作为KV7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺
阅读：1011发布：2020-05-31
专利汇可以提供作为KV7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及 治疗 中枢神经系统的 疾病 、障碍或病症，包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、 认知障碍 、 疼痛 障碍、泌尿生殖障碍和 癫痫 ，以及本文中讨论的其它疾病、障碍、或病症的方法，或者生产作为单药疗法或与一种或多种药物活性成分相组合用于治疗前述疾病、障碍、或病症的药剂。，下面是作为KV7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
其中：
n是1或2的整数；
t是0或1；
每个R1独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基；
R2和R3独立地是C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基，条件是至少一个是C1-3烷氧基；
R4是C1-6烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自是C1-3烷氧基；其中R4是C4-6烷基，且其中n和t各自是1，或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自是甲氧基;R4是–CH2-叔丁基，且n和t各自是1，或其药学上可接受的盐。
4.化合物，它是N-(4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺，或其药学上可接受的盐。
5.采用权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的方法或者制备治疗哺乳动物的药剂的方法，其中所述疾病、障碍或病症受到对神经元兴奋性的阻抑的影响，特征在于对哺乳动物的KCNQ家族钾离子通道的神经元兴奋性的调节异常。
6.权利要求5的方法或用途，其中所述KCNQ通道是KV7.2/KV7.3通道。
7.权利要求5－6的方法或用途，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐被用来治疗认知障碍、疼痛障碍和癫痫。
8.权利要求5－6的方法或用途，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐被用来治疗抑郁，包括癌症患者中的抑郁，帕金森病患者中的抑郁，心肌梗死后的抑郁，患有人免疫缺陷病毒（HIV）的患者中的抑郁，亚综合征性症状性抑郁，不能生育的妇女中的抑郁，小儿抑郁，重性抑郁，单次发作抑郁，复发性抑郁，虐待儿童诱发的抑郁，产后抑郁，DSM-IV重性抑郁，拒绝治疗的重性抑郁，严重性抑郁,精神病性抑郁，卒中后抑郁，神经性疼痛，狂躁抑郁病，包括带有混合发作的狂躁抑郁病以及带有抑郁发作的狂躁抑郁病，季节性情感障碍，双相抑郁BP I，双相抑郁BP II，或带有恶劣心境的重性抑郁；恶劣心境；恐怖症，包括广场恐怖、社交恐怖症或单纯恐怖；进食障碍，包括神经性厌食或神经性贪食；化学品依赖，包括对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神兴奋药、吗啡、海洛因和其它阿片样物质激动药、苯巴比妥和其它巴比妥酸盐类、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂 类和其它精神活性物质的成瘾性；帕金森病，包括帕金森病中的痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征或迟发性运动障碍；头痛，包括与血管病相关的头痛；戒断综合征；年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相型障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；品行障碍；循环型情感障碍；躯体形式障碍例如躯体化障碍，转换障碍，疼痛障碍，疑病症，躯体变形障碍，未分化的障碍，和躯体形NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；周围神经病；创伤后应激障碍；黄体后期精神障碍；特定性发育障碍；SSRI“功能丧失”综合征，或者在初期对SSRI治疗的令人满意的响应之后患者不能保持对该治疗的令人满意的响应；以及抽搐性运动障碍，包括图雷特病。
9.权利要求5的方法或用途，其中将式I的化合物或其药学上可接受的盐与另一种活性药物成分组合使用。
作为KV7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺
技术领域
[0001] 本发明涉及二甲氧基-嘧啶酰胺，涉及包含它们的药物组合物而且涉及它们在治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统障碍中的用途，所述中枢神经系统障碍包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍（urogentital disorder）、癫痫和其它障碍。本发明涉及这样的化合物，它们是Kv7.2/7.3或KCNQ2/3亚型的电压依赖性钾通道的开放剂。所述化合物可用于治疗某些障碍和疾病，该障碍和疾病受到对那些表达所述Kv7家族（Kv7.2、7.3、7.4、7.5亚型）的电压依赖性钾通道并对其有响应的组织的兴奋性的阻抑的影响。已经显示，这些化合物可以促进Kv7.2-5电压依赖性钾通道的开放。
背景技术
[0002] Kv7.2/3通道是调控中枢和外周神经系统中的神经元兴奋性的电压门控性钾通道。Kv7.2./7.3.通道的封闭（例如被乙酰胆碱封闭）提高神经元兴奋性，而通道开放降低所述兴奋性。Kv7通道表现为均或杂四聚体的形式，是由不同的亚单位组合组成的。这些通道的缺乏是罕见形式的新生儿癫痫的根本原因，且基于连锁研究，所述Kv7.3基因中的多态性与双相型障碍有关联。已知的Kv7开放剂氟吡汀（2-氨基-6-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-3-吡啶基]-氨基甲酸乙酯）和瑞替加滨（N-(2-氨基-4-(4-氟卞基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯））已经显示出许多临床应用，包括特别是癫痫、疼痛和认知功能。
发明内容
[0004] 本发明涉及式I的二甲氧基-嘧啶酰胺化合物，它们显示出作为Kv7.2-5通道开放剂的活性。
[0005] 本发明涉及下文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，或者式I的化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0006] 本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或者式I化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0007] 本发明还涉及治疗中枢神经系统的疾病、障碍或病症，包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍和癫痫，以及本文中讨论的其它疾病、障碍、或病症的方法，或者涉及生产作为单药疗法或与一种或多种药物活性成分相组合用于治疗前述疾病、障碍、或病症的药剂。
