本发明涉及用带有取代基的吲哚化合物与选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂(S SRI)联合用于治疗、预防、抑制或减轻如下病症的方法：抑 郁症、焦虑症、一般焦虑性障碍(GAD)、热潮红、产后抑郁、经前综合 症、肥胖症、强迫性官能症、社交恐怖症、破坏行为疾病、冲动控制 疾患、边缘型人格异常、慢性疲劳病症、早泄、疼痛、创伤后精神紧 张性障碍、带有或不带有过动症的注意力不足症、抽动-秽语综合症、 神经性贪食症或Shy-Drager综合症，以及相关的药物组合物和药剂 盒。

                         发明背景

EP 0 802 183 A1和美国专利No.5,780,497描述了下式的带有 取代基的吲哚化合物： 或 及其作为雌激素制剂的用途，包括治疗骨损失、心血管病、与子宫内 膜或子宫内膜样组织增生或异常发育有关或其造成的相关疾病，以及 与雌激素缺乏有关的疾病或综合症。

EP 0 802 184 A1(1997年10月22日公开)描述了下式的带有取 代基的吲哚化合物的类似用途。 或

美国专利No.5,880,137(Miller等)中描述了具有如下通式的类 似的吲哚化合物：

Filipponi P等：环氯磷酸盐可以有效预防绝经后骨损失：经皮 激素替代疗法的比较研究。J Bone Min Res 10：697-703，1995。

                       发明详述

本发明包括治疗、预防、减轻或抑制哺乳动物，优选人的如下疾 病的方法：抑郁症、焦虑症、一般焦虑性障碍(GAD)、热潮红、产后抑 郁、经前综合症、肥胖症、强迫性官能症、创伤后精神紧张性障碍、 社交恐怖症、破坏行为疾病、冲动控制疾患、边缘型人格异常、慢性 疲劳病症、早泄、疼痛、带有或不带有过动症的注意力不足症、抽动- 秽语综合症、神经性贪食欲症或Shy-Drager综合症，该方法包括给有 此需要的哺乳动物使用药学有效的联合药物形式：

a)药学有效量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，或其药学 有效的盐；及

b)药学有效量的如下式I或II的带有取代基的吲哚化合物及其可 接受的药用盐。 其中Z是选自如下的部分： 或 其中：

R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12(直链或支链 的或环)烷基醚、苄氧基、或卤素；或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚 和三氯甲基醚。

R2、R3、R5和R6独立地选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或 C1-C12烷基醚(直链或支链的或环)、卤素或C1-C4卤代醚，包括三氟甲 基醚和三氯甲基醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链的)、或三氟甲基，其 条件是当R1是H时，R2不是OH；

R4选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12烷基醚(直链 或支链的或环)、苄氧基、卤素、或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚和 三氯甲基醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链的)、或三氟甲基；

X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；

n是1、2或3；

Y选自：

a)如下部分：

其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，或苯基，该苯基任选 地被CN、C1-C6烷基(直链或支链的)、C1-C6烷氧基(直链或支链 的)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或R7和R8通过-(CH2)p-结合， 其中p是2至6的整数，使其成环，该环任选地被至多3个选自 如下的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4 烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1- C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、 -NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、 -NHCO(C1-C4)烷基及-NO2；

b)5员饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中最多含 有两个杂原子，其选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-， 其中m是0-2的整数，该杂环任选地被1-3个取代基取代，其独 立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、 -NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1-、 -CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2， 及被1-3个(C1-C4)烷基任选地取代的苯基；

c)六员饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中最多含 有两个杂原子，其选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-， 其中m是0-2的整数，该杂环任选地被1-3个取代基取代，其独 立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、 -NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1、 -CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2， 及被1-3个(C1-C4)烷基任选地取代的苯基；

d)七员饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中最多含 有两个杂原子，其选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-， 其中m是0-2的整数，该杂环任选地被1-3个取代基取代，其独 立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、 -NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、 -CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2， 及被1-3个(C1-C4)烷基任选地取代的苯基；或

e)含有6-12碳原子的、桥接或稠合的双环杂环，其中最多含 有两个杂原子，其选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-，其 中m是0-2的整数，该杂环任选地被1-3个取代基取代，其独立 地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、 C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1、 -NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、 -CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2， 及被1-3个(C1-C4)烷基任选地取代的苯基。

