作为PDE10A抑制剂的三唑并吡啶化合物
阅读：32发布：2020-10-14
专利汇可以提供作为PDE10A抑制剂的三唑并吡啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的三唑并吡啶化合物，其中R1、R2和R3如在 说明书 和 权利要求 中所限定，以及其药用盐。这些化合物抑制PDE10A并且可以被用作药物。，下面是作为PDE10A抑制剂的三唑并吡啶化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
其中
R1是苯基，吡啶基，噻唑基或NR4R5；
R2是氢；
4 5
R和R 独立地为C1-C7烷基，与它们所连接的氮原子一起形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的吡咯烷基或吗啉基环：C1-C7烷氧基；
R3是：
其中：
9
A1是NR，
A2是NR9’，
R6和R7独立地选自C1-C3烷基，C3-C8环烷基，
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基和吗啉基，其任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：卤素，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基，
R9选自C1-C3烷基，
R9’是氢；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，吡啶基，噻唑基或NR4R5，其中R4和R5独立地选自C1-C3烷基，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉基环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢。
4.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-
6-基)-酰胺，
1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-
5-甲酰胺，
4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N4-环丙基-N4，1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-
1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-
1H-吡唑-5-甲酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)，
4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
6-环丙基-3-甲氧基-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-二乙基氨基-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺}，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺}，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-酰胺。
5.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-
5-甲酰胺，
4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，
5-a]吡啶-6-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
7.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)使式(2)的化合物
与
b)式(3)的化合物反应，
其中R1，R2，R3如上定义，并且如果需要，将所述化合物转化为其药用盐。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤或血液恶性肿瘤。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神分裂症，2型糖尿病，肾细胞癌或乳腺癌。
作为PDE10A抑制剂的三唑并吡啶化合物
发明领域
[0001] 本发明涉及式(I)的新化合物
[0002]
[0003] 其中
[0005] R2是氢，卤素或C1-C7烷基；
[0006] R3是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：C1-C7烷基，羟基，卤素，-C(O)-NR6R7和-C(O)-O-R8；
[0007] R4和R5独立地为C1-C7烷基，C3-C8环烷基，与它们所连接的氮原子一起形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：羟基，卤素，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基和C1-C7卤代烷基；
[0008] R6和R7，独立地为C1-C7烷基，C3-C8环烷基，与它们所连接的氮原子一起形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：羟基，卤素，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基和C1-C7卤代烷基；
[0009] R8是氢，C1-C7烷基，环烷基；
[0010] 或其药用盐。
[0011] 此外，本发明涉及用于制备以上化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
[0012] 发明概述
[0013] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0014] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry,45：668-679，1999)。
[0015] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0016] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)
1999，63，1-38；Soderhng，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opm.Cell Biol.2000,12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
1999，63，1-38；Soderhng，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opm.Cell Biol.2000,12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005，48(10)，3449-3462)。
[0017] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0018] PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0019] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005／012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0020] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0021] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology2006，51(2)，374-385)。
[0022] 此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)学习缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J,S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem.(神经化学杂志)2008，
105，546-556)。
105，546-556)。
[0023] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0024] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive／compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson's disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷／多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0025] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0026] PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0028] 发明详述
[0031] 当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
[0032] 术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可以发生但不必要发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
[0033] 术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更具体地是指氟，氯和溴。
[0034] 术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0035] 术语“芳香性”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
[0036] 术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和的单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
[0037] 术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
[0038] 术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
[0039] 术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
[0040] 术语“氨基”指具有带两个氢原子的氮原子的单价基团(表示为-NH2)。
