细胞表面受体通常是优良的以及有效的药物靶标。nAChRs包括一大类 控制神经活动以及大脑功能的配体-门控离子通道。这些受体具有五聚体结 构。在哺乳动物中，该基因家族由九个α以及四个β亚基组成，共同装配 成具有不同药理作用的多种受体亚型。乙酰胆碱是所有这些受体亚型的内 源性调节剂，而烟碱非选择性地激活所有的nAChRs。
α7 nAChR是一种被证明为难以用于测试的靶标的受体体系。天然α7 nAChR通常不能在大多数哺乳动物细胞系中稳定表达(Cooper以及Millar，J. Neurochem.，1997，68(5)：2140-51)。另一个使α7 nAChR的功能性分析成 为挑战的特征是受体快速失活(100毫秒)。这种快速失活极大地限制了用来 测量通道活性的功能性分析。
最近，Eisele等标明由α7 nAChR N端配体结合域(Eisele等，Nature， 366(6454)，p479-83，1993)，以及5-HT3受体C-端孔形成结构域形成的嵌合型 受体在爪蟾属卵母细胞中表达良好同时保留烟碱激动剂敏感性。Eisele等使 用了鸟(小鸟)α7 nAChR受体的N-端以及小鼠5-HT3基因的C-端。但是，在 生理条件下，α7 nAChR为钙通道而5-HT3R为钠以及钾通道。的确，Eisele 等教导鸟α7 nAChR/鼠5-HT3R与天然α7 nAChR表现完全不同，孔部分没 有传导钙离子而实际上被钙离子所阻滞。WO00/73431A2报道了一种分析条 件，在该条件下5-HT3R可传导钙离子。这种分析方法可用来筛选该受体的 激动剂活性。
美国专利6,054,464公开了可用于治疗，特别是用于治疗或预防精神失 调以及智力损伤失调的氨基甲酸的氮杂二环酯类，以及中间体以及中间体 在合成中的用途。
美国专利5,977,144公开了苯亚甲基-以及肉桂亚基-假木贼碱的组合物 以及利用该组合物治疗烟碱亚型脑受体缺陷或机能失常相关联疾病。这些 组合物作用于α7受体亚型，对α4β2或其他受体亚型的活化作用较小或没 有作用。
美国专利5,599,937公开了用于治疗与毒蕈碱的受体功能相关的疾病的 杂芳香奎宁环。
美国专利5,561,149公开了单或二环碳环或杂环的羧酸、酯或酰胺或咪 唑基咔唑在用于制备适于治疗压力相关的精神失调、用于增加警觉、用于 治疗鼻炎或5-羟色胺-引起的失调和/或与其他活性药物联合给药以增加其 生物利用度或用于鼻给药的药物制备中的用途。
美国专利5,543,426公开了某些3，7-二取代吲哚化合物用于治疗抑郁症 或认知性失调的用途。
美国专利5,434,161公开了作为5-羟色胺能5-HT3拮抗剂咪唑并吡啶。
美国专利5,362,740公开了二氢苯并呋喃羧酰胺，可用于哺乳动物中治 疗CNS失调，但运动性失调除外，和/或呕吐和/或疼痛，和/或偏头疼。
美国专利5,352,685公开了噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物，可有效用于预防 以及治疗性处理胃蠕动机能减退引起的综合征，例如心痛、腹部膨胀感觉、 食欲减退、上腹部不愉快的感觉、腹痛、恶心、呕吐等潜在疾病引起的例 如急性以及慢性胃炎、胃以及十二指肠溃疡、胃神经官能症、胃下垂等。
美国专利5,342,845公开了吲哚衍生物以及药物。该发明公开的化合物 可有效地用作胃肠道运动活性调节剂、抗偏头疼药物、安定药或抗焦虑症 药物以及以及用于痴呆或体位性低血压。
美国专利5,322,951公开了某些1-(2，3-二氢-吲哚)羰基中间体，可用于 制备具有5-HT M-受体拮抗剂活性的1-(2，3-二氢)-1-羧酰胺终产物，。
美国专利5,272,154公开了3，7-取代吲哚以及吲唑化合物以及包含它们 的药物组合物并公开了可用于治疗精神性失调。
美国专利5,217,975公开了用于治疗痴呆的氮杂二环化合物。
美国专利5,039,680公开了预防或减轻对依赖性诱导剂依赖性的5-HT3 拮抗剂。
美国专利5,001,133公开了为5-羟色胺M拮抗剂的取代苯甲酸杂环酰胺 以及酯。
美国专利4,985,437公开了某些化合物作为5-羟基色胺(5-HT)在5-HT3 受体拮抗剂的用途，用于治疗认知性失调例如注意力以及记忆力缺乏以及 痴呆状况。
美国专利4,983,600公开了用作5-HT3拮抗剂的杂环化合物。
美国专利4,973,594公开了作为5-羟基色胺(5-HT)在5-HT3受体拮抗剂 的化合物用于治疗抑郁症的用途。
美国专利4,937,247公开了具有5HT3拮抗剂活性的1-酰基吲唑。
美国专利4,935,511公开了苯并嗪以及苯并氧杂氮杂环庚三烯羧酰胺 5-HT3拮抗剂性质包括CNS、呕吐抑制以及胃促运动活性，其没有任何显著 的D2受体结合亲和力。
美国专利4,921,982公开了可用作5-HT3拮抗剂的中间体的5-卤代-2，3- 二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-羧酸。
美国专利4,920,219公开了取代饱和的以及不饱和的吲哚喹啉以及苯并 氮杂环庚三烯羧酰胺以及其作为5-HT3拮抗剂的有益用途，具有CNS以及 胃促运动活性，无任何显著的D2受体结合性质。
美国专利4,920,127公开了取代吲哚以及作为5-HT3受体拮抗剂的用途。
美国专利4,910,193公开了胃肠道失调的治疗。
美国专利4,888,353公开了用作止吐剂或抗精神病药的羧酰胺。
美国专利4,882,327公开了某些具有5-HT3受体拮抗剂活性的杂环的N- 取代羧酰胺。
美国专利4,845,092公开了治疗哺乳动物包括人体中内脏疼痛的方法。
美国专利4,835,162公开了作为吸烟抑制剂的烟碱激动剂以及拮抗剂。
美国专利4,822,795公开了可药用的酯和酰胺。
美国专利4,803,199公开了可药用的杂环的酸酯以及酰胺或亚烷基桥连 的peperidine作为5-羟色胺M拮抗剂。
美国专利4,798,829公开了1-氮杂二环[3.2.2]壬烷衍生物，具有胃运动 增加活性和/或呕吐抑制活性和/或5-HT受体拮抗剂活性。
美国专利4,797,406公开了酰胺和酯包含桥连的哌啶并用作5-羟色胺M 拮抗剂。
美国专利4,721,720公开了一种治疗呕吐、焦虑症和/或过敏性肠综合征 的方法。
美国专利4,612,319公开了桥连的喹啉烷基酰胺、包含它们的组合物以 及其使用方法。
美国专利4,605,652公开了一种增加记忆力或纠正记忆力缺乏不足的方 法，利用芳基酰胺基(以及芳基硫代酰胺基)-氮杂二环烷烃，以及其药用酸 加成盐、水合物以及醇合物。
WO01/60821A1公开了新型联芳基羧酰胺以及它们在治疗中的用途，尤 其是用于精神性疾病以及智力损伤性疾病的预防性治疗。
WO01/36417A1公开了新型N-氮杂二环-酰胺衍生物以及治疗用途，特 别是用于精神疾病以及智力损伤失调的预防性治疗。
WO00/73431A2公开了两种结合分析，用于直接测量化合物对α7 nAChR以及5-HT3R亲和力以及选择性。这些功能性及结合分析的组合应用 可用来识别为选择性α7 nAChR激动剂的化合物。
WO99/20633公开了具有5-HT3/5-HT4受体拮抗剂活性的benzoazine衍 生物。
WO97/35860公开了新型苯并咪唑衍生物衍生物，对这些血清素能的 5-HT3/5-HT4受体具有亲和力。
WO96/33186公开了作为5-HT4激动剂的取代二氢苯并呋喃衍生物。
WO95/27490公开了用于治疗纤维肌痛的5-羟色胺拮抗剂(5-HT3)。
WO95/04742公开了作为止咳药的托品基7-氮杂吲哚-3-基羧酰胺。
WO92/10494公开了为5-HT3受体拮抗剂的新化合物。
WO91/17161公开了作为5-HT3受体拮抗剂的异喹啉酰胺以及酯。
WO91/09593公开了5-HT3拮抗剂用于治疗与心肌不稳定性相关的恶 心、心动过缓或血压过低。
WO90/14347A以文摘的形式在化学文摘1991：143,158中公开了作为 止吐剂的N-奎宁环基-吲哚羧酰胺衍生物。
EP512350A2公开了3-(吲哚基-2-羧酰胺基)奎宁碱，用于治疗以对5-羟 色胺过剩或增加的敏感性为特征的疾病，例如精神病，恶心、呕吐、痴呆 或其他认知性疾病、偏头疼、糖尿病。所述化合物可用来控制焦虑症、攻 击性、抑郁症以及疼痛。这些化合物公开可作为5-羟色胺5-HT3拮抗剂。
EP496064A1公开了一种制备取代苯并呋喃衍生物的方法。所述化合物 公开可作为5-HT3受体拮抗剂。
EP483836A1公开了吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸衍生物，其制备方法以及 包含它们作为活性成分的5-羟色胺受体拮抗剂。
DE3810552A1公开了吲哚基-、苯并[b]噻吩基-、苯并[b]呋喃羧酸或4- 氨基-2甲氧基-苯甲酸的酯以及酰胺与N杂环的或N-杂二环醇或胺。公开的 这些化合物具有抑制疼痛特别是偏头疼的活性，作为抗心律失常药，用于 治疗胃肠道紊乱、胃紊乱、胃溃疡、胆囊、痉挛性结肠、节段性回肠炎、 溃疡性结肠炎、类癌综合征、多种类型的腹泻。这些化合物也公开可以加 速胃排空、控制胃十二指肠以及胃食管反流、食管运动紊乱、食道裂孔疝、 心功能不全、胃张力减退、麻痹性肠梗阻、躁狂抑郁性精神病以及其他的 精神病。这些化合物也公开可用于压力相关的疾病、衰老，以及增加其他 药物的鼻吸收，例如，用于治疗呕吐。
在Bioorg.& Med.Chen.Lett.11(2001)319-321中，5-HT3拮抗剂托烷司 琼(ICS205-930)讨论了作为有效的以及选择性的α7烟碱受体部分激动剂。
在Behavoral Brain Res.，113(2000)169-181中讨论了脑α7烟碱受体为用 于治疗阿耳茨海默(氏)病的重要治疗靶标，利用已知为GTS-21的DMXBA。
在Bioorg.& Med.Chem.Lett.9(1999)1895-1900中，讨论了发现高活 性、功能选择性的毒蕈碱的M1激动剂。
在Bioorg.& Med.Chem.Lett.4(1994)695-698中，讨论了吡唑并[1，a] 吡啶以及吡唑并[1，5-b]哒嗪作为5-HT3拮抗剂。
在Eur.J Med.Chena.，34(1999)415-422，苯并咪唑-2-羧酸酰胺以及酯讨 论了可作为新结构类型的5-HT3配体。
发明概述
本发明公开了式I的化合物：

                        式I
其中Azabicyclo为

W为

条件是-C(＝X)-基团和W基团之间的化学键可连接如在R3、R6和R15提供的 W基团中的任何可成键碳原子上；
X为O或S；
R0为H、低级烷基、取代低级烷基或卤代低级烷基；
各R1为H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘基；
各R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、F、Cl、Br、I， 或R2不存在，条件是k2、k5或k6为0；
R2-3为H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、F、Cl、Br或I；
k2为0或1；
k5和k6独立地0、1或2；
A---A′---A″为N(R4)-C(R3)＝C(R3)、N＝C(R3)-C(R15)2、C(R3)＝C(R3)-N(R4)、 C(R3)2-N(R4)-C(R3)2、C(R15)2-C(R3)＝N、N(R4)-C(R3)2-C(R3)2、 C(R3)2-C(R3)2-N(R4)、O-C(R3)＝C(R3)、O-C(R3)2-C(R3)2、C(R3)2-O-C(R3)2、 C(R3)＝C(R3)-O、C(R3)2-C(R3)2-O、S-C(R3)＝C(R3)、S-C(R3)2-C(R3)2、 C(R3)2-S-C(R3)2、C(R3)＝C(R3)-S、或C(R3)2-C(R3)2-S；
各R3独立地为核心分子相连的化学键条件是只有一个R3且无R6或R5 也为该化学键、H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、 卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-CO2R19、芳基、R7 或R9；
J、L、M和Q为N或C(R6)，条件是J、L、M或Q中只有一个为N， 且其他基团为C(R6)，且进一步的条件是当核心分子在M位置连接吡啶基的 时候，Q为C(H)，并且进一步的条件是与核心分子只存在一个连接；
G和Y为C(R6)，条件是当分子在Y处连接到苯基成分的时候，G为 CH；
R4为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代 的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代杂环烷基、R7或R9；
各R5独立地为H、低级烷基或低级链烯基；
各R6独立地为H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-OR5、-SR5、-N(R5)2， 与核心分子键合的化学键条件是只有一个R6且无R3或R15为所述的键；
V选自O、S或N(R4)；
R7为5-员杂芳香单环成分，环内包括1-3个独立地选自＝N-、-N(R17)-、 -O-以及-S-的杂原子，并具有0-1个选自R18的取代基并进一步具有0-3个 取代基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br或I，或R7为具有6-员环稠合 至5-员环的9-员稠合环成分，包括下式

其中G1为O、S或NR17，

其中G为C(R16)或N，且各G2和G3独立地选自C(R16)2、C(R16)、O、 S、N以及N(R18)，条件是G2和G3不同时为O、不同时为S，或不同时为O和S，或

其中G为C(R16)或N，且各G2和G3独立地选自C(R16)2、C(R16)、O、 S、N以及N(R17)，各9-员稠合环成分具有0-1个选自R18的取代基，并进 一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中R7成分在价键 允许的条件下连接到如式I中所定义的其他取代基上任一环的任何位置上；
各R8独立地为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷 基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代杂环烷基、R7、R9、 苯基或取代苯基；
R9为6-员杂芳香单环成分，在环内包含1-3个选自＝N-的杂原子并具有 0-1个选自R18的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或 R9为10员杂芳香二环成分，在一个或两个环中包含1-3个选自＝N-的杂原 子，包括但不限于，喹啉基或异喹啉基，各10-员稠合环成分具有0-1个选 自R18的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，并且当价 键允许的时候具有与核心分子直接或间接相连的价键；
各R10独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代 基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的 取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或 取代苯基；
各R11独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基 或卤代杂环烷基；
R12为-NO2、-CN、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、 卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代杂环烷基、-OR11、-SR11、 -NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或 -NR11S(O)2R11；
R13为-CN、-CF3、-NO2、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、 -NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或-NR11S(O)R11；
各R14为H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、卤 代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-CO2R19、芳基、R7 或R9；
各R15独立地为烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、 卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-CO2R19、芳基、R7、R9、与核心分子键合 的价键，条件是只有一个R15且无R6或R3为所述的价键；
各R16独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、 卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代杂环烷基、F、Cl、Br、 I、-NO2、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、 -S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、与核心分子直接或间接相连的价键，条件是 在9-员稠合环成分中只存在一个与核心分子相连的所述价键，另外的条件 是稠合环成分具有0-1个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、 卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取 代杂环烷基、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、 -NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或-NR11S(O)R11，并且其他的条件是稠合环成 分具有0-3个选自F、Cl、Br或I的取代基；
R17为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代 的环烷基、苯基、-SO2R8或具有1个选自R18的取代基并进一步具有0-3个 独立地选自F、Cl、Br或I取代基的苯基；
R18为烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷 基、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、 -S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、-NO2、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取 代基取代的环烷基、或被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取 代的杂环烷基；
R19为H、烷基、环烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘 基；
或其可药用盐、外消旋混合物以及纯对映体。
式I化合物可用于治疗疾病或病症，其中疾病、失调和/或病症为下述 任何一种或多种或其组合：阿耳茨海默氏认知以及注意力缺陷综合征、与 疾病例如阿耳茨海默氏病、早老年性痴呆(轻度认知损害)或老年性痴呆相关 联的神经退行性病变、精神分裂症或精神病、注意力缺陷或注意力缺陷机 能亢进失调、抑郁症、焦虑症以及普通的焦虑症失调以及伤后压力失调、 情绪和情感失调、肌萎缩性脊髓侧索硬化、边缘型人格失调、外伤性脑损 伤、一般性以及脑肿瘤相关联的行为及认知问题、AIDS痴呆综合征、唐氏 综合征相关联的痴呆、卢伊体相关联的痴呆、亨延顿氏疾病、帕金森氏病、 迟发性运动障碍、匹克氏病、食物摄取失调包括贪食症以及神经性食欲缺 乏、戒烟以及依赖性药物戒断相关联的撤药症状、吉累斯·德拉图雷特氏综 合征、与年龄相关的黄斑退行性改变、青光眼、青光眼相关联的神经退行 性病变或疼痛相关联的综合征。
本发明的实施方案包括下述一种或多种或其组合：
式I化合物，其中X为O。
式I化合物，其中X为S。
式I化合物，其中Azabicyclo为一种或多种I、II、III、IV、V或VI。
式I化合物，其中W为一种或多种(a)、(b)或(c)。
式I化合物，其中W为一种或多种下述基团：
噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-6- 基、噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6- 基、噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2- 基、噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基、呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基、呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基、呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 基、2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基或1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基、噻吩并 [3，4-c]吡啶-6-基、苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基、苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基、 苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基、或苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基，
任一基团任选地在价键允许情况下在至多4个不同的碳原子上被W定 义中的F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR5、-OR19、-SR5、-SR19、-N(R5)2、 -N(R10)2、-C(O)R19、-CO2R19、-C(O)N(R10)2、-S(O)2R19、烷基、取代的烷基、 卤代烷基、链烯基、取代链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔 基、芳基、R7、R9所取代，
并进一步地任一基团任选在氮上被W定义中的烷基、卤代烷基、取代 的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、 取代杂环烷基、R7或R9取代，
条件是使用一个碳原子将W键合到核心分子上。本领域普通地技术人 员通过比较提及的成分和W允许的成分将意识到取代允许的含义。
式I化合物，其中(a)、(b)或(c)任选被W定义中至多4个取代基取代， 取代基为F、Br、Cl、I、-CN、-CF3、-OR5、-SR5、-N(R5)2、-C(O)R5、-CO2R5、 -C(O)N(R10)2、-S(O)2R5、低级烷基、取代的低级烷基、或低级炔基所取代，
各R10独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代 基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的 取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或 取代苯基；
其中R10为H、低级卤代烷基或低级烷基，任选地被-CN、-CF3、-NO2、 -OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11 或-NR11S(O)R11取代，其中R11为H、低级烷基或低级卤代烷基或低级取代 烷基。本领域普通技术人员将意识到其中-OR19、-SR19、-C(O)R19或-CO2R19 是被允许的基团，-OR5、-SR5、-C(O)R5或-CO2R5也是被允许的基团，由于 R5范围内的基团为R19中基团的子集。另外，本领域普通的技术人员将能识 别出可与碳或氮键合的W定义中的取代基。
低级炔基为具有2～4个碳原子并具有至少一个碳碳三键的直链和支链 成分。
其他的式I化合物包括其中R1为H、烷基和环烷基的化合物。
另一组式I化合物包括其中Azabicyclo为II、V或VI并且其中各k2、 k5和k6独立地为0或1的化合物。
另一组式I化合物包括其中R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基，或不 存在条件是k2、k5或k6为0的化合物。
另一组式I化合物包括其中R1为H或低级烷基，且其中R2为低级烷基 或不存在条件是k2、k5或k6为0的化合物。
另一组式I化合物包括其中Azabicyclo为I且其中R2为烷基、卤代烷 基或取代的烷基，或其中Azabicyclo为III或IV且其中R2-3为H、烷基或取 代的烷基的化合物。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的 组合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
外-4(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
外-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
(+)-N-[内-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
(-)-N-[内-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(外)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]-庚-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
(外)-N-[1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
(3R，5R)-N-[1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b1吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
外-4-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-(1-(6- 甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；N-(1-(6- 甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(外-(4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[外-(4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；或
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺。
对于所有标识的化合物，特定对映体的名称并不限定本发明的范围，仅 用于举例说明。特定对映体的名称包括该化合物的消旋混合物。例如，外 -4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺包括本发明范 围中的外-(消旋)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺。 当讨论纯对映体的时候，该化合物为消旋混合物或其纯的对映体。当 Azabicyclo为II的时候，纯对映体包括外-4(S)1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基。当 Azabicyclo为V的时候，纯对映体包括外-3(R)，5(R)1-氮杂二环[2.2.1]辛-3- 基。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的组 合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-乙烯基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(3-羟基丙-1-炔基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
3-(6-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-基)丙-2-炔酸甲酯；
2-(3-氨基-3-氧代丙-1-炔基)-N-[外-(4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃 并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氟呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲硫基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲酰基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-[甲酰基(甲基)氨基]呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-6-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2，6-二羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-甲酰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(三氟乙酰基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲基磺酰基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
6-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧 酸甲酯；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-乙烯基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-丙-1-炔基噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(3-羟基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
3-(6-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}噻吩并[3，2-c]吡啶 -2-基)丙-2-炔酸甲酯
2-(3-氨基-3-氧代丙-1-炔基)-N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]噻吩 并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氰基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-氟噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-三氟甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲酰基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-[甲酰基(甲基)氨基]噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-[(三氟乙酰基)氨基]噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-[二甲基氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-6-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2，6-二羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
2-乙酰基-N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(三氟乙酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
6-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧 酸甲酯；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-乙烯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3-羟基丙-1-炔基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
3-(5-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}呋喃并[2，3-c]吡啶 -3-基)丙-2-炔酸甲酯；
3-(3-氨基-3-氧代丙-1-炔基)-N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃 并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[甲酰基(甲基)氨基]呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(环丙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-5-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3，5-二羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(三氟乙酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲基磺酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
5-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧 酸甲酯；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-乙烯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-乙炔基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-丙-1-炔基噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3-羟基丙-1-炔基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
3-(5-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-基)丙-2-炔酸甲酯；
3-(3-氨基-3-氧代丙-1-炔基)-N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]噻吩 并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氟噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲硫基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[甲酰基(甲基)氨基]噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(环丙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-[二甲基氨基]噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-5-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-3，5-二羧酰 胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲酰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(三氟乙酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(甲基磺酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
5-{[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基氨基]羰基}噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧 酸甲酯；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(苯基乙炔基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3，3-二氟丙-1-炔基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(苯基乙炔基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-(3，3-二氟丙-1-炔基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(苯基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(3，3，3-三氟丙-1-炔基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-2-(3，3-二氟丙-1-炔基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲硫基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲氧基-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙烯基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氟呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-巯基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲硫基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲酰基氨基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基(甲基)氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(苯甲酰基氨基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二乙基氨基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二异丙基氨基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(环丙基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[二甲基氨基]呋喃并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基羰基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]呋喃 并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基羰基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲酰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
2-乙酰基-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(三氟乙酰基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(苯基)磺酰基]呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基磺酰基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙烯基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙炔基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-丙-1-炔基噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氰基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氟噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-巯基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲酰基氨基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基(甲基)氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(苯甲酰基氨基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二乙基氨基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二异丙基氨基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[二甲基氨基]噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基羰基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩 并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基羰基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)噻吩并 [3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
2-乙酰基-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(三氟乙酰基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-巯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基(甲基)氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(三氟乙酰基)氨基]呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(苯甲酰基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(二乙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(二异丙基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌啶-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吗啉-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(硫代吗啉-4-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(环丙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌啶-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌嗪-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]呋喃 并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吗啉-4-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(硫代吗啉-4-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
3-乙酰基-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(三氟乙酰基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(苯基)磺酰基]呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲基磺酰基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-巯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
2-(乙酰基(甲基)氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(苯甲酰基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二乙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二异丙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(环丙基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(哌嗪-1-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]呋喃 并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吗啉-4-基羰基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
2-乙酰基-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(三氟乙酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-[(苯基)磺酰基]呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(甲基磺酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙烯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙炔基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-丙-1-炔基噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氟噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2-1]辛-3-基)-3-巯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲硫基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基(甲基)氨基)-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(三氟乙酰基)氨基]噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(苯甲酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(二乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(二异丙基氨基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌啶-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吗啉-4-基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(硫代吗啉-4-基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(环丙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[二甲基氨基]噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(哌嗪-1-基羰基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩 并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(吗啉-4-基羰基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(硫代吗啉-4-基羰基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(氮杂环丁-1-基羰基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(氮杂环丁-1-基羰基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲酰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
3-乙酰基-N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2-1]辛-3-基)-3-(三氟乙酰基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-[(苯基)磺酰基]噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；或
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(甲基磺酰基)噻吩并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的组 合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；或
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的组 合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氟呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6- 羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-[二甲基氨基]呋喃并[3，2-c]吡 啶-6-羧酰胺；
N-6-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2，6-二羧酰 胺；
2-乙酰基-N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧 酰胺；
6-{[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}呋喃并[3，2-c]吡啶-2- 羧酸甲酯；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙烯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-(吡咯烷-1-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡 啶-5-羧酰胺；
N-5-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3，5-二羧酰 胺；
N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
3-乙酰基-N-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺；
5-{[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}呋喃并[2，3-c]吡啶-3- 羧酸甲酯；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-氟呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-[二甲基氨基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-6-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2，6-二羧酰 胺；
2-乙酰基-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
6-[(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)羰基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-乙烯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(吡咯烷-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-5-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3，5-二羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-乙酰基-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
5-[(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)羰基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-乙炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-丙-1-炔基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-氰基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-氟呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-三氟甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-[二甲基氨基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰 胺；
N-6-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2，6-二羧酰 胺；
2-乙酰基-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
6-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基氨基)羰基]呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-乙烯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-碘呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-[二甲基氨基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺；
N-5-[1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3，5-二羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-甲酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-乙酰基-N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；或
5-[2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基氨基)羰基]呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的组 合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；或
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的组 合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；或
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的 组合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰 胺；
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰 胺；
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰 胺；或
N-[外-4(S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰 胺。
式I化合物，其中化合物为任何一种或多种下述游离碱或可药用盐的 组合，所述游离碱或可药用盐为纯的对映体或其消旋体混合物：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰 胺；
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；或
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺。
本发明的其他实施方案包括本发明化合物、包含为游离碱或为可药用 盐的活性化合物以及可药用载体的药物组合物，以及治疗指定疾病的方法。
另一方面，本发明包括治疗患精神分裂症或精神病的哺乳动物的方法， 通过施用式I化合物以及抗精神病药物。本发明化合物以及抗精神病药物可 同时地或以分开的时间间隔进行给药。当同时给药的时候，本发明化合物 和抗精神病药物可加入到单一的药物组合物中。或者，两种分开的组合物， 即，一种组合物包含本发明化合物，另一种包含抗精神病药物，两种组合 物可同时给药。
本发明的另一实施方案提供了一种方法，所述方法包括向哺乳动物施 用治疗有效量的本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物。
本发明还包括一种药物组合物，所述组合物包括式I化合物或其可药 用盐以及可药用赋性剂。药物组合物可经直肠、局部、口服、舌下或肠胃 外给药，保持治疗有效的时间间隔。药物组合物以每天输送约 0.001～100mg/kg所述哺乳动物体重的剂量进行给药。药物组合物也可以每 天约0.1～50mg/kg所述哺乳动物体重的剂量输送本发明化合物进行给药。
一种药物组合物，包括本发明式I化合物或其可药用盐、抗精神病药 物以及可药用赋性剂。药物组合物独立地输送所述化合物以及所述药物， 经直肠、局部、口服、舌下或肠胃外进行给药，以保持治疗有效的时间间 隔。施用的药物组合物也可输送每天约0.001～100mg/kg所述哺乳动物体重 剂量的本发明化合物。施用的药物组合物也可输送每天约0.1～50mg/kg所述 哺乳动物体重剂量的本发明化合物。
本发明还包括根据式I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或 病症的药物中的用途，其中所述哺乳动物接受治疗有效量的α7烟碱乙酰胆 碱受体激动剂后症状将减轻。
本发明还包括根据式I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或 病症的药物中的用途，其中所述哺乳动物接受治疗有效量的α7烟碱乙酰胆 碱受体激动剂后症状将减轻，其中疾病、失调和/或病症为下述任何一种或 多种或其组合：阿耳茨海默氏认知以及注意力缺陷综合征、与疾病例如阿 耳茨海默氏病、早老年性痴呆(轻度认知损害)或老年性痴呆相关联的神经退 行性病变、精神分裂症或精神病、注意力缺陷或注意力缺陷机能亢进失调、 抑郁症、焦虑症以及普通的焦虑症失调以及伤后压力失调、情绪和情感失 调、肌萎缩性脊髓侧索硬化、边缘型人格失调、外伤性脑损伤、一般性以 及脑肿瘤相关联的行为及认知问题、AIDS痴呆综合征、唐氏综合征相关联 的痴呆、卢伊体相关联的痴呆、亨延顿氏疾病、帕金森氏病、迟发性运动 障碍、匹克氏病、食物摄取失调包括贪食症以及神经性食欲缺乏、戒烟以 及依赖性药物戒断相关联的撤药症状、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、与年 龄相关的黄斑退行性改变、青光眼、青光眼相关联的神经退行性病变或疼 痛相关联的综合征。
本发明还包括一种治疗需要治疗的哺乳动物中疾病或病症的方法，其中 所述哺乳动物接受治疗有效量的α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂后症状将减 轻，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还包括一种治疗需要治疗的哺乳动物中疾病或病症的方法，其中 所述哺乳动物接受治疗有效量的α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂后症状将减 轻，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，其中疾病、 失调和/或病症为下述任何一种或多种或其组合：阿耳茨海默氏认知以及注 意力缺陷综合征、与疾病例如阿耳茨海默氏病、早老年性痴呆(轻度认知损 害)或老年性痴呆相关联的神经退行性病变、精神分裂症或精神病、注意力 缺陷或注意力缺陷机能亢进失调、抑郁症、焦虑症以及普通的焦虑症失调 以及伤后压力失调、情绪和情感失调、肌萎缩性脊髓侧索硬化、边缘型人 格失调、外伤性脑损伤、一般性以及脑肿瘤相关联的行为及认知问题、AIDS 痴呆综合征、唐氏综合征相关联的痴呆、卢伊体相关联的痴呆、亨延顿氏 疾病、帕金森氏病、迟发性运动障碍、匹克氏病、食物摄取失调包括贪食 症以及神经性食欲缺乏、戒烟以及依赖性药物戒断相关联的撤药症状、吉 累斯.德拉图雷特氏综合征、与年龄相关的黄斑退行性改变、青光眼、青光 眼相关联的神经退行性病变或疼痛相关联的综合征。
式I化合物(Azabicyclo为I)在奎宁环上具有光学活性中心。本发明化 合物包括3R构型的奎宁化合物并也包括消旋混合物，分开的异构体以及不 同程度的立体化学纯度的混合物。例如但不限于，式I化合物包括具有下述 立体化学的化合物

