作为NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物
阅读：860发布：2020-10-15
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1.依据式I的化合物
1
其中A表示N、CH或CR ；
1
各R 独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-O-C2-6烯基、-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
2 3
羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基，和NRR ；
a b
X表示氢，任选被F取代的C1-6烷基，或-CRR-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或(＝O)；
a b
R 和R 各自独立地表示氢、-CH3或卤素；
Q表示键、-CH2-、-NH-或-O-；
Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、其中所述烷基、烯基或炔基可以被一个或多个取代基P取代，其中P选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基，和含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个环原子可以是N而其余的为C；或Y可表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基；
2 3
其中R 和R 的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
4 8 9 12 2 3
R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、NRR、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
前提是所述化合物不同于2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
2.依据权利要求1的化合物，其中A表示CH。
1
3.依据权利要求1或2的化合物，其中R 表示C1-6烷基。
1
4.依据权利要求3的化合物，其中R 表示乙基、环丙基或环丁基。
5.依据权利要求1-4中任一项的化合物，其中X表示H，任选被F取代的甲基，或-CH2-X’，其中X’表示选自哌嗪基和吡咯烷基的单环饱和部分，其中所述单环部分可被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基和(＝O)。
6.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-CH2-和Y表示C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，和其中P选自卤素、羟基、-S-CH3和氰基。
7.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-CH2-和Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基。
8.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-NH-和Y表示C1-6烷基，其中P是卤素，或其中Y表示具有4、5或6个环原子的单环部分，所述环原子选自C。
9.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示-O-和Y表示C1-4烷基。
10.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Q表示键和Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)，卤素，和羟基。
4 8
11.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。
7 4 5 8
12.依据权利要求11的化合物，其中R 表示卤素和R、R 和R 表示氢。
4 8
13.依据权利要求11的化合物，其中R-R 都表示氢。
9 12
14.依据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。
12 9 11
15.依据权利要求14的化合物，其中R 表示卤素和R-R 表示氢。
9 12
16.依据权利要求14的化合物，其中R-R 都表示氢。
17.依据权利要求1的化合物，所述化合物具有式I’
1
其中R 表示C1-6烷基；
a b
X表示氢，任选被F取代的C1-6烷基，或-CRR-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；
a b
R 和R 各自独立地表示氢、-CH3或卤素；
Q表示键、-CH2-、-NH-、-O-；
Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可以被一个或多个取代基P取代，其中P选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基，和含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个环原子可以是N而其余的为C；或者可选择地，Y可表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基；
4 8 9 12
R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
及其药学上可接受的盐。
1
18.依据权利要求17的化合物，其中R 表示乙基、环丙基或环丁基；
X表示任选被F取代的C1-6烷基，或-CH2-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；
Q表示-CH2-或-NH-；
Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所有这些基团任选被至多3个卤素取代，或者可选择地，Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基；
4 8 9 12
R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
4 8 9 12
19.依据权利要求18的化合物，其中R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。
7 5 6 8
20.依据权利要求19的化合物，其中R 表示卤素、R、R 和R 表示氢。
1
21.依据权利要求17的化合物，其中R 表示乙基、环丙基或环丁基；
X表示任选被F取代的C1-6烷基，或-CH2-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；
Q表示-CH2-或-NH-；
Y表示C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，所有这些基团任选被至多3个卤素取代；
4 8 9 12
R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。
7 12 4 6 8 9 11
22.依据权利要求21的化合物，其中R 和R 各自独立地表示卤素和R-R，R 和R-R表示氢。
23.依据权利要求1的化合物，其选自下表中包含的化合物
1a 2-环戊基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1b 2-环丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1c 2-环丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1d 2-环己基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1e 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1f 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1g 3-甲基-1-氧代-2-哌啶-1-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1h 2-叔-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1i 2-异丙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1j 3-甲基-2-吗啉-4-基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1k 3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1l 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1o 3-甲基-1-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1p 3-甲基-1-氧代-2-戊基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1r 2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1s 2-环丁基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
1t 2-环戊基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
1v 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1w 8-氯-2-异丁氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1x 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1y 2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1z 2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
1aa 2-(2，2-二氟-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2a 2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2b 3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2c 2-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2d 2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2e 2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2f 2-(环丙基甲基-氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2g 3-甲基-2-(3-甲基-丁基氨基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2h 8-氯-2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2i 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
2j 8-氟-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
2k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
2l 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2m 8-氯-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2n 2-乙基氨基-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2o 1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2p 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2r 2-乙基氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2s 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2t 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2u 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
2v 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2w 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2x 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
2y 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
2z 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
2aa 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
2ab 8-碘-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸3-碘-苄基酰胺
3a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
3b 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
3c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
3d 5，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4a 8-氟-2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4b 8-氟-2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4e 2-(2，2-二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4f 8-氟-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4h 8-氟-3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4h 2-烯丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
4i 8-氟-3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4i 2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
4j 6，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-氧代- 唑烷-3-基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4k 3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
4l 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4m 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4n 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4o 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-哌啶-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4p 8-氟-2-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4r 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-四氢-呋喃-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4s 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4u 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4w 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4z 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4aa 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
4ab 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5b 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5f 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
5h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6a 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6b 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6c 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氯-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹
啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6d 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6f 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹
啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
6g 3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7b 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((S)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7d 2-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7f 2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((R)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7h 2-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7k 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
8a 2-乙 基 氨 基 -8-氟 -3-甲 基-1- 氧 代 -1，2-二 氢- 异 喹 啉 -4-羧 酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺
8b 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
8c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
9a 8-氟-3-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
10a 8-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
10b 8-氟-2-(2-氟-乙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
10c 2-(2，2-二氟-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
10d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
11a 2-乙基氨基-8-羟基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺，
及其药学上可接受的盐。
11
24.依据权利要求17-20中任一项的化合物，其中每个C可以是 C同位素和每个F可
18
以是 F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；
及其药学上可接受的盐。
25.依据权利要求24，其选自下表中包含的化合物
11
2-((1- C)-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
11
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((1- C)-丙基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
2-乙基氨基-8-氟-3-( F)-氟代甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
8-氟-3-( F)-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
2-乙基氨基-8-( F)-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
8-( F)-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
11
2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-( C)-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
11
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-( C)-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁
18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
8-氟-2-(3-( F)-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
18
8-氟-2-(3-( F)-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙
18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
26.依据权利要求24-25中任一项的化合物用作测定NK3配体在NK3受体中的结合占有率的PET配体的用途。
27.一种测定NK3配体在NK3受体中的结合占有率的方法，该方法包括使用依据权利要求24-25中任一项的化合物。
28.一种在动物如人类中测定NK3配体在NK3受体中的结合占有率的方法，该方法包括给予所述动物有效量的依据权利要求24-25中任一项的化合物。
29.依据权利要求1-23中任一项的化合物，其用于治疗。
30.一种药用组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合的依据权利要求1-23中任一项的化合物。
31.依据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失调症(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；
哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
32.依据权利要求31的用途，其中所述疾病是精神分裂症。
33.依据权利要求32的用途，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
34.依据权利要求1-23中任一项的化合物，所述化合物用于治疗选自以下的疾病：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；
共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失调症(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
35.依据权利要求34的化合物，其中所述疾病是精神分裂症。
36.依据权利要求35的化合物，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
37.一种治疗选自以下疾病的方法：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物诱导的精神失调症(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；
分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1-23中任一项的化合物。
38.依据权利要求37的方法，其中所述疾病是精神分裂症。
39.依据权利要求38的方法，其中阳性、阴性和/或认知症状得到治疗。
作为NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 目前已批准的抗精神病药共享减少脑中多巴胺信号传导的共同特征。这通过或者多巴胺D2受体拮抗作用或者部分激动作用而获得。第一代抗精神病药(也称为“典型的”)常常与锥体外副作用有关，为此理由，这些药物的使用已经减少。第二代即“非典型的“抗精神病药，除了D2受体亲和力外，还具有对五羟色胺受体2A(5-HT2A)的亲和力。一些非典型的抗精神病药另外还对5-HT2C、5-HT6，或5-HT7受体受体具有亲和力。非典型的抗精神病药引起较少的锥体外副作用，但仍然受到体重增加和QTC作用的阻碍。非典型的的实例为氯氮平、奥氮平和利培酮。
[0004] 晚近，已提出神经激肽受体为CNS疾病的靶标[Albert，Expert Opin.Ther.Patents，14，1421-1433，2004]。神经激肽(即速激肽)为神经肽家族，其包括物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。这些物质的生物学作用主要通过结合于神经激肽受体NK1、NK2和NK3并激活这些受体来进行。虽然很可能存在一些交叉反应性，SP具有最高的亲和力并被认为是对NK1的内源性配体。类似地，NKA被认为是对NK2的内源性配体，而对NKB来说，其被认为是对NK3的内源性配体。
[0005] NK3主要在中枢表达于包括皮层区域，例如前额、头顶和带状束皮层；杏仁核，例如基底核、中央核和侧核；海马；及中脑结构，例如中脑腹侧被盖区、黑质致密区，和背侧中缝核在内的区域[Spooren等，Nature Reviews，4，967-975，2005]。NK3受体表达于多巴胺能神经元上，和Spooren等提出，NK3拮抗剂的抗精神病作用受多巴胺状况的抑制的介导，特别是在D2受体合并有5-羟色胺能状况的降低，特别是5-HT2A受体。
[0007]
[0008] 奥沙奈坦在临床试验中证明有优越于安慰剂的作用，特别是对精神病的阳性症状(positive symptom)，即妄想、幻觉和偏执狂有作用[Am.J.Psychiatry，161，2004，975-984]。类似地，已显示他奈坦在临床上改善精神分裂症的认知行为[Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721，2005]。然而，两种化合物均受不良的药代动力学和药效学特性包括差的溶解度、差的生物利用度、相对高的清除率，和差的血脑屏障穿透率的拖累[Nature reviews，4，967-975，2005]。这些结果对NK3受体为治疗例如精神病的有前景的靶标这一观念给予了支持，但更强调了鉴定具有足够的药代动力学和药效学特性的化合物的需求。
[0009] WO95/32948公开一系列作为NK3拮抗剂的喹啉衍生物，包括他奈坦.
[0010] 新近，WO 2006/130080公开具有以下核心结构的化合物
[0011]
[0012] 这些化合物被认为是NK3拮抗剂；及WO 2006/050991和WO 2006/050992公开另外的喹啉甲酰胺衍生物，所述衍生物被认为是NK3拮抗剂。
[0013] WO 2005/014575公开下式的化合物
[0014]
[0015] 其中R表示含N杂环，即吡唑基、三唑基和四唑基。
[0016] Ind.J.Chem.Section B，18B，304-306，1979公开了合成具有以下核心结构的化合物的研究
[0017]
[0018] 化学供应商Ambinter提供具有以下结构的化合物
[0019]
[0021] 发明简述
[0022] 本发明人意外的发现，某些异喹啉酮衍生物为有效的NK3拮抗剂，其可原样用于治疗例如精神病。因此，在一个实施方案中本发明涉及式I的化合物
[0023]1
[0024] 其中A表示N、CH或CR ；1
[0025] 各R 独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-O-C2-6烯基、-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、2 3
羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基，和NRR ；
a b
羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基，和NRR ；
a b
[0026] X表示氢、任选被F取代的C1-6烷基，或-CRR-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或(＝O)；a b
[0027] R 和R 各自独立地表示氢、-CH3或卤素；
[0028] Q表示键、-CH2-、-NH-，或-O-；
[0029] Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可以被一个或多个取代基P取代，其中P选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基，和含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个环原子可以是N而其余的为C；或Y可表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基；
[0030] 其中R2和R3的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
[0031] R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、NR2R3、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
[0032] 前提是所述化合物不同于2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
[0033] 及其药学上可接受的盐。
[0034] 在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
[0035] 在一个实施方案中，本发明涉及包含式I化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
[0036] 在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
[0037] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的式I化合物及其药学上可接受的盐。
[0038] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物I及其药学上可接受的盐给予有需要的患者.
[0039] 在一个实施方案中，本发明涉及测定NK3配体的结合占有率的方法，该方法包括11 18
使用有效量的式I’化合物，其中每个C可以是 C同位素和每个F可以是 F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；及其药学上可接受的盐.
使用有效量的式I’化合物，其中每个C可以是 C同位素和每个F可以是 F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；及其药学上可接受的盐.
[0040] 定义
[0041] 在本文中，“烷基”意欲表示直链、支链和/或环状饱和烃。特别是“C1-6烷基”意欲表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基-丙基、叔-丁基和环丙基甲基。
[0042] 在本文中，“烯基”意欲表示包含至少一个碳-碳双键的非芳族的、直链、支链和/或环烃。特别是“C2-6烯基”意欲表示具有2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C2-6烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和环己烯基。
[0043] 在本文中，“炔基”意欲表示包含至少一个碳-碳三键并任选还包含一个或多个碳-碳双键的非芳族的、直链、支链和/或环烃。特别是“C2-6炔基”意欲表示具有2、3、4、5或6个碳原子的这样的烃。C2-6炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和5-丁-1-烯-3-炔基。
[0044] 在本文中，“卤素”意欲表示周期系统第7族的成员，例如氟代、氯代、溴代和碘代。
[0045] 在本文中，“烷氧基”意欲表示式-OR’的部分，其中R’表示如上定义的烷基。特别是“C1-6烷氧基”意欲表示这样的部分，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子.[0046] 在本文中，卤代烷基意欲表示被一个或多个卤素取代的如上定义的烷基。特别是，卤代C1-6烷基意欲表示这样的部分，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子。卤代烷基的一个实例为三氟甲基。
[0048] 合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等.[0049] 合适的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、茶碱乙酸(theophylline acetic acids)，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，该文献通过引用结合到本文中。
[0050] 金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
[0051] 铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟基乙基-、二乙基-、正-丁基-、仲-丁基-、叔-丁基-、四甲基铵盐等。
[0052] 在本文中，“环原子”意欲表示构成环的原子，且环原子选自C、N、O和S。作为实例，苯和甲苯二者具有6个碳作为环原子，而吡啶具有5个碳和1个氮作为环原子。
[0053] 在本文中，“单环部分”意欲表示仅包含一个环的结构形成的环.
[0054] 在本文中，术语″治疗有效量″的化合物意指在治疗干预(包括给予所述化合物)中足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现这一点的量被定义为″治疗有效量″。用于每一种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和一般身体状况。应该理解确定合适的剂量可通过采用常规实验，通过创建值的矩阵和测试矩阵中的不同点来实现，这些都在受过训练的临床医师的普通技能范围内.
[0055] 在本文中，术语″治疗″和″处理″意指为了对抗病症，例如疾病或障碍的目的而处理和治愈患者。该术语意欲包括治疗患者患有的给定疾病的全过程，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症，延缓疾病、障碍或病症的进展，减轻或解除症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症以及预防疾病，其中的预防应理解为为了对抗病症、疾病或障碍的目的而处理和治愈患者，并包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发生。尽管如此，预防(防止)和治疗(治愈)性治疗是本发明的两个独立的方面。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
[0056] 在本文中，术语“结合占有率”表示特定化合物占据的靶标结合位点的分数。
[0057] 在本文中，术语″PET配体”表示对相关区室(在本文中指CNS)具有良好分布的11 18
相关靶标的高亲和力配体。所述配体用短寿命的放射性示踪同位素，优选 C或 F(其经历正电子放射衰减)进行放射性同位素标记。
相关靶标的高亲和力配体。所述配体用短寿命的放射性示踪同位素，优选 C或 F(其经历正电子放射衰减)进行放射性同位素标记。
[0058] 在本文中，术语“血浆游离分数”指在血浆中未与血浆蛋白结合的化合物的分数。
[0059] 在本文中，“血脑屏障”(或BBB)指由内皮细胞层形成的生理屏障。所述屏障防止某些物质，例如某些药物进入脑组织。
[0060] 在本文中，P-gp(P-糖蛋白)指位于BBB中的流出转运蛋白。对P-gp的其它名称为MDR1和ABCB1。
[0061] 发明详述
[0062] 在一个实施方案中，本发明提供依据式I的化合物
[0063]
[0064] 其中A表示N、CH或CR1；
[0065] 各R1独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-O-C2-6烯基、-C(O)-O-C2-6炔基或苯基，其中所述苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、2 3
羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基，和NRR ；
羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基，和NRR ；
[0066] X表示氢、任选被F取代的C1-6烷基，或-CRaRb-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，该单环可被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或(＝O)；
[0067] Ra和Rb各自独立地表示氢、-CH3或卤素；
[0068] Q表示键、-CH2-、-NH-或-O-；
[0069] Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可以被一个或多个取代基P取代，其中P选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基，和含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个环原子可以是N而其余的为C；或Y可表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基；
[0070] 其中R2和R3的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
[0071] R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、NR2R3、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
[0072] 前提是所述化合物不同于2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸1-苯基-乙基)-酰胺；
[0073] 及其药学上可接受的盐(即本发明的化合物)。
[0074] 具有5-6个环原子的此类单环饱和部分的实例，其中的一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以是选自N、O、S的杂原子，包括哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基。
[0075] 具有5-6个环原子的此类单环饱和部分的实例，其中的一个环原子可以是N而其余的为C，包括环丙基、环己基、吡咯烷基和哌啶基。
[0076] 具有4-6个环原子的此类单环饱和部分的实例，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，包括环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
[0077] 在一个实施方案中，A表示CH。
[0078] 在一个实施方案中，R1表示C1-6烷基，特别是乙基、环丙基或环丁基。
[0079] 在一个实施方案中，X表示H、任选被F取代的甲基，或-CH2-X’，其中X’表示选自哌嗪基和吡咯烷基的单环饱和部分，其中所述单环部分可被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基和(＝O)。
[0080] 在一个实施方案中，Q表示-CH2-和Y表示C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中P选自卤素、羟基、-S-CH3和氰基。C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基；C2-4烯基的具体实例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基；C2-4炔基的具体实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基.
