本发明涉及具有所关心的神经激肽-NK1受体拮抗活性的一组独 特的二氮杂双环烷烃衍生物。

本发明还涉及一种制备所述新的化合物的方法，并涉及包含药理 学活性量的至少一种这些化合物作为活性组分的药物组合物。

欧洲专利申请EP 0655442公开了具有神经激肽拮抗活性的哌嗪 衍生物。在EP 0899270中公开了具有此生理活性的新的哌嗪衍生物， 其中描述了一系列具有NK1拮抗活性的2-(3-吲哚基甲基)-1-苯甲酰基 -4-[(2-(苄基氨基)乙基)氨基羰基)]哌嗪衍生物。

令人惊讶的是，现已发现，当将哌嗪环和其N-4取代基稠合以得 到1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷或1，4-二氮 杂双环[4.5.0]十一烷衍生物时，哌嗪衍生物还是NK1拮抗剂。

本发明涉及通式(1)的化合物：

其中：

-R1代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，该 基团可以被卤素或1-3C的烷基取代，

-R2和R3独立地代表卤素，H，OCH3，CH3和CF3，

-R4，R5和R6独立地代表H，OH，O-(1-4C)烷基，CH2OH，NH2，二 (1-3C)烷基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或被一或两个甲 基或甲氧基甲基基团取代的吗啉-4-基，吗啉-4-基氨基，吗啉-4-基甲基， 咪唑-1-基，硫吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或3-氧杂-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基；R4和R5一起可以代表酮基，1，3-二噁烷-2-基或1，3- 二氧戊环-2-基基团，

X代表O或S，

n具有1，2或3的值，

当n分别等于1，2或3时，a为不对称碳原子8a，9a或10a， 和它们的药理学可接受的盐。

其中在不对称碳原子3和‘a’上，以及在潜不对称碳原子6和7上 的取代基为R-构型或S-构型的全部的式(1)化合物都属于本发明。

前体药物，即当通过任何已知路线对人给药时代谢为式(1)化合物 的化合物，也属于本发明。本发明特别涉及其中R4，R5或R6代表羟 基或羟甲基基团的化合物，典型实例为3，5-双(三氟甲基)苯基-[6-羟甲 基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物1 和其对映体，见下文)。可将这样的化合物酯化得到可以代谢为式(1) 化合物的化合物。

本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中R1为3-吲哚基，R2和 R3为在3和5位置上的CF3基团，X代表酮基基团，n为1或2，且‘a’， R4，R5和R6具有以上所给的含义，并包括以上所列出的全部可能的 立体异构体。

更优选如上所述的本发明的化合物，其中R4或R6代表或含有4- 吗啉基或羟甲基基团之一，R5为氢，且立体化学为3R。

可根据至少一种下面的获得此类化合物的已知方法得到式(1)的 化合物和它们的盐。

其中n＝1且R4和R5为氢的本发明的化合物可以通过反应路线1 中所描述的通用路线制备。

                           反应路线1

因此，可以用如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN：0-387-57505-7中所描 述的标准肽偶合方法，将二元羧酸二酯I(按照类似于G.Cignnarella，G. Nathansohn J.Org.Chem.，1961，26，1500的方法制备)偶合到适当保 护的氨基酸上，以形成酰胺II。在II中的保护基(在式II中以‘PG’给 出)可以使用已知的方法除去(T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。随后的 环化作用得到取代的二酮哌嗪III，使用手性氨基酸将导致非对映体的 形成，并且这些非对映体可以在此步骤中使用标准色谱法分离。用活 性氢化物试剂例如氢化铝锂还原III得到氨基醇，其可以用合适的酰基 氯在本领域公知的条件下酰化，得到IV。将醇转化为合适的离去基团， 例如甲磺酸酯，随后与胺反应，得到化合物V。通过此路线合成化合 物的详述在以下的实施例1中给出。

