CRTH2调节剂
阅读：718发布：2020-10-23
专利汇可以提供CRTH2调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 揭示CRTH2调节剂，尤其CRTH2拮抗剂，其适用于 治疗 各种病症，包括哮喘及呼吸病症。该等化合物属于式I所述之类别：，下面是CRTH2调节剂专利的具体信息内容。
1.一种具有式I之化合物，或其医药学上可接受之盐：
其限制条件为具有式I之化合物不为选自以下之化合物：5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸[C A S注册号1097838-63-5]、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]及2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；
其中：
环A为选自以下之单环或双环：6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至
10员杂环；
其中该杂芳基或杂环含有0至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
环B为选自苯基及5至6员杂芳基之单环，
其中该杂芳基含有多至三个独立地选自N、O及S之环杂原子；
环D为5员杂芳基；其中
1
x 系选自N及C；
2 2
x 系选自N及C-R ；
3
x 系选自N及C；
4 4
x 系选自N及C-R ；及
5 5
x 系选自N及C-R ；
1 3
其限制条件为x 或x 之至少一者为N，但不同时为N；
2 2
R 系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C1-6脂族基、C1-6烷氧基及环丙基环，其中R 独立地经0A
至3个R 取代；其中
A
各R 独立地选自卤素、-OH、C1-2烷氧基及C1-2卤烷氧基；
4 6 6 6 6 6 6 6
R 系选自卤素、-NO2、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-S(O)pR、-S(O)2N(R)
6 6 6 6 6
2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
5 6 6 6 6 6 6 6
R 系选自卤素、-NO2、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-S(O)pR、-S(O)2N(R)
6 6 6 6 6
2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
p为选自0、1及2之整数；
6
各R 独立地选自-H、C1-6脂族基及单环或双环；其中
该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中
6 7
当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R 取代，
6 8
当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代，及
6 8′
当R 为芳基时，其独立地经0至6个R 取代；
7 9 10 9 9 9
各R 独立地选自卤素、-CN、侧氧基(oxo)、-OR、-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)mR、-N(
9 9 9 9 9 9 9
R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
8 10 9
各R 独 立地选自 卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R 、-C(O)R、-C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
8′ 10 9 9 9 9
各R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-S(O)mR
9 9 9 9 9 9 9
、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
9
各R 独立地选自氢、C1-6脂族基及单环或双环，其中
该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中
9 11
当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R 取代，及
9 12
当R 为环时，其独立地经0至3个R 取代；
10
各R 为独立地选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环之单环或双环，及
10 12
各R 独立地经0至3个R 取代；
11
各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
12
各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
13
R 系选自-H、C1-6脂族基及单环或双环；其中该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中
13 14
当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R 取代；
13 15
当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代；及
13 15′
当R 为芳基时，其独立地经0至6个R 取代；
14 9 10 9 9 9 9
各R 独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR、-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)mR、-N(R)2、-
9 9 9 9 9 9
S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
15 10 9
各R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R 、-C(O)R、-C(O)
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；及
15′ 10 9 9 9 9
各R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-S(O)mR
9 9 9 9 9 9 9
、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
16 17
R 及R 各独立地选自-H、氘、C1-6烷基、C1-6卤烷基及卤素，或
16 17 16 17
替代地，R 及R 独立地选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，及R 及R 连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；
1
L为选自亚甲基、-C(O)-、-O-、-S(O)m-及-NR-之连接基团；其中
18
当L为亚甲基时，其独立地经0至2个R 取代；
m为0、1或2；
1
R 系选自-H、C1-6脂族基、C3-6环脂族、-CO(C1-6脂族)、-CO(C3-6环脂族)、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)；其中
1
当R 系选自C1-6脂族基、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)时，其独立地经0至3个B
R 取代；
其中
B
各R 独立地选自卤素、C1-2烷基及C1-2烷氧基；
18
各R 独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基、C1-6卤脂族基及C3-6环脂族；或
18 18
替代地，各R 独立地选自C1-6脂族基及C1-6卤脂族基，及两个R 基团连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；
o为选自0、1及2之整数；
B 19
各J 独立地选自卤素、-NO2、-CN、-R 、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(O)
19 19 20 19 20 19 19 19 19 20
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R ；或
B
替代地，两个J 基团连接至两个邻近环B原子，与该等环原子一起形成5至6员杂环E E
或5至6员杂芳基，该等环各独立地经0至2个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CN及-OH；
20
各R 独立地选自-H及C1-6脂族基；
19
各R 独立地选自C1-6脂族基、C3-6环脂族、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；
其中
19 C C
当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤
素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中
V B
-NR 为含有一个环N原子连接至J 之4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；
19
当R 为杂环或杂芳基时，其含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
19 D D
当R 为苯基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；及
19 D′ D′
当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；
21 21 21 21
L′为选自-Y-SO2-、-NR SO2-、-SO2NR -、-Y-C(O)-、-NR C(O)-及-C(O)NR -之连接基团；其中
Y系选自单键、直链C1-2伸烷基连接基团及分支链C2伸烷基连接基团，其中C1-2伸烷基连接基团独立地经0至3个卤素原子取代；
21
R 系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C3-6环烷基环；
n为选自0、1、2及3之整数；
A 22
各J 独 立 地 选 自 卤 素、-NO2、-CN、-R 、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-SH
22 22 23 22 23 22 22 22 22 23
及-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R ；
23
各R 独立地选自-H及C1-6脂族基；
22
各R 独立地选自C1-6脂族基、C3-6环脂族环、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；其中
22 F F
当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤
素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中
V B
-NR 为含有一个环N原子连接至J 之4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；
22
当R 为杂环或杂芳基时，该环含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
22 G
当R 为非芳族环或5至6员杂芳基时，其独立地经0至3个R 取代，其中
G
各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；及
22 G′
当R 为苯基时，其独立地经0至3个R 取代，其中
G′
各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
16 17 16 17
2.如请求项1之化合物，其中R 及R 各独立地选自-H及甲基，或替代地，R 及R
连同其所连接之碳一起形成环丙基环。
16 17
3.如请求项2之化合物，其中R 及R 均为-H。
4.如请求项1至3中任一项之化合物，其中环D系选自吡咯、吡唑及咪唑。
1 3
5.如请求项4之化合物，其中环D为吡咯，x 或x 为N。
1
6.如请求项5之化合物，其中环D为吡咯，x 为N。
7.如请求项6之化合物，其中该化合物系选自具有式IA或式IB之化合物：
8.如请求项1至3中任一项之化合物，其中环B系选自苯基、噻吩及6员杂芳基。
9.如请求项8之化合物，其中环B系选自苯基、噻吩及吡啶。
10.如请求项9之化合物，其中环B为苯基。
11.如请求项1至3中任一项之化合物，其中L系选自亚甲基、-C(O)-及-S-。
12.如请求项11之化合物，其中L系选自亚甲基及-S-。
13.如请求项12之化合物，其中该化合物系选自具有式IIA或式IIB之化合物：
2
14.如请求项1至3中任一项之化合物，其中R 系选自卤素、-H、环丙基环、C1-4烷基及C1-4卤烷基。
2
15.如请求项14之化合物，其中R 系选自C1-4烷基及-H。
2
16.如请求项15之化合物，其中R 为甲基。
17.如请求项16之化合物，其中该化合物系选自具有结构式IIIA或结构式IIIB之化合物：
18.如请求项1至3中任一项之化合物，其中L′系选自-SO2-及-CH2SO2-。
19.如请求项18之化合物，其中L′为-SO2-。
20.如请求项1至3中任一项之化合物，其中o为0。
21.如请求项20之化合物，其中该化合物系选自具有结构式IVA或结构式IVB之化合物：
22.如请求项1至3中任一项之化合物，其中环A系选自苯基、5至6员杂芳基、C3-6环脂族及5至员杂环，其中该杂芳基或杂环含有1至2个选自N及O之环杂原子。
23.如请求项22之化合物，其中环A系选自苯基及5至6员杂环，其中该杂环含有1至
2个选自O及N之环杂原子。
24.如请求项23之化合物，其中环A系选自苯基、吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、哌嗪、吗啉及吡咯啶。
25.如请求项24之化合物，其中环A系选自苯基、吗啉及吡咯啶。
26.如请求项25之化合物，其中环A系选自苯基、N-连接之吗啉及N-连接之吡咯啶。
27.如请求项26之化合物，其中该化合物系选自具有结构式VA、VB、VC、VD、VE或VF之化合物：
4 6 6
28.如请求项1至27中任一项之化合物，其中R 系选自卤素、-NO2、-R、-OR、-C(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
R、-C(O)OR、-N(R)2、-S(O)pR、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
4
29.如请求项28之化合物，其中R 系选自-H、卤素、-CN、C1-6脂族基、C3-6环脂族环、C1-6
8′ 8′ 6 6
卤脂族基、视情况经R 取代之苯基、视情况经R 取代之苄基、-OR 及-C(O)R。
4
30.如请求项29之化合物，其中R 系选自-H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(苯基)、-O(经取代之苯基)、-O(苄基)、-O(经取代之苄基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4卤烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(经取代之苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)(经取代之苄基)及-C(O)H；其中
8′
该等经取代苯环或苄环各经0至4个R 取代。
4
31.如请求项30之化合物，其中R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、乙氧基、甲氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苄酰基、苯基、苯氧基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟
8′
乙基羰基及-C(O)H；其中该等苄酰基、苯基或苯氧基各独立地经0至4个R 取代。
4
32.如请求项31之化合物，其中R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟
8′
乙基羰基及-C(O)H；其中该等苯基及苄酰基各独立地经0至4个R 取代。
4
33.如请求项32之化合物，其中R 系选自-H、碘、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H及苯基；其中该苯基独立地经0至2个卤素取代。
4
34.如请求项33之化合物，其中R 为经0至2个卤素取代之苯基。
4
35.如请求项34之化合物，其中R 为经0至2个氟取代之苯基。
4
36.如请求项33之化合物，其中R 系选自-H、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H、苯基及氟苯基；其中该氟苯基经另外0至2个氟取代。
5 7
37.如请求项1至3中任一项之化合物，其中R 系选自卤素、-CN、独立地经0至4个R
8′ 8′
取代的C1-6脂族基、C3-6环脂族、独立地经0至4个R 取代的苯基及独立地经0至4个R取代的6-员杂芳基。
5 7
38.如请求项37之化合物，其中R 系选自卤素、-CN、独立地经0至4个R 取代的C1-6
8′ 8′
烷基、C3-6环脂族、独立地经0至4个R 取代的苯基及独立地经0至4个R 取代的6-员杂芳基。
5
39.如请求项38之化合物，其中R 系选自由以下组成之群：卤素、-CN；经0至2个独立地选自卤素及-OH之取代基取代的C1-6烷基；3-6员环烷基、苯基及6员杂芳基；其中该苯环及6员杂芳环各经0至3个独立地选自以下之取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基及-CN。
5
40.如请求项39之化合物，其中R 系选自卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、3-6员环烷基、苯基、吡啶及嘧啶；其中该甲基、乙基及丙基各独立地经0至4个卤素或-OH取代；其中该苯基、吡啶及嘧啶各经0至4个独立地选自以下之取代基取代：卤素、C1-2烷基、C1-2卤烷基、C1-2烷氧基及C1-2卤烷氧基。
5
41.如请求项40之化合物，其中R 系选自-CN、乙基、甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基及吡啶；其中该甲基、丙基及乙基各独立地经0至2个卤素或-OH取代；其中该苯基独立地经0至2个卤素或-CF3取代；其中该吡啶经0至个独立地选自以下之取代基取代：
卤素、C1-2烷氧基、C1-2卤烷氧基及CF3。
5
42.如请求项41之化合物，其中R 系选自-CN、2-羟乙基、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基及吡啶；其中该苯基独立地经0至2个氟或-CF3取代；其中该吡啶独立地经0至1个氟或氯取代。
5
43.如请求项42之化合物，其中R 系选自-CN、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶、3-氯-4-吡啶基及3-氯-2-吡啶基；其中该苯基独立地经0至2个氟或0至1个-CF3取代。
1 2
44.如请求项1至3中任一项之化合物，其中环D为吡唑，x 及x 均为N。
13
45.如请求项1至3中任一项之化合物，其中R 系选自-H及C1-6烷基。
13
46.如请求项45之化合物，其中R 为-H。
B
47.如请求项1至3中任一项之化合物，其中o为1或2且J 为卤素。
48.一种化合物，其系选自表1中所述之化合物。
49.一种组合物，其包含医药学上可接受之载剂及如请求项1至3中任一项之化合物。
50.一种组合物，其包含如请求项1至3中任一项之化合物与一或多种选自以下之治疗剂：介白素之不活化抗体；可溶性趋化激素(chemokine)受体；趋化激素受体调节剂；组织胺HI受体拮抗剂或抗组织胺；白三烯D4受体拮抗剂或白三烯拮抗剂或LTD4拮抗剂；
PGD2受体拮抗剂；VLA-4拮抗剂；皮质类固醇；免疫抑制剂；非类固醇止喘药、非类固醇消炎药(NSAIDs)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；类鸦片(opioid)止痛药；抗血栓剂；华法林(warfarin)衍生物；β-阻断剂；β-肾上腺素激导性促效剂；ACE抑制剂；血管舒张素；抗糖尿病剂；β干扰素制剂；金化合物，诸如金诺芬(auranofin)及金硫葡糖；TNF抑制剂；多发性硬化症治疗剂；5-胺基水杨酸及其前药；DNA烷化剂；抗代谢药；微管破裂剂；DNA嵌入剂；DNA合成抑制剂；DNA交联剂；激素疗法；或细胞生长抑制剂，及医药学上可接受之载剂组合。
51.一种如请求项1至48中任一项之化合物或包含医药学上可接受之载剂及如请求项
1至48中任一项之化合物之组合物的用途，其系用于制造供治疗患有涉及CRTH2受体之疾病或病症之患者之药剂。
52.如请求项51之用途，其中该疾病或病症为哮喘、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症、格雷夫斯氏病(Grave′s Disease)、急性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、格鲁布性鼻炎(croupous rhinitis)、纤维素性鼻炎、伪膜性鼻炎、腺病质鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎、神经性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、止咳活性、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘、慢性哮喘、顽固性哮喘、晚期哮喘、气管过度反应、支气管炎、慢性支气管炎、嗜伊红血球支气管炎、导致间质性纤维化之慢性发炎性肺病、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维化、与类风湿性关节炎相关之ILD、硬皮病肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、囊肿性纤维化、法尼氏肺(fanner′s lung)、纤维样肺(fibroid lung)、过敏性肺病、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、鼻充血、鼻息肉病、中耳炎、与发炎相关之慢性咳嗽、全身性过敏反应、过敏性反应、药物过敏症、昆虫叮咬过敏症、食物相关性过敏症，具有偏头痛、鼻炎或湿疹症状的食物相关性过敏症，关节炎、风湿性关节炎、传染性关节炎、自体免疫性关节炎、血清阴性关节炎、脊椎关节病、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏病(Reiter′s disease)、骨关节炎、全身性硬化症、牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、皮肤嗜伊红血球增多、慢性皮肤溃疡、皮肤红斑性狼疮症、接触性过敏、过敏性接触性皮炎、嗜伊红血球毛囊炎、乳糜泻(Coeliac disease)、胆囊炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、肠炎、嗜伊红血球肠胃炎、嗜伊红血球食道炎、与血清阴性关节病相关之肠病、胃炎、发炎性肠病、大肠急躁症(irritable bowel disease)、实体器官移植后的急性及慢性同种异体移植排斥反应、慢性移植物对抗宿主疾病、皮肤移植排斥反应、骨髓移植排斥反应、发炎、痛觉过敏、异常疼痛(allodynia)、神经痛、红斑性狼疮症、全身性红斑性狼疮症、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、格雷夫斯氏病、I型糖尿病、嗜伊红血球增多筋膜炎、高IgE症候群、特发性血小板减少性紫斑症、术后黏连，心脏、脑、四肢之缺血性/再灌注损伤，肝炎、肥大细胞增多症、乳房炎、阴道炎、血管炎、肌炎、嗜碱性细胞白血病、嗜碱性白血球增多或谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)。
53.如请求项52之用途，其中该药剂系用于治疗哮喘或预防哮喘发作。
54.如请求项53之用途，其中该药剂系用于治疗过敏性鼻炎。
55.如请求项54之用途，其中该药剂系用于治疗慢性阻塞性肺病。
56.如请求项55之用途，其中该药剂系用于治疗神经痛。
57.如请求项56之用途，其中该药剂系用于治疗异位性皮炎。
58.如请求项57之用途，其中该药剂系用于治疗过敏性结膜炎。
59.如请求项58之用途，其中该药剂系用于治疗选自以下之胃肠道相关疾病及病症：
克罗恩氏病、嗜伊红血球肠胃炎、嗜伊红血球食道炎、发炎性肠病或大肠急躁症。
60.如请求项51之用途，其中该药剂进一步包含一或多种选自以下之治疗剂：介白素之不活化抗体；可溶性趋化激素受体；趋化激素受体调节剂；组织胺HI受体拮抗剂或抗组织胺；白三烯D4受体拮抗剂或白三烯拮抗剂或LTD4拮抗剂；PGD2受体拮抗剂；VLA-4拮抗剂；皮质类固醇；免疫抑制剂；非类固醇止喘药；非类固醇消炎药(NSAIDs)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；IV型磷酸二酯酶之抑制剂(PDE-IV)；类鸦片止痛药；抗血栓剂；华法林衍生物；β-阻断剂；β-肾上腺素激导性促效剂；ACE抑制剂；血管舒张素；抗糖尿病剂；β干扰素制剂；金化合物，诸如金诺芬及金硫葡糖；TNF抑制剂；多发性硬化症治疗剂；
5-胺基水杨酸及其前药；DNA烷化剂；抗代谢药；微管破裂剂；DNA嵌入剂；DNA合成抑制剂；
DNA交联剂；激素疗法；或细胞生长抑制剂。
CRTH2调节剂
【技术领域】
[0002] 本申请案主张2009年12月23日申请之美国临时申请案第61/289,841号之权利。【背景技术】
[0003] CRTH2为Gαi蛋白偶合受体，其与PGD2诱发之化学引诱的介导及过敏性发炎中所涉及之特定细胞类型的活化有关。CRTH2系由Th2细胞、嗜伊红血球及嗜碱性细胞表现，而不由Th1细胞、B细胞或NK细胞表现。PGD2系由过敏原活化之肥大细胞产生且已作为前发炎性介体牵连于各种过敏性疾病(诸如哮喘、鼻炎及过敏症)中。因此，阻断PGD2与CRTH2之结合为适用于治疗该等疾病之治疗策略。
[0004] CRTH2促效剂活体外活化嗜伊红血球、嗜碱性细胞及Th2细胞，从而诱发肌动蛋白聚合、钙流入、CD11b表现及趋化性。活体内注射CRTH2促效剂可引发嗜伊红血球自骨髓暂时募集至血液中。关于非裔美国人及华裔组之遗传研究发现CRTH2之多形现象与哮喘易感性有密切关联。因此，已提出CRTH2调节剂(尤其CRTH2抑制剂)可适用于预防及/或治疗过敏性哮喘及其它过敏性病症，原因在于嗜伊红血球、嗜碱性细胞及Th2细胞之募集及/或活化为哮喘肺中出现之变化的显著特征。咸信此等细胞类型或其子集之类似活化在包括嗜伊红血球性食道炎及异位性皮肤炎之其它疾病的病原学中起重要作用。此事实以及CRTH2介导PGD2诱发之趋化性之事实一起提示藉由抑制CRTH2活性改变趋化性之化合物可适用于控制各种疾病及病症，包括(但不限于)过敏性哮喘、慢性气管发炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及/或嗜伊红血球性食道炎。
[0005] 藉由抑制CRTH2活性改变趋化性之化合物亦可适用于控制过敏性鼻炎，视触发物之类型及症状持续时间而定将过敏性鼻炎分类为季节性(SAR)或常年性(PAR)。SAR症状在春季、夏季及/或初秋发生且可由诸如树、草及杂草之空浮花粉之户外过敏原触发，而PAR通常为持续性及慢性的，其症状全年皆发生且常与诸如尘螨、动物毛发皮屑及/或霉菌孢子之室内过敏原有关。过敏性鼻炎之症状可包括流鼻涕、鼻发痒、打喷嚏、流泪及鼻充血。
[0006] CRTH2促效剂可藉由促进内化作用及细胞表面受体之向下调节来诱发细胞系统脱敏。举例而言，某些CRTH2促效剂可诱发PGD2反应性细胞对后续的CRTH2促效剂活化脱敏。因此，作为CRTH2促效剂之CRTH2调节剂可适用于治疗，此系因为其可引起PGD2反应性细胞之脱敏。重要的是，CRTH2促效剂亦可引起交叉脱敏。可发生于许多细胞信号传导系统中的交叉脱敏系指一受体之促效剂可减少或消除某一细胞类型对不相关促效剂/受体信号传导系统之敏感性的现象。举例而言，以CRTH2促效剂吲哚美辛(indomethacin)治疗减少CCR3之表现，CCR3为化学引诱剂嗜酸性粒细胞趋化因子之受体。
[0007] CRTH2亦发现于免疫系统之外的细胞类型上，包括脊髓神经元及大脑。在例如发炎期间CRTH2之PGD2活化可导致痛觉过敏、异常疼痛及神经痛。因此，CRTH2抑制剂可用以治疗痛觉过敏、异常疼痛及神经痛。
[0008] 因此，需要开发可用于预防及/或治疗诸如过敏性鼻炎、哮喘、慢性气管发炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜伊红血球性食道炎及/或神经痛之病症的CRTH2抑制剂。【发明内容】
[0009] 在第一态样中，本文中所揭示之化合物及其医药学上可接受之组合物为有效的CRTH2调节剂。此等化合物具有结构通式I，或为其医药学上可接受之盐：
[0010]
[0011] 其限制条件为具有式I之化合物不为选自以下之化合物：5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸[C A S注册号1097838-63-5]、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]
硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰
基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CA S注册号114798-40-2]及2-丁
基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号
114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；其中：
硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰
基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CA S注册号114798-40-2]及2-丁
基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号
114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；其中：
[0012] 环A为选自以下之单环或双环：6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中该杂芳基或杂环含有0至3个独立地选自N、O及S之环杂原子。
[0013] 环B为选自苯基及5至6员杂芳基之单环，其中该杂芳基含有多至三个独立地选自N、O及S之环杂原子。1 2 2 3 4
[0014] 环D为5员杂芳基；其中x 系选自N及C；x 系选自N及C-R ；x 系选自N及C；x4 5 1 3
系选自N及C-R ；且x5系选自N及C-R ；其限制条件为x 或x 之至少一者为N，但不同时为N。
2 2
系选自N及C-R ；且x5系选自N及C-R ；其限制条件为x 或x 之至少一者为N，但不同时为N。
2 2
[0015] R 系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C1-6脂族基、C1-6烷氧基及环丙基环，其中R 独立地A A经0至3个R 取代；其中各R 独立地选自卤素、-OH、C1-2烷氧基及C1-2卤烷氧基。
4 6 6 6 6 6 6
4 6 6 6 6 6 6
[0016] R 系选自卤素、-NO2、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-S(O)pR、-S(O)2N6 6 6 6 6 6
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
5 6 6 6 6 6 6
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
5 6 6 6 6 6 6
[0017] R 系选自卤素、-NO2、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-S(O)pR、-S(O)2N6 6 6 6 6 6
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0018] p为选自0、1及2之整数。6
[0019] 各R 独立地选自-H、C1-6脂族基及单环或双环；其中：该环系选自6至10员芳基、6
5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6
7 6 8 6
个R 取代；当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代；且当R 为芳基时，
8′
其独立地经0至6个R 取代。
5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6
7 6 8 6
个R 取代；当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代；且当R 为芳基时，
8′
其独立地经0至6个R 取代。
[0020] 各R7独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR9、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)mR9、-N(R99 9 9 9 9 9
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0021] 各R8独立地选自卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0022] 各R8′独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OR9、-S(O)9 9 9 9 9 9 9 9
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0023] 各R9独立地选自氢、C1-6脂族基及单环或双环；其中该环系选自6至10员芳基、59
至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个
11 9 12
R 取代；且当R 为环时，其独立地经0至3个R 取代。
至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个
11 9 12
R 取代；且当R 为环时，其独立地经0至3个R 取代。
[0024] 各R10为独立地选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂10 12
环之单环或双环；且R 独立地经0至3个R 取代。
环之单环或双环；且R 独立地经0至3个R 取代。
[0025] 各R11独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基。
[0026] 各R12独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基。
[0027] R13系选自-H、C1-6脂族基及单环或双环，其中该环系选自6至10员芳基、5至1013 14
员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；且当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R
13 15 13
取代；当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代；且当R 为芳基时，其独
15′
立地经0至6个R 取代。
员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；且当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R
13 15 13
取代；当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R 取代；且当R 为芳基时，其独
15′
立地经0至6个R 取代。
[0028] 各R14独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR9、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)mR9、-N(R9 9 9 9 9 9 9
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0029] 各R15独立地选自卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0030] 各R15′独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OR9、-S(O)9 9 9 9 9 9 9 9
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R。
[0031] R16及R17各独立地选自-H、氘、C1-6烷基、C1-6卤烷基及卤素，或替代地，R16及R17独16 17
立地选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，且R 及R 连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环。
立地选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，且R 及R 连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环。
[0032] L为选自亚甲基、-C(O)-、-O-、-S(O)m-及-NR1-之连接基团；其中当L为亚甲基18
时，其独立地经0至2个R 取代。
时，其独立地经0至2个R 取代。
[0033] m为0、1或2。
[0034] R1系选自-H、C1-6脂族基、C3-6环脂族、-CO(C1-6脂族)、-CO(C3-6环脂族)、-CO-(苯1
基)、苄基及-CO-(苄基)；其中当R 系选自C1-6脂族基、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)B B
时，其独立地经0至3个R 取代；其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基及C1-2烷氧基。
基)、苄基及-CO-(苄基)；其中当R 系选自C1-6脂族基、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)B B
时，其独立地经0至3个R 取代；其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基及C1-2烷氧基。
[0035] 各R18独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基、C1-6卤脂族基及C3-6环脂族；或替代地，各18 18
R 独立地选自C1-6脂族基及C1-6卤脂族基，且两个R 基团连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环。
R 独立地选自C1-6脂族基及C1-6卤脂族基，且两个R 基团连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环。
[0036] o为选自0、1及2之整数。
[0037] 各 JB 独 立 地 选 自 卤 素、-NO2、-CN、-R19、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)19 19 20 19 20 19 19 19
NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR
19 20 B
及-NR R ；或替代地，两个J 基团连接至两个邻近环B原子且与该等环原子一起形成5至E E
6员杂环或5至6员杂芳基，该等环各独立地经0至2个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CN及-OH。
NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR
19 20 B
及-NR R ；或替代地，两个J 基团连接至两个邻近环B原子且与该等环原子一起形成5至E E
6员杂环或5至6员杂芳基，该等环各独立地经0至2个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CN及-OH。
[0038] 各R20独立地选自-H及C1-6脂族基。
[0039] 各R19独立地选自C1-6脂族基、C3-6环脂族、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂19 C C
芳基；其中：当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V V
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中-NR 为含有连接至B
J 之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当
19 19
R 为杂环或杂芳基时，其含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R 为苯基时，D D
其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4
19
烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0D′ D′
至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
芳基；其中：当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V V
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中-NR 为含有连接至B
J 之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当
19 19
R 为杂环或杂芳基时，其含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R 为苯基时，D D
其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4
19
烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且当R 为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0D′ D′
至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
[0040] L′为选自-Y-SO2-、-NR21SO2-、-SO2NR21-、-Y-C(O)-、-NR21C(O)-及-C(O)NR21-之连接基团；其中Y系选自单键、直链C1-2伸烷基连接基团及分支链C2伸烷基连接基团，其中C1-2伸烷基连接基团独立地经0至3个卤素原子取代。
[0041] R21系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C3-6环烷基环。
[0042] n为选自0、1、2及3之整数。
[0043] 各JA独立地选自卤素、-NO2、-CN、-R22、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-SH22 22 23 22 23 22 22 22 22 23
及-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R 。
及-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R 。
[0044] 各R23系选自-H及C1-6脂族基。
[0045] 各R22系选自C1-6脂族基、C3-6环脂族环、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂22 F F
芳基；其中，当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V V B
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中-NR 为含有连接至J
22
之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当R
22
为杂环或杂芳基时，该环含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R 为非芳族环或G G
5至6员杂芳基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族
22
基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且当R 为苯基时，其独G′ G′
立地经经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
芳基；其中，当R 为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V V B
烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中-NR 为含有连接至J
22
之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当R
22
为杂环或杂芳基时，该环含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R 为非芳族环或G G
5至6员杂芳基时，其独立地经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族
22
基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且当R 为苯基时，其独G′ G′
立地经经0至3个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
[0046] 在另一态样中，本发明提供包含医药学上可接受之载剂及上述化合物之组合物。
[0047] 在另一态样中，本发明系关于一种在患有涉及CRTH2受体之疾病的患者中预防或治疗该疾病或减轻该疾病之严重程度的方法。该方法包含单独或以组合疗法形式向该患者投与治疗有效量之本文所述之化合物或医药组合物。涉及CRTH2受体且可用本文所述之化合物及医药组合物单独或以组合疗法形式治疗之典型疾病包括(不限于)哮喘、过敏性鼻炎及慢性阻塞性肺病(COPD)。【具体实施方式】
[0048] 现将详细参考本发明之某些实施例，该等实施例之实例以随附结构及式来说明。尽管本发明将结合所列举之实施例来描述，但应了解，并不意欲将本发明限于彼等实施例。
事实上，本发明意欲涵盖可包括于如申请专利范围所定义之本发明范畴内的所有替代物、修改及等效物。本发明不限于本文所述之方法及物质，但包括任何可用于实践本发明的与本文所述类似或等效之方法及物质。在所并入之参考文献、专利及类似物中之一或多者不同于本申请案(包括(但不限于)所定义术语、术语用法、所述技术或其类似者)或与本申请案相悖之情况下，以本申请案为准。
事实上，本发明意欲涵盖可包括于如申请专利范围所定义之本发明范畴内的所有替代物、修改及等效物。本发明不限于本文所述之方法及物质，但包括任何可用于实践本发明的与本文所述类似或等效之方法及物质。在所并入之参考文献、专利及类似物中之一或多者不同于本申请案(包括(但不限于)所定义术语、术语用法、所述技术或其类似者)或与本申请案相悖之情况下，以本申请案为准。
[0049] 例示性化合物之描述：
[0050] 定义及一般术语
[0051] 出于本发明之目的，根据CAS版本之元素周期表及the Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994来鉴别化学元素。另外，有机化学之一般原理描述于″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：
1999及″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，Smith，M.B.及March，J.，编John Wiley & Sons，New York：2001中，该等文献以引用之方式全部并入本文中。