式I化合物(Azabicyclo为II)在[2.2.1]氮杂二环的C3以及C4位置具有 光学活性中心。本发明范围包括不同程度纯度的外消旋混合物、分开的异 构体以及不同程度立体化学纯度的混合物，式I为内-4S、内-4R、外-4S、 外-4R：

内型异构体为其中[2.2.1]杂二环的化合物的C3位置的非氢取代基投向2个 剩余桥中的大者。外型异构体为其中[2.2.1]杂二环的化合物的C3位置的非 氢取代基投向2个剩余桥中的小者。因此，可有四种立体异构体：外-4(R)、 外-4(S)、内-4(R)、以及内-4(S)。
式I化合物(Azabicyclo为III)在[2.2.1]氮杂二环的C1、C4以及C5位置 具有光学活性中心。本发明范围包括不同程度立体化学纯度的外消旋混合 物、分开的异构体以及不同程度立体化学纯度的混合物，式I为(1R，4R，5S)、 (1R，4R，5R)、(1S，4S，5R)、(1S，45，5S)：

内型异构体为其中[2.2.1]杂二环的化合物的C5位置的非氢取代基投向2个 剩余桥中的大者。外型异构体为其中[2.2.1]杂二环的化合物的C5位置的非 氢取代基投向2个剩余桥中的小者。因此，有4种分开的异构体：外 -(1R，4R，5S)、外-(1S，4S，5R)、内-(1S，4S，5S)、内-(1R，4R，5R)。
式I化合物(Azabicyclo为IV)在[2.2.1]氮杂二环的C1、C4以及C6位置 具有光学活性中心。本发明范围包括不同纯度的立体化学纯度的外消旋混 合物、分开的立体异构体以及不同立体化学纯度的混合物，式I为外 -(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)、以及内-(1R，4S，6S)：

内异构体为其中在[2.2.1]氮杂二环化合物的C6位置的非氢取代基投向2个 剩余桥中大者的异构体。外异构体为其中在[2.2.1]氮杂二环化合物的C6位 置的非氢取代基投向2个剩余桥中小者的的异构体。因此，可有四种分开 的异构体：外-(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)以及内-(1R，4S，6S)。
式I化合物(Azabicyclo为V)在[3.2.1]氮杂二环的C3以及C5位置具有 光学活性中心。本发明范围不同纯度的立体化学纯度的外消旋混合物、分 开的立体异构体以及多种程度的立体化学纯度的混合物，式I化合物为内 -3S，5R、内-3R，5S、外-3R，5R、外-3S，5S：

当R2缺失的时候，式I化合物(Azabicyclo为VI)在[3.2.2]氮杂二环上具 有光学活性中心，在C3上有一个中心。本发明范围包括式I为3(S)以及3(R) 的不同立体化学纯度的外消旋混合物，以及不同立体化学纯度的混合物：

具有特定立体异构体的本发明化合物具有不同的活性水平，并且对于某 一组给定值的取代基在一种异构体上可能优于另外一种异构体。尽管希望 立体化学纯度尽可能的高，但不需要绝对的纯度。本发明涉及外消旋混合 物以及多种立体化学纯度的混合物，当Azabicyclo只被酰胺/硫代酰胺取代 或被除酰胺/硫代酰胺以外的取代基取代，例如R2为烷基。当指外消旋混合 物以及混合物的时候，是指外消旋混合物以及不同立体化学纯度的混合物。 优选地进行立体选择性合成和/或将反应产物进行合适的纯化步骤以产生基 本上对映体纯的物质。产生对映体纯的物质的合适的立体选择性步骤是本 技术领域中公知的，与用于将外消旋混合物纯化成对映体纯的级份的方法 一样。
立体选择性合成和/或将反应产物进行适当的纯化步骤产生基本上对映 体纯的物质。产生对映体纯的物质的合适的立体选择性步骤是本技术领域 中公知的，与用于将外消旋混合物纯化成对映体纯的级份的步骤一样。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)化合物为外消旋混合物，或
(ii)化合物在C-3具有这里讨论的R立体化学以及在C-6的立体化学未 指明。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)k2为0(R2缺失)；
(ii)R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；
(iii)R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；或
(iv)2.2.1成分具有如这里讨论的外-4(S)立体化学。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)R2-3为H；
(ii)R2-3为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳 基；或
(iii)R2-3为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)R2-3为H；
(ii)R2-3为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳 基；或
(iii)R2-3为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)k5为0(R2缺失)；
(ii)R2缺失以及其中Azabicyclo具有3R，5R的立体化学；
(iii)k5为2，其中R2-a为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基， 以及其中R2-b为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或 芳基；
(iv)k5为1，其中R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基； 或
(v)k5为1，其中R2为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、 环烷基或芳基。
式I化合物的另一种实施方案包括下述构型的化合物一种或多种组合：

其中(i)k6为0(R2缺失)；
(ii)k6为2，其中各R2-a为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳 基以及其中各R2-b为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷 基或芳基；
(iii)k6为1，其中R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基； 或
(iv)k6为1，其中R2为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环 烷基或芳基。
基于下述详细的描述以及实施例以及附加的权利要求，本发明的其他 方面以及实施方案对本领域普通的技术人员而言是很明显的。尽管本发明 易受多种形式的实施方案的影响，下文描述的是本发明的具体实施方案， 应该理解为本公开只是说明性的，并不是为了将本发明限定为这里描述的
具体实施例。
发明详述
令人惊奇的是，我们发现式I化合物：

                          式I
其中Azabicyclo为


W为

条件是-C(＝X)-基团和W基团之间的化学键可连接如在R3、R6和R15提供的 W基团中的任何可成键碳原子上；
X为O或S；
R0为H、低级烷基、取代低级烷基或卤代低级烷基；
低级烷基为1-4碳原子的支链或直链的成分；
卤代低级烷基为低级烷基，具有1～(2n+1)个取代基，独立地选自F、 Cl、Br或I其中n为成分中碳原子的最大数；
取代低级烷基为具有0-3个取代基低级烷基，独立地选自F、Cl、Br或I并进一步具有1取代基，选自-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、 -C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、 -NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、 -NR10S(O)2R10、苯基、或具有1个选自R18的取代基的苯基，并进一步具有 0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代基；
各R1为H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘基；
烷基为1-6碳原子的直链或支链成分；
卤代烷基为具有1-6碳原子的烷基成分以及具有1～(2n+1)个取代基， 取代基独立地选自F、Cl、Br或I，其中n为成分中碳原子数的最大值；
环烷基为3-6碳原子的环烷基成分；
取代苯基为苯基，或者具有1-4个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基， 或者具有1个选自R12的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取 代基；
取代萘基为萘成分，或者具有1-4个独立地选自F、Cl、Br或I取代基， 或者具有1个选自R12的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取 代基，其中取代可独立地在在所述萘成分的一个环上两个环上进行；
各R2为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、F、Cl、Br、I， 或R2不存在，条件是k2、k5或k6为0；
R2-3为H、烷基、取代烷基、卤代烷基、F、Cl、Br或I；
取代的烷基为具有1-6碳原子的烷基成分并具有0-3个独立地选自F、 Cl、Br或I的取代基，并进一步具有1个取代基，选自R7、R9、-CN、-NO2、 -OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、 -NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、 -S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、苯基、或取代苯基，具有1个选自R18的取 代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代基；
k2为0或1；
k5和k6独立地0、1或2；
A---A′---A″为N(R4)-C(R3)＝C(R3)、N＝C(R3)-C(R15)2、C(R3)＝C(R3)-N(R4)、 C(R3)2-N(R4)-C(R3)2、C(R15)2-C(R3)＝N、N(R4)-C(R3)2-C(R3)2、 C(R3)2-C(R3)2-N(R4)、O-C(R3)＝C(R3)、O-C(R3)2-C(R3)2、C(R3)2-O-C(R3)2、 C(R3)＝C(R3)-O、C(R3)2-C(R3)2-O、S-C(R3)＝C(R3)、S-C(R3)2-C(R3)2、 C(R3)2-S-C(R3)2、C(R3)＝C(R3)-S、或C(R3)2-C(R3)2-S；
各R3独立地为核心分子相连的化学键条件是只有一个R3且无R6或R5 也为该化学键、H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、 卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-CO2R19、芳基、R7 或R9；
芳基为苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；
链烯基为2～6个碳原子的支链和直链成分并具有至少一个碳碳双键；
卤代链烯基为不饱和的链烯成分，具有2～6个碳原子并具有1～(2n-1) 个独立选自F、Cl、Br或I的取代基，其中n为成分中碳原子数的最大值；
取代的链烯基指不饱和的链烯成分，具有2～6个碳原子并具有0～3 个独立选自F或Cl的取代基，并进一步具有1个选自选自R7、R9、-CN、 -NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、 -NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、 -S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、苯基、或取代苯基，具有1个选自R18的取 代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代基；
炔基为2～6个碳原子的支链和直链成分并具有至少一个碳碳三键；
卤代炔基为不饱和的炔基成分，具有3～6个碳原子并具有1～(2n-3) 个独立选自F、Cl、Br或I的取代基，其中n为成分中碳原子数的最大值；
取代的炔基指不饱和的炔基成分，具有3～6个碳原子并具有0～3个 独立选自F或Cl的取代基，并进一步具有1个选自选自R7、R9、-CN、-NO2、 -OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、 -NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、 -S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、苯基、或取代苯基，具有1个选自R18的取 代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代基；
卤代环烷基为环烷基成分，具有3～6个碳原子并具有1～4个独立选 自F或Cl的取代基；
取代的环烷基指环烷基成分，具有3～6个碳原子并具有0～3个独立 选自F或Cl的取代基，并进一步具有1个选自选自R7、R9、-CN、-NO2、 -OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、 -NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、 -S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、苯基、或取代苯基，具有1个选自R18的取 代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代基；
杂环烷基为环基成分，具有4～7个原子，环中的1～2个原子为-S-、 -N(R17)-或-O-；
卤代杂环烷基为环基成分，具有4～7个原子，环中的1～2个原子为-S-、 -N(R17)-或-O-，并具有1～4个独立选自F或Cl的取代基；
取代杂环基为环基成分，具有4～7个原子，环中的1～2个原子为-S-、 -N(R17)-或-O-，并具有0～3个独立选自F或Cl的取代基，并进一步具有1 个选自选自R7、R9、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、 -C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、 -OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、苯基、或取代苯基，具有1个 选自R18的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br、或I的取代 基；
J、L、M和Q为N或C(R6)，条件是J、L、M或Q中只有一个为N， 且其他基团为C(R6)，且进一步的条件是当核心分子在M位置连接吡啶基的 时候，Q为C(H)，并且进一步的条件是与核心分子只存在一个连接；
G和Y为C(R6)，条件是当分子在Y处连接到苯基成分的时候，G为 CH；
R4为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代 的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代杂环烷基、R7或R9；
各R5独立地为H、低级烷基或低级链烯基；
低级链烯基为2～4个碳原子的支链和直链成分并具有至少一个碳碳双 键；
各R6独立地为H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-OR5、-SR5、-N(R5)2， 与核心分子键合的化学键条件是只有一个R6且无R3或R15为所述的键；
V选自O、S或N(R4)；
R7为5-员杂芳香单环成分，环内包括1-3个独立地选自＝N-、-N(R17)-、 -O-以及-S-的杂原子，并具有0-1个选自R18的取代基并进一步具有0-3个 取代基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br或I，或R7为具有6-员环稠合 至5-员环的9-员稠合环成分，包括下式

其中G1为O、S或NR17，

其中G为C(R16)或N，且各G2和G3独立地选自C(R16)2、C(R16)、O、S、N以及N(R18)，条件是G2和G3不同时为O、不同时为S，或不同时为O和S， 或

其中G为C(R16)或N，且各G2和G3独立地选自C(R16)2、C(R16)、O、S、N以及N(R17)，各9-员稠合环成分具有0-1个选自R18的取代基，并进一步具 有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中R7成分在价键允许的 条件下连接到如式I中所定义的其他取代基上任一环的任何位置上；
各R8独立地为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷 基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代杂环烷基、R7、R9、 苯基或取代苯基；
R9为6-员杂芳香单环成分，在环内包含1-3个选自＝N-的杂原子并具有 0-1个选自R18的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或 R9为10员杂芳香二环成分，在一个或两个环中包含1-3个选自＝N-的杂原 子，包括但不限于，喹啉基或异喹啉基，各10-员稠合环成分具有0-1个选 自R18的取代基以及0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，并且当价 键允许的时候具有与核心分子直接或间接相连的价键；
各R10独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代 基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的 取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或 取代苯基；
各R11独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基 或卤代杂环烷基；
R12为-NO2、-CN、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、 卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代杂环烷基、-OR11、-SR11、 -NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或 -NR11S(O)2R11；
R13为-CN、-CF3、-NO2、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、 -NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或-NR11S(O)R11；
各R14为H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、卤 代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-CO2R19、芳基、R7 或R9；
各R15独立地为烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、 卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、-OR19、 -C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SR19、-CO2R19、芳基、R7、R9、与核心分子键合 的价键，条件是只有一个R15且无R6或R3为所述的价键；
各R16独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、 卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代杂环烷基、F、Cl、Br、 I、-NO2、-CN、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、 -S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、与核心分子直接或间接相连的价键，条件是 在9-员稠合环成分中只存在一个与核心分子相连的所述价键，另外的条件 是稠合环成分具有0-1个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、 卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取 代杂环烷基、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、 -NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11或-NR11S(O)R11，并且其他的条件是稠合环成 分具有0-3个选自F、Cl、Br或I的取代基；
R17为H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代 的环烷基、苯基、-SO2R8或具有1个选自R18的取代基并进一步具有0-3个 独立地选自F、Cl、Br或I取代基的苯基；
R18为烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷 基、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、 -S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、-NO2、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取 代基取代的环烷基、或被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取 代的杂环烷基；
R19为H、烷基、环烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘 基；
或其可药用盐、外消旋混合物以及纯对映体，可用于治疗下述疾病中的 任何一种或其组合：阿耳茨海默氏认知以及注意力缺陷综合征、与疾病例 如阿耳茨海默氏病、早老年性痴呆(轻度认知损害)或老年性痴呆相关联的神 经退行性病变、精神分裂症或精神病、注意力缺陷或注意力缺陷机能亢进 失调、抑郁症、焦虑症以及普通的焦虑症失调以及伤后压力失调、情绪和 情感失调、肌萎缩性脊髓侧索硬化、边缘型人格失调、外伤性脑损伤、一 般性以及脑肿瘤相关联的行为及认知问题、AIDS痴呆综合征、唐氏综合征 相关联的痴呆、卢伊体相关联的痴呆、亨延顿氏疾病、帕金森氏病、迟发 性运动障碍、匹克氏病、食物摄取失调包括贪食症以及神经性食欲缺乏、 戒烟以及依赖性药物戒断相关联的撤药症状、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、 与年龄相关的黄斑退行性改变、青光眼、青光眼相关联的神经退行性病变 或疼痛相关联的综合征。
另一方面，本发明包括治疗患精神分裂症或精神病的哺乳动物的方法， 通过施用式I化合物以及抗精神病药物。本发明化合物以及抗精神病药物可 同时地或以分开的时间间隔进行给药。当同时给药的时候，本发明化合物 和抗精神病药物可加入到单一的药物组合物中。或者，两种分开的组合物， 即，一种组合物包含本发明化合物，另一种包含抗精神病药物，两种组合 物可同时给药。
本发明还包括本发明化合物、包括活性化合物的药物组合物以及治疗 指定疾病的方法。
可能使用了本领域普通技术人员公知的缩写(例如，“Ph”表示苯基、 “Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”表示小时、“min”表示分钟以及“rt” 表示室温)。
所有的温度都为摄氏温度。
室温指15～25℃范围内的温度。
ACHR代表乙酰胆碱受体。
早老性痴呆也指轻度认知损伤。
nACHR代表烟碱乙酰胆碱受体。
5HT3R指5-羟色胺受体3型。
α-btx指α-金环蛇毒素。
FLIPR指一种由Molecular Devices，Inc市售装置，设计为了在全细胞高 通量分析中精确地测量细胞的荧光(Schroeder et al.J.Biomolecular Screening， 1(2)，p 75-78，1996)。
TLC指薄层层析。
HPLC指高压液相。
MeOH指甲醇。
EtOH指乙醇。
IPA指异丙醇。
THF指四氢呋喃。
DMSO指二甲亚砜。
DMF指二甲基甲酰胺。
EtOAc指乙酸乙酯。
Na2SO4指硫酸钠。
K2CO3指碳酸钾。
MgSO4硫酸镁。
当Na2SO4、K2CO3、MgSO4用作干燥剂的时候，指为无水的。
TMS为四甲基硅烷。
TEA为三乙胺。
DIEA为N，N-二异丙基乙胺。
MLA指甲基牛扁碱(methyllycaconitine)
Ether指乙醚。
HATU指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
DBU指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
DPPA指二苯基磷酰基叠氮化物。
50％饱和的1∶1氯化钠/碳酸氢钠指降1∶1饱和的氯化钠/碳酸氢钠的 溶液加入等体积的水配制成的溶液。
CH3SO2Cl指甲磺酰氯。
卤素为F、Cl、Br或I。
在R7和R9定义中的非包括性杂芳基化合物的实例包括但不限于，噻吩 基、苯并噻吩x基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、 呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑 基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异唑 基、唑基、吡咯基、异喹啉基、肉啉基基、吲唑基、吲哚烷基、2，3-二氮 杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、二唑基、呋咱基、苯并呋 咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、 呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基。这些非包括性的提及成分 的所有异构体的形式都包括，例如，苯并呋喃包括1-苯并呋喃-2-基、1-苯 并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯 并呋喃-7-基、2-苯并呋喃-1-基、2-苯并呋喃-2-基、2-苯并呋喃-3-基、2-苯 并呋喃-4-基、2-苯并呋喃-5-基。在价键允许的条件下，R7和R9的非包括性 实例可分别地被如R7和R9定义中那样被取代。本领域普通的技术人员通过 比较非包括性实例以及R7和R9的各自定义，就能确定允许的取代。
杂环烷基的非包括性实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗 啉基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪、氮杂环丁基、azetidinono、羟基吲哚基 (oxindolo)、二氢咪唑基(dihydroimidazolo)、吡咯基或异唑啉基。
多种含烃成分的碳原子数通过标明成分中最大以及最小数的前缀进行 表示，即，前缀Ci-j表示该成分包含碳原子数在“i”和“j”之间。因此， 例如，C1-6烷基指1～6个碳原子的烷基。
核心分子为Azabicyclo-N(R1)-C(＝X)：

