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作为白三烯A4解酶调节剂的噻唑并吡啶-2-基基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类

阅读:279发布:2021-07-15

专利汇可以提供作为白三烯A4解酶调节剂的噻唑并吡啶-2-基基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 描述了可用作LTA4 水 解 酶(LTA4H)调节剂的噻唑并吡啶-2-基 氧 基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺化合物。此类化合物可用于药物组合物以及调节LTA4H和 治疗 由LTA4水解酶活性介导的 疾病 状态、障碍和病症的方法中。,下面是作为白三烯A4解酶调节剂的噻唑并吡啶-2-基基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类专利的具体信息内容。

1.一种化学实体,所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物
其中
4 5 6 7
X、X、X 和X 被定义为以下a)和b)之一:
4 5 6 7 a
a)X、X、X 和X 中的一者为N,而其他为CR ;
a
其中每个R 独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
4 7 5 6
b)X 和X 每一者均为N,并且X 和X 每一者均为CH;
1 2
R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷b c
基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中每个R 取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
d
其中R 中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或-C(O)NH2;
f
R 为H或-CH3;并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
2.根据权利要求1所述的化学实体,其中
1 2
所述R 和R 各自独立地为H、单环环烷基或未取代的或被苯基、单环环烷基、-OHb c
或-NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H或-C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中R 取代基各自独立地为未取代的或被-OH取代的-C1-4烷基;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-CO2H;-CONH2;苯基;苄基;吡啶基;嘧啶基;苯氧基;-O-吡啶基、-O-嘧啶基;-S-苯基;或吡咯烷基;
d
其中R 中的每个苯基均为未取代的或被-CF3、氯或甲氧基取代;或
ii)以下稠合的或桥联的双环结构中的一者
e
其中R 为-COC1-4烷基或-CONH2。
4 5 6 7 a
3.根据权利要求2所述的化学实体,其中X 为N并且X、X 和X 每一者均为CR,其中
5 6 7 a a
对于X、X 和X 独立地选择R,其中R 为H、甲基、氯或氟。
5 4 6 7
4.根据权利要求2所述的化学实体,其中X 为N并且X、X 和X 每一者均为CH。
4 5 7 6
5.根据权利要求2所述的化学实体,其中X、X 和X 每一者均为CH并且X 为N。
4 7 5 6
6.根据权利要求2所述的化学实体,其中X 和X 每一者均为N并且X 和X 每一者均为CH。
a
7.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 为H。
1 2
8.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 和R 各自独立地为H、环丙基、甲基、乙基、丙基、羟基乙基、环丙基甲基、苄基、1-苯基乙基或2-哌啶-1-基-乙基基。
1 2
9.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 和R 与其连接的氮合在一起形成吡咯烷、d
哌啶、吗啉、哌嗪、二氢异吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉,未经取代或被一个或两个R 取代基取代。
d
10.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 取代基各自独立地为羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、氟、乙氧羰基、羧基、氨甲酰基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、苄基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、苯氧基、苯基硫烷基、4-氯苯基硫烷基、吡啶-2-基氧基、吡啶-4-基氧基或吡咯烷-2-酮基。
1 2
11.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 和R 与其连接的氮合在一起形成2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、3,8-二氮杂-双环e
[3.2.1]辛-8-基或3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基,每一者均被R 取代。
e
12.根据权利要求2所述的化学实体,其中R 为乙酰基或氨甲酰基。
13.根据权利要求2所述的化学实体,其中A为-CH2-。
14.根据权利要求2所述的化学实体,其中A为-CH2CH2-。
15.根据权利要求2所述的化学实体,其中A为-OCH2CH2-。
16.一种化学实体,其选自:
2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉;
2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸
{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇;
2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇;
{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇;
2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺;
内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺;
1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮;
1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺;
内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌
啶-4-基]甲磺酰胺;
N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺;
内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺;
N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧
基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺;
2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;
1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶;
3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸;
6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸;
6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸;
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺;
6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶;
2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺;
N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺;
2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸;N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸;
2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺;
2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,
5-c]吡啶;
N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}
丙-1-胺;
2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌
啶-4-基)甲酮;
N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇;
N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺;
3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并
[5,4-c]吡啶;
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺;
N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,
4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇;
7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺;
2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇;
2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
以及它们的可药用盐、前药和溶剂化物
17.一种药物组合物,所述组合物包含有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物的化学实体其中
4 5 6 7
X、X、X 和X 被定义为以下a)和b)中的一者
4 5 6 7 a
a)X、X、X 和X 中的一者为N,而其他为CR ;
a
其中R 各自独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
4 7 5 6
b)X 和X 每一者均为N且X 和X 每一者均为CH;
1 2
R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷b c
基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中每个R 取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
d
其中R 中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或C(O)NH2;
f
R 为H或-CH3;并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述化学实体选自:
2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉;
2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸;
{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇;
2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇;
{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇;
2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺;
内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺;
1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮;
1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺;
内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌
啶-4-基]甲磺酰胺;
N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺;
内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺;
N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧
基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺;
2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;
1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶;
3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸;
6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸;
6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸;
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺;
6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶;2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺;
N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺;
2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸;
N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸;
2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺;
2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,
5-c]吡啶;
N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}
丙-1-胺;
2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌
啶-4-基)甲酮;
N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇;
N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;
2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺;
3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并
[5,4-c]吡啶;
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺;
N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,
4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇;
7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺;
2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇;
2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
以及它们的可药用盐、前药和溶剂化物。
19.一种调节白三烯A4解酶活性的方法,所述方法包括使白三烯A4水解酶暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物的化学实体
其中
X4、X5、X6和X7被定义为以下a)和b)之一:
a)X4、X5、X6和X7中的一者为N,而其他为CRa;
其中Ra各自独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
b)X4和X7每一者均为N并且X5和X6每一者均为CH;
1 2
R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷b c
基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中每个R 取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
d
其中R 中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或-C(O)NH2;
f
R 为H或-CH3;并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述白三烯A4水解酶是在患有由白三烯A4水解酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者中。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症为炎症
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
23.根据权利要求20所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病、结肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性疾病、动脉粥样硬化、关节炎、类湿性关节炎、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、败血症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无、自身免疫性神经病、Guillain-Barré综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉松综合征。
24.根据权利要求20所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:过敏、主动脉瘤、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎和心血管疾病
25.根据权利要求20所述的方法,其中所述至少一种化学实体选自:
2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉;
2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸;
{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇;
2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇;
{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇;
2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺;
内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺;
1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮;
1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺;
内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌
啶-4-基]甲磺酰胺;
N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺;
内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺;
N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧
基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺;
2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;
1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶;
3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸;
6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸;
6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸;
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺;
6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶;2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺;
N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺;
2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸;
N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸;
2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺;
2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,
5-c]吡啶;
N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}
丙-1-胺;
2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌
啶-4-基)甲酮;
N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;1-甲基-4-[4-([1,
3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇;
N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;
2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺;
3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并
[5,4-c]吡啶;
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺;
N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,
4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇;
7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺;
2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇;
2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
以及它们的可药用盐、前药和溶剂化物。
26.一种治疗患有或被诊断患有由白三烯A4水解酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法,所述方法包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物的化学实体
其中
X4、X5、X6和X7被定义为以下a)和b)之一:
a)X4、X5、X6和X7中的一者为N并且其他为CRa;
其中Ra各自独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
b)X4和X7每一者均为N并且X5和X6每一者均为CH;
R1和R2各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRbRc取代的-C1-4烷基;
其中Rb和Rc各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或Rb和Rc与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
R1和R2与其连接的氮合在一起形成:
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个Rd取代基取代;
其中每个Rd取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRfC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
其中Rd中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或-C(O)NH2;
f
R 为H或-CH3;并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症为炎症。
28.根据权利要求26所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
29.根据权利要求26所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病、结肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、败血症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、Guillain-Barré综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉松综合征。
30.根据权利要求26所述的方法,其中所述疾病、障碍或医学病症选自:过敏、主动脉瘤、哮喘、自身免疫疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎和心血管疾病。
31.根据权利要求26所述的方法,其中所述至少一种化学实体选自:
2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉;
2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸;
{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇;
2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇;
{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇;
2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺;
内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺;
1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮;
1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺;
内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌
啶-4-基]甲磺酰胺;
N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺;
内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺;
N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧
基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺;
2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;
1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶;
3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸;
6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸;
6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸;
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺;
6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶;2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺;
N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺;
2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸;
N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸;
2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺;
2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,
5-c]吡啶;
N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}
丙-1-胺;
2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌
啶-4-基)甲酮;
N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇;
N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺;
3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并
[5,4-c]吡啶;
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺;
N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,
4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇;
7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺;
2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇;
2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;以及它们的可药用盐、前药和溶剂化物。
32.一种制备式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药或式(I)化合物的溶剂化物的方法
其中
4 5 6 7
X、X、X 和X 被定义为以下a)和b)之一:
4 5 6 7 a
a)X、X、X 和X 中的一者为N并且其他为CR ;
a
其中R 各自独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
4 7 5 6
b)X 和X 每一者均为N并且X 和X 每一者均为CH;
1 2
R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷b c
基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中每个R 取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
d
其中R 中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或-C(O)NH2;
f
R 为H或-CH3;并且
A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-,
包括使化合物D4
与胺HNR1R2反应。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述R1和R2各自独立地为H、单环环烷基、或未取代的或被苯基、单环环烷基、-OH或-NRbRc取代的-C1-4烷基;
其中Rb和Rc各自独立地为H或-C1-4烷基,或Rb和Rc与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
R1和R2与其连接的氮合在一起形成:
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个Rd取代基取代;
其中每个Rd取代基独立地为未取代的或被-OH取代的-C1-4烷基;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-CO2H;-CONH2;苯基;苄基;吡啶基;嘧啶基;苯氧基;-O-吡啶基、-O-嘧啶基;-S-苯基;或吡咯烷酮基;
其中Rd中的每个苯基均为未取代的或被-CF3、氯或甲氧基取代;或
ii)以下稠合的或桥联的双环结构中的一者
e
其中R 为-COC1-4烷基或-CONH2。
34.根据权利要求32所述的方法,所述方法还包括使化合物D3
氯化,以形成化合物D4。
35.根据权利要求33所述的方法,所述方法还包括使化合物D1
与化合物D2
反应,以形成化合物D3。
1 2
36.根据权利要求33所述的方法,其中所述胺HNRR 为N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
37.根据权利要求35所述的方法,还包括:
a)使化合物E4
与氢气在存在乙酸酐的情况下反应,以形成化合物E5
以及
b)使化合物E5反应以形成N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
38.根据权利要求29所述的方法,其中所述至少一种化学实体选自:
2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉;
2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸;
{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇;
2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇;
{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇;
2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺;
内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺;
1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮;
1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺;
内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌
啶-4-基]甲磺酰胺;
N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺;
内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺;
N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧
基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并
[4,5-b]吡啶;
6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧
基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺;
2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;
1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶;
3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸;
6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
2
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺;
内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸;
6-氯-2-(4-{2-[5-(1-甲基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸;
N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺;
6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶;2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺;
N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺;
2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺;
N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯;
N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸;
N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸;
2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苄基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶;
2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺;
2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,
5-c]吡啶;
N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}
丙-1-胺;
2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌
啶-4-基)甲酮;
N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺;
内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶;
N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇;
N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺;
2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺;
3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇;
2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并
[5,4-c]吡啶;
2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶;
内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺;
N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸;
2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮;
2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺;
内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺;
1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸;
2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,
4-b]吡啶;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇;
7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,
5-b]吡啶;
内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺;
N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺;
内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺;
内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺;
4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺;
2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺;
2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇;
2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶;
1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺;
4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌
啶-4-醇;
2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇;
4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺;
2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,
3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺;
2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮;
2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,
5-b]吡嗪;
内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲;
2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪;
3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷;
1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺;
以及它们的可药用盐、前药和溶剂化物。
39.根据权利要求26所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
40.根据权利要求27所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
41.根据权利要求28所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
42.根据权利要求29所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
43.根据权利要求30所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
44.根据权利要求31所述的方法,所述方法还包括向需要此类治疗的受试者给予有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种。
1
45.一种用于合成胺E5
的方法,包括肟E41
的乙酰化-还原,所述乙酰化-还原通过使所述肟E41与羧酸酐和氢在存在氢化催化剂的情况下反应来实现,其中
R1i为C1-6烷基C(O)-、芳基C(O)-和酯化-OC(O)-部分中的一者,其中所述部分C1-6烷基为直链或支链的,并且所述芳基和所述C1-6烷基部分任选并且独立地被卤素和直链或支链的C1-6烷基中的至少一个取代基取代;
R2i’为C1-10烷基、-CH2芳基、-S(O)2芳基和-S(O)2C1-6烷基中的一者,其中所述C1-10烷基部分为直链或支链的,并且所述C1-10烷基和所述芳基部分任选被卤素和C1-6烷基中的至少一个取代基取代;并且
R2i为H和R2i’中的一者。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述氢化催化剂为10%Pt/C。
47.根据权利要求45所述的方法,其中所述反应用H-Cube MidiTM连续流动氢化仪器进行。
48.根据权利要求45所述的方法,其中所述羧酸酐为乙酸酐,并且R2i’为苄基。
49.根据权利要求45所述的方法,所述方法还包括使化合物E31与盐酸羟胺
1
反应,以形成化合物E4。
x
50.一种用于合成式(I)化合物
的方法,包括使式BX化合物
1 2
与HNRR 反应,以形成式F1化合物,
其中
x
R 为-CHO和-CH2CHO中的一者;
X
A 为-CH2-和-CH2CH2-中的一者;
4 5 6 7
X、X、X 和X 被定义为以下a)和b)中的一者:
4 5 6 7 a
a)X、X、X 和X 中的一者为N并且其他为CR ;
a
其中R 各自独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;
4 7 5 6
b)X 和X 每一者均为N并且X 和X 每一者均为CH;
1 2
R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH
2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单环环烷b c
基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或
1 2
R 和R 与其连接的氮合在一起形成:
d
i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
d
其中每个R 取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=
O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
d
其中R 中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
ii)以下部分中的一者
e
其中R 为-C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或C(O)NH2;并且f
