发明领域

本发明涉及氟西汀和类似物的糖醛酰胺、苷和原酸酯 (orthoester)苷以及它们在治疗中的应用。

相关技术

盐酸氟西汀是一种选择性五羟色胺再摄入抑制剂，作为抗抑郁药 销售和用于治疗饮食疾病。还报道盐酸氟西汀用于治疗强迫症、贪 食症、疼痛、强迫性人格病、创伤后应激病、高血压、动脉粥样硬 化、焦虑、神经性食欲缺乏、惊慌、社会恐怖症、口吃、睡眠障碍、 慢性疲劳、阿耳茨海默氏病、酒精滥用、食欲异常、体重减轻、广 场恐怖症、健忘症、吸烟中断、烟碱戒断综合征、与经前期综合征 有关的情绪和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁情绪和/或 糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的食欲异常或异常、昼夜节律异常、 边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安 症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状、侵袭 性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神 性物质滥用症、精神分裂症、射精过早或者选自以下的精神症状： 紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性，和未增加恶心的心理和生理精力缺 乏。参见美国专利4,314,018、4,626,549、5,985,322和5,910,319。

Wirth，D.D.等人，J.Pharm.Sci 87：31-39(1998)公开盐 酸氟西汀的普通制剂包含乳糖，并且由于氟西汀和乳糖之间的 Maillard反应而使其本身稳定性小于含有淀粉的制剂。N-甲酰基氟 西汀确定为主要产品。

                          发明概述

本发明涉及一种提供更好生物利用度的氟西汀治疗的前药方法。 所述前药的形式为氟西汀及其类似物的苷、原酸酯苷、糖醛酰胺。 氟西汀上的仲氨基可以被完全糖基化得到一种主要异构体。此外， 氨基可以被糖醛酰胺化得到糖醛酰胺。在给药时，人体生物介质中 的糖苷酶和酰胺酶裂解苷/原酸酯苷/糖醛酰胺，从而释放游离药物。 因此，游离药物可以由脱糖基化/脱酰胺的速率决定的受控的方式得 到。

氟西汀是一种作用于中枢神经系统的五羟色胺再摄入抑制剂。因 此，氟西汀和类似物苷/原酸酯苷可以用于治疗抑郁、饮食疾病、强 迫症、贪食症、疼痛、强迫性人格病、创伤后应激病、高血压、动 脉粥样硬化、焦虑、神经性食欲缺乏、惊慌、社会恐怖症、口吃、 睡眠障碍、慢性疲劳、阿耳茨海默氏病、酒精滥用、食欲异常、体 重减轻、广场恐怖症、健忘症、吸烟中断、烟碱戒断综合征、与经 前期综合征有关的情绪和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁 的情绪和/或糖类成瘾、导致烟碱戒断复发的情绪障碍、食欲异常或 异常、昼夜节律异常、边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、 后黄体期烦躁不安症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁 剂后的症状，侵袭性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、 强迫性性交、精神性物质滥用症、精神分裂症、射精过早，或选自以 下的精神症状：紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性，和未增加恶心的心 理和生理精力缺乏。

在一个方面，本发明提供一种用于治疗可通过氟西汀或其类似物 给药而治疗的症状的组合物，其特征在于氟西汀或其类似物是糖醛 酰胺、苷或原酸酯苷形式的衍生物或者该衍生物的盐或酯。

本发明还涉及式(I)的化合物和与药学上可接受的酸形成的它的 酸加成盐：

其中各个R1独立地为氢或甲基；

其中一个R2为甲基，而另一个R2为糖醛酰胺或苷或原酸酯苷；

其中R为萘基或

其中R4和R5为卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4 链烯基；和

其中n和m为0、1或2。

优选一个R2为每个残基含1-20个苷单元的直链或支链苷残基， 或者是式(II)的原酸酯苷部分：

其中A代表呋喃糖基或吡喃糖基环；

R6为氢；

R7为氢或者每个残基含1-20个苷单元的直链或支链苷残基。

在一个优选的实施方案中，化合物具有式(III或IV)或它的盐：

本发明还涉及一种治疗或改善任何可用盐酸氟西汀治疗的症状 的方法，所述方法包知给予有需要的动物有效量的具有式(I)的化合 物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使糖 与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并分离苷。

本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使受 保护的糖醛酸内酯与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并除去保护 基。