1999及″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，Smith，M.B.及March，J.，编John Wiley & Sons，New York：2001中，该等文献以引用之方式全部并入本文中。
[0052] 如本文所述，本发明化合物可视情况经一或多个诸如上文一般说明或如藉由本发明之特定类别、亚类及种类所例示之取代基取代。短语「视情况经取代」与短语「经取代或未经取代」可互换使用。一般而言，术语「经取代」系指以指定取代基基团替换给出结构中之一或多个氢基。除非另作说明，否则视情况经取代之基团可在该基团之每一可取代位置上具有取代基。当给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群之取代基取代时，每一位置上之取代基可相同或不同。若取代基或结构未经鉴别或定义为「视情况经取代」，则取代基或结构未经取代。一般技术者将明白，诸如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3之基团不能为可取代之基团。
[0053] 如本文中所用，短语「至多」系指0或等于或小于该短语之后之数字的任何整数。举例而言，「至多3」意谓0、1、2或3中之任一者。如本文所述，特定原子数量范围包括其中之任何整数。举例而言，具有1-4个原子之基团可具有1、2、3或4个原子。一般技术者将了解当基团经表征为以例如「至多3个」取代基取代(与视情况经取代相对)时，其仅可以
1、2或3个取代基取代。
1、2或3个取代基取代。
[0054] 除非与此相反地指出，否则当任何变量在任何位置出现一次以上时，其每次出现之定义与所有其它次出现无关。
[0055] 由本发明所设想之取代基之选择及组合仅为使得形成稳定或化学可行性化合物的取代基及组合。该等精选物及组合将为一般技术者所知晓且可在无不当实验之情况下测定。如本文所用之术语「稳定」系指当经历允许化合物制造、侦测及在一些实施例中其回收、纯化且用于本文所揭示之一或多个目的之条件时大体上未改变之化合物。在一些实施例中，稳定化合物或化学可行性化合物为当在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下保持在25℃或更低之温度历时至少一周时大体上不改变之化合物。
[0056] 诸如本发明化合物或本文中所揭示之其它化合物的化合物可以其游离形式(例如非晶形、结晶形式或多晶型)存在。在某些条件下，化合物亦可形成盐及/或其它多组份结晶形式(例如溶剂合物、水合物及共晶体)。如本文中所用，术语共形物与术语多组份结晶形式同义。当在共形物中之一组份明确将质子传递给另一组份时，所得共形物系称为「盐」。当呈多组份结晶形式之化合物在室温下皆独立地为固体时，所得共形物系称为「共晶体」。在共晶体中，共形物之不同组份之间不发生质子传递。盐或共晶体之形成系由形成混合物之搭配物之间的pKas之差异大小来确定。如本文中所用，「溶剂合物」系指一或多个溶剂分子与本文中所揭示之化合物(或其盐或共晶体)的缔合物或复合物。「水合物」为特定类型之溶剂合物，其中溶剂为水。可形成溶剂合物之溶剂之实例包括(但不限于)：水、异丙醇、乙醇、甲醇、(二甲亚砜)DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
[0057] 除非仅特别绘出或指出一个异构体，否则本文中所述之结构亦意欲包括结构之所有立体异构(例如对映异构、非对映异构、阻转异构及顺反式异构)形式；举例而言，各不对称中心的R及S构型、各不对称轴的Ra及Sa构型、(Z)及(E)双键构型、及顺式及反式构形异构体。因此，单一立体化学异构体以及外消旋体，及本发明化合物之对映异构体、非对映异构体及顺反式异构体(双键或构形)之混合物在本发明之范畴之内。除非另外说明，否则本发明化合物之所有互变异构形式均在本发明之范畴内。
[0058] 本发明亦包括经同位素标记之化合物，该等经同位素标记之化合物与本文所述之彼等化合物相同，但事实上，一或多个原子经具有与通常于自然界发现的原子质量或质量数不同之原子质量或质量数的原子置换。如所指定之任何特定原子或元素之所有同位素皆涵盖于本发明化合物及其用途之范畴内。可并入本发明化合物中之例示性同位素包括氢、2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35
碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，诸如 H、H、C、C、C、N、N、O、O、O、P、P、S、
18 36 123 125 3 14
F、Cl、I及 I。某些经同位素标记之本发明化合物(例如经 H及 C标记之彼等化合
3 14
物)适用于化合物及/或受质组织分布检定。氚化(亦即 H)同位素及碳14(亦即 C)同
2
位素因其易于制备及可侦测性而适用。此外，经较重同位素(诸如氘(亦即 H))取代可因代谢稳定性较大而提供某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需要减少)，且因此
15 13 11 18
在某些情况下可较佳。诸如 O、N、C及 F之正电子发射同位素适用于正电子发射断层摄影法(PET)研究以检查受质受体占有率。经同位素标记之本发明化合物一般可藉由遵循与下文流程及/或实例中所揭示之彼等程序类似之程序，藉由用经同位素标记之试剂取代未经同位素标记之试剂来制备。
碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，诸如 H、H、C、C、C、N、N、O、O、O、P、P、S、
18 36 123 125 3 14
F、Cl、I及 I。某些经同位素标记之本发明化合物(例如经 H及 C标记之彼等化合
3 14
物)适用于化合物及/或受质组织分布检定。氚化(亦即 H)同位素及碳14(亦即 C)同
2
位素因其易于制备及可侦测性而适用。此外，经较重同位素(诸如氘(亦即 H))取代可因代谢稳定性较大而提供某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需要减少)，且因此
15 13 11 18
在某些情况下可较佳。诸如 O、N、C及 F之正电子发射同位素适用于正电子发射断层摄影法(PET)研究以检查受质受体占有率。经同位素标记之本发明化合物一般可藉由遵循与下文流程及/或实例中所揭示之彼等程序类似之程序，藉由用经同位素标记之试剂取代未经同位素标记之试剂来制备。
[0059] 如本文所用，术语「脂族」或「脂族基」意谓直链(亦即未分支)或分支链、经取代或未经取代之烃链，其完全饱和或其含有一或多个不饱和单元。除非另外说明，否则脂族基含有1-20个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子，且在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子。合适脂族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代之烷基、烯基或炔基。脂族基之特定实例包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、第二丁基、第三丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔及其类似物。
[0060] 如本文中所用，术语「烷基」系指饱和直链或分支链单价烃基。除非另有所述，否则烷基含有1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基之实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其类似基团。
[0061] 术语「炔基」系指具有至少一个不饱和位点(亦即碳-碳sp2双键)之直链或分支链单价烃基，其中该炔基包括具有「顺式」及「反式」方向或另外「E」及「Z」方向之基团。除非另有所述，否则烯基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基及其类似基团。
[0062] 术语「炔基」系指具有至少一个不饱和位点(亦即碳-碳sp三键)之直链或分支链单价烃基。除非另有所述，否则炔基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基及其类似基团。
[0063] 术语「碳环」系指仅由碳及氢原子形成之环系统。除非另有所述，否则在本发明通篇中碳环系用作「非芳族碳环」或「环脂族」之同义词。在一些情况下，该术语可用于短语「芳族碳环」中，且在此情况下，其系指如下所定义之「芳基」。
[0064] 术语「环脂族」或「环脂族环」(或「非芳族碳环」、「非芳族碳环基」)系指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但非芳族且具有连接至分子之其余部分之单一连接点的环烃。除非另有所述，否则环脂族基可为单环、双环、三环、稠合、螺或桥接。在一实施例中，术语「环脂族」系指单环C3-C12烃或双环C7-C12烃。在一些实施例中，在双环或三环系统中之个别环具有3至7个成员。合适之环脂族基包括(但不限于)环烷基、环烯基及环炔基。脂族基之实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降 基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基及其类似基团。
[0065] 术语「环脂族」亦包括多环系统，其中该非芳族碳环可「稠合」至一或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合上，只要该基团或连接点在该非芳族碳环上。
[0066] 如本文中所用，「杂环」(或「杂环基」)系指一或多个环原子为独立地选择之杂原子之环系统，其完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但其非芳族且具有连接至分子之其余部分的单一连接点。除非另有所述，否则在本发明通篇中杂环系用作「非芳族杂环」之同义词。在一些情况下，该术语可用于短语「芳族杂环」中，且在此情况下，其系指如下所定义之「杂芳基」。术语杂环亦包括稠合、螺或桥接杂环系统。除非另有所述，否则杂环可为单环、双环或三环。在一些实施例中，杂环具有3至18个环原子，其中一或多个环原子为独立地选自氧、硫或氮之杂原子，且在该系统中之各环含有3至7个环原子。在其它实施例中，杂环可为具有3-7个环原子(2-6个碳原子及1-4个杂原子)之单环或具有7-10个环原子(4-9个碳原子及1-6个杂原子)之双环。双环杂环系统之实例包括(但不限于)：金刚烷基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
[0067] 如本文中所用，术语「杂环」亦包括多环系统，其中该杂环与一或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合「稠合」，只要该基团或连接点在该杂环上。
[0068] 杂环之实例包括(但不限于)以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基；及以下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、
3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻及1，3-二氢-咪唑-2-酮。
3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻及1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0069] 如本文中所用，术语「芳基」(如在「芳环」或「芳基」中)当单独或作为较大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」、「芳氧基烷基」中)使用时系指碳环系统，其中在该系统中之至少一个环为芳族且具有连接至分子之其余部分的单一连接点。除非另有所述，否则芳基可为单环、双环或三环且含有6-18个环原子。该术语亦包括多环系统，其中该芳环与一或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要该基团或连接点在该芳环中。芳环之实例包括(但不限于)苯基、萘基、二氢茚基、茚基、萘满基、茀基及蒽基。
[0070] 术语「杂芳基」(或「杂芳族」或「杂芳基」或「芳族杂环」)当单独或作为较大部分之一部分(如在「杂芳烷基」或「杂芳基烷氧基」中)使用时系指如下环系统：其中在该系统中之至少一个环为芳族且含有一或多个环杂原子，其中在该系统中之各环含有3至7个环原子且其具有连接至分子之其余部分的单一连接点。除非另有所述，否则杂芳基环系统可为单环、双环或三环且具有总共5至14个环原子。在一实施例中，在杂芳基系统中之所有环为芳族的。在此定义中亦包括杂芳基，其中该杂芳基环与一或多个芳族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要该基团或连接点在该杂芳基环中。举例而言，如本文中所用，双环6，5杂芳族系统为稠合至第二个5员环之6员杂芳族环，其中该基团或连接点在该6员环上。
[0071] 杂芳基环包括(但不限于)以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，
5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，
2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；及以下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并哌喃酮基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，
2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；及以下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并哌喃酮基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0072] 如本文中所用，「环」(或「环部分」)涵盖单环、双环及三环系统，其包含环脂族、杂环、芳基或杂芳基，其每一者如上文所定义。
[0073] 「稠合」双环系统包含两个共有两个邻接环原子之环。
[0074] 「桥接」双环系统包含两个共有三或四个相邻环原子之环。如本文中所用，术语「桥」系指连接分子之两个不同部分之键或原子或原子链。经由桥(通常但并非总为两个第三碳原子)连接的两个原子系称为「桥头」。桥接双环系统之实例包括(但不限于)金刚烷基、降 烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基及2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。
[0075] 「螺」双环系统仅共有一个环原子(通常但并非总为一第四碳原子)。
[0076] 术语「环原子」系指诸如C、N、O或S之原子，其为芳环、环脂族环或杂芳环之环之一部分。「可取代之环原子」为与至少一个氢原子键结之环碳或氮原子。氢可视情况经合适之取代基置换。因此，术语「可取代之环原子」不包括当两个环稠合时共有之环氮或碳原子。此外，「可取代之环原子」不包括当该结构显示其已连接至一或多个非氢之部分且无可供取代之氢时的环碳或氮原子。
[0077] 「杂原子」系指氧、硫、氮、磷或硅中之一或多者，包括氮、硫、磷或硅之任何氧化形式；任何碱性氮之四级铵化形式或杂环或杂芳环之可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡+ +咯基中之N)、NH(如吡咯啶基中之NH)或NR(如N经取代之吡咯啶基中之NR)。
[0078] 在一些实施例中，两次独立出现之变量可连同每一变量所结合之原子一起形成5至8员杂环基环、芳环或杂芳环或3至8员环烷基环。当两次独立出现之取代基连同每一变量所结合之原子在一起时形成的例示性环包括(但不限于)以下：a)两次独立出现之取代基结合至同一原子且连同该原子一起形成环，其中两次出现之取代基连同其所连接之原子一起形成杂环基环、杂芳环、碳环或芳环，其中该基团由单一连接点连接至分子之其余部分；及b)两次独立出现之取代基结合至不同原子且连同彼等原子一起形成杂环基环、杂芳环、碳环或芳环，其中所形成之环与分子之其余部分有两个连接点。举例而言，当苯基经如o式D1中两次出现之-OR 取代时：
[0079]
[0080] 该两次出现之-ORo可连同其所结合之芳环碳原子一起形成如式D2中之稠合6员含氧杂环：
[0081]
[0082] 应了解当两次独立出现之取代基连同每一取代基所结合之原子在一起时可形成多种其它环且上文所详述之实例并非意欲限制。
[0083] 在一些实施例中，烷基或脂族链可视情况经另一原子或基团中断。此意谓烷基或脂族链之亚甲基单元可视情况经该另一原子或基团置换。除非另外说明，否则视情况存在之置换形成化学稳定化合物。视情况存在之中断可出现在链内及/或在链之任一端；亦即在与分子之其余部分的连接点处及/或在末端处。两种视情况存在之置换亦可在链内彼此相邻，只要其产生化学稳定化合物即可。除非另作说明，否则若置换或中断出现于链之末端时，则置换原子与位于末端上的H结合。举例而言，若-CH2CH2CH3视情况经-O-中断，则所得链可为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一实例中，若二价连接基团-CH2CH2CH2-视情况经-O-中断，则所得连接基团可为-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。视情况存在之置换亦可完全置换链中之所有碳原子。举例而言，C3脂族连接基团可视情况$ $ $ $
经-N(R)-、-C(O)-及-N(R)-置换以形成-N(R)C(O)N(R)-(脲连接基团)。
经-N(R)-、-C(O)-及-N(R)-置换以形成-N(R)C(O)N(R)-(脲连接基团)。
[0084] 一般而言，术语「邻近」系指取代基于包括两个或两个以上碳原子之基团上的放置，其中该等取代基连接至相邻碳原子上。
[0085] 一般而言，术语「偕位」系指取代基于包括两个或两个以上碳原子之基团上的放置，其中该等取代基连接至同一碳原子上。
[0086] 术语「末端」及「内部」系指基团在取代基内之位置。当基团存在于不进一步与化X学结构之其余部分键结之取代基之末端时，该基团为端基。羧烷基亦即RO(O)C-烷基为末端使用之羧基之实例。当基团存在于取代基之中间或存在于与化学结构之其余部分键结之取代基的末端时该基团为内部基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)及烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用之羧基之实例。
[0087] 如本文所述，自取代基伸至多环系统内之一个环中心之键(如下文所示)表示多环系统内该等环之任一者中任何可取代位置处取代基之取代。举例而言，式D3表示取代基X在式D4中所示之任一位置处之可能取代：
[0088]
[0089] 此亦适用于稠合至视情况存在之环系统(其可由虚线表示)之多环系统。举例而言，在式D5中，X为用于环A及环B(环B为视情况存在之环)之视情况存在之取代基。
[0090]
[0091] 然而，若多环系统中之两个环各具有自各环中心伸出之不同取代基，则除非另作说明，否则各取代基仅表示对与其连接之环之取代。举例而言，在式D6中，Y仅为环A之视情况存在之取代基，且X仅为环B之视情况存在之取代基。
[0092]
[0093] 如本文中所用，术语「烷氧基」或「烷硫基」系指经由氧(「烷氧基」，亦即-O-烷基)或硫(「烷硫基」，亦即-S-烷基)原子连接至分子或另一链或环之如上所定义之烷基。
[0094] 术语Cn-m「烷氧基烷基」、Cn-m「烷氧基烯基」、Cn-m「烷氧基脂族」及Cn-m「烷氧基烷氧基」意谓视情况可经一或多个烷氧基取代之烷基、烯基、脂族或烷氧基，其中烷基与烷氧基、烯基与烷氧基、脂族与烷氧基或烷氧基与烷氧基之合并的所有碳数目视情况可在值n与值m之间。举例而言，C4-6烷氧基烷基具有分配于烷基与烷氧基部分之间的总共4-6个碳，例如，其可为-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。
[0095] 当在以上段落中描述之部分视情况经取代时，其可在两个部分之任一或两者中在氧或硫之任一侧经取代。举例而言，视情况经取代之C4烷氧基烷基可为例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可为例如-CH＝CHOCH2CH2CH3或-CH＝CHCH2OCH2CH3。
[0096] 术语芳氧基、芳硫基、苄氧基或苄硫基系指经由氧(「芳氧基」、苄氧基，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫(「芳硫基」，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子连接至分子或另一链或环的芳基或苄基。此外，术语「芳氧基烷基」、「苄氧基烷基」、「芳氧基烯基」及「芳氧基脂族」意谓视情况可经一或多个芳氧基或苄氧基取代之烷基、烯基或脂族。在此情况下，各芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂族之原子数目将单独指出。因此，5-6员芳氧基(C1-4烷基)为经由氧原子连接至C1-4烷基链而又经由C1-4烷基链之末端碳连接至分子之其余部分的5-6员芳环。
[0097] 如本文所用，术语「卤素」或「卤基」意谓F、Cl、Br或I。
[0098] 术语「卤烷基」、「卤烯基」、「卤脂族」及「卤烷氧基」意谓视情况可经一或多个卤素原子取代之烷基、烯基、脂族或烷氧基。举例而言，C1-3卤烷基可为-CFHCH2CHF2且C1-2卤烷氧基可为-OC(Br)HCHF2。此术语包括全氟化烷基，诸如-CF3及-CF2CF3。
[0099] 如本文中所用，术语「氰基」系指-CN(或-C≡N)。
[0100] 术语「氰基烷基」、「氰基烯基」、「氰基脂族」及「氰基烷氧基」意谓视情况可经一或多个氰基取代之烷基、烯基、脂族或烷氧基。举例而言，C1-3氰基烷基可为-C(CN)2CH2CH3且C1-2氰基烯基可为＝CHCH2(CN)。
[0101] 如本文中所用，「胺基」系指-NH2。
[0102] 术语「胺基烷基」、「胺基烯基」、「胺基脂族」及「胺基烷氧基」意谓视情况可经一或多个胺基取代之烷基、烯基、脂族或烷氧基。举例而言，C1-3胺基烷基可为-CH(NH2)CH2CH2NH2且C1-2胺基烷氧基可为-OCH2CH2NH2。
[0103] 术语「羟基」系指-OH。
[0104] 术语「羟基烷基」、「羟基烯基」、「羟基脂族」及「羟基烷氧基」意谓视情况可经一或多个-OH基团取代之烷基、烯基、脂族或烷氧基。举例而言，C1-3羟基烷基可为-CH2CH2(OH)CH3且C4羟基烷氧基可为-OCH2C(CH3)(OH)CH3。
[0105] 如本文中所用，「羰基」当单独或与另一基团结合使用时系指-C(O)-或-C(O)H。举例而言，如本文中所用，「烷氧基羰基」系指诸如-C(O)O(烷基)之基团。
[0106] 如本文中所用，「侧氧基」系指＝O，其中侧氧基通常但并非总是连接至碳原子。脂族链可视情况经羰基中断或可视情况经侧氧基取代，且两种表述皆指示相同含义：例如-CH2-C(O)-CH3。
[0107] 如本文中所用，在树脂化学之背景中(例如使用固体树脂或可溶性树脂或珠粒)，术语「连接基团」系指使化合物连接至固体载体或可溶性载体之双官能化学部分。
[0108] 在所有其它情况下，如本文中所用，「连接基团」系指二价基团，其中两个自由价在不同原子(例如碳或杂原子)上或在同一原子上，但可经两个不同取代基取代。举例而言，亚甲基可为C1烷基连接基团(-CH2-)，其可经两个不同基团取代，每一基团供给自由价之每一者(例如在Ph-CH2-Ph中，其中亚甲基用作两个苯环之间的连接基团)。伸乙基可为C2烷基连接基团(-CH2CH2-)，其中两个自由价在不同原子上。举例而言，酰胺基当置于链(例如-CONH-)之内部位置时可用作连接基团。连接基团可为脂族链经某些官能基中断或在该链上之亚甲基单元经该官能基置换之结果。例如，连接基团可为C1-6脂族链，其中至多两个亚甲基单元经-C(O)-或-NH-取代(如-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定义相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-及-CH2-NH-C(O)-CH2-基团之一替代方式系C3烷基链视情况经至多两个-C(O)-或-NH-部分中断。环状基团亦可形成连接基团：例如1，6-环己二基可为两个R基团之间的连接基团，如在 中。连接基团可另外视情况在任何位置
上经取代。
上经取代。
[0109] 亦可能有R-CH＝或R2C＝型二价基团(其中两个自由价在同一原子上且连接至相同取代基)。在此情况下，此等类型将由其IUPAC接受之名称来命名。例如，次烷基(诸如，次甲基(＝CH2)或亚乙基(＝CH-CH3))将由本发明中连接基团之定义所涵盖。
[0110] 如本文中所用，术语「保护基团」系指用于临时阻断多官能化合物中一或多个所要反应性位点之试剂。在某些实施例中，保护基具有以下特征中之一或多种或较佳所有以下特征：a)以良好产率选择性反应以得到对在一或多个其它反应性位点处发生之反应稳定的经保护基质；及b)以良好产率由不攻击再生官能基之试剂选择性移除。例示性保护基详述于Greene，T.W.，Wuts，P.G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley & Sons，New York：1999中，该文献之全部内容以引用的方式并入本文中。如本文中所用，术语「氮保护基」系指用以临时阻断多官能化合物中之一或多个所要氮反应性位点之试剂。较佳氮保护基亦具有上文所例示之特征，且某些例示性氮保护基亦详述于Gre ene，T.W.，Wuts，P.G之″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，John Wiley & Sons，New York：1999之第7章中。如本文中所用，术语「可置换部分」或「脱离基」系指与如本文所定义之脂族基或芳族基相关且经受由亲核试剂进行之亲核攻击置换的基团。
[0111] 如本文中所用，「酰胺偶合剂」或「酰胺偶合试剂」意谓与羧基部分之羟基部分反应由此使其易受亲核攻击的化合物。例示性酰胺偶合剂包括DIC(二异丙基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-参(二甲基胺基-鏻)、pyBOP((六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻)、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(T3P)等。
[0112] 本发明化合物在本文中系由化学结构及/或化学名称定义。当化合物系由化学结构及化学名称来命名且化学结构与化学名称有分岐时，化学结构决定化合物之身分。
[0113] 本发明化合物
[0114] 在一态样中，本发明为具有结构式I之化合物，或其医药学上可接受之盐：
[0115]
[0116] 其限制条件为具有式I之化合物不为选自以下之化合物：5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二
甲基-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1097838-63-5]、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]
硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰
基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]及2-丁
基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号
114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；其中：
甲基-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1097838-63-5]、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]
硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰
基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]及2-丁
基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号
114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；其中：
[0117] 环A为选自以下之单环或双环：6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中该杂芳基或杂环含有0至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
[0118] 环B为选自苯基及5至6员杂芳基之单环，其中该杂芳基含有至多三个独立地选自N、O及S之环杂原子；
[0119] 环D为5员杂芳基；其中
[0120] x1系选自N及C；
[0121] x2系选自N及C-R2；
[0122] x3系选自N及C；
[0123] x4系选自N及C-R4；且
[0124] x5系选自N及C-R5；
[0125] 其限制条件为x1或x3之至少一者为N，但不同时为N；
[0126] R2系选自-H、卤素、-NO2、-CN、C1-6脂族基、C1-6烷氧基及环丙基环，其中R2独立地A经0至3个R 取代；其中
[0127] 各RA独立地选自卤素、-OH、C1-2烷氧基及C1-2卤烷氧基；
[0128] R4系选自卤素、-NO2、-CN、-R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-N(R6)2、-S(O)pR6、-S(O)2N6 6 6 6 6 6
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0129] R5系选自卤素、-NO2、-CN、-R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-N(R6)2、-S(O)pR6、-S(O)2N6 6 6 6 6 6
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0130] p为选自0、1及2之整数；
[0131] 各R6独立地选自-H、C1-6脂族基及单环或双环；其中
[0132] 该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中[0133] 当R6为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R7取代，
[0134] 当R6为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R8取代，且
[0135] 当R6为芳基时，其独立地经0至6个R8′取代；
[0136] 各R7独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR9、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)mR9、-N(R99 9 9 9 9 9
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0137] 各R8独立地选自卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0138] 各R8′独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OR9、-S(O)9 9 9 9 9 9 9 9
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0139] 各R9独立地选自氢、C1-6脂族基及单环或双环；其中
[0140] 该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中，[0141] 当R9为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R11取代，且
[0142] 当R9为环时，其独立地经0至3个R12取代；
[0143] 各R10为独立地选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环之单环或双环；其中
[0144] 各R10独立地经0至3个R12取代；
[0145] 各R11独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
[0146] 各R12独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
[0147] R13系选自-H、C1-6脂族基及单环或双环；其中该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C3-10环脂族及4至10员杂环；其中
[0148] 当R13为C1-6脂族基时，其独立地经0至6个R14取代；
[0149] 当R13为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R15取代，且
[0150] 当R13为芳基时，其独立地经0至6个R15′取代；
[0151] 各R14独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR9、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)mR9、-N(R9 9 9 9 9 9 9
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0152] 各R15独立地选自卤素、-CN、-NO2、侧氧基、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；且[0153] 各R15′独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OR9、-S(O)
9 9 9 9 9 9 9 9
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
OR、-OR、-S(O)mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；且[0153] 各R15′独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族基、-R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OR9、-S(O)
9 9 9 9 9 9 9 9
mR、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2及-NRC(O)R ；
[0154] R16及R17各独立地选自-H、氘、C1-6烷基、C1-6卤烷基及卤素，或
[0155] 另外，R16及R17独立地选自C1-6烷基及C1-6卤烷基，且R16及R17连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；
[0156] L为选自亚甲基、-C(O)-、-O-、-S(O)m-及-NR1-之连接基团；其中
[0157] 当L为亚甲基时，其独立地经0至2个R18取代；
[0158] m为0、1或2；
[0159] R1系选自-H、C1-6脂族基、C3-6环脂族、-CO(C1-6脂族)、-CO(C3-6环脂族)、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)；其中
[0160] 当R1系选自C1-6脂族基、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)时，其独立地经0至3B个R 取代；其中
[0161] 各RB独立地选自卤素、C1-2烷基及C1-2烷氧基；
[0162] 各R18独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基、C1-6卤脂族基及C3-6环脂族；或[0163] 另外，各R18独立地选自C1-6脂族基及C1-6卤脂族基，且两个R18基团连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；
[0164] o为选自0、1及2之整数；
[0165] 各 JB 独 立 地 选 自 卤 素、-NO2、-CN、-R19、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)19 19 20 19 20 19 19 19
NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR
19 20
及-NR R ；或
NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR
19 20
及-NR R ；或
[0166] 另外，两个JB基团连接至两个邻近环B原子且与该等环原子一起形成5至6员杂E E环或5至6员杂芳基，该等环各独立地经0至2个R 取代，其中各R 独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CN及-OH；
[0167] 各R20独立地选自-H及C1-6脂族基；
[0168] 各R19独立地选自C1-6脂族基、C3-6环脂族、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；其中
[0169] 当R19为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个RC取代，其中各RC独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中
[0170] -NRV为含有连接至JB之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；
[0171] 当R19为杂环或杂芳基时，其含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
[0172] 当R19为苯基时，其独立地经0至3个RD取代，其中各RD独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O (C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且
[0173] 当R19为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至3个RD′取代，其中各RD′独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；
[0174] L′为选自-Y-SO2-、-NR21SO2-、-SO2NR21-、-Y-C(O)-、-NR21C(O)-及-C(O)NR21-之连接基团；其中
[0175] Y系选自单键、直链C1-2伸烷基连接基团及分支链C2伸烷基连接基团，其中C1-2伸烷基连接基团独立地经0至3个卤素原子取代；
[0176] R21系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C3-6环烷基环；
[0177] n为选自0、1、2及3之整数；
[0178] 各JA独立地选自卤素、-NO2、-CN、-R22、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-SH22 22 23 22 23 22 22 22 22 23
及-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R ；
及-NH2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-N(R )C(O)R 、-OR 、-SR 及-NR R ；
[0179] 各R23独立地选自-H及C1-6脂族基；
[0180] 各R22独立地选自C1-6脂族基、C3-6环脂族环、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；其中
[0181] 当R22为C1-6脂族基时，其独立地经0至3个RF取代，其中各RF独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、C3-4卤环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4卤环V烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-NR ；其中
[0182] -NRV为含有连接至JB之环N原子的4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；
[0183] 当R22为杂环或杂芳基时，该环含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；
[0184] 当R22为非芳族环或5至6员杂芳基时，其独立地经0至3个RG取代，其中
[0185] 各RG独立地选自卤素、侧氧基、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2；且
[0186] 当R22为苯基时，其独立地经经0至3个RG′取代，其中
[0187] 各RG′独立地选自卤素、C1-4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
[0188] 在一些实施例中，环A系选自苯基、5至6员杂芳基、C3-6环脂族或5至6员杂环，其中该杂芳基或杂环含有1至2个选自N及O之环杂原子。在某些实施例中，环A系选自苯基或5至6员杂环，其中该杂环含有1至2个选自O及N之环杂原子。在其它实施例中，环A系选自苯基、吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、哌嗪、吗啉或吡咯啶。在其它实施例中，环A系选自苯基、吗啉或吡咯啶。在其它实施例中，环A系选自苯基、N-连接吗啉及N-连接吡咯啶。
[0189] 在一些实施例中，环B系选自苯基、噻吩或6员杂芳基。在其它实施例中，环B系选自苯基、噻吩或吡啶。在某些实施例中，环B为苯基。
[0190] 在一些实施例中，环D系选自吡咯、吡唑或咪唑。在其它实施例中，环D为咪唑，且1 3 1 2
x 及x 为N。在某些实施例中，环D为吡唑，且x 及x 为N。在其它实施例中，环D为吡咯，
1 3 1 3 1 3
且x 或x 为N，但x 及x 不同时为N。在其它实施例中，环D为吡咯，且x 为N且x 为C。
x 及x 为N。在某些实施例中，环D为吡唑，且x 及x 为N。在其它实施例中，环D为吡咯，
1 3 1 3 1 3
且x 或x 为N，但x 及x 不同时为N。在其它实施例中，环D为吡咯，且x 为N且x 为C。
[0191] 在一些实施例中，R2系选自卤素、-H、环丙基环、C1-4烷基或C1-4卤烷基。在某些实2 2
施例中，R 系选自C1-4烷基或-H。在其它实施例中，R 为甲基。
施例中，R 系选自C1-4烷基或-H。在其它实施例中，R 为甲基。
[0192] 在一些实施例中，R4系选自卤素、-NO2、-R6、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-N(R6)2、-S(O)6 6 6 6 6 6 6 4
pR、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2或-NRC(O)R。在其它实施例中，R 为-H、卤
8′
素、-CN、C1-6脂族基、C3-6环脂族环基、C1-6卤脂族基、视情况经R 取代之苯基或视情况经
8′ 4
R 取代之苄基。在某些实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(苯基)、-O(经取代苯基)、-O(苄基)、-O(经取代苄基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4卤烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(经取代苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)(经取代苄基)或-C(O)H；其中该等
8′ 4
经取代苯环或苄环各经0至4个R 取代。在其它实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、乙氧基、甲氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苄酰基、苯基、苯氧基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟乙基羰基或-C(O)H；其中该等苄酰基、苯基或苯氧基各独立地经0
8′ 4
至4个R 取代。在其它实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟
8′
乙基羰基或-C(O)H；其中该等苯基及苄酰基各独立地经0至4个R 取代。在其它实施例
4
中，R 系选自-H、碘、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)
4
H或苯基；其中该苯基独立地经0至2个卤素取代。在其它实施例中，R 为经0至2个卤素
4 4
取代的苯基。在其它实施例中，R 为经0至2个氟取代的苯基。在其它实施例中，R 系选自-H、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H、苯基或氟苯基；其中该氟苯基经0至2个氟取代。
pR、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-C(O)N(R)2或-NRC(O)R。在其它实施例中，R 为-H、卤
8′
素、-CN、C1-6脂族基、C3-6环脂族环基、C1-6卤脂族基、视情况经R 取代之苯基或视情况经
8′ 4
R 取代之苄基。在某些实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)、-O(C3-6环烷基)、-O(苯基)、-O(经取代苯基)、-O(苄基)、-O(经取代苄基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4卤烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(经取代苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)(经取代苄基)或-C(O)H；其中该等
8′ 4
经取代苯环或苄环各经0至4个R 取代。在其它实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、乙氧基、甲氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苄酰基、苯基、苯氧基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟乙基羰基或-C(O)H；其中该等苄酰基、苯基或苯氧基各独立地经0
8′ 4
至4个R 取代。在其它实施例中，R 系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟
8′
乙基羰基或-C(O)H；其中该等苯基及苄酰基各独立地经0至4个R 取代。在其它实施例
4
中，R 系选自-H、碘、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)
4
H或苯基；其中该苯基独立地经0至2个卤素取代。在其它实施例中，R 为经0至2个卤素
4 4
取代的苯基。在其它实施例中，R 为经0至2个氟取代的苯基。在其它实施例中，R 系选自-H、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H、苯基或氟苯基；其中该氟苯基经0至2个氟取代。
[0193] 在一些实施例中，R5系选自卤素、-CN、独立地经0至4个R7取代的C 1-6脂族基、8′ 8′
C3-6环脂族基、独立地经0至4个R 取代的苯基或独立地经0至4个R 取代的6员杂芳
5 7
基。在某些实施例中，R 系选自卤素、-CN、独立地经0至4个R 取代的C1-6烷基、C3-6环脂
8′ 8′
族、独立地经0至4个R 取代的苯基或独立地经0到4个R 取代的6员杂芳基。在其它
5
实施例中，R 系选自卤素、-CN、经0至2个独立地选自卤素或-OH之取代基实例取代的C1-6烷基、3至6员环烷基、苯基或6员杂芳基；其中该等苯基及6员杂芳环各经0至3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基及-CN之取代基实例取代。在其
5
它实施例中，R 系选自卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、3-6员环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中该等甲基、乙基及丙基各经0至4个卤素或-OH取代；且其中该等苯基、吡啶基及嘧啶基各经0至4个选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤烷基、C1-2烷氧基或C1-2卤烷氧基之取代基实例取
5