R 为H或-CH3。
51.根据权利要求50所述的方法,所述方法还包括使式F1化合物与式A3化合物x
反应,以形成式I 化合物。
1 2
52.根据权利要求50所述的方法,其中所述使式BX化合物与HNRR 反应在存在还原剂的情况下进行。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述还原剂选自NaB(OAc)3H、NaCNBH3及它们的混合物。
1 2
54.根据权利要求53所述的方法,其中所述使式BX化合物与HNRR 反应在存在酸催化剂的情况下进行。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述酸催化剂包含乙酸。
1 2
56.根据权利要求50所述的方法,其中所述胺HNRR 为盐的形式。
57.根据权利要求51所述的方法,其中所述使式F1化合物与式A3化合物反应在存在的情况下进行。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述碱选自K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K3PO4以及它们的混合物。
59.根据权利要求16所述的化学实体,其中所述可药用盐为琥珀酸盐、盐酸盐、来酸盐、乙酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐中的一种。
60.根据权利要求59所述的化学实体,其中所述可药用盐为琥珀酸盐和盐酸盐中的一种。
61.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述可药用盐为琥珀酸盐、盐酸盐、甲酸盐、马来酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐。
62.根据权利要求61所述的药物组合物,其中所述可药用盐为琥珀酸盐和盐酸盐。

说明书全文

作为白三烯A4解酶调节剂的噻唑并吡啶-2-基基-苯

基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类

技术领域

[0001] 本发明涉及某些噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类化合物、包含其的药物组合物,以及使用这些化合物和药物组合物来调节白三烯A4水解酶(LTA4H)及治疗由白三烯A4水解酶(LTA4H)活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。

背景技术

[0002] 炎症通常是免疫系统对生物病原体侵入、化学物质或物理损伤的急性反应。但是,在一些情况中,炎症反应可发展成慢性状态和成为炎性疾病的病因。对多种疾病中的这种慢性炎症的治疗控制,是重大的医疗需求。
[0003] 白三烯(LT)是花生四烯酸的生物活性代谢物(B.Samuelsson,Science 1983,220(4597):568-575),其已被指涉及炎性疾病,包括哮喘(D.A.Munafo等人,J.Clin.Invest.1994,93(3):1042-1050;N.Miyahara 等 人,Allergol Int.,2006,55(2):91-7;
E.W.Gelfand 等 人,J.Allergy Clin.Immunol.2006,117(3):577-82;K.Terawaki 等人,J.Immunol.2005,175(7):4217-25)、炎性肠疾病(IBD)(P.Sharon和W.F.Stenson,Gastroenterology 1984,86(3):453-460)、慢性阻塞性疾病(COPD)(P.J.Barnes,Respiration 2001,68(5):441-448)、关 节 炎(R.J.Griffiths等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995,92(2):517-521;F.Tsuji 等 人,Life Sci.1998,64(3):L51-L56)、皮 癣 (K.Ikai,J.Dermatol.Sci.1999,21(3):135-146;Y.I.Zhu 和 M.J.Stiller,Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.2000,13(5):235-245) 和 动 脉 硬 化 症 (Friedrich,E.B.等 人,Arterioscler Thromb Vasc Biol 23,1761-7(2003);Subbarao,K. 等 人,Arterioscler Thromb Vasc Biol 24,369-75(2004);Helgadottir,A.等人,Nat Genet
36,233-9(2004);Jala,V.R.等人,Trends in Immun.25,315-322(2004))。白三烯的合成由5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸转化成不稳定的环氧化物中间体白三烯A4(LTA4)而引发(A.W.Ford-Hutchinson等人,Annu.Rev.Biochem.1994,63:383-347)。该酶主要由骨髓起源的细胞,特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞表达(G.K.Reid等人,J.Biol.Chem.1990,265(32):19818-19823)。LTA4可通过白三烯C4(LTC4)合酶的作用与谷胱甘肽结合而产生半胱酰白三烯LTC4,或者可水解成二醇即白三烯B4(LTB4)(B.Samuelsson,Science 1983,220(4597):568-575)。LTC4及其代谢物LTD4和LTE4可诱发平滑肌收缩、支气管收缩和血管通透性,而LTB4为嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和肥大细胞的强效化学引诱剂和活化剂。
[0004] LTA4向LTB4的立体特异性水解是由白三烯A4水解酶(LTA4H)催化,该酶是一种含锌的胞质酶。该酶是遍在表达的,在小肠上皮细胞、肺和主动脉中水平较高(B.Samuelsson和C.D.Funk,J.Biol.Chem.1989,264(33):19469-19472)。在白细胞特别是嗜中性粒细胞中观察到LTA4H适度表达(T.Yokomizo等人,J.Lipid Mediators Cell Signalling 1995,12(2,3):321-332)。
[0005] 白三烯B4是一种关键的促炎脂质介质,其能够募集并活化炎性细胞,例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和肥大细胞(F.A.Fitzpatrick等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.1994,714:64-74;S.W.Crooks和 R.A.Stockley,Int.J.Biochem.Cell Biol.1998,30(2):173-178;A.Klein等人,J.Immunol.2000,164:4271-4276)。LTB4通过结合G蛋白偶联受体、白三烯B4受体1(BLT1)和白三烯B4受体2(BLT2)来介导其促炎作用(T.Yokomizo等人,Arch.Biochem.Biophys.2001,385(2):231-241)。最初鉴定的受体BLT1能以高亲和结合LTB4,从而导致胞内信号传导和趋化性。BLT1主要在外周血白细胞特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞中表达(Huang,W.W.等人,J Exp Med188,1063-74(1998))和在单核细胞(Yokomizo,T.,Izumi,T.& Shimizu,T.Life Sci 68,+
2207-12(2001))中表达。该鼠受体还在效应T细胞上表达,最近被证实能介导效应CD8T细胞的LTB4依赖性迁移(Goodarzi,K.,Goodarzi,M.,Tager,A.M.,Luster,A.D.& von Andrian,U.H.Nat Immunol 4,965-73(2003);Ott,V.L.,Cambier,J.C.,Kappler,J.,+
Marrack,P.& Swanson,B.J.Nat Immunol 4,974-81(2003))、早期效应CD4T辅助细胞1型+ +
(TH1)和TH2趋化性和对内皮细胞的黏着以及哮喘动物模型中的早期效应CD4 和CD8T细胞募集(Tager,A.M.等人,Nat Immunol 4,982-90(2003))。LTB4受体BLT2(S.Wang等人,J.Biol.Chem.2000,275(52):40686-40694;T.Yokomizo 等 人,J.Exp.Med.2000,192(3):
421-431)与BLT1具有42%的氨基酸同源性,但被更广泛表达,包括在外周组织例如脾脏、卵巢和肝脏中以及在白细胞中表达。BLT2以比BLT1结合LTB4的亲和力低的亲和力结合LTB4,在较高的LTB4浓度下介导趋化性,且在其对某些拮抗剂的亲和力上与BLT1不同。虽然LTB4受体拮抗剂对BLT1的亲和力与对BLT2的亲和力可能有差异,但用LTA4H抑制剂阻断LTB4的产生预期能抑制通过BLT1和BLT2介导的下游事件。
[0006] 研究已表明,将外源LTB4导入正常组织中能诱导炎性症状(R.D.R.Camp等人,Br.J.Pharmacol.1983,80(3):497-502;R.Camp 等 人,J.Invest.Dermatol.1984,82(2):202-204)。LTB4的生成量增多被认为对于许多疾病中的炎性成分是重要的,这些疾病包括特应性皮炎(O.Koro等人,J.Allergy Clin.Immunol.1999,103,663-670)、哮喘(M.Frieri等人,Ann.Allergy Asthma Immunol.1998,81,331-336)、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺疾病(W.A.Biemacki等人,Thorax 2003,58,294-298;J.S.Seggev等人,Chest 1991,
99,289-291)、动脉硬化症和心血管疾病、多发性硬化症(I.S.Neu等人,Acta Neurol.Scand.2002,105,63-66)、牛皮癣(D.M.Reilly,Acta Derm.Venereol.2000,80,171-174)、囊性纤维变性(J.T.Zakrzewski等人,Br J Clin Pharmacol 1987,23:19-27)以及类湿性关节炎(N.Ahmadzadeh,Inflammation 1991,15,497-503)。因此,抑制LTB4产生的抑制剂作为这些病症的抗炎剂应该具有治疗价值。因此,通过LTA4H活性的抑制剂降低LTB4的产生预计将在众多疾病中具有治疗潜力。
[0007] 这个想法得到了对LTA4H缺陷型小鼠的研究的支持,其为健康的,在花生四烯酸诱导的朵炎症和酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中显示了嗜中性粒细胞流入的明显降低(R.S.Byrum等人,J.Immunol.1999,163(12):6810-6819)。临床前研究已证实LTA4H抑制剂是有效的抗炎剂。例如,口服LTA4H抑制剂SC57461造成了小鼠离体血液中和大鼠体内腹膜中由离子载体诱导的LTB4产生被抑制(J.K.Kachur等人,J.Pharm.Exp.Ther.2002,300(2),583-587)。用同一抑制剂化合物处理八周显著改善了头绢毛猴中的结肠炎症状(T.D.Penning,Curr.Pharm.Des.2001,7(3):163-179)。这些动物中发展的自发性结肠炎与人IBD非常相似。因此,这些结果表明LTA4H抑制剂会在这种和其他的人炎性疾病中具有治疗效用。
[0008] 引发炎症反应的事件包括促炎介质白三烯B4的形成。水解酶LTA4H催化此介质的形成,而LTA4H抑制剂会阻断促炎介质LTB4的产生,从而使得能够预防和/或治疗白三烯介导的病症,例如炎症。炎症反应表征为疼痛、体温升高、发红、肿胀或机能下降,或者两种或更多种这些症状的组合。就炎症的发作和进展而言,炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
[0009] 体外测定法表明,本发明的化合物可抑制LTA4H。使用鼠全血(1∶15稀释)或人全血(1∶1稀释)进行的重组酶测定法和细胞测定法证实了抑制作用。本发明的实施例也显示可抑制鼠全血(1∶1稀释)中离体产生LTB4,以及抑制花生四烯酸诱导的嗜中性粒细胞流入鼠的耳组织。
[0010] 特应性皮炎(AD)是一种慢性炎性皮肤病,常出现在具有个人或家族性遗传性过敏症史的个体中。其主要特征是瘙痒和慢性或复发性湿疹病变。并发症包括细菌性、真菌性和病毒性感染以及眼病。特应性皮炎是儿童中最普遍的炎性皮肤病,在美国有超过15%的儿童受其影响(Laughter,D.等人,J.Am.Acad.Dermatol.2000,43,649-655)。特应性皮炎可在60%的受影响儿童中持续到成人期(Sidbury,R.等人,Dermatol.Clin.2000,18(1),1-11)。
[0011] 特应性皮炎对社会造成重大的影响。照顾患有中度至严重AD的儿童的家庭所承受的压力,与I型糖尿病儿童的家庭所承受的压力相当(Su,J.C.等人,Arch.Dis.Child 1997,76,159-162)。在美国,每年用于治疗AD/湿疹的医疗服务和处方药的费用与用于气肿、牛皮癣和癫痫的费用相当(Ellis,C.N.等人,J.Am.Acad.Dermatol.2002,46,361-370)。
[0012] LTB4在AD中的作用得到若干条证据的支持。LTB4水平在AD的皮肤病变处(K.Fogh等人,J.Allergy Clin.Immunol.1989,83,450-455;T.Ruzicka等人,J.Invest.Dermatol.1986,86,105-108)和血浆中升高,并且通过对炎性细胞的趋化作用而造成炎症(Wedi和Kapp.BioDrugs.2001;15,729-743)。已报道的体内和体外研究证实,白三烯特别是LTB4通过它们对炎性细胞的趋化作用而造成AD中的皮肤炎症。LTB4受体在肥大细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和巨噬细胞上表达,所有这些细胞都在AD病变中积聚。LTB4本身是一种瘙痒剂,并且已被证实介导物质P诱导的瘙痒症(T.Andoh等人,J.Invest.Dermatol.2001,117,1621-1626),也是AD中瘙痒的关键成分(T.Ohmura等人,Eur.J.Pharmacol.2004,491,191-194)。LTB4诱导细胞增殖,此效应在物质P作用下得到进一步增强(M.J.Rabier等人,J.Invest.Dermatol.1993,110,132-136)。最近的报道指出了LTB4在Th2免疫反应的发展和IgE的产生中的作用。LTB4在AD中的作用得到了5-脂氧合酶抑制剂弃白通(zileuton)在AD的小型开放标签临床试验中(Woodmansee,D.P.等人,Ann.Allergy Asthma Immunol.1999,83,548-552)以及在减轻具有因降解受损所致LTB4水平升高的舍格伦-拉松综合征患者的瘙痒症中(Willemsen,M.A.等人,Eur.J.Pediatr.2001,160,711-717)的有益效果的支持。
[0013] 虽然严重程度为轻度到中度的AD通常能响应局部疗法,但这些疗法的正确使用和患者的顺从性在临床上仍是主要问题(T.Agner,Acta Derm.Verereol.Suppl.(Stockh)2005,213,33-35)。局部用皮质类固醇和润肤剂是治疗AD中的标准护理。然而,用于治疗严重AD的全身性免疫调节疗法和强效局部用皮质类固醇伴随有显著的皮肤副作用,例如斑纹、萎缩以及毛细血管扩张,这限制了这些试剂的长期使用(Hanifin,J.M.等人,J.Am.Acad.Dermatol.2004,50,391-404)。
[0014] 润肤剂具有类固醇节省效应,即可用于预防又可用于维持疗法。粗焦油和含有煤焦油衍生物的制品多年来也已被用于治疗AD,但在美容上具有明显的缺点,因此影响到患者的顺从性(Hanifin等人,2004)。局部用多塞平可作为减轻瘙痒症的有用短期辅助治疗,但它的这个用途会并发出现镇静作用和接触性皮炎(Hanifin等人,2004)。
[0015] 局部用磷酸酶抑制剂他克莫司(Protopic )和吡美莫司(Elidel )已被证实能降低成人和儿童中的AD的程度、严重性和症状,被批准用作AD的二线治疗。但是,最近在产品标签中增添了黑框警告,提示在用局部用钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者中有极少数病例据报道出现恶性肿瘤,这限制了这些试剂在治疗AD中的长期应用(美国食品与药物管理局[FDA]/药品评价和研究中心[CDER]资源页面)。
[0016] 抗生素被用于治疗AD患者中的金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染,但对皮炎的作用极微(Hanifin等人,2004)。尽管如果存在睡眠中断的话镇静性抗组胺剂可能是有用的,但口服抗组胺剂通常并不能有效治疗AD相关的瘙痒症(Hanifin等人,2004)。紫外(UV)光疗法,包括光化学疗法加补骨脂素在内,在AD的治疗中已得到很好的确立,但常常出现停止治疗就复发的情况(Hanifin等人,2004)。
[0017] 全身性免疫调节疗法加环胞菌素和皮质类固醇是有效的,但可能伴随出现严重副作用,因此通常留给患严重疾病的患者使用。全身用皮质类固醇与儿童生长迟缓、骨头缺血性坏死、骨质减少症、感染风险增加、创伤愈合不良、白内障、高血糖和高血压有关。环胞菌素在大多数患者中具有肾毒性,并与震颤、多毛症、高血压、高脂血症和牙龈增生有关。
[0018] 虽然严重程度为轻度到中度的AD通常能响应局部疗法,但这些疗法的正确使用和患者的顺从性在临床上仍是个主要问题。没有皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂所伴有的风险的口服试剂或局部用试剂,将是严重程度为轻度到中度的AD的全套治疗法的可喜补充。副作用比全身性免疫调节疗法和强效局部用皮质类固醇更少的有效口服疗法或局部疗法,将填补在AD治疗上未得到满足的医疗需求。
[0019] 舍格伦-拉松综合征为伴有严重鱼鳞病的常染色体隐性神经皮肤疾病。其由微粒体脂肪脱氢酶(FALDH)编码基因的突变所造成,该突变导致脂肪醇代谢缺陷。FALDH催化中链至长链脂肪醛氧化成其对应的羧酸。LTB4是由花生四烯酸合成的促炎介质,其通过微粒体的ω-氧化而失活,从而相继生成20-OH-LTB4、20-CHO-LTB4和20-COOH-LTB4。舍格伦-拉松综合征患者的尿液含有大幅升高的LTB4和20-OH-LTB4水平。目前认为,已有“明确的证据”证实舍格伦-拉松综合征患者中存在缺陷的LTB4降解(Willemsen,M.A.等人,J.Neurol.Sci.2001,183(1),61-7)。舍格伦综合征是一种自身免疫疾病,其特征为某些腺体中具有炎症。舍格伦综合征还可以腺外症候为特征。当腺体炎症不伴随其他结缔组织疾病时,则该综合征被称为原发性舍格伦综合征。当其伴随有诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或硬皮病之类的结缔组织疾病时,则被称为继发性舍格伦综合征。本文术语“舍格伦综合征”指原发性舍格伦综合征和继发性舍格伦综合征中的任何一种。目前尚未得知治愈此综合征的方法。目前的治疗方法通常集中于身体中受影响的特定区域,并且也用于相关并发症的治疗。诸如可的松、硫唑嘌呤和环磷酰胺的免疫抑制剂有时用于处理某些严重的并发症,并且抗生素也用于治疗相关感染。
[0020] 本发明的实施例显示在花生四烯酸诱导的鼠耳朵炎症模型中对皮肤炎症具有剂量依赖性的抑制作用。口服本发明的实施例剂量依赖性地抑制了嗜中性粒细胞流入和浮肿,并且表明在剂量介于0.3和30mg/kg之间时可抑制体外离子载体刺激产生LTB4。
[0021] 据猜测LTA4H抑制剂能特异性阻断从LTA4产生LTB4,而不影响同样从LTA4产生的脂氧素的生物合成。增加或维持脂氧素A4(LXA4)的产生可对皮肤炎症具有有益的治疗作用,因为已有报道说,局部施用稳定的脂氧素类似物能抑制鼠皮肤炎症模型中的浮肿、粒细胞浸润和表皮过度增殖。5-LO抑制剂能阻断LTA4的上游途径。这预期会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成被阻断,而且LXA4的合成也被阻断。
[0022] 已在体内炎症模型中对本发明的实施例进行了研究,体内炎症模型包括花生四烯酸诱导的耳朵炎症模型和变应性肺部炎症模型,包括卵清蛋白(OVA)致敏作用和气道激发模型以及大鼠离子载体诱导的肺部炎症模型。例如,在卵清蛋白诱导的变应性气道炎症模型(一种人类变应性炎症的常用动物模型)中,本发明的实施例对炎性细胞积聚至肺部表现出剂量依赖性抑制作用。
[0023] 哮喘是一种慢性疾病,其表征为不同程度的气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症(Busse & Lemanske,2001)。免疫组化病理特征包括气道上皮剥脱、胶原沉积在基底膜下方、浮肿、肥大细胞活化以及嗜中性粒细胞的炎性细胞浸润(尤其是突发性、致命哮喘恶化)、嗜酸性粒细胞以及Th2淋巴细胞的炎性细胞浸润(W.W.Busse等人,N.Engl.J.Med.2001,344,350-362)。气道炎症造成气道高反应性、气流受限(急性支气管收缩、气道浮肿、粘液栓形成以及气道壁重塑,从而导致支气管阻塞)、呼吸道症状以及慢性疾病(NIH Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma 1997)。
[0024] 目前哮喘的疗法针对以β2-肾上腺素能受体激动剂控制急性支气管收缩症状,并使用以下药物处理潜在的气道炎症:吸入性皮质类固醇、铬酸盐,例如色甘酸钠和奈多罗米(nedocromil),以及抗白三烯剂,例如半胱氨酰白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特和扎鲁司特,以及5-脂氧合酶抑制剂弃白通。全身性类固醇类用于严重疾病和急性哮喘恶化。人源化单克隆抗IgE抗体珠单抗(omalizumab)被批准用于治疗患有中度至严重持续性哮喘的患者,这些患者的皮试呈阳性或对常年性空气变应原具有体外反应性,并且其症状无法用吸入性皮质类固醇充分控制(XOLAIR [奥马珠单抗]2007年7月)。
[0025] 轻度持续性和中度哮喘的炎性成分通常可用吸入性皮质类固醇控制,但是患者的顺从性仍然是疾病管理上的主要问题(H.Milgrom等人,J.Allergy Clin.Immunol.1996,98,1051-1057)。虽然使用包括长效β-激动剂和吸入性皮质类固醇在内的药物已是最佳疗法,但是许多患者仍患有控制不良的哮喘(J.M.Fitzgerald等人,Can.Respir.J.2006,
13,253-259;D.Bellamy等人,Prim.Care Respir.J.2005,14,252-258)。严重哮喘需要用高剂量的吸入性类固醇类或频繁使用口服皮质类固醇来进行治疗(W.Moore等人,J.Allergy Clin.Immunol.2006,117,487-494),两者均可能伴随不良的副作用,例如儿童的骨质减少症和生长迟缓(D.Allen等人,Suppl.J.Allergy Clin.Immunol.2003,112,S1;P.Schimmer等人,Adrenocorticotropic Hormone;Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs;Inhibitors of the Synthesis and Action of Adrenocortical Hormones(促肾上腺皮质激素;肾上腺皮质类固醇及其合成类似物;抑制肾上腺皮质激素合成与作用的抑制剂),Hardman JG,Limbird LE(编辑);Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,New York:McGraw-Hill;2001;1666-1668)。可有效治疗中度至严重哮喘并降低皮质类固醇需求的口服疗法将解决未得到满足的医疗需求。
[0026] 白三烯为哮喘发病中的重要介质并包括两类:半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)和LTB4。诸如孟鲁斯特或扎鲁司特之类的白三烯受体拮抗剂仅靶向半胱氨酰白三烯;而诸如弃白通之类的5-脂氧合酶抑制剂可抑制这两类介质的上游途径,从而减少了半胱氨酰白三烯和LTB4的形成。LTA4H抑制剂选择性地抑制LTB4的合成并且不会影响半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成。两类白三烯含量在哮喘中均有升高,而在伴随有增强的嗜中性粒细胞炎症的严重哮喘中,LTB4增加更为明显。
[0027] 若干临床前和临床结果表明,使用LTA4H抑制剂抑制LTB4合成在哮喘方面具有治疗有益效果。对缺乏LTB4受体的小鼠中进行的研究已经实,LTB4在嗜酸性粒细胞和效应T细胞募集、IL-13产生、杯状细胞增生和粘液分泌、IgE产生和气道高反应性中起作用(Miyahara等人,Allergy Intl.2006,55,91-97)。LTB4在气道高反应性发展中的重要性得到LTB4受体拮抗剂(CP-105,696)数据支持,此LTB4受体拮抗剂降低了灵长类动物模型中由多次抗原激发诱导的气道高反应性(C.R.Turner等人,J.Clin.Invest.1996,97,381-387)。此外,5-LO抑制剂弃白通可降低人哮喘中的支气管高反应性是由于其抑制了LTB4的合成(S.E.Dahlen等人,Eur.J.Pharmacol.2006,533(1-3),40-56)。LTB4的抑制还可有益于严重哮喘(S.E.Wenzel等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.1997,156,737-743)以及哮喘的病毒性恶化(S.D.Message,Eur.Respir.J.2001,18,1013-1025),其中嗜中性粒细胞炎症更为显著。CysLT拮抗剂和类固醇类对于严重哮喘患者的功效有限,而弃白通已证实可明显改善了这些患者的生活质量(R.Menendez等人,American Thoracic Society Meeting,San Diego,2006)。
[0028] 过敏症是致敏个体中对引发异常应答的过敏原(通常无害的物质)的异常反应。过敏性鼻炎是鼻黏膜的炎症,因响应空气传播的抗原(过敏原)而发生。过敏性鼻炎也称过敏性鼻结膜炎,其表征为频繁或反复打喷嚏、流鼻涕或鼻塞以及鼻子、眼睛和喉咙瘙痒。它其伴有其他症状,如头痛、嗅觉受损、鼻后滴漏、结膜症状(例如眼睛发痒流泪)、窦炎和其他并发的呼吸道症状。根据暴露时间,过敏性鼻炎可分类为常年性、季节性或职业性的。
[0029] 临床前模型中已表明,本发明的实施例对肺部炎症具有剂量依赖性抑制作用。根据充分描述的白三烯生物合成途径,猜测LTA4H抑制剂可特异性阻断从LTA4产生LTB4,而不影响同样从LTA4产生的脂氧素的生物合成。脂氧素如LXA4已成为大量研究的焦点,已知作为解除炎症反应的自然过程的天然抗炎剂和关键介质而起到关键作用。此外,内源LXA4的产生在多种炎性疾病中已有描述,已发现严重哮喘患者中的LXA4水平低于中度哮喘患者。这些数据与LXA4在解除急性炎症中起到重要作用的见解相一致。不同于LTA4H抑制剂,5-LO抑制剂在LTA4的上游阻断此途径。这会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯的合成被阻断,而且LXA4的合成也被阻断。此外还有这样的可能性,即LTA4H抑制剂会导致LTA4积聚,从而途径分流到促炎半胱氨酰白三烯,不过至今没有已知的数据支持这种可能性。
[0030] 嗜中性粒细胞浸润是严重哮喘的显著特征。已提出靶向LTB4和半胱氨酰白三烯两者的弃白通(Zyflo )对于严重哮喘患者是有效的,而仅靶向半胱氨酰白三烯的CysLT拮抗剂(例如,孟鲁斯特/Singulair )表现出有限的功效。LTA4H抑制剂与CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中至少一者的组合将靶向LTB4和半胱氨酰白三烯两者,同时使抗炎剂脂氧素的产生不受影响。本发明的实施例减少了对致敏小鼠中气道过敏原激发的炎性反应,从而导致剂量依赖性地降低气道中炎性细胞的募集。
[0031] 本发明的实施例预期在治疗炎性肠疾病中有用。在大鼠中的由三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎中,LTA4H的抑制对于包括宏观结肠损伤在内的结肠炎症状、炎性细胞含量以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、LTB4和IL-6水平具有显著的抑制作用。Whittle等人(Br J Pharmacol.2008,153,983-991)。LTA4H的抑制还显著减弱了关节炎鼠模型中与胶原的破坏有关的关节炎症和肿胀。在鼠模型中,LTB4受体缺陷或缺乏LTA4H的小鼠未产生关节炎(Mathis,S.等人,Role of leukotriene B4 receptors in rheumatoid arthritis,Autoimmun.Rev.2007年11月,7(1):12-7)。因此,本发明的实施例预期在治疗关节炎(包括但不限于类风湿性关节炎)中有用。
[0032] 腹主动脉瘤(AAA)是指超出标准直径(2cm)50%的腹主动脉的局部扩张。其由主动脉壁的退化过程所致。主动脉瘤也可能出现在胸部。最终需要手术来阻止AAA发展至破裂,这是最常发生的致命事件。因此,延缓或避免手术需求的治疗剂是未得到满足的医疗需求。
[0033] 近年来对人类以及小鼠和兔子的遗传学研究表明,白三烯合成途径与心血管疾病有关(综述见于Whatling等人,Expert Opin Investig Drugs 2007,16(12),1879-93)。在建立完善的鼠腹主动脉瘤(AAA)模型中,缺乏LTB4受体的小鼠表现出AAA形成发生率降低(Ahluwalia等人,J Immunol.2007,179(1),691-7)。LTB4受体缺陷型小鼠中AAA形成的缩减伴随单核细胞化学引诱剂的显著降低和白细胞在血管壁中的积聚,以及基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的产生的显著降低。因此,已证实LTB4通过其受体进行的信号传导有助于小鼠腹主动脉瘤的出现频率和尺寸,并且LTB4受体编码基因的缺失对LTB4信号传导的阻止继而又抑制了促炎回路和调节血管壁完整性的酶。因此,LTB4信号传导是调节主动脉瘤发展中的干预靶标。本发明上下文中的LTA4H抑制剂预期在抑制主动脉瘤中有用。
[0034] 本发明的实施例预期还在治疗以下任一种疾病或它们的组合中有用:特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮(T.Alestas等人,J.Mol.Med.2006,84(1):75-87;Ch.C.Zouboulis等 人,Dermatology,2005,210(1):36-8;Arch.Dermatol.2003,139(5):668-70)、心 肌梗 塞 (A.Helgadottir 等 人,Nat.Genet.2006,38(1):68-74;Nat.Genet.2004,36(3):233-9;H.Hakonarson等人,JAMA 2005,293(18):2245-56)、中风(A.Helgadottir等人,Nat.Genet.2004,36(3):233-9;F.C.Barone 等 人,Mol.Chem.Neuropathol.1995,24(1):
13-30)、疼 痛 (J.M.Cunha 等 人,Br.J.Pharmacol.2003,139(6):1135-45;S.W.Hwang等 人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000,97(11):6155-60)、瘙 痒(T.Andoh 等 人,Eur.J.Pharmacol.2006,547(1-3):59-64,2000,406(1):149-152,1998,353(1):93-96);
J.Investigativ.Dermatol.2004,123(1):196-201,2001,117(6):1621-26)、 齿 龈 炎(G.Emingil等人,J.Periodontol.2001,72(8):1025-31)、葡萄膜炎(T.Liao等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2006,47(4):1543-9)、支气管炎(S.Gompertz等人,Eur.Respir.J.2001,17(6):1112-9)、过敏性鼻炎、囊性纤维变性(G.E.Carpagnano等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,167(8):1109-12)、上胃肠道癌(X.Chen等人,Curr.Cancer Drug Targets 2004,4(3):267-83;J.Natl.Cancer Inst.2003,95(14):1053-61)以及败血症(H.Nakae 等 人,Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacot.1994,83(2):151-6,and 84(3):
271-81)、舍格伦-拉松综合征、舍格伦综合征以及皮肤灼伤,例如由日晒或一些其他试剂造成的那些病症。
[0035] 有关炎 症主题的 教科书的 例子包 括:1)Gallin,J.I.;Snyderman,R.,Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates, 第 3 版;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,1999;2)Stvrtinova,V. 等 人,Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(医学系学生教科书);Academic Press:New York,1995;3)Cecil;等人,Textbook Of Medicine,第18版;W.B.Saunders Co.,1988;和4)Stedman’s Medical Dictionary。
[0036] 关于炎症和炎症相关病症的背景和综述材料可在诸如以下的文章中找到:C.Nathan,Points of control in inflammation(炎症控制点),Nature 2002,420:
846-852;K.J.Tracey,The inflammatory reflex( 炎 症 反 射 ),Nature 2002,420:
853-859;L.M.Coussens 和 Z.Werb,Inflammation and cancer(炎 症 与 癌 ),Nature
2002,420:860-867;P.Libby,Inflammation in atherosclerosis(动脉硬化症中的炎症 ),Nature 2002,420:868-874;C.Benoist 和 D.Mathis,Mast cells in autoimmune disease(自身免疫疾病中的肥大细胞),Nature 2002,420:875-878;H.L.Weiner和D.J.Selkoe,Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases(CNS疾病中的炎症和治疗性接种),Nature 2002,420:879-884;J.Cohen,The immunopathogenesis of sepsis(败血症 的免疫 发病机 制),Nature 2002,420:885-891;D.Steinberg,Atherogenesis in perspective:Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime(动脉粥样化形成透视:作为致病帮凶的高胆固醇血症和炎症),Nature Medicine
2002,8(11):1211-1217。
[0037] 炎症是由多种病症中的任何一种引起或与之相关,所述病症为例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、心肌梗塞、中风、疼痛、发痒(瘙痒症)、齿龈炎、葡萄膜炎、支气管炎、过敏性鼻炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、败血症、舍格伦综合征、舍格伦-拉松综合征和皮肤烧伤,这些病症各自表征为在其某个阶段都有过度炎症或长时间炎症。
[0038] 用环加氧酶-2抑制剂和LTA4H抑制剂治疗器官移植排斥和自身免疫疾病的方法在WO1997/29774、美国专利申请公布No.US2003/004191和US2005/043355以及美国专利No.5,700,816、6,407,140中有所公开。LTA4H抑制剂在美国专利5,719,306、6,506,876、5,723,492、5,585,492和专利公布WO1996/11192中有所公开。环状和双环二氨基组胺-3受体拮抗剂在美国专利6,559,140中有所公开。苯并噻唑和苯并噁唑LTA4H调节剂在美国专利申请公布No.US2005/0043378和US2005/0043379中有所描述,并描述于:
Grice等人(Abstracts of Papers,234th ACS National Meeting,Boston,MA,United States,August 19-23,2007(论文摘要,第234次ACS国际会议,2007年8月19-23日))、Rao等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,321(3),1154-1160)以及Whittle等 人(Br J Pharmacol.2008,153,983-991)。另外,二胺衍生物在美国专利申请公布No.2007/0155726和国际专利申请公布No.WO2007/079078中被描述为LTA4H抑制剂。芳基取代的桥联二胺在美国临时专利申请No.60/984,126中作为LTA4H调节剂公开。用于治疗炎症和炎症相关疾病的环加氧酶-2抑制剂和LTA4H抑制剂的组合在美国专利5,990,148和专利公布WO1996/41625中有所公开。含氮衍生物在专利相关以及非专利相关的出版物中有所公开,例如WO2008/016811;US2008/0057074;WO2006/002133;US 6,316,490;US 6,632,823;
US 6,432,976;WO2006/133802;WO2003/037904;EP 623621;EP 416521;S.Collin,J.Pharmacie de Belgique,1991,46(1)55-66;P.Dostert等人,European.J.Med.Chem.,
1984,19(2)105-110;FR 2446823;US 4,410,535;US 4,352,802;US 4,471,120;US
4,424,358;US 4,321,378;US 4,329,466;US 4,536,580;US 4,273,778;US 4,336,259;
US 4,544,660;US 4,599,420;和US 4,705,858。但是,对于具有合乎需要的药物性质的强效LTA4H调节剂仍有需求。
[0039] 在本发明上下文中已发现,某些噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类衍生物具有LTA4H调节活性。在本书面说明书中引用的参考文献均以引用方式并入本文中。

发明内容

[0040] 在一个方面,本发明涉及选自如下物质的化学实体:式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药、式(I)化合物的溶剂化物和式(I)化合物的药物活性代谢物:
[0041]
[0042] 其中4 5 6 7
[0043] X、X、X 和X 被定义为以下a)和b)之一:4 5 6 7 a
[0044] a)X、X、X 和X 中的一者为N并且其他为CR ;a
[0045] 其中每个R 独立地为H、甲基、氯、氟或三氟甲基;并且4 7 5 6
[0046] b)X 和X 每一者均为N并且X 和X 每一者均为CH;1 2
[0047] R 和R 各自独立地为H、-(CH2)2-3OCH3、-CH2C(O)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)1-2CO2H、-CH2CO2CH2CH3、苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基甲基、单b c
环环烷基、1-甲基-4-哌啶基或者未取代的或被苯基、单环环烷基、OH或NRR 取代的-C1-4烷基;
b c b c
[0048] 其中R 和R 各自独立地为H、-C(O)CH3或C1-4烷基,或R 和R 与其连接的氮合在一起形成饱和单环杂环烷基环;或1 2
[0049] R 和R 与其连接的氮合在一起形成:d
[0050] i)饱和单环杂环烷基环,其任选与苯基环稠合,是未取代的或被一个或两个R 取代基取代;
[0051] 其中每个Rd取代基独立地为未取代的或被-OH取代的C1-4烷基;-OH;=O;-(CH2)0-2N(CH3)2;-CF3;卤素;-CO2C1-4烷基;-(CH2)0-2CO2H;-C(O)NH2;苯基;苄基;吗啉-4-基;吡啶基;嘧啶基;1-哌啶基;苯氧基;2-氧代-吡咯烷-1-基;4-羟基-2-氧f
代-吡 咯 烷-1-基;-C(O)NRC1-4烷 基;-C(O)NHC(CH3)2CH2OH;-O-吡 啶 基、-O-嘧 啶基;-S-苯基;(4-甲基苯基)硫烷基;-S-吡啶基;-C(O)-C1-4烷基;-C(O)-饱和单环环烷基;-C(O)-(CH2)0-1-2-噻吩-基;-C(O)-2-呋喃基;-C(O)-4-吗啉基;-C(O)-吡啶基;-C(O)-1-吡咯烷基;-C(O)-苯基,任选被氯取代;-C(O)-1-哌嗪基,任选被C1-4烷 基 取代;-(CH2)0-1NHC(O)-C1-4 烷基;-NHC(O)-饱 和单 环 环烷 基;-NHS(O)(O)CH3;-NHC(O)-CH2OCH3;-NHC(O)-吡啶基;或-NHC(O)-2-噻吩-基,
[0052] 其中Rd中的每个苯基为未取代的或被-CF3、卤素或甲氧基取代;或
[0053] ii)以下部分中的一者:
[0054]
[0055] 其中Re为-C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、-SO2CH3、-C(O)CH2NH2或C(O)NH2;
[0056] Rf为H或-CH3;并且
[0057] A为-CH2-、-CH2CH2-或-OCH2CH2-。
[0058] 在某些实施例中,式(I)化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。
[0059] 在又一方面,本发明涉及各自包含有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药、式(I)化合物的溶剂化物和式(I)化合物的药学活性代谢物的化学实体的药物组合物。根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂。
[0060] 在另一个方面,本发明的实施例可用作LTA4H调节剂。因此,本发明涉及调节LTA4H活性的方法,所述方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体。本发明的实施例可抑制LTA4H活性。
[0061] 在另一个方面,本发明涉及治疗患有或诊断有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法,所述方法包括将有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体施用给需要此类治疗的受试者。
[0062] 在本发明方法的某些优选的实施例中,该疾病、障碍或医学病症为炎症、特应性皮炎或哮喘。
[0063] 本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或者提供其有效的备选方法。
[0064] 由以下具体实施方式和通过实施本发明,本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
[0065] 本发明的具体实施方式及其优选的实施例
[0066] 为简单起见,将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
[0067] 如本文所用,术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0068] 术语“烷基”指链中具有1至12个原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、已基、异已基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与任一前述例子等同的基团。
[0069] 术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基的例子包括以适当键合部分的形式出现的下述实体:
[0070]
[0071]
[0072] “杂环烷基”指每个环结构具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环或者稠合多环、桥联多环或螺多环的环结构,其中环原子选自碳原子以及最多三个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可任选含有最多两个在碳或硫环成员上的氧代基。以适当键合部分的形式出现的示例性实体包括:
[0073]
[0074] 术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。示例性的杂芳基的例子包括以适当键合部分形式出现的以下实体:
[0075]
[0076] 本领域技术人员会认识到,以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是详尽无遗的,落入这些经定义的术语的范围内的另外种类也可选择。
[0077] 术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
[0078] 术语“取代的”意指特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”意指特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”意指特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。在术语“被取代的”用来描述结构体系的情况中,意指取代是在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
[0079] 任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变化或形式。具体地讲,任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心,因此以不同的对映异构体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及其的混合物,都认为落入该化学式的范围内。因此,任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体以及其的混合物。此外,某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。
[0080] 某些本文给出的化学式是内消旋化合物,这是具有不对称中心(在这个情况中为不对称碳)但却是非手性分子的化合物。此类化合物在本文中称为内消旋化合物。在一些情况下,本文中用特定的立体化学构型描绘和命名内消旋化合物。但是,本领域技术人员会认识到此类化合物的内消旋性质。例子包括内消旋-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和内消旋-1-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲。
[0081] 下列包含胺的化合物,例如实例A、实例B、实例C和实例D在其化学名中被描述为“内型”或“外型”,以代表两个亚甲桥相对于官能化环外胺的取向。本领域技术人员将认识到,实例A与实例B为等同物,而实例C与实例D为等同物。此外,内消旋化合物中立构中心的立体化学标签(如R和/或S)已被省略,因为在对称平面中此类标签并非是必要的。
[0082]
[0083] 另外,本文给出的任何化学式也意在指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物,以及它们的混合物,即使此类形式并未明确列出。某些式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可以溶剂化物形式获得。溶剂化物包括本发明的化合物与一种或多种溶剂经相互作用或络合所形成的那些,其为溶液形式或为固体或晶体形式。在一些实施例中,溶剂为水,而溶剂化物为水合物。获得了式(I)化合物的水合物,例如一水合物。以溶剂化形式(包括水合物形式)获得了式(I)化合物的盐的溶剂化物。溶剂化的盐包括例如盐酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐以及硫酸盐。溶剂化物包括水合物和甲醇化物。溶剂化物的一些实施例为单溶剂化物,例如一水合物和单甲醇化物。溶剂化物的其他实施例为半溶剂化物,例如半水合物。此外,可以共结晶体形式获得式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的某些晶体形式。在本发明的某些实施例中,式(I)化合物以晶体形式获得。在其他实施例中,式(I)化合物的可药用盐以晶体形式获得。式(I)化合物及其盐以多种形式存在,这些形式可根据多种方法来分离。在一些实施例中,式(I)化合物及其盐的晶体通过在诸如2-丁、丙酮和甲醇/甲基乙基酮混合物之类的酮基介质中结晶获得。在一些实施例中,其他形式的式(I)化合物及其盐的晶体通过在诸如甲醇与乳酸混合物的酸性介质中结晶获得。在其他实施例中,其他形式的式(I)化合物及其盐的晶体通过在诸如甲醇/乙腈混合物的乙腈基介质中结晶获得。使本发明的盐的实施例从其中结晶的其他溶剂包括苯甲醚/吡啶混合物、间二甲苯/吡啶混合物、二甲基亚砜(DMSO)/间二甲苯混合物、甲醇/甲基叔丁酯(MTBE)混合物、间二甲苯/N-甲基吡咯烷酮(NMP)混合物以及氯仿/NMP混合物。在其他实施例中,式(I)化合物以若干多晶形式中的一种、以晶体形式的混合物、以多晶形式或以无定形形式获得。在其他实施例中,式(I)化合物在溶液中在一种或多种晶体形式和/或多晶形式之间转换。