可以通过用酰基氯在溶剂例如乙腈中，在碱例如二异丙基乙基胺 的存在下，在20℃到80℃的温度下酰化，得到化合物IV的酯前体药物 (见以下实施例6)。

其中n＝1且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线2中所 描述的通用路线制备。因此，氨基酸酯与适当保护的4-羟脯氨酸衍生 物在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis， Springer-Verlag，1994；ISBN：0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方 法下反应得到二肽VI。可以使用已知的方法除去在VI中的保护基 (T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。随后环化得到取代的二酮哌嗪VII，此 反应可以通过在乙腈和哌啶的混合物中搅拌实现。通过标准方法例如 T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons，1999中描述的方法保护VII的羟基为甲硅烷基醚， 随后用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原得到如VIII的氨基醇。用合适 的酰基氯在标准条件下酰化式VIII的化合物得到IX。将醇转化为合适的 离去基团，例如甲磺酸酯，随后与胺反应得到化合物X。通过此路线 合成化合物的详述在以下的实施例2中给出。

                      反应路线2

其中n＝2且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线3中所 列出的一般路线制备。因此，氨基酸酯与5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1- 苄基酯(H.C.Beyerman，P.Boekee Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959， 78，648)在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN：0-387-57505-7中所描述的标 准肽偶合方法下反应得到二肽XI，使用手性氨基酸将导致非对映体的 形成，并且这些非对映体可以在此(或在随后的)步骤中使用标准色谱 法分离。以例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的环状或非环状 的缩酮形式保护XI中的酮，得到式XII的化合物，其中A和B代表 环状或非环状的缩酮。此反应可以按照本领域公知的常规方法进行。 在还原条件(H2，Pd/C)下，在溶剂例如甲醇中除去苄氧羰基基团，接 着酸催化环化得到式XIII的二酮哌嗪。用活性氢化物试剂例如氢化铝 锂还原XIII得到胺，所述胺可以用合适的酰基氯在本领域公知的条件 下酰化，得到XIV。可按照如T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的方 法，水解缩酮形成XV。用适合的胺在溶剂例如1，2-二氯乙烷中，用还 原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，得到式XVI的化合物。

或者，可以通过以下方法由XV来制备XVI：用还原剂例如三乙 酰氧基硼氢化钠在溶剂例如乙酸中还原酮XV至醇XVII。可以将所述 醇在本领域公知的条件下转变成离去基团(L)，例如氯，溴，或甲磺酸 酯，得到XVIII。用适合的胺在溶剂例如乙腈中取代XVIII中的离去 基团，得到式XVI的化合物。通过此路线合成化合物的详述在以下的 实施例3、4和5中给出。

                        反应路线3

中间体VIII(反应路线2)，XIII(反应路线3)和XVIII(反应路线3)为 新的化合物。本发明还涉及这些新的化合物。

适合的酸加成盐可用无机酸例如盐酸，硫酸，磷酸和硝酸，或用 有机酸例如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，苯 甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸来形成。

通式(1)的本发明化合物及其盐具有NK1拮抗活性，并显示出好的 生物利用度。它们可有效用于治疗其中涉及与NK1受体相互作用的神 经激肽的疾病，例如涉及神经激肽-1(＝物质P)的疾病，或通过那些系 统的控制来治疗的疾病。例如急性的和慢性的疼痛，呕吐，炎症性的 疾病例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠病症， 特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(克隆病)，溃疡性结肠炎；膀胱 或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应例如湿疹和鼻炎；心血管 病例如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，咽峡炎，群集性头痛和偏头痛； 皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍包括慢性阻塞性肺 病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤 维化；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经系统紊乱例如精神分裂症及 其它精神病症；情绪障碍例如双极I病症，双极II病症和单极压抑症 例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，心境恶劣和严重的 抑郁症；焦虑症包括恐慌症(带有或不带有广场恐怖症)，社交恐怖症， 强迫性的强制症(带有或不带有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外 伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质相关的病症，包括使用物质 的病症(例如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(例如物质戒除)；普遍发 展的病症包括孤独症和雷特(Rett’s)症；注意欠缺和分裂性行为失常 例如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博； 进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失 眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特 征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神 经康复(外伤后的脑病变)。

