新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
阅读：1010发布：2020-06-12
专利汇可以提供新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用作单胺神经递质再摄取 抑制剂 的新颖的 羧酸 4-苯基偶氮-苯基酯衍 生物 。本发明在其他方面中涉及这些化合物在 治疗 方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。，下面是新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
Q表示苯基；
该苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和烷氧基；
n是0或1；
1
R 表示氢或烷基；且
2 3 4
R 和R 一起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R 表示氢；
1 4 3
或者R 和R 一起形成-CH2-CH2-；且R 表示氢；
2 3 4
或者R，R 和R 各自表示氢。
2.权利要求1的化合物，其中
n是1；
1 4
R 和R 一起形成-CH2-CH2-；且
3
R 表示氢。
3.权利要求1的化合物，其中
n是0；且
2 3
R 和R 一起形成-CH2-CH2-。
4.权利要求1的化合物，其中
n是0；且
2 3
R 和R 一起形成-CH2-CH2-CH2-。
5.权利要求1的化合物，其中
n是0；且
2 3
R 和R 一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-。
6.权利要求1的化合物，其中
n是1；
2 3
R 和R 一起形成-CH2-CH2-；且
4
R 表示氢。
7.权利要求1的化合物，其中
n是1；
2 3
R 和R 一起形成-CH2-CH2-CH2-；且
4
R 表示氢。
8.权利要求1的化合物，其中
n是0；且
2 3
R 和R 各自表示氢。
9.权利要求1的化合物，其中
n是1；且
2 3
R 和R 各自表示氢。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中
1
R 表示烷基。
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中
Q表示苯基。
12.权利要求1的化合物，其为
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
10-甲基-8，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
10-甲基-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
9-甲基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
15.权利要求14的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病、障碍或病症为情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森症、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷特病、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍或中风后失能。
17.治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
19.权利要求1-12任一项的化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经
递质再摄取抑制剂的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物。
[0002] 本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
[0003] 5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前提供治疗几种CNS疾病的功效，包括抑郁症和惊恐障碍。SSRI一般被精神病学专家和初级保健医生视为有效、充分耐受的且易于给药。然而，它们与大量不期望的特征相关。
[0004] 因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，所述最佳药理学特性有关对单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的活性，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性之比。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新颖的化合物。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供任选-除再摄取抑制剂活性外-还显示作为烟碱样乙酰胆碱受体、特别是烟碱样乙酰胆碱α7受体的调节剂的活性、且特别是作为烟碱样乙酰胆碱α7受体亚型激动剂的活性的化合物。
[0008] 本发明在其第一个方面中提供了式I的化合物：
[0009]
[0010] 其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐；其中1 2 3 4
R，R，R，R，n和Q如下文所定义。
R，R，R，R，n和Q如下文所定义。
[0011] 本发明在其第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0012] 本发明在另一个方面中提供了本发明化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物疾病或障碍或病症的药物组合物中的用途，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
[0013] 本发明在另一个方面中涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物、其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。
[0014] 本发明的其他目的根据详细描述和实施例对本领域技术人员显而易见。
[0015] 本发明的详细公开
[0016] 羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物
[0017] 本发明在其第一个方面中提供了式I的化合物：
[0018]
[0019] 其任意立体异构体或其立体异构体的任意混合物，
[0020] 或其药学上可接受的盐，
[0021] 其中
[0022] Q表示苯基；
[0023] 该苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
[0025] n是0或1；
[0026] R1表示氢或烷基；且
[0027] R2和R3一起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R4表示氢；
[0028] 或者R1和R4一起形成-CH2-CH2-；且R3表示氢；
[0029] 或者R2，R3和R4各自表示氢。
[0030] 在式I化合物的一个实施方案中，n是1；R1和R4一起形成-CH2-CH2-；R3表示氢。
[0031] 在第二个实施方案中，n是0；R2和R3一起形成-CH2-CH2-。
[0032] 在另一个实施方案中，n是0；R2和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-。
[0033] 在另一个实施方案中，n是0；R2和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-。
[0034] 在另一个实施方案中，n是1；R2和R3一起形成-CH2-CH2-；R4表示氢。
[0035] 在另一个实施方案中，n是1；R2和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-；R4表示氢。
[0036] 在另一个实施方案中，n是0；R2和R3各自表示氢。
[0037] 在另一个实施方案中，n是1；R2和R3各自表示氢。
[0038] 在另一个实施方案中，R1表示烷基。在一个具体的实施方案中，R1表示甲基。
[0039] 在另一个实施方案中，Q表示苯基。
[0040] 在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是
