嘧啶PDE10抑制剂
专利汇可以提供嘧啶PDE10抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用作 治疗 与 磷酸 二酯酶10(PDE10)相关的中枢神经系统病症的治疗剂的嘧啶化合物。本发明还涉及此类化合物用于治疗神经和 精神病 症，如 精神分裂症 、精神病或亨廷顿氏舞蹈病以及与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相关的那些病症的用途。，下面是嘧啶PDE10抑制剂专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
I
其中：
A选自：
(1) 吡啶基,
(2) 喹啉基,
(3) 萘啶基,
(4) 噻唑基,
(5) 哒嗪基,
(6) 噁唑基, 和
(7) 吡唑基,
(8) 二氢吡咯并吡唑基,
(9) 二氢环戊二烯并吡啶基,
(10) 咪唑并哒嗪基, 和
(11) 吡唑并嘧啶基;
B选自：
(1) 噻唑基,
(2) 吡唑基,
(3) 噻二唑基,
(4) 异噁唑基,
(5) 异噻唑基,
(6) 吡啶基, 和
(7) 嘧啶基;
1a 1b 1c
R , R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) 羟基,
(4) -(C=O)m-On-C1-6烷基，其中m是0或1，n是0或1 (其中如果m是0或n 是0，则
13
存在键)且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(7) -(C=O)m-C2-4炔基，其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基，其中所述苯基或萘基未被取代或被一个或
13
多个选自R 的取代基取代,
13
(9) -(C=O)m-On-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12 12 10 11
(12) -S(O)q-R , 其中q是0, 1或2且其中R 选自R 和R 的定义，
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
2a 2b 2c
R , R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) 羟基,
13
(4) -(C=O)m-On-C1-6烷基, 其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(7) -(C=O)m-C2-4炔基, 其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基, 其中所述苯基或萘基未被取代或被一个
13
或多个选自R 的取代基取代,
13
(9) -(C=O)m-On-杂环基, 其中所述杂环基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12
(12) -S(O)q-R ,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
3
R 选自：
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CH2F,
(4) CH2CH3,
(5) 环丙基,
(6) 氰基,
(7) 氢,
(8) NH2,
5
(9) C(O)OR,
(10) -O-C1-6烷基,
(11) -(CO)NH2,
(12) C1-6烷基OH,
(13) C(O) C1-6烷基, 和
(14) 卤素;
4
R 选自:
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) -C1-6烷基, 和
(4) 氰基,
5
R 选自:
(1) 氢, 和
(2) C1-6烷基;
6
R 选自:
(1) 氢,
(2) C1-6烷基, 和
(3) OC1-6烷基;
10 11
R 和R 独立地选自:
(a) 氢,
14
(b) C1-6烷基, 其未被取代或被R 取代,
14
(c) C3-6烯基, 其未被取代或被R 取代,
14
(d) C3-6炔基, 其未被取代或被R 取代,
14
(e) C3-6环烷基，其未被取代或被R 取代,
14
(f) C1-6烷氧基, 其未被取代或被R 取代,
14
(g) 苯基, 其未被取代或被R 取代, 和
14
(h) 杂芳基, 其未被取代或被R 取代,
13
R 选自:
(1) 卤素,
(2) 羟基,
14
(3) -(C=O)m-On-C1-6烷基, 其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
(4) -On-(C1-3)全氟烷基,
14
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
14
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
14
(7) -(C=O)m-C2-4炔基, 其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基, 其中所述苯基或萘基未被取代或被一个
14
或多个选自R 的取代基取代,
14
(9) -(C=O)m-On-杂芳基, 其中所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12
(12) -S(O)q-R ,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
R14选自:
(1) 羟基,
(2) 卤素,
(3) C1-6烷基,
(4) -C3-6环烷基,
(5) -O-C1-6烷基,
(6) -O(C=O)-C1-6烷基,
(7) -NH-C1-6烷基,
(8) 苯基,
(9) 杂芳基,
(10) -CO2H, 和
(11) -CN。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式 Ia:
Ia。
3.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A选自：
(1) 吡啶基,
(2) 喹啉基, 和
(3) 萘啶基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自:
(1) 噻唑基,
(2) 吡唑基, 和
(3) 噻二唑基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自:
。
1a 1b 1c
6.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐，其中R , R , R 选自：
(1) C1-6烷基, 其未被取代或被卤素或羟基取代，
(2) -O-C1-6烷基, 其未被取代或被卤素或羟基取代，
(3) 苯基，其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，(4) 杂芳基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，(5) -O-苯基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，和(6) -O-杂芳基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代。
1a 1b 1c
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R , R , R 选自：
(1) 氢,
(2) 氯,
(3) 氟,
(4) 溴,
(5) 甲基,
(6) 甲氧基,
(7) (甲基)环丙基-,
(8) 环丙基,
(9) (甲氧基)苯基-, 和
(10) (甲基)苯基-。
2a 2b 2c
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R , R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) 羟基,
(4) C1-6烷基, 其未被取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代，
(5) -O-C1-6烷基, 其未被取代或被卤素、羟基或苯基取代，
(6) 杂环基, 其中杂环基选自咪唑基, 异噻唑基, 噁唑基, 吗啉基, 吡唑基, 吡啶基, 四唑基和噻唑基，其未被取代或被卤素, 羟基, C1-6烷基, -O-C1-6烷基或-NO2取代，和
(7) 苯基, 其未被取代或被卤素, 羟基, C1-6烷基, -O-C1-6烷基或-NO2取代。
2c 2a 2b
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是氢且R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 氯,
(3) 氟,
(4) 溴,
(5) 甲基,
(6) 环丙基;
(7) 异丙氧基,
(8) 甲氧基, 和
(9) 叔丁氧基。
3
10.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 选自 CH3, CF3和CH2F。
5
11.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 选自氢和甲基。
12.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自:
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基嘧啶-4-胺;
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-{[2-(3-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-({2-[5-(氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-({2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[2-(1,3-噻唑-4-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(2-甲基-1,3-噻
唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-({2-[5-(氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-({2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(5-甲
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-{[2-(6-甲基哒嗪-3-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
N -[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N -[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N -[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N -[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N -[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N -[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
S,S-N -[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-2,4-二胺;
S,S-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-2,4-二胺;
2-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2,5-二甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2,5-二甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
S,S-N-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧
基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲
基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-{[(1S,2S)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基 ]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-{[(1S,2S)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环丙基]甲氧
基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
5-氯-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-5-氯-2-甲基-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
5-氟-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
S,S-5-氟-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-(氟甲基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-(氟甲基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
N -[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-乙基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N -[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-乙基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-环丙基-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-环丙基-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-环丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-2-环丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
5-氟-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基 -1,3,4-噻二唑 -2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-(1,5- 萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基 吡啶-2-基)环丙 基]甲氧基}-N-4-[(5- 甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
N -4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-6-{[2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
N -4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺;
6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
6-{[(1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氯-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
5-氯-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
6-{[2-(4,5-二甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
6-{[(1S,2S)-2-(4,5-二甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(5,6- 二 氢 -4H- 吡 咯 并 [1,2-b] 吡 唑 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-(((1S,2S)-2-(5,6-二氢-4H-吡 咯并[1,2-b]吡唑-2-基 )环丙基)甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-((2-(6-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2,4-二胺;
5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(6-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
6-((2-(6,7- 二 氢 -5H- 环 戊 二 烯 并 [b] 吡 啶 -2- 基 ) 环 丙 基 ) 甲 氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;
5-溴-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-2-甲基-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
4-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-甲基-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-5-甲腈;
2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-5-甲腈;
4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-嘧啶-2-甲酰胺;
4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-嘧啶-2-甲腈;
2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-((2-(5-(噻唑-4-基)吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(2,3'-联吡啶-6'-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-({2-[5-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(3,4'-联吡啶-6-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-({2-[5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(3,3'-联吡啶-6-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(5-哒嗪-4-基吡
啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺;
6-((2-(5-乙基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-4-胺;
6-{[2-(5-环丙基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺;
6-((2-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-4-胺;
6-(2-((2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)甲基)环丙基)烟腈;
2-甲基-N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-嘧啶-4-胺;
N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
S,S-N-(异噻唑-5-基甲基)-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧
啶-4-胺;
2-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-N-(嘧啶-5-基甲基)嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺;
2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺;
2-甲基-N-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-6-((2-(吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
6-(2-((2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)甲基)环丙基)吡啶;
2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈;
2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈; 和
S,S-2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈; 和
2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈;
S,S-2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈;
N-甲氧基-N-甲基-5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺;
1-(5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酮;
1-(5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醇;
