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情绪障碍 治疗剂

阅读：751发布：2020-05-11

专利汇可以提供情绪障碍治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，所述药剂包含由式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中R1代表芳基等，且R2代表吡啶基等。，下面是情绪障碍治疗剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含由式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
1
其中R 代表芳基、芳烷基、芳族杂环基、芳族杂环基-烷基、脂族杂环基-烷基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1～3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、
2
低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代，且R 代表吡啶基或四氢吡喃基。
2.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上
1
可接受的盐，其中R 为苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1～3个选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取
2
代基取代，且R 为吡啶基或四氢吡喃基。
3.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上
1
可接受的盐，其中R 为吡啶基或嘧啶基，其各自任选被1～3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代。
4.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1～3中任一项的噻唑衍生
2
物或其药学上可接受的盐，其中R 为吡啶基。
5.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1～3中任一项的噻唑衍生
2
物或其药学上可接受的盐，其中R 为四氢吡喃基。
6.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA)～(IAA)中任一个表示的化合物：
7.用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA)～(ID)中任一个表示的化合物：
8.权利要求1～7中任一项所述的药剂，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。
9.权利要求1～7中任一项所述的药剂，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。
10.权利要求1～7中任一项所述的药剂，其中所述情绪障碍为重症抑郁。
11.治疗和/或预防情绪障碍的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1～7中任一项所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11所述的方法，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。
13.权利要求11所述的方法，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。
14.权利要求11所述的方法，其中所述情绪障碍为重症抑郁。
15.权利要求1～7中任一项所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防情绪障碍。
16.权利要求15所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。
17.权利要求15所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。
18.权利要求15所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为重症抑郁。
19.权利要求1～7中任一项所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防情绪障碍的药物中的用途。
20.权利要求19所述的用途，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。
21.权利要求19所述的用途，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。
22.权利要求19所述的用途，其中所述情绪障碍为重症抑郁。

说明书全文

情绪障碍 治疗剂

技术领域

[0001] 本发明涉及用于治疗和/或预防情绪障碍如抑郁障碍(例如重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征)、由身体障碍造成的抑郁症状、由药物诱发的抑郁症状等的药剂。

背景技术

[0002] 抑郁障碍

[0003] 抑郁障碍是归在情绪障碍下的一类精神疾患，其代表了因持续抑郁状态而在生活活动方面造成某些障碍的病症。关于情绪障碍的分类和诊断，在美国精神病学会的《精神疾患的诊断与统计》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV：DSM-IV-TR)和世界卫生组织的《疾病和相关健康问题的国际统计分类》第10版(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10：ICD-10，F30-F39)中可获得信息。根据DSM-IV-TR的规定，情绪障碍大致分为双极障碍和抑郁症，所述双极障碍具有抑郁症状和兴奋(躁狂症状)两者，而所述抑郁症仅涉及抑郁症状。双极障碍分为双极型I障碍，其涉及躁狂症状和抑郁症状；双极II型障碍，其涉及抑郁症状和轻度轻度躁狂症状；循环性情感障碍，其涉及轻度抑郁症状和轻度躁狂症状；以及未另行说明的双极障碍。抑郁障碍分为重症抑郁，其中观察到单一抑郁症状6个月以上；精神抑郁症，其中观察到轻度抑郁症状2年以上；和抑郁相关综合征(轻微的抑郁症，其为症状轻度的抑郁症；反复发作的短期抑郁症，其中重复观察到短期抑郁症状；经期前烦躁不安的情绪障碍，其为女性特定的生理性抑郁症状)。除了上述两种主要类别之外，由身体障碍造成的情绪障碍、由药物等造成的情绪障碍、未另行说明的情绪障碍等也一总归在情绪障碍范畴下。

[0004] 重症抑郁

[0005] 重症抑郁是通常称作抑郁的疾病，其代表一类情绪障碍。其基本特征为因长期持续的抑郁症状而妨碍了社会活动。重症抑郁患者表现出普遍的身体症状如四肢/背/头重、背疼、头疼、肌肉疼、体力下降、疲乏且体重下降。还表现为周期性发生的症状如心动过速；消化症状如口干、味觉障碍、消化不良、腹泻、腹部疼和食欲减退；呼吸症状如呼吸困难和换气过度；生殖症状如性欲减退和月经无规律；泌尿生殖器症状如频尿和排尿困难；等等；其身体症状包括广泛的范围。

[0006] 精神抑郁症

[0007] 精神抑郁症是在过去称作抑郁性轻忧郁症的疾病，其代表了一类情绪障碍。其基本特征是长期持续的抑郁症状妨碍了社会活动，但未满足重症抑郁的标准。尽管与重症抑郁相比，精神抑郁症涉及相对轻度的症状，但是在症状方面的这种差别不会表现在对社会生活的妨碍程度中，且两者的相同之处在于患者都处于病理抑郁状态。

[0008] 抑郁相关综合征

[0009] 这是由DSM-IV-TR作出定义的在过去被称作轻度抑郁的一类综合征。包括轻微抑郁症，其为轻度症状的抑郁症；反复发作的短期抑郁症，其中反复观察到短期抑郁症状；经期前烦躁不安的情绪障碍，其为女性特定的生理性抑郁症状等等。

[0010] 由身体障碍造成的抑郁症状

[0011] 有一些情况是即使当潜在疾病不是精神疾病而是内科医学疾病时，但仍表现为抑郁症状，其通常称作因身体障碍造成的情绪障碍。内科医学疾病包括例如甲状腺机能减退、甲状旁腺功能亢进和库欣综合征，其为内分泌疾病；全身红斑和风湿性关节炎，其为胶原病；脑梗塞和帕金森病，其为脑器官疾病；由诸如流行性感冒或人体免疫缺陷病毒造成的感染性疾病等等。

[0012] 由药物等造成的情绪障碍(由药物诱发的抑郁症状)

[0013] 有一些情况是利用其他药物治疗时表现为抑郁症状，其被描述为因药物等造成的情绪障碍。已知会诱发抑郁症状的药物包括例如利血平，其可用作降压药；甲基多巴；可乐定；普萘洛尔；激素如肾上腺皮质类固醇和孕酮/雌激素混合激素；抗帕金森病药物如左旋多巴、金刚胺盐酸盐和溴麦角环肽；组胺H2受体拮抗药如甲腈咪胍；干扰素；环丝氨酸等。

[0014] 关于抑郁障碍，怀疑有多种原因；特别是遗传性情、在幼年和孩童时代的生长和发育、以及其与后来生活经历的组合。抑郁障碍通过单独或以组合的方式使用咨询、精神疗法、药理治疗(药物治疗)等治疗。典型用于治疗抑郁障碍患者的药物包括例如三环/四环抗抑郁剂如阿米替林盐酸盐、丙咪嗪盐酸盐、氯丙咪嗪盐酸盐、阿莫沙平、米安舍林盐酸盐、马普替林盐酸盐等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀等；5-羟色胺/去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)如米那普伦、度洛西汀、文拉法辛等；等等。所使用的其他药物包括例如舒必利、曲唑酮盐酸盐等。

[0015] 另一方面，已知的是，腺苷广泛分布在整个身体中，并通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾、平滑肌等展示多种生理学作用(参见非专利文献1)。

[0016] 例如，已知腺苷A1拮抗剂有助于通便(Jpn.J.Pharmacol.，Vol.68，p.119(1995))。此外，已知腺苷A2A受体与中枢神经系统特别相关，且已知腺苷A2A受体的拮抗药可用作例如帕金森病等的治疗药物(参见非专利文献2)、睡眠障碍的治疗药物(参见Nature Neuroscience，p.858(2005)；专利文献3)、抑郁治疗药物(参见非专利文献3)等。关于腺苷受体与帕金森病之间的关系有许多报道(Nature Reviews Drug Discovery，5，p.845(2006)；Current Pharmaceutical Design，14，p.1475(2008))。

