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作为5HT3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺

阅读：1043发布：2020-08-01

专利汇可以提供作为5HT3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了式I、式II和式III的化合物作为5-HT3 抑制剂 。该化合物可用于 治疗 CINV、IBS-D和其它 疾病 和病症。，下面是作为5HT3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺专利的具体信息内容。

1.一种式Ⅱ的化合物或其盐：
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、和1至6个碳原子的低级烷基； R4为选自以下的残基：
并且
其中
m为1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
Q为N(CH3)或-O-；且
R5为氢或甲基；以及
R10选自以下组中：
（i）氢；
（ii）(C1-C10)烷基；
（iii）用独立地选自-N(CH3)2、吗啉基、(C1-C4)烷氧基、羟基、-CON(CH3)2和卤素的最多
4个取代基取代的(C1-C10)烷基；
（iv）其中1个碳被1个N杂原子代替的单环(C3-C8)环烷基；
（v）9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷；
（vi）苯基；和
（vii）用最多4个(C1-C4)烷氧基取代的苯基；
R11选自由氢和(C1-C10)烷基所组成的组中；
或者
R10、R11和它们所连接的氮一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环，所述含氮杂环或取代的含氮杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶、二氮杂环庚烷、四氢喹喔啉、三唑并吡嗪，或者由独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)烷氧基烷基、苯基和嘧啶基中的一个、二个或三个取代基取代的任意前述基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为式Ⅱa或Ⅱb的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自奎宁环、托烷、氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基氮杂二环[3.3.1]壬烷、二甲基二氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基哌啶或甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3之一为卤素。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，R10选自由氢和(C1-C3)烷基所组成的组中。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R11为H或CH3。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，R10选自由苯基、用最多4个(C1-C4)烷氧基取代的苯基、(C1-C6)烷基、其中1个碳被1个N杂原子代替的单环(C3-C8)环烷基、9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷以及用独立地选自-N(CH3)2、吗啉基、(C1-C4)烷氧基、羟基、-CON(CH3)2和卤素的最多4个取代基取代的(C1-C10)烷基所组成的组中。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中，R10和R11一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环，所述含氮杂环或取代的含氮杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶、二氮杂环庚烷、四氢喹喔啉、三唑并吡嗪，或者由独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)烷氧基烷基、苯基和嘧啶基中的一个、二个或三个取代基取代的任意前述基团。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其还包含第二止吐剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述第二止吐剂为神经激肽拮抗剂。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其还包含皮质类固醇。
14.根据权利要求1-9任意一项的化合物在制备用于治疗依赖于5-羟色胺3型受体抑制的失调的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，所述失调为肠易激综合征。
16.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗呕吐。
17.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗手术后的恶心或呕吐。
18.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗心理失调。
19.根据权利要求18所述的应用，其中，所述心理失调选自抑郁、精神病、焦虑和食欲障碍。
20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述心理失调为精神分裂症。
21.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗肥胖症。
22.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗物质滥用失调。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述物质滥用失调为药物依赖。
24.根据权利要求22所述的应用，其中所述物质滥用失调选自可卡因成瘾、酒精依赖和安非他明成瘾。
25.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗与神经变性疾病有关的痴呆。
26.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗认知缺陷。
27.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗疼痛或者用于疼痛控制。
28.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗纤维肌痛综合征。
29.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗慢性疲劳综合征。
30.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗或预防支气管哮喘。
31.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗神经性贪食。
32.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗睡眠窒息。
33.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗瘙痒症。
34.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗放射导致的恶心和呕吐。
35.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物用于治疗癫痫。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为内-N-(9-甲基-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S*,6R*)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺。

说明书全文

作为5HT3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2006年8月7日提交的第60/821,646号美国临时申请的优先权，并将其全部内容在本文中引用作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及用于治疗化疗导致的恶心和呕吐(CINV)以及用于治疗腹泻型肠易激综合征(Diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome，IBS-D)的2-氨基苯并噁唑羧酰胺(carboxamide)类。

背景技术

[0004] 在经受癌症治疗的患者中，由化疗导致的恶心和呕吐仍为最使人痛苦的副作用。依据给定的化疗剂或者治疗方案，高达90％的患者会遭受某些形式的化疗导致的恶心和呕吐(CINV)。由CINV所致的症状会使人严重衰弱，并通常导致患者拒绝进一步的化疗进程，这对于癌症的进展显然带来不利后果。此外，CINV是医疗系统的负担，消耗了健康护理人员的时间，否则他们还可以顾及其它患者或医疗问题。
[0005] CINV分成两种主要的种类：急性的CINV和延缓的CINV(delayedCINV)。急性的CINV发生在治疗的第一个24小时内；延缓的CINV发生在治疗后的24小时至120小时。由于健康护理者趋向于低估患有延缓的CINV的患者数量，因此在经受化疗的患者中延缓的CINV仍为远未得到充分治疗的副作用。此外，一旦患者已经出院，延缓的CINV则严重损害患者自我护理的能力。
[0006] 抑制5-羟色胺受体的化合物是当前最有效的止呕吐药；在处理癌症患者的恶心和呕吐中它们构成了唯一的最大进展，并且还可用于放射引起的恶心和呕吐(RINV)和手术后的恶心和呕吐(PONV)。消化道肠嗜铬细胞容纳了身体的多数5-羟色胺储量，通过外围或中枢机制阻滞5-HT3受体接受来自由化疗引起的对消化道肠嗜铬细胞的损害所产生的5-羟色胺信号似乎可抑制急性呕吐。除了帕洛诺司琼(palonosetron)(Aloxi )，5-HT3抑制剂已经被批准用于治疗急性CINV并且对急性CINV的治疗最为有效。必须静脉内给药的帕洛诺司琼是当前被批准的既可预防急性CINV也可预防延缓的CINV的仅有的5-HT3抑制剂。已经假设帕洛诺司琼抵抗延缓的呕吐的功效是由于其很长的血浆半衰期。因此，本领域的技术人员认同，具有长血浆半衰期的5-HT3抑制剂将是用于急性和延缓CINV的有效治疗剂，而具有短的半衰期的那些将可用于治疗急性CINV。另外，5-HT3抑制剂帕洛诺司琼与神经激肽拮抗剂阿瑞吡坦(aprepitant)(EMEND )的组合已经显示出可有效用于预防临床试验中在多种中度至高度致呕性(emetogenic)化疗方案后的急性和延缓的CINV。特别地，NKI拮抗剂或5-HT3拮抗剂与皮质类固醇如地塞米松的的组合治疗改善了这些药物抵抗急性或延缓的呕吐的性能。就此而言，EMEND 的标签说明，所述药物中含有皮质类固醇和5-HT3拮抗剂。
[0007] 肠易激综合征(IBS)一般以三种类型出现：腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)和称为IBS-A或混合型(IBS-M)的交替症状的IBS。腹泻型肠易激综合征是使人衰弱的、但很少致命的疾病。IBS-D的典型患者显示出包括多次及每日的爆发腹泻发作以及严重的每日腹部绞痛的主要症状。最普通的继发副作用包括恐慌发作、抑郁、离开社会和家庭活动以及营养不良。
[0008] 目前，抑制5-HT3受体的化合物是仅有的对IBS-D的有效治疗。当前被批准针对IBS-D的仅有的药物是阿洛司琼(alosetron)，它由Glaxo引入，由于它显示出导致缺血性结肠炎而被FDA取消，然后由于对治疗IBS-D的需求如此之大，因此FDA又将其恢复。在2002年，美国食品和药品管理局在限制条件下批准了盐酸阿洛司琼(LOTRONEX )片剂在医疗利益大于风险的妇女中的应用。对于该批准的限制归咎于已报道的使用阿洛司琼导致的严重的胃肠不良事件。另一种结构上相关的5-HT3抑制剂西兰司琼(cilansetron)已经通过临床试验，且最近收到来自FDA的不批准函。新的结构上不相关的5-HT3抑制剂可能可以用于治疗IBS-D。
[0009] 无疑地，需要改善对于CINV和IBS-D的治疗。

发明内容

[0010] 现在发现式I、式II和式III的化合物是5-HT3受体的有效的和选择性的抑制剂：
[0011]
[0012] 在这些化合物中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、烷基亚砜或芳基亚砜、烷基砜或芳基砜、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟低级烷基、O低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基和羟基低级烷基。
[0013] R4为饱和的氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中，所述氮为三取代的(tertiary)，所述杂环含有至少一个5元环或6元环；
[0014] R10选自由以下所组成的组中：
[0015] (i)氢；
[0016] (ii)(C1-C10)烷基；
[0017] (iii)取代的(C1-C10)烷基；
[0018] (iv)杂环基；
[0019] (v)取代的杂环基；
[0020] (vi)芳基；和
[0021] (vii)取代的芳基；
[0022] R11选自由氢和(C1-C10)烷基所组成的组中；
[0023] 或者
[0024] R10、R11和它们所连接的氮一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环。
[0025] 在另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、式II或式III的化合物。该组合物可以包含另外的止吐剂、特别是神经激肽拮抗剂。该组合物还可以包含皮质类固醇。
[0026] 在另一方面，本发明涉及治疗由5-羟色胺3型受体的不适当活性产生的失调或者依赖于5-羟色胺3型受体的调节的失调的方法。该方法包括给药治疗有效量的式I、式II或式III的化合物。由5-羟色胺3型受体的不适当活性产生的失调或者依赖于5-羟色胺3型受体的调节的示例性的失调包括呕吐，特别是CINV、IBS-D、手术后引起的恶心和呕吐以及放射引起的恶心和呕吐。其它的此类失调包括心理失调、肥胖症、物质滥用失调、与神经变性疾病有关的痴呆、认知缺失(cognition loss)、疼痛、纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)、和慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)(见美国申请公开2004/0204467)。还已知5-羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和治疗支气管哮喘、神经性贪食症、睡眠窒息、瘙痒症(pruritis)和偏头痛(见Costall和Naylor，Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders，2004：3 27-37以及Israili，Current Med.Chem.-CNS Agents，2001：1 171-199)。还已知5-羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和治疗癫痫症。这种化合物用于治疗癫痫症的应用已在第PCT/GB2006/002733号国际申请中证实。

具体实施方式

[0027] 贯穿本说明书，当提及取代基时对取代基作出定义并保持它们的定义。
[0028] 在第一方面，本发明涉及式I、式II或式III的化合物：
[0029]
[0030] 一般而言，已经发现上述式的化合物是5-HT3受体的有效的且选择性的抑制剂。三类化合物中的每类均可以分成两个子类：4-羧酰胺(Ia、IIa和IIIa)和7-羧酰胺(Ib、IIb和IIIb)：
[0031]
[0032] 在这些化合物中，R4代表饱和的氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中氮为三取代的。氮杂环(也称作含氮杂环)是在环中含有至少一个氮的杂环；它可以含有另外的氮、以及其它杂原子。含氮杂环包括哌啶、甲基哌啶、托烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-酮和其中X为NCH3、O、S、SO或SO2。在一些实施方式中，R4为
[0033]
[0034]
[0035] 其中，m为1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；Q为N(CH3)或-O-；且R5为氢或甲基。例如，R4可以为奎宁环、托烷、氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基氮杂二环[3.3.1]壬烷、二甲基二氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基哌啶或甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷。
[0036] 在一些实施方式中，R1、R2和R3为氢；在其它实施方式中，R1、R2和R3中的一个为卤素。
[0037] 在母类的一些实施方式中，R10选自由氢和(C1-C3)烷基所组成的组中。在种类II的其它实施方式中，R11为H或CH3，且R10选自由苯基、取代的苯基、(C1-C6)烷基、4-7元单环含氮杂环、4-10碳双环含氮杂环、用一个或多个(C1-C6)烷基取代的4-7元单环含氮杂环、用一个或多个(C1-C6)烷基取代的4-10碳双环含氮杂环、二甲基氨基(C1-C6)烷基、4-7元单环含氮杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、和二烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
[0038] 在其它的实施方式中，R10和R11一起形成含氮杂环或取代的含氮杂环。例子包括吗啉、哌嗪、哌啶、二氮杂环庚烷(diazepane)、四氢喹喔啉、氮杂二环[3.3.1]壬烷、三唑并吡嗪、二氮杂二环[2.2.1]庚烷，或者由独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)烷氧基苯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基中的一个、二个或三个取代基取代的任意前述基团。
[0039] 落入前述母类及其子类的化合物可用作5-HT3抑制剂。经审查可能发现，在本申请中目前未从权利要求中排除的化合物对于本发明的发明人是不可取得专利的。在那种情况下，从申请人的权利要求中排除具体或某类化合物是专利申请过程的产物、而并非对发明人构思的反映或对其发明的描述。在组成方面，本发明是式I、式II和式III的所有化合物，除了(a)公众所拥有的那些化合物，和(b)落入子类IIa中的实施例55的单一具体化合物，其中R10、R11和氮形成了吗啉环，且R4显示为(基于NMR数据)内(endo)3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基。该化合物不显示由筛选阈值所确定的效能水平。
[0040] 定义
[0041] 烷基意指包括直链的、支链的或环状烃结构及其组合。低级烷基指1-6个碳原子的烷基基团。低级烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基基团为C20或以下的烷基。环烷基为烷基的子集，包括3-8个碳原子的环烃基团。
环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)等。某些部分(moieties)需要明确叙述。烷基意指包括直链的、支链的或环状烃结构及其组合的陈述表示直链的和环状结构成分的下列组合
[0042]
[0043] (以及相似的组合)被认为是“烷基”基团。C1-C20烃包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。例子包括苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
[0044] 烷氧基指通过氧而连接到母结构上的直链的、支链的、环状结构及其组合的1-8碳原子的基团。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有一至四个碳的基团。
[0045] 氧杂烷基指一个或多个碳被氧取代的烷基残基。例子包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。
[0046] 酰基是指通过羰基官能团连接到母结构上的1-8碳原子的直链的、支链的、环状构型的饱和的、不饱和的和芳族的及其组合的基团。在酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要连接到母结构的点保持在羰基上。例子包括乙酰基(Ac)、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲基氧基羰基等。低级酰基指含有1-4碳的基团。
[0047] 芳基和杂芳基表示含有选自O、N或S的0-3个杂原子的5元或6元芳环或杂芳环；含有选自O、N或S的0-3个杂原子的二环9元或10元芳环系统或杂芳环系统；或者含有选自O、N或S的0-3个杂原子的三环13元或14元芳环系统或杂芳环系统。芳族6-14元碳环的环包括例如苯、萘、茚满、萘满(tetralin)、和芴，5-10元芳族杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑、和吡唑。
[0048] 芳烷基指芳基部分通过烷基连接到母结构上的残基。例子为苯甲基、苯乙基等。甲苯基不是芳烷基；甲苯基是烷芳基。杂芳烷基表示通过烷基连接到母结构上的杂芳基残基。例子包括，例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
[0049] 杂环表示一至三个环的环烷基残基或芳基残基，其中一至四个碳被选自由N、O和S所组成的组中的杂原子代替。氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环的例子包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并间二氧杂环戊烯(当作为取代基存在时通常称作亚甲二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等。氮杂环是含有至少一个氮的杂环。氮杂环可以另外含有其它杂原子和多个氮。例子包括奎宁环、托烷、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并[b][1，4]噁嗪、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪、全氢喹喔啉(perhydroquinoxaline)和噻唑。要注意的是杂芳基是杂环为芳族的杂环的子集。顾名思义，二氢杂芳基为由1摩尔氢形式上还原的杂芳基残基。二氢杂芳基残基的例子为2，3-二氢苯并呋喃。
[0050] 取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指各残基中最多4个H原子被如下基团代替的烷基、芳基、环烷基、或杂环基：卤素、卤烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(COOR)、氧代、羧酰氨基(carboxamido)(-CONR2)、磺酰氨基(-SO2NR2)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苯甲基、杂环基、杂环基羰基、苯氧基、苄氧基、或杂芳基氧基。在前面列出的基团中，R为氢或烷基。
[0051] 术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0052] 一些本文描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心、且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。本发明意欲包括所有可能的异构体，以及它们的外消旋的和旋光纯的形式。可以使用手性合成子或手性试剂来制备旋光活性(R)-或(S)-异构体，或者使用常规技术拆分。当文本描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其意图是该化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构体形式也都意欲包括。仅仅为了方便而选择出现在本文中的任何碳-碳双键的构型，且并非意欲指定特定的构型；因此本文任意地描述作为反式的碳-碳双键可以为Z、E、或以任何比例的该两种的混合物。
[0053] 可以认识到本发明的化合物可以以放射性标记形式存在，即该化合物可以含有一个或多个原子，该一个或多个原子含有与通常在自然界中发现的原子质量或原子质量数不3 14 35 18
同的原子质量或原子质量数。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括 H、C、S、F、
36 125
Cl和 I。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物都在本
3 14
发明的范围内。氚化的即 H和碳-14即 C放射性同位素由于其易于制备且具有可检测性因此特别优选应用。本发明的放射性标记化合物一般可以通过本领域技术人员公知的方法来制备。方便地，这种放射性标记化合物可以通过用易得的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂来实施实施例和方案中公开的步骤来制备。
[0054] 涉及“保护的”、“脱保护的”和“被保护的”官能团的术语通篇出现在本申请中。这种术语是本领域的技术人员所充分理解的，且用于方法的上下文，这包括用一系列试剂依次处理。在该上下文中，保护基团是指在加工步骤的过程中用于掩蔽否则会发生不希望的反应的官能团的基团。保护基团防止在该步骤中的反应，然而可以随后被除去以暴露出原来的官能团。除去或“脱保护”出现在完成该官能团干扰的一个或多个反应之后。因此，当如在本发明的过程中指定一系列的试剂时，本领域普通技术人员可以容易地预想到适合作为“保护基团”的那些基团。用于该目的的合适的基团在化学领域中的标准教科书中有讨论，例如Protective Groups inOrganic Synthesis by T.W.Greene[John Wiley&Sons，New York，1991]，将其引入本文中作为参考。
[0055] 本文使用的术语“预防”表示预先给药以预先阻碍或缓和疾病发作。在医学领域中的普通技术人员(本发明方法的权利要求涉及的领域)认识到术语“预防”并不是绝对的术语。在医学领域中，它被理解为是指药物的预防给药以充分减少病症的可能性或严重性，而这是本文所想表达的含义。实际上，作为本领域的标准课本的2006版的Physician′s Desk Reference在其对帕洛诺司琼适应症的描述中采用术语“预防”或“防止”不低于10次。
[0056] 本文使用的外消旋的、ambiscalemic、和scalemic或光学异构纯的化合物的图示取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：实心的楔形和断开的楔形用于表示手性元素的绝对结构；波状线表示未声明其所代表的键可能产生的任何立体化学含义；实心的和断开的粗线为显示所示相对构型然而表示外消旋性质的几何描述符；以及楔形轮廓和点状或断开线表示不确定的绝对构型的光学异构纯化合物。简单的实线表示与立体化学无关。例如，实线在下面的表中实施例2的图示中显示，但该实施例的化合物实际上是S构型的单一的对映异构体、且可以准确地表示为
[0057]
[0058] 本文所使用的、且为本领域的技术人员所理解的“化合物”的叙述意指包括那种化合物的盐、溶剂化物和包合物。术语“溶剂化物”是指以固体状态的式I的化合物，其中，合适溶剂的分子被引入晶格中。用于治疗给药的合适溶剂为在给药剂量下生理上可耐受的。用于治疗给药的合适溶剂的例子为乙醇和水。当水为溶剂时，该溶剂化物被称作水合物。一般地，通过将化合物溶解在适当溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂(antisolvent)来分离该溶剂化物而形成溶剂化物。通常在环境条件下将溶剂化物干燥或共沸。包合物描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)volume 1，page176-177中，将其在本文中引入作为参考。最普遍采用的包合物为与环糊精的包合物，并且所有的环糊精包合物，天然的以及合成的，都是在权利要求书中所特别包含的。
[0059] 术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机酸和碱以及有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸或碱所制备的盐。当本发明的化合物为碱时，盐可以由包括无机和有机酸的药学上可接受的无毒酸来制备。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐(besylate))、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。当该化合物含有酸侧链时，用于本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌得到的金属盐，或者由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
[0060] 由有机化学家所用的缩写的综合列表出现在Journal of OrganicChemistry各卷的首期中。通常以题为“Standard List ofAbbreviations”的表所呈现的列表被引入本文中作为参考。
[0061] 总的合成反应路线如下所示：
[0062] 修饰苯并噁唑核心的一般步骤
[0063]
[0064] 条件：A)胺，溶剂；B)氢氧化物碱；C)胺、EDCI、HOBt、DMF或HBTU、DMF；D)HCl、MeOH或Et2O
[0065] 苯并噁唑核心氨基化的一般步骤(GP-A)：
[0066] 将适当的2-氯苯并噁唑、Al(1当量)、和适当的胺(2当量)以及任选的碱(例如，K2CO3、三乙胺、二异丙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯、或氢化钠)在THF(或DME、DMF)中的混合物在20-80℃的范围内加热最多24h。冷却至室温后，在减压下浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱(通常的洗脱剂包括9∶1的二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯、己烷)来1
提纯粗产品以提供所需要的产品2-氨基苯并噁唑。产品结构通过 H NMR或通过质谱分析来确定。
[0067] 甲基酯水解的一般步骤(GP-B1)：
[0068] 将甲基酯A2在2N NaOH和THF中的混合物在室温下搅拌12h。用2NHCl来中和该反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，获得需要1
的羧酸A3。产品结构通过 H NMR或通过质谱分析来确定。
[0069] 甲基酯水解的一般步骤(GP-B2)(羧酸锂盐)：
[0070] 将甲基酯A2和氢氧化锂一水合物(1-3当量)在甲醇/水(3∶1)中的混合物在室温下搅拌，直到通过LC-MS检测该反应完成。在真空下除去溶剂，并在高真空下干燥粗锂1
盐A3、且无需进一步提纯即可随后使用。产品结构通过 H NMR或通过质谱分析来确定。
[0071] 甲基酯水解的一般步骤(GP-B3)：
[0072] 将甲基酯A2、氢氧化锂一水合物(1-3当量)和甲醇/水或THF/水(3∶1-5∶1)混合物的混合物室温下搅拌，直到通过LC-MS检测该反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将所得到的残留物在水中稀释、用3N的盐酸酸化(pH 1-5)并浓缩至干燥。将固体在二氯
1
甲烷中磨碎，并在减压下浓缩滤液，获得需要的羧酸A3。产品结构通过 H NMR或通过质谱分析来确定。
[0073] 酰胺化的一般步骤(GP-C1)：
[0074] 将羧酸或羧酸锂盐A3(1当量)、适当的胺(例如内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(1当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加三乙胺(2-4当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌12h。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤。用二氯甲烷进一步萃取含水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗料通过硅胶色谱(通常的洗脱剂乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇或者二氯甲烷/甲醇/浓的氢氧化铵)来提纯，以获得需要的羧酰胺1
A4。产品结构通过 H NMR来验证。
[0075] 酰胺化的一般步骤(GP-C2)：
[0076] 将羧酸或羧酸锂盐A3(1当量)、适当的胺(例如内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐)(1当量)和HBTU(1.3-2当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加三乙胺(2-4当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌12h。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤。用二氯甲烷进一步萃取含水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗料通过硅胶色谱(通常的洗脱剂乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇或者二氯甲烷/甲醇/浓的氢氧化铵)1
来提纯，以获得需要的羧酰胺A4。产品结构通过 H NMR来验证。
[0077] 转变成盐酸盐的一般过程(GP-D1)：
[0078] 向二氯甲烷和乙醚中的羧酰胺A4(1当量)的冰冻溶液中加入甲醇中的氯化氢(2当量)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后用无水乙醚稀释。将混合物在室温下放置2h，然后通过过滤来收集得到的沉淀物、并用乙醚来洗涤。在真空下干燥该固体，得到需要的A41
盐酸盐。产品通过质谱分析和 H NMR来验证。
[0079] 转变成盐酸盐的一般过程(GP-D2)：
[0080] 用过量的TFA或HCl(在二乙醚、二噁烷或甲醇中)在二氯甲烷中处理来自GP-C的Boc保护的羧酰胺(1当量)的冰冻溶液。用甲醇稀释粗制的盐并装载在阳离子交换树脂(Isolute SCX-2，10g的柱)上。用甲醇(50mL)洗涤该柱、并用2N的甲醇(50mL)中的氢氧化铵来洗脱该产品。在减压下浓缩该溶液。将粗料通过硅胶色谱(通常的洗脱剂二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/甲醇/浓的氢氧化铵)来提纯，以获得需要的羧酰胺。随后用二氯甲烷中的HCl(1-2当量)处理该羧酰胺、并在减压下浓缩。从乙腈/水(6∶1)冻干无定1
形的盐酸盐产品，获得需要的A4盐酸盐。该产品通过质谱分析和 H NMR来验证。
[0081] 内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺的酰化的一般步骤(GP-E)：
[0082] 向CH2Cl2中的内N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与三乙胺的冰冷的混合物中添加适当的酰基氯、氯甲酸酯、或者磺酰氯。使该混合物升温至环境温度、然后再搅拌最多24h。用CH3OH/盐水淬灭该反应，并用二氯甲烷(2x)萃取所得到的混合物。用10％柠檬酸和盐水连续洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶、9∶1的CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)提纯提供了相应的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-酰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。
[0083] 2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制备
[0084]
[0085] 条件：(A)TMSCHN2 (B)O-乙基黄原酸钾、吡啶；(C)PCl5、POCl3
[0086] 步骤A：向2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(3.0g，12.8mmol)在甲苯(30mL)和甲醇(30mL)中的冰冷的悬浮液中缓慢添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(16.0mL，2M乙醚中的溶液，32.0mmol)，然后将该混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下将乙酸(5mL)加入到该反应混合物中，然后在室温下搅拌该混合物0.5h。在减压下浓缩反应混合物，然后将粗产品溶解在乙酸乙酯中、并用碳酸氢钠和盐水的饱和溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)来提纯粗产品，获得浅棕色固体的1
需要的酯(2.04g，95％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.81(dd，J ＝ 7.5，1.5Hz，1H)，6.50(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，5.80(br s，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI+)m/z
168(M+H)。
[0087] 步骤B：将吡啶(8mL)中的来自步骤A的2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(2.04g，12.2mmol)和O-乙基黄原酸钾(1.37g，8.56mmol)的混合物加热回流2h，然后冷却至室温并倾倒入冰水(45mL)和浓HCl(4.8mL)的混合物中。通过过滤来收集所得到的沉淀物、并用水洗涤、在真空下干燥，得到浅棕色固体的2-硫代-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧酸甲酯
1
(1.33g，52％)：HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.40(br s，1H)，7.82(dd，J ＝8.0，1.0Hz，1H)，
7.49(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01(s，3H)；MS(ESI+)m/z210(M+H)。
