一种低剂量抗精神病药物组合物
阅读：820发布：2020-05-18
专利汇可以提供一种低剂量抗精神病药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种低剂量抗 精神病 药物组合物，具有重量比为0.03∶1至0.09∶1的活性成分帕利哌 酮 和 盐酸 舍曲林，按照活性成分中帕利哌酮使用剂量3～4.5mg/d应用于SCZ的 治疗 。本发明药物组合物中，低剂量帕利哌酮与盐酸舍曲林具有很好的协同作用，与中高剂量帕利哌酮治疗SCZ比较，不仅 阳性症状 消除作用相当，而且 阴性症状 和情感症状的消除作用更加显著，提高了SCZ患者的社会功能。同时，本发明药物组合物大大降低了中高剂量帕利哌酮导致的高泌乳素血症、严重锥体外系不良反应等药物不良事件的发生概率。，下面是一种低剂量抗精神病药物组合物专利的具体信息内容。
1.一种低剂量抗精神病药物组合物，具有活性成分非典型抗精神病药物帕利哌酮和选择性5-HT再摄取抑制剂类药物盐酸舍曲林，所述活性成分中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.09∶1。
2.根据权利要求1所述的低剂量抗精神病药物组合物，所述帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.06∶1。
3.根据权利要求1或2所述的低剂量抗精神病药物组合物，所述药物组合物中还包括有与所述活性成分组合使用的医药学上可接受的药用载体或赋形剂。
4.权利要求1或2所述低剂量抗精神病药物组合物在制备抗精神病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，所述低剂量抗精神病药物组合物的给药途径为口服给药。
6.根据权利要求5所述的应用，所述低剂量抗精神病药物组合物按照活性成分中帕利哌酮计的使用剂量为3～4.5mg/d。
一种低剂量抗精神病药物组合物
技术领域
背景技术
[0002] 精神分裂症(schizophrenia，SCZ)是一种高复发率、高致残率、高死亡率和高疾病负担的慢性重性精神疾病，对人类健康危害极大，且迄今病因未明，终生患病率1%。
[0003] SCZ的主要症状包括阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状等。其中阳性症状主要包括幻觉、妄想、言语和行为紊乱、紧张或激越行为；阴性症状主要包括情感迟钝平淡或不协调、社交减少、孤僻离群、言语缺乏和兴趣缺失、意志力减退、生活懒散和缺乏动机等；情感症状主要包括对人冷漠、缺乏常人的关怀和交流甚至情感倒错、常伴有焦虑与抑郁情绪；认知症状主要包括陈述性记忆、工作记忆、语言功能和其他执行功能降低、注意力集中和维持困难、社会认知缺陷等。
[0004] 50%以上已确诊的SCZ患者长期存在间断出现的精神病性症状，大多数患者残留阴性症状、认知缺陷和社会功能不良甚至出现精神残疾，其预期寿命则缩短了10～20年。大多数SCZ患者劳动力严重受损甚至丧失，失业率高达80～90%。罹患SCZ的患者给其家庭和整个社会造成了巨大的经济压力，已经成为全球卫生保健和卫生资源的沉重负担。
[0005] 因此，寻找一种安全、高效、价廉的突破性治疗SCZ的药物，是一项国家乃至全球具有重大需求的课题。
[0006] 根据目前国外包括美国、欧洲和世界精神卫生协会(WPA)治疗规则系统的建议，一般推荐以非典型（第二代）抗精神病药物(SGAs)如齐拉西酮、奥氮平、利培酮和帕利哌酮等作为SCZ的一线药物选用，以典型（第一代）抗精神病药物(FGAs)和SGAs的氯氮平(容易诱发粒细胞缺乏症及致惊厥发作)作为二线药物使用。
[0007] FGAs为脑内多巴胺D2受体阻断剂，也称神经阻滞剂，治疗SCZ的阳性症状疗效确切。但是，FGAs的局限性是不能改善认知功能，对原发的阴性症状疗效微小，有时可产生继发性阴性症状与抑郁症状。同时，约有30%患者的阳性症状不能有效缓解。FGAs引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高，患者用药依从性不好，药物对患者的社会功能和自我照料能力的改善作用较小。