[0041] 1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0042] 9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0043] 4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0044] 4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0045] 8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0046] 10-甲基-8，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0047] 10-甲基-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0048] 9-甲基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；
[0049] 或其药学上可接受的盐。
[0050] 将如上所述的两种或多种实施方案的任意组合视为属于本发明的范围。
[0051] 取代基定义
[0052] 在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
[0053] 在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0054] 烷氧基是O-烷基，其中烷基如上述所定义。
[0055] 药学上可接受的盐
[0057] 药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乌头酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的方法形成这种盐。
[0058] 本发明化学化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例非限制性地包括包含阴离子基团的本发明化学化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸鎓和铵盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的方法形成这种盐。
[0059] 被视为非药学上可接受的其他酸例如草酸可以用于制备盐，这些盐用作得到本发明化学化合物及其药学上可接受酸加成盐的中间体。
[0060] 在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被视为药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
[0061] 本发明化学化合物的前药或前药形式的实例包括本发明物质适合前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或可衍生基团上被修饰的化合物。特别有意义的是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适合衍生物的实例是酯类化合物或酰胺类化合物。
[0062] 可以将本发明的化学化合物以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶形式被视为与不溶形式相当。
[0063] 立体异构体
[0064] 本领域技术人员可以理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式—包括对映异构体、非对映异构体或顺反异构体存在。
[0065] 本发明包括所有这种立体异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
[0066] 可以采用已知的方法和技术将外消旋形式拆分为光学对映体。分离对映异构化合物(包括对映异构中间体)的一种方式是—在所述化合物为手性酸的情况下—使用光学活性胺，和用酸处理以释放非对映异构的、拆分后的盐。将外消旋物拆分为光学对映异构体的另一种方法基于采用光学活性基质的色谱法。因此，本发明的外消旋化合物还可以通过例如对本发明的D-或L-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐进行分级结晶而将其拆分为其光学对映异构体。
[0067] 还可以采用下述方式拆分本发明的化合物：使本发明的化合物与光学活性的活化羧酸，例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构的酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构的氨基甲酸酯。
[0068] 拆分光学异构体的其他方法是所属领域已知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些方法。
[0069] 还可以用光学活性原料制备光学活性化合物。
[0070] 标记的化合物
[0071] 本发明的化合物还可以使用其标记或未标记形式。在本发明的上下文中，标记化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与天然常规存在的原子质量或质量数不同的原子所取代。经过标记之后则很容易定量检测所述化合物。
[0073] 本发明的标记异构体优选含有至少一个作为标记的放射性核素。发射正电子的放2 3
射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 131 125 123 18
C、C、C、I、 I、I和 F。
射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 131 125 123 18
C、C、C、I、 I、I和 F。
[0074] 检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(Position Emission Tomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(Single Photon Imaging Computed Tomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography)(CAT)或其组合。
[0075] 制备方法
[0076] 本发明的化合物可以采用化学合成中的常规方法，例如在工作实施例中描述的那些方法来合成。本申请中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通过常规方法由可商购获得的化学物质容易地制备。
[0077] 同样，还可以使用常规方法将本发明的一个化合物转化为另一个化合物。
[0078] 还可以采用常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等方法分离本文中描述的反应终产物。
[0079] 生物活性
[0080] 可以例如，按照WO 97/30997(NeuroSearch A/S)中描述的方法试验本发明的化合物，试验其对单胺多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺在突触体中的再摄取的抑制能力。基于在这些试验中所观察到的平衡活性，认为本发明的化合物能够用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
[0081] 在一个具体的实施方案中，认为本发明的化合物用于治疗、预防或缓解如下疾病：情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征(Ganser′s syndrome)、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病(Parkinson′s disease)、帕金森症(parkinsonism)、痴呆、老化性痴呆(dementia of ageing)、老年性痴呆(senile dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、唐氏综合征(Down′s syndrome)、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮(prematurefemale orgasm)、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍(Asperger′s disorder)、雷特障碍(Rett′s disorder)、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷特病(Gilles de la Tourettes disease)、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍和中风后失能。在优选的实施方案中，认为所述化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁症。
[0082] 目前关注活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1-约1000mg
