发明领域

本申请涉及一种应用NMDA受体拮抗剂和西酞普兰或依他普仑的联合形式 治疗抑郁症包括治疗耐受的抑郁症和其它情绪障碍的方法。

                       发明背景

                       情绪障碍

采用几类抗抑郁剂典型地治疗情绪障碍，例如抑郁症、双相性精神障碍和 季节性情感障碍。传统的有效治疗情绪障碍的精神病药物分可为三类：三环抗 抑郁剂(TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和锂盐。虽然TCA和MAOI药物显 示用作双相性精神障碍的抑郁阶段的治疗，但锂已知用于减轻双相性精神障碍 的摆动。更新的抗抑郁剂包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)、选择性 去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARIs)和双重的SSRI/NARIs，称为SNRIs。

TCAs阻碍了单胺的重摄取，因此提高了去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-羟基 色胺；5-HT)的水平。TCAs的实例是丙咪嗪和阿米替林。SSRIs调节5-羟色 胺。曲唑酮控制5-HT的作用，同时氟西汀是强效的和选择性的5-HT重摄取抑 制剂。抑制5-HT和去甲肾上腺素的重摄取3-氯丙咪嗪，在欧洲和加拿大已经 作为抗抑郁剂广泛使用。当前感兴趣的或作为抗抑郁剂研究的其它化合物包括： 氟伏沙明(Luvox)、西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro)、舍曲林 (Zoloft)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、Zyban)、瑞波西汀(Eclronax)和米尔 塔扎平((Remeron)。依靠强力的和选择性5-羟色胺重摄取入突触前神经元的抑 制作用，氟伏沙明促进5-羟色胺能神经传递。瑞波西汀是选择性去甲肾上腺素 重摄取抑制剂，对严重的抑郁症的治疗具有潜在功效。其它化合物如米那普仑 (Ixel)，文拉法辛(Effexor)，度洛西汀(Cymbalta)，米尔塔扎平和阿托西 汀(Strattera)也阻碍5-HT和去甲肾上腺素的重摄取。

上述化合物的许多，特别是TCAs，当以治疗水平给药时，具有不良的副作 用。在用SSRIs治疗时最经常出现的不良反应是胃肠道紊乱如恶心、腹泻/拉肚 子、便秘，具有6-37％的发生率(Leonard et al.，Drugs 1992；43(Suppl.2)： 3-9)和性功能障碍。就发生率而言，恶心是主要的不良反应。这些不良反应， 尽管在严重程度上从轻微至中度不等，也会阻止-些患者经受SSRIs的治疗。 TCAs的不良反应包括口干、便秘、视力模糊的抗组织胺效应、镇静和体重增加。 很少使用MAOIs，因为此类药物常常与很多其它的药物和许多食物产生有相互影 响。MAOIs的最常见的副作用包括站立时血压的降低和失眠。锂过量是有毒的， 其它副作用包括头晕、腹泻、嗜睡、恶心震颤和体重增加。TCAs可以与MAOIs 相互作用产生发热、激动、惊厥等症状，甚至导致死亡。

此外，SSRI′s与其它抗抑郁剂具有相互作用。例如，SSRIs可以引起TCA水 平的增加而导致异常的心脏节律。SSRIs和MAOIs的相互影响已知能引起严重 的，有时是致命的反应，包括高热症、强直、肌阵挛、具有可能的快速波动的 生命征象的自律不稳定性和精神状态的改变，其包括发展到谵妄和昏迷的极端 的激动。5-羟色胺综合征是由于中枢和外周的5-羟色胺能受体的过多刺激产生。 5-羟色胺综合征是危险的和潜在致命的综合征，其包括生命征象的快速变化(发 热、血压的变动)、发汗、恶心、呕吐、肌肉僵直、肌阵挛、激动、谵妄、抽搐 和昏迷。增加癫痫发作的风险，需要注意。因为会导致增加的SSRI血液水平， SSRIs不能联合给药。

与以上所述药剂不同，NARIs具有完全不同的特性。它们对5-羟色胺和多 巴胺摄取位点、或对肾上腺素能受体、组胺能受体和毒蕈碱性受体几乎没有亲 和力。阻碍去甲肾上腺素的重摄取和增加其在中枢和外周神经系统中的利用度 的副作用包括震颤、心动过速和排尿犹豫。NARI s潜在的副作用包括恶心、头痛、 口干、镇静和震颤。

大多数副作用是剂量依赖性的。因此，如果较低剂量可以提供有效地治疗， 遭受这种副作用之苦的患者将受益于给予较低剂量的药物。

                      NMDA受体和情绪障碍

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后的、促离子受体，尤其对兴奋性氨 基酸谷氨酸和甘氨酸和合成化合物NMDA有响应，所以有该受体名称。NMDA受体 控制了二价(Ca2+)和单价(Na+和K+)离子通过与受体相关的通道流入突触后神经 元细胞(参见，Foster等人，Nature，329：395-396(1987)；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci，11：254-260(1990))。也存在对马钱子碱不敏感的甘氨酸 结合位点，其最接近NMDA/谷氨酸/天冬氨酸结合位点。谷氨酸与谷氨酸一起 是NMDA受体复合物上的共激动剂，并且NMDA受体通道的活化需要该两种激动 剂的同时结合。部分甘氨酸激动剂与该位点的结合变构性的抑制NMDA结合位点。 所述部分甘氨酸激动剂也认为是NMDA拮抗剂。

除了其它原因以外，兴奋性氨基酸谷氨酸的过度和/或持续的突触的水平 或氧化应激产生的异常的NMDA受体激活，导致钙入流的增加。产生的细胞内钙 的高水平激活生物化学级联反应，该级联反应影响正常的细胞功能，并且，如 果维持长的时间，导致引起细胞损伤和最后细胞死亡的蛋白、DNA和膜降解。这 种现象，被称为兴奋性中毒，也被认为是造成与低血糖和心动停止、癫痫等其 它障碍相关的神经损伤的原因。

谷氨酸受体的过度活化还与焦虑和焦虑性障碍有关。与对照受试者相比， 在有情绪障碍的患者中检测到显著更高的谷氨酸血浆水平。在对大鼠群居相互 作用试验中，基部谷氨酸的阻碍引出抗焦虑样的效果(Brodkin等人，Pharmacol. Biochem.Behav.2002；73(2)：359-66)。此外，有报道指出在亨廷顿舞蹈病、 帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的慢性神经变性中有相似的关系(Mattson， Neuromolecular Med.2003；3(2)：65-94)。表明NMDA受体的激活是造成中 风后抽搐的原因，而且，在癫痫的某些模型中，表明NMDA受体的激活是癫痫发 作产生所必须的。

因此，希望作用于NMDA受体的药物具有显著的治疗潜力。例如，颁发给 Cordi等人(Cordi I)的美国专利No.4,904,681叙述了D-环丝氨酸的用途，已 知其调节NMDA受体，改善/加强记忆，治疗与神经紊乱相关联的认知缺陷。 D-环丝氨酸被描述为甘氨酸激动剂，结合马钱子碱不敏感的甘氨酸受体。

颁发给Cordi等人(Cordi II)的美国专利No.5,061,721叙述了D-环丝氨 酸和D-丙氨酸的组合治疗阿尔茨海默氏病，年龄相关的记忆损伤，学习缺陷， 精神障碍以及改进健康个体中的记忆或学习的用途。将D-丙氨酸结合D-环丝氨 酸给药，减少了D-环丝氨酸的临床实验中观察到的副作用，其主要是由于它对 细菌的生长抑制效果，导致天然的肠内菌丛的缺失引起的那些副作用。D-丙氨 酸逆转了D-环丝氨酸对细菌的生长抑制效果。还据报道D-环丝氨酸确实具有部 分激动剂的特征。

某些金刚烷衍生物和相关的化合物已知具有NMDA受体拮抗活性，参见例如 美国专利6,071,966、6,034,134和5,061,703，所有在此引入作为参考。

颁发给Trullas等人的美国专利No.5,086,072叙述了1-氨基环丙烷羧酸 (ACPC)的用途，该物质已知是作为马钱子不敏感的甘氨酸结合位点的部分激动 剂调节NMDA受体，用于治疗情绪障碍，包括重性抑郁，双相性情感障碍、精神 抑郁症和季节性情感障碍。其中还描述了在动物模型中ACPC模拟临床有效的抗 抑郁剂的作用。另外，在提供的实施例中，该化合物是腹膜内给药的。

Mueller等人的WO 00/02551叙述了对5-羟色胺重摄取位点和N-甲基-D- 天冬氨酸受体都有活性的化合物，其可用于治疗不同类型的障碍如抑郁症、强 迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、性功能障碍和进食障碍。根据该PCT，对 5-羟色胺重摄取位点的强活性是有利的(少于约100nM)，同时对NMDA受体有 中间活性是有利的(约100nM至5μM的IC50)。因为可能的PCP样的副作用， 对NMDA受体的活性太强是较少优选的。