[0081] 在一个实施方案中，Q表示-CH2-和Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基。
[0082] 在一个实施方案中，Q表示-NH-和Y表示C1-6烷基，其中P是卤素，或者可选择地，Y表示具有4、5或6个环原子的单环部分，所述环原子选自C。Y的具体实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、2-甲基-丙基和丁基。
[0083] 在一个实施方案中，Q表示-O-和Y表示C1-4烷基。C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基。
[0084] 在一个实施方案中，Q表示键和Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)、卤素和羟基。
[0085] 在一个实施方案中，R4-R8的每一个独立地表示氢或卤素；特别是，R7表示卤素和4 5 8
R、R 和R 表示氢。
R、R 和R 表示氢。
[0086] 在一个实施方案中，R4-R8均表示氢。
[0087] 在一个实施方案中，R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素；特别是，R12表示卤素和9 11
R-R 表示氢。
R-R 表示氢。
[0088] 在一个实施方案中，R9-R12均表示氢。
[0089] 在一个实施方案中，本发明的化合物由下式I’进一步限定。
[0090]
[0091] 其中R1表示C1-6烷基；
[0092] X表示氢、任选由F取代的C1-6烷基，或-CRaRb-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；
[0093] Ra和Rb各自独立地表示氢、-CH3或卤素；
[0094] Q表示键、-CH2-、-NH-或-O-；
[0095] Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可以被一个或多个取代基P取代，其中P选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基，和具有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个环原子可以是N而其余的为C；或者可选择地，Y可表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自C1-6烷基、(＝O)、C(O)H、-C(O)-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基和羟基；
[0096] R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
[0097] 及其药学上可接受的盐.
[0098] 在一个与式I’有关的实施方案中，R1表示乙基、环丙基或环丁基；X表示任选被F取代的C1-6烷基，或-CH2-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；Q表示-CH2-或-NH-；Y表示C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所有这些基团可任选被至多3个卤素取代，或者可选择地，Y表示含有4-6个环原子的单环饱和部分，其中所述环原子之一可选自N和O，其余的为C，且该单环饱和部分可被一个或多个取代基Z取代，其中Z选自
4 8 9 12
C1-6烷基；及R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，和特
4 8 9 12
别是R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。在这个实施方案中的进一步的实施方
7 5 6 8
案中，R 表示卤素、R、R 和R 表示氢。
4 8 9 12
C1-6烷基；及R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，和特
4 8 9 12
别是R-R 和R-R 的每一个独立地表示氢或卤素。在这个实施方案中的进一步的实施方
7 5 6 8
案中，R 表示卤素、R、R 和R 表示氢。
[0099] 在一个与式I’有关的实施方案中，R1表示乙基、环丙基或环丁基；X表示任选被F取代的C1-6烷基，或-CH2-X’，其中X’表示含有5-6个环原子的单环饱和部分，其中一个原子为N且其中一个或两个另外的环原子可以为选自N、O和S的杂原子，所述单环饱和部分选自哌嗪基和吡咯烷基，该单环可以被一个或多个取代基W取代，其中W选自C1-6烷基或(＝O)；Q表示-CH2-或-NH-；Y表示C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基所有这些基团可任选被至多3个卤素取代；
[0100] R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素，和特别是R7和R12各自独立地表示4 6 8 9 11 7 4 8 9 11
卤素和R-R、R 和R-R 表示氢。或者，R 是卤素和R-R 和R-R 为氢。Y作为C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基；Y作为C2-4烯基的具体实例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基；Y作为C2-4炔基的具体实例包括乙炔基、
1-丙炔基和2-丙炔基。
卤素和R-R、R 和R-R 表示氢。或者，R 是卤素和R-R 和R-R 为氢。Y作为C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基；Y作为C2-4烯基的具体实例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基；Y作为C2-4炔基的具体实例包括乙炔基、
1-丙炔基和2-丙炔基。
[0101] 在一个与式I’有关的实施方案中，R1表示乙基、环丙基或环丁基；X表示任选被F取代的C1-6烷基；Q表示-NH-；Y表示C1-4烷基，其可任选被至多3个卤素取代；
[0102] R4-R8和R9-R12的每一个独立地表示氢或卤素，和特别是，R7是卤素和R4-R6、R8和9 11
R-R 为氢。Y作为C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基。
R-R 为氢。Y作为C1-4烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、2-甲基-丙基和叔-丁基。
[0103] 在一个实施方案中，本发明提供选自以下列表的化合物：
[0104] 1a 2-环戊基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0105] 1b 2-环丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0106] 1c 2-环丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0107] 1d 2-环己基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0108] 1e 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0109] 1f 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0110] 1g 3-甲基-1-氧代-2-哌啶-1-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0111] 1h 2-叔-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0112] 1i 2-异丙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0113] 1j 3-甲基-2-吗啉-4-基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0114] 1k 3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0115] 1l 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0116] 1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0117] 1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0118] 1o 3-甲基-1-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0119] 1p 3-甲基-1-氧代-2-戊基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0120] 1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0121] 1r 2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0122] 1s 2-环丁基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0123] 1t 2-环戊基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0124] 1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0125] 1v 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0126] 1w 8-氯-2-异丁氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0127] 1x 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0128] 1y 2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0129] 1z 2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0130] 1aa 2-(2，2-二氟-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0131] 2a 2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0132] 2b 3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0133] 2c 2-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0134] 2d 2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0135] 2e 2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0136] 2f 2-(环丙基甲基-氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0137] 2g 3-甲基-2-(3-甲基-丁基氨基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0138] 2h 8-氯-2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0139] 2i 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0140] 2j 8-氟-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0141] 2k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0142] 2l 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0143] 2m 8-氯-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0144] 2n 2-乙基氨基-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0145] 2o 1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0146] 2p 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0147] 2q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0148] 2r 2-乙基氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0149] 2s 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0150] 2t 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0151] 2u 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0152] 2v 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0153] 2w 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0154] 2x 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0155] 2y 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0156] 2z 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0157] 2aa 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0158] 2ab 8-碘-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0159] 2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸3-碘-苄基酰胺
[0160] 3a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0161] 3b 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0162] 3c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0163] 3d 5，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0164] 4a 8-氟-2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0165] 4b 8-氟-2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0166] 4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0167] 4d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0168] 4e 2-(2，2-二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0169] 4f 8-氟-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0170] 4g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0171] 4h 8-氟-3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0172] 4h 2-烯丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0173] 4i 8-氟-3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0174] 4i 2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0175] 4j 6，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0176] 4k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-氧代- 唑烷-3-基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0177] 4k 3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
[0178] 4l 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0179] 4m 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0180] 4n 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0181] 4o 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-哌啶-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0182] 4p 8-氟-2-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0183] 4q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-四氢-呋喃-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0184] 4r 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-四氢-呋喃-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0185] 4s 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0186] 4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0187] 4u 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0188] 4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0189] 4w 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0190] 4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0191] 4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0192] 4z 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0193] 4aa 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0194] 4ab 2-环丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0195] 5a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0196] 5b 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0197] 5c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0198] 5d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0199] 5e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0200] 5f 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0201] 5g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0202] 5h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0203] 6a 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0204] 6b 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0205] 6c 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氯-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0206] 6d 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0207] 6e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0208] 6f 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0209] 6g 3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0210] 7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0211] 7b 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0212] 7c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((S)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0213] 7d 2-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0214] 7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0215] 7f 2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0216] 7g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((R)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0217] 7h 2-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0218] 7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0219] 7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0220] 7k 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0221] 7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0222] 8a 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺
[0223] 8b 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0224] 8c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0225] 9a 8-氟-3-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0226] 10a 8-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0227] 10b 8-氟-2-(2-氟-乙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0228] 10c 2-(2，2-二氟-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0229] 10d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0230] 11a 2-乙基氨基-8-羟基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0231] 此外，本发明的化合物可以以非溶剂合物以及以溶剂合物形式存在，其中溶剂分子选自药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。一般来说，对于本发明的目的来说，这样的溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
[0232] 本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心并意欲将任何光学异构体(即对映体或非对映体)，以其分离的、纯的或部分纯的光学异构体及其任何混合物的形式包括外1
消旋混合物，即立体异构体的混合物，均包括在本发明范围内。特别是，当A表示CH或CR时，A可以是产生两种光学异构体(R形式和S形式)的不对称中心。在一个实施方案中，本发明的化合物具有S形式。
消旋混合物，即立体异构体的混合物，均包括在本发明范围内。特别是，当A表示CH或CR时，A可以是产生两种光学异构体(R形式和S形式)的不对称中心。在一个实施方案中，本发明的化合物具有S形式。
[0233] 在一个特殊的实施方案中，本发明的化合物在A处具有以下绝对构型，A为CH[0234]
[0235] 在本文中应该理解的是，当指定对映体形式时，则该化合物为对映体过量的，例如基本上纯的、单一对映体形式。因此，本发明的一个实施方案涉及具有对映体过量至少60％，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少96％，优选至少98％的本发明化合物。
[0236] 外消旋形式可通过已知的方法拆分为光学对映体，例如通过用光学活性酸分离其非对映体盐，和通过用碱处理解离出光学活性胺化合物。将外消旋体拆分为光学对映体的另一种方法是基于光学活性基质的层析。本发明的化合物也可通过形成非对映体衍生物来拆分。可使用本领域技术人员已知的拆分光学异构体的其它方法。这样的方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分)”，John Wiley and Sons，New York(1981)讨论的那些方法。光学活性化合物也可由光学活性起始原料制备。
[0237] 而且，当分子存在双键或完全或部分饱和的环系统时，可形成几何异构体。在分离时，意欲将任何几何异构体，纯的或部分纯的几何异构体或其混合物包括在本发明范围内。同样地，具有阻碍旋转的键的分子可形成几何异构体。也意欲将这些几何异构体包括在本发明范围内。
[0238] 而且，一些本发明的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且意欲将这些化合物能够形成的任何互变异构形式包括在本发明范围内。
[0239] 除了上文讨论的精神病和精神分裂症外，NK3受体拮抗剂还涉及多种疾病。Langlois等在J.Pharm.Exp.Ther.，299，712-717，2001中推断NK3拮抗剂一般可应用于CNS疾病，且特别是用于焦虑症和抑郁症。Yip等在Br.J.Phar.，122，715-722，1997中进一步提及NK3拮抗剂与不同的脑功能，例如皮质突(cortical processing)、学习和记忆、神经内分泌和行为调节有关。另外的研究已经显示NKB和NK3受体与疼痛有关，并且NK3拮抗剂具有抗感受伤害(antinociceptive)和镇痛效果[Fioramonti，Neurogastroenterol.Motil.，15，363-369，2003]。Mazelin 等 在 Life Sci.，63，293-304，1998 表 明 NK3 拮抗剂对肠炎有效果，因而推断此类拮抗剂可用于治疗肠易激惹综合征(IBS)。此外，NK3拮抗剂在体内模型中已证实可用于治疗气道相关的疾病，例如哮喘、气道过度反应(hyperresponsiveness)、咳嗽和支气管狭窄(bronchorestriction)[Daoui，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，158，42-48，1998].Maubach等在Neurosci.，83，1047-1062，1998中表明NKB和NK3激动剂丁香通(senktide)增加癫痫样放电的频率和持续时间，因而推断NK3拮抗剂具有抗惊厥的效能。最后，Kemel等在J.Neurosci.，22，1929-1936，2002中提议在帕金森氏病的治疗中使用NK3拮抗剂。
[0240] 因此，临床的、临床前的、体内和体外的研究支持NK3受体拮抗剂具有治疗或预防各种障碍包括精神病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、认知力受损、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、疼痛、惊厥、咳嗽、哮喘、气道过度反应、微血管超敏反应、支气管收缩、肠炎、炎性肠道综合征、PTSD、痴呆和老年人的颤动(agitation)和谵妄的关联性。
[0241] 精神分裂症被分类为几个亚组。妄想型的特征在于妄想和幻觉，但没有思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。紊乱型，在ICD中也称为“青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)”，其中思维障碍和淡漠情感(flat affect)同时存在。紧张型，其中显著的心理运动干扰是明显的，包括紧张性木僵和蜡样屈曲。未分类型，其中精神病症状存在，但不满足妄想型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状通常自身表现为三个大类，即阳性、阴性和认知症状。阳性症状为这样的症状，其表现为“过度”的正常经历，例如幻觉和妄想。阴性症状为这样的症状，其中患者遭受缺乏的正常经历，例如兴趣缺失和缺失社会交互作用。认知症状涉及精神分裂症中的认知力受损，例如缺乏持续注意和决策能力不足。目前的抗精神病药在治疗阳性症状相当成功，但对阴性和认知症状却不甚理想。与之相反，已显示NK3拮抗剂在临床上改善精神分裂症中的阳性和阴性两种症状[Am.J.Psychiatry，
161，975-984，204]，且根据上述讨论，也期望它们对认知症状发挥作用。
161，975-984，204]，且根据上述讨论，也期望它们对认知症状发挥作用。
[0242] 认知力受损包括认知功能或认知领域，例如工作记忆力、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题例如执行功能、处理的速度和/或社会认知能力下降。特别是，认知力受损可预示注意力缺乏、思维紊乱、思维迟钝、理解困难、专注力差、解题能力减弱、记忆力差、表达思想困难和/或综合思维困难、感情和行为障碍，或消除无关的思维困难。
[0243] 成像方法如正电子发射断层扫描(PET)已成为药物的临床开发的重要技术。用短寿命的放射性核素标记的对相关靶标具有高亲和力的化合物例如经静脉内给予动物如人，以测量PET。常规策略是检查已标记化合物的信号(PET配体)被未标记的试验化合物的抑制。这将能够确定试验化合物在血浆中的浓度和在所述靶位的占有率之间的相关性。这样的信息在药物的临床开发中对探索剂量具有决定性的重要意义。PET配体的″有效量″为足以获得对所述靶标的特定信号的量。特定信号是仅仅受体结合的PET配体获得的信号与在结合于所述靶标的试验化合物存在下受体结合的PET配体获得的信号之差。
[0244] 优选地，用于治疗CNS疾病的化合物能够以足够的速率、足够的量进入脑中，即化合物必须具有使其穿过血脑屏障的特性。
[0245] 化合物穿透血脑屏障的能力部分取决于影响穿过细胞层的被动转运的物理-化学特性。影响越过BBB的渗透性的另一个因素是例如通过位于细胞层的P-gp转运蛋白介导的溢流转运，该转运蛋白防止某些化合物进入脑中。
[0246] 而且，为使外周副作用最小，需要稳定状态的脑药浓度和血药浓度之间的高比例，以达到高CNS活性，同时维持化合物在血浆中的次要量。为实现这一点，必须使一定分数的所述化合物不与血浆蛋白结合，即高血浆游离分数是有益的。
[0247] 本发明的化合物，特别是2-烷基-氨基-异喹啉(即本发明的化合物，其中Q是4 12
NH，例如其中Q是NH；Y是任选取代的C1-6烷基；X是C1-6烷基；R-R 是H或卤素；及A是CH)已显示具有优越的BBB渗透性。这可用一些事实来解释，即一般来说，这些化合物从高的被动渗透性以及对P-gp转运蛋白没有或者仅有低的亲和力获益。除次之外，高血浆游离分数为这些如在实施例中所示的化合物的共同特征。
NH，例如其中Q是NH；Y是任选取代的C1-6烷基；X是C1-6烷基；R-R 是H或卤素；及A是CH)已显示具有优越的BBB渗透性。这可用一些事实来解释，即一般来说，这些化合物从高的被动渗透性以及对P-gp转运蛋白没有或者仅有低的亲和力获益。除次之外，高血浆游离分数为这些如在实施例中所示的化合物的共同特征。
[0248] 在一个实施方案中，本发明提供用作PET配体的化合物，即由式I’定义的化合物，11 18
其中每一个C可以是 C同位素和每个F可以是 F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；及其药学上可接受的盐.
其中每一个C可以是 C同位素和每个F可以是 F同位素，其中所述化合物包含至少一种所述同位素；及其药学上可接受的盐.
