分流器和导管已经在外科手术用途中用于控制体液在人体各区 域之间的流动。例如，可植入分流器系统在脑积水(hydrocephalus) 治疗中用于克服或控制脑脊髓液(cerebrospinal fluid)在人脑内的自 由循环和/或吸收的缺失。
脑积水是由脑脊髓液在脑室(ventricles)或脑腔(cavities)内的 异常积聚引起的神经病症。脑脊髓液包围脑和脊髓(spinal cord)并 通过脑室系统循环以便为脑和脊髓提供缓冲。当脑脊髓液的正常排流 受阻以致脉络丛(choroid plexus)产生的流体量与该流体吸入血流的 速率之间失衡时，发生脑积水。这种失衡提高脑压并造成脑室扩大。
治疗脑积水通常包括外科放置脑脊髓液分流器，其提供了将受控 量的该流体引出颅腔(cranial cavity)并引入身体另一区域(在此该 流体可以被吸收)的阀和管机械系统。脑室导管的近端置于脑室内以 提供从大脑引出到带阀的引流分流器的引流路径，该分流器将流体例 如导向腹膜腔(abdomino-peritoneal cavity)，在此脑脊髓液可以吸收 在腹膜液(peritoneal fluid)中并吸入血流。
这类导管和分流器的植入遇到的问题在于，脑室导管的流入端可 能由于脉络膜(choroid)组织的向内生长物而被梗阻或堵塞。这使该 系统无法释放过压，并需要外科手术以便在不撕裂脑组织或造成出血 的情况下取出该系统。
另一问题在于感染。作为身体的外来物，植入的导管或分流器提 供了适合微生物生长的位置。感染通常在植入后的大约七至九十天内 变明显。在感染的情况下，通常取出该分流器系统。
脑脊髓液分流器系统的实例描述在下列美国专利中：授予 Rosenberg等人的7,037,288 B2；授予Helenowski的5,531,673；授予 Magram的5,405,316；授予Ruzicka等人的4,950,232；授予Corbett 的4,655,745；和授予Sommers的4,382,445。

本发明涉及用于从体腔中引流的可植入导管或分流器系统。该导 管或分流器体具有负载一种或更多种治疗剂的壁结构以便能够在该 导管或分流器体的外科植入后从壁结构中原位缓慢输递该一种或更 多种治疗剂。例如，可以以预防感染、抑制组织向内生长物和/或发挥 一些其它所需医学功能为目的提供这一种或更多种治疗剂的释放。在 本发明的一些预期实施方案中，植入的导管/分流器的壁结构所载的治 疗剂供应品是原位可再装载的(rechargeable)和/或可再填充的 (refillable)以便可以经延长的时期，如植入的导管/分流器的延长的有 效寿命期限实现治疗剂的逐渐(gradual)释放。
本发明提供了用于从体腔中引流的可植入分流器系统，包含导管 和由所述导管的壁结构负载的至少一种治疗剂，所述壁结构具有外缘 (outer peripheral)表面和划定出内腔的内缘(inner peripheral)表面， 流体经此内腔从体腔中引出，且所述壁结构在所述导管体植入后能够 从所述壁结构中原位逐渐释放所述治疗剂。
本发明提供了能够从体腔中引流的可植入分流器系统，包含导管 和由所述导管的壁结构负载的至少一种治疗剂，所述壁结构具有外缘 表面和划定出内腔的内缘表面，流体经此内腔从体腔中引出，且所述 壁结构能够在所述导管体植入后能够从所述壁结构中原位逐渐释放 所述治疗剂。
本发明提供了适合从体腔中引流的可植入分流器系统，包含导管 和由所述导管的壁结构负载的至少一种治疗剂，所述壁结构具有外缘 表面和划定出内腔的内缘表面，流体经此内腔从体腔中引出，且所述 壁结构适合在所述导管体植入后能够从所述壁结构中原位逐渐释放 所述治疗剂。
该可植入分流器系统优选进一步包含用于在患者体内原位再装 载或再填充壁结构所载的治疗剂的装置。