                          发明详述

当衍生物为苷时，优选它包含1-20个苷单元。

优选本发明的化合物具有少于10个，且更优选3个或更少的苷 单元。特定的实例是在苷残基上包含1或2个苷单元的化合物，例 如葡萄糖和蔗糖，其中一个单元的最优选。

苷单元意指吡喃糖基或呋喃糖基以及它们的硫酸酯、氨基糖和/ 或脱氧衍生物。各个单元的构型可以是D或L，虽然一般优选D。残 基可以是这些单体的均聚物、无规或交替的聚合物或者嵌断共聚物。

苷单元具有游离羟基，或者羟基可以例如用R4-C＝O)-酰化，其 中R4为氢，C1-6烷基、C6-10取代或未取代基的芳基或C7-16芳烷基。优 选，酰基可以是乙酰基或丙酰基。其它优选的R4基团为苯基、硝基 苯基、卤代苯基、低级烷基取代的苯、低级烷氧基取代的苯基等或 者苄基、低级烷氧基取代的苄基等。

吡喃糖或呋喃糖环或其氨基衍生物可以完全或部分地被酰基化 或者完全脱酰化。完全或部分酰基化苷用作合成脱酰基化物质的确 定的中间产物。有用的保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、烟 酰基、苄基、甲基和苯基。

可能的吡喃糖基结构是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、古洛糖、阿洛 糖、阿卓糖、伊杜糖或塔罗糖。呋喃糖基结构优选衍生自果糖、核 糖、阿拉伯糖或木糖的。优选的二苷为蔗糖、纤维二糖、麦芽糖、 乳糖、海藻糖、龙胆二糖和蜜二糖。三苷优选为棉子糖或龙胆三糖。

如果存在连接的苷单元，即存在二或多苷残基，则各苷环可以通 过1-1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6键，最优选1-2、1-4和1-6 键连接。各苷环之间的键可以是α或β。

糖醛酰胺包括葡糖醛酰胺和半乳糖醛酰胺。

在式(I)中，当R为萘基时，它可以是α-萘基或β-萘基。R4和R5 在为卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4链烯基时，其例如代表以 下的原子或基团：氟、氯、溴、碘、甲基，乙基、异丙基，正丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、烯丙基、甲基丙烯基、巴豆基等。因此R可以代表邻、 间和对三氟甲基苯基，邻、间和对氯苯基，邻、间和对溴苯基，邻、 间和对氟苯基，邻、间和对甲苯基，包括所有位置异构体的二甲苯 基，邻、间和对茴香基，邻、间和对烯丙基苯基，邻、间和对甲基 烯丙基苯基，邻、间和对苯乙醚基(乙氧苯基)，2，4-二氯苯基，3，5- 二氟苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-乙基-4-溴苯 基，2，4，6-三甲基苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基， 2，4，5-三氯苯基等。

特别优选的化合物包括苷，例如以下任一化合物的葡糖苷和葡糖 苷酸(glucuromide)及其药学上可接受的盐：

N-甲基3-(4′-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，

3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，

3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙基胺，

3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基-3-(2′-氯-对甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，

3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺，

N-甲基-3-(间茴香氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺，

N-甲基3-(对甲苯氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙基胺，

3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙基胺，

N-甲基3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2甲基丙基胺，

N-甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基丙基胺

N-甲基3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙基胺，

N-甲基3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙基胺，

N-甲基3-(对碘苯氧基)-3-苯基-丙基胺，

N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙基胺

本发明的化合物的盐包括任何药学上可接受的盐，包括与例如盐 酸、硫酸、磷酸、乙酸、苹果酸、碳酸等形成的酸加成盐。

本发明化合物的酯包括苷、原酸酯苷和糖醛酰胺上的任何游离羟 基的酯。这些酯包括基团R4-(C＝O)-，其中R4如以上定义。

上述氟西汀的水溶性苷衍生物及其类似物可以根据美国专利 4,410,515公开的一般方法得到，本文全部引用该文献的内容作为参 考。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使糖与氟 西汀或其类似物在溶剂如二甲基甲酰胺或低级醇如甲醇和乙醇中缩 合，并分离苷。

