【技术领域】

本发明涉及医疗器械及其生产工艺，具体涉及表面接枝改性的聚氨酯医用导管及其制备方法。

【背景技术】

近年来，随着高分子科学、医学和生物学的迅速发展和相互渗透，使生物医用高分子材料成为具有广泛研究和应用前景的功能性材料。目前，生物医用高分子材料的研究和开发已成为推动现代医学进步和提高临床水平的重要领域。作为和人体血液环境相接触的血液相容性材料始终是研究的焦点。聚氨酯材料具有很好的耐磨性、弹性、生物相容性及抗凝血性，是被研究最广的抗凝血医用高分子材料之一。

聚氨酯为含氨基甲酸键的聚合物的总称，但医用聚氨酯大多指具有嵌段聚氨酯(SPU)结构特征的一类(通常称为嵌段型聚氨酯或经典型聚氨酯)。1967年，Boretor和Pietrce等首次将嵌段聚醚聚氨酯(简称SPEU)植入狗体内，四周后未发现凝血现象，并且在血液环境下，SPEU的机械强度也没有明显变化。

从结构上看，嵌段型聚氨酯是由软、硬段交替组成的多嵌段共聚物。硬段通常包括脲基和氨基甲酸酯，软段通常为聚醚二元醇、聚丁二烯、聚硅氧烷等，硬段含量一般小于软段。一般硬段通过氢键作用相互聚集形成微区而分散在构成连续相的软段微区的基体中，形成微相分离结构，其理学性能可以在很大的范围内进行设计、调整其微相分离结构。大量的研究显示经典的聚氨酯抗凝血材料的抗凝血性能与材料表面的这种非均相结构密切相关。

鉴于聚氨酯材料的抗凝血性能本质上取决于材料的表面性质，那么就可以通过表面接枝反应(是指将具有抗菌性、亲水性和抗凝血的物质或基团接枝在聚氨酯中心静脉导管等表面，形成功能性侧链)，这样可在保留聚氨酯基材本体优越性能的基础上，对其表面进行修饰改性，用以进一步提高聚氨酯材料表面的润滑性、牢固性、抗菌性和抗凝血性。

Ikada在研究材料-血液相互作用的表面物理化学行为基础上，指出极端亲水性的表面和极端疏水性的表面都具有良好的血液相容性。极端亲水性表面由于与界面的亲合性较大，从而使界面自由能大大降低，减少了材料表面对血液中多种组份的作用，因而呈现优良抗凝血性能。而具有极端疏水性表面的材料，由于其表面自由能低，与血液各组份的作用小，同样可能呈现优良抗凝血性能。此后，人们通过盐引发、过氧化物引发、辐射接枝聚合、光引发接枝聚合等各种表面接枝方法将丙烯酞胺、甲基丙烯酞胺及其它一些亲水性单体接枝聚合到聚氨酯及其它一些生物医用材料表面形成了一系列亲水性聚氨酯表面。血液相容性评价表明，这类表面确实具有优良抗凝血性能。

而Han等采用表面化学接枝反应在SPU表面接枝上全氟代烷基后，发现这种极端疏水性的聚氨酯表面也具有和极端亲水性的聚乙二醇(PEG)链接枝聚氨醋相当的抗凝血性能。在接枝型聚氨酯的一系列研究中，具有长PEG接枝链表面的抗凝血性能尤其引人注目，被普遍认为是一种改善材料抗凝血性能的理想表面。Nagaoka等通过研究，对PEG接枝链的抗凝血机理提出了以下假设：由于PEG是一种高度亲水性和柔顺性的分子链，因而一方面可与水结合形成水合PEG链，以通过位阻排斥作用阻碍血液组份的吸附。这种阻碍作用随链的增长而增大。另一方面，水合链的快速运动可影响血液/材料界面的微区流体力学性质，即与柔性链段结合的水微流阻止了蛋白质在材料表面的停滞、粘附与变性。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为一种医用高分子材料，已在药物中使用了几十年，并且证明它是完全无毒性的，它本身带有亲水基团，很容易与水结合形成亲水凝胶，具有润滑性。通过实验，用特殊工艺将亲水的PVP有机地结合在具有疏水表面的医用导管上，遇水时迅速在其表面形成一层润滑薄膜且不会脱落，在临床插管时具有超润滑作用。用该技术生产的一次性超滑导尿管，经100多例临床验证，效果显著，深受医务人员和病人的欢迎。采用特殊工艺在普通医用导管表面结合上一层医用高分子材料聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使导管遇水后具有极为润滑的表面，摩擦系数仅为普通导管的百分之一左右，而且润滑性持久；生物实验表明这种经PVP表面润滑处理的导管具有良好的生物相容性，临床应用也取得满意效果。