[0017] 关于腺苷A2A受体与抑郁症状之间的关联，使用腺苷A2A受体缺陷的小鼠进行的研究产生的报告说，腺苷A2A受体拮抗活性诱发与施用抗抑郁剂类似的行为药理学变化(参见非专利文献4)。已知具有腺苷A2A受体拮抗活性的黄嘌呤化合物具有抗抑郁活性(例如WO94/01114)，并已知其还具有抗帕金森样病活性(例如，Ann.Neurol.，43，p.507(1998))、对焦虑症具有治疗效果(例如WO2004/108137)、抑制针对神经变性的活性(例如WO99/12546)等。已经对腺苷A2A受体拮抗剂与抗抑郁剂或抗焦虑药的组合进行了报道(参见专利文献1)。

[0018] 另一方面，例如，由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等表示的化合物已知对腺苷A2A受体具有亲和性并对帕金森病具有治疗作用(参见专利文献2)。还已知，这些化合物可用作治疗和/或预防睡眠紊乱的药剂(参见专利文献3)。

[0019]

[0020] 现有技术文献

[0021] 专利文献

[0022] 专利文献1：WO2003/022283

[0023] 专利文献2：WO2005/063743

[0024] 专利文献3：WO2007/015528

[0025] 非专利文献

[0026] 非专利文献1：Nature Reviews Drug Discovery，2006，vol.5，p.247

[0027] 非专利文献2：Progress in Neurobiology，2007，vol.83，p.332

[0028] 非专利文献3：Neurology，2003，vol.61(11 Suppl 6)，S82-7

[0029] 非专利文献4：Br.J.Pharmacol.，2001，vol.134，p.68

[0030] 发明概述

[0031] 本发明要解决的问题

[0032] 本发明的目的是提供用于治疗和/或预防情绪障碍如抑郁障碍(例如重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征等)、由身体障碍造成的抑郁症状、由药物诱发的抑郁症状等的药剂。

[0033] 解决问题的手段

[0034] 本发明涉及如下(1)～(22)。

[0035] (1)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含由式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，

[0036]

[0037] 其中R1代表芳基、芳烷基、芳族杂环基、芳族杂环基-烷基、脂族杂环基-烷基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低2
级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的1～3个取代基取代，且R 代表吡啶基或四氢吡喃基。

[0038] (2)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可1
接受的盐，其中R 为苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1～3个选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代
2
基取代，且R 代表吡啶基或四氢吡喃基。

[0039] (3)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可1
接受的盐，其中R 为吡啶基或嘧啶基，其各自任选被1～3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、和乙烯基中的取代基取代。

[0040] (4)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)～(3)中任一项的噻唑衍生2
物或其药学上可接受的盐，其中R 为吡啶基。

[0041] (5)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)～(3)中任一项的噻唑衍生2
物或配药学上可接受的盐，其中R 为四氢吡喃基。

[0042] (6)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA)～(IAA)中任一个表示的化合物：

[0043]

[0044] (7)用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA)～(ID)中任一个表示的化合物：

[0045]

[0046] (8)(1)～(7)中任一项的药剂，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。

[0047] (9)(1)～(7)中任一项的药剂，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。

[0048] (10)(1)～(7)中任一项的药剂，其中所述情绪障碍为重症抑郁。

[0049] (11)治疗和/或预防情绪障碍的方法，所述方法包括施用有效量的上述(1)～(7)中任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐。

[0050] (12)(11)的方法，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。

[0051] (13)(11)的方法，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。

[0052] (14)(11)的方法，其中所述情绪障碍为重症抑郁。

[0053] (15)上述(1)～(7)中任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防情绪障碍。

[0054] (16)(15)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。

[0055] (17)(15)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。

[0056] (18)(15)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述情绪障碍为重症抑郁。

[0057] (19)上述(1)～(7)中任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防情绪障碍的药物中的用途。

[0058] (20)(19)的用途，其中所述情绪障碍为抑郁障碍。

[0059] (21)(19)的用途，其中所述情绪障碍为重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状。

[0060] (22)(19)的用途，其中所述情绪障碍为重症抑郁。

[0061] 发明效果

[0062] 本发明提供了用于治疗和/或预防情绪障碍如抑郁障碍(例如重症抑郁、精神抑郁症、抑郁相关综合征等)、由身体障碍造成的抑郁症状或由药物诱发的抑郁症状等的药剂，所述药剂包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分等。

[0063] 发明的实施方式

[0064] 在下文中，有时将式(I)表示的化合物称作化合物(I)。具有其他式编号的化合物也以相同方式称谓。

[0065] 式(I)中各个基团的定义如下。

[0066] 低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基的低级烷基部分的实例包括具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

[0067] 芳烷基的实例包括具有7～16个碳原子的芳烷基，其更具体的实例包括苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。

[0068] 芳基的实例包括具有6～14个碳原子的芳基，其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基等。

[0069] 芳族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5-元或6-元单环芳族杂环基；其中稠合3～8元环并具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的双环或三环稠合芳族杂环基等。其更具体的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，
3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶基、7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶基等。

[0070] 芳族杂环基-烷基的实例包括其中芳族杂环基与亚烷基键合的基团。所述芳族杂环基包括在上述芳族杂环基中示例的基团，亚烷基的实例包括具有1～10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基等。芳族杂环基-烷基的具体实例包括吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基等。

[0071] 脂族杂环基-烷基的实例包括其中脂族杂环基团与亚烷基键合的基团。脂族杂环基团的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5-元或6-元单环脂族杂环基团；其中稠合3～8-元环并具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的双环或三环稠合脂族杂环基团；等等。其更具体实例包括氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶-1-基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1，2，5，6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡啶基、唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代唑烷基、硫代吗啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并硫代唑基、苯并二唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二烷基等。亚烷基的实例包括具有1～10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基等。脂族杂环基烷基的具体实例包括5，6-二氢-2H-吡啶基甲基、5，6-二氢-2H-吡啶基乙基、四氢-2H-吡喃基甲基、5，6-二氢-2H-吡喃基甲基、5，6-二氢-2H-吡喃基乙基、吗啉甲基、吗啉乙基、哌嗪基甲基、唑烷基甲基等。

[0072] 所述卤素是指氟、氯、溴和碘的各原子。

[0073] 用于本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选为对各种亚型腺苷受体(例如腺苷A1、A2A、A2B和A3受体)中的腺苷A2A受体具有强对抗作用的化合物。

[0074] 因此，本发明中的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选为对腺苷A2A受体具有强亲和性的化合物。例如，所述化合物优选是在下述试验例1中所示的腺苷A2A受体结合-8试验中，在3×10 mol/L的试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物，更优选在-8 -9
1×10 mol/L试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物，还更优选在3×10 mol/-9
L试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物，更加优选在1×10 mol/L试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物。另外，所述化合物优选是在通过试验得到的抑制常数(Ki值)中具有30nmol/L以下抑制活性的化合物，更优选具有10nmol/L以下抑制活性的化合物，还更优选具有3nmol/L以下抑制活性的化合物，更加优选具有1nmol/L以下抑制活性的化合物。

[0075] 此外，用于本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选是对各种亚型腺苷受体中的腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物。例如，优选对腺苷A2A受体的亲和性比对腺苷A1受体的亲和性更高的化合物。具体地，例如，所述化合物优选是与对腺苷A1受体的亲和性相比(例如，以Ki值比较)，对腺苷A2A受体的亲和性为5倍以上的亲和性、更优选10倍以上的亲和性、还优选50倍以上的亲和性、甚至更优选100倍以上亲和性、最优选500倍以上亲和性的化合物。

[0076] 根据常规方法，例如根据下述试验例1中的方法或在文献[例如NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.，355(1)，p.59(1987)；NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.355(2)，p.204(1987)；Br.J.Pharmacol.117(8)，p.1645(1996)等]中所述的方法，能够确定亲和性。