本发明化合物的NK1拮抗性质使用以下所述的方法测定。

药理学方法

人NK1受体的受体结合

所述化合物与人NK1受体的亲合性用放射受体结合试验评价。膜 制物由中国仓鼠卵巢(CHO)结缔组织细胞制备，在该细胞中人NK1受 体被稳定地表达。将膜用[3H]-物质P在没有或有在适合的缓冲液中稀 释的特定浓度的化合物存在下，在肽酶抑制剂的存在下在25℃培养10 分钟。通过用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，用洗液洗两个5 秒钟，进行结合放射性与无结合放射性的分离。使用Betaplate计数 器，通过液体闪烁计数进行结合放射性的计数。将测定的放射性对置 换试验化合物的浓度做图，并通过四参数逻辑回归计算置换曲线，得 到IC50值，即50％的放射性配体被置换的置换化合物浓度。亲合性pK1 值通过根据放射性配体浓度校正IC50值计算，且其对人NK1受体的亲 合性按照Cheng-Prusoff方程式计算：

pKi＝-log[IC50/(1+S/Kd)]

其中IC50如上所述，S为试验中所使用的[3H]-物质P浓度，以mol/L 表示，而Kd为[3H]-物质P对于人NK1受体的平衡离解常数(以mol/L 表示)。

cAMP测定

使用稳定表达克隆的人NK1受体的CHO结缔组织细胞来评价试 验化合物在环AMP(cAMP)的形成中的作用。除与磷脂酶C偶合之外， 人NK1受体也能刺激腺苷酸环化酶，该酶将ATP转化为cAMP。为了 试验，将细胞在24-孔平皿中培养。在实验之前，将介质用包含[3H]- 腺嘌呤的无血清的α-DMEM培养基替换，[3H]-腺嘌呤被细胞吸收并 依次转化为放射性标记的腺苷，AMP，ADP，并最终转化为放射性标记 的ATP。2小时后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)在1mM异 丁基甲基黄嘌呤(IBMX；水解cAMP至AMP的磷酸二酯酶的抑制剂) 的存在下漂洗两次。随后，将细胞用10nM物质P在没有或有试验化 合物存在下，在合适的稀释剂中在PBS/IBMX中刺激20分钟。刺激 作用后，吸出介质，将细胞用5％三氯乙酸提取。使用连续柱色谱由 提取物中回收放射性标记的ATP和cAMP。通过在DOWEX 50WX4 柱上进行的离子交换色谱分离提取物，可以回收ATP。随后将柱放在 氧化铝柱之上并用水洗脱。通过用100mM咪唑(pH值7.4)洗脱氧化 铝柱进行cAMP的回收。ATP和cAMP级分都使用液体闪烁计数进行 放射性计数，并按下式计算转化比：

v＝[cAMP]*100％/([ATP]+[cAMP])。

通过cAMP转化率对化合物浓度做图建立浓度-响应关系，且通过四参 数逻辑回归计算IC50值。使用下式计算拮抗剂效能(pA2)值：

pA2＝IC50/(1+[SP]/EC50)

其中试验化合物的IC50由浓度-效应关系获得，[SP]为物质P的浓度(以 mol/l表示；典型地为10nM)，且EC50为物质P在人克隆NK1受体 中的效能。

NK1激动剂-诱导的沙鼠脚轻叩法

人们已经证明了NK1拮抗剂对通过中枢给予NK1激动剂诱导的脚 轻叩的拮抗能力(Rupniak和Williams，1994(Eur.J.Pharmacol. 265：179)；Bristow和Young，1994(Eur.J.Pharmacol.254：245))。因此， 我们使用此模型评价本发明化合物的体内活性。

在用N2O(0.8L/分钟)，氟烷(3％)和O2(0.8L/分钟)麻醉之前60分 钟，雄性沙鼠(40-60克；Charles River)接受注射的赋形剂或试验化合 物(p.o.)。在成功麻醉下将麻醉剂调节为N2O(0.6L/min)，氟烷(1.5％) 和O2(0.6L/min)，并从中间切开头皮。向脑室空隙中(由前囟 AP-0.5mm，L-1.2mm，垂直-4.5mm)灌注GR 73632。由麻醉恢复(约 3-4分钟)后记录脚叩抚反应5分钟。对此效应的拮抗作用预定的标准 定义为对脚轻叩的抑制作用≥5分钟。