[0088] 步骤C：将磷酰氯(6mL)中的来自步骤B的硫酮(0.65g，3.11mmol)和五氯化磷(0.65g，3.11mmol)的混合物加热至95℃2.5h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并在真1
空下干燥，得到棕色固体的2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.66g，定量的)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，
1H)，4.04(s，3H)；MS(ESI+)m/z 212(M+H)。
[0089] 2，6-苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制备
[0090]
[0091] 条件：(A)O-乙基黄原酸钾、吡啶；(B)PCl5、POCl3
[0092] 步骤A：向无水吡啶(30mL)中的2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(4.00g，19.84mmol)的混合物中添加O-乙基黄原酸钾(3.50g，21.82mmol)，并在氮气气氛下将该反应混合物加热至125℃3h。将该温热的溶液倾倒入浓HCl(12mL)和冰(120mL)的混合物中，将得到的沉淀物过滤、并在真空下干燥，得到黄色固体的6-氯-2-硫代-2，3-二氢苯并噁
1
唑-4-羧酸甲酯(4.80g，99％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.81(d，J＝1.9Hz，
1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，4.01(s，3H)；MS(ESI+)m/z 244(M+H)。
[0093] 步骤B：将来自步骤A的产品(2.00g，8.20mmol)、POCl3(1.26g，8.21mmol)和PCl5(1.71g，8.21mmol)的混合物加热至125℃2.5h。将反应混合物在高真空下干燥241
小时，得到棕色固体的2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(2.00g，99％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，4.04(s，3H)；MS(ESI+)m/z
247(M+H)。
[0094] 2-氯-7-氟-苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制备
[0095]
[0096] 条件：(A)SOCl2，甲醇；(B)1，1′-硫代羰基二咪唑；(C)PCl5、POCl3
[0097] 步骤A：在-78℃下向甲醇(200mL)中的2-氨基-4-氟-3-羟基苯甲酸(2.44g，9.7mmol)的溶液中添加亚硫酰氯(3.8mL，50mmol)。将该混合物在沸腾的溶剂中搅拌17h。
在减压下除去溶剂；将残留物溶解在甲醇(200mL)中。将溶液冷却至-78℃并用亚硫酰氯(8mL，100mmol)处理。将混合物在沸腾的溶剂中搅拌48h。在减压下除去溶剂，并将粗制的物质通过柱色谱(硅胶，己烷中0-70％的乙酸乙酯)提纯，获得灰白色固体的2-氨
1
基-4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，44％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.43(m，1H)，
6.40(t，J＝9.3Hz，1H)，3.87(s，3H)；MS(ESI+)m/z 186(M+H)。
[0098] 步骤B：将THF(30mL)中的2-氨基-4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，8.11mmol)和1，1′-硫代羰基二咪唑(1.46g，8.2mmol)的混合物在环境温度下搅拌过夜，并在50℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下除去溶剂。用醚(3×50mL)洗涤残留物并干燥，获得黄色固体的7-氟-2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g，1
70％)。H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82-7.78(m，1H)，6.40(t，J＝9.0Hz，1H)，4.00(s，3H)；
(ESI+)m/z228(M+H)。
[0099] 步骤C：将 磷酰氯(2.6mL，10.25mmol)中7-氟-2-硫代-2，3-二羟 基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g，5.72mmol)和五氯化磷(1.2g，5.72mmol)的混合物加
热至95℃3.5h。冷却至室温后，浓缩该反应混合物并在真空下干燥，得到棕色固体
1
的2-氯-7-氟-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g，定量的)。H NMR(300MHz，CDCl3)
δ8.08-8.04(m，1H)，7.21(t，J＝9.3Hz，1H)，4.02(s，3H)；MS(ESI+)m/z 229(M+H)。
[0100] 在X不为氢或卤素的其它实施方式中，制备上述的方法与美国专利申请2006/183769中提出的相似，将该文献的全文引入本文中作为参考。在上述申请与本申请之间的命名会出现不一致的情况下，本发明的命名和定义优先。
[0101] 实施例1：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0102] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和1-甲基哌嗪转变为1
2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0103] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1，将2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯1
转变为2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0104] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的混合物转变为2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。然后将酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，将其遵循一般步骤GP-D1转变1
为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0105] 实施例2：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0106] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(4-甲基哌
1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0107] 实施例3：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0108] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1H NMR和MS一致。
[0109] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，除了将反1
应加热至50℃下12h。H NMR和MS一致。
[0110] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D11
将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0111] 实施例4：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0112] 步骤A：遵循一般步骤GP-C1，将2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(哌
1
啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0113] 实施例5：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0114] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1H NMR和MS一致。
[0115] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸，除了将反应1
加热至50℃下12h。H NMR和MS一致。
[0116] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将1
其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0117] 实施例6：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0118] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧1
酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0119] 实施例7：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0120] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1H NMR和MS一致。
[0121] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0122] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D11
将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0123] 实施例8：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0124] 步骤A：遵循一般步骤GP-C1，将2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(二甲基
1
氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0125] 实施 例9：内-N-(9-甲基-9- 氮杂 二环[3.3.1]壬-3-基 )-2-吗啉 代(morpholino)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0126] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1HNMR和MS一致。
[0127] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0128] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸1
盐。H NMR和MS一致。
[0129] 实施例10：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-吗啉代-苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0130] 遵循一般步骤GP-C1，将2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0131] 实施例11：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0132] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并1
噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0133] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯1
并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0134] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷1
基-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0135] 实施例12：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0136] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁
环-8-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步
1
骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0137] 实施例13：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-甲硫基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0138] 步骤A：向丙酮(150mL)中的2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.5g，7.2mmol)的溶液中添加碳酸钾(4.00g，28.7mmol)、随后添加碘甲烷(0.89mL，14.0mmol)，然后在室温下搅拌该混合物12h。通过硅藻土来过滤反应混合物并用丙酮洗涤，接着在减压下浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，3∶1的己烷/乙酸乙酯)来提纯，得到浅黄色固体
1
的需要的产品(1.4g，86％)：H NMR和MS一致。
[0139] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0140] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-甲硫基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变
1
为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0141] 实施例14：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0142] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酰1
胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0143] 实施例15：内-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0144] 遵循一般步骤GP-C1，将2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸与4-氨基-1-甲基哌啶的混合物偶联，得到N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0145] 实施例16：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0146] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基-氨基)1
苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0147] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基-氨基)1
苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0148] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到3-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨1
基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。H NMR和MS一致。
[0149] 步骤D：向CH2Cl2(5mL)中3-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(69mg，0.15mmol)的冰冷溶液中添加TFA(0.12mL，1.5mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12h，然后在减压下浓缩。按照一般步骤GP-D1，将所得到的TFA盐(73mg，0.15mmol)转变为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐。
1
H NMR和MS一致。
[0150] 实施例17：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0151] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁1
唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0152] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁1
唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0153] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯1
并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0154] 实施例18：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0155] 遵循一般步骤GP-C1，将2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。
1
H NMR和MS一致。
[0156] 实施例19：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0157] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，使用三乙胺(1.5当量)作为任选的碱来合成2-(3-苯1
基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0158] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0159] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D11
将其转变为盐酸盐并按对映异构体的混合物分离。HNMR和MS一致。
[0160] 实施例20：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0161] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-苯基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(3-苯基吗啉代)苯并1
噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0162] 实施例21：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0163] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯并噁1
唑-4-羧酸甲酯，不同的是，在浓缩前将反应在室温下进行1h。H NMR和MS一致。
[0164] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯并噁1
唑-4-羧酸。HNMR和MS一致。
[0165] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)1
哌嗪-1-羧酸叔丁酯。H NMR和MS一致。
[0166] 步骤D：向CH2Cl2(5mL)中4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(73mg，0.15mmol)的冰冻溶液中添加TFA(0.16mL，2.0mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12h，然后在减压下浓缩。按照一般步骤GP-D1，将所得到的TFA盐(92mg，0.15mmol)转变为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]1
壬-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0167] 实施例22：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0168] 遵循一般步骤GP-C1，将2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到4-[4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.19mmol)，向其中添加TFA(0.17mL，2.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h，然后在减压下浓缩。按照一般步骤GP-D1将
1
TFA盐转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0169] 实施例23：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0170] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与1-甲基-3-苯基哌嗪转变为2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，不同的是，在浓缩前将1
反应在室温下进行1.5h。H NMR和MS一致。
[0171] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁1
唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0172] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺，遵循GP-D1将其转变为二盐酸盐并按对映异构体的混合物分离。H NMR和MS一致。
[0173] 实施例24：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0174] 遵循一般步骤GP-C1，将2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为二盐酸盐并按非对1
映异构体的混合物分离。H NMR和MS一致。
[0175] 实施例25：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0176] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并1
噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0177] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯1
并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0178] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到3-甲基-4-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)1
哌嗪-1-羧酸叔丁酯。H NMR和MS一致。
[0179] 步骤D：向CH2Cl2(5mL)中3-甲基-4-(内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)的冰冻溶液中添加TFA(0.29mL，3.6mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12h，然后在减压下浓缩。按照一般步骤GP-D1，将所得到的TFA盐转变为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]1
壬-3-基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0180] 实施例26：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0181] 步骤A：遵循一般步骤GP-C1，将2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到3-甲基-4-(4-(奎宁1
环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。H NMR和MS一致。
[0182] 步骤B：向CH2Cl2(5mL)中3-甲基-4-(4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.19mmol)的冰冻溶液中添加TFA(0.25mL，
3.2mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12h，然后在减压下浓缩。按照一般步骤GP-D1，将所得到的TFA盐转变为(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧
1
酰胺二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0183] 实施例27：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0184] 步骤A：将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(350mg，1.65mmol)、4-氨基吡啶(233mg，2.48mmol)、醋酸钯(II)(7.4mg，0.033mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(39mg，0.083mmol)、K2CO3(570mg，4.13mmol)和叔丁醇(4mL)的混合物加热至90℃40分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤通过硅藻土并浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，
1
9∶1CH2CI2/CH3OH)提纯，获得2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS一致。
[0185] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0186] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0187] 实施例28：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0188] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(吡
1
啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为二盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0189] 实施例29：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0190] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁1
唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0191] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁1
唑-4-羧酸。HNMR和MS一致。
[0192] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0193] 实施例30：内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0194] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-7-氨基-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D11
将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0195] 实施例31：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0196] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯1
并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS一致。
[0197] 步骤B：将H2O(2.5mL)和THF(15mL)中的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(620mg，1.4mmol)和氢氧化锂一水合物(130mg，3.0mmol)的溶液在室温下搅拌17h。在减压下除去THF，并用H2O稀释残留物至150mL，然后装载在阴离子交换柱(Bio Rad AG 1-X8Cl-型，2.6毫当量/g(干)，5.5g树脂(湿))上。用H2O洗涤该柱，然后用0.1NHCl(含水的)洗脱。合并产品馏分并浓缩。用CH3OH(3×15mL)浓缩残留物、并冻干，获得棕黄色固体的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧1
酸二盐酸盐(273mg，58％(2步))。H NMR和MS一致。
[0198] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-[(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基]苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(2-(二甲基氨基)乙基)(甲1
基)氨基]苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0199] 实施例32：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三盐酸盐的制备
[0200] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧1
酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0201] 步骤B：将H2O(2.5mL)和THF(15mL)中的2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(570mg，1.4mmol)和氢氧化锂一水合物(130mg，3.0mmol)的溶液在室温下搅拌17h。在减压下除去THF，并用H2O稀释残留物至150mL，然后装载在阴离子交换柱(Bio Rad AG 1-X8 Cl-型，2.6毫当量/g(干)，3.5g树脂(湿))上。用H2O洗涤该柱，然后用0.1N HCl(含水的)洗脱。合并产品馏分并浓缩。用CH3OH(3×15mL)浓缩残留物、并冻干，获得棕黄色固体的2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸二盐酸盐(270mg，60％
1
(2步))。H NMR和MS一致。
[0202] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸二盐酸盐与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁
1
唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为三盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0203] 实施例33：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三盐酸盐的制备
[0204] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1
H NMR和MS一致。
[0205] 步骤C：将H2O(1mL)和THF(10mL)中的2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(220mg，0.72mmol)和氢氧化锂一水合物(60mg，1.44mmol)的溶液在室温下搅拌17h。在减压下除去THF，并用H2O稀释残留物至150mL，然后装载在阴离子交换柱(Bio Rad AG 1-X8 Cl-型，2.6毫当量/g(干)，2.5g树脂(湿))上。用H2O洗涤该柱，然后用0.1N HCl(含水的)洗脱。合并产品馏分并浓缩。用CH3OH(3×15mL)浓缩残留物、并冻干，获得灰白色固1
体的2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸盐酸盐(230mg，98％)。H NMR和MS一致。
[0206] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸盐酸盐与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-吗啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为三盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0207] 实施例34：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0208] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，在密封的试管中将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和甲1
胺的混合物加热至80℃4h，得到2-(甲基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0209] 步骤B：遵循一般步骤GP-B1合成2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR和MS一致。
[0210] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将1
其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0211] 实施例35：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0212] 步骤A：在室温下向CH2Cl2(750mL)中咪唑(13.63g，200mmol)的溶液中添加溴化氰并将得到的混合物加热回流45分钟。将反应混合物冷却至室温、并通过过滤来分离得到的固体。浓缩滤液得到白色固体的二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(methanimine)(10.5g，1
97％)。H NMR和MS一致。
[0213] 步骤B：2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯的合成：在室温下向THF(60mL)中的二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(2.05g，12.26mmol)的溶液中添加2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.98g，12.26mmol)，并将得到的反应混合物加热回流17h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用H2O(3×100mL)、饱和氯化铵(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过从二乙醚中重结晶来提纯粗产品，获得棕色固体2-氨基苯并噁1
唑-4-羧酸甲酯(1.10g，50％)。H NMR和MS一致。
[0214] 步骤C：将CH2Cl2(50mL)中2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.9mmol)与二叔丁基二碳酸酯(936mg，4.29mmol)的混合物在室温下搅拌17h。用饱和NaHCO3(25mL)淬灭该反应，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用H2O(2×75mL)、盐水(1×50mL)洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)、过滤、在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，9∶1的CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到浅黄色固体2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(930mg，1
82％)。H NMR和MS一致。
[0215] 步骤D：遵循一般步骤GP-B1合成2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧1
酸。HNMR和MS一致。
[0216] 步骤E：遵循一般步骤GP-C1，将2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮1
杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0217] 步骤F：向CH2Cl2(5mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺(0.20g，0.48mmol)的溶液中添加TFA(4mL)，并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过制备TLC(90∶9∶1的CH2Cl2/CH3OH/浓的NH4OH)提纯粗产品，获得内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺(45mg，1