然而，尽管有进展，30％至45％以上的用抗抑郁剂治疗的抑郁症患者表现出 仅有部分反应或没有反应。甚至在认为响应者的患者中，存在残余的抑郁症状。 残余症状的存在与较不良的预后和较高复发的风险有关。难治的抑郁症，或耐 受治疗的抑郁症，是一个临床痛种，因此仅根据少量的临床结果来识别。于是， 现有技术尚需要对抑郁症提供联合治疗，使在所有患者群体中的疗效最大化， 同时减少不需要的不良副作用。

                       发明概述

本发明提供一种通过给予功能性的NMDA受体拮抗剂和一种选择性5-羟色 胺重摄取抑制剂(SSRI)的组合，治疗包括抑郁在内的情绪障碍的方法，SSRI 是西酞普兰或依他普仑。

在一个优选的实施方案中，NMDA受体拮抗剂是美金刚胺或neramexane，而 SSRI是西酞普兰。

在另一个优选的实施方案中，NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，而SSRI是依 他普仑。

在另一个优选的实施方案中，NMDA受体拮抗剂是neramexane，而SSRI是 西酞普兰。

在更进一步的实施方案中，NMDA受体拮抗剂是neramexane，而SSRI依他 普仑。

在一个实施方案中，NMDA拮抗剂或SSRI以次最佳(sub-optimal)的效果 或次阈值(sub-threshold)的效果给药，该联合给药提高了疗效。

在另一个实施方案中，NMDA拮抗剂和SSRI以次最佳的效果或次阈值的效 果给药，该联合给药提高了疗效或具有协同治疗效果。

本发明还提供两种活性成分组合物，其包含(i)第一数量的NMDA受体拮抗 剂和(ii)第二数量的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(sSRI)，其是西酞普兰或依 他普仑。

在一个优选的实施方案中，所述化合物配制于相同的组合物中。

在另一个实施方案中，所述化合物配制于分开的组合物中，但是例如以泡 罩包装或其他适于共同(优选同时，或准同时和至少在相同的天内)给药的共 同包装提供。

                      附图简述

图1.图1表明了neramexane在0-20mg/kg剂量时对C57/BI小鼠不动 性(左图)和运动能力(右图)的作用。方差分析分别为F(4，52)＝67.34， P＜0.001且F(3，41)＝6.056；P＜0.01。符号：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001 与赋形剂相比较。

图2.图2表明了丙咪嗪对C57/B1小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图) 的作用。方差分析分别为F(3，44)＝17.94，P＜0.001和F(2，27)＝3.388，P＜0.05。 符号：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，与赋形剂相比较。

图3.图3表明了氟西汀对C57/B1小鼠的不动性(左图)和运动能力(右 图)的作用。方差分析分别为F(3，36)＝17.186，P＜0.001且F(2，27)＝1.42；NS。 符号：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001，与赋形剂相比较。

图4.图4表明了文拉法辛对C57/B1小鼠的不动性(左图)和运动能力(右 图)的作用。方差分析分别为F(4，44)＝30.02，P＜0.001且F(2，27)＝10.36； P＜0.001。符号：*P＜0.05；***P＜0.001与赋形剂相比较。

图5.图5表明了2.5mg/kg的neramexane与丙咪嗪的相互作用对C57/B1 小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂比较， *P＜0.05；与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

图6.图6表明了20mg/kg的neramexane与丙咪嗪的相互作用对C57/B1 小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂相比， *P＜0.05；与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

图7.图7表明了2.5mg/kg的neramexane与氟西汀的相互作用对(C57/B1 小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂相比， *P＜0.05；与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

图8.图8表明20mg/kg的neramexane与氟西汀的相互作用对C57/B1小 鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂相比，*P＜0.05； 与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

图9.图9表明了2.5mg/kg的neramexane与文拉法辛的相互作用对C57/B1 小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂相比， *P＜0.05；与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

图10.图10表明了20mg/kg的neramexane与文拉法辛的相互作用对C57/B1 小鼠的不动性(左图)和运动能力(右图)的作用。符号：与赋形剂相比， *P＜0.05；与相应剂量的IMI比较，#P＜0.05；与相应剂量的NER比较，§P＜0.05。

                       发明详述

大约三分之一的患者对作为单一疗法给予的SSRIs或其它药物没有反应。 本发明意外地为抑郁症和情绪障碍的治疗提供比单一疗法增强的疗效，通过采 用(i)NMDA受体拮抗剂和(ii)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上 腺素重摄取抑制剂(NARI)、双重SSRI/NARI(SNRI)或三环抗抑郁剂(TCA)的组 合。与单一疗法相比，这些组合以每个化合物的较低的有效剂量提供加和(协 同的)效果。下面采用抑郁症的动物模型证明了这一点。

本发明人第一次设想和证明，1-氨基环己烷衍生物如美金刚胺或 neramexane，与SSRI、NARI、SNRI或TCA的联合临床给药，是一种对包括耐受 治疗的抑郁症和其它情绪障碍在内的抑郁症治疗令人意外的有价值的药物治疗 方法。

本发明的益处包括以下内容：(i)提供增强的抗抑郁症活性(比单一疗法)， 由功能性的NMDA受体拮抗剂和SSRI、NARI、SNRI或TCA的组合产生。这种组 合将提高以上两种化合物的疗效，所述疗效高于当每一化合物单独给药时取得 的疗效；(ii)为对抗抑郁剂单一治疗无反应或部分反应的患者提供可替代的治 疗；且(iii)在较低(即，次最佳或次阈值剂量)提供疗效，因此减少与每个化 合物相关的副作用(以上讨论过的)，和/或增加每个化合物的功效，通过协 同或加和的机理。

                       NMDA受体拮抗剂

NMDA受体拮抗剂在许多CNS障碍中潜在地具有广泛的治疗应用，包括急性 神经变性(如，与中风和外伤有关的)、慢性神经变性(如，与帕金森病、AD、 亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化症[ALS]有关的)、癫痫症、药物依赖、抑 郁、焦虑和慢性疼痛(关于综述参见：Parsons等人，Drug News Perspect.， 1998，11：523-533；Parsons等人，1999，上文；Jentsch and Roth， Neuropsychopharmacology，1999，20：201-205；Doble，Therapie，1995，50： 319-337)。

NMDA受体的功能性抑制作用可以通过在NMDA受体复合体内的不同的识别 位点的作用而获得，例如：初级递质位点(竞争性的)、定位于阳离子通道内的 苯环利定位点(非竞争性的)、多胺调节的位点、和对马钱子碱不敏感的、共激 动的甘氨酸位点(甘氨酸B)(Parsons etal.，1999，上文)。因为NMDA受体在 不同突触的可塑性形式中也具有重要的生理学作用，例如参与学习和记忆的那 些(参见，例如Collingridge and Singer，Trends Pharmacol.Sci.，1990，11： 290-296)，所以对NMDA受体有高亲和力的神经保护剂可能损害正常突触的传递， 从而引起许多副作用。实际上，到目前为止很多得到鉴别的NMDA受体拮抗剂， 在它们推定的治疗范围的剂量上产生很不期望的副作用。因此，临床试验不支 持好的治疗利用，因为这类NMDA受体拮抗剂如地佐环平((+MK-801；(+)-5- 甲基-10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐)、 Cerestat(CNS-1102)、Licostinel(ACEA 1021)、Selfotel(CGS-19755)和 D-CPP-烯(SDZ EAA 494；EAA-494-Leppik，Epi leps ia，1998，39(Suppl 5)：2-6； Sveinbjornsdottir等人，Epilepsia，1993，34：493-521；SCRIP 2229/30，1997， p.21)的许多副作用。因此本领域的挑战是开发阻止NMDA受体的病理活化但 允许其生理活性的NMDA受体拮抗剂。

在本发明的意义内，术语“NMDA拮抗剂药物”是用来指可以抑制NMDA受 体介导的神经无发放的正常触发的药物。本发明优选的NMDA拮抗剂药物是1- 氨基环己烷衍生物如美金刚胺和neramexane。这些化合物也有5HT3拮抗剂活性 和/或神经元烟碱性受体拮抗剂活性。

适用于本发明的NMDA受体拮抗剂包括以下：

美金刚胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)是1-氨基环己烷(金刚胺)的类似 物，公开于美国专利号4,122,193、4,273,774、5,061,703和5,614,560。 neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)也是1-氨基环己烷的衍生物， 公开于美国专利No.6,034,134。