这里描述的胺需要使用胺-保护基团以保证需要氮的官能化。本领域普 通技术人员将意识到，在合成方案中使用所述的保护基团的地方。氨基保 护包括但不限于苄氧羰基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)等。其他合适的氨基保 护基的实例是本领域普通技术人员公知的并可见于″Protective Groups in Organic synthesis，″3rd Edition，作者为Theodora Greene以及Peter Wuts。
哺乳动物表示人以及其他的哺乳动物。
盐水指饱和的氯化钠水溶液。
Equ指摩尔相等。
IR指红外光谱。
Lv指分子中的离去基团，包括Cl、OMe、OEt或混合酸酐。
Parr指卖压力反应罐的公司名称。
PSI指磅/平方英寸。
NMR指核(质子)磁共振光谱、化学位移以相对于TMS低场的ppm(δ) 报告。
MS指质谱，表述为m/e或质量/电荷单位。HRMS指高分辨质谱，表述 为m/e或质量/电荷单位。M+H+指母分子加上氢原子的阳离子。M-H-指母分 子减去氢原子的阴离子。M+Na+指母分子加上钠原子的阳离子。M+K+指母 分子加上钾原子的阳离子。EI指电子轰击。ESI指电喷雾离子化。CI指化 学电离。FAB指快原子轰击。
本发明化合物可为可药用盐的形式。术语″可药用盐″指从可药用无毒碱 制备得到的盐包括无机碱以及有机碱，以及从无机酸以及有机酸制备得到 的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铁盐、锂盐、镁盐、钾 盐、钠盐、锌盐等。衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括一级、二级以及 三级胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环状胺，例如精氨酸、甜菜碱、 咖啡因、胆碱、N，N二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲 基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨 基葡萄糖、组胺、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、 哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌啉、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、 三丙基胺等。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸 盐、磷酸盐、亚磷酸盐等。衍生自可药用的有机无毒性酸的盐包括-C1-6烷 基羧酸盐、二-羧酸盐以及三羧酸盐，例如乙酸、丙酸、富马酸、琥珀酸、 酒石酸、马来酸、己二酸以及柠檬酸，以及芳基以及烷基磺酸例如甲苯磺 酸等。
这里提供的化合物的″有效量″指化合物的无毒但足量以提供需要的效 果。正如下文中所指出的，需要的准确量因对象而异，取决于种属、年龄 以及治疗对象的一般情况、治疗疾病的严重程度以及使用的具体化合物、 给药方式等。因此，不可能指定一个精确的“有效量”。但是，适合的有效 量可由本领域普通的技术人员使用常规的试验法确定。
施用的化合物治疗有效量以及用化合物和/或本发明组合物的剂量取决 于多种因素，包括年龄、体重、性别以及给药对象的身体状况、疾病的严 重程度、给药途径以及频率以使用的具体化合物，因此可在较宽的范围内 变化。组合物包括公知的载体和赋性剂，以及治疗有效量的式I化合物。对 成人而言，药物组合物可包含活性成分的范围为约0.001-100mg/kg/天，优 选地为约0.1-50mg/kg/天。对成人而言，约1-1000mg活性成分的总日剂量 是适当的。日剂量可以每天1～4剂进行给药。
除了式I化合物以外，用于治疗用途的组合物还可包括一种或多种无 毒、可药用载体物质或赋性剂。术语″载体″物质或″赋性剂″这里指本身不是 治疗剂的任何物质，用作载体和/或稀释剂和/或佐剂，或将治疗剂输送给病 人的溶媒或加入到药物组合物增加操作或储存性质或允许或有利于组合物 以单位剂量形成离散的制品例如适于口服给药的胶囊或片剂。赋性剂可包 括，举例性的而非限制性的，稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘结剂、湿润剂、 聚合物、润滑剂、助流剂、加入掩盖或对抗不愉快的味道或气味的物质、 调味剂、染料、芳香剂，以及加入改善组合物外观的物质。可接受的物质 包括乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、 硬脂酸镁、二氧化镁、磷酸以及硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、 藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，并且然后成片或包封以方便给药。 这些胶囊或片剂可包含控释制剂，如可以活性化合物在羟基丙基甲基纤维 素中的分散体的形式，或本领域普通技术人员知道的其他的方法。为了进 行口服给药，药物组合物可为例如片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。如 果需要，组合物中可包括其他的活性成分。
除了上述提及的口服给药之外，本发明的组合物可以适合这些途径的药 物组合物的形式以任何的合适途径进行给药，并以要进行的治疗有效的剂 量。组合物，可例如，经肠胃外、例如血管内、腹膜内、皮下或肌肉内进 行给药。为了进行肠胃外给药，盐水溶液、葡萄糖溶液或水可用作合适的 载体。肠胃外给药的剂型可为水溶液或非-水溶液等张无菌注射溶液或悬浮 液的形式。这些溶液以及悬浮液可从具有一种或多种述及的用于口服给药 制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备得到。这些化合物可溶解在水、 聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯 化钠和/或多种缓冲液中。其他佐剂以及给药方式在制药领域广泛地为人所 知。
5-羟色胺型3型受体(5HT3R)为配体-门控离子通道超家族的成员，其包 括肌肉以及神经nAChR、氨基乙酸受体，以及γ-氨基丁酸A型受体。与该 超家族的其他成员一样，5HT3R与α7 nAChR显示出较大的序列同源性，但 是功能上两种配体门控离子通道显著不同。例如，α7 nAChR快速失活，钙 离子具有高度浸透性并可被乙酰胆碱以及烟碱激活。另一方面，5HT3R失 活缓慢，相对地钙离子浸透较低，被5-羟色胺活化。这些试验暗示α7 nAChR 和5HT3R蛋白具有一定程度的同源性，但功能完全不同。的确，这两种通 道的药理活性显著不同。例如，昂丹司琼，一种高度选择性的5HT3R拮抗 剂，对α7 nAChR几乎没有活性。反之也是这样，例如，GTS-21，一种高 度选择性的α7 nAChR激动剂，对5HT3R几乎没有活性。
α7 nAChR为配体门控的钙离子通道，由相同的α7亚基五聚体形成。 前述研究已经证实α-金环蛇毒素(α-btx)选择性地结合到这种共五聚体，α7 nAChR亚型，并且α7 nAChR具有α-btx以及甲基牛扁碱(MLA)二者的高 亲和力结合位点。α7 nAChR以高水平在海马、腹盖区域以及从核basilis到 丘脑皮层区域的上升胆碱能投影区域表达。α7 nAChR激动剂增加神经递质 的释放，并增加认知能力、觉醒、注意力、学习以及记忆能力。
从人以及动物的药理数据证实烟碱胆碱能神经通路控制认知功能的许 多方面包括注意力、学习以及记忆(Levin，E.D.，Psychopharmacology，108： 417-31，1992；Levin，E.D.以及Simon B.B.，Psychopharmacology，138： 217-30，1998)。例如，已经知道烟碱增加人的认知能力以及注意力。ABT-418， 一种激活α4β2以及α7 nAChR的化合物，在阿耳茨海默(氏)病以及注意力 不足疾病的临床试验中改善认识以及注意力(Potter，A.等， Psychopharmacology(Berl).，142(4)：334-42，Mar.1999；Wilens，T.E.等，Am. J.Psychiatry，156(12)：1931-7，Dec.1999)。也很清楚烟碱以及选择性但是 弱的α7nAChR激动剂增加啮齿动物以及非人的灵长动物的认知以及注意 力。
精神分裂症为一种复杂的多因素疾病，由遗传以及非遗传危险因素引 起，产生阳性以及阴性综合征兴奋丛。阳性综合征包括错觉以及幻觉，阴 性综合征包括情感、注意力、认知以及信息处理能力不足。在这种疾病中， 没有单一的生物学要素成为主要的致病因素。事实上，可能的情况是精神 分裂症是一种综合征，由许多较低的外显因素的组合所产生。药理研究证 实多巴胺受体拮抗剂可有效地用于治疗明显的精神分裂症的精神病特征(阳 性综合征)，例如幻觉以及错觉。氯氮平，一种″非典型的″抗精神病药物， 因为它可有效地用于治疗该疾病的阳性以及一些阴性综合征因此属于很新 的一种药物。因为持续使用将导致粒细胞减少以及癫痫发作的风险增加， 氯氮平作为药物的用途被极大地限制。没有其他的抗精神病药物可有效地 用于治疗精神分裂症阴性综合征。这很重要因为认知功能的恢复是成功的 临床以及精神分裂症病人的功能性结果(Green，M.F.，Am J Psychiatry，153： 32130，1996)。从更广的角度讲，很明显需要更好的药物以治疗精神分裂症 的认知性失调以将具有这种疾病的病人的精神状态恢复至更好的状态。
精神分裂症认知不足的一方面可利用听觉事件相关的感觉门控电压 (P50)测试进行测量。在该测试中，海马神经活动的电encepholographic(EEG) 记录用来测量研究对象对系列听觉″滴答″声的反应(Adler，L.E.等，Biol. Psychiatry，46：8-18，1999)。正常个体对第一声滴答的反应的程度大于第二 声滴答的反应。通常，精神分裂症以及schizotypal病人对两声滴答的反应 几乎相同(Cullum，C.M.等，Schizophr Res.，10：131-41，1993)。这些数据反 映精神分裂症对″过滤″或忽略不重要信息的能力不足。这种敏感门控缺陷似 乎是该种疾病的重要病理特征之一(Cadenhead，K.S.等，Am.J.Psychiatry， 157：55-9，2000)。多项研究显示烟碱使精神分裂症的感觉缺陷恢复正常 (Adler，L.E.等，Am.J.Psychiatry，150：1856-61，1993)。药理研究表明烟碱 对感觉门控的作用是通过α7 nAChR而起作用的(Adler，L.E.等，Schizophr. Bull.，24：189-202，1998)。事实上，生物化学数据显示精神分裂症病人的海 马中的α7 nAChR受体减少50％，因此这给出了α7 nAChR功能性部分损失 的合理解释(Freedman，R.等，Biol.Psychiatry，38：22-33，1995)。令人感兴趣 的是，遗传数据表明α7 nAChR基因的启动子区域的多态性与精神分裂症中 的感觉门控强烈相关联(Freedman，R.等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，94(2)： 587-92，1997；Myles-Worsley，M.等，Am.J.Med.Genet，88(5)：544-50，1999)。 到目前为止，还没有鉴定出α7 nAChR编码区的突变。因此，精神分裂症 患者与非精神分裂症患者表达相同的α7 nAChR。
选择性α7 nAChR激动剂可用功能性分析在FLIPR上发现(参见 WO00/73431A2)。FLIPR设计成可以从96或384孔板中读取荧光信号，快 至每秒2次，可以读长达30分钟。这种分析可用来精确地测量α7 nAChR 和5HT3R的功能性药理学。为了进行该分析，一种使用表达功能性形式的 α7 nAChR，利用α7/5-HT3通道作为药物靶标以及表达功能性5HT3R的细 胞系。在两种情况下，配体门控离子通道在SH-EP1细胞中表达。两种离子 通道在FLIPR分析中都产生强信号。
本发明化合物为α7 nAChR激动剂，可用于治疗多种疾病，例如，可用 于治疗精神分裂症或精神病。
精神分裂症是具有多种表现形式的疾病。目前已有的药物通常都针对 控制精神分裂症的阳性方面，例如错觉。一种药物，氯氮平，着眼于广谱 的精神分裂症相关联的综合征。这种药物具有许多副作用，因此对许多病 人不合适。因此，需要一种药物用于治疗精神分裂症相关联的认知以及注 意力缺陷。类似地，需要一种药物以治疗精神情感失调相关联的认知以及 注意力缺陷或在精神分裂病人亲属中可见的类似的综合征。
精神病是一种精神失调，特征为病人真实感知的总体损伤。病人可能 会遭受错觉以及幻觉以及语无伦次。他的行为激动并且周围的人经常不能 理解。在过去，术语精神病经常被用于并不满足上述给定的严格定义的许 多疾病。例如，情绪失调也指定为精神病。
目前有许多抗精神病药物。常规的抗精神病药物包括氯丙嗪、氟奋乃 静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利达 嗪、替沃噻吨、以及三氟拉嗪。这些药物对多巴胺2受体都具有亲和力。
这些常规的抗精神病药物具有一些副作用，包括镇静、体重增加、震 颤、催乳激素水平增加、静坐不能(坐立不安)、肌张力异常以及肌强直。这 些药物也可引起迟发性运动障碍。不幸地是，只有约70％的精神分裂症病 人对常规的抗精神病药物反应。对这些病人，已有非典型的抗精神病药物。
非典型的抗精神病药物通常能够减轻精神病的阳性综合征，同时也改 善精神病的阴性综合征，改善程度大于常规的抗精神病药物。这些药物可 改善神经认知不足。用非典型抗精神病药物的时候，不可能发生锥体束外(运 动)副作用，因此，这些非典型抗精神病药物具有较低的产生迟发性运动障 碍的风险。最后，这些非典型抗精神病药物引起很少或不引起催乳激素水 平增加。不幸地是，这些药物并不是没有副作用。这些药物各自产生不同 的副作用，副作用包括：粒细胞减少；癫痫发作风险增加、体重增加、嗜 眠、头昏眼花、心动过速、射出性体积下降，以及QTc间隔地轻度延长。
在治疗疾病例如精神分裂症的综合征的组合治疗中，式I化合物以及 抗精神病药物可同时地或以分开的时间间隔给药。当同时地给药的时候， 式I化合物以及抗精神病药物可加入到单一药物组合物中，例如，药物组合 治疗组合物。或者，两个分开的组合物，即，一种包含式I化合物以及另一 种包含抗精神病药物，可同时给药。抗精神病药物的实例，除了上面描述 的那些，包括但不限于，氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静、替沃噻吨、三氟拉 嗪、氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、维思通、奥氮平、思瑞康、ZELDOX、醋 奋乃静、丙酰奋乃静、氯普噻吨、氟哌利多、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、 昂丹司琼、匹莫齐特、丙氯拉嗪、以及丙嗪。
药用组合治疗组合物可包括治疗有效量的式I化合物以及治疗有效量 的抗精神病药物。这些组合物可用通常的赋性剂、稀释剂或载体进行配制， 并压制成片剂、或配成西也剂或溶液用于常规口服给药或经肌肉内途径进行 给药。这些化合物可经直肠、局部、口服、舌下或肠胃外进行给药，以及 可配制成缓释释放的剂型等。
当分开给药的时候，治疗有效量包含式I化合物以及抗精神病药物的 组合物按照不同的时间进度进行给药。一种可在另外一种之前给药，只要 两次给药时间间隔满足治疗有效的时间间隔。治疗有效的时间间隔为一段 时间，起始自将一种或者是(a)式I化合物，或者(b)抗精神病药物对人给药， 在精神分裂症或精神病(a)和(b)治疗的有益效果范围结束之间的时间。式I 化合物以及抗精神病药物的给药方法可以变化。因此，一种药物或者两种 药物可经直肠、局部、口服、舌下或肠胃外给药。
正如所讨论的，本发明的化合物为α7 nAChR激动剂。因此，作为本发 明的另一方面，本发明化合物可用来治疗多种疾病包括阿耳茨海默(氏)病的 认知以及注意力缺陷综合征、疾病例如阿耳茨海默(氏)病、早老性痴呆(也 为轻度认知损害)，以及老年性痴呆相关联的神经退行性病变。
阿耳茨海默(氏)病有很多表现形式，包括认知以及注意力缺陷。目前， 这些缺陷用胆碱酯酶抑制剂进行治疗。这些抑制剂减缓乙酰胆碱的降解以 及因此提供了一种胆碱能神经系统活性的普通的非特异性增加。由于药物 是非特异性的，它们具有许多副作用。因此，需要一种药物刺激部分胆碱 能通路以及因此提供阿耳茨海默(氏)病相关联的认知以及注意力缺陷的改 善，而没有胆碱能通路的非特异性刺激的所带来的副作用。
神经退行性病变是一种与疾病例如阿耳茨海默(氏)病相关联的常见问 题。尽管目前有药物治疗该疾病的综合征，它们并表示控制疾病的根本的 病理学。因此，需要提供一种药物以减缓阿耳茨海默(氏)病的进程。
早老性痴呆(轻度认知损害)涉及记忆损伤而不是注意力缺陷问题以及 另外的认知功能没有损伤。轻度认知损害与老年性痴呆显著不同在于轻度 认知损害对老年病人而言涉及更持久以及棘手的记忆损失问题。目前没有 明确的药物可用来治疗轻度认知损害，部分是由于该疾病为新近鉴定的疾 病。因此，需要一种药物治疗轻度认知损害相关联的记忆问题。
老年性痴呆不是单一的疾病状态。但是，归类在该名称下的疾病通常 包括认知以及注意力缺陷。一般地，这种缺陷无法治疗。因此，需要一种 药物以提供老年性痴呆相关联的认知以及注意力缺陷地改善。
如这里所讨论，本发明化合物为α7 nAChR激动剂。因此，可用本发 明化合物治疗的其他疾病包括治疗一种或多种或下述组合疾病相关联的认 知以及注意力缺陷以及神经退行性病变：注意力缺陷或注意力缺陷机能亢 进失调、抑郁症、焦虑症以及普通的焦虑症失调以及伤后压力失调、情绪 和情感失调、肌萎缩性脊髓侧索硬化、边缘型人格失调、外伤性脑损伤、 一般性以及脑肿瘤相关联的行为及认知问题、AIDS痴呆综合征、唐氏综合 征相关联的痴呆、卢伊体相关联的痴呆、亨延顿氏疾病、帕金森氏病、迟 发性运动障碍、匹克氏病、食物摄取失调包括贪食症以及神经性食欲缺乏、 戒烟以及依赖性药物戒断相关联的撤药症状、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、 与年龄相关的黄斑退行性改变、青光眼、青光眼相关联的神经退行性病变 或疼痛相关联的综合征。
注意力缺陷失调通常用哌甲酯治疗，一种苯丙胺-类的分子，但是有滥 用的可能。因此，需要一种治疗注意力缺陷失调同时具有比目前使用的药 物副作用小的药物。
注意力缺陷机能亢进失调，也称为ADHD，是一种神经行为失调，影 响3-5％的美国儿童。ADHD只单涉及认知或涉及认知以及行为二者，干扰 人干一项工作的持久能力以及年龄适当的控制能力。存在数种类型的 ADHD：主要不注意亚型、主要活动亢进冲动亚型，以及组合亚型。治疗可 包括药物例如哌甲酯、右旋苯丙胺或匹莫林，其作用为降低冲动和机能亢 进并增注意力。目前不存在治愈ADHD方法。具有这种疾病的儿童很少能 摆脱它；因此，需要一种合适的药物。
抑郁症是一种情绪失调，通常变化的时间数月～超过2年，变化的情 绪涉及悲伤、绝望以及气馁。杂环的抗抑郁药(HCA′s)目前最大类的抗抑郁 药，但是单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)在特定的抑郁症类型中使用。HCA′s 的常见的副作用为镇静以及体重增加。在有脑器官疾病的老年病人中， HCA′s的副作用还包括癫痫发作以及行为综合征。使用MAOI′s的主要综合 征来自饮食以及药物的相互作用。因此，具有较少副作用的药物将很有用。
焦虑症(具有突出的焦虑症或恐惧性避让的疾病)，代表了一个在精神病 治疗医学需求中没有得到解决的领域。多种焦虑症的疾病形式，参见 Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders，IV(1994)，pp 393-394。
当一个人忧心事情例如家庭、健康或工作，当没有理由担心但不能不 担心的时候，就会发生一般性焦虑症失调(GAD)。约3～4％的美国人在一年 中会有GAD。GAD通常发生在儿童或青年人中间，但也能在成年期开始。 它更常见于妇女。目前，治疗涉及认知行为治疗，放松技术，以及生物反 馈以控制肌肉紧张以及药物例如地西泮、丙米嗪以及丁螺环酮。这些药物 有效但都有副作用。因此，需要药物以解决上述综合征，同时具有较少的 副作用。
焦虑症也包括外伤后压力失调(PTSD)，其为外伤事件的记忆引发的一 种焦虑症，所述事件直接地影响病人或病人见证了该事件。该失调通常影 响创伤事件的生还者，事件包括性攻击、身体攻击、战争、折磨、自然灾 害、汽车事故、飞机坠落、人质遭遇或死亡营地。在飞机坠落或规模射击 中，这种痛苦也能影响救援人员，一些见证了悲剧事件的人或出乎意料地 失去了所爱的人的人。PTSD的治疗包括认知行为治疗、团体心理治疗以及 药物例如氯硝西泮、劳拉西泮以及选择性5-羟色胺-再摄取抑制剂例如氟西 汀、舍曲林、帕罗西丁、西酞普兰以及氟甲沙明。这些药物有助于控制焦 虑症以及抑郁症。多种形式的曝露治疗(例如全身脱敏以及想象泛滥)已经用 于PTSD病人。PTSD的曝露治疗涉及在一定的条件下反复的创伤的再现， 目的是为了推动创伤的处理。因此，需要一种更好的药物以治疗创伤后压 力失调。
情绪以及情感失调包括一大类疾病，包括单极抑郁症以及双极情绪失 调。这些疾病可用三类主要的化合物治疗。第一组为杂环的抗抑郁药 (HCA′s)。该组包括广为人知的三环抗抑郁药。用来治疗情绪失调的第二组 化合物为用于具体疾病类型的单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)。第三种药物为锂 剂。HCA′s的常见副作用为镇静以及体重增加。在有脑组织疾病的老年病人 中，HCA′s的副作用还包括癫痫以及行为综合征。使用MAOI′s的主要副作 用来自饮食以及药物相互作用。锂剂的良性副作用包括但不限于，体重增 加、恶心、腹泻、多尿、烦渴以及震颤。锂剂的毒性副作用包括持续头疼、 精神混乱并可能发生癫痫以及心律不齐。因此，具有较少的副作用或与食 物或其他药物相互作用较少的药物将非常有用。
边缘型人格失调，尽管没有双极失调广为人知，是一种更常见的疾病。 具有边缘型人格失调的人易患情感调节失调。可使用药物治疗具体的综合 征，例如抑郁症或思想扭曲。
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起。该病 毒进攻选择的细胞并损害免疫、神经以及其他系统的功能。HIV感染可引 起其他的问题例如但不限于思维困难，以及其他的公知为AIDS痴呆综合 症。因此，需要一种药物以减轻AIDS病人的混乱以及智力下降。
肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，也为Lou Gehrig′s病，属于一类已知为运动 神经元疾病的病症，其中脑以及脊索中的具体神经细胞逐渐退化至不能控 制主动运动。尽管病人可以接受一些综合征的治疗并且利鲁唑已经证明可 以延长病人的存活，目前肌萎缩性(脊髓)侧索硬化没有治疗方法。因此，需 要一种治疗这种疾病的药物。
当头受到突然的物理性攻击脑，就会发生外伤性脑损伤。外伤性脑损 伤综合征包括思维混乱以及其他的认知问题。因此，需要一种解决混乱综 合征以及其他认知问题的药物。
脑肿瘤是见于头骨中的组织的异常生长。脑肿瘤综合征包括行为及认 知问题。外科手术、辐照以及化疗用来治疗肿瘤，但需要其他的药物来解 决相关联的综合征。因此，需要解决行为及认知问题综合征。
患有唐氏综合征的人的全部细胞或至少部分细胞中存在额外的21号染 色体的关键部分。已知患有唐氏综合征的成人有患Alzheimer型痴呆的风险。 目前，没有治疗唐氏综合征的方法。因此，存在解决唐氏综合征相关联的 痴呆需求。
脑中某些区域的神经细胞的遗传性程序性退化引起亨延顿氏疾病。亨 延顿氏疾病的早期综合征包括情绪不定、或学习新事情或记忆事件困难。 治疗亨延顿氏疾病综合征的绝大多数药物具有副作用例如疲乏、不安宁或 兴奋过度。目前，没有中止或逆转亨延顿氏疾病进程的治疗方法。因此， 需要一种药物以解决该综合征，同时具有较少的副作用。
卢伊体痴呆是一种神经退行性失调，涉及在脑中的某些区域可见异常 的结构称为卢伊体。卢伊体痴呆综合征包括但不限于，具有偶尔发生的精 神错乱的波动性认知损伤。目前，治疗涉及解决帕金森(氏)病的以及精神性 综合征。但是，控制震颤或肌肉运动丧失的药物可能实际上加重了卢伊体 痴呆。因此，需要一种药物以治疗卢伊体痴呆。
帕金森(氏)病是一种神经性失调，特征表现为震颤、运动功能减退以及 肌强直。目前，没有中止该疾病进程的治疗。因此，需要一种药物来治疗 帕金森(氏)病。
迟发性运动障碍是一种与使用常规抗精神病药物相关联的疾病。这种 疾病的特征是不自主的运动，最常见的表现形式为嘴唇和舌头皱纹和/或胳 膊或腿翻腾。迟发性运动障碍的发病率每年约为常规服用抗精神病药物的 5％。在约2％患这种疾病的病人中，迟发性运动障碍严重地变形。目前，没 有普遍的迟发性运动障碍治疗方法。而且，由于潜在的问题，放弃引起疾 病的药物通常并不总是一种选择。因此，需要一种药物以解决迟发性运动 障碍综合征。
匹克(氏)病源自社交技能的缓慢渐进退化并改变个性，产生智力、记忆 力以及语言损伤的综合征。常见的综合征包括记忆力丧失、自发性缺失、 思维或注意力集中困难以及语言混乱。目前，没有治疗匹克(氏)病的特异性 方法，但是一些综合征可用胆碱能以及5-羟色胺-增加的抗抑郁药处理。并 且，抗精神病药物可减轻体验错觉或幻觉的FTD病人综合征。因此，需要 一种具有较少副作用的药物以治疗社交技能渐进退化以及个性改变并解决 综合征。
与吃疾病相关联的食物摄取失调，包括贪食症以及神经性食欲缺乏， 涉及神经生理通路。神经性食欲缺乏很难治疗，由于病人不参与或在项目 中保留下来。目前，对患严重的神经性食欲缺乏的病人无有效的治疗方法。 认知行为治疗可帮助患贪食症的病人；但是，响应率只有约50％，并且目 前的治疗方法不能足够地家决情感调节。因此，需要一种药物以解决食物 摄取失调潜在的神经生理性问题。
把吸烟当作主要的公共安全问题已经很长时间了。但是，尽管大众意 识到其对健康的危险性，吸烟习惯仍异常地持久并非常难以终止。目前有 许多治疗方法，但是人们继续吸烟。透皮施用烟碱，或在口香糖中施用烟 碱是常见的治疗方法。但是，烟碱对人体具有很多作用，因此具有许多副 作用。很明显，长期需要也需求一种方便以及相对较简单的方法以帮助吸 烟者减少或放弃香烟消费。一种能够选择性刺激烟碱受体的药物在吸烟戒 断计划中将非常有用。
吸烟戒断计划可涉及选择药物的口服给药。药物可以片剂的形式。但 是，优选地在清醒时间施用每天剂量，通过一天期间的系列渐增剂量给药。 优选给药方法为缓慢溶解的锭剂、药片、或口香糖，在其中，药物被分散。 另一种治疗烟碱上瘾的药物是安非他酮缓释片。这不是烟碱替代治疗，其 为口香糖以及片。而且，其作用域脑部的其他区域，其有效性帮助想戒烟 的人们控制烟碱渴望或对香烟的想念。安非他酮缓释片并不是非常有效， 需要有效的药物以帮助吸烟者中止吸烟。这些药物可通过使用皮肤片进行 透皮给药。在某些情况下，药物可经皮下注射给药，特别是使用缓释制剂 的时候。
药物的使用以及依赖性是一个复杂的现象，不可能在一个定义中解释 清楚。不同的药物具有不同的作用，以及不同类型的依赖性。药物依赖性 具有2个基本的原因，即耐受性以及身体依赖性。当使用者需要服用逐渐 多的剂量以产生最初用小剂量得到的效果的时候，就存在耐受性。当使用 者发展成对一种药物适应的生理状态的时候，就存在身体依赖性，并且当 不再服用药物的时候，就存在撤药综合征。当药物中止或当拮抗剂将药物 从其在细胞受体的结合位点上置换下来并对抗其作用的时候，就发生撤药 综合征。药物依赖性并不总是需要身体依赖性。
此外，药物依赖性常常涉及心理依赖性，即，当服用药物的时候，就 感觉快乐或满足。这种感觉导致使用者重复药物体验或避免出现被剥夺药 物的不快乐。可产生强烈身体依赖性的药物，例如烟碱、海洛因以及酒精 通常被乱用，并且依赖模式很难被破坏。在CNS上产生依赖性的并通常降 低焦虑症以及压力的药物；产生兴奋感、欢欣感或其他的快乐情绪变化； 为使用者提供增加的精神以及身体能力；或在一些愉快的方式中改变感官 感觉。通常滥用的药物为乙醇、鸦片、抗焦虑药、催眠药、大麻(marijuana)、 可卡因、安非他明以及迷幻剂。对药物成瘾的人的治疗通常涉及行为治疗 以及药物的组合，例如美沙酮或LAAM(左旋-α-乙酰基-地美庚醇)，可有效 地用于抑制撤药症状以及麻醉药成瘾相关联的药物渴望，从而减少违法药 物的使用并改善仍在治疗个体的机会。麻醉药成瘾的主要的医学辅助撤药 方法是让病人服用产生较轻撤药症状的可比药物，并且然后逐渐减少替代 药物。通常使用的药物是美沙酮，口服一天一次。病人由预防更严重的撤 药症状的最低的剂量开始，并且然后将剂量逐渐减少。替代品可也用于从 镇静剂撤药。病人可转换成服用长效镇静剂，例如地西泮或苯巴比妥，然 后逐渐减少。
吉累斯·德拉图雷特(氏)综合征是一种遗传性神经性失调。该失调特征 是不可控制的发出声音成为抽搐以及不自主的运动。该综合征一般在小于 18岁的个体中显现出来。运动失调可开始自简单的抽搐，逐渐发展成多种 复杂的抽搐，包括呼吸以及声音。声音抽搐可起始自呼噜或大声噪音并演 化成不自主的说话。秽语症(不自主的污言秽语)在约50％的病人中发生。严 重的抽搐以及秽语症可导致身体以及社交残废。抽搐比肌肉痉挛更复杂， 但没有舞蹈病运动那样流畅，从这一点可将它们区分开。病人可主动地控 制数秒或数分钟。目前简单的抽搐通常用苯并二氮卓处理。对于简单的以 及复杂的抽搐，可使用氯压定。长期使用氯压定不会引起迟发性运动障碍； 其限制性副作用是低血压。在更严重的情形下，需要使用抗精神病药物， 例如氟哌啶醇，但是副作用如烦躁不安、震颤(性)麻痹、以及静坐不能以及 迟发性运动障碍限制了抗精神病药物的使用。因此，需要一种安全且有效 的方法用于治疗这种综合征。
与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)是一种常见的眼睛疾病，在视网 膜上一个很小的区域有斑点，视网膜帮助产生包括阅读以及驾驶“直接向 前活动”所需要的清楚、中央视觉。患有AMD的病人失去了清楚、中央视 觉。AMD呈现两种形式：湿型以及干型。在干AMD中，在斑点区发生光 敏细胞的缓慢崩溃。目前对干性AMD无治疗方法。在湿型AMD中，当干 AMD恶化的时候在斑点的下面生长出新的、易碎的血管，并且这些血管常 常漏出血液和液体斑点的快速损坏，快速地导致中央视觉地丧失。激光治 疗可以治疗一些湿型AMD病例。因此，需要治疗AMD的药物。
青光眼在一组疾病中，起始自眼内压增加引起光盘的病理性变化以及 消极地影响视觉区域。治疗青光眼的药物或者是减少进入眼睛的液体量或 增加从眼睛的液体的排出量以减少眼内压。但是，目前的药物有缺陷例如 不能长时间发挥作用或引起副作用这样眼睛护理专业人员必须开出其他药 物或修改使用药物的处方。需要一种安全以及有效的方法用于处理青光眼 显示出的问题。
青光眼的局部缺血兴奋毒性氨基酸的释放并刺激诱导型的氧化氮合酶 (iNOS)导致神经退行性病变。α7烟碱激动剂可刺激抑制性氨基酸例如 GABA的释放，其将潮湿高兴奋性。α7烟碱激动剂对神经细胞体也具有直 接的神经保护作用。因此，α7烟碱激动剂对青光眼具有神经保护的潜力。
被疼痛折磨的人常常具有受通常称之为″可怕三联征″的疼痛，导致失 眠和悲伤，所有这些对受累的个体及其个体家庭非常艰难。疼痛可表现成 多种形式，包括但不限于，严重头疼、背部疼痛、神经性疼痛、以及源自 其他疾病的疼痛例如关节炎以及癌症，源自其存在的位置或源自治疗所引 起。疼痛可为慢性(持久疼痛，经历数月～数年)或急性(时间很短、立即疼 痛以告知可能的损伤并需要处理)。经受疼痛的人对不同治疗反映不同，成 功程度也不同。需要一种安全以及有效的方法来治疗疼痛。
最终，本发明化合物可与典型的以及非典型的抗精神药物(也称为精神 抑制剂)组合使用。本发明的化合物可用于并可相互组合以制备药物组合物。 这些组合治疗降低了抗精神病药物的有效剂量并因此降低抗精神病药物的 副作用。可用于本发明实施的一些典型的抗精神病药物包括氟哌啶醇。一 些非典型的抗精神病药物包括齐拉西酮、奥氮平、Resperidone以及喹硫平。
式I化合物可按路线1中所述的方法进行制备。制备该类化合物中的关 键步骤是将氮杂二环成分与必须的酸氯化物(Lv＝Cl)、混合酸酐(如，Lv＝二 苯基磷酰基、双(2-氧代-3-唑烷基)氧膦基或通式O-C(O)-RLv中的酰氧基， 其中RLv包括苯基或叔丁基)或羧酸(Lv＝OH)在活化剂的存在下进行偶联。合 适的活化剂为本技术领域中已知的那些，例如参见Kiso，Y.，Yajima， H.″Peptides″pp.39-91，San Diego，CA，Academic Press，(1995)，并包括但 不限于，试剂例如碳二亚胺类、磷以及脲盐(例如HATU)。
                             路线1