本发明的更优选的带有取代基的吲哚化合物为选自如上通式I或 II的化合物及其可接受的药用盐，其中：

R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、或卤素；

R2、R3、R5和R6独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、 氰基、C1-C6烷基、或三卤代甲基，优选三氟甲基，其条件是当R1是H时，R2不是OH；

R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1- C6烷基、或三卤代甲基；

X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；

Y是如下部分

R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基，或通过-(CH2)p-连接，其中p 是2至6的整数，使其成环，该环任选地被取代至多3个选自如下的 取代基取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、 羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及 -NO2。

如上所述连接R7和R8形成的环，可以包括但不限于氮丙啶、氮杂 环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(hexamethyleneamine)或氮杂环 辛烷(heptamethyleneamine)环。

首选的本发明的带有取代基的吲哚化合物为选自具有上述通式I 或II的化合物及其可接受的药用盐，其中R1是OH；R2-R6定义如上；X 选自Cl、NO2、CN、CF3、或CH3而Y是如下部分 而R7和R8一起连接为-(CH2)r-，其中r是4至6的整数，形成环，该 环任选地被取代至多3个选自如下的取代基取代：氢、羟基、卤素、 C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、 -CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、- NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。

在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8一起连接为-(CH2)p-，其 中p是2至6的整数，优选4至6时，所形成的环任选地被选自如下 的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、 -CN。

本发明包括所述带有取代基的吲哚的酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐 和硫酸酯。通过游离酚化合物与与胺如吡啶、三甲胺、三乙胺等复合 的三氧化硫反应，可以容易地制备硫酸盐。通过用所需的氨基或烷基 氨基或二烷基氨基氨磺酰氯，在适宜的碱如吡啶的存在下，处理此游 离的酚化合物，可以容易地制备氨基磺酸盐。通过游离的酚与所需的 烷磺酰基氯在适宜的碱如吡啶的存在下反应，可以制备硫酸酯。此外， 本发明包括在酚上含有磷酸酯及二烷基磷酸酯的化合物。通过该酚与 适当的氯代磷酸酯反应，可以制备磷酸酯。二烷基磷酸酯可以水解为 游离的磷酸盐。还要求保护次膦酸酯，其中该酚与所需的二烷基次膦 酰氯反应，得到该酚的所需二烷基次膦酸酯。

本发明包括所述带有取代基的吲哚的可接受的盐，由与无机酸或 者有机酸进行加成反应来形成。无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫 酸、磷酸、硝酸，有机酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、 酒石酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺 酸、苯磺酸，都是可以利用的。已知具有碱性氮原子的化合物可以与 很多酸(包括质子酸和非质子酸)复合，通常优选以酸加成盐的形式使 用本发明的化合物。此外，本发明包括本文中所述化合物的季铵盐。 它们可以通过侧链的亲核的胺与适宜的反应性烷基化试剂如烷基卤化 物或苄基卤化物反应来制备。

本发明包括用本文所述的联合药物形式治疗疼痛的方法。在此，疼 痛包括但不限于神经病性疼痛、慢性疼痛、肌与骨骼疼痛、癌症疼痛、 纤维性肌瘤疼痛(fibromyalgia)、心理性疼痛、神经性疼痛、面部神 经痛以及与带状疱疹相关的疼痛。

这些方法各包括给需要的哺乳动物使用药学有效量的SSRI剂和药 学有效量的本文中教导的带有取代基的吲哚化合物之一，或者以上两 种试剂的可接受的药用盐。给药可以是治疗性的或预防性的。用于这 些方法的被取代的吲哚化合物中，优选的化合物是1-[4-(2-氮杂环庚 烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇， 也称为TSE-424，和2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇，亦称为ERA-923。

本发明治疗方法所用SSRI剂包括但不限于文拉法辛、氟西汀、帕 罗西汀、曲舍林或氟伏沙明或其可接受的药用盐。

本发明包括SSRI化合物和下式III或IV的带有取代基的吲哚化 合物或其可接受药用盐的第一个亚类或亚组的联合使用方法： 或 其中包括R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，X和Y的可变取代基定义如上。