本发明的化合物具有对NK1受体的高亲合性，在如上所述的结合 试验中pKi值≥7.0。本发明的化合物在cAMP试验中也是有活性的， 它们的pA2-值和它们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过 血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中 的活性证实。该性质使它们可用于CNS病症的治疗。

本发明进一步通过下面的具体实施例举例说明。

实施例1(见反应路线1)

步骤1：向反式-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯盐酸盐(4.2克)和Nα- 苄氧羰基-D-色氨酸(10.0克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入1，3- 二异丙基碳二亚胺(2.6毫升)，并随后加入4-二甲基氨基吡啶(～20毫 克)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入二异丙基乙胺(2.5 毫升)，并再继续搅拌一天。将反应用NaOH(水溶液，2N)淬灭，并用 乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。用快 速层析(SiO2，MTBE)纯化残余物，得到(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2- 苄氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯的 混合物(8.25克，90％)。Rf 0.62(EtOAc)(中间体1和2)。

步骤2：将(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2-苄氧羰基氨基-3-(1H- 吲哚-3-基)-丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯(8.5克)，钯/碳(10％，～ 250毫克)和乙醇(250毫升)的混合物用H2(1atm)氢化过夜。用硅藻土 过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩。将得到的两个非对映体 通过快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)分离，得到 (3R，6S，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪 -6-羧酸乙酯(2.3克)和(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代- 八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)(中间体3和4)。

步骤3：向氢化铝锂(1.2克)在THF(50毫升)的悬浮液中加入 (3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡 嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)在THF(50毫升)中的溶液。将得到的混合物加 热回流3小时，然后滴加加入水(3毫升)和THF(30毫升)的混合物， 接着加入50％氢氧化钠(水溶液，0.5毫升)，并继续回流加热2小时。 冷却到室温后，加入二异丙基乙胺(4毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰 氯(2.4毫升)并继续搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠(5％ 水溶液)提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余 物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5- 双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢 吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.49克)。MH+526；Rf 0.20(EtOAc)(化合 物1)。

步骤4：将(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基 -3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.30克)，三 苯基膦(1.2克)，四氯化碳(4毫升)，和乙腈(40毫升)的混合物在70℃ 下加热6小时。冷却到室温后，真空除去溶剂。将残余物在强阳离子 交换(SCX)柱上通过离子交换色谱纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基 -[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-甲酮(1.06克)(中间体5)。

步骤5：向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基 -3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.06克)在 二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液中，加入吗啉(5毫升)。将得到的混合 物在120℃下加热6小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯和5％碳酸 氢钠水溶液，然后分离各层。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用 快速层析(SiO2，MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三 氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-(吗啉-4-基甲基)- 六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(407毫克)。Rf 0.46(MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)(化合物2)。

可以按类似方式得到下面的化合物：

化合物3；MH+595，Rf 0.71(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).

化合物4；Rf 0.38(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).

实施例2(见反应路线2)

步骤1：在0℃下，向Nα-9-芴基甲氧羰基-L-反式-4-羟脯氨酸 (10.2克)，D-色氨酸甲酯盐酸盐(8.1克)，和苯并三唑-1-基氧基-三(吡 咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(15克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入二 异丙基乙胺(15毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去 溶剂，溶于乙酸乙酯，用水提取两次并用2M盐酸提取两次。将有机 层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于乙腈(200毫升) 中，并加入哌啶(25毫升)，在室温下2小时后，通过过滤除去形成的 1-(9H-芴-9-基甲基)-哌啶，并将残余溶液静置72小时。过滤收集所形 成的结晶物质，得到(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡 咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(7.4克)(中间体6)。

步骤2：向(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯 并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(2.5克)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入咪 唑(1.7克)和氯化叔丁基二苯基硅烷(4.35毫升)。将得到的混合物在室 温下搅拌过夜，而后在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并 真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，EtOAc)纯化，得到 (3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六 氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克，99％)(中间体7)。