[0249] 在一个实施方案中本发明提供放射标记的式I’化合物，特别是选自下述列表中的化合物
[0250]
[0251] 2-((1-11C)-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0252]
[0253] 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((1-11C)-丙基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0254]
[0255] 2-乙基氨基-8-氟-3-(18F)-氟代甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0256]
[0257] 8-氟-3-(18F)-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0258]18
[0259] 2-乙基氨基-8-( F)-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0260]
[0261] 8-(18F)-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0262]
[0263] 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-(11C)-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0264]
[0265] 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-(11C)-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0266]
[0267] 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0268]
[0269] 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0270]18
[0271] 8-氟-2-(3-( F)-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0272]
[0273] 8-氟-2-(3-(18F)-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0274]
[0275] 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙18
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
基-(3-( F)-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0276] 在一个实施方案中，本发明涉及本发明的PET配体用于测定NK3配体在NK3受体上的结合占有率方面的用途。
[0277] 在一个实施方案中，本发明涉及通过使用本发明的PET配体，测定NK3配体在NK3受体上的结合占有率的方法。
[0278] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明的化合物。
[0279] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗选自以下疾病的方法：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享(shared)精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物(可卡因、酒精、安非他明等)诱导的精神失调症；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；
PTDS；痴呆以及老年人的颤动和谵妄，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明化合物。
PTDS；痴呆以及老年人的颤动和谵妄，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明化合物。
[0280] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明化合物。特别地，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状。
[0281] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗认知力受损的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明化合物。特别地，所述认知力受损在临床上表现为工作记忆力、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题例如执行功能、处理的速度和/或社会认知力降低。
[0282] 典型的和非典型的抗精神病药的抗精神病作用，特别地D2拮抗剂通过突触后D2受体的抑制发挥作用。然而，通过给予这些化合物导致在多巴胺神经元中消耗速率(firing rate)的增加，也影响突触前D2自身受体，这在实际上抵消了抗精神病作用。增加的消耗速率继续，直至突触前自身受体的作用被阻断(去极化阻断)，典型地发生在用典型的或非典型的抗精神病药长期治疗的大约3周后。这种模型解释了通常当开始用D2拮抗剂治疗时所见到的至多3周延迟的临床作用。NK3拮抗剂似乎抑制由D2拮抗剂引起的突触前D2自身受体介导的多巴胺神经元消耗的增加，因此NK3拮抗剂(例如本发明的化合物)和D2拮抗剂的联合给予期望产生更快起效的临床效果。而且，已知D2拮抗剂增加催乳素水平，其可引起严重的的副作用，例如骨质疏松。已知NK3激动剂导致催乳素增加，由此可推断NK3拮抗剂将降低已增加的催乳素水平，即导致催乳素水平的正常化。因此，NK3拮抗剂(例如本发明的化合物)和D2拮抗剂的联合用药可解决某些与D2拮抗剂给药有关的安全问题。类似地，NK3拮抗剂(例如本发明的化合物)可以与一种或多种靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、五羟色胺5-HT1A受体、五羟色胺5-HT2A受体、五羟色胺5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素(cannabinoid)1型受体、组胺H3受体、环加氧酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1的拮抗剂/反向激动剂/阴性调节剂/部分激动剂；或与一种或多种靶标五羟色胺5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱样α-7受体、蕈毒碱(muscarinic)M1受体、蕈毒碱M4受体、代谢型谷氨酸受体mGluR2、代谢型谷氨酸受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体的激动剂/阳性调节剂/部分激动剂一起给药。
[0283] 本发明的化合物和其它抗-精神病的化合物的这样的联合给药可以顺序地或同时进行。D2拮抗剂或部分激动剂的实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利(sulpirid)、利培酮、齐拉西酮(ziprasidon)、奥氮平、喹硫平(quetiapin)、氯氮平和阿立哌唑。
[0284] 在一个实施方案中，本发明的化合物以约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重每天的量给予。特别是，日剂量可以在0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重每天的范围内。精确的剂量将取决于给药的频率和方式、待治疗患者的性别、年龄、体重和一般身体状况、待治疗病症的性质和严重性、待治疗的任何伴随的疾病、所要求的治疗效果和本领域技术人员已知的其它因素。
[0285] 用于成人的典型的口服剂量应在1-1000mg/天的本发明化合物的范围内，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。
[0286] 在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物(可卡因、酒精、安非他明等)诱导的精神失调症；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；
炎性肠道综合征、PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
炎性肠道综合征、PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
[0287] 在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。特别地，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性，阴性和/或认知症状。
[0288] 在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗认知力受损的药物中的用途。特别地，所述认知力受损在临床上表现为工作记忆力、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题例如执行功能、处理的速度和/或社会认知力减退。
[0289] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗选自以下疾病的本发明的化合物：精神病；精神分裂症；类精神分裂性精神病；分裂情感性精神病；妄想症；短暂精神失调症；共享精神失调症；因一般医学病症所致的精神失调症；物质或药物(可卡因、酒精、安非他明等)诱导的精神失调症；精神分裂型人格障碍；分裂样人格障碍；与重性抑郁症有关的精神病或精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病；重性抑郁症；泛化性焦虑症；双相性精神障碍(维持治疗、复发的预防和稳定化)；躁狂症；轻度躁狂症；认知力受损；ADHD；肥胖；食欲减退；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道过度反应；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠炎；炎性肠道综合征；PTSD；痴呆和老年人的颤动和谵妄。
[0290] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗精神分裂症的本发明化合物。特别地，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性，阴性和/或认知症状。
[0291] 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗认知力受损的本发明的化合物。特别地，所述认知力受损在临床上表现为工作记忆力、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题例如执行功能、处理的速度和/或社会认知力减退。
[0292] 本发明的化合物可作为纯化合物单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，以或者单一剂量或者多个剂量给药。依据本发明的药用组合物可依据常规技术，如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药剂学的科学与实践)，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些常规技术，使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅助剂和赋形剂配制。
[0293] 药用组合物可特别地配制为通过任何合适的途径如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊下和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，口服途径是优选的。应该意识到，优选的途径将取决于待治疗患者的一般状况和年龄，所治疗的疾病性质和所选择的活性组分。
[0294] 用于口服给药的药用组合物包括固体剂型如胶囊、片剂、糖锭剂、丸剂、软锭剂(lozenges)、散剂和颗粒剂。合适时，它们可用包衣料制备。
[0295] 用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。
[0296] 用于胃肠外给药的药用组合物包括无菌水性和非水性注射液、分散液、悬浮液或乳液以及使用前在无菌注射液或分散液中重新构成的无菌粉针剂。
[0298] 便利地，本发明的化合物以单位剂型给予，所述单位剂型含有所述化合物的量为约0.1至500mg，例如1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg本发明的化合物。
[0299] 对于胃肠外途径如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药途径，典型的剂量为用于口服给予的剂量的大约一半。
[0300] 对于胃肠外给药，可采用本发明的化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或芝麻或花生油中的溶液。这样的水溶液在必要时应该是经适宜地缓冲的，并用足量的盐水或葡萄糖首先使该液体稀释液成为等渗的。水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌水性介质都是可通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得的。
[0301] 合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂(phospho lipids)、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。然后，使本发明的化合物与药学上可接受的载体混合所形成的药用组合物可以适合于所公开的给药途径的各种剂型容易地给予。
[0302] 本发明的适用于口服给予的制剂可作为分立的单位如胶囊或片剂存在，其各自含有预定量的活性组分，且其可包含合适的赋形剂。而且，口服可利用的制剂可以呈现散剂或颗粒剂、在水性或非-水性液体中的溶液剂或混悬剂，或水包油或油包水液体乳剂的形式。
[0303] 如果固体载体用于口服给予，所述制剂可以是片剂，例如以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中或者为锭剂或糖锭剂的形式。固体载体的量可以变化，但通常应为约25mg至约1g。
[0304] 如果使用液体载体，所述制剂可以为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体如水性或非-水性液体混悬液或溶液剂的形式。
[0305] 片剂可通过混合活性组分与常规辅助剂和/或稀释剂，接着以常规压片机将该混合物压片来制备。辅助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可使用任何通常用于此类目的的其它辅助剂或添加剂如着色剂、矫味剂、防腐剂等，只要它们与活性组分适配。
[0306] 在一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，其包含与第二种抗-精神病药物一起的本发明化合物。在一个实施方案中，所述第二种抗-精神病药物选自靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、五羟色胺5-HT1A受体、五羟色胺5-HT2A受体、五羟色胺5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环加氧酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1的拮抗剂/反向激动剂/阴性调节剂/部分激动剂；或选自靶标五羟色胺5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱样α-7受体、蕈毒碱M1受体、蕈毒碱M4受体、代谢型谷氨酸受体mGluR2、代谢型谷氨酸受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体的激动剂/阳性调节剂/部分激动剂。这样的抗精神病药物的具体实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平和阿立哌唑。
[0307] 在一个实施方案中，本发明涉及药剂盒，其包含装有本发明化合物的容器和装有抗-精神病药物的独立的容器，所述抗-精神病药物为例如一种或多种靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、五羟色胺5-HT1A受体、五羟色胺5-HT2A受体、五羟色胺5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环加氧酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1的典型的抗精神病药、非典型的抗精神病药、拮抗剂/反向激动剂/阴性调节剂/部分激动剂；或一种或多种靶标五羟色胺5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱样α-7受体、蕈毒碱M1受体、蕈毒碱M4受体、代谢型谷氨酸受体mGluR2、代谢型谷氨酸受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体的激动剂/阳性调节剂/部分激动剂。
[0308] 抗精神病药的具体实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平和阿立哌唑.
[0309] 本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利通过参考以其全文结合到本文中，且其程度如同各参考文献各自和特别指定地通过参考以其全文提出结合到本文中一样(达到法律允许的最大程度)，而不管任何各自提供的在本文其它地方提及的特定文件的结合。
[0310] 在描述本发明的上下文中使用的术语“一”和“一个”和“该”和类似的指示物应被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另外指明或在上下文中有明显抵触。例如，短语″该化合物″应理解为指本发明或具体描述方面的各种″化合物s″，除非另外指明.
[0311] 除非另外指明，本文提供的所有精确的值均代表相应的近似值(例如，相对于特别因素或测量提供的所有精确的示例值可被认为也提供相应的近似测量值，在合适时用″约″修饰)。
[0312] 本文在描述本发明的任何方面而涉及一种或多种要素时使用术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”，意欲对本发明的类似各方面，如“由......组成”、“基本由......组成”，或“基本包含”特定的一个或多个要素提供支持，除非另外指明或在上下文中明显抵触(例如，当本文描述的组合物包含特定的要素时应理解为也描述由该要素组成的组合物，除非另外指明或在上下文中有明显抵触)。
[0313] 合成途径
[0314] 本发明的通式I化合物，其中R1-R12、A、X、Q和Y如上所定义，可通过以下反应流程和实施例中概述的方法制备。在描述的方法中，可能采用变式或修饰，其本身为本领域化学技术人员已知的或可以是本领域普通技术人员显而易见的。而且，其它用于制备本发明化合物的方法对本领域技术人员而言，在考虑了以下反应流程和实施例后将是显而易见的。
[0315] 在通式II-XXXI的中间体化合物中，R1-R12、A、X、Q和Y如对式I的定义。
[0316] 对于可作为两种或更多种互变异构体的混合物或这些互变异构体之间的平衡物存在的化合物，在流程中只用一种互变异构体表示，虽然其可能不是最稳定的互变异构体。对于可以以对映异构的、立体异构的或几何异构的形式存在的化合物，其几何构型是指定的；否则所述结构表示立体异构体的混合物。这样的化合物包括，但不限于通式IV和VII的1，3-酮基酯(ketoesters)或烯胺，其可以以酮基或烯醇形式之间的平衡物存在，而后者还可以作为本领域化学技术人员熟知的异构体Z-和E-形式存在。这样的化合物也包括本发明的通式I化合物，其可作为阻转异构体的混合物存在，因为类似于邻，邻′-二取代的联芳基化合物的阻转异构性(atropisomerism)的围绕碳-碳单键的阻碍旋转也是本领域技术人员熟知的。
[0317] 通式II、III、VI、XI、XX和XXI的起始原料或者可从如在表2中概括的商业来源获得，或者它们可通过标准方法或者文献中描述的对这些方法的修饰方法容易地制备。
[0318] 在强碱如氢化钠和铜或铜盐如溴化铜(I)的存在下，在合适的溶剂如1，4-二氧六环、乙腈或过量的上述酮基-酯中，在合适的温度如回流或在70℃，使通式II的2-溴代苯甲酸与通式III的酮基-酯偶合，形成通式IV(流程1)的化合物。这样的芳基化反应通常作为铜-催化的Ullmann-型偶合反应是熟知的(综述：S.V.Ley，A.W.Thomas Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)。同样，在这个特别的例子中，在铜或铜盐的存在下，当偶合反应涉及激活的亚甲基化合物，如通式IV的化合物时，反应被称为Hurtley反应(W.R.H.Hurtley J.Chem.Soc.1929，1870)。
[0319] 然后使获得的通式IV化合物与通式VI的氨基化合物在有或无合适的溶剂时，在加热条件下缩合，经形成中间体通式VII的烯胺(其通常不从反应混合物中分离)而形成通式VIII的异喹啉酮。或者，在合适的脱水剂如四乙氧基硅烷的存在下，在加热条件下或在室温下，在催化量的酸如乙酸的存在下，通式VII的烯胺可从通式VI氨基化合物获得。然后，可在如上所述的加热条件或在室温下，在合适的偶合试剂如EDC/HOBT的存在下，可进行形成通式VIII的异喹啉酮的环化反应(流程1)。
[0320] 而且，通式VIII的异喹啉酮可以直接由通式II的2-溴代苯甲酸和通式V的去质子化烯胺起始，以改进的一釜法(包括于70℃进行的形成通式VII化合物的Hurtley反应和随后在高温下进行的环化)获得。通式V的烯胺可在上文用于制备通式VII的烯胺所述的条件下，由酮基酯III和氨基化合物VI容易地获得(流程1)。
[0321] 在本领域化学技术人员熟知的用于酯水解的条件下，通式VIII化合物可容易地水解为通式IX的酸。最后，随后与通式XI的胺(A＝C)或肼(A＝N)的偶合导致形成本发明的通式I化合物(流程1)。这样的偶合反应通常通过用合适的偶合或活化试剂如但不限于亚硫酰氯活化酸，形成相应的酰氯或在EDC/HOBT的存在下进行。通式I(A＝N)，其中R1＝H的水解可通过用合适的酰化或烷基化试剂如但不限于酰氯、氨基甲酰氯、氯代甲酸酯或烷基卤化物进行酰化、烷基化或芳基化反应，转化为相同通式的二取代的酰肼，其中R1不是氢。
[0322] 通式I的化合物，其中X是甲基，可通过在溴化试剂如溴的存在下的区域选择性(regioselective)溴化反应，转化为通式XII的化合物。然后溴原子可被通式X’-H或-X’的各种亲核试剂取代，形成如在流程2中所示的本发明的通式I化合物。本领域技术人员将容易地理解，许多氮、碳和硫亲核试剂如但不限于胺、芳族胺、酰胺、杂环、醇、酚、氰化物或硫醇为商业上可获得的或容易地以用于此类转化所需的中性形式或去质子化阴离子形式获得。
[0323] 如果必要，进一步的衍生化或转化可在取代基R4-R12和X中，采用本领域普通技术人员已知的有机合成的标准方法进行。
[0324] 流程1
[0325]
[0326] 流程2
[0327]
[0328] 流程3.高邻苯二甲酸酐的合成
[0329]
[0330] 流程4
[0331]
[0332] 流程5
[0333]
[0334] 流程6
[0335]
[0336] 流程7
[0337]
[0338] 作为选择，通式I的化合物可由流程4中所示的通式XVIII的取代的高邻苯二甲酸酐起始制备。高邻苯二甲酸酐或者为商业可获得的或者可如流程3中所示，分别由通式XIII和XVII的相应的氟代苄腈或氟代苯甲酸酯起始制备。它们与氰基乙酸乙酯XIV在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在加热条件下，在合适的溶剂如二甲亚砜中经历芳族亲核取代反应。偶合产物在强酸如硫酸或盐酸/水的存在下，在加热条件下被水解，形成通式XVI的二酸。最后，二酸在脱水剂例如但不限于乙酰氯的存在下，无溶剂或在合适的溶剂如甲苯中，在加热条件如回流下转化为通式XVIII的高邻苯二甲酸酐。
[0339] 于室温下或在加热条件下，在合适的溶剂如乙腈中，通式XVIII的高邻苯二甲酸酐可区域选择性地转化为通式XIX的酸-酰胺。然后在碱如三乙胺和DMAP的存在或不存在下，在合适的溶剂(通常在乙腈中)，于室温下或在温和的加热条件下(T＜+100℃)，分别用合适的通式XX和XXI的酸酐或酰氯处理它们。这种转化首先提供通式XXII的烯铜-缩醛胺中间体，其经历进一步的酰化反应形成通式XXIII的烯酮-缩醛胺。于较高的温度如在+150℃进一步加热导致重排，形成通式XIV的酰胺。于室温下，在作为溶剂的甲醇水溶液或四氢呋喃水溶液中，用合适的碱如氢氧化钠可容易地水解通式XXIII和XXIV的化合物。获得的通式XXV的酮基酸或通式XXIII的烯酮-缩醛胺通过与通式VI的氨基化合物在如上所述的用于与通式IV的酮基酸缩合的相同条件下缩合，转化为最终的通式I的本发明化合物。在一些情况下，可用存在于分子中的另外氮上携带保护基团的氨基化合物进行这种缩合(流程7)。然后除去保护基团，并且这种氮可例如通过在流程7中所示的还原性烷基化而被进一步衍生化。
[0340] 作为选择，通式XIX的酸-酰胺可通过与合适的通式XXVII的亚氨酰基氯(其可容易地自相应的通式XXVI的酰胺获得，而后者通过通式VI的氨基化合物分别与通式XX和XXI的相应的羧酸或其酐或酰氯之间的熟知的偶合容易地制备)缩合，直接转化为本发明的通式I化合物。
[0341] 除了以上方法外，羰基化反应，特别是芳基卤、一氧化碳和亲核试剂，例如胺或醇的三-成分偶合(Schoenberg，A.；Bartoletti，I.；Heck，R.F.J.Org.Chem.1974，39，3318；Schoenberg，A.；Heck，R.F.J.Org.Chem.1974，39，3327)可用于如流程5中所示的主要步骤中。因此，通式XVI的二酸可以在乙酐(在乙酐的情况下，取代基X为Me)中和在吡啶的存在下，以一釜法(one-pot)酰化-脱羧反应，转化为通式XXVIII的酮基-酸，接着通过与通式VI的氨基化合物缩合，形成式XXIX的异喹啉酮。用N-溴代琥珀酰亚胺区域选择性地溴化它们，形成通式XXX的溴化物。在通式XI的胺的存在下，在一氧化碳气氛中在催化剂，例如乙酸钯-Xanthphos的催化下，与通式XXX的溴化物的氨基羰基化反应(Kranenburg，M.；
van der Burgt，Y.E.M.；Kamer，P.C.J.；van Leeuwen，P.W.N.M.Organometallics 1995，
14，3081)导致形成本发明的通式I化合物，其中X为Me。或者，在醇如苄基醇的存在下，在相同条件下进行的羰基化反应导致形成通式XXXI的苄基酯(其通过钯催化的氢化反应而容易地转化为通式IX的酸)，接着与如上所述的通式XI的胺缩合(见流程I)的。
van der Burgt，Y.E.M.；Kamer，P.C.J.；van Leeuwen，P.W.N.M.Organometallics 1995，
14，3081)导致形成本发明的通式I化合物，其中X为Me。或者，在醇如苄基醇的存在下，在相同条件下进行的羰基化反应导致形成通式XXXI的苄基酯(其通过钯催化的氢化反应而容易地转化为通式IX的酸)，接着与如上所述的通式XI的胺缩合(见流程I)的。