[0008] 而SGAs如齐拉西酮、奥氮平、利培酮和帕利哌酮等具有较高的5-羟色胺(5-HT)2受体阻断作用，称为DA-5-HT受体拮抗剂(SDAs)。SGAs从理论上对SCZ的阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状都具有很好的改善作用，然而临床实践发现，SGAs虽然对幻觉、妄想等阳性症状疗效确切，但对阴性症状、情感症状和认知缺陷疗效不佳，导致大约20～40%的首发SCZ患者阴性症状持续残留存在。这是导致绝大多数SCZ患者预后差和病程迁延慢性化，导致终生服药和疾病负担重的主要原因，严重影响SCZ患者的生活质量和社会功能恢复。
[0009] 目前认为，阴性症状与认知功能存在一定的相关性，而认知功能的缺陷被认为是与社会功能缺陷关系最为紧密的。因此，随着阴性症状的改善，其认知功能可能也会随之得到改善，从而进一步改善SCZ患者的社会功能。
[0010] 此外，SCZ患者常伴有焦虑、抑郁等情感症状，这与其精神病性症状的形成和维持有关。研究已经发现，抑郁症状与幻听和被迫害妄想增加相关，而焦虑症状能预测亚临床偏执和妄想的发生和持续。因此，迅速缓解SCZ患者的抑郁和焦虑等情感症状，可能对阳性症状的缓解也大有益处。
[0011] SCZ阴性症状持续存在，与其大脑前额叶多巴胺(DA)的相对缺乏及5-HT功能不足有关。Weinberger报道SCZ患者的前额叶脑血流明显低于对照组，首次提出了SCZ前额叶功能低下的观点。随后很多研究都证实，SCZ确有前额叶功能低下而呈现阴性症状。同时还发现，前额叶皮层能够调节皮层下结构的DA功能，故前额叶功能低下可能导致皮层下DA功能亢进。
[0012] 据此，有可能是皮层额叶DA功能低下导致阴性症状，皮层下DA功能亢进产生阳性症状。临床上几乎每位SCZ患者都同时存在阳性症状和阴性症状。因此，对于SCZ的治疗，需要寻找一种既能提高皮层额叶DA功能，又能降低皮层下DA功能亢进的药物，即既能提高皮层D1受体，又能阻滞皮层下D2受体的药物。
[0013] 然而，迄今尚未发现有这样的药物。国内外研究者还在不停地寻找治疗SCZ阴性、情感和认知症状的药物。这也是现有治疗SCZ药物无论是FGAs还是SGAs的弊端所在。
[0014] 帕利哌酮(paliperidone)，又名9⁃羟利培酮，是利培酮的活性代谢产物，有较强的D2受体和5-HT2A受体阻断作用，主要通过阻断中脑边缘DA通路的D2受体发挥抗精神病效应，理论上可以缓解精神病性阳性症状，同时改善阴性、认知和情感症状。但是临床实践发现，其对阴性和认知症状的改善作用很局限。帕利哌酮的化学结构与利培酮类似，但其受体选择性与利培酮有差异。多数报道指出，帕利哌酮的疗效优于利培酮。
[0015] 尽管如此，中高剂量使用帕利哌酮时也会表现出与利培酮相似的严重不良反应，包括泌乳素水平升高导致的闭经、泌乳和全身多系统毒副作用，锥体外系不良反应(包括急性肌张力障碍、吞咽困难、震颤、类帕金森症、静坐不能和迟发性运动障碍等)发生率增高，以及大量使用苯海索抵抗锥体外系不良反应导致的认知损害和其他严重不良反应。
[0016] 不同国家批准的非典型抗精神病药物治疗SCZ的最大剂量各不相同。但是，在临床实践中，一些第一代和第二代抗精神病药物往往在没有充分循证依据下甚至超最大剂量使用，在SCZ的长期治疗中更是如此。2015年中国最新版“精神分裂症防治指南”(以下简称新指南)中建议的帕利哌酮最大治疗量为12mg/d，但临床上实际往往高于其最大治疗量使用。甚至在疗效不佳时，还会联用另一种中高剂量的SGAs或FGAs。剂量的增加可能导致更多的严重副反应，继而可能会降低患者的依从性。
发明内容
[0017] 本发明的目的是提供一种低剂量抗精神病药物组合物，以在有效改善精神分裂症患者阳性症状、阴性症状、情感症状、认知症状和提高其社会功能的同时，降低药物呈剂量正相关性的严重毒副作用，提高患者的耐受性和依从性。