[0041] 当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子连接于杂环烷基环。因而，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或它可以仅连接于硫，以使硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。
[0042] 术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢- 唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
[0043] 术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 唑基，噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂 基，二氮杂 基，异 唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹 啉基。
[0044] 式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐或与有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语“药用盐”指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语“药用盐”也指这类盐。特别的盐是通过酸加成作用获得的那些。
[0045] 术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基被转化为酯。低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基的酯是合适酯的实例。具体的酯是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯。术语“药用酯”还包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机酸或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为相应的酯，并且其对活体生物无毒。
[0046] 将明白的是本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0047] 本发明涉及式(I)的新化合物
[0048]
[0049] 其中
[0050] R1是芳基，杂芳基或NR4R5，其中所述芳基和所述杂芳基可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：羟基，卤素，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基和C1-C7卤代烷基；
[0051] R2是氢，卤素或C1-C7烷基；
[0052] R3是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可以被独立地选自由以下各项组6 7 8
成的组的1至3个取代基取代：C1-C7烷基，羟基，卤素，-C(O)-NRR和-C(O)-O-R；
成的组的1至3个取代基取代：C1-C7烷基，羟基，卤素，-C(O)-NRR和-C(O)-O-R；
[0053] R4和R5独立地为C1-C7烷基，C3-C8环烷基，与它们所连接的氮原子一起形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：羟基，卤素，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基和C1-C7卤代烷基；
[0054] R6和R7，独立地为C1-C7烷基，环烷基，与它们所连接的氮原子一起形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：羟基，卤素，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基和C1-C7卤代烷基；
[0055] R8是氢，C1-C7烷基，环烷基；
[0056] 或其药用盐。
[0057] 在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是苯基，吡啶基，噻唑基或NR4R5，其中R4和R5独立地选自C1-C3烷基，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉基环。
[0058] 在另外的特别实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2是氢。
[0059] 在再另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3是：
[0060]
[0061] 其中：
[0062] A1是NR9，
[0063] A2是NR9'，
[0064] R6和R7独立地选自C1-C3烷基，C3-C8环烷基，其都任选地被独立地选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
[0065] R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含选自N和O的1或2个环杂原子的4至7个环原子的杂环烷基，所述杂环烷基任选地被独立地选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基，
[0066] R9和R9’独立地选自氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。
[0067] 另一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物，其中：
[0068] R6和R7独立地选自C1-C3烷基，C3-C8环烷基，
[0069] R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基和吗啉基，其任选地被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。
[0070] R9选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基，优选C1-C3烷基，
[0071] R9’选自氢和C1-C3烷基，优选氢。
[0072] 式(I)的特定化合物选自由以下各项组成的组：
[0073] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0074] 1-甲基-5-(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0075] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0076] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0077] 1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0078] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0079] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0080] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0081] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0082] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0083] N4-环丙基-N4，1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[0084] 1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0085] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0086] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0087] 2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0088] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0089] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0090] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0091] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0092] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0093] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0094] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)
[0095] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0096] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0097] 6-环丙基-3-甲氧基-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0098] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0099] 2-甲基-4-(吡咯烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0100] 2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0101] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)
[0102] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-二乙基氨基-1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0103] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0104] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0105] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0106] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0107] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0108] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0109] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0110] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0111] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0112] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺}