在此第一个亚类化合物中更优选的带有取代基的吲哚化合物，为 具有上述通式结构III或IV的化合物及其可接受的药用盐，其中：

R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、或卤素；

R2、R3、R5和R6独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、 氰基、C1-C6烷基、或三卤代甲基，优选三氟甲基，其条件是当R1是H时，R2不是OH；

R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1- C6烷基、或三卤代甲基；

X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；

Y是如下部分

R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基，或通过-(CH2)p-连接，其中p 是2至6的整数，使其成环，该环任选地被取代至多3个选自如下的 取代基取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、 羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN，-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及 -NO2。

如上所述连接R7和R8形成的环，可以包括但不限于氮丙啶、氮杂 环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氮杂环辛烷环。

此第一个亚类化合物中首选的带有取代基的吲哚化合物，为选自 具有上述通式I或II的化合物及其可接受的药用盐，其中R1是OH； R2-R6定义如上；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；而Y是如下部分 且R7和R8一起连接为-(CH2)r-，其中r是4至6的整数，形成环，该 环任选地被取代至多3个选自如下的取代基取代：氢、羟基、卤素、 C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、 -CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、- NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。

在另一个实施方案中，此第一个亚类化合物，当R7和R8一起连接 为-(CH2)p-，其中p是2至6的整数，优选4至6时，所形成的环任 选地被选自如下的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、 氢、苯基、硝基、-CN。

带有取代基的吲哚的此第一个亚类中的优选化合物如下：

5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)- 苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1- 基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基- 1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲基氨基 -1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲基氨基)乙氧 基]苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶- 1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶- 1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶- 1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-(顺-2，6-二甲基 哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基- 6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

(1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂- 双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙 氧基)苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄 氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚 烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-3-甲基-1H-吲哚；

5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三 氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；

(2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基] 苯氧基}-乙基)-环己基-胺；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基)乙 氧基]-苄基}-1H-吲哚；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲 氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；

4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}；

4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2- 基}-苯酚；

3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚- 5-醇；

4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}- 1H-吲哚-2-基}-苯酚；

2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄 基)-1H-吲哚-5-醇；

5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)苄基]-1H-吲哚；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲 氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；

2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯 基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚- 2-基}-苯酚；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H- 吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环辛烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基 -1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基 -1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲 基-1H-吲哚-5-醇；

1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧 基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧 基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧 基]苄基}-1H-吲哚-5-醇；

1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基 苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

1-{4-[2-(顺-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}2-(4-羟 基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄 基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄 基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环 [3.2.1]-辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3- 甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯 基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-环戊基氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基) 苄基]-1H-吲哚-5-醇；

3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基苯 基)-1H-吲哚-5-醇；

3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲 哚-5-醇；

2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-1 H-吲哚-5-醇；

3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基- 苯基)-1 H-吲哚-5-醇；

3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；

5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-3-甲腈；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基- 苯基)-1H-吲哚-3-甲腈；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基 -乙氧基)苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1- 基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1- 基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇的二丙酸酯；

1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-醇的二新戊酸酯；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苄 基]-3-甲基-1H-吲哚；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄 基}-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧 基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶 -1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂 环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇；或其可接受的药用盐。

此第一个亚类或亚组的化合物可以通过1997年10月22日公开的 EP 0 802 183 A1以及美国专利No.5,780,497描述的方法来制备(将 其主题引入本文作为参考)，或者通过本领域其它已知方法制备。在制 备上述化合物中用作中间体的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基- 环胺，可以按照1999年4月22日公开的WO 99/19293进行制备和使 用，也将其主题引入本文作为参考。

用于本发明的第二个亚类或亚组的带有取代基的吲哚化合物，包 括下式(V)或(VI)的化合物或其可接受的药用盐： 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基定义如上。

在此第二个亚类或亚组中优选的带有取代基的吲哚化合物如下：

(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚 -1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

1(E)-N-叔-丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚 -1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚- 1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚 -1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚 -1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N-丁基，N′-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基- 吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-(4-吗啉基)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚 -1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]- 苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N，甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1- 基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚- 1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；

(E)-N-丁基，N′-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲 哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；及其可接受的药用盐和酯。