代。在其它实施例中，R 系选自-CN、乙基、甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基；其中该等甲基、丙基及乙基各独立地经0至2个卤素或-OH取代；其中该苯基独立地经
0至2个卤素或-CF3取代；且其中该吡啶基独立地经0至1个卤素、C1-2烷氧基、C1-2卤烷氧
5
基或-CF3取代。在甚至其它实施例中，R 系选自-CN、2-羟乙基、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基；其中该苯基独立地经0至2个氟或-CF3取代；且其中该吡啶基独立地
5
经0到1个氟或氯取代。在其它实施例中，R 系选自-CN、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、3-氯-4-吡啶基或3-氯-2-吡啶基；其中该苯基独立地经0至2个氟或0至1个-CF3取代。
C3-6环脂族基、独立地经0至4个R 取代的苯基或独立地经0至4个R 取代的6员杂芳
5 7
基。在某些实施例中，R 系选自卤素、-CN、独立地经0至4个R 取代的C1-6烷基、C3-6环脂
8′ 8′
族、独立地经0至4个R 取代的苯基或独立地经0到4个R 取代的6员杂芳基。在其它
5
实施例中，R 系选自卤素、-CN、经0至2个独立地选自卤素或-OH之取代基实例取代的C1-6烷基、3至6员环烷基、苯基或6员杂芳基；其中该等苯基及6员杂芳环各经0至3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基及-CN之取代基实例取代。在其
5
它实施例中，R 系选自卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、3-6员环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中该等甲基、乙基及丙基各经0至4个卤素或-OH取代；且其中该等苯基、吡啶基及嘧啶基各经0至4个选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤烷基、C1-2烷氧基或C1-2卤烷氧基之取代基实例取
5
代。在其它实施例中，R 系选自-CN、乙基、甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基；其中该等甲基、丙基及乙基各独立地经0至2个卤素或-OH取代；其中该苯基独立地经
0至2个卤素或-CF3取代；且其中该吡啶基独立地经0至1个卤素、C1-2烷氧基、C1-2卤烷氧
5
基或-CF3取代。在甚至其它实施例中，R 系选自-CN、2-羟乙基、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基；其中该苯基独立地经0至2个氟或-CF3取代；且其中该吡啶基独立地
5
经0到1个氟或氯取代。在其它实施例中，R 系选自-CN、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、3-氯-4-吡啶基或3-氯-2-吡啶基；其中该苯基独立地经0至2个氟或0至1个-CF3取代。
[0194] 在一些实施例中，R16及R17各独立地选自-H或甲基或替代地，R16及R17连同其所16 17
连接之碳原子一起形成环丙基环。在某些实施例中，R 及R 皆为-H。
连接之碳原子一起形成环丙基环。在某些实施例中，R 及R 皆为-H。
[0195] 在一些实施例中，L系选自亚甲基、-C(O)-或-S-。在某些实施例中，L系选自亚甲基或-S-。
[0196] 在一些实施例中，o为0。在某些实施例中，o为1或2且JB为卤素。
[0197] 在一些实施例中，L′系选自-SO2-或-CH2SO2-。在某些实施例中，L′为-SO2-。
[0198] 在一些实施例中，R13系选自-H或C1-6烷基。在某些实施例中，R13为-H。
[0199] 另外，本发明提供具有结构式I之化合物，其限制条件为具有式I之化合物不为选自以下之化合物：5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯幷[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1097838-63-5]、5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基或乙基置换或甲基经H原子置换)、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、
5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]硫基]-2H-四唑-2-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基
或乙基置换或甲基经H原子置换)、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲
基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基或乙基置换或甲基经H原子置换)、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114773-45-4]及2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基或乙基置换或甲基经H原子置换)，或其医药学上可接受之盐。
5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]硫基]-2H-四唑-2-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基
或乙基置换或甲基经H原子置换)、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲
基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基或乙基置换或甲基经H原子置换)、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114773-45-4]及2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸之衍生物(其中H原子经甲基或乙基置换或甲基经H原子置换)，或其医药学上可接受之盐。
[0200] 在第二态样中，本发明系关于上述化合物，其进一步限制条件为当环D为四唑且环B为噻唑时，L不为-S-。
[0201] 在第三态样中，本发明系关于上述化合物，其进一步限制条件为当环D为咪唑以1 2 2
便x 为C，且x为C-R ；环B为苯基；且L为亚甲基时，R 不为-H、卤素、C1-6脂族基或环丙基环。
便x 为C，且x为C-R ；环B为苯基；且L为亚甲基时，R 不为-H、卤素、C1-6脂族基或环丙基环。
[0202] 在第四态样中，本发明系关于上述化合物，其进一步限制条件为当D为四唑且L为B亚甲基时，两个J 基团不连接至两个邻近环B原子以形成稠合至环D之6员杂环或6员杂芳基环。
[0203] 在第五态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0204]
[0205] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0206] 在另一态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0207]
[0208] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0209] 在另一态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0210]
[0211] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0212] 在另一态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0213]
[0214] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0215] 在另一态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0216]
[0217] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0218] 在另一态样中，本发明系关于具有任一以下结构式之化合物：
[0219]
[0220] 其中该等变数各可选自在上文实施例中所述之彼等变数。
[0221] 在另一态样中，本发明为选自彼等表I中所述之化合物：
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231] 医药学上可接受之盐及前药
[0232] 如本文中所用，短语「医药学上可接受之盐」系指具有式I之化合物之医药学上可接受之有机盐或无机盐。对于在医学中使用而言，具有式I之化合物之盐将为医药学上可接受之盐。然而，其它盐可适用于制备具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐。医药学上可接受之盐可涉及包涵另一分子，诸如乙酸根离子、丁二酸根离子或其它平衡离子。平衡离子可为使母体化合物上之电荷稳定之任何有机或无机部分。此外，医药学上可接受之盐可于其结构中具有一个以上带电原子。多个带电原子为医药学上可接受之盐之一部分的情况可具有多个平衡离子。因此，医药学上可接受之盐可具有一或多个带电原子及/或一或多个平衡离子。
[0233] 本文所述化合物之医药学上可接受之盐包括彼等衍生自适当无机及有机酸及碱之盐。在一些实施例中，该等盐可在化合物之最终分离及纯化期间就地制备。在其它实施例中，该等盐可于各别合成步骤中自游离形式之化合物制备。
[0234] 当具有式I之化合物为酸性或含有足够酸性生物电等排物体时，合适之「医药学上可接受之盐」系指自包括无机碱及有机碱之医药学上可接受之无毒碱制备的盐。衍生自无机碱之盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌及其类似物。特定实施例包括铵、钙、镁、钾及钠盐。衍生自医药学上可接受之有机无毒碱之盐包括第一胺、第二胺及第三胺、包括天然产生之经取代胺在内的经取代胺、环胺及碱性离子交换树脂之盐，1
诸如精胺酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、离胺酸、葡甲胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)及其类似物。
诸如精胺酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、离胺酸、葡甲胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)及其类似物。
[0235] 当具有式I之化合物为碱性或含有足够碱性生物电等排物体时，盐可由包括无机酸及有机酸之医药学上可接受之无毒酸制备。该等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麸胺酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸及其类似酸。特定实施例包括柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。其它例示性盐包括(但不限于)：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐(tannate)、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(亦即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
[0236] 上述医药学上可接受之盐及其它典型医药学上可接受之盐的制备由Berg等人，「Pharmaceutical Salts，」J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19更全面地描述，该文献全部以引用方式并入本文中。
[0237] 除本文所述化合物及其医药学上可接受之盐之外，此等化合物及盐之医药学上可接受之溶剂合物(例如水合物)及共晶体亦可用于治疗或预防本文中所鉴别之病症的组合物中。
[0238] 如本文中所用，术语「医药学上可接受之溶剂合物」为由一或多个医药学上可接受之溶剂分子与本文所述之化合物之一者缔合所形成之溶剂合物。如本文中所用，术语「水合物」意谓本文所述之化合物或其盐，其进一步包括化学计算量或非化学计算量的藉由非共价分子间力所结合之水。术语溶剂合物包括水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其类似物)。
[0239] 当医药活性化合物以在室温下亦呈固体之另一物质(例如羧酸、4，4′-联吡啶或赋形剂)结晶时，得到「医药学上可接受之共晶体」。一些医药学上可接受之赋形剂系描述于下一部分中。可用于形成共晶体之其它医药学上可接受之物质系由US FDA之GRAS(通常认为安全的)清单例示。
[0240] 除本文所述之化合物之外，此等化合物之医药学上可接受之前药亦可用于治疗或预防本文中所鉴别之病症的组合物中。
[0241] 「医药学上可接受之前药」包括本文所述之化合物之任何医药学上可接受之酯、酯之盐或其它衍生物或其盐，其在投与接受者后能够直接或间接提供本文所述之化合物。尤其偏好之前药为当向患者投与该等化合物时提高该化合物之生物可用性(例如，藉由使经口投与之化合物更容易吸收至血液中)或相对于母物质增强母化合物传递至生物代谢区(例如，脑或淋巴系统)的彼等前药。术语「前药」涵盖可在生物条件下(活体外或活体内)水解、氧化、或另外反应以提供本文所述之化合物的化合物之衍生物。前药之实例包括但不限于包含可生物水解部分的本发明化合物之类似物或衍生物，诸如，可生物水解之酰胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之酰脲及可生物水解之磷酸酯类似物。前药之其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物之衍生物。前药通常可使用熟知方法来制备，诸如彼等由BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版)描述之方法。
[0242] 医药组合物及投药方法
[0243] 本发明之组合物
[0244] 在另一态样中，本发明为包含医药学上可接受之载剂及上述化合物之组合物。
[0245] 可将本文所揭示之化合物及其医药学上可接受之盐、溶剂合物、共晶体及前药调配为医药组合物或「调配物」。
[0246] 典型调配物系藉由将具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐、溶剂合物、共晶体或前药与载剂、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适之载剂、稀释剂及赋形剂为熟习此项技术者所熟知且包括诸如以下物质：碳水化合物、蜡、水溶性及/或水膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水及其类似物。所用特定载剂、稀释剂或赋形剂将视调配具有式I之化合物的方式及目的而定。溶剂一般系基于熟习此项技术者认为投与哺乳动物安全(GRA S-通常认为安全的)之溶剂来选择。一般而言，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水及可溶于水或可与水混溶之其它无毒溶剂。合适之水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。调配物亦可包括其它类型之赋形剂，诸如一或多种缓冲剂、稳定剂、防黏剂、界面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、黏合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、涂布剂(例如肠溶或缓慢释放)、防腐剂、抗氧化剂、蔽光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其它已知添加剂以提供药物(亦即，具有式I之化合物或其医药组合物)之精致呈现或帮助制造医药产品(亦即，药剂)。
[0247] 调配物可使用习知溶解及混合程序来制备。举例而言，将大体积药物(亦即具有式I之化合物、其医药学上可接受之盐、溶剂合物、共晶体或前药，或稳定形式之化合物，诸如与环糊精衍生物或其它已知复合剂之复合物)在一或多种上述赋形剂存在下溶解于合适之溶剂中。视情况将具有所需纯度之化合物与医药学上可接受之稀释剂、载剂、赋形剂或稳定剂混合成冻干调配物、磨碎粉末或水溶液。调配可藉由在周围温度下在适当pH值下且以所需纯度与生理学上可接受之载剂混合来进行。调配物之pH值主要视化合物之特定用途及浓度而定，但可在约3至约8之范围内。当本文所述之试剂为藉由溶剂法形成之固体非晶形分散液时，可在当形成混合物时将添加剂直接添加至喷雾干燥溶液中，诸如将添加剂溶解或悬浮于该溶液中成浆料，随后可对该浆料进行喷雾干燥。或者，可在喷雾干燥制程之后添加添加剂以帮助形成最终调配产物。
[0248] 通常将具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐、溶剂合物、共晶体或前药调配至医药剂型中以使药物之剂量易于控制且使患者顺应指定方案。可针对各种投药途径及类型来制备具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐、溶剂合物、共晶体或前药之医药调配物。同一化合物可存在多种剂型，此系因为不同医学病状可容许不同投药途径。
[0249] 可与载剂物质组合以产生单一剂型之活性成份的量将视所治疗之个体及特定投药模式而变。举例而言，意欲经口投与人类之延时释放调配物可含有与适当且便利之量(可在总组合物之约5％至约95％(重量∶重量)之间变化)的载剂物质混配之约1至1000mg活性物质。可制备医药组合物以提供易量测之量以供投药。举例而言，意欲供静脉内输注之水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成份使得可以约30mL/h之速率进行合适体积之输注。作为一般建议，每剂所投与之抑制剂之初始医药有效量将在约0.01-100mg/kg之范围内，亦即，约0.1至20毫克/公斤患者体重/天，其中所用化合物之典型初始范围为0.3至15毫克/公斤/天。
[0250] 如本文所用之术语「治疗有效量」意谓引起组织、系统、动物或人类中之生物或医药反应之活性化合物或医药试剂的量，其系由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师来探寻。待投与化合物之「治疗或医药有效量」将取决于该等考虑因素且为改善、治愈或治疗疾病或病症或其一或多种症状所必需之最低量。
[0251] 具有式I之医药组合物将以某一方式(亦即，投药之量、浓度、时程、过程、媒剂及途径符合优良医学规范)来调配、给与及投与。在此背景下考虑之因素包括所治疗之特定病症、所治疗之特定哺乳动物、个别患者之临床病状、病症之起因、药剂之传递部位、投药方法、投药时程及从业医生已知之其它因素，诸如个别患者之年龄、体重及反应。
[0252] 术语「预防有效量」系指在获得疾病或病症之前或在其症状显现之前有效预防或实质上减少获得疾病或病症之机会或减轻疾病或病症或其一或多种症状之严重程度。粗略而言，预防措施系在一级预防(为了预防疾病之发生)与二级预防(疾病已发生且保护患者以防止此过程变得更糟)之间分配。
[0253] 可接受之稀释剂、载剂、赋形剂及稳定剂在所使用剂量及浓度下对接受者无毒性，且包括：诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸之缓冲剂；包括抗坏血酸及甲硫胺酸之抗氧化剂；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六羟季铵；氯化苯甲烃铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯之对羟基苯甲酸烷酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲酚)；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；诸如聚乙烯吡咯啶酮之亲水性聚合物；诸如甘胺酸、麸酰胺酸、天冬酰胺、组胺酸、精胺酸或离胺酸之胺基酸；单醣、二醣及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；诸如EDTA之螯合剂；诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇之糖类；诸如钠之成盐平衡离子；
TM TM
金属错合物(例如Zn-蛋白错合物)；及/或诸如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)之非离子界面活性剂。亦可将活性医药成份截留于(例如)藉由凝聚技术或藉由界面聚合制备之微囊(分别为例如羟甲基纤维素或明胶微囊及聚(甲基丙稀酸甲酯)微囊)中、胶状药物传递系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、奈米粒子及奈米胶囊)中或巨乳液中。该等技术揭示于Remington之The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia，编，2005(下文之「Remington′s 」)中。
TM TM
金属错合物(例如Zn-蛋白错合物)；及/或诸如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)之非离子界面活性剂。亦可将活性医药成份截留于(例如)藉由凝聚技术或藉由界面聚合制备之微囊(分别为例如羟甲基纤维素或明胶微囊及聚(甲基丙稀酸甲酯)微囊)中、胶状药物传递系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、奈米粒子及奈米胶囊)中或巨乳液中。该等技术揭示于Remington之The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia，编，2005(下文之「Remington′s 」)中。
[0254] 「控制药物传递系统」向身体以适于药物及所治疗病状之精确控制方式供应药物。初级目标系为了在作用部位达成治疗性药物浓度历时所需持续时间。术语「控制释放」常用于指示修改药物自剂型之释放的多种方法。此术语包括标记为「延长释放」、「延迟释放」、「修改释放」或「持续释放」之制剂。一般而言，吾人可提供本文所述之试剂经由使用广泛多种聚合性载剂及包括可侵蚀性与非可侵蚀性基质、渗透控制装置、各种储集装置、肠溶涂膜及多微粒控制装置之控制释放系统之控制释放。
[0255] 「持续释放制剂」为最常应用之控制释放。持续释放制剂之合适实例包括含有化合物之固体疏水性聚合物的半透性基质，此等基质呈成形物品(例如薄膜或微胶囊)之形式。持续释放基质之实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美国专利第3,773,919号)、L-麸胺酸与γ-乙基-L-麸胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羟丁酸。
[0256] 亦可制备立即释放制剂。此等调配物之目标系为了使药物尽可能快地进入血流且达到作用部位。例如，为了快速溶解，大多数锭剂经设计以经历快速崩解成为颗粒随后解聚为精细微粒。以此提供更大暴露于溶解介质之表面积从而使溶解速度加快。
[0257] 本文所述之试剂可并入可侵蚀性或非可侵蚀性聚合性基质控制释放装置中。可侵蚀性基质意谓水侵蚀性或遇水膨胀或水溶性，含义为在纯水中可侵蚀或可膨胀或可溶解或需要酸或碱之存在来充分电离聚合性基质，从而引起侵蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可侵蚀性聚合性基质吸收水且形成截留本文所述之试剂的遇水膨胀之胶凝或基质。遇水膨胀基质逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解于使用环境中，进而控制本文所述之化合物向使用环境之释放。此遇水膨胀基质之一成份为遇水膨胀、水侵蚀性或水溶性聚合物，通常将其称为渗透聚合物、水凝胶或遇水膨胀聚合物。该等聚合物可为线性、分支或交联的。聚合物可为均聚物或共聚物。在某些实施例中，其可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、酯及氧化物单体之合成聚合物。在其它实施例中，其可为自然存在之聚合物之衍生物，诸如多醣(例如壳多糖、壳聚糖、葡聚糖及支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓄树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、三仙胶及硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精及麦芽糊精)、亲水性胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、海藻酸盐(例如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、丙二醇海藻酸盐)、明胶、胶原蛋白及纤维素制品。纤维素制品为已藉由醣重复单元上之羟基之至少一部分与化合物反应以形成酯连接或醚连接之取代基修饰的纤维素聚合物。举例而言，纤维素乙基纤维素具有连接于醣重复单元上的醚连接之乙基取代基，而纤维素乙酸纤维素具有酯连接之乙酸取代基。在某些实施例中，用于可侵蚀性基质之纤维素制品包含水溶性及水侵蚀性纤维素制品，可包括(例如)乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸苯偏三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。在某些实施例中，纤维素制品包含各种等级之低黏度(MW小于或TM等于50,000道尔顿(daltons)，例如Dow Methocel 系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)及TM
高黏度(MW大于50,000道尔顿，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M及Methocel K系列)HPMC。其它市售类型之HPMC包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。
高黏度(MW大于50,000道尔顿，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M及Methocel K系列)HPMC。其它市售类型之HPMC包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。
[0258] 适用作可侵蚀性基质材料之其它材料包括(但不限于)支链淀粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGITO，Rohm America，Inc.，Piscataway，New Jersey)及其它丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物之均聚物及共聚物。
[0259] 或者，本发明之试剂可藉由非可侵蚀性基质装置或并入其中投与。在该等装置中，本文所述之试剂分布于惰性基质中。试剂系藉由经由惰性基质之扩散来释放。适用于惰性基质之材料之实例包括不可溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水性聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯啶酮(亦称为交联聚维酮))及脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯)。该等装置揭示于Remington：The Science and Practice of Pharmacy第20版(2000)中。
[0260] 如上所述，本文所述之试剂亦可并入渗透控制装置中。该等装置通常包括含有一或多个如本文所述试剂之核心及围绕该核心之水渗透性、非水溶解及非水侵蚀性涂层，该涂层控制自水性使用环境流入核心之水量以促使药物藉由挤压一些或整个核心释放至使用环境中。在某些实施例中，涂层为聚合性、水渗透性的且具有至少一个传递埠。渗透装置之核心视情况包括用于经由该半透膜自周围环境吸收水之渗透剂。包含于此装置之核心中的渗透剂可为遇水膨胀之亲水性聚合物或其可为酶原，亦称为酶剂(osmagent)。在装置内产生压力，使得试剂经由孔(其尺寸经设计以使溶质扩散最少同时防止液体静压头之上升)自装置中出来。渗透控制装置之非限制性实例揭示于美国专利申请案第09/495,061号中。
[0261] 存在于核心中的遇水膨胀亲水性聚合物之量可在约5至约80wt％之范围内(包括例如10至50wt％)。核心材料之非限制性实例包括亲水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、诸如海藻酸钙之多醣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物及诸如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯及其类似物的疏水性单体之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之亲水性聚胺基甲酸酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)及羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、三仙胶及羟基乙酸淀粉钠。其它材料包括水凝胶，其包含可藉由加成或藉由缩聚反应形成的聚合物之互相渗透网状组织，其中组份可包含亲水性及疏水性单体，诸如上文刚提及的。遇水膨胀亲水性聚合物包括(但不局限于)PEO、PEG、PVP、交联羧甲纤维素钠、HPMC、羟基乙酸淀粉钠、聚丙烯酸及交联形式或其混合物。
[0262] 核心亦可包括酶原(或酶剂)。存在于核心中的酶原之量可在约2至约70wt％之范围内(包括(例如)10至50wt％)。典型类别之合适酶原为水溶性有机酸、盐及糖，其能够吸收水，进而影响包裹涂层之障壁中的渗透压梯度。典型适用酶原包括(但不局限于)硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、丁二酸、酒石酸及其混合物。在某些实施例中，酶原为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠，包括其组合。
[0263] 药物传递之速率系藉由诸如渗透性及涂层厚度、含有药物层之渗透压、水凝胶层之亲水性程度及装置表面积之因素来控制。熟习此项技术者应了解增加涂层之厚度将降低释放速率，而以下任一者将提高释放速率：提高涂层之渗透性；增加水凝胶层之亲水性；提高含有药物层之渗透压；或增加装置表面积。
[0264] 在某些实施例中，本文所述试剂之颗粒需要在该渗透装置之操作期间夹带至挤压流体中。对于被较好夹带之颗粒而言，试剂药物形式在颗粒有机会迁入锭剂核心中之前分散于流体中。实现此举之一手段系藉由添加崩解剂，其系用于使压制核心破碎成其粒状TM组份。标准崩解剂之非限制性实例包括以下材料，诸如羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab TM TM
CLV)、微晶纤维素(例如Avicel )、微晶硅化纤维素(例如ProSoIv )及交联羧甲纤维素TM
钠(例如Ac-Di-Sol )及熟习此项技术者已知之其它崩解剂。视特定调配物而定，一些崩解剂比其它的更佳。若干崩解剂因遇水膨胀而趋向于形成凝胶，因此防碍药物自装置之传递。当水进入核心中时，非胶凝、非膨胀性崩解剂提供药物颗粒在核心内之更快速分散。在某些实施例中，非胶凝、非膨胀性崩解剂为树脂，例如离子交换树脂。在一实施例中，树脂为TM
Amberlite IRP 88(由Rohm and Haas，Philadelphia，PA获得)。当使用崩解剂时，其以范围在约1-25％核心试剂之内之量存在。
CLV)、微晶纤维素(例如Avicel )、微晶硅化纤维素(例如ProSoIv )及交联羧甲纤维素TM
钠(例如Ac-Di-Sol )及熟习此项技术者已知之其它崩解剂。视特定调配物而定，一些崩解剂比其它的更佳。若干崩解剂因遇水膨胀而趋向于形成凝胶，因此防碍药物自装置之传递。当水进入核心中时，非胶凝、非膨胀性崩解剂提供药物颗粒在核心内之更快速分散。在某些实施例中，非胶凝、非膨胀性崩解剂为树脂，例如离子交换树脂。在一实施例中，树脂为TM
Amberlite IRP 88(由Rohm and Haas，Philadelphia，PA获得)。当使用崩解剂时，其以范围在约1-25％核心试剂之内之量存在。
[0265] 渗透装置之另一实例为渗透胶囊。胶囊外壳或胶囊外壳之部分可为半透性的。胶囊可由粉末或液体来填充，该粉末或液体系由本文所述之试剂、吸收水以提供渗透压之赋形剂及/或遇水膨胀聚合物、或视情况选用之溶解赋形剂组成。胶囊核心亦可经如此制造以便其具有双层或类似于上述双层、三层或同心几何形状之多层试剂。
[0266] 适用于本发明的另一类别之渗透装置包含经涂布之可膨胀锭剂，例如如EP378404中所述。经涂布之可膨胀锭剂包含锭剂核心，其包含本文所述之试剂及膨胀性材料，较佳为亲水性聚合物，以膜涂布该核心，膜含有洞或孔，在水性使用环境中亲水性聚合物可经由该洞或孔挤压及执行该试剂。或者，膜可含有聚合性或低分子量水溶性成孔剂。成孔剂溶解于水性使用环境中，提供亲水性聚合物及试剂可由此挤压之孔。成孔剂之实例为水溶性聚合物，诸如HPMC、PEG及低分子量化合物，诸如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化钠。此外，孔可藉由使用雷射或其它机械手段在涂层中钻孔而在涂层中形成。在此类别之渗透装置中，膜材料可包含任何成膜聚合物，包括呈水渗透性或不渗透性的聚合物，只要沈积于锭剂核心上的膜为多孔或含有水溶性成孔剂或具有供水进入及药物释放之巨观洞。此类别持续释放装置之实施例亦可为多层，如例如在EP378404中所述。
[0267] 当本文所述之试剂为液体或油状(诸如液体媒剂调配物，如例如在WO 05/011634中所述)时，渗透控制释放装置可包含以复合壁形成且包含液体调配物之软胶凝或明胶胶囊，其中该壁包含在胶囊之外表面上形成的障壁层、在障壁层上形成的可膨胀层及在可膨胀层上形成的半透性层。传递埠连接液体调配物与水性使用环境。该等装置描述于例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。
[0268] 如上进一步说明，本文所述之试剂可以微粒形式提供，其尺寸范围通常在约10μm至约2mm内(包括(例如)约100μm至1mm之直径)。该等多微粒可封装于例如胶囊(诸如明胶胶囊或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉之水溶性聚合物形成的胶囊)中；以于液体中之悬浮液或浆料形式给药；或其可藉由压缩或此项技术中已知之其它方法成形至锭剂、囊片或丸剂中。该等多微粒可藉由任何已知方法制备，诸如湿式及干式造粒方法、挤压/滚圆、滚轮压实、熔融凝固或藉由喷雾涂覆种籽核心。举例而言，在湿式及干式造粒方法中，本文所述之试剂及视情况选用赋形剂可经粒化以形成所需尺寸之多微粒。
[0269] 试剂可并入通常呈热力学稳定的微乳液中，其为两种不互溶液体之各向同性澄清分散液(诸如油水)，藉由界面活性剂分子之界面膜使其稳定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New York：Marcel Dekker，1992)，第9卷)。界面活性剂(乳化剂)、共界面活性剂(共乳化剂)、油相及水相为制备微乳液所必需的。合适界面活性剂包括适用于制备乳液的任何界面活性剂，例如通常用于制备乳膏之乳化剂。共界面活性剂(或「共乳化剂」)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物及脂肪醇之群。较佳乳化剂/共乳化剂组合通常但未必选自由以下组成之群：单硬脂酸甘油酯及聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及乙二醇棕榈基硬脂酸酯；及辛酸及癸酸三甘油酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水而且通常包括缓冲液、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(较佳较低分子量聚乙二醇(例如PEG 300及PEG 400))及/或甘油及其类似物；而油相通常包含例如脂肪酸酯、经修饰植物油、硅油、单甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之混合物、PEG之单酯及双酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等等。
[0270] 本文所述之化合物可并入医药学上可接受之奈米颗粒、奈米球体及奈米囊剂调配物中(Delie and Blanco-Prieto 2005 Molecule 10：65-80)。奈米囊剂通常可以稳定及可再生方式截留化合物(Henry-Michelland等人，1987；Quintanar-Guerrero等人，1998；Douglas等人，1987)。为了避免由于细胞内聚合物过载所致的副作用，可使用活体内能降解之聚合物(例如生物可降解之聚烷基氰基丙烯酸酯奈米颗粒)设计超细颗粒(尺寸约为
0.1μm)。该等颗粒系描述于先前技术(Couvreur等人，1980；1988；zur Muhlen等人，1998；
Zambaux等人1998；Pinto-Alphandry等人，1995及美国专利第5,145,684号)中。
0.1μm)。该等颗粒系描述于先前技术(Couvreur等人，1980；1988；zur Muhlen等人，1998；
Zambaux等人1998；Pinto-Alphandry等人，1995及美国专利第5,145,684号)中。
[0271] 经本发明化合物涂布之可植入装置为本发明之另一实施例。亦可将化合物涂布在可植入医学装置(诸如珠粒)上，或与聚合物或其它分子共同调配以提供「药物储槽」，从而允许药物经一段比投与药物水溶液更长之时间释放。合适涂层及经涂布可植入装置之一般制备系描述于美国专利第6,099,562号；第5,886,026号；及第5,304,121号中。该等涂层通常为生物兼容性聚合性材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂层视情况可进一步经氟聚硅氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其组合之合适外涂层涂布以对组合物赋予控制释放特征。
[0272] 调配物包括彼等适用于本文详述之投药途径的调配物。调配物可宜以单位剂型呈现且可由制药学技术中所熟知之方法中之任一者来制备。技术及调配物通常见于Remington′s中。该等方法包括使活性成份与构成一或多种配合剂之载剂缔合之步骤。一般而言，调配物系藉由使活性成份与液体载剂或细粉状固体载剂或两者均匀且精细地缔合且接着(必要时)使产物成形来制备。
[0273] 关于本发明化合物、组合物或调配物之术语「投与」意谓将化合物引入需要治疗之动物系统中。当本发明化合物与一或多种其它活性剂组合提供时，「投与」及其变体各应理解为包括化合物及其它活性剂之同时及/或顺次引入。
[0274] 本文所述之组合物可视所治疗疾病之严重程度及类型而定全身或局部投与：例如经口(例如使用胶囊、散剂、溶液、悬浮液、锭剂、舌下锭剂及其类似物)、藉由吸入(例如以气溶胶、气体、吸入器、雾化器或其类似物)、经耳(例如使用滴耳剂)、经表面(例如使用乳膏、凝胶、擦剂、洗剂、软膏、糊状物、经皮贴片等)、经眼(例如以滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏)、经直肠(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻、经颊、经阴道(例如使用灌洗器、子宫内避孕器、阴道栓剂、阴道环或锭剂等)、经由植入式储集器或其类似物、或非经肠。如本文中使用之术语「非经肠」包括(但不限于)皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、胸内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。该等组合物较佳经口、腹膜内或静脉内投与。
[0275] 本文所述之医药组合物可以任何经口可接受之剂型经口投与，该剂型包括(但不限于)胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。用于经口投与之液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受之乳剂、微胶囊、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有此项技术中常用之惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物亦可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及加香剂。
[0276] 用于经口投药之固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂及颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性医药学上可接受之赋形剂或载剂混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增效剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸，b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)阻溶剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如四级铵化合物，g)润湿剂，例如十六醇及单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土及膨润土，及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物。锭剂可未经包衣或可藉由已知技术(包括微囊化)经包衣以掩蔽令人不快之味道或在胃肠道中延迟崩解及吸附且藉此提供经较长时段之持续作用。举例而言，可采用延时材料，诸如单独或与蜡一起之单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可使用水溶性味道掩蔽材料，诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素。
[0277] 适用于经口投与的式I之化合物之调配物可以个别单位来制备，诸如锭剂、丸剂、糖衣锭、口含剂、水性或油性悬浮液、可分散散剂或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂。意欲经口使用的化合物之调配物可根据此项技术中已知用于制造医药组合物之任何方法来制备。
[0278] 压制锭剂可藉由在合适机器中压制视情况与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合之呈自由流动形式的活性成份(诸如散剂或颗粒)来制备。模制锭剂可藉由在合适机器中模制经惰性液体稀释剂湿润之粉末状活性成份之混合物来制造。
[0279] 供口服使用之调配物亦可以硬明胶胶囊之形式存在，其中使活性成份与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土之惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊之形式存在，其中使活性成份与诸如聚乙二醇之水溶性载剂或例如花生油、液体石蜡或橄榄油之油介质混合。
[0280] 活性化合物亦可呈具有如上所述之一或多种赋形剂之微囊封形式。
[0281] 若需要水性悬浮液用于口服使用，则将活性成份与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，则亦可添加某些甜味剂及/或调味剂。糖浆及酏剂可与例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味剂一起调配。该等调配物亦可含有缓和剂、防腐剂、调味剂及着色剂以及抗氧化剂。
[0282] 本文所述之组合物之无菌可注射形式(例如用于非经肠投药)可为水性或油性悬浮液。可根据此项技术中已知之技术使用适当分散剂或湿润剂及悬浮剂调配此等悬浮液。无菌可注射制剂亦可为于无毒非经肠可接受之稀释剂或溶剂中之无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液之形式。可采用之可接受媒剂及溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油习用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。诸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物如尤其呈聚氧乙基化形式之天然医药学上可接受之油(诸如橄榄油或蓖麻油)般适用于可注射性制剂中。此等油溶液或悬浮液亦可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配医药学上可接受之剂型，包括乳液及悬浮液。其它常用之界面活性剂(诸如吐温(Tweens)、司盘(Spans))及其它常用于制造医药学上可接受之固体、液体或其它剂型之乳化剂或生物可用性增强剂亦可用于可注射调配物之目的。
[0283] 油性悬浮液可藉由使式I之化合物悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油之植物油，或诸如液体石蜡之矿物油中来调配。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述之甜味剂及调味剂以提供可口之口服制剂。藉由添加诸如丁基化羟基大茴香醚或α-生育酚之抗氧化剂可保存此等组合物。
[0284] 式I化合物之水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液之赋形剂混杂之活性物质。该等赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；及分散剂或湿润剂，诸如天然产生之磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸之缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇之缩合产物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液亦可含有一或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂及一或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
[0285] 可对可注射调配物进行灭菌，例如，藉由经滤菌器过滤，或藉由并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，该等组合物可在使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0286] 为了延长本文所述之化合物的效应，常常需要减缓来自皮下或肌肉内注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之结晶或非晶形材料之液体悬浮液来达成。化合物之吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小及结晶形式而定。或者，藉由将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成非经肠投与之化合物之延迟吸收。藉由在可生物降解聚合物中形成化合物之微囊封基质(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)来制造可注射储槽形式。视化合物与聚合物之比率及所采用之特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解之聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由将化合物覆埋于与身体组织兼容之脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
[0287] 可注射溶液或微乳液可藉由局部快速注射引入患者血流内。或者，可能宜以维持本发明化合物之恒定循环浓度之方式来投与溶液或微乳液。为了维持该恒定浓度，可利用TM连续静脉内传递装置。该装置之实例为Deltec CADD-PLUS 型5400静脉泵。
[0288] 用于经直肠或阴道投与之组合物较佳为栓剂，其可藉由将本文所述化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该等赋形剂或载剂在周围温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。适于阴道投与之其它调配物可以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾形式呈递。
[0289] 本文所述之医药组合物亦可表面投与，尤其当治疗目标包括藉由表面施用容易达到之区域或器官(包括眼、耳、皮肤或下肠道之疾病)时。对于此等区域或器官之每一者而言，易于制备适当表面调配物。