4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)-6-(((1R,2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸;
4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)-6-(((1R,2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸乙酯;
2-(5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-醇;
2-(6-((1S,2S)-2-((2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)甲基)环丙基)吡啶-3-基)丙-2-醇;
5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸甲酯;
5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲腈;
5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺;
6-(((1S,3S)-2-叔丁氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-2-甲
基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-4-胺;
2-乙基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)-6-(((1R,2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇;
N-((5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
1-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基氨基)-6-(((1R,2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-基)乙酮;
2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1R,2R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺;
1-(5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醇;
2-氯-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺。
13.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于药物中。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗选自如下的病症的药物的用途：精神病症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症、运动障碍、情绪障碍和神经退行性病症。
16.用于治疗需要其的哺乳动物患者的与PDE10功能障碍相关的神经或精神病症的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.用于治疗需要其的哺乳动物患者的与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相关的神经或精神病症的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.用于治疗需要其的哺乳动物患者的精神分裂症的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
嘧啶PDE10抑制剂
发明领域
个体的二十岁早期到二十岁中期诊断出来，且症状包括幻觉和妄想或另一极端为兴趣缺失
或社交退缩。在该范围内，症状指示认知损害或失能。尽管抗精神病治疗有所改善，但当前
疗法(包括典型(氟哌啶醇)和非典型(氯氮平或奥氮平)抗精神病药)较不可接受且导
致极其高比率的不顺应性或停药。对疗法不满意归因于缺乏功效或不可耐受和不可接受的
副作用。副作用与显著的代谢、锥体束外、催乳素和心脏不良事件相关。参见，Lieberman
等人, N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223。
的多巴胺能D2受体的作用。这些普遍存在的第二信使负责改变许多细胞内蛋白的功能。据
信环状AMP可调控cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性，其又可磷酸化并调控许多类型的蛋
白，包括离子通道、酶和转录因子。类似地，cGMP也负责激酶和离子通道的下游调控。
家族的二十一种基因。这些家族基于催化结构域同源性和底物特异性可进一步细分并且包
括1) cAMP特异性的，PDE4A-D、7A和7B，及8A和8B，2) cGMP特异性的，PDE 5A、6A-C和9A，
及3) 双重底物的那些，PDE 1A-C、2A、3A和3B，10A和11A。这些家族的同源性在20%-45%
的范围内表明可以针对这些亚型中的每一个开发选择性抑制剂。
Loughney等人, Gene (1999) 234: 109-117; Soderling等人, PNAS, USA (1999) 96:
7071-7076)。PDE10亚型目前由唯一的成员PDE10A组成，其在N末端(三个变体)和C末
端(两个变体)均具有选择性剪接变体，但不影响N末端内的GAF结构域或C末端内的催
化位点。N末端剪接变体PDE10A1和PDE10A2的不同在于A2变体在活化时具有PKA磷酸化
位点，即响应于cAMP水平升高而PKA磷酸化，导致酶定位的细胞内变化。PDE10A相对于其
它也具有保守GAF结构域的PDE家族的独特之处在于它的配体是cAMP，而对于其它GAF-结
构域PDE而言，配体是cGMP (Kehler等人, Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(2):
147-158)。PDE10A在脑和睾丸中具有有限但高量的表达。PDE10特有的在脑，特别是在纹
状体神经元中的高表达表明其抑制剂可充分适合于治疗神经和精神病症和病况。
抑制PDE10且尤其是PDE10A的试剂将是理想的用于神经和精神病症的治疗剂。
发明内容
神病或亨廷顿氏舞蹈病以及与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相关的那些病症的
用途。
I
其中：
A选自：
(1) 吡啶基,
(2) 喹啉基,
(3) 萘啶基,
(4) 噻唑基,
(5) 哒嗪基,
(6) 噁唑基, 和
(7) 吡唑基,
(8) 二氢吡咯并吡唑基,
(9) 二氢环戊二烯并吡啶基,
(10) 咪唑并哒嗪基, 和
(11) 吡唑并嘧啶基;
B选自：
(1) 噻唑基,
(2) 吡唑基,
(3) 噻二唑基,
(4) 异噁唑基,
(5) 异噻唑基,
(6) 吡啶基, 和
(7) 嘧啶基;
1a 1b 1c
R , R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) 羟基,
(4) -(C=O)m-On-C1-6烷基，其中m是0或1，n是0或1 (其中如果m是0或n 是
13
0，则存在键)且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R
的取代基取代,
13
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
13
(7) -(C=O)m-C2-4炔基，其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基，其中所述苯基或萘基未被取代或被一
13
个或多个选自R 的取代基取代,
13
(9) -(C=O)m-On-杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自R 的取
代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12 12 10 11
(12) -S(O)q-R , 其中q是0, 1或2且其中R 选自R 和R 的定义，
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
2a 2b 2c
R , R 和R 独立地选自：
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) 羟基,
13
(4) -(C=O)m-On-C1-6烷基, 其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取
代基取代,
13
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R
的取代基取代,
13
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
13
(7) -(C=O)m-C2-4炔基, 其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基, 其中所述苯基或萘基未被取代或被
13
一个或多个选自R 的取代基取代,
13
(9) -(C=O)m-On-杂环基, 其中所述杂环基未被取代或被一个或多个选自R 的取
代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12
(12) -S(O)q-R ,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
3
R 选自：
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CH2F,
(4) CH2CH3,
(5) 环丙基,
(6) 氰基,
(7) 氢,
(8) NH2,
5
(9) C(O)OR,
(10) -O-C1-6烷基,
(11) -(CO)NH2,
(12) C1-6烷基OH,
(13) C(O) C1-6烷基, 和
(14) 卤素;
4
R 选自:
(1) 氢,
(2) 卤素,
(3) -C1-6烷基, 和
(4) 氰基,
5
R 选自:
(1) 氢, 和
(2) C1-6烷基;
6
R 选自:
(1) 氢,
(2) C1-6烷基, 和
(3) OC1-6烷基;
10 11
R 和R 独立地选自:
(a) 氢,
14
(b) C1-6烷基, 其未被取代或被R 取代,
14
(c) C3-6烯基, 其未被取代或被R 取代,
14
(d) C3-6炔基, 其未被取代或被R 取代,
14
(e) C3-6环烷基，其未被取代或被R 取代,
14
(f) C1-6烷氧基, 其未被取代或被R 取代,
14
(g) 苯基, 其未被取代或被R 取代, 和
14
(h) 杂芳基, 其未被取代或被R 取代,
13
R 选自:
(1) 卤素,
(2) 羟基,
14
(3) -(C=O)m-On-C1-6烷基, 其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自R 的取
代基取代,
(4) -On-(C1-3)全氟烷基,
14
(5) -(C=O)m-On-C3-6环烷基, 其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自R
的取代基取代,
14
(6) -(C=O)m-C2-4烯基, 其中所述烯基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
14
(7) -(C=O)m-C2-4炔基, 其中所述炔基未被取代或被一个或多个选自R 的取代基
取代,
(8) -(C=O)m-On-苯基或 -(C=O)m-On-萘基, 其中所述苯基或萘基未被取代或被
14
一个或多个选自R 的取代基取代,
14
(9) -(C=O)m-On-杂芳基, 其中所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自R 的取
代基取代,
10 11
(10) -(C=O)m-NR R ,
10 11
(11) -S(O)2-NR R ,
12
(12) -S(O)q-R ,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 和
(15) -NO2;
14
R 选自:
(1) 羟基,
(2) 卤素,
(3) C1-6烷基,
(4) -C3-6环烷基,
(5) -O-C1-6烷基,
(6) -O(C=O)-C1-6烷基,
(7) -NH-C1-6烷基,
(8) 苯基,
(9) 杂芳基,
(10) -CO2H, 和
(11) -CN。
其中A, B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, 和R5在本文中定义。
1a 1b 1c 2a 2b 2c
其中A, B, R , R , R , R , R , 和R 在本文中定义。
(2) 喹啉基,
(3) 萘啶基,
(4) 噻唑基,
(5) 哒嗪基,
(6) 噁唑基, 和
(7) 吡唑基。
(2) 喹啉基, 和
(3) 萘啶基。
1a 1b 1c 2a 2b 2c
其中B, R , R , R , R , R , 和R 在本文中定义。
(2) 吡唑基, 和
(3) 噻二唑基。
(2) -O-C1-6烷基, 其未被取代或被卤素或羟基取代，
(3) 苯基，其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基,
或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，
(4) 杂芳基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷基,
或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，
(5) -O-苯基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6烷
基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代，和
(6) -O-杂芳基, 其未被取代或被以下基团取代：卤素, 羟基, -NH2, -NH-C1-6
烷基, 或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基), -O-C1-6烷基或C1-6烷基，其未被取代或被氟取代。
(2) 氯,
(3) 氟,
(4) 溴,
(5) 甲基,
(6) 甲氧基,
(7) (甲基)环丙基-,
(8) 环丙基,
(9) (甲氧基)苯基-, 和
(10) (甲基)苯基-。
(2) 卤素,
(3) 羟基,
(4) C1-6烷基, 其未被取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代，
(5) -O-C1-6烷基, 其未被取代或被卤素、羟基或苯基取代，
(6) 杂环基, 其中杂环基选自咪唑基, 异噻唑基, 噁唑基, 吗啉基, 吡唑基,
吡啶基, 四唑基和噻唑基，其未被取代或被卤素, 羟基, C1-6烷基, -O-C1-6烷基或-NO2
取代，和
(7) 苯基, 其未被取代或被卤素, 羟基, C1-6烷基, -O-C1-6烷基或-NO2取代。
(2) 氯,
(3) 氟,
(4) 溴,
(5) 甲基,
(6) 环丙基;
(7) 异丙氧基,
(8) 甲氧基, 和
(9) 叔丁氧基。
(2) 甲基, 和
(3) 环丙基。
包括化合物，其中R 是氢。
案包括化合物，其中R 是氢。
其组合的碳链。C1-6烷基中的C1-6经定义以确定直链或支链排列中具有1, 2, 3, 4, 5或6
个碳的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
"亚烷基"是指在两个末端被基团取代的碳原子的直链或支链，如-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
"烯基"是指含有至少一个碳碳双键且可以是直链或支链或其组合的碳链，以使C2-6烯基
经定义以确定并入至少一个双键的具有2, 3, 4, 5或6个碳的基团，其可以是E- 或Z-
排列，包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲
基-2-丁烯基等。"炔基"是指含有至少一个碳碳三键且可以是直链或支链或其组合的碳
链，如乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。“环烷基”是指单-, 双- 或三-环
结构，任选与直链或支链结构组合，具有所示碳原子数，如环丙基、环戊基、环庚基、金刚烷
基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-双环[4.4.0]癸基等。“烷氧基”是指具有所示碳原子数
的直链或支链的烷氧基。C1-6烷氧基，例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。本文
所用的术语"杂环基" 包括不饱和杂环基和饱和杂环基，所述不饱和杂环基包含其中至少
一个环含有选自N、O和S的杂原子且每个环含有5或6个原子的单-或双环芳环(即 "杂
芳基")，所述饱和杂环基包含其中至少一个环含有选自N、O和S的杂原子且每个环含有3、
5或6个原子的单-或双环饱和环。"杂芳基"的实例包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯
并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并氧氮杂�、
苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、
吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、
异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡嗪基、
吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉
基、四氢喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、和其N-氧化
物。饱和杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂�基、哌嗪基、哌
啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基、和其N-氧
化物。
基团上的一个或多个氢被选自所示基团的基团替代，前提是不超过在现有状况下指定基团
的正常化合价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当这样的组合产生
稳定化合物时才是允许的。提及“稳定化合物”或“稳定结构”是指该化合物足够坚固可经
受由反应混合物分离至可用的纯度且可经受配制为有效的治疗剂。
各取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种
光学异构体且混合物中或呈纯或部分纯化合物形式的所有可能的光学异构体和非对映异
构体意图包括在本发明的范围内。未指定特定立体化学的本说明书中所述化合物的任何
式、结构或名称意图涵盖上述任何和所有现有的异构体和其任何比例的混合物。当指定立
体化学时，本发明意图涵盖呈纯形式或作为与其它异构体以任何比例的混合物的一部分的
特定异构体。
用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的x-射线结晶学来确定。如果需要，可
分离化合物的外消旋混合物以分离单个的对映异构体。所述分离可通过本领域公知的方法
进行，如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构混合物，
接着通过标准方法(如分级结晶或色谱法)分离单个的非对映异构体。偶联反应通常利用
对映异构纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解所添加的手性残基来将非对映异构体衍生物
转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物还可通过色谱方法利用手性固定相来直接
分离，该方法是本领域公知的。或者，可通过立体选择性合成使用具有已知构型的光学纯的
起始原料或试剂通过本领域公知的方法来获得化合物的任何对映异构体。实施例2-29化
合物的小分子X-射线晶体结构表明环丙基环的1位和2位的绝对立体化学标识为(S,S)。
实施例中所有其它化合物的绝对立体化学标识在实施例2-29化合物的该结构确定的基础
上指定。
2 3
数的原子替换。适合包括在本发明化合物内的同位素的实例包括氢的同位素，如 H 和 H、
11 13 14 13 15 15 17 18
碳的同位素如 C, C和 C、氮的同位素如 N和 N、氧的同位素如 O, O 和 O、磷的同
32 35 18 23 125
位素如 P、硫的同位素如 S、氟的同位素如 F、碘的同位素如 I 和 I和氯的同位素如
36
Cl。某些同位素标记的式I化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底
3 14
物组织分布研究中。放射性同位素氚(即 H)和碳-14(即 C)因易于掺入的和现成的检
2
测手段而尤其可用于此目的。用较重的同位素(如氘，即 H)取代可获得某些由于更大的
代谢稳定性而导致的治疗益处，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，且因此在某些情况
11 18 15 13
下可能是优选的。用正电子发射同位素(如 C, F, O和 N)取代可用于正电子发射断
层扫描 (PET) 研究中用于检测底物受体占有。同位素标记的式I化合物通常可通过本领
域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的方法使用适当的同
位素标记的试剂代替之前所用的非标记试剂来制备。
明化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上
可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应盐可方便地由药学上可
接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。由此类无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙
盐、二价铜盐、一价铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等
盐。特定实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以多于一种的晶
体结构存在并且还可以呈水合物的形式。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下化
合物的盐：伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂，如精
’
氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N -二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基
氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺
(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、
嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物是碱性时，可由药学上
可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺
酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果
酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特
定的实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解，
如本文所用，提及本发明化合物还意图包括药学上可接受的盐。
括给予有效量的该化合物。除了灵长类动物(尤其是人)，多种其它哺乳动物可根据本发明
的方法治疗。主题化合物可用于抑制需要此类抑制的患者(如哺乳动物)的PDE10活性的
方法中，包括给予有效量的该化合物。主题化合物还可用于治疗需要其的哺乳动物患者的
与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相关的神经或精神病症。除了灵长类动物(尤其
是人)，多种其它哺乳动物可根据本发明的方法治疗。
障碍相关的神经或精神病症的药物的用途。本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受
的盐用于制备治疗需要其的哺乳动物患者的与纹状体功能减退或基底神经节功能障碍相
关的神经或精神病症的药物的用途。
即阻止(arresting)疾病状态或其临床症状的发展； 3) 或减轻疾病状态，即使得疾病状
态或其临床症状暂时性或永久性消退。
求的生物或医学响应的主题化合物的量。可以认识到，本领域技术人员可通过用有效量的
本发明化合物治疗目前患有神经或精神病症的患者或通过预防性治疗患有此类病症的患
者来影响此类病症。本文所用的术语“治疗”是指其中可减慢、中断、阻止、控制或终止本文
所述的神经和精神病症的进展的所有过程(但其未必表示病症症状全部消除)，以及特别
是在易患此类疾病或病症的患者中减缓所述病况的进展或降低其风险的预防性疗法。
皮质和多巴胺能输入的主要位点)中的独特和排他性的分布表明，可能且期望鉴定PDE10
抑制剂以改善或消除该位点内不期望的的细胞信号传导。不希望被任何理论所束缚，申请
人相信抑制纹状体中的PDE10A可导致 cAMP/cGMP信号传导和纹状体输出增加，其可以恢
复在认知疾病如精神分裂症中损害的行为抑制。谷氨酸能和多巴胺能输入的调控和整合
可增强认知行为，同时抑制或减少不期望的行为。因此，在一个实施方案中，本发明化合物
提供治疗或改善其中纹状体功能减退为突出特征的疾病或病况或其中基底神经节功能障
碍起作用的疾病或病况的方法，所述疾病或病况如帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂
症、强迫症、成瘾和精神病。本文所述的抑制剂可具有合意且有用效果的其它病况包括需要
降低活性和对精神运动刺激剂降低响应的那些或其中可期望降低条件性回避反应的那些，
其经常预测临床抗精神病活性。
是这样的有机分子，其抑制PDE10的Ki小于或约为作为另一PDE酶抑制剂的物质的十分之
一。也就是说，该有机分子在约为任何其它PDE酶所需浓度的十分之一或小于其的浓度下
相同程度地抑制PDE10活性。优选选择性PDE10抑制剂是这样的有机分子，其抑制PDE10的
Ki小于作为另一PDE酶抑制剂的物质或约为其一百分之一。 也就是说，该有机分子在约
为任何其它PDE酶所需浓度的一百分之一或小于其的浓度下相同程度地抑制PDE10活性。
“选择性PDE10抑制剂”可通过例如比较有机分子抑制PDE10活性的能力与其抑制其它PDE
家族的PDE酶的能力来鉴别。 例如，可评价有机分子抑制PDE10活性，以及PDE1A, PDE1B,
PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A, PDE6B,
PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A, 和/或PDE11A的能力。
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， (DSM-IV-TR) (2000,
American Psychiatric Association, Washington DC))提供了包括偏执型、错乱型、紧张
型或未分化型精神分裂症和物质诱发的精神病症的诊断工具。本文所用术语 “精神分裂症
或精神病”包括如DSM-IV-TR中所述的这些精神障碍的诊断和分类且该术语意图包括其它
来源中所述的类似病症。本文涵盖的病症和病况包括但不限于，诸如以下的病况或疾病：
精神分裂症或精神病，包括精神分裂症 (偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型)、精
神分裂症样障碍、情感分裂障碍(例如妄想型或抑郁型)、妄想症、精神病症、短期精神病
症、共有精神病症、由于一般医学病况引起的精神病症和物质诱发或药物诱发的精神病症
(例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类、苯环己哌啶、克他命和其它
分离性麻醉剂及其它精神刺激剂诱发的精神病)、精神病精神病症(psychosispsychotic
disorder)、与情感障碍相关的精神病、短期反应性精神病、情感分裂型精神病，“精神分裂
症谱系”病症，如精神分裂症型或分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、精神分裂症型人格障
碍、与精神病相关的疾病(如重度抑郁、躁狂抑郁(两极)症、阿尔茨海默氏病和创伤后应
激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状。
所述认知障碍包括痴呆、精神错乱、健忘症和年龄相关的认知减退。本文所用术语“认知障
碍”包括如DSM-IV-TR中所述的这些病症的诊断和分类且该术语意图包括其它来源中所述
的类似病症。本文涵盖的病症和病况包括但不限于，包括注意力和/或认知缺陷作为症状
的病症，如痴呆(与阿尔茨海默氏病、缺血、多发性梗塞性痴呆、创伤、颅内肿瘤、脑创伤、血
管问题或中风、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、AIDS、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿氏舞
蹈病、皮克氏病、克雅二氏病、围产期缺氧、其它一般医学病况或物质滥用相关)、阿尔茨海
默氏病、多发性梗塞性痴呆、AIDS相关的痴呆和额颞叶性痴呆、精神错乱、健忘症或年龄相
关的认知减退。
症、强迫症及惊恐发作的诊断工具。本文所用术语“焦虑症”包括如DSM-IV-TR中所述的这
些精神障碍的诊断和分类且该术语意图包括其它来源中所述的类似病症。本文涵盖的病症
和病况包括但不限于，焦虑症，如急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐
发作、惊恐症、创伤后应激障碍、分离型焦虑症、社交恐惧症、特殊恐惧症、物质诱发的焦虑
症和由于一般医学病况引起的焦虑。
诊断工具：持续性痴呆、持续性健忘症、由物质滥用诱发的精神障碍或焦虑症、和物质滥用
的耐受、依赖或戒断。本文所用术语“物质相关性病症和成瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所
述的这些精神障碍的诊断和分类且该术语意图包括其它来源中所述的类似病症。本文涵盖
的病症和病况包括但不限于，物质相关性病症和成瘾行为，如物质诱发的精神错乱、持续性
痴呆、持续性健忘症、精神障碍或焦虑症、药物成瘾、物质(包括酒精、安非他命、大麻、可卡
因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环己哌啶、镇静剂、安眠药或抗焦虑药)的耐受及依
赖或戒断。
合物。目前，肥胖症作为一般医学病况包括在International Classification of Diseases
and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization) 第十版中。
DSM-IV-TR也提供了包括在影响医学病况的精神因素存在下的肥胖症的诊断工具。本文所
用术语“肥胖症或与过量食物摄取相关的进食障碍”包括ICD-10和DSM-IV-TR中所述的这
些医学病况和病症的诊断和分类且该术语意图包括其它来源中所述的类似病症。本文涵盖
的病症和病况包括但不限于，肥胖症、神经性暴食症和强迫进食障碍。
括DSM-IV-TR中所述的这些医学病况和病症的诊断和分类且该术语意图包括其它来源中
所述的类似病症。本文涵盖的病症和病况包括但不限于，两极情感障碍、情绪障碍，包括抑
郁症、轻度、中度或重度型严重抑郁发作、躁狂型或混合型情绪发作、轻度躁狂型情绪发作、
非典型特征型抑郁发作、抑郁性特征型抑郁发作、紧张性特征型抑郁发作、产后发作型情绪
发作、中风后抑郁；严重抑郁症、精神抑郁症、轻度抑郁症、经前不安症、精神分裂症的精神
病后抑郁症、严重抑郁症叠加精神障碍(如妄想症或精神分裂症)、两极性异常(例如两极
I型障碍、两极ＩＩ型障碍、循环性情感障碍)、抑郁(包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑
郁)、经前综合征(PMS)和经前焦虑症 (PDD)、由于一般医疗病况引起的情绪障碍和物质诱
发的情绪障碍。
性运动痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛 (普通外科手术、妇
科手术)、慢性疼痛和神经性疼痛。
碍)、注意力缺陷/多动症、年龄相关的认知减退、广泛性发育障碍(包括自闭症)、注意障
碍(如注意力缺陷多动症(ADHD) 和行为障碍)、NMDA受体相关性病症(如孤独症、抑郁、良
性健忘症、幼年学习障碍和闭合型头部损伤)、神经退化性病症或病况(如与脑创伤、中风、
脑梗死、癫痫发作、神经毒素中毒或低血糖诱发的神经退化相关的神经退化)、多系统萎缩、
运动障碍，如运动不能和运动不能－刚性综合征(包括帕金森病、药物诱发的帕金森症、脑
炎后帕金森症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底核退化、帕金森症-ALS痴呆复合
和基底神经节钙化)、 药物诱发的帕金森症(如抗精神病药诱发的帕金森症、抗精神病药
恶性综合征、抗精神病药诱发的急性肌张力障碍、抗精神病药诱发的急性静坐不能、抗精神
病药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)、亨廷顿氏舞蹈病、与多巴胺激动剂
疗法相关的运动障碍、Gilles de la Tourette氏综合征、癫痫、肌痉挛和与肌痉挛或弱化
相关的病症包括震颤；运动障碍，包括震颤(如静止性震颤、姿势性震颤、意向性震颤和特
发性震颤)、不宁腿综合征、舞蹈病(如Sydenham氏舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、良性遗传性舞
蹈病、神经棘红细胞增多症、症状型舞蹈版、药物诱发的舞蹈版和偏身挥舞症)、肌阵挛(包
括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单型抽搐、复杂型抽搐和全身性抽搐)、
肌张力障碍(包括全身性、特发型、药物诱发型、症状型、阵发型和局灶型(如睑痉挛、口下
颌肌痉挛、痉挛性斜颈、轴肌张力障碍、偏瘫和张力障碍性书写痉挛))；尿失禁；神经元损
伤(包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性、耳鸣、听力损害和丧失、和脑水肿)；呕吐；和睡眠
障碍(包括失眠和嗜睡症)。在上述病症中，以下病症的治疗尤为重要：精神分裂症、两极
情感障碍、抑郁(包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁)、经前综合征 (PMS)和经前不安
症 (PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍(包括自闭症)、注意力障碍(包括注意力缺失/多
动症)、孤独症、抽动障碍(包括Tourette氏病症)、焦虑症(包括恐惧症和创伤后应激障
碍)、与痴呆相关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、痉
挛、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力损害和丧失。
215)。具体而言，下列实施例的化合物在参考分析中通过显示抑制环状核苷酸的磷酸酯键
水解的能力而具有活性。任何显示小于1 μM的Ki (抑制常数) 的化合物被认为是本文
所述的PDE10抑制剂。
Identifier 4894716) 的正向引物和对应于人PDE10A2的核苷酸2406-2413(登录
号 AF127480, Genbank Identifier 4894716) 的反向引物由人胎脑cDNA (Clontech,
Mountain View, CA) 扩增PDE10A2。使用Easy-A聚合酶 (Stratagene, La Jolla,
CA)在95℃扩增2分钟，接着进行95℃下40秒、55℃下30秒及72℃下2分48秒的
三十三个循环。最终延长在72℃下持续7分钟。根据标准方案，PCR产物是克隆进入
pcDNA3.2-TOPO(Invitrogen, Carlsbad, CA)的TA。根据制造商的说明书(Invitrogen,
Carlsbad, CA)利用Lipofectamine 2000使用人PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO瞬时转染融合
度为70-80% 的 AD293细胞。转染后48小时收获细胞并在含有20 mM HEPES、1 mM EDTA
和蛋白抑制剂cocktail (Roche)的缓冲液中通过超声波(设置为3, 10 X 5 sec 脉冲)
裂解细胞。通过在75,000 xg离心20分钟来收集裂解物。含有细胞质部分的上清液用
于评估PDE10A2活性。环状核苷酸磷酸二酯酶的荧光偏振分析利用Molecular Devices,
® ®
Sunnyvale, CA供应的IMAP FP试剂盒 (产品编号 R8139)进行。IMAP 技术之前已应用
于磷酸二酯酶分析(Huang, W.等人, J. Biomol Screen, 2002, 7: 215)。在室温下在
384孔微量滴定板中以孵育体积20.2 μL进行分析。在DMSO中制备测试化合物的溶液并
用DMSO系列稀释以得到各自浓度相差3倍的10种8 μL溶液，每板有32个系列稀释液。
使用已知PDE10抑制剂测定100%抑制，该抑制剂可以是在如下所述的分析中以其Ki值的
5,000倍存在的任何化合物，如罂粟碱 (参见Siuciak等人，Neuropharmacology (2006)
51:386–396; Becker等人, Behav Brain Res (2008) 186(2):155-60; Threlfell等人,
J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785–795)、2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟
乙基)-1H-吡唑-3-基]苯氧甲基}喹啉琥珀酸或2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡
唑-3-基)-苯氧甲基]喹啉琥珀酸(参见Schmidt等人, J Pharmacol Exp Ther (2008)
325:681-690; Threlfell等人, J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3): 785–795)。使
用DMSO (1% 终浓度测定)0%抑制。
0.01% Tween-20, 和1 mM DTT)中制备酶溶液(等份试样的1/1600稀释液; 足以产生20%
底物转化)和单独的来自Molecular Devices的FAM-标记的cAMP PDE(产品编号R7506)
的终浓度为50 nM的溶液。然后以两次10μL的连续添加将酶和底物添加到分析板中，然
后震摇混合。使反应在室温继续进行30分钟。然后从由80% 溶液 A, 20% 溶液B和体积
为总结合溶液1/600的结合试剂组成的试剂盒组分制备结合溶液。通过向分析板的各孔添
加60 μL的结合溶液来终止酶反应并将板密封和震摇10秒。将板在室温下孵育至少1小
时，之后测定荧光偏振(FP)。利用Perkin Elmer EnVision™ 读板器 (Waltham, MA)测量
分析板各孔的平行和垂直荧光。
偏振(mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po)。
JALA, 2003, 8: 54-63所述的程序利用以下公式测定表观抑制常数(KI)、相对于“100% 抑
制对照”在低平稳段(plateau)下的最大抑制(Imax; 例如1=> 与该对照相同)、相对于“0%
抑制对照” 在高平稳段下的最小抑制(Imin, 例如0=> 与无药物对照相同)及Hill斜率
(nH)：
。
(Km)在单独的实验中通过底物和所选药物浓度的同时变化来测定。
表达的GST Tag人酶并获自BPS Bioscience (San Diego, CA)： PDE1A (目录号60010),
PDE3A (目录号60030), PDE4A1A (目录号60040), PDE5A1 (目录号60050), PDE6C (目录
号 60060), PDE7A (目录号60070), PDE8A1 (目录号60080), PDE9A2 (目录号 60090),
PDE11A4 (目录号60110)。
种 30 μL溶液，每板32个系列稀释液。通过添加缓冲液代替酶来测定100%抑制并利用
DMSO(1%终浓度)测定0%抑制。利用Labcyte POD 810 (Labcyte, Sunnyvale, CA)从滴
定板的各孔分配200 nL，以针对每次滴定进行分析板十一个拷贝，针对各PDE酶进行一个
拷贝。 在分析缓冲液(10 mM Tris HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01%
Tween-20, 和1 mM DTT)中制备各酶溶液(等份试样的稀释液，足以产生20%底物转化)
和单独的来自Molecular Devices的FAM-标记的cAMP或FAM-标记的cGMP( Sunnyvale,
CA, 产品编号R7506或 cGMP#R7508)的终浓度为50 nM的溶液。注意PDE2的底物是含有
1000 nM的cGMP的50 nM FAM cAMP。然后以两次10μL的连续添加将酶和底物添加到分
析板中，然后震摇混合。使反应在室温继续进行60分钟。然后从由80% 溶液 A, 20% 溶液
B和体积为总结合溶液1/600的结合试剂组成的试剂盒组分制备结合溶液。通过向分析板
的各孔添加60 μL的结合溶液来终止酶反应。将板密封和震摇10秒。将板在室温下孵育
1小时，然后利用Tecan Genios Pro读板器 (Tecan, Switzerland)测量平行和垂直荧光。
化合物对所有11种PDE酶的表观抑制常数由PDE10 FP分析中所述的平行和垂直荧光读数
利用以下各酶和底物组合的表观KM 值测定：PDE1A (FAM cGMP) 70 nM, 恒河猴PD2A3 (FAM
cAMP) 10,000 nM, PDE3A (FAM cAMP) 50 nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM, PDE5A1
(FAM cGMP) 400 nM, PDE6C (FAM cGMP) 700 nM, PDE7A (FAM cAMP) 150 nM, PDE8A1 (FAM
cAMP) 50 nM, PDE9A2 (FAM cGMP) 60 nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM
cAMP) 1000 nM。可根据本发明使用的化合物的固有PDE10抑制活性可通过这些分析测定。
约0.1 µM的抑制人PDE10酶的活性。在以下实施例中提供其它数据。这样的结果表明化
合物用作PDE10酶抑制剂的固有活性。 一般而言，本领域普通技术人员将会理解，如果一
种物质具有小于或约为1 µM，优选小于或约为0.1 µM的Ki，则可认为其有效抑制PDE10活
性。本发明还包括本发明的一般范围内的化合物，其具有作为其它磷酸二酯酶抑制剂的活
性。相对于2-烷氧基嘧啶化合物，本发明化合物显示出人意料的特性，如关于增加功效、口
服生物利用度、代谢稳定性和/或减少脱靶活性。
症和病况或降低其风险的方法中。本发明化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、
预防、控制、改善本发明化合物或其它药物可具有效力的疾病或病况或降低其风险，其中与
药物一起的组合比任何一种单独的药物更安全或更有效。此类其它药物可通过其通常使用
的途径和量与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同
时使用时，呈含有此类其它药物和本发明化合物的单位剂型的药物组合物可以是合意的。
然而，组合疗法也可包括其中本发明化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给
药的疗法。还预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成
分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明
化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些。上述组合不仅包括本发明化合物与一种
其它活性化合物的组合，还包括与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明化
合物可以与用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物可用的疾病或病况或降低其风险的其
它药物组合。此类其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继给
药。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分
的那些。本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化并取决于各成分的有效剂量。
通常使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一试剂组合时，本发明化合物
与另一试剂的重量比范围通常为约1000:1至约1:1000，例如约 200:1至约1:200。本发明