该可植入分流器系统可以进一步包含至少一个在该壁结构内在 内和外缘表面之间延伸的通道，该通道含有透过内和外缘表面中的至 少一个从中逐渐可释放的治疗剂供应品。该可植入分流器系统可以进 一步包含至少一个在该壁结构内在内和外缘表面之间延伸的通道，该 通道适合容纳透过内和外缘表面中的至少一个从该通道中可逐渐可 释放的治疗剂供应品。该可植入分流器系统可以进一步包含至少一个 在该壁结构内在内和外缘表面之间延伸的通道，该通道适合容纳治疗 剂供应品，其合适地适合透过内和外缘表面中的至少一个逐渐释放该 治疗剂。
至少一个通道合适地包括入口。该导管可以进一步包含用于装载 治疗剂供应品、位于壁结构外部并与该入口流体连通的储器。该可植 入分流器系统可以合适地进一步包含泵，该泵可启动(actuated)以将 治疗剂从储器经由该入口泵送到该通道中。
该可植入分流器系统可以合适地包含在壁结构内沿导管体的预 定长度基本纵向延伸的多个相邻通道。至少一个该通道的末端可以与 相邻通道的末端互连以使治疗剂可以沿一定长度的通道之一以第一 方向移动并在相邻通道内反向移动。该储器可以包括多个单独的储 器。这些可以各自与不同通道连通。它们可以各自装载不同治疗剂的 供应品。该可植入分流器系统可适用于在壁结构中负载多种不同的治 疗剂。该治疗剂可以以在壁结构表面上形成的薄膜形式提供。该治疗 剂可以浸渍在形成壁结构用的材料内并透过壁结构是可扩散的。壁结 构可以是挤出的单壁管，其中中空通道在该管的单壁内延伸。壁结构 可以包括划定出内腔(流体经此内腔从体腔中引出)的内管和围绕该 内管隔开一定距离支撑的外管或外壳(outer tube or jacket)，从而在 它们之间划定出可适合容纳治疗剂供应品的室。该壁结构可以包括位 于该室内的至少一个稳定器以保持内管和外管或外壳之间的适当间 距或将该室划分成多个独立的室。
本发明提供了具有通过流量控制装置直接或间接互连的脑室导 管和引流分流器的脑脊髓液分流器系统，脑室导管和引流分流器之一 包含细长主体，在其中划定出使脑脊髓液流向或流出流量控制装置的 内腔，该主体由其中或其上负载至少一种治疗剂的壁结构形成，该壁 结构在该分流器系统植入后原位释放治疗剂。
本发明提供了包含通过流量控制装置直接或间接互连的脑室导 管和引流分流器的脑脊髓液分流器系统，其中脑室导管和引流分流器 之一包含细长主体，在其中划定出适合在使用中使脑脊髓液流向或流 出流量控制装置的内腔，且该主体由其中或其上负载至少一种治疗剂 的壁结构形成，该壁结构能够在该分流器系统植入后原位释放治疗 剂。
该脑脊髓液分流器系统可以进一步包含用于在患者体内原位再 装载或再填充壁结构所载的治疗剂的装置。该治疗剂合适地以在壁结 构表面上形成的薄膜形式提供或可以浸渍在构成壁结构用的材料内。 其优选透过壁结构是可扩散的。
壁结构可以提供该主体的外缘表面和该主体的内缘表面，其中内 缘表面划定出内腔，且优选其中至少一个通道在壁结构内在内和外缘 表面之间延伸，该通道优选含有治疗剂供应品，其在使用中透过内和 外缘表面中的至少一个从中是缓慢可释放的。至少一个通道可以包括 允许治疗剂供应品在该通道中流动(flushing)、再填充、再装载或循 环的入口和出口。该脑脊髓液分流器系统可以进一步包含至少一个装 载治疗剂供应品、位于壁结构外部并与该入口和出口流体连通的可植 入储器。
脑脊髓液分流器系统可以进一步包含位于壁结构外部并适合将 治疗剂从储器泵送到该通道中的可植入泵。该壁结构可以合适地为具 有在其中形成的一系列(a array of)单独的纵向延伸的通道的挤出挠 性单壁管。该壁结构可以包括划定出内腔的内管和划定出至少一个通 道的外壳。
本发明进一步提供了在需要长期引流的患者中引出不想要的体 液的方法，该方法包括将如上所述的可植入分流器系统植入需要其的 患者中的步骤。该导管合适地与生物相容性基质相邻，该基质能够长 期输递治疗剂。该流体合适地包括脑脊髓液。该流体可以包含载体和 至少一种治疗剂或其代谢物。
本发明进一步提供了向脑积水患者输递治疗剂的方法，该方法包 括将如上所述的脑脊髓液分流器系统外科植入患者的步骤。
本发明进一步提供了治疗剂在上述可植入分流器系统的制造中 的用途。本发明进一步提供了治疗剂在上述脑脊髓液分流器系统的制 造中的用途。
根据下列具体实施方式，本发明的其它方面和优点显而易见。