30％)，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0218] 实施例36：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0219] 步骤A：向甲苯(50mL)中氢化钠(在油中60％，1.6g，39.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(36mL)中(S)-2-氨基丁烷-1-醇(1.5g，17.0mmol)的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(9mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(2.0g，38.7mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，95∶5CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到灰白色半固体(S)-5-乙基吗啉代-3-酮(1.9g，
1
88％)。H NMR一致。
[0220] 步骤B：向冰冻的THF(10mL)中添加氢化铝锂(29.0mL，在THF中的溶液中1.0M)。一旦添加完成，在20分钟内滴加THF(10mL)中(S)-5-乙基吗啉代-3-酮(1.9g，15mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中并缓慢冷却，滴加(按顺序)H2O(1.2mL)、氢氧化钠的15％溶液(1.2mL)、和H2O(1.2mL)。在室温下搅拌得到的混合物1h，并过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在减压下室温下浓缩滤液，
1
得到清澈的、无色油的(S)-3-乙基吗啉(1.6g，94％)。H NMR一致。
[0221] 步骤C：遵循一般步骤GP-A合成(S)-甲基-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧1
酸酯。H NMR和MS一致。
[0222] 步骤D：遵循一般步骤GP-B3合成(S)-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR一致。
[0223] 步骤E：遵循一般步骤GP-C2，将(S)-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按1
照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0224] 实施例37：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三盐酸盐的制备
[0225] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬1
烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0226] 步骤B：将2-(3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.43g，1.74mmol)、氢氧化锂一水合物(252mg，5.96mmol)和THF/H2O(2∶1，15mL)的混合物在室温下搅拌17h。用6N NaOH调节反应混合物至pH 10。过滤形成的沉淀，得到2-(3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷基氨基)苯并噁唑-4-羧
1
酸钠。H NMR和MS一致。
[0227] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐与2-(3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷基氨基)苯并噁唑-4-羧酸钠偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为三盐酸1
盐。H NMR和MS一致。
[0228] 实施例38：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0229] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1
H NMR和MS一致。
[0230] 步骤B：将2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.30g，1.19mmol)、三甲基硅烷醇钾(330mg，2.63mmol)和THF(15mL)的混合物在室温下搅拌48h，再添加三甲基硅烷醇钾(75mg，0.59mmol)，并将混合物加热回流6h。将反应混合物冷却至0℃，并用HCl(在二乙醚的溶液中1.0M，3.57mL，3.57mmol)处理。在真空下除去溶剂，并无需进一步提纯直接加工出2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0231] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0232] 实施例39：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0233] 步骤A：将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和3-甲氧基丙胺转变为2-(3-甲氧基丙1
氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS一致。
[0234] 步骤B：将2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.30g，1.13mmol)、三甲基硅烷醇钾(323mg，2.52mmol)和THF(15mL)的混合物在室温下搅拌17h，再添加三甲基硅烷醇钾(72mg，0.56mmol)，并将混合物加热回流6h。将反应混合物冷却至0℃，并用HCl(在二乙醚的溶液中1.0M，3.39mL，3.39mmol)处理。在真空下除去溶剂，并无需进一步提纯直接加工出2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0235] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H MR和MS一致。
[0236] 实施例40：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羟丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0237] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(3-羟丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1H NMR和MS一致。
[0238] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-(3-羟丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0239] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-羟丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羟丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0240] 实 施 例 41a 和 41b：内 -N-(9- 甲 基 -9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-2-[(S)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐和内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(R)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0241] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并1
噁唑-4-羧酸(S)或(R)甲酯。H NMR和MS一致。
[0242] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成(S)或(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。HNMR和MS一致。
[0243] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将(S)或(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-N-(9-甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐的混合物偶联，得到3-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸(3S)或(3R)-叔丁酯。将此物质在CH2Cl2(44mL)中的溶液在0℃下用TFA(3.53mL，46mmol))处理，并在室温下搅拌12小时。用2N NaOH将该混合物制成碱性并用CH2Cl2(3×150mL)萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓的NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(S)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酰胺和内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(R)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酰胺。按照一般步骤GP-D1将该两种对映异构体转变为各自的
1
盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0244] 实施例42：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0245] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧1
酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0246] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并噁1
唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0247] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-N-(9-甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)
1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0248] 实施例43：内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0249] 遵循一般步骤GP-C1，将2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸与内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺盐酸盐的混合物偶联，得到N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转
1
变为盐酸盐。H MR和MS一致。
[0250] 实施例44：内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0251] 遵循一般步骤GP-C1，将2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺盐酸盐的混合物偶联，得到N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-吗啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐1
酸盐。H NMR和MS一致。
[0252] 实施例45：内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0253] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步
1
骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0254] 实施例46：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0255] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与(3S)，(4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的混合物转变为2-((1S)，(4S)-5-(叔丁氧羰1
基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS一致。
[0256] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-((1S)，(4S)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂1
二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0257] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((1S)，(4S)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，
1
按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0258] 实施例47：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0259] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，由2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺的混合物得到2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1
HNMR和MS一致。
[0260] 步骤B：将H2O(3mL)和THF(15mL)中2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(465mg，1.68mmol)与氢氧化锂一水合物(106mg，2.52mmol)的溶液在室温下搅拌17h。在减压下除去THF；用H2O稀释残留物至150mL，然后装载至阴离子交换筒(溶质SAX 10g)上。用H2O洗涤该筒，接着用0.1N HCl洗脱。合并产品馏分并浓缩。用CH3OH(3×15mL)浓缩残留物并从H2O中冻干，获得2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯1
并噁唑-4-羧酸盐酸盐(280mg，56％)。H NMR和MS一致。
[0261] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸盐酸盐与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代1
乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0262] 实施例48：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0263] 步骤A：向甲苯(45mL)中氢化钠(在油中60％，1.3g，34.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(30mL)中(S)-2-氨基丁烷-1-醇(1.5g，15.0mmol)。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(8mL)中氯乙酸乙酯(2.0g，16.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(1.8g，34.0mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，
95∶5 CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到浅黄色固体(S)-5-异丙基吗啉代-3-酮(1.4g，
1
67％)。H NMR和MS一致。
[0264] 步骤B：向冰冻的THF(6mL)中添加氢化铝锂(在THF中的溶液中1.0M，18.0mL，18.0mmol)。一旦添加完成，在20分钟内滴加THF(6mL)中(S)-5-异丙基吗啉代-3-酮(1.3g，9.0mmol)。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物18h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢添加H2O(0.75mL)、然后是氢氧化钠的15％水溶液(0.75mL)、然后是H2O(0.75mL)。在室温下搅拌得到的混合物1h，并过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在
1
减压下室温下浓缩滤液，得到清澈的、无色油的(S)-3-异丙基吗啉(0.96g，83％)。H NMR和MS一致。
[0265] 步骤C：遵循一般步骤GP-A，将(S)-甲基-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯与2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为(S)-甲基-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁1
唑-4-羧酸酯。H NMR和MS一致。
[0266] 步骤D：遵循一般步骤GP-B3合成(S)-甲基-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁1
唑-4-羧酸。HNMR和MS一致。
[0267] 步骤E：遵循一般步骤GP-C2，将(S)-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0268] 实施例49：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0269] 步骤A：在0℃下将甲苯(60mL)中(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(5.0g，67.0mmol)的溶液滴加至甲苯(150mL)中NaH(在矿物油中60％，6.2g，145mmol)的搅拌的悬浮液中。除去冷却浴并在室温下搅拌该反应混合物30分钟。然后在室温下滴加甲苯(60mL)中氯乙酸乙酯(8.0mL，73.8mmo)的溶液，并将得到的反应混合物加热回流20h。将反应混合物冷却至室温并将固体NH4Cl(5g，96.7mmol)添加至该反应中。将反应混合物搅拌20分钟、过滤，并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(硅胶，94.5∶5∶0.5CH2CI2/CH3OH/NH4OH)提纯得到灰1
白色半固体的(S)-5-甲基吗啉代-3-酮(6.5g，84％)。H NMR和MS一致。
[0270] 步骤B：将THF(40mL)中(S)-5-甲基吗啉代-3-酮(6.9g，59.9mmol)的溶液在0℃下滴加至THF(40mL)中LiAlH4(在THF中的溶液中1.0M，120.0mL，120mmol)溶液中。除去冰浴并在回流下加热反应混合物18h。将反应在冰浴中冷却，通过小心滴加H2O(5mL)、15％的氢氧化钠水溶液(5mL)和H2O(15mL)来淬灭过量的氢化物试剂。在室温下搅拌得到的混合物1h，并将反应混合物过滤通过硅藻土填料并用乙酸乙酯(100mL)冲洗该填料。用饱和盐水溶液洗涤滤液，在Na2SO4上干燥、过滤并在减压下浓缩，得到红色油状的(S)-3-甲基吗啉。由于猜想该产品有很高的挥发性，因此无需进一步分离或提纯就将(S)-3-甲基吗啉用于下一个步骤。
[0271] 步骤C：遵循一般步骤GP-A，合成(S)-甲基-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧1
酸酯。H NMR和MS一致。
[0272] 步骤D：将含有氢氧化锂一水合物(150mg，6.30mmol)的1，4-二噁烷/CH3OH/H2O(2∶2∶1，8.5mL)中(S)-甲基-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯(0.58g，2.1mmol)的溶液在室温下搅拌24h。在减压下浓缩反应混合物并用苯(2×100mL)共沸除去残留的H2O，产生白色固体的(S)-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，无需进一步分离和提纯就将其用于下一步骤。
[0273] 步骤E：遵循一般步骤GP-C2，将(S)-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按1
照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0274] 实施例50：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S*，6R*)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0275] 步骤A：向CH2Cl2(20mL)中顺-2，6-二甲基哌嗪(1.50g，13.13mmol)、二叔丁基二羧酸酯(3.15g，14.45mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(1.60g，13.13mmol)的冰冻溶液中添加二异丙基乙胺(2.17mL，13.13mmol)。搅拌该混合物12h，然后使其升温至室温4h。用饱和NaHCO3淬灭该反应。用乙醚(2×20mL)进一步萃取含水相。用盐水洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2中0-10％的CH3OH)来提纯粗* * 1产品，得到清澈油状的3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸(3S，5R)-叔丁酯(2.18g，77％)。HNMR和MS一致。
[0276] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，合成2-((2S*，6R*)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0277] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2，合成2-((2S*，6R*)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0278] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S*，6R*)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂(109mg，0.28mmol)与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到3，5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬* *烷-3-基-氨基甲酰)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸内-(3S，5R)-叔丁酯，按照一般步
1
骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0279] 实 施 例 51和 52：外-N-(3，9- 二 甲 基 -3，9-二 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐和内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0280] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸(140mg，0.551mmol)与3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺盐酸盐(214mg，0.767mmol)偶联，得到外-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺和内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨1
基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将它们转变为它们的盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0281] 实施例53：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0282] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和(S)-脯氨酸酰胺1
(prolinamide)转变为2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0283] 步骤B：向CH2Cl2(3mL)中内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(93mg，0.41mmol)的冰冻浆液中添加三甲基铝(在甲苯中2N，0.17mL，0.34mmol)，在室温下搅拌1h。向该反应混合物中添加2-(-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(50mg，0.17mmol)，并在室温下将得到的反应混合物搅拌4天。用CH3OH(1mL)淬灭该反应、用6N HCl调节pH至7，并在减压下浓缩。通过制备TCL(80∶12∶1.5 CH2Cl2/CH3OH/浓的NH4OH)来提纯粗产品，得到白色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]1
壬-3-基)-2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(35mg，50％)。H NMR和MS一致。
[0284] 实施例54：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0285] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，不同的是使用氢化钠作为碱，将3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(243mg，1.15mmol)转变为2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁
1
唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0286] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2，合成2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0287] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0288] 实施例55：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0289] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并1
噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0290] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0291] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-(3S)-(叔丁基苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧羧酯。将此中间体在CH2Cl2(44mL)中的溶液在0℃下用TFA(3.53mL，46mmol)搅拌并在室温下搅拌12h。用2N NaOH使该混合物成为碱性，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、并在减压下浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，
90∶10∶1CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)来提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
1
烷-3-基)-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0292] 步 骤 D：将 CH3OH(5mL) 中 内 -N-(9- 甲 基 -9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(44mg，0.11mmol)、甲醛(37％的水溶液，4mL，49mmol)、乙酸(0.5mL，8.73mmol)、和氰基硼氢钠(14mg，0.22mmol)的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩至干燥，用2N NaOH使碱性达到pH12，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机相、干燥(MgSO4)、过滤、并在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到油状的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)苯1
并噁唑-4-羧酰胺(45mg，99％)。H NMR和MS一致。
[0293] 步骤E：按照一般步骤GP-D1，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬1
烷-3-基)-2-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0294] 实施例56：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氧杂-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0295] 步骤A：向THF(6mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(100mg，0.47mmol)的溶液中添加H2O(3mL)中氢氧化锂一水合物(29.7mg，0.71mmol)的溶液。在室温下搅拌该混合物18h，然后浓缩至干燥，得到黄色固体的2-氧杂-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧酸锂(130mg，100％)，直接用于下一步而无需提纯。MS一致。
[0296] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-氧杂-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氧杂-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0297] 实施例57：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0298] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯1
苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0299] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌1
嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0300] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到4-(6-氯-4-(3-甲基哌嗪)-1-羧酸内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)-(3S)-叔丁基酯。将该中间体(410mg，
0.79mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并在0℃下用TFA(609mL，7.9mmol)处理。在室温下搅拌该混合物12h。用2N NaOH使该混合物成为碱性，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲
1
基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0301] 实施例58：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0302] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯并噁唑-4-羧1
酸甲酯，不同的是，该反应在环境温度下进行12h。H NMR和MS一致。
[0303] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯并噁唑-4-羧1
酸。H NMR和MS一致。
[0304] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0305] 实施例59：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0306] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯油。1
H NMR和MS一致。
[0307] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(4-甲氧苯基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0308] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲氧苯基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0309] 实施例60：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S*，5R*)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0310] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和(±)反式-1-烯丙* *基-2，5-二甲基哌嗪转变为2-(4-烯丙基-(2R，5S)-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧
1
酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0311] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(4-烯丙基-(2R*，5S*)-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0312] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-烯丙基-(2R*，5S*)-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到* *内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基
1
哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0313] 步骤D：将内-N-(9- 甲基-9-氮杂 二环[3.3.1]壬 烷-3-基)-2-((2R*，*
5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(200mg，0.44mmol)、巴比妥酸(337mg，2.64mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg/ 0.022mmol，5mol％)在THF/DMF(2∶1，30mL)的混合物中的溶液在60℃下在氩气气氛下搅拌17h。将该混合物倾倒入饱和NaHCO3(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。顺序用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，100％CH2Cl2至
20∶76.5∶3.5CH2CI2/CH3OH/NH4OH)提纯两次，得到黄色膜状内N-(9-甲基-9-氮杂二环* *
[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(34mg，
1
17％)。HNMR和MS一致。
[0314] 步骤E：按照一般步骤GP-D1将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬* *
烷-3-基)-2-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变为二盐酸盐。
1
H NMR和MS一致。
[0315] 实施例61：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羟丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0316] 步骤A：向2-羟基丁胺(4.00g，44.87mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butyldiphenylsilylchloride)(16.9mL，66.19mmol)和咪唑(9.16g，13.46mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2天，在减压下浓缩，并用CH2Cl2(150mL)稀释。用5％的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。粗产品通过柱色谱(在己烷中0-100％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的3-(叔丁基1
二苯基甲硅烷氧基)丁烷-1-胺(8.00g，54％)。H NMR和MS一致。
[0317] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，合成2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯1
并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0318] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯1