此第二个亚类或亚组的带有取代基的吲哚化合物可以通过1997年 10月22日公开的EP 0 802 184 A1中描述的方法制备并将其引入本 文作为参考，或通过本领域已知的其它方法制备。

用本发明的第三个亚类的带有取代基的吲哚化合物，包括式VII 和VIII的化合物或其可接受的药用盐： 其中n是1、2或3，而包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变 取代基定义如上。

在此第三个亚类带有取代基的吲哚的优选化合物为：

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔 基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇；

2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄 基]-1H-吲哚-5-醇；

及2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔 基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇；

或其可接受的药用盐或酯。

此第三个亚类或亚组的带有取代基的吲哚化合物可以通过美国专 利No.5,880,137(Miller等)中描述的方法制备并将其引入本文作为 参考，或通过本领域已知的其它方法制备。

在本发明的第一个、第二个和第三个各亚类的带有取代基的吲哚 化合物中，将具有上述通式结构I至VIII的优选化合物进行进一步选 择，其中：

R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；

R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤 素、氰基、C1-C6烷基、或三卤代甲基，优选三氟甲基，其条件是当R1 是H时，R2不是OH；

X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；

Y是如下部分：

R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基，或通过-(CH2)p-连接，其中p 是2至6的整数，使其成环，该环任选地被取代至多3个选自如下的 取代基取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、 三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、 羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及 -NO2；

及其可接受的药用盐。

如上所述连接R7和R8形成的环，可以包括但不限于氮丙啶、氮杂 环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氮杂环辛烷环。

首选的本发明的带有取代基的吲哚化合物为上述具有通式I至 VIII的化合物及其可接受的药用盐，其中R1是OH；R2-R6定义如上；X 选自Cl、NO2、CN、CF3、或CH3；而

Y是如下部分： 且R7和R8一起连接为-(CH2)r-，其中r是4至6的整数，形成环，该 环任选地被至多3个选自如下的取代基取代：氢、羟基、卤素、C1-C4 烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1- C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、 -CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、- NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基及-NO2。

在本发明的带有取代基的吲哚的另一个实施方案中，当R7和R8一 起连接为-(CH2)p-，其中p是2至6的整数，优选4至6时，所形成的 环任选地被选自如下的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、三氟甲基、卤 素、氢、苯基、硝基、-CN。

本发明包括所述带有取代基的吲哚的酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐 和硫酸酯。通过游离酚化合物与与胺如吡啶、三甲胺、三乙胺等复合 的三氧化硫反应，可以容易地制备硫酸盐。通过用所需的氨基或烷基 氨基或二烷基氨基氨磺酰氯，在适宜的碱如吡啶的存在下，处理此游 离的酚化合物，可以容易地制备氨基磺酸盐。通过游离的酚与所需的 烷磺酰基氯，在适宜的碱如吡啶的存在下反应，可以制备硫酸酯。此 外，本发明包括在酚上含有磷酸酯及二烷基磷酸酯的化合物。通过该 酚与适当的氯代磷酸酯反应，可以制备磷酸酯。二烷基磷酸酯可以水 解为游离的磷酸盐。还要求保护次膦酸酯，其中该酚与所需的二烷基 次膦酰氯反应，得到该酚的所需二烷基次膦酸酯。

本发明包括所述带有取代基的吲哚的可接受的盐，由与无机酸或 者有机酸进行加成反应来形成。无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫 酸、磷酸、硝酸，有机酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、 酒石酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺 酸、苯磺酸，都是可以利用的。已知具有碱性氮原子的化合物可以与 很多酸(包括质子酸和非质子酸)复合，通常优选以酸加成盐的形式使 用本发明的化合物。此外，本发明包括本文中所述化合物的季铵盐。 它们可以通过侧链的亲核的胺与适宜的反应性烷基化试剂如烷基卤化 物或苄基卤化物反应来制备。

应理解这些化合物的剂量、给药方案和给药方式应随患病程度和 所治疗的个体而变化，并应按照医生的判断。本文中一种或多种SSRI 和带有取代基的吲哚化合物的给药优选以低剂量开始，并逐步增加至 获得所需的效果。