[0018] 本发明所述低剂量抗精神病药物组合物的活性成分为非典型抗精神病药物帕利哌酮和选择性5-HT再摄取抑制剂类药物盐酸舍曲林，所述活性成分中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.09∶1。
[0019] 进一步地，本发明所述低剂量抗精神病药物组合物中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.06∶1。
[0020] 本发明所述药物组合物中还包括有与所述活性成分组合使用的医药学上可接受的药用载体或赋形剂。
[0021] 本发明所述药物组合物以口服制剂形式存在。所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂等剂型，但并不局限于以上剂型。
[0022] 优选地，本发明将所述药物组合物制备成缓释剂型。
[0023] 在制备本发明药物组合物口服制剂时，可以选择的药用载体或赋形剂包括淀粉、糊精或环糊精及各种化学修饰的环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规制药辅料，制剂制备工艺属制药领域常规技术，本发明对此不作限定。
[0024] 本发明还提供了所述低剂量抗精神病药物组合物在制备抗精神病药物中的应用。
[0025] 进而，本发明所述低剂量抗精神病药物组合物的给药途径为口服给药。
[0026] 本发明的低剂量抗精神病药物组合物按照其活性成分中帕利哌酮计的使用剂量为3～4.5mg/d。
[0028] 需要说明的是，上述帕利哌酮的使用剂量仅是针对急性期和巩固期SCZ患者的使用量，进入维持期后，还可以进一步减少帕利哌酮的使用量。
[0029] 新指南中建议帕利哌酮治疗SCZ的首发患者治疗量是3～9mg/d，反复发作患者治疗量3～12mg/d，最大治疗量12mg/d。但是，传统服用中高剂量的帕利哌酮容易导致高泌乳素血症和严重的锥体外系不良反应，甚至诱发癫痫发作。
[0030] 大样本临床研究数据表明，本发明药物组合物中，低剂量帕利哌酮与低剂量盐酸舍曲林具有很好的协同作用，可以减少帕利哌酮的日用量。通过减少帕利哌酮的日用量，大大降低了帕利哌酮剂量正相关性的严重毒副反应发生率以及由于药物不良反应造成的脱落率，提高了治疗的依从性，同时降低了医疗成本。
[0031] 本发明以3～4.5mg/d的低剂量帕利哌酮配合很少产生锥体外系反应和罕见升高泌乳素的50～100mg/d盐酸舍曲林应用于治疗SCZ患者，与单独使用中高剂量的帕利哌酮比较，不仅SCZ患者的阳性、阴性和情感症状改善更为明显，而且大大降低了中高剂量帕利哌酮导致的锥体外系不良反应的发生率、显著降低了血清泌乳素升高水平。
[0032] 同样非常重要的，由于帕利哌酮的价格非常昂贵，经常导致患者由于承担不起高昂的药费而自行停药，使疾病加重而反复住院，不仅进一步增加了医疗成本，而且使疾病慢性化，更加大了疾病的治疗难度，形成了恶性循环。本发明使用含低剂量帕利哌酮的药物组合物，不仅大大降低了医疗成本，提高了依从性，减少了反复住院的医疗资源浪费，极大地降低了精神疾病患者的负担；同时，由于低剂量的帕利哌酮大大降低了锥体外系不良反应的发生率和程度，还可以大幅度减少对抗锥体外系不良反应的药物苯海索的用量。
[0033] 按照新指南中SCZ的治疗原则，对于急性期和难治性患者要求足量(即高剂量)使用抗精神病药物治疗。甚至在使用一种足量抗精神病药物治疗6～8周疗效不佳时，常要求换用另一种高剂量的抗精神病药物或联合使用两种中高剂量的抗精神病药物治疗。在新指南思想的指导下，针对FGAs和SGAs对SCZ阴性症状、情感症状和认知症状消除作用不佳甚至无效的现状，国内外大量研究或者联用两种或多种中高剂量FGAs或SGAs，或者使用中高剂量FGAs或SGAs联用中高剂量抗抑郁药物(如盐酸舍曲林150～200mg/d)的方法，试图解决上述国际性难题。虽然已经取得了一定的研究成果，但是，两种或多种药物的中高剂量联合使用，不单单是产生了高昂的医疗费用，更重要的是常常会导致严重甚至是致命性的药物不良反应事件和药物间相互作用等不良事件的发生，造成患者的无法耐受和依从，甚至猝死，且其疗效依然存在有很多争议。