步骤3：向氢化铝锂(1.8克)的THF(120毫升)悬浮液中加入 (3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六 氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克)的THF(35毫升)溶液。将得到的 混合物加热回流过夜，然后滴加加入水(1.8毫升)和THF(30毫升)的混 合物，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，2×1.8毫升)。过滤除去形成的 盐，并将残余的溶液真空浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯(100毫升) 和THF(20毫升)中，加入二异丙基乙胺(5毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯 甲酰氯(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水提取， 干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，MTBE/己烷 2∶1)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟甲 基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯 (4.2克，65％)。MH+752(中间体8)。

步骤4：将3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟 甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯 (4.2克)，1，4-二氧杂环己烷(45毫升)，甲醇(12毫升)和4M氢氧化钠(水 溶液，3毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将 残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并浓缩，得到3，5- 双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡 咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(4克)(化合物5)。

步骤5a：向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H- 吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.54克)的乙酸乙酯 (20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫升)。将 得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。向残余物中加入吗啉(4 毫升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余 物用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，8aS)-3-(1H- 吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(81毫 克)。MH+581(化合物6)。

步骤5b：向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H- 吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.68克)的二甲基甲 酰胺(20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫 升)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴化铯(过量)， 将混合物在95℃下搅拌5小时。通过在水和乙酸乙酯之间分配将中 间体溴化物分离，浓缩有机层并色谱提纯。向溴化物中加入吗啉(4毫 升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余物 用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-3-(1H- 吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(101 毫克)。MH+581(化合物7)。

可以按类似方式得到化合物8和9。

实施例3(见反应路线3)

步骤1：向5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(93.5克)的乙腈(1 L)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(53毫升)的乙腈(50毫升)溶液，将混 合物冷却至5℃。向得到的悬浮液中分批加入D-色氨酸甲酯盐酸盐 (85.5克)并滴加二异丙基乙胺(58.6毫升)的乙腈(50毫升)溶液。将得到 的混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤并真空浓缩。残余物溶于二 氯甲烷，用盐酸(1M)洗涤两次并用水洗涤两次，干燥，过滤并真空浓 缩，得到(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨 基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体9和10)的混合物(171.2 克)，该混合物可在下一步直接使用。

步骤2：将(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基 -乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(138.9克)，草酸(180克) 和1，3-丙二醇(87毫升)在乙腈(1.5L)中的混合物在40℃下加热20小 时。随后真空除去溶剂，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 99∶1)纯化，得到(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基- 乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯的混 合物(118克)。MH+536，Rf 0.07(CH2Cl2/MeOH 99∶1)(中间体11和12)。

步骤3：向(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基 -乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯 (92.8克)的混合物的甲醇(1L)溶液中，加入10％钯/碳(～5克)。将得 到的混合物用H2(1atm)在室温下氢化过夜。用硅藻土过滤除去催化剂， 并将残余的溶液真空浓缩，得到(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8- 氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合 物(69.0克)。Rf 0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5)(中间体13和 14)。

步骤4：将(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十 一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)和乙 酸(9毫升)在乙腈(900毫升)中加热回流过夜。冷却到室温后，将混合 物浓缩至原始体积的大约三分之一。过滤收集所形成的沉淀，得到 (3R，9aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二 酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](23.7g；Rf 0.34(Et2O/MeOH 9∶1))。浓缩滤 液，将残余物用快速层析(SiO2，Et2O/MeOH 9∶1)纯化，得到 (3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二 酮-7，2，-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克；Rf 0.18(Et2O/MeOH 9∶1)(中间体 15)。

步骤5：向氢化铝锂(10.6克)的THF(500毫升)悬浮液中，滴加 加入(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪 -1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克)的THF(100毫升)溶液，将 得到的混合物加热回流2天。冷却至5℃后，滴加加入水(9.2毫升)， 2M氢氧化钠(水溶液，18.4毫升)，以及再滴加加入水(9.2毫升)。将得 到的混合物再加热回流一小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，并真空 浓缩，得到粗品(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克，Rf 0.16(CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 92∶7.5∶0.5))(中间体16)，该产物可这样直接用于下一步。

步骤6：向(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克)的二氯甲烷溶液中，在室 温下加入二异丙基乙胺(9.6毫升)，在5℃下滴加3，5-双(三氟甲基)苯 甲酰氯(10毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，柱 色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)纯化，得到 (3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺 [2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](30.0克)。Rf 0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)(化合物10)。