[0084] 为提供更简明的描述,本文给出的某些定量表述不用术语“约”进行限定。应理解,不管是否明确地使用术语“约”,本文给出的每个量都意在指实际给定数值,也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的该给定数值的近似值,包括因该给定数值的实验和/或测量条件导致的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时,此收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明,否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
[0085] 本文中对化学实体的提及代表对以下任何一者的提及:(a)此类化学实体的实际提及的形式,和b)当命名考虑化合物时,介质中的此类化学实体的任何形式。例如,本文中对诸如R-COOH之类的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及:R-COOH(s)、R-COOH(sol)-和R-COO(sol)。在此例子中,R-COOH(s)是指固体化合物,其例如可以为片剂或某些其他固体-
药物组合物或制剂的形式;R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式;而R-COO(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式,例如化合物在含水环境中的离解形式,无论此类离解形式-
是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO 的任何其他实体。
在另一个例子中,诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使此类实体暴露于化合物R-COOH在发生此类暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。在又一例子中,诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”的表述是指,使(a)此类实体(为此类实体在发生此类反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生此类反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言,如果此类实体例如处于含水环境中,则应理解化合物R-COOH是在此类相同介质中,因此,此类实体被暴露于-
诸如R-COOH(aq)和/或R-COO(aq)之类的种类中,其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团;然而,此选择并非意图进行限定,而仅为举例说明。应当理解,可用其他官能团提供类似的实例,这些官能团包括但不限于羟基、性氮成员(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。
[0086] 在另一例子中,本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物,即使其未被明确以其两性离子形式命名。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称,这些名称是众所周知的,且是经定义的科学名称的标准集的一部分。就这一点而言,名称“两性离子”由Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)dictionary of molecular entities指定为名称标识CHEBI:27369(参见,例如其在线版本:http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。众所周知,两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时,这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”,不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。作为具体的例子,氨基乙酸(即氨基酸甘氨酸)化学式为H2NCH2COOH,+ -
在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子 H3NCH2COO 的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内,在任何情况下本领域的普通技术人员均应如此理解。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例,因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是其是本发明实施例的一部分。在这点上,本文中没有提供更多的例子,因为给定介质中的导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
[0087] 本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构,不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可整合进本发明化合物中的同位素的例子包括氢、2 3 11 13 14 15 18 17 32 33 35 18
碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,例如分别是 H、H、C、C、C、N、O、O、P、P、S、F、
36 125 14
Cl、和 I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用 C)、反应动力学研究
2 3
(例如使用 H或 H)、检测或成像技术[例如电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)],包括药物或底物的组织分布测定法,或者可用于患者的
18 11
放射治疗。具体来讲,F或 C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外,用
2
较重的同位素例如氘(即 H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势,例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药,通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的工序来制备。
[0088] 当提及任何本文给出的化学式时,从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分,并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲,除非另外说明,否则当变量不止一次出现时,从指定列表中选择该种类独立于对化学式别处的同一变量选择该种类。
[0089] 就取代基术语举第一个例子,如果取代基S1例为S1和S2其中之一,并且取代基S21 2
例为S3和S4其中之一,则这些指派是指根据以下选择给出的本发明实施例:S 例为S1且S 例
1 2 1 2 1 2
为S3;S 例为S1且S 例为S4;S 例为S2且S 例为S3;S 例为S2且S 例为S4;以及此类选择中每
1 2
一者的等同指派。因此为简明起见,本文使用较短的术语“S 例为S1和S2其中之一,且S 例为S3和S4其中之一”,但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个例子,是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文对取代基给出的上述约定在适用
1 2 4 5 6 7 a b c d e
的情况下可延伸到诸如R、R、A、X、X、X、X、R、R、R、R 和R 的成员,以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
[0090] 此外,当对任何成员或取代基给出不止一种指派时,本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组,及其等同指派。就取代基术语举第二个例子,如果其在本文中描述取代基S例为S1、S2和S3其中之一,此列举是指以下本发明实施例:S例为S1;S例为S2;S例为S3;S例为S1和S2其中之一;S例为S1和S3其中之一;S例为S2和S3其中之一;
S例为S1、S2和S3其中之一;以及S例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见,本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”,但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个例子,是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文
1 2 4 5 6 7 a b c d
对取代基给出的上述约定在适用的情况下可延伸到诸如R、R、A、X、X、X、X、R、R、R、Re
和R 的成员,以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
[0091] 命名“Ci-j”(其中j>i)在本文用于一类取代基时,是指其中独立确定碳成员各自数目(i至j,包括i和j)的本发明实施例。例如,术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施例(C1)、具有两个碳成员的实施例(C2)和具有三个碳成员的实施例(C3)。
[0092] 术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链,链中碳成员的总数N满足n≤N≤m(m>n)的脂族链。
[0093] 本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性,如果允许不止一种此类可能性的话。例如,本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时,是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的此类二取代基,也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的此类二取代基。
[0094] 根据上文关于指派和命名的解释,应当理解,当在化学上有意义时和除非另外说明,本文明确提及一集合时,意味着独立提及该集合的实施例,并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。
[0095] 在式(I)的一些实施例中,X4为N并且X5、X6和X7每一者均为CRa,其中对于X5、X67 a a 5 4
和X 独立地选择R,其中R 为H、甲基、氯代基或氟代基。在其他实施例中,X 为N并且X、
6 7 4 5 7 6
X 和X 每一者均为CH。在其他实施例中,X、X 和X 每一者均为CH并且X 为N。在其他
4 7 5 6 a
实施例中,X 和X 每一者均为N并且X 和X 每一者均为CH。在一些实施例中,R 为H。
[0096] 在一些实施例中,R1和R2各自独立地为H、环丙基、甲基、乙基、丙基、羟基乙基、环1 2
丙基甲基、苄基、1-苯乙基或2-哌啶-1-基-乙氨基。在其他实施例中,R 和R 与其连接的氮合在一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氢异吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉,其未经d d
取代或被一个或两个R 取代基取代。在一些实施例中,每个R 取代基独立地为羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、氟代基、乙氧羰基、羧基、氨甲酰基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、4-氯苯基、苄基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、苯氧基、苯基硫烷基、4-氯苯基硫烷基、吡啶-2-基氧基、吡啶-4-基氧基或吡咯烷-2-酮基。
[0097] 在一些实施例中,R1和R2与其连接的氮合在一起形成2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基或e e3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基,每一者均被R 取代。在一些实施例中,R 为乙酰基或氨甲酰基。
[0098] 在一些实施例中,A为-CH2-。在其他实施例中,A为-CH2CH2-。在其他实施例中,A为-OCH2CH2-。
[0099] 在一些实施例中,本发明的化学实体选自:
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108] 以及它们的可药用盐、前药、溶剂化物和活性代谢物。
[0109] 在其他实施例中,本发明的化学实体选自:
[0110]
[0111] 以及它们的可药用盐、前药、溶剂化物和活性代谢物。
[0112] 在一些实施例中,本发明的化学实体可选自:
[0113]
[0114]
[0115] 以及它们的可药用盐、前药、溶剂化物和活性代谢物。
[0116] 在其他实施例中,本发明的化学实体选自:
[0117]
[0118]
[0119] 以及它们的可药用盐、前药、溶剂化物和活性代谢物。
[0120] 在其他实施例中,本发明的化学实体选自:
[0121]
[0122] 以及它们的可药用盐、前药、溶剂化物和活性代谢物。
[0123] 本发明还包括式(I)所示的化合物的可药用盐,优选上文描述的那些化合物和本文例示的具体化合物的可药用盐,以及使用此类盐的方法。
[0124] “可药用盐”意在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐,该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般参见S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”(可药用盐),J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use(可药用盐、性质、选择和应用手册),Stahl和Wermuth(编辑),Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。优选的可药用盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团,从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸有机酸反应,形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0125] 如果式(I)化合物含有碱性氮,则所需的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备,例如,用下述酸处理游离碱:无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸酸、磷酸等;或者有机酸,如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物,以及根据本技术领域的普通技能水平被认为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。本发明盐的实施例通过将对应的酸加入本发明化合物的碱形式中来制备。用本发明的实施例制备的盐的示例性例子包括乙酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐和琥珀酸盐。本发明盐的实施例通过将对应的酸加入本发明化合物的碱形式中来制备。根据本发明的盐的一些实施例特征在于具有1∶1的碱/酸摩尔比。
[0126] 如果式(I)化合物是酸如羧酸或磺酸,则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备,例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸:胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物,以及根据本技术领域的普通技能水平被认为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自下述物质的有机盐:氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺以及环胺(例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪),以及衍生自下列物质的无机盐:钠、钙、、镁、锰、、锌、和锂。
[0127] 在一些实施例中,式(I)化合物的可药用盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、L-酒石酸盐、琥珀酸盐。在其他实施例中,式(I)化合物以盐酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或硫酸盐获得。在其他实施例中,式(I)化合物的盐酸盐或琥珀酸盐以晶体形式获得。
[0128] 本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药以及应用此类可药用前药的方法。术语“前药”意指指定化合物的前体,其在施用给受试者之后,通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程,或者在生理条件下,体内产生该化合物(例如前体化合物被带到生理pH时被转化成式(I)化合物)。“可药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法在例如“Design of Prodrugs”(前药设计),H.Bundgaard(编辑),Elsevier,1985中有所描述。
[0129] 前药的例子包括具有氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基多肽链的化合物,这些氨基酸残基或多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸,以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、氨酸和甲硫氨酸砜。
[0130] 其他类型的前药可以通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5-元或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选的酯包括甲酯。也可按照诸如Adv.Drug Delivery Rev.1996、19,115中所述的方法,用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯,其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯,或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯,这也可用于产生前药。此种类型的前药可如J.Med.Chem.1996,39,10中描述的方法制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
[0131] 本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物以及此类代谢物在本发明方法中的应用。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016;Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767;Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230;Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,224-331;
Bundgaard,Design of Prodrugs(前药设计)(Elsevier Press,1985);以及Larsen,Design and Application of Prodrugs(前药设计与应用),Drug Design and Development(《药物设计与开发》)(Krogsgaard-Larsen等人(编辑),Harwood Academic Publishers,1991)。
[0132] 本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物(通常“活性剂”)可在本发明方法中用作LTA4H调节剂。此类调节LTA4H活性的方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物的化学实体。本发明的实施例可抑制LTA4H活性。
[0133] 在一些实施例中,LTA4H在具有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症(如本文中描述的那些)的受试者中。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
[0134] 因此,本发明涉及用本文所述的活性剂治疗确诊有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症(如炎症)的受试者的方法。因此,根据本发明的活性剂可用作抗炎剂。
[0135] 在一些实施例中,施用本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症有关,如炎性疾病、变应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病,包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和进展而言,炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
[0136] 可用LTA4H调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由诸如以下的多种病症中的任何一种引起的炎症:过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、眼部发炎(例如手术后眼部发炎)、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹(麻疹)、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠病(包括结肠炎、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉粥样硬化、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维变性、上胃肠道癌、败血症、自身免疫性甲状腺疾病和免疫介导的糖尿病(也称1型糖尿病)和狼疮,这些病症表征为在疾病某个阶段出现过度或过长的炎症。其他导致炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如Guillain-Barré综合征)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳氏肉芽肿)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如强直性脊椎炎)、舍格伦综合征和舍格伦-拉松综合征。
[0137] 可用根据本发明的LTA4H调节剂治疗的瘙痒症包括属过敏性皮肤疾病(如特应性皮炎和麻疹)和其他代谢障碍(如慢性肾衰竭、肝脏胆汁郁积症和糖尿病)的症状的瘙痒症。
[0138] 在其他实施例中,施用本发明的活性剂以治疗过敏、主动脉瘤、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠病、溃疡性结肠炎或心血管疾病,包括动脉粥样硬化和预防心肌梗塞在内。在其他实施例中,单独施用或与一些其他试剂组合施用本发明的活性剂以治疗主动脉瘤,从而延迟或避免介入外科手术来修复主动脉瘤的时间、减缓主动脉瘤的进展或避免或减缓向主动脉破裂进展或发生主动脉破裂。在某些实施例中,单独施用或与一些其他试剂组合施用活性剂,以用于当主动脉瘤为腹主动脉瘤时需进行的任何此类治疗。给出的此类其他试剂实施例的例子为CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂。
[0139] 因此,这些活性剂可用来治疗诊断有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症的受试者。如本文所用,术语“治疗”或“进行治疗”意在指为了通过调节LTA4H活性实现治疗或预防有益效果的目的而将本发明的活性剂或组合物施用给受试者。治疗包括通过调节LTA4H活性对介导的疾病、障碍或病症或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或进行预防。术语“受试者”指需要此类治疗的哺乳动物患者,例如人。“调节剂”包括抑制剂和活化剂,其中“抑制剂”指能降低、防止、失活、减敏或下调LTA4H表达或活性的化合物,而“激活剂”指能提高、激活、促进、致敏或上调LTA4H表达或活性的化合物。根据本发明的化学实体的实施例是调节LTA4H的化学实体。
[0140] 在根据本发明的治疗方法中,将有效量的至少一种根据本发明的活性剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所需的治疗或预防有益效果的量或剂量。“有效量”当指调节靶受体时,意指足以至少影响此类受体的活性的量。靶受体活性的测量可通过常规的分析方法来进行。靶受体调节可用于多种环境中,包括分析和治疗由LTA4H活性调节的病症。
[0141] 另外,本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法如建模、剂量递增研究或临床试验进行确定,和通过考虑例如以下的常规因素进行确定:给药或药物递送的方式或途径,试剂的药动学,疾病、障碍或病症的严重程度和进程,受试者之前进行的或正在进行的疗法,受试者的健康状况和对药物的反应,以及主治医师的判断。示例性的剂量在约0.001至约200mg活性剂/kg受试者体重/天的范围内,优选约0.05至约100mg/kg/天,或者约0.5至约35mg/kg/天,或约0.5至约20mg/kg/天,或者约0.1至约10mg/kg/天,单个剂量单位或分剂量单位(例如每天两次、每天三次、每天四次)。对于70kg的人,合适剂量的示例性范围为约0.02至约7g/天或者约0.2至约2.5g/天。可以考虑使用约20mg/天至约
60mg/天的剂量。在一些实施例中,此类剂量以每天一次施用。给出的本发明实施例的例子为每片包含约0.005摩尔游离碱至约0.5摩尔游离碱的片剂。给出的其他实施例为每片包含约0.005摩尔游离碱至约0.01摩尔游离碱的片剂。给出的另外的实施例为每片包含约
0.03摩尔游离碱至约0.06摩尔游离碱的片剂。给出的其他实施例为每片包含约0.3摩尔游离碱至约0.6摩尔游离碱的片剂。本发明的一些实施例以每片约0.0095摩尔游离碱来制备。本发明的其他实施例以每片约0.047摩尔游离碱来制备。本发明的其他实施例以每片约0.47摩尔游离碱来制备。
[0142] 一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善,可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如,给药的剂量或频率或者这两方面可根据症状而定降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然,如果症状已减轻到适当的水平,治疗可停止。但是,患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
[0143] 另外,本发明的活性剂可与治疗上述病症的另外的活性成分或其他活性成分组合使用。孟鲁斯特盐为此类另外的活性成分的例子,例如孟鲁司特钠。由LTA4H活性介导的病症(例如哮喘)可通过本发明实施例(例如本发明的活性剂)来治疗,这些试剂可单独施用或与其他试剂(如孟鲁斯特盐)组合施用。这些另外的活性成分可单独地与式(I)的活性剂共同施用,或者与式(I)的活性剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中,另外的活性成分是已知或被发现能有效治疗LTA4H活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分,如另一种LTA4H调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如通过在该组合中包括能加强本发明活性剂的效价或有效性的化合物),降低一种或多种副作用,或者降低根据本发明的活性剂的所需剂量。
[0144] 本发明的其他实施例还包括施用至少一种CysLT受体拮抗剂(例如孟鲁斯特/Singulair )和/或至少一种LTC4合酶抑制剂。在本发明的一些实施例中,将此类LTA4H调节剂和CysLT受体拮抗剂和/或LTC4合酶抑制剂共同施用。CysLT受体拮抗剂的例子为CysLT1和CysLT2拮抗剂。
[0145] 本发明的活性剂可单独使用或者与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的活性剂。此类组合物可还包含可药用赋形剂。
[0146] “可药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者的物质,如惰性物质,其被加到药理组合物或者用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用,并且其与该药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。合适的赋形剂也可包括抗氧化剂。此类抗氧化剂可用于药物组合物或储存介质中,以延长药物产品的储存寿命。
[0147] 含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式,可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用,如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用,或者通过吸入施用。
[0148] 制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地,将这些组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。在其他优选的实施例中,本发明的化合物为LTA4H的口服活性抑制剂。本发明的一些实施例被制备为具有圆形药片图像,其他实施例被制备为具有胶囊形药片图像,其他实施例还被制备为具有椭圆形药片图像。具有这些药片图像的其他实施例被制备为具有约100mg、500mg和1000mg的质量。
[0149] 对于口服施用,本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供,或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物,可将活性剂配制成产生例如约0.05至约50mg/kg/天或者约0.05至约20mg/kg/天或约0.1至约10mg/kg/天或约0.2至约1mg/kg/天的剂量。
[0150] 口服片剂可包括与相容的可药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂润滑剂甜味剂、矫味剂、着色剂防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之类的材料进行包被,以延迟在胃肠道中的吸收,或者可用肠溶包衣进行包被。乳糖Fast Flo #316为用于制备本发明实施例的填充剂的一个例子。微晶纤维素PH102为用于制备本发明实施例的填充剂的另一个例子。交联聚维酮XL-10为用于制备本发明实施例的崩解剂的例子。硬脂酸镁为用于制备本发明实施例的润滑剂的例子。氧化铁黄(Yellow ferroxide)为用于制备本发明实施例的颜料的例子。用于制备本发明实施例的颗粒内赋形剂通过填充剂、崩解剂、润滑剂和颜料(例如,乳糖fast flow #316、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL-10、氧化铁黄和硬脂酸镁)示例性地给出。用于制备本发明实施例的颗粒外赋形剂通过润滑剂和崩解剂(例如,硬脂酸镁和交联聚维酮XL-10)示例性地给出。
[0151] 用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂,可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将活性成分与水、油(如花生油橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
[0152] 本发明实施例以片剂形式提供,具有对应于约1%至约30%游离碱的活性化合物的量。其他实施例含有对应于约5%至约25%游离碱的活性化合物。其他实施例还含有对应于约1%至约10%游离碱的活性化合物。另外的实施例含有对应于约20%至约30%游离碱的活性化合物。另外的实施例含有对应于约10%至约20%游离碱的活性化合物。将约5mg/片和约25mg/片的片剂剂量形式的本发明实施例制备成具有对应于约5%游离碱的活性化合物的组合物形式。将约250mg/片的片剂剂量形式的本发明实施例制备成具有对应于约25%游离碱的活性化合物的组合物形式。实际量取决于所选择的盐。在一些实施例中,可将乳糖用作可调赋形剂,以根据所使用的具体盐形式进行适当的批量修正。在其他实施例中,可将微晶纤维素用作可调赋形剂,以根据所使用的具体盐形式进行适当的批量修正。片剂形式的本发明实施例包含约70%至约95%的非活性颗粒内赋形剂和约0.2%至约4%的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例包含约90%至约95%的非活性颗粒内赋形剂和约0.2%至约0.3%的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例包含约70%至约75%的非活性颗粒内赋形剂和约3%至约4%的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例包含约65%至约95%的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例包含约90%至约95%的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例包含约65%至约70%的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例包含约2.5%至约3.5%的颗粒内崩解剂。片剂形式的本发明实施例包含约0.2%至约0.4%的颗粒内颜料。片剂形式的本发明实施例包含约0.1%至约1.0%的颗粒内润滑剂。片剂形式的本发明实施例包含约0.1%至约1.0%的颗粒外润滑剂。片剂形式的本发明实施例包含约2.5%至约3.5%的颗粒外崩解剂。片剂形式的本发明实施例包含约91.2%的颗粒内填充剂、约3.0%的颗粒内崩解剂、约0.30%的颗粒内色素以及约0.25%的颗粒内润滑剂。片剂形式的本发明实施例包含约0.25%的颗粒外润滑剂。片剂形式的本发明实施例包含约67.7%的颗粒内填充剂、约3.0%的颗粒内崩解剂、约0.30%的颗粒内色素以及约0.75%的颗粒内润滑剂。片剂形式的本发明实施例包含约0.25%的颗粒外润滑剂以及约3.0%的颗粒外崩解剂。
[0153] 用于制备本发明一些实施例的压片设备包括用来达到此效果的标准技术,包括60目筛网和称重天平、压制用TFC labo辊式压实机(roller compactor)、造粒用TFC Labo制粒机、共混用Bohle bin混合机以及具有各种冲压组件(取决于所选药片图象)的制片用Piccola压机。
[0154] 用于本发明实施例的制片方法包括赋形剂的低剪切共混、与润滑剂的低剪切共混、研磨和片剂成形。一些方法实施例包括几何式共混。
[0155] 口服施用的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式,或者可冻干或作为干燥产品呈现,供临用前用水或其他合适的介质进行重构。此类液体组合物可以任选含有:可药用赋形剂,例如悬浮剂(如山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等);非水性媒介物,例如油类(如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水;防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸);润湿剂,例如卵磷脂;以及可根据需要包含矫味剂或染色剂。
[0156] 本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如,组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于肠胃外使用,包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径,本发明的活性剂可提供在无菌水溶液剂或混悬剂中,缓冲至适当的pH和等渗性,或者在肠胃外可接受的油中。合适的含水介质包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现,以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现,或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂,时间为几分钟到几天。
[0157] 对于局部施用,可将活性剂与可药用载体混合成药物-介质比为约0.1%至约10%的浓度。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂来影响透皮递送。
[0158] 作为另外一种选择,在本发明方法中活性剂可以通过鼻内或口服途径经由吸入来施用,例如在还含有合适的载体的喷雾制剂中。
[0159] 现将描述可用于本发明方法的示例性化学实体,是通过下文关于其的一般制备的说明性合成方案和紧跟其后的具体实例进行描述。技术人员会认识到,为获得本文的各种化合物,可适当地选择原料,使得最终需要的取代基会在整个反应方案中根据需要进行保护或不经保护的情况下携带,以得到需要的产物。作为另外一种选择,可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基,该合适的基团可得以贯穿反应方案,然后在适当情况下用需要的取代基取代。另外,本领域的技术人员将认识到,示出的合成步骤可以不同于以下方案中所描述的顺序进行。除非另外指明,否则各种变量如上文针对式(I)所定义。
[0160] 方案A
[0161]
[0162] 式A3的中间体可商购获得或根据方案A(参见:国际专利申请公布WO2007/146066;国际专利申请No.WO 2006/04475;以及L.Zhu等人,J.Heterocyclic Chem.2005,42,727-730)来制备。在约100℃至约150℃的温度下,将化合物A1(其中Hal为溴或氯)与烷基黄原酸钾(优选为乙基黄原酸钾)在诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)之类的极性溶剂中反应,以得到化合物A2。用溶解于二氯甲烷中的硫酰氯或溶解于DMF的草酰氯进行处理,得到化合物A3。可任选地将化合物A3转化成其对应的盐酸盐,以便储存。
[0163] 方案B
[0164]
[0165] 根据方案B制备式B2的中间体。在存在合适的碱(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、10
NaHCO3或K3PO4)的情况下,将氯噻唑类似物A3与酚B1(其中R 为-CHO(任选地作为亚硫
1 2
酸氢盐复合物保护)、-CH2CHO、-A-OH、-A-NRR 或-A-LG(其中LG为合适的离去基团,例如氯、溴、碘、对甲苯磺酰基或甲基磺酰基))在诸如DMF、乙腈、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇或叔丁醇之类的极性溶剂中反应,以形成化合物B2。在其他方法中,将化合物B1转化成其对应的钠盐或钾盐,然后使其在诸如DMF、四氢呋喃(THF)或二乙醚之类的溶剂中与化合
10 1 2
物A3反应。其中R 为-A-NRR,化合物B2为式(I)化合物。然后通过本领域已知的氧化
10 10
方法将其中R 为-A-OH的化合物B2转化成其中R 为-CHO的化合物B2。作为另外一种
10 10
选择,可以将其中R 为酯的化合物B2还原成对应的醛,其中R 为-CHO或-CH2CHO。将此类醛任选转化成对应的亚硫酸氢盐加合物,以供纯化和/或储存。作为另外一种选择,通过
10 10
本领域已知的标准卤化方法或磺酰化方法将其中R 为-A-OH的化合物B2转化成其中R为-A-LG的化合物B2。在优选的方法中,将此类醇与甲磺酸酐和叔胺碱在诸如二氯甲烷或二氯乙烷之类的溶剂中反应,或将其与亚硫酰氯、草酰氯或POCl3在无溶剂的情况下或在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯或乙腈的溶剂中反应。
[0166] 方案C
[0167]
[0168] 作为另外一种选择,根据方案C制备式(I)化合物。将化合物B2(其中R10为-A-LG1 2
并且LG为诸如氯、溴、碘、对甲苯磺酰基或甲基磺酰基之类的合适离去基团)与胺HNRR 反应,其可商购获得或根据以下文献中所描述的方法制备:欧洲专利EP 0266576;美国临时专利申请No.60/984,126;US 4,432,983;国际专利申请No.WO 2007/077508;Eur.J.Med.Chem.1984,19(2),105-110;以及Mapes等人,Org.Process Res Dev.,2007,11,482-486。
1 2
在一些实施例中,以游离碱的形式使用胺HNRR,而在一些实施例中,以对应盐的形式(如
1 2 1 2
盐酸盐形式)使用胺HNRR。本领域技术人员将认识到,含有额外胺官能团的胺HNRR 可具有任选用合适的氮保护基团保护的此类官能团。反应优选在存在合适的碱(例如Et3N、iPr2NEt、吡啶、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3或K3PO4)的情况下,于极性溶剂(例如乙腈、DMF、MeOH、EtOH、异丙醇、叔丁醇或叔戊醇)中进行,以得到式(I)的化合物。
[0169] 作为另外一种选择,式(I)化合物由化合物B2制备,其中R10为-CHO或-CH2CHO。醛1 2
B2还可任选以受保护的形式(如亚硫酸氢盐复合物)使用或纯化。将醛B2与胺HNRR(用作游离胺或对应的盐)在存在合适的还原剂(例如NaCNBH3或NaB(OAc)3H)并任选采用酸催化剂(例如乙酸或ZnCl2)的情况下于诸如DCE、CH2Cl2、MeOH或EtOH之类的溶剂中反应,
1 2
以得到式(I)化合物。在一些实施例中,与对应的HNRR 盐的反应可任选采用诸如Et3N之类的碱,以便就地制备游离胺。
[0170] 方案D
[0171]
[0172] 在优选的实施例中,根据方案D所示路线制备式(I)化合物。将化合物D1与酚D2反应,以得到化合物D3。在一些实施例中,在存在合适的碱(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3或K3PO4)的情况下,于诸如DMF、乙腈、MeOH、EtOH、异丙醇或叔丁醇之类的极性溶剂中进行反应。在其他实施例中,使用K2CO3或Cs2CO3在DMF或乙腈中进行反应。然后,通过氯化方法将化合物D3转化成氯化物D4。在优选的实施例中,通过在无溶剂的情况下或在诸如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或乙腈之类的溶剂中用亚硫酰氯、草酰氯或POCl3进行处理来完成反应。在一些实施例中,通过与亚硫酰氯在二氯甲烷中反应来完成反应。然后将化1 2
合物D4与胺HNRR 反应,以得到式(I)化合物。在一些实施例中,在存在合适的碱(例如Et3N、吡啶、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3或K3PO4)的情况下,于诸如乙腈、DMF、MeOH、EtOH、异丙醇或叔丁醇之类的极性溶剂中进行反应。在其他实施例中,使用K2CO3或Cs2CO3在乙腈中进行反应。
[0173] 方案F
[0174] 作为另外一种选择,根据方案F制备某些式(I)化合物的实施例。
[0175] 在存在合适的还原剂(例如NaB(OAc)3H、NaCNBH3)及其化学上相容的混合物的情况下,于诸如MeOH、EtOH、2-丙醇、乙腈、DCE、CH2Cl2之类的溶剂及其化学上相容的混合物1 2
中,并且任选地在存在诸如乙酸之类的酸催化剂的情况下,将化合物BX与化合物HNRR 反
1 2
应,以制备F1,其中HNRR 以游离胺形式、以盐的形式或以其混合物的形式使用。
[0176]x X
[0177] R 为-CHO和-CH2CHO中的一者,并且A 为-CH2-和-CH2CH2-中的一者。使化合物F1与A3在存在合适的碱(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K3PO4)及其化学上相容的混合物的情况下,于诸如DMF、乙腈、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇、叔丁醇之类的极性溶x剂及其化学上相容的混合物中反应,以形成化合物(I),
[0178]
[0179] 根据方案F进行合成避免了使用卤化溶剂和亚硫酰氯,避免形成卤代中间体,比其他合成方法的合成路线短并降低了产生副反应和副产物的风险。
[0180] 双环取代的8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺内型a和外型b
[0181]
[0182] 是各种药物中采用的不可缺少的中间体。参见(例如)WO 2005/101989、美国专利4,432,983以及M.G.Hael等人,Organic Process Research & Development,1997,1,198-210。目前已研究出若干方法来合成内型和/或外型取代的8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺a和b,但是内型形式的高选择性合成是理想的。本发明上下文中已建立此类内型形式的高选择性合成方法。此合成方法的实施例在以对应肟为原料的一个合成步骤中进行:
[0183]
[0184] 此内型合成方法预期适用于类似经取代的内型a的合成,其中R2i为非酸性敏感的i i保护基团,并且R1 为通过与取代的酸酐反应衍生的酰化官能团。例如,当R1 为H、C1-6烷基C(O)-、芳基C(O)-和EstOC(O)-中的一者时,此合成的实施例通过本文所述的合成方法提i
供,其中部分“Est”表示羧基在一些实施例中为酯的形式。在一些实施例中,R1 中的C1-6烷基(直链或支链的)和芳基部分任选被至少一个取代基(例如卤素和直链或支链的C1-6烷i
基)取代。作为另外的例子,当R2 为H、C1-10烷基(直链或支链的)、-CH2芳基、-S(O)2芳基和-S(O)2C1-6烷基中的一者时,此合成的实施例通过本文所述的合成方法提供。在一些实i
施例中,R2 中直链或支链的C1-10烷基和芳基部分任选被至少一个取代基(例如卤素和C1-6烷基)取代。
[0185] 在常规的合成方法中,合成为两步法,涉及通过氢化、转移氢化、铝镍合金或钠金属将取代的双环肟还原成伯胺,然后经乙酰化形成双环乙酰胺。已知在酸性或碱性氢化条件下,某些双环内型立体化学物可比外型物更为有利,但是其常常为两者的混合物。在本发明上下文中发现,常规合成条件的实施导致不良的内型选择性和/或产生与其他化学物类混合的内型形式的混合物,例如下述酮和/或二聚体:
[0186]
[0187] 方案E1
[0188]
[0189] 方案E
[0190]
[0191] 在本发明的一些方法中,化合物E51根据方案E1,通过肟E41的乙酰化和还原来制1 i
备。当期望E5 的最终形式为仲胺(R2 则为H)时,可实施对此基团的适当保护,例如通过i i i’
选择如本文所述的取代基R2 的另一种可接受的形式。例如,R2 取代的N-成员用R2 来保i’ i
护,其中R2 为除了H之外的R2 取代基中的一种。因此,式(I)的一些实施例可根据方案