[0077] 更具体地，化合物(I)优选是这样的化合物：其中R1是被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1～3个取代基任选取代的苯基；被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1～3个取代基任选取代的吡啶基；被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1～3个取代基任选取代的嘧啶基；被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的1～3个取代基任选取代的5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；2，3，4，5-四氢吡喃基氧基；吡咯基；吲哚基；唑并吡啶基；喹啉基；1H-3，4-二氢吡喃并吡啶基；1H-3，4-二氢噻喃并吡啶基；环戊二烯并吡啶基；或吡啶基甲基，[0078] 更优选这样的化合物：其中R1是任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基任选取代的苯基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基任选取代的吡啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基任选取代的嘧啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基任选取代的5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2，3，4，5-四氢吡喃基氧基，

[0079] 还更优选这样的化合物：其中R1是被选自氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基取代的吡啶基；被选自氯原子、甲基和甲氧基中的1～3个取代基取代的嘧啶基；5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2，3，4，5-四氢吡喃基氧基。更具体地，化合物(I)优选是例如下式(IA)～(IAA)的化合物等。

[0080]

[0081] 化合物(I)的药学上可接受的盐包括例如药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐和甲烷磺酸盐等。药学上可接受的金属盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；铝盐；锌盐等。药学上可接受的铵盐的实例包括铵、四甲基铵等的盐。药学上可接受的有机胺加成盐的实例包括吗啉、哌啶等的加成盐。药学上可接受的氨基酸加成盐的实例包括赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。

[0082] 根据已知的方法，例如在WO 2005/063743中所述的方法等，能够制造化合物(I)。

[0083]

[0084] 其中R1和R2如上所定义，X代表氯原子、溴原子等。

[0085] 具体地，如在上述式中所示，例如通过在溶剂如甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、吡啶、水或其混合溶剂等中，优选在1～5当量的缩合剂如1，3-二环己烷碳二酰亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(EDC)盐酸盐等的存在下，如果需要，在优选1～5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)一水合物、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的存在下，在-20℃至所使用溶剂的沸点的温度下，将WO 2005/063743中所述的化合物(Ia)与优选0.5～5当量的化合物(Ib)反应5分钟～72小时，能够制造化合物(I)。

[0086] 或者，例如通过没有溶剂或在溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF、DMA、吡啶等中，如果需要，在优选1～10当量的碱如碳酸钾、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的存在下，在-20℃～150℃之间的温度下，将WO2005/063743中所述的化合物(Ia)与优选1～10当量的化合物(Ic)反应5分钟～72小时，也能够制造化合物(I)。

[0087] 化合物(I)可作为立体异构体如几何异构体或光学异构体、或互变异构体存在。所有可能的异构体及其混合物，包括上面提到的，能够用于本发明用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂。

[0088] 为了得到化合物(I)的盐，当以盐的形式得到化合物(I)时，可按其本来形式进行提纯。此外，当以游离形式得到化合物时，可将化合物(I)溶解或悬浮在合适溶剂中，随后添加酸或碱以形成盐。然后，将制得的盐分离并提纯。

[0089] 化合物(I)或其药学上可接受的盐可以采用与水或各种溶剂的加合物的形式存在。这样的加合物也能用于治疗和/预防情绪障碍的本发明的药剂中。

[0090] 现在通过实验例对代表性化合物(I)的药理作用进行详细说明。

[0091] 实验例1：腺苷受体结合作用

[0092] (1)腺苷A2A受体结合试验

[0093] 根据例如Varani等人的方法 (British Journal of Pharmacology，117，p.1693(1996))实施试验。

[0094] 具体地，例如，将人重组腺苷A2A受体在HEK-293细胞中表达。收集表达受体的细胞的细胞膜，并制备细胞膜的悬浮液。在用三(羟甲基)-氨基甲烷盐酸盐(Tris HCl)缓冲液进行稀释之后，向细胞膜悬浮液中添加氚标记的2-[p-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5’-(N-乙基甲酰胺基)腺苷(3H-CGS21680：50mmol/L)和试验化合物溶液(试验化合物的二甲基亚砜溶液)以结合受体。在反应之后，使用玻璃纤维滤纸对混合物进行快速吸滤，并测量玻璃纤维滤纸的放射性。以此方式，能够确定试验化合物对人腺苷A2A受体结3
合(H-CGS21680结合)的抑制率。

[0095] 试验也能够根据Bruns等人的方法(Molecular Pharmacology，Vol.29，p.331，1986)进行。

[0096] 具体地，例如，使用Polytron均质器将大鼠纹状体悬浮在50mL冰冷的Tris HCl缓冲液(50mmol/L，pH 7.7)中并对悬浮液进行离心。通过添加Tris HCl缓冲液(50mmol/L)将制得的沉淀物重新悬浮，随后以相同方式进行离心。将制得的最终沉淀物悬浮在Tris HCl缓冲液(50mmol/L)[含有氯化镁(10mmol/L)和腺苷脱氨酶(0.02单位/mg组织)]以制备5mg(湿重)/mL的组织浓度的悬浮液。添加氚标记的CGS-21680(终浓度为6.0mmol/L)和试验化合物溶液(用Tris HCl缓冲液稀释的试验化合物的二甲基亚砜溶液)。将混合物在25℃下静置120分钟，随后使用玻璃纤维滤纸进行快速吸滤，然后立即用冰冷的Tris HCl缓冲液(50mmol/L)进行洗涤。然后，将玻璃纤维滤纸放入小瓶中，并添加MicroScinti(PKI)。然后，用TopCount(PerkinElmer)测量放射性，由此能够确定试验化合
3
物对大鼠腺苷A2A受体结合(H-CGS21680结合)的抑制率。

[0097] 通过下列方程能够计算抑制率。

[0098] [方程1]

[0099]

[0100] 在方程中，总结合量是指在不存在试验化合物下3H-CGS21680的结合放射性。非特异性结合量是指在50μmol/L的5’-N-乙基甲酰胺腺苷(NECA)或100μmol的环戊基腺3
苷(CPA)存在下 H-CGS21680的结合放射性。在药物存在下的结合量是指在试验化合物存
3
在下 H-CGS21680的结合放射性。

[0101] 在上述试验中，通过适当调节试验化合物的浓度，能够计算在试验化合物或其药学上可接受的盐在不同浓度下对腺苷A2A受体的抑制率、以及在试验化合物抑制50％的结合(IC50)时试验化合物的浓度。

[0102] 根据以下方程能够计算试验化合物对腺苷A2A受体结合的抑制常数(Ki值)。

[0103] [方程2]

[0104] Ki＝IC50/(1+L/Kd)。

[0105] 在所述方程中，L是指试验中所使用的3H-CGS21680的浓度，Kd是试验中所使用的3
H-CGS21680的解离常数。

[0106] 作为3H-CGS21680的替代，可使用3H-5-氨基-7-(2-苯基乙基)-2-(2-呋喃基)3
吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(H-SCH58261)等。

[0107] (2)腺苷A1受体的结合试验

[0108] 使用以下材料，能够以与(1)中相同的方式计算试验化合物对腺苷A1受体的抑制常数(Ki值)。

[0109] 具体地，例如，使用表达人A1受体的CHO细胞膜，并使用例如氚标记的1，3-二丙3 6
基-8-环戊基黄嘌呤(H-DPCPX)作为标记化合物。通过在例如100μmol/L的(-)-N-2-苯
3
基异丙基腺苷(R(-)-PIA)存在下测量 H-DPCPX结合的放射性，能够确定非特异性结合量。
以此方式能够确认试验化合物对于人腺苷A1受体的亲和性。

[0110] 或者，例如，使用表达大鼠A1受体的细胞膜(PerkinElmer)，并使用例如氚标记的6 3
N-环己基腺苷(H-CHA)作为标记化合物。关于非特异性结合量的测量，在例如10mol/L的
3
DPCPX存在下测量了 H-CHA的结合放射性，并能够确认试验化合物对大鼠腺苷A1受体的亲和性。