另外，国内常津等人采用不同质量比的聚乙烯基吡咯烷酮——聚氨酯半互穿网络体系修饰聚氨酯表面。对修饰后的材料表面进行接触角、吸水速率、静摩擦系数、滑动时间等指标测定。结果表明，修饰后的材料表面亲水润滑性得到了明显提高，并得出了最佳的聚乙烯基吡咯烷酮与聚氨酯用量比。他们的研究表明，随半互穿网络结构中PVP含量增加，导管材料亲水性和润滑性都有所增加，但PVP含量增加到一定量后，亲水性和润滑性增加的趋势不明显。此外，PVP含量增多，还可能引起PVP析出，虽然PVP是极好的生物医学材料，但还是不希望其在使用过程中脱落。

然而，对于聚氨酯导管的抗菌和抗感染性能，至今还没有人提出过切实有效且安全的技术手段。此外，由上可知，接枝率和接枝密度对聚氨酯导管的性能有明显的影响，对于医学领域本身的高精尖要求，有必要探索最佳的接枝率和接枝密度。

【发明内容】

本发明提供一种表面接枝改性的聚氨酯医用导管及其制备方法，目的是给予聚氨酯医用导管一定的抗菌和抗感染性能，并且通过控制N-乙烯基吡咯烷酮单体浓度和辐照时间等因素，达到最佳的接枝率和接枝密度。

上述目的由以下技术方案实现：

一种表面接枝改性的聚氨酯医用导管，其特征在于，包括聚氨酯医用导管基体和聚维酮碘表面改性层；其中聚维酮碘的前驱聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮，表面改性层的接枝率为12.4％～27.4％，接枝密度为8.18-15.6mg/cm2。

一种制备上述表面接枝改性的聚氨酯医用导管的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)清洁聚氨酯导管表面；

(2)将清洁后的聚氨酯导管浸泡在纯N-乙烯基吡咯烷酮或30vol.％-50vol.％N-乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液中30-180s，之后取出放入石英玻璃管中，在室温下紫外光辐照10-30min，取出除去未反应的N-乙烯基吡咯烷酮单体和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，干燥至恒重；

(3)聚氨酯导管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘进行络合反应，在聚氨酯导管表面形成聚维酮碘改性层。

本发明通过紫外光辐照接枝聚合反应在聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层(即PU-g-PVP结构)，进而通过PU-g-PVP与碘(I)的络合反应，制备PU-g-PVP-I结构。其有益效果在于：PVP-I(聚维酮碘)与PU导管表面以化学键相接，能够提高其亲水性和润滑性，改善材料的生物相容性和抗凝血性，而PVP-I又使聚氨酯医用导管具有抗感染性能、杀菌能力。此外，通过控制反应中N-乙烯基吡咯烷酮单体浓度和紫外光辐照条件等因素，将接枝率控制在12.4％～27.4％，接枝密度控制在8.18-15.6mg/cm2，实验验证上述接枝率及接枝密度范围能体现本发明提供聚氨酯导管的最佳效果。

【具体实施方式】

下面通过最佳实施例对本发明作进一步的阐述。

以下实施例所用基材为聚氨酯(PU)医用导管；所用试剂如下：N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)乙醇溶液；引发剂：Irgacure907；光敏剂：二苯甲酮(BP)；0.01g/mL碘的95％乙醇溶液。