步骤7：将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚 -3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己 烷](30.0克)在乙酸(150毫升)和6M盐酸(150毫升)中的混合物在40℃ 加热三天。冷却到室温后，加入二氯甲烷(750毫升)和2M氢氧化钠(水 溶液，1700毫升)。分离各层，将水层用二氯甲烷提取两次。将合并 的有机层用水洗涤，真空浓缩，用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2) 纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲 基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(21.7克)。Rf 0.12(CH2Cl2/MeOH 98∶2)(化合物11)。

步骤8：向(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚 -3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(5.6克)的乙酸(75毫升)悬 浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.78克)。将得到的混合物在室温下 搅拌一小时，然后倾倒在水中，用2M氢氧化钠(水溶液)碱化。过滤 收集形成的沉淀，用水洗涤，悬浮在甲苯中，并真空浓缩，得到3，5- 双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡 啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(5.7克)。Rf 0.35(CH2Cl2/MeOH 9∶1)(化合 物12)。

步骤9：向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲 哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(3.85克)的乙腈悬浮液 中，加入四溴化碳(11.6克)和三苯基膦(9.18克)，将得到的混合物在室 温下搅拌过夜。过滤除去形成的沉淀，并将滤液真空浓缩。将残余物 快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯 基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-甲酮(3.5克)。MH+588，Rf 0.38(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(中间体17)。

步骤10：将3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚 -3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(2.94克)和吗啉(0.92毫 升)在乙腈(100毫升)中的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温 后，真空浓缩混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基 -[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a] 吡嗪-2-基]-甲酮(1.6克，Rf 0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化 合物13)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲 基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.28克，Rf 0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物14)。

可以按类似方式得到化合物15-23和33-40。

实施例4(见反应路线3)

将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)- 八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(0.785克，见实施例3步骤1-7)，吡 咯烷(0.107克)，乙酸(0.09克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.47克)在1，2- 二氯乙烷(60毫升)中的混合物在室温下搅拌三天。将得到的混合物倒 入水中，用碳酸氢钠(5％水溶液)碱化，并用二氯甲烷提取。将有机层 浓缩，并将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5) 纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲 基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.20克，Rf 0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物24)和3，5-双(三氟甲基) 苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.48克，Rf 0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92∶7.5∶0.5))(化合物25)。

可以按类似方式得到化合物26-28。

实施例5(见反应路线3)

步骤1：在5℃下，向(3R，7S，9aR)-(3-苄基-7-羟基-八氢吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-甲酮(3.3克，类似于实施例3 步骤1-8制备)的二氯甲烷(100毫升)悬浮液中，加入二异丙基乙胺 (2.4毫升)和甲磺酰氯(0.8毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌15分 钟并真空浓缩。将残余物柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得 到甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-八氢吡啶 并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(3.8克)。Rf 0.67(CH2Cl2/MeOH 95∶5)(中间体18)。

步骤2：将甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲 酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(1.97克)和吗啉(0.44毫升)与乙腈 (50毫升)的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温后，真空浓缩 混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-苄 基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.97克，Rf 0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合物29)和3，5-双(三氟甲 基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-苄基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-甲酮(0.75克，Rf 0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合 物30)。

可以按类似方式得到下面的化合物： 化合物31和32，

化合物41；Rf 0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))

化合物42；Rf 0.06(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))

化合物43；Rf 0.08(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))

化合物44；Rf 0.05(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))

化合物45，46，55，56，58和59

化合物57；Rf 0.10(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(98∶1.85∶0.15))

实施例6(酯前体药物)

在室温下，向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基 -3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.52克)的 乙腈(40毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.17毫升)和乙酰氯(0.8毫升) 的乙腈(10毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。 将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到甲磺酸乙酸 2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并 [1，2-a]吡嗪-6-基甲基酯(0.32克)。Rf 0.33(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(化合物 47)。

可以按类似方式得到下面的化合物：

化合物48；Rf 0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)

化合物49；Rf 0.51(CH2Cl2/MeOH 97∶3)

化合物50；Rf 0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)

化合物51；Rf 0.12(CH2Cl2/MeOH 98∶2)