并噁唑-4-羧酸。H MR和MS一致。
[0319] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并1
噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0320] 步骤E：向内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺(553mg，0.89mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF在二乙醚(2.65mL，2.65mmol)中的1M溶液。在室温下搅拌该反应混合物24h，然后浓缩并用CH2Cl2(250mL)稀释。用饱和NH4Cl(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到白色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羟1
丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺(342mg，99％)。H NMR和MS一致。
[0321] 步骤F：按照一般步骤GP-D1将内-N-2-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬1
烷-3-基)-(3-羟丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0322] 实施例62：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0323] 步骤A：向甲苯(50mL)中NaH(在油中60％，1.6g，39.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(36mL)中(S)-2-氨基丁烷-1-醇(1.5g，17.0mmol)。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(9mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体NH4Cl(2.0g，38.7mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，95∶5二氯1
甲烷/CH3OH)提纯粗产品，得到灰白色半固体(S)-5-乙基吗啉代-3-酮(1.9g，88％)。H NMR一致。
[0324] 步骤B：向冰冻的THF(10mL)中添加LiAlH4(29.0mL，THF中1.0M的溶液)。添加完成后，在20分钟内滴加THF(10mL)中(S)-5-甲基吗啉代-3-酮(1.9g，15mmol)的溶液。滴加完成后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并缓慢地滴加(以顺序的方式)H2O(1.2mL)、15％的氢氧化钠水溶液(1.2mL)和H2O(1.2mL)。在室温下搅拌得到的混合物1h，然后过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤固体。在减压下浓缩滤液，得到
1
透明无色油状的(S)-3-乙基吗啉(1.6g，94％)。H NMR和MS一致。
[0325] 步骤C：遵循一般步骤GP-A，将(S)-3-乙基吗啉与2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯偶联，得到6-氯-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS一致。
[0326] 步骤D：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-6-氯-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0327] 步骤E：遵循一般步骤GP-C2，将(S)-6-氯-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照1
一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0328] 实施例63：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0329] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与N-叔丁氧羰基-(S)-4-甲基哌嗪转变成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁1
唑-4-羧酸(S)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0330] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌1
嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0331] 步骤C：遵循一般步骤GP-C2，将(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺盐酸
盐偶联，得到4-(6-氯-4-(3-甲基哌嗪)-1-基羧酸-内-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二
1
环[3.3.1]壬烷-7-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)-(3S)-叔丁基酯。H NMR和MS一致。在0℃下将此物质(410mg，0.79mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，用TFA(609mL，7.9mmol)处理并在室温下搅拌12h。用2N NaOH使该混合物成为碱性，并用CH2Cl2(3×150mL)来萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，
90∶10∶1CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
1
烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0332] 步 骤 D：将 CH3OH(5mL) 中 内 -N-(9- 甲 基 -9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(60mg，0.14mmol)、甲醛(37％的水溶液，4mL，49mmol)、醋酸(0.5mL，8.73mmol)和NaCNBH3(17mg，0.28mmol)的混合物在室温下搅拌12h。将该混合物浓缩至干燥，用2N NaOH使其成为碱性，并用CH2Cl2(2×70mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0333] 实施例64：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0334] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，合成2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲1
酯。H NMR和MS一致。
[0335] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸。1H NMR和MS一致。
[0336] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0337] 实施例65：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0338] 步骤A：在室温下将冰醋酸(1.5mL)滴加至良好搅拌的CH3OH(260mL)中的(R)-(+)-2-氨基-1-丙醇(10.0g，133mmol)和苯甲醛(13.5mL，133mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，随后添加NaCNBH3(12.6g，200mmol)，在室温下搅拌该反应过夜。在减压下浓缩该反应并将再次得到的固体溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然后用饱和碳酸氢盐(2×250mL)、H2O(250mL)和饱和盐水(250mL)洗涤。接着在Na2SO4上干燥有机相，过滤并浓缩，产生无色油状(R)-2-(苄基氨基)丙烷-1-醇(19.8g，94％)：MS一致。
[0339] 步骤B：在0℃下将氯乙酰氯(11.6mL，120mmol)滴加至甲苯(600mL)中(R)-2-(苄基氨基)丙烷-1-醇(19.9g，120mmol)和三乙胺(30.5mL)的溶液中。除去冷却浴并在室温下搅拌该反应混合物18h。在减压下浓缩该反应，并将再次得到的固体溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然后用饱和碳酸氢盐(2×250mL)、H2O(250mL)和饱和盐水(250mL)洗涤。接着干燥有机相(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到(R)-2-(2-苄基氨基)丙氧基)乙酰基氯：MS一致。
[0340] 步骤C：将(R)-2-(2-苄基氨基)丙氧基)乙酰基氯溶解在叔丁醇(500mL)中。然后将叔丁醇钠(14.0g，125mmol)一次性加入，并将反应混合物加热回流18h。将反应冷却并在减压下浓缩以除去溶剂。将残留物溶解在二乙醚(300mL)中，然后用2N HCl(150mL)、H2O(150mL)和饱和盐水(100mL)。接着干燥有机相(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，得到浅黄色油。通过柱色谱(硅胶，庚烷中10-50％的乙酸乙酯)提纯，得到浅黄色油状的(17.2g，1
63％)。H NMR和MS一致。
[0341] 步骤D：将THF(10mL)中(R)-4-苄基-5-甲基吗啉代-3-酮(3.0g，14.22mmol)的溶液在0。℃下滴加至THF(10mL)中氢化铝锂(在THF中1.0M的溶液，28.5mL，28.5mmol)的溶液中。除去冰浴并将反应混合物加热回流18h。在冰浴中冷却该反应，并通过小心地滴加H2O(5mL)、15％的氢氧化钠(5mL)和H2O(15mL)来淬灭过量的氢化物试剂。在室温下搅拌所得到的混合物1h，并将反应混合物过滤通过Celite填料，用乙酸乙酯(100mL)冲洗该填料。用饱和盐水溶液洗涤滤液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，得到红色油状的1
(R)-4-苄基-3-甲基吗啉(2.66g，95％)。H NMR和MS一致。
[0342] 步骤E：向含有催化量HCl(在1，4-二噁烷中的4M溶液，2滴)的乙酸乙酯(40mL)中(R)-4-苄基-3-甲基吗啉(1.0g，5.07mmol)的溶液中添加碳载钯(400mg)，并在氢气气氛(40psi)下在帕尔设备中摇动该溶液18h。将反应混合物过滤通过Celite填料，并用另外的乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下小心浓缩滤液，得到黄色油状的(R)-3-甲基吗啉，将其用于下一个步骤中无需进一步分离和提纯。
[0343] 步骤F：2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯的合成：遵循一般步骤GP-A除了使用三乙胺作为碱，将(R)-3-甲基吗啉与2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为1
2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0344] 步骤G：(R)-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂的合成：遵循一般步骤GP-B2，将2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯转变为(R)-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，无需进一步分离或提纯即可使用。MS一致。
[0345] 步骤H：遵循一般步骤GP-C2，将(R)-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(0.856g，3.76mmol)偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。
[0346] 步骤I：向1，4-二噁烷(15mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(0.070g，0.175mmol)的溶液中滴加HCl(在1，4-二噁烷中的4.0M溶液5.0mL，5.0mmol)。在室温下搅拌所得到的混合物
3h，然后过滤。然后将再次得到的吸湿性固体溶解在乙腈/H2O(1∶10，10mL)中，并冻干3次，得到粘性油。接着在五氧化二磷的存在下在60℃在高真空下干燥该物质72h，得到棕色玻璃状的固体，当从烧瓶的侧壁上刮时，得到吸湿性棕色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐(0.050g，
1
95％)。H NMR和MS一致。
[0347] 实施例66：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0348] 步骤A：向甲苯(62mL)中NaH(在油中60％，1.9g，46.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(44mL)中(S)-2-氨基戊烷-1-醇(2.1g，20.0mmol)的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(12mL)中氯乙酸乙酯(2.7g，22.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(2.5g，46.0mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，98∶2的CH2Cl2/CH3OH至95∶5的CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到黄色油状的(S)-5-丙基吗啉代-3-酮(2.2g，76％)。向冰冻的THF(10mL)中添加氢化铝锂(在THF中1.0M的溶液，30mL，30mmol)。一旦添加完成，在20分钟内滴加THF(10mL)中(S)-5-丙基吗啉代-3-酮(2.2g，15mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢滴加H2O(1.2mL)、15％的氢氧化钠水溶液(1.2mL)、然后H2O(1.2mL)。在室温下搅拌得到的混合物1.5h，并过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在减压下室温下浓缩滤液，得到浅黄色油状的(S)-3-丙基吗啉(1.9g，98％)。
1
H NMR和MS一致。
[0349] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，合成2-(3-丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS一致。
[0350] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(3-丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0351] 步骤D：遵循一般步骤GP-C3，将(S)-2-(3-丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按1
照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0352] 实施例67：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0353] 步骤A：向甲苯(53mL)中NaH(在油中60％，1.6g，39.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(37mL)中(S)-2-氨基-4-甲基戊烷-1-醇(2.0g，17.0mmol)的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(10mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(2.1g，39.0mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，98∶2的CH2Cl2/CH3OH至95∶5的CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到浅黄色油状的(S)-5-异丁基吗啉代-3-酮(1.9g，70％)。向冰冻的THF(8mL)中添加氢化铝锂(在THF中1.0M的溶液，23.0mL，23.0mmol)。一旦添加完成，在20分钟内滴加THF(7.0mL)中(S)-5-异丁基吗啉代-3-酮(1.8g，12.0mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢滴加H2O(1.2mL)、然后15％的氢氧化钠水溶液(1.2mL)、接着H2O(1.2mL)。在室温下搅拌得到的混合物1.5h，并过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在减压下室温下浓缩滤液，得到浅黄色油状的(S)-3-异丁基
1
吗啉(1.6g，95％)。H NMR和MS一致。
[0354] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，将(S)-3-异丁基吗啉(0.38g，2.6mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(3-异丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS一致。
[0355] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(3-异丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0356] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(3-异丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0357] 实施例68：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0358] 步骤A：向甲苯(53mL)中NaH(在油中60％，1.6g，39.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(37mL)中(S)-2-氨基-4，5-二甲基戊烷-1-醇(2.0g，17.0mmol)的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式加入甲苯(10mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。接着在回流下搅拌得到的混合物20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(2.1g，39.0mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，98∶2的CH2Cl2/CH3OH至95∶5的CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到浅黄色固体的(S)-5-叔丁基吗啉代-3-酮(2.0g，74％)。向冰冻的THF(9mL)中添加LiAlH4(在THF中1.0M的溶液，26.0mL，26.0mmol)。一旦添加完成，在20分钟内滴加THF(7.0mL)中(S)-5-叔丁基吗啉代-3-酮(2.0g，13.0mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢滴加H2O(1.2mL)、然后15％的氢氧化钠水溶液(1.2mL)、接着H2O(1.2mL)。在室温下搅拌得到的混合物1.5h，并过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在减压下室温下浓缩滤液，得到浅黄色油状的(S)-3-叔丁基1
吗啉(1.7g，97％)。H NMR和MS一致。
[0359] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，将(S)-3-叔丁基吗啉(0.38g，2.6mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.28g，1.3mmol)转变为2-(3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS一致。
[0360] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0361] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0362] 实施例69：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0363] 步骤A：在室温下向CH2Cl2(15mL)中(2R，6R)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(1.60g，8.55mmol)的溶液中添加三乙胺(2.50mL，17.95mmol)、然后添加二碳酸二叔丁酯(2.05g，
9.40mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌48h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与饱和NaHCO3(20mL)之间分层。用乙酸乙酯(2×20mL)进一步萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)。通过柱色谱(硅胶，在CH2Cl2中3-10％的CH3OH)提纯粗产
1
品，得到透明油状的3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸(3R，5R)-叔丁酯(1.17g，64％)。H NMR和MS一致。
[0364] 步骤B：遵循一般步骤GP-A除了在40℃下将反应混合物在DMF中加热，将3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸(3R，5R)-叔丁酯(500mg，2.33mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转1
变为2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0365] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2，将2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯转变为2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0366] 步骤D：遵循一般步骤GP-C2在40℃下，将2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，6R)-4-(叔1
丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸酯。HNMR和MS一致。
[0367] 步骤E：向CH2Cl2/二噁烷/CH3OH(2∶1∶1，8mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸酯(387mg，0.756mmol)的溶液中添加HCl(在二噁烷中为4M，3.78mL，15.12mmol)，并在室温下搅拌该混合物24h，然后在减压下浓缩。将非结晶的固体从乙腈/H2O(10∶1，22mL)中冻干，得到棕色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐(361mg，
1
98％)。H NMR和MS一致。
[0368] 实施例70：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(环己基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0369] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和环己胺转变为2-(环1
己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0370] 步骤B：将2-(环己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(220mg，0.80mmol)、氢氧化锂一水合物(50mg，1.20mmol)和THF与H2O的混合物(10∶1，11mL)在室温下搅拌17h。用H2O稀释该混合物并装载在阴离子交换树脂(溶质为SAX，10g的柱)上。用H2O(50mL)洗涤该柱，并用0.1N的HCl水溶液(50mL)稀释。在减压下除去溶剂，得到粉红色固体的2-(环1
己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸盐酸盐(188mg，79％)。H NMR和MS一致。
[0371] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(环己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸盐酸盐与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(环己基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D11
将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0372] 实施例71：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S)-2-异丁基-4-苄基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0373] 步骤A：在室温下向1，2-二甲氧基乙烷(DME)(10mL)中(2S)-4-苄基-2-异丁基哌嗪(100mg，0.52mmol)的溶液中添加NaH(21mg，0.52mmol，在矿物油中60％的悬浮液)，并将混合物搅拌1h。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(110mg，0.52mmol)加至该反应混合物中，并在室温下搅拌该反应17h。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物、添加硅胶(15mL)、并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，己烷中0-100％的乙酸乙酯)提纯该混合物，得到浅黄色油状的2-(4-苄基-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(133mg，1
62％)。H NMR和MS一致。
[0374] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，合成(S)-2-(4-苄基-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0375] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(4-苄基-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得
到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S)-2-异丁基-4-苄基哌
1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0376] 实施例72：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0377] 步骤A：向THF(6mL)中2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(150mg，0.72mmol)的溶液中添加H2O(3mL)中氢氧化锂一水合物(45.1mg，1.08mmol)的溶液。将反应混合物伴随着搅拌加热至75℃3天，冷却至室温并在减压下浓缩，得到黄色固体的2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸锂(135mg，96.5％)。MS一致。
[0378] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-硫代-2，3-二羟基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤1
GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0379] 实施例73：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0380] 步骤A：在室温下向CH2Cl2(10mL)中(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(0.30g，1.63mmol)的溶液中添加三乙胺(0.48mL，3.42mmol)、然后添加二碳酸二叔丁酯(0.39g，
1.79mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌48h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与饱和NaHCO3(20mL)之间分层。用乙酸乙酯(2×20mL)进一步萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)。通过柱色谱(硅胶，在CH2Cl2中3-10％的CH3OH)提纯粗产
1
品，得到透明油状的3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(0.34g，52％)。H NMR和MS一致。
[0381] 步骤B：遵循一般步骤GP-A除了在40℃下在DMF中，将3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(500mg，2.33mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-((2S，1
6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0382] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2，合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0383] 步骤D：遵循一般步骤GP-C2在40℃下，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸酯，按照GP-D2将其转变为盐酸盐。1
H NMR和MS一致。
[0384] 实施例74：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S)-3-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0385] 步骤A：向DME(10mL)中1-叔丁氧羰基-(2S)-2-异丁基哌嗪(384mg，1.6mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的悬浮液70mg，1.6mmol)，并在室温下将混合物搅拌1h。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(368mg，1.6mmol)加至该反应混合物中，并在室温下搅拌所形成的悬浮液17h。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物、添加硅胶(15mL)、并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2中0-80％的乙酸乙酯)提纯该混合物，得到透明油状的
2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(219mg，32％)。
1
H NMR和MS一致。
[0386] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，将2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0387] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S)-3-异丁基-4-叔
1
丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D2将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0388] 实施例75：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0389] 步骤A：在室温下向1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中(3S，5S)-二甲基吗啉(209mg，1.82mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的悬浮液，146mg，3.64mmol)。10分钟后，将反应混合物冷却至0℃并在5分钟内分批添加2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(500mg，
2.36mmol)。10分钟后，将反应混合物升温至环境温度并搅拌3天。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物，并在硅胶(4.5g)上干燥。通过色谱(硅胶，在甲烷中0-20％的乙酸乙酯)提纯，得到灰白色固体2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯与2-氧杂-2，
3-二羟基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(312mg，59％)的1∶1的混合物。MS一致。
[0390] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2，合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，直接加工无需提纯。MS一致。
[0391] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧1
酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0392] 实施例76：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0393] 步骤A：在室温下向1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中(2S)-4-苄基-2-异丙基哌嗪(363mg，1.66mmol)的溶液中添加NaH(80mg，1.66mmol，在矿物油中60％的悬浮液)，并将混合物搅拌1h。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(351mg，1.66mmol)加至该反应混合物中，并在室温下搅拌该反应17h。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物、添加硅胶(15mL)、并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，己烷中0-100％的乙酸乙酯)提纯该混合物，得到浅黄色油1
状的2-(4-苄基-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(355mg，54％)。H NMR和MS一致。
[0394] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2，合成(S)-2-(4-苄基-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0395] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(4-苄基-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-苄基-(S)-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了通过柱色谱(硅胶，100％的CH2Cl2至20∶76.5∶3.5的CH2CI2/1
CH3OH/NH4OH)将该物质提纯。H NMR和MS一致。
[0396] 步骤D：向1，2-二氯乙烷(2mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-苄基-(S)-2-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(0.230g，
0.44mmol)的溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.12mL，1.10mmol)，并在室温下搅拌该混合物10h，并在55℃下10h。再添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.1mL，0.8mmol)并在55℃下继续加热6h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱(硅胶，10∶1∶0.1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)和制备HPLC(LunaC18(2)，10％CH3CN/在H2O中0.05％TFA/0.05％TFA至100％CH3CN/0.05％TFA，在20分钟内，保持15分钟，1＝223nm)连续提纯。合并含量需要的产
1
品的馏分并浓缩。按照一般步骤GP-D2将残留物转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0397] 实施例77：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0398] 步骤A：向DMF(15mL)中(S)-1-叔丁氧羰基-2-异丁基哌嗪(973mg，4.0mmol)的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％的悬浮液，160mg，4.0mmol)，并在室温下将混合物搅拌45分钟。将DMF(5ml)中烯丙基溴(0.35mL，4.0mmol)的溶液加至该反应混合物中，并在室温下搅拌所形成的悬浮液3天。在减压下除去溶剂，得到黑色的油(1.06g)。将所得到的油溶解在CH2Cl2(10mL)中，并用TFA(5mL)处理。将得到的溶液在室温下搅拌18h。在减压下除去溶剂；将残留物溶解在CH2Cl2中并用饱和NaHCO3水溶液萃取。用盐水、H2O洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，并浓缩。将残留物溶解在CH3OH(5mL)中，并通过离子交换SCX-2柱，1
