后的珠粒可以用羟丙基纤维素(HPC)进一步包衣。本领域技术人 员能够认识到，还可以使用其它的制备珠粒的方法例如挤出成球法， 以及适当的赋形剂。
具有100mg/g依他普仑和200mg/g依他普仑的速释珠粒制剂分别 在表4和5中给出。
表4、依他普仑IR珠粒，100mg/g
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 128.0 826.4 25.6 0 2、顶部包衣 羟丙基纤维素 纯净水，USP 20.0 0 总MR珠粒 1000.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表5、依他普仑IR珠粒，200mg/g
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 256.0 672.8 51.2 0 2、顶部包衣 羟丙基纤维素 纯净水，USP 20.0 0 总MR珠粒 1000.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表6中给出了上述具有100mg/g依他普仑和200mg/g依他普仑的 示例性速释珠粒制剂的溶解数据(0.1N HCl，转篮法100rpm)。
表6、100mg/g和200mg/g依他普仑IR珠粒的溶解数据
批号 BN0001355 BN0001370 时间，小时 IR珠粒，100mg/g IR珠粒，200mg/g 0 0.5 1.0 2.0 0 98 98 98 0 99 99 99 试验 95.9％ 96.4％
因此，使用示例性的IR珠粒制剂，通过用适当量的期望珠粒来填 充胶囊就可以制备依他普仑的各种剂型。例如，如表7中所示，可以 制备4mg、8mg和16mg的依他普仑胶囊。
表7、使用100mg/g和200mg/g IR珠粒制备的 具有4、8和16mg依他普仑胶囊的组成
实施例3：修饰释放珠粒
修饰释放珠粒可以通过用聚合物包衣速释珠粒来制备(参见，例 如，实施例2)。包衣溶液是通过用搅拌器将乙基纤维素聚合物分散体 (Colorcon，West Point，PA)和水混合至少15分钟或者 直到完全溶解制备的。表8中显示了包衣溶液的配方的实例。
表8、示例性的包衣溶液的组成
材料 g/kg 乙基纤维素(Surelease)* 600 纯净水** 400 合计 1kg
*含有25％w/w的固体。**纯净水在加工过程中被除去。
将速释珠粒用包衣溶液包衣成不同的重量增益(例如，3、6.5、9 ％)，以获得不同的修饰释放溶解曲线。速释珠粒可以使用流化床包衣 器(例如GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)进行包衣， 并且在包衣过程中使用如下的过程参数(对于批次规模＝1.0-3.0Kg的 情况)：产品温度＝38-45℃；空气流量＝200-350m3/h；喷雾速率＝15-22 gm/min；雾化压力＝1.0-2.0巴。本领域技术将能够认识到，不同的聚 合物浓度和用量也是可以接受的。将包衣后的珠粒在流化床中在45-45 ℃的进口温度下干燥至多1小时。
然后可以对珠粒施加约2％到约5％w/w％的任选的密封包衣。所 述密封包衣溶液(表9)是通过用搅拌器混合羟丙基甲基纤维素(Opadry Colorcon)和水直至其完全溶解而制备的。使用流化床包衣器(例如 GPCG3，由Glatt Fluid Air，Ramsey，NJ制造)用密封包衣溶液包衣 所述珠粒，并且在包衣过程中使用如下的过程参数(对于批次规模＝ 1.0-3.0Kg的情况)：产品温度＝40-50℃；空气流量＝200-350m3/h；喷 雾速率＝9-42gm/min；雾化压力＝1.5-2.0巴。将包衣后的珠粒在流化 床中在45-45℃的进口温度下干燥至多1小时。或者，也可以将包衣后 的珠粒在约40-50℃的烘箱中干燥至多72小时。
表9、任选的密封包衣溶液
材料 g/kg 羟丙基纤维素(Opadry) 70 纯净水* 930 合计 1kg
*纯净水在加工过程中被除去。
制备了三种不同的修饰释放珠粒：缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR 珠粒II)；和快速释放(MR珠粒III)。各示例性珠粒制剂的组成分别 在表10-12中给出。
表10、91.5mg/g依他普仑MR珠粒缓释制剂(MR珠粒I)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 117.2 756.4 41.7 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒， 100mg/g Surelease* 纯净水，USP 915.3 238.0 0 3、顶部包衣 Opadry Clear(YS-1-7006) 纯净水，USP 25.2 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