化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，应当使用各活性成分
的有效剂量。
药物组合使用。主题化合物和其它试剂可在伴随疗法或固定组合中共同给药。
剂、褪黑素激动剂和拮抗剂、褪黑素试剂、苯二氮�类、巴比妥类、5HT-2 拮抗剂等，如：
阿夫唑仑(adinazolam)、二烯丙巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普
唑仑(alprazolam)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、异戊巴比
妥 (amobarbital), 阿莫沙平(amoxapine), 阿立哌唑(aripiprazole), 非典型抗精
神病药、苯他西泮(bentazepam), 苯佐他明(benzoctamine), 溴替唑仑(brotizolam),
丁氨苯丙酮(bupropion), 丁螺环酮(busprione), 仲丁巴比妥(butabarbital), 布
他比妥(butalbital), 卡普脲(capuride), 卡波氯醛(carbocloral), 氯醛甜菜碱
(chloral betaine), 氯醛水合物(chloral hydrate), 氯丙咪嗪(clomipramine), 氯
硝安定(clonazepam), 氯哌嗪酮(cloperidone), 氯氮�(clorazepate), 利眠宁
(chlordiazepoxide), 氯乙双酯(clorethate), 氯丙嗪(chlorpromazine), 氯氮平
(clozapine), 环丙西泮(cyprazepam), 去郁敏(desipramine), 代克拉莫(dexclamol),
安定(diazepam), 氯醛比林(dichloralphenazone), 双丙戊酸(divalproex), 苯
海拉明(diphenhydramine), 多虑平(doxepin), 艾司唑仑(estazolam), 乙氯
维诺(ethchlorvynol), 依托咪酯(etomidate), 非诺班(fenobam), 氟硝安定
(flunitrazepam), 三氟噻吨(flupentixol), 氟奋乃静(fluphenazine), 氟胺安定
(flurazepam), 氟伏沙明(fluvoxamine), 氟西汀(fluoxetine), 膦西泮(fosazepam),
苯乙哌啶酮(glutethimide), 哈拉西泮(halazepam), 氟哌啶醇(haloperidol), 羟嗪
(hydroxyzine), 丙咪嗪(imipramine), 锂(lithium), 氯羟去甲安定(lorazepam), 氯
甲西泮(lormetazepam), 马普替林(maprotiline), 甲氯喹酮(mecloqualone), 褪黑
素(melatonin), 甲基苯巴比妥(mephobarbital), 氨甲丙二酯(meprobamate), 安眠酮
(methaqualone), 氟咪胺(midaflur), 咪达唑仑(midazolam), 萘法唑酮(nefazodone),
尼素安酯(nisobamate), 硝基安定(nitrazepam), 去甲替林(nortriptyline),
奥氮平(olanzapine), 去甲羟安定(oxazepam), 三聚乙醛(paraldehyde), 帕
罗 西 汀(paroxetine), 戊 巴 比 妥(pentobarbital), 哌 拉 平 (perlapine), 奋
乃 静(perphenazine), 苯 乙 肼(phenelzine), 苯 巴 比妥 (Phenobarbital), 普
拉西泮(prazepam), 异 丙嗪(promethazine), 异丙 酚(propofol), 普罗替 林
(protriptyline), 夸西泮(quazepam), 奎硫平(quetiapine), 瑞氯西泮(reclazepam),
利培 酮(risperidone), 洛 利米 特(roletamide), 速 可眠(secobarbital), 舍
曲林(sertraline), 舒普罗酮(suproclone), 羟基安定(temazepam), 硫醚嗪
(thioridazine), 氨砜噻吨(thiothixene), 曲卡唑酯(tracazolate), 反环苯
丙胺(tranylcypromaine), 曲唑酮(trazodone), 三唑仑(triazolam), 曲匹泮
(trepipam), 三甲氧苯酯酰胺(tricetamide), 三氯福司(triclofos), 三氯吡啦
嗪(trifluoperazine), 曲美托嗪(trimetozine), 三甲丙咪嗪(trimipramine), 乌
达西泮(uldazepam), 艾拉法辛(venlafaxine), 扎来普隆(zaleplon), 齐拉西酮
(ziprasidone), 唑拉西泮(zolazepam), 唑吡坦(zolpidem), 和其盐及其组合等，或者
主题化合物可以结合使用诸如利用光疗或电刺激的物理方法来给药。
(任选其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索) 盐酸盐、COMT抑制剂如恩他卡朋、
MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、5-羟色
胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴麦角环肽、非诺多泮(fenoldopam),
麦角乙脲(lisuride), 那高利特(naxagolide), 培高利特(pergolide)和普拉克索
(pramipexole)。应理解，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，阿仑替莫氢
溴酸盐、溴麦角环肽甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。
麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
dibenzazepine)、丁酰苯(butyrophenone), 二苯丁哌啶和吲哚酮类神经抑制剂。吩
噻嗪类的适合的实例包括氯丙嗪(chlorpromazine), 美索达嗪(mesoridazine), 硫
醚嗪(thioridazine), 乙酰奋乃静(acetophenazine), 氟奋乃静(fluphenazine),
奋乃静(perphenazine)和三氟拉嗪(trifluoperazine)。噻吨类的适合的实例包
括氯普噻吨(chlorprothixene)和氨砜噻吨(thiothixene)。二苯并氮杂�的实例
是氯氮平(clozapine)。丁酰苯的实例是氟哌啶醇。二苯丁哌啶类的实例是哌咪清
(pimozide)。吲哚酮的实例是吗啉吲酮(molindolone)。其它神经抑制剂包括洛沙
平(loxapine), 舒必利(sulpiride)和利培酮(risperidone)。应理解，与本发明化
合物组合使用时，神经抑制剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如氯丙嗪盐酸盐、美
索达嗪苯磺酸盐、硫醚嗪盐酸盐、乙酰奋乃静马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静庚酸
盐(flurphenazine enathate), 氟奋乃静癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、氨砜噻吨盐酸盐、氟
哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗啉吲酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶
醇、哌咪清和利培酮常常以非盐形式使用。因此，主题化合物可与以下物质组合使用：乙
酰奋乃静(acetophenazine), 阿仑替莫(alentemol), 阿利哌唑(aripiprazole), 氨
磺必利(amisulpride), 苯海索(benzhexol), 溴麦角环肽(bromocriptine), 比哌立
登(biperiden), 氯丙嗪(chlorpromazine), 氯普噻吨(chlorprothixene), 氯氮平
(clozapine), 安定(diazepam), 非诺多泮(fenoldopam), 氟奋乃静(fluphenazine),
氟哌啶醇(haloperidol), 左旋多巴(levodopa), 左旋多巴和苄丝肼(levodopa
with benserazide), 左旋多巴和卡比多巴(levodopa with carbidopa), 麦角乙脲
(lisuride), 洛沙平(loxapine), 美索达嗪(mesoridazine), 吗啉吲酮(molindolone),
那高利特(naxagolide), 奥氮平(olanzapine), 培高利特(pergolide), 奋乃静
(perphenazine), 哌咪清(pimozide), 普拉克索(pramipexole), 喹硫平(quetiapine),
利培酮(risperidone), 舒必利(sulpiride), 丁苯那嗪(tetrabenazine), 三己芬
迪(trihexyphenidyl), 硫醚嗪(thioridazine), 氨砜噻吨(thiothixene), 三氟啦嗪
(trifluoperazine)或氯氮平(ziprasidone)。
取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、 5-羟
色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上
腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯二氮�类、5-HT1A激动剂
或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂、和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体试剂包
括：阿米替林(amitriptyline), 氯丙咪嗪(clomipramine), 多虑平(doxepin), 丙
咪嗪(imipramine)和三甲丙咪嗪(trimipramine); 阿莫沙平(amoxapine), 去郁
敏(desipramine), 马普替林(maprotiline), 去甲替林(nortriptyline)和普罗替
林(protriptyline); 氟西汀(fluoxetine), 氟伏沙明(fluvoxamine), 帕罗西汀
(paroxetine)和舍曲林(sertraline); 异唑肼(isocarboxazid), 苯乙肼(phenelzine),
反环苯丙胺(tranylcypromine)和司来吉兰(selegiline); 吗氯贝胺(moclobemide):
艾拉法辛(venlafaxine); 度洛西汀(duloxetine); 阿瑞匹坦(aprepitant); 丁氨苯丙
酮(bupropion), 锂(lithium), 萘法唑酮(nefazodone), 曲唑酮(trazodone)和维洛
沙嗪(viloxazine); 阿普唑仑(alprazolam), 利眠宁(chlordiazepoxide), 氟硝安定
(clonazepam), 二钾氯氮�(chlorazepate), 安定(diazepam), 哈拉西泮(halazepam),
氯羟去甲安定(lorazepam), 去甲羟安定(oxazepam)和普拉西泮(prazepam); 丁螺环酮
(buspirone), 氟辛克生(flesinoxan), 吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone),
及其药学上可接受的盐。
并可单独或共同配制成含有适合各给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒
介物的适宜剂量单位制剂。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等
外，本发明化合物还可有效用于人。术语"给药(administration of)"和/或"给药
(administering)"化合物应理解为是指向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化
合物的前药。
涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及由任何两种
或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其
它类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。一般而言，通过以下方法制备药
物组合物：使活性成分与液体载体或微细固体载体或二者均匀且紧密地结合且随后(如需
要)将产品成形为所需制剂。在药物组合物中，包括足以对疾病的过程或病况产生期望效
果的量的活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明化合物与药学
上可接受的载体而制备的任何组合物。
提供药学上美观且适口的制剂。片剂含有活性成分与适合制造片剂的无毒药学上可接受的
赋形剂的混合物。片剂可未被包衣或它们可通过已知技术包衣来延迟在胃肠道中的崩解和
吸收并由此提供较长时间的持续作用。经口使用的组合物还可呈现为硬明胶胶囊(其中活
性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或呈现为软明胶胶囊(其中
活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)。可通过本领域已知的标准方
法制备水性悬浮液、油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、水包油乳剂和无菌可注射水性或油质
悬浮液。"药学上可接受"是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容且对其接
受者无害。
可获得合适的剂型。活性成分可以以提供最佳药物功效的剂量给予需要这种治疗的患者
(动物和人)。所选剂量取决于期望的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间。剂量将根据
疾病的性质和严重程度、患者的体重、随后患者遵循的特定饮食、同时给药的药物和其它本
领域技术人员可以认识到的因素而在患者之间变化。一般而言，向患者(例如人和老年人)
给予每天0.001至10 mg/kg体重的剂量水平。剂量范围通常为约0.5 mg至 1.0 g/患者
/天，其可以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，剂量范围为约0.5 mg至500 mg/患
者/天; 在另一个实施方案中，为约0.5 mg至200 mg/患者/天; 在再一实施方案中为
约5 mg至50 mg/患者/天。本发明的药物组合物可以例如包含约0.5 mg至500 mg活性
成分或包含约1 mg至250 mg活性成分的固体剂量制剂的形式提供。药物组合物可以包含
约1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg或250 mg活性成分的固体剂量
制剂的形式提供。对于经口给药，组合物可以含有1.0至1000毫克活性成分，例如1, 5,
10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900
和1000毫克活性成分的片剂的形式提供以用于待治疗患者的剂量的对症调整。化合物可
以以每天1至4次，例如每天1次或2次的方案给药。
献中已知或实验步骤中例示的其它标准操作外，可采用以下方案中所示的反应来制备本发
明化合物。方案中所示的取代基编号并不必然与权利要求中所用的相关，且通常为了清楚
起见，当在上文定义中允许有多个取代基时，只显示与化合物相连的单个取代基。除了如在
文献中已知或在实验步骤中例示的其它标准操作(如酯水解、取代基裂解等)外，可采用本
文的方案和实施例中所示的反应来制备用于产生本发明化合物的反应。按照本领域已知或
本文例示的步骤制备起始原料。本文中使用以下缩写：Me: 甲基; Et: 乙基; t-Bu: 叔
丁基; Ar: 芳基; Ph:苯基; Bn: 苄基; Ac: 乙酰基; THF: 四氢呋喃; Boc: 叔丁氧
基羰基; DIPEA: N,N-二异丙基乙胺; DPPA: 叠氮磷酸二苯酯; EDC: N-(3-二甲基氨基
丙基)-N’-乙基碳二亚胺; EtOAc: 乙酸乙酯; HOBt: 羟基苯并三唑水合物; TEA: 三
乙胺; DMF: N,N-二甲基甲酰胺; rt: 室温; HPLC: 高效液相色谱法; NMR: 核磁共振;
TLC: 薄层层析法。
可改变进行前述反应方案的顺序以促进反应或避免不期望的反应产物。提供以下实施例以
便更充分理解本发明。这些实施例仅是示例性的且不应视为以任何方式限制本发明。
用重氮乙酸乙酯(1.973 ml, 19.02 mmol)处理2-乙烯基吡啶 (2 g, 19.02 mmol)在
甲苯(40 mL)中的溶液并在回流下搅拌过夜。真空下浓缩混合物，残余物通过硅胶上的梯
度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)提纯以洗脱峰1 (A-1-反式) (1.6 g, 44%)，然后将溶剂梯
度增加至100% EtOAc以洗脱峰2 (A-2-顺式) (914 mg, 25%)，两者都为黄色油状物。对
映异构体A-1-反式可通过手性制备型超临界流体色谱法 (SFC) (3.0 cm i.d. x 25 cm
ChiralTech IC, 7% EtOH/CO2, 70 mL/min)拆分并通过手性分析型SFC (4.6 mm i.d. x 25
cm ChiralTech IC, 7% EtOH/CO2, 2.4 mL/min)分析( ent1= 3.6 min, ent2= 4.1 min)
以得到标题化合物。
(3.93 mL, 3.93 mmol, THF中的1 M溶液)缓慢处理。将溶液升温至室温并搅拌20 min。
然后将反应混合物再次冷却至0 ℃并依次用 0.15 mL水、0.15 ml的15% NaOH和0.45 mL
的水逐滴处理。向混合物中添加硫酸钠。在室温搅拌10分钟后，通过硅藻土垫过滤混合物
并在真空下浓缩滤液以得到呈浅黄色油状物的标题化合物。该物质足够纯可不经进一步提
纯即用于后面的步骤。
作为拆分该构件的对映异构体的替代方式，对映体A-4由其相应的对映体通过手性制
备型SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/CO2, 70 mL/min)
拆分并通过手性分析型SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/
CO2, 2.4 mL/min)分析(ent1= 7.5 min, ent2= 8.4 min)。利用该方法，确定(S,S) 对映
体为第二洗脱峰并以98.7% ee分离。
用Pd(PPh3)4 (0.706 g, 0.611 mmol)处理2-氯喹啉 (1 g, 6.11 mmol) 和乙烯基三
丁基锡(2.69 mL, 9.17 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液并加热至回流持续1.5 h。浓缩
反应混合物，所得物质通过硅胶上的梯度洗脱(0-25% EtOAc/己烷)直接提纯以得到呈无
色油状物的标题化合物(941 mg, 99%)。LRMS m/z (M+H) 156.1(实测值), 156.2(理论
值)。
(20 ml)中的溶液并在回流下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物通过硅胶上的梯度洗脱(0-
30% EtOAc/己烷)提纯以洗脱峰1 (反式非对映体)。然后将洗脱剂增至(50% EtOAc/己
烷)以洗脱峰2 (顺式非对映体)。这得到呈浅黄色油状物的标题化合物 (706 mg, 40%,
约70% 纯)，其不经进一步提纯即可用于后面的步骤。LRMS m/z (M+H) 242.2(实测值),
242.3(理论值)。
LiAlH4 的THF溶液 (0.829 mL, 0.829 mmol)缓慢处理。将溶液升温至室温并搅拌20分
钟。将混合物再次冷却至0 ℃并用0.03 mL的水、0.03 ml的15% NaOH和0.09 mL的水依
次逐滴处理。向混合物中添加硫酸钠，在室温搅拌10分钟后，通过硅藻土过滤混合物，用
CH2Cl2 和MeOH彻底洗脱。真空下浓缩滤液，所得残余物通过硅胶上的梯度洗脱(0－100%
EtOAc/己烷)提纯以得到呈无色油状物的标题化合物(130 mg, 79%)。
对映体B-4由其相应的对映体通过手性制备型SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak
AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/min)拆分并通过手性分析型SFC (4.6 mm i.d. x
25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min) 分析(ent1= 2.8 min,
ent2= 3.5 min)。利用该方法，确定(S,S) 对映体为第一洗脱峰并以>99%分离。
在5-mL微波小瓶中在THF (2.5 mL) 和水 (500 µl)中合并2-氯-1,5-萘啶 (101
mg, 0.614 mmol)、硼酸酯X1 (195 mg, 0.920 mmol)、S-Phos (25.2 mg, 0.061 mmol)、
K3PO4 (391 mg, 1.84 mmol)和PdOAc2 (6.89 mg, 0.031 mmol)。将反应混合物在100 ℃
加热15分钟。用EtOAc (20 mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3 水溶液(25 mL)和盐水
(25 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶上的梯度洗脱(10－
100% EtOAc/己烷)提纯以得到呈浅橙色固体的标题化合物(118 mg, 90%)。
NaH (26.7 mg, 0.668 mmol)。将该混合物在50℃搅拌40分钟。然后将反应混合物冷却至
室温并向其中添加C-1 (110 mg, 0.513 mmol)在DMSO (1.5 mL)中的溶液。反应混合物
在室温搅拌5分钟，然后用(75 mL)稀释并用饱和NaHCO3 水溶液(4x20 mL)洗涤。有机物
经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶上的梯度洗脱(20-100% EtOAc/己
烷)提纯以得到标题化合物(67 mg, 57%)。
对映体C-4 由其相应对映体通过手性制备型SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak
AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/min)拆分并通过手性分析型SFC (4.6 mm i.d.