化合物52；Rf 0.47(CH2Cl2/MeOH 95∶5)

化合物53；Rf 0.21(CH2Cl2/MeOH 97∶3)

化合物54

如化合物1-59所举例说明的本发明的化合物具有对NK1受体的 高亲合性，在如上所述的结合试验中pKi-值≥7.0。如在所给出的实施 例中所详细描述的那样，一些化合物已经被用作其它化合物的合成中 间体。本发明的化合物在cAMP试验中是活性的，它们的pA2-值和它 们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以 由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性 质使它们可用于CNS障碍的治疗。

  化合物 X     R1 R2  R3     R4     R5     R6   n   3   6   7   a     1  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     CH2OH   1   R   R   R     2  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     CH2N(CH2CH2)2O   1   R   R   R     3  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     CH2N(CH2CH2)2O   1   R   R   S     4  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     CH2N(CH2CH2)2O   1   R   S   R     5  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     OH   1   R   R   S     6  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   1   R   S   S     7  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   1   R   R   S     8  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   1   R   R   R     9  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   1   R   S   R     10  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     OCH2CH2CH2O   2   R   R     11  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     ＝O   2   R   R     12  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     OH   2   R   R   R     13  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   R     14  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   R     15  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   S     16  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   S     17  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   S   S   S     18  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   S   R   S     19  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     哌啶-1-基   2   R   R   R     20  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     哌啶-1-基   2   R   S   R     21  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     2，6-二甲基-吗啉-4-基   2   R   R   R     22  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     2，6-二甲基-吗啉-4-基   2   R   S   R     23   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     咪唑-1-基   2   R   S   R     24   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吡咯烷-1-基   2   R   R   R     25   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吡咯烷-1-基   2   R   S   R     26   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     二乙基氨基   2   R   R   R     27   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     二乙基氨基   2   R   S   R     28   O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基氨基   2   R   RS   R     29   O     苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   R     30   O     苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   R     31   O     苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   S     32   O     苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   S   化合物   X     R1 R2 R3   R4     R5     R6   n   3   6   7   a     33  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   1，1-二氧代-硫吗啉-4-基   2   R   R   R     34  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   1，1-二氧代-硫吗啉-4-基   2   R   S   R     35  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   3-甲氧基甲基-吗啉-4-基   2   R   RS   R     36  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   3，5-双(甲氧基甲基)-吗啉-4-基   2   R   S   R     37  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   3，5-双(甲氧基甲基)-吗啉-4-基   2   R   R   R     38  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基   2   R   RS   R     39  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3   反式-3，5-二甲基-吗啉-4-基   2   R   RS   R     40  O     3-吲哚基 3-CF3 5-CF3     顺式-3，5-二甲基-吗啉-4-基   2   R   RS   R     41  O     3-吲哚基 3-Cl 5-Cl     吗啉-4-基   2   R   R   R     42  O     3-吲哚基 3-Cl 5-Cl     吗啉-4-基   2   R   S   R     43  O     3-吲哚基 3-CH3 5-CH3     吗啉-4-基   2   R   R   R     44  O     3-吲哚基 3-CH3  5-CH3     吗啉-4-基   2   R   S   R     45  O     3-吲哚基 3-CF3  5-F     吗啉-4-基   2   R   R   R     46  O     3-吲哚基 3-CF3  5-F     吗啉-4-基   2   R   S   R     47  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCOCH3   1   R   R   R     48  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCOC(CH3)3   1   R   R   R     49  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCO(CH2)5CH3   1   R   R   R     50  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCO(CH2)8CH3   1   R   R   R     51  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCO(CH2)2CH3   1   R   R   R     52  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCOCH2OCOCH3   1   R   R   R     53  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OH烟酸酯   1   R   R   R     54  O     3-吲哚基 3-CF3  5-CF3  CH2OCOCH2N(CH3)2   1   R   R   R     55  O     4-氟苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   R     56  O     4-氟苯基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   R     57  O     3-吲哚基 2-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   R     58  O     苯并[b]噻吩-3-基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   R   R     59  O     苯并[b]噻吩-3-基 3-CF3  5-CF3     吗啉-4-基   2   R   S   R