表11、92.8mg/g依他普仑MR珠粒中速释放制剂(MR珠粒II)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的依他普仑草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 118.8 767.0 42.4 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒，100 mg/g Surelease* 纯净水，USP 928.1 185.6 0 3、顶部包衣 羟丙基纤维素(Opadry) 纯净水，USP 25.5 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
表12、94.6mg/g依他普仑MR珠粒快速释放制剂(MR珠粒III)
方法步骤 材料 mg/g 1、药物层化 微粉化的S-西酞普兰草酸盐* 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF 纯净水，USP 121.0 781.4 43.1 0 2、MR包衣 取自以上的依他普仑IR珠粒，100 mg/g Surelease Clear 纯净水，USP 945.6 113.5 0 3、顶部包衣 羟丙基纤维素(Opadry) 纯净水，USP 26.0 0 总MR珠粒 1000.0
*含有25％w/w的固体。
图2-4分别显示了缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR珠粒II)； 和快速释放(MR珠粒III)的溶解曲线。表13显示了速释依他普仑(最 近上市的)，缓释(MR珠粒I)，中速释放(MR珠粒II)，和 快速释放(MR珠粒III)的药代动力学参数。
表13、IR和MR制剂的平均值±SD药代动力学参数 (标准化剂量为8mg)
PK参数 IR MR I 缓释 MR II 中速释放 MRIII 快速释放 MR II 对IR 90％CI MR I 对IR 90％CI MR III 对IR 90 ％CI Cmax(ng/mL) 9.22±1.63 5.07±2.72 (51％)* 5.07±1.09 (54％)* 8.20±1.75 (88％)* 46-56 49-60 80-98 AUC0-t (hr*ng/mL) 271±129 202±92 (73％)* 221±114 (79％)* 263±119 (97％)* 68-80 73-86 91-106 AUC0-∞ (hr*ng/mL) 321±143 273±89 (88％)* 284±117 (90％)* 317±130 (99％)* 83-94 84-96 94-106 Tmax 小时 5±3 12.5±5 11.7±5 6.8±1
( )*：(％)几何平均值的比(测试/对照)
CI：置信区间
实施例4：修饰释放片剂
修饰释放依他普仑片剂可以作为基质制剂而制备。制备了三种不 同的修饰释放片剂：缓释(MR片剂I)；中速释放(MR珠粒II)；和 快速释放(MR片剂III)。各示例性片剂制剂的组成分别在表14-16中 给出。
表14、依他普仑修饰释放片剂制剂，缓释(MR片剂I)
材料 功能 百分比％ 重量(mg/片) S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 羟丙基甲基纤维素(Synchron KF) 聚合物 60.0％ 72.0 ProSolv SMCC 90 填料 23.0％ 27.6 滑石，USP 助流剂 5.0％ 6.0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.0％ 1.2 Opadry Clear(YS-1-7006) 包衣 2.5％ 3.0 合计 100％ 120.0
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表15、依他普仑修饰释放片剂制剂，中速释放(MR珠粒II)
聚合物 (填料) Synchron 40％ (ProSolv) Synchron 40％ (乳糖) Lot# RD-1318-22A RD-1318-22C 功能 百分比％ mg/片 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 10.2 羟丙基甲基纤维素 (Synchron KF) 聚合物 48.0％ 48.0 48.0 ProSolv SMCC 90 填料 0-53.4％ 53.4 0 单水合乳糖，NF 填料 0-54.6％ 0 54.6 滑石，USP 助流剂 6.0％ 6.0 6.0 胶体二氧化硅，NF 助流剂 0-1.2％ 1.2 0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.2％ 1.2 1.2 合计 100％ 120 120