1 1 2 1 1
A-D,将化合物E5 用作胺HNRR 而得到。化合物E5 可通过还原肟E4(其可商购获得或可在常规上得自托品酮(tropinone))而获得。根据本发明的合成方法的实施例以高选择性
1 1
和简单的分离工序在单反应步骤中由化合物E4 产生化合物E5。在一些实施例中,将化合
1
物E4 与羧酸酐和氢气在存在合适氢化催化剂的情况下于化学上相容的溶剂中反应。
[0192] 在一些实施例中,中间体HNR1R2为化合物N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(E6)。在本发明的一些方法中,根据方案E制备化合物E6。因此,式(I)1 2
的一些实施例可根据方案A-D,将化合物E6用作胺HNRR 而得到。通过将化合物E5去苄基化来制备化合物E6。化合物E5可通过还原肟化合物E4来制备,肟化合物E4可商购获得(还可参见美国专利4,432,983),并且如本领域所述通常由托品酮(E1)。化合物E5和E6是已知的(参见Eur.J.Med.Chem.1984,19(2),105-110;欧洲专利EP 0159174)。然而,本发明的方法以高选择性和简单的分离工序在单反应步骤中由化合物E4产生化合物E5。虽然肟E4和相关类似物的选择性内型还原是已知的(参见Bagley等人,J.Het.Chem.1982,
19(3),485-488;Wilstatter,Chem.Ber.1896,29,393-403;Blackburn等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(10),2621-2627;Suzuki等人,Chem.Pharm.Bull.2001,49(1),29-39;
Lewin等人,J.Med.Chem.1998,988-995;欧洲专利EP 0159174),但是报道的工序产生对应的游离胺而非官能化产物,例如E6中的乙酰胺。这些游离胺化合物难以分离,通常需要形成对应的盐。在本发明中,所需的官能化胺在单个步骤中制备,其内型选择性高于对应的烯胺:
[0193]
[0194] 在一些实施例中,在单个步骤中,将化合物E4与氢气在存在乙酸酐的情况下反应,以形成化合物E5。在另外的实施例中,反应通过将化合物E4与羧酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐、乙基丁酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、戊酸酐、异戊酸酐、三甲基乙酸酐和三氟乙酸酐)和氢气在存在合适催化剂(例如Pt/C、雷尼镍(Raney Ni)、Rh/C或其混合物)的情况下,于诸如乙酸乙酯、乙酸、MeOH、EtOH、异丙醇或其混合物之类的溶剂中反应来进行。在一些实施例中,化合物E4与乙酸酐和氢气的反应在乙酸乙酯中进行,其中以Pt/C为催化剂并添加TM乙酸。在其他实施例中,采用连续流动氢化H-Cube Midi 仪器,以Pt/C为催化剂,将化合物E4与乙酸乙酯、乙酸酐和乙酸反应,该反应可得到内型E5。在一些实施例中,获得内型/烯胺选择性为约95/5的乙酸乙酯、乙酸酐和乙酸混合物的浓度为大约0.1M。本发明的方法还包括使化合物E5进行反应,以形成本文所述的N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(化合物E6)。
[0195] 本发明的实施例包括将约0.015g至约0.15g的量范围内的10%Pt/C催化剂与约10当量的乙酸酐在EtOAc基溶剂中,在存在不同量的AcOH的情况下进行的反应。其他实施例包括将约0.025g至约0.25g的量范围内的5%的Pt/C催化剂与约10当量至约40当量的乙酸酐在EtOAc基溶剂中,在存在不同量的AcOH的情况下进行的反应。其他实施例包括以雷尼镍为催化剂,与约2当量至约10当量的乙酸酐在诸如EtOAc、乙酸和EtOAc基溶剂之类的溶剂中,在存在不同量的AcOH的情况下进行的反应。包括使用连续流动氢化在内的本发明实施例具有多种反应条件,例如乙酸乙酯、乙酸酐和乙酸混合物的浓度范围为约0.01M至约0.6M、使用10%Pt/C催化剂、溶液流速为约3毫升/分钟、氢气流速为约45毫升/分钟、压力为约80巴并且温度为约60℃。
[0196] 本文所提供的合成方法使得可合成根据本发明的化合物的实施例,无论其是否为所需的内消旋、内型或外型形式。无论具体实施例是否仅为此类形式中的一种或为此类形式中的多种,各种内消旋、内型和外型形式均被认为在本发明的范围之内。其中以上方案制备呈受保护形式的式(I)化合物,例如当胺用合适的保护基团(如叔丁基氨基甲酰基)保护时,可使用通常已知的方法将此类中间体转化成式(I)化合物。例如,当保护基团为Boc基时,使用诸如HCl或三氟乙酸(TFA)之类的酸在诸如二乙醚、二氧杂环己烷或CH2Cl2之类的溶剂中实现脱保护。然后,使用本领域已知的方法,通过酰化或甲氨酰化方案来引1 2
入-NRR 基团上另外的取代基。
[0197] 其他合成方法描述于美国专利申请公布No.US2005/0043378和US2005/0043379中。
[0198] 式(I)化合物可用本领域描述的方法转化为其对应的盐。例如,在诸如二乙醚、CH2Cl2、THF、MeOH或异丙醇之类的溶剂中用TFA、HCl或柠檬酸处理式(I)胺,以得到对应的盐形式。
[0199] 根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。作为另外一种选择,根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中,可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中,可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。
[0200] 提供如下具体实例来还说明本发明和各种优选实施例。
[0201] 实例
[0202] 化学方法:
[0203] 在获得下面实例中描述的化合物和对应的分析数据时,除非另外说明,否则遵循以下实验和分析方案。
[0204] 除非另外说明,否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况中,其通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况中,其通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。柱色谱法通常在用于快速色谱法的一次性胶柱(Teledyne Isco,Inc.)上进行。微波反应在CEM Discover微波反应器上进行。
[0205] 分析型反相高效液相色谱法(HPLC)是在Agilent 1100 Series仪器上用以下梯度之一进行:1至99%乙腈/水(0.05%三氟乙酸),5.0分钟或7.0分钟,流速1毫升/分钟(Waters XTerra MS C18(5μm,4.6×100mm)柱或Phenomenex Synergi max-RP(4μm,4.6×150mm)柱);或1至99%乙腈/水(20mM NH4OH),5.0分钟或7.0分钟,流速1.5毫升/分钟(Phenomenex Gemini C18(5μm,3.0×150mm)柱)。分析型反相LC/MS是在Agilent
1100 Series仪器上用以下梯度进行:5至99%乙腈/水(0.05%三氟乙酸),5.0分钟或7.0分钟,流速0.6毫升/分钟(Waters XTerra RP18(5μm,3.0×100mm)柱);或者在Waters
2790仪器上用以下梯度进行:5至99%乙腈/水(0.1%甲酸),5.0分钟,流速0.6毫升/分钟(Waters XTerra RP18(5μm,3.0×100mm)柱)。
[0206] 制备型反相HPLC是在Dionex APS2000LC/MS或HPLC上用Phenomenex Gemini C18(5μm,30×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm,30×100mm)柱和可变梯度的乙腈/水(20mM NH4OH)以30毫升/分钟的流速进行。作为另外一种选择,纯化可用Phenomenex Gemini C18(5μm,50×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm,50×100mm)柱和可变梯度的乙腈/水(20mM NH4OH)以80毫升/分钟的流速进行。当用Inertsil ODS-3C18(3μm,30×100mm)柱在46℃下,以可变的乙腈/水(0.1%甲酸)梯度以及90毫升/分钟的流速进行纯化时,获得所需化合物的甲酸盐。
[0207] 除非另外指明,否则质谱(MS)是在Agilent series1100 MSD上使用电喷雾电离(ESI)在正离子模式下获得。计算得到的(calcd.)质量对应于精确的质量。
[0208] 核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光度计上获得。以下1H NMR数据的格式为:以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度,耦合常数J(单位为Hz),积分)。NMR解析是用MestReC或MestReNova软件赋给化学位移和多重度来进行。在观察到两个等高或不等高的相邻峰的情况中,这两个峰可标记为多重峰或为双峰。在双峰的情况中,可用这个软件赋给耦合常数。在任何给定的实例中,一个或多个质子可由于水和/或溶剂峰的遮掩而不被报道。
[0209] 化学名称通常用ACD/Name版本9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)产生。
[0210] 中间体1:[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-硫酮。
[0211]
[0212] 将1-甲基-2-吡咯烷酮(68mL)加入2-氨基-3-氯吡嗪(5.0g,38.6mmol)和乙基黄酸钾(9.28g,57.9mmol)的混合物中。将溶液在150℃搅拌加热16小时。冷却至室温后,将醋酸(10mL)和水(1500mL)加入该溶液中。过滤固体沉淀物。将固体悬浮在1∶1的EtOH/水(500mL)中并用声波处理。将固体再次过滤,用水洗涤,并用CaSO4在真空下干1
燥16小时,得到产物(4.36g,67%)。H NMR(500MHz,DMSO-d6):14.69(br s,1H),8.42(d,J=2.8,1H),8.39(d,J=2.8,1H)。MS(ESI):C5H3N3S2质量计算值为168.98;m/z实测值+
为170.00[M+H]。
[0213] 中间体2:2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0214]
[0215] 将混合于CH2Cl2(60mL)中的[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-硫酮(4.36g,25.8mmol)声波处理5分钟。在搅拌时,加入硫酰氯(60mL),并将溶液加热至40℃,保持
16小时。冷却至室温后,将溶液置于冰浴中。将水(250mL)缓慢加入,然后缓慢加入4N NaOH(550mL)。用乙酸乙酯(EtOAc,2×1800mL)萃取水性混合物,经干燥并浓缩,得到产物
1
(2.63g,53%)。H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.84(d,J=2.5,1H),8.75(d,J=2.5,1H)。
+
MS(ESI):C5H2ClN3S质量计算值为170.97;m/z实测值为172.10[M+H]。
[0216] 使用针对中间体2所述的类似方法制备中间体3至9。
[0217] 中间体3:2-氯-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0218]
[0219] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.55(s,1H),8.40(s,1H),2.44(s,3H)。MS(ESI):C7H5ClN2S质量计算值为183.99;m/z实测值为185.00[M+H]+。
[0220] 中间体4:2-氯-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0221]1
[0222] H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.78(s,1H),8.75(s,1H)。MS(ESI):C6H2Cl2N2S质量计+算值为203.93;m/z实测值为204.90[M+H]。
[0223] 中间体5:2-氯-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0224]
[0225] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.77(s,1H),8.55-8.46(m,1H)。MS(ESI):C6H2ClFN2S质+量计算值为187.96;m/z实测值为189.00[M+H]。
[0226] 中间体6:2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0227]
[0228] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.32(d,J=8.4,1H),7.56(d,J=8.5,1H),2.67(s,+3H)。MS(ESI):C7H5ClN2S质量计算值为183.99;m/z实测值为185.00[M+H]。
[0229] 中间体7:2-氯-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0230]1
[0231] H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.75(dd,J=2.8,0.9,1H),8.58(dd,J=8.2,2.9,1H)。+
MS(ESI):C6H2ClFN2S质量计算值为187.96;m/z实测值为189.00[M+H]。
[0232] 中间体8:2-氯-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0233]
[0234] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.61(d,J = 4.9,1H),7.41(dd,J = 4.8,0.6,1H),+2.58(s,3H)。MS(ESI):C7H5ClN2S质量计算值为183.99;m/z实测值为185.00[M+H]。
[0235] 中间体9:2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0236]
[0237] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.46(d,J=8.3,1H),7.42(d,J=8.3,1H),2.61(s,+3H)。MS(ESI):C7H5ClN2S质量计算值为183.99;m/z实测值为185.00[M+H]。
[0238] 中间体10:2-氯[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[0239]
[0240] 将草酰氯(1.73mL)的DCE(4mL)溶液逐滴加入二甲基甲酰胺(DMF,1.1mL)和DCE(8mL)的冰冷混合物中。形成白色沉淀后,将反应混合物在室温下搅拌5分钟。逐份加入[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-硫酮(1g,6mmol),并将反应混合物回流搅拌3小时。冷却至室温后,用水(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理反应混合物,然后用乙酸乙酯(EtOAc)(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥,过滤并浓缩,得到棕色固体状的所需产物(1g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.11(d,J=0.8,1H),8.68(d,J=5.6,1H),7.85(dd,J=5.6,0.8,1H)。MS(ESI):C6H3ClN2S质量计算值为169.97;m/z实测值为171.0[M+H]+。
[0241] 中间体11:2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0242]
[0243] 将2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(863mg,4.17mmol)、4-(2-溴-乙氧基)-苯酚(905mg,4.17mmol)和Cs2CO3(5.88g,16.67mmol)的混合物在CH3CN(42mL)中搅拌16小时。通过硅藻土过滤后,用1M NaOH(3×10mL)和饱和NaCl(1×10mL)水溶液分配有机滤液。将有机层干燥并浓缩,得到红色油状物。在高真空下另外进行干燥,在红色油状物得到棕色固体。加入二乙醚,然后将混合物声波处理20分钟,得到均一悬浮液。滤除粉红色固
1
体,将醚溶液浓缩,得到黄色固体状的标题化合物(1.28g,87%)。H NMR(500MHz,CDCl3):
8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.671H),7.38-7.34(m,2H),7.21(dd,J=
7.9,4.8,1H),7.01-6.97(m,2H),4.33(t,J = 6.2,2H),3.68(t,J = 6.2,2H)。MS(ESI):
+
C14H11BrN2O2S质量计算值为349.97;m/z实测值为351.0[M+H]。
[0244] 使用针对中间体11所述的类似方法制备中间体12-13。
[0245] 中间体12:2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0246]
[0247] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J = 4.6,1.3,1H),7.95(td,J = 8.0,2.2,1H),7.35(dd,J = 8.2,4.8,1H),7.32-7.29(m,2H),7.08-6.99(m,2H),4.34(t,J = 6.2,
2H),3.68(t,J=6.2,2H)。MS(ESI):C14H11BrN2O2S质量计算值为349.97;m/z实测值为+
351.00[M+H]。
[0248] 中间体13:2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0249]
[0250] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(d,J=2.7,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.36-7.30(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.33(t,J=6.2,2H),3.67(t,J=6.2,2H)。MS(ESI):C13H10BrN3O2S+
质量计算值为351.0;m/z实测值为351.9[M+H]。
[0251] 中间体14:2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙醇。
[0252]
[0253] 向4-羟基苯乙醇(1.16g,8.4mmol,1.2当量)和K2CO3(1.94g,14.06mmol,2当量)于CH3CN(12mL)的溶液中加入2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(1.2g,7.03mmol,1当量)。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将饱和Na2CO3水溶液(25mL)加入反应混合物中,然后将其用乙酸异丙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥,过滤并浓缩。将粗料通过柱色谱法(50%EtOAc/己烷-100%EtOAc)纯化,得到淡橙色油状的标题化合物(74%)。MS(ESI):C14H12N2O2S质量计算值为272.32;m/z实测值为273.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.29(m,
4H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.88(dd,J = 12.5,6.5,2H),2.91(t,J = 6.6,2H),
2.03(t,J=5.9,1H)。
[0254] 中间体15:2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯。
[0255]
[0256] 向2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙醇(1.21g,4.46mmol,1当量)和4-二甲基氨基吡啶(54mg,0.44mmol,0.1当量)于CH2Cl2(15mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.93mL,5.36mmol,1.2当量)。将溶液在冷水浴中搅拌的同时加入甲磺酸酐(934mg,5.36mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)洗涤反应混合物,然后用饱和Na2CO3水溶液(3×20mL)洗涤反应混合物。
将有机层干燥,过滤并浓缩,产生黄色/橙色固体(91%)。MS(ESI):C15H14N2O4S2质量计算值为350.41;m/z实测值为351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.6,
1H),8.05(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.31(m,4H),7.23(dd,J=7.9,4.8,1H),4.46(t,J=6.8,2H),3.12(t,J=6.8,2H),2.94(s,3H)。
[0257] 中间体16:2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙醇。
[0258]
[0259] 使用针对中间体14所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.91(dd,J=8.1,1.6,1H),7.35-7.26(m,5H),3.88(dd,J=
12.3,6.5,2H),2.90(t,J=6.6,2H),2.13(t,J=5.7,1H)。MS(ESI):C14H12N2O2S质量计算+
值为272.06;m/z实测值为273.1[M+H]。
[0260] 中间体17:2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯。
[0261]
[0262] 使用针对中间体15所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.40(dd,J= 4.8,1.5,1H),7.92(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.36-7.31(m,5H),4.45(t,J =
6.8,2H),3.11(t,J=6.8,2H),2.92(s,3H)。MS(ESI):C15H14N2O4S2质量计算值为350.04;
+
m/z实测值为351.0[M+H]。
[0263] 中间体18:4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯甲醛
[0264]
[0265] 向2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(25g,147mmol)于CH3CN(500mL)的溶液中加入4-羟基苯甲醛(19.8g,147mmol,1当量)和K2CO3(22.3g,147mmol,1当量)。将所得非均相混合物加热回流72小时,然后冷却至室温。使用以下方法中的一种进行纯化。
[0266] 方法A。将水加入反应混合物中,所得产物用CH2Cl2萃取并用1MNaOH洗涤。将木炭加入有机层中,并将混合物搅拌2小时。通过硅藻土干燥和过滤后,将溶液浓缩,得到所需产物。
[0267] 方法B。将固体过滤除去,并用CH3CN(100mL)洗涤。向滤液加入NaHSO3的水溶液(22g,147mmol,54mL水)。搅拌3.5小时后,将混合物过滤,所得湿饼在真空下干燥过夜,得到白色粉末状的亚硫酸氢盐复合物(57.2g)。向亚硫酸氢盐复合物(57.2g)于CH2Cl2(520mL)的溶液中加入NaOH水溶液(8g溶于540mL水中,1.25当量)。将所得混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将产物用CH2Cl2(200mL)萃取,用饱和NaCl水溶液(200mL)1
洗涤,并干燥。过滤并浓缩后,得到白色固体状的所需醛(两个步骤:24.6g,65%)。H NMR(500MHz,CDCl3):10.02(s,1H),8.59(dd,J=4.8,1.6,1H),8.10(dd,J=7.9,1.6,1H),
7.97(d,J=8.7,2H),7.66(d,J=8.7,2H),7.28-7.25(m,1H)。MS(ESI):C13H8N2O2S质量计+
算值为256.04;m/z实测值为257.2[M+H]。
[0268] 中间体19:[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇。
[0269]
[0270] 向2-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(1.0当量)于CH3CN(0.25M)的悬浮液中加入K2CO3(粉末,325目;2.1当量)。在50℃下将混合物于N2下搅拌3小时,然后加入4-羟甲基-苯酚(1.0当量)。将反应混合物加热回流3小时,然后冷却至室温。一些产物从反应溶液中沉淀出,通过加入CH2Cl2使其溶解。然后滤除不溶解的无机盐,并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩,得到标题化合物(99%),其未经进一步纯化即使用。MS(ESI):C13H10N2O2S+ 1
质量计算值为258.1;m/z实测值为258.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(ddd,J=
4.9,1.7,0.4,1H),8.02(ddd,J=7.9,1.7,0.4,1H),7.48-7.38(m,4H),7.21(ddd,J=7.9,
4.8,0.4,1H),4.74(s,2H)。
[0271] 中间体20:2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0272]
[0273] 在室温下,经1小时向[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇(1.0当量)于CH2Cl2(0.3M)的溶液中缓慢加入SOCl2(1.2当量)。在一些实施例中,使用过量的亚硫酰氯,其在进行后续的反应步骤前经蒸馏除去。在室温下再搅拌30分钟后,将沉淀的固体通过过滤收集,然后用CH2Cl2洗涤,得到标题化合物(100%),其未经进一步纯化即使用。MS(ESI):C13H9ClN2OS质量计算值为276.0;m/z实测值为277.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.55(dd,J=4.9,1.7,1H),8.47(dd,J=8.0,1.7,1H),7.62(dt,J=8.7,2.1,2H),7.52(dt,J=8.7,2.1,2H),7.39(dd,J=8.0,4.9,1H),6.42(br s,1H),
4.84(s,2H)。
[0274] 中间体21:[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇。
[0275]
[0276] 向2-氯[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(103mg,0.604mmol)于DMF(2.0mL)的溶液中加入4-羟甲基-苯酚(75mg,0.604mmol,1.0当量)和Cs2CO3(221mg,0.628mmol,1.04当量)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤,用EtOAc(15mL)稀释,用水(4×50mL)洗涤,并干燥。过滤和浓缩后,获得乳白色固体状的所需+产物(140mg,90%)。MS(ESI):C13H10N2O2S质量计算值为258.1;m/z实测值为259.0[M+H]。
1
H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.46-8.44(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.51(dd,J = 8.2,4.7,
1H),7.48-7.42(m,4H),5.32(t,J=5.8,1H),4.55(d,J=5.8,2H)。
[0277] 中间体22:2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0278]
[0279] 向[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇(140mg,0.542mmol)于CH2Cl2(3.6mL)的溶液中加入SOCl2(43μL,0.596mmol,1.1当量)。在室温下,将溶液于N2下搅拌4小时。然后浓缩反应混合物,得到乳白色固体状的所需产物(157mg,92%)。MS(ESI):+ 1
C13H9ClN2OS质量计算值为276.0;m/z实测值为277.0[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6):
8.47(dd,J=4.4,1.5,1H),8.11(dd,J=8.2,1.5,1H),7.65-7.57(m,2H),7.56-7.47(m,
3H),4.85(s,2H)。
[0280] 中间体23:[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇。
[0281]
[0282] 使用针对中间体21所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.82(d,J=1.2,1H),8.53(d,J=5.6,1H),7.61(dd,J=5.6,0.8,1H),7.51-7.49(m,2H),
7.37-7.33(m,2H),4.76(s,2H)。MS(ESI):C13H10N2O2S质量计算值为258.05;m/z实测值为+
259.00[M+H]。
[0283] 中间体24:2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐。
[0284]
[0285] 使用针对中间体22所述的类似方法制备该标题化合物。将此材料直接用于下一+步骤。MS(ESI):C13H9ClN2OS质量计算值为276.01;m/z实测值为277.00[M+H]。
[0286] 中间体25:(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐。
[0287]
[0288] 向叔丁基-(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(35.6g,179mmol)于CH2Cl2(600mL)的溶液中加入三甲基硅基异氰酸酯(82.5g,716mmol,4当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩后,将所得白色固体溶解于CH2Cl2(500mL)中,并用HCl溶液(4M溶于二氧杂环己烷,135mL,3当量)进行处理。溶液迅速变为非均相的。然后将悬浮液在室温下搅拌过夜。浓缩后,分离出白色固体状的所需产物(33g,104%),其直接用于下一步骤。[注意:质量衡算发现为104%,其源于附加的HCl不能在真空下通过标准蒸发法除1
去]。H NMR(500MHz,CD3OD):4.77(s,1H),4.55(s,1H),3.69和3.64(AB,JAB=12.1,2H),
3.47和3.40(AB,JAB=11.3,2H),2.22和2.15(AB,JAB=11.5,2H)。
[0289] 使用针对中间体25所述的类似方法制备中间体26-29。
[0290] 中间体26:内消旋-1-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲盐酸盐。
[0291]
[0292] 1H NMR(400MHz,CD3OD):4.16-4.07(m,1H),4.06-3,99(m,1H),3.95-3.88(m,0.5H),3.75-3.60(m,0.5H),2.60(ddd,J = 16.4,7.3,4.7,1H),2.40-2.23(m,3H),
2.23-2.12(m,2H),2.12-1.98(m,2H)。
[0293] 中间体27:内消旋-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐。
[0294]
[0295] 1H NMR(400MHz,CD3OD):4.41-4.24(m,1H),4.17-4.07(m,2H),4.02-3.87(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.41-3.33(m,3H)。MS(ESI):C7H13N3O质量计算值为+
155.11;m/z实测值为156.1[M+H]。
[0296] 中间体28:内消旋-1-[(3-外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲盐酸盐。
[0297]
[0298] 1H NMR(500MHz,CD3OD):4.09(s,2H),4.07-3.99(m,1H),2.20-2.06(m,6H),1.81(t,J=12.3,2H)。MS(ESI):C8H15N3O质量计算值为169.12;m/z实测值为+
170.10[M+H]。
[0299] 中间体29:六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺盐酸盐。
[0300]
[0301] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.84(s,1H),3.75(s,6H),3.48-3.17(m,4H),3.04-2.89(m,2H)。
[0302] 中间体30:内消旋-N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺盐酸盐。
[0303]
[0304] 向叔丁基(3-内型)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(3.4g,15mmol)于CH2Cl2(50mL)的溶液中加入乙酸酐(1.2mL,16.5mmol,1.1当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩后,将所得白色固体溶解于CH2Cl2(50mL)中,并用HCl(4M溶于二氧杂环己烷,15mL,4当量)进行处理。溶液迅速变为非均相的。然后将悬浮液在室温下搅拌过夜。浓缩后,分离出白色固体状的所需产物(3.35g,109%)。[注意:测得质量平衡
1
为109%,其源于附加的HCl不能在减压下通过标准蒸发法除去]。HNMR(400MHz,CD3OD):
4.05-3.99(m,2H),3.99-3.94(m,1H),2.40-2.24(m,4H),2.21-2.07(m,4H),2.04(s,3H)。
[0305] 中间体30的可供选择的合成方法:
[0306] 步骤1:内消旋-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐。用1-氯乙基氯甲酸酯(1.5当量)对托品酮(1.0当量)于甲苯(1.2M)中的溶液进行处理。将反应混合物加热回流过夜(18小时),然后冷却至室温并浓缩为棕色油状物。经10分钟的一段时间,向此棕色油状物中缓慢加入MeOH(相对于原料为1.2M),同时剧烈搅拌。加热回流3小时后,将反应混合物冷却至室温,然后浓缩为暗色油状物。在剧烈搅拌下,加入CH3CN(相对于原料为4.8M),以形成沉淀。向此混合物中加入EtOAc(相对于原料为1.2M)。将所得浆液搅拌过夜并过滤,回收棕色固体状的标题化合物。浓缩滤液,然后加入CH3CN/EtOAc(1∶4)。过滤固体以1
回收另一部分产物,总收率为78%。H NMR(500MHz,CD3OD):1.96-2.00(q,J=7.0,15.5,
2H),2.24-2.27(m,2H),2.55(d,J=17.3,2H),2.95(dd,J=4.8,17.7,2H),4.33-4.35(m,+
2H)。MS(ESI):C7H11NO质量计算值为125.08;m/z实测值为126.1[M+H]。
[0307] 步骤2:内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮。将内消旋-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(1.0当量)、苄基溴(1.0当量)和Na2CO3(2.5当量)于
CH3CN(0.8M)中的混合物加热回流2小时,然后浓缩至原体积的一半。将混合物用水(相对于原料为1.2M)和叔丁基甲醚(相对于原料为1.2M)骤冷,然后在剧烈搅拌下,用浓HCl将其缓慢酸化至pH为1-2。将分离的水层用NaOH粒料碱化,直至得到13至14的pH,
1
然后用叔丁基甲醚萃取。将合并的有机层干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物(75%)。H NMR(500MHz,CDCl3):1.62-1.64(d,J = 7.9,2H),2.11-2.13(m,2H),2.21(dd,J = 1.5,
17.1,2H),2.69(dd,J = 4.4,16.1,2H),3.49-3.5(m,2H),3.75(s,2H),7.28(d,J = 7.3,
1H),7.35(t,J=7.5,2H),7.42(d,J=7.5,2H)。MS(ESI):C14H17NO质量计算值为215.13;
+
m/z实测值为216.1[M+H]。
[0308] 步骤3:内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟。内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(1.0当量)于EtOH(0.78M)和水(0.78M)中的溶液。加入羟胺盐酸盐(2.0当量),导致温和放热。在剧烈搅拌下,将NaHCO3分六份在15分钟的时间内缓慢加入,以最大程度地减少气体析出。将反应混合物加热至50℃,保持1小时,外观变浑浊,然后发生沉淀。在室温下搅拌48小时后,将白色浆液过滤并用9∶1的水/EtOH(相对1
于原料为0.25M)洗涤。干燥白色固体,回收标题化合物(93%)。H NMR(500MHz,CDCl3):
1.47-1.68(m,2H),1.97-2.09(m,2H),2.13(d,J=14.7,1H),2.23(dd,J=3.9,15.5,1H),
2.59(dd,J=3.5,14.7,1H),2.96-3.0(d,J=15.5,1H),3.33-3.36(m,2H),3.65(s,2H)。
7.24-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.39-7.41(m,2H),8.22(s,1H)。MS(ESI):C14H18N2O质+
量计算值为230.14;m/z实测值为231.1[M+H]。
[0309] 步骤4:内消旋-N-[(3-内型)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。向内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟(1.0当量)于EtOAc(1.6M)的溶液中加入乙酸酐(1.05M)、乙酸(15重量%)和10%Pt/C(41重量%)。在室温下,将混合物在
55psi的H2(g)下搅拌过夜。反应完成后,过滤催化剂并用EtOAc洗涤。将滤液用水骤冷,然后在冷水浴下用过量的NaOH粒料将其小心碱化至pH为10-11。需要小心进行,因为高放热可造成胺部分脱酰和水解,从而产生内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮。
将水层用EtOAc(6×)萃取。将合并的有机层干燥,过滤并浓缩,得到固体粗产物。将粗产物在1∶1的叔丁基甲醚/己烷(相对于原料为0.6M)中浆化过夜,然后过滤回收得到标
1
题化合物,收率为约75%,其中至少95%为内型形式。H NMR(500MHz,CDCl3):1.58(d,J=14.8,2H),1.73-1.77(m,2H),1.96(s,3H),2.13-2.17(m,2H),2.19-2.24(m,2H),3.19(s,
2H),3.52(s,2H),4.11(q,J=7.1,14.3,1H),5.82(s,1H),7.24(t,J=7.2,1H),7.31(t,J=7.7,2H)7.36(d,J=6.9,2H)。MS(ESI):C16H22N2O质量计算值为258.17;m/z实测值为+
259.1[M+H]。
[0310] 在其他实施例中,向内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮肟(1.0当量)于EtOAc(0.1M)的溶液中加入AcOH(0.5当量)和乙酸酐(10当量),从而形成大约TM0.1M的乙酸乙酯、乙酸酐和乙酸溶液。利用H-CubeMidi 连续流动氢化仪器和10%Pt/C,在80巴和60℃下,以3毫升/分钟的流速将混合物氢化。完成后,GC/MS分析显示内型/烯胺异构体比例为95/5。将得自连续流动氢化仪器的反应混合物浓缩成油状物,然后用1N的NaOH溶液和EtOAc洗涤。将有机层萃取,用Na2SO4干燥,然后过滤并浓缩,回收标题化合物(80%)。
[0311] 步骤5:内消旋-N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。向内消旋-N-[(3-内型)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(1.0当量)于EtOH(0.5M)的溶液中加入20%的Pd(OH)2(16重量%)。在室温下,将混合物在55psi的H2(g)下搅拌过夜。反应完成后,将催化剂过滤并用EtOH(相对于原料为1.2M)洗
1
涤。将滤液浓缩成白色固体,然后干燥过夜,得到标题化合物(100%)。H NMR(500MHz,CDCl3):1.68(dd,J = 1.4,14.8,2H),1.84-1.94(m,4H),1.97(s,3H),2.07-2.12(m,2H),
13
3.54(s,2H),4.11(q,J = 6.9,14.0,1H),5.84(s,1H)。 C NMR(500MHz,CDCl3):169.01,
53.31,41.97,37.34,29.08,23.55。MS(ESI):C9H16N2O质量计算值为168.13;m/z实测值为+
169.1[M+H]。
[0312] 使用针对中间体30所述的类似方法制备中间体31-34。
[0313] 中间体31:内消旋-3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
[0314]
[0315] 1H NMR(400MHz,CD3OD):4.45-4.36(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.57-3.47(m,2H),2.15(s,3H)。MS(ESI):C8H14N2O 质+
量计算值为154.14;m/z实测值为155.1[M+H]。
[0316] 中间体32:内消旋-N-[(3-外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺盐酸盐。
[0317]1
[0318] H NMR(500MHz,CD3OD):4.20(tt,J=11.6,5.6,1H),4.09(s,2H),2.19-2.03(m,6H),1.96(d,J=3.0,3H),1.85-1.76(m,2H)。MS(ESI):C9H16N2O质量计算值为168.13;m/+
z实测值为169.20[M+H]。
[0319] 中间体33:(1S,4S)-2-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
[0320]
[0321] 1H NMR(500MHz,CD3OD):4.98-4.78(m,1H),4.52(d,J=17.2,1H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.52(m,1H),3.43(q,J = 11.6,1H),3.36(s,1H),2.23(d,J = 11.5,0.6H),
2.20-2.13(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.01(d,J=11.5,0.4H)。MS(ESI):C7H12N2O质量计算+
值为140.09;m/z实测值为141.10[M+H]。
[0322] 中间体34:2-乙酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐。
[0323]
[0324] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):9.59(s,1H),3.86(s,8H),3.50-3.42(m,1H),3.38-3.29(m,2H),3.09-2.90(m,2H)。
[0325] 中间体35:叔丁基(1S,4S)-5-(4-羟基苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯。
[0326]
[0327] 向4-羟基苯甲醛(20g,0.163mol,1当量)于CH2Cl2(340mL)的溶液中加入叔丁基(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(35.7g,0.18mol,1.1当量)、乙酸(2.8mL,0.05mol,0.3当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(41.4g,0.195mol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用饱和NaHCO3水溶液(3×150mL)和1M NaOH(1×100mL)使反应混合物骤冷。将合并的水层用1M的HCl再次酸化,然后用CH2Cl2(2×300mL)萃取。将有机层干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(5%的MeOH/CH2Cl2),得到白色粉末固体
1
状的产物(24.4g,50%)。HNMR(500MHz,CDCl3):7.16(d,J=8.5,2H),6.74(d,J=8.5,
2H),4.37(s,0.5H),4.25(s,0.5H),3.65(s,2.5H),3.52(s,0.5H),3.47(s,1H),3.16(d,J=
10.3,1H),2.92(s,0.5H),2.82(s,0.5H),2.72(s,0.5H),2.57(d,J = 9.6,0.5H),1.85(s,
1H),1.74-1.62(m,1H),1.47(s,9H)。MS(ESI):C17H24N2O3质量计算值304.38;m/z实测值为+
305.2[M+H]。
[0328] 中间体36:4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]苯酚二盐酸盐。
[0329]
[0330] 向叔丁基(1S,4S)-5-(4-羟基苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(3.47g,0.0114mol,1当量)于CH2Cl2(42mL)的溶液中加入HCl(4M溶于二氧杂环己烷,22.5mL,0.114mol,10当量)。将溶液在室温下搅拌12小时。然后浓缩混合物,得到白色固体(100%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.60-11.28(m,1H),10.38-9.95(m,1H),9.93-9.56(m,
2H),7.49(s,2H),6.81(s,2H),4.39(m,4H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),2.72-2.52(m,0.5H),
2.45-2.30(m,0.5H),2.08(s,1H)。MS(ESI):C12H16N2O质量计算值为204.27;m/z实测值为
205.1[M+H]+。
[0331] 中间体37:4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}乙酸苯酯。
[0332]
[0333] 向4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}乙酸苯酯(3.3g,13.73mmol,1当量)和Et3N(8.42mL,60.4mmol,4.4当量)于CH2Cl2(44mL)的溶液中加入乙酸酐(2.85mL,30.21mmol,2.2当量)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(1×75mL)和饱和NaHCO3水溶液(1×75mL)洗涤。将有机层干燥,过滤,浓缩。通过柱色谱法纯化(5%的MeOH/CH2Cl2),得到透明黄色油状的标题化合物(2.33g,59%)。