x 25 cm ChiralPak AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min)分析(ent1= 3.4 min,
ent2= 4.7 min)。利用该方法，确定(S,S) 对映体为第二洗脱峰并以>99% ee分离。
向25-mL微波小瓶中添加2-溴-5-甲氧基吡啶 (1.88 g, 10 mmol)、丙烯酸乙酯
(5.44 ml, 50.0 mmol)、Pd(OAc)2 (0.225 g, 1.000 mmol)、K2CO3 (4.15 g, 30.0 mmol)和
叔丁基氯化铵水合物(2.96 g, 10.00 mmol)。将浆液在微波中在160 ℃加热1 h。冷却至
室温后，混合物用EtOAc (100 mL)稀释并用饱和NaHCO3 (100 mL)水溶液洗涤。水层用另
外的 EtOAc (2x 50 mL)萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并
真空浓缩。所得残余物通过硅胶上的梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)提纯以得到标题化合
物(1.5 g, 72%)。
对映体D-4 由其相应对映体通过手性制备型SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak
AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, 70 mL/min)拆分并通过手性分析型SFC
(4.6 cm i.d. x 25 cm ChiralPak AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, mL/
m)分析(ent1= 3.7 min, ent2= 4.4 min)。利用该方法，确定(S,S) 对映体为第二洗脱峰
并以>99% ee分离。
在氮气下，向2-溴-5-甲基吡啶 (23.8 g, 138.0 mmol) 和乙烯三氟硼酸钾(20.39
g, 152.0 mmol)在二氧杂环己烷(235 mL)中的搅拌溶液中添加 Pd(dppf)2Cl2 (11.30 g,
13.8 mmol)、碳酸铯 (135.0 g, 415.0 mmol)和水(41.5 mL)。将所得混合物加热至100℃
持续2 小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应。浓缩有机相，使用0-30%乙
酸乙酯/ 己烷梯度的快速柱分离得到呈挥发性油的E-1，其直接用于下一步骤。
(42.9 ml, 414.0 mmol)并将所得混合物加热至100℃持续3小时。使混合物冷却并在乙酸
乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。浓缩有机相，使用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度的快速
+
柱分离得到呈油状物的E-2-反式 (11.7 g, 41%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 206.2,
计算值 = 206.2。
铝 (55.0 mL, 55.0 mmol, 1 M在THF中的溶液)缓慢处理。将该溶液在0℃搅拌30分钟。
然后用2.0 mL的水、2.0 ml的15% NaOH和6.0 mL的水依次逐滴处理反应混合物。向混合
物中添加硫酸钠。在室温搅拌4小时后，过滤混合物并真空浓缩滤液以得到呈浅黄色油状
物的标题化合物(3.4 g, 85.4%)。
对映体E-3 由其相应对映体通过手性制备型SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm ChiralPak
AS-H, 10% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 80 mL/min) 拆分并通过手性分析型SFC (4.6 mm i.d.
x 15 cm ChiralPak AS-H, 15% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/min)分析(ent1= 3.7 min,
ent2= 4.5 min)以得到标题化合物。利用该方法，确定(S,S) 对映体为第二洗脱峰并以
>99% ee分离。
在0℃下向(6-溴吡啶-3-基)甲醇 (1.00 g, 5.32 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中的
搅拌溶液中添加DAST (0.70 mL, 5.32 mmol)并将所得溶液在0℃下搅拌1小时。用饱和
碳酸氢钠溶液洗涤混合物并浓缩。使用 0-10% 乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到F-1
+
(0.37 g, 37%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 190.0/192.0, 计算值 = 190.0/192.0。
二氧杂环己烷(9.75 mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)2Cl2 (0.47 g, 0.57 mmol)、碳酸铯
(5.61 g, 17.21 mmol)和水(1.72 mL)。将所得混合物加热至100℃持续90分钟。在乙酸
乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应。浓缩有机相，使用 0-15% 乙酸乙酯/己烷梯度的
+
快速柱分离得到呈油状物的F-2 (0.53 g, 67%). LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 138.0,
计算值 = 138.1。
+
行，以得到呈褐色油状物的F-3-反式。 LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 224.2, 计算值 =
224.2。
+
LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 182.2, 计算值 = 182.2。
按照方案F中概述的方法由2-氯-5-吡啶甲醛制备标题化合物以得到G-1。LRMS (ES)
+
(M+H) : 观察值 = 164.1, 计算值 = 164.5。
+
(M+H) : 观察值 = 156.1, 计算值 = 156.1。
+
进行，以得到呈油状物的G-3-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 242.2, 计算值 =
242.2。
+
LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 200.2, 计算值 = 200.2。
按照方案F中概述的方法由3-氯-6-甲基哒嗪制备标题化合物以得到呈油状物的
+
H-1。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 121.1, 计算值 = 121.1。
+
进行，以得到呈油状物的H-2-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 207.2, 计算值 =
207.2。
+
(ES) (M+H) : 观察值 = 165.2, 计算值 = 165.2。
按照方案F中概述的方法由2,5-二溴吡啶制备标题化合物以得到呈油状物的I-1。
+
LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 184.0/186.0, 计算值 = 184.0/186.0。
+
行，以得到呈油状物的I-2-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 270.1/272.1, 计算值
= 270.1/272.1。
+
(ES) (M+H) : 观察值 = 228.1/230.1, 计算值 = 228.1/230.1。
使用2-溴-5-氟吡啶按照方案F中概述的方法制备J-1。直接使用J-1按照方案A中
+
概述的方法制备标题化合物以得到呈油状物的 J-2-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 =
210.2, 计算值 = 210.2。
+
(ES) (M+H) : 观察值 = 168.0, 计算值 = 168.2。
按照方案F中概述的方法由2-溴-5-三氟甲基吡啶制备标题化合物以得到呈油状物
+
的K-1。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 174.0, 计算值 = 174.1。
+
进行，以得到呈油状物的K-3-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 260.1, 计算值 =
260.2。
+
(ES) (M+H) : 观察值 = 218.1, 计算值 = 218.2。
按照方案F中概述的方法由2-氯-3-氟-5-甲基吡啶制备标题化合物以得到呈油状
物的L-2。LRMS (ES) (M+H)+ : 观察值 = 138.0, 计算值 = 138.1。
进行，以得到呈油状物的L-2-反式。LRMS (ES) (M+H)+ : 观察值 = 224.2, 计算值 =
224.2。
(ES) (M+H)+ : 观察值 = 182.1, 计算值 = 182.2。
按照方案C中概述的方法由2-氯吡唑并[1,5-a]吡啶制备标题化合物以得到呈固体
的M-1。LRMS (ES) (M+H)+ : 观察值 = 203.2, 计算值 = 203.2。
行，以得到呈固体的M-2-反式。LRMS (ES) (M+H)+ : 观察值 = 217.1, 计算值 = 217.2。
+
(ES) (M+H) : 观察值 = 189.2, 计算值 = 189.2。
在室温下向氢化钠(1.04 g, 26.0 mmol)在THF (47.2 mL)中的搅拌溶液中逐份添
加膦酰乙酸三乙酯 (5.19 mL, 26.0 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在剧烈
搅拌下向该混合物中添加溶解在THF (30 mL) 中的2-甲基噻唑-4-甲醛 (3.0 g, 23.6
mmol)的溶液。将反应搅拌1小时，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤
有机相，经硫酸钠干燥并浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.3 g, 92%)。LRMS (ES)
+
(M+H) : 观察值 = 198.1, 计算值 = 198.2。
按照方案C中概述的方法由N-1制备标题化合物以得到N-2-反式。LRMS (ES) (M+H)
: 观察值 = 212.2, 计算值 = 212.2。
+
(M+H) : 观察值 = 170.1, 计算值 = 170.2。
+
按照方案N中概述的方法由O-1制备标题化合物以得到O-2。LRMS (ES) (M+H) : 观
察值 = 182.1, 计算值 = 182.1。
+
进行，以得到呈油状物的O-3-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 196.2, 计算值 =
196.2。
+
(M+H) : 观察值 = 154.1, 计算值 = 154.1。
+
按照方案N中概述的方法由P-1制备标题化合物以得到P-2。LRMS (ES) (M+H) : 观
察值 = 208.1, 计算值 = 208.2。
+
进行，以得到呈油状物的P-3-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 222.2, 计算值 =
222.2。
+
(M+H) : 观察值 = 180.2, 计算值 = 180.2。
按照方案N中概述的方法由1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备标题化合物以得到Q-1，其
利用方案C中概述的方法直接继续使用，作为反式外消旋物不经手性拆分进行，以得到呈
+
油状物的Q-2-反式。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 195.3, 计算值 = 195.2。
+
(M+H) : 观察值 = 153.2, 计算值 = 153.2。
按照方案N中概述的方法由噻唑-4-甲醛制备标题化合物以得到R-2。LRMS (ES)
(M+H)+ : 观察值 = 184.1, 计算值 = 184.2。
行，以得到R-2-反式。LRMS (ES) (M+H)+ : 观察值 = 198.1, 计算值 = 198.2。
: 观察值 = 156.1, 计算值 = 156.2。
在 0℃下，向丙-2-炔-1-醇 (168 g, 3 mol)、Et3N (412 g, 4.08 mol)在CH2Cl2
(3500 mL)中的混合物中添加TBSCl (543 g, 3.45 mol)在CH2Cl2 (500 mL)中的溶液。
然后将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用水(3000 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并
浓缩以得到粗产物，其通过快速层析法(石油醚)提纯并蒸馏以得到呈黄色液体的化合物
S-1(110 g, 43%)。
将双(环戊二烯)氢氯化锆 (16.2 g, 0.062 mol)、硼酸频哪醇酯 (160.5 g, 1.25
mol)和TEA (8.7 mL, 0.062 mol)在THF (1200 mL)中的混合物加热至50 ℃持续10 min
并添加化合物 S-1 (106 g, 0.62 mol)。然后将混合物在50℃搅拌过夜。冷却反应混合
物，用水淬灭并浓缩以除去大部分THF。用乙酸乙酯 (2000 mL)萃取残余物。用盐水洗涤
有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩以得到粗产物，其通过快速层析法(石油醚)提纯以
得到呈黄色液体的化合物S-2 (139 g, 74.7 %)。
在-78℃下，向化合物S-2 (65 g, 0.218 mol)和Pd(OAc)2 (5g, 0.0218 mol) 在 THF
(200 mL)中的混合物中添加 CH3N2 (新的, 2.18 mol)在乙醚(1200 mL)中的溶液。然后
将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液以得到粗产物，其通过快速
层析法(石油醚)提纯以得到呈黄色油状物的化合物S-3(27.5 g, 40 %)。
物中添加NaIO4 (148 g, 0.69 mol)和NaOAc (53.2 g, 0.69 mol)。然后将反应混合物在
25 ℃ 搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液以除去丙酮，用乙酸乙酯(600 mL)萃取。有机层
用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过层析法(石油醚/乙酸乙酯=10:1
至4:1，然后MeOH/ CH2Cl2 = 25:1)提纯以得到呈黄色液体的 S-4(19.3, 73 %)。
向S-4 (3.0 g, 13.0 mol)在甲苯(50 mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-6,7-二
氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶 (2.0 g, 13.0 mmol)、醋酸钯(0.29 g, 1.30 mmol)、二(1-金
刚烷基)-正丁基膦 (1.40 g, 3.91 mmol)、碳酸铯(12.74 g, 39.10 mmol)和水(16.6
mL)。将所得混合物加热至100℃过夜。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应。
浓缩有机相，使用0-10% 乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈油状物的S-5(3.19 g,
65%)。
1M (10.5 mL, 10.5 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。使用10-100% 乙
酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈油状物的S-6(1.44 g, 72%)。
向4,6-二氯-2-甲基嘧啶 (100 mg, 0.61 mmol)在二氧杂环己烷(1 mL) 中的搅拌
溶液中添加三乙胺 (0.3 mL, 2.15 mmol) 和 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺 (68 mg,
0.61 mmol)。将所得混合物在150℃微波照射30分钟。用乙酸乙酯稀释反应并用饱和碳酸
氢钠溶液洗涤。浓缩有机相，使用10-100% 乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈白色
固体的1-1(121mg, 83%)。MS (M+H)+: 观察值 = 238.0857, 计算值 = 238.0854。
向A-4 (188 mg, 1.26 mmol)在THF (2.5 mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠的 60%分散
体 (74 mg, 1.85 mmol)并将所得溶液在室温搅拌20分钟。向其中添加1-1 (200 mg, 0.84
mmol)并将所得混合物在100℃微波照射90分钟。浓缩反应并通过反相层析法(10-30%,
含0.1% TFA的H2O/乙腈)提纯以得到呈白色固体的1-2(231mg, 78%)。MS (M+H)+: 观察
值 = 351.1927, 计算值 = 351.1928。
向氢化钠(103 mg, 2.57 mmol)在 THF (6.0 mL)中的悬浮液中添加(S,S) E-3 (350
mg, 2.14 mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，之后添加4,6-二氯-2-甲基吡啶 (419mg,
2.57 mmol) 。在80℃加热1小时后，用乙酸乙酯稀释反应并用水和盐水洗涤。浓缩有机相，
使用0-40% 乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱层析法得到呈无色油状物的2-1(453 mg, 73%)。
+
MS (M+H): 观察值 = 290.35, 计算值 = 290.10。
将2-1 (100 mg, 0.35 mmol)、((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)氨基甲
酸叔丁酯(119 mg, 0.52 mmol; 关于制备, 参见D. C. Pryde等人. J. Med Chem.