获得(3S)-1-烯丙基-3-异丁基哌嗪(0.44g，60％)。H NMR和MS一致。
[0399] 步骤B：在室温下向DMF(10mL)中(S)-1-烯丙基-3-异丁基哌嗪(442mg，2.42mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的悬浮液，100mg，2.42mmol，)，并将混合物搅拌45分钟。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(510mg，2.42mmol)加至该反应混合物中，并在室温下搅拌该反应17h。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物、添加硅胶(15mL)、并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，10∶1∶0.1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯该混合物，得到黄色油状的2-(4-烯丙基-(S)-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(372mg，
1
43％)。H NMR和MS一致。
[0400] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(4-烯丙基-(S)-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0401] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-烯丙基-(S)-2-异丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-异丁基-4-烯丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。
[0402] 步骤E：将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-异丁基-4-烯丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(180mg，0.37mmol)、巴比妥酸(284mg，1.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.037mmol，10mol％)在DMF(8mL)中的溶
液在60℃下在氩气气氛中搅拌17h。将该混合物倾倒入饱和NaHCO3(100mL)中并用
CH2Cl2(3×50mL)萃取。顺序用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产品通过制备TLC(硅胶，10∶1∶0.1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-异丁基哌嗪-1-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺(62mg，38％)。按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0403] 实施例78：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0404] 步骤A：向DMF(10mL)中1-叔丁氧羰基-(S)-2-异丙基哌嗪(384mg，1.7mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的悬浮液，70mg，1.6mmol)，并在室温下将混合物搅拌1h。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(368mg，1.6mmol)加至该反应混合物中，并在室温下搅拌所形成的悬浮液17h。用CH3OH(10mL)淬灭该反应混合物，添加硅胶(15mL)，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，在CH2Cl2中0-80％的乙酸乙酯)提纯该混合物，得到白色泡沫状的2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(255mg，
1
39％)。H NMR和MS一致。
[0405] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，将2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变成。MS一致。
[0406] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丙基-4-叔丁氧1
羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0407] 步骤D：用TFA(0.33mL，4.3mmol)来处理CH2Cl2中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丙基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(230mg，0.43mmol)的溶液。在室温下搅拌混合物17h。在真空下除去溶剂，并通过离子交换色谱(SCX-2柱，5g)中和残留物，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将
1
其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0408] 实施例79：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(5，6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0409] 步骤A：向THF(10mL)中NaH(在矿物油中60％的分散液，0.130g，3.25mmol)的溶液中添加5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]哌嗪(0.33g，2.71mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。添加THF(10mL)中的2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(478mg，2.26mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物17h。用CH3OH(3mL)淬灭该反应混合物，并吸附到硅胶(2g)上。粗产品通过柱色谱(硅胶，)提纯，得到橙色油状的2-(5，6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并1
噁唑-4-羧酸甲酯(251mg，37％)。HNMR和MS一致。
[0410] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(5，6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0411] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(5，6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸锂(243mg，0.84mmol)与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(229mg，1.01mmol)的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(5，6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0412] 实施例80：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基吗啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0413] 步骤A：向甲苯(53mL)中NaH(在油中60％，1.6g，39.0mmol)的冷冻的搅拌的悬浮液中滴加甲苯(37mL)中(S)-2-氨基-4，5-二甲基-1-丙醇(2.0g，17.0mmol)的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温并以滴加的方式添加甲苯(10mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液，并将得到的混合物回流搅拌20h，冷却至室温，并将固体氯化铵(2.1g，
39.0mmol)添加至该反应中。将混合物搅拌20分钟，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，98∶2 CH2Cl2/CH3OH至95∶5 CH2Cl2/CH3OH)提纯，得到淡黄色白色固体的(S)-5-叔丁基吗啉代-3-酮(2.0g，74％)。向冰冻的THF(9mL)中添加氢化铝锂(THF中1.0M的溶液，26.0mL，26.0mmol)。添加完成后，在20分钟内滴加THF(8.0mL)中(S)-5-叔丁基吗啉代-3-酮(2.0g，13.0mmol)的溶液。添加完成后，除去冰浴并在回流下搅拌反应混合物20h。
在冰浴中冷却该反应，并向其中缓慢添加H2O(1.2mL)、然后是15％的NaOH水溶液(1.2mL)、接着是H2O(1.2mL)。在室温下搅拌所得到的混合物1.5h，然后过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在室温下减压下浓缩滤液，得到淡黄色油状的(S)-3-叔丁基吗啉(1.7g，97％)。
1
H NMR一致。
[0414] 步骤B：向THF(15mL)中2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(515mg，2.09mmol)的溶液中添加(S)-3-叔丁基吗啉(600mg，4.19mmol)。在室温下搅拌混合物5天。浓缩该反应混合物至干燥。粗产品通过柱色谱(硅胶，硅烷中2％的乙酸乙酯)提纯，得到黄色固体的需要的2-(3-叔丁基吗啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(149mg，20.2％)。MS一致。
[0415] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2，将2-(3-叔丁基吗啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯转变为(S)-2-(3-叔丁基吗啉代)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0416] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(3-叔丁基吗啉代)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂与9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0417] 实施例81：内-N-(9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0418] 步骤A：向0℃下CH2Cl2(3ml)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(107mg，0.24mmol)中添加1，8-双(二甲基氨基)萘(10mg，0.048mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)。
在0℃下搅拌0.5h后，将该反应混合物加热至回流。2h后，再添加1，8-双(二甲基氨基)萘(10mg，0.048mmol)。再过0.5h后，再添加1，8-双(二甲基氨基)萘(10mg，0.048mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)。3h后，将反应混合物冷却至环境温度，并搅拌过夜。下面，再添加1，8-双(二甲基氨基)萘(20mg，0.096mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)，并将反应混合物加热至回流。7.5h后，添加氯甲酸-1-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下浓缩。加入CH3OH(5mL)并加热该溶液至回流。1.5h后，将反应混合物浓缩，并将得到的残留物溶解在CH2Cl2(20mL)中。用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，9∶1的CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到内-N-(9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(62mg)。将该物质溶解在乙腈/H2O(1∶4，10mL)中，并添加HCl(在二乙醚中1N，0.31mL，0.31mmol)。将该溶液冻干，得到白色粉末的内-N-(9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸
1
盐(71mg，68％)。HNMR和MS一致。
[0419] 实施例82：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0420] 步骤A：将THF(20mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.0g，4.7mmol)与硫代吗啉(1.4mL，14mmol)的溶液在环境温度下搅拌1h。然后，将反应混合物倾倒至乙酸乙酯(100mL)中，并用1N HCl(20mL)、H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过色谱(硅胶，在己烷中5-50％的乙酸乙酯)浓缩，得到黄色固体的2-硫代吗啉代1
苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.1g，84％)。H NMR和MS一致。
[0421] 步骤B：向CH3OH(10mL)中2-硫代吗啉代苯并噁唑-4-羧酸甲酯(500mg，1.79mmol)中添加H2O(10mL)中的过一硫酸钾(1.95g，5.39mmol)。在环境温度下将黄色浆液搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物吸收入H2O(30mL)中并用氯仿(3×25mL)萃取。
用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到黄色固
1
体的2-(硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(528mg，95％)。H NMR一致。
[0422] 2-(硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸锂的合成：遵循一般步骤GP-B2，将2-(硫代吗啉1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸锂，将其直接加工无需提纯。
[0423] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，除了在环境温度下搅拌12h后，将反应混合物在50℃的油浴中加热6h。
[0424] 得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基吗啉1
代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。在通常的过程后，将残留物溶解在CH2Cl2(5mL)中并添加HCl(在二乙醚中1M的溶液，1.1mL，
1.1mmol)。在减压下浓缩该混合物。将残留物吸收在二乙醚(10mL)中，且固体从溶液中沉淀出来。通过半制备HPLC(Luna C18(2)，10％CH3CN/H2O中0.05％的TFA/0.05％TFA至
100％CH3CN/0.05％TFA，在30分钟内，1＝223nm)进一步提纯该物质。合并需要的馏分，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(35mL)中，并用饱和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。向残留物中添加过量的HCl(在二乙醚中的
1M溶液)，在减压下浓缩该溶液。从乙腈/H2O(1∶1，6mL)中冻干该物质，获得内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(硫代吗啉1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰
1
胺盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0425] 实施例83：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0426] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与N-乙基甲胺转变为2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了在室温下搅拌该混合物16h而且不加热。此外，通过柱色谱(硅胶，在己烷中40％的乙酸乙酯)提纯粗产品。MS一致。
[0427] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0428] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(乙基(甲1
基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0429] 实施例84：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0430] 步骤A：将2-苄基氨基乙醇(3.45g，22.8mmol)添加至THF(100mL)中N-叔丁氧羰基-α-氨基丁酸(4.0g，19.7mmol)和羰基二咪唑(3.54g，21.8mmol)的溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌17h。在减压下除去溶剂，并通过柱色谱(硅胶，己烷中0-100％的乙酸乙酯)提纯残留物，得到透明油状的1-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基-氨1
基甲酸(S)-叔丁酯(3g，45％)。H NMR一致。
[0431] 步骤B：在0℃下将TFA(10mL)添加至CH2Cl2(50mL)中的1-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(3g，8.92mmol)。在0℃下搅拌该混合物1.5h，接着在减压下除去溶剂。将残留物在CH2Cl2(300mL)和25％的氢氧化钠水溶液(100mL)之间分层。用CH2Cl2(2×100mL)进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到黄色油状的(S)-2-氨基-N-苄基-(2-羟乙基)丁酰胺(1.84g，1
87％)。HNMR一致。
[0432] 步骤C：将二异丙基叠氮基二羧酸酯(1.82g，9.3mmol)添加至THF(50mL)中(S)-2-氨基-N-苄基-(2-羟乙基)丁酰胺(1.84g，7.8mmol)与三苯基膦(2.62g，10.0mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物7天。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱(硅胶，在乙酸乙酯中10％的CH3OH)提纯，得到透明油状的(S)-1-苄基-3-乙基哌
1
嗪-2-酮(0.8g，47％)。H NMR一致。
[0433] 步骤D：在0℃下将LiAlH4(THF中1M的溶液，11mL，11.0mmol)滴加至THF(30mL)中(S)-1-苄基-3-乙基哌嗪-2-酮(0.8g，3.66mmol)的溶液中。在65℃下搅拌反应混合物17h，然后在0℃下冷却，并顺序用H2O(0.7mL)、10％NaOH(1mL)H2O(1.5mL)淬灭。将二乙醚(100mL)添加至反应混合物中，并连续搅拌1.5h。滤出固体，浓缩滤液并在真空下干燥，1
得到含油的固体(S)-1-苄基-3-乙基哌嗪(0.67g，87％)。H NMR和MS一致。
[0434] 步骤E：在室温下向DME(10mL)中(S)-1-苄基-3-乙基哌嗪(650mg，3.22mmol)的溶液中添加NaH(在矿物油中60％的悬浮液，144mg，3.50mmol)，并将该混合物搅拌45分钟。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(510mg，2.42mmol)添加至反应混合物中，并在室温下搅拌该反应17h。用CH3OH(10mL)淬灭反应混合物，添加硅胶(15mL)，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，己烷中0-80％的乙酸乙酯)提纯该混合物，得到含油的固体2-(4-苄
1
基-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(0.87g，71％)。HNMR和MS一致。
[0435] 步骤F：遵循一般步骤GP-B3合成2-(4-苄基-(S)-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0436] 步骤G：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-苄基-(S)-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-乙基-4-苄基哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0437] 步骤H：向1，2-二氯乙烷(10mL)中内-N-(9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-乙基-4-苄基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0.44mmol)的溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(500mg，3.5mmol)和CS2CO3(0.5g，2mmol)，在55℃下搅拌该混合物5h。在真空下除去溶剂，通过柱色谱(硅胶，10∶1∶0.1的CH2Cl2∶CH3OH∶浓NH4OH)提纯残留物，得到具有MS(ESI+)m/z 312(M+H)的31mg(在真空过程之后)透明的油。将所得到的油溶解在CH2Cl2(2mL)中，并添加HCl(在醚中1M的溶液，0.3mL，0.3mmol)。
在室温下搅拌该混合物5分钟，然后用乙醚(40mL)稀释。在真空下除去溶剂，并将残留物溶解在H2O/乙腈(1∶1，10mL)中，并冻干，得到白色粉末的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐(20mg，
1
21％)。H NMR和MS一致。
[0438] 实施例85：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(异丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0439] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与N-甲基丙烷-2-胺转变为2-(异丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了在室温下搅拌该混合物16h而且不加热。MS一致。
[0440] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(异丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0441] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(异丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(异丙1
基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0442] 实施例86：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0443] 步骤A：将THF(60mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.54mmol)与哌嗪-2-酮(780mg，7.79mmol)的混合物在环境温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯(150mL)和1N HCl(25mL)稀释该反应混合物。分离含水层，用1N NaOH碱化，并用乙酸乙酯(6×50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并1
噁唑-4-羧酸甲酯(690mg，72％)。HNMR一致。
[0444] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂，将其直接加工无需提纯。MS一致。
[0445] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-9-甲基-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了在40℃下搅拌该反应混合物3h。将该物质通过柱色谱(硅胶，9∶1的CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1的CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)、接着通过半制备HPLC(Luna C18(2)，10％CH3CN/H2O中0.05％TFA/0.05％TFA至40％CH3CN/H2O中0.05％TFA/0.05％TFA，在30分钟内，
1＝223nm)提纯。在减压下浓缩需要的部分，得到TFA盐。将残留物溶解在CH2Cl2(25mL)中，并用1N NaOH(10mL)、H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。
按照一般步骤GP-D1将干燥的残留物转变为内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
1
烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0446] 实施例87：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0447] 步骤A：在氢气气氛(1atm)下搅拌(S)-2-氨基丁-1-醇(14.5g，0.163mmol)、1-羟基丙-2-酮(13.3mL，0.195mmol)和氧化铂(IV)(100mg，0.440mol)。30.5h后，将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过蒸馏提纯，得到无色油状的
1
(S)-2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)丁-1-醇(17.5g，74％)。H NMR一致。
[0448] 步骤B：在0℃的冰浴中在10分钟内向(S)-2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)丁-1-醇(10.5g，0.071mmol)中分批添加浓H2SO4(7mL)。5分钟后除去冰浴，并在180℃的油浴中加热反应混合物。5.75h后，将反应混合物冷却至环境温度，然后分批倾倒入H2O(100mL)中氢氧化钾(16g)的冰冻溶液中。通过真空过滤除去得到的固体。向滤液中添加二碳酸二叔丁酯(15.5g，0.071mol)，并在环境温度下搅拌过夜。用二乙醚(3×100mL)萃取反应混合物，干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷至己烷中10％的乙酸乙酯)分离非对映异构体，得到3-乙基-5-甲基吗啉-4-羧酸(3S，5S)-叔丁
1
酯(1.82g，11％)；和3-乙基-5-甲基吗啉-4-羧酸(3R，5S)-叔丁酯(1.32g，8.1％)。H NMR一致。
[0449] 步骤C：将3-乙基-5-甲基吗啉-4-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(1.8g，7.8mmol)溶解在CH3OH中约10N HCl中，并在环境温度下搅拌。2.5h后，在减压下浓缩该溶液。向残留物中添加1N NaOH(20mL)，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4)，并在减压1
下小心地浓缩，得到(3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉(1.0g，定量的)。HNMR一致。
[0450] 步骤C：在环境温度下将THF(40mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.54mmol)和(3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉(1.00g，7.75mmol)的混合物搅拌过夜。然后在50℃的油浴中加热该反应混合物4.5h。将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下除去大部分THF。将残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并用0.5N HCl(25mL)、H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，)提纯，得到无色油
1
状的2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(540mg，50％)。H NMR一致。
[0451] 步骤D：遵循一般步骤GP-B2合成2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，将其直接加工无需提纯。
[0452] 步骤E：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基吗1
啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0453] 实施例88：内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0454] 步骤A：在35℃的油浴中搅拌DMF(15mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(620mg，2.96mmol)和(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉(341mg，2.96mmol)和碳酸钾(1.0g，7.4mmol)的混合物。17h后，将反应混合物冷却至环境温度，用H2O(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用H2O(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。获得琥珀色油状
1
2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(770mg，89％)。HNMR一致。
[0455] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，将其直接加工无需提纯。
[0456] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺二盐酸盐的混合物转变成内-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗1
啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0457] 实施例89：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0458] 步骤A：在室温下向NMP(5mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(210mg，0.99mmol)的溶液中添加NMP(5mL)中的4-甲氧基哌啶(230mg，1.98mmol)。在5分钟内将NaH分两批加入该混合物中。在室温下搅拌该混合物18h。添加10mL CH3OH来淬灭该反应，随后浓缩至干燥。通过柱色谱(硅胶，己烷中50％的乙酸乙酯)提纯该粗产品，得到黄色固体的2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(146mg，50％)。MS一致。
[0459] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0460] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0461] 实施例90：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0462] 步骤A：遵循一般步骤GP-B2合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，将其直接加工无需提纯。
[0463] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-N-(奎宁环-8-基)-苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。1
H NMR和MS一致。
[0464] 实施例91：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0465] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷转变成2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了将混合物在室温下搅拌3天而不加热。MS一致。
[0466] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0467] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺1
[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0468] 实施例92：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0469] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷转变成2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了将混合物在室温下搅拌3天而不加热。MS一致。
[0470] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0471] 步骤C：遵循一般步骤GP-C3，将2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的混合物偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺1
[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0472] 步骤D：将内N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0.23mmol)和PPTS(85mg，
0.34mmol)溶解在丙酮(1mL)和H2O(1mL)中。使反应混合物在170℃下进行微波照射90分钟。在减压下除去溶剂。用CH2Cl2(100mL)稀释残留的油，并用H2O(3×25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到粗产品。通过半制备HPLC(Luna C18(2)，10％CH3CN/H2O中0.05％TFA/0.05％TFA至100％CH3CN/0.05％TFA，进行25分钟，1＝223nm)提纯该粗产品，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0473] 实施例93：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备[0474] 步骤A：在室温下向THF(60mL)中二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(2.05g，12.26mmol)的溶液中添加甲基-2-氨基-3-羟基苯甲酸酯(1.98g，12.26mmol)，并将得到的反应混合物加热至回流17h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用H2O(3×100mL)、饱和氯化铵(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产品通过从二乙醚中重结晶来提纯，得到棕色固体的2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.10g，1
50％)。H NMR和MS一致。
[0475] 步骤B：在室温下搅拌CH2Cl2(50mL)中2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(936mg，4.29mmol)的混合物17h。用饱和NaHCO3(25mL)淬灭该反应，接着用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用H2O(2×75mL)、盐水(1×50mL)洗涤合并的有机相，并干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，9∶1，CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到淡黄色固体的2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(930mg，
1
82％)。HNMR一致。
[0476] 步骤C：遵循一般步骤GP-B1合成2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧1
酸。HNMR和MS一致。
[0477] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(199mg，1.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐偶联，得到灰白色固体的4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基甲酸盐(210mg，54％)。MS一致。