美金刚胺和neramexane，以及一些其它1-氨基烷基-环己烷类是全身有活 性的非竞争性的NMDA受体拮抗剂，对所述受体具有中等的亲和力。它们表现出 强的电压依赖特性和快速阻碍/非阻碍的动力学(Parsons等人，1999，上 文；Grtelmeyer等人，Arzneim- Forsch/Drug Res.，1992，42：904-913； Winblad等人，Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14：135-146；Rogawski， Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz等人，Curr.Pharm.Des.，2002，8： 835-43；Jirgensons等人，Eur.J.Med.Chem，2000，35：555-565)。上述 化合物从NMDA受体通道分离的比高亲和力的NMDA受体拮抗剂如(+)MK-801从 NMDA受体通道分离要快得多，并且减轻NMDA受体的紧张的过度刺激产生的神经 可塑性的破坏。因为它们对受体相对低亲和力，强电压依赖性和快速受体非阻 滞动力学，这些化合物在治疗范围内的剂量时基本上无其它NMDA受体拮抗剂的 副作用(Kornhuber etal.，Eur.J.Pharmacol.，1991，206：297-311)。实 际上，美金刚胺在临麻应用超过了15年，表明对于大量的超过200,000的治疗 的患者其有很好的耐受性(Parsons et al.，1999，上文)。

已提示美金刚胺、neramexane和其它1-氨基烷基环己烷类适用于缓解不同 的进行性的神经变性的病症如AD的痴呆、帕金森氏病和僵直(参见，例如U.S. 专利号5,061,703、5,614,560和6,034,134；Parsons等人，1999，上文； Mobius，ADAD，1999，13：S172-178；Danysz等人，Neurotox.Res.，2000，2： 85-97；Winblad和Poritis，Int.J.Geriatr.Psychiatry，1999，14：135-146； Grtelmeyer等人，1992，上文；Danysz等人，Curr.Pharm. Des.，2002，8： 835-843；Jirgensons等人，Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。这 些由谷氨酸能(glutamatergic)传递失调产生的疾病，即，通过NMDA受体通道 的钙过多流入，导致特定脑区域的脑细胞的破坏，导致脑细胞功能受损，以及 最终脑细胞的破坏(Choi，J.Neurobiol.，23：1261-1276，1992；Rothman and Olney，Trends Neurosci.，10：299，1987；Kemp等人，Trends Pharmacol. Sci.，8：414，1987)。用美金刚胺长期治疗的成年大鼠显示出增强了海马的长 期增强的诱导，增加了突触的可塑性的持久性，改善了空间记忆能力，并且逆 转了NMDA受体拮抗剂产生的记忆损伤(Bames et al.，Eur.J.Neurosci.， 1996；8：65-571；Zajaczkowski等人，Neuropharm.，1997，36：961-971)。 已提示1-氨基环己烷衍生物，特别是美金刚胺，适用于AIDS痴呆的治疗(美国 专利号5,506,231)、神经性疼痛(美国专利号5,334,618)、脑缺血(美国专 利号5,061,703)、癫痫、青光眼、肝性脑病、多发性硬化、中风和迟发性运动 障碍(Parsons等人，1999，上文)。此外，在一些慢性和神经性疼痛的模型中， 美金刚胺和neramexane表现出选择性阻断热痛觉过敏和机械异常性疼痛，所用 剂量没有显著地影响运动活性，对运动反射没有明显的影响。1-氨基环己烷衍 生物也征明具有免疫调节、抗疟、抗-博纳(Borna)病毒和抗-丙型肝炎的活性 (参见，例如美国专利号6,034,134和其中引用的参考文献)。

还提示，1-氨基环己烷衍生物如美金刚胺和neramexane(参见美国专利申 请号09/597,102和其相应的国际专利申请PCT EP01/06964，如2001年11月 27日公布的WO01/98253；美国专利号6,034,134)通过非NMDA介导的途径起作 用。因此，美金刚胺表现出抑制5HT3-介导的电流(在天然的N1E-115和异种的 HEK-293细胞中)和NMDA受体介导的电流(在大鼠海马切片中)，具有大约等同 的亲和力(Parsons等人，1999，上文；Rammes等人，2001，Neurosci.Lett.， 306：81-84)。如同美金刚胺，neramexane也表现出抑制5HT3受体介导的电流 (Rammes等人，2001，Neurosci.Lett.，306：81-84)。5HT3受体拮抗剂已知 用于改善动物的学习和记忆(Carli等人，1997，Behav.Brain Res.，82： 185-194；Reznik and Staubli，1997，J.Neurophysiol.，77：517-521)。

                       定义

本发明所用的NMDA拮抗剂1-氨环己烷衍生物，可以由通式(I)表示：

其中：

R*是-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4，

n+m＝0、1或2，

A选自直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯基(C2-C6)和直 链或支链低级炔基(C2-C6)，

R1和R2独立选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯 基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基，

R3和R4独立选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯 基(C2-C6)和直链或支链低级炔基(C2-C6)，或一起形成亚烷基(C2-C10)或亚链烯基 (C2-C10)或与N一起形成一个3-7-元氮杂环烷或氮杂环链烯，包括取代的(烷基 (C1-C6)、链烯基(C2-C6))3-7-元氮杂环烷或氮杂环链烯；或独立地R3或R4可以 结合Rp、Rq、Rr或Rs形成亚烷基链-CH(R6)-(CH2)t，

其中，t＝0或1，且亚烷基链的左边连接上U或Y，亚烷基链的右边连接上 N，R6选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯基(C2-C6)、 直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；或独立地，R3或 R4可以和R5结合形成式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-表示的亚烷基链，或式 -CH＝CH-CH2-(CH2)t-、-CH＝C＝CH-(CH2)t-或-CH2-CH＝CH-(CH2)t-表示的亚链烯基链， 其中t＝0或1，亚烷基或亚链烯基链的左边连接上W，亚烷基环的右边连接上N；

R5独立选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯基 (C2-C6)和直链或支链低级炔基(C2-C6)，或R5与其连接的碳和下一个邻近的环碳 结合形成双键，

Rp、Rq、Rr和Rs，独立选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链的 低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)和芳基、取代 的芳基和芳基烷基，或Rp、Rq、Rr和Rs可独立地和U或Y或其连接的形成双键， 或Rp、Rq、Rr和Rs可结合在一起表示低级亚烷基-(CH2)x-或低级亚链烯基桥，其 中x是2-5，包括端点值，该亚烷基桥可依次和R5结合形成额外的低级亚烷基 -(CH2)y-或低级亚链烯基桥，其中y是1-3，包括端点值；

符号U、V、W、X、Y、Z表示碳原子并包括光学异构体、非对映异构体、多 晶型、对映异构体、水合物、药学上可接受的盐类和式(I)内化合物的混合物。

用U-V-W-X-Y-Z定义的环优选自环己烷、环己-2-烯、环己-3-烯、环己-1，4- 二烯、环己-1，5-二些、环己-2，4-二烯和环己-2，5-二烯。

可使用NMDA拮抗剂的多种盐和异构体(包括立体异构体和对映异构体)。 术语“盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。可用于形成药学上可接受的酸加 成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，以及有机酸如醋酸、马来酸、 琥珀酸或柠檬酸等。所有的上述盐(或其它相似的盐)可以通过常规方法制备。 只要其是无毒的，实质上不干扰期望的药理学活性，那么盐或异构体的性质不 是关键的。本发明的方法优选的盐是美金刚胺盐酸盐。第二个优选的盐是 neramexane甲磺酸盐。

在此使用术语“1-氨基环己烷衍生物”描述在用于制备相似但稍微不同的 药物的过程中从1-氨基环己烷(或其可得到的衍生物，如neramexane或美金刚 胺)衍生所得的化合物。

这里在常规的药物意义上使用术语“类似物”或“衍生物”，涉及在结构上 与参照的分子相似的分子(如1-氨基环己烷)，但是已经以有目标的和受控制的 方式修饰以用可替代的取代基来取代参考分子上的一个或多个特定的取代基， 因此产生一个结构上与参照分子相似的分子。鉴别稍微修改形式的可能具有改 进或偏重特性(如对特定目标受体类型更高效价和/或选择性、渗透哺乳动物的 血脑屏障的更大能力、更少的副作用等)的已知化合物的类似物的合成和筛选 (例如，使用结构和/或生化分析)，是药物化学中非常已知的药物设计方法。

本发明使用的1-氨基环己烷衍生物的非限制性的实例包括选自以下的1- 氨基环己烷衍生物：

1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，

1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(neramexane)，

1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，

1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，

1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，

1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，

N-甲基-1氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，

N-乙基-1氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，

N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，

3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，

1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，

1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(直立的氨基基团)，

3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己基胺半水合物，

1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，

1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，

1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，

1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，

1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，

1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，

顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，

1-氨基-1，3(反式)-甲基环己烷，

1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己基胺，

1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，

1-甲基-3(顺式)-丙基环己基胺，

1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，

1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，

1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，

顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己基胺，

反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己基胺，

N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己基胺，

N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5-五甲基环己烷，

1-氨基-1-甲基环己烷，

N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，

2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，

2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，

2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)-乙胺半水合物，

N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，

1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，

1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，

1-氨基-(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，

1-氨基-(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷， 

1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，

1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，

1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，

1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，

1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，

1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，

N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，

N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，

N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷减哌啶，

N-[(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-[(1R，SS)反式-5-乙基3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，