[0113] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺}
[0114] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0115] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺。
[0116] 再特别的式(I)的化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
[0117] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0118] 1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0119] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0120] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0121] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0122] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0123] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0124] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]。
[0125] 本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
[0126] a)使式(2)的化合物
[0127]
[0128] 与
[0129] b)式(3)的化合物反应
[0130]
[0131] 其中，R1、R2和R3如上述所定义，且如果需要，将所述化合物转变成其药用盐。
[0132] 可以在如在说明书和实施例中所述的条件下或在本领域技术人员周知的条件下进行上述反应。
[0133] 可以通过本领域中已知的或如下所述的方法或与其类似的方法来制备式(2)和(3)的化合物。
[0134] 本发明还涉及通过上述方法制备的如上所定义的式(I)的化合物。
[0135] 根据方案1，式1的化合物可以制备自结构单元2和3。通常被称为酰胺偶联的转化可以以若干方式实现。在一种方法中，酸2用偶联试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)或丙基膦酸酐活化，并且通过加入胺3将其转化为所需的产物1。在另一种方法中，酸2通过转化为酰基氯，例如通过与亚硫酰氯反应而活化。然后通过加入胺3将酰基氯转化为所需的产物1。通常加入碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)来结合释放的HCl。
[0136] 方案1
[0137]
[0138] 式3的化合物可以根据方案2制备：使适当取代的2-氨基吡啶4与适当取代的腈5，1，10-菲咯啉单水合物和溴化铜(I)反应以形成化合物6。之后使化合物6与化合物7如氨基甲酸叔丁酯反应以给出化合物8。之后将化合物8通过本领域中公知的方法转化为胺3。化合物4、5和7或者是可商购的，或者可以通过本领域中公知的方法制备。
[0139] 方案2
[0140]
[0141] 步骤1：1，10-菲咯啉单水合物，溴化铜(I)
[0142] 步骤2：碳酸铯，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨，二 烷
[0143] 步骤3：二乙醚中的盐酸(5M)
[0144] 可以根据方案3制备具有作为吡唑基羧酸衍生物的R3的式2的化合物：将化合物9与肼10或其盐反应，以得到吡唑11(类似于A.Hanzlowsky,B.Jelencic，S.Recnik，J.Svete，A.Golobic，B.Stanovnik J. Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-498的方法)。取决于反应条件，二酯11的选择性单皂化作用制得化合物2a或它的同分异构体化合物2b。
[0145] 方案3
[0146]
[0147] 具有作为C1-C7烷氧基羰基取代的杂芳环的R3的式1的化合物可以根据方案4进一步转变。例如，可以通过适当的方法，例如通过与LiOH反应，将通式1-COOEt的化合物皂化，以得到1-COOH。在用适当的试剂如TBTU活化后，1-COOH可以用伯胺或仲胺转化为1-CONR2。备选地，1-COOEt可以例如通过与胺如甲胺反应，直接转化为1-CONR2。
[0148] 方案4
[0149]
[0150] 备选地，可以根据方案5制备具有R1为NR4R5的式3的化合物：适当取代的2-氨基吡啶4与乙氧基羰基-异硫氰酸酯17反应，形成硫脲18，该硫脲可以使用羟胺和适合的碱如二异丙基乙胺将其环化，形成式19的化合物。它可以通过本领域周知的方法转化为化合物22并进而成为所需的式3c的胺。例如，可以在适合的溶剂如乙腈或溴仿中，用亚硝酸盐如亚硝酸钠或亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁酯和溴化物如溴化铜(II)或苄基-三乙基溴化铵处理式19的化合物，形成溴化物20。随后，溴化物20可以在适合的溶剂如THF或乙醇中与式21的胺反应。可以向反应中加入碱，例如二异丙基乙胺(DIPEA)。
[0151] 2-氨基-5-溴嘧啶、乙氧基羰基-硫代异氰酸酯和羟胺均可商购；胺21可商购，或可以通过本领域周知的方法制备。
[0152] 方案5
[0153]
[0154] 所有反应典型地在合适的溶剂中并且在氩或氮气氛下进行。
[0155] 相应的与酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶于合适的溶剂如例如二 烷或THF中，并加入合适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱来分离。将式(I)的化合物用碱转变成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物来进行。一种形成这种盐的可能的方法是，例如，通过向在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中加入1／n当量的碱式盐，如例如M(OH)n，其中M是金属或铵阳离子并且n是氢氧根阴离子的数目，并通过蒸发或冻干来去除溶剂。
[0156] 将式(I)的化合物转变成药用酯可以通过例如如下方法进行：通过使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷 六氟磷酸盐(BOP)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲 四氟硼酸盐(TPTU)用合适的醇处理存在于分子中的合适羧基，或通过与合适的醇在酸性条件下例如在强无机酸像盐酸、硫酸等存在下直接反应。通过类似的方法可以用合适的酸将具有羟基基团的化合物转变成酯。
[0157] 在其制法没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有的中间产物可以根据类似的方法或根据以上给出的方法来制备。原料是可商购的，本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备。
[0158] 如上所述，已发现本发明的新化合物抑制PDE10A活性。所以本发明的化合物可以单独或与其它药物组合使用，用于治疗和／或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括，但不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和／或认知性症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症、强迫症、急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病、注意缺陷／多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。其它的病症是糖尿病和相关病症，如2型糖尿病，神经变性病症如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化、卒中或脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0159] 本发明因此还涉及如上所述的化合物作为治疗活性物质的用途。
[0160] 本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的化合物和治疗惰性载体。
[0161] 在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的用途。
[0162] 在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0163] 本发明还涉及如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0164] 本发明还涉及根据如上所述的方法制备的如上所述的化合物。
[0165] 在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的如上所述的化合物。
[0166] 对精神分裂症的预防和／或治疗是一个具体的适应证。再具体的适应证是对与精神分裂症相关的积极的、消极的和／或认知性症状的预防和／或治疗。
[0167] 本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
[0168] 如上所述，已经发现本发明的新的化合物抑制PDE10A活性。因此，本发明的化合物可以单独地或与其他药物结合地用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0169] 在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0170] 本发明还涉及如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和／或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷／多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0171] 式(I)的化合物可以具有一个以上非对称C原子并且可以因此作为对映体混合物、立体异构体的混合物或任选地作为纯的化合物存在。式(I)的化合物包括所有非对映异构体，互变异构体，消旋体及其混合物。