附图说明
根据联系附图考虑的下列描述，本发明的特征和优点应变得显而 易见，其中：
图1是本发明的分流器系统的示意图；
图2是本发明的导管或分流器的第一实施方案的放大截面图；
图3是本发明的导管或分流器的第二实施方案的放大截面图；
图4是本发明的导管或分流器的第三实施方案的放大截面图；
图5是本发明的导管或分流器的第四实施方案的放大截面图；
图6是图5中所示的导管/分流器沿线6-6的截面图；
图7是根据本发明的具有储器的可再装载的导管/分流器系统的 示意图；且
图8是根据本发明的具有储器的另一可再装载的导管/分流器系 统的示意图。

本发明涉及作为在患者身体不同区域之间引流的分流器系统的 一部分植入患者体内所用的导管或分流器。用于治疗脑积水的分流器 系统提供了一个实例。但是，本发明的可植入导管/分流器可用在其它 引流或类似用途中。
本发明的可植入导管/分流器特别可用在需要将治疗剂、药物或类 似有用物质输递到与导管/分流器的内和/或外表面相邻的和/或在导管 /分流器内腔内的位置的用途中。例如，本发明的导管/分流器可用于 逐渐释放一种或更多种使导管/分流器内腔的堵塞或梗阻风险最小化 或使感染风险最小化的治疗剂。当然，本发明的导管/分流器也可用于 为其它预期用途释放其它有用物质。
典型的脑脊髓分流器系统10在图1中示意性显示在患者“P”体 内。该系统10包括延伸通过在患者颅骨中手术形成的钻孔(burr hole) 的脑室导管12。该导管12具有位于患者脑室中的近端或流入端14和 提供使脑脊髓液流向流量控制装置或单向阀16的引流路径的纵向延 伸的内腔。阀16连向引流分流器18，其提供连向患者腹膜腔的流径 20，在腹膜腔中，排出的脑脊髓液可透过腹膜(胃肠器官的内衬膜) 再吸收到血液中。或者，分流器18可以提供连向直接进入血液循环 的心脏的右心房的路径22(以幻像显示)。
整个分流器系统10位于或植入皮下。例如，导管12和分流器18 可以埋在患者皮下组织中并且可以由很好地被人体耐受的有机硅或 类似聚合物制成。阀16皮下插到耳后的头盖骨(cranium)上，或插 入胸肌区(pectoral region)内或肋腹(flank)内。
本发明的导管/分流器24的第一实施方案以横截面显示在图2中。 该导管/分流器24可用作脑室导管、引流分流器或两者，或可用在其 它引流或类似用途中。至少预定长度的导管/分流器24由其中含有治 疗剂26的聚合物，如有机硅制成。例如，可以在制造导管/分流器之 前将治疗剂26与该聚合物混合以便在制成导管/分流器后，治疗剂26 均匀遍布导管/分流器的成形壁。相应地，导管/分流器24的壁28被 治疗剂26浸渍，且治疗剂26可经预定时期从中原位缓慢释放以在患 者体内输递受控量的治疗剂26。
例如，治疗剂26可以是雷帕霉素(rapamycin)、mTOR抑制剂、 抗微生物剂(antimicrobial)、抗生素(antibiotic)或其它活性剂或有 用物质。如图2中的箭头所示，治疗剂26可透过壁28的内缘表面30 释放到导管/分流器24的内腔32中和/或透过壁28的外缘表面34释 放。治疗剂26，如雷帕霉素透过表面30和34的逐渐扩散可以有效防 止导管/分流器24内和周围的细菌生长和防止可能堵塞或阻碍经内腔 32引流的组织向内生长物。作为具体实例，治疗剂26可用于防止不 想要的脉络丛附接到导管/分流器26上。
本发明的导管/分流器36的第二实施方案以横截面显示在图3中。 用含治疗剂26的薄膜或涂层40涂布导管/分流器36的壁38。该薄膜 或涂层40可以由通过浸涂、喷涂、刷涂、旋涂或类似技术施加到壁 38的内缘表面42和外缘表面44之一或两者上的包括治疗剂26和聚 合物载体溶液的混合物的溶液制成。在将导管/分流器36植入患者时， 经预定时期从中逐渐释放治疗剂26。治疗剂26可以是上述任何治疗 剂。