N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，

N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环基)吡咯烷或哌啶，

N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，

它们的光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、它们药学上可 接受的盐，及其混合物。

通式(I)的某些1-氨基环己烷衍生物，包括以下情况，即三种直立的烷基 取代基，例如Rp、Rr和R5，一起形成桥头，产生下式IIb-IId举例说明的化合 物(所谓的1-氨基金刚烷类)：

下式IIIa-IIIc表示通式(I)的某些1-氨基环己烷衍生物，其中n+m＝0， U、V、W、X、Y和Z形成环己烷环，R3和R4中的一个或两者通过Rp、Rq、Rr、Rs 或R5形成的亚烷基桥独立地结合至该环己烷环：

其中，Rq、Rr、Rs、Rr或R5如上式(I)所定义，R6是氢、直链或支链低级烷 基(C1-C6)、直链或支链的低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳 基、取代的芳基或芳基烷基，Y是饱和的，或可以与R6结合形成与其连接的环 碳的碳-氢键，1＝0或1，且k＝0、1或2和———表示单键或双键。

本发明的1-氨基环己烷衍生物的非限制性的实例包括1-氨基金刚烷和选 自以下的其衍生物：

1-氨基-3-苯基金刚烷，

1-氨基-甲基金刚烷，

1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(美金刚胺)，

1-氨基-3-乙基金刚烷，

1-氨基-3-异丙基金刚烷，

1-氨基-3-正丁基金刚烷，

1-氨基-3，5-二乙基金刚烷，

1-氨基-3，5-二异丙基金刚烷，

1-氨基-3，5-二正丁基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，

1-N-甲基氨基-3，5-二甲基金刚烷，

1-N-乙基氨基-3，5-二甲基金刚烷，

1-N-异丙基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，

1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，

1-N-甲基-N-异丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，

1-氨基-3-丁基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-戊基金刚烷，

1-氨基-3，5-二戊基金刚烷，

1-氨基-3-戊基-5-己基金刚烷，

1-氨基-3-戊基-5-环己基金刚烷，

1-氨基-3-戊基5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-己基金刚烷，

1-氨基-3，5-二己基金刚烷，

1-氨基-3-己基-5-环己基金刚烷，

1-氨基-3-己基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-环己基金刚烷，

1-氨基-3，5-二环己基金刚烷，

1-氨基-3-环己基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3，5-二苯基金刚烷，

1-氨基-3，5，7-三甲基金刚烷，

1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金刚烷，

1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金刚烷，

1-N-吡咯烷和1-N-哌啶衍生物，

1-氨基-3-甲基-5-丙基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-丁基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-戊基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-己基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-环己基金刚烷，

1-氨基-3-甲基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-丙基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-丁基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-戊基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-己基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-环己基金刚烷，

1-氨基-3-乙基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-丙基-5-丁基金刚烷，

1-氨基-3-丙基-5-戊基金刚烷，

1-氨基-3-丙基-5-己基金刚烷，

1-氨基-3-丙基-5-环己基金刚烷，

1-氨基-3-丙基-5-苯基金刚烷，

1-氨基-3-丁基-5-戊基金刚烷，

1-氨基-3-丁基-5-己基金刚烷，

1-氨基-3-丁基-5-环己基金刚烷，

它们的光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、N-甲基、N，N- 二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物，它们药学上可接受的盐，及其混合物。

式IIb和IId的1-氨基金刚烷衍生物，包括美金刚胺，通常由卤化的金刚 烷的烷基化制备，优选溴-或氯代金刚烷。二-或三-取代的金刚烷通过附加的卤 化和烷基化步骤获得。通过用三氧化铬的氧化作用和用HBr的溴化作用，或用 溴的溴化，和与甲酰胺反应，紧接着水解，来引入氨基。根据普遍接受的方法， 氨基官能可以烷基化。例如，通过与氯甲基甲酸酯反应，接着还原可以实现甲 基化。通过各自的乙酰胺的还原可以引入乙基。关于合成的更多细节参见，例 如美国专利号5,061,703和6,034,134。上述化合物的附加的合成技术可以在临 时申请序列号60/350,974，于2001年11月7日申请，序列号60/337,858，于 2001年11月8日申请，和序列号60/366,386，于2002年3月21日申请中找 到，全部合并于本文作为参考。

根据本发明，式(I)的1-氨基环己烷衍生物本身可以被应用或以它们药 学上可接受的盐的形式使用，例如包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、 醋酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐，或它们与反丁烯二酸、马来酸、柠檬酸或磷酸 的酸加成盐。

此外，采用本领域技术人员已知的方法，本发明的化合物的类似物和衍生 物可以制得，这些物质在控制抑郁或其它情感障碍方面都具有改进的疗效，即， 更高的效价和/或对特殊目标受体类型的选择性，更大或更低的穿透哺乳动物的 血脑屏障能力(例如，更高或更低的血脑屏障的穿透率)，更少的副作用等等。

术语“情绪障碍”包括重性抑郁症、双相性精神障碍、单相抑郁、精神抑 郁症、躁郁性气质、季节性情感障碍和产后抑郁症。术语情感障碍也涉及由全 身或神经疾病产生的继发性抑郁症。神经疾病的例子包括多发性硬化、帕金森 氏病、阿耳茨海默氏病、头外伤、脑瘤、中风后，早期痴呆和睡眠呼吸暂停， 而全身性疾病包括，但不限于，感染、内分泌紊乱、胶原血管病、营养缺乏和 肿瘤性疾病。继发性抑郁症在心肌梗塞后的患者中也是常见的，其表现出的死 亡率是非抑郁心肌梗塞后患者的三倍。

如同这里所用的，术语“抑郁”指临床综合征，包括持久的悲伤情绪或对 活动失去兴趣，其在没有治疗的情况持续至少2个星期。精神障碍的诊断和统 计手册(DSM-IV-TR)标准可用于诊断遭受抑郁症之苦的患者(American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Text Revision.第4版本.Washington：American Psychiatric Association；2000)。相似地，世界卫生组织的疾病的国际分类，第10版 (IDC-10)，列出了抑郁症的标准。

术语抑郁症想包括与抑郁相关的所有的疾病和状况，包括在IDC-10和 DSM-IV中分类的那些。这些疾病或障碍包括重性抑郁症、精神抑郁症、双相性 精神障碍抑郁发作和与其它情绪障碍相关的抑郁发作，包括季节性情绪障碍如 季节性情感障碍，亚综合征性抑郁、单发作抑郁症、产后抑郁症、归因于一般 医学状况的情绪障碍和物质诱发的情绪障碍、复发的和耐治疗的抑郁症、虐待 儿童引发的抑郁、非典型抑郁症、躁郁性气质、与月经有关的焦虑、与躯体形 障碍有关的抑郁和耐治疗的抑郁。

重性抑郁症和精神抑郁症是基于长期性、严重性和持续性来区分的。在重 性抑郁症中，抑郁的情绪必须存在2个星期。在精神抑郁症中，抑郁的情绪必 须存在2年周期内的大多数日子。通常，与常见的机能相比，重性抑郁症特征 在于它与常见活动的强烈对比。有重性抑郁症发作的人，可以是正常活动和感 觉，突然发生严重的抑郁症状。相比之下，患有精神抑郁症的人比患有重性抑 郁症的人具有较不严重症状的慢性抑郁。

“三环抗抑郁剂”或“TCAs”包括伯胺、仲胺、季胺和包含阿米替林、氯 米帕明、三甲丙咪嗪、多塞平、去甲替林、地昔帕明和普罗替林的取代胺类。

“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”或“SSRIs”包括氟西汀、帕罗西汀 (Paxil)、西酞普兰(Celexa)、舍曲林(Zoloft)和氟伏沙明，及其对映异构 体如依他普仑(即，Lexapro)。这些化合物优选的盐类是氟西汀盐酸盐、氟西 汀马来酸盐、帕罗西汀盐酸盐和盐酸盐半水合、西酞普兰氢溴酸盐、依他普仑 草酸盐和舍曲林盐酸盐。

“选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂”或“NARIs”包括瑞波西汀和阿托西 汀。更优选的是瑞波西汀甲磺酸盐和阿托西汀盐酸盐。

双重“5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂”或“SNRIs”包括文拉法辛、 米那普仑和度洛西汀。更优选的是文拉法辛盐酸盐、米那普仑盐酸盐和度洛西 汀盐酸盐。

在本发明的含义内，术语“NMDA拮抗剂药物”用于指可以消弱NMDA受体 介导的神经元活性的药物。本发明优选的NMDA拮抗剂药物是1-氨基环己烷衍生 物和类似物，包括氨基金刚烷类如美金刚胺和neramexane。NMDA“功能性拮抗 剂”是对人具有药物有效特性并减轻NMDA应答性阳离子通道的过度的活动的任 何化合化。本发明的“功能性”拮抗剂包括的化合物是对马钱子碱不敏感的甘 氨酸结合位点的部分激动剂，以及在其它结合位点上的NMDA受体复合体的竞争 性和非竞争性拮抗剂。该术语也包括以任何方式改变NMDA受体的药剂。