本发明还涉及一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使受 保护的糖醛酸内酯与氟西汀或其类似物在溶剂中缩合，并除去保护 基。糖醛酰胺可以通过用例如羟基保护的活性酯形式的糖醛酸如可 商购得到的1-萘基β-D-葡萄糖醛酸或萘酚-AS-BI-β-D-葡萄糖醛酸 或者其它端基异构的受保护的葡萄糖醛酸将氟西汀氨基酰基化来制 备。端基异构保护的糖醛酸之间的酰胺键可以通过与DMT-MM(4- (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物)、EDC或羰 基二咪唑反应获得。裂解更不稳定的端基异构保护剂得到糖醛酰胺。 参见方案1。在分子的端基异构位置的各种保护基可以如现有技术已 知的那样使用。

方案1

可以用本发明的化合物治疗的疾病和症病的代表性实例如以上 列出，它包括但不限于抑郁、饮食异常、强迫症、贪食症，疼痛， 强迫性人格病，创伤后应激病，高血压，动脉粥样硬化，焦虑，神 经性食欲缺乏，惊慌，社会恐怖症，口吃，睡眠障碍，慢性疲劳， 阿耳茨海默氏病、酒精滥用，食欲异常，体重减轻，广场恐怖症， 健忘症，吸烟中断，烟碱戒断综合征，与经前期综合征有关的情绪 和/或食欲异常、与经前期综合征有关的抑郁的情绪和/或糖类成瘾、 导致烟碱戒断复发的情绪异常，食欲异常或异常、昼夜节律异常、 边缘型人格病、疑病症、经前期综合征(PMS)、后黄体期烦躁不安 症、经前期烦躁不安症、拔毛发癖、停用抗抑郁剂后的症状、侵袭 性/间歇性爆发病症、强迫性赌博、强迫性消费、强迫性性交、精神 性物质滥用症、精神分裂症、射精过早、或选自以下的精神症状： 紧张、忧虑、愤怒、排斥敏感性和未增加恶心的心理和生理精力缺 乏。

本发明特别优选的给药途径是口服，例如作为酏剂、片剂和胶囊， 如以下例举。

更一般地，本发明的化合物可以在任何适宜的药学上可接受的载 体中口服给药，因为氟西汀及其类似物-苷/原酸酯苷/糖醛酰胺在口 服时具有生物活性。

本发明的化合物还可以在任何适宜的药用载体中进行肠胃外、肌 内、透皮、鼻内、颊或吸入给药。它们可以任何治疗或改善本文所 述的症状和疾病的方法给药。

给药剂量取决于受者的年龄、健康和体重、同时治疗的种类、治 疗频率和期望的效果性质(如果有的话)。系统日剂量的实例为大约 0.1mg至大约500mg。通常大约1.0mg至100mg每日的苷/原酸 酯苷/糖醛酰胺，每日一次或多次剂量，有效地获得期望的结果。本 领域技术人员可以仅用常规实验方法确定活性化合物的最佳剂量和 浓度。

化合物的使用剂型例如为用于口服的片剂和胶囊。这些剂型可以 包含已知的药学上可接受的载体和稀释剂。在一个优选的实施方案 中，剂型包含环葡聚糖和/或其它糖类和/或糖醇。化合物还可以在 无菌液体例如用于肠胃外使用的溶液或悬浮液中配制。脂类载体可 以用于肠胃外给药。化合物还可以通过局部贴片、软膏、凝胶或其 它透皮应用进行给药。在这些组合物中，活性成分的存在量通常至 少占组合物总重的0.001wt％，并不大于50wt％。优选惰性药学上可 接受的载体，例如95％乙醇、植物油、丙二醇、盐水缓冲液、芝麻油 等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition， Gennaro等人(eds.)，1990例举了制备药物组合物的方法。

化合物还可以用于快速溶解剂型，如美国专利6,316,027所公开 的，包含本发明的化合物、水、凝胶和其它成分。

用于透皮、鼻内或吸入给药的局部制剂可以根据本技术中已知的 方法制备。为作局部给药，可以将化合物以任何常规的药剂型应用。 例如，化合物可以作为乳膏、洗液、气雾剂、软膏、散剂、滴剂或 透皮贴的部分应用。例如软膏和乳膏可以与水性或油性基质一起并 加入适宜的增稠和/或胶凝剂来制备。这些基质可以包括水和/或油， 例如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油。可以使用的增稠剂包括 软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl)、聚乙二醇、羊毛 脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。