[0034] 本发明转变思路，突破了新指南的指导原则，首次尝试以低剂量SGAs药物帕利哌酮与低剂量盐酸舍曲林配合制成药物组合物，作为SCZ治疗药物应用于SCZ的治疗中，以期改善SCZ患者的阴性、情感和认知症状，并提高其社会功能，改善SCZ预后，减少长期大剂量单用或联用SGAs或FGAs治疗导致的多种致命性不良反应。经过大样本的临床验证，本发明药物组合物取得了预料不到的效果，以其治疗SCZ治愈率高、住院率低、复发率低、依从性好，既经济又安全有效。
[0035] 新指南中规定首发和反复发作SCZ患者使用帕利哌酮的用量范围分别为3～9mg/d和3～12mg/d，但其包括了急性期、巩固期和维持期。如果不考虑维持期，则其最小用量还要提高。然而，不考虑维持期用药，用于治疗首发和反复发作SCZ患者急性期和巩固期的本发明药物组合物中，帕利哌酮的用量范围仅为3～4.5mg/d，明显低于新指南中包括维持期的药物用量。按照新指南对于难治性SCZ患者的足量治疗要求，帕利哌酮的治疗量需要12mg/d，并且常常要求联合使用另一种SGAs或FGAs治疗。而使用本发明药物组合物治疗难治性SCZ患者时，帕利哌酮用量仅为4.5mg/d，更是明显低于新指南用量。因此，本发明药物组合物的各种严重毒副作用及由于毒副作用导致的脱落率显著降低。这就对新指南推荐对于急性期患者，特别是难治性患者要求足量的治疗原则提出了新的挑战。
[0036] 本发明将传统用于抗抑郁的5-羟色胺再摄取抑制剂类药物(SSRIs)盐酸舍曲林与常用的SGAs帕利哌酮组合，在降低药物毒副反应的同时，还显著提高了药物的治疗效果。使用低剂量盐酸舍曲林提高全脑DA功能和5-HT功能，增强前额叶D1受体活性，采用低剂量选择性D2受体阻滞剂帕利哌酮抑制皮层下结构DA功能亢进，能够更好地改善和消除SCZ的阴性症状、情感症状和认知缺陷症状。
[0037] 各种SSRIs对受体的作用模式不同，唯有盐酸舍曲林具有阻断DA转运体(DAT)，直接抑制DA再摄取而提高DA功能的作用。且在所有抗抑郁药物中，盐酸舍曲林对DA再摄取的阻断作用也是最强的，为SCZ患者带来了显著的临床获益，如精力、动机及集中注意力和情感症状等多方面的改善，从而改善其阴性症状、情感症状和认知症状。盐酸舍曲林几乎无抗胆碱能副作用，故可以改善SCZ患者的认知功能。此外，盐酸舍曲林还具有结合σ1受体的独特效应，该效应能够治疗抑郁障碍患者的精神病性成分。
[0038] 使用本发明药物组合物治疗首发、反复发作和难治性SCZ患者，虽然减少了帕利哌酮的日剂量，但是总体治疗效果却没有降低。临床研究结果表明，使用本发明药物组合物的PANSS总分低于传统中高剂量组患者，说明本发明药物组合物总体疗效更优。而阳性量表分值无差异，说明尽管减少了帕利哌酮日剂量，但借助盐酸舍曲林结合DA受体和σ1受体的独特效应，并未降低对SCZ患者阳性症状的消除作用。
[0039] 虽然与只服用中高剂量帕利哌酮治疗的对照组患者相比，服用低剂量本发明药物组合物治疗者的阳性症状消除作用相当，但阴性症状和情感症状的消除作用却更加显著，阴性症状量表分值、焦虑抑郁量表等情感症状分值和临床总体印象-疾病严重程度量表分值均明显低于中高剂量对照组患者。而社会功能量表分值显著高于对照组，说明本发明药物组合物更能显著降低疾病的严重程度和更好地提高患者的社会功能，虽然只使用了低剂量的帕利哌酮，却比中高剂量者疗效更佳。
[0040] 因此，本发明药物组合物对于SCZ阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状的改善更优，解决了抗精神病药物对SCZ患者阴性症状、情感症状和认知症状消除不佳的国际性难题，社会功能恢复更好。
[0041] 同时，本发明药物组合物的研究对象并不局限于伴有抑郁的SCZ患者。目前国内外绝大多数使用盐酸舍曲林的研究仅是将盐酸舍曲林应用于伴有抑郁的SCZ患者中用于治疗抑郁症状。而本发明的研究结果表明，对于不伴有抑郁的SCZ患者，应用帕利哌酮与盐酸舍曲林配合治疗，对其阳性症状、阴性症状、情感症状及认知症状均有显著改善作用，并且提高了其社会功能。而另一方面，以帕利哌酮作为抗抑郁增效剂，用于伴有精神病性症状的抑郁障碍患者的治疗，其效果也得到了肯定，不仅抑郁症状能得到改善，而且阳性症状、阴性症状和社会功能都得到了显著提升。