〖实施例一〗

(1)聚氨酯医用导管前处理：将适当长度的聚氨酯(PU)医用导管浸泡于体积比为1∶1的乙醇与去离子水的混合溶剂中3h，除去导管表面的污垢，取出用去离子纯净水充分冲洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥，称重，直至恒重。

(2)聚氨酯医用导管的紫外光辐照接枝聚合：将清洁后的聚氨酯医用导管浸泡在NVP单体浓度是30vol.％的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同时以Irgacure907作光引发剂，以二苯甲酮作光敏剂，在室温下紫外光辐照30min；之后将导管取出，用大量水冲洗并在水中浸泡24h，不断换水，以除去未反应的单体和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。

上述接枝反应后，在聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层(即PU-g-PVP结构)，测得其接枝率为12.4％，接枝密度为8.18mg/cm2(注：接枝率＝(wg-w0)/w0×100％，接枝密度＝(wg-w0)/S×100％，wg为接枝后导管质量，w0为接枝前导管质量，S为导管的外表面积)。

(3)聚氨酯导管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘络合：将表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性层的聚氨酯导管放入0.01g/mL碘的95％乙醇溶液中，于60℃进行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与碘(I)的络合反应，反应一段时间后将导管取出，先在室温中晾干，以除去溶剂；之后将导管放在庚烷中浸泡，以除去游离碘，然后干燥除去庚烷。

经过上述络合反应，聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘发生反应，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又称聚维酮碘。至此，聚氨酯导管表面形成PU-g-PVP-I结构。

〖实施例二〗

(1)聚氨酯医用导管前处理：将适当长度的聚氨酯(PU)医用导管浸泡于体积比为1∶1的乙醇与去离子水的混合溶剂中3h，除去导管表面的污垢，取出用去离子纯净水充分冲洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。

(2)聚氨酯医用导管的紫外光辐照接枝聚合：将清洁后的聚氨酯医用导管浸泡在纯NVP中，30s后，取出放入石英玻璃管中，同时以Irgacure907作光引发剂，以二苯甲酮作光敏剂，在室温下紫外光辐照30min；之后将导管取出，用大量水冲洗并在水中浸泡24h，不断换水，以除去未反应的单体和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。

上述接枝反应后，在聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层(即PU-g-PVP结构)，测得其接枝率为27.4％，接枝密度为15.6mg/cm2。

(3)聚氨酯导管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘络合：将表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性层的聚氨酯导管放入0.01g/mL碘的95％乙醇溶液中，于60℃进行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与碘(I)的络合反应，反应一段时间后将导管取出，先在室温中晾干，以除去溶剂；之后将导管放在庚烷中浸泡，以除去游离碘，然后干燥除去庚烷。

经过上述络合反应，聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘发生反应，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又称聚维酮碘。至此，聚氨酯导管表面形成PU-g-PVP-I结构。

〖实施例三〗

(1)聚氨酯医用导管前处理：将适当长度的聚氨酯(PU)医用导管浸泡于体积比为1∶1的乙醇与去离子水的混合溶剂中3h，除去导管表面的污垢，取出用去离子纯净水充分冲洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。

(2)聚氨酯医用导管的紫外光辐照接枝聚合：将清洁后的聚氨酯医用导管浸泡在NVP单体浓度是50vol.％的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同时以Irgacure907作光引发剂，以二苯甲酮作光敏剂，在室温下紫外光辐照10min；之后将导管取出，用大量水冲洗并在水中浸泡24h，不断换水，以除去未反应的单体和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。

上述接枝反应后，在聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层(即PU-g-PVP结构)，测得其接枝率为17.4％，接枝密度为10.8mg/cm2。

(3)聚氨酯导管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘络合：将表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性层的聚氨酯导管放入0.01g/mL碘的95％乙醇溶液中，于60℃进行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与碘(I)的络合反应，反应一段时间后将导管取出，先在室温中晾干，以除去溶剂；之后将导管放在庚烷中浸泡，以除去游离碘，然后干燥除去庚烷。