1
H NMR(500MHz,CDCl3):7.34(m,2H),7.03(m,2H),4.75(s,0.5H),4.22(s,0.5H),3.73(s,
1H),3.70(s,1H),3.57-3.53(m,2H),3.29(dd,J=9.8,2.6,0.5H),3.24(dd,J=11.4,2.1,
0.5H),2.98(dd,J = 9.9,2.2,0.5H),2.82(dd,J = 9.8,2.2,0.5H),2.75(d,J = 10.5,
0.5H),2.55(d,J = 9.8,0.5H),2.27(s.3H),2.06(s,1H),1.98(s,2H),1.96(d,J = 9.9,
0.5H),1.88(d,J=9.9,0.5H),1.77(d,J=9.9,0.5H),1.64(d,J=10.5,0.5H)。MS(ESI):
+
C16H20N2O3质量计算值为288.34;m/z实测值为289.2[M+H]。
[0334] 中间体38:4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯酚钠。
[0335]
[0336] 向4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}乙酸苯酯(2.33g,8.08mmol,1当量)于CH2Cl2(12.1mL)和MeOH(8.1mL)的溶液中加入NaOH(0.323g,8.08mmol,1当量)于水(4.1mL)的溶液中。将溶液在室温下搅拌3小时。浓缩反应混
1
合物,得到灰白色固体状的产物(100%)。H NMR(500MHz,CD3OD):7.01(dd,J=8.8,
2.7,2H),6.61(d,J = 8.2,2H),4.63(s,0.5H),4.41(s,0.5H),3.63-3.53(m,4H),3.35(s,
3H),3.28(m,0.5H),3.19(d,J= 11.5,0.5H),2.91(dd,J= 10.3,2.1,0.5H),2.82(dd,J=10.2,2.2,0.5H),2.67(m,1H),1.94(m,1H),1.76(d,J=9.9,0.5H),1.66(d,J= 9.9,
0.5H)。
[0337] 中间体39:4-(哌啶-1-基甲基)苯酚。
[0338]1
[0339] 使用针对中间体35所述的类似方法制备该标题化合物,用DCE代替CH2Cl2。H NMR(500MHz,CDCl3):7.14-7.03(m,2H),6.75(br s,1H),6.62-6.53(m,2H),3.41(s,2H),2.49(s,4H),1.66-1.59(m,4H),1.50-1.42(m,2H)。MS(ESI):C12H17NO质量计算值为191.13;
+
m/z实测值为192.20[M+H]。
[0340] 中间体40:1-(4-羟基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯。
[0341]
[0342] 使用针对中间体35所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.23-7.13(m,2H),6.82-6.73(m,2H),4.13(q,J = 7.1,2H),3.76(s,2H),3.13-3.01(m,
2H),2.58-2.37(m,3H),2.04-1.97(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.24(t,J = 7.1,3H)。
MS(ESI):C15H21NO3质量计算值为263.15;m/z实测值为264.2[M+H]+。
[0343] 中间体41:1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]哌啶-4-羧酸乙酯。
[0344]
[0345] 向4-(2-溴-乙氧基)-苯酚(600mg,2.77mmol)和4-哌啶甲酸乙酯(470μL,3.06mmol)于CH3CN(12mL)中的搅拌悬浮液中加入Et3N(768μL,5.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜,然后浓缩得到标题化合物,将其立即用于下一步骤。MS(ESI):C16H23NO4+
质量计算值为293.16;m/z实测值为294.1[M+H]。
[0346] 中间体42:2-氯[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[0347]
[0348] 使用针对中间体10所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.26(s,1H),8.59(d,J=6.1,1H),7.77(dd,J=5.5,0.9,1H)。MS(ESI):C6H3ClN2S质量计+
算值为169.97;m/z实测值为171.0[M+H]。
[0349] 中间体43:[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲醇。
[0350]
[0351] 使用针对中间体21所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.99(s,1H),8.45(d,J=5.3,1H),7.67(dd,J=5.3,0.8,1H),7.39-7.38(m,2H),7.28-7.25(m,2H),4.78(s,2H)。MS(ESI):C13H10N2O2S质量计算值为258.05;m/z实测值为+
259.00[M+H]。
[0352] 中间体44:2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[0353]1
[0354] 使用针对中间体22所述的类似方法制备该标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3):9.02(s,1H),8.65(d,J=5.0,1H),8.32(d,J=5.0,1H),7.54-7.52(m,2H),7.38-7.36(m,+
2H),4.62(s,2H)。MS(ESI):C13H9ClN2OS质量计算值为276.01;m/z实测值为277.00[M+H]。
[0355] 中间体45:内消旋-1-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙酮。
[0356]
[0357] 向内消旋-3-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷(1.1g,5.08mmol)于CH2Cl2(51mL)的溶液中加入乙酸酐(0.55mL,5.83mmol)和Et3N(2.13mL,15.3mmol)。将混合物搅拌16小时,用CH2Cl2(100mL)稀释,并用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩,得到1-(7-苄基-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-乙酮(1.32g,
100%)。将此中间体(1.22g,4.72mmol)溶于乙醇(12mL)中并加入20%的氢氧化钯(150mg)和乙醇(10mL)的混合物中。将混合物在氢气球内搅拌48小时,通过Celite过滤,
1
并浓缩得到产物(794mg,100%)。H NMR(500MHz,CDCl3):4.58(d,J=13.8,1H),3.87(d,J=12.5,1H),3.48-3.39(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.97(dd,J=13.3,2.9,2H),2.13(s,
3H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,3H)。MS(ESI):C9H16N2O质量计算值+
为168.13;m/z实测值为169.20[M+H]。
[0358] 中间体46:(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺盐酸盐。
[0359]
[0360] 使用针对中间体25所述的类似方法制备此中间体。1H NMR(500MHz,CD3OD):4.36(s,1H),3.89-3.78(m,2H),3.66(s,2H),3.65-3.59(m,1H),3.53-3.39(m,2H),
2.24-2.04(m,2H),2.03-1.88(m,2H)。MS(ESI):C7H13N3O质量计算值为155.11;m/z实测值+
为156.15[M+H]。
[0361] 使用针对中间体30所述的类似方法制备中间体47-48。
[0362] 中间体47:1-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙酮盐酸盐。
[0363]
[0364] 1H NMR(400MHz,CD3OD):3.63-3.51(m,4H),3.23-3.16(m,4H),2.13(s,3H),1.81-1.73(m,4H),1.68-1.52(m,4H)。MS(ESI):C11H20N2O质量计算值为196.16;m/z实测值+
为197.10[M+H]。
[0365] 中间体48:1-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]乙酮盐酸盐。
[0366]
[0367] 1H NMR(400MHz,CD3OD):4.72-4.67(m,0.5H),4.26-4.20(m,0.5H),3.92(dt,J =12.0,2.6,0.5H),3.87-3.80(m,1H),3.80-3.56(m,1.5H),3.55-3.39(m,2H),2.76(br s,+
1H),2.22-1.87(m,6H)。MS(ESI):C8H14N2质量计算值为154.11;m/z实测值为155.20[M+H]。
[0368] 中间体49:内消旋-N-[(3-内型)-8-(4-羟基苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺盐酸盐。
[0369]
[0370] 在室温下,将内消旋-N-[(3-内型-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺盐酸盐(1.552kg,7.58mol)加入碳酸钾(2.068kg,15.0mol)于乙腈(19.40kg)中的悬浮液中。将混合物加热至60℃,保持2小时,然后将盐通过过滤除去。将滤饼在60℃下用乙腈(9.312kg)洗涤30分钟,然后再次将盐滤除。合并乙腈溶液,并通过蒸馏除去约50%的溶剂。在室温下,将4-羟基苯甲醛(1.107kg,9.06mol)加入残余物中,然后加入乙酸(0.449kg,7.48mol)。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.836kg,8.66mol)加入所得棕色溶液中,观察到温度上升5℃。将反应混合物加热至70℃,直到反应完成(约5小时,通过HPLC监测)。然后将反应混合物冷却至20℃,并在40分钟内加入异丙醇(12.882kg)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后将13.90kg溶剂蒸馏除去。加入异丙醇(12.882kg),并将另外10.26kg溶剂蒸馏除去。过滤所得浓悬浮液,并用异丙醇(5.0kg)洗涤滤饼。将橘红色滤液加热至
45℃,并将盐酸(37%的HCl水溶液)(0.817kg,8.28mol)在20分钟内逐滴加入(直到pH为2-3),从而导致产物结晶。将混合物在40-45℃下保持1小时,然后加入丙酮(6.0kg)。
冷却至0℃后,将产物通过过滤分离,用丙酮(1.5kg)和异丙醇(1.5kg)的混合物洗涤,并在
70℃下于真空中干燥。收率:2.35kg淡黄色固体(96%)。
[0371] 使用针对中间体35所述的类似方法制备中间体50-51,用4-乙酰氧基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛。
[0372] 中间体50:内消旋-4-{[(3-内型)-3-(乙酰基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}乙酸苯酯。
[0373]1
[0374] H NMR(400MHz,CDCl3):7.37(d,J = 8.6,2H),7.05-6.99(m,2H),5.83-5.72(m,1H),4.11(q,J=7.1,1H),3.48(s,2H),3.24-3.15(m,2H),2.29(s,3H),2.25-2.07(m,5H),
1.95(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.59(s,1H)。MS(ESI):C18H24N2O3质量计算值为316.18;m/z+
实测值为317.20[M+H]。
[0375] 中间体51:4-[(4-氨甲酰基哌啶-1-基)甲基]乙酸苯酯。
[0376]
[0377] 1H NMR(500MHz,CDCl3):7.33(d,J = 8.5,2H),7.06-7.02(m,2H),5.58-5.20(m,2H),3.50(d,J = 7.9,2H),2.98-2.90(m,2H),2.31(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.01(td,J= 11.6,2.4,2H),1.88(d,J=12.8,2H),1.76(ddd,J=15.5,12.3,3.6,2H)。MS(ESI):
C15H20N2O3质量计算值为276.15;m/z实测值为277.10[M+H]+。
[0378] 使用针对中间体38所述的类似方法制备中间体52-53。
[0379] 中间体52:内消旋-4-{[(3-内型)-3-(乙酰基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯酚钠。
[0380]
[0381] 1H NMR(600MHz,CD3OD):7.10-7.06(m,2H),6.68-6.63(m,2H),3.85(t,J = 7.1,1H),3.39(s,2H),3.19-3.14(m,2H),2.16-2.05(m,5H),1.94-1.87(m,4H),1.66(d,J =+
13.8,2H)。MS(ESI):C16H22N2O2(苯酚)质量计算值为274.17;m/z实测值为275.10[M+H]。
[0382] 中间体53:4-[(4-氨甲酰基哌啶-1-基)甲基]苯酚钠。
[0383]
[0384] 1H NMR(500MHz,CD3OD):7.05-7.01(m,2H),6.68-6.63(m,2H),3.40(s,2H),2.98-2.91(m,2H),2.24-2.15(m,1H),2.02(td,J = 11.8,2.7,2H),1.83-1.67(m,4H)。
+
MS(ESI):C13H18N2O2(苯酚)质量计算值为234.14;m/z实测值为235.10[M+H]。
[0385] 实例1:2-(4-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0386]
[0387] 向2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(131mg,0.37mmol)和2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(80mg,0.45mmol,1.2当量)于CH3CN(1.9mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(97μL,0.56mmol,1.5当量)。将所得溶液在70℃下搅拌18小时。然后将溶液冷却至室温,过滤并用制备型反相HPLC进行纯化,得到黄棕色固体状的所需产物(64mg,38%)。1H NMR(600MHz,CDCl3):8.58-8.54(m,1H),8.52-8.48(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.18(dd,J = 6.7,4.8,1H),6.96(d,J = 8.1,2H),6.92-6.87(m,
1H),5.14-5.04(m,1H),4.14(t,J = 5.6,2H),2.96-2.88(m,2H),2.86(t,J = 5.5,2H),
2.56-2.46(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.01-1.90(m,2H)。MS(ESI):C23H23N5O3S质量计算值为
449.15;m/z实测值为450.1[M+H]+。
[0388] 使用针对实例1所述的类似方法制备实例2-13。
[0389] 实例2:2-{4-[2-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0390]
[0391] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),7.99(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24-7.16(m,5H),7.02-6.98(m,2H),4.21(t,J = 5.7,2H),4.08(s,
4H),3.20(t,J=5.7,2H)。MS(ESI):C22H19N3O2S质量计算值为389.12;m/z实测值为+
390.1[M+H]。
[0392] 实例3:2-(4-{2-[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0393]
[0394] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.47-7.41(m,2H),7.34-7.29(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),
6.98-6.93(m,2H),4.12(t,J=5.6,2H),3.18-3.08(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.83(t,J=
5.9,2H),2.32-2.22(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.79-1.67(m,2H)。MS(ESI):C25H25N3O2S2 质量计算值为463.14;m/z实测值为464.1[M+H]+。
[0395] 实例4:2-(4-{2-[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0396]
[0397] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.34-8.30(m,1H),8.23-8.18(m,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,2H),7.22-7.16(m,
3H),6.99-6.93(m,2H),4.43-4.33(m,1H),4.14(t,J = 5.8,2H),2.91-2.82(m,4H),
2.54-2.44(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.93-1.83(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4O3S质量计算值为
448.16;m/z实测值为449.1[M+H]+。
[0398] 实例5:4-吡啶-2-基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0399]1
[0400] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.54-8.52(m,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.76-7.68(m,1H),7.41(d,J = 8.0,1H),7.35-7.30(m,2H),
7.24-7.16(m,2H),7.02-6.96(m,2H),5.26(s,1H),4.19(t,J = 5.9,2H),3.02-2.89(m,
4H),2.77-2.68(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4O3S质量计算+
值为448.16;m/z实测值为449.1[M+H]。
[0401] 实例6:2-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[0402]
[0403] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.34-7.31(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),7.14-7.09(m,3H),7.05-7.02(m,1H),
7.00-6.96(m,2H),4.22(t,J=5.9,2H),3.79(s,2H),3.00(t,J=5.9,2H),2.96-2.92(m,
2H),2.92-2.88(m,2H)。MS(ESI):C23H21N3O2S 质 量 计 算 值 为403.14;m/z实 测 值 为+
404.1[M+H]。
[0404] 实例7:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉。
[0405]
[0406] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.32-7.29(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),7.08-7.04(m,1H),6.97-6.91(m,3H),
6.64(d,J=8.0,1H),6.59(dd,J=7.7,6.9,1H),4.17(t,J=6.1,2H),3.71(t,J=6.1,
2H),3.45-3.42(m,2H),2.77(t,J=6.4,2H),2.01-1.92(m,2H)。MS(ESI):C23H21N3O2S质量+
计算值为403.14;m/z实测值为404.1[M+H]。
[0407] 实例8:2-{4-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0408]1
[0409] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.34-7.29(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.98-6.95(m,
2H),6.95-6.90(m,3H),4.38-4.29(m,1H),4.13(t,J = 5.8,2H),2.91-2.80(m,4H),
2.52-2.41(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.91-1.81(m,2H)。MS(ESI):C25H25N3O3S质量计算值为+
447.16;m/z实测值为448.1[M+H]。
[0410] 实例9:2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0411]
[0412] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.99-6.93(m,2H),4.16-4.09(m,2H),
2.96-2.87(m,2H),2.68-2.59(m,4H),1.84-1.78(m,4H)MS(ESI):C18H19N3O2S质量计算值为+
341.12;m/z实测值为342.1[M+H]。
[0413] 实例10:2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0414]
[0415] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.16-4.07(m,2H),
2.84-2.74(m,2H),2.58-2.49(m,4H),1.65-1.58(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。MS(ESI):
+
C19H21N3O2S质量计算值为355.14;m/z实测值为356.1[M+H]。
[0416] 实例11:2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0417]1
[0418] H NMR(600MHz,CDCl3):8.55(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.34-7.29(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.16-4.10(m,2H),
3.77-3.71(m,4H),2.85-2.77(m,2H),2.64-2.55(m,4H)。MS(ESI):C18H19N3O3S质量计算值为+
357.12;m/z实测值为358.1[M+H]。
[0419] 实例12:2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0420]
[0421] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.58-8.53(m,1H),8.15-8.10(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.99-6.93(m,
2H),6.85-6.80(m,1H),6.71(d,J = 8.3,1H),5.15-5.05(m,1H),4.18-4.10(m,2H),
2.93-2.81(m,4H),2.54-2.45(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.92-1.80(m,2H)。MS(ESI):
+
C24H24N4O3S质量计算值为448.16;m/z实测值为449.1[M+H]。
[0422] 实例13:2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0423]
[0424] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.43-8.39(m,2H),7.99(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.34-7.30(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.99-6.94(m,2H),6.82-6.77(m,2H),4.49-4.40(m,1H),4.17-4.10(m,2H),2.90-2.82(m,4H),2.55-2.46(m,
2H),2.09-1.99(m,2H),1.93-1.83(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4O3S质量计算值为448.16;m/z+
实测值为449.1[M+H]。
[0425] 使用针对实例1所述的类似方法制备实例14-16,用在75℃下将Cs2CO3溶于CH3CN的反应条件代替在50-70℃下将N,N-二异丙基乙胺溶于CH3CN的反应条件。
[0426] 实例14:2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0427]1
[0428] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.02(ddd,J = 7.9,1.6,0.9,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21(ddd,J = 7.9,4.8,0.9,1H),6.98-6.94(m,2H),4.79(s,
0.5H),4.25(s,0.5H),4.12-4.05(m,2H),3.76-3.68(m,1.5H),3.63(dd,J = 9.5,1.2,
0.5H),3.37(dd,J=9.5,2.2,0.5H),3.31(dd,J=11.5,1.9,0.5H),3.22(dd,J=9.6,
2.2,0.5H),3.07-2.95(m,2.5H),2.82(dd,J = 9.7,0.9,0.5H),2.67(dd,J = 9.6,1.3,
0.5H),2.11(s,1.5H),2.03-1.98(m,2H),1.92(d,J = 10.0,0.5H),1.83(d,J = 9.7,
0.5H),1.72(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O3S质量计算值为410.14;m/z实测值为+
411.1[M+H]。
[0429] 实例15:(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0430]1
[0431] H NMR(400MHz,CDCl3):8.55(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.00(dd,J = 8.0,1.7,1H),7.34-7.28(m,2H),7.19(dd,J = 8.0,4.9,1H),6.97-6.91(m,2H),4.50-4.24(m,3H),
4.08(t,J = 5.6,2H),3.68(s,1H),3.52(d,J = 8.6,1H),3.24(dd,J = 8.9,2.1,1H),
3.11-2.93(m,3H),2.80(d,J = 9.6,1H),1.91(d,J = 9.6,1H),1.77(d,J = 9.5,1H)。
+
MS(ESI):C20H21N5O3S质量计算值为411.14;m/z实测值为412.1[M+H]。
[0432] 实例16:内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0433]
[0434] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.28(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.6,1H),6.98-6.92(m,2H),5.81(d,J = 6.1,1H),
4.15-4.05(m,3H),3.33(s,2H),2.78(t,J = 6.2,2H),2.30-2.19(m,2H),2.16-2.07(m,
2H),1.97(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.71-1.62(m,2H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质量计算值为
438.17;m/z实测值为439.2[M+H]+。
[0435] 使用针对实例1所述的类似方法制备实例17-21,用在50-80℃下的DMF反应条件代替70℃下的CH3CN。
[0436] 实例17:内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0437]1
[0438] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.99-6.94(m,2H),5.23(d,J = 7.8,1H),
4.22-4.08(m,3H),3.39-3.35(m,2H),2.82(t,J = 6.1,2H),2.08-1.98(m,2H),1.95(s,
3H),1.88-1.82(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.53(dt,J=12.5,2.2,2H)。MS(ESI):C23H26N4O3S+
质量计算值为438.17;m/z实测值为439.2[M+H]。
[0439] 实例18:2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0440]
[0441] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01-7.98(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.97-6.92(m,2H),4.10(t,J = 5.7,2H),
3.73-3.62(m,2H),3.49-3.43(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.96-2.78(m,6H),2.58-2.51(m,
2H),2.05(s,3H)。MS(ESI):C22H24N4O3S质量计算值为424.16;m/z实测值为425.2[M+H]+。
[0442] 实例19:5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
[0443]
[0444] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.55(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01-7.98(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.98-6.92(m,2H),4.39(br s,2H),4.10(t,J = 5.7,2H),3.63-3.54(m,2H),3.32-3.25(m,2H),2.94-2.79(m,6H),2.59-2.52(m,2H)。
+
MS(ESI):C21H23N5O3S质量计算值为425.15;m/z实测值为426.1[M+H]。
[0445] 实例20:2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0446]
[0447] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.39(dd,J=4.7,1.2,1H),7.93(dd,J=8.2,1.5,1H),7.34-7.23(m,3H),7.02-6.92(m,2H),4.77(s,0.5H),4.23(s,0.5H),4.14-3.96(m,2H),
3.75-3.64(m,1.5H),3.60(d,J = 9.5,0.5H),3.34(dd,J = 9.5,2.2,0.5H),3.29(dd,J=11.6,2.0,0.5H),3.20(dd,J=9.6,2.1,0.5H),3.07-2.93(m,2.5H),2.81(d,J=9.7,
0.5H),2.65(d,J=9.5,0.5H),2.12-1.94(m,3.5H),1.89(d,J=10.0,0.5H),1.81(d,J=
8.6,0.5H),1.69(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O3S质量计算值为410.14;m/z实测+
值为411.1[M+H]。
[0448] 实例21:(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0449]1
[0450] H NMR(400MHz,CDCl3):8.39(dd,J = 4.8,1.5,1H),7.93(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.32(dd,J = 8.2,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.50-4.22(m,
3H),4.12-4.03(m,2H),3.69(s,1H),3.54(d,J = 8.5,1H),3.25(dd,J = 8.9,2.1,1H),
3.11-2.94(m,3H),2.81(d,J = 9.4,1H),1.92(d,J = 9.8,1H),1.77(d,J = 9.5,1H)。
+
MS(ESI):C20H21N5O3S质量计算值为411.14;m/z实测值为412.1[M+H]。
[0451] 使用针对实例1所述的类似方法制备实例22-26,用在室温下的DMF反应条件代替70℃下的CH3CN。
[0452] 实例22:4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0453]1
[0454] H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(d,J=2.6,1H),8.33(d,J=2.6,1H),7.53(d,J=7.27,2H),7.41-7.27(m,5H),7.00(d,J = 9.1,2H),4.21(t,J = 5.7,2H),3.03-2.93(m,
4H),2.72(t,J = 11.2,2H),2.33-2.19(m,3H),1.81(d,J = 11.9,1H),1.63(s,1H)。
+
MS(ESI):C24H24N4O3S质量计算值为448.16;m/z实测值为449.1[M+H]。
[0455] 实例23:2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0456]
[0457] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.51(d,J=2.6,1H),8.33(d,J=2.6,1H),7.30-7.27(m,2H),7.19(t,J=7.4,1H),7.14(d,J=7.0,2H),6.95(d,J=9.1,2H),6.80(d,J=9.0,
1H),6.77(d,J=9.0,1H),4.23(t,J=6.3,1H),4.15(t,J=5.7,2H),3.61(t,J=6.3,
1H),3.11-3.02(m,2H),2.87(s,2H),2.55(d,J = 7.2,2H),2.18-2.09(m,2H),1.68(d,J=12.9,2H),1.57(s,1H)。MS(ESI):C25H26N4O2S质量计算值为446.18;m/z实测值为+
447.2[M+H]。
[0458] 实例24:1-{2-[4-([1,3]噻 唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧 基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。
[0459]
[0460] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=7.9,1H),7.53(d,J=7.6,1H),7.48(t,J=7.8,1H),7.31(d,J=9.0,2H),
7.00(d,J = 9.0,2H),4.21(t,J = 5.6,2H),3.04-2.97(m,4H),2.73(t,J = 11.5,2H),
2.33-2.20(m,2H),1.80(d,J=12.2,2H),1.63(s,1H)。MS(ESI):C25H23F3N4O3S质量计算值+
为516.14;m/z实测值为517.1[M+H]。
[0461] 实例25:4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0462]
[0463] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J= 2.6,1H),7.46(d,J=8.6,2H),7.35-7.29(m,4H),6.99(d,J=9.1,2H),4.23-4.16(m,2H),3.02-2.92(m,4H),2.69(t,J=11.3,2H),2.26-2.16(m,2H),1.77(d,J=12.3,2H),1.63(s,1H)。MS(ESI):
C24H23ClN4O3S质量计算值为482.12;m/z实测值为483.1[M+H]+。
[0464] 实例26:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺。
[0465]1
[0466] H NMR(600MHz,CDCl3):8.47(d,J = 2.6,1H),8.29(d,J = 2.6,1H),7.30(d,J = 9.0,2H),6.96(d,J = 9.0,2H),5.28(s,2H),4.17-4.09(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.31-2.14(m,3H),1.94-1.75(m,4H)。MS(ESI):C19H21N5O3S质量计算值为+
399.14;m/z实测值为400.1[M+H]。
[0467] 使用针对实例1所述的类似方法制备实例27-42,用DMF代替CH3CN。
[0468] 实例27:4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0469]
[0470] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.6,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.53(d,J = 7.2,2H),7.40-7.28(m,5H),7.19(dd,J = 7.9,4.9,1H),6.98(d,J = 9.1,
2H),4.17(t,J = 5.9,2H),2.92(t,J = 5.9,4H),2.70-2.61(m,2H),2.28-2.16(m,2H),
1.84-1.75(m,2H)。MS(ESI):C25H25N3O3S质量计算值为447.16;m/z实测值为448.1[M+H]+。
[0471] 实例28:2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0472]
[0473] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),7.99(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.32-7.28(m,4H),7.22-7.12(m,4H),6.94(d,J = 9.1,2H),4.11(t,J = 5.9,
2H),3.04-2.93(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.55(d,J = 7.0,2H),2.14-2.01(m,2H),
1.71-1.62(m,2H),1.47-1.22(m,3H)。MS(ESI):C26H27N3O2S质量计算值为445.18;m/z实测+
值为446.2[M+H]。
[0474] 实例29:2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0475]
[0476] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.52(d,J = 6.1,2H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.33(d,J=9.1,2H),7.20(dd,J=7.9,4.9,1H),7.16(d,J=
6.1,2H),6.97(d,J=9.1,2H),4.16(t,J=5.8,2H),3.21-3.11(m,2H),2.94-2.84(m,2H),
2.59-2.48(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.92-1.82(m,4H)。MS(ESI):C24H24N4O2S质量计算值为+
432.16;m/z实测值为433.1[M+H]。
[0477] 实例30:4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0478]
[0479] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.46(d,J = 8.7,2H),7.32(d,J = 8.9,4H),7.19(dd,J = 7.9,4.6,1H),6.98(d,J = 9.1,2H),4.17(t,J = 5.8,2H),2.94-2.89(m,4H),2.68-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,
2H),1.80-1.72(m,2H)。MS(ESI):C25H24ClN3O3S质量计 算值为481.12;m/z实测值 为+
482.1[M+H]。
[0480] 实例31:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺。
[0481]
[0482] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.31(d,J = 9.1,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.9,1H),6.96(d,J = 9.1,2H),5.50(s,1H),
5.32(s,1H),4.12(t,J=5.8,2H),3.11-3.01(m,2H),2.82(t,J=5.8,2H),2.24-2.13(m,
3H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,2H)。MS(ESI):C20H22N4O3S质量计算值为398.14;m/z+
实测值为399.2[M+H]。
[0483] 实例32:1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[0484]
[0485] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.9,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.32(d,J=9.1,2H),7.19(dd,J=7.9,4.9,1H),6.95(d,J=9.1,2H),4.11(t,J=5.8,
2H),3.37(t,J = 7.0,2H),3.11-3.03(m,2H),2.83(t,J = 5.8,2H),2.40(t,J = 8.1,
2H),2.30-2.21(m,2H),2.04(d,J = 7.9,1H),2.00(d,J = 7.7,1H),1.83-1.73(m,2H),
1.72-1.63(m,2H),1.30-1.22(m,1H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质量计算值为438.17;m/z实测+
值为439.2[M+H]。
[0486] 实例33:1-{2-[4-([1,3]噻 唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基 ]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。
[0487]
[0488] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.54(dd,J=4.8,1.7,1H),7.96(dd,J=7.9,1.6,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J=7.8,1H),7.51(d,J=7.6,1H),7.44(t,J=7.8,1H),7.32(d,J= 9.1,2H),7.15(dd,J= 7.9,4.8,1H),6.96(d,J= 9.1,2H),4.16(t,J= 5.8,2H),
2.93-2.86(m,4H),2.70-2.62(m,2H),2.24-2.16(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.61(s,1H)。
+
MS(ESI):C26H24F3N3O3S质量计算值为515.15;m/z实测值为516.1[M+H]。
[0489] 实例34:2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0490]
[0491] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56-8.50(m,2H),7.95(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.59-7.54(m,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.17-7.13(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.96(d,J=
9.0,2H),4.15(t,J=6.0,2H),3.15-3.06(m,2H),2.85(t,J=6.0,2H),2.76-2.69(m,1H),
2.35-2.27(m,2H),1.99-1.85(m,4H)。MS(ESI):C24H24N4O2S质量计算值为432.16;m/z实测+
值为433.2[M+H]。
[0492] 实例35:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-甲酰胺。
[0493]
[0494] 1H NMR(600MHz,CD3OD):8.39(d,J=3.4,1H),7.99(d,J=6.8,1H),7.47(dd,J=8.1,4.8,1H),7.33(d,J=9.0,2H),7.07(d,J=9.0,2H),4.22-4.16(m,2H),3.15-3.07(m,
2H),2.88-2.81(m,2H),2.31-2.17(m,3H),1.87-1.75(m,4H)。MS(ESI):C20H22N4O3S质量计算值为398.14;m/z实测值为399.1[M+H]+。
[0495] 实例36:N-苄基-N-甲基-2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙胺。
[0496]