[0042] 本发明药物组合物应用于SCZ治疗的临床研究证据充分，样本量较大。本发明共纳入了246例SCZ患者，这在国际上也属于较大样本研究，人力物力投入多，研究持续时间长达6年左右。研究结果证明本发明药物组合物对于首发、反复发作和难治性SCZ患者、病程半年至30年的SCZ患者均具有显著效果，使本发明临床应用更加广泛。
[0043] 一般地，动物实验的研究证据应用于人体后，在疗效、毒副反应、剂量等多方面经常差异性很大。本发明药物组合物直接应用于SCZ患者进行研究，比动物实验研究证据更适合于临床病人，临床实用价值更大。附图说明
[0044] 图1是实验组和对照组PANSS量表评分结果( )比较。观察时点为治疗前(第0周)及治疗后第4、8、12、24周末。其中，PANSS为PANSS总评分；PANSS Positive为阳性症状分值；PANSS Negative为阴性症状分值。组间比较采用单变量ANOVA，# P<0.05，## P<0.01。
[0045] 图2是实验组和对照组HAMA、HAMD、PSP及CGI-S量表评分结果( )比较。观察时点为治疗前(第0周)及治疗后第4、8、12、24周末。组间比较采用单变量ANOVA，# P<0.05，## P<0.01。
[0046] 图3是实验组和对照组帕利哌酮的副反应指标检查结果( )比较。观察时点为治疗前(第0周)及治疗后第4、8、12、24周末。其中PRO为血清泌乳素水平；BEN为苯海索用量；RSESE为锥体外系副反应量表评估结果。组间比较采用单变量ANOVA，# P<0.05，## P<0.01。
具体实施方式
[0047] 下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0048] 实施例1。
[0049] 制剂组成：帕利哌酮22.5g，盐酸舍曲林375g，乳糖200g，羟丙基纤维素125g，丙烯酸树脂150g，柠檬酸三乙酯25g，滑石粉50g，微粉硅胶20g，硬脂酸镁12.5g，欧巴代Y-1-7000 20g。
[0050] 将配方量的羟丙基纤维素、乳糖、微粉硅胶、帕利哌酮和盐酸舍曲林置于高速混合制粒机中预混3～10min得到预混料。将配方量的丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁和欧巴代Y-1-7000分散于适量水中形成混悬液，高速搅拌下将混悬液以雾化方式喷到预混料中，制备得到粒径100～1000μm的缓释小丸，干燥至水分小于2%。将缓释小丸以每粒200mg的装填量装入胶囊中，制成5000粒缓释胶囊制剂，每粒缓释胶囊制剂中含帕利哌酮
4.5mg，盐酸舍曲林75mg。
4.5mg，盐酸舍曲林75mg。
[0051] 实施例2。
[0052] 按照常规制备方法，将帕利哌酮6g，盐酸舍曲林100g，环糊精100g，羧甲基淀粉钠64g，滑石粉10g，硬脂酸镁10g，微晶纤维素10g混合制成粉末，使用旋转压片机进行压片，制成2000片片剂，每片150mg，含帕利哌酮3mg，盐酸舍曲林50mg。最后以欧巴代Y-1-7000对制成的片剂进行包衣，制成缓释片剂，包衣后的缓释片剂增重3%。
[0053] 实施例3。
[0054] 筛选和收集符合纳入标准和排除标准的246例精神分裂症患者进行本发明药物组合物的临床试验效果评价，将受试者随机分为实验组和对照组，每组各123例。
[0055] 纳入标准：1)符合DSM-Ⅳ中精神分裂症诊断标准；2)受教育年限≥9年，右利手，汉族，3)年龄18～60岁；4)入组前2周未接受过任何的精神药物治疗；5)半年≤总病程≤30年；6)PANSS评分≥60分；7)签署了知情同意书。