这些化合物的有效给药可以以约0.1mg/天至约500mg/天的有效 剂量进行。优选给药量为约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或以两个 或多个均分剂量进行。这样的剂量可以以用于使本文中的活性化合物 进入患者血流的任何方式进行给药，包括口服、非肠道(包括静脉内、 腹膜内和皮下注射)及透皮给药。出于公开的目的，将透皮给药理解为 包括通过体表和包括上皮和粘膜组织的身体通道的内层的给药。这样 的给药可以用存在于洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和 栓剂(直肠和阴道内)中的本发明化合物或其可接受的药用盐进行。

当本发明制剂和方法中的活性组分是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基 -乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(亦称为 TSE-424)或其可接受的药用盐时，口服给药的优选日剂量是约0.1至 约50mg，优选约2.5至约40mg每天。

当本发明的制剂和方法中的活性组分是2-(4-羟基-苯基)-3-甲基 -1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(亦称为ERA-923) 或其可接受的药用盐时，口服给药的优选日剂量是约0.1至约200mg， 优选约2.5至约100mg每天。

含有本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服 形式，包括片剂、胶囊、颊部给药剂型、锭剂、糖锭剂和口服液体、 混悬剂和溶液剂。胶囊可以含有活性化合物(一种或多种)与惰性填充 剂和/或稀释剂的混合物，所谓惰性填充剂和/或稀释剂如可接受的药 用淀粉(如玉米、马铃薯和番薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素 如结晶及微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。可利用的片剂可以通过 常规压制、湿法制粒或干法制粒方法，并利用可接受的药用稀释剂、 粘结剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂来制备，上述辅剂包括但 不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、 羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、 柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘油、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸 二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和砂 糖。本文中的口服制剂可以标准的延迟或缓释制剂来改变活性化合物 (一种或多种)的吸收。栓剂可以用常规的材料制备，包括可可脂(为了 改变栓剂的熔点，其中加入或不加蜡)及甘油。也可以使用水溶性栓剂 基质，如多种分子量的聚乙二醇。

这些方法中的SSRI化合物可以以本领域已知的方案和剂量给药。 例如，文拉法辛盐酸盐，其以名称Effexor由Wyeth-Ayerst Laboratories销售，推荐的首次剂量为75mg每天，并可以逐步增加 至225mg、平均给药剂量是约140至约180mg每天。氟西汀盐酸盐， 由Eli Lilly的Dista Products Division以商标名Prozac销售，日 剂量可以是约20至约80mg。帕罗西汀盐酸盐，由SmithKline Beecham， Inc.以Paxil名称提供，推荐的日剂量为20至50mg。曲舍林盐酸盐， 以Zoloft由Pfizer，Inc.销售，可以以首次剂量25mg每天给药，且 日剂量可以增加为50至200mg。氟伏沙明马来酸盐，以商品名Luvox 由Solvay Pharmaceuticals，Inc.销售，可以以首次剂量50mg给 药，且日剂量可以增加为100至300mg/天。

在这些方法中，所述两组化合物的联合给药可以由医务人员根据 患者的症状以及所预防或治疗的疾病来确定。这两类化合物可以同时 开始给药，或者可以将其中一类药引入另一类药的正在进行的给药方 案中。

优选，本文中所述方法的药物组合物以单元剂量形式提供，例如， 片剂或胶囊。在此类形式中，该组合物被均分为单元剂量，其中含有 适量的活性组分；单元剂量形式可以是经包装的组合物，例如，经包 装的散剂、小瓶、安瓿、装有液体的注射器或小药囊。例如，该单元 剂量形式本身可以是胶囊或片剂，或其可以是存在于包装之中的适当 数量的任何此类组合物。

本发明制剂的带有取代基的吲哚化合物(一种或多种)和SSRI(一 种或多种)可以以独立的剂量单元给药，例如，独立的药丸、片剂、散 剂等，或者混合为一种制剂。当这些制剂的吲哚化合物和SSRI的最佳 剂量确定时，可以优选将二者制备为单一制剂以便于给药。应理解本 文中的制剂可以含有或不含有其它药物活性化合物。