通常，将酸用HATU进行活化或用DPPA转化成酰基叠氮化物。将适 当的氮杂二环-胺加入到合适活化的酸或叠氮化物的溶液中得到需要的最终 化合物。或者，将酸转化成混合酸酐，通过用在TEA存在下用CH2Cl2或 CHCl3作为溶剂用双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯进行处理。将得到的醛溶 液直接与加入的纯的适当的胺反应或使用DMF或DMF水溶液作为溶剂。 在一些情况下，酯(Lv为OMe或OEt)可直接地与胺在回流地甲醇或乙醇中 反应得到式I化合物。
有数种方法，可得到氮杂二环I的胺前体。某些6-取代-[2.2.2]-3-胺为 本技术领域中已经知道的。氮杂二环I化合物的制备在Acta Pol. Pharm.179-85(1981)进行了描述。或者，6-取代-[2.2.2]-3-胺的制备可通过将 相应的6-取代-3-奎宁酮的肟或亚胺利用本技术领域普通技术人员公知的方 法进行还原(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med. Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun. 2009-2015(1996))。或者，6-取代[2.2.2]-3-胺可从6-取代-3-羟基奎宁进行 Mitsunobu反应，然后进行脱保护进行制备，如Synth.Commun.18951911 (1995)中所描述的那样。或者，6-取代-[2.2.2]-3-胺可将6-取代-3-羟基奎宁转 化成相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后用叠氮钠进行置换然后还原进行 制备，如J.Med Chem.587-593(1975)中描述的那样。

肟的制备可通过将3-奎宁酮用羟基胺氢氯化物在碱的存在条件下进行处 理。亚胺的制备可将3-奎宁酮用一级胺在脱水条件下进行反应。3-羟基奎宁 可将3-奎宁酮还原而制备得到。6-取代-3-奎宁酮可用已知的步骤制备得到 (参见J.Gen.Chem.Russia 3791-3795，(1963)，J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1409-420(1991)，J.Org Chem.3982-3996(2000))。
本领域普通技术人员将意识道针对未取代3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚 烷(Azabicyclo为II其中R2缺失)的描述的反应方法也可等同地用于取代化 合物(R2存在并不是H)。其中R2不是氢的化合物可从适当的取代硝基醇得 到，利用下面所显示的在Tetrahedron(1997)，53，p.11121中描述的方法。合 成硝基醇的方法是本领域已知的方法(参见J.Am.Chem.Soc.(1947)，69，p 2608)。下述方案为合成外-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对甲苯磺酸盐) 的改良方法，这里进行了详细的描述，以显示任何得到这些胺前体。需要 的盐可用标准步骤制备得到。

对于Azabicyclo为II其中R2不是H的外-2-[2.2.1]-3胺化合物也可通过 中间体的改进进行制备，这里描述的外-3-氨基-1氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对 甲苯磺酸盐)，其的合成在这里进行了详细的描述。例如，Int 6可氧化成醛 并用有机金属试剂处理提供Int 20，利用Tetrahedron(1999)，55，p13899中描 述的步骤。Int 20可转化成胺，利用合成外-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双 (对甲苯磺酸盐)中描述的步骤。一旦得到胺，可用标准步骤得到所需要的盐。

所用的方案用来制备外-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷。但是，讨论的 改进也适用于制备内型异构体。
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚)-5-胺和6-胺

其中Lv为-CH2Ph、CH(Me)Ph、-OH、-OMe或-OCH2Ph。
对于Azabicyclo为III以及Azabicyclo为IV的各自胺前体可从相应的 N-2-氮杂二环[2.2.1]-庚酮的肟或亚胺用本领域普通技术人员熟悉的方法进 行制备得到(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med. Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun. 2009-2015(1996))。肟的制备可通过将N-2-氮杂二环[2.2.1]庚酮用羟基胺氢 氯化物在碱存在下进行处理。亚胺的制备可将N-2-氮杂二环[2.2.1]-庚酮用 一级胺在脱水条件下进行处理。N-2-氮杂二环[2.2.1]庚酮可用已知的方法进 行制备(参见Tet.Lett.1419-1422(1999)，J.Med.Chem.2184-2191(1992)，J. Med.Chem.706-720(2000)，J.Org.Chem.，4602-4616(1995))。
本领域普通技术人员将意识道针对未取代1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺或 1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺(R2缺失)的描述的反应方法同样也适用于取代化合 物(R2不是H)(Azabicyclo分别为V以及VI)。R2取代基可利用本领域普通 技术人员熟悉的方法通过标准的烷基化化学引入。1-氮杂二环[3.2.1]辛-3- 酮或1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-酮与位阻碱例如LDA(二异丙基酰胺基锂)在溶 剂例如THF或乙醚在0℃～-78℃反应，然后加入烷基化试剂(R2Lv，其中 Lv＝Cl、Br、I、OTs等)然后温热至0℃～rt，然后进行后处理，提供为异构 体混合物的所需化合物。色谱拆分(快速、HPLC、或手性HPLC)将提供需 要的纯化的烷酮。从那里，肟的形成以及随后的还原将提供需要的立体异 构体。
硫代酰胺可从必不可少的硫代酯通过用氨基氮杂二环化合物进行硫酯 的直接取代而制备得到。硫代酯可按照JOrganometallicChem.，95-98(1987) 中描述的方法进行制备。本领域的普通技术人员将会很快地意识到所述化 合物也可直接地从这里举例的酰胺直接制备得到，直接用试剂进行处理例 如Lawesson′s试剂(参见Lawesson等，Bull.Soc.Chim.Belg.，229(1978)) 或P4S10(参见Chem.Rev.，45(1961))。或者，可将二硫代羧酸酯与相应 的氨基-氮杂二环化合物反应形成同样的硫代酰胺。
胺的制备：
外-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对-甲苯磺酸盐)(hydropara- toluenesulfonate)的合成：

步骤A.2-(苯甲酰基氧基)-1-硝基乙烷(Int 1)的制备
将苯甲酰氯(14.9mL，128mmol)加入到搅拌的硝基乙醇(9.2mL，128mmol) 的干燥苯(120mL)溶液中。将溶液回流24小时并且然后真空浓缩。将粗制 产物经硅胶快速色谱纯化。用己烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱得到Int 1，为白 色固体(产率68％)：1HNMR(CDCl3)δ8.0，7.6，7.4，4.9，4.8。
步骤B.E-4-(苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯(Int 2)的制备
室温下将E-4-溴-2-丁烯酸乙酯(10mL，56mmol，技术级)加入到搅拌的 苄基胺(16mL，146mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将反应混合物搅拌15 分钟，并用醚(1L)稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)和水洗涤， 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速色谱纯化。用己烷-乙 酸乙酯(70∶30)洗脱得到Int 2，为透明的油状物(产率62％)：1HNMR(CDCl3) δ7.4-7.2，7.0，6.0，4.2，3.8，3.4，2.1-1.8，1.3。
步骤C.反-4-硝基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙基酯(Int 3)的制备
将Int 1(6.81g，34.9mmol)和Int 2(7.65g，34.9mmol)的乙醇(70mL)溶液室 温搅拌15小时，然后真空浓缩。将残留物用醚(100mL)稀释，并用饱和的 碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将有机层分离出来，并用硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化。用己烷∶乙酸乙酯(85∶15) 洗脱得到Int 3，为透明的油状物(产率76％)：1HNMR(CDCl3)δ7.4-7.3，4.8-4.7， 4.1，3.8-3.6，3.3-3.0，2.7-2.6，2.4-2.3，1.2。
步骤D.反-4-氨基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙基酯(Int 4)的制备
将Int 3(3.28g，11.2mmol)和RaNi(1.5g)在乙醇(100mL)中的混合物放置在 Parr瓶中并在氢气氛下(46psi)室温氢化4小时。将混合物滤过硅藻土垫，并 将溶剂真空去除得到Int 4，为透明的油状物(产率100％)：1HNMR(300MHz， CDCl3)δ7.37.2，4.1，3.6，3.2，3.0-2.9，2.8，2.8-2.6，2.6-2.4，2.30-2.2，1.2.
步骤E.反式-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基酰胺基)-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙 酸乙酯(Int 5)的制备
在冰浴冷却下，将二-叔丁基焦碳酸酯(3.67g，16.8mmol)加入到搅拌的Int 4(2.94g，11.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将反应温热至室温并搅拌过 夜。将混合物真空浓缩。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化。用己烷-乙酸乙 酯(80∶20)洗脱得到Int 5，为白色固体(产率77％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.4-7.2，5.1-4.9，4.1，4.0-3.8，3.6，3.2-3.0，2.8-2.6，2.5-2.4，2.3-2.1，1.4，1.3。
步骤F.反式(叔丁氧羰基氨基)-4-(2-羟基乙基)-1-(N-苯基甲基)吡咯烷 (Int 6)的制备
在-5℃冷浴下，将LiAlH4粉末(627mg，16.5mmol)以小批量加入到搅拌 的Int 5(3.0g，8.3mmol)的无水四氢呋喃(125mL)溶液中。将混合物在-5℃冷浴 下搅拌20分钟，然后依次加入水(0.6mL)、15％(w/v)氢氧化钠水溶液(0.6mL) 以及水(1.8mL)终止反应。加入过量的无水碳酸钾，并将混合物搅拌1小时， 然后过滤。将滤液真空浓缩。将残留物经硅胶快速色谱纯化。用乙酸乙酯 洗脱提供Int 6，为白色固体(产率94％)：1HNMR(CDCl3)δ7.4-7.3，5.3-5.2， 4.1-4.0，3.9-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.3-2.1，1.7，1.5。
Int 6为外消旋混合物，可利用Diacel chiral pack AD柱通过色谱进行拆 分。从得到的两个对映体，利用这里提供的方法没有实质性的改变，将(+)- 对映体，[α]25 D+35(c1.0，甲醇)，得到相应的对映体纯的外-4-S终化合物，而 (-)-对映体，[α]25 D34(c0.98，甲醇)得到对映体纯的外-4-R终化合物。
步骤G.外3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷(Int 7)的制备
将TEA(8.0g，78.9mml)加入到搅拌的Int 6(2.5g，7.8mmol)的二氯甲烷 (50mL)溶液中，并将反应在冰-水浴上冷却。然后滴加CH3SO2Cl(5.5g， 47.8mmol)，并将混合物在冰水浴上搅拌10分钟。将得到的黄色混合物用饱 和的碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取数次直到用TLC检测在水层无 残留的产物。将有机层合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。将 残留物溶解在乙醇(85mL)中并加热回流16小时。将反应混合物冷却到室温， 转移到Parr瓶中并用10％ Pd/C催化剂(1.25g)处理。将该瓶放置在氢气氛 (53psi)下16小时。将混合物滤过硅藻土，并加入新鲜的催化剂(10％ Pd/C， 1.25g)。继续氢解过夜。将该过程重复3次以上直到氢解完成。将终混合物 滤过硅藻土，并真空浓缩。将残留物经硅胶快速色谱纯化。用氯仿-甲醇- 氢氧化铵(90∶9.5∶0.5)洗脱提供Int 7，为白色固体(46％产率)：1HNMR(CDCl3) δ5.6-5.5，3.8-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.0-1.8，1.7-1.5，1.5。
步骤H.外-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对-甲苯磺酸盐)的制备
将对-甲苯磺酸一水合物(1.46g，7.68mmol)加入到搅拌的Int 7(770mg， 3.63mmol)的乙醇(50mL)溶液中。将反应混合物加热回流10小时，然后冷却 到室温。真空过滤收集沉淀，并用冷乙醇洗涤得到外-[2.2.1]-3-胺(为外消旋 混合物)，为白色固体(84％产率)：1HNMR(CD3OD)δ7.7，7.3，3.9-3.7， 3.7-3.3，3.2，2.4，2.3-2.2，1.9-1.8。
相应的胺可利用拆分的Int 6得到外-(4R)-[2.2.1]-3-胺以及外 -(4S)-[2.2.1]-3-胺。
内-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对-甲苯磺酸盐)的合成：

步骤I.5-羟基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(Int 10)的制备
将无水乙醇(92.0mL，1.58mol)加入到机械搅拌的乙醇钾(33.2g，395mmol) 在干燥甲苯(0.470L)的悬浮液中。当混合物达到均相的时候，加入2-吡咯烷 酮(33.6g，395mmol)，并且然后通过滴液漏斗加入草酸二乙酯(53.1mL， 390mmol)的甲苯(98mL)溶液。加入完成后，依次加入甲苯(118mL)和乙醇 (78mL)。将混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，并加入HCl水溶液(150mL的6.0M溶液)。并将混合物机械搅拌15分钟。将水层用二氯 甲烷萃取，并将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩至黄色残 留物。将残留物从乙酸乙酯重结晶得到Int 10，为黄色固体(38％产率)： 1HNMR(CDCl3)δ11.4，7.4，4.3，3.4，2.6，1.3。
步骤J.顺-3-羟基-2-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(Int 11)的制备
将Int 10(15g，81mmol)以及5％铑-碳(2.0g)在冰乙酸中的混合物放置在 氢气氛(52psi)下。将混合物振荡72小时。将混合物滤过硅藻土，并将滤液 真空浓缩得到为白色固体的Int 11(98％产率)：1HNMR(CDCl3)δ6.3，4.2， 4.0-3.8，3.4，3.3-3.2，2.2，1.3。
步骤K.顺-4-(羟基甲基)哌啶-3-醇(Int 12)的制备
在冰水浴条件下，将固体形式的Int 11(3.7g，19.9mmol)以小批量加入到 搅拌的LiAlH4的四氢呋喃溶液(80mL的1.0M溶液)中。将混合物温热至室 温，并且然后将反应加热回流48小时。将混合物在冰水浴上冷却，然后滴 加水(3.0mL，170mmol)，然后依次加入氢氧化钠(3.0mL的15％(w/v)溶液)以 及水(9.0mL，500mmol)。加入过量的碳酸钾，并将混合物剧烈搅拌15分钟。 将混合物过滤，并将滤液真空浓缩得到Int 12，为黄色粉末(70％产率)： 1HNMR(DMSO-d6)δ4.3，4.1，3.7，3.5-3.2，2.9-2.7，2.5-2.3，1.5，1.3。
步骤L.顺-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(Int 13)的制备
室温下将N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.04g，12.2mmol)加入到搅拌 的Int 12(1.6g，12.2mmol)的饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)中。将混合物在室 温搅拌18小时。分离得到有机和水溶液层。将水层用醚萃取(3×)。将合并 的有机层用无水碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油状的Int 13(99％产 率)：1HNMR(CDCl3)δ7.4-7.3，5.2，4.3，4.1，3.8-3.7，3.0-2.8，2.1，1.91.7，1.4。
步骤M.顺-3-羟基-4-[(4-甲基苯基)磺酰基氧基甲基哌啶-1-羧酸苄酯(Int 14)的制备
在-15℃冷浴下，将对-甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)加入到搅拌的Int 13(3.6g，5.3mmol)的吡啶(10mL)溶液中。将混合物搅拌4小时，然后加入 HCl(4.5mL的6.0M溶液)。加入二氯甲烷(5mL)。分离有机和水溶液层。将 水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并 真空浓缩得到无色油状的Int 14(产率78％)：1HNMR(CDCl3)δ7.8，7.4-7.2， 5.1，4.3-4.2，4.1，3.9-3.8，2.9-2.7，2.4，1.9，1.6-1.3。
步骤N.外-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇(Int 15)的制备
将Int 14(3.6g，8.6mmol)和10％ Pd/C催化剂(500mg)在乙醇(50mL)中的 混合物放置在氢气氛下。将混合物振荡16小时。将混合物滤过硅藻土。将 固体碳酸氢钠(1.1g，13mmol)加入到滤液中，并将混合物在油浴上在50℃加 热5小时。真空除去溶剂。将残留物溶解在饱和的碳酸钾水溶液中。水层 用液液萃取设备进行连续萃取(18小时)，然后将有机层在无水碳酸钾上干 燥，并真空去除溶剂得到白色固体的Int 15(产率91％)：1HNMRδ3.8，3.0-2.8， 2.6-2.5，2.4-2.3，1.7，1.1.
步骤O.内-3-叠氮基-1-氮杂二环[2.2.1庚烷(Int 16)的制备
在冰水浴下，向Int 15(1.0g，8.9mmol)以及三苯基膦(3.0g，11.5mmol)的甲 苯-四氢呋喃(50mL，3∶2)混合物中依次加入叠氮酸的甲苯溶液(15mL的约 2M溶液)以及氮杂二羧酸二乙酯(1.8mL，11.5mmol)的甲苯溶液(20mL)。将混 合物温热至室温并搅拌18小时。将混合物用1.0M HCl水溶液萃取。水层 用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层弃去。用50％氢氧化钠水溶液将水层 pH调节至9。水层用二氯甲烷萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水洗涤， 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化。用氯仿- 甲醇-NH4OH(92∶7∶1)洗脱得到Int 16，为无色的油状物(产率41％)： 1HNMR(CDCl3)δ4.1，3.2，2.8，2.7-2.5，2.2，1.9，1.5。
步骤P.内-3-氨基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷双(对-甲苯磺酸盐)的制备
将Int 16(250mg，1.8mmol)以及10％ Pd/C催化剂(12mg)在乙醇(10mL)中 的混合物放置在氢气氛(15psi)下。将混合物室温搅拌1小时。并将混合物滤 过硅藻土，并将滤液真空浓缩。将残留物溶解在乙醇(10mL)中，并加入对 甲苯磺酸一水合物(690mg，3.7mmol)。将混合物搅拌30分钟，并过滤沉淀。 将沉淀依次用冷乙醇和醚洗涤。将沉淀真空干燥得到白色固体的内 -[2.2.1]-3-胺(85％产率)：1HNMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.2，3.9，3.6-3.4，3.3-3.2， 2.4，2.3，2.1。
3.2.1-胺的制备：
外-以及内-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺从1氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(Thill， B.P.，Aaron，H.S.，J Org Chem.，4376-4380(1968))依照Lewin，A.H.，et al.，J. Med.Chem.，988-995(1998)中讨论的一般方法进行制备。