[0290] 用于表面或透皮投与本文所述化合物的剂型包括软膏、糊状物、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组份与医药学上可接受之载剂及任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。在本发明之范畴内亦涵盖眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂。此外，本发明还涉及透皮贴片之使用，该透皮贴片具有向身体可控性地传递化合物这一额外的优点。这类剂型也可以通过在适合的介质中溶解或分配化合物来制备。也可以使用吸收强化剂来增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。下肠道之局部应用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适当灌肠剂调配物实现。亦可使用表面经皮贴片。
[0291] 对于表面施用而言，医药组合物可调配于含有悬浮或溶解于一或多种载剂中之活性组份之合适软膏中。适于表面投与本发明化合物之载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，医药组合物可调配于含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受之载剂中之活性组份的合适洗剂或乳膏中。适当载剂包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂基醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
[0292] 对于眼用用途而言，医药组合物可在有或无诸如氯化苯甲基烷铵之防腐剂之情况下，调配成于等张、pH值经调节之无菌生理盐水中之微米尺寸化悬浮液，或较佳调配成于等张、pH值经调节之无菌生理盐水中之溶液。或者，对于眼用用途而言，医药组合物可调配于诸如石蜡脂之软膏中。为治疗眼部或其它外部组织(例如口腔及皮肤)，调配物可以含有(例如)0.075至20％w/w量之活性成份之表面软膏或乳膏形式施用。当于软膏中调配时，活性成份可与油基石蜡基剂或水可混溶软膏基剂一起采用。
[0293] 或者，活性成份可与水包油乳膏基剂一起调配成乳膏。必要时，乳膏基剂之水相可包括多元醇，亦即，具有两个或两个以上羟基之醇，诸如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面调配物可理想地包括增强活性成份吸收或渗透穿过皮肤或其它受感染区域之化合物。该等皮肤渗透增强剂之实例包括二甲亚砜及相关类似物。
[0294] 使用具有式I之化合物制备的乳液之油相可自已知成份以已知方式构成。虽然该相可仅包含一种乳化剂(亦称为emulgent)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油两者的混合物。亲水性乳化剂可与亲脂性乳化剂(其用作稳定剂)一起包括在内。在一些实施例中，乳化剂包括油及脂肪两者具有或不具有稳定剂之乳化剂一起组成所谓乳化蜡，且蜡与油及脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏调配物之油性分散相。适用于具有式I化合物之调配物中的乳化剂及乳液稳定剂包括TM TMTween -60、Span -80、十六醇十八醇混合物、苄醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸钠。
[0295] 医药组合物亦可藉由鼻气溶胶或藉由吸入投与。根据医药调配技术中所熟知之技术制备该等组合物，且可采用苄醇或其它适当防腐剂、增强生物可用性之吸收促进剂、碳氟化合物及/或其它习知增溶或分散剂而加以制备为于生理盐水中之溶液。适合于肺内或经鼻投与之调配物具有(例如)0.1至500微米范围内之粒度(包括以诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等之微米增量在0.1微米与500微米之间的范围内之粒度)，其系藉由经鼻孔快速吸入或藉由经口吸入以达到肺泡囊来投与。
[0296] 视投与药物所用之方法而定，可以多种方式封装医药组合物(或调配物)以供使用。一般而言，供分配用之物品包括其中存放有适当形式之医药调配物之容器。合适容器为熟习此项技术者所熟知且包括诸如瓶(塑料及玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒及其类似物之材料。容器亦可包括防干扰装配以防止轻易获取封装之内含物。另外，容器上附有描述容器内含物之标签。该标签亦可包括适当警告。
[0297] 调配物可封装于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需在临用前添加无菌注射用液体载剂(例如水)。即用型注射溶液及悬浮液系由先前所述种类之无菌散剂、颗粒及锭剂制备。较佳单位剂量调配物为含有如上文所述之日剂量或单位日次剂量或其适当部分之活性成份的彼等调配物。
[0298] 在另一态样中，具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐、共晶体、溶剂合物或前药可调配于包含兽医载剂之兽医组合物中。兽医载剂为适用于达成投与组合物之目的之物质且可为其它方面在兽医学技术中为惰性或可接受的且与活性成份兼容之固体、液体或气体物质。此等兽医组合物可非经肠、经口或藉由任何其它所要途径投与。
[0299] 使用方法
[0300] 在另一态样中，本发明亦提供一种用于预防或减轻患者中涉及CRTH2受体之疾病或病症的严重程度或治疗患有该疾病或病症之患者的方法，其包含向该患者投与治疗有效量之本发明化合物。
[0301] 在此态样之一实施例中，所治疗疾病或病症为哮喘、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症、格雷夫斯氏病(Grave′s Disease)、急性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、格鲁布性鼻炎(croupous rhinitis)、纤维素性鼻炎、伪膜性鼻炎、腺病质鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎、神经性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、止咳活性(antitussive activity)、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性哮喘、顽固性哮喘、晚期哮喘、气管过度反应、支气管炎、慢性支气管炎、嗜伊红血球性支气管炎、导致间质性纤维化之慢性发炎性肺病、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维化、与类风湿性关节炎相关之ILD、硬皮病肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、囊肿性纤维化、法尼氏肺(fanner′s lung)、纤维样肺、过敏性肺病、超敏性肺炎、特发性间质性肺炎、鼻充血、鼻息肉病、中耳炎、与发炎相关之慢性咳嗽、全身性过敏反应、过敏性反应、药物过敏症、昆虫叮咬过敏症、食物相关性过敏症，具有偏头痛、鼻炎或湿疹症状之食物相关性过敏症，关节炎、风湿性关节炎、传染性关节炎自体免疫性关节炎、血清阴性关节炎、脊椎关节病、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏病(Reiter′s disease)、骨关节炎、全身性硬化症、牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、皮肤嗜伊红血球增多、慢性皮肤溃疡、皮肤红斑性狼疮症、接触性过敏、过敏性接触性皮炎、嗜伊红血球性毛囊炎、乳糜泻(Celiac disease)、胆囊炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、肠炎、嗜伊红血球性肠胃炎、嗜伊红血球性食道炎、与血清阴性关节病相关之肠病、胃炎、发炎性肠病、大肠急躁症、实体器官移植之后的急性及慢性同种异体移植排斥反应、慢性移植物对抗宿主疾病、皮肤移植排斥反应、骨髓移植排斥反应、发炎、痛觉过敏、异常疼痛、神经痛、红斑性狼疮症、全身性红斑性狼疮症、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Grave′s disease)、I型糖尿病、嗜伊红血球增多筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群、特发性血小板减少性紫斑症、术后黏连，心脏、脑、四肢之缺血性/再灌注损伤，肝炎、肥大细胞增多症、乳房炎、阴道炎、血管炎、肌炎、嗜碱性细胞白血病、嗜碱性白血球增多或谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)。以本发明组合物治疗的疾病或病症更佳为哮喘或预防哮喘发作。以本发明组合物治疗的疾病或病症亦可为过敏性鼻炎。所治疗之疾病或病症亦可为慢性阻塞性肺病。所治疗之疾病或病症亦可为神经痛。所治疗之疾病或病症亦可为异位性皮炎。所治疗之疾病或病症亦可为过敏性结膜炎。所治疗之疾病或病症亦可为选自以下之胃肠道相关性疾病及病症：克罗恩氏病、嗜伊红血球性肠胃炎、嗜伊红血球性食道炎、发炎性肠病或大肠急躁症。
[0302] 在另一态样中，本发明化合物为可用于例如预防及/或治疗病状或病症的CRTH2拮抗剂，认为需要此物质来降低或消除CRTH2活性。CRTH2拮抗剂可用以帮助预防及/或治疗由例如Th2细胞、嗜伊红血球、嗜碱性细胞、血小板、郎格罕氏细胞(Langerhans cell)、树突状细胞或肥大细胞介导、调节或影响之疾病或病症。其亦可用以帮助预防或治疗由PGD2及其代谢物(诸如13，14-二氢-15-酮基-PGD2及15-脱氧-Al 2，1′-PGD2)所介导、调节或影响之疾病或病症。
[0303] 定义
[0304] 术语「疾病」、「病症」及「病状」在本文中可互换使用以指示CRTH2受体介导之医学病状或病理病状。
[0305] 如本文中所使用，术语「个体」或「患者」可互换使用。术语「个体」及「患者」系指动物(例如鸟类，诸如小鸡、鹌鹑或火鸡、或哺乳动物)。「哺乳动物」包括非灵长类(例如母牛、猪、马、绵羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗及小鼠)及灵长类(例如猴、黑猩猩及人类)，且尤其是人类。在一实施例中，个体为非人类动物，诸如农畜(例如马、母牛、猪或绵羊)、或宠物(例如狗、猫、天竺鼠或兔)。在另一实施例中，个体为人类。
[0306] 如本文中所用，术语「生物样品」意谓活体外或离体样品，且包括(不限于)细胞培养物或其提取物；自哺乳动物或其提取物获得之活组织检查材料；血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪、淋巴液、眼内液、玻璃状液或其它体液或其提取物。
[0307] 有关病症或疾病之「治疗」系指减轻或消除病症或疾病之起因及/或影响。如本文中所用，术语「治疗」系指由投与一或多种疗法(例如一或多种治疗剂，诸如本发明之化合物或组合物)引起CRTH2受体所介导之病状的进展、严重程度及/或持续时间的缩短或改善，或该病状之一或多种症状(较佳一或多种可辨别症状)的改善。在特定实施例中，术语「治疗」系指改进CRTH2受体所介导之病状的至少一个可量测之物理参数。在其它实施例中，术语「治疗」系指在身体上藉由例如使可辨别症状稳定、在生理学上藉由使例如物理参数稳定或两者来抑制CRTH2受体所介导之病状之进展。
[0308] 如本文中所用，术语「预防」系指预先投与药剂以防止或缓和发作。一般技术者(本发明方法申请专利范围所面向的)认识到术语「预防」并非绝对项。在医学技术中，应了解预防性投与药物实质上削弱病状之可能性或严重性，且此为预期之目的。举例而言，在医师桌上手册(Physician′s Desk Reference，作为此领域之标准教科书)中，术语「预防」出现数百次。如本文中所用，有关病症或疾病之术语「预防」系指在显现出疾病或病症之前避免该疾病或病症之起因及/或影响。如本文中所用，术语「预防」或「预防使用」系指任何医学或公共卫生程序，其目的在于预防而非治疗或治愈疾病。如本文中所用，术语「预防」亦系指降低获得或产生给出病状之风险，或减少或抑制未生病但已将要或可能将要患病之个体中该病状之复发。
[0309] 在一实施例中，本发明之方法为针对具有发生CRTH2受体相关性疾病或症状之诱因的患者(较佳人类)之预防或「抢先」措施。举例而言，本文所述之化合物可用以预防哮喘发作或过敏性鼻炎之发病或复发，或预防异位性皮炎之发病或复发。
[0310] 本文所述之化合物及医药组合物可单独或以组合疗法形式用于治疗或预防受例如Th2细胞、嗜伊红血球、嗜碱性细胞、血小板、郎格罕氏细胞、树突状细胞或肥大细胞所介导、调节或影响之疾病或病症。其亦可用以帮助预防或治疗由PGD2及其代谢物(诸如13，14-二氢-15-酮基-PGD2及15-脱氧-Al 2，1′-PGD2)所介导、调节或影响之疾病或病症。
[0311] CRTH2拮抗剂可适用于预防及/或治疗以Th2细胞、嗜伊红血球及嗜碱性细胞之不良活化为特征的疾病及病症，例如哮喘、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症(例如食物过敏症、粉尘过敏症、花粉过敏症、霉菌过敏症)及格雷夫斯氏病。CRTH2拮抗剂或促效剂可用以帮助预防及/或治疗以下类型之疾病、病状及病症：
[0312] (1)呼吸道/障碍性气管疾病及病症，包括：急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎(诸如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干性鼻炎)、药物性鼻炎、膜性鼻炎(包括浮膜性、纤维素性及伪膜性鼻炎)、腺病质鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎(包括神经性鼻炎(花粉热)及血管舒缩性鼻炎)、止咳活性、哮喘(诸如支气管性、过敏性、内源性、外源性及粉尘哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘及气管过度反应))、支气管炎(包括慢性及嗜伊红血球支气管炎)、导致间质性纤维化之慢性发炎性肺病，诸如间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎相关之ILD、硬皮病肺病或其它自体免疫性病状)、慢性阻塞性肺病(COPD)(诸如不可逆性COPD)、慢性窦炎、结膜炎(例如过敏性结膜炎)、囊肿性纤维化、法尼氏肺及相关性疾病、纤维样肺、过敏性肺病、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、鼻充血、鼻息肉病、中耳炎及与发炎相关或医原性诱发之慢性咳嗽；
[0313] (2)全身性过敏反应或过敏性反应、药物过敏症(例如对青霉素、头孢菌素)、昆虫叮咬过敏症及食物相关性过敏症，其可远离肠管产生影响；
[0314] (3)骨及关节相关性疾病及病症，包括：关节炎(包括风湿性、传染性、自体免疫性、血清阴性)、脊椎关节病(诸如强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及莱特尔氏病)、骨关节炎及全身性硬化症；
[0315] (4)皮肤及眼相关性疾病及病症，包括：牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎、其它湿疹、皮炎、脂溢性皮炎、皮肤嗜伊红血球增多、慢性皮肤溃疡、皮肤红斑性狼疮症、接触性过敏/过敏性接触性皮炎(包括对有毒常青藤、漆树或橡树之敏感性)、及嗜伊红血球毛囊炎(太藤氏病(Ofuji′s disease))；
[0316] (5)胃肠道相关性疾病及病症，包括：乳糜泻、胆囊炎、克罗恩氏病、肠炎(包括嗜伊红血球肠胃炎)、嗜伊红血球食道炎、与血清阴性关节病相关之肠病、胃炎、发炎性肠病及大肠急躁症；
[0317] (6)移植排斥反应相关性病状，包括：在实体器官移植(例如肾脏、心脏、肝脏、肺及角膜移植)之后的急性及慢性同种异体移植排斥反应、慢性移植物对抗宿主疾病、皮肤移植排斥反应及骨髓移植排斥反应；
[0318] (7)发炎；
[0319] (8)痛觉过敏、异常疼痛及神经痛；及
[0320] (8)其它疾病及病症，包括：红斑性狼疮症；全身性红斑性狼疮症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯氏病、I型糖尿病、嗜伊红血球增多筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群、特发性血小板减少性紫斑症、术后黏连，心脏、脑、四肢之缺血性/再灌注损伤，肝炎(酒精性、脂肪变性肝炎及慢性病毒性)、肥大细胞增多症(皮肤及全身性)、乳房炎(乳腺)、阴道炎、血管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性血管炎)、肌炎(包括多发性肌炎、皮肌炎)、嗜碱性细胞相关性疾病(包括嗜碱性细胞白血病及嗜碱性白血球增多)、及嗜伊红血球相关性疾病(诸如谢格-司托司症候群)。
[0321] 本发明之化合物及组合物亦适用于兽医学上治疗伴侣动物、外来动物及农畜，包括(不限于)狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、马、猪及牛。
[0322] 在另一实施例中，本发明提供一种降低生物样品中CRTH2受体活性之方法，其包含使该生物样本与本发明之化合物或组合物接触。在生物样品中使用CRTH2受体拮抗剂适用于熟习此项技术者已知之多种目的。该等目的之实例包括(不限于)生物检定及生物样本储存。
[0323] 组合疗法
[0324] 本文所述之化合物及医药组合物可与一或多种其它治疗剂以组合疗法使用。对于与一种以上活性剂组合治疗，若该等活性剂于各别剂量调配物中，该等活性剂可分开投药或联合投药。另外，一种药剂投药可在其它药剂投药之前、同时或之后。
[0325] 当与其它药剂共投与时，例如当与另一疼痛药物共投与时，第二药剂之「有效量」将视所用药物类型而定。核准药剂之适合剂量已知，且可由熟习此项技术者根据个体之病状、所治疗病状之类型及本文所述化合物之使用量调整。在未明确指出用量之情况下，应采用有效量。举例而言，本文所述之化合物可投与个体在约0.01至约10,000毫克/公斤体重/天，约0.01至约5000毫克/公斤体重/天，约0.01至约3000毫克/公斤体重/天，约0.01至约1000毫克/公斤体重/天，约0.01至约500毫克/公斤体重/天，约0.01至约300毫克/公斤体重/天，约0.01至约100毫克/公斤体重/天间之剂量范围内。
[0326] 当使用「组合疗法」时，有效量可使用第一量之具有式I之化合物或其医药学上可接受之盐、溶剂合物(例如水合物)、共晶体或前药及第二量之其它适合治疗剂(例如治疗疼痛之药剂)达成。
[0327] 在本发明之一个实施例中，具有式I之化合物及其它治疗剂各以有效量(亦即各以单独投与的治疗有效量)投与。在另一实施例中，具有结构式I之化合物及其它治疗剂各以单独不能提供治疗作用之量(低于治疗剂量)投与。在另一实施例中，具有结构式I之化合物可以有效量投与，而其它治疗剂系以低于治疗剂量投与。在另一实施例中，具有结构式I之化合物可以低于治疗剂量投与，而其它治疗剂(例如适合之癌症治疗剂)系以有效量投与。
[0328] 如本文中所用，术语「组合」或「共同投药」可互换使用，指示使用一种以上疗法(例如一或多种预防剂及/或治疗剂)。使用该等术语并非限制投与个体之疗法(例如预防剂及/或治疗剂)的顺序。
[0329] 共同投药涵盖以基本上同时进行方式投与第一量及第二量之化合物，诸如在单个医药组合物中，例如具有固定比率之第一量及第二量之胶囊或锭剂，或各在多个各别胶囊或锭剂中。此外，该共同投药亦涵盖以连续方式以任一顺序使用每一化合物。当共同投药涉及各别投与第一量之具有结构式I之化合物及第二量之其它治疗剂时，在短至足以具有所需治疗作用的时间间隔内投与化合物。举例而言，可产生所需治疗作用的每次投药之间的时段范围可在数分钟至数小时内且可考虑到每一化合物之特性(诸如效能、溶解度、生物可用性、血浆半衰期及动力学概况)来测定。举例而言，具有式I之化合物及第二治疗剂可以任何顺序在彼此约24小时内，彼此约16小时之内，彼此约8小时之内，彼此约4小时之内，彼此约1小时之内或彼此约30分钟之内投与。
[0330] 更详言之，第一疗法(例如预防剂或治疗剂，诸如本文所述之化合物)可在将第二疗法(例如预防剂或治疗剂，诸如抗癌剂)投与个体之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)投与。
[0331] 可与本发明化合物组合而分别投与或在同一医药组合物中投与之其它治疗剂之实例包括(但不限于)：
[0332] (1)介白素(例如IL-4及IL-5(例如参见Leckie等人2000Lancet 356：2144))之不活化抗体(例如单株或多株)；
[0333] (2)可溶性趋化激素受体(例如重组可溶性IL-4受体(Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2：66))；
[0334] (3)趋化激素受体调节剂，包括(但不限于)以下之拮抗剂：CCR1(例如CP-481,715(Gladue等人J Biol Chem 278：40473))、CCR3(例 如UCB35625(Sabroe等人J Biol Chem 2000 275：25985))、CCR5及以下文献中所述之各物：WO0039125A1、WO02070523A1、WO03035627A1、WO03084954A1、WO04011443A1、WO04014875A1、
WO04018425A1、WO04018435A1、WO04026835A1、WO04026880A1、WO04039376A1、
WO04039377A1、WO04039787A1、WO04056773A1、WO04056808A1及WO04056809A1；
WO04018425A1、WO04018435A1、WO04026835A1、WO04026880A1、WO04039376A1、
WO04039377A1、WO04039787A1、WO04056773A1、WO04056808A1及WO04056809A1；
[0335] (4)组织胺HI受体拮抗剂/抗组织胺(亦即能够阻断、抑制、减轻或另外中断组织胺与其受体之间的相互作用之任一化合物)包括(但不限于)：-4阿
司咪唑(asternizole)、阿 伐斯丁(acrivastine)、安 他唑啉(antazoline)、阿 司咪唑(asternizole)、阿扎他定(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、溴芬尼拉
明(bromopheniramine)、卡比 沙明(carbinoxamine)、卡 瑞斯汀(carebastine)、西替利嗪(cetirizine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛 克 利 嗪(cyclizine)、赛 庚 啶 (cyproheptadine)、脱 碳 乙 氧 基 氯 雷 他 定(descarboethoxyloratadine)、右 氯 芬 尼 拉 明(dexchlorpheniramine)、二 甲 茚定(dimethindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉 林(diphenylpyraline)、(doxylarnine)、依 巴 斯 汀(ebastine)、乙 氟 利 嗪 (efletirizine)、依 匹 斯 汀(epinastine)、非 索非 那定 (fexofenadine)、羟 嗪(hydroxyzine)、羟 嗪、酮 替 酚(ketotifen)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levocetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、美克利嗪(meclizine)、美喹他嗪(mequitazine)、甲地 嗪(methdilazine)、米安色 林(mianserin)、咪唑斯 汀(mizolastine)、诺柏斯汀(noberastine)、去甲阿司尼唑(norasternizole)、去甲阿司咪唑(noraztemizole)、芬尼拉明(pheniramine)、匹库马特(picumast)、普敏太定(promethazine)、美吡拉敏(pyrilamine)、替美斯汀(temelastine)、特非那定(terfenadine)、阿利马嗪(trimeprazine)、特比伦明(tripelenamine)及曲普利啶(triprolidin)；白三烯D4受体拮抗剂/白三烯拮抗剂/LTD4拮抗剂(亦即能够阻断、抑制、减轻或另外中断白三烯与Cys LTI受体之间的相互作用之任何化合物)，包括(但不限于)：
扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、孟鲁司特钠(montelukast sodium，Singulair )、普鲁司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106,203及如US 5,565,473中所述具有LTD4拮抗活性之化合物；
司咪唑(asternizole)、阿 伐斯丁(acrivastine)、安 他唑啉(antazoline)、阿 司咪唑(asternizole)、阿扎他定(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、溴芬尼拉
明(bromopheniramine)、卡比 沙明(carbinoxamine)、卡 瑞斯汀(carebastine)、西替利嗪(cetirizine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛 克 利 嗪(cyclizine)、赛 庚 啶 (cyproheptadine)、脱 碳 乙 氧 基 氯 雷 他 定(descarboethoxyloratadine)、右 氯 芬 尼 拉 明(dexchlorpheniramine)、二 甲 茚定(dimethindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉 林(diphenylpyraline)、(doxylarnine)、依 巴 斯 汀(ebastine)、乙 氟 利 嗪 (efletirizine)、依 匹 斯 汀(epinastine)、非 索非 那定 (fexofenadine)、羟 嗪(hydroxyzine)、羟 嗪、酮 替 酚(ketotifen)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levocetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、美克利嗪(meclizine)、美喹他嗪(mequitazine)、甲地 嗪(methdilazine)、米安色 林(mianserin)、咪唑斯 汀(mizolastine)、诺柏斯汀(noberastine)、去甲阿司尼唑(norasternizole)、去甲阿司咪唑(noraztemizole)、芬尼拉明(pheniramine)、匹库马特(picumast)、普敏太定(promethazine)、美吡拉敏(pyrilamine)、替美斯汀(temelastine)、特非那定(terfenadine)、阿利马嗪(trimeprazine)、特比伦明(tripelenamine)及曲普利啶(triprolidin)；白三烯D4受体拮抗剂/白三烯拮抗剂/LTD4拮抗剂(亦即能够阻断、抑制、减轻或另外中断白三烯与Cys LTI受体之间的相互作用之任何化合物)，包括(但不限于)：
扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、孟鲁司特钠(montelukast sodium，Singulair )、普鲁司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106,203及如US 5,565,473中所述具有LTD4拮抗活性之化合物；
[0336] (5)PGD2受体拮抗剂，包括(但不限于)如在以下文献中所述具有PGD2拮抗活性之化合物：美国公开申请案US20020022218、US20010051624及US20030055077、PCT公开申 请 案W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813及WO04058164、欧洲专利申请案EP945450及EP944614；及以下文献中所列之化合物：Torisu等人2004 Bioorg Med Chem Lett 14：4557，Torisu等人2004 Bioorg Med Chem Lett 200414：4891及Torisu等人2004 Bioorg & Med Chem 2004 12：4685；
[0337] (6)VLA-4拮抗剂；
[0338] (7) 皮 质 类 固 醇，诸 如 倍 氯 米 松 (beclomethasone)、甲 泼 尼 龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、强的松(prednisone)、普赖苏浓(prenisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)及氢化可的松(hydrocortisone)，及皮质类固醇类似物，诸如布地奈德(budesonide)；
[0339] (8)免疫抑制剂，诸如环孢素(环孢素A，Sandimmune Neoral )、他克莫司(tacrolimus)(FK-506，Prograf )、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，Rapamune )及其它FK-506型免疫抑制剂及霉酚酸酯，例如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)(CellCept )；
[0340] (9)非类固醇止喘药，诸如β2-促效剂(例如托福松(terbutaline)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、舒喘宁(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol))及β2-促效剂皮质类固醇组合(例如沙美特罗-氟替卡松(Advair )、福莫特罗-布地奈德(Symbicort ))、茶黄素、色甘酸、色甘酸钠(cromolyn sodium)、奈多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵(ipratropium)、溴化异丙托铵、白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)，BAY1005)；
[0341] (10)非类固醇消炎药(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、恶丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及噻克沙星(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、恶平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、灭酸衍生物(例如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及邻甲氯灭酸)、联苯甲酸衍生物(例如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicams)(例如伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(例如乙酰柳酸及柳氮磺胺吡啶)及二氢吡唑酮(例如阿扎丙宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮(phenylbutazone))；
[0342] (11)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如赛利克西(celecoxib)(Celebrex )、罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx )、戊康唑(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及卢米罗可(lumiracoxib)；
[0343] (12)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；
[0344] (13)类鸦片止痛药，诸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、右丙氧芬(propoxyphene)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)；
[0345] (14)抗血栓药，诸如溶血栓药(例如链激酶、阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)及瑞替普酶(reteplase))、肝素、水蛭素及华法林(warfarin)衍生物、β-阻断剂(例如阿替洛尔(atenolol))、β-肾上腺素激导性促效剂(例如异丙基肾上腺素)、ACE抑制剂及血管舒张素(例如硝普钠(sodium nitroprusside)、盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、硝酸甘油(nitroglycerin)及依那普利拉(enaloprilat))；
[0346] (15)抗糖尿病药剂，诸如胰岛素及胰岛素模拟剂、磺酰脲(例如格列本脲(glyburide)、美林纳德(meglinatide))、双胍(例如二甲双胍(metformin)(Glucophage))、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose))、噻唑啶酮化合物(例如罗格列酮(rosiglitazone)(Avandia )、曲氯新钾(troglitazone)(Rezulin )、环格列 酮
(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)(Actos )及恩格列酮(englitazone))；
(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)(Actos )及恩格列酮(englitazone))；
[0347] (16)β干扰素制剂(干扰素β-Iα、干扰素β-Iβ)；
[0348] (17)金化合物，诸如金诺芬(auranofin)及金硫葡糖(aurothioglucose)；
[0349] (18)TNF抑制剂，例如依那西普(etanercept)(Enbrel )、抗体疗法，诸如orthoclone(OKT3)、达利珠单抗(daclizumab)(Zenapax )、巴利昔单抗(basiliximab)(Simulec )、英利昔单抗(infliximab)(Remicade ))及D2E6 TNF抗体；
[0350] (19)润滑剂或润肤剂，诸如石蜡脂及羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(例如钙泊三醇(calcipotriene)及卡泊三醇(calcipotriol)(Dovonex ))、PUVA、蒽三酚(Drithrocreme )、依曲替酯(etretinate)(Tegison )及异维甲酸(isotretinoin)；
[0351] (20)多发性硬化症治疗剂，诸如干扰素β-Iβ(Betaseron )、干扰素β-Iα(Avonex )、硫唑嘌呤(Imurek ，Imuran )、醋酸格拉替美(glatiramer
acetate)(Capoxone )、糖皮质激素(例如普赖苏秾(prednisolone))及环磷酰胺；及[0352] (21)其它化合物，诸如5-胺基水杨酸及其前药、DNA烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、叶酸拮抗剂及5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破裂剂(例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、秋水仙碱(colchicine)、诺考达唑(nocodazole)及异长春花碱(vinorelbine)、DNA嵌入剂(例如阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)及顺铂)、DNA合成抑制剂(诸如羟基尿素)、DNA交联剂(例如丝裂霉素C)、激素疗法(例如他莫昔芬(tamoxifen)及氟他胺(flutamide))及细胞生长抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)(STI571，Gleevec )及利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan )。
acetate)(Capoxone )、糖皮质激素(例如普赖苏秾(prednisolone))及环磷酰胺；及[0352] (21)其它化合物，诸如5-胺基水杨酸及其前药、DNA烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、叶酸拮抗剂及5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破裂剂(例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、秋水仙碱(colchicine)、诺考达唑(nocodazole)及异长春花碱(vinorelbine)、DNA嵌入剂(例如阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)及顺铂)、DNA合成抑制剂(诸如羟基尿素)、DNA交联剂(例如丝裂霉素C)、激素疗法(例如他莫昔芬(tamoxifen)及氟他胺(flutamide))及细胞生长抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)(STI571，Gleevec )及利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan )。
[0353] 套组
[0354] 本文所述之化合物及医药调配物可含于套组中。套组可包括单独封装或调配的单个或多个剂量之两种或两种以上药剂；或以组合形式封装或调配的单个或多个剂量之两种或两种以上药剂。因此，一或多种药剂可存在于第一容器中，且套组可视情况包括在第二容器中之一或多种药剂。将该或该等容器置于一包装内，且该包装可视情况包括投药或剂量说明书。套组可包括其它组件，诸如注射器或用于投与药剂以及稀释剂之构件或用于调配之其它构件。因此，套组可包含：a)包含本文所述之化合物及医药学上可接受之载剂、媒剂或稀释剂之医药组合物；及b)容器或包装。套组可视情况包含描述在一或多种本文所述之方法(例如预防或治疗一或多种本文所述之疾病及病症)中使用医药组合物之方法的说明书。套组可视情况包含第二医药组合物，其包含一或多种用于协同治疗使用之本文所述之其它药剂、医药学上可接受之载剂、媒剂或稀释剂。含于套组中的包含本文所述之化合物的医药组合物及第二医药组合物可视情况组合于同一医药组合物中。
[0355] 套组包括用于容纳医药组合物之容器或包装且亦可包括分隔容器，诸如分隔瓶或分隔箔封包。容器可为例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如容纳锭剂之「再填充物」以便置于不同容器中)、或根据治疗时程将个别剂量自包装中压出之发泡包装。可将一个以上之容器一起用于单一封装中以在市场上售出单一剂型，此系切实可行的。例如，锭剂可容纳于一瓶中，而该瓶又容纳于一盒中。
[0356] 套组之一实例为所谓之发泡包装。发泡包装在包装工业中已熟知且正广泛用于封装医药单位剂型(锭剂、胶囊及其类似剂型)。发泡包装一般由经较佳透明之塑料材料箔覆盖的相对较硬之材料薄片组成。在封装过程中，在塑料箔中形成凹槽。该等凹槽具有待包装之个别锭剂或胶囊之尺寸及形状或可具有可容纳多个待包装之锭剂及/或胶囊之尺寸及形状。其次，将锭剂或胶囊相应地置于该等凹槽中，且将相对较硬材料薄片密封于该箔之在塑料箔与凹槽形成方向相反的一面上。因此，根据需要，将锭剂或胶囊个别密封或共同密封于塑料箔与薄片之间的凹槽中。较佳地，薄片之强度应使得锭剂或胶囊可藉由手动施压于凹槽，藉此在薄片中之凹槽位置处形成开口而自发泡包装中移除。接着可经由该开口移除锭剂或胶囊。
[0357] 需要为医师、药剂师或个体提供含有关于何时使用药剂之信息及/或说明书之书面记忆辅助物。「日剂量」可为有待于在指定日服用之单一锭剂或胶囊或若干锭剂或胶囊。当套组含有各别组合物时，套组之一或多种组合物之日剂量可由一锭剂或胶囊组成，而套组之其它一或多种组合物之日剂量可由若干锭剂或胶囊组成。套组可呈经设计以按其预期使用之次序每次分配一个日剂量的分配器形式。该分配器可装配有记忆辅助物，以便进一步有助于顺应疗程。该记忆辅助物之一实例为指示已分配之日剂量数目之机械计数器。该记忆辅助物之另一实例为电池供电之微芯片内存外加液晶读出器，或可听式提醒信号，后者(例如)读出服用上一次日剂量之日期及/或提醒何时服用下一剂量。
[0358] 制备化合物之方法
[0359] 具有式I之化合物可根据下文所绘及所述之流程及实例来制备。除非另有所述，否则起始物质及各种中间物可自商用来源获得、自市售化合物制备或使用熟知合成方法制备。
[0360] 合成
[0361] 如下描述本发明化合物之一般合成程序。合成流程系作为实例存在且不以任何方式限制本发明之范畴。
[0362] 一般程序I
[0363]
[0364] 步骤1
[0365] 向吡咯A(1.0当量)于二氯甲烷(补足体积直至0.4M)中之-78℃溶液中添加三乙基硅烷(3.0当量)，接着添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(2.0当量)。在-78℃下搅拌反应物10分钟，此后经5分钟缓慢添加醛B(1.0当量)于二氯甲烷中之0.4M溶液。在-78℃下搅拌反应物1小时，此后使其缓慢温至室温。在室温下1小时之后，将反应物倾入含有饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷之分液漏斗中，分离，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到黄色残余物。藉由硅胶层析法，使用含乙酸乙酯之己烷梯度或含1至8％7∶1乙腈/甲醇之二氯甲烷梯度作为溶离剂来纯化C。
[0366] 步骤2，当R-4＝CN时
[0367] 向氰基酯C(1.0当量)于THF∶水∶甲醇(3∶1∶1，浓度为0.1M)中之室温溶液中添加固体氢氧化锂水合物(2.0当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟，此后将反应物浓缩成残余物且于水中调成浆料。以3M盐酸水溶液(2.0当量)中和，接着以二氯甲烷萃*取，干燥(硫酸钠)，过滤且在真空下浓缩以得到呈固体状之酸D。
[0368] 步骤2，当R4＝任何其它基团时
[0369] 向酯C(1.0当量)于THF∶水(1∶1，浓度为0.1M)中之室温溶液中添加氢氧化钠水溶液(2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，此后将反应物浓缩成残余物且于水中调成浆料。以3M盐酸水溶液(2.0当量)进行中和，接着以二氯甲烷萃取，干燥(硫*酸钠)，过滤且浓缩以得到呈固体状之酸D。
[0370] *就规模大于50mg之起始酯C而言，在以HC l中和而非以二氯甲烷萃取产物之后沈淀析出产物酸D。
[0371] 一般程序II
[0372]
[0373] 在适当反应容器中，在正氮氛围下，在室温下，将吡咯化合物A(1当量)溶解于乙腈(0.05M)中，随后另外以异氰酸氯磺酰酯(1.25当量)填充容器。
[0374] 藉由LC/MS监测反应。在约30分钟之后，添加DMF(20当量)且将所得反应物搅拌15分钟，接着以水淬灭且以二氯甲烷萃取3次。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空下浓缩。接着经由基于硅胶之层析，使用传递所需物质之适当梯度之溶剂来纯化粗物质B。
[0375] 实例
[0376] 实例中所提供之所有参考文献均以引用之方式并入本文。如本文中所用，所有缩略语、符号及规定与当代科学文献中所用之彼等一致。参见(例如)Janet S.Dodd编，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，其全部以引用之方式并入本文中。
[0377] 实例1：合成2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0378] 一般合成流程：
[0379]
[0380] 制备1-环己基戊烷-1，4-二酮
[0381]
[0382] 向环己基甲醛(3.22mL，26.7mmol)于乙醇(9.5mL)中之溶液中添加三乙胺(7.46mL，53.5mmol)、丁-3-烯-2-酮(2.22mL，26.7mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(1.35g，5.35mmol)。将反应混合物在85℃下加热18.5小时。接着在真空下浓缩反应物且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得残余物。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到橙色残余物，使用自动系统(ISCO 120g，20mL/min)及0至45％于己烷中之乙酸乙酯作为溶离剂经60分钟纯化其。分离出呈黄色油状之产物(1.32g，7.24mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.68-2.73(m，4H)，2.35-2.42(m，1H)，2.19(s，
3H)，1.85-1.89(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，1.17-1.39(m，5H)。
3H)，1.85-1.89(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，1.17-1.39(m，5H)。
[0383] 制备2-(2-环己基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0384]
[0385] 向1-环己基戊烷-1，4-二酮(1.32g，7.24mmol)于二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(1.01g，7.24mmol)及固体碳酸氢钠(1.52g，18.1mmol)。将反应物在55℃下加热6小时，接着在40℃下再搅拌14小时，此后藉由LCMS分析得知反应几乎完成。将反应混合物冷却至室温，以二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩成棕色残余物。藉由硅胶管柱层析(Luknova 80g，20mL/min)，使用0至35％于己烷中之乙酸乙酯经50分钟纯化，得到澄清无色油状产物(1.45g，5.82mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.86(dd，1H)，5.83(d，1H)，4.53(s，2H)，4.24(q，2H)，2.33(m，1H)，2.17(d，3H)，1.71-1.89(m，5H)，1.32-1.42(m，5H)，1.29(t，3H)。
[0386] 制备2-(5-环己基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-49)
[0387]
[0388] 使用2-(2-环己基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.00g，4.01mmol)、三乙基硅烷(1.92mL，12.0mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(1.45mL，8.02mmol)及2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(0.960g，4.01mmol)进行一般程序I(步骤1)以得到2-(5-环己基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(642mg，1.36mmol，34％产率)。
[0389] 制备2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-58)
[0390]
[0391] 使用2-(5-环己基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(642mg，1.36mmol)、异氰酸氯磺酰酯(0.147mL，1.70mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.105mL，1.36mmol)进行一般程序II以得到呈白色黏性泡沫状之2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
(485mg，0.975mmol，72％产率)。
(485mg，0.975mmol，72％产率)。
[0393] 合成2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-14)