[0056] 排除标准：1)已知对帕利哌酮、利培酮或所使用药物中任何成份过敏的患者，孕妇及哺乳期妇女；2)患有心血管疾病(如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血或脑血管疾病) 者；3)患有帕金森氏综合征者；4)存在癫痫病史或其他可能降低癫痫阈值病症者；5)共病其它精神或神经疾病者。
[0057] 统计学方法：计量资料采用均数(标准差)( )表示；两因素重复测量方差分析用于实验组和对照组的时间因素主效应、分组因素主效应、时间因素和分组因素交互作用之间的比较；还用于实验组和对照组各时点分别与基线的比较；单变量方差分析用于各时点实验组和对照组组间比较。计数资料用百分比表示，采用卡方检验。设定P<0.05为差异具有统计学意义。
[0058] 脱落标准：1)精神病性症状加重或改善不明显者；2)对药物过敏或不能耐受或出现严重肝功能和肾功能损害者；3)因严重药物不良反应不能继续接受原治疗方案，需退出试验者，如帕利哌酮导致泌乳素显著升高，女性≥7500ulU/ml，男性≥3500ulU/ml，和/或出现闭经泌乳，性功能障碍及其它系统严重不良反应等；出现排尿困难、严重锥体外系不良反应如吞咽困难和迟发型运动障碍等；4)出现恶性综合征者；5)随访期间因出现严重的躯体疾病须立即接受其他科治疗者；6)研究对象要求退出研究者等。
[0059] 【注】女性血清泌乳素正常值参考范围为102～496uIU/ml(非孕期)；男性血清泌乳素正常值参考范围为86～324uIU/ml。
[0060] 在24周的追踪随访治疗过程中，共有25例脱落，最终纳入统计分析的共221例。
[0061] 各组受试对象在追踪随访治疗的第24周末前脱落情况：实验组123例中，共脱落7例，其中药物导致3例脱落，药物不良反应导致的脱落率为2.44%。将剩余的116例纳入统计分析；对照组123例中，共脱落18例，其中药物导致13例脱落，药物不良反应导致的脱落率为10.57%，将剩余的105例纳入统计分析。
[0062] 实验组由于帕利哌酮的毒副作用导致的脱落率为2.44%，明显低于对照组的药物毒副作用导致的脱落率10.57%，差异具有统计学意义(P<0.05)，证明实验组药物组合物的依从性更高。
[0063] 一般人口学资料：实验组男65例，女51例，年龄29.34±7.23岁，受教育年限11.93±2.52年。0.5年≤病程＜3年59例，3年≤病程＜10年37例，10年≤病程＜20年16例，20年≤病程＜30年4例。首发SCZ患者59例，反复发作SCZ患者52例，难治性SCZ患者5例。对照组男64例，女41例，年龄30.22±8.10岁，受教育年限12.40±2.57年。0.5年≤病程＜3年57例，3年≤病程＜10年31例，10年≤病程＜20年11例，20年≤病程＜30年6例。首发SCZ患者58例，反复发作SCZ患者43例，难治性SCZ患者4例。
[0064] 实验组与对照组SCZ患者的年龄、性别、受教育年限、病程和SCZ患者类型比较差异无均统计学意义，P＞0.05。
[0065] 实验组给予本发明药物组合物，对照组给予帕利哌酮缓释片(商品名：芮达，西安杨森制药有限公司，3mg/片，6mg/片)。区分首发、反复发作和难治性SCZ患者，给予不同剂量药物治疗。
[0066] 1、实验组受试对象的给药剂量和方法。
[0067] 首发SCZ患者：起始剂量帕利哌酮3mg/d，盐酸舍曲林25mg/d，1周内逐渐增加至帕利哌酮3mg/d，盐酸舍曲林50mg/d。早餐后顿服，连续服用24周。
[0068] 反复发作SCZ患者：起始剂量帕利哌酮3mg/d，盐酸舍曲林25mg/d，1周内逐渐增加至帕利哌酮4.5mg/d，盐酸舍曲林50mg/d。早餐后顿服，连续服用24周。
[0069] 难治性SCZ患者：起始剂量帕利哌酮3mg/d，盐酸舍曲林25mg/d，1～2周内逐渐增加至帕利哌酮4.5mg/d，盐酸舍曲林50～100mg/d。分早、午两次餐后服用，连续服用24周。
[0070] 2、对照组受试对象的给药剂量和方法。
[0071] 首发SCZ患者：起始剂量帕利哌酮3mg/d，1周后根据病情逐渐增加至6mg/d，早餐后顿服，连续服用24周。