图2中所示的导管/分流器24可以被图3中所示的涂层或薄膜40 涂布。在这种情况下，可以依靠薄膜40提供治疗剂26的初始短期突 释(burst)/释放，然后更缓慢地长期释放浸渍在导管/分流器壁内的 治疗剂26。或者，薄膜40可以含有一种类型的治疗剂，而在壁内浸 渍不同类型的治疗剂。例如，薄膜40中的治疗剂可以是预防感染的 化合物，且浸渍在壁内的治疗剂可以预防组织向内生长物。当然，也 可以采用有用物质的其它组合。
本发明的导管/分流器46的第三实施方案以横截面显示在图4中。 该具体实施方案的优点在于，其能够再装载和/或再填充导管/分流器 所载的治疗剂，由此延长可从植入的导管/分流器中输递治疗剂的期 限。该期限可以包括植入的导管/分流器的整个有效寿命。
导管/分流器46的壁50的内缘表面48划定出在中心延伸的内腔 52，且一个或更多个中空通道54在壁50内在壁50的内缘表面48和 外缘表面56之间纵向延伸。该中空通道54装有治疗剂26，其被允许 透过内和外缘表面48和56之一或两者逐渐迁移。图4中所示的具体 实施方案优选是挤出挠性管，其中在挤出管成形过程中形成内腔52 和通道54。通道54可以延伸导管/分流器的长度，或仅在其预定长度 中。
可以围绕导管/分流器46的端尖装配基本环形的端盖或连接器 (未显示)以塞住通道54的末端或提供将一个或更多个通道54末端 互连和提供反向通道的U-形通道。例如，可以允许使治疗剂沿第一通 道的长度以第一方向流动，然后在相邻互连通道中反向流动。治疗剂 26可以是上述任何治疗剂且导管/分流器46可以在壁50内在未连接 的(unconnected)通道的不同通道中含有多种类型的治疗剂。壁50也可 以根据图2中所示的实施方案被治疗剂浸渍，和/或可以根据图3中所 示的实施方案带有含治疗剂的薄膜。
本发明的导管/分流器62的第四实施方案显示在图5和6中。导 管/分流器62具有壁结构64，其包括划定出内腔68的内管66和包封 内管66的外管或外壳70。在内管66和外壳70之间具有间隙，在它 们之间提供一个或更多个用于容纳治疗剂26供应品的通道72。可以 提供一个或更多个稳定器以确保内管66和外壳70之间的适当间距。 稳定器74也可用于在壁结构64内划定和分隔出单独的纵向延伸的通 道72。稳定器74可以被设计成允许相邻通道之间的交叉流动或防止 相邻通道之间的交叉流动。单独通道的使用对于确保治疗剂沿导管/ 分流器62的均匀分布可能是合意的或可以允许使不同治疗剂单独负 载在各通道72中。
通道72中的治疗剂26供应品透过内管66和外壳70之一或两者 逐渐迁移或扩散。这长期提供治疗剂缓释。可以在导管/分流器62端 尖上装配环形盖、连接器或类似物(未显示)以密封通道72的末端。 相同或不同的治疗剂可以浸渍在内管66和/或外壳70内和/或在施加 到内管66和/或外壳70上的涂层中提供。
具有通道54和72的导管/分流器46和62允许使由此负载的治疗 剂供应品再装载、流动、再填充和/或循环。这延长了该植入分流器系 统的有效寿命和治疗剂可原位输递给患者的期限。为此，通道可以带 有入口(entry port)76和出口(exit port)78，它们各自互连到含有追加治 疗剂供应品的储器80上。例如，储器80可以植入患者耳后的皮下并 可以含有瞬时推注剂量(transient bolus dose)的治疗剂。该储器本身可 借助注射器或类似物再填充。此外，可以提供可植入泵(未显示)以 驱使治疗剂从储器到导管/分流器通道的循环。例如，该泵可以是机械 泵，在对其中植入该泵的皮肤施加压力时，该泵被压力启动。图7显 示了一种系统，其中，沿导管82的预定长度单向引导循环，而图8 显示了一种系统，其中，治疗剂的循环在导管/分流器84内逆转以使 入口和出口彼此和与储器紧邻。
在本发明的所有上述实施方案中，该一种或多种治疗剂可以是被 认为在患者体内紧邻导管/分流器内腔或在导管/分流器内腔内可用于 原位输递的任何物质。本发明设想的特别有用的物质是mTOR抑制 剂，如雷帕霉素。雷帕霉素是可防止组织和细菌生长并具有抗炎活性 的大环内酯(macrolide)抗生素。相应地，通过逐渐释放其中的雷帕 霉素，可以防止至导管/分流器内腔中的组织向内生长物、内腔堵塞或 梗阻、和组织附接到导管/分流器上。或者，治疗剂可以是雷帕霉素类 似物或其它mTOR抑制剂。也可以使用如药物、灭菌剂(sterilants)、 增塑剂(plasticizers)、抗微生物剂之类的物质作为治疗剂。