外-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺二氢氯化物(外-[3.2.1]-胺)：
将1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮氢氯化物(2.80g，17.3mmol)、乙醇(25mL)以 及羟基胺氢氯化物(1.56g，22.4mmol)的混合物用乙酸钠三水合物(7.07g， 51.2mmol)处理。将混合物搅拌3小时并真空蒸发。将残留物用二氯甲烷稀 释，用炭处理，过滤并蒸发。将得到的物质溶解在1-丙醇(45mL)中，并在 100℃油浴中加热。将溶液用金属钠(6.4g分批)处理。继续加热3小时并将 混合物冷却至室温。小心地加入水并萃取有机层，干燥(硫酸镁)、过滤、用 甲醇/HCl(g)酸化，并蒸发。加入2-丙醇并将得到固体过滤并真空干燥得到 外-[3.2.1]-胺，产率49％。C7H14N2·(HCl)2的MS(ESI)(M+H)+m/z＝127。
内-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺二氢氯化物(内-[3.2.1]-胺)：
将1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮氢氯化物(2.80g，17.3mmol)、乙醇(25mL)以 及羟基胺氢氯化物(1.56g，22.4mmol)的混合物用乙酸钠三水合物(7.07g， 51.2mmol)处理。将混合物搅拌3小时并真空蒸发。将残留物用二氯甲烷稀 释，用炭处理，过滤并蒸发。将得到的肟(3.1mmol)用乙酸(30mL)处理并在 PtO2(50mg)上在50psi下氢化12小时。然后将混合物过滤并蒸发。将残留物 溶解在最少量的水(6mL)中，并用固体氢氧化钠将pH调节至＞12。然后将 混合物用乙酸乙酯萃取(4×25mL)，硫酸镁干燥、过滤、用HCl的醚溶液处 理，并蒸发得到内-[3.2.1]-胺。
1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺：
3R，5R-[3.2.1]-胺的制备：
该胺也可按照下述方法进行制备：
(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸：

根据文献方法(Nielsen等J.Med.Chem 1990，70-77)，将亚甲基丁酸 (123.17g，946.7mmol)以及(S)-(-)-α-甲基苄基胺(122.0mL，946.4mmol)的混合 物在160℃油浴中加热4小时。冷却后，加入甲醇(～200mL)，并过滤收集 得到的固体。将固体用乙醇(～700mL)处理并用蒸汽浴温热直至剩余～ 450mL溶剂。冷却至室温后，收集固体并干燥后得到83.2g结晶固体： [α]25 D＝-80(c 0.97，DMSO)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66，7.20-7.40， 5.23，3.40-3.55，3.10-3.25，2.40-2.65，1.45；MS(EI)m/z 233(M+)。
(3S)-1-[-1-苯乙基]-3-(羟基甲基)吡咯烷：

将(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸(82.30g，352.8mmol)在乙 醚(200mL)中的悬浮液以小批量加入到LiAlH4(17.41g，458.6mmol)在乙醚 (700mL)中的淤浆中。混合物在加入过程中开始回流。将包含悬浮液的加液 漏斗用乙醚(2×50mL)洗涤，并将混合物在50℃油浴中再加热2小时，并首 先冷却至室温并且然后用冰浴进一步冷却。将混合物小心地用水(62mL)处 理。将生成的沉淀过滤，用乙醚洗涤并弃去。将滤液浓缩得到黄色油状物。 当将乙酸乙酯加入到油中时候，开始形成固体。然后加入己烷，并将混合 物过滤并将固体干燥得到43.3g。[α]25 D＝-71(c0.94，氯仿)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.45，3.60-3.70，3.40-3.60，3.19， 3.05-3.15，2.35-2.55，2.252.35，1.95-2.10，1.75-1.90，1.42；C13H19NO的 HRMS(FAB)(MH+)计算值206.1545，实测值206.1532。
(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷：

将(3S)-1-[(5)-1-苯乙基]-3-(羟基甲基)吡咯烷(42.75g，208.23mmol)的氯仿 (350mL)中的溶液在N2下加热回流。将溶液用45分钟滴加亚硫酰氯(41.8mL， 573mmol)的氯仿(40mL)溶液进行处理。将混合物再搅拌30分钟，冷却并浓 缩。将残留物用水(-200mL)稀释，加入1N氢氧化钠直至pH～8(pH试纸)。 加入小批量的饱和碳酸氢钠(～50mL)，并将碱性混合物用乙酸乙酯萃取 (3×400mL)，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到46.51g的 (3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氯甲基)吡咯烷：MS(ESI+)m/z 224.2(MH+)。将氯化 物(46.35g，208.0mmol)转移至烧瓶中，加入DMSO(200mL)，并将溶液用 NaCN(17.84g，363.9mmol)处理。将混合物在N2在100℃油浴中加热过夜然 后冷却。将褐色的混合物倾入至水(300mL)中，并用乙酸乙酯(1000mL，分 批)萃取。将合并的有机层用水(6×～50mL)、盐水(～100mL)洗涤，干燥(硫 酸镁)，过滤并减压浓缩得到40.61g的油状物：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.40，3.26，2.70-2.85，2.40-2.60，2.27， 2.10-2.20，1.50-1.70，1.41；MS(ESI+)：m/z 215.2(M+H+)。
(3R)-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸酯：

将乙酰氯(270mL，3.8mol)小心地加入到包含冰冷(0℃)甲醇(1100mL)的 烧瓶中。加入完成后，将酸性溶液搅拌45分钟(0℃)，并且然后加入 (3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3(氰基甲基)吡咯烷(40.50g，189.0mmol)的甲醇(200mL) 溶液。撤去冰浴，并将混合物室温搅拌100小时。将得到的悬浮液浓缩。 加入水(～600mL)，并将混合物搅拌45分钟，并且然后通过加入～700mL 饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调节至碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取 (3×300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，滤过硅藻土并减 压浓缩得到36.86g油状物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.40，3.69， 3.30-3.40，2.85-2.95，2.40-2.70，2.00-2.20，1.10-1.65；MS(ESI+)m/z 248.2(M+H+)。
(5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮氢氯化物：

在氮气下，将(3R)-甲基1-[(S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-乙酸酯(25.72g， 104.0mmol)的四氢呋喃(265mL)溶液在CO2/丙酮浴上冷却。接着，加入 ICH2Cl(22.7mL，312.0mmol)，并将混合物搅拌30分钟。用30分钟缓慢加入 2.0M二异丙基酰胺锂溶液(庚烷/四氢呋喃/乙基苯，156mL，312mmol)。在加 入过程中，内温最大达到-40℃。1小时后，加入饱和的NH4Cl(100mL)，并 将混合物温热至室温，将有机层分离，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将得到 的泡沫进行层析(300g SiO2，氯仿-甲醇-氢氧化铵(89∶10∶1)，然后用氯仿- 甲醇(3∶1)洗脱。收集产物级份，并浓缩得到(5R)-3-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1- 氮二环[3.2.1]辛烷氯化物(10.12g)，为泡沫(MS(ESI+)m/z230.1(M+H+)。将 该泡沫(10.1g，38mmol)溶解在甲醇(500mL)中，加入10％ Pd(C)(3.0g)，并将 混合物氢化(45psi)过夜。将混合物过滤，并进行还原(9.1g，10％ Pd/C，50psi)。 5小时后，TLC表明(5R)-3-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1-氮二环[3.2.1]辛烷 氯化物消耗完毕。过滤混合物，浓缩并研磨(最少量异丙醇)得到3.73g，两 份，为固体：[α]25 D＝33(c0.97，DMSO)；C7H11NO的HRMS(FAB)计算值 (M+H+)126.0919，测量值126.0937。
(3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺二氢氯化物：

向包含(5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮氢氯化物(3.64g，22.6mmol)、羟基胺 氢氯化物(2.04g，29.4mmol)以及乙醇(130mL)的烧瓶中，加入乙酸钠三水合 物(9.23g，67.8mmol)。将混合物搅拌3小时并过滤并浓缩。将得到的白色固 体溶解在正丙醇(100mL)中，分20-25次加入钠(-13.6g，618mmol)。反应自发 地开始回流，并将反应在油浴(100℃)中加热，加入在-20分钟中结束，并且 混合物在～40分钟后固化。撤去油浴，并加入正丙醇(2×25mL)溶解残留的金 属钠。将混合物通过小心地滴加水(100mL)而终止。加入饱和的氯化钠水溶 液(20mL)，并且分层。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤、用新鲜制备的甲醇/HCl处理，并浓缩。将得到的固体用30mL乙醇研磨、过滤并真空干燥得到3.51g 白色固体：[α]25 D＝-3(c 0.94，DMSO)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.60-3.80， 2.95-3.10，2.65-2.75，1.90-2.15，1.70-1.90；C7H14N2的HRMS(FAB)计算值 (M+H+)127.1235，实测值127.1235。
1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺双(甲苯磺酸盐)([3.2.2]-胺)的制备

4-(2-氧代亚丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Int 101)的制备：
将氢化钠(60％油悬浮体，2.01g，50.2mmol)用戊烷洗涤(3×)并悬浮在干燥 四氢呋喃(40mL)中。将溶液冷却至0℃，然后滴加二乙基(2-氧代丙基)膦酸 酯(9.75g，50.2mmol)。加入完毕后，将溶液温热至室温并搅拌30分钟。用 10分钟分批加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)，然后室温搅拌 2小时。加入饱和的氯化铵水溶液，然后用醚稀释。将有机层用水萃取。将 有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。将粗制产物经硅 胶快速色谱纯化。用己烷-醚(60∶40)洗脱得到4.5g(75％)的Int 101，为白色 固体：1HNMR(CDCl3)δ6.2，3.5，3.4，2.9，2.3，2.2，1.5。
4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Int 102)的制备：
将Int 101(4.5g，19mmol)以及10％钯活性炭(450mg)在乙醇(150mL)中的 混合物放置在Parr瓶中，并在50psi氢化5小时。将混合物滤过硅藻土，并 将滤液真空浓缩得到4.3g(94％)的Int 102，为透明油状物：1HNMR(CDCl3)δ 4.1，2.8，2.4，2.2，2.0，1.7，1.5，1.1.
4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Int 103)的制备：
在-78℃冷浴下，向搅拌的六甲基二甲硅基酰胺锂的四氢呋喃(20.0mL， 1.0M)溶液中，滴加氯三甲基硅烷(11.0mL，86.4mmol)。将混合物在-78℃搅 拌20分钟，然后滴加入Int 102(3.21g，13.3mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。 加入完毕后，将混合物在-78℃搅拌30分钟。将混合物在冰水浴中温热至 0℃，并加入苯基三甲基铵三溴化物(5.25g，14.0mmol)。将混合物在冰水浴中 搅拌30分钟，然后加入水和乙醚。将水层用醚洗涤，并将合并的有机层用 饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空 浓缩得到黄色的油状物。将粗制的产物在硅胶上快速色谱纯化。用己烷-醚 (60∶40)洗脱得到2.2g(52％)的Int 103，为黄色的油状物：1HNMR(CDCl3)δ 4.2-4.1，3.9，2.8，2.7，2.6，2.1-2.0，1.7，1.5，1.2-1.1.2.
1-溴-3-哌啶-4-基丙酮三氟乙酸盐(Int 104)的制备：
在冰水浴条件下，向搅拌的Int 103(2.2g，6.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶 液中，加入三氟乙酸(10mL，130mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。减压 除去挥发性成分得到2.0g(87％)的Int 104，为黄色的残留物：C8H15BrNO的 MS(ESI)：[M+H]m/e 220。
1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-酮(Int 105)的制备：
在回流温度下，向搅拌的DIEA(13mL)的乙腈(680mL)溶液中，用4小 时通过注射器泵加入Int 104(2.0g，6.0mmol)的乙腈(125mL)溶液。将混合物 在回流温度保持过夜。将混合物真空浓缩并将剩余的残留物在饱和的碳酸 钾水溶液以及氯仿-甲醇(90∶10)之间分配。将水层用氯仿-甲醇(90∶10)萃 取，并将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油状物。 将粗制产物经硅胶快速色谱纯化。用氯仿甲醇-氢氧化铵(95∶4.5∶0.5)洗脱 得到600mg(72％)的Int 105，为透明的固体：1HNMR(CDCl3)δ3.7，3.3-3.2， 3.1-3.0，2.7，2.3，2.0-1.8.
向搅拌的Int 105(330mg，2.4mmol)以及乙酸钠三水合物(670mg，4.8mmol) 在乙醇(6.0mL)中的混合物中加入羟基胺氢氯化物(200mg，2.8mmol)。将混合 物在室温搅拌10小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩得到黄色的固体。 在回流温度下，向固体(350mg，2.3mmol)在正丙醇(30mL)的溶液中，用30 分钟分小批量加入金属钠(2.0g，87mmol)。加热回流2小时。将溶液冷却至 室温并加入盐水。将混合物用正丙醇萃取，并将合并的有机层真空浓缩。 将残留物溶解在氯仿中，并将残留的固体过滤。将滤液用无水硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩得到透明的固体。向搅拌的固体(320mg，2.3mmol)在乙醇 (4mL)的溶液中，加入对-甲苯磺酸一水合物(875mg，4.6mmol)。将溶液在水 浴至45℃温热30分钟，然后浓缩溶剂得到710mg(62％)的[3.2.2]-胺，为白 色固体：1HNMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.1-3.9，3.6-3.4，2.6-2.5，2.4，2.2-2.1， 2.1-2.0，1.9。
立体异构体的拆分：
所述胺可偶联形成适当的外消旋混合物酰胺或硫代酰胺。该外消旋混合 物可利用手性柱或手性HPLC、本技术领域广为人知的技术进行拆分，以提 供需要的拆分的所述酰胺或硫代酰胺对映体3(R)和3(S)。
下述实施例提供为实例并不意味着将本发明的范围限制在提供的实施 例以及提及的化合物。同样，实施例中制备的盐类也只是用作例举说明性 的并不用来限制本发明。可由本领域的任一普通技术人员制备任何可药用 盐。而且，具体立体异构体的命名只是为了举例说明，并且具体立体异构 体命名的缺失是为了简单起见，任何一种命名方法都不是为了以任何方式 限制本发明的范围。本发明包括在所有光学活性中心的纯立体异构体形式 以及外消旋混合物的下述实例。
并且，所提供的实施例用具体的胺进行，如在实施例所示。但是，不进 行任何重要的改变可以使用任何公开的胺，但自适当的胺起始。因此，化 合物的立体特异性没有画出并且可能没有叙述。但是，本发明的范围包括 这里所描述的不同的立体异构体以及外消旋混合物。
胺与必须酸的偶联：
实施例1(i)：外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺·富马酸盐：

将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)、碳酸氢钠(19.5g，0.232mole，1.5equ) 以及150mL的水放在烧瓶中。将烧瓶在放置在90℃的油浴中，5分钟后， 将37％甲醛的水溶液(40.5mL，0.541mole，3.5equ)按照下述顺序以六个不等 份加入：12mL，3×8mL，然后都是2.2mL，以90-分钟间隔，并且然后在反应 在90℃搅拌15小时后加入最后的2.3mL。将反应在90℃再搅拌4小时，并 且然后将烧瓶放置再冰浴上进行冷却。然后将反应的pH用6N HCl调节至 1。将反应冰浴上再搅拌1.5小时以使不需要的固体形成。过滤除去不需要 的固体，并将滤液用乙酸乙酯萃取7次。将合并的有机萃取物真空浓缩， 并将甲苯加入到烧瓶中，并真空共沸去除水，然后加入二氯甲烷并真空去 除得到2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇(Cl)，为淡黄色固体(81％产率)，用于随 后反应足够纯。MS(EI)：C6H6ClNO2，m/z：159(M)+.
将C1(11.6g，72.7mmol)和碳酸氢钠(18.3g，218mmol)加入到200mL的水 中。将混合物搅拌直至形成均相，将烧瓶放置在冰浴中，加入碘(19.4g， 76.3mmol)，并将反应室温搅拌过周末。将混合物的pH用2N的硫酸氢钠 调节至3，并将混合物用4×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸镁 上干燥，过滤并将滤液真空浓缩得到黄色的固体。将粗制的固体用乙酸乙 酯洗涤以提供2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)，为灰白色的固体(62％ 产率)，并将滤液浓缩得到小体积并在250g硅胶(230-400目)上进行层析， 用2.5∶4.5∶4∶0.1乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷/乙酸洗脱得到另外的纯C2(12％ 产率)。C6H5ClINO2的MS(EI)，m/z：285(M)+。
在氮气下，将C2(13.9g，48.6mmol)与三甲基甲硅基乙炔(9.6mL， 68mmol)、双(三苯基膦)钯二氯化物(1.02g，1.46mmol)以及碘化亚铜(139mg， 0.73mmol)在80mL氯仿/40mL四氢呋喃中进行混合。加入TEA(21mL， 151mmol)，并将反应室温搅拌3小时并用200mL的氯仿稀释。将混合物用 2×150mL 5％ HCl洗涤并将合并的水层用2×50mL的氯仿萃取。将合并的有 机层用100mL 50％饱和的氯化钠洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩得到 琥珀色的油状物。将粗物质在350g硅胶(230-400目)上进行层析，用35％乙 酸乙酯/己烷洗脱得到2-氯-6-(羟基甲基)-4-[(三甲基甲硅基)乙炔基]-3-吡啶 醇C3，为金黄色的固体(92％产率)。C11H14ClNO2Si的MS(EI)，m/z：255(M)+
将C3(7.9g，31.2mmol)以及碘化亚铜(297mg，1.6mmol)在60mL乙醇 /60mL TEA的悬浮液加到烧瓶中。将反应在70℃的油浴上放置3.5小时， 并冷却至室温，并真空浓缩。将残留物在100mL 5％ HCl和二氯甲烷(4×50mL) 之间分配。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、并真空浓缩得到6.5g 的粗制的琥珀色固体。将粗物质在300g硅胶(230-400目)上进行层析，用 30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱。将2个不同的所需的化合物的两组级份用 TLC/UV进行确证。分别洗脱2种化合物。将早期洗脱下来的级份合并并浓 缩得到[7-氯-2(三甲基甲硅基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇(C5)，为白色固体 (46％产率)。将稍后洗脱的级份合并并浓缩以提供(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 基)甲醇(C4)，为白色固体(27％产率)。C4的C8H6ClNO2的MS(EI)，m/Z： 183(M)+。对C5的C11H14ClNO2Si的HRMS(FAB)计算值m/z：255.0482，实 测值255.0481。
将C5(1.05g，4.1mmol)和10％ Pd/C催化剂(1.05g)放置在20mL绝对乙醇 中。加入环己烯(4mL，40.1mmol)，并将反应回流2.5小时，并且然后滤过硅 藻土。将滤饼用1∶1乙醇/二氯甲烷洗涤，并将滤液浓缩得到淡黄色固体。 将残留物在40mL饱和的碳酸氢钠中分配，并用二氯甲烷萃取(4×20mL)。将 合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、并且然后真空浓缩得到白色的油状物 (1.04g)。将白色的油状物在50g硅胶(230-400目)进行层析，用50-70％乙酸 乙酯/己烷洗脱得到5-羟基甲基-2-三甲基甲硅基-呋喃并[2，3-c]吡啶(C14)为 白色固体(90％产率)。C11H15NO2Si的MS(EI)，m/z：221(M)+。
将C14(770mg，3.48mmol)溶解在10mL的甲醇中。加入2N氢氧化钠(3mL， 6mmol)，并将反应室温搅拌1.5小时。将溶液真空浓缩得到残留物。将水 (20mL)加入到残留物中，并用4×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无 水碳酸钾干燥、过滤、并真空浓缩得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(C16)， 为白色固体(90％产率)。C8H7NO2理论值：C，64.42；H，4.73；N，9.39。实际 值：C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在氮气下在干燥烧瓶中，将草酰氯(685μL，7.8mmol)溶解在30mL二氯 甲烷中。将烧瓶中放置在干冰/丙酮浴中，滴加DMSO(1.11mL，15.6mmol) 的5mL二氯甲烷溶液，并将混合物搅拌20分钟。加入C16(1.0g，6.7mmol) 的10mL二氯甲烷溶液，并将反应在-78℃搅拌30分钟。加入TEA(4.7mL， 33.5mmol)，将反应温热至室温，搅拌1小时，并用25mL饱和的碳酸氢钠 洗涤。将有机层无用水碳酸钾干燥、过滤、并真空浓缩得到橙色的固体。 将粗物质在50g硅胶(230-400目)进行层析，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱以提 供呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(C17)，为白色固体(86％产率)。C8H5NO2的 MS(EI)，m/z：147(M)+。
将C17(850mg，5.8mmol)溶解在10mL DMSO中。加入磷酸二氢钾(221mg， 1.6mmol)的3mL水溶液，然后加入NaClO2(920mg，8.2mmol)的7mL水溶液， 并将反应室温搅拌3小时。将反应用25mL水稀释，将pH用2N氢氧化钠 调节至10，并将混合物用醚萃取(3×20mL)。将混合的醚层弃去。用10％HCl水溶液将水层的pH调节至3.5，并用13×10Ml 10％甲醇/二氯甲烷萃取。将 甲醇/二氯甲烷有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、并真空浓缩得到白色的油 状物。在室温氮气流下将残留的DMSO去除以提供白色的糊状物。将糊状 物溶解在甲醇中并浓缩至干。将白色的固体用醚洗涤并干燥得到粗制的呋 喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C18)(94％产率)。C8H5NO3的MS(ESI)，162.8(MH)-。
步骤1a.羧酰胺的制备：
向搅拌的呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C18)(294mg，1.80mmol)在干燥四氢 呋喃-DMF(12mL，5∶1)的溶液中，加入DIEA(956gel，5.49mmol)，然后加入 外-(4S)-[2.2.1]-3-胺(747mg，1.64mmol)。将溶液用冰浴冷却，然后加入 HATU(684mg，1.80mmol)。将溶液温热至室温并搅拌16小时。真空去除溶 剂，并将残留物在饱和的碳酸钾水溶液以及9∶1氯仿-甲醇之间分配。将水 层用9∶1氯仿-甲醇萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩得到需要的羧酰胺，为亮黄色的固体(420mg，100％)： C14H16N3O2的MS(ESI)m/z 258(M+H)。
步骤1b.富马酸盐的制备
向搅拌的步骤1a产物(200mg，0.78mmol)的丙酮(5mL)溶液中，加入富马 酸(90mg，0.78mmol)的IPA(2mL)热溶液。将混合物在50℃水浴中搅拌30分 钟。真空去除溶剂，并将残留物溶解在丙酮(5mL)中。将混合物室温搅拌过 夜。过滤收集固体沉淀，并用丙酮洗涤。将固体真空干燥过夜得到 156mg(54％)的实施例1(i)，为白色固体：1HNMR(CD3OD)δ8.9，8.5，8.1，7.1， 6.7，4.3，3.7，3.6，3.4，3.3，3.2，3.1，2.2，1.9。
实施例1(i-b)：外-4(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺，使用外-(4R)-[2.2.1]-3-胺：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.9，8.5，8.1， 7.1，6.7，4.3，3.7，3.6，3.4，3.3，3.2，3.1，2.2，1.9。
实施例1(i-c)：
外-(外消旋的)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺，使用外-[2.2.1]-3-胺。
实施例1(i-d)：
(+)-N-[内-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺以及
实施例1(i-e)：
(-)-N-[内-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
向搅拌的呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(400mg，0.877mmol)在无水 DMF(10mL)的溶液中，加入DIEA(626uL，3.59mmol)以及内[2.2.1]-3-胺 (175mg，0.877mmol)。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并一份地加入 HATU(333mg，0.877mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。真空去 除溶剂，并将残留物在饱和的碳酸钾水溶液和氯仿之间分配。将水层用氯 仿(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩 得到230mg固体。将外消旋混合物使用Chiralcel OJ柱利用色谱进行拆分。 将酰胺转化成其富马酸盐的形式，如步骤1b中所示。(+)-对映体 ([α]25 D31(c0.28，甲醇))得到实施例1-d，并且(-)-对映体([α]25 D-31(c0.30，甲 醇))得到实施例1-e。对于实施例1-d：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.94，8.46， 8.14，7.13，6.71，4.75-4.70，3.86-3.79，3.48-3.42，3.28-3.21，2.21-2.03。
实施例1(i-f)
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例1(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例1(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例1(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例1(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
偶联产率为70％。C15H17N3O2的HRMS(FAB)计算值(MH+)272.1399，测 量值272.1413。
实施例1(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺富马酸盐：
得到的实施例1(vi)为白色固体：1HNMR(CD3OD)δ8.9，8.4，8.1，7.1，6.7， 4.8-4.7，3.8，3.7-3.6，3.5-3.3，2.4，2.2-2.0。
实施例2(i)：
N-[(外-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：