[0072] 反复发作SCZ患者：起始剂量帕利哌酮6mg/d，1～2周左右根据病情逐渐增加至6～9mg/d，早餐后顿服，连续服用24周。
[0073] 难治性SCZ患者：起始剂量帕利哌酮6mg/d，1～2周左右根据病情逐渐增加至9mg/d，早餐后顿服，连续服用24周。
[0074] 【注】实验组和对照组在急性期开始治疗的前4～6周均联合使用2～3mg/d氯硝西泮片，控制SCZ患者的兴奋和激越症状并改善其睡眠。
[0075] 主要终点事件—疗效：分别于治疗前(第0周)及治疗后的第4、8、12和24周末，由经过一致性评估培训的2名主治医师对各组受试对象进行临床量表评估，包括阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton Depression Scale，HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、临床总体印象-疾病严重程度量表(Clinical Global Impression-Severity Scale，CGI-S)及个人和社会功能量表(Personal and Social Performance Scale，PSP)评估，收集评估结果，判断临床疗效。实验组与对照组的组间比较采用单变量ANOVA，# P<0.05，## P<0.01。
[0076] 图1显示，从治疗后的第8周末开始，实验组受试者的PANSS总分和阴性症状(SANS)分值均明显低于对照组，两组比较差异均具有显著统计学意义(P<0.05，P<0.01)，而阳性症状(SAPS)分值两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
[0077] 上述结果证明，使用本发明药物组合物治疗SCZ，虽然减少了帕利哌酮日剂量，但治疗效果却没有降低，不仅阳性症状的改善作用与对照组药物相当，而且可以显著改善精神病性总体症状和阴性症状，效果显著优于对照组。
[0078] 从图2中可以看出，治疗后的第4周末开始，实验组受试者HAMD和HAMA分值均明显低于对照组，两组比较差异均具有显著统计学意义 (P<0.05，P<0.01)，说明实验组患者的焦虑抑郁情绪明显缓解，本发明药物组合物能够显著改善SCZ的情感症状，效果优于对照组。
[0079] 从图2中还看出，治疗后的第12周末开始，实验组受试者的PSP分值显著高于对照组，而CGI-S分值明显低于对照组，两组比较差异均具有显著统计学意义(P<0.01)，说明本发明药物组合物能够显著提高SCZ患者的社会功能，并能够显著减轻SCZ患者疾病的严重程度。本发明药物组合物整体效果显著优于对照组。
[0080] 次要终点事件—安全性：分别于治疗前(第0周)及治疗后第4、8、12和24周末，测定各组受试对象的血清泌乳素，评定锥体外系副反应量表，计算苯海索使用量，比较两组药物导致不良反应的差异。
[0081] 从图3的毒副反应评估和测定结果可以看出，从治疗后的第4周末开始，实验组SCZ患者的血清泌乳素水平、锥体外系反应量表分值和苯海索使用量增高幅度就都远远低于对照组，两组比较差异均具有显著统计学意义(P<0.01)。说明应用本发明药物组合物治疗能够显著减轻帕利哌酮引起的高泌乳素血症程度，减少严重锥体外系副反应的发生率，从而大大减少对抗锥体外系副反应药物苯海索的使用量。
[0082] 上述临床试验结果证明，与对照组比较，使用本发明药物组合物治疗SCZ对阳性症状的消除效果相当，对阴性症状、情感症状和认知症状的消除效果更佳，并能显著提升受试者的社会功能，且大大降低了帕利哌酮导致的不良事件的发生率，安全性更高，这为困扰全球精神科医生和制药集团攻克精神分裂症这个药物治疗难题提供了一种全新的思路。另外，由于使用本发明药物组合物治疗SCZ，大大地减少了帕利哌酮这个价格高昂的药物的日剂量，不仅减少了其导致的严重毒副反应，而且大大地减轻了SCZ患者的医疗成本，从而产生了很大的社会效应和经济价值，意义重大。
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