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
表16、依他普仑修饰释放片剂制剂，快速释放(MR片剂III)
PEO 20 25 Synchron 20 20 Lot# RD-1318-58C RD-1318-58E 功能 百分比％ mg/片 mg/片 S-西酞普兰草酸盐* API 8.5％ 10.2 10.2 羟丙基甲基纤维素 (Synchron KF) 聚合物 0-20.0％ 24.0 24.0 聚环氧乙烷，NF (MW 200,000) 聚合物 20.0-40.0％ 24.0 30.0 单水合乳糖，NF 填料 QS 54.6 48.6 滑石，USP 助流剂 5.0％ 6.0 6.0 硬脂酸镁，NF 润滑剂 1.0％ 1.2 1.2 合计 100％ 120 120
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
图5-7分别显示了缓释(MR片剂I)；中速释放(MR珠粒II)； 和快速释放(MR片剂III)的溶解曲线。缓释片剂(MR片剂I)是使 用HPMC制备的并且通过控制HPMC的量使释放速率最优化。中速释 放片剂(MR珠粒II)可以使用单一聚合物配制也可以使用一种以上的 聚合物的组合来配制，例如，使用聚环氧乙烷(POLYOX)和/或HPMC (Synchron)配制。通常，聚合物分子量的增加将会导致凝胶强度的增 加，并由此降低了药物的扩散。因此，增加分子量的同时保持聚合物 的浓度恒定将会降低释放速率。另外，可以使用填料，例如非水溶性 的ProSolv或水溶性的乳糖来调节溶解速率。其它赋形剂包括作为助流 剂的滑石和作为润滑剂的硬脂酸镁。快速释放片剂(MR片剂III)制 剂也可以使用单一聚合物或多种聚合物的组合来制备。其中可以使用 的其它赋形剂包括作为填料的乳糖，作为助流剂的滑石和作为润滑剂 的硬脂酸镁。
修饰释放依他普仑片剂也可以通过用延迟释放聚合物(例如， Eudragit(Acryl-))包衣速释片剂(参见，例如实施例1)来制备。 在阅读了本公开文件之后，本领域技术人员将能够认识到还可以使用 不同的聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素来获得不同的溶解曲线，并 且根据聚合物的不同，释放速率可以在pH 5.5到pH 7.4之间进行调节。
实施例5：含有双脉冲的单一片剂
具有双脉冲的单一片剂可以按如下方法制备：用Eudragit (Acryl-)涂覆包含5mg依他普仑的速释片剂(参见实施例1)， 以提供延迟释放片剂。然后用HPMC(Opadry)粘合剂在所述片剂上 涂覆依他普仑。任选地，使用密封包衣HPMC(Opadry)对所述片剂 进行进一步的涂覆。表17中显示了示例性的单一片剂制剂。
表17依他普仑单一片剂制剂
包衣可以在合适的穿孔盘包衣器(Accela Coater，Thomas Engineering Ill)种进行。速释脉冲是迅速释放的，例如，在小于60分 钟内在0.1N的HCl中释放。剩余的药物在pH＞5.5时(即，暴露后 约2小时)完全释放。
图4显示了具有双脉冲的示例性单一片剂(即，脉冲片剂)的溶 解曲线。该溶解曲线显示第一脉冲是迅速释放的，接着在暴露于pH＞ 5.5时释放出第二脉冲。本领域技术人员将能够认识到还可以使用不同 的聚合物来制备脉冲释放制剂。
实施例6：胶囊制剂
为了获得具有最佳药代动力学参数的口服剂型，可以制备胶囊制 剂。例如，期望能够提供一种口服剂型，该剂型向个体提供了最大量 的依他普仑同时使产生的最大血浆浓度(Cmax)最小化，其中所述的最 大量是作为血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)测量的。而 且，期望在具体量即受控Tmax之后提供最大血浆浓度(Cmax)。可以使 用包含多种珠粒或片剂的胶囊组合物来提供所期望的口服剂型，其中 所述珠粒或片剂具有相同或不同的溶解和/或药代动力学参数。
例如，可以制备包含50％速释珠粒(参见实施例2)和50％中速 释放珠粒(MR珠粒II)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以通过加 入40mg的速释珠粒和43mg的中速释放珠粒(MR珠粒II)来制备依 他普仑8mg剂型。由此，如表18所示，可以制备具有各种剂量的依 他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、 20mg和30mg)。
表18包含50％速释珠粒和50％中速释放珠粒 (MR珠粒II)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 11 22 27 43 54 81 86 108 162 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 100 131 152 232 242 284 408