[0394]
[0395] 向2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(485mg，0.975mmol)于四氢呋喃(2.9mL)及水(0.98mL)中之溶液中添加固体氢氧化锂单水合物(40.9mg，0.975mmol)。在室温下搅拌反应物45分钟，此后藉由LCMS分析指示反应未完成。再过20分钟之后，添加额外当量之氢氧化锂单水合物(40.9mg)，且在室温下再搅拌反应物20分钟，此后藉由LCMS分析确定反应完成。浓缩反应混合物，接着以3M盐酸水溶液(0.65mL)酸化，以二氯甲烷(1×50mL)、接着乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(442mg，0.941mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(d，1H)，7.43(app.t，1H)，7.32(dd，1H)，
7.04(d，1H)，4.57(s，2H)，4.29(s，2H)，3.33-3.36(m，4H)，2.50(m，1H)，1.93-1.96(m，7H)，
1.70-1.88(m，8H)，1.28-1.32(m，2H)。
7.04(d，1H)，4.57(s，2H)，4.29(s，2H)，3.33-3.36(m，4H)，2.50(m，1H)，1.93-1.96(m，7H)，
1.70-1.88(m，8H)，1.28-1.32(m，2H)。
[0396] 制备1-环戊基戊烷-1，4-二酮
[0397]
[0398] 向环戊基甲醛(2.00g，20.38mmol)于乙醇(7.2mL)中之溶液中添加三乙胺(5.68mL，40.8mmol)、丁-3-烯-2-酮(1.69mL，26.7mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(1.03g，4.08mmol)。将反应混合物在85℃下加热72小时，此后浓缩其。以乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得残余物且将有机层干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到橙色残余物，在未进一步纯化之情况下将其用于下一步中。分离出呈橙色油状之粗产1
物，1-环己基戊烷-1，4-二酮(3.68g，21.9mmol)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.91(m，
1H)，2.68-2.78(m，4H)，2.19(s，3H)，1.70-1.87(m，4H)，1.54-1.69(m，4H)。
物，1-环己基戊烷-1，4-二酮(3.68g，21.9mmol)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.91(m，
1H)，2.68-2.78(m，4H)，2.19(s，3H)，1.70-1.87(m，4H)，1.54-1.69(m，4H)。
[0399] 制备2-(2-环戊基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0400]
[0401] 将2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(2.93g，21.0mmol)、1-环戊基戊烷-1，4-二酮(3.43g，20.4mmol)及碳酸氢钠(4.28g，51.0mmol)于二氯甲烷(20.4mL)中之浆料在50℃下加热
72小时，此后将反应物于水中稀释且以二氯甲烷(3×30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到金色残余物。藉由硅胶层析法(ISCO 120g，20mL/min)，使用0至35％于己烷中之乙酸乙酯纯化，得到澄清无色液体状之2-(2-环戊基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙
1
酯(3.49g，14.8mmol，73％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.84(s，2H，两个位移等时 )，4.54(s，2H)，4.23(q，2H)，2.83(m，1H)，2.19(s，3H)，1.91-1.98(m，2H)，1.73-1.79(m，
2H)，1.58-1.64(m，4H)，1.27(t，3H)。
72小时，此后将反应物于水中稀释且以二氯甲烷(3×30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到金色残余物。藉由硅胶层析法(ISCO 120g，20mL/min)，使用0至35％于己烷中之乙酸乙酯纯化，得到澄清无色液体状之2-(2-环戊基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙
1
酯(3.49g，14.8mmol，73％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.84(s，2H，两个位移等时 )，4.54(s，2H)，4.23(q，2H)，2.83(m，1H)，2.19(s，3H)，1.91-1.98(m，2H)，1.73-1.79(m，
2H)，1.58-1.64(m，4H)，1.27(t，3H)。
[0402] 制备-(5-环戊基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-74)
[0403]
[0404] 使用(总体积：170mL)于二氯甲烷中之2-(2-环戊基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(3.49g，14.8mmol)、三乙基硅烷(7.11mL，44.5mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(5.36mL，29.7mmol)及2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(3.55g，14.8mmol)进行一般程序。使用1至7％于二氯甲烷中之7∶1乙腈/甲醇溶液在硅胶(Luknova 330g，20mL/min)上经70分钟纯化，得到呈黏性金色残余物之2-(5-环戊基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(2.54g，5.54mmol，37％产率)，藉由1
H-NMR分析得知其纯度大致为90％，杂质为2-(2-环戊基-5-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺
1
酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.96(dd，1H)，
7.40(ddd，1H)，7.22-7.28(m，2H，两个位移之复合体)，4.56(s，2H)，4.23(s，2H)，4.18(q，
2H)，3.28-3.31(m，4H)，2.83(m，1H)，2.03(s，3H)，1.89-1.99(m，3H)，1.84-1.88(m，4H)，
1.49-1.74(m，5H，多个位移之复合体)，1.29(t，3H)。
H-NMR分析得知其纯度大致为90％，杂质为2-(2-环戊基-5-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺
1
酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.96(dd，1H)，
7.40(ddd，1H)，7.22-7.28(m，2H，两个位移之复合体)，4.56(s，2H)，4.23(s，2H)，4.18(q，
2H)，3.28-3.31(m，4H)，2.83(m，1H)，2.03(s，3H)，1.89-1.99(m，3H)，1.84-1.88(m，4H)，
1.49-1.74(m，5H，多个位移之复合体)，1.29(t，3H)。
[0405] 制备2-(3-氰基-2-环戊基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-26)
[0406]
[0407] 向2-(5-环戊基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(2.54g，5.54mmol)于乙腈(28mL)中之溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.818ml，9.42mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，之后起始吡咯仍未消耗掉。接着加热反应物至55℃历时30分钟，此后消耗掉起始吡咯(藉由LCMS分析)。在55℃下向反应混合物中添加N，N-二甲基甲酰胺(0.729ml，9.42mmol)。在55℃下搅拌反应物30分钟，此后(藉由LCMS对)反应之分析指示得到所需产物之反应完成。藉由添加水淬灭反应，且以二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到深栗色残余物。藉由硅胶层析法(Luknova 240g，20mL/min)，使用1至7％于二氯甲烷中之7∶1乙腈/甲醇溶液经70分钟实现纯化。分离出呈白色泡沫状之产物2-(3-氰基-2-环戊基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(747mg，1.55mmol，28％产率)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(ddd，1H)，6.99(d，1H)，
4.59(s，2H)，4.30(s，2H)，4.27(q，2H)，3.32-3.36(m，4H)，2.96(m，1H)，1.84-2.09(m，13H，多个位移之复合体)，1.63-1.71(m，2H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(ddd，1H)，6.99(d，1H)，
4.59(s，2H)，4.30(s，2H)，4.27(q，2H)，3.32-3.36(m，4H)，2.96(m，1H)，1.84-2.09(m，13H，多个位移之复合体)，1.63-1.71(m，2H)。
[0408] 2-(3-氰基-2-环戊基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡1
咯-1-基)乙酸乙酯之 D-NOESY分析(3-位亚甲基质子之辐射)展示苯环之邻位之5-甲基与邻近于氮之磺酰基吡咯啶质子之间有约2％相关性。此分析证实所绘之区位异构物。
咯-1-基)乙酸乙酯之 D-NOESY分析(3-位亚甲基质子之辐射)展示苯环之邻位之5-甲基与邻近于氮之磺酰基吡咯啶质子之间有约2％相关性。此分析证实所绘之区位异构物。
[0409] 2-(3-氰基-2-环己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-34)
[0410]
[0411] 使用于四氢呋喃(9.3mL)、甲醇(3.1mL)及水(3.1mL)中之2-(3-氰基-2-环戊基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(747mg，1.55mmol)及氢氧化锂单水合物(130mg，3.09mmol)进行一般程序I。分离出呈棕褐色固体状之产物2-(3-氰基-2-环戊基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡
1
咯-1-基)乙酸(685mg，1.50mmol，97％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.99(dd，
1H)，7.42(ddd，1H)，7.31(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.65(s，2H)，4.30(s，2H)，3.32-3.36(m，
4H)，2.94(m，1H)，1.87-2.04(m，13H，多个位移之复合体)，1.59-1.70(m，2H)。
1
咯-1-基)乙酸(685mg，1.50mmol，97％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.99(dd，
1H)，7.42(ddd，1H)，7.31(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.65(s，2H)，4.30(s，2H)，3.32-3.36(m，
4H)，2.94(m，1H)，1.87-2.04(m，13H，多个位移之复合体)，1.59-1.70(m，2H)。
[0412] 实例2：合成2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0413] 一般合成流程：
[0414]
[0415] 制备1-环丙基戊烷-1，4-二酮
[0416]
[0417] 向环戊基甲醛(3.20ml，42.8mmol)于乙醇(15.3mL)中之溶液中添加三乙胺(11.9mL，86.0mmol)、丁-3-烯-2-酮(3.54mL，42.8mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(2.16g，8.56mmol)。在85℃下加热反应混合物18.5小时。接着浓缩反应物且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得残余物。干燥有机层(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到橙色残余物，将其在自动系统(ISCO 120g，20mL/min)上，使用0至75％于己烷中之乙酸乙酯在硅胶上经60分钟纯化。分离出呈黄色油状之产物1-环丙基戊烷-1，4-二酮(2.21g，15.8mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.86(t，2H)，2.72(t，2H)，2.19(s，3H)，1.90-1.99(m，1H)，1.01(m，2H)，0.88(m，2H)。
[0418] 制备2-(2-环丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0419]
[0420] 将2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(2.20g，15.8mmol)及固体碳酸氢钠(3.31g，39.4mmol)于二氯甲烷(19.7mL)中之浆料在50℃下加热72小时，之后将反应物于水中稀释且以二氯甲烷(3×30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到金色残余物。藉由硅胶层析法，使用自动系统(ISCO 120g，20mL/min)及5至75％于己烷中之乙酸乙酯纯化，得到澄清无色液体状之2-(2-环丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(2.16g，10.4mmol，66％产率 )。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.79(dd，1H)，5.76(dd，1H)，4.68(s，2H)，4.24(q，2H)，2.17(s，3H)，1.29(t，3H)，0.76-0.81(m，2H)，0.54-0.59(m，2H)。
[0421] 制备2-(5-环丙基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0422]
[0423] 使用2-(2-环丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸酯(1.25g，6.03mmol)、三乙基硅烷(2.89mL，18.1mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(2.18mL，12.1mmol)及2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(1.44g，6.03mmol)进行一般程序I(步骤1)以得到呈油状之2-(5-环丙基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
(642mg，1.49mmol，25％产率)。
(642mg，1.49mmol，25％产率)。
[0424] 合成2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-59)
[0425]
[0426] 使用2-(5-环丙基-2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.09g，2.53mmol)、异氰酸氯磺酰酯(0.275mL，3.16mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(0.196mL，2.53mmol)进行一般程序II以得到呈黏性油状之2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(58.0mg，
0.127mmol，5％产率)。执行1D-NOESY实验以证实所绘之区位异构物(甲基之辐射及1-2％与两个亚甲基之相互作用)。
0.127mmol，5％产率)。执行1D-NOESY实验以证实所绘之区位异构物(甲基之辐射及1-2％与两个亚甲基之相互作用)。
[0427] 合成2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-33)
[0428]
[0429] 使用2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(65.4m g，0.144mmol)及氢氧化锂水合物(12.05mg，0.287mmol)进行一般程序I(步骤2)以得到呈白色固体状之2-(3-氰基-2-环丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(58.5mg，0.137mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.69(s，
2H)，4.26(s，2H)，3.31-3.35(m，4H)，1.90-1.95(m，7H)，1.65(m，1H)，0.86-0.97(m，4H)。
2H)，4.26(s，2H)，3.31-3.35(m，4H)，1.90-1.95(m，7H)，1.65(m，1H)，0.86-0.97(m，4H)。
[0430] 实例3：合成2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0431] 一般合成流程
[0432]
[0433] 制备1-(2-氯吡啶-4-基)戊烷-1，4-二酮
[0434]
[0435] 向2-氯异烟醛(1.50g，10.6mmol)于乙醇(3.8mL)中之溶液中添加三乙胺(2.95mL，21.2mmol)、丁-3-烯-2-酮(0.877mL，10.6mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(0.534g，2.12mmol)。将反应混合物在85℃下加热18.5小时。接着浓缩反应物且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机层，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到橙色残余物。藉由硅胶层析法，以自动系统(ISCO 120g，20mL/min)且使用0至75％于己烷中之乙酸乙酯经60分钟纯化，得到呈金色/棕褐色固体状之1-(2-氯吡啶-4-基)戊烷-1，4-二酮(0.986g，4.66mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.58(d，
1H)，7.80(s，1H)，7.69(dd，1H)，3.19-3.22(m，2H)，2.92-2.95(m，2H)，2.27(s，3H)。
1H)，7.80(s，1H)，7.69(dd，1H)，3.19-3.22(m，2H)，2.92-2.95(m，2H)，2.27(s，3H)。
[0436] 制备2-(2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯
[0437]
[0438] 将2-胺基乙酸苄酯盐酸盐(922mg，4.57mmol)、1-(2-氯吡啶-4-基)戊烷-1，4-二酮(968mg，4.57mmol)及固体碳酸氢钠(961mg，11.4mmol)于二氯甲烷(15.2mL)中之浆料加热至45℃历时14小时。在14小时之后藉由LC/MS观察到大量起始物质，由此将反应物加热至65℃。在此温度下搅拌反应物(偶尔藉由LCMS监测)11天。接着使反应物冷却至室温且倾于水上且以二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到暗橙色残余物。藉由管柱层析(Luknova 80g，20mL/min)，使用5至45％于己烷中之乙酸乙酯经60分钟实现纯化。分离出呈淡橙色油状之产物2-(2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲
1
基-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(890mg，2.61mmol，57％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ(ppm)8.23(d，1H)，7.36-7.40(m，5H)，7.21(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.07(d，
1H)，5.25(s，2H)，4.64(s，2H)，2.22(s，3H)。
1
基-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(890mg，2.61mmol，57％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ(ppm)8.23(d，1H)，7.36-7.40(m，5H)，7.21(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.07(d，
1H)，5.25(s，2H)，4.64(s，2H)，2.22(s，3H)。
[0439] 合成2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(化合物I-60)
[0440]
[0441] 使用2-(2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(0.900g，2.64mmol)、三乙基硅烷(1.27ml，7.92mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(0.954ml，
5.28mmol)及2-(苯磺酰基)苯甲醛(0.650g，2.64mmol)进行一般程序I(步骤1)以得到
2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯
(514mg，0.450mmol，17％产率)。执行1D-NOESY实验以证实所绘区位异构物(甲基之辐射及1-2％与两个亚甲基之相互作用)。
5.28mmol)及2-(苯磺酰基)苯甲醛(0.650g，2.64mmol)进行一般程序I(步骤1)以得到
2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯
(514mg，0.450mmol，17％产率)。执行1D-NOESY实验以证实所绘区位异构物(甲基之辐射及1-2％与两个亚甲基之相互作用)。
[0442] 2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-41)
[0443]
[0444] 向粗2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(514mg，0.360mmol，被约60％2-(苯磺酰基)苯基)甲醇污染)于四氢呋喃(4mL)及水(4mL)中之溶液中添加3M氢氧化钠水溶液(28.8mg，0.720mmol)。在添加碱溶液之后反应物变黄，且在室温下搅拌反应物20分钟，之后LCMS分析指示皂化反应完成。
浓缩反应物以移除THF，随后于水中稀释且以二氯甲烷(2×50mL)及乙酸乙酯(1×50mL)洗涤。以3M盐酸水溶液使水层酸化为pH＝4。以乙酸乙酯萃取产物且以盐水层(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到黄色固体。观察到大量产物损失。为了回收额外产物，进一步酸化在最终萃取之前的水层且以乙酸乙酯(3×50mL)再萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩。合并批料以得到呈黄色固体状之2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯
1
磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(99.5mg，0.207mmol，58％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.31(d，1H)，8.27(d，1H)，7.85(m，2H)，7.40-7.56(m，5H)，7.13-7.16(m，
2H)，7.04(d，1H)，5.85(s，1H)，4.64(s，2H)，4.05(s，2H)，2.00(s，3H)。
浓缩反应物以移除THF，随后于水中稀释且以二氯甲烷(2×50mL)及乙酸乙酯(1×50mL)洗涤。以3M盐酸水溶液使水层酸化为pH＝4。以乙酸乙酯萃取产物且以盐水层(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到黄色固体。观察到大量产物损失。为了回收额外产物，进一步酸化在最终萃取之前的水层且以乙酸乙酯(3×50mL)再萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩。合并批料以得到呈黄色固体状之2-(5-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基-3-(2-(苯
1
磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(99.5mg，0.207mmol，58％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.31(d，1H)，8.27(d，1H)，7.85(m，2H)，7.40-7.56(m，5H)，7.13-7.16(m，
2H)，7.04(d，1H)，5.85(s，1H)，4.64(s，2H)，4.05(s，2H)，2.00(s，3H)。
[0445] 实例4：合成2-(3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0446] 一般合成流程
[0447]
[0448] 制备(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮
[0449]
[0450] 向3-氟苯甲醛(4.0ml，37.7mmol)及丙酮(8.86ml，121mmol)于水(10ml)中之混合物中添加0.25M氢氧化钠(15.08ml，3.77mmol)。在65℃下加热反应混合物2小时。将混合物倾入冰水中且以乙酸乙酯(200ml)萃取。干燥有机层，过滤且蒸发以得到呈黄色油状之(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮。将其在未经纯化之情况下用于下一反应中(6.92g，42.1mmol，112％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)：δ(ppm)7.46(d，1H)，7.40-7.34(m，1H)，
7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.70(d，1H)，2.38(s，3H)。
7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.70(d，1H)，2.38(s，3H)。
[0451] 制备2-(3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0452]
[0453] 以氰化钠(1.386g，28.3mmol)及DMF(20ml)填充装备有搅拌棒及加料漏斗之250ml圆底烧瓶。将烧瓶置于35℃下之油浴中。在35℃下，经30分钟期间向此悬浮液中添加苯甲醛(5.55ml，54.8mmol)于DMF(20.00ml)中之溶液。在35℃下再搅拌混合物
1.5小时。经2小时期间向此混合物中添加(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(6.92g，
42.1mmol)于DMF(20ml)中之溶液。将混合物在35℃下搅拌隔夜。以水(100ml×2)淬灭混合物且以乙酸乙酯(200ml)萃取。以水(100ml×3)及盐水(100ml)洗涤有机层。将合并有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。将油状物与2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(4.03g，
28.9mmol)、三乙胺(6.03ml，43.3mmol)及EtOH(26.2ml)合并且在100℃下加热所得混合物
18小时。接着使其冷却至室温且移除乙醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)及水(50ml)中且以水(100ml×4)洗涤有机层。干燥有机层，过滤且蒸发以得到油状物，藉由硅胶管柱层析(0至40％于己烷中之乙酸乙酯)进一步纯化以得到2-(3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.74g，5.16mmol，17.87％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)：
δ(ppm)7.61-7.51(m，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，
6.23(d，1H)，4.41(s，2H)，4.20(q，2H)，2.26(d，3H)，1.25(t，2H)。M S m/z：338.2(M+1)。
1.5小时。经2小时期间向此混合物中添加(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(6.92g，
42.1mmol)于DMF(20ml)中之溶液。将混合物在35℃下搅拌隔夜。以水(100ml×2)淬灭混合物且以乙酸乙酯(200ml)萃取。以水(100ml×3)及盐水(100ml)洗涤有机层。将合并有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。将油状物与2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(4.03g，
28.9mmol)、三乙胺(6.03ml，43.3mmol)及EtOH(26.2ml)合并且在100℃下加热所得混合物
18小时。接着使其冷却至室温且移除乙醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)及水(50ml)中且以水(100ml×4)洗涤有机层。干燥有机层，过滤且蒸发以得到油状物，藉由硅胶管柱层析(0至40％于己烷中之乙酸乙酯)进一步纯化以得到2-(3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.74g，5.16mmol，17.87％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)：
δ(ppm)7.61-7.51(m，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，
6.23(d，1H)，4.41(s，2H)，4.20(q，2H)，2.26(d，3H)，1.25(t，2H)。M S m/z：338.2(M+1)。
[0454] 合成2-(3-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-44)
[0455]
[0456] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)。
[0457] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)9.11(bs，1H)，8.35-8.29(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.55-7.44(m，4H)，7.44-7.35(m，3H)，7.29-7.25(m，3H)，7.24-7.19(m，1H)，
7.16-7.09(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.49-6.44(m，1H)，6.37-6.32(m，
1H)，4.57(s，2H)，4.00(s，2H)，1.88(s，3H)。MS m/z：540.3(M+1)。
7.16-7.09(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.49-6.44(m，1H)，6.37-6.32(m，
1H)，4.57(s，2H)，4.00(s，2H)，1.88(s，3H)。MS m/z：540.3(M+1)。
[0458] 实例5：合成2-(3-(2，4-二氟苯基)-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0459] 一般合成流程
[0460]
[0461] 制备(E)-4-(2，4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮
[0462]
[0463] 向2，4-二氟苯甲醛(5.0ml，45.7mmol)及丙酮(10.75ml，146mmol)于水(10ml)中之混合物中添加0.25M氢氧化钠(18.30ml，4.57mmol)。将反应混合物加热2小时。将混合物倾入冰水中。将其用乙酸乙酯(200ml)萃取。干燥有机层，过滤且蒸发以得到呈黄色油状之(E)-4-(2，4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮。将其在未经纯化之情况下用于下一反应中。1H NMR(CDCl3/400MHz)：δ(ppm)7.60(d，1H)，7.60-7.53(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.73(d，1H)，2.39(s，3H)。
[0464] 制备2-(3-(2，4-二氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0465]
[0466] 向(E)-4-(2，4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮、乙酸酐及镁于DMF(100ml)中之溶液中添加TMS-Cl。将混合物置于冰浴中且搅拌18小时。将反应混合物倾入冰与碳酸氢钠之混合物中且将pH值调整为约10，以水稀释混合物且以乙酸乙酯(200ml)萃取。以水(100ml×5)洗涤有机层，干燥，过滤且蒸发以得到油状物。该物质不经进一步纯化即进入下一步骤中。将油状物与2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(2.78g，19.89mmol)、三乙胺(5.55ml，39.8mmol)及EtOH(18.08ml)合并且将所得混合物在100℃下加热16小时。使混合物冷却至室温，且在真空下浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中且以水(50ml)洗涤。
干燥有机层，过滤且蒸发以得到粗油状物，藉由管柱层析(0至20％于己烷中之乙酸乙酯)纯化其以得到2-(3-(2，4-二氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.86g，
6.34mmol，31.9％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.30-7.21(m，2H)，6.90-6.81(m，
1H)，5.99-5.91(m，1H)，4.54(s，2H)，4.28(q，2H)，2.22(s，3H)，2.14(d，3H)，1.30(t，3H)。
干燥有机层，过滤且蒸发以得到粗油状物，藉由管柱层析(0至20％于己烷中之乙酸乙酯)纯化其以得到2-(3-(2，4-二氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.86g，
6.34mmol，31.9％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.30-7.21(m，2H)，6.90-6.81(m，
1H)，5.99-5.91(m，1H)，4.54(s，2H)，4.28(q，2H)，2.22(s，3H)，2.14(d，3H)，1.30(t，3H)。
[0467] 制备2-(3-(2，4-二氟苯基)-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-36)
[0468]
[0469] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)以提供2-(3-(2，4-二氟苯1
基)-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。H
NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92-7.88(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，
7.14-7.09(m，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.79-6.68(m，2H)，6.80(bs，1H)，4.66(s，2H)，
4.09(s，2H)，3.19-3.13(m，4H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.80-1.74(m，4H)。MS m/z：
489.3(M+1)。
基)-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。H
NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92-7.88(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，
7.14-7.09(m，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.79-6.68(m，2H)，6.80(bs，1H)，4.66(s，2H)，
4.09(s，2H)，3.19-3.13(m，4H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.80-1.74(m，4H)。MS m/z：
489.3(M+1)。
[0470] 实例6：合成2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0471] 一般合成流程
[0472]
[0473] 制备2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0474]
[0475] 在锥形瓶中将甘胺酸乙酯HCl(22g，158mmol)添加至己烷-2，5-二酮(18g，158mmol)于二氯甲烷(100mL)中之搅拌混合物中。向搅拌的非均匀混合物中缓慢添加三乙胺(66mL，473mmol)。30分钟之后，添加二氯甲烷(50mL)及NaHCO3(100mL饱和水溶液)且持续搅拌混合物20分钟。将二氯甲烷层立即注入330g硅胶管柱上且以0-100％于己烷中之乙酸乙酯溶离产物。合并相关溶离份且浓缩以得到呈白色固体状之2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(16g，56％)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)5.8(s，2H)，4.85(s，2H)，
4.22(q，2H)，2.17(s，6H)，1.28(t，3H)。
4.22(q，2H)，2.17(s，6H)，1.28(t，3H)。
[0476] 制备2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-23)
[0477]
[0478] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)及一般程序II以得到2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(CDCl3/400MHz)：δ(ppm)8.25-8.17(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.61-7.34(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，
7.02-6.96(m，1H)，4.47(s，2H)，4.02(s，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)。MS m/z：
409.5(M+1)。
7.02-6.96(m，1H)，4.47(s，2H)，4.02(s，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)。MS m/z：
409.5(M+1)。
[0479] 实例7：合成2-(2，5-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸及2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0480] 一般合成流程：
[0481]
[0482] 合成2-(2，5-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-9)
[0483]
[0484] 对此合成执行一般程序I(步骤1及2)以得到2-(2，5-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.35(dd，
1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，5.65(s，1H)，4.56(s，2H)，4.17(s，2H)，3.30(t，
4H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，1.84(t，4H)。MS m/z＝377.3(M+1)。
1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，5.65(s，1H)，4.56(s，2H)，4.17(s，2H)，3.30(t，
4H)，2.19(s，3H)，2.09(s，3H)，1.84(t，4H)。MS m/z＝377.3(M+1)。
[0485] 合成2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-63)
[0486]
[0487] 对此合成执行一般程序I(步骤1)及II。2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯：1HNMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.00(d，1H)，7.41(t，1H)，7.30(t，1H)，7.01(d，1H)，4.54(s，2H)，4.29(s，2H)，4.25(t，2H)，3.35(t，
4H)，2.34(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95-1.92(m，4H)，1.31(t，3H)。
4H)，2.34(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95-1.92(m，4H)，1.31(t，3H)。
[0488] 制备2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-32)
[0489]
[0490] 对此合成执行一般程序I(步骤2)。2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.76(bs，
1H)，7.98(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.30(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，4.60(s，2H)，4.28(s，2H)，
3.36-3.32(m，4H)，2.34(s，3H)，2.02(s，3H)，1.95-1.91(m，4H)ppm。
1H)，7.98(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.30(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，4.60(s，2H)，4.28(s，2H)，
3.36-3.32(m，4H)，2.34(s，3H)，2.02(s，3H)，1.95-1.91(m，4H)ppm。
[0491] 实例8：合成2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-46)
[0492]
[0493] 除将2-((N-吗啉基)磺酰基)苯甲醛用于一般程序I之步骤1之外，以与2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸相同之方式合成2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(CD3OD/400MHz)δ(ppm)8.02-7.94(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，
7.21-7.15(m，1H)，4.54(s，2H)，4.29(s，2H)，3.79-3.73(m，4H)，3.24-3.17(m，4H)，2.36(s，
3H)，2.07(s，3H)。MS m/z：418.3(M+1)。
7.21-7.15(m，1H)，4.54(s，2H)，4.29(s，2H)，3.79-3.73(m，4H)，3.24-3.17(m，4H)，2.36(s，
3H)，2.07(s，3H)。MS m/z：418.3(M+1)。
[0494] 实例9：合成2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸及2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0495] 一般合成流程
[0496]
[0497] 制备2，4-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯及3，5-二甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯
[0498]
[0499] 将2，4-二甲基-1H-吡咯(2.0ml，19.42mmol)及2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(4.65g，19.42mmol)于三氟乙醇(48.6ml)中之混合物及12.5氢氧化钠(1.554ml，19.42mmol)在50℃下加热1h。将混合物倾入冰中且倾析所得浑浊溶液。将剩余残余物溶解于苯中且在真空下浓缩。于DCM(48.6ml)中稀释此残余物且冷却至0℃。向此溶液中添加TFA(7.48ml，97mmol)及三乙基硅烷(31.0ml，194mmol)。将此混合物在回流下(50℃)加热15分钟且倾入冰与碳酸氢钠饱和溶液之混合物中。以二氯甲烷(100mL×2)萃取混合物。合并有机层，以盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤且浓缩以得到油状物。藉由管柱层析(0至20％于己烷中之乙酸乙酯)纯化油状物以得到2，4-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯(380.0mg，1.193mmol，6.14％产率)[Rf＝0.73(20％于己烷中之乙酸乙酯)]及3，5-二甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯(1.07g，3.36mmol，
17.30％产率)[Rf＝0.63(20％于己烷中之乙酸乙酯)]。
17.30％产率)[Rf＝0.63(20％于己烷中之乙酸乙酯)]。
[0500]