[0342] 作为选择，通过在原酸酯如原乙酸三乙酯或原甲酸三甲酯中回流，将通式XVIII的高邻苯二甲酸酐转化为通式XXXII的烯醇醚。取决于取代基X(X＝Me或H)和通式VI的氨基化合物，在加热条件下，在合适的溶剂如乙醇或乙腈中，与VI的反应可提供或者通式IX的酸或者脱去羧基的通式XXIX化合物。后者可通过溴化和羰基化反应转化为如上所述的通式IX的酸(流程5)。也如上所述，通式IX的酸容易转化为本发明化合物。
[0343] 流程8
[0344]
[0345] 其中R4-R12中的一个或两个为离去基团(LG)如但不限于氟、氯、溴、硝基、叔胺或碘代芳烃(iodoarene)。
[0346] 氟-18标记的式Ia化合物可通过用氟化物-18阴离子取代离去基团(LG)制备，如在流程8中所示。
[0347] 流程9
[0348]
[0349] 其中LG为离去基团如但不限于氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯基和R30为C2-411 18
烷基，其中一个碳原子为 C-同位素，或C2-4烷基被1-2个 F-同位素取代。
烷基，其中一个碳原子为 C-同位素，或C2-4烷基被1-2个 F-同位素取代。
[0350] 同位素标记的式Ib化合物可通过式XXXIV的化合物与同位素标记的烷基化试剂如式Q化合物反应来制备，如在流程9中所示。
[0351] 流程10
[0352]
[0353] 其中LG为离去基团如但不限于氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯基。
[0354] 氟-18标记的式Ic化合物可通过用氟化物-18阴离子取代离去基团(LG)制备，如在流程10中所示。
[0355] 流程11
[0356]
[0357] 碳-11标记的式Ie化合物可通过与通式XXX的溴化物在通式XI的胺的存在下，在一氧化碳-11的气氛中，在催化剂例如乙酸钯的催化下的氨基羰基化反应来制备-如流程11中所示。实施例
[0358] 分析的LC-MS，方法A(用于大多数例子，除非另外注明)：数据在Sciex API 150EX分析LC/MS系统(配备有Applied Biosystems API150EX单四极杆质谱仪和大气压光电离(APPI)离子源、Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)、Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵检测器、SEDERE Sedex 85-低温蒸发的光散射检测器(ELSD)、Shimadzu CBM-20A系统控制器、由分析软件控制的Gilson 215自动取样器和Gilson 864脱气器)上获得。柱：30X4.6mm Waters Symmetry C18柱，3.5μm粒度；注入体积：15μL；柱温度：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.035)；方法：用10％B-100％B经2.4分钟，然后用10％B经0.4分钟和流速3.3mL/分钟进行线性梯度洗脱。
保留时间(tR)基于254nm处UV-示踪以分钟表示。
保留时间(tR)基于254nm处UV-示踪以分钟表示。
[0359] 分析LC-MS，方法B：数据在Sciex API300分析LC/MS系统(配备有Applied Biosystems API300三重四极杆(triple qaudrupole)质谱仪和大气压光电离(APPI)离子源、Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)、Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵检测器、Polymer Labs PL-ELS 2100-低温蒸发的光散射检测器(ELSD)、Shimadzu SCL10A VP系统控制器、由分析软件控制的Gilson 215自动取样器和Gilson 864脱气器)上获得。柱：Symmetry C18 3.5μm，4.6x30mm 30X4.6mm；注入体积：5μL；柱温度：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.035)；方法：用10％B-100％B经1.45分钟，然后用10％B经0.55分钟和流速5.5mL/分钟进行线性梯度洗脱：
[0360]
[0361] 保留时间(tR)基于254nm处UV-示踪以分钟表示。
[0362] 分析LC-MS，方法C：如同与分析LC-MS，方法A相同的条件，但有以下改变：溶剂B：含0.035％TFA的甲醇；流速：3.0ml/min；梯度：0.01min 17％B(v/v)；0.27min 28％B；0.53min 39％B；0.80min 50％B；1.07min 59％B；1.34min 68％B；1.60min 78％B；1.87min 86％B；2.14min 93％B；2.38min 100％B；2.40min 17％B；2.80min 17％B。
[0363] 制备型LC-MS纯化在相同的Sciex API 150EX系统(配备有Gilson 333和334泵、Shimadzu LC10Advp泵、Gilson UV/VIS 155 UV检测器、Gilson 233XL自动取样器、Gilson FC204流分收集器、Gilson 506C系统接口、Gilson 864脱气器、DIY分流器(flowsplitter)(约1∶1000)，和LC Packings Accurate flowsplitter(填料精确分流器)(1∶10.000@140ml/min)上进行。MS和流分收集器由Masschrom软件(Macintosh PC)控制，LC系统由Unipoint软件控制。对于小规模(＜20mg)的纯化流分，以4ml小瓶收集，采用Symmetry C18 5μm，10x50mm柱，注射体积0-300μL，流速5.7ml/min，持续时间8min。
梯度：
梯度：
[0364]
[0366] H NMR谱在T＝303.3K以500.13MHz在Bruker Avance DRX-500设备上记录。13 19 1
C NMR和 F NMR在相同的设备上记录、可变温度 H NMR谱以250MHz在Bruker Avance DPX-250设备上记录。氘化二甲亚砜(DMSO-d6，99.8％D)用作溶剂，除非另外注明。四甲基硅烷用作参考内标，除非另外注明。化学位移值以相对于四甲基硅烷的ppm-值表示，除非另外注明。使用以下缩写或其组合表示NMR信号的峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝两个双峰，ddd＝两个两个双峰，dt＝两个三重峰，dq＝两个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰和br＝宽峰或宽单峰。
C NMR和 F NMR在相同的设备上记录、可变温度 H NMR谱以250MHz在Bruker Avance DPX-250设备上记录。氘化二甲亚砜(DMSO-d6，99.8％D)用作溶剂，除非另外注明。四甲基硅烷用作参考内标，除非另外注明。化学位移值以相对于四甲基硅烷的ppm-值表示，除非另外注明。使用以下缩写或其组合表示NMR信号的峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝两个双峰，ddd＝两个两个双峰，dt＝两个三重峰，dq＝两个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰和br＝宽峰或宽单峰。
[0367] 微波实验在封闭的加工小瓶或反应器中，采用购自Personal Chemistry的Emrys Synthesizer(Emrys合成器)或Emrys Optimizer EXP(Emrys优化程序器EXP)或购自Milestone的Milestone Microsynth设备进行。当在微波装置中加热反应物时，在下一个处理步骤之前使其冷却至25℃。
[0368] 中间体的制备
[0369] 通式XVIII的高邻苯二甲酸酐的合成：
[0370]
[0371] 氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙基酯.
[0372] 将氰基乙酸乙基酯(26.7mL，251mmol)、2，6-二氟苄腈(33.2g，239mmol)和碳酸钾(82.5g，597mmol)在二甲亚砜(120mL)中的混合物于+55℃搅拌16小时并倾入冰-水混合物(约400mL)中。小心用浓HCl水溶液将其酸化(CO2放出)并用乙酸乙酯(600ml)提取。有机相用盐水(100mL)洗涤并蒸发得到55.1g浅黄色固体，其无需进一步纯化而用于下一
1
步骤。H NMR(500MHz，CDCl3)：1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.34(m，2H)，5.13(s，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.9Hz，J＝13.9Hz，1H)。
1
步骤。H NMR(500MHz，CDCl3)：1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.34(m，2H)，5.13(s，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.9Hz，J＝13.9Hz，1H)。
[0373]
[0374] 2-羧基甲基-6-氟-苯甲酸.
[0375] 将62％硫酸(2∶1浓H2SO4/水，400ml)和氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙基酯(52.0g，224mmol)的混合物于+150℃搅拌过夜(16小时)。将反应混合物倾入冰(约500g)中并在冰冷却下加入10.8N NaOH水溶液(500mL)。混合物用乙酸乙酯(3x500mL)提取和合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发得到40.28g粗产物，其无需进一步
1
纯化而用于下一步骤。分析样品通过从甲苯-乙酸乙酯中重结晶来制备。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.4(br，CO2H+H2O)，3.77(s，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.2(重叠的t(unres.dd)，1H)，7.45(dd，J＝7.9Hz，J＝13.9Hz，1H)，12.95(br，CO2H)。
1
纯化而用于下一步骤。分析样品通过从甲苯-乙酸乙酯中重结晶来制备。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.4(br，CO2H+H2O)，3.77(s，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.2(重叠的t(unres.dd)，1H)，7.45(dd，J＝7.9Hz，J＝13.9Hz，1H)，12.95(br，CO2H)。
[0376]
[0377] 8-氟-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0378] 将2-羧基甲基-6-氟-苯甲酸(130mg，0.65mmol)在乙酰氯(2ml)中，在微波辐射下于150℃加热10分钟，然后真空浓缩，得到标题产物(120mg，100％得率)。化合物为吸湿1
性的并在湿溶剂中或在潮湿气氛下缓慢分解回到起始原料二酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
4.29(s，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，J＝11Hz，1H)，7.76(dt，J＝
5.3Hz，J＝8Hz，1H).
性的并在湿溶剂中或在潮湿气氛下缓慢分解回到起始原料二酸。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
4.29(s，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，J＝11Hz，1H)，7.76(dt，J＝
5.3Hz，J＝8Hz，1H).
[0379] 通过上述3-步骤方法，从相应的氟代苄腈和氰基乙酸乙酯，类似地获得以下高邻苯二甲酸酐：
[0380]
[0381] 8-氯-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0382]
[0383] 6，8-二氟-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0384]
[0385] 5，8-二氟-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0386]
[0387] 8-碘--异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0388] 通式XI的手性和外消旋胺的合成：
[0389]
[0390] (S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺.
[0391] 标题手性辅助剂依据D.J.Weix和J.A.Ellman Organic Syntheses 2005，82，157对(R)-(+)-对映体描述的方法制备
[0392]
[0393] (S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺.
[0394] 标题化合物依据G.Liu，D.A.Cogan，T.D.Owens，T.P.Tang和J.A.Ellman J.Org.Chem.1999，64，1278描述的通用方法制备：将环丙烷甲醛(35.0g，0.5mol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(methylideneamide)(30g，0.25mol)和无水CuSO4(120g，0.75mol)在CH2Cl2(1500mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发得到标题化合物(39g，得率95％)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
[0395]
[0396] (S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺和
[0397] (S)-2-甲基-2-丙烷亚磺[(R)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0398] 标题化合物依据D.A.Cogan，G.Liu，J.A.Ellman，Tetrahedron 1999，55，8883对有机金属试剂经1，2-立体有择加成到亚磺酰基亚胺(sulfinyl imines)描述的通用方法获得。
[0399] 方法A：在氮气下，向无水氯化锂(1.7g，40mmol)中加入THF(20ml)，接着缓慢加入i-PrMgCl(22mL，2M在THF中)并将获得的混合物于室温下搅拌过夜。于0℃，将获得的i-PrMgCl·LiCl溶液滴加到1-溴-3-氟代苯(5.6g，33mmol)在THF(25ml)中的搅拌溶液中并继续搅拌2小时。于-48℃，将获得的Grignard试剂加入到(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(2.5g，14mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中。将该混合物于-48℃搅拌5小时，然后于室温下搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭并用CH2Cl2(3x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并蒸发得到粗制混合物，其经硅胶柱层析纯化(EtOAc/石油醚＝1/10)。获得的非对映异构体的混合物经SFC拆分，得到为主要产物的标题(S，S)-异构体(1.5g，得率37.5％)和标题(S，R)-异构体(0.16g，得率：4.0％)。
[0400] 方法B：或者，于50℃，向Mg(13.4g，0.55mol)在50mL无水THF中的悬浮液中滴加入1-溴-3-氟代苯溶液(89.0g，0.50mol)。将该混合物于+50℃搅拌2小时，然后于50-60℃，将其滴加到(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(78.0g，0.46mol)的100mL THF溶液中并搅拌2小时。将其用饱和NH4Cl水溶液(100ml)、水(300mL)猝灭，过滤，固体和滤液两者用热乙酸乙酯(600mL)提取并真空蒸发。于-20℃，使残留物从乙酸乙酯和石油醚的混合物中(1∶1，200mL)结晶，得到80g标题(S，S)-异构体，为白色粉末，
1
66％得率，依据手性HPLC为de 100％。H NMR(CDCl3，400MHz，TMS＝0ppm)：7.34-7.28(m，
1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，3.68(dd，J ＝ 8.8Hz，3.2Hz，1H)，3.52(s，1H)，
1.42(s，9H)，1.15-1.08(m，1H)，0.84-0.75(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.55-0.46(m，1H)，
0.28-0.21(m，1H)。
1
66％得率，依据手性HPLC为de 100％。H NMR(CDCl3，400MHz，TMS＝0ppm)：7.34-7.28(m，
1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，3.68(dd，J ＝ 8.8Hz，3.2Hz，1H)，3.52(s，1H)，
1.42(s，9H)，1.15-1.08(m，1H)，0.84-0.75(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.55-0.46(m，1H)，
0.28-0.21(m，1H)。
[0401]
[0402] (S)-(+)-C-[C-环丙基-C-(3-氟-苯基)]-甲基胺盐酸盐
[0403] 于0℃，向HCl在无水二氧六环(400ml)中的饱和溶液中加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(80g，0.3mol)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物真空蒸发。将残留物用无水乙醚(2x100ml)洗涤并真空干燥，得到56g20
标题化合物，为白色固体，得率93％，依据手性HPLC为ee 100％。[α] ，D＝+52.69(c
1
＝ 10mg/mL，CH3OH).H NMR(CD3OD，400MHz，TMS ＝ 0)：7.44-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，
2H)，7.12-7.07(m，1H)，3.56(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，1.37-1.28(m，1H)，0.78-0.75(m，1H)，
0.61-0.55(m，2H)，0.39-0.36(m，1H)。
标题化合物，为白色固体，得率93％，依据手性HPLC为ee 100％。[α] ，D＝+52.69(c
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＝ 10mg/mL，CH3OH).H NMR(CD3OD，400MHz，TMS ＝ 0)：7.44-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，
2H)，7.12-7.07(m，1H)，3.56(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，1.37-1.28(m，1H)，0.78-0.75(m，1H)，
0.61-0.55(m，2H)，0.39-0.36(m，1H)。
[0404]
[0405] (R)-(-)-C-[C-环丙基-C-(3-氟-苯基)]-甲基胺盐酸盐.
[0406] 标题化合物依据上述相同的方法，由(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酸[(R)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(0.16g，0.6mmol)制备，得到0.116g标题化合物，为白色20 1
固体。[α] ，D＝-49.18(c＝10mg/mL，CH3OH)，ee 100％.H NMR(CD3OD，400MHz，TMS＝
0)：与(S)-对映体相同。
固体。[α] ，D＝-49.18(c＝10mg/mL，CH3OH)，ee 100％.H NMR(CD3OD，400MHz，TMS＝
0)：与(S)-对映体相同。
[0407] 类似于3步骤方法，从相应的醛与手性辅助剂缩合(立体有择Grignard加成(其中非对映异构体的混合物或者通过重结晶或者层析(SFC或柱)拆分))起始，获得以下对映体纯的胺盐酸盐，且主要的(S，S)-非对映异构体用HCl最终转化为手性胺。
[0408]
[0409]
[0410] 通式XIX的酸-酰胺的合成
[0411]
[0412] 2-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸.
[0413] 将高邻苯二甲酸酐(810mg，5mmol)和(S)-(-)-1-苯基丙基胺(676mg，5mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在微波辐射下于+150℃加热15分钟。通过过滤收集白色沉淀物，用庚烷洗涤并真空干燥，以72％得率得到纯标题化合物(1.065g)。或者，向高邻苯二甲酸酐(16.214g，0.1mol)在乙腈(100ml)的搅拌溶液中滴加入(S)-(-)-1-苯基丙基胺(13.83g，0.102mol)(放热反应)并将获得的反应混合物回流5分钟。使之冷却并如上所+述经过滤分离产物，得到23.4g无色固体，79％得率。LC-MS(m/z)298.5(MH)；tR＝1.11。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，3.85(AB系统的d，J＝15.1Hz，1H)，3.95(AB系统的d，J＝15.1Hz，1H)，4.66(q，J＝7.6Hz，1H)，
7.2(unres.m，1H)，7.25-7.34(m，5H)，7.45(t，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.8(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，
8.39(br.d，J＝7.7Hz，1H，NH)。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，3.85(AB系统的d，J＝15.1Hz，1H)，3.95(AB系统的d，J＝15.1Hz，1H)，4.66(q，J＝7.6Hz，1H)，
7.2(unres.m，1H)，7.25-7.34(m，5H)，7.45(t，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.8(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，
8.39(br.d，J＝7.7Hz，1H，NH)。
[0414] 以下化合物分别从相应的通式XVIII和XI的高邻苯二甲酸酐和胺类似地获得。反应通常在室温下进行并通过提取或过滤收集产物且无需进一步纯化而用于下一步骤。
[0415]
[0416] 2-({[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-6-氟-苯甲酸.
[0417] LC-MS(m/z)346.2(MH+)；tR ＝ 1.14.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.35(m，1H)，0.39(m，1H)，0.5(m，2H)，1.12(m，1H)，3.68&3.74(AB 系 统 的 两 个 d，J ＝ 15.2Hz，2H，CH2)，4.25(t，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.05(dt，J ＝ 2.2，8.05Hz，1H)，7.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，
7.16-7.21(m，2H)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，13.44(br.，CO2H)。
7.16-7.21(m，2H)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，13.44(br.，CO2H)。
[0418]
[0419] 2-({[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-6-氟-苯甲酸.
[0420] LC-MS(m/z)360.2(MH+)；tR＝1.31.
[0421]
[0422] 2-氯-6-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸.
[0423] LC-MS(m/z)332.2(MH+)；tR＝1.19.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，3.54 & 3.61(AB系统的两个d，J＝15.3Hz，2H，CH2)，
4.67(q，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.4(m，8H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H，NH)，13.64(br.，CO2H)。
4.67(q，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.4(m，8H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H，NH)，13.64(br.，CO2H)。
[0424]
[0425] 2-氯-6-({[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-苯甲酸.
[0426]
[0427] 2-{[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-6-氟-苯甲酸.+
[0428] LC-MS(m/z)328.4(MH)；tR＝1.12.
[0429]
[0430] 2-({(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-4，6-二氟-苯甲酸.
[0431]
[0432] 2-({[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-3，6-二氟-苯甲酸.
[0433]
[0434] 2-({[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-甲基)-6-碘-苯甲酸.
[0435] 通式XXIII的化合物的合成：
[0436]
[0437] 4-乙酰基-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-异苯并吡喃-1-酮.