[0172] 特别的式(I)的化合物描述于实施例中作为个体化合物及其药用盐以及药用酯。此外，如在下述具体实施例中发现的取代基个别地构成本发明的特别的实施方案。
[0173] 药物组合物和施用
[0174] 另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理用载体(即，在用于盖伦制剂施用形式的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合来配制式(I)的化合物。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8范围内。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)的化合物。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
[0175] 以符合良好医疗实践的方式制备、定剂量和施用组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，施用方法，施用的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
[0176] 在一个实施例中，每剂经肠胃外施用的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg／kg，备选地为约0.1至20mg／kg患者体重／天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg／kg／天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-
100mg的本发明的化合物。
100mg的本发明的化合物。
[0177] 本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，所述方式包括口服施用，局部施用(包括含服和舌下施用)，直肠施用，阴道施用，透皮施用，肠胃外施用，皮下施用，腹膜内施用，肺内施用，皮内施用，鞘内施用和硬脑膜施用和鼻内施用，并且如果局部治疗需要，病变内施用。肠胃外灌注包括肌肉内施用，静脉内施用，动脉内施用，腹膜内施用，或皮下施用。
[0178] 本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
[0179] 典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递送系统)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.(Remington：药学科学和实践)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
[0180] 合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠(必要时)。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
[0181] 因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
[0182] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用与先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)类似的基于闪烁近似测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性。
[0183] 人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5／10mM MgCl2／0.05mg／ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nM cGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci／mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation板读取仪上测量放射量。
[0184] 根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。
[0185]
[0186]
[0187] 细菌回复突变试验(Ames Test)作为标准预培养细菌回复突变试验的缩小版本进行，并且采用具有一些修改的由Kado等描述的方法，例如Maron.D.M.和B.N.Ames(1983)，用于沙门氏菌(Salmonella)诱变试验的修改的方法；Mutation Research，113，173-215。N.Y. Kado，D.Langley和E.Eisenstadt，沙门氏菌(Salmonella)液体孵育试验的简单修改；用于检测人尿中的诱导有机体突变的物质的增加的灵敏度，Mutat Res121(1983)25-32。
[0188] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何方式限制其范围。实施例
[0189] 实施例1
[0190] 1-甲基-5-(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0191]
[0192] a)6-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0193]
[0194] 将5-溴吡啶-2-胺(2g，11.6mmol)、苄腈(26.2g，26.1ml，254mmol)、1，10-菲咯啉单水合物(115mg，578μmol)和溴化铜(I)(82.9mg，578μmol)的混合物放置在100ml2颈烧瓶中。将混合物加热至135℃同时将空气温和地鼓泡通过混合物2天。将另一部分的溴化铜(I)(82.9mg，578μmol)和1，10-菲咯啉单水合物(115mg，578μmol)加入，并且继续鼓泡和加热另外8小时。将溶剂蒸发。通过快速色谱在20g硅胶柱上使用庚烷／乙酸乙酯10-50％作为洗脱剂提纯，并且蒸发溶剂，给出6-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.19g，38％)，为淡黄色固体。熔点：146℃。MS：m／z＝274／276(M+H+)。
[0195] b)2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0196]
[0197] 将6-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.19g，4.34mmol)、氨基甲酸叔丁酯(610mg，5.21mmol)和碳酸铯(1.98g，6.08mmol)在1，4-二 烷(30m1)中的混合物用氩吹扫。之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(239mg，260μmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨(301mg，521μmol)并且重复吹扫。将混合物加热至回流并在氩氛下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干燥并且将固体通过快速色谱在50g硅胶柱上使用庚烷／乙酸乙酯10-50％作为洗脱剂提纯。最终的蒸发给出2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.09g，81％)，为黄色固体。熔点：204℃。MS：m／z＝311.3(M+H+)。
[0198] c)2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺
[0199]
[0200] 将2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，3.35mmol)和盐酸(二乙醚中5摩尔浓度，20ml，100mmol)的混合物在25℃搅拌18小时。将溶剂蒸发，使用饱和碳酸氢钠水溶液使黄色残余物成为碱性，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。
将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发至干燥，给出2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(715mg，定量)，为黄色固体。熔点：201℃。MS：m／z＝210.9(M+H+)。
将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发至干燥，给出2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(715mg，定量)，为黄色固体。熔点：201℃。MS：m／z＝210.9(M+H+)。
[0201] d)1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0202]
[0203] 将2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(300mg，1.43mmol)、4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(339mg，1.71mmol)、乙酸乙酯中的50％丙基膦酸酐(2.27g，2.1m1，3.57mmol)和二异丙基乙胺(553mg，748μl，4.28mmol)在四氢呋喃(10m1)中的混合物回流2.5天。将混合物蒸发并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并搅拌30分钟。将固体过滤出，用水洗涤并干燥，给出1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(483mg，87％)，为棕色固体。熔点：251-254℃。MS：m／z＝391.1(M+H+)。
[0204] e)1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0205]
[0206] 将1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg，1.23mmol)和氢氧化锂水合物(155mg，3.69mmol)在甲醇(10m1)和水(3.0m1)中的混合物在25℃搅拌18小时。将溶剂蒸发，将残余物用水稀释并将溶液用盐酸酸化至pH＝0，收集沉淀的固体，用水洗涤并在真空中干燥，给出1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(435mg，98％)，为浅棕色固体。熔点：259℃。MS：m／z＝361.2(M-H+)。