2006, 49, 4409 – 4424)、1 M 叔丁醇钾 (1.03 mL在THF中) 和2-二-叔丁基膦
基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(14.6 mg, 0.035mmol)在2-甲基-2-丁醇 (1.7 ml)
中的溶液用N2 吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0) (31.6 mg, 0.035 mmol)
并将混合物在60℃加热1小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3稀释。有
机相用水、盐水洗涤并浓缩。残余物通过快速柱层析法使用20-60% 乙酸乙酯/己烷梯度
+
提纯得到呈无色油状物的2-2(117 mg, 70%)。MS (M+H): 观察值 = 483.10, 计算值 =
483.21。
向2-2 (51.0 mg, 0.11 mmol)在MeOH (0.53 mL)中的溶液中添加K2CO3 (17.5 mg,
0.13 mmol)。将所得悬浮液在70℃搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物，然后用1N HCl萃
取。水层用 5N NaOH碱化并用DCM萃取三次。合并的DCM层经Na2SO4干燥并浓缩以得到
呈灰白色固体的2-3" (29 mg, 72%)。
中所述的醇来制备以下化合物。之前未例举的起始原料是商购、文献中所述或有机合成领
域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
化2合-3物 结构 名S,称S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺 HRMS/LRMS
2-4 S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-5 S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-6 S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-7 S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]-甲氧基}-2-甲基嘧啶-4-胺
2-8 S,S-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)-甲氧基]嘧啶-4-胺
2-9 S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-10 S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-11 S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-12 S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-13 S,S-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-14 6-{[2-(3-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-15 S,S-6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-16 6-({2-[5-(氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-17 6-({2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-18 2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-({2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺
2-19 2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-{[2-(1,3-噻唑-4-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-20 S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-21 S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-22 S,S-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-23 S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-24 S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-25 S,S-2-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-26 S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-27 S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-28 S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-29 S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-30 S,S-6-{[2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-31 6-({2-[5-(氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-32 6-({2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-33 2-甲基-6-{[2-(6-甲基哒嗪-3-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-34 S,S-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-35 2-甲基-6-{[2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-36 2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-37 S,S-N-[(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-38 S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-39 S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-喹啉-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-40 S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]-甲氧基}嘧啶-4-胺
2-41 S,S-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-42 S,S-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-43 S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-44 S,S-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-2,4-二胺
2-45 S,S-2-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-46 S,S-2,5-二甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-47 S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
2-48 S,S-N-6-{[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-胺
2-49 S,S--6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-胺
2-50 S,S-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-胺
2-51 S,S-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-胺
2-52 6-{[(1S,2S)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-53 S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
2-54 2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-55 2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
2-56 S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-57 2-甲基-6-{[(1S,2S)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
2-58 S,S-5-氯-2-甲基-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
向丙脒盐酸盐(1.00 g, 9.21 mmol)在乙醇 (35 mL)中的搅拌溶液中添加乙醇中的
21%乙醇钠溶液(17.25 mL)。将所得溶液在室温搅拌20分钟。向其中添加丙二酸二甲酯
(0.97 g, 7.37 mmol)并将所得溶液加热至80℃持续5小时。
加热至回流持续90分钟，浓缩溶液，用冰淬灭，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分
+
配。浓缩有机相以得到呈油状物的3-2 (0.60 g, 37%)。LRMS (M+H): 观察值 = 177.1,
计算值 = 177.0。
+
(M+H): 观察值 = 252.1, 计算值 = 252.7。
按照实施例1中概述的方法由3-3 制备标题化合物以得到呈固体的3-4。HRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 365.2090, 计算值 = 365.2084。
的醇来制备以下化合物。之前未例举的起始原料是商购、文献中所述或有机合成领域的技
术人员不经过度实验可容易合成的。
化3合-5物 结构 名S,称S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺 HRMS/LRMS
3-6 S,S-5-氟-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(-2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-7 S,S-5-氟-2-甲基-6-{[2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]-甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
3-8 S,S-2-(氟甲基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-9 S,S-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-乙基-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-10 S,S-2-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-11 S,S-2-环丙基-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-12 S,S-2-环丙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[(2-吡啶-2-基环丙基)甲氧基]嘧啶-4-胺
3-13 5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-14 5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-(1,5-萘啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺
3-15 5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-16 5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺
3-17 5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺
3-18 N-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-6-{[(1S,2S)-2-吡啶-2-基环丙基]甲氧基}嘧啶-2,4-二胺
3-19 6-{[(1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-5-氟-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-20 5-氟-6-{[(1S,2S)-2-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-4-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-21 5-氯-6-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-22 6-{[(1S,2S)-2-(4,5-二甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺
3-23 6-(((1S,2S)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
3-24 5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(6-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2,4-二胺
3-25 S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)-5-氟-N4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例1中概述的方法由4,6-二氯-2-甲基嘧啶和 (2,4-二甲基噻唑-5-基)
+
甲胺制备标题化合物以得到呈固体的 3A-1。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 269.1, 计算
值 = 269.7。
1.21 mmol)。向该溶液中逐滴添加溶于乙酸(0.5 mL)的溴(0.05 mL, 1.02 mmol)。将所
得溶液在室温搅拌30分钟并浓缩。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配残余物。浓
+
缩有机相并在乙醚中研磨以得到呈固体的标题化合物 (0.28 g, 85%)。LRMS (ES) (M+H):
观察值 = 347.0/349.0, 计算值 = 347.6/349.6。
按照实施例1中概述的方法由3A-2制备标题化合物以得到呈固体的 3A-3。HRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 460.0814, 计算值 = 460.0801。
氧基)嘧啶-5-甲腈 4-1
在氮气下，向3A-3 (45 mg, 0.01 mmol)和氰化锌 (6.9 mg, 0.06 mmol)在DMF
(1 mL)中的搅拌溶液中添加 Pd2(dba)3 (4.5 mg, 0.005 mmol)和DPPF (5.4 mg, 0.010
mmol)并将所得混合物加热至120℃持续3天。使反应冷却并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠
溶液之间分配。浓缩有机相并利用反相层析法(15-45%, 含0.1% TFA的H2O/乙腈)提纯
+
以得到呈固体的4-1(7.5 mg, 19%)。HRMS (ES) (M+H): 观察值 =407.1650, 计算值 =
407.1649。
向6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇 (1.45 g, 10.0 mmol)在DMF (19 mL)中的搅拌溶液中添
加N-碘琥珀酰亚胺 (6.78 g, 30.1 mmol)。将混合物加热至 80℃持续两小时。使反应冷
却并在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间分配。浓缩有机相，使用 0-50%乙酸乙酯/己烷梯
+
度的快速柱分离及随后在己烷中研磨得到呈固体的5-1(1.83 g, 68%)。LRMS (ES) (M+H):
观察值 = 271.0, 计算值 = 270.5。
混合物加热至回流持续3小时。浓缩该溶液，用冰淬灭，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶
液之间分配。浓缩有机相，使用 0-10%乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈固体的
+
5-2(1.38 g, 71%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 288.9, 计算值 = 288.9。
体 (31 mg, 0.76 mmol)并将所得溶液在室温下搅拌20分钟。向其中添加5-2 (200 mg,
0.69 mmol)并将所得混合物在 60℃加热2小时。使反应冷却并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢
钠溶液之间分配。浓缩有机相，使用 0-30%乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈固体
+
的 5-3 (208 mg, 75%)。HRMS (ES) (M+H): 观察值 = 401.9843, 计算值 = 401.9865。
按照实施例1中概述的方法由5-3制备标题化合物以得到呈固体的 5-4。LRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 477.1, 计算值 = 477.3。
按照实施例4中概述的方法由5-4制备标题化合物以得到呈固体的 5-5。HRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 376.1869, 计算值 = 376.1880。
按照实施例1中概述的方法由4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶制备标题化合物以得到呈
+
固体的 6-1。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 270.1, 计算值 = 270.7。