本发明还包括为用于本文中治疗方案和方法而设计的药物制剂的 药剂盒和包装。这些药剂盒优选为在给药特定时期或周期内每天口服 给药而设计，优选按照医嘱每天口服给药的数量，并将它们组合在一 起以便指明该治疗方案或周期中每天服用的单一口服制剂或口服制剂 的联合形式。优选各药剂盒包括特定的每天服用的口服片剂，在一些 实施方案中一个口服片剂含有已说明的各个联合日剂量，在另一些实 施方案中以独立的制剂或组合物进行独立化合物的给药。首选包装或 药剂盒中装有日程表或一周内每天的安排表，指明在适当的天数或时 刻所使用的适当组合物。

本发明还提供了含如上所定义的式I或II化合物或其可接受的药 用盐以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可接受的药用盐的产品， 该产品以联合制剂形式同时、分别或依次给药用于治疗哺乳动物患有 的抑郁症，焦虑症，一般焦虑性障碍(GAD)，热潮红，产后抑郁，经前 综合症，肥胖症，强迫性官能症，创伤后精神紧张性障碍，社交恐怖 症，破坏性异常疾病，冲动控制疾患，边缘型人格异常，慢性疲劳病 症，早泄，疼痛，带有或不带有过动症的注意力不足症，抽动-秽语综 合症，神经性贪食症，或Shy-Drager综合症。

本发明优选的联合形式包括与文拉法辛或其可接受的药用盐联合 包装和/或使用的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4- 羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其可接受的药用盐的药物组合 物。另一种包括与文拉法辛或其可接受的药用盐联合包装和/或使用的 2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H- 吲哚-5-醇或其可接受的药用盐。

优选以膜包衣片或胶囊的形式用于本发明的固体口服剂型，含有 本文中公开的带有取代基的吲哚药物活性剂以及与其混合的载体或赋 形剂体系，该体系含有如下组分：

a)填充剂和崩解剂组分，其占制剂总重量的约5％至约82％，优选 该制剂的约30％至约80％，其中制剂总重量的约4％至约40％含有一种或 多种药学可接受的崩解剂；

b)任选地存在的湿润剂，其占该组合物重量的约0.2％至约5％，例 如，选自如下的湿润剂：十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪 酸酯，聚氧乙烯烷基醚，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯 蓖麻油衍生物，琥珀辛酯钠，季铵化合物，脂肪酸的糖酯及甘油脂肪 酸酯；

c)润滑剂，其占该组合物重量的约0.2％至约10％，例如，选自如 下：硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如，硬脂酸钙或硬脂酸锌)，脂 肪酸酯(例如，硬脂基富马酸钠)，脂肪酸(例如，硬脂酸)，脂肪醇，二 十二烷酸甘油酯，矿物油，石蜡，氢化植物油，亮氨酸，聚乙二醇，十 二烷基硫酸金属盐和氯化钠；以及

d)任选地存在的助流剂，其占该组合物的约0.1％至约10％(wt)， 该助流剂选自本领域已知的助流剂，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金 属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。

虽然本发明描述的制剂可以以无包衣或不包囊的固体形式使用， 但是优选最终组合物是包衣的或包囊的。此药物组合物可以任选地进 行膜包衣，该包衣优选占总组合物重量的约0.3％至约8％。用于本发明 制剂的膜包衣是本领域已知的并一般由聚合物(通常是聚合物的纤维 素类型)、着色剂以及增塑剂组成。在膜包衣制剂中可以含有其它组分 如湿润剂、糖、矫味剂、油和润滑剂，以便给此膜包衣赋予特定的性 质。本文中的组合物和制剂还可以以固体的形式进行混合加工，再填 充到胶囊中，例如明胶胶囊。

上述填充剂组分可以是固体口服制剂领域已知的填充剂或粘合剂 组分。药用可接受的填充剂或粘结剂选自本领域已知的，其包括但不 限于乳糖，微晶纤维素，蔗糖，甘露醇，磷酸钙，碳酸钙，粉状纤维 素，麦芽糖糊精，山梨醇，淀粉，或木糖醇。