[0008] 发明详述
[0009] 本发明的一个实施方案是式I的化合物
[0010]
[0011] 其中：
[0012] n是1或2的整数；
[0013] t是0或1；1
[0014] 每个R 独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基；2 3
[0015] R 和R 独立地是C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基，条件是至少一个是C1-3烷氧基；4
[0016] R 是C1-6烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；
[0017] 或其药学上可接受的盐。1 2 3 4
[0018] 本发明还涉及式I的化合物，其中R、R 和R 各自是C1-3烷氧基；R 是C4-6烷基，且其中n和t各自是1。1 2 3 4
[0019] 本发明还涉及式I的化合物，其中R、R 和R 各自是甲氧基；R 是–CH2-叔丁基，且其中n和t各自是1。
[0020] 新型化合物也是需要的，相对于作为KCNQ家族钾通道开放剂的已知化合物（例如瑞替加滨），所述新型化合物具有改进的性能。希望改进如下参数中的一个或多个：半衰期、清除率、选择性、与其它药剂的相互作用、生物利用度、效力、制剂配制性（formulability）、化学稳定性、代谢稳定性、膜通透性、溶解度和治疗指数。这类参数的改进可以导致诸如下列的改进：通过减少每天需要给药的次数而改善的给药方案，多药物疗法时容易施用给患者，降低的副作用，增大的治疗指数，改善的耐受性或改善的依从性。
[0021] 缩写和定义
[0022] 除非另有说明，否则本文中使用的术语“卤素”和“卤”包括氟、氯、溴和碘。
[0024] 除非另有说明，否则本文中使用的术语“环烷基”包括饱和一价烃环状部分。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0025] 除非另有说明，否则本文中使用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”，其中“烷基”如上文定义。“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、烯丙氧基和O-环烷基。
[0026] 除非另有说明，否则本文中使用的术语杂环烷基是指3至10个碳的单环烷基部分，其中至少一个碳原子已经被选自氮、氧或硫的杂原子替代且其中并非所有的碳原子必须是环的部分。这类杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、甲基氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁啶基、色满基、异色满基、苯并噁嗪基等。
[0027] 除非另有说明，否则本文中使用的用语“一个或多个”取代基或者“至少一个”取代基是指一个取代基到基于可提供的键和部位的数目是可能的最大数目的取代基。“一个或多个”或“至少一个”取代基的实例包括在末端甲基上的1至3个取代基，例如，3个可提供的键和部位，其中第四个键合部位是从所述甲基到分子（对该分子而言，所述甲基的碳是末端原子）。
[0028] 本领域普通技术人员能懂得这里讨论的每个基团可以如何作为R1、R2、R3或R4通过可用于键合的任何原子附着到式I的化合物上。
[0029] 本文中使用如下缩写：
[0030] DMF：二甲基甲酰胺
[0031] EtOAc：乙酸乙酯
[0032] HPLC：高压液相色谱法
[0033] LCMS：液相色谱法-质谱法
[0034] MeCN：乙腈
[0035] MeOH：甲醇
[0036] MS：质谱法
[0037] RT：室温
[0038] TFA：三氟乙酸
[0039] THF：四氢呋喃
[0040] 在下文的实施例中描述了本发明的具体实施方案。
[0041] 式I的化合物可以具有旋光中心（optical centers），因此可以以不同的对映体和非对映体构型的形式存在。本发明包括这类式I的化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体，以及其外消旋化合物和外消旋混合物和其它立体异构体混合物。
[0042] 式I的化合物包括所有形式的式I的化合物，包括其溶剂合物（当有溶剂时，包括水合物在内）、异构体、晶形和非晶形、同形体、多晶型物、代谢产物和前药。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以未溶剂化的和溶剂化的形式存在。当溶剂（包括水在内）被牢固地结合时，配合物将具有与湿度无关的明确限定的化学计量。然而，当溶剂被弱结合时，正如沟形溶剂合物和收湿化合物的情况中那样，溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这类情况中，非化学计量将是常态；这通常发生在如下情况时：一种化合物是从反应混合物分离的最终化合物，而且在干燥之后，残留溶剂（包括水在内）仍然存在。在报告光谱数据时没有提供所述溶剂合物（包括水合物在内）的峰这一做法属于正常情况，因为本领域普通技术人员能预计到这类溶剂合物是存在的，而且一般只报告那些用于鉴定结构的峰且一般不报告溶剂峰。因此，当提到式I的化合物或本发明的化合物时，旨在包括式I的化合物及其相应的药学上可接受的盐的残留溶剂（包括水在内）、异构体、晶形和非晶形、同晶体、对映体、非对映体、其它立体异构体多晶型物、代谢产物和前药。
[0043] 本发明的化合物可以以在从完全非晶形的到完全晶形的这个范围内的连续固态形式存在。“非晶形”这个用语是指这样的一种状态：材料在分子水平缺乏长程有序（long range order），且根据温度，可以表现出固体或液体的物理性质。典型的是，这类材料不能给出特征性的X射线衍射图样，而且虽然显示出固体的物理性质，但是在形式上更多被描述为液体。在加热时，发生从固体到液体的变化，其特征在于物态的变化，通常是二级的（“玻璃化转变”）。“晶形”这个用语是指这样的一种固相：该材料在分子水平具有规则有序的内部结构且能给出具有确定的峰的特征性X射线衍射图样。这类材料在充分受热时也会显示液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常是一级的（“熔点”）。
[0044] 本发明的化合物在经受适当的条件时也可以以介晶态（中间相或液晶）存在。所述介晶态是在真晶态和真液态（熔体或溶液）之间的中间态。由于温度的变化而导致出现的介晶性被描述为“热致变的”，而由于添加第二种组分（例如水或另一种溶剂）而导致出现的介晶性被描述为“溶致性的（lyotropic）”。具有形成溶致性的中间相的潜能的化合物被描述- + - + - + - +为“两亲的”并且由具有离子（例如-COONa、-COOK 或-SO3Na）或非离子（例如-NN(CH3)3）极性首基的分子组成。关于更多信息，参见Crystals and the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne和A.Stuart,4th Edition（Edward Arnold，1970）。