[0111] 通过上述试验(1)和(2)，能够确认用于本发明中的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐对腺苷A2A受体的选择性亲和性。

[0112] (3)化合物(I)或其药学上可接受的盐对腺苷受体的亲和性

[0113] 下面提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐对腺苷A1受体和腺苷A2A受体的亲和性的一部分实例。应注意，下述试验结果是由MDSPharma Services Inc.根据上述方法测定的结果。

[0114] [表1]对腺苷受体的亲和性

[0115]*

[0116] 化合物100nmol/L的抑制率

[0117] 上述试验已经确认，化合物(I)对于腺苷A2A受体显示了选择性亲和性。

[0118] 试验例2腺苷受体的结合活性(2)

[0119] 以与上述试验例1中相同的方式，确认了化合物(IE)～(IAA)对于腺苷受体的亲和性(试验结果是由Ricerca Biosciences，LLC根据上述方法测定的结果)。

[0120] [表2]对腺苷受体的亲和性

[0121]

[0122] *化合物100nmol/L的抑制率

[0123] 根据上述试验已经确认，化合物(I)对于腺苷A2A受体显示了选择性亲和性。

[0124] 试验例3：化合物(I)或其药学上可接受的盐对强制游泳法的影响

[0125] 大鼠和小鼠的强制游泳试验广泛用于评价抗抑郁剂活性的试验系统中(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.229，p.327(1977))。强制游泳试验是指，通过将小鼠或大鼠放入逃不掉的圆柱体内的水中，使用其间动物因无力的感觉而停止其逃跑行为的时间长度(不动时间)作为指标来评价抑郁状态。不动时间因存在抗抑郁剂而缩短了，所以将其称作抑郁的动物模型。

[0126] 使用小鼠进行评价

[0127] 在该研究中使用雄性ddY-种系小鼠(20～29g；日本SLC株式会社)。在10cm直径和25cm高度的透明丙烯酸水浴中装入23℃±1℃的水，至10cm深。将每只小鼠缓慢放入水浴中。在放入水浴中2分钟之后，测量不动时间(其间观察不到逃跑行为的持续时间)4分钟。

[0128] 使用大鼠进行评价

[0129] 在该研究中使用雄性SD-种系大鼠(200～270g；日本Charles River株式会社)。在18cm直径和40cm高度的透明丙烯酸水浴中装入25℃±1℃的水，至19cm深。将每只大鼠缓慢放入水浴中，放置15分钟，然后从水浴中移出并用一片纸巾擦拭。然后在桌灯下将动物干燥15分钟并返回至各自的笼子中(引发病态状况)。翌日，将大鼠缓慢放入相同的水浴中。立即测量不动时间5分钟。

[0130] 结果

[0131] 使用小鼠进行评价

[0132] 用于试验的试验化合物是含0.5w/v％MC(甲基纤维素)的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)的悬浮液。在试验之前1小时，口服含有试验化合物的悬浮液(每10g小鼠体重为0.1mL)(试验化合物给药组)。介质对照组在试验之前1小时口服不含试验化合物的溶液[含0.5w/v％MC的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)](每10g小鼠体重为0.1mL)。

[0133] 利用介质对照组和试验化合物给药组的不动时间作为指标，对试验化合物的抗抑郁剂活性进行了评价。使用统计分析软件SAS对介质对照组与试验化合物给药组之间实施了Kruskal-Wallis试验之后，通过Steel检验计算了给药组之间的显著差异。表3显示了化合物(IC)0.1mg/kg给药组与介质对照组的不动时间。

[0134] [表3]在小鼠强制游泳试验中化合物(IC)对不动时间的影响

[0135]处理不动时间(秒) 动物数量
介质 179.0±15.2 10
化合物(IC)0.1mg/kg 53.1±11.0 10

[0136] 使用大鼠进行评价

[0137] 用于试验的试验化合物是含0.5w/v％MC(甲基纤维素)的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)的悬浮液。在试验之前1小时，口服含试验化合物的悬浮液(每100g大鼠体重为0.5mL)(试验化合物给药组)。介质对照组在试验之前1小时口服不含试验化合物的溶液[含0.5w/v％MC的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)](每100g大鼠体重为0.5mL)。

[0138] 利用介质对照组和试验化合物给药组的不动时间作为指标，对试验化合物的抗抑郁剂作用进行了评价。使用统计分析软件SAS对介质对照组与试验化合物给药组之间实施了Kruskal-Wallis试验之后，通过Steel检验计算了给药组之间的显著差异。表4显示了化合物(IC)0.1mg/kg给药组与介质对照组的不动时间。

[0139] [表4]在大鼠强制游泳试验中化合物(IC)对不动时间的影响

[0140]处理不动时间(秒) 动物数量
介质 204.0±21.0 10
化合物(IC)0.1mg/kg 81.5±15.1 10

[0141] 在小鼠和大鼠两者中，化合物(IC)给药组的不动时间都比介质对照组缩短。根据上述认为，对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防抑郁障碍。

[0142] 试验例4：化合物(I)或其药学上可接受的盐对大鼠习得性无力模型的影响[0143] 该实验是基于如下假设的动物抑郁模型：其中当在不可逃避的状况(动物因习得应对状况无力而产生缺乏意志的状态)下给予痛疼刺激(电击等)时，尽管在相同设备中在可逃避的条件下大鼠仍不会展示逃跑反应，该现象与在人类抑郁症中观察到的无力和缺乏意志相关联(DrugDev.Res.，29，p.48(1993))。根据现有抗抑郁剂等对该系统的影响，认为该实验在啮齿动物中为更高水平的动物模型。

[0144] 将雄性SD大鼠(190～260g；日本Charles River株式会社)用于该研究中。在实验的第1天，将隔板放入穿梭箱中心以产生两个隔间，从而动物不会从一个隔间进入另一个隔间(220×200×260mm)。在每个隔间中，放入一只大鼠。将动物留在穿梭箱中50分钟并将其在亮灯下暴露于通过不锈钢的底面栅格提供的电击(IES)下。在2.5mA电流强度下实施IES并通过计算机进行控制，通过随机持续时间(10～90秒)和随机的开-关与关-开转换进行施加，使得在50分钟试验期间动物总共接收25分钟的IES。未暴露于IES下的动物也经历使用0mA电流的相同程序。

[0145] 在实验的第2天，将穿梭箱中心的隔板除去并用2cm高的栏代替以产生两个隔间，从而动物可从一个隔间移动到另一个隔间。连续实施FR1和FR2部分。根据如下程序评价动物的行为。

[0146] FR1：启动蜂鸣器并持续10秒。在后5秒期间，通过动物停留的隔间内的底面栅格向大鼠施加电刺激(0.5mA)。如果在蜂鸣器发声的同时，大鼠躲避刺激或移动到另一个隔间内以逃避刺激(室间移动)，则在逃避行为之后给动物提供10秒的间歇(间歇时间)。如果大鼠不移动到另一个隔间内，则在蜂鸣器(即电刺激)终止之后给动物提供10秒的间歇。将该程序计为一次测试，并连续重复15次。

[0147] FR2：通过动物停留的隔间内的底面栅格向大鼠施加10秒电刺激(0.5mA)。如果大鼠移动到另一个隔间内以逃避刺激，则在逃避行为之后给动物提供0.5秒的间歇。如果大鼠不移动到另一个隔间内，则在电刺激终止之后给动物提供0.5秒的间歇。在0.5秒的间歇之后，通过动物停留的隔间内的底面栅格向动物再施加电刺激(0.5mA)10秒。如果大鼠移动到另一个隔间内以逃避刺激，则在逃避行为之后给动物提供15秒的间歇。如果大鼠不移动到另一个隔间内，则在电刺激终止之后给动物提供15秒的间歇。将该程序计为一次测试，并连续重复15次。

[0148] 将逃避成功定义为在FR2的一次测试中两次的逃避潜伏期都少于10秒。通过如下方程计算了逃避率(逃避反应％)来评价逃避反应。

[0149] [方程3]