[0438] 将2-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸(10g)、乙酐(50ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(100mg)的混合物在温和回流下加热(Tmax＝+124℃)7分钟并于+50℃真空蒸发，得到标题化合物，为黄褐色固体(11.1g，经NMR检测纯度98％)。LC-MS(m/z)322.3(MH+)；tR＝1.72.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.86-1.97(m，2H)，2.56(s，3H)，4.95(q，J＝7.1Hz，1H，CH-NH)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(unres.m，
1H)，7.36-7.41(unres m.，3H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，11.53(d，J＝7.6Hz，1H，NH).13C APT NMR(125MHz，DMSO-d6，δ(DMSO-d6)＝ 39.87ppm)：10.68(CH3)，30.0(CH2)，31.57(CH3)，57.01(CH)，92.44(C)，114.88(C)，
124.2(CH)，(CH)，124.26(CH)，126.65(CH)，127.8(CH)，129.05(CH)，129.93(CH)，
135.71(CH)，138.68(C)，141.86(C)，158.51(C)，160.55(C)，194.82(C，MeCO).[0439]
1H)，7.36-7.41(unres m.，3H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，11.53(d，J＝7.6Hz，1H，NH).13C APT NMR(125MHz，DMSO-d6，δ(DMSO-d6)＝ 39.87ppm)：10.68(CH3)，30.0(CH2)，31.57(CH3)，57.01(CH)，92.44(C)，114.88(C)，
124.2(CH)，(CH)，124.26(CH)，126.65(CH)，127.8(CH)，129.05(CH)，129.93(CH)，
135.71(CH)，138.68(C)，141.86(C)，158.51(C)，160.55(C)，194.82(C，MeCO).[0439]
[0440] 4-乙酰基-3-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基}-8-氟-异苯并吡喃-1-酮.
[0441] 将2-({[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-6-氟-苯甲酸(12.92g，37.41mmol)和乙酐(100mL，1mol)的混合物于+65℃搅拌20小时并真空蒸发(65℃，10mbar，2小时)，得到标题化合物，为深棕色油状物，其无需纯化而用于下一步骤(14.30g，得率103.5％，依据1H NMR的纯度95％)。LC-MS(m/z)370.1(MH+)；tR＝
1.65.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.45-0.59(m，3H)，0.64(m，1H)，1.41(m，1H)，2.53(s，3H)，
4.36(t(unres.dd)，1H)，7.03(dd，J ＝ 8.3，10.7Hz，1H)，7.12(dt，J ＝ 1.9，8.5Hz，1H)，
7.27(d，J＝10.2Hz，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(q，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，8.5Hz，
1H)，7.7(m，1H)，11.3(d，J＝7.3Hz，1H，NH)。
1.65.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.45-0.59(m，3H)，0.64(m，1H)，1.41(m，1H)，2.53(s，3H)，
4.36(t(unres.dd)，1H)，7.03(dd，J ＝ 8.3，10.7Hz，1H)，7.12(dt，J ＝ 1.9，8.5Hz，1H)，
7.27(d，J＝10.2Hz，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(q，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，8.5Hz，
1H)，7.7(m，1H)，11.3(d，J＝7.3Hz，1H，NH)。
[0442]
[0443] 4-乙酰基-3-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基}-8-氟-异苯并吡喃-1-酮.
[0444] LC-MS(m/z)384.4(MH+)；tR＝1.82.
[0445]
[0446] 4-乙酰基-8-氯-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-异苯并吡喃1-酮.
[0447] 将2-氯-6-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸(11.4g)和乙酐1
(50ml)于103℃加热60分钟并蒸发得到12.45g棕色油状物(依据 H NMR的纯度约95％)。
+
LC-MS(m/z)355.2(MH)；tR＝1.82。分析纯样品通过重结晶(9g从30ml热MeCN中)制备，冷却后得到标题化合物(4.41g)，为浅黄色固体(干冰-EtOH浴)并过滤。LC-MS(m/+ 1
z)355.2(MH)；tR ＝ 1.82.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.88(t，J ＝ 7.4Hz，3H)，1.92(m，
2H)，2.5(s，3H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H，CH-NH)，7.27-7.33(m，2H)，7.39(d(unres.m)，J＝
4.3Hz，4H)，7.59-7.66(m，2H)，11.11(d，J＝7.8Hz，1H，NH)。
(50ml)于103℃加热60分钟并蒸发得到12.45g棕色油状物(依据 H NMR的纯度约95％)。
+
LC-MS(m/z)355.2(MH)；tR＝1.82。分析纯样品通过重结晶(9g从30ml热MeCN中)制备，冷却后得到标题化合物(4.41g)，为浅黄色固体(干冰-EtOH浴)并过滤。LC-MS(m/+ 1
z)355.2(MH)；tR ＝ 1.82.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.88(t，J ＝ 7.4Hz，3H)，1.92(m，
2H)，2.5(s，3H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H，CH-NH)，7.27-7.33(m，2H)，7.39(d(unres.m)，J＝
4.3Hz，4H)，7.59-7.66(m，2H)，11.11(d，J＝7.8Hz，1H，NH)。
[0448]
[0449] 4-乙酰基-3-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨基]-8-氟-异苯并吡喃-1-酮.+ 1
[0450] LC-MS(m/z)352.6(MH)；tR ＝ 1.62.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.48(m，2H)，0.54(m，1H)，0.64(m，1H)，1.39(m，1H)，2.53(s，3H)，4.39(t(unres.dd)，1H)，7.04(dd，J ＝
8.2，10.8Hz，1H)，7.3(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43(d，J＝7.3Hz，2H)，
7.53(d，8.5Hz，1H)，7.7(m，1H)，11.39(d，J＝7.5Hz，1H，NH)。
8.2，10.8Hz，1H)，7.3(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43(d，J＝7.3Hz，2H)，
7.53(d，8.5Hz，1H)，7.7(m，1H)，11.39(d，J＝7.5Hz，1H，NH)。
[0451]
[0452] 4-乙酰基-3-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基}-8-碘-异苯并吡喃-1-酮.
[0453]
[0454] (2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸.
[0455] 将2-吡咯烷酮(2.66ml，34mmol)和NaH(60％在油中，1.25g，31.3mmol)在THF(75ml)中的混合物搅拌直至气体放出停止(30min)。加入2-溴代乙酸叔-丁基酯(4.45ml，30mmol)并于室温下搅拌过夜，然后分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间，得到中间体2-(氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸叔-丁基酯(5.8g)。使其溶于乙酸(40ml)和浓HCl水溶液(6ml)并观察到有气体放出。于室温下搅拌2小时后，蒸发并从甲苯/乙醇1
中重结晶，得到2.58g标题化合物(60％得率)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.95(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.24(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(m，被H2O遮蔽(3.35ppm)，2H)，3.91(s，2H)，
12.77(br.，1H).
中重结晶，得到2.58g标题化合物(60％得率)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.95(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.24(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(m，被H2O遮蔽(3.35ppm)，2H)，3.91(s，2H)，
12.77(br.，1H).
[0456]
[0457] 1-{2-[8-氟-1-氧代-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-1H-异苯并吡喃-4-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-2-酮.
[0458] 向2-氧代-吡咯烷-1-基-乙酸(1.56g，10.9mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中加入草酰氯(0.95ml，10.9mmol)和DMF(1滴)并观察到有气体放出。室温下搅拌1小时后，加入2-氟-6-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸(1.56g，4.95mmol)、三乙胺(2.1ml，14.9mmol)和DMAP(85mg，0.1eq.)并于室温下搅拌过夜。使其分配于0.2M aq.HCl(100ml)-盐水(100ml)的混合物和乙酸乙酯(250ml)之间，用水洗涤并蒸发得到1.89g粗制标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
[0459] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6，选择的共振)：4.51 & 4.58(AB系统的两个d，J＝16.3Hz，N-CH2-CO)，4.99(q，J＝7.5Hz，1H，CH-NH)，11.31(d，J＝7.9Hz，1H，NH)。
[0460]
[0461] 1-[2-(3-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基}-8-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮.
+
+
[0462] 类似地制备标题化合物并在SiO2上快速层析纯化。LC-MS(m/z)453.3(MH)；tR＝1.48.
[0463]
[0464] 1-(2-{3-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨基]-8-氟-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷2-酮.
[0465] 类似地制备标题化合物。LC-MS(m/z)435.3(MH+)；tR＝1.43.
[0466]
[0467] 1-{2-氧代-2-[1-氧代-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-1H-异苯并吡喃-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-酮.
[0468] 类似地制备标题化合物。LC-MS(m/z)405.6(MH+)；tR＝1.47.
[0469] 通式XXIII的化合物水解为通式XXV的化合物：
[0470]
[0471] 2-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氧代-丙基)-6-氟-苯甲酸.
[0472] 使4-乙酰基-3-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基}-8-氟-2-苯并吡喃-1-酮(14.30g，38.72mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)的混合液中并在搅拌下置于冰/水浴上。加入NaOH(1M在H2O中，100ml)并继续搅拌1小时。移去冷浴并在1小时期间使混合物升温至室温(20℃)。将反应混合物倾入冰-水混合物(200g+200ml)中，接着缓慢加入2M aq.HCl(200mL)并用乙酸乙酯提取(200mL)，用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(14.65g，得率97.7％)，为浅棕色泡沫状物。粗产物无需进一+ 1步纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)388.3(MH)；tR＝1.2.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：互变异构体和非对映异构体的混合物。
[0473] 类似地制备以下化合物：
[0474]
[0475] 2-(1-{(S)-环丁基-(3-氟 苯基)-甲基]-氨基 甲酰基}-2-氧代- 丙基)-6-氟-苯甲酸.
+
+
[0476] LC-MS(m/z)402.2(MH)；tR＝1.36.
[0477]
[0478] 2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氧代-丙基)-6-碘-苯甲酸.
[0479] 通式XXIV和XXV化合物的合成：如上文对通式XXIII化合物的描述，但在高温(150℃，15min)类似地获得通式XXIV的化合物，而它们通常水解为通式XXV的化合物，无需分离和表征，如此只有化合物XXIV的两个实例在下文给出。
[0480]
[0481] 3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+ 1
[0482] 标题化合物经SiO2上快速层析纯化。LC-MS(m/z)322.1(MH)；tR＝1.27.H NMR(500MHz，CDCl3)：1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.91-2.06(复杂的m，2H，CH2)，2.19(s，3H)，5.11(q，J＝7.8Hz，1H)，7.06(br.d，J＝8.3Hz，1H，NH)，7.22-7.33(m，3H)，7.36-7.43(m，
1
4H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H).H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.92(t，J＝
7.3Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.18(s，3H)，4.93(q，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.41(m，6H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，9.1(br.d，J＝8.4Hz，1H，NH)。
1
4H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H).H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.92(t，J＝
7.3Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.18(s，3H)，4.93(q，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.41(m，6H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，9.1(br.d，J＝8.4Hz，1H，NH)。
[0483]
[0484] 6，8-二氟-3-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0485] 标题化合物经在SiO2上快速层析纯化。LC-MS(m/z)388.4(MH+)；tR＝1.39.[0486]
[0487] 2-[2-氧代-1-((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-丁基]-苯甲酸.
[0488] 将2-[((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸(409mg，1.38mmol)、丙酸酐(10ml)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(15mg)的密封混合物在微波辐射下于150℃加热20分钟并分配于1M HCl(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x50ml)和盐水洗涤并真空浓缩。向获得的残留物中加入甲醇(25ml)、四氢呋喃(25ml)和2M NaOH水溶液(50ml)并于室温下搅拌1小时。真空除去有机挥发物并用3M aq.HCl将pH调节至1。通过用乙酸乙酯(150ml)提取分离粗标题产物(495mg)，其无需进一步纯
1
化而用于下一步骤。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：互变异构体和非对映异构体的混合物。
1
化而用于下一步骤。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：互变异构体和非对映异构体的混合物。
[0489] 类似地获得以下化合物：
[0490]
[0491] 2-氟-6-[2-氧代-1-((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-苯甲酸.+
[0492] LC-MS(m/z)358.4(MH)；tR＝1.17.
[0493]
[0494] 2-(1-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氧代-丙基)-4，6-二氟-苯甲酸.
[0495] LC-MS(m/z)406.7(MH+)；tR＝1.3.
[0496] 通式XXXIII(流程7)的化合物的合成：
[0497]
[0498] 2-氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0499] 将4-乙酰基-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-2-苯并吡喃-1-酮(4.330g，13.47mmol)和肼基甲酸叔-丁基酯(tert-butyl carbazate)(1.959g，14.82mmol)的乙腈(20mL)溶液在微波辐射下于140℃加热30分钟。LC-MS形成为主要成分的中间体[3-甲基-1-氧代-4-((S)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-1H-异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁
基酯(tR＝1.36，UV 60％，ELSD 95％.)。然后将其在微波辐射下于180℃加热总共30分钟(小心：形成CO2气体；使反应混合物自发冷却3次，然后在继续加热以保持低于最高限度20巴的压力下，通过穿孔释放过量的CO2)。冷却后，用针刺穿小心地除去过量的CO2，然后通过温和震摇，然后搅拌，再经超声处理(小心：有非常强烈的气体放出)。形成白色沉淀物，将其过滤，用乙腈和水洗涤，达到纯标题化合物(3.07g；产率＝67.9％)。LC-MS(m/+ 1
z)336.6(MH)；tR＝1.04.H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6，DMSO-d5＝2.5ppm)：0.96(t，J＝
7.3Hz，Me of Et)，1.7-1.96(m，2H，Et的非对映异构的CH2)，2.38(s，3H，Me)，5.0(q(unres.dt)，J(d)＝6.8，J(t)＝8.1，1H，CH-NH)，5.82(b r.s，2H，NH2)，7.27(tm，J(t)＝6.7Hz，J(m)＝ca 1.5Hz，1H)，7.32-7.49(m，6H)，7.61(t(未拆分的tdd)，J(t)＝8.1Hz，J(d)＝
1Hz，J(d)＜1Hz，1H)，8.25(dd，J＝8Hz，J＝0.8Hz，1H)，8.68(br.d，J＝8.1Hz，1H，NHCO).[0500]
基酯(tR＝1.36，UV 60％，ELSD 95％.)。然后将其在微波辐射下于180℃加热总共30分钟(小心：形成CO2气体；使反应混合物自发冷却3次，然后在继续加热以保持低于最高限度20巴的压力下，通过穿孔释放过量的CO2)。冷却后，用针刺穿小心地除去过量的CO2，然后通过温和震摇，然后搅拌，再经超声处理(小心：有非常强烈的气体放出)。形成白色沉淀物，将其过滤，用乙腈和水洗涤，达到纯标题化合物(3.07g；产率＝67.9％)。LC-MS(m/+ 1
z)336.6(MH)；tR＝1.04.H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6，DMSO-d5＝2.5ppm)：0.96(t，J＝
7.3Hz，Me of Et)，1.7-1.96(m，2H，Et的非对映异构的CH2)，2.38(s，3H，Me)，5.0(q(unres.dt)，J(d)＝6.8，J(t)＝8.1，1H，CH-NH)，5.82(b r.s，2H，NH2)，7.27(tm，J(t)＝6.7Hz，J(m)＝ca 1.5Hz，1H)，7.32-7.49(m，6H)，7.61(t(未拆分的tdd)，J(t)＝8.1Hz，J(d)＝
1Hz，J(d)＜1Hz，1H)，8.25(dd，J＝8Hz，J＝0.8Hz，1H)，8.68(br.d，J＝8.1Hz，1H，NHCO).[0500]
[0501] 2-氨基-8-氯-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0502] LC-MS(m/z)370.2(MH+)；tR＝1.2.
[0503]
[0504] 2-氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.
[0505]
[0506] LC-MS(m/z)366.5(MH+)；tR＝1.1.
[0507] 2-氨基-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0508] LC-MS(m/z)419.7(MH+)；tR＝1.06.
[0509]
[0510] 2-氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0511] LC-MS(m/z)384.4(MH+)；tR＝1.15.
[0512]
[0513] 2-氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0514] LC-MS(m/z)467.4(MH+)；tR＝1.12.
[0515]
[0516] 2-氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0517] 将2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氧代-丙基)-6-氟-苯甲酸(2.148g，5.351mmol)和肼基甲酸叔丁基酯(1.628g，12.32mmol)在苯(100mL)中的溶液在回流下搅拌20小时。LC-MS指示形成(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁
基酯(tR＝1.54，UV 39％，ELSD 80％，m/z 398.4(主要)，442.5，498.7(MH+))。旋转蒸发反应混合物。使残留物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中并加入TFA(15ml)。60分钟后将其蒸发，分配于饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间，蒸发得到标题化合物(1.7g)的粗残留物，+
其无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)398.0(MH)，tR＝1.24.
基酯(tR＝1.54，UV 39％，ELSD 80％，m/z 398.4(主要)，442.5，498.7(MH+))。旋转蒸发反应混合物。使残留物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)中并加入TFA(15ml)。60分钟后将其蒸发，分配于饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间，蒸发得到标题化合物(1.7g)的粗残留物，+
其无需纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)398.0(MH)，tR＝1.24.
[0518] 类似地制备以下化合物：
[0519]
[0520] 2-氨基-8-碘-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0521]
[0522] 4-[1-乙氧基-(E)-乙叉基]-8-氟-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮.
[0523] 在5分钟内，将8-氟-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮(7.125g，39.55mmol)和原乙酸三乙酯(50.0mL，273mmol)的悬浮液加热至温和回流并继续回流10分钟。使之冷却至室温，形成结晶产物。进一步在干冰-EtOH浴上冷却，过滤，用冷乙醇(3x15ml)洗涤并真空干燥(50℃，30min)，得到4.600g标题化合物，为粉红色固体。蒸发上清液并用乙醇(20ml)猝灭紫色的油状残留物，形成结晶产物，通过过滤分离，得到693mg以上的标题产物，总得+ 1率53.5 ％。LC-MS(m/z)251.2(MH)，tR ＝ 1.05.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.41(t，J ＝
7.0Hz，3H，Me of Et)，2.68(s，3H，Me)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H，CH2 of Et)，7.21(dd，J＝
8.5Hz，10.7Hz，1H，C(7)-H)，7.72(dt，J(d)＝5.9Hz，J(t)＝8.3Hz，1H，C(6)-H)，8.08(d，
19 13
J ＝ 8.3Hz，1H，C(5)-H). F NMR(470.59MHz)：-110.2ppm(dd，J ＝ 5.9Hz，10.7Hz). C APT(125.76MHz，DMSO-d6 ＝ 39.89ppm)：14.8(CH3 of Et)，17.97(CH3)，66.79(CH2)，
99.71(C4)，109.04(d，J ＝ 7.9Hz，C9)，114.04(d，J ＝ 20.6Hz，CH，C7)，123.43(d，J ＝
3.3Hz，CH，C5)，136.28(d，J＝10.5Hz，CH，C6)，137.43(s，C3＝O)，157.22(d，J＝4.3Hz，C1＝O)，161.77(C)，162.19(d，J＝262Hz，C8)，178.45(＝C-OEt).