[0045] 本发明的化合物包括如前文定义的式I化合物（包括其所有的多晶型物和结晶习性在内），下文中定义的其前药和异构体（包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体）以及同位素标记的式I化合物。
[0046] 如指出的那样，式I化合物的所谓“前药”也在本发明的范围内。因此，式I化合物的本身可能有很小的药理活性或没有药理活性的某些衍生物在被施用到身体中或身体上的时候可以被转化（例如通过水解解离转化）成具有所需活性的式I化合物。这类衍生物被称为“前药”。关于前药的用途的进一步信息可见于例如Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series（T.Higuchi 和 W.Stella）。 还 可 参 见Bioreversible Carriers in Drug Design,PergamonPress,1987（Ed.E.B.Roche,American PharmaceuticalAssociation）。
[0047] 例如，通过用本领域技术人员已知的作为“前药结构部分（pro-moieties）”的某些结构部分代替式I的化合物中存在的适当的官能团，可以制备根据本发明的前药，所述前药结构部分描述于例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard（Elsevier，1985）。
[0048] 根据本发明的前药的一些实例包括
[0049] (i)其中式I的化合物含有羧酸官能团（-COOH），或其酯，例如，其中式I的化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C8)烷基替代的化合物；
[0050] (ii)其中式I的化合物含有醇官能团（-OH），或其醚，例如，其中式I的化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰基氧基甲基替代的化合物；和
[0051] (iii)其中式I的化合物含有伯胺或仲胺官能团（-NH2或–NHR，其中R不是H），或其酰胺，例如，其中，根据具体情况，式I的化合物的氨基官能团的一个或两个氢被/都被(C1-C10)烷酰基替代的化合物。
[0052] 根据前述实例的替代基团的进一步的实例以及其它前药类型的实例可以见于前文提到的参考文献。
[0053] 此外，某些式I化合物自身可以充当其它的式I化合物的前药。
[0054] 式I的化合物的代谢产物（即，施用药物后在体内形成的化合物）也包括在本发明的范围之内。根据本发明的代谢产物的一些实例包括
[0055] (i)其中式I的化合物含有甲基，其羟甲基衍生物（-CH3→-CH2OH）；
[0056] (ii)其中式I的化合物含有烷氧基，其羟基衍生物（-OR→-OH）；
[0057] (iii)其中式I的化合物含有叔氨基，其仲氨基衍生物（-NR1R2→-NHR1或-NHR2）；
[0058] (iv)其中式I的化合物含有仲氨基，其伯氨基衍生物（-NHR1→-NH2）；
[0059] (v)其中式I的化合物含有苯基部分，其苯酚衍生物（-Ph→-PhOH）；和
[0060] (vi)其中式I的化合物含有酰胺基，其羧酸衍生物（-CONH2→COOH）。
[0061] 含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物可以以两种或更多种立体异构体的形式存在。在式I的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式（或Z/E）异构体是可能的。在结构异构体借助低能障是可互换的情况下，可以出现互变异构现象（“互变现象”）。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I的化合物中呈现质子互变异构现象的形式，或者在含有芳族部分的化合物中所谓的价互变异构现象。其结果是，单一的化合物可以显现出多于一个类型的异构现象。
[0062] 包括在本发明范围之内的有式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变形式，包括显示出多于一个类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种的混合物。还包括在内的有酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光的（例如d-乳酸盐或l-赖氨酸）或者是外消旋的（例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸）。
[0063] 顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术进行分离，例如色谱法和分级结晶。
[0065] 或者，可以使外消旋物或外消旋混合物（或外消旋前体）与合适的旋光化合物（例如醇）反应，或在式I的化合物含有酸性或碱性基团的情况下与碱或酸（例如1-苯基乙胺或酒石酸）反应。得到的非对映体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶进行分离，而非对映异构体中的一个或两者可以借助本领域技术人员熟知的手段转化成相应的纯对映体。
[0066] 采用色谱法（一般是HPLC），可以在不对称树脂上获得对映体富集形式的本发明的手性化合物（及其手性前体），其中流动相由烃（一般是庚烷或己烷）组成，含有0至50体积%（一般是2%至20%）的异丙醇以及0至5体积%的烷基胺（一般是0.1%二乙胺）。浓缩洗脱物得到富集的混合物。
[0067] 当任何外消旋物发生结晶时，两个不同类型的晶体是可能的。第一个类型是前文提到的外消旋化合物（真外消旋物），其中产生含有等摩尔量的两种对映体的一个均匀形式的晶体。第二个类型是外消旋混合物，其中产生等摩尔量的两个形式的晶体，每个形式的晶体包含单一的对映体。
[0068] 虽然外消旋混合物中存在的两种晶形具有相同的物理性质，但是与真外消旋物相比它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术进行分离；参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds（Wiley，1994）。
[0069] 本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数、但是具有与自然界占优势的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。
[0070] 适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2H3 11 13 14 36 18 123 125 13
和 H；碳，例如 C、C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和
15 15 17 18 32 35
N；氧，例如 O、O和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。
和 H；碳，例如 C、C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和