[0501] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.42(bs，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，5.64-5.62(m，1H)，4.20(s，2H)，3.38-3.32(m，4H)，2.15(s，3H)，
2.14-2.13(m，3H)，1.97-1.90(m，4H)。
2.14-2.13(m，3H)，1.97-1.90(m，4H)。
[0502]
[0503] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.98-7.94(m，1H)，7.66(bs，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.17(s，2H)，3.41-3.34(m，
4H)，2.12-2.10(m，3H)，1.96-1.91(m，4H)，1.86-1.84(m，3H)。
4H)，2.12-2.10(m，3H)，1.96-1.91(m，4H)，1.86-1.84(m，3H)。
[0504] 制备3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-2-甲腈
[0505]
[0506] 将2，4-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯(128.0mg，0.402mmol)及N-氯磺酰基胩(43.7μl，0.502mmol)于乙腈(2.0ml)中之混合物在25℃下搅拌1小时。接着添加DMF(31.1μl，0.402mmol)且在室温下再搅拌所得混合物16h。
以水(100ml)淬灭反应物且以二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并有机层，过滤且蒸发以得到油状物。藉由管柱层析(0至50％于己烷中之乙酸乙酯)纯化油状物以得到3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-2-甲腈(49.6mg，0.144mmol，35.9％产率)。
以水(100ml)淬灭反应物且以二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并有机层，过滤且蒸发以得到油状物。藉由管柱层析(0至50％于己烷中之乙酸乙酯)纯化油状物以得到3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-2-甲腈(49.6mg，0.144mmol，35.9％产率)。
[0507] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.45(bs，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.17(s，2H)，3.43-3.34(m，4H)，2.13(s，3H)，
2.05(s，3H)，1.99-1.93(m，4H)。MS m/z：344.3(M+1)。
2.05(s，3H)，1.99-1.93(m，4H)。MS m/z：344.3(M+1)。
[0508] 制备2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-甲腈
[0509]
[0510] 将3，5-二甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯(576.0mg，1.809mmol)及N-氯磺酰基胩(197μl，2.261mmol)于乙腈(9.0ml)中之混合物在25℃下搅拌1小时。接着添加DMF(140μl，1.809mmol)且再搅拌所得混合物16小时。以水(100ml)淬灭其且以二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并有机层，过滤且蒸发以得到油状物。
藉由管柱层析(0至70％于己烷中之乙酸乙酯)纯化油状物以得到呈棕色油状之2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-甲腈(513.6mg，1.495mmol，83％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)9.10(bs，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，
7.30-7.23(m，2H)，4.10(s，2H)，3.33-3.27(m，4H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.92-1.88(m，
4H)。MS m/z：344.3(M+1)。
藉由管柱层析(0至70％于己烷中之乙酸乙酯)纯化油状物以得到呈棕色油状之2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-甲腈(513.6mg，1.495mmol，83％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)9.10(bs，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，
7.30-7.23(m，2H)，4.10(s，2H)，3.33-3.27(m，4H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.92-1.88(m，
4H)。MS m/z：344.3(M+1)。
[0511] 合成2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-61)
[0512]
[0513] 向3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-2-甲腈(29.1mg，0.085mmol)、碳酸铯(110mg，0.339mmol)及TBAI(3.13mg，8.47μmol)于DMF(424μl)中之混合物中添加溴乙酸乙酯(14.15μl，0.127mmol)。将混合物在60℃下加热5小时随后使其冷却至室温且以乙酸乙酯(100mL)稀释。以水(50ml×3)洗涤所得混合物，干燥，过滤且蒸发以得到油状物。藉由管柱层析(0至50％于己烷中之乙酸乙酯)纯化此粗油状物以得到2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(40.0mg，0.093mmol，110％产率)。
[0514] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.94-7.90(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，4.69(s，2H)，4.18(s，2H)，4.25(q，2H)，3.40-3.34(m，
4H)，2.04(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98-1.93(m，4H)，1.30(q，3H)。
4H)，2.04(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98-1.93(m，4H)，1.30(q，3H)。
[0515] 制备2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0516]
[0517] 将2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-甲腈(513.6mg，1.495mmol)、TBAI(55.2mg，0.150mmol)、碳酸铯(1462mg，4.49mmol)及溴乙酸乙酯(250μl，2.243mmol)于DMF(7.5ml)中之混合物在60℃下加热4小时。将混合物于乙酸乙酯(100ml)中稀释且以水(50ml×3)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发以得到油状物。藉由管柱层析(0至40％于己烷中之乙酸乙酯)纯化此油状物以得到2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(286.9mg，0.668mmol，
44.7 ％ 产 率 )。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92-7.88(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，
7.35-7.29(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.94(q，2H)，3.38-3.30(m，
4H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，1.98-1.92(m，4H)，1.11(t，3H)。MS m/z：430.3(M+1)。
44.7 ％ 产 率 )。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92-7.88(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，
7.35-7.29(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，4.36(s，2H)，4.28(s，2H)，3.94(q，2H)，3.38-3.30(m，
4H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，1.98-1.92(m，4H)，1.11(t，3H)。MS m/z：430.3(M+1)。
[0518] 制备2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-7)
[0519]
[0520] 在0℃下向2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(40.0mg，0.093mmol)于THF(1.1ml)、MeOH(372μl)及水(372μl)中之溶液中添加氢氧化锂(5.2mg，0.217mmol)。搅拌混合物1小时。使此混合物在室温下静置2天时间。向此混合物中添加HCl(214μl，0.214mmol)，接着在真空下浓缩混合物，于二氯甲烷(50ml)中稀释且以水(20ml×3)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发以得到呈固体状之2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。
1H NMR (CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.95-7.90(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，
6.92-6.86(m，1H)，4.77(s，2H)，4.19(s，2H)，3.44-3.33(m，4H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，
1.98-1.93(m，4H)。MS m/z：402.3(M+1)。
1H NMR (CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.95-7.90(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，
6.92-6.86(m，1H)，4.77(s，2H)，4.19(s，2H)，3.44-3.33(m，4H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，
1.98-1.93(m，4H)。MS m/z：402.3(M+1)。
[0521] 制备2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0522]
[0523] 在0℃下向2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(286.9mg，0.668mmol)于THF(8.0ml)、MeOH(2.7ml)及水(2.7ml)中之溶液中添加氢氧化锂(32.0mg，1.336mmol)。搅拌混合物1小时。接着向此混合物中添加HCl(1336μl，1.336mmol)且在真空下浓缩所得混合物，于二氯甲烷(50ml)中稀释且以水(20ml×3)洗涤。干燥有机层，过滤且蒸发以得到呈固体状之2-(3-氰基-2，4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(290.0mg，0.722mmol，108％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)9.52(bs，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，4.33(s，2H)，4.25(s，2H)，3.40-3.28(m，4H)，2.25(s，
3H)，2.10(s，3H)，1.97-1.91(m，4H)。MS m/z：402.3(M+1)。
3H)，2.10(s，3H)，1.97-1.91(m，4H)。MS m/z：402.3(M+1)。
[0524] 实例10：合成2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0525] 一般合成流程
[0526]
[0527] 制备1，2-二苯基戊烷-1，4-二酮
[0528]
[0529] 在35℃下在1/2小时期间将苯甲醛(10.10ml，100mmol)于DMF(50ml)中之溶液逐滴添加至氰化钠(2.450g，50mmol)于DMF(50ml)中之混合物中。在35℃下继续搅拌1.5小时。在35℃下经1.5小时期间缓慢逐滴添加(E)-4-苯基丁-3-烯-2-酮(10.9g，
74.6mmol)于DMF(50毫升)中之溶液。在相同温度下继续搅拌3.5小时。以其水量淬灭反应物两次且以DCM萃取，将合并之萃取物以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到液体残余物。藉由硅胶层析法，使用自动Biotage系统及0-50％EtOAc/己烷纯化其以得到1，2-二苯基戊烷-1，4-二酮(7.3g，28.9mmol，38.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.97-7.94(m，2H)，7.49-7.49(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.29-7.20(m，5H)，
5.10(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.19(s，3H)。
74.6mmol)于DMF(50毫升)中之溶液。在相同温度下继续搅拌3.5小时。以其水量淬灭反应物两次且以DCM萃取，将合并之萃取物以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到液体残余物。藉由硅胶层析法，使用自动Biotage系统及0-50％EtOAc/己烷纯化其以得到1，2-二苯基戊烷-1，4-二酮(7.3g，28.9mmol，38.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.97-7.94(m，2H)，7.49-7.49(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.29-7.20(m，5H)，
5.10(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.19(s，3H)。
[0530] 制备2-(5-甲基-2，3-二苯基-1H-吡咯-1-基乙酸乙酯
[0531]
[0532] 以乙醇(10ml)稀释2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(0.548g，3.92mmol)，接着以三乙胺(0.746ml，5.35mmol)及1，2-二苯基戊烷-1，4-二酮(0.900g，3.57mmol)填充，其系以于DCM中之溶液形式添加。在100℃下加热反应物隔夜，此后TLC展示新斑点(极性较低，Rf～.9，在20％EtOAc/己烷中)。以10mL DCM稀释反应物且以水(10mL)洗涤。以DCM(10mL×2)反萃取水层。合并有机物，干燥，过滤且浓缩以得到粗的橙色油状物。将此油状物加载于SiO2管柱上且使用0-20％于己烷中之EtOAc梯度纯化，得到2-(5-甲基-2，3-二苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.780g，2.442mmol，68.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37-7.33(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，7.16-7.11(m，4H)，7.07-7.04(m，1H)，
6.24(b，1H)，4.42(s，2H)，4.21(q，2H)，2.27(s，3H)，1.25(t，3H)。
6.24(b，1H)，4.42(s，2H)，4.21(q，2H)，2.27(s，3H)，1.25(t，3H)。
[0533] 制备2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-64)
[0534]
[0535] 在闪烁瓶中，将2-(5-甲基-2，3-二苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.3g，0.939mmol)溶解于10mL DCM中且将混合物冷却至-78℃。接着添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(0.382ml，2.113mmol)，随后添加三乙基硅烷(0.450ml，2.82mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物30分钟。此时，逐份添加2-(苯磺酰基)苯甲醛(0.231g，0.939mmol)于
2.0mLDCM中之溶液且藉由LC/MS监测反应析出。在添加醛之后，移除冷水浴且搅拌反应物隔夜(逐渐温至室温)。以碳酸氢钠溶液淬灭反应物且移至分液漏斗中。分离各层且以DCM另外萃取水性部分2次。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。藉由管柱层析(SiO2)，使用0-40％ EtOAc/己烷梯度纯化粗油状物以得到2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(294mg，0.535mmol，56.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.31-8.29(m，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.42-7.38(m，3H)，
7.28-7.21(m，4H)，7.15-7.13(m，2H)，6.93-6.86(m，3H)，6.75-6.73(m，2H)，4.51(s，2H)，
4.21(q，2H)，4.04(s，2H)，1.79(s，3H)，1.25(t，3H)。
2.0mLDCM中之溶液且藉由LC/MS监测反应析出。在添加醛之后，移除冷水浴且搅拌反应物隔夜(逐渐温至室温)。以碳酸氢钠溶液淬灭反应物且移至分液漏斗中。分离各层且以DCM另外萃取水性部分2次。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。藉由管柱层析(SiO2)，使用0-40％ EtOAc/己烷梯度纯化粗油状物以得到2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(294mg，0.535mmol，56.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.31-8.29(m，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.42-7.38(m，3H)，
7.28-7.21(m，4H)，7.15-7.13(m，2H)，6.93-6.86(m，3H)，6.75-6.73(m，2H)，4.51(s，2H)，
4.21(q，2H)，4.04(s，2H)，1.79(s，3H)，1.25(t，3H)。
[0536] 制备2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-12)
[0537]
[0538] 将2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.300g，0.546mmol)溶解于THF/MeOH/水(10ml)之3∶1∶1混合物中且以氢氧化锂(0.065g，2.73mmol)填充。在室温下搅拌反应物1小时，之后LC/MS提示反应已完成。以3N HCl酸化反应物，且浓缩所得混合物至几乎干燥(留有水)，以3mL盐水溶液稀释且以DCM萃取3次。合并有机层，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(285mg，0.546mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.30-8.28(m，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.24-7.21(m，4H)，7.13-7.11(m，2H)，6.93-6.85(m，3H)，6.71-6.69(m，2H)，4.57(s，2H)，
4.01(s，2H)，1.82(s，3H)。
4.01(s，2H)，1.82(s，3H)。
[0539] 实例11：合成2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-39)
[0540]
[0541] 使用一般程序I(步骤1)中之2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛，根据2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸合成2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.00(d，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.34-7.24(m，5H)，7.19-7.16(m，2H)，7.05-7.00(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，4.65(s，2H)，4.21(s，2H)，3.15(t，4H)，2.10(s，3H)，
1.69-1.65(m，4H)。MS m/z：515.34(M+1)。
1.69-1.65(m，4H)。MS m/z：515.34(M+1)。
[0542] 实例12：合成2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-40)
[0543]
[0544] 使用一般程序X(步骤1)中之2-((N-吗啉基)磺酰基)苯甲醛，根据2-(2-甲基-4，5-二苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸合成2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H
NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.95(d，1H)，7.52(t，1H)，7.37-7.24(m，5H)，7.19-7.15(m，
2H)，7.08-7.04(m，3H)，6.95-6.91(m，2H)，4.65(s，2H)，4.23(s，2H)，3.52(t，4H)，3.02(t，
4H)，2.09(s，3H)。MS m/z：531.35(M+1)。
NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.95(d，1H)，7.52(t，1H)，7.37-7.24(m，5H)，7.19-7.15(m，
2H)，7.08-7.04(m，3H)，6.95-6.91(m，2H)，4.65(s，2H)，4.23(s，2H)，3.52(t，4H)，3.02(t，
4H)，2.09(s，3H)。MS m/z：531.35(M+1)。
[0545] 实例13：合成2-(2-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0546] 一般合成流程
[0547]
[0548] 制备(3，6-二氢-2H-哌喃-4-基氧基)三甲基硅烷
[0549]
[0550] 向火焰干燥之密封管中添加DMF(3ml)及三乙胺(3.34ml，23.97mmol)，接着添加四氢-4H-哌喃-4-酮(0.923ml，9.99mmol)及TMS-Cl(1.532ml，11.99mmol)。在140℃下加热混合物16小时，使其冷却至室温，以戊烷稀释且倾析至冰冷却的饱和碳酸氢钠中且以戊烷(50ml×3)萃取。将合并戊烷层以盐水洗涤且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到1.0g呈液体状之产物(5.80mmol，产率58.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.63-4.61(m，1H)，3.95-3.93(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，0.01(b，9H)。
[0551] 制备3-(2-侧氧基丙基)二氢-2H-哌喃-4(3H)-酮
[0552]
[0553] 逐滴添加(3，6-二氢-2H-哌喃-4-基氧基)三甲基硅烷(1.0g，5.80mmol)及三甲基(丙-1-烯-2-基氧基)硅烷(7.56g，58.0mmol)至硝酸铈铵(6.36g，11.61mmol)及碳酸氢钠(1.950g，23.22mmol)于干燥乙腈(40ml)中之剧烈搅拌之悬浮液中。搅拌所得混合物直至橙色消失且形成稠厚白色沈淀物。接着将反应混合物倾入水中且以EtOAc萃取。以盐水洗涤经合并之萃取物，且经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。藉由硅胶管柱层析，使用10-50％EtOAc/Hex纯化残余物以得到产物(0.42g，46.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(pp m)4.30-4.25(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，
3.19-3.15(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.21-2.15(m，
4H)。
3.19-3.15(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.21-2.15(m，
4H)。
[0554] 制备2-(2-甲基-6，7-二氢哌喃幷[4，3-b]吡咯-1(4H)-基)乙酸乙酯
[0555]
[0556] 在室温下搅拌于二氯甲烷(3ml)中之3-(2-侧氧基丙基)二氢-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.41g，2.63mmol)，且添加2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(0.366g，2.63mmol)，接着添加碳酸氢钠(0.441g，5.25mmol)。在25℃下搅拌所得混合物15小时，此后TLC展示反应已完成。添加DCM，分离有机层，以水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用自动Biotage系统，EtOAc/己烷5-30％于硅胶上层析残余物以得到所需产物(0.41g，产率
70％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)5.69(s，1H)，4.62(s，2H)，4.44(s，2H)，4.21(q，2H)，
3.95-3.94(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.18(s，3H)，1.28(t，2H)。
70％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)5.69(s，1H)，4.62(s，2H)，4.44(s，2H)，4.21(q，2H)，
3.95-3.94(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.18(s，3H)，1.28(t，2H)。
[0557] 2-(2-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-65)
[0558]
[0559] 在0℃下向火焰干燥之小瓶中填充DCM(2ml)及三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(0.081ml，0.448mmol)，接着添加2-(2-甲基-6，7-二氢哌喃并[4，3-b]吡咯-1(4H)-基)乙酸乙酯(50mg，0.224mmol)及4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(53.6mg，0.224mmol)于CH2Cl2(5ml)中之溶液(套管插入)，在0℃下搅拌混合物15分钟，缓慢添加纯三乙基硅烷(0.143ml，0.896mmol)，在0℃下搅拌30分钟，接着缓慢温至室温。TLC证实反应完成。因此，以饱和NaHCO3淬灭其，以DCM萃取。以Na2SO4干燥合并的DCM，过滤且在真空下浓缩。使用Biotage自动系统(5-30-50％乙酸乙酯/己烷)于硅石上层析残余物以得到2-(2-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(34mg，0.076mmol，33.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.62(d，2H)，7.18(d，
2H)，4.52(s，2H)，4.16(q，2H)，3.75(s，2H)，3.60(t，2H)，3.19-3.14(m，4H)，2.71(t，2H)，
2.00(s，3H)，1.78(s，3H)，1.70-1.60(m，4H)，1.23(t，3H)。
2H)，4.52(s，2H)，4.16(q，2H)，3.75(s，2H)，3.60(t，2H)，3.19-3.14(m，4H)，2.71(t，2H)，
2.00(s，3H)，1.78(s，3H)，1.70-1.60(m，4H)，1.23(t，3H)。
[0560] 2-(2-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-20)
[0561]
[0562] 搅拌于THF(2.0ml)、MeOH(0.500ml)及水(0.50ml)中之2-(2-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(20mg，
0.045mmol)且添加LiOH(4.27mg，0.178mmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。接着移除溶剂且添加水，接着添加1N HCl。再次移除溶剂，添加MeOH，且藉由制备型HPLC纯化所得溶液以得到12mg淡蓝色固体(12mg，0.029mmol，64.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，2H)，7.19(d，2H)，4.57(s，2H)，3.76(s，2H)，3.66(t，2H)，3.18-3.15(m，
4H)，2.76-2.73(m，4H)，2.03(s，3H)，1.78(s，3H)，1.70-1.66(m，4H)。
0.045mmol)且添加LiOH(4.27mg，0.178mmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。接着移除溶剂且添加水，接着添加1N HCl。再次移除溶剂，添加MeOH，且藉由制备型HPLC纯化所得溶液以得到12mg淡蓝色固体(12mg，0.029mmol，64.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.63(d，2H)，7.19(d，2H)，4.57(s，2H)，3.76(s，2H)，3.66(t，2H)，3.18-3.15(m，
4H)，2.76-2.73(m，4H)，2.03(s，3H)，1.78(s，3H)，1.70-1.66(m，4H)。
[0563] 实例14：合成2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0564] 一般合成流程
[0565]
[0566] 制备(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮
[0567]
[0568] 向4-氟苯甲醛(5mL，45.2mmol)、丙-2-酮(9.13mL，124mmol)及水(9.5mL)之混合物中添加12mL 1％NaOH于水中之溶液。在65℃下加热反应混合物2小时。接着将混合物于EtOAc与冰水之间分配，分离有机层且以EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层经MgSO4干燥且在真空下浓缩。获得呈黄色油状之产物且在未进一步纯化之情况下将其用于下一步中(7.93g，48.3mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.54-7.51(m，2H)，7.47(d，1H)，7.08(t，2H)，6.64(d，1H)，2.37(s，3H)。
[0569] 制备2-(4-氟苯基)-1-苯基戊烷-1，4-二酮
[0570]
[0571] 在35℃下在1/2小时期间将苯甲醛(1.650ml，16.32mmol)于DMF(5ml)中之溶液逐滴添加至氰化钠(0.401g，8.17mmol)于DMF(20ml)中之混合物中。接着在35℃下继续搅拌1.5小时。接着在35℃下，经3.5小时期间缓慢逐滴添加(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(2.0g，12.18mmol)及DMF(10ml)之溶液。接着在相同温度下继续搅拌3.5小时。以其体积之水处理反应混合物两次且以DCM萃取。将合并的萃取物以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到液体，藉由硅胶层析法，使用自动Biotage系统及EtOAc/Hex(0-50％)进一步纯化其以得到2-(4-氟苯基)-1-苯基戊烷-1，4-二酮(1.5g，
5.55mmol，45.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.95-7.93(m，2H)，7.50-7.46(m，
1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，5.11(dd，1H)，3.59(dd，1H)，2.76(dd，1H)，
2.19(s，3H)。
5.55mmol，45.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.95-7.93(m，2H)，7.50-7.46(m，
1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，5.11(dd，1H)，3.59(dd，1H)，2.76(dd，1H)，
2.19(s，3H)。
[0572] 制备2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0573]
[0574] 以乙醇(5ml)稀释2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(0.775g，5.55mmol)，接着添加三乙胺(1.160ml，8.32mmol)，继之添加2-(4-氟苯基)-1-苯基戊烷-1，4-二酮(1.5g，5.55mmol)于DCM中之溶液。在100℃下加热反应物隔夜，此后TLC展示新斑点(极性较低，Rf～0.9，于20％EtOAc/己烷中)。以10mL DCM稀释反应物且以水(10mL)洗涤且以DCM(10mL×2)反萃取水层。合并有机物，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到粗橙色油状物。将此油状物加载于SiO2管柱上且使用0-20％于己烷中之EtOAc梯度纯化，得到所需产物2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.804g，2.383mmol，42.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36-7.34(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，
6.85-6.81(m，2H)，6.20(b，1H)，4.42(s，2H)，4.21(q，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，3H)。
6.85-6.81(m，2H)，6.20(b，1H)，4.42(s，2H)，4.21(q，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，3H)。
[0575] 合成2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-66)
[0576]
[0577] 将2-(3-(4-氟苯基)-5-乙基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.8g，2.371mmol)溶解于10mL DCM中且冷却至-78℃。接着添加三氟甲基磺酸三甲基硅烷酯(0.964ml，5.34mmol)，继之添加三乙基硅烷(1.136ml，7.11mmol)。于-78℃下搅拌反应混合物30分钟。此时，逐份添加2-(苯磺酰基)苯甲醛(0.876g，3.56mmol)于2.0mL DCM中之溶液。藉由LC/MS监测反应。在添加醛之后，移除冷水浴且搅拌混合物隔夜(逐渐温至室温)。以碳酸氢钠淬灭反应物且将其移至分液漏斗中。分离各层且以DCM另外萃取水性部分两次。合并，干燥，过滤且浓缩有机物。经由管柱层析(SiO2)，使用0-40％EtOAc/己烷梯度纯化所得粗油状物以得到2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(1.0g，1.762mmol，74.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.31-8.29(m，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，
7.25-7.21(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.52-6.48(m，2H)，4.49(s，2H)，
4.21(q，2H)，3.97(s，2H)，1.86(s，3H)，1.26(t，3H)。
7.25-7.21(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.52-6.48(m，2H)，4.49(s，2H)，
4.21(q，2H)，3.97(s，2H)，1.86(s，3H)，1.26(t，3H)。
[0578] 2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-37)
[0579]
[0580] 将2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.91g，1.603mmol)溶解于THF/MeOH/水(17ml)之3∶1∶1混
合物中且以氢氧化锂(0.192g，8.02mmol)填充。在室温下搅拌反应混合物2小时，此时LC/MS表明反应已完成。浓缩混合物至几乎干燥(留有水)且以10mL水稀释。接着以乙醚萃取此水性混合物，在0℃下以6N HCl酸化水层，且过滤及干燥所得沈淀物以得到2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙
酸(0.755g，1.399mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.32-8.30(m，1H)，
7.80-7.78(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.28-7.25(m，3H)，7.21-7.19(m，
1H)，7.11-7.08(m，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.52-6.48(m，2H)，4.59(s，2H)，3.97(s，2H)，
1.90(s，3H)。
合物中且以氢氧化锂(0.192g，8.02mmol)填充。在室温下搅拌反应混合物2小时，此时LC/MS表明反应已完成。浓缩混合物至几乎干燥(留有水)且以10mL水稀释。接着以乙醚萃取此水性混合物，在0℃下以6N HCl酸化水层，且过滤及干燥所得沈淀物以得到2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙
酸(0.755g，1.399mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.32-8.30(m，1H)，
7.80-7.78(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.28-7.25(m，3H)，7.21-7.19(m，
1H)，7.11-7.08(m，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.52-6.48(m，2H)，4.59(s，2H)，3.97(s，2H)，
1.90(s，3H)。
[0581] 实例15：合成2-(2-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0582] 一般合成流程
[0583]
[0584] 制备1-(3-氟苯基)-2-苯基戊烷-1，4-二酮
[0585]
[0586] 在35℃下经0.5小时期间逐滴添加3-氟苯甲醛(2.005ml，18.33mmol)于DMF(5ml)中之溶液至氰化钠(0.450g，9.18mmol)于DMF(20ml)中之混合物中。接着在35℃下继续搅拌1.5小时。接着在35℃下经0.5小时期间逐滴添加(E)-4-苯基丁-3-烯-2-酮(2.0g，13.68mmol)于DMF(5ml)中之溶液。在相同温度下继续搅拌3.5小时。以其体积之水处理反应混合物两次且以DCM萃取。将合并的萃取物以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到液体，藉由硅胶层析法，使用自动Biotage系统(EtOAc/Hex，0-50％)纯化其以得到1-(3-氟苯基)-2-苯基戊烷-1，4-二酮(2.1g，7.77mmol，56.8％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(pp m)7.75-7.73(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.37-7.12(m，7H)，
5.03(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.76(dd，1H)，2.19(s，3H)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(pp m)7.75-7.73(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.37-7.12(m，7H)，
5.03(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.76(dd，1H)，2.19(s，3H)。
[0587] 制备2-(2-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0588]
[0589] 使用合成2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯之相同程序，得到53.4％之产率。
[0590] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.34-7.29(m，1H)，7.19-7.14(m，4H)，7.11-6.97(m，4H)，6.24(b，1H)，4.43(s，2H)，4.23(q，2H)，2.27(s，3H)，1.27(t，3H)。
[0591] 制备2-(2-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-67)
[0592]
[0593] 该制备遵循如合成2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯中所用之相同程序。(产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(pp m)8.29-8.27(m，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.41-7.38(m，3H)，
7.24-7.17(m，2H)，6.95-6.81(m，6H)，6.71-6.69(m，2H)，4.48(s，2H)，4.21(q，2H)，3.99(s，
2H)，1.78(s，3H)，1.26(t，3H)。
7.24-7.17(m，2H)，6.95-6.81(m，6H)，6.71-6.69(m，2H)，4.48(s，2H)，4.21(q，2H)，3.99(s，
2H)，1.78(s，3H)，1.26(t，3H)。
[0594] 制备2-(2-(3-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-38)
[0595]
[0596] 该制备遵循与合成2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸相同之程序(产率85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
δ(ppm)8.29-8.27(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，
7.25-7.17(m，2H)，6.98-6.88(m，5H)，6.84-6.81(m，1H)，6.71-6.69(m，2H)，4.58(s，2H)，
3.99(s，2H)，1.82(s，3H)。
δ(ppm)8.29-8.27(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，
7.25-7.17(m，2H)，6.98-6.88(m，5H)，6.84-6.81(m，1H)，6.71-6.69(m，2H)，4.58(s，2H)，
3.99(s，2H)，1.82(s，3H)。
[0597] 实例16：合成2-(2-甲基-5-苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸及2-(5-甲基-2-苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0598] 一般合成流程
[0599]
[0600] 制备2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0601]
[0602] 以乙醇(50ml)稀释2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(1.378g，9.87mmol)，接着以TEA(8ml，57.4mmol)填充。接着添加1-苯基戊烷-1，4-二酮(1.74g，9.87mmol)且在70℃下加热反应物隔夜。接着以100mL DCM稀释反应混合物且以水(100mL)洗涤。以DCM(50mL×2)反萃取水层，合并有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩以得到粗橙色油状物。将此油状物加载于SiO2管柱上且使用0-20％于己烷中之EtOAc梯度纯化，得到1.74g(72.4％产率)所需2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯。
[0603] 合成化合物I-6
[0604] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)。采用2-(苯磺酰基)苯甲醛，遵循一般还原性烷基化条件(步骤1)，随后遵循一般皂化反应条件(步骤2)，以57％组合产率生成呈可分离之3∶1混合物(分别)之化合物I-6及其副产物。2-(2-甲基-5-苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物编号I-6)
[0605]
[0606] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.27(dd，1H)，7.86(dd，2H)，7.55-7.21(m，11H)，5.71(s，1H)，4.60(s，2H)，4.03(s，2H)，1.94(s，3H)。