[0150]

[0151] (FR2的总测试次数＝15)

[0152] 此外，根据在FR1中间歇时间期间的室间移动总频率，通过如下方程计算了测试之间的移动率(测试间反应％)并将其用作心理刺激活性的度量。

[0153] [方程4]

[0154]

[0155] (在FR1的总测试次数＝15)

[0156] 用于试验的试验化合物是含0.5w/v％MC的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)的悬浮液。在FR1部分之前1小时，口服含试验化合物的悬浮液(每100g大鼠体重为0.5mL)(试验化合物给药组)。介质对照组在试验之前1小时口服不含试验化合物的溶液[含0.5w/v％MC的注射用蒸馏水(由大塚制药社制造)](每100g大鼠体重为0.5mL)。

[0157] 结果

[0158] 服用化合物(IC)对FR2部分中的IES负荷的逃避率具有明显改善作用(在0.3mg/kg剂量下展示了88.7±6.7％的逃避率)。

[0159] 根据上述可认为，对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防抑郁障碍。特别地，由于在上述试验中单剂治疗效果明显，所以认为化合物(IC)在服用之后快速展示了其效果。

[0160] 尽管化合物(I)或其药学上可接受的盐能够按其本来形式单独施用，但是通常优选以多种药物制剂的形式提供。这样的药物制剂能够用于动物和人类。

[0161] 根据本发明的药物制剂，作为有效成分，可包含单独的化合物(1)或其配药学上可接受的盐或作为与任何其他治疗有效成分的混合物。此外，通过将有效成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，然后对混合物实施制药学技术领域中熟知的任何方法，可制备这些药物制剂。

[0162] 至于施用途径，优选选择对治疗最有效的施用途径。施用途径的实例包括口服施用，和肠胃外施用，例如静脉内或经皮施用等。

[0163] 剂型的实例包括片剂、注射剂、外用制剂等。

[0164] 通过使用赋形剂如乳糖、崩解剂如淀粉、润滑剂如硬脂酸镁、或粘合剂如羟丙基纤维素等，能够制备用于口服施用的合适剂型，如片剂。

[0165] 通过使用稀释剂或溶剂如盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物等，能够制备用于肠胃外施用的合适剂型，如注射剂。

[0166] 适用于外用制剂的剂型无特别限制，例如，可以包括软膏、霜剂、搽剂、洗剂、糊剂、膏药、胶带等。例如，通过例如将有效成分溶解或混合-分散在基质如白凡士林等中能够制造软膏、霜剂等。

[0167] 化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量和施用频率随施用形式、患者的年龄和体重、所治疗的症状的性质或严重程度等变化。关于一般的口服施用，一个成年人每天一次到分几次施用0.001～1000mg，优选0.05～100mg。关于肠胃外施用，如静脉内施用等，通常一个成年人每天一次到分几次施用0.001～1000mg，优选0.01～100mg。关于经皮施用，通常每天一次到几次敷用含0.001～10％化合物(I)或其药学上可接受的盐的外用制剂。然而，这些剂量和施用频率可随上述各种条件而变化。

[0168] 还能够将化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物组分的组合用作本发明用于治疗和/或预防情绪障碍的药剂。

[0169] 组合使用的其他药物成分的实例包括三环或四环抗抑郁剂如阿米曲替林盐酸盐、丙咪嗪盐酸盐、氯丙咪嗪盐酸盐、阿莫沙平、米安舍林盐酸盐、马普替林盐酸盐等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀等；5-羟色胺去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)如米那普伦、度洛西汀、文拉法辛等；依地普仑或其草酸盐；舒必利；曲唑酮盐酸盐等。

[0170] 当与上述其他药物组分组合使用化合物(1)或其药学上可接受的盐时，化合物(1)或其药学上可接受的盐以及其他药物组分能够作为一种制剂或作为多种制剂的组合在患者需要时施用，只要这些组分能够配制为制剂即可，且优选两种以上制剂的组合。此外，当化合物(1)或其药学上可接受的盐以及其他药物组分作为多种制剂的组合进行使用或施用时，这些制剂能够同时或以一定时间间隔单独使用或施用。

[0171] 当化合物(1)或其药学上可接受的盐以及其他药物组分作为多种制剂的组合进行施用时，例如，可分别配制含化合物(1)或其药学上可接受的盐的第一组分(a)和含其他药物组分的第二组分(b)，并制成药剂盒。使用药剂盒，可以用相同途径或不同途径同时或在一定时间间隔下分别将各种组分施用给同一对象。

[0172] 作为药剂盒，例如，使用包含内容物和两个以上容器(例如小瓶、袋子等)的药剂盒，所述容器的材料、形状等无特别限制，只要该容器不会因外部温度或光使得作为内容物的组分发生变性、也不会在储存期间使得容器的化学组分溶出即可，且所述容器具有能够通过分别的途径(例如管等)或相同的途径施用作为内容物的上述第一和第二组分的形态。其具体实例包括片剂药剂盒、注射剂药剂盒等。

[0173] 下面通过实施例对本发明进行更具体地说明。然而应注意，本发明的范围不是由如下实施例来限制。

[0174] 实施例1

[0175] 根据常规方式制备了具有如下配制组成的片剂。将化合物(IA)(40g)、乳糖(286.8g)和马铃薯淀粉(60g)混合，然后向其中添加羟丙基纤维素(120g)的10％水溶液。根据常规方式对制得的混合物进行捏合、造粒并干燥以形成用于制片的颗粒。在向其中添加1.2g硬脂酸镁并随后进行混合之后，利用具有8mm直径冲头的制片机(RT-15型；菊水社制)对混合物进行冲压以得到片剂(每片中含有20mg有效成分)。

[0176] [表5]

[0177] 配制组成

[0178]

[0179] 实施例2

[0180] 以与实施例1中相同的方式制备了具有如下组成的片剂。

[0181] [表6]

[0182] 配制组成

[0183]

[0184] 实施例3

[0185] 以与实施例1中相同的方式制备了具有如下组成的片剂。

[0186] [表7]

[0187] 配制组成

[0188]

[0189] 实施例4

[0190] 根据常规方式制备了具有如下配制组成的注射剂。向注射用蒸馏水中添加化合物(IA)(1g)，随后进行混合。在通过向其中添加盐酸和氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至7之后，利用注射用蒸馏水将总体积调节至1000mL。将制得的混合物无菌装入2mL份的玻璃小瓶中以得到注射剂(每个小瓶中含有2mg有效成分)。

[0191] [表8]

[0192] 配制组成

[0193]

[0194] 实施例5

[0195] 以与实施例4中相同的方式，制备了具有如下组成的注射剂。

[0196] [表9]

[0197] 配制组成

[0198]

[0199] 实施例6

[0200] 以与实施例4中相同的方式，制备了具有如下组成的注射剂。

[0201] [表10]

[0202] 配制组成

[0203]

[0204] 参考例1

[0205] 根据WO2005/063743中所述的方法得到了化合物(IA)～(ID)。

[0206] 参考例2

[0207] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基)-6-乙烯基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IE))

[0208] 步骤1：将6-氯烟酸甲酯(1.51g，8.79mmol)溶于DMF(35mL)中，添加乙烯基三丁基锡(3.32mL，11.4mmol)、二氯二(三-邻甲苯基膦)钯(206mg，0.262mmol)和氯化锂(554mg，13.1mmol)并将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并向其中添加氟化钾水溶液。通过C-盐对混合物进行过滤并利用乙酸乙酯对残渣进行洗涤。向得到的滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并利用乙酸乙酯对混合物进行萃取。利用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)对得到的残渣进行提纯以提供6-乙烯基烟酸甲酯(1.22g，85％)，其为无色透明的油。

[0209] 1H NMR(CDCl3，δppm)：3.95(s，3H)，5.63(dd，J＝1.1，10.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝1.1，17.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝10.8，17.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝
2.1，8.2Hz，1H)，9.15-9.18(m，1H).