NMDA的“竞争性拮抗剂”是与内源性神经递质谷氨酸和天冬氨酸相比较， 具有竞争性拮抗剂特性的化合物。

NMDA“非竞争性拮抗剂”是在马钱子碱不敏感的甘氨酸结合位点或NMDA 结合位点以外的位置减少NMDA-门控阳离子通道的活性的化合物。该位点的例子 是在阳离子通道内，如美金刚胺。非竞争性拮抗剂是优选的。

在此所用的术语“治疗”指该术语适用障碍或病症或该障碍或病症的一种 或多种症状进展的逆转、缓解、抑制，或预防明显症状表现。在此所用的术语 “治疗”，指治疗的行为，如就在以上定义的“治疗”。就本发明而言，术语治 疗意味着缓解或除去确认的抑郁障碍如抑郁症、双相性情感障碍或季节性情感 障碍的一种或多种症状。

在此所用的术语“药物有效量”指缓解或消除抑郁障碍如严重性抑郁障碍、 双相性情感障碍、季节性情感障碍、精神抑郁症、躁郁性气质的症状的药物联 用的量。

应用于活性成分的术语“组合”，在此用于定义包含本发明的两种药物(即， NMDA受体拮抗剂和SSRI、NARI、SNRI或TCA)的单一药物组合物(制剂)，或 联合给药的两种分开的药物组合物(制剂)，每个含有本发明的单个药物(即， NMDA受体拮抗剂和SSRI)。

术语“加强”意味着增加药物或生物制品的效果，或与药物或生物制品协 同作用。在另一个实施方案中，术语加强的意思是可以联合给予次最佳量或次 阈值量的单个化合物，使得疗效约等同于或大于单一治疗的单个化合物的疗效。 在本发明的一个实施方案中，NMDA拮抗剂加强SSRI、SNRI、NARI或TCA的疗效。 在另一个实施方案中SSRI、SNRI、NARI或TCA加强NMDA拮抗剂的疗效。

在本发明的含义内，术语“联合给药”用于指1-氨基环己烷衍生物和SSRI、 NARI、SNRI或TCA以一个组合物的形式同时给药，或以不同组合物的同时给药， 或顺序地给药。顺序的给药认为是“联合”，然而，1-氨基环己烷衍生物和SSRI、 NARI、SNRI或TCA必须以时间间隔分别给药，其仍然允许治疗、预防、抑制哺 乳动物中与抑郁症或其他情绪障碍有关的症状或行为的所得有利效果。例如， 1-氨基基环己烷衍生物和SSRI、NARI、SNRI或TCA必须在相同天(如，每个每日 一次或每日两次)给药，优选彼此一个小时内，最优选同时给药。

用于剂量或量的术语“治疗有效的”指化合物或药物组合物的数量，在对 需要其的哺乳动物给药后，其足以产生期望的活性。如关于在此所用的包含1- 氨基环己烷衍生物如美金刚胺或neramexane，和SSRI如西酞普兰或依他普仑， NARI、SNRI或TCA的药物组合物，术语“治疗有效量/剂量”指每个化合物的量 /剂量，当联用时，在对哺乳动物给药后足以产生有效的响应。

术语“次阈值的”指不足以产生响应的活性成分的量，即，当活性成分作 为单一治疗被使用时，低于最小有效量的量。

在相同的上下文中术语“次最佳的”意思是活性成分产生响应但是没有达 到其全部程度的量，用更高的量才能取得全部程度。

术语“加和的”涉及两个化合物给药的联合效果，总响应等于或几乎等于 该两个化合物用作单一治疗给药条件下的响应的加和。

术语“协同的”指给予两种治疗的化合物的联合效果，总响应大于两个单 个效果的加和。术语协同也指以下的联合效果：给予一定量的一种化合物，当 其作为单一治疗给药时，产生检测不到的响应，但是与另一个治疗化合物联合 给药时，产生的总响应比第二个化合物单独产生的响应更大。

如与本发明的组合物有关的术语“药学上可接受的”指该组合物的分子实 体和其它组分，所述组合物是生理学上耐受的和当对哺乳动物(例如人)给药 时，通常不产生不适当的反应。优选地，在此所用的术语“药学上可接受的” 意味着得到联邦或国家政府的管理机构批准，或美国药典或用于哺乳动物更具 体的是人的其它认可的药典中列举的。

应用于本发明药物组合物的术语“载体”指稀释剂、赋形剂或与活性化合 物(如，1-氨基基环己烷衍生物或SSRI、NARI、SNRI或TCA)一起给药的媒介物。 所述药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、含水的葡萄糖溶液、含水的 甘油溶液和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、 矿物油、芝麻油等。适合的药物载体被描述于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”作者E.W.Martin，第18版。

在此所用的“受试者”指哺乳动物。该术语特别指出现如以上背景部分所 讨论的抑郁症或情绪障碍的人。

术语“约”或“大约”通常意味着不超过所给出数值或范围的20％，更优 选不超过10％，最更优选不超过5％。可选择地，特别在生物系统内，术语“约” 意味着不超过约一个对数(即，一个数量级)，优选不超过所得数值的两倍 (factor)。

                       药物制剂和给药

与本发明的方法结合，还提供包含治疗有效量的NMDA受体拮抗(如美金刚 胺或neramexane)和/或治疗有效量的SSRI、NARI、SNRI或TCA(如依他普仑) 以及任选包含附加的载体或赋形剂(全部为药学上可接受的)的药物组合物。 该化合物可以配制成单一组合物或两个分开的组合物，其可以联合给药(在相 同的天内，优选彼此一个小时内，最优选同时)。优选地，它们被配制成单一组 合物或两个分开的组合物，其优选同时给药。所述组合物可以配制成每日一次 给药或每日两次给药。因此，NMDA受体拮抗剂每日两次给药和SSRI、NARI、SNRI 或TCA可以每日两次给药，每次给药的为一个或两个不同的组合物。或者两个 组合物可以给药每天一次(或反之亦然)。或者它们可以各自一天给药一次，作 为一个或两个的不同组合物。

在公开的组合物中，NMDA受体拮抗剂和SSRI、NARI、SNRI或TCA可以治 疗有效量存在，或它们之一或两者可以次最佳的量或次阈值的量存在。最佳的 治疗有效量应当用实验方法确定，考虑给药的准确方式，给药剂型，给药针对 的适应症，涉及的受试者(例如，体重、健康、年龄、性别、对特定治疗剂的 响应性等)和负责的医生或兽医的选择和经验。如本发明描述的，因为两个化 合物存在协同作用，所以其中之一或两者以比其作为单一治疗的相应有效量更 低的量存在于组合中将是有效的。

所述化合物可以以含常规的无毒的药学上可接受的载体的剂量单位制剂口 服、局部、胃肠道外或粘膜(例如，口腔、吸入或直肠)方式给药。通常希望 使用口服给药。所述化合物可以以胶囊、片剂等，或如半固体或液体制剂(参 见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack 5Publishing Co.，Easton， PA)形式口服给药。口服给药的药物也可以以时间控制释放媒介物的形式给药， 包括扩散控制系统、渗透装置、溶解控制基质以及可侵蚀/降解基质。

对以片剂或胶囊的形式口服给药而言，化合物可以结合无毒的药学上可接 受的赋形剂如粘合剂(例如，预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲 基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇以及其它 还原和非还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂 酸镁、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、 硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如， 十二烷基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉 伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。

片剂可以用本领域熟知的方法包衣。片芯还可以用可含如阿拉伯树胶、明 胶、滑石粉、二氧化钛等的浓缩的糖溶液包衣。选择性地，片剂可以用本领域 技术人员已知的聚合物包衣，其中该聚合物溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶 剂的混合物中。

对于软明胶胶囊的制剂，活性物质可与如植物油或聚乙二醇掺和。硬明胶 胶囊可含活性物质颗粒，使用以上提到的片剂的赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖 醇、甘露醇、淀粉(如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或 明胶。液体或半固体的药物也可以填充在硬明胶胶囊中。

组合物还可以被引入微球或微囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制备(参 见例如，美国专利号5,814,344、5,100,669和4,849,222；PCT公开号WO 95/11010和WO93/07861)。适用于达到药物控释的生物相容的聚合物包括例如， 聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、 聚原酯类、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两 亲嵌段共聚物。

化合物的半固体或液体形式的制剂是本领域的现有技术，因为活性成分非 常溶于含水介质中。一般地，活性物质如美金刚胺和SSRI，将构成制剂重量的 0.1％至99％，更特别地介于计划用于注射的制剂重量的0.5％和20％之间，适用于 口服给药制剂重量的0.2％至50％。