7.0Hz，3H，Me of Et)，2.68(s，3H，Me)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H，CH2 of Et)，7.21(dd，J＝
8.5Hz，10.7Hz，1H，C(7)-H)，7.72(dt，J(d)＝5.9Hz，J(t)＝8.3Hz，1H，C(6)-H)，8.08(d，
19 13
J ＝ 8.3Hz，1H，C(5)-H). F NMR(470.59MHz)：-110.2ppm(dd，J ＝ 5.9Hz，10.7Hz). C APT(125.76MHz，DMSO-d6 ＝ 39.89ppm)：14.8(CH3 of Et)，17.97(CH3)，66.79(CH2)，
99.71(C4)，109.04(d，J ＝ 7.9Hz，C9)，114.04(d，J ＝ 20.6Hz，CH，C7)，123.43(d，J ＝
3.3Hz，CH，C5)，136.28(d，J＝10.5Hz，CH，C6)，137.43(s，C3＝O)，157.22(d，J＝4.3Hz，C1＝O)，161.77(C)，162.19(d，J＝262Hz，C8)，178.45(＝C-OEt).
[0524]
[0525] (8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯.
[0526] 将4-[1-乙氧基-(E)-乙叉基]-8-氟-2-苯并吡喃-1，3-二酮(5.25g，21.0mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(3.43g，26.0mmol)在乙醇(25.0mL，428mmol)中的悬浮液在回流下加热30分钟，伴有强烈的气体形成。使获得的澄清紫色溶液冷却至室温，形成白色沉淀物，在干冰-乙醇浴上冷却，过滤，用冷乙醇(3x10ml)洗涤，得到3.436g纯标题产物。用水(200ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和二异丙基乙醚(ca 20ml)猝灭上清液，震摇，然后用庚烷(100ml)猝灭并经超声处理。通过过滤从该双层系统分离白色沉淀物，得到470mg以上的标题产物；总得率63.7％.LC-MS(m/z)293.0(痕量，MH+)，部分：237.3，
1
193.2(主要，M-Boc)，176.3..H NMR(500MHz，DMSO-d6)，旋转异构体A和B的88∶12混合物：1.29(s，1.1H，B的tBu)，1.47(s，7.9H，A的tBu)，2.21(s，2.6H，A的Me)，2.21(s，0.4H，B的Me)，6.52(s，1H，C4-H)，7.17(dd，J＝8.3Hz，J(H-F)＝11.6Hz，1H，C7-H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H，C5-H)，7.68(dt，J＝7.8Hz，J(H-F)＝4.9Hz，1H，C6-H)，9.33(s，0.12H，B的
13
NH)，9.8(s，0.88H，A的NH). C APT NMR(125.76MHz，dmso-d6＝39.89ppm)：18.96(Me)，
27.99(tBu of B)，28.31(A的tBu)，80.98(C的tBu)，103.59(C4-H)，112.81(d，J＝20.9Hz，C7-H)，113.25(d，J＝5Hz，C9)，122.03(d，J＝3.5Hz，C5-H)，134.62(d，J＝9.9Hz，C6-H)，
139.64(C10)，143.96(C3)，155.39(NHCO2)，157.88(d，J＝4.5Hz，C1＝O)，161.77(d，J＝
19
262Hz，C8-F). F NMR(470.59MHz)：-111.47(unres.dd，J＝11Hz，J＜4Hz，旋转异构体
1
A)，-111.35(unres.dd，J＝10.5Hz，旋转异构体B)。VT H NMR(T＝353K，250MHz)：相应于旋转异构体A和B的所有双重信号并生。
1
193.2(主要，M-Boc)，176.3..H NMR(500MHz，DMSO-d6)，旋转异构体A和B的88∶12混合物：1.29(s，1.1H，B的tBu)，1.47(s，7.9H，A的tBu)，2.21(s，2.6H，A的Me)，2.21(s，0.4H，B的Me)，6.52(s，1H，C4-H)，7.17(dd，J＝8.3Hz，J(H-F)＝11.6Hz，1H，C7-H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H，C5-H)，7.68(dt，J＝7.8Hz，J(H-F)＝4.9Hz，1H，C6-H)，9.33(s，0.12H，B的
13
NH)，9.8(s，0.88H，A的NH). C APT NMR(125.76MHz，dmso-d6＝39.89ppm)：18.96(Me)，
27.99(tBu of B)，28.31(A的tBu)，80.98(C的tBu)，103.59(C4-H)，112.81(d，J＝20.9Hz，C7-H)，113.25(d，J＝5Hz，C9)，122.03(d，J＝3.5Hz，C5-H)，134.62(d，J＝9.9Hz，C6-H)，
139.64(C10)，143.96(C3)，155.39(NHCO2)，157.88(d，J＝4.5Hz，C1＝O)，161.77(d，J＝
19
262Hz，C8-F). F NMR(470.59MHz)：-111.47(unres.dd，J＝11Hz，J＜4Hz，旋转异构体
1
A)，-111.35(unres.dd，J＝10.5Hz，旋转异构体B)。VT H NMR(T＝353K，250MHz)：相应于旋转异构体A和B的所有双重信号并生。
[0527] 类似地获得以下化合物：
[0528]
[0529] (8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯
[0530]
[0531] (4-溴-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯.
[0532] 将(8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(501.9mg，1.717mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(366.0mg，2.056mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液于室温下搅拌60分钟。将其倾入50ml乙醚中，用5％aq.NaHCO3洗涤两次，然后用水洗涤3次，形成白色沉淀物，将其过滤并用乙醚洗涤，得到118mg纯标题产物。上清液得到490mg以上的标题产物，为无色固体；总得率95.4％。LC-MS(m/z)271.5和273.3(主
1
要部分，M-Boc)，tR＝1.39。H NMR(500MHz，CDCl3)1.51(br.s，9H，tBu)，2.64(s，3H，Me)，
7.11(dd，J＝8.2Hz，J＝10.6Hz，1H，C7H)，3.67(br.s，1H，NH)，7.63(dt，J(d)＝4.95Hz，
19
J(t) ＝ 8.1Hz，1H，C6H)，7.68(d，J ＝ 8.1Hz，1H，C5H). F NMR(470.59MHz，CFCl3 ＝
13
0ppm)，旋转异构体4∶96混合物，-108.9(br.s，0.04F)，-109.98(br.s，0.96F). C APT NMR(CDCl3＝77.43ppm)：20.15(Me)，28.47(tBu)，83.47(tBu的C)，113.44(C)，114.24(d，J＝21.4Hz，C7H)，122.57(d，J＝4Hz，C5H)，134.68(d，J＝10.3Hz，C6H)，138.31(s，C)，
142.69(s，C)，155.91(C)，158.42(C)，161.63(s，C)，163.74(s，C).
1
要部分，M-Boc)，tR＝1.39。H NMR(500MHz，CDCl3)1.51(br.s，9H，tBu)，2.64(s，3H，Me)，
7.11(dd，J＝8.2Hz，J＝10.6Hz，1H，C7H)，3.67(br.s，1H，NH)，7.63(dt，J(d)＝4.95Hz，
19
J(t) ＝ 8.1Hz，1H，C6H)，7.68(d，J ＝ 8.1Hz，1H，C5H). F NMR(470.59MHz，CFCl3 ＝
13
0ppm)，旋转异构体4∶96混合物，-108.9(br.s，0.04F)，-109.98(br.s，0.96F). C APT NMR(CDCl3＝77.43ppm)：20.15(Me)，28.47(tBu)，83.47(tBu的C)，113.44(C)，114.24(d，J＝21.4Hz，C7H)，122.57(d，J＝4Hz，C5H)，134.68(d，J＝10.3Hz，C6H)，138.31(s，C)，
142.69(s，C)，155.91(C)，158.42(C)，161.63(s，C)，163.74(s，C).
[0533] 类似地获得以下化合物：
[0534]
[0535] (4-溴-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁酯
[0536]
[0537] 4-溴-2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮.
[0538] 将(4-溴-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(100.0mg，0.2694mmol)的三氟乙酸(1mL)溶液于室温下搅拌40分钟并蒸发。LC-MS
07-07-2008 12-11-51.wiff：所需中间体2-氨基-4-溴-8-氟-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮+
[B](tR＝1.01，m/z MH 271.3 & 273.3)和推测的其三氟乙酰基衍生物(tR＝1.19，m/z MH+ 367.2 & 369.2)的约2∶1混合物。或者，BOC基团的去保护成功地在浓HCl的甲醇溶液中在回流(5min)下进行。将其与2ml甲醇、0.3ml 20％KOH在水中混合，回流5分钟，使之冷却并用水(3ml)猝灭。过滤沉淀物至46.2mg浅黄色固体，为以上化合物的
4∶1混合物。在MeOH(3ml)中猝灭，加入乙醛(0.20mL，3.6mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(100.0mg，1.591mmol)和乙酸(0.4mL，7mmol)，将其搅拌90分钟并用5％aq.KOH(10ml)稀+ 1
释，搅拌20分钟并过滤，得到20mg标题产物。LC-MS(m/z)299.4 & 301.4(MH)，tR＝1.42.H NMR(CDCl3，TMS＝0ppm)：1.21(t，J＝7.2Hz，3H，Et)，2.77(重叠的s，3H，Me)，2.68-3.2(非常重叠的br.d，2H，Et)，5.89(t，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.13(dd，J＝8.3，J(HF)＝10.9，1H，
13
C7H)，7.63(dt，J(d，H-F)＝5.05Hz，J(t)＝8.1Hz，1H，C6H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H，C5H). C APT(CDCl3 ＝ 77.44ppm)：13.0(Me of Et)，19.95(Me)，46.26(CH2)，99.72(d，J(C-F) ＝
3.5Hz，C)，113.78(d，J(C-F)＝21.7Hz，C7H)，122.24(d，J(C-F)＝4.1Hz，C5H)，134.03(d，J(C-F)＝10.2Hz，C6H)，138.02(C)，142.16(C3)，158.7(d，J(C-F)＝4.6Hz，C)，162.56(d，
19
J(C-F)＝264Hz，C8F). F NMR(CFCl3＝0ppm)：-110.92(dd，J＝4.5Hz，J＝10.9Hz).[0539]
07-07-2008 12-11-51.wiff：所需中间体2-氨基-4-溴-8-氟-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮+
[B](tR＝1.01，m/z MH 271.3 & 273.3)和推测的其三氟乙酰基衍生物(tR＝1.19，m/z MH+ 367.2 & 369.2)的约2∶1混合物。或者，BOC基团的去保护成功地在浓HCl的甲醇溶液中在回流(5min)下进行。将其与2ml甲醇、0.3ml 20％KOH在水中混合，回流5分钟，使之冷却并用水(3ml)猝灭。过滤沉淀物至46.2mg浅黄色固体，为以上化合物的
4∶1混合物。在MeOH(3ml)中猝灭，加入乙醛(0.20mL，3.6mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(100.0mg，1.591mmol)和乙酸(0.4mL，7mmol)，将其搅拌90分钟并用5％aq.KOH(10ml)稀+ 1
释，搅拌20分钟并过滤，得到20mg标题产物。LC-MS(m/z)299.4 & 301.4(MH)，tR＝1.42.H NMR(CDCl3，TMS＝0ppm)：1.21(t，J＝7.2Hz，3H，Et)，2.77(重叠的s，3H，Me)，2.68-3.2(非常重叠的br.d，2H，Et)，5.89(t，J＝6.8Hz，1H，NH)，7.13(dd，J＝8.3，J(HF)＝10.9，1H，
13
C7H)，7.63(dt，J(d，H-F)＝5.05Hz，J(t)＝8.1Hz，1H，C6H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H，C5H). C APT(CDCl3 ＝ 77.44ppm)：13.0(Me of Et)，19.95(Me)，46.26(CH2)，99.72(d，J(C-F) ＝
3.5Hz，C)，113.78(d，J(C-F)＝21.7Hz，C7H)，122.24(d，J(C-F)＝4.1Hz，C5H)，134.03(d，J(C-F)＝10.2Hz，C6H)，138.02(C)，142.16(C3)，158.7(d，J(C-F)＝4.6Hz，C)，162.56(d，
19
J(C-F)＝264Hz，C8F). F NMR(CFCl3＝0ppm)：-110.92(dd，J＝4.5Hz，J＝10.9Hz).[0539]
[0540] 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸.
[0541] 将4-溴-2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.526g，4.847mmol)、乙酸钯(108.8mg，0.4847mmol)、4，5-双-二苯基膦基(phosphanyl)-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽(＝Xantphos，280.5mg，0.4847mmol)和碳酸钠(1.541g，14.54mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌着的悬浮液用一氧化碳充气至5巴(6次)。将其在热油浴中搅拌(122℃，P＝6巴)19小时，使之冷却并释放过量的CO。用20ml EtOH猝灭，过滤并分配于3∶1乙醚-EtOAc(3x100ml)和5％aq.NaHCO3(100ml)之间。用2x5ml 5％aq.NaHCO3洗涤各有机层。有机溶液含有粗制的未反应的起始原料(865mg)。合并的aq.溶液于0℃用3M aq.HCl(pH＝0)酸化，用乙酸乙酯(4x50ml)提取，用sat.aq.NaCl(2x5ml)洗涤各有机层。
干燥(Na2SO4)并旋转蒸发合并的有机溶液，得到纯标题化合物(190mg；收率＝15％)，为
1
深色固体。LC-MS(m/z)265.2(MH+)，部分：221.4(M-CO2)，178.7(M-CO2-EtNH)；tR＝0.74.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J ＝ 7.2Hz，3H，Et 的 Me)，2.51(s，3H，Me( 被 dmso 重叠-d5))，2.9(br.，2H，Et的CH2)，3.4(非常的br.，H2O+CO2H)，6.18(br.，1H，NH)，7.25(dd，J＝8.0Hz，J(H-F)＝11.7Hz，1H，C7H)，7.44(d，J＝8.2Hz，C5H)，7.74(dt，J(d，H-F)＝
19
5.1Hz，J(t)＝8.2Hz，1H，C6H). F NMR(470MHz，CFCl3＝0ppm)：-110.78(dd，J＝4.9Hz，J
13
＝11.5Hz). C APT(125MHz，DMSO-d5＝39.87ppm)：12.89(Et的Me)，17.18(Me)，44.69(Et的CH2)，110.46(s，C)，112.76(d，J＝5.8Hz，C)，113.18(d，J＝21Hz，C7H)，120.01(d，J＝
3.6Hz，C5H)，134.44(d，J＝9.9Hz，C6H)，135.94(C)，143.13(C)，157.79(d，J＝4.8Hz，C)，
161.64(d，J＝262Hz，C8-F)，168.57(C).
干燥(Na2SO4)并旋转蒸发合并的有机溶液，得到纯标题化合物(190mg；收率＝15％)，为
1
深色固体。LC-MS(m/z)265.2(MH+)，部分：221.4(M-CO2)，178.7(M-CO2-EtNH)；tR＝0.74.H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J ＝ 7.2Hz，3H，Et 的 Me)，2.51(s，3H，Me( 被 dmso 重叠-d5))，2.9(br.，2H，Et的CH2)，3.4(非常的br.，H2O+CO2H)，6.18(br.，1H，NH)，7.25(dd，J＝8.0Hz，J(H-F)＝11.7Hz，1H，C7H)，7.44(d，J＝8.2Hz，C5H)，7.74(dt，J(d，H-F)＝
19
5.1Hz，J(t)＝8.2Hz，1H，C6H). F NMR(470MHz，CFCl3＝0ppm)：-110.78(dd，J＝4.9Hz，J
13
＝11.5Hz). C APT(125MHz，DMSO-d5＝39.87ppm)：12.89(Et的Me)，17.18(Me)，44.69(Et的CH2)，110.46(s，C)，112.76(d，J＝5.8Hz，C)，113.18(d，J＝21Hz，C7H)，120.01(d，J＝
3.6Hz，C5H)，134.44(d，J＝9.9Hz，C6H)，135.94(C)，143.13(C)，157.79(d，J＝4.8Hz，C)，
161.64(d，J＝262Hz，C8-F)，168.57(C).
[0542] 类似地获得以下化合物：
[0543]
[0544] 2-(叔-丁氧基羧基-丙基-氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
[0545]
[0546] 2-叔-丁氧羧基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸.
[0547]
[0548] (3-溴 代 甲 基-4-{[(S)-环 丁 基 -(3-氟- 苯 基)-甲 基]-氨 基 甲 酰基}-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯
[0549] 将(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(0.2g，0.4mmol；如在实施例8中所述制备)、四氯化碳(50mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.072g，0.41mmol)和苯甲酰基过氧化物(10mg，0.04mmol)于80℃温热2小时。冷却反应混合物并用10ml水洗涤。有机相经MgSO4干燥并经旋转蒸发，得到0.3g粗产物。该产物经硅胶层析，用30∶70的Etac∶Hept作为洗脱液，得到0.15g油状标题化合物。
[0550]
[0551] 3-溴代甲基-8-氟-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0552] 于室温下，将0.15mg(3-溴代甲基-4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯在2mL 1，2-二氯乙烷和2mL三氟乙酸中搅拌过夜。反应混合物经真空浓缩，得到标题化合物。
[0553]
[0554] 2-氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸3-碘-苄基酰胺
[0555] 将在乙腈中的[8-氟-4-(3-碘-苄基氨基甲酰基)-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(如在实施例8中所述制备)加热以除去叔-丁氧基羰基，如在2-氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺的合成中所述，得到标题化合物。
[0556] 本发明化合物
[0557] 实施例1
[0558]
[0559] 1a 2-环戊基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0560] 将4-乙酰基-3-((S)-1-苯基-丙基氨基)-异苯并吡喃-1-酮(60mg)和环戊基胺(0.06mL)在乙腈(0.2mL)中的混合物在微波辐射下于170℃加热15min。使反应混合物分配于2M HCl(3mL)和乙酸乙酯(3mL)之间。在SiO2上吸收有机相并经快速层析(20g SiO2柱，梯度庚烷-乙酸乙酯，产物用40％乙酸乙酯洗脱)，得到18mg标题化合物，为无色固体。
[0561] LC-MS(m/z)389.5(MH+)；tR＝1.52.