[0478] 步骤E：向CH2Cl2(5mL)中4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.54mmol)的溶液中添加TFA(2mL)，在室温下搅拌该反应混合物5h。浓缩反应混合物，并用NaHCO3水溶液处理粗产品，以调节pH至7，并用CH2Cl2(5×50mL)萃取。浓缩合并的有机相，并通过制备TLC(90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到(S)N-(奎宁环-8-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸
1
盐。H NMR和MS一致。
[0479] 实施例94：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-(羟甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0480] 步骤A：向2N NaOH溶液(182mL)中(R)-甲基-2-氨基-3-羟基丙酸酯(33g，212mmol)的溶液中添加苯甲醛(32mL，318mmol)，在室温下搅拌该混合物30分钟，并冷却至-5℃。以小批量添加硼氢化钠(4.01g，106mmol)1小时，另外再添加苯甲醛(32mL，
318mmol)，在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后冷却至-5℃。以小批量添加
NaBH4(4.01g，106mmol)1小时，在室温下搅拌该反应混合物12h。用二乙醚(500mL)萃取该溶液，并用浓HCl酸化至pH为1。过滤出沉淀并在真空下干燥，得到白色固体的(R)-2-(苄
1
基氨基)-3-羟基丙酸盐酸盐(9.4g，23％)。H NMR一致。
[0481] 步骤B：在0℃下向H2O(30mL)中(R)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸盐酸盐(9.4g，48.2mmol)和氢氧化钠(2.57g，82.9mmol)的溶液中滴加氯乙酰氯(4.9mL，62.1mL)，同时保持温度在10℃以下。然后将反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。用CH2Cl2(2×250mL)萃取反应混合物，并将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，具有1％乙酸的CH2Cl2中10-30％的CH3OH)提纯残留物，得到黄色泡沫的(R)-2-(N-苄基-2-氯乙酰
1
基氨基)-3-羟基丙酸(2.6g，20％)。H NMR一致。
[0482] 步骤C：向叔丁醇中(R)-2-(N-苄基-2-氯乙酰基氨基)-3-羟基丙酸(1.53g，5.63mmol)的溶液中添加叔丁醇钾，并将反应混合物加热至110℃3h，然后冷却至室温，并浓缩至干燥。用1N HCl酸化残留物至pH为1，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取含水溶液。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(硅胶，具有1％乙酸的CH2Cl2中
10-30％的CH3OH)提纯残留物，得到黄色泡沫的(R)-4-苄基-5-氧代吗啉-3-羧酸(780mg，
1
59％)。H NMR和MS一致。
[0483] 步骤D：在0℃下向无水THF(15mL)中(R)-4-苄基-5-氧代吗啉-3-羧酸(780mg，3.32mmol)和三乙胺(567mL，4.08mmol)的溶液中添加硼烷二甲基硫化物复合物15分钟。
将反应混合物升温至室温，并加热至回流5小时，然后在冰浴中冷却。向此混合物中滴加H2O(4mL)30分钟，然后是2N NaOH(6mL)，并将混合物浓缩至30％的体积。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取残留物，将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，在CH2Cl2中0-5％的CH3OH)提纯残留物，得到无色油状的(S)-(4-苄基吗啉-3-基)CH3OH(470mg，
1
68％)。H NMR和MS一致。
[0484] 步骤E：在室温下搅拌DMF(10mL)中(S)-(4-苄基吗啉-3-基)CH3OH(450mg，2.17mmol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(392mg，2.60mmol)和咪唑(370mg，5.42mmol)的溶液18小时。用CH2Cl2(2×50mL)稀释反应混合物，用5％的NaHCO3溶液(50mL)和盐水(3×20mL)洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，)来提纯残留物，得到无色泡
1
沫的(R)-4-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉(576mg，82％)。H NMR和MS一致。
[0485] 步骤F：将乙酸乙酯(20mL)中(R)-4-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉(576mg，1.79mmol)和碳上载有的10％的钯的悬浮液放入帕尔摇动器中并在45psi氢分压下氢化48h。将非均匀混合物过滤通过硅藻土填料中，用CH3OH(200mL)洗涤并浓缩，得到无色油状的(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉(414mg，定量的)。
MS一致。
[0486] 步骤G：遵循一般步骤GP-A，将(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉和2-氯苯并噁唑-4-羧酸酯转变为2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)1
苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。H NMR和MS一致。
[0487] 步骤H：向回流的无水吡啶(50mL)中LiI(298mg，2.22mmol)的溶液中添加2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯(226mg，
0.55mmol)，并将反应混合物回流24h。将该混合物冷却至室温，浓缩至干燥，并在真空下干燥，得到黄色油状的(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂，即可使用无需进一步提纯。MS一致。
[0488] 步骤I：遵循一般步骤GP-C1，将(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-(3-((叔丁基二甲1
基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0489] 步骤J：在室温下将无水THF(80mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(293mg，0.55mmol)和氟化四丁基铵(1.7mL，在THF中的1M溶液)搅拌12小时。浓缩该反应混合物至干燥，并将残留物再溶解在CH2Cl2(100mL)中，用饱和氯化铵溶液(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱(硅胶，)提纯粗产品，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-(羟甲基)吗啉代)苯并1
噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0490] 实施例95：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0491] 步骤A：向THF(5mL)中2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(340mg，1.70mmol)的溶液中添加氢化钠(60％，82mg，2.04mmol)。在室温下搅拌该反应混合物5分钟，然后将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(300mg，1.41mmol)添加至该反应混合物中。在室温下搅拌该反应混合物19h。在减压下浓缩该混合物，并通过柱色谱(硅胶，在己烷中20％的乙酸乙酯)提纯所得到的残留物，得到黄色固体的2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(336mg，63％)。MS一致。
[0492] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0493] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到2-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌
嗪-1-羧酸叔丁酯。MS一致。
[0494] 步骤D：在0℃下向CH2Cl2(2mL)中2-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(138mg，0.27mmol)的溶液中添加TFA(2mL)。在0℃下搅拌该反应混合物1.5h并浓缩，得到粗产品。通过制备TLC(硅胶，80∶19∶1氯仿/CH3OH/浓NH4OH)提纯该粗产品，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步1
骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0495] 实施例96：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0496] 步骤A：在0℃下将氢化铝锂(在THF中1M的溶液，40mL，40.0mmol)滴加至THF(50mL)中(S)-2-叔丁基哌嗪-3，6-二酮(1.5g，8.82mmol)的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物7天，并在65℃下17h，然后冷却至0℃，并顺序用H2O(1.7mL)、10％NaOH(2.2mL)和H2O(3.4mL)淬灭。将乙醚(100mL)添加至该反应混合物中，连续搅拌1.5h。将固体过滤，浓缩滤液并通过柱色谱(硅胶，己烷中33％的乙酸乙酯)提纯，得到透明油状的(S)-2-叔1
丁基哌嗪(0.64g，52％)。H NMR和MS一致。
[0497] 步骤B：在室温下向CH2Cl2(15mL)中的(S)-2-叔丁基哌嗪(0.5g，3.49mmol)中添加三乙胺(0.5mL，3.59mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.79mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物17h。在真空下除去溶剂，并通过柱色谱(硅胶，10∶1∶0.1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯残留物，得到透明油状的(S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪(0.59g，1
69％)。H NMR一致。
[0498] 步骤C：在室温下向DME(10mL)中的(S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪(640mg，2.60mmol)中添加NaH(矿物油中60％的悬浮液，115mg，3.50mmol)，并搅拌该混合物45分钟。将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(780mg，3.69mmol)添加至该反应混合物中，在室温下搅拌该反应3天，并在55℃下24h。用CH3OH(10mL)淬灭该反应混合物，添加硅胶(15mL)，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，己烷中33％的乙酸乙酯)提纯残留物，得到黄色固体的2-(4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)甲酯(0.42g，
1
39％)。H NMR和MS一致。
[0499] 步骤D：遵循一般步骤GP-B2将2-(4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)甲酯转变为(S)-2-(4(叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0500] 步骤E：遵循一般步骤GP-C1，将(S)-2-(4(叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。
[0501] 步骤F：将TFA(1mL)添加至CH2Cl2(1mL)中的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0.18mmol)中，在室温下搅拌该混合物1h。在真空下除去溶剂，通过离子交换色谱(SCX-2柱，5g)中和该残留物，得到29mg透明的油。将所得到的油按照GP-D1转变为盐酸盐，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基哌嗪-1-基)苯并
1
噁唑-4-羧酰胺盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0502] 实施例97：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0503] 步骤A：在35℃的油浴中搅拌DMF(20mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(970mg，4.58mmol)和(3S，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪-2-酮(1.00g，4.58mmol)的混合物。16h后，将该反应混合物加热至55℃。3h后，添加碳酸钾(630mg，4.58mmol)。在55℃下搅拌该反应混合物2h，然后在环境温度下17h。用H2O(50mL)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用0.5N HCl(25mL)、H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，在己烷中10-80％的乙酸乙酯)提纯，得到
2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.08g，
1
60％)。HNMR一致。
[0504] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂，直接加工无需提纯。MS一致。
[0505] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转
1
变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0506] 实施例98：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0507] 步骤A：在环境温度下搅拌DMF(15mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(370mg，1.75mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-2-酮(200mg，1.75mmol)和K2CO3(605mg，4.38mmol)的混合物
17h。用H2O(30mL)稀释该反应混合物，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。用H2O(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩该物质，得到黄色油状的2-(2-甲
1
基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(500mg，73％)。H NMR一致。
[0508] 步骤B：向THF(3mL)中的2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(118mg，0.407mmol)中添加三甲基硅烷醇钾(58mg，0.407mmol)。形成黄色沉淀，
1.5h后，另外添加三甲基硅烷醇钾(58mg，0.407mmol)。1h后，在回流下加热该反应混合物。
1.5h后，将反应混合物冷却至环境温度。通过真空过滤收集固体，并用二乙醚冲洗，得到粗
1
的2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-钾。H NMR一致。
[0509] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-钾与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-4-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐-HNMR和MS一致。
[0510] 实施例99：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0511] 步骤A：遵循一般步骤GP-B2合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0512] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸1
酯。H NMR和MS一致。
[0513] 步骤C：向(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸酯(245mg，0.51mmol)的溶液中添加HCl(在CH3OH中1.25M的溶液，8.2mL，10.13mmol)，并在35℃下搅拌该混合物17h，然后在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，100％ 9∶1 CH2Cl/CH3OH至100％ 90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯粗产品，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧1
酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0514] 实施例100：内N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0515] 步骤A：向DMF(10mL)中6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁酯(192mg，0.80mmol)的溶液中添加NaH(60％，96mg，2.4mmol)。在室温搅拌该反应混合物10分钟，接着添加2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(186mg，0.88mmol)。在室温下搅拌该反应混合物20h。
通过添加5mL H2O来淬灭该反应，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用盐水来洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷中50-100％的氯仿)来提纯所得到的残留物，得到黄色油状的2-(9-(叔丁氧羰基)-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(61.4mg，18.5％)。MS一致。
[0516] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2将2-(9-(叔丁氧羰基)-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变成2-(9-(叔丁氧羰基)-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0517] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(9-(叔丁氧羰基)-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到黄色固体的6-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)-6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁酯(25mg，52％)。MS一致。
[0518] 步骤D：在0℃下向CH2Cl2(1mL)中的6-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)-6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)中添加TFA(1mL)。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应混合物，并将得到的残留物溶解在CH2Cl2(50mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤有机相。分离有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)
1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0519] 实施例101：N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.3.1]辛烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0520] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与(3S，5S)-3，5-二甲1
基吗啉转变成2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR一致。
[0521] 步骤B：遵循一般步骤B3合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0522] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与8-甲基-8-氮杂二环[3.3.1]辛烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.3.1]辛烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一1
般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0523] 实施例102：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0524] 步骤A：向甲醇(200mL)中2，2-二甲基哌嗪(1.0g，8.76mmol)的冰冻溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.76mmol)和三乙胺(2.67g，26.27mmol)。在室温下搅拌该反应混合物20h。在减压下除去溶剂，并用CHCI3(3×60mL)萃取残留的油。在减压下浓缩有机相，得到黄色油状的3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(662mg，35％)。MS一致。
[0525] 步骤B：遵循一般步骤GP-A，将3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯与2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸1
甲酯。HNMR和MS一致。
[0526] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0527] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到3，3-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-4-羧酸叔丁酯。MS一致。
[0528] 步骤E：在0℃下向CH2Cl2(1mL)中3，3-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-4-羧酸叔丁酯()的溶液中添加TFA(1mL)。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应混合物，并将得到的残留物溶解在CH2Cl2(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到白色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(28.5mg，
1
56％)，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0529] 实施例103：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0530] 步骤A：在室温下向四氢呋喃(50mL)中二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(1.74g，10.83mmol)的溶液中添加甲基-2-氨基-3-氯-3-羟基苯甲酸酯(1.75g，8.66mmol)，并将得到的反应混合物加热至回流17h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用H2O(1×100mL)、饱和NH4Cl水溶液(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产品通过从乙酸乙酯中研
1
制来提纯，得到淡棕色固体的2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.05g，54％)。HNMR和MS一致。
[0531] 步骤B：在室温下将CH2Cl2(50mL)中2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.05g，4.65mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.15g，3.25mmol)的混合物搅拌17h。在减压下浓缩该反应混合物。通过柱色谱(99∶1，CH2Cl2/CH3OH)提纯粗产品，得到淡黄色固体的2-(叔丁氧羰
1
基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(720mg，36％)。H NMR和MS一致。
[0532] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，将2-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0533] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到6-氯-4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯。MS一致。
[0534] 步骤E：向CH2Cl2(1mL)中6-氯-4-(奎宁环-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.17mmoll)的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌该反应混合物3h。在减压下浓缩反应混合物，并用浓氢氧化铵处理粗产品，以调节pH至7。在减压下浓缩混合物，并通过制备TLC(90∶9∶1CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯，得到白色固体的(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺(21mg，38％)，按照一般
1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0535] 实施例104：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0536] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和乙胺转变为2-(乙1
氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0537] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0538] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，按1
照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0539] 实施例105：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-乙基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0540] 遵循一般步骤GP-C1，将2-(乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
1
烷-3-基)-2-乙基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0541] 实 施 例 106：内 -6- 氯 -N-(9- 甲 基 -9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0542] 步骤A：在0℃下将甲苯(60mL)中(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(5.0g，67.0mmol)的溶液滴加至甲苯(150mL)中NaH(在矿物油中60％，6.2g，145mmol)的搅拌的悬浮液中。除去冷却浴并在室温下搅拌该反应混合物0.5h。然后在室温下滴加甲苯(60mL)中氯乙酸乙酯(8.0mL，73.8mmo)的溶液，并将得到的反应混合物加热回流20h。将反应混合物冷却至室温并将固体氯化铵(5g，96.7mmol)添加至该反应中。将反应混合物搅拌20分钟、过滤，并在减压下浓缩滤液，产生黄色浆液。通过柱色谱(硅胶，94.5∶5∶0.5CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)1
提纯得到灰白色半固体的(S)-5-甲基吗啉代-3-酮(6.5g，84％)。HNMR和MS一致。
[0543] 步骤B：将四氢呋喃(40mL)中(S)-5-甲基吗啉代-3-酮(6.9g，59.9mmol)的溶液在0℃下滴加至四氢呋喃(40mL)中LiAlH4(在THF中的溶液中1.0M，120.0mL，120mmol)溶液中。除去冰浴并在回流下加热反应混合物18h。将反应在冰浴中冷却，通过小心滴加H2O(5mL)、15％的氢氧化钠水溶液(5mL)和H2O(15mL)来淬灭过量的氢化物试剂。在室温下搅拌得到的混合物1h，并将反应混合物过滤通过Celite填料并用乙酸乙酯(100mL)冲洗该填料。用饱和盐水溶液洗涤滤液，在Na2SO4上干燥、过滤并在减压下浓缩，得到红色油状的(S)-3-甲基吗啉。由于猜想该产品有很高的挥发性，因此无需进一步分离或提纯就将(S)-3-甲基吗啉用于下一个步骤。
[0544] 步骤C：遵循一般步骤GP-A，将2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸酯与(S)-3-甲基吗啉1
盐酸盐合成6-氯-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。HNMR一致。
[0545] 步骤D：向四氢呋喃(20mL)中的6-氯-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(390mg，1.25mmol)中添加三甲基硅烷醇钾(178mg，1.25mmol)。将反应混合物加热至回流45分钟。接着，再添加三甲基硅烷醇钾(178mg，1.25mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至环境温度。通过真空过滤收集固体，用二乙醚冲洗，得到粗的6-氯-2-(3-甲基1
吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-钾(454mg，定量的)，将其直接加工无需提纯。H NMR一致。
[0546] 步骤E：遵循一般步骤GP-C2，将6-氯-2-(3-甲基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-钾与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到
内-6-氯-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基吗啉代)苯并
1
噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0547] 实施例107：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0548] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌1
嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0549] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0550] 步骤C：遵循一般步骤GP-C 1，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸和内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。
[0551] 步骤D：将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺溶解在3mL的CH2Cl2中50％的TFA中，并在环境温度下搅拌3.5h。在真空下除去溶剂，并通过离子交换色谱(SCX-2柱，5g)来中和残留物，得到透明油状的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺(62mg)，按照
1
GP-D2将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0552] 实施例108：(S)-N-(奎宁环-8-基)-6-氯-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0553] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯。MS一致。
[0554] 步骤C：遵循一般步骤GP-B2合成2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0555] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-6-氯-2-(二甲基氨1
基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0556] 实施例109：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0557] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸1
甲酯。H NMR和MS一致。
[0558] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧1
酸。HNMR和MS一致。
[0559] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-(2，2，2-三氟乙1
基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0560] 实施例110：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0561] 步骤A：向CH2Cl2(28mL)中(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(712mg，6.24mmol)的冰冻溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.86mmol)、三乙胺(1.33g，13.09mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(38.1mg，0.31mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌20h。在减压下除去溶剂。干燥残留物，得到白色固体的3，5-二甲基哌嗪-1-羧1
酸(3S，5S)-叔丁酯(1.79g，100％)。H NMR和MS一致。
[0562] 步骤B：遵循一般步骤GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2S，6S-二甲基哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS一致。
[0563] 步骤C：向CH2Cl2(5mL)中2-(4-(叔丁氧羰基)-2S，6S-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(360.1mg，0.924mmol)的冰冻溶液中添加TFA(0.343mL，4.62mmol)。在氮气气氛下搅拌该反应混合物18h，同时逐渐升温至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭该反应。分离有机层、用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到油状的2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(285mg，＞99％)。该物质无需表征而进行下一个步骤。
[0564] 步骤D：在氮气气氛下向CH2Cl2(5mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(273mg，0.943mmol)的冰冻溶液中添加吡啶(0.114mL，1.41mmol)，接着添加乙酰氯(0.100mL，1.41mmol)。搅拌混合物18h，同时逐渐室温至室温。用CH2Cl2(10mL)稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、1N HCl溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(0％-50％，95∶15∶1.5的CH2Cl2/CH3OH/在CH2Cl2中的浓NH4OH)提纯所得到的残留物，得到油状的2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯1
(62.1mg，20％)。H NMR和MS一致。
[0565] 步骤E：遵循一般步骤GP-B2，使2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯与氢氧化锂一水合物反应，得到2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲1