将3-溴呋喃(8.99mL，100.0mmol)溶解在DMF(8.5mL)中，冷却到0℃， 用滴加POCl3(9.79mL，105.0mmol)处理，室温搅拌1小时并且然后在80℃ 加热2小时。将混合物冷却到RT，倾倒在冰(1kg)上，并用固体碳酸钾中和 至pH9。将混合物搅拌1小时，用乙醚萃取(3×500mL)，碳酸钾干燥并浓缩 得到棕黑色的油状物。将粗物质在600g浆状堆积硅胶上进行层析，用6％ 乙酸乙酯/己烷(4L)、8％乙酸乙酯/己烷(2L)、10％乙酸乙酯/己烷(1L)并且最 终用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的级份合并并真空浓缩得到 14.22g(81％)的3-溴-2-糠醛，为黄色的油状物。MS(EI)m/z：174(M+)。
将3-溴-2-糠醛(14.22g，81.3mmol)与乙二醇(6.55mL，117.4mmol)以及对 甲苯磺酸一水合物(772mg，4.06mmol)在苯(200mL)中混合，并使用 Dean-Stark阱加热回流5小时。再加入乙二醇(1.64mL，29.41mmol)和苯 (150mL)，并将溶液再加热2小时。将混合物冷却至RT，用饱和的碳酸氢 钠处理并搅拌0.5小时。分层并将有机物在硫酸钠上干燥并浓缩得到棕色油 状物(18.8g)。将粗物质在700g浆状填充的硅胶进行层析，用15％乙酸乙酯 /己烷洗脱。将合适级份合并并真空浓缩得到16.45g(92％)的2-(3-溴-2-呋喃 基)-1，3-二戊环，为橙黄色的油状物。MS(EI)m/z：218(M+)。
在氮气中，在干燥烧瓶中，将2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二戊环(438mg， 2.0mmol)溶解在乙醚(5mL)中，冷却至-78℃，滴加叔丁基锂(2.59mL，4.4mmol) 并搅拌1小时。滴加DMF(178，uL，2.3mmol)的乙醚(2mL)溶液，并将混合物 在-78℃搅拌4小时，然后用草酸二水合物(504mg，4.0mmol)进行处理，然 后加入水(2mL)。撤去冷浴，并将混合物温热至室温1小时。将混合物用水 (20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分层并将水层用乙酸乙酯萃取(1×20mL)。 将有机物在硫酸钠上干燥并浓缩得到黄色的油状物。将粗物质在12g浆状 填充的硅胶上进行层析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适当的级份并真 空浓缩得到228mg(68％)的2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-糠醛，为浅黄色的油状 物。MS(EI)m/z：168(M+)。
将2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-糠醛(2.91g，17.31mmol)与甲酸(17mL， 451mmol)和水(4.25mL)混合，并在室温搅拌18小时。将混合物缓慢转移到 碳酸氢钠(45g，541mmol)的水(600mL)溶液中，然后搅拌0.5小时。加入乙酸 乙酯(200mL)，分层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将合并的有机 层在硫酸钠上干燥并浓缩得到黄色的油状物(3.28g)。将粗物质在90g浆状填 充的硅胶进行层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适当的级份，并浓缩 得到2.45g的呋喃-2，3-二羧醛，包含少量的乙二醇二甲酸酯，为黄色的油状 物。1HNMR(CDCl3)：δ7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，10.07(s，1H)， 10.49(s，1H)ppm。
将甲基(乙酰基氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(2.34g，9.8mmol)溶解在氯 仿(40mL)中，用DBU(1.46mL，9.8mmol)处理，搅拌5分钟，然后滴加至0℃ 的呋喃-2，3-二羧醛(1.65g，8.9mmol)的氯仿(80mL)溶液中。将混合物搅拌2.5 小时，当冷却终止后，然后室温搅拌5.5小时并最后在50℃搅拌24小时。 将混合物真空浓缩得到黄色的油状固体(6.66g)。将粗物质在标准的100g浆 状的填充的硅胶进行层析，用65％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适当的级份并 真空浓缩得到1.30g(82％)的呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯，为黄色的固 体。MS(EI)m/z：177(M+)。
将呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯(1.55g，8.74mmol)溶解在甲醇(30mL) 和水(15mL)中，用3N氢氧化钠(6.4mL)处理并在室温搅拌7小时。将混合 物浓缩至干，溶解在水(10mL)中并用浓缩盐酸酸化至pH 2。将溶液浓缩至 干，悬浮在小体积的水(7mL)中，并通过过滤收集生成的固体(lot A)。将滤 液浓缩，用水(3mL)研磨，并过滤收集生成的固体(lot B)。浓缩从lot B的滤 液，不进行进一步的纯化使之成为酸/盐混合物(lot C)。将lot A以及B在真 空干燥器中50℃干燥18小时，得到690mg(48％)的lot A以及591mg(42％) 的lot B，为黄色固体的呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸。MS(CI)m/z：164(M+H+)。
实施例2(i)、2(i-a)、2(ii)、2(iii)、2(iv)以及2(vi)可以利用这里描述的方 法进行制备，不进行任何的实质性改变。
实施例2(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例2(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例2(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例2(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例2(v)
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
偶合产率为94％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.30，8.75-8.80，8.35-8.45，7.35-7.45， 4.65-4.80，3.25-3.80，2.85-2.95，2.30-2.45，2.10-2.25，1.95-2.10。
实施例2(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例3(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]-庚-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

在氮气下，在干燥烧瓶中，将草酰氯(3.1mL，35mmol)溶解在200mL二 氯甲烷中。将烧瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加DMSO(4.95mL， 70mmol)的10mL二氯甲烷溶液，并将混合物搅拌20分钟。加入(7-氯呋喃 并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C4)(5.5g，30mmol)的10mL二氯甲烷溶液，并将反 应在-78℃搅拌30分钟。然后加入TEA(21.3mL，153mmol)。将反应在干冰/ 丙酮浴中搅拌30分钟，用冰浴代替干冰/丙酮浴，并将反应搅拌1小时，并 用100mL的1∶1饱和的氯化钠/碳酸氢钠洗涤。将有机层用无水碳酸钾干 燥、过滤、并真空浓缩得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(C6)，为淡黄色的 固体(97％产率)。C8H4ClNO2的MS(EI)m/z：181(M)+。
将C6(3.0g，16.5mmol)溶解在40Ml DMSO中。加入磷酸二氢钾(561mg， 4.1mmol)的6.5mL水溶液。并且然后加入NaClO2(2.6g，23.1mmol)的24mL 水溶液，并将反应室温搅拌过夜。将反应用200mL水稀释，将pH用2N 氢氧化钠调节至9，并将任何残留的醛萃取到3×50mL醚中。用10％盐酸将 水层的pH调节至3，并用4×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸 镁上干燥、过滤、并真空浓缩得到白色固体。将固体用醚洗涤，并干燥得 到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C7)(55％产率)。C8H4ClNO3的MS(CI)m/z： 198(M+H)。
在250mL Parr摇动瓶中，将C7(980mg，4.98mmol)溶解在75mL甲醇中， 包含500mG20％氢氧化钯-炭。将反应混合物在20PSI氢化24小时。将催化 剂经过滤除去，并将滤液真空浓缩得到白色固体。将固体溶解在甲醇中， 并负载到20mL Dowex 50W-X2离子交换树脂(氢离子型)上，后者用甲醇预 洗涤。将柱用50mL甲醇洗脱，然后用150mL的5％ TEA的甲醇溶液洗脱 得到2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C8)(74％产率)。C8H7NO3+H的 HRMS(FAB)计算值：166.0504，实际值166.0498(M+H)。
使用C8根据这里讨论的偶联方法制备实施例3(i-a)。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例3(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例3(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例3(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例3(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例3(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例3(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例4(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

实施例4(i)可通过偶联外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与7-氯呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酸(C7)制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例4(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例4(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例4(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例4(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例4(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例5(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺：

在氮气下，在干燥烧瓶中将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)(6.3g， 22mmol)溶解在30Ml DMF中。将烧瓶放置在冰浴中，并加入60％氢化钠的 矿物油(880mg，22mmol)。将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶保持在冰浴中。 撤去冰浴30分钟，并且然后将烧瓶再放置在冰浴中以冷却反应。加入3-溴 2-甲基丙烯(23.1mmol)，并将反应室温搅拌过夜。将反应用150mL乙酸乙酯 稀释并用4×50mL 50％饱和的1∶1氯化钠/碳酸氢钠洗涤。将有机层用无水 硫酸钠干燥、过滤、并且然后真空浓缩得到浅色的油状物，从己烷中结晶 得到(6-氯-4-碘-5-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]-2-吡啶基)甲醇(C19)(86％产率)。 C10H11ClINO2+H的HRMS(FAB)计算值：339.9603，实际值339.9604(M+H)。
在氮气下，将C19(6.3g，18.9mmol)、甲酸钠(1.49g，21.8mmol)、TEA(8mL， 57.2mmol)、乙酸钯(202mg，0.9mmol)以及四(正丁基)铵氯化物(5.25g， 18.9mmol)加入到干燥烧瓶中的30mL DMF中。将反应在60℃温热5小时， 倾入到150mL乙酸乙酯中，并用4×50mL 50％饱和的1∶1氯化钠/碳酸氢钠 洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、并真空浓缩得到浅色油状物。 将粗物质在40g硅胶(Biotage)上进行层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到(7- 氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C20)(54％产率)。 C10H12ClNO2的MS(EI)，m/z：213(M)+。
将C20(2.11g，9.9mmol)以及600mg的10％ Pd/C催化剂放置在装有30mL 乙醇的250mL Parr振荡瓶中。然后加入2N氢氧化钠(5mL，10mmol)并将混 合物在20PSI氢化2.5小时。经过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到残 留物的水溶液。将饱和的碳酸氢钠(20mL)加入到残留物中并用4×20mL二氯 甲烷萃取。将合并的有机层用无水碳酸钾干燥、过滤、并真空浓缩得到(3，3- 二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C21)(92％产率)。C10H13NO2的 MS(EI)，m/z：179(M)+。
在氮气下，将草酰氯(869μL，9.9mmol)溶解在干燥烧瓶中的50mL二氯 甲烷中。将烧瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加DMSO(1.41mL， 19.8mmol)的5mL二氯甲烷溶液，并将混合物搅拌20分钟。然后加入 C21(1.53g，8.5mmol)的5mL二氯甲烷溶液，并将反应在-78℃搅拌30分钟。 加入TEA(5.9mL，42.5mmol)并将反应在-78℃搅拌20分钟。撤去干冰/丙酮 浴，并将反应搅拌1小时，并将反应用25mL饱和的碳酸氢钠洗涤。将有机 层用无水碳酸钾干燥、过滤、并且然后真空浓缩得到橙色固体。将粗物质 在40g硅胶(Biotage)上进行层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3，3-二甲基 -2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛C22(92％产率)。C10H11NO2的MS(EI)， m/z：177(M)+。
将C22(1.35g，7.62mmol)溶解在40mL四氢呋喃、20mL叔丁醇以及20mL 水中。加入磷酸二氢钾(3.11g，22.9mmol)以及NaClO2(2.58g，22.9mmol)，并 将反应室温搅拌过周末。将反应真空浓缩得到残留物。将残留物在20mL水 和二氯甲烷(2×50mL)之间分配。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、 并且然后真空浓缩得到得到粗制的3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-羧酸(C23)(99％产率)。C10H11NO3+H的HRMS(FAB)计算值：194.0817，实 际值194.0808(M+H)。
实施例5(i)可通过将C23与外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺利用这里讨 论的偶联方法进行偶联而制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例5(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺
实施例5(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3，3-二甲基-2，3二氢呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺
实施例5(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例5(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例5(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧酰胺
实施例6(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

在氮气下，在干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇C2(4.6g， 16mmol)、炔丙基三甲基甲硅烷(2g，17.8mmol)、双(三苯基膦)钯二氯化物 (156mg，0.21mmol)、碘化亚铜(122mg，0.64mmol)以及哌啶(3.52mL，26.6mmol) 加入到的25mL DMF中。将混合物在45℃温热7小时，室温搅拌过夜，并 用150mL乙酸乙酯稀释。将混合物用4×50mL 50％饱和的1∶1氯化钠/碳酸 氢钠洗涤。将有机层干燥无水硫酸钠、过滤、并且然后真空浓缩得到琥珀 色的油状物。将粗物质在40g硅胶(230-400目)上进行层析，用35％乙酸乙 酯/己烷洗脱得到(7-氯-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇C24(44％产率)。 C9H8ClNO2的MS(CI)，m/z：198(M+H)。
将C24(2.0g，10.8mmol)加入到装有500mg 10％ Pd/C催化剂以及25mL 乙醇的250mL Parr振荡瓶中。加入2N氢氧化钠(6mL，12mmol)，并将反应 在20PSI氢化6小时。经过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到残留物的 水溶液。将残留物在50mL 50％饱和的氯化钠和30mL二氯甲烷之间分配。 将有机层用无水碳酸钾干燥、过滤、并且然后真空浓缩得到(2-甲基呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C25)(77％产率)。C9H9NO2的MS(CI)，m/z：164(M+H)。
在氮气下，在干燥烧瓶中，将草酰氯(784μL，8.9mmol)溶解在25mL二 氯甲烷中。将烧瓶中放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，并加入DMSO(1.26mL， 17.8mmol)的5mL二氯甲烷溶液。将混合物搅拌20分钟并加入C25(1.53g， 8.5mmol)的5mL二氯甲烷溶液。并将反应搅拌1小时，加入TEA(5.9mL， 42.5mmol)，并将反应在-78℃搅拌30分钟。将烧瓶放置在冰浴中，并将反 应搅拌1小时。将反应用50mL饱和的碳酸氢钠洗涤。将有机层用无水碳酸 钾干燥、过滤、并且然后真空浓缩得到褐色的固体。将粗物质在40g硅胶 (Biotage)上进行层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲基呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-羧醛(C26)(99％产率)。C9H7NO2的MS(EI)，m/z：161(M)+。
将C26(1.15g，7.1mmol)溶解在40mL四氢呋喃、20mL叔丁醇以及20mL 水中。加入2-甲基-2-丁烯(6.5mL，57.4mmol)，并且然后加入磷酸二氢钾(3.11g， 22.9mmol)以及NaClO2(2.58g，22.9mmol)。将反应室温搅拌6小时。将反应 真空浓缩。将水(20ml)加入到将残留物中，出现白色固体。收集白色固体， 用水洗涤并且然后用醚洗涤并干燥得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸 (C27)(70％产率)。C9H7NO3的MS(EI)，m/z：177(M)+。
实施例6(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内[2.2.1]-3-胺与C27进行偶联而得 到制备。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例6(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例6(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例6(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例6(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例6(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例7(i)：
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺 富马酸盐：

在氮气下，在干燥烧瓶中，将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)(7.14g， 25.0mmol)溶解的DMF(50mL)中，加入氢化钠(60％在矿物油中的分散 体)(1.0g，25.0mmol)，并将反应室温搅拌1小时。加入烯丙基溴(2.38mL， 27.5mmol)，并将反应混合物室温搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀释并用4×25mL的50％饱和的溶液1∶1氯化钠/碳酸氢钠洗涤。将有机层 在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体。将固体用己烷洗涤并干 燥得到3-(烯丙氧基)-2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘吡啶(C50)，为白色固体(68％产 率)。C9H9ClINO2的MS(EI)，m/z：325(M)+。
在氮气下，在干燥烧瓶中将C50(5.51g，16.9mmol)悬浮苯(30mL)中。加 入偶氮(双)异丁酰基腈(289mg，1.8mmol)，将混合物快速加热至回流，并加 入氢化三丁基锡(4.91mL，18.2mmol)的苯(10mL)溶液。将溶液回流1.5小时， 冷却至室温并真空浓缩。将得到的残留物在125g浆状填充的硅胶上进行层 析，用乙酸乙酯/己烷(20％-60％)梯度洗脱得到(7-氯-3-甲基2，3-二氢呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C51)，为白色固体(89％产率)。对于C9H10ClNO2+H的 MS(ESI)，m/z：200.1(M+H)。
在Parr振荡瓶中，将C51(3.00g，15.0mmol)加入到20％氢氧化钯炭 (800mg)和2N氢氧化钠(9.2mL，18.2mmol)中。将混合物在20PSI氢化3小时， 滤过硅藻土并真空浓缩得到残留物。将得到的残留物在水(50mL)和二氯甲 烷(4×30mL)之间分配。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤、并浓缩得到 无色的油状物，放置后固化，得到2.50g(大于100％产率)的(3-甲基-2，3-二氢 呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C52)，为白色结晶固体。对于C9H11NO2的 MS(EI)，：165(M)+。
将C52(2.48g，15.03mmol)溶解在吡啶(15mL)中，并加入乙酸酐(4.18mL， 45.09mmol)并在氮气下室温搅拌16小时。将反应真空浓缩，并将残留物用 乙酸乙酯(75mL)稀释，用50％饱和的碳酸氢钠(4×30mL)洗涤，并用硫酸镁 干燥。将有机层过滤并真空浓缩得到(3-甲基-2，3二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 基)甲基乙酸酯(C53)，为无色的油状物(92％产率)。对于C11H13NO3 MS(EI)， m/z：207(M)+。
将C53(2.85g，13.8mmol)溶解在二烷(100mL)中，加入2，3，5，6-四氯苯 醌(3.72g，15.1mmol)，并将反应加热回流17小时。将反应真空浓缩。将得到 的棕色固体用1∶1乙酸乙酯/乙醚(50mL)洗涤，过滤除去不溶物质，将滤液 浓缩得到棕色固体，溶解在甲醇(50mL)中，用2N氢氧化钠(16mL，32mmol) 处理，并在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至干，溶解在1N氢氧化钠(75mL) 中，并用二氯甲烷(4×50mL)萃取。将合并的有机层在碳酸钾上干燥、过滤、 并浓缩得到白色固体(2.0g)。将粗物质吸附在硅胶(4g)上并在标准40g的 Biotage柱上进行层析，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱得到(3-甲基呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-基)甲醇(C54)，为白色固体(84％产率)。对于C9H9NO2的MS(EI)，m/z： 163(M)+。
在-78℃干冰/丙酮浴下，在氮气下将草酰氯(1.16mL，13.2mmol)加入到干 燥烧瓶中的二氯甲烷(30mL)中。缓慢加入DMSO(18.80mL，26.5mmol)。将溶 液搅拌20分钟，并加入C54(1.88g，11.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小 时，然后在0-5℃搅拌30分钟。将物质用饱和的碳酸氢钠(75mL)洗涤，在 碳酸钾干燥、过滤、并真空浓缩得到黄色的固体(3.23g)。将粗物质吸附在硅 胶(6g)上并在标准的40gBiotage柱上进行层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱 得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(C55)，为白色固体(72％产率)。对于 C9H7NO2的MS(EI)，m/z：161(M)+。
在氮气下，将C55(1.33g，8.28mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)、叔丁基醇 (25mL)以及水(25mL)中，并加入NaClO2(2.81g，24.84mmol)以及磷酸二氢钾 (2.25g，16.56mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，浓缩至干，溶解在50％ 饱和的盐水(60mL)中并用醚萃取(3×)。萃取物TLC显示有酸以及残留的醛 存在，将有机层以及水溶液层合并并用氢氧化铵调节碱性至pH10。分层并 将残留的醛用醚萃取。将水层用浓盐酸酸化至pH3，然后用二氯甲烷(4×) 萃取。大多数的酸保留在水层中，因此将水层浓缩至干。将固体用氯仿(4×) 研磨，并且然后用10％甲醇/二氯甲烷(4×)将许多酸萃取到上清液中。将合 并的有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并浓缩得到褐色的固体(1.69g，大于 100％分离产率)。将固体用氯仿稀释并加热回流3小时。将烧瓶从加热中撤 去，使之缓慢冷却，然后过滤。将滤液浓缩得到褐色固体(1.02g)。将固体用 醚研磨，过滤并干燥得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C56)，为浅褐色 固体(51％产率)。对于C9H7NO3的MS(CI)，m/z：178(M+H)。
实施例7(i)分别地利用如步骤1和1b所示的步骤通过将外-(4S)-[2.2.1]-3- 胺与C56进行偶联，然后形成富马酸盐，，得到实施例7(i)，产率77％。对 于C15H18N3O2的MS(ESI)m/e 272(M+H)。
实施例7(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例7(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例7(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：该实 施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例7(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：该实 施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例7(v)：
(外)-N-[1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺二 氢氯化物
将外-[3.2.1]-胺(0.199g，1.00mmol)、C56(0.177g，1.00mmol)、四氢呋喃 (15mL)、DIEA(0.53mL，3.02mmol)以及DMF(4mL)的混合物进行冰浴冷却并 用HATU(0.380g，1.00mmol)处理。将混合物温热至环境温度并蒸发。将残留 物用氯仿稀释并用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤、 蒸发并将得到的油状物经快速柱层析(1∶7∶90；浓氢氧化铵-甲醇-氯仿)进 行纯化。形成双盐酸盐并用2-丙醇/丙酮研磨得到需要的产物(0.110g，30％)。 对于C16H19N3O2+H的MS(ESI)(M+H)+m/z＝286。
实施例8(i)：
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺富马酸盐：

起始自1-氯-2-丁烯和2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)，制备得到 相应的3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C60)。C10H9NO3+H的HRMS(FAB) 计算值：192.0661，实测值192.0659(M+H)。
实施例8通过将外-4-[2.2.1]-3-胺与C60偶联，然后形成富马酸盐，分 别如步骤1a和1b中所描述的方法，得到实施例8(i)，产率为87％。对于 C16H20N3O2的MS(ESI)m/e 286(M+H)。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例8(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例8(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例8(iii)：
N-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例8(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例8(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺
实施例10(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺：

在氮气下将乙醇酸乙酯(35.5mL，375mmol)缓慢加入(用20分钟)氢氧化 钠(15.8g，394mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(400mL)中的淤浆中，将烧瓶放置在 冰浴中。将混合物温热至室温，并搅拌30分钟，并用10分钟加入2-氯烟 酸乙酯(27.84g，150mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。将反应在65℃油 浴中温热15小时。将混合物浓缩至干，将残留物溶解水(500mL)中，用己 烷(500mL)洗涤，用5％盐酸酸化至pH3，并用氯仿萃取(4×400mL)。将合 并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到黄色的固体。将固体悬浮 在醚(200mL)中并在蒸气浴上加热直至浓缩至40mL体积。将物质结晶过夜， 然后过滤得到3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(C40)，为浅橙色固体 (41％产率)。浓缩滤液得到另外的物质。在醚中二次重结晶得到(C40)，为淡 黄色的固体(7.3％产率)。对于C10H9NO4的MS(EI)，m/z：207(M)+。
室温下将C40(207mg，1.0mmol)加入到TEA(139μL，1.0mmol)的二氯甲 烷(5mL)中，并加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(393mg， 1.0mmol)。将溶液室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(25mL)稀释并用50％饱和 的盐水(2×15mL)洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤、并浓缩得到黄色 的油状物，放置后固化。将粗物质吸附在硅胶(1.2g)上并在25g浆状填充的 硅胶上进行层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到([(三氟甲基)磺酰基]氧基) 呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(C41)，为白色的结晶固体(98％产率)。 C11H8F3NO6S的理论值：C，38.94；H，2.38；N，4.13，实际值：C，38.84；H，2.29； N，4.11。
在250mL Parr振荡瓶中，将C41(1.36g，4.0mmol)加入到10％ Pd/C催化 剂(68mg)以及碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)的乙醇(100mL)/水(5mL)。将混合物 在10PSI氢化5小时，过滤并浓缩得到残留物。将残留物在50％饱和的碳 酸氢钠(80mL)和乙酸乙酯(80mL)之间分配。将有机层在硫酸钠干燥、过滤、 并真空浓缩得到无色的油状物，放置后固化(793mg)。将粗物质在40g浆状 填充的硅胶上进行层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到呋喃并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯(C42)，为白色固体(90％产率)。C10H9NO3的MS(EI)，m/z： 191(M)+。
将C42(758mg，3.96mmol)溶解在甲醇(20mL)中，并在氮气下加入氢氧化 锂一水合物(366mg，8.7mmol)的6mL水溶液。将反应室温搅拌2小时，浓缩 至干，用水(5mL)稀释并用10％盐酸酸化至pH3。过滤收集得到的固体，用 另外的水洗涤并干燥得到呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(C43)，为白色固体(97％ 产率)。对于C8H5NO3的MS(EI)，m/z：163(M)+。
实施例10(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.2.1]-3-胺与C43进行偶联而 得到制备。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例10(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例10(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例10(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例10(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例10(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例10(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例11(i)：
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺富马酸盐：

利用制备实施例7(i)酸的方法，不经任何关键的改变，3-异丙基呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧酸(C70)的制备从1-氯-3-甲基-2-丁烯和2-氯-6-(羟基甲基)-4- 碘-3-吡啶醇(C2开始。C11H11NO3+H的HRMS(FAB)计算值：206.0817，实际 值206.0817(M+H)+。
实施例11(i)通过将外-(4S)-[2.2.1]-3-胺与C70进行偶联，然后转变成富 马酸盐，分别按照步骤1a和1b中的方法，得到实施例11(i)，产率89％。对 于C17H22N3O2的MS(ESI)m/z：300(M+H)。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例11(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例11(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例11(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例11(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例11(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧 酰胺
实施例12(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