[0207] 实施例2
[0208] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0209]
[0210] 将1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(112mg，309μmol)、吡咯烷(220mg，256μl，3.09mmol)、乙酸乙酯中的50％丙基膦酸酐(492mg，455μl，773μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120mg，158μl，927μmol)在四氢呋喃(7.00m1)中的混合物回流18小时。将溶剂蒸发，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液研磨。将沉淀固体过滤出，用水洗涤并在真空中干燥，给出2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺(45mg，35％)，为棕色固体。熔点：210℃。MS：m／z＝416.1(M+H+)。
[0211] 实施例3
[0212] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0213]
[0214] 使用氮杂环丁烷，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(70mg，63.2％)。熔点：235-236℃。MS：m／z＝402.1(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0215] 实施例4
[0216] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡吡唑-5-甲酰胺
[0217]
[0218] 使用氮杂环丁烷和1-甲基-5-(2-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。浅棕色固体(25mg，18％)。MS：m／z＝409.2(M+H+)。
[0219] 实施例5
[0220] 1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0221]
[0222] 使用吗啉，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。棕色固体(106mg，80％)。熔点：183-185℃。MS：m／z＝432.5(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0223] 实施例6
[0224] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0225]
[0226] 使用3-氟氮杂环丁烷，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(83mg，64％)。熔点：243℃。MS：m／z＝420.0(M+H+)。
[0227] 实施例7
[0228] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0229]
[0230] 使用乙基-甲基-胺，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡黄色固体(63mg，57％)。MS：m／z＝404.1(M+H+)。
[0231] 实施例8
[0232] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0233]
[0234] 使用环丙基-甲基-胺，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡黄色固体(63mg，57％)。熔点：106℃。MS：m／z＝416.1(M+H+)。
[0235] 实施例9
[0236] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0237]
[0238] a)6-溴-2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0239]
[0240] 将5-溴吡啶-2-胺(2g，11.6mmol)、烟腈(24.1g，231mmol)、1，10-菲咯啉单水合物(115mg，578μmol)和溴化铜(I)(82.9mg，578μmol)的混合物放置在100ml2颈烧瓶中并且加热至135℃。继续加热，同时将空气温和地鼓泡通过混合物1.5天。将过量的烟腈在减压下过滤出并且将黑色残余物通过色谱(70g硅胶柱，使用庚烷／乙酸乙酯10-100％作为洗脱剂)提纯。溶剂的最终蒸发给出6-溴-2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.66g，52％)，为黄色固体。熔点：176℃。MS：m／z＝275／277(M+H+)。
[0241] b)(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯[0242]
[0243] 将6-溴-2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.65g，6.00mmol)、氨基甲酸叔丁酯(843mg，7.2mmol)和碳酸铯(2.74g，8.4mmol)在1，4-二 烷(37.8m1)中的混合物用氩吹扫。之后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(330mg，360μmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨(416mg，720μmol)并且重复吹扫。将混合物加热至回流并且在氩氛下搅拌
18小时。在减压下蒸发至干燥之后，将粗材料通过快速色谱(50g硅胶柱，使用庚烷／乙酸乙酯20-100％作为洗脱剂)提纯。溶剂的最终蒸发给出(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，72.5％)，为黄色固体。熔点：296℃。MS：m／z＝312.3(M+H+)。
18小时。在减压下蒸发至干燥之后，将粗材料通过快速色谱(50g硅胶柱，使用庚烷／乙酸乙酯20-100％作为洗脱剂)提纯。溶剂的最终蒸发给出(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，72.5％)，为黄色固体。熔点：296℃。MS：m／z＝312.3(M+H+)。
[0244] c)2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺
[0245]
[0246] 将2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酸叔丁酯(1.34g，4.3mmol)、二氯甲烷(10m1)和盐酸(二乙醚中5摩尔浓度(36.0g，30ml，987mmol)的混合物在
25℃搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发并且将残余物用氢氧化钠溶液(水中2摩尔浓度)处理。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥，给出2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(482mg，53％)，为浅棕色固体。熔点：230℃。MS：m／z＝212.1(M+H+)。
25℃搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发并且将残余物用氢氧化钠溶液(水中2摩尔浓度)处理。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥，给出2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(482mg，53％)，为浅棕色固体。熔点：230℃。MS：m／z＝212.1(M+H+)。
[0247] d)1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0248]
[0249] 将2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺(480mg，2.27mmol)、4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(495mg，2.5mmol)，乙酸乙酯中50％的丙基膦酸酐(3.62g，3.35ml，5.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.17g，1.55ml，9.09mmol)在四氢呋喃(10m1)中的混合物在70℃搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将沉淀的固体过滤出，用水洗涤和在真空中干燥，给出1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑4-甲酸乙酯(825mg，93％)，为浅棕色固体。熔点：217℃。MS：m／z＝392.1(M+H+)。
[0250] e)1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0251]
[0252] 将1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(810mg，2.07mmol)和氢氧化锂水合物(434mg，10.3mmol)在甲醇(30m1)和水(5m1)中的混合物在25℃搅拌18小时。将混合物使用盐酸(2摩尔浓度，5.15m1)调节至pH＝7并且之后在减压下蒸发至干燥。1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,
5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.38g)，为浅棕色固体，在不进一步提纯的情况下使用。MS：m／z＝364.1(M+H+)。
5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.38g)，为浅棕色固体，在不进一步提纯的情况下使用。MS：m／z＝364.1(M+H+)。
[0253] f)2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0254]
[0255] 使用吗啉和1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(53mg，32％)。熔点：229℃。MS：m／z＝433.3(M+H+)。
[0256] 实施例10
[0257] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0258]
[0259] 使用氮杂环丁烷和1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(75mg，48％)。熔点：272℃。MS：m／z＝403.2(M+H+)。