基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。H NMR和MS一致。
[0566] 步骤F：遵循一般步骤GP-C2，将2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基
1
哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D2将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0567] 实施例111：内-2-氨基-6-氯N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0568] 步骤A：遵循一般步骤GP-B2合成2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR和MS一致。
[0569] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸与9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到内-2-氨基-6-氯-N-(9-甲基-9-氮杂二1
环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0570] 实施例112：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0571] 步骤A：在环境温度下将THF(10mL)中2-氯-7-氟-2，3-二氢苯并噁唑-4-羧酸甲酯(720mg，3.14mmol)、邻硝基酚(660mg，4.71mmol)和K2CO3(0.96g，7.0mmol)的混合物搅拌2.5h。过滤反应混合物，并将气态氨鼓泡通过母液10分钟。过滤形成的沉淀，并用THF(20mL)洗涤。浓缩合并的THF部分，并将所得到的残留物从甲醇中重结晶，得到浅黄色1
固体的2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯(173mg，26％)。H NMR和MS一致。
[0572] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR和MS一致。
[0573] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0574] 实施例113：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0575] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯。1H NMR和MS一致。
[0576] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR和MS一致。
[0577] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0578] 实施例114：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0579] 步骤A：遵循一般步骤GP-A合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌1
嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0580] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌1
嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂。H NMR和MS一致。
[0581] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基9-甲基-9-氮杂二环
[3.3.1]壬烷-3-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬
1
烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0582] 步 骤 D：向 CH2Cl2(10mL) 中 内 -N-(9- 甲 基-9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(294mg，0.53mmol)的溶液中添加TFA(3.0mL，38.90mmol)，并在室温下搅拌该混合物2h，然后在减压下浓缩。将粗产品通过制备TLC(硅胶，100％的9∶1CH2Cl2/CH3OH至100％ 90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)，接着通过半制备HPLC(Luna C18(2)，10％CH3CN/H2O中0.05％TFA/0.05％TFA至100％CH3CN/0.05％TFA，在30分钟内，1＝223nm)来提纯。首先用10％的K2CO3溶液处理需要的部分直至pH＝9，然后在减压下将水相浓缩至原体积的1/3，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，
1
6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0583] 实施例115：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-二乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0584] 步骤A：遵循一般步骤GP-B2合成2-(二乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂。1H NMR和MS一致。
[0585] 步骤B：遵循一般步骤GP-C2，将2-(二乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸锂与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-二乙氨基苯并噁
1
唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0586] 实施例116：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0587] 步骤A：向预热至55℃的发烟硝酸(18mL)和冰醋酸(36mL)的溶液中分批添加3-氟-5-甲氧基苯甲酸(3.00g，17.63mmol)5分钟。再将混合物保持在55℃下90分钟。
将反应冷却至环境温度并倾倒在冰水(200mL)中。用NaHCO3水溶液调节该溶液的pH至2。
过滤所形成的沉淀并用己烷(100mL)洗涤，得到白色固体的5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲
1
酸(2.52g，66％)。H NMR和MS一致。
[0588] 步骤B：将5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.78g，12.92mmol)悬浮在48％的氢溴酸/冰醋酸水溶液(7∶2，90mL)中，并将该混合物在135℃下加热41h。在减压下除去溶剂，粗的5-氟-3-羟基-2-硝基苯甲酸(2.60g)直接加工无需进一步表征/提纯。MS一致。
[0589] 步骤C：将粗的5-氟-3-羟基-2-硝基苯甲酸(2.60g，12.92mmol)悬浮在CH3OH(50mL)中，并冷却至0℃。在0℃下滴加亚硫酰氯(9.4ml，129.26mmol)。使混合物升温至环境温度，然后加热至回流17h。使反应混合物冷却至环境温度，并在减压下除去溶剂。
粗产品通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2中0-20％的CH3OH)提纯，得到白色固体的5-氟-3-羟
1
基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.15g，41％)。H NMR和MS一致。
[0590] 步骤D：向在CH3OH与冰醋酸的混合物(3∶1，40mL)中5-氟-3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的溶液中添加活性炭上载有的10重量％的钯(0.20g，17重量％)。将悬浮液放入在50psi的H2气氛下的帕尔氢化设备1.5h。将悬浮液过滤通过硅藻土，用CH2Cl2/CH3OH(9∶1，100mL)洗脱。通过柱色谱(硅胶，己烷中5-100％的乙酸乙酯)提纯，得到白1
色固体的2-氨基-5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(0.80g，83％)。H NMR和MS一致。
[0591] 步骤E：在室温下向THF(30mL)中的二-(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(1.05g，6.52mmol)的溶液中添加2-氨基-5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(0.96g，5.22mmol)，并将得到的反应混合物加热回流6h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用H2O(4×100mL)、饱和氯化铵水溶液(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，获得黄色固体2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸
1
甲酯(0.95g，87％)。HNMR和MS一致。
[0592] 步骤F：遵循一般步骤GP-B3合成2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR一致。
[0593] 步骤G：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酰胺，1
遵循一般步骤GP-D1将其转变成盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0594] 实施例117：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0595] 步骤A：在环境温度下将CH2Cl2(5mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(81.4mg，0.19mmol)、苯甲酰基氯(34mL，0.30mmol)和三乙胺(55mL，0.40mmol)的混合物搅拌6h。用饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。顺序用1N HCl(30mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，
9∶1 CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)提纯，得到白色固体的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁
1
唑-4-羧酰胺(36mg，35％)。H NMR和MS一致。
[0596] 步骤B：遵循一般步骤GP-D1，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苯甲酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变
1
为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0597] 实施例118：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0598] 步骤A：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺。将该羧酰胺溶解在3mL的CH2Cl2中50％的TFA中，并在环境温度下搅拌2h。在真空下除去溶剂，并通过离子交换色谱(SCX-2柱，2g)中和该残留物，得到透明的
1
油(15.4mg)。遵循一般步骤GP-D1获得盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0599] 实施例119：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0600] 步骤A：在环境温度下将CH2Cl2/醋酸(100∶1，10.1mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(51mg，0.12mmol)、环丙基甲醛(cyclopropane carboxaldehyde)(28mL，0.37mmol)和NaBH(OAc)3(79mg，0.37mmol)的混合物搅拌17h。用饱和NaHCO3(10mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯/CH2Cl2(1∶1，2×20mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过制备TLC(硅胶，90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)提纯，得到白色泡沫的内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环丙基1
甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(35.8mg，62％)。H NMR和MS一致。
[0601] 步骤B：遵循一般步骤GP-D1，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺
1
转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0602] 实施例120：内N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0603] 步骤A：向THF(300mL)中N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(20.0g，0.106mol)和三乙胺(16.8mL，0.119mol)的-30℃的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(15.0mL，0.114mol)。在1.25h内将反应混合物升温至环境温度，然后搅拌3.5h。将反应混合物冷却至0℃，并滴加THF(60mL)中N-甲基苄胺(14.3mL，0.111mol)和三乙胺(18.8mL，0.134mol)的溶液。使反应混合物升温至环境温度。16h后，添加饱和NaHCO3(200mL)并在减压下除去大部分THF。
用乙酸乙酯(2×250mL)萃取留下的含水层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷中10％的乙酸乙酯至己烷中40％的乙酸乙酯)提纯，得到无色油状的1-(苄基
1
(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(26.3g，85％)。H NMR一致。
[0604] 步骤B：向CH2Cl2(100mL)中1-(苄基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(26.3g，0.090mol)的冰冻溶液中滴加TFA(100mL)。将反应混合物升温至环境温度。18.5h后，在减压下浓缩反应混合物。在CH2Cl2(250mL)和饱和NaHCO3(250mL)之间将残留物分层。分离含水层并用1N NaOH碱化至pH＝9-10，再用CH2Cl2(100mL)萃取。用饱和洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到琥珀色油状的(S)-2-氨1
基-N-苄基-N-甲基丙酰胺(14.7g，85％)。H NMR一致。
[0605] 步骤C：向THF(25mL)中(S)-2-氨基-N-苄基-N-甲基丙酰胺(1.70g，8.80mmol)的冰冻溶液中滴加氢化铝锂(THF中1.0M的溶液18mL，17.6mmol)。在回流下加热该反应混合物2h。冷却至0℃后，通过滴加H2O(0.7mL)、15％的氢氧化钠(0.7mL)、和H2O(2.1mL)来淬灭反应混合物。在淬灭的过程中添加二乙醚(25mL)。将混合物过滤通过Celite，丙用二乙醚冲洗Celite填料。在减压下浓缩滤液，得到无色油状的(S)-N-1-苄基-N-1-甲基丙1
烷-1，2-二胺(1.3g，82％)。H NMR一致。
[0606] 步骤D：向CH2Cl2(40mL)中(R)-(+)-乳酸酯(0.91g，8.7mmol)的冰冻溶液中添加Tf2O(1.5mL，8.7mmol)。10分钟后，添加CH2Cl2(3mL)中2，6-二甲基吡啶(1.2mL，10mmol)的溶液。再过10分钟后，添加CH2Cl2(10mL)中(S)-N-1-苄基-N-1-甲基丙烷-1，2-二胺(1.3g，7.3mmol)和三乙胺(1.6mL，12mmol)的溶液。使反应混合物升温至环境温度，15.25h后，在饱和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间将反应混合物分层。分离含水层，并再用CH2Cl2(20mL)萃取。用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)提纯，得到2-((S)-1-(苄基(甲基)氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯(0.98g，50％，其中含有2，6-二甲基吡啶，产品：2，6-二1
甲基吡啶为约2∶1)。H NMR一致。
[0607] 步骤E：将2-((S)-1-(苄基(甲基)氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯(0.98g，3.7mmol)、浓HCl(mL)和10％的碳载钯(200mg)在乙醇(25mL)中合并。将反应混合物在氢气气氛(15psi)下的帕尔设备上摇动。16.75h后，将反应混合物过滤通过Celite，并用CH3OH和CH2Cl2冲洗Celite。在减压下浓缩滤液，得到2-((S)-1-(甲基氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯，直接用于下一步反应。MS一致。
[0608] 步骤F：将粗的2-((S)-1-(甲基氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯溶解在乙醇(30mL)中，并添加对-甲苯磺酸(175mg)。将反应混合物加热至回流18h，然后在减压下浓缩。在CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间将残留物分层。分离含水层，再用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到琥珀色油状的(3S，5S)-1，3，5-三甲基哌嗪-2-酮(230mg，43％，其中含有2，6-二甲基吡啶，产品：2，6-二1
甲基吡啶为约2∶1)。H NMR一致。
[0609] 2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的合成：在环境温度下将DMF(10mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(342mg，1.62mmol)、(3S，5S)-1，
3，5-三甲基哌嗪-2-酮(230mg，1.62mmol)和碳酸钾(670mg，4.85mmol)的混合物搅拌16h。
用H2O(20mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯2×40mL)萃取。用0.5N HCl(10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研制残留物，并通过过滤除去该固体。浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，在乙酸乙酯中10％的CH2Cl2至100％的乙酸乙酯)提纯，得到2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁
1
唑-4-羧酸甲酯(98mg，19％)：H NMR一致。
[0610] 步骤G：遵循一般步骤GP-B3，将2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的混合物转变为2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，无需进一步提纯直接加工。
[0611] 步骤H：遵循一般步骤GP-C2，将2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代1
哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。遵循一般步骤GP-D1转变成盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0612] 实施例121：内-2-氨基-6-氟-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0613] 步骤A：在室温下向THF(30mL)中二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(1.05g，6.52mmol)的溶液中添加2-氨基-5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(0.96g，5.22mmol)，并将得到的混合物加热至回流6h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用H2O(4×100mL)、饱和氯化铵水溶液(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.95g，1
87％)。H NMR和MS一致。
[0614] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸。1HNMR和MS一致。
[0615] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-2-氨基-6-氟-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为盐酸1
盐。H NMR和MS一致。
[0616] 实施例122：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0617] 向CH3OH/醋酸(10∶1，5.5mL)中内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(80mg，0.19mmol)、甲醛(37％的水溶液，6.0mL，76.9mmol)和NaCNBH3(25mg，0.39mmol)的混合物在环境温度下搅拌24h。浓缩该反应混合物，用饱和氯化铵(5mL)稀释，并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将含水相调节至pH为8，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，并用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，
6S)-2，4，6-三甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐
1
酸盐。H NMR和MS一致。
[0618] 实施例123：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0619] 步骤A：在75℃下在N2气氛下向乙醇(335mL)中刚蒸馏得到的氯丙酮(31.0g，0.33mol)滴加至H2O(110mL)中Na2S·9H2O(40.2g，0.17mol)的溶液中。添加完成后，将反应混合物再加热45分钟，然后使其冷却至环境温度。在减压下浓缩反应混合物至约一半的体积，然后用乙酸乙酯(400mL)和盐水(200mL)分层。分离有机层，并用盐水(200mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。在高真空(140℃，＜1mm Hg)下蒸馏残留的橙色
1
油，得到1，1′-硫代二丙-2-酮(10.3g，42％)。H NMR和MS一致。
[0620] 步骤B：向冷却至0℃的CH3OH(25mL)中二苯基甲胺(2.36mL，13.7mmol)、醋酸(0.86mL，15.1mmol)和氢氧化钾(0.19g，3.4mmol)的搅拌的溶液中添加CH3OH(10mL)中1，1′-硫代二丙-2-酮(2.0g，13.7mmol)的溶液。然后添加NaCNBH3(0.86g，13.7mmol)，在环境温度下搅拌该反应混合物16h。再添加NaCNBH3(0.43g，6.9mmol)，并再将反应混合物搅拌4h。用乙酸乙酯(150mL)和H2O(150mL)将反应混合物分层，并分离层。用H2O(150mL)、盐水(150mL)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩后，将得到的残留物通过快速柱色谱(硅胶，己烷中10-50％的乙酸乙酯)提纯，得到(3S，5S)/(3R，5R)-4-二苯甲基-3，
1
5-二甲基硫代吗啉(0.52g，13％)。H NMR一致。
[0621] 步骤C：将(3S，5S)/(3R，5R)-4-二苯甲基-3，5-二甲基硫代吗啉(0.52g，1.75mmol)、三乙基硅烷(1.12mL，7.00mmol)与TFA(20mL)的混合物加热回流20h。冷却至环境温度后，在减压下浓缩反应混合物，并用1N HCl(10mL)和二乙醚(20mL)将残留物分层。
分离含水层并冻干，得到(3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉盐酸盐(285mg，97％)。
1
HNMR一致。
[0622] 步骤D：在环境温度下将DMF(5mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(360mg，1.70mmol)、(3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉盐酸盐(270mg，1.62mmol)和碳酸钾(672mg，4.86mmol)的混合物搅拌6h。然后将反应混合物在55℃下加热2h，接着用H2O(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。留下粗的甲基酯用于进一步提纯。通过添加1N HCl将留下的水相酸化至pH为5，并用CH2Cl2(2×40mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到粗的(3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉代-苯并噁唑-4-羧酸(70mg，15％)，直接加工无需提纯。
[0623] 步骤E：向CH3OH(3mL)和二噁烷(0.5mL)中(3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉代-苯并噁唑-4-羧酸(68mg，0.23mmol)的溶液中添加H2O(1.5mL)中过硫酸氢钾制剂(215mg 0.35mmol)的溶液。在环境温度下搅拌所得到的浆液，然后用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)分层。分离层，再用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩，得到粗的2-((3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉-1，1
1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸，直接加工无需提纯。H NMR一致。
[0624] 步骤F：遵循一般步骤GP-C1，将2-((3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸与内-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-胺二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)/(3R，
5R)-3，5-二甲基硫代吗啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为
1
盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0625] 实施例124：N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0626] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与(3S，5S)-1，3，5-三甲基哌嗪-2-酮转变为2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧1
酸甲酯。HNMR一致。
[0627] 步骤B：遵循一般步骤GP-B3合成2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，直接加工无需表征。
[0628] 步骤C：遵循一般步骤GP-C2，将2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(237mg，0.78mmol)与(S)-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0629] 实施例125：3，5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸-内-(3S，5S)-甲酯盐酸盐的制备
[0630] 步 骤 A：向 CH2Cl2(5mL) 中 内 -N-(9- 甲 基 -9- 氮 杂 二 环 [3.3.1] 壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(222.1mg，0.54mmol)和三乙胺(82.1mL，0.59mmol)的冰冻混合物中添加氯甲酸甲酯(45.1mL，
0.59mmol)，搅拌该混合物并使其升温至环境温度，并再搅拌20h。用CH3OH/盐水(1∶2，
15mL)淬灭该反应混合物，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。接连用1N HCl水溶液(30mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，
9∶1 CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)提纯，得到灰白色固体的3，5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌
1
嗪-1-羧(3S，5S)-甲酯(51.2mg，20％)。H NMR和MS一致。
[0631] 步骤B：按照一般步骤GP-D1，将3，5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧(3S，5S)-甲酯转变为盐酸1
盐。H NMR和MS一致。
[0632] 实施例126：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS，8aS)-八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0633] 步骤A：向H2O(120mL)中(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷的冰冻溶液中添加氯乙酸(3.31g，35.02mmol)和KHCO3(3.51g，35.02mmol)。在室温下搅拌该混合物16h，然后在90℃下加热4h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩，得到(4aS，8aS)-八氢喹喔啉-2(1H)-酮(8.82g，＞99％)。
[0634] 步骤B：在室温下将CH2Cl2(250mL)中1％的醋酸中(4aS，8aS)-八氢喹喔啉-2(1H)-酮(8.82g，57.19mmol)、2，4-二甲氧基苯甲醛(9.50g，57.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36.31g，171.57mmol)的混合物搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液(200mL)中和该混合物。分离有机层，并用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，0％-100％的90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/CH2Cl2中的NH4OH)提纯残留物，得到(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-2(1H)-酮(1.10g，11.1％，
1
通过两步)。H NMR和MS一致。
[0635] 步骤C：向THF(4.10mL，4.10mmol)中1.0M的LiAlH4冰冻溶液中添加THF(10mL)中(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，1.64mmol)的溶液。在回流下加热混合物8h。将反应冷却至0℃，并用乙酸乙酯(50mL)和1N NaOH溶液(20mL)小心淬灭。搅拌该混合物30分钟并分离层。用盐水(20mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，0％-60％的90∶9∶1CH2Cl2/CH3OH/CH2Cl2中的NH4OH)提纯残留物，得到(4aS，8aS)-1-(2，4-二甲氧基苄基)十氢喹喔啉(120.1mg，
1
25.4％)。H NMR和MS一致。
[0636] 步骤D：遵循一般步骤GP-A，将(4aS，8aS)-1-(2，4-二甲氧基苄基)十氢喹喔啉(120.1mg，0.41mmol)与2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为2-(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧1
基苄基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0637] 步骤E：遵循一般步骤GP-B3，合成2-(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0638] 步骤F：遵循一般步骤GP-C2，将2-(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-2-((4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。
[0639] 步骤G：在室温下使CH3OH(10mL)中内-2-((4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基苄基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(200mg，0.34mmol)和10％的碳载钯(25mg，0.04mmol)的混合物在30psi压力的氢气气氛中7h。过滤混合物，用CH3OH冲洗滤饼。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(硅胶，0％-100％90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/CH2Cl2中的NH4OH)提纯残留物，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS，8aS)-八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺
1
(25.1mg，16.9％)。H NMR和MS一致。
[0640] 步骤H：遵循一般步骤GP-D1，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS，8aS)-八氢喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变为二盐酸盐。
1
H NMR和MS一致。
[0641] 实施例127：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0642] 步骤A：在室温下向DMF(30mL)中2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(13.0g，71.8mmol)的溶液中添加NBS(14.38g，80.8mmol)，并将得到的反应混合物搅拌17h。将反应混合物过滤通过Celite，并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(硅胶，己烷中2-5％的乙酸乙
1
酯)提纯得到的残留物，得到2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(13.7g，73％)。HNMR一致。
[0643] 步骤B：将THF(200mL)中2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(6.50g，25mmol)、甲基硼酸(3.0g，50mmol)、氟化钾(5.8g，100mmol)和三叔丁基四氟硼酸鏻(tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborte)(0.87g，3.0mmol)的混合物脱氧，然后重新充满氩气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.43g，1.5mmol)，并在氩气气氛下在70℃下加热该混合物17h。浓缩该反应混合物，通过柱色谱(硅胶，己烷中0-5％的乙酸乙酯)提
1
纯残留物，得到2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(3.55g，73％)。H NMR一致。
[0644] 步骤C：将2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.96g，15.21mmol)、48％的HBr(25mL)和醋酸(2.5mL)加热回流8h。将反应混合物冷却至室温，得到浆液。分离固体，并在高真空下干燥，得到需要的2-氨基-3-羟基-5-甲基苯甲酸氢溴酸盐(2.32g，61％)。1
H NMR一致。
[0645] 步骤D：在-78℃下向无水CH3OH(50mL)中2-氨基-3-羟基-5-甲基苯甲酸氢溴酸盐(2.65g，10.7mmol)的溶液中添加亚硫酰氯(3.9mL，53.4mmol)。使得到的反应混合物升温至升温，然后加热至回流17h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。用饱和NaHCO3水溶液处理残留物以调节pH至7，然后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氨基-3-羟基-5-甲基苯甲酸甲1
酯(1.40g，72％)：H NMR一致。