[0497] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),7.98(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.23(m,7H),7.18(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.95-6.90(m,2H),4.10(t,J = 5.9,2H),
3.63(s,2H),2.85(t,J=5.9,2H),2.36(s,3H)。MS(ESI):C22H21N3O2S质量计算值为391.14;
m/z实测值为392.1[M+H]+。
[0498] 实例37:1-{2-[4-([1,3]噻 唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基 ]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。
[0499]1
[0500] H NMR(600MHz,CDCl3):8.38(dd,J=4.7,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=7.8,1H),7.52(d,J=7.7,1H),7.47(t,J=7.7,1H),7.32(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),7.05-6.95(m,2H),4.17(t,J=5.8,2H),3.01-2.86(m,
4H),2.65(dt,J=12.2,2.5,2H),2.21(dt,J=13.4,4.6,2H),1.83-1.71(m,3H)。MS(ESI):
+
C26H24F3N3O3S质量计算值为515.15;m/z实测值为516.1[M+H]。
[0501] 实例38:2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0502]
[0503] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.59-8.49(m,1H),8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.61(dt,J=7.7,1.8,1H),7.31(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.11(ddd,J=7.4,4.8,1.0,1H),7.02-6.96(m,2H),4.16(t,J=6.0,
2H),3.19-3.08(m,2H),2.87(t,J=6.0,2H),2.74(tt,J=12.1,3.8,1H),2.29(dt,J=
11.8,2.4,2H),2.05-1.94(m,2H),1.89(ddd,J=25.2,12.5,3.7,2H)。MS(ESI):C24H24N4O2S+
质量计算值为432.16;m/z实测值为433.2[M+H]。
[0504] 实例39:4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0505]1
[0506] H NMR(600MHz,CD3OD):8.38(dd,J=4.8,1.5,1H),7.98(dd,J=8.1,1.51H),7.54-7.47(m,2H),7.45(dd,J = 8.1,4.8,1H),7.38-7.25(m,4H),7.11-7.06(m,2H),
4.22(t,J = 5.5,2H),2.98-2.85(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.15(dt,J = 13.5,4.4,
2H),1.74(d,J=14.1,2H)。MS(ESI):C25H24N3O3SCl质量计算值为481.12;m/z实测值为+
482.1[M+H]。
[0507] 实例40:4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-醇。
[0508]1
[0509] H NMR(600MHz,CDCl3):8.38(dd,J = 4.8,1.5,1H),7.92(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.56-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.31(dd,J = 8.1,4.8,1H),7.29-7.25(m,3H),
7.03-6.98(m,2H),4.18(t,J=5.9,2H),2.95-2.86(m,4H),2.66(dt,J=12.1,2.5,2H),
2.21(dt,J=13.4,4.5,2H),1.83-1.74(m,2H)。MS(ESI):C25H25N3O3S质量计算值为447.16;
+
m/z实测值为448.1[M+H]。
[0510] 实例41:2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0511]
[0512] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.39(dd,J=4.8,1.5,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.31(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.24(m,2H),7.22(dd,J=7.6,1.5,1H),7.19-7.15(m,
1H),7.02-6.97(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.87-6.84(m,1H),4.17(t,J = 6.0,2H),
3.83(s,3H),3.12(d,J=3.1,2H),3.04-2.93(m,1H),2.87(t,J=6.0,2H),2.30(dt,J=
11.4,3.1,2H),1.90-1.70(m,4H)。MS(ESI):C26H27N3O3S质量计算值为461.18;m/z实测值为+
462.2[M+H]。
[0513] 实例42:2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0514]
[0515] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.51(dd,J=4.5,1.6,2H),8.39(dd,J=4.5,1.5,1H),7.92(dd,J=8.1,1.5,1H),7.31(dd,J=8.1,4.7,1H),7.29-7.25(m,2H),7.15(dd,J=
4.6,1.5,2H),7.01-6.96(m,2H),4.16(t,J=5.8,2H),3.22-3.05(m,2H),2.87(t,J=5.8,
2H),2.52(tt,J=11.7,4.0,1H),2.27(dt,J=11.6,2.7,2H),1.91-1.74(m,4H)。MS(ESI):
+
C24H24N4O2S质量计算值为432.16;m/z实测值为433.1[M+H]。
[0516] 实例43:1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[0517]
[0518] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物,其中加入碘化钠(1当量)1
以及额外当量的N,N-二异丙基乙胺和适当的胺。H NMR(600MHz,CDCl3):8.40(dd,J=
4.8,1.6,1H),7.94(dd,J=8.1,1.6,1H),7.33(dd,J=8.1,4.8,1H),7.29-7.27(m,2H),
6.98(d,J = 9.1,2H),4.12(t,J = 5.7,2H),3.36(t,J = 7.0,2H),3.11-3.05(m,2H),
2.96(s,1H),2.89(s,1H),2.84(t,J=5.7,2H),2.40(t,J=8.1,2H),2.30-2.22(m,2H),
2.03-1.97(m,2H),1.84-1.73(m,3H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质量计算值为438.17;m/z实测+
值为439.2[M+H]。
[0519] 实例44:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-羧酸。
[0520]
[0521] 向1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]哌啶-4-羧酸乙酯(400mg,1.37mmol)和2-氯[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(231mg,1.37mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(887mg,
2.73mmol)。将所得暗桔红色悬浮液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物,并将残余物再次溶解于CH2Cl2(10mL)中,然后过滤。向此粗料于异丙醇的溶液中加入1N KOH(1当量)。
将混合物在室温下搅拌2小时,然后倒入水中并碱化至pH为9。用1∶1的CHCl3/异丙醇溶液萃取所得溶液。将合并的有机萃取物干燥,过滤并浓缩,得到标题化合物(39%,经
1
过两个步骤)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.43(dd,J=4.8,1.5,1H),8.07(dd,J=8.2,
1.5,1H),7.50(dd,J = 8.2,4.8,1H),7.44-7.34(m,2H),7.10-7.04(m,2H),4.11(t,J =
5.8,2H),2.94-2.82(m,2H),2.70(t,J = 5.8,2H),2.27-2.15(m,1H),2.15-2.04(m,2H),
1.85-1.71(m,2H),1.64-1.47(m,2H)。MS(ESI):C20H21N3O4S质量计算值为399.13;m/z实测+
值为400.1[M+H]。
[0522] 实例45:(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0523]
[0524] 向2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯(100mg,0.29mmol,1.0当量)和(1S,4S)-2-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(48mg,
0.34mmol,1.2当量)于CH3CN(3mL)的溶液中加入K2CO3(39mg,0.29mmol,1.0当量)。将溶液在80℃下搅拌16小时,然后冷却至室温。通过制备型反相HPLC纯化来制备白色固
1
体(16%)。H NMR(500MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,
1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.32(s,2H),3.61(s,1H),3.23(dd,J=
8.8,2.1,1H),3.02(dd,J= 9.5,2.0,1H),3.53-3.46(m,1H),2.90-2.77(m,4H),2.73(d,J=9.4,1H),1.92(d,J=9.6,1H),1.77(d,J=9.3,1H),1.62(s,1H)。MS(ESI):C20H21N5O2S+
质量计算值为395.14;m/z实测值为396.1[M+H]。
[0525] 使用针对实例45所述的类似方法制备实例46-65。
[0526] 实例46:1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[0527]
[0528] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.35-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.10-3.97(m,1H),
3.38(t,J=7.0,2H),3.11-3.03(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.67-2.57(m,2H),2.41(t,J=
8.1,2H),2.22-2.10(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.82-1.65(m,4H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量+
计算值为422.18;m/z实测值为423.2[M+H]。
[0529] 实例47:4-(4-氯苯基)-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇。
[0530]
[0531] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.6,1.6,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.28(m,6H),7.20(dd,J = 7.93,4.85,1H),2.98-2.83(m,
4H),2.74-2.66(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.24-2.09(m,2H),1.84-1.71(m,2H)。MS(ESI):
+
C25H24ClN3O2S质量计算值为465.13;m/z实测值为466.1[M+H]。
[0532] 实例48:2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0533]
[0534] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.60-8.53(m,2H),8.03(dd,J = 7.9,1.5,1H),7.68-7.62(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),3.23-3.14(m,
2H),2.95-2.86(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.26-2.16(m,2H),
2.07-1.99(m,2H),1.95-1.84(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4OS质量计算值为416.17;m/z实测值为417.1[M+H]+。
[0535] 实例49:内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氯杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0536]
[0537] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.34-7.27(m,4H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),5.19(d,J = 8.4,1H),4.23-4.07(m,1H),
3.31(s,2H),2.80(dd,J = 9.3,6.6,2H),2.61(dd,J = 9.1,6.5,2H),2.03-1.89(m,5H),
1.88-1.78(m,2H),1.72(d,J=7.9,2H),1.47(dd,J=12.7,2.1,2H)。MS(ESI):C23H26N4O2S+
质量计算值为422.18;m/z实测值为423.1[M+H]。
[0538] 实例50:内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲。
[0539]1
[0540] H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.9,1.6,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6,1H),7.37-7.28(m,4H),7.24(dd,J=7.9,4.9,1H),5.16(d,J=8.0,1H),4.39(s,2H),3.94(s,
1H),3.34(s,2H),2.82(dd,J = 9.0,6.5,2H),2.68(dd,J = 9.0,6.6,2H),2.01-1.96(m,
2H),1.87-1.77(m,2H),1.72(q,J=6.5,2H),1.53(t,J=11.0,2H)。MS(ESI):C22H25N5O2S+
质量计算值为423.17;m/z实测值为424.2[M+H]。
[0541] 实例51:2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0542]
[0543] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.40(ddd,J=4.8,1.5,1.0,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.33(ddd,J = 8.1,4.8,1.0,1H),7.30-7.27(m,4H),4.77(s,0.5H),4.22(s,0.5H),
3.68(dd,J=11.4,1.5,0.5H),3.59(s,1H),3.58-3.53(m,0.5H),3.49(d,J=3.8,0.5H),
3.31(dd,J = 9.4,2.2,0.5H),3.26(dd,J = 11.4,1.9,0.5H),3.11(dd,J = 9.5,2.1,
0.5H),2.95(dd,J = 9.6,2.2,0.5H),2.89-2.75(m,4H),2.73(dd,J = 9.6,1.0,0.5H),
2.55(dd,J=9.4,1.2,0.5H),2.08(s,1H),1.98(s,2H),1.95(d,J=10.3,0.5H),1.88(d,J=9.9,0.5H),1.79(d,J=9.7,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实+
测值为395.1[M+H]。
[0544] 实例52:内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0545]
[0546] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J=4.7,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,4H),5.81(dd,J = 5.8,1.3,1H),4.12(q,J = 7.2,1H),
3.31(s,2H),2.83(dd,J=9.4,6.6,2H),2.62(dd,J=9.3,6.7,2H),2.24(ddd,J=14.8,
6.8,3.6,2H),2.13-2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.63(d,J = 14.3,2H)。
+
MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.2[M+H]。
[0547] 实例53:内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0548]1
[0549] H NMR(400MHz,CDCl3):8.40(dd,J=4.8,1.5,1H),7.93(dd,J=8.1,1.5,1H),7.35-7.27(m,5H),4.17(dd,J=12.7,2.5,1H),3.27(dd,J=18.7,3.5,2H),3.43-3.35(m,
2H),2.92-2.81(m,3H),2.64-2.59(m,2H),2.06(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.60(ddd,J =+
17.2,9.4,6.5,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[0550] 实例54:内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
[0551]
[0552] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.5,1H),7.39-7.28(m,4H),7.22(dd,J = 7.9,4.9,1H),4.42(s,2H),3.53(s,1H),3.26(s,2H),
3.18(d,J = 10.0,2H),2.87-2.80(m,2H),2.66-2.59(m,2H),1.95(s,2H),1.75-1.66(m,
3H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]+。
[0553] 实例55:内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0554]1
[0555] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.37-7.29(m,4H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.19(dd,J = 12.8,1.8,1H),3.41(dd,J = 6.6,1.6,2H),3.29(d,J = 23.7,2H),2.91(d,J = 11.9,1H),2.88-2.80(m,2H),
2.66-2.58(m,2H),2.08(s,3H),2.04-1.84(m,2H),1.72-1.53(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S+
质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[0556] 实例56:2-(乙基{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基)乙醇。
[0557]
[0558] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.55(t,J = 5.3,2H),
2.91(br s,1H),2.82-2.76(m,4H),2.71-2.64(m,4H),1.07(t,J = 7.1,3H)。MS(ESI):
+
C18H21N3O2S质量计算值为343.14;m/z实测值为344.1[M+H]。
[0559] 实例57:N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺。
[0560]
[0561] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.34-7.26(m,4H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),2.83-2.77(m,4H),2.59-2.54(m,
2H),2.44(d,J = 6.5,2H),1.55-1.46(m,2H),0.91(t,J = 7.8,4H),0.55-0.49(m,2H),+
0.16-0.11(m,2H)。MS(ESI):C21H25N3OS质量计算值为367.17;m/z实测值为368.1[M+H]。
[0562] 实例58:(1R)-N-甲基-1-苯基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}乙胺。
[0563]1
[0564] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.35-7.17(m,10H),3.65(q,J = 6.7,1H),2.86-2.75(m,2H),2.75-2.66(m,1H),
2.62-2.55(m,1H),2.33(s,3H),1.39(d,J=6.7,3H)。MS(ESI):C23H23N3OS质量计算值为+
389.16;m/z实测值为390.1[M+H]。
[0565] 实例59:2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0566]
[0567] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.35-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.77-3.73(m,4H),
2.87-2.80(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.56-2.50(m,4H)。MS(ESI):C18H19N3O2S质重计算值为+
341.12;m/z实测值为342.1[M+H]
[0568] 实例60:2-[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0569]
[0570] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.34-7.30(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),2.87-2.81(m,2H),
2.60-2.54(m,2H),2.52-2.43(m,4H),1.66-1.59(m,4H),1.50-1.43(m,2H)。MS(ESI):
+
C19H21N3OS质量计算值为339.14;m/z实测值为340.1[M+H]。
[0571] 实例61:2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0572]
[0573] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.58-8.53(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),2.96-2.86(m,2H),2.83-2.75(m,
2H),2.69(s,4H),1.85(m,4H)。MS(ESI):C18H19N3OS质量计算值为325.13;m/z实测值为+
326.1[M+H]。
[0574] 实例62:4-苯基-1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇。
[0575]
[0576] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.03(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.59-7.54(m,2H),7.42-7.29(m,7H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),2.97-2.87(m,4H),
2.73(dd,J = 9.8,6.5,2H),2.58(dt,J = 11.8,2.1,2H),2.23(dt,J = 13.1,4.5,2H),
1.92-1.72(m,2H)。MS(ESI):C25H25N3O2S质量计算值为431.17;m/z实测值为432.2[M+H]+。
[0577] 实例63:2-{4-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0578]1
[0579] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(ddd,J = 4.8,1.6,0.5,1H),8.02(ddd,J = 7.8,1.6,0.5,1H),7.35-7.26(m,6H),7.24-7.15(m,4H),3.05-2.93(m,2H),2.88-2.79(m,2H),
2.64-2.52(m,4H),1.98(dt,J = 11.7,1.9,2H),1.74-1.67(m,2H),1.63-1.52(m,1H),
1.36(dq,J=12.4,3.8,2H)。MS(ESI):C26H27N3OS质量计算值为429.19;m/z实测值为+
430.2[M+H]。
[0580] 实 例64:1-{2-[4-([1,3] 噻 唑 并[4,5-b] 吡 啶 -2-基 氧 基) 苯 基] 乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。
[0581]
[0582] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.03(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J = 7.5,1H),7.55(d,J = 7.6,1H),7.50(d,J = 7.5,1H),
7.38-7.30(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.01-2.86(m,4H),2.74(dd,J=9.6,6.5,
2H),2.57(dt,J=12.3,2.3,2H),2.23(dt,J=13.4,4.7,2H),1.81(dd,J=13.9,2.4,+
2H)。MS(ESI):C26H24F3N3O2S质量计算值为499.15;m/z实测值为500.1[M+H]。
[0583] 实例65:2-{4-[2-(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0584]
[0585] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.55-8.52(m,2H),8.03(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.37-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),7.19-7.17(m,2H),3.21-3.14(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.59-2.50(m,
1H),2.23-2.13(m,2H),1.95-1.77(m,4H)。MS(ESI):C24H24N4OS质量计算值为416.17;m/z+
实测值为417.1[M+H]。
[0586] 实例66:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺。
[0587]
[0588] 使用针对实例45所述的类似方法制备该标题化合物,用Cs2CO3代替K2CO3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.52(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.39(dd,J = 8.0,1.7,1H),
7.39(s,4H),7.33(dd,J = 8.0,4.8,1H),7.17(s,1H),6.66(s,1H),2.99-2.91(m,2H),
2.84-2.75(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.71-1.64(m,
2H),1.59-1.50(m,2H)。MS(ESI):C20H22N4O2S 质 量 计 算 值 为382.15;m/z实 测 值 为+
383.1[M+H]。
[0589] 使用针对实例45所述的类似方法制备实例67-78,用叔戊醇代替CH3CN。
[0590] 实例67:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酰胺。
[0591]
[0592] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.40(dd,J = 4.8,1.5,1H),7.94(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.36-7.27(m,5H),5.47(s,1H),5.26(s,1H),3.10-3.02(m,2H),2.89-2.80(m,2H),
2.66-2.59(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.84-1.73(m,
2H)。MS(ESI):C20H22N4O2S质量计算值为382.15;m/z实测值为383.1[M+H]+。
[0593] 实例68:1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[0594]1
[0595] H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.44(dd,J = 4.7,1.5,1H),8.08(dd,J = 8.2,1.5,1H),7.50(dd,J = 8.2,4.7,1H),7.37(s,4H),3.77-3.68(m,1H),3.33-3.30(m,
1H),3.03-2.98(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.21(t,J = 8.1,2H),
2.07-2.00(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.21-1.13(m,+
1H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.2[M+H]。
[0596] 实例69:2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0597]
[0598] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.41(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.36-7.26(m,5H),3.76-3.64(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.34(dd,J = 10.8,4.5,1H),
3.00-2.80(m,4H),2.78-2.67(m,4H),2.53(ddd,J = 13.6,9.3,4.0,2H),2.06(s,3H)。
MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]+。
[0599] 实例70:5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
[0600]
[0601] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J = 4.8,1.6,1H),7.95(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.37-7.26(m,5H),4.33(s,2H),3.61(dd,J = 10.3,8.3,2H),3.30(d,J = 9.3,2H),
2.96-2.70(m,8H),2.55(dd,J=9.2,3.3,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;
+
m/z实测值为410.2[M+H]。
[0602] 实例71:内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
[0603]
[0604] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.38-7.25(H,5H),4.37(s,2H),3.30(br s,2H),3.19(d,J=11.4,2H),2.91-2.81(m,2H),
2.69-2.59(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.72(d,J=7.8,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算+
值为409.16;m/z实测值为410.2[M+H]。
[0605] 实例72:内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲。
[0606]
[0607] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.37-7.25(m,5H),4.80(d,J=6.5,1H),4.28(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.30(d,J=0.7,
2H),2.86-2.80(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.81(d,J=8.3,2H),1.67(d,J=14.5,2H)。MS(ESI):C22H25N5O2S质量计算值为423.17;m/z实测值+
为424.1[M+H]。
[0608] 实例73:2-{4-[2-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0609]
[0610] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.75-3.65(m,2H),3.46(dd,J=12.4,4.2,
1H),3.34(dd,J=10.8,4.6,1H),3.00-2.79(m,4H),2.76-2.65(m,4H),2.58-2.51(m,2H),+
2.06(s,3H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[0611] 实例74:5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
[0612]
[0613] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),4.40(s,2H),3.61(dd,J=10.2,8.3,2H),
3.29(dd,J=10.2,2.2,2H),2.96-2.79(m,4H),2.75-2.69(m,4H),2.55(dd,J=9.3,3.2,+
2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[0614] 实例75:2-(4-{2-[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0615]
[0616] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58-8.56(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.37-7.31(m,4H),7.22(ddd,J=7.9,4.8,1.3,1H),4.78(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.69(dd,J=11.5,1.5,
0.5H),3.61(s,1H),3.58(dd,J=9.5,1.1,0.5H),3.33(dd,J=9.5,2.2,0.5H),3.27(dd,J = 11.5,1.9,0.5H),3.11(dd,J = 9.5,2.2,0.5H),2.96(dd,J = 9.6,2.2,0.5H),
2.89-2.75(m,4H),2.73(dd,J=9.7,0.80,0.5H),2.56(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.10(s,
1H),2.00(s,2H),1.96(d,J = 9.5,0.5H),1.90(d,J = 9.9,0.5H),1.81(d,J = 9.8,
0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测值为
395.1[M+H]+。
[0617] 实例76:内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0618]1
[0619] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.29(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),5.82(d,J=6.0,1H),4.12(q,J=7.1,1H),
3.31(s,2H),2.82(dd,J=9.4,6.7,2H),2.60(dd,J=9.4,6.8,2H),2.24(ddd,J=14.7,
6.9,3.7,2H),2.15-2.05(m,2H),1.99(s,3H),1.77(q,J = 6.8,2H),1.71-1.57(m,2H)。
+
MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.2[M+H]。
[0620] 实例77:内消旋-1-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲。
[0621]
[0622] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.9,1.6,1H),8.03(dd,J=7.9,1.6,1H),7.39-7.27(m,4H),7.22(dd,J = 7.9,4.9,1H),4.91(s,1H),4.36(s,2H),3.94-3.80(m,
1H),3.31(s,2H),2.83(dd,J = 9.2,6.8,2H),2.61(dd,J = 9.3,6.7,2H),2.30-2.20(m,
2H),2.10-2.00(m,2H),1.82(d,J=8.3,2H),1.67(s,2H)。MS(ESI):C22H25N5O2S质量计算值为423.13;m/z实测值为424.1[M+H]+。
[0623] 实例78:(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0624]1
[0625] H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J=4.8,1.5,1H),7.95(dd,J=8.1,1.5,1H),7.35(dd,J = 8.1,4.8,1H),7.33-7.28(m,4H),4.44(s,1H),4.33(s,2H),3.62(s,1H),
3.51(s,1H),3.24(dd,J = 8.8,2.1,1H),3.03(dd,J = 9.5,1.8,1H),2.92-2.77(m,4H),
2.73(d,J=8.9,1H),1.92(d,J=9.3,1H),1.78(d,J=9.4,1H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质+
量计算值为395.14;m/z实测值为396.1[M+H]。
[0626] 实例79:2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0627]
[0628] 向2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯(500mg,1.42mmol,1当量)和K2CO3(196mg,1.42mmol,1当量)于CH3CN(14mL)的溶液中加入(1R,
4R)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(340mg,1.7mmol,1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时,浓缩,稀释于CH2Cl2(25mL)中,然后用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层干燥,过滤并浓缩。采用柱色谱法(10%的MeOH/CH2Cl2)纯化,得到油状物(202mg,31%),将其重新溶于CH2Cl2中。向此溶液中添加HCl(4M溶于二氧杂环己烷,1.3mL,10当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩,得到呈粉红色固体的胺的盐酸盐(100%)。向此胺的盐酸盐(164mg,0.42mmol,1当量)和Et3N(0.23mL,1.68mmol,4当量)于CH2Cl2(2.3mL)的溶液中加入乙酸酐(0.14mL,0.63mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时,用CH2Cl2(15mL)稀释,然后用饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)洗涤。
将有机层干燥,过滤并浓缩。用柱色谱法(30%的MeOH/CH2Cl2)纯化,得到浅粉红色油状的
1
产物(37mg,22%)。H NMR(500MHz,CDCl3):8.58-8.56(m,1H),8.03(ddd,J=7.9,2.3,1.7,
1H),7.36-7.28(m,4H),7.21(ddd,J = 7.9,4.9,1.3,1H),4.77(s,0.5H),4.24(s,0.5H),
3.68(dd,J=11.4,1.5,0.5H),3.61(s,1H),3.57(dd,J=9.5,1.1,0.5H),3.33(dd,J=
9.4,2.2,0.5H),3.27(dd,J=11.4,1.9,0.5H),3.11(dd,J=9.5,2.2,0.5H),2.96(dd,J=
9.6,2.2,0.5H),2.89-2.70(m,4.5H),2.56(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.03(s,3H),1.96(d,J=10.1,0.5H),1.89(d,J=9.9,0.5H),1.80(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。
+
MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[0629] 实例80:(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0630]
[0631] 向2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯(500mg,1.42mmol,1当量)和K2CO3(196mg,1.42mmol,1当量)于CH3CN(14mL)的溶液中加入(1R,
4R)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(340mg,1.7mmol,1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时,浓缩,稀释于CH2Cl2(25mL)中,然后用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层干燥,过滤并浓缩。采用柱色谱法(10%的MeOH/CH2Cl2)纯化,得到油状物(202mg,31%),将其重新溶于CH2Cl2中。向此溶液中加入HCl(4M溶于二氧杂环己烷,1.3mL,10当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩,得到呈粉红色固体(100%)的胺的盐酸盐。向此胺的盐酸盐(164mg,0.42mmol,1当量)和Et3N(0.23mL,
1.68mmol,4当量)于CH2Cl2(2.3mL)的溶液中加入三甲基硅基异氰酸酯(0.08mL,
0.63mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时,用CH2Cl2(15mL)稀释,然后用饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)洗涤。将有机层干燥,过滤并浓缩。用柱色谱法(40%的MeOH/
1
CH2Cl2)纯化,得到灰白色固体状的产物(58mg,35%)。H NMR(500MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,
1H),4.38(s,2H),3.62(s,1H),3.23(dd,J = 8.9,2.1,1H),3.03(dd,J = 9.6,1.9z,1H),
2.88-2.77(m,4H),2.73(d,J=9.4,1H),2.03(s,1H),1.92(d,J=9.7,1H),1.77(d,J=+
9.7,2H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质量计算值为395.14;m/z实测值为396.1[M+H]。
[0632] 实例81:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-羧酸。
[0633]
[0634] 向4-哌啶甲酸乙酯(0.08mL,0.57mmol,1当量)和2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲磺酸乙酯(200mg,0.57mmol,1当量)于叔戊醇(5mL)的溶液中加入K2CO3(78mg,0.57mmol,1当量)。将反应混合物加热至80℃,保持16小时。通过制备型反相HPLC纯化,得到灰白色固体状的乙酯中间体(14mg,6%)。向此固体于异丙醇(0.6mL)的溶液中加入水(0.25mL)和1M KOH(0.6mL)。在室温下搅拌16小时后,用6NHCl将溶液酸化至pH为6,用CH2Cl2稀释,并用25%的异丙醇/CH2Cl2(2×15mL)萃取。将合并的1
有机层干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的产物(1.3mg,10%)。H NMR(500MHz,CDCl3):
8.57-8.50(m,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36(q,J=8.8,4H),7.24(dd,J=7.8,