[0083] API/天范围内、更优选约10-约500mg API/天、最优选约30-约100mgAPI/天，不过，这取决于实际给药方式、给药剂型、涉及的适应征、涉及的受试者和涉及的受试者体重以及负责的临床医生或兽医的偏好和经验。
[0084] 本发明的优选化合物在亚-微摩尔和微摩尔范围显示生物活性，即低于1-约100μM。
[0085] 烟碱样乙酰胆碱受体活性
[0086] 可以如WO 2006/087306(NeuroSearch A/S)中所述测试本发明化合物结合烟碱样乙酰胆碱α7受体的能力。
[0087] 药物组合物
[0088] 在另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化学化合物。
[0089] 尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他惯用药物助剂一起制成药物组合物。
[0090] 在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的其他治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
[0091] 本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂，或者借助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形品的形式，例如膜或微囊。
[0092] 本发明化学化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组合物及其单元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶囊、粉末和颗粒形式，和液体，特别是水性或非水性溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充有它们的胶囊，全部为口服使用；直肠给药用栓剂；和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单元剂型可以含有任意适合的有效量的活性成分，与所采用的每日剂量范围是相称的。
[0093] 本发明化学化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域技术人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化学化合物或者本发明化学化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。
[0094] 就从本发明化学化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
[0095] 在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性成分的混合物。
[0096] 在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需形状和大小。
[0097] 粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到一种胶囊，其中活性组分以及或者没有载体被一种载体包围，因而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
[0100] 液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
[0101] 根据本发明化学化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射，例如大丸剂注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器或多剂量容器中的单元剂量形式，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式，可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
[0103] 适合于口服使用的水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性成分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知的悬浮剂。
[0104] 也包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用液体形式制备物。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性成分以外，这种制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0105] 就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
[0106] 适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
[0107] 借助常规装置将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或喷雾器。组合物可以被提供成单一或多重剂量形式。
[0108] 对呼吸道给药也可以借助气雾剂来实现，其中活性成分被提供在加压包装中，其中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他适合的气体。气雾剂也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀加以控制。
[0109] 作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如在明胶胶囊或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给药。
[0110] 在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具有较小的粒径，例如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段来获得，例如微粉化。
[0111] 在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续释放。
[0112] 药物制备物优选地是单元剂型。在这种剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量任意这些的带包装形式。
[0113] 口服给药用片剂或胶囊剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选的组合物。
[0114] 关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
[0115] 实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1-约500mg活性成分每单剂，优选约1-约100mg，最优选约1-约10mg。
[0116] 活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被视为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg-约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o。
[0117] 治疗方法
[0118] 本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体(包括人)给予有效量的本发明化学化合物。
[0119] 目前关注适合的剂量范围是0.1-1000毫克/天，10-500毫克/天，且尤其是30-100毫克/天，这通常取决于实际给药方式、给药剂型、涉及的适应征、涉及的受试者和涉及的受试者体重以及负责的临床医生或兽医的偏好和经验。当与本领域公知的化合物联合给药治疗疾病时，剂量方案可以减少。
实施例
实施例
[0121] 制备实施例
[0123] 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)
[0124] 根据J.Med.Chem.1993 36 2311-2320(并且根据下述适当改变的方法)制备标题化合物。
[0125] 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(中间体化合物)
[0126] 在氩气气氛中向1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g；113mmol)在无水二噁烷(130ml)中的溶液中加入LiAlH4(4.9g；130mmol)。将该混合物回流6小时，然后使其达到室温。向该反应混合物中滴加水(10ml二噁烷中5ml)，将该混合物搅拌0.5小时，然后通过玻璃滤器过滤出来。蒸发溶剂，在90℃(0.1mbar)下使用Kugelrohr仪蒸馏残余物，得到1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(11.1g；78％)，为无色吸湿物质。