与填充剂组分的上述物质联合或取而代之，本发明制剂使用崩解 剂。这些崩解剂可以选自本领域已知的，包括预凝胶淀粉和淀粉乙醇 酸钠。其它可以利用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡 咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如，胶体镁铝硅酸盐或黄原胶)、 纤维素絮片、离子交换树脂或泡腾体系，如使用食品酸的体系(如柠檬 酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨 酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱金属碳酸盐组分(如碳酸氢钠、 碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)。用于本文中的崩解剂(一种或 多种)应占该组合物重量的约4％至约40％，优选约15％至约35％，更优 选约20％至约35％。在本发明的制剂中一些组分可以是多功能的，例如， 同时作为填充剂和崩解剂，这样的组分可以称为填充崩解剂，即使其 本身性质可能是多功能的，在特定的制剂中其功能也可以是单一的。

本文中药物制剂和载体或赋形剂体系还优选含有抗氧剂或抗氧剂 的混合物，首选抗坏血酸。可以使用的其它抗氧剂包括抗坏血酸钠和 棕榈酸抗坏血酸酯，优选其与一定量的抗坏血酸联合使用。优选的抗 氧剂(一种或多种)的含量是约0.5％至约15％重量，首选约0.5％至约5％ 重量。

本发明的制剂是含有药学有效量的药物活性剂以及载体或赋形剂 体系的药物制剂，其中载体或赋形剂体系含有：

a)填充剂和崩解剂组分，其占该制剂的约50％至约87％，其中该 制剂的约4％至约40％为一种或多种崩解剂；

b)湿润剂，其占该制剂的约0.5％至约2.7％；

c)润滑剂，其占该制剂的约0.2％至约5.5％；及

d)助流剂，其占该制剂的约0.1％至约5.5％。

上述制剂中所列百分率指上述a)至d)组分占总重量的重量百分 率。上述制剂还优选含有任选地存在的抗氧剂组分，优选抗坏血酸，其 浓度占该制剂重量的约0.5％至约5.5％。这些制剂还优选置于药用可接 受的胶囊如凝胶胶囊中，或用占该制剂重量的约0.3％至约8％的包衣进 行膜包衣。

在本文中描述的一种或多种化合物或其可接受的药用盐作为活性 成分的药物组合物中，本发明还包括药用载体或赋形剂体系。这些药 物载体或赋形剂体系可以含有(重量)：

a)填充剂和崩解剂组分，其占该制剂的约54％至约80％，其中崩 解剂(一种或多种)占总制剂约4％至约40％重量；

b)湿润剂，占该制剂的约0.55％至约2.5％；

c)润滑剂，占该制剂的约0.2％至约5.5％；及

d)助流剂，占该制剂的约0.1％至约5.0％。

更优选的上述载体或赋形剂体系还任选地并优选含有抗氧剂组分， 优选抗坏血酸，其浓度为约0.1％至约5.0％重量。

在本发明的载体或赋形剂体系中，含有：

a)如上所述的填充剂和崩解剂组分，占该制剂的约50％至约87％， 其中崩解剂(一种或多种)占该制剂的约25％至约35％重量；

b)湿润剂，占该制剂的约0.55％至约2.7％；

c)润滑剂，占该制剂的约0.2％至约5.5％；

d)助流剂，占该制剂的约0.1％至约5.5％；及

e)抗氧剂组分，优选抗坏血酸，其浓度为约0.1％至约5.5％重量。

实施例1.TSE-424乙酸酯-快速溶解制剂 组分   不含抗坏血酸   含抗坏血酸 TSE-424乙酸酯，微粒化*     10.00     10.00 乳糖NF，快速流动     33.10     31.60 微晶纤维素，NF(Avicel PH101)     25.00     25.00 淀粉1500     20.00     20.00 十二烷基硫酸钠NF     1.50     1.50 淀粉乙醇酸钠     10.00     10.00 抗坏血酸USP     --     1.5 硅胶系列(Syloid)244 FP     0.15     0.15 硬脂酸镁     0.25     0.25

*组成中的量以TSE-424游离碱的准确疗效进行调节。

用乳糖进行相应的调节。

上述表1中给出的制剂通过如下方法制备：将颗粒形式的部分赋 形剂混合，并在最后的混合步骤中以干粉形式再加入一部分。这些制 剂的溶解曲线表明在30分钟内几乎释放了90％的药物。因此，崩解剂 和水溶性稀释剂的独特组合，加上在该组合物中颗粒状及粉末状固体 的混合确保了药物的最快释放。