[0260] 实施例11
[0261] N4-环丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[0262]
[0263] 使用环丙基-甲基-胺和1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(71mg，44％)。熔点：237℃。MS：m／z＝417.3(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0264] 实施例12
[0265] 1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0266]
[0267] 使用吡咯烷和1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(53mg，33％)。熔点：251℃。MS：m／z＝417.3(M+H+)。
[0268] 实施例13
[0269] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0270]
[0271] a)1-乙氧基羰基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲
[0272]
[0273] 将5-溴吡啶-2-胺(14.7g，85.0mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(11.1g，10.0ml，85.0mmol)在二 烷(300m1)中的混合物在25℃在氮氛下搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发，将固体黄色残余物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，将有机层分离，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发至干燥。26.2g(定量)淡黄色固体。熔点：159-161℃。MS：m／z＝304.0／305.9(M+H+)。
[0274] b)6-溴-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺
[0275]
[0276] 将羟胺盐酸盐(40.0g，575mmol)和N-乙基二异丙基胺(44.6g，60.3ml，345mmol)在乙醇(734m1)中的混合物在25℃搅拌数分钟，之后将混合物加入至1-乙氧基羰基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(35g，115mmol)并将所得到的混合物回流1天。将溶剂在减压下蒸发并将白色固体用400ml水处理。将悬浮物搅拌1小时，将固体过滤出，用水洗涤3次并且在减压下干燥，给出6-溴-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(21g，85％)，为白色固体。熔点：185℃。MS：m／z＝213.0／215.1(M+H+)。
[0277] c)2,6-二溴-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0278]
[0279] 将6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20.86g，97.9mmol)、亚硝酸钠(67.6g，979mmol)和苄基三乙基溴化铵(53.3g，196mmol)在溴仿(1.47kg，508ml，5.81mol)中的混合物在25℃搅拌30分钟。之后，加入二氯乙酸(25.3g，16.2ml，196mmol)并且将混合物在25℃在排除光的情况下搅拌20小时。将600ml的水加入至混合物并搅拌30分钟。将混合物用水和二氯甲烷稀释，在硅藻土(dicalite)上过滤并且将滤液用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。将粗材料通过快速色谱分2部分在2x70g二氧化硅柱上使用二氯甲烷／甲醇5％作为洗脱剂提纯，给出2,6-二溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶(7g，26％)，为浅棕色固体。熔点：201℃。MS：m／z＝277.7／279.9(M+H+)。
[0280] d)6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶
[0281]
[0282] 将2,6-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1g，3.61mmol)和吗啉(10g，10ml，115mmol)的混合物在氩氛下回流4小时。将混合物在减压下蒸发至干燥。快速色谱(硅胶，
50g，30-100％庚烷／乙酸乙酯)给出6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶(672mg，66％)，为淡黄色固体。熔点：136℃。MS：m／z＝283.0／285.0(M+H+)。
50g，30-100％庚烷／乙酸乙酯)给出6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶(672mg，66％)，为淡黄色固体。熔点：136℃。MS：m／z＝283.0／285.0(M+H+)。
[0283] e)(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯[0284]
[0285] 将4-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吗啉(200mg，706μmol)、氨基甲酸叔丁酯(99.3mg，848μmol)和碳酸铯(322mg，989μmol)的混合物用氩吹扫数次，之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.9mg，14.1μmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕吨(16.3mg，28.3μmol)并且将混合物再次用氩吹扫，之后将容器封盖。将所得到的混合物回流20小时。将混合物在减压下蒸发至干燥。通过快速色谱(20g硅胶柱，使用庚烷／乙酸乙酯70-
100％作为洗脱剂)的最终提纯给出(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(46mg，20.4％)，为黄色固体。熔点：166℃。MS：m／z＝320.0(M+H+)。
100％作为洗脱剂)的最终提纯给出(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(46mg，20.4％)，为黄色固体。熔点：166℃。MS：m／z＝320.0(M+H+)。
[0286] f)2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺
[0287]
[0288] 将2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酸叔丁酯(363mg，1.14mmol)和盐酸(二乙醚中的5M溶液，24.0g，20ml，100mmol)的混合物在25℃搅拌5小时并且之后将溶剂在减压下蒸发。使用氢氧化钠溶液(水中2M溶液)使浅黄色残余物成为碱性。
将混合物用乙酸乙酯萃取2次，将有机层合并，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥，给出2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺(227mg，91％)，为灰色固体。熔点：165℃。MS：m／z＝220.1(M+H+)。
将混合物用乙酸乙酯萃取2次，将有机层合并，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥，给出2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺(227mg，91％)，为灰色固体。熔点：165℃。MS：m／z＝220.1(M+H+)。
[0289] g)1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0290]
[0291] 将2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(225mg，1.03mmol)、4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(224mg，1.13mmol)、乙酸乙酯中50％的丙基膦酸酐(1.63g，1.51ml，2.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(398mg，524μl，3.08mmol)在四氢呋喃(7m1)中的混合物回流18小时。将溶剂蒸发，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液研磨。将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并在真空中干燥，给出1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-
6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(292mg，71％)，为浅棕色固体。熔点：233.5℃。MS：
m／z＝400.1(M+H+)。
6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(292mg，71％)，为浅棕色固体。熔点：233.5℃。MS：
m／z＝400.1(M+H+)。
[0292] h)1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0293]
[0294] 将1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(282mg，0.71mmol)和氢氧化锂水合物(88.9mg，2.12mmol)在甲醇(10m1)和水(3m1)中的混合物在55℃搅拌18小时。将溶剂在减压下蒸发并将残余物用水(5m1)和氯化氢(水中1摩尔浓度，2.12m1)处理。将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并在减压下干燥，给出1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(187mg，71％)，为浅棕色固体。熔点：294℃。MS：m／z＝372.0(M+H+)。
[0295] i)2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0296]
[0297] 使用吡咯烷和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。棕色固体(110mg，64％)。MS：m／z＝425(M+H+)。
[0298] 实施例14