*3号胶囊重48mg，1号胶囊重76mg，0号胶囊重96mg
图9中显示了包含50％IR珠粒(参见实施例2)和50％MR珠粒 II(参见实施例3)的8mg依他普仑剂型的计算药代动力学曲线。该 药代动力学曲线是使用图表1中所示的数据计算得到的。图9还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表19显示了50％IR珠粒和50％MR珠粒II剂型以及依他普仑速释片 剂的药代动力学参数。
表19、50％IR珠粒和50％MR珠粒II(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(50％IR+ 62.5％MR II) (计算值) B (100％IR) (％)几何 平均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 6.4±1.2 9.2±1.6 69 66.14-72.02 AUC0-t(hr·ng/mL) 248±119 271±129 91 87.43-93.91 AUC0-∞(hr·ng/mL) 295±128 321±143 92 89.42-95.53
A：8mg实际制剂I的单一口服剂量(50％IR+50％MR II)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含37.5％速释珠粒(参见实施例2) 和62.5％中速释放珠粒(MR珠粒II)(参见实施例3)的胶囊。例如， 可以通过加入30mg的速释珠粒和54mg的中速释放珠粒(MR珠粒 II)来制备8mg的依他普仑剂型。由此，如表20所示，可以制备具有 各种剂量的依他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、 15mg、16mg、20mg和30mg)。
表20包含37.5％速释珠粒和62.5％中速释放珠粒 (MR珠粒II)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 113 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 135 27 34 54 67 101 108 135 203 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 101 132 153 233 244 286 412
图10中显示了包含37.5％IR珠粒(参见实施例2)和62.5％MR 珠粒II(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。 该药代动力学曲线是使用图1中所示的数据计算得到的。图10还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表21显示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II剂型以及依他普仑速释 片剂的药代动力学参数。
表21、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒II(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(37.5％IR+ 62.5％MR II) (计算值) B (100％IR) (％)几何平 均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 5.9±1.2 9.2±1.6 64 60.28-66.51 AUC0-t(hr·ng/mL) 242±118 271±129 88 88.22-91.98 AUC0-∞(hr·ng/mL) 289±125 321±143 91 86.97-94.72
A：8mg试剂制剂II的单一口服剂量(37.5％IR+62.5％MR II)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含50％速释珠粒(参见实施例2) 和50％缓释珠粒(MR珠粒I)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以通 过加入40mg的速释珠粒和44mg的缓释珠粒(MR珠粒I)来制备依 他普仑8mg剂型。由此，如表22所示，可以制备具有各种剂量的依 他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、16mg、 20mg和30mg)。