15 15 17 18 32 35
N；氧，例如 O、O和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。
[0071] 某些同位素标记的式I化合物，例如那些掺有放射性同位素的化合物，可用于药3 14
物和/或底物组织分布研究。由于放射性同位素氚（H）和碳-14（ C）便于掺入以及有现成的检测手段，所以它们尤其可用于这个目的。
物和/或底物组织分布研究。由于放射性同位素氚（H）和碳-14（ C）便于掺入以及有现成的检测手段，所以它们尤其可用于这个目的。
[0072] 用较重的同位素例如氘（2H）进行取代可能得到由更大的代谢稳定性所导致的某些治疗上的益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量需求，因此在某些情况中可能是优选的。
[0074] 同位素标记的式I化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术进行制备，或者可以通过与本文所附“实施例”部分和“制备”部分中所述的那些方法相类似的方法进行制备，其中采用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记的试剂。
[0075] 当制备根据本发明的式I化合物时，本领域技术人员可以常规性选择式II化合物的形式，该形式为此目的提供最好的特征组合。这类特征包括中间体形式的熔点、溶解度、加工性能和收率以及所导致的分离产物时进行可以纯化的容易程度。
[0076] 本文中使用的用语“治疗”指的是逆转、缓解或抑制疾病、障碍或病症的进程，或者逆转、缓解或抑制该用语适用的这种疾病、障碍或病症的一个或多个症状的进展。本文中使用的用语“治疗”还可以指与未治疗的对照哺乳动物群体相比，或与同一哺乳动物治疗之前相比，降低哺乳动物中出现疾病、障碍或病症的概率或发病率。例如，本文中使用的用语“治疗”可以指预防疾病、障碍或病症，且可以包括延迟或预防疾病、障碍或病症的发病，或者延迟或预防与疾病、障碍或病症相关的症状。本文中所用的用语“治疗”也可以指在哺乳动物患上疾病、障碍或病症之前，降低这种疾病、障碍或病症或者与这种疾病、障碍或病症有关的症状的严重性。这种在患病之前预防疾病、障碍或病症或降低其严重性涉及将本文中所述的本发明的组合物施用给在施用时还没有患上疾病、障碍或病症的受试者。本文中使用的用语“治疗”还可以指预防疾病、障碍或病症的复发或者与这种疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的复发。本文中所用的名词用语“治疗”和副词用语“治疗上”指的是“治疗”这个行为，这个“治疗”如前文中定义。
[0077] 本发明的化合物阻抑神经元兴奋性，因此在治疗哺乳动物受试者、特别是人的各种各样的临床疾病、障碍或病症中有价值，所述疾病、障碍或病症的特征在于对神经元兴奋性的调节异常。这类疾病、障碍或病症包括各种类型的癫痫、疼痛障碍（例如糖尿病神经病变、纤维肌痛、偏头痛、疱疹后神经痛）和双相型障碍（例如，双相型I & II和快速循环型）。本发明的化合物可用于治疗，例如，焦虑性障碍，包括广泛性焦虑障碍，惊恐障碍，PTSD和社交焦虑障碍；心境调节障碍，包括情感低落、混合型焦虑和情感低落、行为障碍,以及混合型行为障碍和情感低落；注意力调节障碍，包括ADHD、注意力障碍或由一般医学状况导致的其它认知障碍；精神病性精神障碍，包括情感性分裂症和精神分裂症；以及睡眠障碍，包括发作性睡病和遗尿症。
[0078] 可以用本发明的化合物、组合物和方法治疗的那些疾病、障碍或病症的实例还有下列：抑郁，包括癌症患者中的抑郁，帕金森病患者中的抑郁，心肌梗死后的抑郁，患有人免疫缺陷病毒（HIV）的患者中的抑郁，亚综合征性症状性抑郁，不能生育的妇女中的抑郁，小儿抑郁，重性抑郁，单次发作抑郁，复发性抑郁，虐待儿童诱发的抑郁，产后抑郁，DSM-IV重性抑郁，拒绝治疗的重性抑郁，严重性抑郁,精神病性抑郁，卒中后抑郁，神经性疼痛，狂躁抑郁病，包括带有混合发作的狂躁抑郁病以及带有抑郁发作的狂躁抑郁病，季节性情感障碍，双相抑郁BP I，双相抑郁BP II，或带有恶劣心境的重性抑郁；恶劣心境；恐怖症，包括广场恐怖、社交恐怖症或单纯恐怖；进食障碍，包括神经性厌食或神经性贪食；化学品依赖性，包括对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神兴奋药、吗啡、海洛因和其它阿片样物质激动药、苯巴比妥和其它巴比妥酸盐类、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂 类和其它精神活性物质的成瘾性；帕金森病，包括帕金森病中的痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征或迟发性运动障碍；头痛，包括与血管病相关的头痛；戒断综合征；年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相型障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；品行障碍；循环型情感障碍；躯体形式障碍例如躯体化障碍，转换障碍，疼痛障碍，疑病症，躯体变形障碍，未分化的障碍，和躯体形NOS；失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；周围神经病；创伤后应激障碍；黄体后期精神障碍；特定性发育障碍；SSRI“功能丧失”综合征，或者在初期对SSRI治疗的令人满意的响应之后患者不能保持对该治疗的令人满意的响应；以及抽搐性运动障碍，包括图雷特病。
[0079] 本发明的化合物还可用于治疗癫痫、疼痛和认知功能。参见，例如，Cooper EC,Jan LY.Arch Neurol.2003 Apr,60(4):496-500。此外，本发明的化合物可用于治疗中枢神经系统障碍，包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍以及癫痫。
[0080] 式I的化合物及其药学上可接受的盐，与其它活性药物活性成分相组合，可以用于治疗各种疾病或障碍。例如，式I的化合物及其药学上可接受的盐可以与抗惊厥药（例如，乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、代瓦罗克钠、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、美芬妥英、美沙比妥、甲琥胺、醋甲唑胺、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、普瑞巴林、扑米酮、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺）相组合，用于治疗那些通过降低神经传递能促进其治疗的障碍，例如癫痫（全身型或部分型癫痫发作），非癫痫性癫痫发作例如热性癫痫发作，症状性癫痫发作和精神性癫痫发作。因为抗惊厥药和式I的化合物具有不同的机制，所以式I的化合物附加地控制异常调节的兴奋性，而这种控制是目前的疗法所不能提供的。对于更老的抗癫痫药例如苯妥英和卡马西平（carbemazepine），情况尤其如此。参见Azar NJ,Abou-Khalil BW.Semin Neurol.，2008Jul;28(3):305-16。