[0299] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0300]
[0301] 使用吗啉和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(130mg，65％)。MS：m／z＝441(M+H+)。
[0302] 实施例15
[0303] 2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0304]
[0305] 使用氮杂环丁烷和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡黄色固体(99mg，53％)。MS：m／z＝411(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0306] 实施例16
[0307] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0308]
[0309] 使用乙基-甲基-胺和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(100mg，53％)。MS：m／z＝413(M+H+)。
[0310] 实施例17
[0311] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0312]
[0313] 使用3-氟-氮杂环丁烷和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(150mg，76％)。MS：m／z＝429(M+H+)。
[0314] 实施例18
[0315] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0316]
[0317] 使用环丙基-甲基-胺和1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(114mg，100％)。熔点：172℃。MS：m／z＝425.0(M+H+)。
[0318] 实施例19
[0319] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0320]
[0321] a)(6-溴-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-二甲基-胺
[0322]
[0323] 使用二甲基胺，按照与用于6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶的合成相同的方法制备该化合物，白色固体(0.65g，75％)。MS：m／z＝242(M+H+)。
[0324] b)(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯[0325]
[0326] 使用(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-二甲基-胺，按照与用于合成(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯相同的方法制备该化合物。微红的黄色固体(250mg，33％)。MS：m／z＝278(M+H+)。
[0327] c)N*2*，N*2*-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2,6-二胺
[0328]
[0329] 使用(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯，按照与用于2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺的合成相同的方法制备该化合物。白色固体(64mg，83％)。MS：m／z＝178(M+H+)。
[0330] d)5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0331]
[0332] 使用N*2*，N*2*-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2,6-二胺，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成相同的方法制备该化合物。白色固体(64mg，48％)。熔点：194℃。MS：m／z＝358(M+H+)。
[0333] e)5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[0334]
[0335] 使用5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉代-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸的合成相同的方法制备该化合物。棕色固体(41mg，70％)。
MS：m／z＝330(M+H+)。
MS：m／z＝330(M+H+)。
[0336] f)2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0337]
[0338] 使用吗啉和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(117mg，58％)。MS：m／z＝399(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0339] 实施例20
[0340] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0341]
[0342] 使用氮杂环丁烷和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。棕色固体(93mg，42％)。MS：m／z＝369(M+H+)。细菌回复突变试验阴性。
[0343] 实施例21
[0344] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0345]
[0346] 使用吡咯烷和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。浅棕色固体(120mg，61％)。MS：m／z＝383(M+H+)。
[0347] 实施例22
[0348] 2-甲基-2H-吡吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)
[0349]
[0350] 使用乙基-甲基-胺和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡黄色固体(129mg，57％)。MS：m／z＝371(M+H+)。
[0351] 实施例23
[0352] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0353]
[0354] 使用3-氟-氮杂环丁烷和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡黄色固体(160mg，68％)。MS：m／z＝387(M+H+)。
[0355] 实施例24
[0356] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]
[0357]
[0358] 使用环丙基-甲基-胺和5-(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。淡棕色油(30mg，49％)。MS：m／z＝383.0(M+H+)。
[0359] 实施例25
[0360] 6-环丙基-3-甲氧基-N-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0361]
[0362] 在5ml圆底烧瓶中，将6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酸(40mg，206μmol)，2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-胺(47.6mg，227μmol)和THF(1ml)昆合以形成溶液。之后，加入乙酸乙酯中的50％丙基膦酸酐(328mg，301μl，515μmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，144μl，824μmol)，并且将混合物加热至70℃持续2小时。允许反应混合物冷却至室温，之后加入1.5ml的乙腈∶水(1∶1)，并且将混合物搅拌10分钟。之后将所形成的沉淀过滤出，用1ml的乙腈∶水(1∶1)和1ml乙腈洗涤，之后在真空中干燥，以给出6-环丙基-3-甲氧基-N-(2-苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(45.5mg，57.2％)，为黄色固体。MS：m／z＝387.2(M+H+)。
[0363] 实施例26
[0364] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]啶-6-基)-酰胺
[0365]
[0366] a)(6-溴-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-二乙基-胺
[0367]
[0368] 使用二乙胺，按照与用于6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成相同的方法制备该化合物，浅棕色固体(2.0g，82％)。MS：m／z＝270(M+H+)。
[0369] b)N*2*，N*2*-二乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2,6-二胺
[0370]
[0371] 使用(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-二乙基-胺，按照与用于2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺的合成相同的方法制备该化合物。棕色固体(500mg，66％)。MS：m／z＝206(M+H+)。
[0372] c)5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0373]
[0374] 使用N*2*，N*2*-二乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2,6-二胺，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成相同的方法制备该化合物。灰白色固体(1.2g，45％)。MS：m／z＝386(M+H+)。
[0375] d)5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[0376]
[0377] 使用5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸的合成相同的方法制备该化合物。灰白色固体(500mg，
54％)。MS：m／z＝358(M+H+)。