[0607] 2-(5-甲基-2-苯基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0608]
[0609] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(dd，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.55-7.21(m，11H)，5.49(s，1H)，4.49(s，2H)，3.92(s，2H)，2.15(s，3H)ppm。
[0610] 实例17：合成2-(2-甲基-5-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸及2-(5-甲基-2-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0611] 一般合成流程
[0612]
[0613] 制备化合物I-5
[0614] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)。采用2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛，遵循一般还原性烷基化条件(步骤1)，随后遵循一般皂化反应条件，以57％组合产率生成呈可分离之2∶1混合物(分别)之化合物I-5及其副产物。
[0615] 2-(2-甲基-5-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-5)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(b s，1H)，7.97(dd，1H)，7.47-7.26(m，8H)，
5.94(s，1H)，4.67(s，2H)，4.27(s，2H)，3.31-3.27(m，4H)，2.17(s，3H)，1.86-1.82(m，4H)ppm。
5.94(s，1H)，4.67(s，2H)，4.27(s，2H)，3.31-3.27(m，4H)，2.17(s，3H)，1.86-1.82(m，4H)ppm。
[0616]
[0617] 2-(5-甲基-2-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，1H)，7.44-7.19(m，8H)，5.80(s，1H)，4.53(s，2H)，
4.13(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.23(s，3H)，1.74-1.71(m，4H)。
4.13(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.23(s，3H)，1.74-1.71(m，4H)。
[0618]
[0619] 实例18：合成2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-13)
[0620]
[0621] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)。采用2-((N-吗啉基)磺酰基)苯甲醛，遵循一般还原性烷基化条件(步骤1)，且接着遵循一般皂化反应条件，以30％总产率生成2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(b s，1H)，7.95(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.39-7.26(m，7H)，
5.92(s，1H)，4.66(s，2H)，4.26(s，2H)，3.66(t，4H)，3.13(t，4H)，2.18(s，3H)ppm。
5.92(s，1H)，4.66(s，2H)，4.26(s，2H)，3.66(t，4H)，3.13(t，4H)，2.18(s，3H)ppm。
[0622] 实例19：合成2-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0623] 一般合成流程
[0624]
[0625] 制备1-苯基戊烷-1，4-二酮
[0626]
[0627] 向填充有于10mL EtOH中之3，5-二氟苯甲醛(5.0g，35.2mmol)的小瓶中添加三乙胺(6.32mL，45.3mmol)、丁-3-烯-2-酮(2.93ml，35.2mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(1.775g，7.04mmol)。反应混合物变成深绿色且在90℃下加热15小时。将粗的1-苯基戊烷-1，4-二酮用于下一步中。
[0628] 制备2-(2-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0629]
[0630] 将来自上述步骤之粗二酮溶液以40mL EtOH稀释以使EtOH之总体积达到50mL。添加额外量之三乙胺(14.72ml，106mmol)，继之添加2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(9.83g，
70.4mmol)，且在70℃下搅拌所得混合物6小时。此时，使反应物浓缩至20％其原始体积且以100mL DCM稀释。以NH4Cl(100mL)萃取此有机混合物。分离各层，且将有机部分干燥，过滤且浓缩。接着藉由SiO2层析，使用0-40％EtOAc/己烷梯度纯化粗橙色油状物以得到
4.42g所需物质。
70.4mmol)，且在70℃下搅拌所得混合物6小时。此时，使反应物浓缩至20％其原始体积且以100mL DCM稀释。以NH4Cl(100mL)萃取此有机混合物。分离各层，且将有机部分干燥，过滤且浓缩。接着藉由SiO2层析，使用0-40％EtOAc/己烷梯度纯化粗橙色油状物以得到
4.42g所需物质。
[0631] 合成2-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-43)
[0632]
[0633] 对合成之剩余部分执行一般程序I(步骤1及2)。以74％产率生成2-(5-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(bs，1H)，8.20(dd，1H)，7.92-7.77(m，2H)，7.49-7.31(m，8H)，7.09(d，1H)，5.63(s，1H)，4.53(s，2H)，3.95(s，2H)，1.88(s，3H)。
[0634] 实例20：合成2-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸及2-(3-氰基-2-甲基-5-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0635]
[0636] 对此合成进行一般程序II及一般程序I(步骤1及2)。以71％总产率生成呈3∶1混合物(分别)之化合物I-4及其副产物。
[0637] 2-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-4)
[0638]
[0639] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(dd，1H)，7.83(dd，2H)，7.52-7.27(m，10H)，7.03(d，1H)，4.50(s，2H)，4.08(s，2H)，1.86(s，3H)。
[0640] 2-(3-氰基-2-甲基-5-苯基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0641]
[0642] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(dd，8.0，1.2Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.61-7.25(m，10H)，7.03-7.08(m，1H)，4.48(s，2H)，4.01(s，2H)，2.33(s，3H)ppm。
[0643] 实例21：合成2-(3-氰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物编号I-32，第二方法)
[0644]
[0645] 对此合成进行一般程序II及一般程序I(步骤1及步骤2)。以64％产率生成产 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(bs，1H)，7.98(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.30(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，4.60(s，2H)，4.28(s，2H)，3.36-3.32(m，4H)，2.34(s，3H)，2.02(s，3H)，
1.95-1.91(m，4H)。
1.95-1.91(m，4H)。
[0646] 实例22：合成2-(3-氰基-5-甲基-4-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-2-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-3)
[0647]
[0648] 对此合成进行一般程序II及一般程序I(步骤1及步骤2)。以39％产率生成产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(dd，1H)，7.45-7.28(m，7H)，7.07(d，1H)，4.58(s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(t，4H)，3.17(t，4H)，2.03(s，3H)。
[0649] 实例23：合成2-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-11)
[0650]
[0651] 对此合成执行一般程序II及一般程序I(步骤1及步骤2)。以33％产率生成2-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.42-7.25(m，7H)，7.05(d，1H)，4.58(s，2H)，4.33(s，
2H)，3.31-3.28(m，4H)，2.03(s，3H)，1.89-1.85(m，4H)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.42-7.25(m，7H)，7.05(d，1H)，4.58(s，2H)，4.33(s，
2H)，3.31-3.28(m，4H)，2.03(s，3H)，1.89-1.85(m，4H)。
[0652] 实例24：合成2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0653] 一般合成流程
[0654]
[0655] 制备2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-21)
[0656]
[0657] 将2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(.259g，0.537mmol)(区位异构物之混合物-1.5∶1.0)溶解于DCM(5.37ml)中且冷却至0℃。接着一次性添加DMAP(0.262g，2.147mmol)至反应中，随后以逐滴方式添加TFA(0.758ml，5.37mmol)。移除冰浴随后将反应温至室温历时16小时。此时，以1N HCl淬灭反应物，随后以50mL DCM稀释。分离各层且接着用DCM(50mL)反萃取水性部分。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。随后藉由硅胶层析法，使用0-70％ EtOAc/己烷梯度纯化粗物质
2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯以获得所需物质，产率为67％。
2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯以获得所需物质，产率为67％。
[0658] 制备2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-50)
[0659]
[0660] 对此合成进行一般程序I(步骤2)。
[0661] 制备2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物编号I-45)
[0662]
[0663] 将2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吡咯-基)乙酸(0.063g，0.114mmol)溶解于THF(3ml)中且冷却至0℃。接着添加氢化锂铝(0.114ml，0.228mmol)且使反应温至室温。此时，LC/MS表明反应完成，因此以氯化铵淬灭其且以DCM萃取三次。合并，干燥，过滤且浓缩有机物。将粗物质在未进一步表征之情况下用于第二还原步骤中。
[0664] 将2-(2-甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄基)-5-苯基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(0.063g，0.114mmol)溶解于2mL DCM中且冷
却至0℃。接着添加2，2，2-三氟乙酸(1ml，0.114mmol)，继之添加三乙基硅烷(.2ml，
1.252mmol)。LC/MS展示还原反应立即完成。将反应混合物直接浓缩以得到约5mg粗物质，藉由制备型HPL C层析纯化其以得到18mg(29.4％)所需物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，1H)，7.50-7.28(m，7H)，7.13(d，1H)，4.44(s，2H)，4.30(s，2H)，3.75(dd，4H)，
3.24(t，4H)，3.02(q，2H)，2.00(s，3H)。
却至0℃。接着添加2，2，2-三氟乙酸(1ml，0.114mmol)，继之添加三乙基硅烷(.2ml，
1.252mmol)。LC/MS展示还原反应立即完成。将反应混合物直接浓缩以得到约5mg粗物质，藉由制备型HPL C层析纯化其以得到18mg(29.4％)所需物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，1H)，7.50-7.28(m，7H)，7.13(d，1H)，4.44(s，2H)，4.30(s，2H)，3.75(dd，4H)，
3.24(t，4H)，3.02(q，2H)，2.00(s，3H)。
[0665] 实例25：合成2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物编号I-52)
[0666]
[0667] 在装备有磁性搅拌棒之圆底烧瓶中，将乙酰氯(1.7μL，0.024mmol)在室温下添加至2-(2，5-二甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(10m g，0.024mmol)于乙腈(0.5mL)中之溶液中。搅拌反应物5分钟，随后添加二氯甲烷(10mL)及NaHCO3(饱和水溶液，10mL)。分离二氯甲烷层且经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(8mg，72％)。
[0668] 向2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(25mg，0.055mmol)于MeOH∶THF∶水3∶3∶1(总共5ml)中之粗混合物中添
加LiOH(3.96mg，0.165mmol)且搅拌所得混合物30分钟。向此混合物中添加EtOAc(3mL)及HCl(1N水溶液，3mL)。分离乙酸乙酯层且经Na2SO4干燥，过滤且使其经受硅胶管柱层析(0至100％于己烷中之乙酸乙酯，接着0至20％于乙酸乙酯中之MeOH)。收集且浓缩相关溶离份，使得分离出呈棕褐色固体状之2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(10.5mg，45％)。1H NMR(CDCl3/400MHz)8.23-8.20(m，
1H)，7.84(d，2H)，7.51(t，(t，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.84-6.21(m，1H)，
4.51(s，2H)，4.09(s，2H)，2.37(s，3H)，1.79(s，3H)，1.62(s，3H)。MS m/z＝426.4(M+1)。
加LiOH(3.96mg，0.165mmol)且搅拌所得混合物30分钟。向此混合物中添加EtOAc(3mL)及HCl(1N水溶液，3mL)。分离乙酸乙酯层且经Na2SO4干燥，过滤且使其经受硅胶管柱层析(0至100％于己烷中之乙酸乙酯，接着0至20％于乙酸乙酯中之MeOH)。收集且浓缩相关溶离份，使得分离出呈棕褐色固体状之2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(10.5mg，45％)。1H NMR(CDCl3/400MHz)8.23-8.20(m，
1H)，7.84(d，2H)，7.51(t，(t，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.84-6.21(m，1H)，
4.51(s，2H)，4.09(s，2H)，2.37(s，3H)，1.79(s，3H)，1.62(s，3H)。MS m/z＝426.4(M+1)。
[0669] 实例26：合成2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-53)
[0670]
[0671] 以与2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸相同之方式进行2-(3-乙酰基-2，5-二甲基-4-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸之合成。1H NMR(CDCl3/400MHz)7.95(dd，1H)，7.37-7.33(m，
1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.96(d，1H)，4.65(s，2H)，4.47(s，2H)，3.38(t，4H)，2.51(s，3H)，
2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.93(m，4H)。MS m/z＝519.4(M+1)。
1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.96(d，1H)，4.65(s，2H)，4.47(s，2H)，3.38(t，4H)，2.51(s，3H)，
2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.93(m，4H)。MS m/z＝519.4(M+1)。
[0672] 实例27：合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0673] 一般合成流程
[0674]
[0675] 制备1-(吡啶-3-基)戊烷-1，4-二酮
[0676]
[0677] 在可密封小瓶中添加于乙醇(10mL)中之烟碱醛(4.7g，43.9mmol)、三乙胺(12.17mL，87mmol)、丁-3-烯-2-酮(3.97mL，43.7mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(2.202g，8.73mmol)。在80℃下加热反应混合物16小时。随后浓缩反应物。以1N HCl处理残余物且以DCM(3×20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥。添加粗产物至80g ISCO硅胶管柱中且以0％至100％于己烷中之乙酸乙酯梯度纯化。收集且浓缩相关溶离份，使得分离出呈棕褐色液体状之1-(吡啶-2-基)戊烷-1，4-二酮(4.5g，58％)。
[0678] 制备2-(2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯
[0679]
[0680] 在小瓶中，将1-(吡啶-3-基)戊烷-1，4-二酮(2.26g，12.8mmol)及2-胺基乙酸苄酯HCl(5.14g，25.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中。缓慢添加三乙胺(5.33mL，38.3mmol)。当反应混合物变得太黏/成团以致不能搅拌时，添加额外二氯甲烷及乙醇(各约3mL)直至混合物可恢复搅拌。搅拌反应混合物隔夜，随后以15mL二氯甲烷(15mL)及NaHCO3(50mL饱和水溶液)淬灭。直接添加二氯甲烷层至120g硅胶管柱上且以0-100％于己烷中之乙酸乙酯溶离产物。收集且浓缩相关溶离份，使得分离出呈无色液体状之2-(2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(3.37g，86％)。
[0681] 合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-2)
[0682]
[0683] 根据一般程序I(步骤1)合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯，但使用6当量三乙基硅烷及4.5当量三氟甲
烷磺酸三甲基硅烷酯。向前递送粗的2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡
啶-2-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯。在小回收瓶中，使H2经2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(350mg，0.652mmol)、Pd/C(20mg，
0.019mmol)于MeOH(2ml)中之搅拌溶液冲洗，接着使其经历1atm(气球)之H2正压力。
1.5小时之后，使反应小瓶经氮气冲洗且经由2微米过滤器过滤混合物。浓缩无色混合物以得到呈精细黄色粉末状之2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(277m g，95％)。1H NMR(CDCl3/400MHz)11.77(bs，1H)，8.7(s，1H)，8.44(d，
1H)，8.25(d，1H)，7.86-7.82(m，3H)，7.54-7.37(m，6H)，7.17(d，1H)，5.76(s，1H)，4.46(s，
2H)，4.03(s，2H)，1.99(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
烷磺酸三甲基硅烷酯。向前递送粗的2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡
啶-2-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯。在小回收瓶中，使H2经2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸苄酯(350mg，0.652mmol)、Pd/C(20mg，
0.019mmol)于MeOH(2ml)中之搅拌溶液冲洗，接着使其经历1atm(气球)之H2正压力。
1.5小时之后，使反应小瓶经氮气冲洗且经由2微米过滤器过滤混合物。浓缩无色混合物以得到呈精细黄色粉末状之2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(277m g，95％)。1H NMR(CDCl3/400MHz)11.77(bs，1H)，8.7(s，1H)，8.44(d，
1H)，8.25(d，1H)，7.86-7.82(m，3H)，7.54-7.37(m，6H)，7.17(d，1H)，5.76(s，1H)，4.46(s，
2H)，4.03(s，2H)，1.99(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
[0684] 实例28：合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-1)
[0685]
[0686] 以类似于2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸之方式合成此化合物。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.46(d，2H)，8.26(dd，
1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.59(d，2H)，7.56-7.47(m，5H)，7.25(d，1H)，6.9(s，1H)，4.81(s，
2H)，4.10(s，2H)，2.05(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.59(d，2H)，7.56-7.47(m，5H)，7.25(d，1H)，6.9(s，1H)，4.81(s，
2H)，4.10(s，2H)，2.05(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
[0687] 实例29：合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-17)
[0688]
[0689] 以类似于2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-基)乙酸之方式合成此化合物。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.45-8.35(m，1H)，
8.19(d，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.76(d，2H)，7.51-7.31(m，7H)，7.06(d，1H)，6.16(s，1H)，
4.53(s，2H)，3.96(s，2H)，2.01(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
8.19(d，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.76(d，2H)，7.51-7.31(m，7H)，7.06(d，1H)，6.16(s，1H)，
4.53(s，2H)，3.96(s，2H)，2.01(s，3H)。MS m/z＝447.4(M+1)。
[0690] 实例30：合成2-(3-苄酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0691] 一般合成流程
[0692]
[0693] 制备2-(3-苄酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-68)
[0694]
[0695] 在0℃下在填充有于DCM(4mL)中之2-(2，5-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(143.7mg，0.355mmol)的小瓶中逐滴添加二氯化乙基铝(444μL，0.444mmol)于甲苯中之溶液。反应混合物变为深玫瑰红色且添加苯甲酰氯(61.9μL，0.533mmol)。所得混合物变成橙色且缓慢温至室温。搅拌反应物
5.25h随后再次冷却且添加额外800μL EtAlCl2及150μL苯甲酰氯。在搅拌下使反应物再次缓慢温至室温且在室温下再搅拌15.25h。随后藉由添加水及二氯甲烷来淬灭反应物且以DCM(3×)萃取水层。以MgSO4干燥有机层，且在真空下浓缩。添加粗产物至40g ISCO硅胶管柱中且以0％至60％EtOAc/己烷梯度纯化。获得呈淡橙色泡沫状之产物(165.2mg，0.325mmol，91％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92(dd，1H)，7.68(dd，
2H)，7.46(t，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.20(t，1H)，7.10(d，1H)，4.56(s，2H)，4.30(s，2H)，
4.24(q，2H)，3.23-3.17(m，4H)，2.03(s，3H)，1.98(s，3H)，1.84-1.78(m，4H)，1.29(t，3H)。
MS m/z：509.40(M+1)。
5.25h随后再次冷却且添加额外800μL EtAlCl2及150μL苯甲酰氯。在搅拌下使反应物再次缓慢温至室温且在室温下再搅拌15.25h。随后藉由添加水及二氯甲烷来淬灭反应物且以DCM(3×)萃取水层。以MgSO4干燥有机层，且在真空下浓缩。添加粗产物至40g ISCO硅胶管柱中且以0％至60％EtOAc/己烷梯度纯化。获得呈淡橙色泡沫状之产物(165.2mg，0.325mmol，91％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.92(dd，1H)，7.68(dd，
2H)，7.46(t，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.20(t，1H)，7.10(d，1H)，4.56(s，2H)，4.30(s，2H)，
4.24(q，2H)，3.23-3.17(m，4H)，2.03(s，3H)，1.98(s，3H)，1.84-1.78(m，4H)，1.29(t，3H)。
MS m/z：509.40(M+1)。
[0696] 制备2-(3-苄酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-55)
[0697]
[0698] 使用一般程序(步骤2)皂化2-(3-苄酰基-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.91(dd，1H)，7.68(dd，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.23-7.17(m，1H)，7.09(d，1H)，
4.57(s，2H)，4.28(s，2H)，3.22-3.16(m，4H)，2.05(s，3H)，1.98(s，3H)，1.82-1.77(4H)。MS m/z：481.34(M+1)。
4.57(s，2H)，4.28(s，2H)，3.22-3.16(m，4H)，2.05(s，3H)，1.98(s，3H)，1.82-1.77(4H)。MS m/z：481.34(M+1)。
[0699] 实例31：合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酸，2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酸，2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸，2-(5-(3-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸，2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0700]
[0701] 一般合成流程
[0702]
[0703] 以下合成系对于化合物I-25来描述且可应用于所有其它实例中。
[0704] 制备1-(4-(三氟甲基)苯基)戊烷-1，4-二酮
[0705]
[0706] 在填充有于乙醇(体积：9.5mL)中之4-(三氟甲基)苯甲醛(3.00mL，21.98mmol)的小瓶中添加三乙胺(6.13mL，44.0mmol)、丁-3-烯-2-酮(2mL，21.98mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-鎓(1.109g，4.40mmol)。在80℃下，将反应混合物加热16h随后浓缩。以1N HCl处理残余物且以DCM(3×)萃取。将有机层经MgSO4干燥。添加粗产物至80g ISCO硅胶管柱中且以0％至40％EtOAc/己烷梯度纯化。获得呈无色结晶固体状之产物(3.18g，13.02mmol，59.2％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.07(d，
2H)，7.71(d，2H)，3.26(t，2H)，2.91(t，2H)，2.25(s，3H)；M S m/z：245.18(M+1)。
2H)，7.71(d，2H)，3.26(t，2H)，2.91(t，2H)，2.25(s，3H)；M S m/z：245.18(M+1)。
[0707] 制备2-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0708]
[0709] 在填充有于EtOH(比率：2，体积：13mL)及2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(1.818g，13.02mmol)中之1-(4-(三氟甲基)苯基)戊烷-1，4-二酮(3.18g，13.02mmol)的圆底烧瓶中添加2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(1.818g，13.02mmol)及三乙胺(10.53mL，76mmol)。
在70℃下加热反应混合物15.5h(藉由TLC及LCMS证实剩余约50％SM)。随后浓缩反
应物且以水处理残余物且以DCM(三次)萃取。将有机层经MgSO4干燥。添加粗产物至
120g ISCO硅胶管柱中且以0％至50％EtOAc/己烷梯度纯化。获得呈淡黄色油状之产物(1.8g，5.98mmol，45.9％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，
6.23(d，1H)，6.05-6.02(m，1H)，4.55(s，2H)，4.25(q，2H)，2.24(s，3H)，1.28(t，3H)。MS m/z：312.22(M+1)。
在70℃下加热反应混合物15.5h(藉由TLC及LCMS证实剩余约50％SM)。随后浓缩反
应物且以水处理残余物且以DCM(三次)萃取。将有机层经MgSO4干燥。添加粗产物至
120g ISCO硅胶管柱中且以0％至50％EtOAc/己烷梯度纯化。获得呈淡黄色油状之产物(1.8g，5.98mmol，45.9％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，
6.23(d，1H)，6.05-6.02(m，1H)，4.55(s，2H)，4.25(q，2H)，2.24(s，3H)，1.28(t，3H)。MS m/z：312.22(M+1)。
[0710] 合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-25)
[0711]
[0712] 进行一般程序I(步骤1及2)以生成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(4-( 三 氟 甲 基) 苯 基)-1H- 吡 咯-1- 基) 乙 酸。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.27(dd，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.60(d，2H)，7.57-7.38(m，5H)，7.32(d，2H)，
7.19(d，1H)，5.79(s，1H)，4.61(s，2H)，4.05(s，2H)，1.97(s，3H)。MS m/z：514.31(M+1)。
7.19(d，1H)，5.79(s，1H)，4.61(s，2H)，4.05(s，2H)，1.97(s，3H)。MS m/z：514.31(M+1)。
[0713] 合成吡咯前驱体
[0714]
[0715] 以2-(三氟甲基)苯甲醛起始来制备。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.74(d，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.36(d，1H)，6.10(d，1H)，6.01(m，1H)，4.45-4.20(brm，2H)，4.16(q，
2H)，2.22(s，3H)，1.22(t，3H)。
2H)，2.22(s，3H)，1.22(t，3H)。
[0716]
[0717] 以2-氟苯甲醛起始来制备。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(pp m)7.34-7.28(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.18(d，1H)，6.05(dd，1H)，4.47(s，2H)，4.18(q，2H)，2.25(d，3H)，
1.22(t，3H)。MS m/z：262.20(M+1)。
1.22(t，3H)。MS m/z：262.20(M+1)。
[0718]
[0719] 以3-氟苯甲醛起始来制备。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.36-7.19(m，1H)，7.07(app dd，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.17(d，1H)，6.01(dd，1H)，4.55(s，2H)，4.25(q，2H)，
2.23(s，3H)，1.28(t，3H)。
2.23(s，3H)，1.28(t，3H)。
[0720]
[0721] 以4-氟苯甲醛起始来制备。1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)7.30-7.24(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，6.11(d，1H)，5.99(d，1H)，4.50(s，2H)，4.23(q，2H)，2.23(s，3H)，
1.27(t，3H)。
1.27(t，3H)。
[0722] 使用一般程序I(步骤1及2)来进行最终化合物之表征：2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-27)
[0723]
[0724] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.27(d，1H)7.90(d，2H)，7.73(d，1H)，7.60-7.44(m，6H)，7.42-7.36(m，1H)，7.33(d，1H)，7.14(d，1H)，5.8(s，1H)，4.34(br d，
2H)，4.00(br d，2H)，1.87(s，3H)。MS m/z：514.25(M+1)。
2H)，4.00(br d，2H)，1.87(s，3H)。MS m/z：514.25(M+1)。
[0725] 2-(5-(2-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-18)
[0726]
[0727] 1 NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.27(d，1H)，7.86(d，2H)，7.54-7.40(m，4H)，7.31-7.20(m，3H)，7.19-7.13(m，4H)，5.49(s，1H)，4.50(s，2H)，4.04(s，2H)，1.93(s，3H)。
[0728] 2-(5-(3-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-8)
[0729]
[0730] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.27(d，1H)，7.86(d，2H)，7.57-7.44(m，4H)，7.40(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.00-6.90(m，3H)，5.71(s，1H)，4.61(s，2H)，
4.03(s，2H)，1.95(s，3H)。MS m/z：464.22(M+1)。
4.03(s，2H)，1.95(s，3H)。MS m/z：464.22(M+1)。
[0731] 2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-15)
[0732]
[0733] 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ(ppm)8.27(d，1H)，7.87(d，2H)，7.54-7.40(m，4H)，7.20-7.17(m，4H)，7.06-7.02(m，2H)，5.67(s，1H)，4.55(s，2H)，4.02(s，2H)，1.93(s，3H)。
[0734] 实例32：合成2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0735] 一般合成流程
[0736]
[0737] 制备2-((N-吗啉基)磺酰基)氯化苯甲酰
[0738]
[0739] 向2-((N-吗啉基)磺酰基)苯甲酸(327mg，1.21mmol)于二氯甲烷(11mL)中之浆料中添加亚硫酰氯(0.220mL，3.01mmol)。在60℃下加热反应物1小时，此后LCMS分析(甲醇钠溶液，25％于甲醇中)显示反应完成。浓缩反应物以得到作为黏性黄色残余物之2-((N-吗啉基)磺酰基)氯化苯甲酰(0.397g 1.37mmol)且在未进一步纯化之情况下将其用于下一步中。
[0740] 2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-69)
[0741]
[0742] 向2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.2g，1.10mmol)于二氯甲烷(8.0mL)中之0℃溶液中添加氯化二乙基铝(1.66mL，1.66mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟，此后添加2-((N-吗啉基)磺酰基)氯化苯甲酰(0.384g，1.32mmol)之溶液。在0℃下搅拌反应物30分钟，随后使其温至室温，且在该温度下搅拌3小时。以碳酸氢钠(15mL)淬灭反应物，以二氯甲烷(3×50mL)萃取，以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩。藉由硅胶管柱层析，使用30至100％于己烷中之乙酸乙酯纯化，得到2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.145g，0.334mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.84(d，1H)，7.61(app.t，1H)，7.55(dd，1H)，7.39(d，1H)，
5.72(s，1H)，4.51(s，2H)，4.23(q，2H)，3.68-3.71(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，2.44(s，3H)，
2.07(s，3H)，1.29(t，3H)。
5.72(s，1H)，4.51(s，2H)，4.23(q，2H)，3.68-3.71(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，2.44(s，3H)，
2.07(s，3H)，1.29(t，3H)。
[0743] 2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-56)
[0744]
[0745] 使用2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.0500g，0.115mmol)及1M氢氧化钠溶液(0.345ml，0.345mmol)进行一般程序I(步骤1及2)以得到2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苄酰基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(22.8mg，0.0560mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.85(d，
1H)，7.62(ddd，1H)，7.56(app.td，1H)，5.72(s，1H)，4.55(s，2H)，3.68-3.70(m，4H)，
3.13-3.16(m，4H)，2.45(s，3H)，2.09(s，3H)。
1H)，7.62(ddd，1H)，7.56(app.td，1H)，5.72(s，1H)，4.55(s，2H)，3.68-3.70(m，4H)，
3.13-3.16(m，4H)，2.45(s，3H)，2.09(s，3H)。
[0746] 实例33：合成2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0747] 制备1，2-双(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯基)二硫烷
[0748]
[0749] 向1-(苯磺酰基)吡咯啶(1.50g，7.10mmol)于四氢呋喃(20mL)中之0℃溶液中添加正丁基锂(3.00ml，7.81mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟，此后一次性添加固体元素硫(0.228g，7.10mmol)。10分钟之后，大致75％反应转化完成，藉由LCMS分析显示存在微量二硫化物。在0℃下再搅拌反应物30分钟，此后起始物质已消耗掉。藉由添加氯化铵饱和溶液(10mL)淬灭反应物且以氧气净化。在室温下面向空气搅拌反应物14小时，此后以二氯甲烷稀释其，以二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩以得到棕色残余物。使用5至75％于己烷中之乙酸乙酯于硅胶上经60分钟纯化此残余物。分离出呈灰白色固体状之产物1，2-双(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯基)二硫烷(1.18g，2.44mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.97(dd，2H)，7.84(dd，2H)，7.47(app.td，
2H)，7.33(ddd，2H)，3.41-3.45(m，8H)，1.91-1.95(m，8H)。
2H)，7.33(ddd，2H)，3.41-3.45(m，8H)，1.91-1.95(m，8H)。
[0750] 制备2-(3-碘-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(化合物I-70)
[0751]
[0752] 向1，2-双(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯基)二硫烷(0.241g，0.497mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8.3mL)中之0℃溶液中添加碘(0.210g，0.828mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟，此后添加2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.150g，
0.828mmol)，且使所得混合物温至室温。随后在60℃下加热反应物16小时，此后添加额外碘(0.210g，0.828mmol)。随后在60℃下加热反应物额外两小时，之后使其冷却至室温，以水稀释其且以乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化，得到作为黏性残余物之2-(3-碘-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.110g，0.201mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.94(d，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.77(d，2H)，4.63(s，
2H)，4.25(q，2H)，3.52(m，4H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，1.90(m，4H)，1.30(t，3H)。
0.828mmol)，且使所得混合物温至室温。随后在60℃下加热反应物16小时，此后添加额外碘(0.210g，0.828mmol)。随后在60℃下加热反应物额外两小时，之后使其冷却至室温，以水稀释其且以乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化，得到作为黏性残余物之2-(3-碘-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.110g，0.201mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.94(d，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.77(d，2H)，4.63(s，
2H)，4.25(q，2H)，3.52(m，4H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，1.90(m，4H)，1.30(t，3H)。