洗液可以用水性或油性基质配制，并一般还包括一种或多种稳定 剂、增稠剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、香料等。

散剂可以包含任何适宜的散剂基质，包括滑石、乳糖、淀粉等。 滴剂可以包含与一种或多种分散剂、助悬剂、稳定剂等一起的水性 或非水基质。

组合物还可以包含一种或多种防腐剂，包括抑菌剂，包括羟基苯 甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苄烷氯化铵等。

局部用组合物包含大约0.0001wt％至5wt％，优选0.001-0.5wt％， 更优选0.01-0.25wt％的活性化合物。

本发明的化合物是基本上纯的。术语“基本上纯的”包括通过化 学合成制成的化合物和/或基本上不含在自然状态下与化合物并存 的化学物质，这通过薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)证 明。例如，这种“基本上纯的”化合物不包括可以在包含盐酸氟西 汀和乳糖的剂型中存在的乳糖基氟西汀。

可以根据本发明治疗的动物包括所有能受益于本发明的动物。这 些动物包括人，虽然本发明不意受限于此。

现在已一般性地描述本发明，参照以下实施例将理解本发明，这 些实施例在本文中仅为例示的目的提供，而不意在限制，除非特别 指出。

                         实施例1

(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}-丙基胺

根据以下方案2所述的方法合成N-(α′和β′-吡喃葡萄糖 基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟 西汀-N-葡糖苷)。

(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟 西汀)购自Sigma，为盐酸盐。

将(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺盐 酸盐(盐酸氟西汀；100mg)悬浮在去离子水(5mL)中，并冷却至4℃。 加入氢氧化钠溶液(1mg/ml；10ml)，并将溶液于4℃下搅拌30分 钟。将混合物加热至室温，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。用水(5ml) 将有机层洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发二氯甲烷以定 量方式得到油。不经任何进一步纯化使用此油。

                           实施例2

N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三 氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成

将氟西汀或(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧} 丙基胺(90mg来自上述)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并加入 α-D-葡萄糖(60mg)。在氩气氛下搅拌混合物，并在37℃下振荡大 约5小时，在此期间大部分葡萄糖溶解得到澄清的溶液。将溶液冷 却至室温并离心除去任何过量的葡萄糖。并将溶剂冻干以定量方式 得到一种粘糊(148mg)。产物表征为a′和β′-端基异构形式的氟西 汀-N-葡糖苷。

在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基 -3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的质子 NMR谱：

δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(宽单峰，O-CH-苄基，1H)； 5.1(单峰，端基异构-α-H，45％比率)；4.4(d，7.8Hz，端基异构 -β-H，55％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H和N-CH2，8H)；2.3(二个 接近重叠的单峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二个宽多重峰，脂肪族-H， 2H)。

作为Na+加合物的混合物的质谱表现出与结构一致的分子量 494.3amu。

                        实施例3

N-(a′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基-3{(α-α-α-三 氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的合成。

将氟西汀(90mg)溶于甲醇(5ml)并加入α-D-葡萄糖(60mg)。将 混合物在45℃和氩气氛下振荡12小时，且在此期间所有的葡萄糖溶 解。将混合物冷却至室温，滤出。减压蒸发溶剂得到N-葡糖苷 (132mg)，为α和β端基异构形式的混合物。

在CD3OD中的N-(α′和β′-吡喃葡萄糖基)-(±)-N-甲基-3-苯基 -3{(α-α-α-三氟-对甲苯基)氧}丙基胺(氟西汀-N-葡糖苷)的质子 NMR谱：

δ6.8-7.4(多重峰，芳基-H，9H)；5.5(宽单峰，O-CH-苄基， 1H)；5.1(单峰，端基异构-α-H，55％比率)；4.4(d，7.8Hz，端 基异构-β-H，45％比率)；2.6-3.8(多重峰，糖-H&N-CH2，8H)； 2.3(二个接近重叠的单峰，N-CH3，3H)和1.9-2.2(二个宽的多重峰， 脂肪族-H，2H)。

作为Na+加合物的混合物的质谱表现出与结构一致的分子量 494.3amu。

根据前述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征， 并且在不背离本发明的实质和范围的情况下可以在不进行不适当的 实验的情况下对本发明进行一些改变和修改以使其适于不同的应用 和条件。本文引用的所有的专利、专利申请和出版物全部引入作为 参考。

                        发明背景