[0127] 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间体化合物)
[0128] 向3-奎宁环酮盐酸盐(45g；278mmol)在90ml水中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(21g；302mmol)和乙酸钠(CH3COOHx3H2O；83g；610mmol)，将该混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。过滤出分离的结晶物质(不洗涤)，真空干燥，得到40.0g肟。
[0129] 在2小时过程中将小部分3-奎宁环肟(40.0g)加入到预热至120℃的多磷酸(190g)中。保持反应过程中溶液的温度在130℃。在添加所有肟后，将该溶液在相同温度下搅拌20分钟，然后转入搪瓷容器，进行室温反应。用碳酸钾(500g的300ml水溶液)中和该酸性混合物，转入2000ml烧瓶，用300ml水稀释，用氯仿(3x600ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，真空干燥固体残余物，得到30.0g(77％)内酰胺类化合物的混合物。
[0130] 使得到的混合物从1，4-二噁烷(220ml)中结晶得到15.8g(40.5％)1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮，为无色大晶体，具有mp.211-212℃。
[0131] 1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0132] 在0℃下将4-苯基偶氮苯酚(1.0g，5.04g)、吡啶(0.52g，6.6mmol)和二氯甲烷(40ml)的混合物滴加到光气在甲苯(12.5g，25，2mmol)和二氯甲烷(25ml)中的混合物中，在相同温度下搅拌1h。在室温下将该混合物搅拌15h。蒸发该混合物，与甲苯一起共蒸发。将形成的4-苯基偶氮-苯基氯甲酸酯溶于DME(50ml)，然后在室温下添加1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(0.64g，5.04mmol)，然后在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(1M)，蒸发DME，用氯仿萃取该混合物。进行用氯仿、10％甲醇和1％氨水作为溶剂的硅胶色谱法得到粗产物。收率1.68g(95％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。收率1.39g(62％)。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示351.1827Da。计算值351.182101Da，偏差1.7ppm。
[0133] 9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0134] 根据方法A由9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示365.1984Da。计算值365.197751Da，偏差1.8ppm。
[0135] 4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游离碱
[0136] 根据方法A由1-甲基哌嗪和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示325.1678Da。计算值325.166451Da，偏差4.1ppm。
[0137] 4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0138] 根据方法A由1-甲基-[1，4]二氮杂庚环和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示339.1804Da。计算值339.182101Da，偏差-5ppm。
[0139] 8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游离碱[0140] 根据方法A由8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示351.1813Da。计算值351.182101Da，偏差-2.3ppm。
[0141] 10-甲基-8，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0142] 根据方法A由10-甲基-8，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示379.2144Da。计算值379.213401Da，偏差2.6ppm。
[0143] 10-甲基-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0144] 根据方法A由10-甲基-3，10-二氮杂-双环[4.3.1]癸烷和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示379.2119Da。计算值379.213401Da，偏差-4ppm。
[0145] 9-甲基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富马酸盐
[0146] 根据方法A由9-甲基-3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷和4-苯基偶氮苯酚制备。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示365.1989Da。计算值365.197751Da，偏差3.1ppm。
[0147] 生物学数据
[0148] 体外抑制活性
[0149] 如WO 97/16451中所述测试本发明化合物抑制突触体中单胺神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)再摄取的能力。
[0150] 将测试值指定为IC50(抑制3H-DA、3H-NA或3H-5-HT特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))。
[0151] 通过测试本发明化合物得到的测试结果如下表中所示：
[0152] 表1
[0153]测试化合物 5-HT-摄取 DA-摄取 NA-摄取
IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷- 13 0.032 0.018
4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯
IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)
1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷- 13 0.032 0.018
4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯
[0154] 大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素结合的体外抑制作用
[0155] 本实施例测定本发明化合物与烟碱样受体α7-亚型结合的亲和性。
[0156] α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科银环蛇(Bungarus multicinctus)毒液中分离的肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充当强拮抗剂。3H-α-银环蛇毒素标记由脑中发现的α7亚单位同工型和神经肌肉接点α1同工型形成的烟碱样乙酰胆碱受体。
[0157] 组织制备
[0158] 在0-4℃下进行制备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Hepes缓冲液中均质化10秒钟，所述Hepes缓冲液含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)。对组织悬浮液进行27,000xg离心10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜的缓冲液中通过在27,000xg下离心10分钟洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0.01％BSA的新鲜缓冲液中(35ml/g原始组织)，用于结合测定。
[0159] 测定
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