54％)。MS：m／z＝358(M+H+)。
[0378] e)2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0379]
[0380] 使用吗啉和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(65mg,94％)。MS：m／z＝357(M+H+)。
[0381] 实施例27
[0382] 2-甲基-4-(吡咯烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0383]
[0384] 使用吡咯烷和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(60mg，75％)。MS：m／z＝411(M+H+)。
[0385] 实施例28
[0386] 2-甲基-4-(氮杂环丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0387]
[0388] 使用氮杂环丁烷和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(60mg，77％)。MS：m／z＝397(M+H+)。
[0389] 实施例29
[0390] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)
[0391]
[0392] 使用乙基-甲基-胺和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(50mg，64％)。MS：m／z＝399(M+H+)。
[0393] 实施例30
[0394] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-二乙基氨基-1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0395]
[0396] 使用二乙胺和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(70mg，87％)。MS：m／z＝413(M+H+)。
[0397] 实施例31
[0398] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0399]
[0400] 使用环丙基-甲基-胺和5-(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(65mg，81％)。MS：m／z＝411(M+H+)。
[0401] 实施例32
[0402] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0403]
[0404] a)6-溴-2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0405]
[0406] 使用吡咯烷，按照与用于6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成相同的方法制备该化合物，灰白色固体(1.0g，41％)。MS：m／z＝268(M+H+)。
[0407] b)2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺
[0408]
[0409] 使用6-溴-2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，按照与用于2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺的合成相同的方法制备该化合物。棕色固体(1.1g，81％)。MS：m／z＝204(M+H+)。
[0410] c)1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0411]
[0412] 使用2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成相同的方法制备该化合物。棕色固体(1.1g，65％)。MS：m／z＝384(M+H+)。
[0413] d)1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0414]
[0415] 使用1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉代一[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸的合成相同的方法制备该化合物。白色固体(430 mg，
93％)。MS：m／z＝356(M+H+)。
93％)。MS：m／z＝356(M+H+)。
[0416] e)2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0417]
[0418] 使用吗啉和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(68 mg,95％)。MS：m／z＝425(M+H+)。
[0419] 实施例33
[0420] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0421]
[0422] 使用氮杂环丁烷和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(40mg,51％)。MS：m／z＝395(M+H+)。
[0423] 实施例34
[0424] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0425]
[0426] 使用吡咯烷和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(46mg，58％)。MS：m／z＝409(M+H+)。
[0427] 实施例35
[0428] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0429]
[0430] 使用环丙基-甲基-胺和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(50mg，43％)。MS：m／z＝409(M+H+)。
[0431] 实施例36
[0432] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0433]
[0434] 使用乙基-甲基-胺和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(59mg，53％)。MS：m／z＝397(M+H+)。
[0435] 实施例37
[0436] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺
[0437]
[0438] 使用二乙胺和1-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。白色固体(65mg，56％)。MS：m／z＝411(M+H+)。
[0439] 实施例38
[0440] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0441]
[0442] a)6-溴-2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
[0443]
[0444] 使用吡咯烷，按照与用于6-溴-2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成相同的方法制备该化合物，棕色固体(2.5g，47％)。MS：m／z＝298(M+H+)。
[0445] b)2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺
[0446]
[0447] 使用6-溴-2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，按照与用于2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基胺的合成相同的方法制备该化合物。棕色固体(1.4g，71％)。MS：m／z＝234(M+H+)。
[0448] c)5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0449]
[0450] 使用2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基胺，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成相同的方法制备该化合物。灰白色固体(1.2g，59％)。MS：m／z＝414(M+H+)。
[0451] d)5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[0452]
[0453] 使用5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，按照与用于1-甲基-5-(2-吗啉代-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸的合成相同的方法制备该化合物。灰白色固体(690mg，82％)。MS：m／z＝386(M+H+)。
[0454] e)2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0455]
[0456] 使用二乙胺和5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(115mg,77％)。MS：m／z＝441(M+H+)。
[0457] 实施例39
[0458] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺
[0459]
[0460] 使用吗啉和5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(42mg，51％)。MS：m／z＝455(M+H+)。
[0461] 实施例40
[0462] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺}
[0463]
[0464] 使用乙基-甲基-胺和5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以与对于实施例2所述相同的方式制备标题化合物。灰白色固体(85mg，59％)。MS：m／z＝427(M+H+)。
[0465] 实施例41
[0466] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(环丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺}
[0467]
[0468] 使用环丙基-甲基-胺和5-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]
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