实施例12(i)可通过下述方法制备得到：将实施例4(i)(0.72mmol)以及硫 代甲醇钠(sodium thiomethoxide)(0.79mmol)加入到DMF(3mL)中并搅拌直到 实施例4(i)用TLC检测不再存在。然后将反应混合物用甲醇稀释，并负载 到AG 50W-X2树脂(氢离子型)柱上，用甲醇洗涤，并用约5％TEA/甲醇溶 液洗脱AMBERJET 4400 OH树脂柱。粗物质可进一步在浆状填充的硅胶进 行层析，用约0.5％氢氧化铵/8％甲醇/二氯甲烷洗脱。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例12(-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例12(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例22(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例12(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例12(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-7-(甲硫基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例13(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺：

在氮气下将装四氢呋喃(200mL)的干燥烧瓶通过将烧瓶放置在-78℃的 干冰/丙酮浴中进行冷却。滴加丁基锂(125mL，200mmol)，然后滴加碘苯 (11.19mL，100mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将溶液在-78℃搅拌30分钟。 依次滴加二异丙基胺(0.70mL，5mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液以及2-氯吡啶 (9.46mL，100mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，并将溶液在-40℃搅拌1小时。 滴加甲酰基哌啶(11.1mL，100mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，并将溶液在 -40℃搅拌1小时。将反应用40mL的6N盐酸终止，用250mL乙醚稀释， 并加入少量的硫代硫酸钠溶液以除去碘的颜色。将溶液用饱和的碳酸氢钠 中和、过滤、并用醚萃取(3×150mL)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥、过 滤、并真空浓缩。将粗物质在600g浆状填充的硅胶上进行层析，用20％乙 酸乙酯/己烷洗脱得到2-氯烟碱醛(C90)，为浅橙色固体(54％产率)。对于 C6H4ClNO的MS(EI)，m/z：141(M)+。
在氮气下，将C90(1.41g，10.01mmol)溶解在DMF(10mL)和水(1mL)。分 批加入碳酸钾(1.56g，11.27mmol)和硫代乙醇酸甲酯(1.00mL，11.25mmol)。将 反应在35℃搅拌24小时，用冷水(75mL)终止，并放置在冰浴中以增加沉淀。 过滤分离沉淀，得到甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯(C101)，为橙色粉末 (40％产率)。对于C9H7NO2S的MS(EI)，m/z：193(M)+。
将C101(0.700g，3.63mmol)溶解在甲醇(15mL)和3mL水中，滴加2N氢 氧化钠(1.82mL，3.63mmol)，并将反应室温搅拌24小时。将反应真空浓缩， 并加入水(40mL)以溶解残留物。将得到的溶液用浓盐酸酸化至pH4，并过 滤分离沉淀，产生噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(C102)，为白色粉末(85％产率)。 对于C8H5NO2S的MS(EI)，m/z：179(M)+。
实施例13(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C102偶联进行 制备。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例13(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例13(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例13(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例13(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例13(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例13(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例14(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺：

将2-硝基噻吩(33.76g，261.4mmol)悬浮在浓盐酸(175mL)中并加热至 50℃。分批加入氯化亚锡(118.05g，523.2mmol)，用冰浴将反应温度保持在 45-50℃之间，加入完毕后撤去冰浴。将溶液用1小时缓慢冷却至30℃。然 后将溶液冰浴冷却并过滤。将滤饼用浓HCl(20mL)洗涤，用空气流干燥， 并用醚洗涤(50mL)得到2-氨基噻吩的六氯锡酸盐，为棕色固体(26％产率)。
3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(3.33g，20.2mmol)很方便地按照Bertz，S.H.， 等，J.Org.Chem.，47，22162217(1982)的方法制备得到。将3，3-二甲基-2-甲酰 基丙腈钠溶解在甲醇(40mL)中，并将浓盐酸(4mL)以及2-氨基噻吩的六氯锡 酸盐(10.04g，19.1mmol)的甲醇(130mL)溶液缓慢滴加到混合物中。加入完毕 后，将混合物在油浴中(80℃)加热回流4小时，然后加入甲醇(10mL)和浓盐 酸(10mL)。将反应继续回流20小时，将溶液冷却至室温，并将反应真空浓 缩。将紫色的残留物溶解在水(60mL)中，并将淤浆过滤。将滤饼研磨成粉 末并与5％甲醇/氯仿(105mL)一起剧烈搅拌同时加热至55℃。将混合物冷却 并过滤，将有机层浓缩得到绿色的油状物。将粗物质在130g浆状填充的硅 胶上进行层析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈 (C105)，为淡黄色的固体(24％产率)。C8H4N2S+H的HRMS(FAB)计算值： 161.0173，实际值161.0173(M+H)。
将氢氧化钠(0.138g，3.45mmol)加入到C105(0.503g，3.14mmol)溶解在 70％乙醇/水(12mL)的溶液中。将混合物100℃加热回流3小时。将反应真空 浓缩，并将残留物溶解在水(8mL)中，并用浓盐酸中和，将淤浆过滤并用醚 洗涤。分离物质的初始NMR表明存在羧酰胺中间体，因此将物质悬浮在 1M氢氧化钠(6mL)中并搅拌过夜。加入水(10mL)，并将溶液用醚萃取 (3×10mL)，并将混合物用浓HCl中和，将淤浆过滤并用醚洗涤，得到噻吩 并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(C106)，为灰白色固体(48％产率)。C8H5NO2S的MS(EI)， m/z：179(M)+。
实施例14(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C106偶联进行 制备。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例14(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例14(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例14(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例14(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例14(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例14(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例15(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺：

将2-硝基噻吩(12.9g，99.9mmol)溶解在浓盐酸(200mL)中并在30℃剧烈 搅拌。将粒状锡(25g，210mmol)缓慢分批加入。当锡完全溶解后，滴加氯化 锌(6.1g，44.7mmol)的乙醇(70mL)悬浮液，将混合物加热到85℃，并加入丙 二醛二缩醛(24mL，100mmol)的乙醇(30mL)溶液。将溶液继续在85℃搅拌1 小时，并倾倒在冰(100g)上而终止。将混合物用氢氧化铵调节至pH10，并 将得到的淤浆滤过硅藻土过夜。将液体用氯仿(3×300mL)萃取，并将合并的 有机层在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到棕色油状物。将粗物质在250g 淤浆填充的硅胶上进行层析，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到橙色油状的噻 吩并[2，3-b]吡啶(C110)(26％产率)。对于C7H5NS的MS(EI)，m/z：135(M)+
将C110(3.47g，25.7mmol)溶解在乙酸(12mL)中并加热至85℃。滴加30％ 过氧化氢(9mL)，并将溶液搅拌过夜。将反应冷却到室温并用多聚甲醛终止 直到用淀粉-碘试纸进行过氧化物检测测试为阴性。将溶液用水(100mL)稀释 并用碳酸氢钠中和，然后用氯仿重复萃取(12×80mL，6×50mL)。将合并的有 机层在硫酸钠干燥、过滤、并浓缩得到棕色固体。将粗物质在70g浆状填 充的硅胶进行层析，用3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧 化物(C111)，为淡黄色的固体(22％产率)。C7H5NOS的MS(EI)m/z：151(M)+。
在氮气下将0.5M的C111(5mL，2.5mmol)的二氯甲烷溶液用8mL二氯甲 烷稀释。滴加二甲基氨基甲酰氯(0.27mL，2.9mmol)，然后通过注射器加入三 甲基甲硅基氰化物(0.388mL，2.9mmol)。将反应搅拌9天并用10％碳酸钾 (10mL)终止。使之分层，分离出有机层，并用碳酸钾干燥、过滤、并浓缩 得到棕色固体。将粗物质在25g浆状填充的硅胶上进行层析，用35％乙酸 乙酯/己烷洗脱得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6-腈(C112)，为淡黄色的固体(100％产 率)。C8H4N2S的理论值：C，59.98；H，2.52；N，17.49，实际值：C，59.91； H，2.57；N，17.43。
将氢氧化钠(398mg，9.95mmol)分批加入到C112(674mg，4.2mmol)的 70％乙醇/水(20mL)溶液中。将溶液在100℃加热回流24小时，并将反应真 空浓缩。将残留物溶解在水(15mL)中并用醚洗涤(3×10mL)。用浓盐酸调节 pH至3.5，产生沉淀。将淤浆过滤，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6羧酸(C113)， 为白色固体(45％产率)。C8H5NO2S的MS(EI)，m/z：179(M)+。
实施例15(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C113偶联而得 到制备。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例15(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例15(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例15(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例15(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例15(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例15(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例16(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺：

在氮气下，在干燥烧瓶中将四氢呋喃(200mL)冷却至-70℃，并滴加正丁 基锂(24.4mL，55.0mmol)。将反应放置在冰浴中并滴加DIA(7.71mL， 55.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将溶液再冷至-70℃，滴加3-氯吡啶 (4.75mL，50.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应在-70℃搅拌4小时，并 加入甲酸乙酯(4.44mL，55.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应再在-70℃ 搅拌3小时，并用水(500mL)终止。使之分层，并将水层用乙酸乙酯萃取 (3×250mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、并浓缩黑棕色固体。将 粗物质在250g浆状填充的硅胶上进行层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到 3-氯异烟碱醛(C120)，为灰白色固体(55％产率)。C6H4ClNO的MS(EI)，m/z： 141(M)+。
将C120(2.12g，14.9mmol)溶解在含少量水(7.5mL)的DMF(75mL)中。分 批加入硫代乙醇酸甲酯(1.67mL，18.7mmol)和碳酸钾(2.59g，18.7mmol)，并将 混合物在45℃搅拌24小时。将反应用冷水(200mL)终止，并用乙酸乙酯萃 取(3×150mL)。将合并的有机层用50％氯化钠溶液洗涤(3×150mL)，在硫酸 镁上干燥、过滤、并浓缩得到橙色固体。将粗物质在40g浆状填充的硅胶 上进行层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 (C121)，为淡黄色的固体(22％产率)。
将C121(577mg，2.99mmol)与2M氢氧化钠(1.5mL，3.0mmol)在甲醇 (15mL)和水(1.5mL)中混合。并将反应在室温搅拌24小时。将反应真空浓缩 并将残留物溶解在水(75mL)中。用浓盐酸将溶液酸化至pH3。将淤浆过滤， 用水和醚洗涤，并干燥，得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(C122)，为灰白色固 体(38％产率)。C8H5NO2S+的HHRMS(FAB)计算值：180.0119，实际值 180.0119(M+H)。
实施例16(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C122偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例16(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例16(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例16(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例16(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例16(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例16(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺：

将3-氯吡啶(9.5mL.99.9mmol)溶解在乙酸(35mL)中并加热至98℃。滴加 30％过氧化氢(28mL)，并将反应在98℃搅拌5小时。将反应冷却并加入多 聚甲醛，以使用淀粉-碘试纸进行测试的时候得到阴性的过氧化物测试。将 溶液真空浓缩并将粗制的糊状物在600g浆状填充的硅胶上进行层析，用4L 的2％甲醇/二氯甲烷、2L的4％甲醇/二氯甲烷以及最终的1L的10％甲醇/ 二氯甲烷洗脱得到3-氯吡啶1-氧化物(C125)，为淡色的油状物(100％产率)。
将2M的C125(10mL，20mmol)溶液与另外的90m二氯甲烷混合。滴加 二甲基氨基甲酰氯(2.03mL，22.0mmol)，然后通过注射器加入三甲基甲硅基 氰化物(2.93mL，22.0mmol)。将反应室温搅拌10天并用10％碳酸钾(100mL) 终止。使之分层，并将有机层在碳酸钾上干燥、过滤、并浓缩得到橙色固 体。将粗物质在160g浆状填充的硅胶上进行层析，用40％乙酸乙酯/己烷洗 脱得到3-氯吡啶-2-腈(C126)，为白色固体(59％产率)。C6H3ClN2的MS(EI)， m/z：138(M)+。
将C126(1.01g，7.29mmol)和碳酸钾(1.10g，7.96mmol)加入到DMF(10mL) 和水(1mL)中。滴加硫代乙醇酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)，并将溶液加热到 40℃并搅拌3小时。将反应用冷水(70mL)终止并放置在冰上以增加沉淀。 将淤浆过滤并将滤饼溶解在氯仿中。将有机溶液在硫酸镁上干燥、过滤、 并浓缩，得到甲基3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸酯(C127，为黄色的固体 (84％产率)。C9H8N2O2S+H的HRMS(FAB)计算值：209.0385，实际值 209.0383(M+H)。
将C127(0.919g，4.42mmol)溶解在50％次磷酸(35mL)中并在冰浴上冷 却。将亚硝酸钠(0.61g，8.84mmol)溶解在最少量的水中并滴加到前述溶液中， 并将反应在冰浴中搅拌3小时。用3M氢氧化钠调节pH至7.9，并将溶液 用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层在硫酸镁干燥、过滤、并浓缩 得到噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C128)，为黄色的固体(44％产率)。对于 C9H7NO2S的MS(EI)，m/z：193(M)+。
将2M氢氧化钠(0.8mL，1.6mmol)和C128(300mg，1.55mmol)加入到甲醇 (8mL)和水(1mL)中并搅拌24小时，将反应真空浓缩，并将残留物用水(5mL) 溶解。用5％HCl调节pH至3.5，产生沉淀。将淤浆过滤并用醚洗涤，得到 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(C129)，为棕色固体(67％产率)。C8H5NO2S+H的 HRMS(FAB)计算值：180.0119，实际值180.0121(M+H)。
实施例17(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C129偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例17(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例17(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺
实施例18(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺：

实施例18(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与商业供应的噻吩 并[3，2-b]吡啶-5羧酸偶联进行制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例18(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例18(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例18(iii)：N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰 胺
实施例18(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例18(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例18(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酰胺
实施例19(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺：

将3-氨噻吩-2-羧酸甲酯(1.52g，9.68mmol)溶解在2M氢氧化钠(10mL， 20mmol)中并在115℃油浴加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，放置在 冰浴中，并小心地用浓盐酸酸化。将淤浆过滤并用水(25mL)清洗。然后将 滤饼溶解在丙酮(50mL)中，在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到浓稠的糊 状物。将粗物质溶解在1-丙醇(25mL)中，并分批加入草酸(0.90g，10.0mmol)。 将混合物在38℃加热45分钟，冷却至室温，并用醚稀释。过滤分离出沉淀， 并用醚洗涤，得到3-氨基-噻吩草酸酯(C135)，为绒毛状的白色固体(70％产 率)。C4H5NS+H的HRMS(FAB)计算值：100.0221，实际值100.0229(M+H)。
将3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(5.38g，32.6mmol)溶解在甲醇(60mL)和浓 盐酸(6mL)中。将C135(6.16g，32.6mmol)悬浮在甲醇(200mL)中并滴加至酸性 溶液中，当加入另外的20mL浓盐酸和20mL水的时候，将混合物80℃加 热回流5小时；将混合物继续回流12小时。将混合物真空浓缩，并将残留 物溶解在水(100mL)中。过滤出产生的沉淀并干燥，得到噻吩并[3，2-b]吡啶 -6-腈(C136)，为棕色固体(44％产率)。C8H4N2S+H的HRMS(FAB)计算值： 161.0173，实际值161.0170(M+H)。
将C136(1.99g，12.5mmol)溶解在70％乙醇/水(20mL)中，并分批加入氢 氧化钠(0.52g，13.0mmol)。将混合物在100℃加热15小时，并且然后冷却至 室温。并将混合物真空浓缩。将残留物溶解在冷水(30mL)中，并将溶液用 醚洗涤(3×10mL)。将pH用浓盐酸调节至3.5以沉淀需要的产物，经过滤出 得到噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(C137)，为褐色固体(77％产率)。C8H5NO2S+H 的HRMS(FAB)计算值：180.0119，实际值180.0118(M+H)。
实施例19(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C137偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例19(i)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例19(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例19(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例19(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例19(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例19(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酰胺
实施例20(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺：

将4-氯吡啶氢氯化物(15g，99.9mmol)通过在1000mL的1∶1饱和的碳 酸氢钠/醚中搅拌1小时而成为游离碱的形式。使之分层，将水层用醚萃取 (2×175mL)，并将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到油状物。 将四氢呋喃(300mL)在干燥烧瓶中冷却至-70℃。滴加正丁基锂(105.1mL， 168.2mmol)，并将混合物放置在冰浴中。滴加二异丙基胺(23.6mL.168.4mmol) 的四氢呋喃(50mL)溶液，并将黄色溶液搅拌30分钟，并将反应冷却至-70℃。 将游离的碱形式的4-氯吡啶油状物(9.55g，84.1mmol)溶解在四氢呋喃(50mL) 中并滴加至冷的黄色溶液中，滴加完毕后变深红色。将反应在-70℃搅拌2 小时。然后将甲酸乙酯(13.6mL，168.3mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液滴加至 -70℃深色的溶液中。2小时后，将反应温热至-10℃并用水(450mL)终止。使 之分层，并将水层用醚萃取(3×200mL)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、 过滤、并真空浓缩得到油状物。将粗物质在320g浆状填充的硅胶上进行层 析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4-氯吡啶-3-醛(C140)，为橙色的油状物， 在真空固化得到橙色固体(21％产率)。
将C140(2.53g，17.9mmol)溶解在DMF(20mL)和水(2mL)中，分批加入碳 酸钾(2.97g，21.5mmol)和硫代乙醇酸甲酯(1.92mL，21.5mmol)。将反应在45℃ 搅拌24小时，然后用冷水(100mL)终止，并将烧瓶放置在冰中以提高沉淀。 过滤分出沉淀并干燥，得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯，为白色固体(92％ 产率)。对于C9H7NO2S的MS(EI)，m/z：193(M)+。
将C141(2.65g，13.7mmol)溶解在甲醇(70mL)和水(5mL)中。滴加2N氢 氧化钠(6.86mL，13.7mmol)，并将反应室温搅拌24小时。将反应真空浓缩， 并将水(150mL)加入溶解残留物。将得到的盐溶液用浓盐酸酸化至pH3.5， 并过滤分离出沉淀并干燥，得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(C142)，为白色的 粉末(57％产率)。C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值：180.0119，实际值 180.0124(M+H)。
实施例20(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C142偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例20(i-a)
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例20(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例20(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例20(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例20(v)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例20(vi)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酰胺
实施例21(i)：
外-4(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺富马 酸盐：

将羟基乙酸一水合物(20.3g，221mmol)以及氨基甲酸苄酯(30.6g， 202mmol)加入到醚(200mL)中。将溶液在室温搅拌24小时。将得到的浓稠 沉淀过滤，并将残留物用醚洗涤，得到([(苄氧基)羰基]氨基)(羟基)乙酸 (C150)，为白色固体(47％产率)。C10H22NO5+H MS(CI)m/z：226(M+H)。
将C150(11.6g，51.5mmol)溶解在绝对甲醇(120mL)中并在冰浴上冷却。 小心滴加浓硫酸(2.0mL)。将溶液搅拌2天后除去冰浴。将反应倾倒在500g 冰与饱和的碳酸氢钠溶液(400mL)混合物中而终止。将溶液用乙酸乙酯萃取 (3×300mL)，并将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到浅色的 油状物，放置后结晶，得到甲基([(苄氧基)羰基]氨基)(甲氧基)乙酸酯(C151)， 为白色固体(94％产率)。C12H15NO5理论值：C，56.91；H，5.97；N，5.53，实 际值：C，56.99；H，6.02；N，5.60。
在氮气下将C151(11.76g，46.4mmol)溶解在甲苯(50mL)中，并加热至 70℃。通过注射器滴加三氯化磷(23.2mL，46.4mmol)，并将溶液在70℃搅拌 18小时。然后滴加三甲基亚磷酸酯(5.47mL，46.4mmol)，并再70℃继续再搅 拌2小时。将混合物真空浓缩得到油状物。并将粗物质溶解在乙酸乙酯 (100mL)中，并用饱和的碳酸氢钠(3×50mL)洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、 过滤、并浓缩得到30mL的体积。将残留的溶液剧烈搅拌同时加入己烷直到 形成沉淀。过滤出沉淀，得到([(苄氧基)羰基]氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸 甲酯(C152)，为白色固体(84％产率)。C13H18NO7P的MS(EI)，m/z：331(M)+。
将C152(12.65g，38.2mmol)以及乙酸酐(9.02mL，95.5mmol)的甲醇 (100mL)溶液加入到Parr烧瓶中。将溶液用10％ Pd/C催化剂(0.640g)在45PSI 氢化3小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到油状物。将油状物 放置在减压下，当施加减压的时候固化。将白色的残留物溶解在少量的乙 酸乙酯中并剧烈搅拌同时加入戊烷直到开始形成沉淀。过滤出沉淀得到甲 基(乙酰基氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(C153)，为白色粉末(87％产率)。对 于C7H14NO6P的MS(CI)，m/z：240(M+H)。
将2，3-噻吩二醛(1.40g，9.99mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并将烧瓶 放置在冰浴中。将C152(2.63g，11.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL，11.0mmol)，并将该溶液滴加到冰 冷的噻吩溶液中。将反应混合物搅拌1小时，同时将烧瓶放置在冰浴中， 并且然后室温搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将粗物质在300g浆状填充的 硅胶上进行层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将级份收集成不同的2组以 得到需要的化合物。将各组级份合并并分别浓缩。第一组级份得到噻吩并 [2，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酯(C154)，为白色固体(41％产率)，第二组级份得到 噻吩并[3，2-c]吡啶-6羧酸甲基酯(C155)，为黄色的固体(38％产率)。MS(EI) 对于C154对于C9H7NO2S，m/z：193(M)+。MS(EI)对于C155对于C9H7NO2S， m/z：193(M)+。
将C154(736mg，3.8mmol)溶解在含水(2mL)的甲醇(16mL)中。滴加2M 氢氧化钠(2.0mL，4.0mmol)并将溶液室温搅拌。2天后(TLC检测酯完全消 失)，将反应真空浓缩。将残留物溶解在水(12mL)中，并用10％ HCl将pH调 节至3.5。过滤出沉淀的固体，并将固体用醚洗涤，得到噻吩并[2，3-c]吡啶 -5-羧酸(C156)，为白色固体(58％产率)。C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值： 180.0119，实际值180.0123(M+H)。
将外-(4S)-[2.2.1-胺与C156偶联，然后形成富马酸盐，分别如步骤1a 和1b中描述的步骤，得到实施例21(i)，产率84％。对于C14H16N3OS的MS (ESI)m/e：274(M+H)。
实施例21(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例21(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例21(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例21(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例21(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
偶合的产率为66％。MS(EI)m/z 287(M+)。
实施例21(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例22(i)：
外-4-N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺富马酸 盐：

将噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯(C155)(678mg，3.5mmol)溶解在甲醇 (16mL)和水(2mL)中。滴加2M氢氧化钠(1.8mL，3.6mmol)，并将溶液室温搅 拌。2天后(TLC检测酯完全消失)，将溶液真空浓缩。将残留物溶解在水 (12mL)中，并将pH用10％ HCl调节至3.5。经过滤出固体，并将固体用醚 洗涤，得到噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸C160，为白色固体(43％产率)。 C8H5NO2S+H的HRMS(FAB)计算值：180.0119，实际值180.0123(M+H)。
实施例22通过将外-(4S)-[2.2.1]-3-胺与C160偶联，然后形成富马酸盐 而得到，分别如步骤1a和1b所描述的步骤得到进行，实施例22(i)，产率77％。 对于C14H16N3SO的MS(ESI)m/e：274(M+H)。
实施例22(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例22(ii)：N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶 -6-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例22(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例22(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例22(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
实施例22(v)通过将C160与外-[3.2.1]-胺进行偶联，利用这里描述的偶 联步骤。偶联产率为58％。MS(EI)m/z 287(M+)。
实施例22(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺：
该实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备。
实施例23(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