[0081] 式I的化合物及其药学上可接受的盐，与心境稳定化合物（例如，碳酸锂、丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平奥卡西平和非典型的（aytipical）抗精神病药[比如，氯氮平、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮]）相组合，是有用的心理疗法，可以用于治疗双相型障碍（抑郁发作、躁狂性发作、轻躁狂发作、混合型情感发作）用于治疗通过抑制神经传递而得以促进的心境状态。式I的化合物可以有利地与下列药剂结合使用：一种或多种其它治疗剂，例如，不同的抗抑郁剂例如三环的抗抑郁药（例如，阿米替林、度硫平、多塞平、曲米帕明、布替林（butripyline）、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林或普罗替林），单胺氧化酶抑制剂（例如，异卡波肼、苯乙肼或反苯环丙胺（tranylcyclopramine））或5-HT重摄取抑制剂（例如，氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕罗西汀），和/或与抗帕金森综合征的药物例如多巴胺能抗帕金森综合征的药物（例如，左旋多巴，优选与外周脱羧酶抑制剂（例如，苄丝肼或卡比多巴）组合，或与多巴胺激动药（例如，溴隐亭、麦角乙脲或培高利特）组合）结合使用。能够理解的是，本发明涵盖了式(I)的化合物或其生理上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂相组合的用途。
[0082] 式I的化合物及其药学上可接受的盐还可以与5-HT再摄取抑制剂（例如，氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕罗西汀）或者其药学上可接受的盐或多晶型物相组合，用来治疗通过调节血清素能神经传递能促进其治疗的障碍。这类治疗涉及一些疾病或障碍，它们包括：高血压，抑郁症，化学品依赖性，焦虑性障碍（包括惊恐障碍、广泛性焦虑症、广场恐怖、单纯恐怖和社交恐怖症），创伤后应激障碍，强迫性障碍，回避型人格障碍和性功能障碍（包括早泄），进食障碍，肥胖症，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，阿尔茨海默病，强迫性障碍，惊恐障碍，记忆障碍（包括痴呆、遗忘症以及年龄相关的记忆缺陷），帕金森病（包括帕金森病中的痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍），内分泌病症（包括高催乳素血症），血管痉挛（特别是在脑血管系统中），小脑性共济失调，胃肠道障碍（包括运动性和分泌方面的变化）慢性阵发性偏头痛和头痛（与血管病相关的）。
[0083] 本发明的化合物可以借助口服、肠胃外（例如皮下、静脉内（intraveneous）、肌内、胸骨内和输注技术）、直肠、鼻内或局部途径施用给哺乳动物。一般而言，最希望将这些化合物以在从约1mg至约2000mg/天范围内的剂量对人施用，尽管根据被治疗的受试者的体重和状况以及所选择的具体给药途径必将出现某些变化。然而，最希望使用的剂量水平在从约0.1mg至约20mg/kg体重/天的范围内。不过，根据被治疗的动物的物种及其对所述药剂的个体响应，以及根据选择的药物制剂类型和进行这种给药的期间和时间间隔，还是可以出现变化。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能不只是足够的，而在其它情况中，可能使用还要更高的剂量而不会引起任何有害的副作用，前提条件是这些更高的剂量水平首先被分成数个小的剂量，用于整天给药。
[0084] 式I的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
[0085] 合适的酸加成盐是由能形成无毒盐的酸形成的。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐（naphthylate）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、锡酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和xinofoate salts。
[0087] 也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
[0088] 至于有关合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。
[0089] 可以通过三种方法中的一种或多种制备式I化合物的药学上可接受的盐：
[0090] (i)通过将式I的化合物与所需的酸或碱反应；
[0091] (ii)通过从式I的化合物的合适的前体脱除酸或碱不稳定的保护基或者通过使用所需的酸或碱使合适的环状前体（例如，内酯或内酰胺）开环；或
[0092] (iii)通过与合适的酸或碱反应或者借助合适的离子交换柱而将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。
[0094] 本发明的化合物可以单独地或者与药学上可接受载体或稀释剂相组合地、通过前文指出的上述途径中的任一种加以施用，而且这种施用可以以单剂量或多剂量进行。更特别地，本发明的新型治疗剂可以以各种各样的不同剂型加以施用，例如，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体相组合，呈片剂、胶囊剂、锭剂、含片、硬糖、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水混悬液、注射液、酏剂、糖浆剂等形式。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，可以适当地对口服药物组合物进行增甜和/或矫味。一般而言，在这类剂型中存在的本发明的治疗上有效的化合物的浓度水平在从约5.0重量%至约70重量%的范围内。
[0095] 对于口服而言，可以采用片剂，这类片剂含有各种赋形剂（例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸），连同各种崩解剂（例如淀粉，优选玉米、马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些配合硅酸盐），以及制粒粘合剂（比如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶）。此外，对压片来说，润滑剂（例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石）往往是非常有用的。相似类型的固体组合物也可以作为填充剂用在明胶胶囊中；在这一方面优选的材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当口服希望是水混悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与下列物质组合：各种增甜剂或调味剂，着色物质或燃料，而且，需要的话，乳化剂和/或悬浮剂，以及连同诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合这样的稀释剂。