[0646] 步骤E：在室温下向THF(30mL)中二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(1.56g，9.67mmol)的溶液中添加2-氨基-3-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.40g，7.73mmol)，将得到的反应混合物加热回流6h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用饱和氯化铵水溶液(25mL)处理，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到黄色固体。从1
CH3OH中研制该固体，得到2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.717g，45％)。H NMR和MS一致。
[0647] 步骤F：遵循一般步骤GP-B3，将2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯转变为1
2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸。H NMR和MS一致。
[0648] 步骤G：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸(0.35g，1.79mmol)与(S)-(-)-3-氨基喹喔啉二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨
1
基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0649] 实施例128：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0650] 步骤A：将H2O(160mL)中过硫酸钠(15.4g，64.5mmol)的溶液在3h内滴加至2N NaOH(60mL)中2-氨基-6-氟苯甲酸(10g，64.5mmol)的溶液中。在环境温度下搅拌得到的黑色混合物2天，顺序用乙醚(3L)和乙酸乙酯(1L)萃取。在减压下浓缩水相，并将得到的残留物悬浮在CH3OH(1L)中，并在环境温度下搅拌过夜。滤出沉淀；将母液浓缩至原体积的1/3，冷却至-78℃，并用SOCl2(15mL，128mmol)处理。使混合物升温至室温，然后加热回流
16h。在减压下浓缩该混合物，并将得到的残留物悬浮在乙酸乙酯(1L)中，并用饱和NaHCO3水溶液(300mL)萃取。用盐水洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，1∶3的乙酸乙酯/己烷)提纯残留物，得到2-氨基-6-氟-3-羟基苯甲酸
1
甲酯(0.4g，3.3％)。H NMR和MS一致。
[0651] 步骤B：在室温下向THF(10mL)中2-氨基-6-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(0.4g，2.2mmol)的溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺(0.44g，2.75mmol)，并将得到的反应混合物加热回流16h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用饱和氯化铵水溶液(25mL)处理该溶液。分离有机层，并用另外的CH2Cl2(2×100mL)萃取含水层。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到黄色固体。从乙醚中研制该固体，得到2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯。MS一致。
[0652] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3，合成2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0653] 步骤D：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变1
为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0654] 实施例129：内-2-氨基-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0655] 遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-2-氨基-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸1
盐。HNMR和MS一致。
[0656] 实施例130：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-新戊酰哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0657] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与新戊酰氯偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-新戊酰哌嗪-1-基)
1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0658] 实施例131：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0659] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与甲磺酰氯偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(甲磺酰基)哌
1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0660] 实施例132：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环己烷羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0661] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与环己酰氯(cyclohexanoyl chloride)偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环己烷羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸
1
盐。H NMR和MS一致。
[0662] 实施例133：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(环戊烷羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0663] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与环戊酰氯(cyclopentanoyl
chloride)偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，
6S)-4-(环戊烷羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1
1
将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0664] 实施例134：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-丙酰哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0665] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与丙酰氟偶联，得到内-N-(9-甲
基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-丙酰哌嗪-1-基)苯
1
并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0666] 实施例135：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-异丁酰-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0667] 遵循一般步骤GP-E，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与异丁酰氯偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-异丁酰-2，6-二甲基哌嗪-1-基)
1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0668] 实施例136：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0669] 步骤A：向CH2Cl2(5mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(235mg，0.81mmol)和二异丙基乙胺(339mL，1.95mmol)的溶液中添加1-二甲基氨基甲酰羰基氯(163ml，1.79mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物90分钟，然后用CH2Cl2(50mL)和0.5M的柠檬酸(20mL)分层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷，然后是90∶9∶1 CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH)提纯粗产品，得到无色油状的2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酸甲酯(270mg，92％)。H NMR和MS一致。
[0670] 步骤B：向吡啶(5mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(265mg，0.74mmol)的溶液中添加LiI(984mg，7.35mmol)。在110℃下加热该混合物14h，并使其冷却至环境温度。在减压下部分浓缩该反应混合物，然后用9∶1的CH2Cl2/2-丙醇(50mL)和1N HCl(20mL)分层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到橙色油状的粗2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，将其直接加工无需提纯。
[0671] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将
1
其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0672] 实施例137：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0673] 向N，N-二 甲 基甲 酰 胺()中 内-N-(9- 甲基 -9-氮 杂二 环[3.3.1] 壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧 酰胺(150mg，0.36mmol)和吡啶(65mL，0.80mmol)的混合物添加至三氟甲基磺酸-2，2，2-三氟乙酯(115mL，0.80mmol)，并将混合物加热至110℃20h。用饱和氯化铵(10mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取。顺序用NaHCO3(10mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩该溶液。通过柱色谱(硅胶，9∶1 CH2Cl2/CH3OH至90∶9∶1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)提纯，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧
1
酰胺(52mg，29％)，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0674] 实施例138：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(异丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0675] 步骤A：向回流的无水吡啶(10mL)中碘化锂(185mg，1.38mmol)的溶液中添加2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(100mg，0.346mmol)，并将反应混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，并在真空下干燥，得到固体
2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂，可以将其直接使用无需进一步提纯：MS一致。
[0676] 步骤B：向氯仿(6mL)和H2O(6mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂(97mg，0.346mmol)与NaHCO3(87mg，1.037mmol)的剧烈搅拌的悬浮液中滴加氯甲酸异丁酯(54mL，0.415mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2h，用1N HCl水溶液中和，并在减压下浓缩，得到2-((2S，6S)-4-(异丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0677] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-(异丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(异丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸1
盐。H NMR和MS一致。
[0678] 实施例139：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0679] 步骤A：遵循一般步骤GP-C2，将2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺，1
按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0680] 实施例140：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0681] 步骤A：遵循一般步骤GP-E，将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯与1-吡咯烷羰酰氯(1-pyrrolidinecarbonyl chloride)偶联，得到1
2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0682] 步骤B：向吡啶(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.52mmol)的溶液中添加碘化锂(550mg，4.11mmol)。在110℃下加热混合物18h，并使其冷却至环境温度，用9∶1的二氯甲烷和
2-丙醇的混合物(100mL)和1N HCl(50mL)分层。用盐水洗涤非均匀的有机层，并在真空中浓缩。用9∶1的甲苯/甲醇(100mL)处理残留物，并在真空下浓缩，得到棕色固体的粗
2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，将其直接加工无需提纯。
[0683] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了用CH2Cl2/2-丙醇(9/1)1
萃取反应混合物。按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变为二盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0684] 实施例141：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0685] 步骤A：遵循一般步骤GP-E，将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯与1-哌啶羰酰氯(1-piperidinecarbonyl chloride)偶联，得到2-((2S，1
6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0686] 步骤B：向吡啶(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.52mmol)的溶液中添加碘化锂(495mg，
3.70mmol)。在110℃下加热混合物18h，并使其冷却至环境温度，用9∶1的二氯甲烷和
2-丙醇的混合物(100mL)和1N HCl(50mL)分层。用盐水洗涤非均匀的有机层，并在真空中浓缩。用9∶1的甲苯/甲醇混合物(100mL)处理残留物，并在减压下浓缩，得到棕色固体的粗2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，将其直接加工无需提纯。
[0687] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了用CH2Cl2/2-丙醇(9/1)
1
萃取反应混合物。按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0688] 实施例142：(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0689] 步骤A：遵循一般步骤GP-B3合成2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌1
嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。H NMR一致。
[0690] 步骤B：遵循一般步骤GP-C2，将2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的混合物偶联，得到(S)-N-(奎宁环-8-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁1
唑-4-羧酸酯，按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0691] 实施例143：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(异丙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0692] 步骤A：向氯仿(12mL)和H2O(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂(208mg，0.743mmol)与NaHCO3(187mg，2.23mmol)的剧烈搅拌的悬浮液中滴加氯甲酸异丙酯(甲苯中1M的溶液，892mL，0.891mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2h，用1N HCl水溶液中和。在减压下浓缩该混合物，得到2-((2S，6S)-4-(异丙氧羰基)-2，
1
6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。H NMR和MS一致。
[0693] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，2-((2S，6S)-4-(异丙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(异丙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转1
变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0694] 实施例144：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0695] 步骤A：向氯仿(12mL)和H2O(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂(208mg，0.743mmol)与NaHCO3(187mg，2.23mmol)的剧烈搅拌的悬浮液中滴加氯甲酸乙酯(85mL，0.891mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2h，用1N HCl水溶液中和，并在减压下浓缩，得到2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂。MS一致。
[0696] 步骤B：遵循一般步骤GP-C1，2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变1
为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0697] 实施例145：N-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0698] 步骤A：在密封的试管中将氨(在CH3OH中浓度为7N，4mL，28mmol)中5-(氯甲基)-4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.00g，2.68mmol)的溶液加热至50℃16h。在减压下浓缩该反应混合物，并通过柱色谱(硅胶，100％CH2Cl2至50％CH3OH)提纯粗产品，得到1
(4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(250mg，26％)。HNMR一致。
[0699] 步骤B：将冰醋酸(50mL)中(4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(250mg，0.07mmol)的溶液加热至回流2h。冷却反应混合物至室温，并浓缩至干燥，得到(4-甲
1
基-1H-咪唑-5-基)甲胺(79mg，定量的)。H NMR和MS一致。
[0700] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸与(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺偶联，得到N-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氨基-6-氯
1
苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变为盐酸盐。HNMR和MS一致。
[0701] 实施例146：内-N-(9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0702] 作为遵循一般步骤GP-C1将2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(见实施例141)偶联除了用CH2Cl2/2-丙醇(9/1)萃取反应混合物的副产品，意想不到地分离了内-N-(9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。按照一般步骤GP-D1将该羧酰胺转变为1
盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0703] 实施例147：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S*，*
5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐的制备
[0704] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，将2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯与(±)反式-1-烯* *丙基-2，5-二甲基哌嗪转变成2-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁
1
唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0705] 步骤B：遵循一般骤GP-B3，合成2-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，将其接着使用无需进一步提纯。MS一致。
[0706] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐* *偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，5R)-4-烯丙基-2，
1
5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。H NMR和MS一致。
[0707] 步骤D：遵循一般步骤GP-D1，将内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬* *
烷-3-基)-2-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺转变* *
成内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二盐酸盐，除了通过冻干法将产品从水溶液中分离出
1
来。HNMR和MS一致。
[0708] 实施例148：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0709] 步骤A：遵循一般步骤GP-A，在40℃下用N，N-二甲基聚酰胺中的碳酸钾和(3S，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪处理2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯60h，得到2-((2S，1
6S)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。H NMR和MS一致。
[0710] 步骤B：遵循一般步骤GP-B2合成2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)1
苯并噁唑-4-羧酸锂。H NMR一致。
[0711] 步骤C：遵循一般步骤GP-C1，将2-((2S，6S)-4-苄基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸锂与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-苄基-2，5-二甲基1
哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0712] 实施例151：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0713] 步骤A：向甲苯(65mL)中氢化钠(油中60％，2.1g，52.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(48mL)中(R)-2-氨基丁-1-醇(2.0g，22.0mmol)。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式添加甲苯(12mL)中氯乙酸乙酯(3.0g，25.0mmol)的溶液。然后在回流下搅拌所得到的混合物20h，冷却至室温，向反应中添加固体氯化铵(2.7g，52.0mmol)。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，95∶5的二氯甲烷/甲醇)来提纯，得到淡黄色固体的(R)-5-乙基吗啉-3-酮(2.0g，70％)。
[0714] 向冰冻的四氢呋喃(10mL)中添加氢化铝锂(在四氢呋喃中1.0M的溶液，31.0mL，31.0mmol)。添加一完成，就在20分钟内滴加四氢呋喃(10mL)中(R)-5-乙基吗啉-3-酮(2.0g，16mmol)的溶液。滴加一完成，就除去冰浴，在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢添加水(1.3mL)，然后是15％的氢氧化钠水溶液(1.3mL)，接着是水(1.3mL)。在室温下搅拌得到的混合物1.5h，然后过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固
1
体。在减压下室温下浓缩滤液，得到淡黄色油状的(R)-3-乙基吗啉(1.6g，90％)。H NMR和MS一致。
[0715] 步骤B：遵循一般步骤GP-A合成2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。MS一致。
[0716] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3合成(R)-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0717] 步骤D：遵循一般步骤GP-C2，将(R)-2-(3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-乙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步1
骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0718] 实施例152：内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
[0719] 步骤A：向甲苯(52mL)中氢化钠(油中60％，1.6g，40.0mmol)的冰冻的、搅拌的悬浮液中滴加甲苯(38mL)中(R)-3-甲基丁-1-醇(1.8g，17.0mmol)。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，并以滴加的方式添加甲苯(8mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。然后在回流下搅拌所得到的混合物20h，冷却至室温，向反应中添加固体氯化铵(2.1g，40.0mmol)。将混合物搅拌20分钟，在减压下浓缩。粗产品通过柱色谱(硅胶，95∶5的二氯甲烷/甲醇)来提纯，得到淡黄色固体的(R)-5-异丙基吗啉-3-酮(1.7g，68％)。
[0720] 向冰冻的四氢呋喃(8.0mL)中添加氢化铝锂(在四氢呋喃中1.0M的溶液，23.0mL，23.0mmol)。添加一完成，就在20分钟内滴加四氢呋喃(8mL)中(R)-5-异丙基吗啉-3-酮(1.7g，12.0mmol)的溶液。滴加一完成，就除去冰浴，在回流下搅拌反应混合物20h。将反应在冰浴中冷却，并向其中缓慢添加水(1.0mL)，然后是15％的氢氧化钠水溶液(1.0mL)，接着是水(1.0mL)。在室温下搅拌得到的混合物1.5h，然后过滤用乙酸乙酯(50mL)洗涤的固体。在减压下室温下浓缩滤液，得到淡黄色油状的(R)-3-异丙基吗啉
1
(1.4g，93％)。H NMR一致。
[0721] 步骤B：遵循一般步骤GP-A合成2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。MS一致。
[0722] 步骤C：遵循一般步骤GP-B3合成(R)-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。
[0723] 步骤D：遵循一般步骤GP-C2，将(R)-2-(3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酸与内-3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐偶联，得到内-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-异丙基吗啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般1
步骤GP-D1将其转变为盐酸盐。H NMR和MS一致。
[0724] 在其它的R2不为氢或卤素的实施方式中，前述的制备方法与美国专利申请2006/183769所提出的相似，将其全文引入本文中作为参考。在上述申请与本申请的术语可能存在不一致的情况下，本申请的术语和定义优先。
[0725] 化合物对人体5-HT3受体的亲和力(分析A)
[0726] 通过MDS Pharma Services-Taiwan Ltd.，158 Li-The Road，Peitou，Taipei，Taiwan 112R.O.C.来测试化合物。为了评价各种化合物对人体5-HT3受体的相对亲和力，开发了N1E-155细胞系以表达目标蛋白质。为了结合，将这些细胞均质化、离心并用缓冲液-10(20mM HEPES，150mM NaCl，pH 7.4)洗涤，然后悬浮在0.5mL的缓冲液中，并以3.5×10 M-7
的浓度添加[3H]-GR65630。然后添加初始单一浓度为10 M的测试化合物。在室温在25℃下实施温育60分钟，然后通过快速除去温育介质而终止。
[0727] 暴露到闪烁试剂(scintillation cocktail)至少3小时后，使用液体闪烁分光光-7度法来评定放射性。然后使在10 M下显示抑制放射配体结合超过75％的化合物使用下列-9 -8 -8 -7 -7 -6
试验化合物浓度范围再进行上述方案：10 M、10 M、3×10 M、10 M、3×10 M和10 M。然后绘出竞争曲线，接着使用非线性回归分析确定IC50。由Cheng-Prusoff方程计算出Ki值。
在所有上述的结合研究中，非特异性决定因素是MDL-72222(1.0μM)。
[0728] 化合物对人体5-HT3受体的亲和力(分析B)
[0729] 使用闪烁接近分析(SPA)形式(scintillation proximity assay(SPA)format)，在放射配体结合分析中测量各种化合物对人体5-HT3受体的相对亲和力。将测试化合物在100％的DMSO中溶解成10mM，然后以在100％的DMSO中10x分析浓度在96孔的聚丙烯板中连续稀释，并用分析缓冲液进一步稀释成4x分析浓度。将样品在最终体积为0.2mL的含有pH为7.5的50mM的Tris-HCl、3mM的MgCl2、1mM的EDTA和10％的DMSO、以及10nM[9-甲基-3H]BRL-43694(Perkin Elmer)、3μg的人体5-HT3受体膜(Perkin Elmer)和0.5mg/mL的SPA颗粒(WGA PVT，AmershamBiosciences)的溶液中温育。通过连续地添加50μL各竞争化合物或缓冲液、SPA颗粒、放射配体和5-HT3受体膜在PicoPlates-96(Perkin Elmer)的孔中建立结合反应。在Nutator混合器上在室温下温育60分钟后，以1500rpm将板离心
15分钟，接着在黑暗中温育30分钟。在TopCount微孔板计数器(microplate counter)(Perkin Elmer)中计数放射性5分钟。总的结合对照物仅含有缓冲液；在30μM MDL-72222的存在下测定非特异性结合。通过从总的结合减去非特异性结合来确定特异性结合。所有试验使用10个浓度的竞争配体来进行两次，在每次运行中包含恩丹西酮作为对照。使用购自IDBS Ltd.的XLfit4.1曲线拟合软件由特异性结合数据来确定IC50值。然后由Cheng-Prusoff方程来计算Ki值。
[0730] 化合物对大鼠5-HT3受体的亲和力(分析C)
[0731] 使用衍生自大鼠成神经细胞瘤细胞的大鼠5-HT3受体和[3H]-GR65630(配体)在放射配体结合分析中通过Novoscreen Biosciences Corporation，7170Standard Drive，Hanover，Maryland测试化合物。非特异性结合的决定因素为MDL72222。以100nM的单一浓度来测试化合物两次。报告了抑制百分比。为了评价各种化合物对5-HT3受体的相对亲和力，开发了NIE-155细胞系来表达目标蛋白质。为了结合，将这些细胞均质化、离心并用缓冲液(20mM HEPES，150mM NaCl，pH 7.4)洗涤，然后悬浮在0.5mL的缓冲液中，-10 -7并以3.5×10 M的浓度添加[3H]-GR65630。然后添加初始单一浓度为10 M的测试化合物。在室温在25℃下实施温育60分钟，然后通过快速除去温育介质而终止。暴露到闪烁-7
试剂至少3小时后，使用液体闪烁分光光度法来评定放射性。然后使在10 M下显示抑制-9
放射配体结合超过75％的化合物使用下列试验化合物浓度范围再进行上述方案：10 M、-8 -8 -7 -7 -6
10 M、3×10 M、10 M、3×10 M和10 M。然后绘出竞争曲线，接着使用非线性回归分析测定IC50。由Cheng-Prusoff方程计算出Ki值。在所有上述的结合研究中，非特异性决定因素是MDL-72222(1.0μM)。
[0732] 在下面的表中，将用于获得数据的分析与数据一起显示(如A、B或C)。除非有其它注解，所显示的数据是通过方法B获得的。
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
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[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760] 体内Bezold-Jarisch分析。为了证明5-HT3受体的机能对抗性，评价了化合物(见下面)在大鼠体内抑制5-羟色胺诱导的心动过缓的能力(Saxena，P.R.和Lawang，A.A comparison of cardiovascular and smooth muscle effectsof 5-hydroxytryptamine and 5-carboxamidotryptamine，a selective agonist of5-HTi receptors.Arch.Int.Pharmacodyn.277：235-252，1985)。将各测试物质和载体[2％Tween 80]口服给药(0.3-3mg/kg)于一组分别重24±2g的5只雌性或雄性CD-1(Crl.)大鼠。使用10mL/kg的给药体积。60分钟后，在尿烷(2225-2500mg/kg IP，在5-HT前10分钟给与)麻醉的动物中记录5-HT(0.1mg/kg IV)导致的心动过缓。
[0761] 在大鼠体内5-HT3的生物体内对抗作用(心动过缓反射)
[0762]
[0763] 本发明的化合物可以以每天0.001-2500mg/kg的剂量口服给药或通过注射给药。成年人的剂量范围一般为0.005mg-10g/天。以离散单位(discreteunits)提供的制剂的片剂或其它形式可以便利地含有一定量的本发明的化合物，所述化合物在这种剂量下或者作为多个剂量是有效的，例如含有5mg-500mg，通常为10mg-200mg左右的单位。将准确量的化合物给药于患者是巡诊医生(attendant physician)的职责。然而，所使用的剂量将依赖于很多因素，包括患者的年龄和性别、所治疗的准确疾病、以及疾病的严重性。此外，给药的途经可以依赖于病症及该病症的严重性来变化。
[0764] 尽管将式I和式II的化合物作为未加工的化学品给药是可能的，仍优选将它们作为药物组合物提供。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含式I或式II的化合物或者它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种它们的药学上的载
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