口服的液体制剂可以采用如溶液、糖浆、乳液或悬浮液的形式，或它们可 以用于在使用前用水或其它适合的媒介物重构的干燥产品形式提供。口服给药 的制剂可以适当地配制以得到活性化合物的控制释放或延迟释放。美国专利号 5,366,738中描述了口服的时间控制释放的药物制剂的具体实施例。

就液体剂型的口服给药而言，化合物可以与无毒的药学上可接受的惰性载 体(如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化 的可食用的脂肪)、乳化剂(如，卵磷脂或阿拉伯胶)、不含水的煤介物(如， 杏仁油、含油的酯类、乙醇或分馏的植物油)、防腐剂(如，对羟基苯甲酸甲酯 或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等结合。可以加入稳定剂如抗氧剂(BHA、BHT、 丙基没食子酸、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。例如，溶液可含约0.2％至 约20％重量的美金刚胺，余下的是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。该液 体制剂可任选地含着色剂、调味剂、甜味剂和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本 领域技术人员已知的其它赋形剂。

对吸入给药而言，化合物可从加压的包装或喷雾器中以气雾剂喷雾出现的 形式便利地放出，采用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯 四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气雾剂的情况下，通过提供 阀门来输送计量的量可确定剂量单位。如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和 药筒，可以配制成含该化合物和适合的粉体基质如乳糖或淀粉的粉混合物。

通过注射肠胃道外应用的溶液，可以制成活性物质的水溶的药学上可接受 的盐的含水溶液，优选约0.5％至约10％重量的浓度。这些溶液还可以含稳定剂 和/或缓冲剂，并且可以不同剂量单位安瓿便利地供应。

直肠应用的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或可以制备成包含该化合物与 中性脂肪基质混合物的栓剂或保留灌肠剂的形式，或包活性物质与植物油或石 蜡油混合物的明胶直肠胶囊的形式。

本发明的制剂可被胃肠道外输送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内 (i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内给 药，由直接注射，例如一次性(bolus)注射或连续输注。用于注射的制剂可以 是单位剂型，例如，安瓿或多剂量溶器，具有添加的防腐剂。选择性地，活性 成分可以是供在使用前，用适合的媒介物例如无菌的无热原的水重构的粉末形 式。

本发明还提供一种含一个或多个容器的药物包装或试剂盒，容器中含NMDA 拮抗剂和SSRI、NARI、SNRI或TCA，和在左边代表ml单位的那些。

                              剂量

如本发明公开的，测定本发明组合物中的组分的剂量以保证连续或间歇地 给药的剂量将不超出考虑试验动物的结果和患者的个体情况后确定的量。特定 的剂量随给药方法，患者或受试动物的情况如年龄、体重、性别、敏感性、进 食、给药时期、联用的药物和疾病的严重度而自然变化。在某些条件下的适合 的剂量和给药时间可以通过基于上述的指标的试验确定，但还可以依据标准临 床技术根据医师的判断和每个患者的情况(年龄、一般状态、症状的严重度、 性别等)来改善和最后确定。

本发明组合物的毒性和疗效可以通过在实验动物上的标准药物程序来测 定，例如，通过测定LD50(致群体50％死亡的剂量)和ED50(对群体50％治疗有 效的剂量)。介于治疗作用和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，其可以表达为 ED50/LD50。优选表现出大治疗指数的组合物。

本发明的药物组合不仅在相对低剂量时非常有效，而且具有低的毒性和产 生很少的副作用。在人的治疗性处理中本发明组合中的活性化合物的适合的日 剂量，以口服给药时是约0.01-10mg/kg体重，以胃肠道外给药时是0.001-10 mg/kg体重。SSRI、NARI、SNRI或TCA的日剂量可以非常不同于NMDA受体拮 抗剂的日剂量，但两种活性物质的剂量也可以相同。

可以本发明的单位剂量量使用的1-氨基环己烷衍生物美金刚胺的特定量 是约1mg至约60mg/天，neramexane是约10-100mg/天。在一个实施方案 中，美金刚胺以约5-20mg/天给药，neramexane以约25-75mg/天给药。

对SSRIs而言，尽管剂量取决于药物，但氟伏沙明的适合的剂量可以是约 50-300mg/天；氟西汀的剂量是10-40mg/天，可以增加到80mg/天； 舍曲林的剂量是50-200mg/天；帕罗西汀的剂量是20-50mg/天；一个优 选的实施方案的依他普仑的剂量是1-30mg/天；另一个优选实施方案西酞普 兰的剂量是10-60mg/天；以及安非他酮(buproprion)的剂量是75-200mg /天。

相似地，对TCAs或其它环状抗抑郁药，剂量也取决于药物。丙咪嗪的适合 的剂量可以是约150/250mg/天，地昔帕明的剂量是25-300mg/天，去甲 替林的剂量是50-75mg/天，一些个体需要直到150mg；氯米帕明的剂量是 150-300mg/天；阿米替林的剂量是200-300mg/天；多塞平的剂量是75-300 mg/天；文拉法辛的剂量是150-300mg/天。

在一些具体的优选实施方案中，当重摄取抑制剂是西酞普兰时，对将接受 本发明的组合的人给药的量将是约10mg至约60mg/天，优选是约20mg至约 40mg/天。当重摄取抑制剂是依他普仑时，对将接受本发明的组合的人给药 的量将是约1至约30mg/天，优选是约5mg至约20mg/天。当NMDA受体 拮抗剂是美金刚胺时，对将接受本发明的组合的人给药的量将是约1至约60mg /天，优选是约5-20mg/天。当NMDA拮抗剂是neramexane时，给药量的范 围应是约10-100mg，优选是约25-75mg。

在优选的实施方案中，一种活性成分或另一种活性成分或两者的量是次最 佳的或次阈值的，但通过合用增强了效果。例如，在一个实施方案中，NMDA拮 抗剂是美金刚胺，SSRI是西酞普兰，美金刚胺以约2.5-10mg/天给药，西酞 普兰以约10-60mg/天给药。当NMDA拮抗剂是美金刚胺，SSRI是依他普仑时， 美金刚胺以约2.5-10mg/天给药，依他普仑以约1-30mg/天给药。在另一 个实施方案中，NMDA拮抗剂是美金刚胺，SSRI是西酞普兰，美金刚胺以约1-60 mg/天给药，西酞普兰以约5-10mg/天给药。当NMDA拮抗剂是美金刚胺， SSRI是依他普仑时，美金刚胺以约1-60mg/天给药，依他普仑以约2.5-5mg /天给药。

在另一个实施方案中，NMDA拮抗剂是neramexane，SSRI是西酞普兰， neramexane以约10-20mg/天给药，西酞普兰以约10-60mg/天给药。当 NMDA拮抗剂是neramexane，SSRI是依他普仑时，neramexane以约10-20mg/天 给药，依他普仑以约1-30mg/天给药。在另一个实施方案中，NMDA拮抗剂是 neramexane，SSRI是西酞普兰，neramexane以约10-100mg/天给药，西酞普 兰以约5-10mg/天给药。当NMDA拮抗剂是neramexane，SSRI是依他普仑时， neramexane以约10-100mg/天给药，依他普仑以约2.5-5mg/天给药。如 下每一个实施例，neramexane的次治疗剂量可以低至2.5mg。

在另一个实施方案中，两个化合物以次最佳的或次阈值的剂量给药，而组 合产生协同治疗作用。

在另一个优选的实施方案中，在治疗耐受、较少响应或甚至不应的患者的 情况下，每个成分的量足以带来抗抑郁的效果，如在两种活性成分的联合给药 后，通过至少一种症状或标记测量的。

                               实施例

还通过具体的实施例描述了本发明。然而，在说明书中的任何地方使用这 样的实施例仅用于说明，决不限制本发明或任何列举的术语的范围和意义。同 样地，本发明不限制于在此描述的任何具体的优选的实施方案。实际上，本发 明的许多改进和变化对本领域技术人员来讲，阅读该说明书后是显而易见的， 其可以制得无需离开本发明的精神和范围。因此本发明限制于附加的权利要求 以及等同于授权的权利要求的全部范围。

实施例1：使用美金刚胺和 依他普仑组合的强迫游泳试验

通常发现，采用SSRI的单一治疗在强迫游泳试验中是无效的，强迫游泳试 验是抑郁症的模型。该模型部分地代表耐SSRI治疗的抑郁症(复发性的抑郁症)。 于是，在这个模型中，将测量NMDA拮抗剂与SSRI抗抑郁药的组合的有效性。

                          材料和方法

动物。雄性Wistar大鼠(250-270g)给药之前在22℃恒温下维养，无限 制。将使用每组10-12只大鼠。组包括对照(只有媒介物)，单一治疗(只有美 金刚胺或依他普仑)和至少一组给予美金刚胺和依他普仑的组合(如果多于一 组，将使用不同量的每个活性成分，包括每个活性成分次最佳的或次阈值的量)。 说明不同给药量的表格如下：