[0210] 步骤2：将上面得到的6-乙烯基烟酸甲酯(491mg，2.97mmol)溶于50％的甲醇水溶液(8mL)中。向其中添加氢氧化锂一水合物(276mg，6.57mmol)并在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，然后添加3mol/L的盐酸(3mL)，并通过过滤收集沉淀的固体以提供6-乙烯基烟酸(309mg，70％)，其为白色固体。

[0211] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：5.61(dd，J ＝ 1.5，10.8Hz，1H)，6.37(dd，J ＝ 1.5，17.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝10.8，17.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.2，
8.2Hz，1H)，9.01(d，J＝2.2Hz，1H)，13.35(brs，1H).

[0212] 步骤3：将WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(301mg，1.08mmol)溶于DMF(1.5mL)中，向其中添加EDC盐酸盐(412mg，2.15mmol)、DMAP(66mg，0.54mmol)和6-乙烯基烟酸(306mg，1.65mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，向其中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的残渣进行提纯，并从乙酸-水中重结晶以提供化合物(IE)(1.22g，85％)，其为白色结晶。

[0213] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.11-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.1，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，5.71(dd，J ＝ 0.8，10.7Hz，1H)，6.43(dd，J ＝ 0.8，
17.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.7，3.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝10.7，17.5Hz，1H)，7.51(d，J＝
8.2Hz，1H)，7.58(dd，J ＝ 0.5，1.7Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，8.21(dd，J ＝ 2.4，+
8.2Hz，1H)，9.13(d，J＝2.4Hz，1H)，9.84(brs，1H).ESIMS m/z：[M+H]410.

[0214] 参考例3

[0215] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(化合物(IF))

[0216] 将WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(105mg，0.377mmol)溶于DMF(2.0mL)中，向其中添加EDC盐酸盐(421mg，2.20mmol)、HOBt一水合物(340mg，2.21mmol)和3-吡啶基乙酸盐酸盐(370mg，2.14mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，向其中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的固体进行提纯，并从乙酸-水中重结晶以提供化合物(IF)(112mg，75％)，其为白色结晶。

[0217] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.05-3.16(m，1H)，3.45(ddd，J＝2.8，11.4，11.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.97-4.06(m，2H)，6.54(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝ 7.8，4.8Hz，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.55-8.64(m，2H)，9.21(s，1H).+
APCIMS m/z：[M+H]398.

[0218] 参考例4

[0219] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物(IG))

[0220] 以与参考例3中相同的方式，由WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(100mg，0.360mmol)以及吡咯-2-羧酸(240mg，2.18mmol)得到了化合物(IG)(86.0mg，65％)，其为淡褐色结晶。

[0221] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.08-3.24(m，1H)，3.47(ddd，J＝2.7，11.5，11.5Hz，2H)，4.00-4.09(m，2H)，6.34-6.36(m，1H)，6.56(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，1H)，
6.86-6.88(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.71(dd，J ＝ 0.7，3.7Hz，1H)，+
9.49(brs，1H)，9.65(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]372.

[0222] 参考例5

[0223] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物(IH))

[0224] 以与参考例3中相同的方式，由WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.367mmol)以及吲哚-4-羧酸(331mg，2.05mmol)得到了化合物(IH)(97.6mg，63％)，其为乳白色结晶。

[0225] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.17-3.28(m，1H)，3.50(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.58(dd，J ＝ 1.7，3.5Hz，1H)，7.23-7.36(m，2H)，
7.43-7.48(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.67(dd，J ＝ 4.2，7.7Hz，2H)，7.76(dd，J ＝ 0.7，+
3.5Hz，1H)，8.46(brs，1H)，9.70(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]422.

[0226] 参考例6

[0227] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物(II))

[0228] 步骤1：将在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(2.00g，7.19mmol)溶于DMF(35mL)中，向其中添加EDC盐酸盐(5.50g，28.6mmol)、HOBt一水合物(4.40g，28.8mmol)以及通过WO03/043636中所述的方法得到的2-(氯甲基)异烟酸(4.93g，28.7mmol)，将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并向其中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的固体进行提纯以提供2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(700mg，
23％)，其为浅褐色固体。

[0229] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.84-1.97(m，4H)，3.12-3.23(m，1H)，3.46-3.57(m，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.75(s，2H)，6.52(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J ＝ 1.7，0.7Hz，
1H)，7.70(dd，J ＝ 5.1，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J ＝ 3.6，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，
8.79(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H).

[0230] 步骤2：将步骤1得到的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(70.0mg，0.162mmol)溶于乙腈(2.0mL)中，然后向其中添加吗啉(70.0μL，2.15mmol)，在加热回流下对混合物进行搅拌1小时。将混合物冷却至室温，向其中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯对混合物进行萃取，用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)对得到的残渣进行提纯，利用己烷-乙酸乙酯重新浆化以提供化合物(II)(54.6mg，71％)，其为浅褐色固体。

[0231] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，2.51-2.59(m，4H)，3.10-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.0，11.3，11.3Hz，2H)，3.75-3.82(m，6H)，4.01-4.13(m，2H)，6.59(dd，J＝
1.8，3.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.8，5.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝+
0.7，3.6Hz，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.82(dd，J＝0.7，5.1Hz，1H).ESIMS m/z：[M+H]483.[0232] 参考例7

[0233] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-甲氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物(IJ))

[0234] 在冰冷却下，将60％的氢化钠(10.0mg，0.250mmol)溶于DMF(1.0mL)中，向其中缓慢滴加甲醇(110μL，2.72mmol)，并在0℃下将混合物搅拌10分钟。然后，向其中缓慢滴加在参考例6的步骤1中得到的溶于DMF(1.0mL)中的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(81.0mg，0.189mmol)，在室温下将混合物搅拌5小时。向混合物中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的残渣进行提纯，利用乙醇-水进行重结晶以提供化合物(IJ)(45.0mg，56％)，其为白色结晶。

[0235] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.14-3.23(m，1H)，3.52(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，3.53(s，3H)，4.02-4.18(m，2H)，4.65(s，2H)，6.52(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，
1H)，7.50(d，J ＝ 1.1Hz，1H)，7.71(dd，J ＝ 1.3，5.1Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，+
7.85(s，1H)，8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，10.41(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]428.[0236] 参考例8

[0237] 2-乙氧基甲基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(化合物(IK))

[0238] 以与参考例7中相同的方式，由2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.0mg，0.185mmol)和乙醇(200μL，3.54mmol)得到了化合物(IK)(47.0mg，57％)，其为白色结晶。

[0239] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，3.11-3.28(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 3.2，11.4，11.4Hz，2H)，3.72(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，4.00-4.12(m，2H)，
4.73(s，2H)，6.58(dd，J ＝ 1.7，3.6Hz，1H)，7.58(dd，J ＝0.7，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J ＝
1.7，5.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，8.80(d，J＝+
5.0Hz，1H)，9.95(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]442.

[0240] 参考例9

[0241] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-异丙氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物(IL))

[0242] 以与参考例7中相同的方式，由2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.1mg，0.185mmol)和2-丙醇(350μL，4.60mmol)得到了化合物(IL)(30.2mg，36％)，其为白色结晶。

[0243] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.31(d，J＝6.0Hz，6H)，1.80-2.01(m，4H)，3.15-3.22(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 2.8，11.4，11.4Hz，2H)，3.78-3.86(qq，J ＝ 6.0，6.0Hz，1H)，
4.01-4.11(m，2H)，4.73(s，2H)，6.58(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，1H)，7.59(dd，J ＝ 0.6，1.8Hz，
1H)，7.71(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝0.4，3.5Hz，1H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，+
8.79(dd，J＝0.4，5.1Hz，1H)，9.91(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]456.