4.9,1H),3.44-3.41(m,1H),3.30-3.15(m,6H),2.39-2.18(m,4H),1.75(s,3H)。MS(ESI):
+
C20H21N3O3S质量计算值为383.13;m/z实测值为384.1[M+H]。
[0635] 实例82:{4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吗啉-2-基}甲醇。
[0636]
[0637] 向4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯甲醛(150mg,0.585mmol)和吗啉-2-基-甲醇(82mg,0.702mmol,1.2当量)于DCE(3.1mL)的溶液中分两份经5分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,0.995mmol,1.7当量)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。1
然后过滤混合物并用制备型反相HPLC纯化,得到浅黄色油状的所需产物(116mg,56%)。H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.42-7.35(m,
4H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.95-3.87(m,1H),3.75-3.61(m,3H),3.60-3.48(m,3H),
2.70(t,J=12.8,2H),2.22(dt,J=11.5,3.5,1H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.86(m,1H)。
+
MS(ESI):C18H19N3O3S质量计算值为357.12;m/z实测值为358.1[M+H]。
[0638] 使用针对实例82所述的类似方法制备实例83-105。
[0639] 实例83:1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮。
[0640]
[0641] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=7.9,1.6,1H),7.44-7.35(m,4H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.07-3.98(m,1H),3.53(s,2H),3.39(t,J = 7.0,2H),3.00-2.93(m,2H),2.44-2.39(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.98(m,2H),
1.82-1.71(m,2H),1.71-1.65(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测+
值为409.2[M+H]。
[0642] 实例84:2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0643]1
[0644] H NMR(400MHz,CDCl3):8.57(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.9,1H),3.64(s,2H),
2.58-2.48(m,4H),1.85-1.76(m,4H)。MS(ESI):C17H17N3OS质量计算值为311.11;m/z实测+
值为312.1[M+H]。
[0645] 实例85:2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0646]
[0647] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.49(s,2H),
2.47-2.32(m,4H),1.65-1.53(m,6H)。MS(ESI):C18H19N3OS质量计算值为325.13;m/z实测+
值为326.1[M+H]。
[0648] 实例86:2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0649]
[0650] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J = 7.9,4.9,1H),3.75-3.69(m,4H),
3.52(s,2H),2.52-2.41(m,4H)。MS(ESI):C17H17N3O2S质量计算值为327.14;m/z实测值为
328.1[M+H]+。
[0651] 实例87:2-(4-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0652]1
[0653] H NMR(600MHz,CDCl3):8.57(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),5.28-5.10(m,
1H),3.69(d,J = 5.3,2H),2.93-2.81(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.51-2.42(m,1H),+
2.25-2.02(m,2H)。MS(ESI):C17H16FN3OS质量计算值为329.10;m/z实测值为330.1[M+H]。
[0654] 实例88:2-(4-{[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0655]
[0656] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.43-7.39(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),4.06(d,J=13.4,
1H),3.77-3.68(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.36-3.28(m,1H),3.17(d,J = 13.4,1H),
2.65-2.58(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.08(d,J = 6.3,3H)。MS(ESI):
C18H19N3O2S质量计算值为341.12;m/z实测值为342.1[M+H]+。
[0657] 实例89:2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙-2-醇。
[0658]1
[0659] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.51(s,2H),
3.01-2.93(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.33-1.28(m,+
1H),1.18(s,6H)。MS(ESI):C21H25N3O2S质量计算值为383.17;m/z实测值为384.1[M+H]。
[0660] 实例90:2-(4-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0661]1
[0662] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.05-3.95(m,1H),
3.26-3.17(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.72-1.61(m,
2H),1.52-1.23(m,4H),1.21-1.13(m,3H)。MS(ESI):C19H21N3OS质量计算值为339.14;m/z+
实测值为340.1[M+H]。
[0663] 实例91:2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺。
[0664]
[0665] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.03(dd,J=7.9,1.7,1H),7.45-7.36(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.8,1H),3.86(s,2H),2.74(t,J=6.2,2H),2.49(t,J = 6.2,2H),2.39(br s,4H),1.82(br s,1H),1.63-1.54(m,4H),1.49-1.41(m,2H)。
+
MS(ESI):C20H24N4OS质量计算值为368.17;m/z实测值为369.1[M+H]。
[0666] 实例92:2-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0667]
[0668] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.42-7.34(m,4H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.53(s,2H),2.99(d,J = 11.7,2H),
2.07-2.00(m,1H),1.97(dt,J = 12.0,2.3,2H),1.87-1.81(m,2H),1.70-1.59(m,2H)。
MS(ESI):C19H18F3N3OS质量计算值为393.11;m/z实测值为394.1[M+H]+。
[0669] 实例93:2-{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0670]
[0671] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.57(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,1.6,1H),7.42-7.36(m,4H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),3.66(s,2H),2.91(t,J=13.2,2H),2.76(t,J=6.9,2H),2.34-2.26(m,2H)。MS(ESI):C17H15F2N3OS质量计算值为347.09;m/z实测值为+
348.1[M+H]。
[0672] 实例94:(3R)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-3-醇。
[0673]
[0674] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.82,1.65,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.41(d,J = 8.7,2H),7.38-7.35(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.39-4.33(m,
1H),3.67(s,2H),2.92-2.84(m,1H),2.69(d,J=9.96,1H),2.58(dd,J=10.0,5.1,1H),
2.37-2.32(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.90-1.72(m,2H)。MS(ESI):C17H17N3O2S质量计算值为+
327.10;m/z实测值为328.1[M+H]。
[0675] 实例95:{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲醇。
[0676]1
[0677] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.39(d,J = 8.6,2H),7.37-7.34(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.53-3.50(m,4H),
2.96-2.87(m,2H),1.99(dt,J=11.7,2.3,2H),1.73(d,J=13.0,2H),1.60-1.47(m,2H),+
1.34-1.26(m,2H)。MS(ESI):C19H21N3O2S质量计算值为355.14;m/z实测值为356.1[M+H]。
[0678] 实例96:2-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0679]
[0680] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.40(d,J = 8.6,2H),7.37-7.35(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.6,1H),4.76-4.61(m,1H),
3.52(s,2H),2.65-2.56(m,2H),2.42-2.34(m,2H),1.96-1.83(m,4H)。MS(ESI):C18H18FN3OS+
质量计算值为343.12;m/z实测值为344.1[M+H]。
[0681] 实例97:2-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0682]1
[0683] H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.03(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.52(s,2H),
2.92-2.83(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.68-1.58(m,3H),1.33-1.21(m,2H),0.94(d,J =+
6.4,3H)。MS(ESI):C19H21N3OS质量计算值为339.14;m/z实测值为340.1[M+H]。
[0684] 实例98:2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0685]1
[0686] H NMR(600MHz,CDCl3):8.55(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.34-8.29(m,1H),8.22-8.17(m,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.34(m,2H),
7.22-7.17(m,3H),4.45-4.31(m,1H),3.56(s,2H),2.82-2.69(m,2H),2.41-2.27(m,2H),
2.06-1.96(m,2H),1.91-1.79(m,2H)。MS(ESI):C23H22N4O2S质量计算值为418.16;m/z实测+
值为419.1[M+H]。
[0687] 实例99:2-(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0688]
[0689] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.50(d,J = 4.8,2H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,
4.8,1H),6.90(t,J = 4.8,1H),5.15-5.03(m,1H),3.56(s,2H),2.88-2.73(m,2H),
2.44-2.29(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.99-1.88(m,2H)。MS(ESI):C21H21N5O2S质量计算值为+
419.15;m/z实测值为420.1[M+H]。
[0690] 实例100:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺。
[0691]1
[0692] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.42-7.33(m,4H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),5.50-5.34(m,1H),5.28-5.14(m,1H),
3.52(s,2H),3.00-2.88(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.94-1.84(m,2H),+
1.84-1.72(m,2H)。MS(ESI):C19H20N4O2S质量计算值为368.13;m/z实测值为369.1[M+H]。
[0693] 实例101:4-吡啶-2-基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇。
[0694]
[0695] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.55(dd,J=4.8,1.6,1H),8.53-8.49(m,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.76-7.68(m,1H),7.47(d,J = 8.5,2H),7.43(d,J = 8.0,1H),7.39-7.35(m,2H),7.23-7.16(m,2H),3.63(s,2H),2.92-2.81(m,2H),2.65-2.53(m,2H),
2.20-2.07(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.30-1.21(m,1H)。MS(ESI):C23H22N4O2S质量计算值为+
418.15;m/z实测值为419.1[M+H]。
[0696] 实例102:2-{4-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0697]1
[0698] H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.41-7.31(m,4H),7.31-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.17-7.12(m,2H),3.49(s,2H),
2.94-2.76(m,2H),2.54(d,J=7.0,2H),1.91(dt,J=11.6,2.2,2H),1.63-1.56(m,3H),
1.32(ddd,J=15.4,12.2,3.8,2H)。MS(ESI):C25H25N3OS质量计算值为415.17;m/z实测值+
为416.2[M+H]。
[0699] 实例103:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。
[0700]1
[0701] H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J = 7.6,1H),7.55-7.46(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.35(m,
2H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.61(s,2H),2.92-2.74(m,2H),2.49(dt,J = 12.0,
2.4,2H),2.18(dt,J = 13.2,4.5,2H),1.79-1.75(m,1H),1.75-1.72(m,2H)。MS(ESI):
+
C25H22F3N3O2S质量计算值为485.14;m/z实测值为486.1[M+H]。
[0702] 实例104:4-(4-氯苯基)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇。
[0703]
[0704] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.55(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.03(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.50-7.40(m,4H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),
3.65-3.56(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.82-1.69(m,
2H),0.92-0.75(m,1H)。MS(ESI):C24H22N3O2SCl质量计 算值为451.11;m/z实测值 为+
452.1[M+H]。
[0705] 实例105:4-苯基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇。
[0706]
[0707] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.30-7.26(m,1H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.62(s,2H),2.87-2.75(m,2H),2.59-2.47(m,2H),2.25-2.13(m,2H),
1.85-1.72(m,2H),0.93-0.79(m,1H)。MS(ESI):C24H23N3O2S质量计算值为417.17;m/z实测值为418.2[M+H]+。
[0708] 使用针对实例82所述的类似方法制备实例106-107,用50℃代替室温。
[0709] 实例106:(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0710]
[0711] 1H NMR(400MHz,CD3OD):8.48(dd,J = 4.9,1.6,1H),8.29(dd,J = 8.0,1.6,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.33(dd,J = 8.0,4.9,1H),3.81(s,2H),
3.67-3.48(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.00-1.93(m,
1H),1.81-1.73(m,1H)。MS(ESI):C19H19N5O2S 质 量 计 算 值 为381.13;m/z实 测 值 为+
382.2[M+H]。
[0712] 实例107:内消旋-2-(4-{[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0713]1
[0714] H NMR(500MHz,CD3OD):8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.29(dd,J=8.0,1.6,1H),7.60-7.52(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.34(dd,J=8.0,4.9,1H),4.11(d,J=11.8,1H),
3.63(s,2H),3.61-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,2H),2.89(d,J = 12.8,
1H),2.08(s,3H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,2H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为+
394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[0715] 实例108:{(2S)-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]吡咯烷-2-基}甲醇。
[0716]
[0717] 使用针对实例82所述的类似方法制备该标题化合物,用以下不同的工序代替:1
在室温下进行8小时亚胺形成,然后在80℃下加热过夜,再加入三乙酰氧基硼氢化钠。H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.7,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.42-7.37(m,
4H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.03(d,J = 13.2,1H),3.71(dd,J = 10.8,3.5,1H),
3.52-3.39(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.03-1.92(m,
1H),1.92-1.83(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.69-1.52(m,1H)。MS(ESI):C18H19N3O2S质量计算+
值为341.12;m/z实测值为342.1[M+H]。
[0718] 使用针对实例82所述的类似方法制备实例109-111,用以下不同的工序代替:在室温下进行12小时亚胺形成,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。
[0719] 实例109:内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[0720]
[0721] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.7,1.4,1H),8.03(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.22(dd,J = 7.9,4.8,1H),5.28-5.21(m,
1H),4.23-4.11(m,1H),3.57(s,2H),3.27-3.20(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.96(s,3H),
1.90-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.58-1.47(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为
408.2;m/z实测值为409.2[M+H]+。
[0722] 实例110:内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲。
[0723]1
[0724] H NMR(500MHz,CDCl3):8.59(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.04(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.49-4.40(m,
1H),4.26(s,2H),4.03-3.87(m,1H),3.57(s,2H),3.29-3.20(m,2H),2.10-2.03(m,2H),
1.95-1.83(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为+
409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[0725] 实例111:N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺。
[0726]
[0727] 使用针对实例82所述的类似方法制备该标题化合物,其中加入乙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.44-7.32(m,4H),7.19(dd,J=7.9,4.8,1H),3.59(s,2H),2.54(q,J=7.1,4H),1.06(t,J=7.1,6H)。
+
MS(ESI):C17H19N3OS质量计算值为313.12;m/z实测值为314.1[M+H]。
[0728] 实例112:1-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮。
[0729]
[0730] 向2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(70mg,0.223mmol)和1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮(64mg,0.379mmol,1.7当量)于CH3CN(1.3mL)的溶液中加入Et3N(110μL,0.759mmol,3.4当量)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。然后将溶液冷却至室温,过滤并用制备型反相HPLC进行纯化,得到乳白色固体状的所需产1
物(52mg,57% )。H NMR(600MHz,DMSO-d6):8.45(dd,J=4.7,1.5,1H),8.09(dd,J =
8.1,1.5,1H),7.50(dd,J = 8.2,4.8,1H),7.47-7.40(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.52(s,
2H),3.35-3.29(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.20(t,J = 8.1,2H),2.07-2.00(m,2H),
1.94-1.85(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.54-1.48(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为+
408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[0731] 使用针对实例112所述的类似方法制备实例113-115。
[0732] 实例113:1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺。
[0733]1
[0734] H NMR(400MHz,CD3OD):8.42-8.37(m,1H),7.99(dd,J = 8.2,1.5,1H),7.53-7.42(m,3H),7.41-7.33(m,2H),3.61(s,2H),3.03-2.92(m,2H),2.32-2.05(m,3H),+
1.86-1.72(m,4H)。MS(ESI):C19H20N4O2S质量计算值为368.13;m/z实测值为369.1[M+H]。
[0735] 实例114:2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[0736]1
[0737] H NMR(400MHz,CDCl3):8.92(s,1H),8.56(d,J=5.6,1H),7.62(d,J=5.6,1H),7.43(d,J = 8.4,2H),7.32-7.26(m,2H),3.50(s,2H),2.40(br s,4H),1.62-1.57(m,4H),+
1.48-1.44(m,2H)。MS(ESI):C18H19N3OS质量计算值为325.13;m/z实测值为326.1[M+H]。
[0738] 实例115:内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[0739]
[0740] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.91(d,J=0.8,1H),8.56(d,J=5.6,1H),7.62(dd,J=5.6,0.8,1H),7.50-7.46(m,2H),7.33-7.29(m,2H),5.79(br d,J=6.4,1H),4.13(dd,J=
7.0,1H),3.56(s,2H),3.21(br s,2H),2.26-2.20(m,2H),2.17-2.14(m,2H),1.97(s,3H),
1.81-1.75(m,2H),1.62(br s,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测值+
为409.2[M+H]。
[0741] 实例116:内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[0742]
[0743] 向2-[4-(氯甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐(14.7g,1.0当量)于CH3CN(0.2M)的悬浮液中,依次加入K2CO3(13.6g,粉末,325目;2.1当量)和内消旋-N-[(3-内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(8.7g,51mmol,1.1当量)。此后者化合物如本文所述来合成,或可购自商业来源。将反应混合物加热回流3小时,然后冷却至室温。所需产物中的一些从反应溶液中沉淀出,通过加入CH2Cl2(相对于原料为0.2M)使其溶解。将不溶解的无机盐滤除并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩,并将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液(2.0mol/L)之间分配(处理水溶液以除去可能的无机盐残余物,该残余物可能不需要。趁热过滤K2CO3并直接重结晶可简化处理工序)。将有机层干燥,浓缩,并在热CH3CN(相对于原料为0.4M)中重结晶,得到该标题产物。将母液浓缩并再次在热CH3CN中重结晶,得到另一产物。合并两批产物,得到标题化合物(89%)。
[0744] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.47-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),5.82(d,J = 6.8,
1H),4.12(q,J = 6.8,1H),3.54(s,2H),3.20(s,2H),2.30-2.10(m,4H),1.97(s,3H),
1.82-1.74(m,2H),1.62-1.56(m,1H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测+
值为409.2[M+H]。
[0745] 在一些实施例中,按如下步骤合成该标题化合物;
[0746] 将碳酸钾(3.096kg,22.4mol)和内消旋-N-[(3-内型)-8-(4-羟基-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(1.741kg,5.60mol)加入乙腈(23.939kg)。将白色悬浮液加热至60℃并搅拌90分钟。然后,一次性加入2-氯噻唑并吡啶盐酸盐(1.275kg,6.16mol),从而导致颜色变成粉红色。4小时后,温度升至63℃,将混合物在该温度下保持
16小时,然后使其处于70℃下3小时。通过过滤(70℃下)除去盐,并用热乙腈(5.0kg)洗涤滤饼。通过蒸馏(50℃下真空中)8.1kg溶剂浓缩滤液。将所得悬浮液在90分钟内冷却至20℃,然后在2小时内冷却至0℃。在0℃下保持2小时后,通过离心分离出产物,用乙腈(5.66kg)洗涤,并在60℃下于真空中干燥。收率:1.696kg暗粉红色固体(74%)。
[0747] 在一些实施例中,按如下步骤制备琥珀酸盐。在回流下,将内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺(950g,2.08mol)溶解于丙酮(22.20kg)中。将红色溶液过滤并在50-55℃下搅拌。在50℃下,将琥珀酸(261g,2.21mol)溶解于丙酮(3.905kg)。将所得澄清溶液在10分钟内加入内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺的溶液中。在50℃下搅拌10分钟后,加入内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺琥珀酸盐的晶种,从而引发结晶。将混合物在50℃下保持2小时,然后以12℃/小时的速率冷却至0℃,并保持在0℃下过夜。将标题化合物的琥珀酸盐通过离心分离,用丙酮(5.0kg,冷却至0℃)洗涤,并在50℃下于真空中干燥。收率:1047g灰白色固体(95%)。
[0748] 在一些实施例中,以上标题化合物的盐通过以下步骤制备:将丙二酸(1当量)加入溶解于甲醇/甲基乙基酮中的化合物;将苯甲酸(1当量)加入溶解于甲醇/乙腈的化合物;或将琥珀酸(1当量)加入溶解于丙酮的化合物中,以分别得到丙二酸盐、苯甲酸盐或琥珀酸盐。将本发明化合物的一些实施例制备成盐酸盐、磷酸盐和硫酸盐的形式,这些盐被确认为溶剂化的盐。将另外实施例制备成延胡索酸盐的形式。
[0749] 实例117:内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
[0750]
[0751] 使用针对实例116所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.29(dd,J=8.0,1.6,1H),7.60-7.52(m,2H),7.43-7.37(m,
2H),7.34(dd,J = 8.0,4.9,1H),3.72-3.47(m,4H),3.27-3.19(m,2H),3.12-3.04(m,2H),
2.13-2.03(m,2H),1.75-1.65(m,2H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质量计算值为395.14;m/z实测+
值为396.1[M+H]。
[0752] 实例118:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0753]
[0754] 向4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯酚钠(170mg,0.63mmol)加入2-氯-5-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(117mg,0.63mmol)和DMF(6.3mL)。将溶液搅拌16小时,过滤并通过制备型反相HPLC纯化,得到所需产物(140mg,1
56%)。H NMR(400MHz,CDCl3):7.81(d,J=8.2,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33-7.28(m,2H),
7.18(d,J = 8.3,1H),4.79(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.82-3.72(m,2.5H),3.60-3.53(m,
1.5H),3.30(ddd,J = 13.3,10.3,2.1,1H),3.02(dd,J = 9.5,2.1,0.5H),2.85(dd,J= 9.7,2.2,0.5H),2.78(d,J = 9.7,0.5H),2.61(s,3H),2.57(dd,J = 9.5,1.2,0.5H),
2.08(s,1.5H),2.03-1.96(m,2H),1.91(d,J=9.8,0.5H),1.81(d,J=9.7,0.5H),1.67(d,+
J=10.0,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[0755] 使用针对实例118所述的类似方法制备实例119-128。
[0756] 实例119:内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[0757]1
[0758] H NMR(500MHz,CDCl3):8.42(dd,J = 4.8,1.5,1H),7.95(dd,J = 8.1,1.5,1H),7.48(d,J = 8.6,2H),7.36-7.33(m,1H),7.31(d,J = 8.6,2H),5.84(br s,1H),
4.16-4.12(m,1H),3.57(s,2H),3.23(br s,2H),2.25-2.21(m,2H),2.18-2.16(m,2H),
1.98(s,3H),1.81-1.77(m,2H),1.63-1.61(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质 量 计 算 值 为+
408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[0759] 实例120:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0760]1
[0761] H NMR(500MHz,CDCl3):8.55-8.51(m,1H),8.38-8.34(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.27(s,0.5H),3.83-3.75(m,2.5H),3.62-3.56(m,
1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.2,0.5H),3.30(dd,J=11.5,1.8,0.5H),3.03(dd,J=9.5,
1.9,0.5H),2.87(dd,J = 9.7,2.0,0.5H),2.81(d,J = 9.6,0.5H),2.58(d,J = 9.4,
0.5H),2.11(s,1.5H),2.04-2.00(m,2H),1.93(d,J = 10.2,0.5H),1.84(d,J = 10.0,
0.5H),1.70(d,J=9.8,0.5H)。MS(ESI):C19H19N5O2S质量计算值为381.13;m/z实测值为+
382.2[M+H]。
[0762] 实例121:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0763]
[0764] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.45-7.35(m,4H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.81-3.73(m,2.5H),3.61-3.54(m,1.5H),3.34(dd,J = 9.4,2.3,
0.5H),3.29(dd,J=11.4,1.9,0.5H),3.03(dd,J=9.5,2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,
2.1,0.5H),2.80(d,J=9.7,0.5H),2.57(d,J=9.7,0.5H),2.45(s,3H),2.11(s,1.5H),
2.04-1.99(m,2H),1.93(d,J = 9.9,0.5H),1.83(d,J = 9.4,0.5H),1.68(d,J = 9.9,+
0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[0765] 实例122:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0766]
[0767] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.53-8.51(m,1H),8.02(t,J=2.02,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.74(m,2.5H),3.62-3.54(m,
1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.1,0.5H),3.29(dd,J=11.4,1.6,0.5H),3.03(dd,J=9.6,
2.0,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.0,0.5H),2.80(d,J=9.7,0.5H),2.57(d,J=9.6,0.5H),
2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m,2H),1.93(d,J=9.7,0.5H),1.83(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,+
J=9.9,0.5H)。MS(ESI):C20H19ClN4O2S质量计算值为414.09;m/z实测值为415.1[M+H]。
[0768] 实例123:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0769]
[0770] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.33(d,J = 2.5,1H),7.69(dd,J = 9.1,2.6,1H),7.50-7.44(m,2H),7.35-7.30(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.83-3.75(m,
2.5H),3.63-3.56(m,1.5H),3.33(ddd,J = 13.2,10.3,2.0,1H),3.04(dd,J = 9.5,2.0,
0.5H),2.86(dd,J = 9.7,2.1,0.5H),2.79(d,J = 9.7,0.5H),2.58(d,J = 9.0,0.5H),
2.12-2.07(m,1.75H),2.04-1.99(m,2.25H),1.94(d,J = 9.9,0.5H),1.83(d,J = 9.7,+
0.5H)。MS(ESI):C20H19FN4O2S质量计算值为398.12;m/z实测值为399.1[M+H]。
[0771] 实例124:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0772]
[0773] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.45-8.41(m,1H),7.95(dd,J = 8.1,1.6,1H),7.49-7.44(m,2H),7.37-7.31(m,3H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.83-3.75(m,2.5H),
3.62-3.56(m,1.5H),3.35(dd,J = 9.3,2.3,0.5H),3.30(dd,J = 11.4,2.0,0.5H),
3.04(dd,J = 9.6,2.1,0.5H),2.87(dd,J = 9.7,2.2,0.5H),2.80(d,J = 9.7,0.5H),
2.58(dd,J=9.5,1.2,0.5H),2.11(s,1.5H),2.05-2.00(m,2H),1.93(d,J=10.0,0.5H),
1.83(d,J=9.7,0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI):C20H20N4O2S质量计算值为380.13;
+
m/z实测值为381.10[M+H]。
[0774] 实例125:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0775]
[0776] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.46(dd,J = 5.0,1.0,1H),7.46-7.36(m,4H),7.06-7.03(m,1H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.75(m,2.5H),3.61-3.55(m,
1.5H),3.35(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.30(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.03(dd,J=9.6,
2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.81(d,J=9.9,0.5H),2.58(dd,J=9.5,1.2,
0.5H),2.52(s,3H),2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m,2H),1.93(d,J= 10.0,0.5H),1.83(d,J=9.9,0.5H),1.69(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实+
测值为395.10[M+H]。
[0777] 实例126:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-5-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0778]1
[0779] H NMR(500MHz,CDCl3):7.91(dd,J=8.1,1.9,1H),7.44-7.36(m,4H),7.10(dd,J= 8.1,1.7,1H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.77(d,J= 15.5,2.5H),3.60-3.54(m,1.5H),3.34(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.29(dd,J=11.5,2.0,0.5H),3.02(dd,J=9.6,
2.1,0.5H),2.86(dd,J=9.7,2.2,0.5H),2.81(d,J=9.7,0.5H),2.64(s,3H),2.57(dd,J=9.6,1.2,0.5H),2.11(s,1.5H),2.04-1.99(m,2H),1.92(d,J=9.9,0.5H),1.82(d,J=
9.7,0.5H),1.68(d,J=9.8,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测+
值为395.10[M+H]。
[0780] 实例127:1-{[(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮.