(0.51 g, 2.08 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用1N NaOH 溶
+
液洗涤两次并浓缩以得到呈固体的6-2(0.25 g, 70%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 =
302.1, 计算值 = 302.7。
0.41 mmol)并将反应加热至100℃持续20分钟。利用反相层析法(20-60%, 含0.1% TFA的
+
H2O/乙腈)提纯得到呈固体的6-3(0.02 g, 19%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 249.1,
计算值 = 249.6。
按照实施例1中概述的方法由6-3 制备标题化合物以得到呈固体的 6-4。HRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 380.1830, 计算值 = 380.1829。
啶-2-甲腈 6-5
向含有三氯氧磷(0.8 mL, 8.58 mmol)的小瓶中添加6-4 (0.03 g, 0.08 mmol)。将
混合物加热至100℃持续90分钟。浓缩混合物并利用反相层析法(10-35%, 含0.1% TFA
的H2O/乙腈)提纯以得到呈固体的 6-5(11 mg, 39%)。HRMS (ES) (M+H)+: 观察值 =
362.1726, 计算值 = 362.1724。
按照实施例1中概述的方法由4,6-二氯-2-甲基嘧啶和(5-甲基-1,3,4-噻二
+
唑-2-基)甲胺制备标题化合物以得到呈固体的 8-1。LRMS (ES) (M+H): 观察值 =
256.1, 计算值 = 256.7。
按照实施例1中概述的方法由8-1 制备标题化合物以得到呈固体的 8-2。LRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 447.0/449.0, 计算值 = 447.3/449.3。
向8-2 (50 mg, 0.11 mol)在甲苯(0.8 mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4 (25 mg,
0.02 mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)噻唑 (84 mg, 0.22 mmol) 并将所得混合物微波照
射至140℃持续2 小时。浓缩该溶液并利用反相层析法(10-30%, 含0.1% TFA的 H2O/乙
+
腈)提纯以得到呈固体的8-3(19 mg, 38%)。HRMS (ES) (M+H): 观察值 = 452.1322, 计
算值 = 452.1322。
料是商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
化8合-4物 结构 名6称-{[2-(2,3'-联吡啶-6'-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺 HRMS/LRMS
8-5 2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-({2-[5-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺
8-6 6-{[2-(3,4'-联吡啶-6-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
8-7 2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-({2-[5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]环丙基}甲氧基)嘧啶-4-胺
8-8 6-{[2-(3,3'-联吡啶-6-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺
8-9 2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-{[2-(5-哒嗪-4-基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}嘧啶-4-胺
唑-2-基)甲基)嘧啶-4-胺 9-1
在氮气下，向8-2 (100 mg, 0.22 mmol)和乙基三氟硼酸钾(60 mg, 0.45 mmol)在
二氧杂环己烷 (0.64 mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)2Cl2 (18 mg, 0.02 mmol)、碳酸
铯(218 mg, 0.67 mmol)和水(0.11 mL)。将所得混合物加热至 100℃过夜。在乙酸乙
酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应所得物。浓缩有机相并利用反相层析法 (5-28%, 含
+
0.1% TFA的 H2O/乙腈)提纯以得到呈油状物的9-1 (13mg, 15%)。MS (M+H): 观察值 =
397.1805, 计算值 = 397.1805。
原料是商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
化9合-2物 结构 名6称-{[2-(5-环丙基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]嘧啶-4-胺 HRMS/LRMS
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-4-胺 10-1
在氮气下，向8-2 (75 mg, 0.17 mmol) 在甲苯 (0.8 mL)中的搅拌溶液中添加吡唑
(23 mg, 0.34 mmol)、碘化铜(I) (6.3 mg, 0.03 mmol)、1,2-反式-N,N'-二甲基二氨基
环己烷(10 mg, 0.07 mmol)和碳酸钾(49 mg, 0.35 mmol)。将所得混合物加热至120℃
过夜。浓缩反应并利用反相层析法(10-30%, 含0.1% TFA的 H2O/乙腈)提纯以得到呈固
+
体的 10-1(36mg, 49%)。MS (M+H): 观察值 = 435.1715, 计算值 = 435.1710。
甲基)环丙基)烟腈 11-1
按照实施例4中概述的方法由8-2 制备标题化合物以得到呈固体的 11-1。HRMS (ES)
(M+H)+: 观察值 = 394.1440, 计算值 = 394.1445。
按照实施例5中概述的方法由4,6-二氯-2-甲基嘧啶制备标题化合物以得到呈油状
+
物的 12-1。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 276.1, 计算值 = 276.7。
向12-1 (50 mg, 0.18 mmol)和(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺(22 mg, 0.20 mmol)
在甲苯 (1.0 mL)中的搅拌溶液中添加(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基
二-叔丁基膦 (22 mg, 0.04 mmol)、Pd2(dba) 3 (17 mg, 0.02 mmol)和碳酸铯(177 mg,
0.54 mmol)。将所得混合物微波照射至140℃持续2小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶
液之间分配反应。浓缩有机相并利用反相层析法(10-35%, 含0.1% TFA的 H2O/乙腈) 提
+
纯以得到呈油状物的12-2 (15 mg, 24%)。HRMS (ES) (M+H): 观察值 = 352.1773, 计算
值 = 352.1768。
商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
S
MRL/
SMRH
胺
-
4-
啶 胺
嘧]基氧 胺-4- -4-啶嘧
甲)基 啶嘧] -]基 胺-4-
丙 基 氧 啶
环 氧 甲 嘧
基-2- 甲-)基 )基丙 -)基甲
啶吡-2( 丙环基 环基-2- 基-5-
[-6-基甲-2- -2-啶吡-2([ 啶吡-2([-6- 啶嘧(-N-]基
]基 -6- ]基 氧甲
甲 基 甲 )
) 甲 ) 基
基-3 -2-) 基-2 丙环
- - 基
啶吡 基甲 嗪吡 -2-
- 基- 基 啶
基甲-5-氟-2 5-唑噻异(-N 甲-5([-N-基 吡-2([-6-基
称名 ([-N -S,S 甲-2 甲-2
构
结
物合 3- 4- 5- 6-
化 21 21 21 21
13-1
向 12-1 (50 mg, 0.18 mmol)在THF (0.5 mL)中的溶液中添加吡啶-4-基甲胺(0.25
mL, 2.47 mmol)并将所得混合物微波照射至150℃持续1小时。将反应混合物装载到硅
胶上并利用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度进行快速柱分离。然后所得物质利用反相层析法
(5-28%, 含0.1% TFA的H2O/乙腈)提纯以得到呈油状物的13-1。HRMS (ES) (M+H)+: 观
察值 = 348.1822, 计算值 = 348.1819。
商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
SM
RL/S
MRH
胺
-4-
啶
嘧
)
基
甲
基
-3-
啶
吡
(-N-
]
基
氧
甲
-)
基
丙
环
基
-
2-
啶
吡
-
2([-
6-
基
称 甲
名 -2
构
结
物合 2-
化 31
向3-甲基异烟醛 (0.30 g, 2.48 mmol)在DCM (7 mL)中的搅拌溶液中添加 (2,4-二
甲氧基苯基)甲胺 (0.41 g, 2.48 mmol) 和乙酸(0.7 mL)。将所得溶液在室温下搅拌过
夜。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠 (1.05 g, 4.95 mmol)。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反
应并用DCM萃取。浓缩合并的有机相并利用0-5% 甲醇/ 二氯甲烷梯度进行快速柱分离
+
以得到呈固体的14-1 (0.18 g, 17%)。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 273.2, 计算值 =
273.3。
按照实施例1中概述的方法由14-1和4,6-二氯-2-甲基嘧啶制备标题化合物以得到
+
呈固体的 14-2。LRMS (ES) (M+H) : 观察值 = 399.1, 计算值 = 399.8。
向A-4 (79 mg, 0.53 mmol) 在THF (1 mL) 中的搅拌溶液中添加氢化钠的60% 分散
体(28 mg, 0.70 mmol)并将所得溶液在室温下搅拌20分钟。向其中添加14-2 (140 mg,
0.35 mmol) 并将所得混合物在100℃微波照射90分钟。浓缩反应。将残余物溶于三氟乙
酸 (2 mL)并在室温下搅拌过夜。浓缩反应并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。
浓缩有机相并利用反相层析法 (5-28%, 含0.1% TFA的H2O/乙腈) 提纯以得到呈白色固
+
体的14-3 (32mg, 25%)。HRMS (ES) (M+H): 观察值 = 362.1985, 计算值 = 362.1975。
甲基)环丙基)吡啶 15-1
向1-3 (25 mg, 0.07 mmol)在THF (1 mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠的60% 分散体
(3.0 mg, 0.07 mmol)并将所得溶液在室温下搅拌20分钟。向其中添加碘甲烷 (9.3 mg,
0.07 mmol)并将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应并利用反相层析法 (5-60%, 含
+
0.1% TFA的H2O/乙腈) 提纯以得到呈白色固体的15-1 (13mg, 25%)。HRMS (ES) (M+H):
观察值 = 396.1858, 计算值 = 396.1853。
基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 (16-4)
6-氯-N-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺 (16-1)
向4,6-二氯-2-氨基嘧啶 (800 mg, 4.88 mmol) 在二氧杂环己烷 (10 mL) 中的搅拌
溶液中添加三乙胺(2.0 mL, 14.64 mmol) 和(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺盐酸
盐 (1050 mg, 6.34 mmol)。反应混合物在150℃微波照射30分钟。用乙酸乙酯稀释反应并
用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩有机相，使用 10-100%乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离
+
得到呈白色固体的16-1 (600mg, 48%)。MS (M+H): 观察值 = 257.7, 计算值 = 257.1。
(1.25 g, 5.55 mmol) 并将所得混合物加热至80℃持续15分钟。使反应冷却，倒入饱和碳
酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤数次并浓缩。
使用30-100%乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈固体的16-2 (639 mg, 75%)。MS
+
(M+H): 观察值 = 383.1, 计算值 = 363.6。
在氮气下，向16-2 (639 mg, 1.67 mmol)和氰化锌(98 mg, 0.84 mmol)在DMF (6 mL)
中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3 (76 mg, 0.08 mmol) 和DPPF (93 mg, 0.17 mmol)并将
所得混合物加热至120℃持续90分钟。使反应冷却并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之
间分配。浓缩有机相，使用 10-100%乙酸乙酯/己烷梯度的快速柱分离得到呈固体的16-3
+
(200 mg, 43%)。MS (ES) (M+H): 观察值 = 282.2, 计算值 = 282.7。
按照实施例1中概述的方法由16-3制备标题化合物以得到呈固体的 16-4。HRMS (ES)
+
(M+H): 观察值 = 409.1553, 计算值 = 409.1554。
商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经过度实验可容易合成的。
化1合6-物5 结构 名S称,S-2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈 HRMS/LRMS
16-6 S,S-2-氨基-4-{[(1S,2S)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)环丙基]甲氧基}-6-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈
氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺 (17-1)
在0℃下，向N-甲氧基甲胺盐酸盐(361 mg, 3.70 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶
液中逐滴添加三甲基铝/甲苯(1.8 mL, 3.70 mmol)。将混合物搅拌30分钟，随后在0℃下
添加5-((2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨
基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯 (9) (355 mg, 0.74 mmol)/二氯甲烷(10 mL)。
然后将其搅拌1 h并用饱和磷酸钾 (2 mL)淬灭至pH = 9 – 10。所得混合物用乙酸乙酯
(20 mL*3)萃取。浓缩合并的有机相并通过制备型TLC (PE/EA = 2/1)提纯以生成呈白色
固体的产物 (355 mg, 100%)。
在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-5-((2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-
(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲
酰胺 (17-1) (355 mg,0.78 mmol) 在THF (2 mL) 中的溶液中逐滴添加CH3MgBr (1.3 mL,
3.90 mmol)/甲苯。将混合物搅拌30分钟。然后用饱和碳酸氢钠将溶液调节至pH =9-10
并用乙酸乙酯 (20 mL*3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并通过制备型TLC (PE/EA
= 1:1)提纯。得到呈白色固体的产物 (248 mg, 77%)。
在0℃下，分成小份向1-(5-((2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙
基)甲氧基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酮 (17-2) (366 mg, 0.89
mmol) 在THF (2 mL)中的溶液中添加LiAlH4 (51 mg, 1.34 mmol) 。然后使其升至室温
并搅拌1 h。依次用1 mL水、0.5 mL 氢氧化钠水溶液(2.0M)和1 mL水淬灭混合物。添
加无水硫酸钠并将其过滤。减压蒸发滤液以得到呈白色固体的产物(180 mg, 49%)。对映
体可通过手性制备型 AS-H (4.6 cm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 20% MeOH/CO2, 2.4
mL/min)拆分并通过手性分析型AS-H (4.6 mm i.d. x 25 cm ChiralTech IC, 20% MeOH/
CO2, 2.4 mL/min)分析( ent1= 3.08 min, ent2 = 4.05 min)。
在0℃ 下，向5-((2-甲基-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)
嘧啶-4-基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺 (17-11) (116 mg, 0.15 mmol)在
THF中的溶液中添加NEt3 (0.1 mL, 0.7037 mmol)和TFAA (74 mg, 0.35 mmol)。使混合
物升至室温并搅拌1 h。然后将其减压浓缩并在硅胶上 (洗脱剂 PE/EA/NEt3 = 10/1/1% -
5/1/1%)提纯以得到呈浅红色固体的产物 (40 mg, 70%)。
将5-((2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-基
氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯 (9) (80 mg, 0.18 mmol)在THF (2 mL ) 和
.