表22包含50％速释珠粒和50％缓释珠粒 (MR珠粒I)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150 MR II珠粒的量 (92.8mg/g) 11 22 27 44 55 82 87 109 164 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 69 90 100 132 153 233 243 285 410
图11中显示了包含50％IR珠粒(参见实施例2)和50％MR珠粒 I(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。该药 代动力学曲线是使用图表1中所示的数据计算得到的。图11还显示了 依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。表 23显示了50％IR珠粒和50％MR珠粒I剂型以及依他普仑速释片剂的 药代动力学参数。
表23、50％IR珠粒和50％MR珠粒I(计算值)以及依他普仑8mg速 释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(50％IR+50 ％MR I)(计 算的) B (100％IR) (％)几何 平均数的比 率(A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 6.3±1.7 9.2±1.6 67 62.39-71.36 AUC0-t(hr·ng/mL) 239±108 271±129 88 84.63-91.51 AUC0-∞(hr·ng/mL) 283±107 321±143 90 86.47-93.40
A：8mg实际制剂III的单一口服剂量(50％IR+50％MR I)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，可以制备包含37.5％速释珠粒(参见实施例2) 和62.5％缓释珠粒(MR珠粒I)(参见实施例3)的胶囊。例如，可以 通过加入30mg的速释珠粒和55mg的缓释珠粒(MR珠粒I)来制备 依他普仑8mg剂型。由此，如表24所示，可以制备具有各种剂量的 依他普仑的剂型(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、 16mg、20mg和30mg)。
表24包含37.5％速释珠粒和62.5％缓释珠粒 (MR珠粒I)的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg IR珠粒的量 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 114 MR II珠粒的 量(91.5mg/g) 17 27 34 55 68 102 109 137 204 明胶胶囊，mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96 总重量，mg 72.5 90 101 133 154 234 245 288 414
图12中显示了包含37.5％IR珠粒(参见实施例2)和62.5％MR 珠粒I(参见实施例3)的依他普仑8mg剂型的计算药代动力学曲线。 该药代动力学曲线是使用图1中所示的数据计算得到的。图12还显示 了依他普仑8mg速释片剂(参见实施例1)的计算药代动力学曲线。 表25显示了37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I剂型以及依他普仑速释 片剂的药代动力学参数。
表25、37.5％IR珠粒和62.5％MR珠粒I(计算值)以及依他普仑8mg 速释片剂的血浆药代动力学参数(平均值±SD)
PK参数 A(37.5％IR+ 62.5％MR I) (计算值) B (100％IR) (％)几何平 均值的比 (A/B) 90％CI Cmax(ng/mL) 5.8±1.9 9.2±1.6 60 55.00-66.07 AUC0-t(hr·ng/mL) 230±104 271±129 85 80.58-88.92 AUC0-∞(hr·ng/mL) 277±99 321±143 88 83.93-92.78
A：8mg实际制剂IV的单一口服剂量(37.5％IR+62.5％MR I)
B：使用10mg IR片剂数据计算得到的8mg IR制剂的单一口服剂 量
在另一个实施例中，胶囊可以包含同时具有速释和修饰释放组分 的珠粒。珠粒的速释组分可以具有相同的配方以作为最优化的速释珠 粒。同样地，修饰释放组分可以具有相同的配方以作为最优化的修饰 释放珠粒。由此，可以制备出具有改善药代动力学参数的剂型。例如， 能够向个体提供最大量的依他普仑同时使产生的最大血浆浓度(Cmax) 最小化的口服剂型，其中所述最大量是作为血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-t和AUC0-∞)测量的。