[0096] 对于肠胃外施用，可以使用本发明化合物在芝麻油或花生油中或者在含水丙二醇中的溶液。如有必要，应该适当地对水溶液进行缓冲（优选pH>8），且应该首先使液体稀释剂成为等渗的。这些水溶液适合于静脉内注射目的。油性溶液适合于关节内、肌内和皮下注射目的。通过本领域技术人员熟知的标准药学技术能轻易地实现所有这些溶液在无菌条件下的制备。此外，当治疗皮肤炎症时，也可能局部施用本发明的化合物而且这可以优选根据标准的药学实践，借助乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等来进行。
[0097] 对Kv7.2/3通道开放活性的生物学鉴定法
[0098] 质粒构建体:从GeneDynamics（Eugene，OR）获得人Kv7.2和Kv7.3克隆。使用扩增自人海马文库的片段（从接近5’末端的NheI位点一直延伸到终止密码子）与合成的寡核苷酸（从起始密码子一直延伸到BamHI位点）的组合构建了人Kv7.2/pIRESneo3和人Kv7.3/pIREShygro3表达载体两者。分别使用在起始密码子和终止密码子的任一侧引入的NheI/BamHI位点将用于Kv7.2和Kv7.3的整个构建体亚克隆到所述pIRESneo3和pIREShygro3表达载体（Clonetech,Mountain View,CA）中。对所述构建体进行整个测序以确保在所述扩增和克隆法期间没有引入突变。根据Wickendon,AD等人，MolPharmacol58(3):591–600,2000进行了修改。
[0099] 表达人Kv7.2和Kv7.3电压门控性钾通道亚单位的CHO-K1细胞系的构建
[0100] 转染载体
[0101] 人Kv7.2/pIRESneo3质粒DNA（含有Kv7.2基因，登记号#NM_172107）。
[0102] 人Kv7.3/pIREShyg3质粒DNA（含有Kv7.3基因，登记号#NM_004519）。
[0103] 细 胞 系 构 建：根 据 生 产 商 的 说 明，使 用Lipofectamine2000TM 试 剂（InVitrogen,San Diego,CA），用 在 pIRESneo3质 粒DNA 载 体（Clonetech,Mountain View,CA）中的人-Kv7.2和在pIREShygro3质粒DNA载体中的h-Kv7.3亚单位转染了中国仓鼠卵巢（CHO-K1）细胞。稳定地表达人Kv7.2和Kv7.3构建体的细胞通过它们对400mg/ml的遗传霉素（Gibco#10131-027）和400mg/ml的潮霉素-B（Invitrogen#10687-010）的抗性而得到鉴定。采用全细胞电压钳技术（whole-cell,voltage-clamp technique）对这些克隆的功能表达进行筛选。
[0104] 生物学鉴定法：为了确定化合物是否能增强含Kv7.2/7.3通道的CHO-K1细胞中的电压依赖性K-电流。将平面膜片钳用在IonWorks上，从而从功能上确定在0mV下Kv7.2/7.3-电流的百分增强（与瑞替加滨相比较）以及化合物的效能（EC50）。内在活性和/或效能在确定化合物的体内药理效能中可能是重要的。
[0105] 化合物制备：在Apricot Personal Pipettor上在DMSO中进行了连续稀释。然后将化合物稀释于在384孔测定平板上的外缓冲剂中（最终DMSO浓度=0.3%）。
[0106] 方法：在这个鉴定法中使用的细胞是表达Kv7.2/7.3通道的CHO-K1。将这些细胞保持在含有如下成分的生长培养基中：F-12（Gibco #11765-054）、10%FBS（Invitrogen 16140-071）、1:100Glutamax（Gibco #35050-061）、1:100青 霉 素/链 霉素（Gibco#15140-122）、400mg/ml遗 传霉素（Gibco #10131-027）、400mg/ml潮霉 素-B（Invitrogen #10687-010）。使细胞在T-150烧瓶中生长到大约80%铺满。外记录缓冲剂含有（以mM为单位）：NaCl（137）、KCl（4）、MgCl2（1）、CaCl2（1.8）、HEPES（10）和葡萄糖（10），如果需要，用NaOH将pH调节到7.3，用蔗糖将同渗浓度调节到300-305mOsM。内缓冲剂含有（以mM为单位）：Kgluconate（120）、KCl（20）、NaCl（5）、MgCl2（1）、CaCl2（2）、HEPES（10）、KF（2）和Na2ATP（2）。Na2ATP恰在使用之前被加到内缓冲剂中，用KOH将pH调节到7.2。将内缓冲剂的同渗浓度调节到290-295mOsM。
[0107] 细胞用无Ca/Mg的PBS洗涤一次（1x），然后用依地酸（Gibco15040）：0.25%胰蛋白酶-EDTA（Gibco 25200）的50:50混合物从平板脱除（4min），研制，在~1000rpm下离心6
5min，以~2.5x10 个细胞/ml的密度重新悬浮在外缓冲剂中用于在IonWorks上记录。使用PatchPlate PPC基质（具有64个小孔/孔）的IonWorks Quattro设备（MDS Corp.）进行了钾电流测量。用计数法从获得的总电流中扣除了IonWorks计算出的漏泄电流。在没有和有递增浓度（1/2log）的未知化合物的情况下测量了通过从-80mV步进到0mV（2sec）所引起的钾电流（7-点浓度曲线）。在每个PatchPlate PPC上，瑞替加滨作为阳性对照和比较物进行操作。通过从具有化合物处理的孔中引起的电流扣除只有外缓冲剂的孔中引起的电流（两者都在0mV下），确定了K电流的最大增加。采用了8孔/处理条件的样本容量。
可以在每个PatchPlate上操作六种化合物。使用Apricot Personal Pipettor（Apricot Designs,Inc.）在384孔测定平板中做了化合物稀释。计算了对照孔中的扫描前相对于扫描后电流减小（~5-20%）并将其从化合物处理的孔中扣除。具有<40Mohm的扫描前密封电阻（sealresistances）或<50pA的电流的那些孔被排除于这个分析之外。
5min，以~2.5x10 个细胞/ml的密度重新悬浮在外缓冲剂中用于在IonWorks上记录。使用PatchPlate PPC基质（具有64个小孔/孔）的IonWorks Quattro设备（MDS Corp.）进行了钾电流测量。用计数法从获得的总电流中扣除了IonWorks计算出的漏泄电流。在没有和有递增浓度（1/2log）的未知化合物的情况下测量了通过从-80mV步进到0mV（2sec）所引起的钾电流（7-点浓度曲线）。在每个PatchPlate PPC上，瑞替加滨作为阳性对照和比较物进行操作。通过从具有化合物处理的孔中引起的电流扣除只有外缓冲剂的孔中引起的电流（两者都在0mV下），确定了K电流的最大增加。采用了8孔/处理条件的样本容量。
可以在每个PatchPlate上操作六种化合物。使用Apricot Personal Pipettor（Apricot Designs,Inc.）在384孔测定平板中做了化合物稀释。计算了对照孔中的扫描前相对于扫描后电流减小（~5-20%）并将其从化合物处理的孔中扣除。具有<40Mohm的扫描前密封电阻（sealresistances）或<50pA的电流的那些孔被排除于这个分析之外。
[0108] 报告了最大钾电流增强（作为最大瑞替加滨增强的%），也报告了每种化合物的EC50值。EC50值以nM为单位。已经发现，通过这个鉴定法分析的本发明化合物，在打开Kv7.2/3通道中具有显著的活性，其EC50值<100uM。