[0562] 以下化合物从相应的通式XXIII的烯酮-缩醛胺和合适的通式VI的氨基化合物类似地获得：
[0563]
[0564] 1b 2-环丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+ 1
[0565] LC-MS(m/z)361.5(MH)；tR ＝ 1.25.H NMR(250MHz，70 ℃，DMSO-d6)：0.8(m，2H，Cp)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H，Et的Me)，1.19(m，2H，Cp)，2.41(s，3H，Me)，2.95(m，1H，Cp)，4.98(q(为 解 析 的dt)，J(d) ＝6.8Hz，J(t)＝ 8.2Hz，1H，CH-NH)，7.21-7.45(m，7H)，
7.58(dt，J(d)＝1.3Hz，J(t)＝7.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，8.62(br.D，J＝7.9Hz，NH)。
7.58(dt，J(d)＝1.3Hz，J(t)＝7.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)，8.62(br.D，J＝7.9Hz，NH)。
[0566]
[0567] 1c 2-环丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0568] LC-MS(m/z)375.3(MH+)；tR＝1.43.
[0569]
[0570] 1d 2-环己基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+
[0571] LC-MS(m/z)403.1(MH)；tR＝1.6.
[0572]
[0573] 1e 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+ 1
[0574] LC-MS(m/z)418.8(MH)；tR＝1.45.H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6)：0.95(t，J＝7.3Hz，3H，Me of Et)，1.72-1.91(复杂的m，2H，CH2 of Et)，2.34(s，3H，Me)，3.81(dq，J(H-F)＝10.1Hz，J＝6.0Hz，NHCH2CF3)，4.97(q(unres dt)，J(t)＝8.2Hz，J(d)＝6.9Hz，CHNH)，6.74(t，J＝5.9Hz，1H，NNH)，7.22-7.43(m，6H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.68(br.d，J＝8.5Hz，1H，NHCO)。
[0575]
[0576] 1f 3-甲基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0577] LC-MS(m/z)403.1(MH+)；tR＝1.41.
[0578]
[0579] 1g 3-甲基-1-氧代-2-哌啶-1-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
+
+
[0580] LC-MS(m/z)404.5(MH)；tR＝1.63.
[0581]
[0582] 1h 2-叔-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0583] 用于反应的叔-丁基肼溶液通过震摇叔-丁基肼盐酸盐与无水Na2CO3在50℃的+乙腈中的悬浮液，接着过滤而获得。反应于140℃进行(15min)。LC-MS(m/z)392.8(MH)；tR＝1.55.
[0584]
[0585] 1i 2-异丙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0586] 在具有类似的tR值的反应混合物观察到三种区域异构体(0.75，0.76，和0.77，HPLC方法B；经TLC检测的相同Rf值)，包括标题产物和两种区域异构的苯并二氮杂 它们经快速层析(400mg反应混合物在70g SiO2柱上，梯度庚烷-乙酸乙酯，产物用30-40％+乙酸乙酯洗脱)分离，各流分经LC-MS分析且只有纯流分蒸发出。LC-MS(m/z)378.3(MH)；
1
tR＝0.77(方法B)；1.46(方法A).H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6)：0.96(t，J＝7.6Hz，
3H，Et的Me)，1.05(d，J＝6.3Hz，6H，iPr)，1.72-1.93(复杂的m，2H，Et的CH2)，2.36(s，
3H，Me)，3.42(m，1H，iPr的CH)，4.98(q(unres dt)，CHNH)，5.91(d，J＝5.1Hz，1H，NNH)，
7.22-7.49(m，7H)，7.63(t，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，8.68(br.d，J＝7.9Hz，1H，NHCO)。
1
tR＝0.77(方法B)；1.46(方法A).H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6)：0.96(t，J＝7.6Hz，
3H，Et的Me)，1.05(d，J＝6.3Hz，6H，iPr)，1.72-1.93(复杂的m，2H，Et的CH2)，2.36(s，
3H，Me)，3.42(m，1H，iPr的CH)，4.98(q(unres dt)，CHNH)，5.91(d，J＝5.1Hz，1H，NNH)，
7.22-7.49(m，7H)，7.63(t，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，8.68(br.d，J＝7.9Hz，1H，NHCO)。
[0587]
[0588] 1k 3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0589] LC-MS(m/z)363.7(MH+)；tR＝1.37.
[0590]
[0591] 1l 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0592] LC-MS(m/z)377.6(MH+)；tR＝1.48.
[0593]
[0594] 1m 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0595] LC-MS(m/z)391.8(MH+)；tR＝1.58.
[0596]
[0597] 1n 2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
+
+
[0598] LC-MS(m/z)379.6(MH)；tR＝1.25.
[0599]
[0600] 1o 3-甲基-1-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0601] LC-MS(m/z)405.5(MH+)；tR＝1.31.
[0602]
[0603] 1p 3-甲基-1-氧代-2-戊基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0604] LC-MS(m/z)391.7(MH+)；tR＝1.59.
[0605]
[0606] 1q 3-甲基-2-(2-甲基硫基-乙基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0607] LC-MS(m/z)395.0(MH+)；tR＝1.37.
[0608]
[0609] 1r 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0610] 乙氧基胺盐酸盐被用于在二异丙基乙胺(1eq.)的存在下，于150℃缩合15分钟。+
LC-MS(m/z)365.7(MH)；tR＝1.29.
LC-MS(m/z)365.7(MH)；tR＝1.29.
[0611]
[0612] 1s 2-环丁基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.
[0613] LC-MS(m/z)420.6(MH+)；tR＝1.50.
[0614]
[0615] 1t 2-环戊基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.
[0616] LC-MS(m/z)434.4(MH+)；tR＝1.59.
[0617]
[0618] 1u 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.+
[0619] LC-MS(m/z)395.4(MH)；tR＝1.29.
[0620]
[0621] 1v 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0622] 乙氧基胺盐酸盐被用于在二异丙基乙胺(1eq.)的存在下，于170℃缩合10分钟。+
LC-MS(m/z)399.3(MH)；tR＝1.39.
LC-MS(m/z)399.3(MH)；tR＝1.39.
[0623]
[0624] 1w 8-氯-2-异丁氧基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0625] O-异-丁基羟基胺盐酸盐被用于在二异丙基乙胺(1eq.)的存在下，于170℃缩合+10分钟。LC-MS(m/z)427.1(MH)；tR＝1.61.
[0626]
[0627] 1x 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0628] 1-(氨基氧基)丙烷盐酸盐被用于在二异丙基乙胺(1eq.)的存在下，于170℃缩+合10分钟。LC-MS(m/z)413.1(MH)；tR＝1.5.
[0629]
[0630] 1y 2，3-二甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0631] LC-MS(m/z)335.4(MH+)；tR＝1.16.
[0632]
[0633] 1z 2-异丙基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0634] LC-MS(m/z)363.5(MH+)；tR＝1.37.
[0635]
[0636] 1aa 2-(2，2-二氟-丙基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0637] LC-MS(m/z)399.3(MH+)；tR＝1.38.
[0638] 实施例2
[0639]
[0640] 2a 2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0641] 向2-氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺(3.04g，9.06mmol)和氰基硼氢化钠(1.00g，15.9mmol)在甲醇(25mL)中的混合物中加入乙醛(2.00mL，35.6mmol)，接着滴加入乙酸(2.5mL，44mmol)(小心：放热反应伴有气体放出)。将获得的澄清无色溶液于室温下搅拌30分钟。加入更多的氰基硼氢化钠(1g)、乙醛(1ml)和乙酸(2ml)并继续搅拌2小时。LC-MS指示完全转化为标题产+
物，形成痕量的双烷基化产物(UV 1.3％，tR＝1.5，m/z(MH)392.4)。将反应混合物分配于5％aq.NaHCO3(100ml，pH＝7)和乙酸乙酯(3x50mL)之间，合并的有机溶液用水洗涤3次，并蒸发得到3.2g无色固体残留物。将粗产物转移至100g预填充(prepacked)1，2-二氯乙烷的SiO2柱上并经采用梯度20％-50％乙酸乙酯/庚烷进行快速层析。标题产物用40-50％乙酸乙酯洗出，蒸发和于60℃高真空干燥2小时后，得到2.73g无色泡沫状物。
+ +
LC-MS(m/z)364.6(MH)；tR＝1.33.LC-高分辨率MS：C22H26N3O2(MH)的计算值364.2020，实
1
测值364.2006。H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6，DMSO-d5＝2.5ppm)：0.96(t，J＝7.3Hz，
3H，Et的Me)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H，EtNH的Me)，1.72-1.94(m，2H，Et的CH2)，2.38(s，
3H，Me)，2.97(五重峰，J＝7.1Hz，2H，EtNH的CH2)，5.0(q(unres.dt)，J＝6.8Hz，J＝
8.2Hz，1H，CHNHCO)，6.05(t，J＝6.6Hz，1H，NHEt)，7.27(m，1H)，7.31-7.5(m，5H)，7.62(m，
13
1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H，C8-H)，8.68(br.d，J＝8.1Hz，1H). C APT(125MHz，25℃，DMSO-d6＝39.88ppm)：11.65(CH3 of Et)，12.99(NHEt的CH3)，16.55(br，CH3)，29.58(Et的CH2)，
44.99(NHEt 的 CH2)，55.29(CHNHCO)，114.3(C)，123.73(br，CH)，123.82(C)，126.4(CH)，
126.93(Ph 的 CH)，127.21(CH)，127.47(C8-H)，128.64(Ph 的 CH)，132.89(br，CH)，
134.3(C)，139.21(C3)，143.92(Ph的C1)，160.82(CON)，166.12(CONH).
物，形成痕量的双烷基化产物(UV 1.3％，tR＝1.5，m/z(MH)392.4)。将反应混合物分配于5％aq.NaHCO3(100ml，pH＝7)和乙酸乙酯(3x50mL)之间，合并的有机溶液用水洗涤3次，并蒸发得到3.2g无色固体残留物。将粗产物转移至100g预填充(prepacked)1，2-二氯乙烷的SiO2柱上并经采用梯度20％-50％乙酸乙酯/庚烷进行快速层析。标题产物用40-50％乙酸乙酯洗出，蒸发和于60℃高真空干燥2小时后，得到2.73g无色泡沫状物。
+ +
LC-MS(m/z)364.6(MH)；tR＝1.33.LC-高分辨率MS：C22H26N3O2(MH)的计算值364.2020，实
1
测值364.2006。H NMR(250MHz，70℃，DMSO-d6，DMSO-d5＝2.5ppm)：0.96(t，J＝7.3Hz，
3H，Et的Me)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H，EtNH的Me)，1.72-1.94(m，2H，Et的CH2)，2.38(s，
3H，Me)，2.97(五重峰，J＝7.1Hz，2H，EtNH的CH2)，5.0(q(unres.dt)，J＝6.8Hz，J＝
8.2Hz，1H，CHNHCO)，6.05(t，J＝6.6Hz，1H，NHEt)，7.27(m，1H)，7.31-7.5(m，5H)，7.62(m，
13
1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H，C8-H)，8.68(br.d，J＝8.1Hz，1H). C APT(125MHz，25℃，DMSO-d6＝39.88ppm)：11.65(CH3 of Et)，12.99(NHEt的CH3)，16.55(br，CH3)，29.58(Et的CH2)，
44.99(NHEt 的 CH2)，55.29(CHNHCO)，114.3(C)，123.73(br，CH)，123.82(C)，126.4(CH)，
126.93(Ph 的 CH)，127.21(CH)，127.47(C8-H)，128.64(Ph 的 CH)，132.89(br，CH)，
134.3(C)，139.21(C3)，143.92(Ph的C1)，160.82(CON)，166.12(CONH).
[0642] 通过用相应的醛还原性烷基化类似地获得以下化合物：
[0643]
[0644] 2b 3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+
[0645] LC-MS(m/z)378.5(MH)；tR＝1.47.
[0646]
[0647] 2c 2-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0648] LC-MS(m/z)392.8(MH+)；tR＝1.59.
[0649]
[0650] 2d 2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
+
+
[0651] LC-MS(m/z)392.7(MH)；tR＝1.59.
[0652]
[0653] 2e 2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.+
[0654] LC-MS(m/z)406.6(MH)；tR＝1.69.
[0655]
[0656] 2f 2-(环丙基甲基-氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0657] LC-MS(m/z)390.6(MH+)；tR＝1.47.
[0658]
[0659] 2g 2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0660] LC-MS(m/z)406.9(MH+)；tR＝1.69.
[0661]
[0662] 2h 8-氯-2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0663] LC-MS(m/z)398.0(MH+)；tR＝1.46.
[0664]
[0665] 2i 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.+
[0666] LC-MS(m/z)394.4(MH)；tR＝1.41.
[0667]
[0668] 2j 8-氟-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.
[0669] LC-MS(m/z)422.4(MH+)；tR＝1.59.
[0670]
[0671] 2k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.+
[0672] LC-MS(m/z)408.6(MH)；tR＝1.52.
[0673]
[0674] 2l 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0675] LC-MS(m/z)412.3(MH+)；tR＝1.58.
[0676]
[0677] 2m 8-氯-2-异丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0678] LC-MS(m/z)426.3(MH+)；tR＝1.69.
[0679]
[0680] 2n 2-乙基氨基-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0681] LC-MS(m/z)447.7(MH+)；tR＝1.22.
[0682]
[0683] 2o 1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0684] LC-MS(m/z)461.6(MH+)；tR＝1.32.
[0685]
[0686] 2p 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0687] LC-MS(m/z)412.4(MH+)；tR＝1.38.
[0688]
[0689] 2q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基)-酰胺.
[0690] LC-MS(m/z)426.3(MH+)；tR＝1.51.
[0691]
[0692] 2r 2-乙基氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0693] LC-MS(m/z)495.7(MH+)；tR＝1.27.
[0694]
[0695] 2s 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.+
[0696] LC-MS(m/z)426.3(MH)；tR＝1.47.LC-高分辨率MS的C24H26F2N3O2的计算值+426.1988(MH)，实测值426.1980。
[0697]
[0698] 2t 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.
[0699] LC-MS(m/z)382.4(MH+)；tR＝1.26.
[0700]
[0701] 2u 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺.+
[0702] LC-MS(m/z)380.4(MH)；tR＝1.17.
[0703]
[0704] 2v 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0705] LC-MS(m/z)398.0(MH+)；tR＝1.21.
[0706]
[0707] 2w 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0708] LC-MS(m/z)412.3(MH+)；tR＝1.32.
[0709]
[0710] 2x 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺.+
[0711] LC-MS(m/z)416.3(MH)；tR＝1.26.
[0712]
[0713] 2y 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺.+
[0714] LC-MS(m/z)430.3(MH)；tR＝1.37.
[0715]
[0716] 2z 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基]-酰胺.+
[0717] LC-MS(m/z)430.4(MH)；tR＝1.39.
[0718]
[0719] 2aa 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3，4-二氟-苯基)-甲基)-酰胺.
[0720] LC-MS(m/z)444.5(MH+)；tR＝1.5.
[0721]
[0722] 2ab 8-碘-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0723] LC-MS(方法C)(m/z)548.4(MH+)；tR＝1.86.
[0724]
[0725] 2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸3-碘-苄基酰胺.+
[0726] LC-MS(方法C)(m/z)494.4(MH)；tR＝1.62.
[0727] 实施例3
[0728]
[0729] 3a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0730] 于0℃，将草酰氯(0.7mL，8mmol)加入到在50mL 1，2-二氯乙烷中的N-丙基-乙酰胺(1.11mL，10mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.39mL，12mmol)中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。加入2-({[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-6-氟-苯甲酸并使反应混合物回流20小时。将反应混合物倾入35mL 1N HCl(aq.)和50mL盐水中。
混合物用乙酸乙酯(250mL)提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(梯度庚烷-乙酸乙酯)，得到344mg标题化合物，得率42％。LC-MS(m/z)411.3(MH+)；tR＝1.34.
混合物用乙酸乙酯(250mL)提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(梯度庚烷-乙酸乙酯)，得到344mg标题化合物，得率42％。LC-MS(m/z)411.3(MH+)；tR＝1.34.
[0731] 类似地获得以下化合物：
[0732]
[0733] 3b 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0734] LC-MS(m/z)427.1(MH+)；tR＝1.52.
[0735]
[0736] 3c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0737] LC-MS(m/z)425.0(MH+)；tR＝1.54.
[0738]
[0739] 3d 5，8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0740] LC-MS(m/z)429.2(MH+)；tR＝1.37
[0741] 实施例4
[0742] 类似于实施例1，通过在乙腈中，于170℃，在微波辐射下，通式XXV的酮基-酸和相应的通式VI的氨基化合物之间的缩合，获得以下化合物。标题化合物经制备型LC-MS或经硅胶快速层析纯化：
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749] *LC-MS采用方法A，除非另外注明.
[0750] 实施例5
[0751]
[0752] 5a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0753] 类似于对实施例4描述的方法，使(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(510mg，2.54mmol)和2-(1-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰
基}-2-氧代-丙基)-6-氟-苯甲酸(851mg，2.12mmol)缩合，得到(S)-2-(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲
基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。类似于对实施例6描述的方法，用在1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸除去Boc-保护基团，得到标题化合物。LC-MS(m/z)466.3(MH+)；tR＝0.96.[0754] 类似地获得以下化合物：
基}-2-氧代-丙基)-6-氟-苯甲酸(851mg，2.12mmol)缩合，得到(S)-2-(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基甲
基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。类似于对实施例6描述的方法，用在1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸除去Boc-保护基团，得到标题化合物。LC-MS(m/z)466.3(MH+)；tR＝0.96.[0754] 类似地获得以下化合物：
[0755]
[0756] 5b 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0757] LC-MS(m/z)466.4(MH+)；tR＝0.98.