在氮气下，将2，4-二甲基吡啶(51.4mL，0.445mole)滴加到烧瓶放置在冰 浴中的250mL发烟硫酸中。用15分钟将溶液用分批的硝酸钾(89.9g， 0.889mole)处理。将反应在冰浴中搅拌1小时，室温搅拌2小时，逐渐在100℃ 油浴中搅拌5小时，并且然后在130℃油浴中搅拌4小时。将混合物冷却， 倾入到1000mL冰中，并将混合物用碳酸氢钠中和(1,100g，13.1mole)。将沉 淀的硫酸钠经过滤除去，将固体用500mL水洗涤并将滤液用4×500mL醚萃 取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到黄色油状物(50g)。将粗 制的油状物真空蒸馏以提供3个级份：16g回收的2，4-二甲基吡啶(85℃)、 16g 2，4二甲基-3-硝基-吡啶C169含有25％ 2，4-二甲基-5-硝基吡啶 (135-145℃)，以及16g 2，4-二甲基-5-硝基-吡啶(C170)含有2，4-二甲基-3-硝基 吡啶(145-153℃)。C169的1HNMR(CDCl3)δ2.33，2.54，7.10，8.43ppm。C170 的1HNMR(CDCl3)δ2.61，2.62，7.16，9.05ppm。
在氮气下，在烧瓶中将C170/C169(75∶25)(5.64g，37mmol)与苯硒酸酐 (8.2g，22.8mmol)与300mL二烷进行混合。将反应温热至回流10小时，冷 却并浓缩得到黄黑色的油状物。将油状物在250g硅胶(230-400目)上进行层 析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲酰基-4-甲基-5-硝基吡啶(C171)(66％ 产率)。C7H6N2O3的HRMS(EI)计算值：166.0378，实际值166.0383(M+)。
将C171(1.15g，6.9mmol)、对甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)以及乙二醇 (1.41mL，25mmol)加入到25mL甲苯中，烧瓶配备Dean-Starke阱。将反应温 热至回流2小时，冷却至室温，并真空浓缩得到油状的残留物。将粗制的 油状物在40g硅胶(Biotage)上进行层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到 2-(1，3-二氧杂戊环-2-基)-4-甲基-5-硝基吡啶(C172)(90％产率)。对于 C9H10N2O4的MS(EI)，m/z：210(M)+。
在氮气下将C172(1.3g，6.2mmol)和DMF二甲基缩醛(1.12mL，8.4mmol) 加入到15Ml DMF中。将反应在90℃温热3小时，冷却，并将反应真空浓 缩。在250mL Parr振荡瓶中，将残留物与1.25g的5％ Pd/硫酸钡以及20mL 乙醇中进行混合。并将混合物在环境温度下氢化直到吸收停止。将催化剂 经过滤除去，并将滤液与500mg 10％ Pd/C催化剂在250mL Parr振荡瓶中进 行混合。将混合物在环境压力下氢化1小时。观察到不再吸收氢气。将催 化剂经过滤除去，并将滤液真空浓缩得到褐色固体。将粗物质在50g硅胶 (230-400目)上进行层析，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，将适当的级份合并并 浓缩得到5-(1，3-二氧杂戊环-2-基)-1H吡咯并[2，3-c]吡啶(C173)(69％产率)。 对于C10H10N2O2的MS，(EI)m/z：190(M)+。
将C173(800mg，4.21mmol)溶解在44mL 10％乙腈水溶液中。加入对甲苯 磺酸(630mg，3.3mmol)，并将混合物加热回流5小时。将混合物冷却至室温， 并真空浓缩，并将得到的残留物用15mL饱和的碳酸氢钠稀释。收集淡黄色 的固体，用水洗涤，并干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(C174)(81％产 率)。C8H6N2O+H的HRMS(FAB)计算值：147.0558，实际值147.0564(M+H)。
将C174(500mg，3.42mmol)溶解在1.5mL甲酸中。将溶液冰浴冷却，滴 加30％过氧化氢水溶液(722μL，6.8mmol)，并将反应在冰浴中搅拌1小时， 并在5℃放置过夜。将混合物用水稀释，将固体收集，用水洗涤并干燥得到 522mg的灰白色固体。将甲酸盐加入到7mL水中，加入3mL的2N氢氧化 钠，并将pH用5％盐酸调节至3。收集沉淀并干燥得到1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-5-羧酸(C176)(67％产率)。C8H6N2O2+H的HRMS(FAB)计算值：163.0508， 实际值163.0507(M+H)。
实施例23(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C176偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例23(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例23(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例23(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例23(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例23(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例23(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例24(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺：

在氮气下，在干燥烧瓶中将5-(1，3-二氧杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶(C173)(1.05g，5.52mmol)溶解在20mL四氢呋喃中。加入60％氢化钠 (243mg，6.07mmol)，并将反应搅拌30分钟，加入碘甲烷(360μL，5.8mmol)， 并将反应室温搅拌过夜。将反应真空浓缩并将残留物在10mL饱和的氯化钠 和二氯甲烷(4×10mL)之间分配。将合并的有机层在无水碳酸钾干燥并真空 浓缩得到褐色糊状物。将粗制物用硅胶(230-400目)进行层析，用5％甲醇/ 二氯甲烷洗脱。将适当的级份合并并浓缩得到5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1-甲基 -1H吡咯并[2，3-c]吡啶(C175)(86％产率)。C11H12N2O2+H的HRMS(FAB)计算 值：205.0977，实际值205.0983。
在烧瓶中，将C175(920mg，4.5mmol)溶解在25mL 10％乙腈水溶液中。 加入对甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，并将混合物90℃热8小时。将混合物冷 却至室温，真空浓缩，并将残留物在15mL饱和的碳酸氢钠和二氯甲烷 (4×10mL)之间分配。将合并的有机层在无水碳酸钾干燥并真空浓缩得到得 到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(C177)(99％产率)。C9H8N2O+H的 HRMS(FAB)计算值：161.0715，实际值161.0711。
将C177(690mg，4.3mmol)溶解在2mL甲酸中。将溶液冰浴冷却，滴加 30％过氧化氢水溶液(970μL，8.6mmol)，并将反应在冰浴中搅拌1小时，5℃ 放置过夜。将混合物浓缩至干，悬浮在水中，并将pH用2N氢氧化钠调节 至7。将混合物浓缩至干，溶解在甲醇中，并通过15mL 50W-X2离子交换 树脂(氢离子型)，用200mL甲醇洗脱然后用200mL 5％三乙胺/甲醇洗脱。 将碱性的洗脱液浓缩至干得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(C178)(78％ 产率)。C9H8N2O2+H的HRMS(FAB)计算值：177.0664，实际值 177.0672(M+H)。
实施例24(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与C178偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例24(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例24(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例24(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例24(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例24(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5- 羧酰胺
实施例25(i)：
N-(外-(4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰 胺·1.5富马酸盐

将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基乙酸酯(5.17g，27.05mmol)溶解在二氯甲 烷(130mL)中，用饱和的碳酸氢钠(220mL)分层，用BR2(8.36mL，162.3mmol) 处理并非常缓慢地室温搅拌4.5小时。将混合物剧烈搅拌30分钟，用二氯 甲烷(100mL)稀释并分层。将水层用二氯甲烷萃取(2×100mL)并将合并的有 机层在氮气流下浓缩至小体积。将溶液用乙醇(200mL)稀释，用碳酸钾 (22.13g，160.1mmol)处理并室温搅拌2.5天，将混合物浓缩至干，在50％饱 和的氯化钠(200mL)和二氯甲烷(5×200mL)之间分配，在硫酸钠上干燥，并 真空浓缩得到黄色的固体(6.07g)。将粗物质吸附在硅胶(12g)上并在250g浆 状填充的硅胶上层析，用50％乙酸乙酯/己烷～100％乙酸乙酯梯度洗脱。将 适当的级份合并并真空浓缩得到5.02g(81％)的(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5基) 甲醇，为白色固体。MS(EI)m/z：227(M+)。
在氮气下将草酰氯(1.77mL，20.1mmol)与二氯甲烷(60mL)在干燥烧瓶中 混合，冷却至-78℃，滴加DMSO(2.86mL，40.25mmol)处理并搅拌20分钟。 将冷却溶液滴加(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(4.0mg，17.5mmol)的四氢 呋喃(50mL)溶液进行处理，搅拌1小时，然后滴加三乙胺(12.2mL，87.5mmol) 处理。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。将混合物 用饱和的碳酸氢钠(120mL)洗涤并将有机物在碳酸钾上干燥，真空浓缩得到 深黄色的固体(3.91g)。将粗物质在150g浆状填充的硅胶上进行层析，用30％ 乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的级份合并并真空浓缩得到3.93g(99％)的3-溴 呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛，为白色固体。MS(EI)m/z：225(M+)。
将3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(3.26g，14.42mmol)溶解在四氢呋喃 (100mL)/t-BuOH(50mL)/水(50mL)中，用单份的NaOCl2(4.89g，43.3mmol)和 磷酸二氢钾(3.92g，28.8mmol)处理，并在室温搅拌18小时，过滤收集白色固 体，并滤液真空浓缩至干。将残留物悬浮在水(25mL)中，用浓盐酸酸化至 pH 2，并过滤收集得到的固体。将收集的固体在50℃干燥箱中干燥18小时 并合并得到3.52g(99％的3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸，为白色固体。MS(EI) m/z：241(M+)。
向搅拌的3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(182mg，0.75mmol)在 DMF(10mL)悬浮液中，加入DIEA(400RL，2.30mmol)以及外-4-[2.2.1]-3-胺 (343mg，0.75mmol)。将混合物冰浴冷却至0℃，并一份地加入HATU(286mg， 0.75mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残 留物在饱和的碳酸钾水溶液以及氯仿甲醇(95∶5)之间分配。将水层用氯仿 萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩 得到50mg(20％)的酰胺，为白色固体。
向搅拌的上述酰胺(50mg，0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入富马酸 (66mg，0.35mmol)的甲醇(5mL)溶液。真空去除溶剂，并将残留物用丙酮(5mL) 稀释。将混合物室温搅拌过夜。过滤收集固体，用醚洗涤，并干燥真空过 夜得到53mg(70％)的实施例25(i)，为白色固体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.97，8.36，8.31，6.72，4.354.34，3.78-3.72，3.55-3.36，3.28-3.25，3.09，2.25-2.17， 1.92-1.85。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例25(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例25(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例25(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例25(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例25(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例26(i)：
N-[外-(4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺 富马酸盐：

将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(7.70g，51.63mmol)溶解在吡啶(45mL)中， 用乙酸酐(14.36mL，154.9mmol)处理并室温搅拌18小时。真空去除吡啶，并 将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用50％饱和的碳酸氢钠 (4×90mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩得到9.32g(94％)的呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-基甲基乙酸酯，为黄色的油状物。MS(EI)m/z：191(M+)，277，148，119，118， 86，84，77，63，51，50。
将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基乙酸酯(956mg，5mmol)溶解在二氯甲烷 (40mL)中并冷却至0℃。将氯气通入溶液15分钟，立即撤去冷浴，并将混 合物搅拌2小时。将混合物再冷却至0℃，用氯气饱和，撤去冷浴并将溶液 温热至室温。将溶液用饱和的碳酸氢钠(20mL)分层，轻轻搅拌2小时然后 剧烈搅拌15分钟，将混合物用饱和的碳酸氢钠(50mL)稀释，用二氯甲烷萃 取(1×40mL然后1×20mL)，在碳酸钾上干燥并在氮气流下真空浓缩至20mL。 将溶液用乙醇(35mL)稀释，用碳酸钾(4.09g，29.6mmol)处理并室温搅拌18 小时。加入水(7mL)并将混合物搅拌2天。将混合物浓缩至干，在50％饱和 的氯化钠(50mL)和二氯甲烷(4×50mL)之间分配，碳酸钾干燥并真空浓缩得 到棕色固体(833mg)。将粗物质在标准40g Biotage柱上进行层析，用50％乙 酸乙酯/己烷洗脱。将适当的级份合并，并浓缩得到624mg(68％)的(3-氯呋喃 并[2，3-c]吡啶-5基)甲醇，为黄色的油状物。1HNMR(DMSO-d6)：δ4.69，5.56， 7.69，8.55，8.93ppm。
将草酰氯(231μL，2.6mmol)与二氯甲烷(10mL)混合，冷却至-78℃，滴加 DMSO(373μL，5.3mmol)处理并搅拌20分钟。将冷却的溶液滴加(3-氯呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(420mg，2.3mmol)的四氢呋喃(5mL)/二氯甲烷(5mL)溶 液处理，搅拌1小时，然后滴加三乙胺(1.59mL，11.45mmol)处理。将混合物 在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。将混合物用饱和的碳酸氢 钠(20mL)洗涤，并将有机物在碳酸钾上干燥，真空浓缩得到黄色的固体 (410mg)。将粗物质在20g浆状填充的硅胶上进行层析，用15％乙酸乙酯/ 己烷洗脱，将适当的级份合并并真空浓缩得到322mg(77％)的3-氯呋喃并 [2，3-c]吡啶-5-羧醛，为白色的固体。1HNMR(CDCl3)：δ7.89，8.33，9.02， 10.18ppm。
将3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧醛(317mg，1.74mmol)溶解在四氢呋喃 (10mL)/t-BuOH(5mL)/水(5mL)中，用亚氯酸钠(592mg，5.24mmol)和磷酸二氢 钾(473mg，3.48mmol)处理，并在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩 至干，悬浮在水(10mL)中，用浓盐酸酸化至pH3.5并在室温搅拌2小时。 过滤形成的固体，用水洗涤并40℃真空干燥箱干燥18小时得到364mg的 3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸，为白色固体。MS(EI)m/z：197(M+)。
向搅拌的3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(99mg，0.5mmol)的无水 DMF(10mL)溶液中加入DIEA(265μL，1.52mmol)和外-4(S)-[2.2.1]-3-胺 (228mg，0.5mmol)。将混合物在丙酮/冰水浴冷却至-5℃，并一次性地加入 HATU(190mg，0.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。真空除去 溶剂，并将残留物在饱和的碳酸钾水溶液和氯仿之间分配。水层用氯仿(2×) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩得 到酰胺，为白色固体(125mg，85％)。
向搅拌上述酰胺(125mg，0.43mmol)的丙酮(5mL)的溶液中，加入温热的 富马酸(49.7mg，0.43mmol)的异丙醇(5mL)溶液。将混合物50℃温热10分钟。 真空去除溶剂，并将剩余的残留物用丙酮(5mL)稀释。将混合物室温搅拌过 夜。将固体过滤收集，用丙酮洗涤，并在高真空下干燥过夜得到152mg(87％) 的实施例26(i)，为白色固体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.98，8.42，8.32， 6.71，4.32-4.29，3.73-3.68，3.50-3.35，3.26-3.20，3.07，2.22-2.13，1.89-1.81。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例26(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例26(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例26(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例26(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例26(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[32.1]辛-3-基)-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺
实施例27(i)：
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺：

在氮气下，将正丁基锂(150.6ml，241mmol)滴加到-20℃的醚(100ml)中。 将3-溴硫茚(10.5ml，80.3mmol)溶解在醚(50ml)中并滴加到冷却的溶液中，冷 却搅拌0.5小时。将DMF(16.3ml，210mmol)滴加溶解在醚(75ml)中，并将 溶液在-20℃再搅拌15小时。将反应用冰(300g)的10％ H2SO4(200ml)悬浮液 终止并搅拌直到双层颜色变黄。将得到的淤浆过滤，并将滤饼在空气流中 干燥，得到1-苯并噻吩-2，3-二羧醛(C180)，为黄色的固体(60％产率)。 C10H6O2S+H的HRMS(FAB)计算值：191.0167，实际值191.0172(M+H)。
将1-苯并噻吩-2，3-二羧醛(C180)(1.91g，10.0mmol)溶解在二氯甲烷 (100ml)中并在冰浴上冷却。将甲基(乙酰基氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸酯 (C152)(2.63g，11.0mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并加至1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(1.65ml，11.0mmol)中，搅拌5分钟。将该溶液滴加至冷却 的噻吩溶液。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。将 反应真空浓缩，并将粗物质在500g浆状填充的硅胶进行层析，用50％乙酸 乙酯/己烷洗脱得到苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲基酯(C181)，为白色固体 (73％产率)。对于C13H9NO2S的MS(EI)m/z：243(M)+.
将C181(1.43g，5.87mmol)溶解在带水(3ml)的甲醇(25ml)中。滴加2M氢 氧化钠(3.0ml，6.0mmol)，并将溶液室温搅拌。4天后(TLC检测酯完全消失)， 将反应真空浓缩。将残留物溶解在水(5ml)中并用10％盐酸将pH调节至3。 将溶液搅拌过夜至沉淀完全。将淤浆过滤并将滤饼用醚洗涤，得到100％产 率的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸(C182)，为白色固体。C12H7NO2S+H的 HRMS(FAB)计算值230.0276，实际值230.0275(M+H)。
实施例27(i)可通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3-胺与(C182)偶联进行 制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例27(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺
实施例27(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺
实施例27(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺
实施例27(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺
实施例27(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-苯并噻吩并[3，2c]吡啶-3-羧酰胺
实施例27(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺
实施例28
N-(1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺：

在氮气下，将3，4-二溴噻吩(12.5ml，113mmol)与CuCN(30.4g，339mmol) 以及DMF(40ml)在干燥烧瓶中混合，利用悬空搅拌器。将反应在180℃回流 5小时。然后将黑色的混合物倾入到FeCl3(113.6g，700mmol)的1.7M HCl(200ml)溶液中，并在65℃加热0.5小时，再用悬空搅拌器。将反应冷 却至室温并用二氯甲烷萃取(7×300ml)。将各萃取液单独地用200ml的6M HCl(2×)、水、饱和的碳酸氢钠以及水洗涤。然后将有机物合并，在硫酸镁 上干燥、过滤、并浓缩，得到10.49g(69％)的3，4-二氰基噻吩，为绒毛状褐 色固体。C6H2N2S的HRMS(EI)计算值：133.9939，实际值133.9929(M+)。
在氮气下，将3，4-二氰基噻吩(5.0g，37.2mmol)悬浮在干燥烧瓶的苯 (150ml)中，利用悬空搅拌器。滴加氢化二异丁基铝(1.0M的甲苯溶液)(82.0ml， 82.0mmol)，并将反应室温搅拌2小时。将反应然后小心地用甲醇(5ml)终止， 并倾倒在30％ H2SO4(60ml)以及冰(200g)中。将淤浆搅拌直至所有的块状物 溶解，分层。将水层用乙醚(4×200ml)萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干 燥、过滤、并吸附到硅胶上，将粗物质在225g浆状填充的硅胶上进行层析， 用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的级份合并并浓缩得到1.88g(36％)的3，4- 噻吩二醛，为淡黄色的固体。MS(EI)m/z：140(M+)。
将3，4-噻吩二醛(1.0g，7.13mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中并冷却至0℃。 将甲基(乙酰基氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(1.88g，7.85mmol)溶解在二氯 甲烷(30ml)中，并与DBU(1.1ml，7.85mmol)混合。搅拌5分钟后将该溶液滴 加至冷却的噻吩溶液。将反应混合物0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。 真空去除挥发性成分，并将粗物质在68g浆状填充的硅胶进行层析，用70％ 乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的级份合并并浓缩得到2.09g的甲醇(carbinol) 中间体，为白色泡沫。将中间体溶解在氯仿(50ml)中，并用DBU(1.32ml， 8.8mmol)并滴加三氟乙酸酐(1.24ml，8.8mmol)处理。将反应室温搅拌过夜， 然后用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)终止。分层，并将水层用氯仿(2×50ml)萃 取。将合并的有机物在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到黄色的油状物。 将油状物在50g浆状填充的硅胶进行层析，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱。将 适当的级份合并并浓缩得到1.2g(88％)的噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲基酯， 为黄色的固体。MS(EI)m/z：193(M+)。
将噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，1.3mmol)溶解在甲醇(7ml)和水 (1ml)中。滴加2M氢氧化钠(0.72ml，1.43mmol)。将反应室温搅拌过夜并用 TLC监测。真空去除挥发性成分并将残留物溶解在水(2ml)中。用10％ HCl调节pH至3，将反应再室温搅拌过夜。将水溶液反复用乙酸乙酯萃取 (20×10ml)。将合并的有机物在硫酸镁上干燥、过滤、并浓缩得到黄色的固 体。萃取分离的产物量最小(67mg)，因此将水层浓缩，并且发现包含大量的 产物。将固体水溶液残留物用乙酸乙酯萃取得到225mg(97％)的噻吩并[3，4-c] 吡啶-6-羧酸，为黄色的固体。MS(EI)m/z：179(M+)。
实施例28(i)可利用这里讨论的方法通过将外-[2.2.1]-3-胺或内-[2.2.1]-3- 胺与噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸偶联进行制备得到。
下述实施例根据这里讨论的偶联方法进行制备：
实施例28(i-a)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例28(ii)：
N-(1-(6-甲基)-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例28(iii)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例28(iv)：
N-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-6-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例28(v)：
N-((3R，5R)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
实施例28(vi)：
N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺
测定α7 nAChR激动剂活性的材料与方法
测量α7 nAChR激动剂EC50的细胞分析方法
α7-5HT3受体的构建和表达：
将编码人α7 nAChRN-端201个氨基酸的cDNA，该区域包含离子通道 配体结合域，融合到编码鼠5HT3受体孔形成区的cDNA上，按照Eisele JL， 等，Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities，Nature(1993)，Dec.2；366(6454)：479-83，以及Groppi， 等，WO00/73431改进的方法进行。将嵌合的α7-5HT3离子通道插入到 pGS175以及pGS179中，后者分别包括G-418以及潮霉素B的抗性基因。 将两种质粒同时转染到SH-EP1细胞中，并筛选出对G-418以及潮霉素B 都具有抗性的细胞系。通过其细胞表面结合荧光α-银环蛇毒素的结合能力 确定出表达嵌合离子通道的细胞系。利用Fluorescent Activated Cell Sorter(FACS)分离出具有最大荧光α-银环蛇毒素结合量的细胞。通过在细胞 生长后测定荧光α-银环蛇毒素结合确定稳定表达嵌合α7-5HT3的细胞系， 细胞在最小必需培养基中生长，包含非必须氨基酸，补充10％胎牛血清、 L-谷酰胺、100单位/ml青霉素/链霉素、250ng/mg两性霉素B、400μg/ml 潮霉素B以及400μg/ml G-418在37℃的6％ CO2在标准哺乳动物细胞培养 箱中连续培养至少4周。
嵌合α7-5HT3受体活性的测定
为了分析α7-5HT3离子通道的活性，将表达通道的细胞铺板96或384 孔板的各孔中(Corning# 3614)并在分析前使之生长融合。在分析的当天，将 细胞负载1∶1的2mM钙绿1、AM(Molecular Probes)的无水DMSO溶液以 及20％ pluronic F-127(Molecular Probes)混合物。将该溶液直接加入到各孔 中的培养基中以使终浓度为2μM。将细胞与染料在37℃培养60分钟，并且 然后用用改性的Earle′s平衡盐溶液(MMEBSS)洗涤，如WO00/73431中所述。 调节MMEBSS的离子条件以使通过嵌合α7-5HT3离子通道钙离子流最大， 如WO00/73431中所述。在FLIPR上分析化合物对嵌合α7-5HT3离子通道 的活性。用500毫瓦功率将仪器设置成激发波长为488纳米。在高于525 纳米处测定荧光发射，用适当的F-光圈以保持最大的信噪比。各化合物的 激动剂活性按照下述方法进行测量：通过直接将化合物加入到表达嵌合 α7-5HT3离子通道的细胞中并测量产生的细胞内钙的增加，后者由激动剂- 诱导的嵌合离子通道的活化引起。该分析是定量的，因此细胞内钙的浓度 依赖性增加可测定为钙绿荧光的浓度依赖性改变。引起细胞内钙的50％最 大增加所需要的化合物有效浓度定义为EC50。测定了下述实施例其EC50值 从约40nM～约1200nM：实施例1(i)、实施例1(i-b)、实施例1(i-d)、实施例 1(v)、实施例1(vi)、实施例2(v)、实施例7(i)、实施例7(v)、实施例8(i)、实 施例11(i)、实施例21(i)、实施例21(v)、实施例22(i)、实施例22(v)、实施 例25(i)以及实施例26(i)。
结合常数
测量α7 nAChR激动剂活性的另一种方式是在竞争性结合分析中测定 潜在激动剂的结合常数。对于α7 nAChR激动剂，在利用嵌合α7-5HT3离子 通道作为药物靶标的功能性EC50值以及化合物对内源性α7 nAChR的结合 亲和力之间存在良好的相关性。
膜制备
将雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)断头处死，并将脑(全脑减去小脑) 快速切开，称重并在9倍体积的冰冷0.32M蔗糖/g湿重中进行匀浆，利用 旋转式研杵，设置50(10次上下击打)。将匀浆液在4℃在1,000×g离心10 分钟。收集上清液并在4℃在20,000×g离心20分钟。将得到的沉淀再悬浮 使蛋白的浓度为1-8mg/mL。将5mL匀浆等分在-80℃冻存直至分析。在分 析的当天，将匀浆等分室温冻融，并用Kreb′s-20mM Hepes缓冲液pH7.0(室 温)稀释，后者包含4.16mM碳酸氢钠、0.44mM磷酸二氢钾、127mM氯化 钠、5.36mM氯化钾、1.26mM氯化钙以及0.98mM氯化镁，这样将25-150μg 蛋白质加入到每个测试管中。用Bradford方法(Bradford，M.M.，Anal. Biochem.，72，248-254，1976)测定蛋白，用牛血清白蛋白作为标准。
结合分析
为了进行饱和研究，将0.4mL匀浆液加入到测试管中，后者包含缓冲 液以及各种浓度的放射标记配体，并以0.5mL终体积在25℃培养1小时。 在下述方法中测定非特异性结合：在0.05mls MLA终浓度为1μM条件下平 行地与组织培养，在放射性配体之前加入。在竞争性研究中，在加入0.05mls [3H]-MLA之前将药物以渐增浓度的方式加入测试管中，以使终浓度为3.0～ 4.0nM。通过Whatman GF/B玻璃滤纸快速离心终止培养，滤纸放在48孔 Brandel细胞收集器上。将滤器在50mM Tris HCl pH7.0-0.05％聚乙二亚胺 中预先浸没。将滤器用5mL等分的冷0.9％盐水快速清洗两次，并且然后用 液闪光谱仪对放射活性计数。
数据分析
在竞争性结合研究中，从浓度依赖性[3H]-MLA结合的抑制中计算出抑 制常数(Ki)，浓度-抑制的非线性回归拟合依照Cheng-Prusoff等式程序 (Cheng，Y.C.以及Pmssoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，22，p.3099-3108，1973)。 用非线性回归(GraphPad Prism sigmoidal dose-response with variable slope)得 到Hill系数。