修饰释放组分可以按照实施例3中所描述的来制备。例如，修饰 释放组分可以是缓释(MR珠粒I)；中速释放(MR珠粒II)；或快速 释放(MR珠粒III)。本领域技术人员在阅读了本公开文件之后将能够 认识到也可以使用其它修饰释放作为珠粒的修饰释放组分。然后可以 将修饰释放组分与速释组分一起层化。可以使用实施例2中描述的层 化工艺来制备速释组分。然后可以将速释层进一步用顶部包衣进行包 衣。由此，如表26所示，可以制备包含修饰释放组分和速释组分的珠 粒。
表26、具有修饰释放组分(基于MR珠粒II组合物) 和速释组分的单一珠粒。IR组分与MR组分的比例为50∶50
材料 重量， mg/胶囊 MR珠粒， mg/g 修饰释放 组分 微粉化的依他普仑草酸盐** 糖球，USP 羟丙基纤维素，NF Surelease*** 5.1 33.1 1.8 2.0 104.5 674.6 37.2 163.2 速释组分 微粉化的S-西酞普兰草酸盐** 羟丙基纤维素，NF 5.1 1.0 104.5 20.9 顶部包衣 Opadry Clear 0.9 17.5 总MR珠粒 49.0 1000.0
*IR珠粒制造方法有两个步骤，其细节如IR珠粒部分所示。
*1.28mg草酸盐等价于1mg碱
*含有25％w/w的固体。
如表27所示，使用表26中所描述的珠粒可以制备具有各种依他 普仑剂量的胶囊(例如，2mg、4mg、5mg、8mg、10mg、15mg、 16mg、20mg和30mg)。例如，可以通过用49mg的珠粒填充胶囊来 制备依他普仑8mg剂型。表28显示了表27的修饰释放胶囊的计算药 代动力学参数。由此，可以制备具有各种依他普仑剂量的剂型。
表27包含表26的珠粒的依他普仑剂型
剂量 2mg 4mg 5mg 8mg 10mg 15mg 16mg 20mg 30mg 单一MR珠粒的量 163.3mg/g 12.5 25 31 49 61 92 98 123 183 明胶胶囊， 3号，mg 48 48 48 48 48 48 48 48 76 合计，mg/胶囊 60.5 72 79 97 109 140 146 170 259
表28、依他普仑修饰释放胶囊的计算药代动力学参数
剂量 (mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30 Cmax 1.6 3.2 4.0 6.4 8.0 12.0 12.8 16.0 20.0 24.0 AUC24 62.0 124.0 155.0 248.0 310.0 465.0 496.0 620.0 775.0 930.0 AUCa 78.3 147.5 184.4 295.0 368.8 553.1 590.0 737.5 921.9 1106.3 Tmax 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
本发明不受本文所描述具体实施方式范围的限制。事实上，除了 本文中所描述的那些实施方式以外，对发明的各种改进也是本领域技 术人员能够通过以上说明书和附图而预见的。这样的改进也试图落入 所附权利要求的范围内。应当进一步理解，所有的数值都是近似值， 提供这些数据是为了用来描述的。专利、专利申请、公开物、产品说 明以及协议都是在整个本申请中被引用的，为了各种目的在此将它们 公开的内容全文引入本文作为参考。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C§119要求享有2005年12月14日提交的美 国临时申请序列No.60/750,841的优先权，该公开物因此被全文引入作 为参考。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 诊断和治疗情绪障碍的方法 | 2020-05-11 | 810 |
| 一种分析情绪障碍患者网络留言情感波动特征的方法 | 2020-05-12 | 985 |
| 具有谷氨酸NMDA活性的新型精神病治疗剂 | 2020-05-20 | 1019 |
| 治疗抑郁症和其它情绪障碍的NMDA受体拮抗剂和选择性5－羟色胺重摄取抑制剂的组合 | 2020-05-15 | 891 |
| 唑类衍生物 | 2020-05-18 | 81 |
| 具有谷氨酸NMDA活性的新型精神病治疗剂 | 2020-05-19 | 76 |
| 情绪障碍治疗剂 | 2020-05-11 | 751 |
| 一种治疗躯体形式障碍的中药组合物 | 2020-05-23 | 251 |
| 作为用于情绪障碍测试的生物标志物的RNA编辑 | 2020-05-12 | 1004 |
| 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5－羟色胺再摄取抑制剂 | 2020-05-14 | 508 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
情绪障碍热门专利
-
4 喹硫平的代谢物
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