[0244] 参考例10

[0245] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(IM))

[0246] 将在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(125mg，0.450mmol)溶于DMF(2.2mL)中，向其中添加EDC盐酸盐(173mg，
0.900mmol)、HOBt一水合物(138mg，0.900mmol)和以Tetrahedron Letters，vol.35，p.9355(1994)中所述的方法得到的呋喃并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌1小时。向混合物中添加EDC盐酸盐(173mg，0.900mmol)、HOBt一水合物(138mg，0.900mmol)和呋喃并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，并将混合物在70℃下搅拌1.5小时。将混合物添加至水-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)中，通过过滤收集沉淀的固体并干燥。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的固体进行提纯，利用乙醇-水进行重结晶以提供化合物(IM)(81.2mg，
43％)。

[0247] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.56-1.77(m，4H)，3.16-3.26(m，1H)，3.37-3.47(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，6.71(dd，J＝ 1.9，3.5Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.45(dd，J ＝
0.9，3.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝0.9，1.9Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，+
1H)，9.04(d，J＝2.4Hz，1H).ESIMS m/z：[M+H]424.

[0248] 参考例11

[0249] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(化合物(IN))

[0250] 以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(154mg，0.553mmol)以及2-吡啶基乙酸盐酸盐(196mg，1.13mmol)得到了化合物(IN)(125mg，58％)，其为白色结晶。

[0251] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.78-1.95(m，4H)，3.01-3.21(m，1H)，3.47(ddd，J ＝2.6，11.4，11.4Hz，2H)，3.98-4.09(m，2H)，4.03(s，2H)，6.57(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，1H)，
7.25-7.34(m，2H)，7.59(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，7.74(ddd，+
J＝1.8，7.7，7.7Hz，1H)，8.69-8.73(m，1H)，12.09(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]398.[0252] 参考例12

[0253] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IO))

[0254] 以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(150mg，0.539mmol)以及6-甲氧基烟酸(101mg，0.659mmol)得到了化合物(IO)(121mg，54％)，其为白色结晶。

[0255] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.04(s，3H)，6.55(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.83(dd，J＝0.6，3.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，+
1H)，8.77(dd，J＝0.6，2.6Hz，1H)，9.93(brs，1H).APCIMS m/z：[M+H]414.

[0256] 参考例13

[0257] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物(IP))

[0258] 以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)以及喹啉-3-羧酸(142mg，0.820mmol)得到了化合物(IP)(178mg，76％)，其为浅黄色结晶。

[0259] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.52(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.06-4.10(m，2H)，6.47(dd，J ＝ 1.7，3.5Hz，1H)，7.47(dd，J ＝ 0.7，
1.6Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.87-7.95(m，2H)，8.20(dd，J＝ 0.9，8.4Hz，1H)，8.71(d，J+
＝1.8Hz，1H)，9.43(d，J＝2.4Hz，1H)，10.55(s，1H).APCIMS m/z：[M+H]434.[0260] 参考例14

[0261] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-5，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IQ))

[0262] 步骤1：将通过J.Heterocyclic Chem.，vol.24，p.351(1987)中所述的方法得到的5，6-二甲基吡啶-3-腈(502mg，3.79mmol)悬浮在70％的含水乙醇(4.5mL)中，向其中添加氢氧化钠(444mg，11.1mmol)，在加热回流下对混合物进行搅拌3小时。将混合物冰冷却至0℃，并向其中添加6mol/L的盐酸(1.9mL)。在减压下对混合物进行浓缩并将得到的残渣悬浮在氯仿-甲醇中。通过过滤将无机盐除去，并在减压下对得到的滤液进行浓缩，以提供5，6-二甲基吡啶-3-羧酸(569mg，99％)，其为浅粉色固体。

[0263] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.23(s，3H)，2.39(s，3H)，7.83(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝1.7Hz，1H).

[0264] 步骤2：以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.550mmol)和上述得到的5，6-二甲基吡啶-3-羧酸(166mg，1.10mmol)得到了化合物(IQ)(112mg，49％)，其为白色结晶。

[0265] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，2.34(s，3H)，2.59(s，3H)，3.12-3.23(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 2.9，11.3，11.3Hz，2H)，4.04-4.09(m，2H)，6.49(dd，J ＝ 2.0，3.6Hz，
1H)，7.47(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，7.79(dd，J ＝ 0.5，3.5Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，+
8.86(d，J＝2.0Hz，1H).ESIMS m/z：[M+H]412.

[0266] 参考例15

[0267] 5-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IR))

[0268] 以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)以及5-乙基烟酸(128mg，0.814mmol)得到了化合物(IR)(145mg，65％)，其为白色结晶。

[0269] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.32(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，1.83-2.01(m，4H)，2.77(q，J＝ 7.6Hz，2H)，3.11-3.26(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.54(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.80(dd，J ＝ 0.7，3.6Hz，1H)，
8.03-8.06(m，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，10.24(brs，1H).ESIMS +
m/z：[M+H]412.

[0270] 参考例16

[0271] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IS))

[0272] 步骤1：将氢化钠(2.06g，51.5mmol)悬浮在二乙醚(40mL)中，并在-5℃下向其中缓慢添加甲醇(2.1mL，51.8mmol)。向混合物中添加乙醇(6mL)，在室温下将混合物搅拌5分钟，并冷却至0℃。向其中缓慢添加四氢-4H-吡喃-4-酮(4.61mL，49.9mmol)和甲酸乙酯(4.11mL，51.1mmol)的混合物。在室温下将混合物搅拌2小时，并利用水(30mL)对制得的产物进行萃取(水溶液A)。

[0273] 然后，向上述水溶液A中添加通过将乙酸(1.5mL)溶于水(3.5mL)中并向其中添加哌啶(2.6mL)而制备的哌啶-乙酸水溶液、和2-氰乙酰胺(4.62g，54.9mmol)，在加热回流下对混合物进行搅拌4小时。向混合物中添加乙酸(3.6mL)，并在冷却至0℃之后，通过过滤收集沉淀的固体以提供2-氧-1，5，7，8-四氢-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.72g，20％)，其为白色固体。

[0274] 1H NMR(CDCl3，δppm)：2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(t，J＝5.6Hz，2H)，4.54(s，-2H)，7.59(s，1H).APCIMS m/z：[M-H]175.

[0275] 步骤2：将在步骤1中得到的2-氧-1，5，7，8-四氢-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(2.50g，14.4mmol)溶于磷酰氯(20mL)中，在加热回流下对混合物进行搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并缓慢添加至0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，然后利用氯仿对混合物进行萃取。用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下进行浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的残渣进行提纯以提供2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.85g，66％)，其为白色固体。

[0276] 1H NMR(CDCl3，δppm)：3.07(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，4.07(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，4.75-4.76(m，2H)，7.63(s，1H).

[0277] 步骤3：将在步骤2中得到的2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.77g，9.09mmol)溶于乙醇(30mL)中，向其中添加乙酸(9mL)和锌(2.60g)，并在加热回流下对混合物进行搅拌4小时。将混合物冷却至室温，然后通过C盐进行过滤，并在减压下对滤液进行浓缩。向得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液并利用氯仿对混合物进行萃取。利用饱和盐水对有机层进行洗涤，在无水硫酸镁上进行干燥，并在减压下进行浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)对得到的残渣进行提纯以提供7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.06g，73％)，其为白色固体。

[0278] 1H NMR(CDCl3，δppm)：3.10(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，4.79(s，+2H)，7.59(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H).APCIMS m/z：[M+H]161.[0279] 步骤4：以与参考例14的步骤1中相同的方式，由上述得到的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(609mg，3.80mmol)得到了7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸(318mg，47％)，其为白色固体。

[0280] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.86(t，J＝5.8Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，4.70(s，-2H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H).ESIMS m/z：[M-H]178.

[0281] 步骤5：以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和上述得到的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸(432mg，2.00mmol)得到了化合物(IS)(178mg，
74％)，其为白色结晶。

[0282] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 2.8，11.4，11.4Hz，2H)，4.03-4.14(m，4H)，4.79(s，2H)，6.50(dd，J ＝
1.7，3.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝0.6，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.6，3.6Hz，1H)，7.82(d，J＝+
2.2Hz，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，10.58(s，1H).ESIMS m/z：[M+H]440.