尽管已经详细描述了优选的分流器系统和导管/分流器，但可以在 不背离如所附权利要求书所指定的本发明精神和范围的情况下作出 各种修改、变动和改变。
引流方法
另一方面，本发明提供了可植入分流器系统用于在患者体内引出 不想要的流体的用途。该可植入分流器系统提供了足量mTOR抑制剂 以避免分流器系统中的细胞向内生长。由此，该分流器系统使细菌生 长和细胞与分流器的附接，例如脉络丛附接最小化或消除。
本文所用的术语“mTOR抑制剂”是指通过阻断细胞周期从G1 进展到S来抑制细胞复制的化合物或配体或其药用可接受的盐。该术 语包括中性三环化合物雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))和其它雷 帕霉素化合物，包括例如雷帕霉素衍生物、雷帕霉素类似物、抑制 mTOR活性的其它大环内酯化合物，和在术语“雷帕霉素”的下述定 义内所含的所有化合物。这些包括与“雷帕霉素”具有结构相似性的 化合物，例如已经被改性以提高治疗益处的具有类似大环结构的化合 物。FK-506也可用在本发明的方法中。
本文所定义的术语“雷帕霉素”是指含有下列雷帕霉素核的一类 免疫抑制(immunosuppressive)化合物：

雷帕霉素
术语“去甲基雷帕霉素(desmethylrapamycin)”是指含有所示基 础雷帕霉素核但不含一个或更多个甲基的免疫抑制化合物类。在一个 实施方案中，雷帕霉素核失去位置7、32或41处的甲基，或其组合。 可以用基因工程合成其它去甲基雷帕霉素以从雷帕霉素核中的其它 位置失去甲基。已经描述了去甲基雷帕霉素的制造。参见，例如3- 去甲基雷帕霉素[美国专利No.6,358,969]和17-去甲基雷帕霉素[美 国专利No.6,670,168]。
除非另行指明，术语“去甲基雷帕霉素”和“-O-去甲基雷帕霉素” 在文献中和在本说明书中可互换使用。
根据本发明使用的雷帕霉素包括可作为雷帕霉素核的衍生物化 学或生物改性，同时仍保持免疫抑制性的化合物。相应地，术语“雷 帕霉素”包括雷帕霉素的酯、醚、肟、腙和羟胺，以及核上的官能团 已例如通过还原或氧化法改性的雷帕霉素。术语“雷帕霉素”也包括 雷帕霉素的药用可接受的盐，其能够由于含有酸性或碱性部分来形成 这类盐。
本文所用的药用可接受的盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸 盐、烟碱酸盐(nicotinic)、丁二酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、 水杨酸盐、苯基乙酸盐、硬脂酸盐、哌啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺 盐、烟酰胺盐(nicotinamide)、甲酸盐、脲盐(urea)、钠盐、钾盐、 钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐(cinnamic)、甲氨基盐 (methylamino)、甲烷磺酸盐、苦味酸盐(picric)、酒石酸盐(tartaric)、 三乙氨基盐、二甲氨基盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。其它药用可接受 的盐是本领域技术人员已知的。
在一个实施方案中，雷帕霉素的酯和醚是在雷帕霉素核的42-和/ 或31-位置处的羟基的，在27-位置处的羟基的酯和醚(在27-酮的化 学还原后)，且肟、腙和羟胺是在42-位置处的酮的(在42-羟基的氧 化后)和雷帕霉素核的27-酮的。