[0753] 2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯(化合物I-71)
[0754]
[0755] 向苯基 酸(26.9mg，0.221mmol)于甲醇(1.0mL)及甲苯(1.0mL)中之溶液中添加2-(3-碘-2，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(121mg，0.221mmol)、肆三苯基膦钯(12.8mg，0.0110mmol)及碳酸钠(0.090mL，
0.18mmol)。在100℃下加热反应混合物2.5小时，随后在60℃下加热16小时，此后添加额外0.10当量之苯基 酸及肆三苯基膦钯。随后在100℃下再加热反应物1小时，此后使其冷却至室温，倾入冰水(10mL)上，以乙醚(2×20mL)萃取，且以水(1×30mL)洗涤。干燥(硫酸钠)合并之有机层，过滤，且浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化，得到作为淡棕色残余物之
2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯(0.0246g，0.0510mmol，23％产率)。LCMS：ES+[M+H]+＝485.3
0.18mmol)。在100℃下加热反应混合物2.5小时，随后在60℃下加热16小时，此后添加额外0.10当量之苯基 酸及肆三苯基膦钯。随后在100℃下再加热反应物1小时，此后使其冷却至室温，倾入冰水(10mL)上，以乙醚(2×20mL)萃取，且以水(1×30mL)洗涤。干燥(硫酸钠)合并之有机层，过滤，且浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化，得到作为淡棕色残余物之
2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯(0.0246g，0.0510mmol，23％产率)。LCMS：ES+[M+H]+＝485.3
[0756] 2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-30)
[0757]
[0758] 使用2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸甲酯(24.6mg，0.0510mmol)及1M氢氧化钠(0.152ml，0.152mmol)进行一般程序I(步骤2)以得到呈棕褐色固体状之2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(15.2mg，0.0320mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.89(dd，1H)，7.07-7.22(m，7H)，6.93(d d，1H)，4.73(s，2H)，
3.19-3.23(m，4H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.61-1.64(m，4H)。
3.19-3.23(m，4H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.61-1.64(m，4H)。
[0759] 类似地制备化合物I-29
[0760]
[0761] 2-(2，5-二甲基-3-(2-((N-吗啉基)磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙酸与2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯硫基)-1H-吡咯-1-基)乙1
酸的制备类似。H NMR(CDCl3/400MHz)9.33(s，1H)，8.29(d，1H)，7.94(d，2H)，7.56-7.31(m，
9H)，7.00(d，1H)，4.49(s，2H)，4.37(s，2H)，1.93(s，3H)。MS m/z＝474.4(M+1)。
酸的制备类似。H NMR(CDCl3/400MHz)9.33(s，1H)，8.29(d，1H)，7.94(d，2H)，7.56-7.31(m，
9H)，7.00(d，1H)，4.49(s，2H)，4.37(s，2H)，1.93(s，3H)。MS m/z＝474.4(M+1)。
[0762] 实例34：合成2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸
[0763] 一般合成流程：
[0764]
[0765] 制备2-(2，5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯
[0766]
[0767] 向3-苯基己烷-2，5-二酮(0.330g，1.735mmol)于二氯乙烷(5ml)中之搅拌溶液中添加三乙胺(0.725ml，5.20mmol)，接着添加2-胺基乙酸乙酯盐酸盐(0.291g，2.082mmol)。在室温下搅拌反应物隔夜，此后LCMS展示形成所需产物。直接在ISCO自动层析系统(硅胶)上使用EtOAc/己烷梯度纯化反应混合物。收集且在真空中浓缩所需溶离份且在未进一步纯化之情况下将粗混合物直接用于下一步中。
[0768] 合成2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸(化合物I-57)
[0769]
[0770] 将粗2-(2，5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.132g，0.513mmol)溶解于DCM(5ml)中且在250ml圆底烧瓶中搅拌。使反应温度降低至-78℃。随后添加三氟甲基磺酸三甲基硅烷酯(0.232ml，1.282mmol)，接着添加三乙基硅烷(0.246ml，1.539mmol)且在正氮氛围下搅拌反应混合物30分钟。将溶解于1ml DCM中之2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(0.123g，0.513mmol)逐滴添加至搅拌反应混合物中且在-78℃下继续搅拌。LCMS展示产物形成。醛还原产物亦为藉由LCMS展示的明显副产物。使反应物升温至0℃且再添加1当量醛。浓缩粗反应混合物且藉由逆相HPLC直接纯化。浓缩之后，所得产物为稍微有点粉红色之油状物。在未更进一步表征之情况下将此物质向前递送。
[0771] 向2-(2，5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-1-基)乙酸乙酯(0.029g，0.060mmol)于四氢呋喃(1ml)及水(1ml)中之搅拌溶液中添加1N氢氧化钠(0.121ml，0.121mmol)。一旦添加，则反应物由粉红色变为黄色。搅拌混合物隔夜，此后LCMS分析指示反应完成。以0.050ml 3N HCl淬灭反应物且搅拌以得到粉红色。浓缩粗混合物且将其溶解于乙腈中且藉由逆相HPLC层析纯化。将外加0.1％TFA之乙腈及水用作溶离剂。收集所需溶离份且以碳酸氢钠饱和水溶液淬灭且以乙醚洗涤。随后以3N HCl酸化水层至pH＝1且以乙醚萃取此水层3次。以盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩以得到紫色固体(0.0203g，0.045mmol，74.3％产率)。1H NMR(CDCl3/400MHz)δppm)7.91(d，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.15-7.11(m，3H)，7.08-7.05(m，
1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.63(s，2H)，4.07(s，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.14(s，3H)，1.98(s，
3H)，1.61-1.58(m，4H)。LCMS(M+1)：453.3.LCMS(M-1)：451.3。
1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.63(s，2H)，4.07(s，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.14(s，3H)，1.98(s，
3H)，1.61-1.58(m，4H)。LCMS(M+1)：453.3.LCMS(M-1)：451.3。
[0772] 实例35：制备2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(I-72)
[0773]
[0774] 二酮苄化反应
[0775] 将戊烷-2，4-二酮(0.155ml，1.517mmol)溶解于THF(3ml)中且冷却至-10℃。随后添加氢化钠(60％于分散油液中，0.061g，1.517mmol)且使起泡混合物温至室温且搅拌10分钟。因为此时其相当稠厚，添加DMF(3ml)且达成完全均匀性。此时，逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄酯(.2g，0.506mmol)且在室温下搅拌反应物1小时。
此时LC/MS表明反应明显，但较为缓慢。因此，将反应物移至设定在50℃下之加热板上且搅拌隔夜。以NH4Cl淬灭反应物且以EtOAc萃取(两次)。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。
将粗物质直接用于吡唑形成步骤中。
此时LC/MS表明反应明显，但较为缓慢。因此，将反应物移至设定在50℃下之加热板上且搅拌隔夜。以NH4Cl淬灭反应物且以EtOAc萃取(两次)。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。
将粗物质直接用于吡唑形成步骤中。
[0776] 吡唑形成
[0777] 将3-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)戊烷-2，4-二酮(0.164g，.506mmol)(粗)溶解于乙醇(12ml)中且以水合肼(.2ml，6.37mmol)填充。加热反应物至50℃且藉由LC/MS分析。15分钟之后，LC/MS表明反应完成。因此，浓缩反应物且在未进一步纯化之情况下将反应物直接用于烷基化反应中。
[0778] 吡唑烷基化反应
[0779] 将3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡唑(.075g，0.235mmol)溶解于乙腈中且以碳酸钾(0.097g，0.704mmol)及溴乙酸乙酯(0.033ml，
0.293mmol)连续填充。将反应容器(闪烁瓶)移至90℃加热板上且搅拌2小时。在约2小时之后，反应明显，且已进展约50％。添加NaI小单晶且将反应混合物移回至加热板上且在90℃下搅拌。4小时之后，以NH4Cl淬灭反应物且以DCM萃取(两次)。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。使用0-100％EtOAc/己烷梯度纯化粗油状物以得到所需产物，产率为
67％(三步)。
0.293mmol)连续填充。将反应容器(闪烁瓶)移至90℃加热板上且搅拌2小时。在约2小时之后，反应明显，且已进展约50％。添加NaI小单晶且将反应混合物移回至加热板上且在90℃下搅拌。4小时之后，以NH4Cl淬灭反应物且以DCM萃取(两次)。合并有机物，干燥，过滤且浓缩。使用0-100％EtOAc/己烷梯度纯化粗油状物以得到所需产物，产率为
67％(三步)。
[0780] 皂化反应
[0781] 使用一般皂化反应条件以生成I-72，产率为87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，J ＝ 7.6，1.2Hz，1H)，7.48-7.26(m，2H)，6.98(d，J ＝ 7.6，1H)，4.97(s，2H)，4.20(s，2H)，3.31-3.27(m，4H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，1.86-1.82(m，4H)ppm。
[0782] 实例36：合成2-(4-氰基-2，5-二甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(I-73)
[0783]
[0784] 肟形成
[0785] 将2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛(1.0g，4.18mmol)及盐酸羟胺(0.290g，4.18mmol)溶解于25mL EtOH中且以碳酸钠(0.886g，8.36mmol)及乙酸钠(0.686g，
8.36mmol)填充。将反应物移至60℃加热板上且搅拌隔夜。14小时之后，以氯化铵淬灭反应物且以DCM萃取三次。干燥合并之有机物，过滤且浓缩。使用ISCO(0-100％EtOAc/己烷)层析粗物质以得到1.063g呈澄清黏性油状之产物(100％)。
8.36mmol)填充。将反应物移至60℃加热板上且搅拌隔夜。14小时之后，以氯化铵淬灭反应物且以DCM萃取三次。干燥合并之有机物，过滤且浓缩。使用ISCO(0-100％EtOAc/己烷)层析粗物质以得到1.063g呈澄清黏性油状之产物(100％)。
[0786] 还原反应/胺形成
[0787] 将(E)-2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯甲醛肟(1.063g，4.18mmol)溶解于THF(体积：30ml)中且冷却至0℃。逐滴添加LAH(1.0M溶液，6.27ml，12.54mmol)(首先鼓泡)，其最终促使反应变成红色。随后使反应物温至室温，搅拌1h，随后再冷却至0℃。以洛瑟耳盐(Rochelle salt)饱和溶液小心地淬灭反应物，随后过滤。以水(50mL)及DCM(30mL)稀释滤液且分离各层。再以两份DCM(25mL)洗涤水性部分，随后合并有机部分，干燥，过滤且浓缩。粗胺在未进一步纯化之情况下直接用于吡咯形成中。
[0788] 吡咯形成
[0789] 将(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苯基)甲胺(1.005g，4.18mmol)溶解于乙醇(体积：15ml)中且以TEA(0.874ml，6.27mmol)及己烷-2，5-二酮(0.560ml，4.60mmol)连续填充。
随后加热反应物至70℃且搅拌隔夜。14小时之后，浓缩反应物且使用SiO2层析以0-75％EtOAc/己烷梯度直接纯化以得到496mg(37.3％，两步)呈黏性澄清油状之所需物质。
随后加热反应物至70℃且搅拌隔夜。14小时之后，浓缩反应物且使用SiO2层析以0-75％EtOAc/己烷梯度直接纯化以得到496mg(37.3％，两步)呈黏性澄清油状之所需物质。
[0790] 还原性烷基化反应
[0791] 在闪烁瓶中，将2，5-二甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯(.250g，0.785mmol)溶解于6mL DCM中且冷却至-78℃。添加TMSOTf(0.319ml，1.766mmol)，接着添加三乙基硅烷(0.376ml，2.355mmol)且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。此时，添加2-侧氧基乙酸乙酯(0.200g，0.785mmol)接着在-78℃下搅拌反应物10分钟，温至室温，且搅拌隔夜。14小时之后，似乎未发生还原反应，因此再添加1当量TMSOTf及TES且将反应物加热至40℃历时10小时。LC/MS显示大部分产物，因此以碳酸氢钠溶液淬灭反应物，移至分液漏斗中，且分离各层。以DCM(20mL)再洗涤水性部分两次，随后合并有机部分，干燥，过滤且浓缩。使用SiO2层析，以0-80％ EtOAc/己烷梯度纯化粗产物以得到101mg(32％)所需化合物。
[0792] 氰基化反应/皂化反应
[0793] 遵循一般氰基化反应条件，接着遵循一般皂化反应条件，以70％产率生成实例B。2-(4-氰基-2，5-二甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基磺酰基)苄基)-1H-吡咯-3-基)乙酸
(I-73)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.88(b s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.43(s，
2H)，3.59(s，2H)，3.39-3.35(m，4H)，2.22(s，2H)，2.00(s，3H)，1.99-1.96(m，4H)ppm。
(I-73)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.88(b s，1H)，7.92(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.43(s，
2H)，3.59(s，2H)，3.39-3.35(m，4H)，2.22(s，2H)，2.00(s，3H)，1.99-1.96(m，4H)ppm。
[0794] 实例37：生物活性量测
[0795] 与过敏性反应有关之动物模型
[0796] 可使用多种动物模型及活体外检定中之任一者来测试化合物对于减轻过敏性及发炎活性之有效性。适用化合物可呈现出在一或多种动物模型或活体外检定中减轻过敏性反应及发炎之有效性。
[0797] 接触性过敏之诱发
[0798] 在此模型中，如由Takeshita等人(2004.Int.Immunol.16(7)：947-59)所述形成对接触性过敏(CHS)之诱发。在第0天及第1天，以400μl溶解于丙酮∶邻苯二甲酸二丁酯(1∶1，DBP)中的0.5％异硫氰酸荧光素(FITC)对7-8周龄之雌性Balb/c小鼠的经剃毛腹部皮肤加以涂色。6天之后，藉由将20μl含0.5％FITC之DBP涂于右耳之两侧来攻击小鼠。将溶剂对照物(DBP)涂于左耳上。在攻击后0、24、48及72小时藉由工程测微器量测攻击诱发的耳厚度之增加。藉由攻击诱发的耳厚度之增加来测定CHS反应。CHS反应＝[(攻击后右耳厚度-攻击后左耳厚度)-(攻击前右耳厚度-攻击前左耳厚度)]。
[0799] 为了测定白血球浸润之存在，将耳朵及背面皮肤在室温下固定于锌固定剂中30小时且嵌入石蜡中以供组织学及免疫组织化学评估之用。为了评估嗜伊红血球过氧化酶活性(EPO)，将皮肤切片在1ml冰冷缓冲液(0.05M Tris-HCl，pH 8.0，含有0.1％Triton X-100)中均质化。在4℃下以10,000g离心组织样品20分钟且收集上清液以便量测EPO活性。在96孔微量滴定盘中，将受质溶液(100μl 10mM邻苯二胺，在0.05M Tris-HCl及4mM H2O2中)添加至在缓冲液(100μl)中20倍稀释之匀浆液中。在室温下培育反应混合物1小时，随后藉由添加100μl 2M硫酸中止反应。量测微量滴定盘之吸光度。
[0800] 埃文氏蓝色测试(Evan′s Blue Test)。完整方案细节可见于Takeshita等人(2004.Int.Immunol.16(7)：947-59)中。简言之，以浓度渐增之0.1-10μg/部位之DK-PGD2皮内注入7周龄之雌性Balb/c小鼠的经剃毛背部上的两个位置处。继之以静脉内注射含有1.25mg埃文氏蓝色染料的0.25ml生理食盐水。染料注射后4小时，对小鼠执行安乐死且收集背部皮肤。藉由量测溢出染料之密度来评估水肿严重程度。亦将藉由以CRTH2拮抗剂(诸如雷马曲班(Ramatroban))处理来评估针对DK-PGD2之发炎反应的药理学抑制作用。
[0801] 卵白蛋白诱发之气管细胞增殖及发炎
[0802] 完整方案细节可见于Eynott等人(2003.J.Pharmacol.Ther.304：22-29)中。简言之，在第1、2及3天藉由腹膜内(i.p.)注射含1mg卵白蛋白(OVA)及100mg Al(OH)3之1mL 0.9％NaCl生理盐水对棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)进行致敏。随后每3天(第
6、9及12天)使其暴露于0.9％NaCl生理盐水或1％OVA气溶胶历时30分钟。将2mg/kg地塞米松用作阳性对照且在第4、5、6、9及12天每天一次腹膜内给药。在第5-12天每天两次经口给与媒剂(含15％β-环糊精之DMSO)及测试化合物。攻击期间，所有动物在OVA过敏原暴露之前1小时作处理，且若需要每天处理两次，则在过敏原暴露之后约4-8小时作处理。在最后一次OVA攻击之后24小时收集样品。对于样品收集，藉由腹膜内投与10mg/kg赛拉嗪(xylazine)及60mg/kg氯胺酮使大鼠麻醉。大鼠完全麻醉之后，经由眼球后途径收集血液中之血清。随后在切断腹主动脉之后藉由经右心室注射30mL PBS来灌注大鼠。
随后执行气管造口术且使用汉克氏平衡盐溶液(Hank′s Balanced Salt Solution)(其保存于冰上)经由5次5mL冲洗来收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。经由收集BAL液随后进行细胞计数来量测气管发炎细胞积聚及细胞之增殖。制备细胞离心(Cytospin)载玻片且藉由每个载玻片计数约400个细胞来测定嗜伊红血球％。以5mg/kg每天两次给与各种浓度之测试化合物。基于测试化合物防止卵白蛋白诱发之嗜伊红血球诱发的能力来对活性进行计分(如由BAL液中嗜伊红血球之百分比来测定)。
6、9及12天)使其暴露于0.9％NaCl生理盐水或1％OVA气溶胶历时30分钟。将2mg/kg地塞米松用作阳性对照且在第4、5、6、9及12天每天一次腹膜内给药。在第5-12天每天两次经口给与媒剂(含15％β-环糊精之DMSO)及测试化合物。攻击期间，所有动物在OVA过敏原暴露之前1小时作处理，且若需要每天处理两次，则在过敏原暴露之后约4-8小时作处理。在最后一次OVA攻击之后24小时收集样品。对于样品收集，藉由腹膜内投与10mg/kg赛拉嗪(xylazine)及60mg/kg氯胺酮使大鼠麻醉。大鼠完全麻醉之后，经由眼球后途径收集血液中之血清。随后在切断腹主动脉之后藉由经右心室注射30mL PBS来灌注大鼠。
随后执行气管造口术且使用汉克氏平衡盐溶液(Hank′s Balanced Salt Solution)(其保存于冰上)经由5次5mL冲洗来收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。经由收集BAL液随后进行细胞计数来量测气管发炎细胞积聚及细胞之增殖。制备细胞离心(Cytospin)载玻片且藉由每个载玻片计数约400个细胞来测定嗜伊红血球％。以5mg/kg每天两次给与各种浓度之测试化合物。基于测试化合物防止卵白蛋白诱发之嗜伊红血球诱发的能力来对活性进行计分(如由BAL液中嗜伊红血球之百分比来测定)。
[0803] 经致敏棕色挪威大鼠中卵白蛋白诱发之气管发炎
[0804] 该检定评估在经致敏棕色挪威鼠中进行抗原攻击之后测试化合物对细胞募集至肺中的作用。该模型为基于Underwood等人2002 British Journal of Pharmacology 137：263-275中所揭示模型经稍加修改之方案。简言之，在第0、14及21天以卵白蛋白(100μg/TM
大鼠，腹膜内)对雄性棕色挪威大鼠(200-225g，来自Harlan)进行致敏，以Alum (20mg/大鼠氢氧化铝及20mg/大鼠氢氧化镁，腹膜内)投与。在第28天以吸入式卵白蛋白(10g/l，
30分钟)或生理盐水气溶胶对大鼠攻击。在抗原攻击之前16及1小时及之后1及6小时经口给与媒剂(5ml/kg)或测试化合物(1或10mg/kg，5ml/kg)。将布地奈德(3mg/kg)纳入作为阳性对照且在相同时间点给药。终点量测如下；在攻击之后1小时监测大鼠之增加的呼气间歇(PenH)水平，历时5小时，以评估迟发性哮喘反应。
大鼠，腹膜内)对雄性棕色挪威大鼠(200-225g，来自Harlan)进行致敏，以Alum (20mg/大鼠氢氧化铝及20mg/大鼠氢氧化镁，腹膜内)投与。在第28天以吸入式卵白蛋白(10g/l，
30分钟)或生理盐水气溶胶对大鼠攻击。在抗原攻击之前16及1小时及之后1及6小时经口给与媒剂(5ml/kg)或测试化合物(1或10mg/kg，5ml/kg)。将布地奈德(3mg/kg)纳入作为阳性对照且在相同时间点给药。终点量测如下；在攻击之后1小时监测大鼠之增加的呼气间歇(PenH)水平，历时5小时，以评估迟发性哮喘反应。
[0805] 评估细胞负荷及发炎状况。在卵白蛋白攻击之后24小时，以腹膜内给与过量戊巴比妥对大鼠执行安乐死。经由心脏穿刺获取肝素化血液样品且将所得血浆保持冷冻。进行支气管肺泡灌洗(BAL)(2×3ml RPMI培养基，每次30秒)。在BAL之后即刻移除肺右叶，用RPMI灌注以移除细胞之血液池且将300mg肺脏切碎并储存于含有青霉素/链霉素之RPMI/FCS(胎牛血清)中。将剩余的经灌注切碎之肺组织急骤冷冻且在-80℃下储存。将福尔马林(formalin)吹进剩余肺叶中达到20mmHg之压力，将肺结扎且在需要之前储存于福尔马林中。
[0806] 使300mg组织发生胶原酶分解且回收细胞(关于方法，参见Underwood等人，(1997)Br.J.Pharm.，122，439-446)。自气管腔中回收总细胞计数且使用Sysmex细胞计数器定量肺组织。藉由光学显微镜法，自以莱特-吉姆萨染液(Wright-Giemsa stain)染色的细胞离心制剂得到自气管腔及肺组织回收的细胞之差示细胞计数(计数200个细胞，包含嗜伊红血球、嗜中性白血球、单核淋巴细胞，以百分比及绝对细胞计数表示)。使剩余BAL样品短暂离心且将上清液保持在-20℃。另外，此模型可用于评估本文所述之药剂对气管阻力之作用。
[0807] 啮齿动物中葡聚糖凝胶诱发之肺部嗜伊红血球增多。将雄性瑞士韦伯斯特(Swiss Webster)小鼠用于葡聚糖凝胶诱发之肺部嗜伊红血球增多的模型中。简言之，测试组藉由经口管饲接受媒剂、测试化合物(10mg/kg)或阳性对照地塞米松(0.5mg/kg)，在第-1、0、1天以10ml/kg之给药体积每天两次(p.o.，b.i.d.)，在第2天宰杀前4小时给药一次。在第0天，向每一测试组以5ml/kg之给药体积静脉内投与3mg/kg葡聚糖凝胶珠粒G-100-120(Sigma)或不投与葡聚糖凝胶。在第2天，媒剂/测试化合物/地塞米松投药之后
4小时，藉由吸入CO2对动物执行安乐死随后对肺细支气管周位置中的嗜伊红血球浸润之严重程度进行组织病理学及灌洗评估。藉由以1ml冷生理盐水之等分试样经由气管冲洗肺3次来收集支气管肺泡灌洗液，随后藉由填充福尔马林来采集肺且使其固定最少1天。自灌洗液获得白血球计数。此外，立即准备灌洗液以供细胞离心之用且执行细胞差示计数。以莱特-吉姆萨染液将细胞离心载玻片染色。以苏木精及曙红染液将整个肺切片染色以供形态测定法评估在细支气管周位置中葡聚糖凝胶珠粒周围的发炎细胞浸润之严重程度之用。自每一动物制备三个切片(最初一片及间隔100μm之两片)以供分析每只小鼠5-8个葡聚糖凝胶珠粒周围的发炎之面积或直径之用。执行形态量测数字造影分析以进行发炎计分。
可使用刘易斯大鼠(Lewis rats)执行类似实验方案，修改之处为在第1天对动物执行安乐死。
4小时，藉由吸入CO2对动物执行安乐死随后对肺细支气管周位置中的嗜伊红血球浸润之严重程度进行组织病理学及灌洗评估。藉由以1ml冷生理盐水之等分试样经由气管冲洗肺3次来收集支气管肺泡灌洗液，随后藉由填充福尔马林来采集肺且使其固定最少1天。自灌洗液获得白血球计数。此外，立即准备灌洗液以供细胞离心之用且执行细胞差示计数。以莱特-吉姆萨染液将细胞离心载玻片染色。以苏木精及曙红染液将整个肺切片染色以供形态测定法评估在细支气管周位置中葡聚糖凝胶珠粒周围的发炎细胞浸润之严重程度之用。自每一动物制备三个切片(最初一片及间隔100μm之两片)以供分析每只小鼠5-8个葡聚糖凝胶珠粒周围的发炎之面积或直径之用。执行形态量测数字造影分析以进行发炎计分。
可使用刘易斯大鼠(Lewis rats)执行类似实验方案，修改之处为在第1天对动物执行安乐死。
[0808] 使用FlexiVent系统的过敏性气管疾病之小鼠模型
[0809] 在此模型中，将分成10只一组之动物(8-10周龄之雄性BALB/c小鼠)用于评估过敏性气管疾病。将小鼠检疫14天。在第0天(14天检疫期结束之后的第一天)及第7天，藉由腹膜内(i.p.)注射卵白蛋白(OVA；10μg)与氢氧化铝(Alum；2mg)于无菌水中之混合物来对实验动物进行免疫。第二组动物以单独无菌水进行免疫且用作未免疫(阴性)对照。在第13、14、15及16天，藉由经口管饲每天两次传递地塞米松(阳性对照)、测试化合物或单独媒剂(所有浓度均为10mg/kg且给药体积为10ml/kg)。在第14及15天使动物暴露于卵白蛋白。藉由气溶胶化1％热聚集卵白蛋白(鸡蛋，等级V；Sigma，St.Louis，MO)，以经过滤的空气稀释随后传递至暴露室中历时3小时(H2000，Hazelton Systems)来形成卵白蛋白暴露。在暴露期间藉由对每小时获取之过滤器样品进行重量分析来测定卵白蛋白3
之总质量浓度。卵白蛋白之目标质量浓度为4mg/m。将室温度保持在26±2℃下且以12小TM
时开/关周期来照明。任意给与动物食物(Teklad 合格啮齿动物饮食(Harlan Teklad，Madison，WI))，3小时暴露期除外。在整个研究期间水可任意取用。
之总质量浓度。卵白蛋白之目标质量浓度为4mg/m。将室温度保持在26±2℃下且以12小TM
时开/关周期来照明。任意给与动物食物(Teklad 合格啮齿动物饮食(Harlan Teklad，Madison，WI))，3小时暴露期除外。在整个研究期间水可任意取用。
[0810] 在第17天，使动物麻醉且藉由强迫振荡技术(FlexiVent)测试肺功能(对乙酰甲胆碱攻击之反应)。使用FlexiVent分析器(SCIREQ，Montreal，Canada)量测对于浓度渐增之气溶胶状乙酰甲胆碱(MCh)之气管过度反应(AHR)。简言之，藉由腹膜内投与阿佛丁(Avertin，250mg/kg；0.02ml/g；2，2，2三溴乙醇于0.8％第三戊基乙醇(2甲基，2丁醇)中之1.2％(w/v)溶液)使每一小鼠麻醉且将其置于加热板上。刮去颈部软毛且在气管之上的皮肤中形成一浅表小切口。在分离唾液腺叶之后，在气管中形成一小切口，且用钝端20号针头接口对气管进行插管。藉由缝合线紧固插管且拉回皮肤且用氰丙烯酸酯黏合剂紧固皮肤。在Flexivent仪器上藉由正压力操纵经由插管执行通气。连接通气机之后，腹膜内投与巴夫龙(pancuronium)(麻痹性，0.5mg/kg)。经由带有速度描记器之Grass Instruments记录器监测心率。相对于基线心率变化大于50bpm者需要追加麻醉(阿佛丁，腹膜内)。以100mg/kg之剂量给与阿佛丁之另外剂量且监测动物心率历时至少60秒以判定是否需要另外剂量。在基线量测阻力及顺应性之后，经由气溶胶传递剂量渐增之乙酰甲胆碱(Mch；3、
6、12、25、50mg/mL喷雾器)且量测阻力及顺应性。计算在各浓度之乙酰甲胆碱下的气管阻力且将所有处理组的平均+SEM绘图。藉由重复量测双因子变异数分析(ANOVA)以及邦费罗尼事后试验(Bonferroni post-test)来评估肺阻力之变化(亦即Mch剂量-反应曲线)。
使用ANOVA以及Dunnetts多重比较试验进行所有其它统计比较。认为p＜0.05之值为显著的。
6、12、25、50mg/mL喷雾器)且量测阻力及顺应性。计算在各浓度之乙酰甲胆碱下的气管阻力且将所有处理组的平均+SEM绘图。藉由重复量测双因子变异数分析(ANOVA)以及邦费罗尼事后试验(Bonferroni post-test)来评估肺阻力之变化(亦即Mch剂量-反应曲线)。
使用ANOVA以及Dunnetts多重比较试验进行所有其它统计比较。认为p＜0.05之值为显著的。
[0811] 在AHR量测之后，收集血液且留作进一步评估之用。随后藉由注射致死量之基于戊巴比妥之安乐死溶液来对动物执行安乐死。藉由将导管插入气管中且以0.8ml PBS(不含氯化钙及氯化镁)灌洗肺3次自每实验或对照组中之7个动物获得支气管肺泡灌洗(BAL)细胞。使用血细胞计数器测定总BAL细胞。藉由细胞离心使BAL细胞旋转至载玻片上且以经改质之莱特-吉姆萨染液染色。计数四百个细胞且测定各动物之特定细胞类型之百分比。单独冷冻第一个灌洗液样品(在离心之后)以供将来细胞激素分析之用。快速冻干整个肺以供未来分析之用。
[0812] 将来自各组之三只未进行BAL之动物用于组织病理学分析且将其肺经由气管以10％经缓冲之福尔马林滴注，移除且固定于相同溶液中。通常，每次处理检验三个样本，各由多个肺轴向切片组成。以爱尔斯蓝-H&E将所有切片染色。主观地将病变分级。将病变分级为最低、轻度、中度及显著(分别对应于1、2、3及4之严重程度计分)且给出分布指示：
病灶性、局部广泛性、多病灶性、多病灶且聚结性、或弥漫性(分别对应于1、2、3、4及5之分布计分)。计算每个处理组之严重程度计分与分布计分之乘积的平均值。
病灶性、局部广泛性、多病灶性、多病灶且聚结性、或弥漫性(分别对应于1、2、3、4及5之分布计分)。计算每个处理组之严重程度计分与分布计分之乘积的平均值。
[0813] 前列腺素D2-诱发之嗜伊红血球气管发炎
[0814] 完整方案细节可见于Shiraishi等人(2004.J.Pharmacol.Ther.epub as DOI：10：1124/jpet.104.078212)中。简言之，在气管内投与前列腺素类受体促效剂之前1小时，以大鼠介白素-5或PBS对棕色挪威大鼠进行静脉内注射。此等促效剂可包括以下：
PGD2、两个CRTH2特异性促效剂、DK-PGD2、15R-甲基PGD2及11-脱氧-11-亚甲基-15-酮基-PGD2(MK-PGD2)、DP受体特异性促效剂BW 245C、血栓素A2受体(TP)-特异性促效剂、-BOP及吲哚美辛。在一些实验中，在投与促效剂之前两小时投与经口传递之CRTH2/TP拮抗剂雷马曲班(Ramatroban)、静脉内传递之DP拮抗剂BW A868C、或静脉内传递之TP拮抗剂。在投与促效剂后2、8及24小时对大鼠执行安乐死。藉由支气管肺泡灌洗回收气管及肺中之发炎细胞积聚以供细胞计数之用且藉由组织学检查评估肺。在各别实验中，在气管内投与PGD2(100nmol/动物)或媒剂之前1小时，大鼠接受IL-5(0.2ng/kg)或PBS之静脉内注射。在给与IL-5之后每小时一次收集周边血液样品以用于血液学评估。
PGD2、两个CRTH2特异性促效剂、DK-PGD2、15R-甲基PGD2及11-脱氧-11-亚甲基-15-酮基-PGD2(MK-PGD2)、DP受体特异性促效剂BW 245C、血栓素A2受体(TP)-特异性促效剂、-BOP及吲哚美辛。在一些实验中，在投与促效剂之前两小时投与经口传递之CRTH2/TP拮抗剂雷马曲班(Ramatroban)、静脉内传递之DP拮抗剂BW A868C、或静脉内传递之TP拮抗剂。在投与促效剂后2、8及24小时对大鼠执行安乐死。藉由支气管肺泡灌洗回收气管及肺中之发炎细胞积聚以供细胞计数之用且藉由组织学检查评估肺。在各别实验中，在气管内投与PGD2(100nmol/动物)或媒剂之前1小时，大鼠接受IL-5(0.2ng/kg)或PBS之静脉内注射。在给与IL-5之后每小时一次收集周边血液样品以用于血液学评估。
[0815] 鼠类过敏性发炎
[0816] 完整方案细节描述于Fujitani等人(2002 J.Immunol168：443-449)及Matsuoka等人(2000.Science 287：2013-2017)中。简言之，在第0及14天，以含10μg卵白蛋白(OVA)之0.2ml氢氧化铝(Alum)对转殖基因小鼠及野生型小鼠进行免疫。在第21天，使小鼠暴露于气溶胶状OVA(50mg/ml，于无菌生理盐水中)历时20分钟。在OVA攻击后第1及3天，对小鼠执行安乐死，支气管肺泡灌洗，且藉由差示细胞计数评估灌洗液。
[0817] 在麻醉啮齿动物中之过敏性鼻炎
[0818] 在例如Arimura等人(2001 J.Pharmacol.Ther.298：411-419)所述之此模型中，藉由吸入1％OVA之气溶胶溶液历时10分钟两次以OVA致敏天竺鼠。在第二次致敏之后7天，动物麻醉且使用呼吸器经由气管插管人工通气。将另一玻璃插管自喉侧插入鼻咽中，且使用另一呼吸器将固定量之空气经由鼻插管连续吹入鼻腔中。藉由与鼻插管之侧臂连接的压力转换器监测吹入压力，作为鼻内压力之指示。藉由使用超音波喷雾器在鼻插管与动物呼吸器之间产生3％OVA气溶胶历时3分钟来执行鼻抗原攻击，随后测量鼻内压力历时30分钟。收集鼻分泌物及鼻以进一步评估。
[0819] 在有知觉天竺鼠中的两相过敏性鼻炎模型亦充分描述于Arimura等人(2001 J.Pharmacol.Ther.298：411-419)中。
[0820] 过敏性结膜炎模型
[0821] 完整方案细节描述于Arimura等人(2001 J.Pharmacol.Ther.298：411-419)中。简言之，将2.5％OVA溶液局部施用于如上文「麻醉啮齿动物中的过敏性鼻炎模型」方案中所述的已致敏之有知觉天竺鼠之两眼(10μl/眼)。在OVA施用之后即刻注射埃文氏蓝色染料(20mg/kg，i.v.)作为血浆渗出之标记物。定量结膜及眼睑中溢出的埃文氏蓝色之量历时30分钟。将组织胺0.001％、PGD2 0.01％或两者之组合独立地施用于非致敏天竺鼠之眼睛，且测定染料渗出。
[0822] 支气管肺泡灌洗液中介白素-13含量之测定
[0823] 使用市售ELISA套组(Biosource，目录号KRC0132)来测定化合物对于取自已经历某些过敏原(例如卵白蛋白、葡聚糖凝胶、前列腺素D2)诱发之气管细胞增殖及发炎的大鼠之支气管肺泡灌洗液(BALF)之介白素-13(IL-13)含量的作用。
[0824] 收集之后，以Microcon YM-3离心装置(Millipore，目录号42404)浓缩BALF样品5倍且在-80℃下储存直至使用。藉由以标准小瓶上指定量之标准稀释剂复原提供于套组中的IL-13标准物来制备500pg/mL标准储备液。随后藉由将标准储备液连续稀释至7.8pg/mL来制备标准曲线。将50μL标准曲线之各点及50μL浓缩BALF样品添加至ELISA培养板中。向此等样品中添加150μL抗大鼠IL-13生物素结合物。接着将培养板在室温下培育2小时。随后以洗涤缓冲液洗涤培养板4次且添加100μL 1-x抗生蛋白链菌素-过氧化酶至所有孔中。随后在室温下培育样品30分钟。再次以洗涤缓冲液洗涤培养板4次。将
100μL稳定色素原添加至各孔且在室温下培育培养板45分钟。为了终止反应，添加100μL终止溶液且在450nm下读取培养板。可类似地评估BALF样品中包括IL-1β、IL-4、IL-5及趋化激素(嗜酸性粒细胞趋化因子)之其它细胞激素的含量以测定测试化合物对Th-2相关功能之作用。
100μL稳定色素原添加至各孔且在室温下培育培养板45分钟。为了终止反应，添加100μL终止溶液且在450nm下读取培养板。可类似地评估BALF样品中包括IL-1β、IL-4、IL-5及趋化激素(嗜酸性粒细胞趋化因子)之其它细胞激素的含量以测定测试化合物对Th-2相关功能之作用。
[0825] 血清中卵白蛋白特异性免疫球蛋白E之测定
[0826] 可使用参考Salgado等人，Allergol.et Immunopathol.，16，2(95-98)，1988进行的检定来量测在已经历过敏原(例如卵白蛋白)诱发之气管细胞增殖及发炎之啮齿动物中化合物对血清免疫球蛋白E(IgE)含量之作用。自患有藉由吸入卵白蛋白而诱发的哮喘之大鼠获取血清样品，且将其在-80℃下储存直至使用。以制备于涂覆缓冲液(0.5M碳酸盐-碳酸氢盐，pH 9.6，Bethyl Labs，目录号E107)中的1.25mg/mL卵白蛋白涂覆ELISA培养板且在4℃下培育隔夜。18小时之后，以洗涤缓冲液(50mM Tris，0.14M NaCl，0.05％Tween 20，pH 8.0，Bethyl Labs，目录号E106)洗涤培养板一次。添加200μL阻断溶液(5％脱脂乳/PBS)且在4℃下培育培养板1小时。在样品稀释剂(涂覆后溶液，含有50mM Tris，1％BSA，pH 8.0，0.05％ Tween 20，Bethyl Labs，目录号E104)中以1∶3000稀释血清样品。在与阻断溶液一起培育1小时之后，以洗涤溶液洗涤培养板三次且添加100μL稀释样品至适当孔中。随后在室温下培育样品3小时。3小时培育完成后，以洗涤缓冲液洗涤培养板5次。在1％脱脂乳/PBS溶液中以1∶100稀释绵羊抗大鼠IgE HRP结合物侦测抗体(Bethyl Labs，目录号A110-117P)。随后添加100μL此溶液至培养板中且在4℃下培育培养板1小时。随后以洗涤缓冲液再洗涤培养板5次。藉由添加与过氧化酶溶液B等体积之TMB过氧化酶受质来制备TMB过氧化酶受质(Bethyl Labs，目录号E102)。将100μL受质添加至培养板中且在室温下培育15分钟。藉由添加100μL 2M硫酸(Sigma Aldrich)来终止酶促反应。随后在450nm之波长下读取培养板。
[0827] 2-8周龄之小鼠中乙酰甲胆碱反应性之测定
[0828] 此模型之完整方案细节可见于Bozanich等人(J Appl Physiol 103：542-546，2007)中。简言之，准备动物，使其麻醉，切开气管，连接至通气机上，且如所述插管。将两个小电极置于小鼠之肋间肌中且连接至电刺激器(Grass Instruments，Quincy，MA)上。中止通气，自气管去除呼气末正压，且将体积描记器敞开于空气中以允许肺在0hPa之经呼吸系统压力下达到弹性平衡体积，定义为功能残气量(FRC)。在体积描记器关闭及气管堵塞之情况下，经10秒诱发5至8次刺激呼吸尝试。随后使用博伊尔氏原理(Boyle′s principl e)计算FRC。接着在15-20秒内藉由使体积描记器压力以准线性方式自0降至-20hPa来增加肺容量(VL)。如所述藉由将液流经由波管汇集至动物中来测定在缓慢深度充气(sDI)操纵期间达成的VL自FRC增加至经呼吸系统压力＝20hPa(VL20)。充气阶段之后为缓慢被动呼气直至经呼吸系统压力＝0hPa，在动物子组中重复FRC之量测。如所述，使用低频(4-38Hz)强迫振荡技术及波管系统量测呼吸系统阻抗(Zrs)。藉由经由颈静脉插管持续输液传递两倍剂量(6-48ug/min-kg)之β-氯化乙酰甲胆碱(MCh；Sigma-Aldrich)历时5分钟。经5分钟实现稳态狭窄且藉由在机械通气期间监测气管压力得以验证。量测FRC，且在输液持续进行下执行单个缓慢深度吸入(sDI)操纵。在接受MC h处理之前例如经口每天两次投与测试化合物或单独媒剂历时1-4天且亦可包括在MC h处理之前大约4小时进行给药。使用配对t试验法测定在小鼠子组中(例如，3-10只来自各年龄组之小鼠)在基线及最大MCh剂量下执行的sDI操纵前后之FRC差异。如所述计算各动物组在测试化合物存在及不存在下的MCh反应性。
[0829] 鼠类异位性皮炎模型
[0830] 此模型系由例如Spergel等人(1998 J.Clin.Invest.101：1614-1622)描述。如由Wang等人(1996 J.Immunol.156：4079-4082)所述执行小鼠之上表皮(EC)致敏。简言之，以加氧甲乙醚(Metofane；Mallinckrodt Veterinary，Mundelein，IL)使4-6周龄之BALB/c小鼠麻醉，接着用电动剃刀对其刮毛。将含100μg OVA(等级V；Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)之100μl标准生理盐水或安慰剂(100μl标准生理盐水)置于1×1cm无菌纱布贴片上，以透明生物密封敷料(Johnson and Johnson Medical Inc.，Arlington，TX)将该贴片紧固于皮肤上。将贴片置放1周时间随后移除。2周之后，将相同贴片再施用于相同皮肤部位。每一小鼠总共有三个1周暴露于贴片，各周之间彼此间隔2周时间。检查证实该贴片在各致敏期结束之时保留于适当位置。对于阳性对照而言，以OVA(100μg)-alum执行另一组小鼠之腹膜内(IP)致敏且2周之后以相同剂量之于alum中的OVA增强免疫。
[0831] 对小鼠取血且藉由用于定量血清中IgE总量的标准PharMingen ELISA方案在三个EC致敏系列结束之后1小时收集血清。亦可藉由组织学及免疫组织化学分析来评估血清中OVA特异性抗体以及至皮肤中之细胞渗透。再者，可经由RT-PCR(方案细节充分描述于Spergel等人，1998 J.Clin.Invest.101：1614-162中)侦测在以OVA致敏之皮肤部位中细胞激素之mRNA之存在。
[0832] 亦可在此模型中检查BAL液。经由喷雾器，藉由单一暴露于吸入式1％OVA历时20分钟来攻击EC致敏小鼠，且24小时之后，检查BAL液中嗜伊红血球之存在及其它细胞浸润(方案细节充分描述于Spergel等人，1998 J.Clin.Invest.101：1614-162中)。
[0833] 亦可在由Spergel等人，1996所述之此模型中评估气管过度反应。简言之，在给与1个剂量之喷雾状1％OVA之后24小时，在服用镇静剂之通气小鼠中响应剂量渐变之静脉内乙酰甲胆碱以体积描记法量测气管尺寸(airway measurement)。
[0834] 大鼠中DK-PGD2-诱发之全身性嗜伊红血球增多
[0835] 向雌性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)(175-250g)经口给与测试化合物(或媒剂)。在给药之后30分钟，以异氟醚使动物麻醉。在诱发麻醉之后，动物接受含10μg DK-PGD2之0.3ml肝素化(10U/ml)生理盐水之心内注射。对照动物接受0.3ml肝素化生理盐水之注射。在心内注射之后60分钟，再次以异氟醚麻醉动物且自腹主动脉抽取血液样品(至肝素中)，同时使大鼠麻醉而并不致死。将血液之等分试样(500μL)与等体积之4％葡聚糖(mw 500,000)混合且使红血球沈淀。由所得富含白血球之溶离份(上层)制得细胞离心制剂且将细胞离心物固定并以Diff-Quick染色套组(Dade Behring Inc，Newark，DE)染色。使用流式细胞仪(Guava Easy Cyte Mini system)获取富含白血球之溶离份之等分试样的总白血球计数。自细胞离心制剂获得白血球差示计数。自总白血球计数及嗜伊红血球百分比测定血液嗜伊红血球数量。
[0836] 人类全血CD11b拮抗剂检定(自Nicholson，等人Pulmonary Pharmacology and Therapeutics：20(2007)；52-59加以修改)
[0837] 使用测试化合物阻断嗜伊红血球中15-R-甲基-PGD2引起之CD11b表现的检定，在人类全血中测试某些化合物之潜在CRTH2拮抗剂活性。CRTH2拮抗剂应阻断随后添加之15-甲基-PGD2引起之CD11b表现。在以促效剂15R-甲基-PGD2(10nM)攻击之前，在37℃下，在各种浓度之测试化合物存在下培育人类全血(200μL)10分钟。藉由添加冰冷的PBS+0.5％BSA+2mM EDTA(1mL)且离心(300×g，在4℃下历时5分钟)终止反应。接着在4℃下在人类IgG存在下培育细胞10min。接着将细胞同经PE-Cy5-标记之小鼠抗人类CD16(10μl；BD Biosciences)与经FITC标记之小鼠抗人类CD11b(10μL；Beckman Coulter)之混合物一起培育30-45min。在冲洗(1mL冰冷的PBS+0.5％BSA+2mM EDTA)之后，藉由添加1mL冰冷的H2O使红血球溶解成为细胞集结块历时30秒-1分钟，之后即刻添加3.5％NaCl(300μL)。接着将细胞冲洗(2×-1ml冰冷的PBS+0.5％BSA+2mM EDTA)且固定于含有1％甲醛之PBS中。藉由流式细胞量测术量测荧光强度之分布。基于嗜伊红血球粒度(高侧散射)且在CD-16不存在下门控排除(gate out)嗜伊红血球。随后基于因FITC所致之荧光量测此嗜伊红血球群的CD11b。
[0838] DPBS CD11b拮抗剂检定
[0839] 使用基本上由Monneret等人(J Pharmacol Exp Ther 304：349-55，2003)所述之方法，使用CD11b表现检定测试某些化合物之潜在CRTH2拮抗剂活性。简言之，将在含有6
0.9mM CaCl2及0.5mM MgCl2之PBS中的多形核细胞(0.5ml；10/ml细胞)在室温下与各种浓度之测试化合物一起预培育10分钟，之后以促效剂15R-甲基-PGD2(10nM)攻击。藉由添加冰冷的FACSFlow(BD Biosciences；目录号342003)且离心(400g，在4℃下历时5分钟)来终止培育。随后将细胞在4℃下同经PE标记之小鼠抗人类VLA-4(5μl；BD Biosciences)与经FITC标记之小鼠抗人类CD11b(10μl；Beckman Coulter)之混合物一起培育30分钟。
接着将细胞与Optilyse C(0.25ml；Beckman Coulter)一起培育15分钟，离心，且随后固定于含有1％甲醛之PBS(0.4ml；不含钙及镁)中。藉由流式细胞量测术量测60,000个细胞中之荧光强度分布。基于嗜伊红血球粒度(高侧散射)且经VL A-4(PE荧光)标记门控排除嗜伊红血球。随后基于因FITC所致之荧光量测嗜伊红血球区域中的CD11b。针对在相应同位素对照抗体中获得的值校正所有数据。
0.9mM CaCl2及0.5mM MgCl2之PBS中的多形核细胞(0.5ml；10/ml细胞)在室温下与各种浓度之测试化合物一起预培育10分钟，之后以促效剂15R-甲基-PGD2(10nM)攻击。藉由添加冰冷的FACSFlow(BD Biosciences；目录号342003)且离心(400g，在4℃下历时5分钟)来终止培育。随后将细胞在4℃下同经PE标记之小鼠抗人类VLA-4(5μl；BD Biosciences)与经FITC标记之小鼠抗人类CD11b(10μl；Beckman Coulter)之混合物一起培育30分钟。
接着将细胞与Optilyse C(0.25ml；Beckman Coulter)一起培育15分钟，离心，且随后固定于含有1％甲醛之PBS(0.4ml；不含钙及镁)中。藉由流式细胞量测术量测60,000个细胞中之荧光强度分布。基于嗜伊红血球粒度(高侧散射)且经VL A-4(PE荧光)标记门控排除嗜伊红血球。随后基于因FITC所致之荧光量测嗜伊红血球区域中的CD11b。针对在相应同位素对照抗体中获得的值校正所有数据。
[0840] 本发明化合物之数据概述于表2中。
[0841] 表2
[0842]
[0843]
[0844] CD11b拮抗剂活性之活性(DPB S或人类全血)：
[0845] A：小于5nM
[0846] B：5nM至小于100nM
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