[0758]
[0759] 5c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0760] LC-MS(m/z)466.2(MH+)；tR＝0.98.
[0761]
[0762] 5d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0763] LC-MS(方法B)(m/z)466.3(MH+)；tR＝0.59.
[0764]
[0765] 5e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0766] LC-MS(m/z)452.4(MH+)；tR＝0.88.
[0767]
[0768] 5f 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0769] LC-MS(m/z)452.3(MH+)；tR＝0.88.
[0770]
[0771] 5g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-1-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0772] LC-MS(m/z)438.5(MH+)；tR＝0.87.
[0773]
[0774] 5h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-1-吡咯烷-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0775] LC-MS(m/z)438.4(MH+)；tR＝0.88.
[0776] 实施例6
[0777] 中间体的合成：
[0778]
[0779] 3-溴代甲基-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0780] 于60℃，将在0.5ml 1，2-二氯乙烷中的溴(400mg，2.5mmol)加入到在1，2-二氯乙烷(20mL)中的8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(344mg，0.84mmol，见实施例3)中。于60℃将反应混合物搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，得到粗制3-溴代甲基-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，
2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺，其无须纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)489.5(MH+)；tR＝1.55.
2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺，其无须纯化而用于下一步骤。LC-MS(m/z)489.5(MH+)；tR＝1.55.
[0781]
[0782] 6a 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0783] 将三乙胺(280μL，2mmol)和哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(186mg，1mmol)加入到在20mL THF中的3-溴代甲基-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(0.84mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌24小时并倾入50mL水和50mL盐水中。混合物用乙酸乙酯(250mL)提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(梯度庚烷-乙酸乙酯)，得到365mg
4-(4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，
2-二氢-异喹啉-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯和8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙
基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺的混合物。使该混合物溶于7mL 1，2-二氯乙烷。加入7mL三氟乙酸，将反应混合物于室温下搅拌2小时并真空浓缩。加入50mL饱和NaHCO3(aq)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL)提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺3∶1∶1)，得到8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺，得率50％。LC-MS(方法B)(m/z)495.5(MH+)；tR＝0.55.
4-(4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，
2-二氢-异喹啉-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯和8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙
基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺的混合物。使该混合物溶于7mL 1，2-二氯乙烷。加入7mL三氟乙酸，将反应混合物于室温下搅拌2小时并真空浓缩。加入50mL饱和NaHCO3(aq)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL)提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺3∶1∶1)，得到8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺，得率50％。LC-MS(方法B)(m/z)495.5(MH+)；tR＝0.55.
[0784] 通过相应的3-溴代甲基衍生物，类似地获得以下化合物：
[0785]
[0786] 6b 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺LC-MS(m/z)509.3(MH+)；tR＝1.01.
[0787]
[0788] 6c 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氯-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0789] 将三乙胺(280μL，2mmol)和1-叔-丁基-哌嗪(96mg，0.67mmol)加入到在10mL THF中的3-溴代甲基-8-氯-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(0.56mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟并倾入50mL 0.5N NaOH(aq)中。混合物用乙酸乙酯提取(100mL)。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(梯度庚烷-乙酸乙酯/甲醇)，得到190mg标题化合物，得率60％。LC-MS(m/z)567.8(MH+)；tR＝1.07.
[0790] 类似地获得以下化合物：
[0791]
[0792] 6d 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0793] 用在THF中的氢化钠处理吡咯烷，然后加入到相应的3-溴代甲基化合物中。LC-MS(m/z)510.2(MH+)；tR＝1.43.
[0794]
[0795] 6e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0796] 用在THF中的氢化钠处理吡咯烷酮，然后加入到相应的3-溴代甲基化合物中。LC-MS(m/z)494.3(MH+)；tR＝1.29
[0797]
[0798] 6f 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-丙基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0799] LC-MS(m/z)551.7(MH+)；tR＝0.97.
[0800]
[0801] 6g 3-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0802] LC-MS(m/z)577.6(MH+)；tR＝1.05.
[0803] 实施例7
[0804] 通过类似于对实施例2描述的方法，用合适的醛和氰基硼氢化钠进行还原性烷基化或通过用乙酐(纯)酰化，接着蒸发，由实施例5中描述的相应的化合物获得以下化合物。通过SCX离子交换、快速层析或通过制备型LC-MS分离标题化合物。
[0805]
[0806] 7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0807] LC-MS(m/z)466.4(MH+)；tR＝0.89.
[0808]
[0809] 7b 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0810] LC-MS(m/z)480.4(MH+)；tR＝0.92.
[0811]
[0812] 7c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((S)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0813] LC-MS(m/z)494.4(MH+)；tR＝0.98.
[0814]
[0815] 7d 2-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0816] LC-MS(m/z)494.5(MH+)；tR＝1.21.
[0817]
[0818] 7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0819] LC-MS(m/z)466.2(MH+)；tR＝0.89.
[0820]
[0821] 7f 2-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0822] LC-MS(m/z)480.4(MH+)；tR＝0.92.
[0823]
[0824] 7g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-((R)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0825] LC-MS(m/z)494.6(MH+)；tR＝0.98.
[0826]
[0827] 7h 2-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0828] LC-MS(m/z)494.3(MH+)；tR＝1.21.
[0829]
[0830] 7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0831] LC-MS(m/z)452.3(MH+)；tR＝0.88.
[0832]
[0833] 7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0834] LC-MS(m/z)480.4(MH+)；tR＝0.98.
[0835]
[0836] 7k 2-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0837] LC-MS(m/z)494.5(MH+)；tR＝1.01
[0838]
[0839] 7l 8-氟-3-甲基-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0840] LC-MS(m/z)480.4(MH+)；tR＝0.99.
[0841] 实施例8
[0842]
[0843] 8a 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺.
[0844] 向粗制2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸(62mg，0.059mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-丙基胺盐酸盐(40mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(＝EDC，191.7mg，1.0mmol)的混合物中加入1-羟基苯并三唑(135.1mg，1.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，接着加入三乙胺(0.5mL，4mmol)。将获得的悬浮液用氩气吹洗并于室温下搅拌过夜。反应混合物先后用1M HCl(20ml)和乙醚(20ml)猝灭，震摇，并用1M HCl(3x5ml)、饱和NaHCO3水溶液(20ml)、水(2x10ml)洗涤乙醚层并经旋转蒸发，得到36mg浅棕色残留物。将其转移至5g用1，2-二氯乙烷预填充的SiO2柱上并经使用梯度庚烷-乙酸乙酯的快速层析。用40％乙酸乙酯洗出产物，得到12mg标题化合物。LC-MS(m/z)400.1(MH+)，tR＝1.3.1H NMR(DMSO-d6，250MHz，70℃，dmso-d5＝2.5ppm)：0.94(t，J＝7.3Hz，3H，Et)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H，EtNH)，1.69-1.91(m，2H，Et)，2.34(s，3H，Me)，2.94(五重峰，J＝7.1Hz，2H，EtNH)，4.96(q(unres.dt)，J＝7.6Hz，CHNH)，6.04(t，J＝6.5Hz，EtNH)，7.05-7.21(m，4H)，7.42(dd，J＝5.7Hz，J＝8.4Hz，2H，p-FC6H4)，7.61(dt，J(d)＝5.1Hz，J(t)＝8.1Hz，1H，C6H)，8.7(br.d，J＝8.1Hz，NHCO)。
19F NMR(CFCl3＝0ppm)：-110.9(dd，J＝4.2Hz，J＝11.5Hz，C8F)、-115.95(br.s(unres.m)，C6H4F)。
19F NMR(CFCl3＝0ppm)：-110.9(dd，J＝4.2Hz，J＝11.5Hz，C8F)、-115.95(br.s(unres.m)，C6H4F)。
[0845] 类似地获得以下化合物：
[0846]
[0847] 8b 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺.
[0848] LC-MS(m/z)426.4(MH+)；tR＝1.45.
[0849] (由(4-溴-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-丙基-氨基甲酸叔-丁基酯，接着经标准的叔-丁氧基羰基去保护)，类似地获得以下化合物：
[0850]
[0851] 8c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0852] LC-MS(m/z)440.2(MH+)；tR＝1.57.
[0853] 实施例9
[0854]
[0855] 9a 8-氟-3-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0856] 将3-溴代甲基-8-氟-1-氧代-2-丙基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(27mg，0.052mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和氟化钾(0.015g，0.26)于室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中。混合物用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物.
[0857] LC-MS(m/z)458.3(MH+)；tR＝1.67.
[0858] 实施例10
[0859]
[0860] 10a 8-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0861] 向在甲苯(10mL，90mmol)中的(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.5000g，1.005mmol；如在实施例8中所述制备)和四-N-丁基溴化铵(0.340g，1.05mmol)中加入氢氧化钾(84.6mg，1.51mmol)(粉末)。于50℃搅拌反应物10分钟。加入1-碘-3-氟代丙烷(0.525g，2.79mmol)并将反应混合物于50℃搅拌1小时。使温度升至80℃并将反应混合物搅拌另外2小时。使反应混合物冷却至室温并用50ml水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩，得到0.76g(4-{[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-8-氟-3-甲基-1-氧
代-1H-异喹啉-2-基)-(3-氟-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为油状物。类似于实施例6中描述的方法，使用在1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸除去Boc-保护基团，得到标题化合物。
代-1H-异喹啉-2-基)-(3-氟-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为油状物。类似于实施例6中描述的方法，使用在1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸除去Boc-保护基团，得到标题化合物。
[0862] LC-MS(m/z)458.2(MH+)；tR＝1.53.
[0863] 类似地获得以下化合物：
[0864]
[0865] 10b 8-氟-2-(2-氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0866] LC-MS(m/z)444.6(MH+)；tR＝1.45
[0867]
[0868] 10c 2-(2，2-二氟-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0869] LC-MS(m/z)462.5(MH+)；tR＝1.54
[0870]
[0871] 10d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基氨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
[0872] LC-MS(m/z)436.4(MH+)；tR＝1.49
[0873] 实施例11
[0874]
[0875] 11a 2-乙基氨基-8-羟基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺
[0876] 将2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺(47.0mg，0.119mmol，亚硝酸钠(80.0mg，1.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物在微波辐射下于220℃加热60分钟。分配于EtOAc和水(4x10ml)之间，然后用乙醚(15ml)提取合并的水相，将其用水洗涤(4x10ml)。合并的有机溶液经真空浓缩，并经快速层析(用庚烷-乙酸乙酯的梯度液)纯化，得到2-乙基氨基-8-羟基-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺，为黄色固体。
[0877] LC-MS(m/z)392.7(MH+)；tR＝1.52
[0878] 用于制备化合物的试剂.
[0879]
[0880]
[0881] 用于制备化合物的通式VI的胺.
[0882]
[0883]
[0884]
[0885] 用于实施例2和7的还原性烷基化的醛
[0886]
[0887] 实施例12 NK3受体结合试验
[0888] 膜制剂：将稳定表达人NK3受体的BHK细胞接种到收集板中含GlutaMax(862mg/l)、1mM丙酮酸钠、10％胎牛血清、1％Pen/Strep、1mg/ml G418的Dulbeccos MEM中并于34℃在含10％CO2的潮湿气氛中生长。为增加受体表达，在收获约90％汇合的细胞之前24
2+ 2+
小时，加入10μM制滴菌素A(trichotatin A)。收获前，用不含Mg og Ca 的PBS洗涤细胞两次，随后在每一收获板的10ml PBS中刮下细胞。将细胞悬浮液以1500xG离心3分钟，然后再悬浮于含2mM MgCl2、0,3mM EDTA和1mM EGTA(缓冲液A)的15mM Tris-HCl pH 7,5缓冲液中。将细胞悬浮液匀化，随后以40000xG离心30分钟。使膜颗粒再悬浮于含250mM蔗糖的缓冲液A中，等分之并于-80℃贮存。
2+ 2+
小时，加入10μM制滴菌素A(trichotatin A)。收获前，用不含Mg og Ca 的PBS洗涤细胞两次，随后在每一收获板的10ml PBS中刮下细胞。将细胞悬浮液以1500xG离心3分钟，然后再悬浮于含2mM MgCl2、0,3mM EDTA和1mM EGTA(缓冲液A)的15mM Tris-HCl pH 7,5缓冲液中。将细胞悬浮液匀化，随后以40000xG离心30分钟。使膜颗粒再悬浮于含250mM蔗糖的缓冲液A中，等分之并于-80℃贮存。
[0889] 亲和力试验描述：该试验作为SPA-基竞争-结合试验在含120mMNaCl、3mM MnCl2、40μg/ml杆菌肽、2μg/ml抑凝乳蛋白酶素、1μg/ml膦酰二肽和4μg/ml亮肽素的50mM
125
Tris pH 7.4试验缓冲液中进行。使App 0.02nM I-NKB与试验化合物混合，然后加入
4μg匀化的NK3膜制剂和0,025mg SPA珠粒至总体积60μl。随后将试验板在搅动下于RT孵育90分钟。将该板以500xG离心10分钟并以计数器(topcounter)对每孔计数5分钟。
125
Tris pH 7.4试验缓冲液中进行。使App 0.02nM I-NKB与试验化合物混合，然后加入
4μg匀化的NK3膜制剂和0,025mg SPA珠粒至总体积60μl。随后将试验板在搅动下于RT孵育90分钟。将该板以500xG离心10分钟并以计数器(topcounter)对每孔计数5分钟。
[0890] 总结合(其包含少于5％额外的放射性配体)使用试验缓冲液限定，而非特异性结合在1μM奥沙奈坦的存在下限定。非特异性结合构成约5％的总结合。
[0891] 数据点以特异性结合的125I-NKB的百分比表示且IC50值(引起125I-NKB特异性结合的50％抑制的浓度)通过非线性回归分析测定，使用S形变化的斜率曲线拟合。离解常数(Ki)由Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD)))计算，其中游离的放射性配体L的125 125
浓度约为在试验(约0,02nM)中加入的 I-NKB的浓度。 I-NKB的KD由3次独立的饱和试验测定为0,7nM，每次试验按一式两份测定法进行。Bmax为约2pmol/mg。
浓度约为在试验(约0,02nM)中加入的 I-NKB的浓度。 I-NKB的KD由3次独立的饱和试验测定为0,7nM，每次试验按一式两份测定法进行。Bmax为约2pmol/mg。
[0892] 本发明的化合物通常具有1000nM或以下，例如500nM的Ki值。事实上，许多化合物具有低于100nM的Ki值并下降至单位数的值。
[0893] 实施例13 NK3受体功效和效能测定
[0894] 将稳定表达人NK3受体的BHK细胞接种到在黑壁透明-基96-孔板(Costar)中的100μl培养基中，以使在试验当天达到95-100％的汇合。依据FLIPR Calcium 4 Assay kit(FLIPR钙4分析试剂盒)(Molecular Devices)进行该试验。在试验当天，除去培养基并用HBSS缓冲液(Hanks BSS缓冲液，pH 7,4，含20mM Hepes)洗涤细胞1次，然后使100μl溶于HBSS缓冲液(含2,5mM丙磺舒(probinicid))的钙分析试剂溶液加入到细胞中。将板于34℃，10％CO2中孵育60分钟，然后用于FLIPR进行荧光检测。
[0895] 用NKB建立的剂量-反应曲线检测一个代表性的板，其中在各孔中最初加入HBSS缓冲液，15分钟后加入各种浓度的NKB，以测定NKB的EC50和EC85。所有的用于NKB的化合物的板用1％BSA溶液预涂渍，随后用H2O洗涤3次。在含0,1％BSA的HBSS缓冲液中稀释NKB。
[0896] 为评价化合物的功效和效力，在测试之前将其在HBSS缓冲液中稀释。为测定激动剂活性，加入25μl稀释的化合物溶液并在FLIPR中分析板5分钟。为测试拮抗剂活性，将板再孵育另外45分钟，然后如上所述加入25μl EC85浓度的NKB(约4nM)。随后分析板5分钟，然后终止试验。在加入各配体后检测相对于背景值的荧光的最大增加。用S形可变斜率曲线拟合来计算IC50值，并用方程(cIC50＝IC50/(1+(EC85/EC50)))确定cIC50值，其中NKB的EC85和EC50如上所述确定。
[0897] 结果
[0898] 以NK3受体功效和效力分析鉴定的本发明的所有异喹啉酮在相关剂量上均为未观察到任何明显的激动剂活性的拮抗剂。表1显示对NK3受体的亲和力和效力。
[0899] 表1
[0900]
[0901]
[0902] 实施例14 血浆的游离分数
[0903] 人血浆的游离分数已由人EDTA血浆(Bioreclamation)和0.1M NaH2PO4缓冲液(调节至pH 7.4)之间的平衡透析确定。该实验在96孔透析板(HTD96b，htdialysis)中进行。将购买的血浆立即于-80℃冷冻。膜(HTD 96a/b Dialysis Membrane Strips(透析膜条)，MWCO 12-14K，htdialysis)在纯PBS中浸泡1小时并于5℃维持于密闭瓶中的PBS/EtOH 80∶20(v/v)中直至使用。
[0904] 实验：
[0905] 将血浆置于冷水中解冻并在使用前以3000rpm离心5分钟以除去可能的血块。将血浆上清液转移至新试管中。将试验化合物在DMSO中稀释至0.2mM。按1∶100向血浆中掺加(spiked)试验化合物(终浓度2μM)。
[0906] 依据使用说明书将膜安装于透析板上，安装后立即在其上将150μL磷酸缓冲液装载到各孔的下部并将掺加了试验化合物(spiked)的血浆装载到各孔的上部。用密封带密封板并在温和搅拌下于37℃孵育5小时。
[0907] 孵育5小时后，从孵化箱中移出板。小心地除去密封带并从缓冲液孔(“较下”部)取出70μL转移至96孔板待分析。
[0908] 通过在Sciex API 4000(Applied Biosystems)上的LC-MS-MS分析样品。
[0909] 表2显示他奈坦和本发明的9种化合物的血浆游离分数(％)。
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