如表1所述制剂的湿法制粒可以进行如下：将药物与抗坏血酸及 部分乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉和淀粉乙醇酸钠混合。将十二烷 基硫酸钠溶解于水中并用于粉末混合物在高剪切混合器中制粒。在流 化床干燥器中干燥颗粒至水分含量为2-3％。通过装备有锋利叶片的磨 并用20或30目筛控制干燥颗粒的粒径。将二氧化硅和剩余的乳糖、 微晶纤维素、预凝胶淀粉和淀粉乙醇酸钠与研磨后的颗粒在滚筒型混 合器中混合。通过向该滚筒混合器中加入硬脂酸镁并混合来制备最终 的混合物。在旋转压片机用适当尺寸的模具压片。在常规包衣锅中涂 覆包衣混悬液获得适宜的膜包衣，以此方式进行包衣。

实施例2.改良的TSE-424制剂

                    ％w/w 组分     5％颗粒 TSE-424乙酸酯，微粒化a     5.00 乳糖NF     41.00 微晶纤维素，NF     35.00 预凝胶淀粉NF     10.00 十二烷基硫酸钠NF     1.50 1-抗坏血酸USP     1.50 淀粉乙醇酸钠NF     5.50 硬脂酸镁NF     0.50 纯水USPb     适量

a组成中的量以TSE-424游离碱的准确疗效进行调节。用乳糖进 行相应的调节。

b在制备过程中使用但是不出现在最终产品中。

实施例3.ERA-923制剂

                  ％w/w 组分   10.86％颗粒   11.19％颗粒   17.5％颗粒   17.9％颗粒 ERA-923，微粒化a     10.867     11.193     17.489     17.909 乳糖NF     29.000     29.000     17.380     18.000 微晶纤维素NF     40.633     42.807     38.000     39.090 预凝胶淀粉NF     10.000     10.000     14.630     15.000 十二烷基硫酸钠NF     2.500      --     2.500     -- 1-抗坏血酸USP     1.500     1.500     1.500     1.500 淀粉乙醇酸钠NF     5.000     5.000     8.000     8.000 硬脂酸镁NF     0.500     0.500     0.500     0.500 纯水USPb     适量     适量     适量     适量

a盐酸盐单水合物形式。用量基于确切的疗效调节(理论值 ＝89.34％)。

b用于制备过程中但不出现在最终产品中。

将ERA-923片剂压制为最高重量640mg，以获得目的剂量(不超 过100mg)。然后可以进行片剂的膜包衣。

实施例4.5％颗粒水平的TSE-424

配制占本发明的一种活性药剂的约2％至约8％重量(优选约5％)的 颗粒的优选的载体或赋形剂体系，可以用下列重量百分数的载体或赋 形剂组分来制备：乳糖约32％至约38％，微晶纤维素约32％至约38％，预 凝胶淀粉约12％至约16％，抗坏血酸约1％至约2％，十二烷基硫酸钠约 1％至约2％，淀粉乙醇酸钠约4％至约8％，二氧化硅约0.1％至约0.2％及 硬脂酸镁约0.3％至约0.7％。

用TSE-424作为活性组分、5％颗粒水平的本发明制剂，用如下所 示的颗粒部分组分和干粉部分组分来制备。

批号No.               组分              Mg/Unit

颗粒部分：

      1              TSE-424乙酸酯      5.00

      2              乳糖NF             26.60

      3              微晶纤维素NF       25.00

      4              预凝胶淀粉NF       10.00

      5              抗坏血酸USP        1.50

      6              十二烷基硫酸钠NF   1.50

      7              淀粉乙醇酸钠NF     4.00

      8              纯水USP            适量

                                        73.60 干粉部分：

   9           乳糖NF(快速流动)          9.75

   10          微晶纤维素NF              10.00

   11          预凝胶淀粉NF              4.00

   12          淀粉乙醇酸钠NF            2.00

   13          胶体二氧化硅NF            0.15

   14          硬脂酸镁NF                0.50

                                    100.00

将White Opadry I(YS-1-18027-A)包衣膜涂覆于片剂上，将其 进行压制：

TSE-424剂量   片剂重量，mg   涂覆的膜包衣mg/片剂

    5mg            100                  6.0

    10mg           200                  8.0

    20mg           400                  13.0