28% NH3H2O (2 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过反相柱(Waters
Sunfire Prep C18 OBD, 5-75% 甲醇/含0.1% NH3H2O 改性剂的水) 提纯以提供呈白色固
体的产物 (25 mg, 21.4%)。得到呈白色固体的标题产物 (60 mg, 80%)。
逐滴添加水合肼 (2.4 mL, 49.26 mmol)。添加完成后，将溶液搅拌30 min。过滤溶液，蒸
发滤液以得到呈白色固体的产物 (3.0 g, 55%)。该化合物不经进一步提纯即直接用于下
一步骤。LRMS (ESI) C4H9N2O3的M + H 计算值: 133.1; 实测值: 133.3。
mL)中的溶液中添加EEDQ (0.78 g, 3.175 mmol)并将其搅拌15 min。然后，添加2-(叔
丁氧基羰基氨基)乙酸 (9-3) (0.55 g, 3.175 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。减
压除去溶剂，残余物通过硅胶层析法用梯度洗脱剂 (PE/EA = 3/1 to 1/1)提纯。得到呈白
色固体的产物 (0.787 g, 85%)。
0.6913 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中添加劳森试剂 (354 mg, 0.8669 mmol)。将溶
液加热至回流持续3 h。然后减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶层析法用洗脱剂(PE/EA/NEt3
=10/1/1%; 5/1/1%; 2/1/1%)提纯。得到黄色固体的产物 (520 mg, 69%)。
在氮气下，将5-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑- 2-甲酸乙酯 (9-5)
(1.0 g, 3.48 mmol)、4-氯-2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲
氧基)嘧啶(9-6)、Pd(OAc)2 (66 mg, 0.29 mmol)、BINAP (199 mg, 0.319 mmol)和碳酸
铯(1.133 g, 3.48 mmol) 在甲苯(10 mL)中的混合物加热至85℃持续过夜。减压除去溶
剂，残余物通过层析法用梯度洗脱剂(PE/EA =10/1; 5/1)提纯。得到呈橙色糖浆状的产物
(1.0 g, 63%)。
将5-((叔丁氧基羰基(2-甲基-6-(((1S, 2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧
基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(S-7) (70 mg, 0.1294 mmol)
在TFA (1 mL)中的溶液在室温下搅拌1 h。减压除去溶剂，残余物通过反相柱(Waters
Sunfire Prep C18 OBD, 5-75% 甲醇/含0.1% NH3H2O 改性剂的水)提纯以提供呈白色固
体的产物 (25 mg, 21.4%)。
在0℃ 下，向17-9 (60 mg, 0.1364 mmol)在THF (1 mL)中的溶液中逐滴添加CH3MgBr
(3 M 在乙醚中, 0.24 mL, 0.68 mmol) 。使混合物升至室温并搅拌16 h。然后将其用磷
酸钾水溶液淬灭至PH 9-10并用乙酸乙酯 (20 mL*3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干
燥并通过硅胶上的柱层析法 (EtOAc/己烷=1/3 to 1/2)提纯以得到目标化合物 (20 mg,
34%)。
n-BuLi(1.41 mL, 3.53 mmol) 。将混合物搅拌1 h，之后添加丙酮 (0.341 mg, 5.88 mmol)
并将其搅拌2 h。混合物用氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc (20 mL * 4)萃取，经MgSO4干
燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱层析法 (石油醚: 乙酸乙酯 = 3:1-1:1)提
纯以得到呈黄色油状物的标题产物 (135 mg, 55%)。LRMS (ES) C6H9BrN2O的M + H 计算
值: 208.13; 实测值: 208.2。
用Cs2CO3 (281 mg, 0.86 mmol)处理化合物8-2 (135 mg, 0.652 mmol)和4, 6-二
氯-2-甲基嘧啶 (106.3 mg, 0.65 mmol) 在THF (3.0 mL)中的溶液并加热至回流持续12
h。过滤反应混合物，浓缩滤液并通过硅胶上的梯度洗脱 (石油醚: 乙酸乙酯 = 2:1-1:1)
直接提纯以得到呈无色油状物的标题化合物 (60 mg, 28%)。LRMS (ES) C17H20ClN3O2的M +
H 计算值: 334.12; 实测值: 334.1。
酯 (794 mg, 3.64 mmol) 和三乙胺(460 mg, 4.55 mmol)在CH2Cl2 (15.0 mL)中的溶液
在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc (50 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和盐水
(50 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题产物 (560 mg, 81%)。LRMS (ES)
C9H15N3O2S的M + H 计算值: 230.09; 实测值: 230.2。
将 8-3 (60 mg, 0.18 mmol)、8-4 (50 mg, 0.22 mmol)、Cs2CO3 (88 mg, 0.27 mmol),
Pd(OAc) 2 (8.1 mg, 0.036 mmol)和BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 在甲苯(2.0 mL)中的
混合物在85 ℃加热过夜。然后用EtOAc (20 mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩以得到
粗产物 (94 mg)，其不经进一步提纯即用于下一步骤。LRMS (ES) C26H34N6O4S的M + H 计算
值: 527.24; 实测值: 527.2。
用TFA (2.0 mL)处理粗8-5混合物并将混合物在室温下搅拌1 h。浓缩后，残余物通
过反相柱 (Waters Sunfire Prep C18 OBD, 5-75%甲醇/含0.1% NH3H2O 改性剂的水)提
纯以得到标题产物(10 mg, 21%)。
mmol)、碘化铜 (0.61 g, 332 mg) 和Pd(PPh3)2Cl2 (0.61 g, 0.871 mmol)的混合物溶于三
乙胺(6.4 mL, 261 mmol)。该溶液用N2 吹扫3次。将溶液在25℃搅拌过夜。减压除去溶
剂。残余物通过硅胶层析法用洗脱剂PE/EA = 20/1分离。得到呈黄色固体的产物 (4.15
g, 76%)。
在THF 中的溶液中添加四正丁基氟化铵 (44 mL, 44 mmol)并将该溶液搅拌1 h。减压除
去溶剂。残余物通过硅胶层析法用洗脱剂PE/EA (20/1)提纯。得到呈黄色油状物的产物
(1.78 g, 69%)。
g, 63.9 mmol)中的溶液中添加叔丁醇钾 (531 mg, 4.7 mmol)。将溶液加热至回流持续
过夜。减压除去溶剂。残余物通过硅胶层析法用梯度洗脱剂(PE / EA / NEt3 = 10/1/1%;
5/1/1%)提纯。得到呈黄色油状的产物 (Z)-2-(2-叔丁氧基乙烯基)-5-甲基吡啶 (12-3)
(1.40 g, 62%)，副产物为 (E)-2-(2-叔丁氧基乙烯基) -5-甲基吡啶 (0.3 g, 13%)。
192.3。
(20 mL)和无水硫酸铜 (100 mg, 0.63 mmol)的溶液加热至75℃。然后经2h逐滴添加重
氮乙酸乙酯(2.17 g, 18.8 mmol)在甲苯(10 mL)中的溶液。在添加完成后将其再加热
2 h。混合物恢复至室温持续过夜。减压除去溶剂，残余物通过硅胶层析法用梯度洗脱剂
(PE/EA = 40/1; 20/1; 10/1)提纯。得到呈黄色油状的产物 (500 mg, 34%)。LRMS (ES)
C16H24NO3的M + H 计算值: 278.3; 实测值: 278.2。
mmol)在THF (2 mL) 中的溶液冷却至0℃。然后在0℃下向该溶液中添加四氢化锂铝 (72
mg, 1.89 mmol)并将其搅拌30 min，之后恢复至室温持续1 h。依次用 0.1 mL水、0.05 mL
15% NaOH水溶液和 0.1 mL水淬灭反应。所得混合物经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩
滤液并通过 制备型TLC (PE/EA =1/1)提纯。得到呈白色固体的产物 (200 mg, 68%)。
在0℃下，向 (2-叔丁氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)-
甲醇 (12-5) (130 mg, 0.55 mmol)在THF中的溶液中添加氢化钠 (28 mg, 0.69
mmol)并将其搅拌30 min，之后添加4, 6-二-氯-2-甲基嘧啶 (113 mg, 0.69 mmol) 在
THF中的溶液。将溶液加热至回流过夜。冷却后，将其用水淬灭、用EtOAc萃取，经硫酸钠干
燥，减压浓缩并通过制备型TLC (PE/ EA = 1:1)提纯以得到呈白色固体的产物 (111 mg,
56%)。
将12-6 (160 mg, 0.4421 mmol), (5-甲基-1, 3, 4-噻二唑-2-基)甲基氨基甲
酸叔丁酯 (122 mg, 0.53 mmol), BINAP (31 mg, 0.049 mmol)和碳酸铯 (173 mg, 0.53
mmol) 在甲苯 (2 mL)中的混合物搅拌5 min，之后添加Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol) 。
混合物用氮气脱气5 min，然后将其加热至80℃持续过夜。减压除去溶剂，残余物通过制备
型TLC (PE/EA = 1/1)提纯。得到呈白色固体的产物 ( 120 mg, 49%)。
将12-7 (41 mg , 0.074 mmol)在TFA (0.5 mL)中的溶液在室温搅拌1 h。减压除去
过量的TFA。将残余物溶于二氯甲烷 (10 mL)并用饱和NaHCO3水溶液调节至pH = 9-10。
用EtOAc萃取混合物，经硫酸钠干燥，减压浓缩并通过反相柱 (Waters Sunfire Prep C18
OBD, 5-95% 甲醇/含0.1% NH3H2O 改性剂的水)提纯。得到呈白色固体的产物 (22 mg,
65%)。
在DCM (5 mL) 中的混合物在室温下搅拌15 min，然后添加新戊酰肼 (145 mg, 1.26 mmol)
并将混合物继续搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过反相层析法提纯以得到呈白色固体的标
题化合物(100 mg, 32%)。
0.38 mmol)并将其回流3 h。浓缩反应混合物并通过硅胶上的梯度洗脱(0-50% EtOAc/
石油醚)提纯以得到标题化合物(93 mg, 92%)。LRMS (ES) C12H21N3O2S的M + H 计算
值:272.4; 实测值: 272.2。
将15-2 (181 mg, 0.67 mmol) 和(15-3) (200 mg, 0.69 mmol) 合并于2-甲基-2-丁
醇 (3 ml)并用N2 吹扫3 min。然后将溶液升温至50 ℃。添加KOtBu (92 mg, 0.83 mmol)、
X-Phos (16 mg, 0.03 mmol)和Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol)后，将混合物在60 ℃加热
60 min。然后将其用饱和NH4Cl (2 mL)淬灭并用EtOAc (15 mL x 4)萃取。合并的有机层
相用水(5 mL)和盐水 (5 mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶上的梯度洗脱 (20%-30%
EtOAc /石油醚)提纯以得到标题化合物(70 mg, 20%)。LRMS (ES) C27H36N6O3S的M + H
计算值:525.7; 实测值: 525.0。
用HCl (4 M在1,4-二氧杂环己烷中) (2 mL)处理15-4 (40 mg, 0.06 mmol) 并将
混合物在室温搅拌6 h。然后将其浓缩，用水 (1 mL)稀释，并用 NaOH水溶液 (4 N)调节
至pH 11。所得混合物用DCM (10 mL x 4)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到标题化
合物(30 mg, 93%)。
唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-胺
(13-5) 和 6-氯-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡
啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-胺 (13-6)
50 mL 反应烧瓶中装入 ((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲醇 (13-1) (890
mg, 5.5 mmol)、NaH (196 mg, 8.2 mmol) 和THF (20 mL)。混合物在室温搅拌30 min。
然后向其中添加到2,4,6-三氯嘧啶 (1 g, 5.6 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中并将混
合物在室温搅拌16 h。小心添加碳酸氢钠水溶液 (20 mL)并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取
混合物。合并的有机物经 MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物，其在
TLC上呈一个斑点并在LCMS上为一个峰。LRMS (ES) C14H14Cl2N3O的M + H 计算值: 310.0;
实测值: 310.0。该粗制13-2和13-3的混合物不经进一步提纯即用于随后的步骤。
和DMF (30 mL)。将反应混合物加热至50℃同时搅拌24 h。添加水 (100 mL)并用EtOAc(2
x 50 mL)萃取混合物。合并的有机物用盐水(30 mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并真空浓
缩。所得残余物通过硅胶柱层析法(石油醚/ EtOAc =1/2)提纯以得到17-19 (70 mg,
3%):
理论值。
将二乙基锌 (0.4 mL, 0.4 mmol))逐滴添加到 (17-19) (70 mg, 0.17 mmol)和
Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.009mmol)在二氧杂环己烷 (5 mL)中的溶液中。将混合物在室温
搅拌2 h，然后在氩气下回流16 h。将混合物倒入饱和NaCl水溶液并用EtOAc (3x20 mL)
萃取。合并的有机相用 NaCl (饱和水溶液; 100 mL)洗涤，经 Na2SO4 干燥并浓缩。残余
物通过制备型TLC (石油醚/ EtOAc =1/2)提纯以得到标题化合物 (40 mg, 60%)。
将4-氯-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡
啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-2-胺 (13-5) (567 mg, 1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (57
mg, 0.07 mmol)悬浮于密封压力容器中的 EtOH(60 mL)和Et3N(6 mL) 中。将混合物在
2.0 MPa 一氧化碳压力下在120℃加热36 h。浓缩混合物并通过制备型HPLC提纯以得到
5 (250 mg, 41%)和17-4 (110 mg, 20%)。
向50 mL反 应 烧 瓶 中 装 入2-((5-甲 基-1,3,4- 噻 二 唑 -2-基) 甲 基 氨
基)-6-(((1S,2S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)环丙基)甲氧基)嘧啶-4-甲酸乙酯 (17-5)
(100 mg, 0.23 mmol) 和THF (5 mL) 并冷却至0℃。然后将甲基溴化镁 (0.57 mL, 1.0
M在THF中, 0.57 mmol) 逐滴添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌2 h。过滤混合
物，浓缩并通过 制备型TLC (石油醚/ EtOAc =0/1)提纯以得到17-14 (30 mg, 30%) 和
17-16 (19 mg, 20%)。
中的化合物。之前未例举的起始原料是商购、文献中所述或有机合成领域的技术人员不经
过度实验可容易合成的。
化11111111111111111合7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-7-物12345689101112131415161819 结构 名N-1-1-4-4-2-2-5-5-5-6-2-2-N-1-1-2-称甲(5(5(((((5(6((((((((乙(4(((4(5氯氧-(-(5-5--(-(2-2-2-(1基-(5--(-(-基(2(2甲甲(2(1甲甲甲S,-(5叔(5(2N---甲-甲基基-甲S,基基基3SN--甲丁-甲-甲((N---2S---)-((基5-甲基基1,1,基)-6-6-6-2-5-基-基基甲基-6-63,3,-62-((((((叔甲-11,-1-6基--(-(4-4--((((1(1(1丁基,33,,3-(-5-((((噻噻((2-S,S,S,氧-,44-,4((1,((1S1S二二1S甲2S2S2S基1,-噻-1S3,2-,2,2唑唑,2基)-)-)--3,噻二噻,24-甲SSS22234二唑二S噻基)-)--2-2)--6-(-(-(-(-噻唑唑)-二2-2--基-基2--(5-5-5-5-二--2-2-唑-6(5(5(5(5甲甲甲甲唑2--基2-(5-(-甲-甲)甲)甲-甲-甲基基基基基基-甲-2((基基基基基基吡吡吡吡-2))甲)基-基1S吡吡氨氨吡啶啶啶啶-基甲基甲吡,2啶啶基基啶-1----基基啶)甲S),32-2-2-2-)氨)-氨-2-2-2)-)--2,4基基基基甲基2-基-2基-(--6-6---))))基)甲)-)-5-基基((((基噻环环环环)--6基-6基6-甲))(1(1)二丙丙丙丙6--(--()((基环环R,R,环唑基基基基((((6-((环(1吡丙丙2R2R丙-2))))(11R((1R丙S,啶基基)-)-基-甲甲甲甲S,(,2基2S))22)基氧氧氧氧,22R1SR))-2甲甲-(-(甲)基基基基S))-,2)-甲-2-基氧氧5-5-氧甲-22-S)2-氧-(基基甲甲基基)嘧)嘧)嘧)--((5-2(5基5-)环))基基)氨啶啶啶2-5--甲-(-甲)甲丙嘧嘧吡吡嘧基甲甲基5-基嘧基基啶啶啶啶啶)-4-4-4基基吡甲吡啶吡-----嘧----吡基-啶)4-4-2-2-4-啶基基基N-啶啶吡啶4--甲基基基基基-氨氨氨((--2啶-2基2-氧氨氨))氨4-基基基5-2----氨基基基基环环基基)))甲基基2-基基))))丙丙)氧甲甲甲基))基))环嘧甲甲基基甲基基基基-环环)环甲丙啶基基))基))-)-)-1,丙丙环丙基基-甲甲甲1113基基丙基4-)-)-氧氧)-基,3,3,3,4)基))-)甲基1,1,基基1,,4,4,4-噻)甲甲甲1,氧氨3,3,3,)环-噻-噻-噻二氧氧)甲氧3,基基4-4-)嘧)嘧4-丙二二二唑基基氧基4-)噻噻啶啶噻基唑唑唑)基)噻)嘧甲二二二-2)嘧嘧嘧二啶基唑唑-2-2唑)-2-2-2-啶)啶唑)-----吡---基啶-嘧---4-12-2-甲甲2-啶甲甲甲)-42-啶2-2--,3基基酸酸基-3酸腈酰甲-基-4基基胺,4))乙)-甲胺基胺)-))-乙乙酯丙基酯)丙胺乙乙噻酮醇-)嘧-酮醇二(2-丙啶2-唑e醇--醇-nt2-4-2-1)醇胺甲酰胺 L44444444344344444RM5611131341272727941255972725111303S(.5.5.5.1.1.5.2.5.4.4.6.1.1.6.2.5.0M+实实实实实H)测测测测测值值值值值,4,4,4,4,41341271103.1.1.1.1.1理理理理理论论论论论值值值值值
。
。
分析中具有紧随化合物编号后的括号内的指定Ki 值。
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4 喹硫平的代谢物