表1

药物。美金刚胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)是从Merz Pharmaceuticals， Frankfurt，德国和Forest Laboratories，New York，NY购得。依他普仑从 Forest Laboratories，New York，NY和Lundbeck A/S，Copenhagen，丹麦购 得。药物将被溶解于药学上可接受的载体如蒸馏水或盐水(任选地加入防腐剂)， 用于腹膜内注射。将在实验前一小时给药。给药的范围是0.001-10mg/kg， 在2-4ml的含水载水中。对于美金刚胺和依他普仑的组合组，依他普仑的给药 量将介于0.25-0.5mg/kg之间，美金刚胺的剂量是约2.5-5.0mg/kg。

强迫游泳试验。根据Porsolt等人，Eur.J.Pharmacol.1978；27(4)： 379-91描述的和由Detke等人，Psychopharmacology 1995；121：66-72.改良 的方法实施该试验。简要地，将大鼠放入装水的圆筒形水槽中，使动物不能接 触圆筒底部。使用时间采样技术来评定5秒间隔内的主要行为，给有效行为的 三种特定的行为组分记分，用于评价抗抑郁药物的作用。这些行为包括攀爬行 为、游泳行为和不动。与未处理的或用媒介物处理的对照动物相比，不动的持 续时间的减少和攀爬或游泳行为的增加都与药物治疗的抗抑郁剂样活性有关。

                         结果

期望与对照或美金刚胺或依他普仑单独给药时相比，美金刚胺和依他普仑 的组合将显著地减少不动的持续时间和增加攀爬或游泳行为。还期望与各自作 为单一治疗时给药相比，在美金刚胺和依他普仑的较低剂量下(即，如果它们 作为单一治疗给药时候，次阈值的剂量)将获得该效果。例如，与两者的组合 相比，尽管更高剂量的美金刚胺或依他普仑，单一治疗时候可以观察到相同的 时间差异。事实上，一种或两种成分将以次最佳的或次阈值的量给药。

实施例2：采用neramexane和 依他普仑组合的强迫游泳试验

                      材料和方法

除了用neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷甲磺酸酯，也可从 Merz Pharmaceuticals购得)替换美金刚胺之外，材料和方法基本上与上述相 同。说明不同给药量的“表格”如下：

表2

                            结果

期望与对照组或美金刚胺或依他普仑单独给药时相比，neramexane和依他 普仑的组合将显著地减少不动的持续时间和增加攀爬或游泳行为。还期望与各 自单一治疗时给药相比，在neramexane和依他普仑的较低剂量下(即，如果它 们作为单一治疗给药时候，次阈值的剂量)将获得该效果。例如，与两者的组 合相比，虽然更高剂量的neramexane或依他普仑，单一治疗时候可以观察到相 同的时间差异。事实上，一种或两种成分将以次最佳的量或次阈值的量给药。

实施例3：neramexane与SSRI、SNRI和TCA联用的抗抑郁剂作用

使用小鼠悬尾试验(TST)来研究，neramexane(NER)单独以及与三种已知的 抗抑郁药(丙咪嗪(IMI)、氟西汀(FLU)和文拉法辛(VEN))联用的抗抑郁剂 样的活性。

                         方法

基本上按照Popik等人，Brit.J.Pharmacol.2003；139：1196-1202描 述的进行该实验。

实验设计。在小鼠悬尾试验中对NER、IMI、FLU和VEN进行剂量响应分析。 进行相似的分析来评价药物对运动能力的非特异性的作用。基于这些化合物的 TST能力，选用两种剂量用于联合研究：在这个测量中产生不动显著减少的最低 剂量(5mg/kg的所有抗抑郁药)和产生最大的或次最大效果的剂量(20mg/ kg的所有抗抑郁药)。这些剂量用于评估与2.5和20mg/kg的NER的联合的 抗抑郁剂样活性。

动物。在这个研究中，使用从IMP、Lodz、Poland购得的雄性C57/B1小 鼠，在实施开始时重约25g。小鼠分组关在标准的实验室笼子里面，在控制的温 度(21±2℃)的环境下饲养，12小时昼/夜循环(07:00开灯，19:00关灯)。 无限制地提供商购食品和自来水。在TST研究中，每组至少12只小鼠，11只小 鼠用于评估运动能力。由于动物的不足，在一些情况下，TST使用的小鼠，一个 星期以后再用于运动能力的研究。对本试验而言，这是一个通常可接受的操作。

药物。neramexane盐酸盐(MRZ 2/579，Batch：“Ch.：P9-1475”，“R 91.1840”， MERZ)、丙咪嗪盐酸盐(Sigma，I-7379、Lot 083K1037)、氟西汀盐酸盐(Tocris 0927、Batch 3A/39689)和文拉法辛盐酸盐(Forest Research Institute，Forest Lot # FMD-VEN-001，制造商：Cipla)通过几分钟的超声处理辅助，溶解于无 菌的生理盐水(媒介物)中。所有的药物以10ml/kg(0.2ml/小鼠)的体积腹膜 内给药。

根据国立卫生研究院关于实验动物的护理和使用的指南(公开No.85-23， 1985年修订)实施上述实验。

给药。 TST试验：在TST试验前40分钟(媒介物或NER)和30分钟(媒介 物或抗抑郁剂)给药。根据Steru等人.(Psychopharmacology 85：367-370，1985) 的操作，悬尾引起不动。小鼠分别悬挂在平面上75cm，用1cm宽的纸胶带置于 离小鼠尾端约1cm处。记录6分钟内的不动时间。同时观察3只小鼠。只有当 小鼠被动悬挂和完全不动时，认为是不动的。一个受过训练观察者，使用电脑 和“PORSOLT”程序，测量不动时间。总是以盲的方式进行实验，即，实验者不 知道处理情况。

运动试验：实验开始前至少1小时，将小鼠转移到实验房间以适应环境。 试验前40分钟(媒介物或NER)和30分钟(媒介物或抗抑郁药)给药。试验期 间，小鼠放入铝制的活动度测量计(定做的、圆筒状、直径30cm)，测量它们6 分钟的总运动。在评估前，不使小鼠适应试验装置。

数据评估。不动(以秒计)和运动能力(任意单位/6分钟)的数据用于统 计分析，采用Windows的Statistica5.0。

对第1部分(TST和运动能力中的所有化合物的剂量响应分析)，使用单因 素方差分析，接着使用Duncan检验。对第2部分(NER的多种剂量的作用和抗 抑郁药的多种剂量的效果的相互作用)，使用双因素方差分析ANOVA(NER的剂 量和抗抑郁药的剂量，作为因数)和单因素方差分析ANVOA(所有剂量，包括媒 介物)，接着用Duncan检验。几个独立的实验共享(pool across)来自媒介物 处理的数据和来自在一些其它处理的数据从而产生单一的响应组。

                           结果

A.单一治疗

悬尾试验。在小鼠悬尾试验中，在5mg/kg的MED下，全部四种化合物都显 示了剂量依赖性抗抑郁剂样活性(图1、2、3和4)。

运动试验。相同的化合物，然而对于自主的运动能力，产生了不同的效果。 因此，在所有研究的剂量(5、10和20mg/kg)下，NER增加运动能力，在所有 研究的剂量(10和20mg/kg)下，IMI降低运动能力，FLU不改变运动能力，而 VEN在40mg/kg下增加运动能力，在20mg/kg下，不增加运动能力。这些数据都 展示在图1、2、3和4中。

B.与丙咪嗪的组合

悬尾试验。当与媒介物一起给予时，NER在20mg/kg时减少不动，但在 2.5mg/kg时不减少不动。当与媒介物一起给予时，IMI在20mg/kg时减少不动， 但在5mg/kg下不减少不动。2.5mg/kg的NER和5mg/kg的IMI的组合显著地减 少不动。这个作用与媒介物、单独使用的2.5mg/kg的NER以及单独使用的5 mg/kg的IMI的作用有统计学意义的显著(图5和6)。

双因素方差分析证明IMI剂量、NER剂量和相互作用的显著效果：在所有 情况下，分别地，F(2，98)＝133.20；F(2，98)＝222.48和F(4，98)＝25.01，P＜0.001。

运动试验。当与媒介物一起给予时，NER在20mg/kg时增加运动能力，但 在2.5mg/kg不增加运动能力。当与媒介物一起给予时，IMI在20mg/kg时降低 运动能力，但在5mg/kg不降低运动能力。2.5mg/kg和IMI 5mg/kg的组合不影 响运动能力。然而，与使用20mg/kg的NER相比，20mg/kg的NER和IMI 5mg/kg 或20mg/kg IMI的组合致使运动能力显著地减少(图5和6)。

双因素方差分析证明IMI剂量、NER剂量和相互作用的显著效果：在所有 情况下，分别地，F(2，90)＝38.489；F(2，90)＝29.76和F(4，90)＝11.78，P＜0.001。