在另一实施方案中，雷帕霉素的42-和/或31-酯和醚描述在下列 专利中：烷基酯(美国专利No.4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利 No.4,650,803)；氟化酯(美国专利No.5,100,883)；酰胺酯(美国 专利No.5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,118,678)；甲硅 烷基醚(美国专利No.5,120,842)；氨基酯(美国专利No.5,130,307)； 乙缩醛(美国专利No.5,51,413)；氨基二酯(美国专利No.5,162,333)； 磺酸酯和硫酸酯(美国专利No.5,177,203)；酯(美国专利No. 5,221,670)；烷氧基酯(美国专利No.5,233,036)；O-芳基、-烷基、 -链烯基和-炔基醚(美国专利No.5,258,389)；碳酸酯(美国专利No. 5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基的氨基甲酸酯(美国专利No. 5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,302,584)；羟基酯(美国 专利No.5,362,718)；受阻酯(美国专利No.5,385,908)；杂环酯(美 国专利No.5,385,909)；gem-二取代的酯(美国专利No.5,385,910)； 氨基链烷酸酯(美国专利No.5,389,639)；氨基甲酸磷酰基酯(美国 专利No.5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,411,967)；氨基 甲酸酯(美国专利No.5,434,260)；氨基甲酸脒酯(美国专利No. 5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,480,988)；氨基甲酸酯(美 国专利No.5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,489,680)；受 阻N-氧化物酯(美国专利No.5,491,231)；生物素酯(美国专利No. 5,504,091)；O-烷基醚(美国专利No.5,665,772)；和雷帕霉素的PEG 酯(美国专利No.5,780,462)。在上列专利中描述了这些酯和醚的制 备。
在再一实施方案中，在美国专利No.5,256,790中描述了雷帕霉素 27-酯和醚。在上列专利中描述了这些酯和醚的制备。
在再一实施方案中，在美国专利Nos.：5,373,014、5,378,836、 5,023,264和5,563,145中描述了雷帕霉素的肟、腙和羟胺。在上列专 利中描述了这些肟、腙和羟胺的制备。在美国专利No.5,023,263中描 述了42-氧代雷帕霉素的制备。
在另一实施方案中，雷帕霉素包括雷帕霉素[美国专利No. 3,929,992]、与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯[美国专 利No.5,362,718]和42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素[美国专利No. 5,665,772]。在美国专利Nos.5,362,718和6,277,983中描述了雷帕霉 素的羟基酯，包括CCI-779的制备和用途。
本文所用的术语“CCI-779”是指与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙 酸的雷帕霉素42-酯(temsirolimus)，并包括其前药、衍生物、药用 可接受的盐或类似物。