[0109] 安全性研究－行为观测
[0110] 人们认识到，用某些化合物处理过的大鼠会表现出严重的不良事件，例如，惊厥、病态的镇静等。尝试了寻找那些不会引起惊厥且相对于有效剂量而言具有足够的安全系数的化合物。测试的每种化合物以三个剂量在四个动物中进行测试，其中最低剂量是1mg/kg且测试的最高剂量是100mg/kg。
[0111] 所 有 实 验 都 遵 守 实 验 室 指 南，例 如，National ResearchCouncilPublication,“Guide for the Care and use of Laboratory Animals”。使用得自Charles River Laboratories的雄性Wistar Han IGS（CRL:WI[Han]）大鼠；在剂量起始时它们是8-9周龄（200-250g）。将每种化合物稀释于载体，该载体是0.5%(w/v)甲基纤维素的水溶液。将测试化合物稀释于载体中并保持连续搅拌直到施用时为止。所有的剂量水平被表达为mg活性药物部分/kg体重/天。通过经口管饲法每天给予一次剂量，进行一天。对于所有动物的剂量体积为10mL/kg，基于最近期的个体体重。
[0112] 在剂量给药的那些日子，在如下时刻记录处理过的动物的临床体征：剂量给药前，剂量给药后的大约0.5、1－2和4小时（HPD），当日结束时以及24HPD。所有的按计划临床观测都是在最后的动物给药之后进行。参见，例如，Henshall,David C,等人，NeuropsychiatricDisease Treatment 2009:5189-206。
[0113] 使用标准程序收集血液，用于在1、3、7和24HPD时测定化合物的浓度。在分析之前将样品储藏在-20°C或更低的温度下。在确定会引起不良事件的最低剂量时，仅仅四分之一的动物将不得不对待测定剂量具有不良事件。
[0114] 表1总结和比较了在剂量给药中看到的行为观测和在内部研究中看到的暴露。实施例1显示出，关于严重的不良事件相对于Kv7开放剂标准物瑞替加滨的明显改善分别为69x相对于3,9x。
[0115] 表1副作用和体内暴露的比较
[0116]
[0117] NOEL=观察不到的效应限度
[0118] MCS表示可以处理的临床体征，例如，诸如共济失调、镇静、活动过度敏感性（hyperactivation sensitivity）或触动（touch）、摇头、震颤之类的行为的发作但是在2-4小时之内消退。
[0119] SAE表示严重的不良事件，例如，处理导致死亡，是有生命危险的，需要延长兽医护理或者导致持久或显著的失能/无能。
[0120] TI表示毒性指数，它是根据在测试的剂量下的自由脑暴露（freebrain exposure）除以规划的人浓度（projected human concentration）之比来确定的。
[0121] 一般合成路线和工作实施例
[0122] 可以通过下文所述的方法连同有机化学领域已知的合成方法或者本领域普通技术人员熟知的修正和导出方法来制备式I的化合物。本文中采用的原料是可商购的或者可以用本领域中已知的常规方法来制备，所述常规方法例如是标准的工具书（例如the Compendium ofOrganic Synthetic Methods,Vol.I-XII（Wiley-Interscience出版））中公开的那些方法。优选的方法包括但不限于下述的那些方法。下文的合成路线和实施例是制备式I化合物的方法的示例。然而，应当理解的是，没有意图使本说明书中充分描述和权利要求书中表述的本发明受到下文实施例的细节的限制。
[0123] 在下文的合成顺序中的任一个期间，可能必须和/或希望对任意有关分子上的敏感基团或反应基加以保护。这可以借助常规的保护基来实现，例如下列文献中所述的那些保护基：T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1981；T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991；以 及 T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1999，通过引用的方式将这些文献并入本文。
[0124] 可以按照下文中讨论的反应路线制备式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另有说明，否则反应路线中的取代基如上文所定义。通过具有普通技能的化学师已知的标准程序实现产物的分离和纯化。
[0125] 本领域技术人员能理解的是，在合成路线、方法和实施例中使用的各种符号、上标和下标是为了便于表述和/或为了反映它们在合成路线中被引入的顺序而采用的，而没有意图使它们必定与所附权利要求中的符号、上标或下标相符合。所述合成路线是可用于合成本发明化合物的方法的代表。它们不是为了以任何方式限制本发明的范围。
[0126] 式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的数种方法进行制备。一种这样的方法描绘于合成路线1，从式II的取代的2-氯嘧啶开始，该式II化合物可以从商业来源获得或者通过本领域技术人员已知的方法获得。可以通过本领域技术人员已知的数种方法将式II的嘧啶硝化，尤其是采用在溶剂（例如二氯甲烷）中的三氟甲磺酸酐和硝酸四甲铵并且在从-78℃到环境温度范围内的温度下进行硝化，得到式III的化合物。随后，通过在溶剂（例如DMF或THF）中的胺碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺）的存在下、在从环境温度到45℃范围内的温度下用式IV的哌啶进行处理，可以将式III的化合物转化成式V的化合物。可以采用本领域技术人员已知的各种氢化方法将式V的化合物还原成式VI的化合物，例如在氢源（例如氢气或甲酸铵）的存在下和在催化剂（例如碳载钯）的存在下，在溶剂（例如甲醇或乙醇）中并在从环境温度到45℃范围内的温度以及从大气压到40psi的压力下。可以采用本领域技术人员已知的各种方法将所得式VI的伯胺酰化。通过在碱（例如三乙胺或磷酸钾）的存在下、在溶剂（例如THF）中、在有或没有二甲基氨基吡啶的情况下、在从环境温度到80℃范围内的温度下，用酰基氯处理式VI的化合物，可以得到式I的化合物。或者，借助本领域技术人员已知的酰胺偶合条件通过用羧酸和酰胺偶合试剂处理式VI的化合物，也可以得到式I的化合物。
[0127] 合成路线1
[0128]
[0129] 或者，本领域技术人员采用合成路线2中所示的方法也可以制备式V的化合物，在合成路线2中，式II的化合物经历胺偶合反应，接着是硝化反应。照此，通过在溶剂（例如THF）中、在从环境温度到80℃范围内的温度下、在从大气压到20psi范围内的压力下用式IV的哌啶进行处理，可以将式II的取代的2-氯嘧啶转化成式VII的化合物。随后，可以在溶剂（例如二氯甲烷）中、在从-78℃到环境温度范围内的温度下，用三氟甲磺酸酐与硝酸四甲铵的组合将式VII的化合物硝化，得到式V的化合物，该式V的化合物可以通过已经描述过的方法被转化成式I的化合物。
[0130] 合成路线2
[0131]
[0132] 实施例和实验步骤：
[0133] 下文阐释了本发明化合物的合成。采用这些实施例中阐释的方法（单独地或者与本领域中公知的技术相组合）可以制备在本发明范围之内的其它化合物。