经过上述络合反应，聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘发生反应，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又称聚维酮碘。至此，聚氨酯导管表面形成PU-g-PVP-I结构。

〖实施例四〗

(1)聚氨酯医用导管前处理：将适当长度的聚氨酯(PU)医用导管浸泡于体积比为1∶1的乙醇与去离子水的混合溶剂中3h，除去导管表面的污垢，取出用去离子纯净水充分冲洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。

(2)聚氨酯医用导管的紫外光辐照接枝聚合：将清洁后的聚氨酯医用导管浸泡在NVP单体浓度是50vol.％的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同时以Irgacure907作光引发剂，以二苯甲酮作光敏剂，在室温下紫外光辐照20min；之后将导管取出，用大量水冲洗并在水中浸泡24h，不断换水，以除去未反应的单体和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。

上述接枝反应后，在聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层(即PU-g-PVP结构)，测得其接枝率为17.3％，接枝密度为11.1mg/cm2。

(3)聚氨酯导管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘络合：将表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性层的聚氨酯导管放入0.01g/mL碘的95％乙醇溶液中，于60℃进行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与碘(I)的络合反应，反应一段时间后将导管取出，先在室温中晾干，以除去溶剂；之后将导管放在庚烷中浸泡24h，以除去游离碘，然后干燥除去庚烷。

经过上述络合反应，聚氨酯导管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性层与碘发生反应，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又称聚维酮碘。至此，聚氨酯导管表面形成PU-g-PVP-I结构。

将PU-g-PVP导管放入0.01g/mL碘的95％乙醇溶液中，于60℃进行聚乙烯基吡咯烷酮与碘的络合反应；反应20min后将PU-g-PVP络合碘导管取出，先在室温中晾干，以除去溶剂，再将PU管放在庚烷中浸泡24h，以除去游离碘，然后自然晾干。

〖实施例五〗

除紫外光辐照时间为30min与实施例四不同，其它过程及条件均与实施例四相同，经过接枝反应后，测得其接枝率为16.0％，接枝密度为11.0mg/cm2。

〖实施例六〗

除紫外光辐照时间为40min与实施例四不同，其它过程及条件均与实施例四相同，经过接枝反应后，测得其接枝率为14.1％，接枝密度为8.6mg/cm2。

上述各实施例的单体浓度及紫外光辐照时间下聚氨酯导管样品的接枝密度和接枝率如表1：

表1

  实施例   NVP  /vol％   UV辐照  时间/min   w0/g   wg/g   S/cm2   接枝率  /％   接枝密度  /mg/cm2   实施例一   30   30   0.3969   0.4455   5.94   12.4   8.18   实施例二   100   30   0.3641   0.4638   6.41   27.4   15.6   实施例三   50   10   0.2605   0.3058   4.19   17.4   10.8   实施例四   50   20   0.4075   0.4778   6.34   17.3   11.1   实施例五   50   30   0.2707   0.3141   3.96   16.0   11.0   实施例六   50   40   0.3706   0.4228   6.10   14.1   8.6

本发明专利采用紫外光辐照接枝聚合，将亲水性聚乙烯基吡咯烷酮接枝到聚氨酯导管表面，再与碘溶液络合，通过对表面接枝改性聚氨酯医用导管的红外研究表明，PU-g-PVP成功与碘进行了络合反应，制备聚维酮碘接枝聚氨酯(PU-g-PVP-I)。初步的抗菌实验表明，该导管材料已经具有一定抗菌和抗感染性能。

本发明通过探索乙烯基吡咯烷酮浓度、紫外光辐照时间等方面对聚氨酯医用导管表面改性的影响，进而认为接枝聚合反应的最佳体系是：同时以Irgacure907作光引发剂，以二苯甲酮作光敏剂；NVP单体浓度是50vol.％，紫外光辐照时间是20min，在50vol.％单体溶液中浸泡约3min，可以得到接枝率和接枝密度综合考量最佳的聚氨酯导管。