[0283] 参考例17

[0284] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IT))

[0285] 步骤1：将通过J.Heterocyclic Chem.，vol.24，p.351(1987)中所述的方法得到的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-腈(901mg，6.25mmol)悬浮在6mol/L的盐酸(9mL)中，并在加热回流下对混合物搅拌5小时。将混合物冰冷却至0℃，通过过滤收集沉淀的固体，以提供6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(543mg，44％)，其为浅褐色固体。

[0286] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.16(tt，J＝7.4，7.8Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.92(s，1H).

[0287] 步骤2：以与参考例2的步骤3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和上述得到的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(165mg，0.827mmol)得到了化合物(IT)(134mg，58％)，其为白色结晶。

[0288] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.78-2.01(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，3.10(t，J ＝ 7.7Hz，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 3.0，11.4，11.4Hz，2H)，
4.00-4.10(m，2H)，6.52(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.80(dd，J ＝ 0.7，3.6Hz，1H)，7.95-8.00(m，1H)，8.87-8.91(m，1H)，10.20(brs，1H).ESIMS m/z：
+
[M+H]424.

[0289] 参考例18

[0290] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物(IU))

[0291] 以与参考例3中相同的方式，由在WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.366mmol)以及吲哚-2-羧酸(350mg，2.17mmol)得到了化合物(IU)(97.5mg，63％)，其为浅褐色结晶。

[0292] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10-3.24(m，1H)，3.50(ddd，J＝2.7，11.5，11.5Hz，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.59(dd，J ＝ 1.7，3.5Hz，1H)，7.14(dd，J ＝ 0.9，
2.2Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.60(dd，J ＝ 0.7，
1.7Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.83(dd，J ＝ 0.7，3.5Hz，1H)，9.21(brs，1H)，9.66(brs，+
1H).APCIMSm/z：[M+H]422.

[0293] 参考例19

[0294] 6-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IV))

[0295] 在氩气气氛下将在参考例2中得到的化合物(IE)(90.0mg，0.220mmol)溶于乙醇(10mL)中，向其中添加10％的钯碳(10％-Pd/C；含有水)(88.9mg)，在氢气气氛下于室温下将混合物搅拌过夜。通过C盐对混合物进行过滤，并在减压下对滤液进行浓缩。通过制备型薄层层析(己烷∶乙酸乙酯＝30∶70)对得到的残渣进行提纯，并从乙醇-水进行重结晶以提供化合物(IV)(70.0mg，77％)，其为白色结晶。

[0296] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.36(t，J ＝7.6Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，2.94(q，J ＝7.6Hz，2H)，3.11-3.27(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 3.0，11.3，11.3Hz，2H)，3.99-4.13(m，2H)，
6.54(dd，J ＝ 1.7，3.5Hz，1H)，7.35(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.52(dd，J ＝ 0.7，1.7Hz，1H)，
7.81(dd，J ＝ 0.7，3.6Hz，1H)，8.15(dd，J ＝ 2.2，8.2Hz，1H)，9.08(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，+
10.13(brs，1H).ESIMS m/z：[M+H]412.

[0297] 参考例20

[0298] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-丙基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IW))

[0299] 步骤1：以与参考例2的步骤1中相同的步骤，由6-氯烟酸甲酯(862mg，6.48mmol)和烯丙基三丁基锡(2.20mL，7.09mmol)得到了6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(327mg，37％)，其为无色透明的油。

[0300] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.97(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，6.55(dq，J＝1.7，15.7Hz，1H)，6.92(dq，J ＝ 6.8，15.7Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，8.19(dd，J ＝ 2.2，
8.2Hz，1H)，9.11(dd，J＝0.5，2.2Hz，1H).

[0301] 步骤2：以与参考例2的步骤2中相同的方式，由上述得到的6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(326mg，1.84mmol)得到了6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，84％)，其为乳白色结晶。

[0302] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.91(dd，J＝1.8，6.8Hz，3H)，6.58(dq，J＝1.8，15.5Hz，1H)，6.91(dq，J ＝ 6.8，15.5Hz，1H)，7.48(dd，J ＝ 0.5，8.3Hz，1H)，8.15(dd，J ＝ 2.2，+
8.3Hz，1H)，8.95(dd，J＝0.5，2.2Hz，1H)，13.24(brs，1H).ESIMS m/z：[M+H]164.[0303] 步骤3：以与参考例2的步骤3中相同的方式，由WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(257mg，0.908mmol)和上述得到的
6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，1.26mmol)得到了N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg，33％)，其为白色结晶。

[0304] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.82-1.96(m，4H)，2.01(dd，J ＝ 1.4，6.8Hz，3H)，3.12-3.23(m，1H)，3.52(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.54-6.62(m，
2H)，7.00(dd，J＝6.8，15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，
7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)，10.00(brs，+
1H).ESIMS m/z：[M+H]424.

[0305] 步骤4：以与参考例19中相同的方式，由上述得到的N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg，0.296mmol)得到了题目化合物(IW)(96.0mg，76％)，其为白色结晶。

[0306] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.00(t，J ＝7.3Hz，3H)，1.75-1.97(m，6H)，2.88(t，J ＝7.6Hz，2H)，3.13-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J ＝ 3.1，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，
6.55(dd，J ＝ 1.8，3.6Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.81(d，J ＝
3.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，9.09(d，J＝2.1Hz，1H)，10.14(s，1H).ESIMS m/+
z：[M+H]426.

[0307] 参考例21

[0308] N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IX))

[0309] 步骤1：以与参考例16的步骤1中相同的方式，由四氢-4H-硫代吡喃-4-酮(5.00g，43.0mmol)得到了2-氧-1，5，7，8-四氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(3.06g，37％)，其为浅黄色固体。

[0310] 1H NMR(CDCl3，δppm)：2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，7.67(s，1H)，13.4(brs，1H).

[0311] 步骤2：以与参考例16的步骤2中相同的方式，由上述得到的2-氧-1，5，7，8-四氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(2.78g，14.4mmol)得到了2-氯-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.75g，58％)。

[0312] 1H NMR(CDCl3，δppm)：3.01(t，J＝6.1Hz，2H)，3.27(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，2H)，7.71(s，1H).

[0313] 步骤3：以与参考例16的步骤3中相同的方式，由上述得到的2-氯-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.75g，8.31mmol)得到了7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(804mg，55％)。

[0314] 1H NMR(CDCl3，δppm)：3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(t，J＝6.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H).

[0315] 步骤4：以与参考例17的步骤1中相同的方式，由上述得到的7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(874mg，4.96mmol)得到了7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(901mg，78％)。

[0316] 1H NMR(DMSO-d6，δppm)：3.01(t，J＝6.2Hz，2H)，3.24(t，J＝6.2Hz，2H)，3.96(s，-2H)，8.27-8.36(m，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H).ESIMS m/z：[M-H]194.

[0317] 步骤5：以与参考例2的步骤3中相同的方式，由WO2005/063743中所述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(70.7mg，0.254mmol)和上述得到的7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(90.9mg，0.392mmol)得到了化合物(IX)(79.0mg，68％)，其为浅褐色结晶。

[0318] 1H NMR(CDCl3，δppm)：1.81-2.01(m，4H)，3.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.33(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，3.51(ddd，J ＝ 2.9，11.4，11.4Hz，2H)，3.83(s，2H)，
4.03-4.10(m，2H)，6.53(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.81(dd，J+
＝0.7，3.5Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H).ESIMS m/z：[M+H]456.[0319] 参考例22

[0320] 5-乙酰基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IY))

[0321] 步骤1：以与参考例2的步骤2中相同的方式，由通过Synthesis，vol.5，p.400(1986).中所述的方法得到的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(561mg，

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