C.与氟西汀的联合

悬尾试验。当与有媒介物一起给予时，NER在20mg/kg时减少不动，出 乎意料的是在2.5mg/kg增加不动。当与媒介物一起给予时，FLU在20mg/ kg时减少不动，但在5mg/kg不减少不动。2.5mg/kg的NER和5mg/kg 的FLU的组合与媒介物相比不改变不动，但是与2.5mg/kg的NER(但不是 单独的5mg/kg的FLU)相比，其确实减少了不动，图7和8。

双因素差分析证明FLU剂量、NER剂量和相互作用的显著效果：在所有情 况下，分别地，F(2，95)＝36.38；F(2，95)＝205.0和F(4，95)＝5.53，P＜0.001。

运动试验。当与媒介物一起给予时，NER在20mg/kg时增加运动能力， 但在2.5mg/kg不增加运动能力。当与媒介物一起给予时，FLU不影响运动 能力。2.5mg/kg的NER和5mg/kg的FLU的组合也不影响运动能力(图7 和8)。

双因素方差分析证明NER剂量F(2，88)＝32.85；P＜0.001的显著效果，而不 是FLU剂量F(2，88)＝0.07；NS或相互影响：F(4，88)＝0.55；NS。

D.与文拉法辛的相互影响

悬尾试验。当与媒介物一起给予时，NER在2.5mg/kg和20mg/kg时都 减少不动。当与媒介物一起给予时，VEN在5mg/kg和20mg/kg也减少不 动。2.5mg/kg的NER和5mg/kg的VEN的组合显著地减少了不动。这介作 用与媒介物、单独使用的2.5mg/kg的NER以及单独使用的5mg/kg的VEN 的作用，有统计学意义的显著(图9和10)。

双因素方差分析证明VEN剂量、NER剂量和相互作用的显著效果：在所有 情况下，分别地，F(2，97)＝112.23；F(2，97)＝211.38和F(4，97)＝15.04，P＜0.001。

运动试验。当与媒介物一起给予时，NER在20mg/kg时增加运动能力，但 在2.5mg/kg不增加运动能力。当与媒介物一起给予时，VEN在20mg/kg时增 加运动能力，但在5mg/kg时不增加运动能力。2.5mg/kg NER与5mg/kg VEN的组合不影响运动能力。然而，20mg/kg的NER与5mg/kg或20mg/ kg的VEN的组合与单独使用20mg/kg的NER相比，显著地增加了运动能力(图 9和10)。

双因素方差分析证明VEN剂量和NER剂量的显著作用，但是没有相互影响： 分别地，F(2，90)＝13.97；F(2，90)＝30.02(在两种情况下，P＜0.001)而且 F(4，90)＝1.597；NS。

                         讨论

NER在5-20mg/kg剂量下，减少了悬尾试验中的不动时间。三个研究 外的一个(图7)，NER(2.5mg/kg)增加不动时间；三个研究外的二个，该 剂量对不动时间没有影响，因此NER-引起的不动时间的增加被认为是人为的。 IMI、FLU和VEN在5-20mg/kg剂量时引起不动持续时间的减少。

与NER联合的每一个抗抑郁剂引起具有显著的统计学相互作用的抗抑郁剂 样的效应。特别地，低剂量和高剂量的IMI加强了低剂量和高剂量的NER的作 用。高剂量的FLU加强低剂量和高剂量的NER的作用。高剂量的VEN加强低剂 量和高剂量的NER的作用，但低剂量的VEN加强了低剂量而不是高剂量的NER 的作用。

表3   TST   运动能力   IMI5  IMI20   FLU5   FLU20   VEN5   VEN20   IMI5  IMI20   FLU5   FLU20   VEN5   VEN20   NER25   ↑   ↑   ↑   ↑   ↑   ↑   ↑   NER20   ↑   ↑   ↑   ↑   ↓   ↓   ↑   ↑

在运动能力的研究中，NER在5-20mg/kg的剂量下，引起一致的运动兴 奋，而不是在2.5mg/kg剂量。IMI在10-20(不是5)mg/kg的剂量下， 减少运动能力。FLU(5-20mg/kg)通常不影响运动能力。VEN在40mg/kg 的剂量下刺激运动，在两个研究之一中20mg/kg剂量下，也可以观察到这种 效应(图9和10)；5mg/kg剂量没有效应。

与NER合用的每一个抗抑郁药，对运动产生复杂的作用。对IMI而言，而 不是FLU或VEN，这些作用产生显著的统计学的相互作用。特别地，IMI在低剂 量和高剂量表现出减少高剂量的NER的运动兴奋效应。在任何测试剂量下FLU 不影响NER对运动的作用。在存在两种剂量的NER的情况下，高剂量的VEN比 单独使用的各个剂量的NER表现出更大的运动兴奋效应。当高剂量的VRN和低 剂量的NER一起使用时，观察到相似的加强作用。

实施例4：在阿尔茨海默氏病的抑郁症的治疗中美金刚胺和依他普仑的联 合的评价

为了评价对在由阿尔茨海默氏病(AD)导致的抑郁症的患者中单独使用美 金刚胺，以及合用美金刚胺与依他普仑的安全性和有效性，将进行以下的研究。

研究设计。研究将包括一个公开标记、双盲中试研究，12周给予美金刚胺 (MEM)，接下来的12周，用MEM加安慰剂或MEM加依他普仑(ESC)进行的随 机双盲治疗。

患者群体。将带有16名患者参加。患者必须超过50岁，满足可能的AD 的NINCDS-ADRDA标准(用MRI或CT扫描确定)，以及AD的抑郁症的NIMH标准。 患者的细微精神状态检查(MMSE)得分必须是至少15分但不超过24分，汉密 顿抑郁评价等级表得分是至少18分，在筛选和基线处。

药物治疗。在公开标记的治疗的第一个星期，患者将给药5mg/天，在 第二周逐步增加(up titrated)剂量至10mg/天，每日两次。无法忍受10mg /天的患者将离开研究。在第二周结束时，患者将增加美金刚胺的量至15mg/ 天(每日三次)，持续一个星期，在第四周开始时，美金刚胺的量增加至20mg/ 天(每日四次)。在有剂量限制的事件的患者中，该剂量可以减少至15mg/天 或10mg/天。

对于第5-8和9-12周患者将维持20mg/天。较低剂量的患者可以再被 攻击至下一个更高的剂量。

对于剩余的研究(至第24周)，患者将服用与第12周结束时候相同的剂量。 第12周以后不允许调节剂量。

在第12周结束时，患者将被随机地分配10mg的依他普仑或安慰剂。美金 刚胺与依他普仑或安慰剂的剂量一定要结合在一起(同时)。

所有剂量都是口服片剂。

评价。将评价患者10次：筛选时，基线处，以及在第2、4、8、12、14、 16、20和24周结束时。在标明的时间将进行下面的评价：

MMSE：筛选时，基线处以及第12和24周结束时，或在早期终止时；

痴呆中抑郁症的Corne11等级(CSDD)：在每次访问时，包括早期终止时；

临床球形压迹(CGI)：在每次访问和早期终止时；

24-项汉密尔顿抑郁评价等级表(HAMD)：在筛选时、基线处、第12和24 周结束时，或在早期终止时；

Montgomery Asberg抑郁评价等级表(MADRS)：在基线处、第12和24周结 束时，或在早期终止时；

阿尔茨海默氏病评估分级一认知亚分级(ADAS-cog)：在基线处、第12和 24周结束时或在早期终止时；和

阿尔茨海默氏病合作研究：日常生活活动目录(ADCS-ADL)：基线处、第 12和24周结束时或在早期终止时。

                            结果

期望的是，美金刚胺和依他普仑的联用将证明对大部分(如果不是全部) 评价等级增加的功效，与作为单一治疗的美金刚胺相比。

                            结论

这些数据证明了NMDA受体拮抗剂和SSRI、SNRI或TCA的组合将增加每一 化合物的抗抑郁剂功效，而且在对单一治疗给药的任一药剂的抗抑郁活性无响 应的患者中可能有效，或在由于不良作用而不能忍受治疗有效量的单一治疗的 患者中可能有效。当NMDA拮抗剂是美金刚胺或neramexane且第二化合物是西 酞普兰或依他普仑的SSRI时，希望效果甚至更强力。此外，合用产生的增效作 用允许给予减少剂量的任一或两个化合物，因而减少不良副作用。

数据也支持治疗耐受治疗(复发性)抑郁症的功效。尽管，SSRIs通常对 耐受治疗的抑郁症的治疗是无效的，期望的是美金刚胺或neramexane与西酞普 兰和依他普仑的组合，特别是美金刚胺和依他普仑的组合，对耐受治疗的抑郁 症将是有效的。

所有公开的专利和参考的文献在此以其全文引入。

本申请要求美国临时申请系列号60/473,639，申请日2003.5.27的优先 权，并在此全文引入作为参考。