[0134] 实验一般在惰性气氛（氮气或氩气）下进行，特别是在其中使用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况中。除非另有说明，否则一般不需进一步纯化就可使用商业溶剂和试剂，适当时包括无水溶剂（一般是得自the Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品）。质谱数据由液相色谱法-质谱法（LCMS）报告。关于核磁共振（NMR）数据的化学位移是用每百万的份数（ppm,δ）表达的，相对于来自使用的氘化溶剂的残留峰。
[0135] 对于没有具体示例的其它的式I的化合物的合成，可用改变反应条件（反应的时间和温度）。一般来说，反应之后是薄层色谱法或质谱法，且适当的时候进行后处理（work-up），因此，反应时间是近似的。纯化在实验与实验之间可能有变化，一般而言，选择溶剂和用于洗脱液/梯度的溶剂比，以便提供适当的保留时间。
[0136] 实施例1：N-(4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺
[0137]
[0138] 步骤A.2-氯-4,6-二甲氧基-5-硝基嘧啶：
[0139] 2-氯-4,6-二甲氧基-5-硝基嘧啶是文献中已知的（S.A.Shackelford等人，JOC，2003,68,267-275）并按照文献中得到的方法进行制备。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.11(s,6H)。LCMS m/z 219.9(M+1)，与报道值一致。
[0140] 步骤B：4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶：
[0141] 利用注射器将4-甲氧基哌啶（1.31g,11mmol,1equiv）加到2-氯-4,6-二甲氧基-5-硝基嘧啶（2.5g,11mmol）与二异丙基乙胺（5.97mL,34mmol,3equiv）在THF（60mL）中的混合物中。将反应混合物在室温（RT）下搅拌1h（小时），然后借助注射器添加另外的4-甲氧基哌啶（0.6g,5mmol,0.47当量）。将混合物再搅拌1h，然后用水稀释，用乙酸乙酯（2x）萃取。将有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。采用Biotage Isolera One（SiO2,80g,EtOAc在庚烷中的0-80%梯度）对粗物质进行纯化，得到2.99g1
（88%）的4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶，为黄色固体。H
NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(ddd,J ＝ 13.2,7.5,3.9Hz,2H)3.99(s,6H)3.63(ddd,J ＝
13.2,8.5,3.8Hz,2H)3.51(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H)3.40(s,3H)1.86-1.96(m,2H)1.61-1.70(m,2H)。LCMS m/z=299.1(M+1)。
（88%）的4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶，为黄色固体。H
NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(ddd,J ＝ 13.2,7.5,3.9Hz,2H)3.99(s,6H)3.63(ddd,J ＝
13.2,8.5,3.8Hz,2H)3.51(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H)3.40(s,3H)1.86-1.96(m,2H)1.61-1.70(m,2H)。LCMS m/z=299.1(M+1)。
[0142] 步骤C：4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺：
[0143] 在氮气下，向1L Atlantis反应器中添加20%披钯碳（6.16g,5.79mmol,15重量％）、4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶（41.1g,137.8mmol）和甲醇（390mL）。将反应器封闭，用氮气（3x）、然后用氢气（3x）进行清洗。将混合物在50psi（H2）下氢化3h。在用氮气清洗之后，通过过滤脱除催化剂，用另外的甲醇（150mL）漂洗滤饼。将滤液浓缩，得到40.25g的4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺，为粘性1
的橙色油状物，未经进一步纯化就加以使用。HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17-4.29(m,2H)3.9
2(s,6H)3.39(s,3H)3.34-3.47(m,1H)3.19(ddd,J＝ 13.0,9.0,3.0Hz,2H)2.76(br.s.,2H)
1.87-2.00(m,1H)1.43-1.68(m,2H)。LCMS m/z=269.1(M+1)。
的橙色油状物，未经进一步纯化就加以使用。HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17-4.29(m,2H)3.9
2(s,6H)3.39(s,3H)3.34-3.47(m,1H)3.19(ddd,J＝ 13.0,9.0,3.0Hz,2H)2.76(br.s.,2H)
1.87-2.00(m,1H)1.43-1.68(m,2H)。LCMS m/z=269.1(M+1)。
[0144] 步骤D：实施例1：
[0145] 历经15min，向4,6-二 甲氧基-2-(4-甲氧 基哌啶-1-基)嘧啶-5- 胺（36.97g,137.8mmol）、三乙胺（15.25g,21.0mL,150.7mmol）在乙酸乙酯（370mL）中的溶液中滴加叔丁基乙酰氯（20.26g,21.0mL,150.5mmol,1.1equiv）。将所得悬浮液在RT下搅拌过夜，然后倾入水中，搅拌30min，随后转入用乙酸乙酯（100mL）清洗的分液漏斗中。将有机萃取物分离并用盐水（100mL）洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，得到黄-橙色固体，将其溶解于1:1的庚烷:甲基叔丁基醚（500mL）并在RT下搅拌。将所得悬浮液过滤，将固体物用
1:1的庚烷:甲基叔丁基醚（100mL）洗涤，干燥，得到39.76g的N-(4,6-二甲氧基-2-(4-甲
1
氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺，实施例1，为白色固体。H NMR(CDCl3)
1:1的庚烷:甲基叔丁基醚（100mL）洗涤，干燥，得到39.76g的N-(4,6-二甲氧基-2-(4-甲
1
氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酰胺，实施例1，为白色固体。H NMR(CDCl3)
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