雷帕霉素的实例包括，例如雷帕霉素、32-去氧雷帕霉素(deoxo- rapamycin)、16-戊-2-炔(ynyl)氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔(ylyl) 氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔(ylyl)氧基-32(S)-二氢-40-O-(2- 羟乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、与3-羟基-2-(羟甲基)-2- 甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(CCI-779)、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲 基丙酸酯]-雷帕霉素或其药用可接受的盐(如美国专利No.5,362,718 中公开)、ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、40-epi-(四唑基)-雷帕霉 素(如国际专利公开No.WO 99/15530中所公开)或如国际专利公开 No.WO 98/02441和WO 01/14387中所公开的雷帕霉素类似物，例如 AP23573。在另一实施方案中，该化合物是CerticanTM(everolimus， 2-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，Novartis，美国专利No.5,665,772)。
在一个实施方案中，分流器系统的一个或更多个部件，例如导管、 泵等紧邻能够长期输递治疗剂的生物相容性基质插入。
由此，本发明提供了使用本身供应基质或紧邻基质的分流器系统 在患者体内引出不想要的流体的方法，该基质提供足以防止细胞向内 生长或组织附接到该分流器系统的一个或更多个部件上的量的mTOR 抑制剂的长效释放或可再装载来源。可以使用生物相容性的、可生物 降解的、可再吸收的基质材料，如胶原(collagen)、纤维蛋白(fibrin)或 壳聚糖(chitosan)。或者，也可以使用合适的生物相容性的不可生物降 解的基质。已经在文献中描述了合适的生物相容性基质。许多这类基 质可购自例如Advanced Nanotechnology，药物输递系统[QLT USA]并使用制造商的方法加载所需化合物。或者，该mTOR抑制剂 由分流器系统本身输递，例如通过浸渍在分流器系统的部件中，或经 由推注剂量(bolus dose)。
mTOR抑制剂的供应量可以在对于某些适应征被视为治疗性的范 围内，例如在大约5至大约175毫克，或大约5，大约10，大约20， 或至大约25毫克的范围内。但是，由于本发明用于局部供应mTOR 抑制剂，考虑到最好使输递流体的量最小化的事实，该mTOR抑制剂 可以以仍足以抑制该分流器系统的一个或更多个部件中的，特别是引 流导管中的细胞生长的较低量提供。例如，合适的量可以为每天、每 周释放的大约0.0001毫克至1毫克，或由长效释放系统以其它方式提 供。
通常，要引出的不想要的流体源将随该分流器的用途而变。例如， 在脑积水患者中，该分流器将引出脑脊髓液。在另一实例中，当分流 器系统用于青光眼(glaucoma)患者时，该分流器可以引出玻璃体液 (intravitreal fluid)。
此外，在使用分流器系统输递治疗有效量化合物的推注剂量或其 它剂量时，该流体可以包括载体、活性化合物的代谢物、和药物组合 物的其它无活性组分。
可经由分流器系统输递或经由分流器系统引流的治疗化合物的 实例包括但不限于治疗有效量的mTOR抑制剂、抗生素、可用于治疗 与阿尔茨海默氏症(Alzheimer′s Disease)和其它失调症(对其而言， 向脑输递是合意的)相关的症状的药物，可用于治疗眼病(包括青光 眼、黄斑变性(macular degeneration)等)的药物。
在一个实施方案中，本发明提供了向脑积水患者输递治疗剂的方 法，所述方法包括将本发明的脑脊髓液分流器系统外科植入所述患者 的步骤。
本文中引用的所有专利、专利公开、文章和其它文件经此引用并 入本文。本领域技术人员清楚的是，可以在不背离本发明范围的情况 下对本文所述的具体实施方案作出修改。