[0781]
[0782] 1H NMR(500MHz,CD3OD):8.49(d,J = 4.9,1.6,1H),8.29(d,J = 8.0,1.6,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J = 8.0,4.9,1H),4.63(s,0.5H),4.48(s,
0.5H),3.90-3.77(m,2H),3.71(dd,J = 9.8,2.3,1H),3.67-3.58(m,1.5H),3.44(dd,J =
9.8,2.3,0.5H),3.26(dd,J = 11.4,2.0,0.5H),2.97(dd,J = 9.9,2.2,0.5H),2.88(dd,J= 9.8,2.2,0.5H),2.74-2.63(m,1H),2.11(s,1.5H),2.03(s,1.5H),1.98(d,J= 10.1,
0.5H),1.84(d,J=10.1,0.5H),1.75(d,J=10.1,0.5H)。MS(ESI):C20H20N4O2S质量计算+
值为380.13;m/z实测值为381.1[M+H]。
[0783] 在一些方法中,使用以下工序来合成该标题化合物;
[0784] 步骤A:4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苯甲醛。
[0785] 向配备有顶置式机械搅拌装置、动态氮气入口以及热电偶探头的1L圆底3颈烧瓶中加入2-氯-噻唑并[4,5-b]吡啶(51.41g,0.248mol)、K2CO3(38.0g,0.275mol)和CH3CN(400mL)。将所得浆液在室温下老化1小时。然后将4-羟基-苯甲醛(30.4g,0.248mol)加入反应混合物中,再加入K2CO3(38.0g,0.275mol)。将所得浆液用另外的CH3CN(100mL)稀释,加热回流,并老化3.5小时。将溶液冷却至50℃并过滤。用CH3CN(2×100mL)洗涤无机滤饼。将洗涤物加入滤液中。浓缩滤液直到观察到成核现象(需要除去约350mL的CH3CN)。过夜老化期间,将所得浆液加热回流,并缓慢冷却至室温。将所得浆液冷却至2℃并过滤。将滤饼转移至真空烘箱并在55℃下干燥16小时,得到橙色/红色粉末状的4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(51.6g,0.201mol)。浓缩母液,通过在CH3CN中1
重结晶获得另一批4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(6.2g,0.024mol)。H NMR(400MHz,CDCl3):10.03(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.6Hz,
1H),8.03-7.96(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.32-7.22(m,1H)。MS(ESI):C13H8N2O2S质量计算+
值为256.03;m/z实测值为257.0[M+H]。
[0786] 步骤B:1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮。
[0787] 向配备有磁力搅拌装置、动态氮气入口以及热电偶探头的1L圆底3颈烧瓶中加入1-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酮盐酸盐(53.3g,0.302mol)、DCE(250mL)和Et3N(100mL,1.006mol)。将烧瓶加热至50℃并老化20分钟。加入额外的100mL DCE,以便于搅拌。将溶液冷却至40℃,然后通过套管将溶液加入配备有顶置式机械搅拌装置、动态氮气入口和热电偶探头的2L圆底3颈烧瓶中,该烧瓶包含溶解于DCE(100mL)的4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(51.6g,0.201mol)。用DCE(100mL)冲洗1L圆底烧瓶。将冲洗溶剂加入反应混合物中。将所得深紫色溶液在室温下老化2.5小时。经此时间后,将三乙酰氧基硼氢化钠(72.5g,0.342)以4等份在四小时的时间内加入。添加完成后,将所得溶液在室温下老化过夜。在10分钟的时间内缓慢加入水(1L),使反应混合物骤冷。经另外30分钟搅拌后,将溶液过滤,以除去沉淀的细渣层。分离各层,水层用DCE(1×500mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到棕色粘稠油状的粗产物。将粗产物悬浮在EtOAc(500mL)中,加热至70℃并缓慢冷却至室温。将所得浆液过滤,并将滤液浓缩,得到棕色玻璃状的1-{5-[4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮(67.2g,0.177mol)。+
MS(ESI):C20H20N4O2S质量计算值为380.13;m/z实测值为381.1[M+H]。
[0788] 步骤C:1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮盐酸盐。
[0789] 向配备有磁力搅拌装置的500mL圆底烧瓶中加入粗1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮(35.1g,0.092mol)和1.25M HCl于EtOH(73.8mL,0.092mol)的溶液。用EtOH(25mL)稀释所得溶液。将溶液加热至50℃,保持20分钟,然后缓慢冷却直到获得搅不动的浆液。将浆液用EtOH(100mL)稀释并加热至50℃。将浆液老化30分钟,缓慢冷却至室温并过滤。将乳白色滤饼转移至60℃的真空烘箱中干燥16小时。干燥后,获得棕褐色/红色固体状的1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮盐酸盐(29.2g,0.700mol)。将干燥固体加入配备有磁力搅拌装置的1L圆底烧瓶中,并用丙酮(300mL)稀释。将溶液加热至55℃并老化30分钟。然后将浆液缓慢冷却至2℃并过滤。将滤饼转移至70℃真空烘箱干燥18小时。获得乳白色、自由流动粉末状的1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,
1
5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙酮盐酸盐(26.1g,0.0625mol)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.82-10.55(m,1H),8.55-8.49(m,1H),8.47-8.41(m,1H),7.94-7.84(m,
2H),7.63-7.56(m,2H),7.40-7.33(m,1H),4.77-4.25(m,3H),4.19-3.99(m,0.5H),
3.88-3.78(m,0.5H),3.62-3.17(m,4H),2.57-2.35(m,2H),2.13-1.83(m,3H)。MS(ESI):
C20H20N4O2S质量计算值为380.13;m/z实测值为381.1[M+H]+。分析计算值:C20H21ClN4O2S:
C,57.62;H,5.08;N,13.44;Cl,8.50;S,7.69。实测值为:C,54.97;H,5.25;N,12.78;Cl,
8.28;S,7.43(C20H21ClN4O2S·1.05H2O)。
[0790] 在一些实施例中,将该标题化合物制备成盐的形式,例如盐酸盐,包括水合盐酸盐(如一水合物)。
[0791] 实例128:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0792]
[0793] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.46-8.43(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.40-7.34(m,2H),4.81(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.82-3.75(m,2.5H),3.61-3.55(m,
1.5H),3.34(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.29(dd,J=11.4,2.0,0.5H),3.03(dd,J=9.6,
2.1,0.5H),2.86(dd,J = 9.7,2.1,0.5H),2.80(d,J = 9.8,0.5H),2.57(dd,J = 9.5,
1.1,0.5H),2.11(s,1.5H),2.05-1.99(m,2H),1.93(d,J = 9.8,0.5H),1.83(d,J = 9.9,
0.5H),1.69(d,J=9.9,0.5H)。MS(ESI):C20H19FN4O2S质量计算值为398.12;m/z实测值为+
399.10[M+H]。
[0794] 使用针对实例118所述的类似方法制备实例129-130,用Cs2CO3和适当的苯酚代替苯酚钠原料。
[0795] 实例129:6-氟-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0796]
[0797] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.44(dd,J = 2.8,1.1,1H),7.77(dd,J = 7.4,2.8,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,2H),3.50(s,2H),2.41(s,4H),1.66-1.57(m,6H)。
+
MS(ESI):C18H18FN3OS质量计算值为343.12;m/z实测值为344.10[M+H]。
[0798] 实例130:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯。
[0799]
[0800] 1H NMR(400MHz,CD3OD):8.48(dd,J = 4.9,1.6,1H),8.30(dd,J = 8.0,1.6,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J = 8.0,4.9,1H),4.19-4.05(m,2H),
3.57(s,2H),2.96-2.79(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.97-1.85(m,2H),
1.81-1.67(m,2H),1.24(t,J=7.1,3H)。MS(ESI):C21H23N3O3S质量计算值为397.15;m/z实+
测值为398.2[M+H]。
[0801] 实例131:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸。
[0802]
[0803] 向1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸乙酯(97mg,0.24mmol)于异丙醇(750μL)的溶液中加入1N KOH(240μL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水(20mL)中,并碱化至pH为9。用1∶1的CHCl3/异丙醇溶液(2×30mL)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物干燥,过滤并浓缩,得到标题
1
化合物(38mg,43%)。HNMR(400MHz,CD3OD):8.49(d,J=4.8,1H),8.32(dd,J=8.0,
1.6,1H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.35(dd,J = 8.0,4.9,1H),3.95(s,2H),
3.22-3.09(m,2H),2.65-2.46(m,1H),2.38-2.22(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.91-1.75(m,
2H),0.98-0.79(m,1H)。MS(ESI):C19H19N3O3S 质 量 计 算 值 为369.12;m/z实 测 值 为+
370.2[M+H]。
[0804] 实例132:1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-羧酸。
[0805]
[0806] 使用针对实例131所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.45(dd,J = 4.8,1.5,1H),8.09(dd,J = 8.2,1.5,1H),7.51(dd,J = 8.2,4.8,1H),
7.47-7.38(m,4H),3.55(s,2H),2.85-2.66(m,2H),2.21-2.09(m,1H),2.07-1.90(m,2H),
1.86-1.69(m,2H),1.63-1.45(m,2H)。MS(ESI):C19H19N3O3S质量计算值为369.12;m/z实测+
值为370.2[M+H]。
[0807] 实例133:2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[0808]
[0809] 使用针对实例112所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.02(s,1H),8.45(d,J=5.0,1H),7.65(d,J=5.0,1H),7.45(d,J=10.0,2H),7.33(d,J=10.0,2H),3.53(s,2H),2.43(br s,4H),1.63-1.61(m,4H),1.47(br s,2H)。MS(ESI):
C18H19N3OS质量计算值为325.44;m/z实测值为326.1[M+H]+。
[0810] 实例134:内消旋-N-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[0811]1
[0812] 使用针对实例112所述的类似方法制备该标题化合物。H NMR(500MHz,CDCl3):9.02(s,1H),8.45(d,J=5.0,1H),7.65(d,J=5.0,1H),7.50-7.49(m,2H),7.34-7.33(m,
2H),5.82(br d,J = 6.5,1H),4.15(dd,J = 7.1,1H),3.57(s,2H),3.23(br s,2H),
2.27-2.22(m,2H),2.18-2.16(m,2H),1.99(s,3H),1.82-1.78(m,2H),1.64(br s,2H)。
+
MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.53;m/z实测值为409.1[M+H]。
[0813] 实例135:2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0814]
[0815] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.49(dd,J=4.9,1.6,1H),8.30(dd,J=8.0,1.6,1H),7.42-7.37(m,2H),7.35(dd,J=
8.0,4.9,1H),7.16-7.11(m,2H),7.08-6.96(m,3H),6.95-6.91(m,1H),4.32(t,J = 5.3,
2H),3.88(s,3H),3.27-3.14(m,6H),3.12-3.02(m,4H)。MS(ESI):C25H26N4O3S质量计算值为+
462.17;m/z实测值为463.1[M+H]。
[0816] 实例136:2-[4-(2-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0817]
[0818] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物,使用更多的N,N-二异丙1
基乙胺(3.5当量)和更多的适当的胺(3.2当量)。H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J= 4.9,1.7,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.41-7.27(m,6H),7.20(dd,J = 7.9,4.9,
1H),6.97-6.90(m,2H),4.15(t,J = 5.6,2H),3.09-3.01(m,3H),2.91(t,J = 5.6,2H),
2.46-2.33(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI):C25H24ClN3O2S2质量计算+
值为497.1;m/z实测值为498.1[M+H]。
[0819] 实例137:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-醇。
[0820]
[0821] 使用针对实例82所述的类似方法制备该标题化合物,使用更多的三乙酰氧基硼氢化钠(3.2当量)和更多的适当的胺(1.7当量),并且在室温下搅拌5小时后将反1
应温度调整至50℃,保持16小时。H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),
8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.20(dd,J=7.9,4.8,
1H),3.77-3.68(m,1H),3.52(s,2H),2.80-2.73(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.95-1.86(m,
2H),1.65-1.56(m,2H),1.37-1.30(m,1H)。MS(ESI):C18H19N3O2S质量计算值为341.1;m/z实+
测值为342.1[M+H]。
[0822] 实例138:7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0823]
[0824] 使用针对实例130所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.46(d,J=5.0,1H),7.44-7.34(m,4H),7.03(dd,J=5.0,0.7,1H),3.51(s,2H),2.51(s,
3H),2.41(s,4H),1.64-1.57(m,4H),1.50-1.43(m,2H)。MS(ESI):C19H21N3OS质量计算值为+
339.14;m/z实测值为340.10[M+H]。
[0825] 实例139:N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺。
[0826]
[0827] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.48(dd,J=4.9,1.6,1H),8.28(dd,J=8.0,1.6,1H),7.38-7.32(m,3H),7.12-7.07(m,
2H),4.15(t,J=5.4,2H),3.09(t,J=5.4,2H),2.26(tt,J=7.2,3.7,1H),0.55-0.51(m,
2H),0.45-0.39(m,2H)。MS(ESI):C17H17N3O2S 质 量 计 算 值 为327.1;m/z实 测 值 为+
328.1[M+H]。
[0828] 使用针对之前实例所述的类似方法制备实例140-254。
[0829] 实例140:2-甲基-N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]丙酰胺。
[0830]
[0831] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.79(s,1H),7.31(d,J=8.4,2H),6.94(d,J=8.1,2H),5.28(br s,1H),4.10(t,J=5.7,2H),3.81(br s,1H),2.93(d,J=11.1,2H),2.81(t,J=5.7,2H),2.42(s,3H),2.31-2.23(m,3H),1.91d,J=12.0,2H),1.52-1.45(m,
2H),1.15(d,J=6.9,6H)。MS(ESI):C24H30N4O3S质量计算值为454.20;m/z实测值为+
455.2[M+H]。
[0832] 实例141:内消旋-2-{4-[2-(3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0833]1
[0834] H NMR(300MHz,CDCl3):8.54(d,J=3.6,1H),7.98(d,J= 7.8,1H),7.30(d,J= 8.7,2H),7.19-7.15(m,1H),6.93(d,J = 8.7,2H),4.18-4.14(m,3H),3.40(br s,4H),2.91(br s,1H),2.79(br s,2H),2.05(s,3H),1.98(br s,2H),1.62(br s,2H)。MS(ESI):
+
C22H24N4O3S质量计算值为424.16;m/z实测值为425.1[M+H]。
[0835] 实例142:内消旋-1-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲盐酸盐。
[0836]
[0837] 1H NMR(300MHz,CD3OD):9.06(d,J=8.1,1H),8.77(d,J=5.4,1H),7.90-7.88(m,1H),7.54(d,J=8.7,2H),7.28(d,J=8.4,2H),4.55(br s,2H),4.25(br s,2H),3.98(br s,1H),3.61(br s,2H),2.62-2.06(m,8H)。MS(ESI):C22H25N5O3S质量计算值为439.17;m/z+
实测值为440.1[M+H]。
[0838] 实例143:7-甲基-2-(4-{2-[4-(吡啶-4-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0839]
[0840] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.71(d,J=5.4,2H),8.44(d,J=5.4,1H),7.34-7.28(m,4H),7.01(d,J = 4.8,1H),6.94(d,J = 6.0,2H),4.15-4.10(m,2H),3.84(br s,2H),
3.43(br s,2H),2.90(br s,2H),2.71-2.58(m,4H),2.49(s,3H)。MS(ESI):C25H25N5O3S质量+
计算值为475.17;m/z实测值为476.1[M+H]。
[0841] 实例144:1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[0842]
[0843] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.93(s,1H),8.58(d,J = 5.4,1H),7.64(d,J = 5.4,1H),7.30(d,J = 5.7,2H),7.02-6.99(m,2H),4.16-4.01(m,3H),3.36(t,J = 4.2,2H),
3.14-3.10(m,2H),2.88(br s,2H),2.43(t,J=4.2,2H),2.35-2.28(m,2H),2.08-1.98(m,
2H),1.85-1.69(m,4H)。MS(ESI):C23H26N4O3S 质 量 计 算 值 为438.17;m/z实 测 值 为+
439.0[M+H]。
[0844] 实例145:6-甲基-2-(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0845]
[0846] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.82(s,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.94(d,J=8.4,2H),4.29(br s,2H),3.68-3.53(m,7H),3.24-3.08(m,5H),2.68(br s,2H),2.43(s,3H),1.97(br s,3H),1.42(t,J=7.50,2H)。MS(ESI):C25H30N4O4S质量计算值为482.20;m/+
z实测值为483.0[M+H]。
[0847] 实例146:2-(4-{2-[5-(环丁基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0848]1
[0849] H NMR(300MHz,CDCl3):8.44(d,J=5.1,1H),7.32(d,J= 9.0,2H),7.01(d,J= 5.1,1H),6.95(d,J = 9.0,2H),4.10(br s,2H),3.64-3.50(m,3H),3.28-3.16(m,2H),2.90(br s,6H),2.48(s,5H),2.39-2.29(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.04-1.87(m,2H)。
+
MS(ESI):C26H30N4O3S质量计算值为478.20;m/z实测值为479.0[M+H]。
[0850] 实例147:6-氯-2-(4-{2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0851]1
[0852] H NMR(300MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.98(s,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.01-6.95(m,3H),6.48(s,1H),4.16(br s,2H),3.87(br s,4H),2.89(br s,2H),+
2.68(br s,4H)。MS(ESI):C23H21ClN4O4S质量计算值为484.10;m/z实测值为485.1[M+H]。
[0853] 实例148:内消旋-N-[(3-内型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0854]1
[0855] H NMR(300MHz,CDCl3):8.51(br s,1H),8.34(d,J=1.8,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.98(d,J = 8.7,2H),5.37(br s,1H),4.26(br s,3H),3.56(br s,2H),2.96(br s,
2H),2.09(br s,2H),2.05(s,3H),1.94-1.87(m,6H)。MS(ESI):C22H25N5O3S质量计算值为+
439.17;m/z实测值为440.1[M+H]。
[0856] 实例149:内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[0857]
[0858] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.55(d,J = 4.2,1H),7.99(d,J = 7.8,1H),7.30(d,J = 8.7,2H),7.20-7.16(m,1H),6.92(d,J = 9.0,2H),4.42(s,2H),4.08(m,4H),2.78-2.70(m,4H),2.51(d,J=10.2,2H),1.90(s,4H)。MS(ESI):C21H23N5O3S质量计算值为+
425.152160644531;m/z实测值为426.1[M+H]。
[0859] 实例150:2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0860]1
[0861] H NMR(300MHz,CDCl3):8.51(br s,1H),8.34(d,J=1.5,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.98(d,J=8.7,2H),4.14(t,J=5.7,2H),3.75(t,J=5.2,4H),2.83(t,J=5.7,+
2H),2.60(br s,4H)。MS(ESI):C17H18N4O3S质量计算值为358.11;m/z实测值为359.1[M+H]。
[0862] 实例151:2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(甲磺酰)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[0863]1
[0864] H NMR(300MHz,CDCl3):8.90(s,1H),8.54(d,J=4.5,1H),7.60(d,J=1.8,1H),7.25(d,J=8.1,2H),6.55(d,J=8.4,2H),4.30(s,1H),4.09(s,2H),3.74-3.62(m,2H),
3.26(d,J=9.3,1H),3.08(br s,3H),2.87(s,4H),1.78-1.24(m,2H)。MS(ESI):C20H22N4O4S2+
质量计算值为446.11;m/z实测值为447.1[M+H]。
[0865] 实例152:2-{4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[0866]
[0867] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(d,J=4.5,1H),7.94(d,J=8.1,1H),7.35-7.30(m,3H),6.97(d,J=8.7,2H),4.09(t,J=6.0,2H),2.99(t,J=6.0,2H),2.90(br s,4H),
2.67(br s,4H),2.39(s,3H),1.86(br s,2H)。MS(ESI):C20H24N4O2S质量计算值为384.16;
m/z实测值为385.1[M+H]+。
[0868] 实例153:内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[0869]1
[0870] H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(br s,1H),7.94(d,J=7.5,1H),7.33-7.27(m,3H),6.97(d,J=6.6,2H),5.83(br s,1H),4.18-4.12(m,3H),3.43(br s,2H),2.88(br s,2H),
2.33-2.17(m,4H),1.99(s,3H),1.85(br s,2H),1.71-1.66(m,2H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质+
量计算值为438.17;m/z实测值为439.1[M+H]。
[0871] 实例154:N-[1-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)哌啶-4-基]乙酰胺。
[0872]
[0873] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.80(s,1H),7.31(d,J=8.7,2H),6.94(d,J=8.7,2H),5.47(br s,1H),4.14(t,J=5.7,2H),3.84-3.82(m,1H),3.01-2.84(m,4H),2.42(s,3H),2.32(t,J = 6.6,2H),1.97-1.94(m,5H),1.28-1.25-1.66(m,2H)。MS(ESI):
+
C22H26N4O3S质量计算值为426.17;m/z实测值为427.1[M+H]。
[0874] 实例155:1-{3-[(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)(甲基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮。
[0875]
[0876] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.49(d,J=1.8,1H),7.97(d,J=1.8,1H),7.30(d,J=9.0,2H),6.95(d,J=9.0,2H),4.10(br s,2H),3.42-3.30(m,4H),2.85(br s,2H),2.52(br s,2H),2.37-2.34(m,5H),2.05-1.98(m,2H),1.77(br s,2H)。MS(ESI):C22H25ClN4O3S质量计+
算值为460.13;m/z实测值为461.1[M+H]。
[0877] 实例156:3-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]丙-1-醇。
[0878]
[0879] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.90(s,1H),8.55(d,J = 5.4,1H),7.61(d,J = 5.4,1H),7.27(d,J=9.0,2H),6.99(d,J=9.0,2H),4.13(t,J=5.7,2H),3.84(t,J=5.1,
2H),3.03(t,J=5.7,2H),2.89(t,J=5.4,2H),2.50(d,J=6.0,2H),1.80-1.71(m,2H),
0.96-0.91(m,1H),0.59-0.53(m,2H),0.20-0.15(m,2H)。MS(ESI):C21H25N3O3S质量计算值为+
399.16;m/z实测值为400.1[M+H]。
[0880] 实例157:2-[(环丙基甲基){2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基]乙醇。
[0881]
[0882] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(d,J=3.9,1H),7.92(d,J=4.8,1H),7.34-7.21(m,3H),6.97(d,J=9.0,2H),4.10(t,J=5.7,2H),3.61(t,J=5.1,2H),3.05(t,J=5.7,
2H),2.83(t,J = 5.4,2H),2.53(d,J = 6.0,2H),0.93-0.87(m,1H),0.57-0.51(m,2H),+
0.17-0.12(m,2H)。MS(ESI):C20H23N3O3S质量计算值为385.15;m/z实测值为386.1[M+H]。
[0883] 实例158:1-(2-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-醇。
[0884]
[0885] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.53(d,J=4.2,1H),8.44(d,J=4.8,1H),7.73(t,J=7.5,1H),7.42(d,J=7.8,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.23-7.20(m,1H),6.99(d,J=9.0,
3H),5.37(br s,1H),4.22(br s,2H),2.99(br s,4H),2.78(br s,2H),2.48(s,3H),2.19(br s,2H),1.68(d,J=13.2,2H)。MS(ESI):C25H26N4O3S质量计算值为462.17;m/z实测值为+
463.1[M+H]。
[0886] 实例159:内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[0887]
[0888] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.56(d,J=4.8,1H),8.00(d,J= 8.1,1H),7.32(d,J= 8.1,2H),7.21-7.17(m,1H),6.93(d,J = 8.4,2H),4.62(br s,1H),4.14-4.04(m,3H),3.01-3.98(m,2H),2.22-1.54(m,12H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质量计算值为438.17;m/z实测值为439.1[M+H]+。
[0889] 实例160:N-甲基-2-(甲基氧基)-N-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]乙胺。
[0890]
[0891] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.44(d,J=4.8,1H),7.31(d,J=9.0,2H),7.00(d,J=4.8,1H),6.95(d,J=9.0,2H),4.11(t,J=6.0,2H),3.52(t,J=5.4,2H),3.37(s,3H),
2.89(t,J=6.0,2H),2.72(t,J=5.4,2H),2.47(s,3H),2.42(s,3H)。MS(ESI):C19H23N3O3S+
质量计算值为373.15;m/z实测值为374.1[M+H]。
[0892] 实例161:N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-甲酰胺。
[0893]
[0894] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.99(s,1H),8.43(d,J = 5.1,1H),7.63(d,J = 5.4,1H),7.28(d,J=9.0,2H),6.98(d,J=9.0,2H),5.52(br s,1H),4.80(br s,1H),4.13(br s,2H),3.58(d,J= 4.2,2H),3.08(d,J = 11.1,2H),2.84(br s,2H),2.30-1.60(m,7H),+
1.29(s,6H)。MS(ESI):C24H30N4O4S质量计算值为470.20;m/z实测值为471.1[M+H]。
[0895] 实例162:内消旋-2-{[4-({2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0896]
[0897] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.53(d,J=3.9,1H),7.97(d,J=7.8,1H),7.29(d,J=8.7,2H),7.16(d,J=5.1,1H),6.91(d,J=8.7,2H),4.61(br s,1H),4.12-4.10(m,3H),
2.83-2.70(m,4H),2.46-2.04(m,2H),2.05(s,3H),2.01-1.76(m,4H)。MS(ESI):C22H24N4O3S+
质量计算值为424.16;m/z实测值为425.1[M+H]。
[0898] 实例163:N-[1-(2-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲磺酰胺。
[0899]1
[0900] H NMR(300MHz,CDCl3):8.58(d,J=3.6,1H),8.00(d,J=7.8,1H),7.28(d,J=9.0,2H),7.22-7.17(m,1H),6.96(d,J=9.0,2H),4.93(br s,1H),4.13(t,J=4.8,2H),
3.35-3.32(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.79(t,J=5.4,2H),2.24(t,J=11.4,
2H),1.98(d,J=11.7,2H),1.64-1.53(m,2H)。MS(ESI):C20H24N4O4S2质量计算值为448.12;
+
m/z实测值为449.1[M+H]。
[0901] 实例164:2-{[4-({2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}氧基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[0902]
[0903] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.99(s,1H),8.43(d,J=5.4,1H),7.63(d,J=5.4,1H),7.28(d,J=9.0,2H),6.98(d,J=9.0,2H),4.13(t,J=5.7,2H),3.11(d,J=11.4,2H),
2.84(t,J=5.7,2H),2.17-1.63(m,7H)。MS(ESI):C20H20F3N3O2S质量计算值为423.12;m/z+
实测值为424.1[M+H]。
[0904] 实例165:N-甲基-1-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]哌啶-4-甲酰胺。
[0905]
[0906] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.44(d,J = 5.1,1H),7.31(d,J = 9.0,2H),7.01(d,J=4.8,1H),6.95(d,J=9.0,2H),5.57(br s 1H),4.14(t,J=5.7,2H),3.08(d,J=11.1,2H),2.84-2.80(m,5H),2.48(s,3H),2.21-2.10(m,3H),1.88-1.78(m,4H)。MS(ESI):
+
C22H26N4O3S质量计算值为426.17;m/z实测值为427.1[M+H]。
[0907] 实例166:内消旋-N-{(3-内型)-8-[2-({4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}氧基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甘氨酰胺盐酸盐。
[0908]1
[0909] H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(d,J=5.1,1H),7.41(d,J= 9.0,2H),7.20(d,J=5.1,1H),7.15(d,J=9.0,2H),4.46(br s,2H),4.16(br s,2H),4.06(t,J=6.0,1H),3.76(s,2H),3.59(br s,2H),2.58-2.40(m,9H),2.20(d,J=16.2,2H)。MS(ESI):C24H29N5O3S+
质量计算值为467.20;m/z实测值为468.1[M+H]。
[0910] 实例167:2-({4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0911]
[0912] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.53(s,1H),8.33(d,J = 13.2,3H),7.47(brs,2H),7.39(br s,2H),6.49(br s,1H),3.87(br s,4H),3.59(br s,2H),2.54(br s,4H)。MS(ESI):
+
C20H19N7OS质量计算值为405.14;m/z实测值为406.1[M+H]。
[0913] 实例168:7-甲基-2-({4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0914]
[0915] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.45(d,J = 4.8,1H),8.27(d,J = 5.1,2H),7.42(dd,J=13.2,5.1,4H),7.03(d,J=4.5,1H),6.67(d,J=5.4,2H),3.70(s,2H),3.53(br s,4H),2.59(br s,4H),2.51(s,3H)。MS(ESI):C23H23N5OS质量计算值为417.16;m/z实测值为+
418.1[M+H]。
[0916] 实例169:内消旋-(3-内型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[0917]1
[0918] H NMR(300MHz,CDCl3):8.53(d,J=4.5,1H),8.00(d,J=7.8,1H),7.40-7.30(m,4H),7.21-7.15(m,1H),4.61(br s,1H),4.10(br s,1H),3.77(s,2H),3.04(t,J=5.1,1H),
2.32-1.85(m,9H),1.77-1.62(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测+
值为409.0[M+H]。
[0919] 实例170:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[0920]1
[0921] H NMR(300MHz,CDCl3):8.55(d,J=4.5,1H),8.03(d,J=8.1,1H),7.42-7.34(m,4H),7.23-7.18(m,1H),4.71(br s,1H),4.16(br s,1H),3.82(s,2H),3.14-3.10(m,1H),
2.07-1.88(m,7H),1.79-1.38(m,5H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测+
值为409.3[M+H]。
[0922] 实例171:内消旋-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[0923]
[0924] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.55(d,J=4.5,1H),8.02(d,J=7.8,1H),7.40-7.33(m,4H),7.24-7.18(m,1H),4.44(br s,2H),4.10(br s,2H),3.50(s,2H),2.65(d,J = 10.5,
2H),2.37(d,J=10.8,2H),1.98-1.91(m,4H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质量计算值为395.14;
+
m/z实测值为396.0[M+H]。
[0925] 实例172:N,N-二甲基-1-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)哌啶-4-甲酰胺。
[0926]
[0927] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.39(s,1H),7.83(s,1H),7.38(br s,4H),3.55(br s,2H),3.06-2.90(m,7H),2.55-2.40(m,4H),2.04-1.88(m,4H),1.72-1.60(m,3H)。MS(ESI):
+
C22H26N4O2S质量计算值为410.18;m/z实测值为411.2[M+H]。
[0928] 实例173:2-[(4-{[4-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0929]
[0930] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.52(d,J=2.4,1H),8.36(d,J=2.4,1H),7.44-7.34(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.91(s,1H),3.92(s,2H),3.69(br s,2H),
3.54(br s,4H),2.50-2.35(m,4H)。MS(ESI):C22H21N5O2S2质量计算值为451.11;m/z实测值+
为452.0[M+H]。
[0931] 实例174:N-乙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}环丙胺。
[0932]
[0933] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(d,J=4.5,1H),7.94(d,J=8.1,1H),7.35-7.25(m,5H),2.92-2.70(m,6H),1.56(br s,2H),1.25(s,1H),1.12(br s,2H),0.53-0.44(m,3H)。
+
MS(ESI):C19H21N3OS质量计算值为339.14;m/z实测值为340.5[M+H]。
[0934] 实例175:N-甲基-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺。
[0935]
[0936] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.92(s,1H),8.56(br s,1H),7.62(s,1H),7.43-7.31(m,4H),3.61(s,2H),2.51(br s,1H),2.22(s,3H),2.00-1.79(m,4H),1.77-1.55(m,2H),+
1.40-1.15(m,4H)。MS(ESI):C20H23N3OS质量计算值为353.16;m/z实测值为354.2[M+H]。
[0937] 实例176:2-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[0938]
[0939] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.93(s,1H),8.56(s,1H),7.62(d,J = 4.8,1H),7.40-7.28(m,4H),3.66(br s,2H),3.51(br s,2H),2.87(br s,2H),2.70-2.50(m,6H),+
2.11(s,3H)。MS(ESI):C20H22N4O2S质量计算值为382.15;m/z实测值为405.1[M+Na]。
[0940] 实例177:1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苯基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮。
[0941]
[0942] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.44-7.28(m,4H),+3.11-2.67(m,12H)。MS(ESI):C18H19N5O2S质量计算值为369.13;m/z实测值为370.1[M+H]。
[0943] 实例178:N-乙基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)丁-1-胺。
[0944]1
[0945] H NMR(300MHz,CD3OD):8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.42-7.37(m,4H),2.86-2.69(m,6H),2.69(t,J = 7.8,2H),2.48(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.41-1.36(m,
2H),1.15(t,J=6.9,3H),1.01(t,J=7.2,3H)。MS(ESI):C21H27N3OS质量计算值为369.19;
+
m/z实测值为370.1[M+H]。
[0946] 实例179:2-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0947]1
[0948] H NMR(300MHz,CD3OD):8.56(s,1H),8.46(s,1H),7.46-7.38(m,4H),2.94-2.82(m,8H),1.77-1.71(m,8H)。MS(ESI):C19H22N4OS质量计算值为354.15;m/z实测+
值为355.1[M+H]。
[0949] 实例180:2-({4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0950]
[0951] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.55(d,J=2.4,1H),8.44(d,J=2.4,1H),7.43-7.40(m,4H),4.85-4.65(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.72-2.68(m,4H),2.62-2.55(m,2H),
2.09-1.85(m,4H)。MS(ESI):C18H19FN4OS质量计算值为358.13;m/z实测值为359.1[M+H]+。
[0952] 实例181:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-({4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[0953]
[0954] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.37(s,1H),7.81(s,1H),7.36(br s,4H),4.69(br s,1H),4.14(br s,1H),3.81(s,2H),3.12-3.07(m,1H),2.42(s,3H),2.06-1.87(m,7H),+
1.77-1.37(m,4H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.0[M+H]。
[0955] 实例182:内消旋-N-[(3-内型)-8-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺。
[0956]
[0957] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.60(d,J=4.8,1H),8.06(d,J= 7.8,1H),7.51(d,J= 8.1,2H),7.40(d,J = 8.1,2H),7.30-7.23(m,1H),4.67(br,s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.60(br s,2H),3.23(br s,2H),3.00(br s,3H),2.35-2.16(m,4H),1.97-1.77(m,4H)。
MS(ESI):C21H24N4O3S2质量计算值为444.13;m/z实测值为445.0[M+H]+。
[0958] 实例183:2-({4-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氧基)-6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0959]1
[0960] H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.82(s,1H),7.37(br s,4H),3.59(br s,2H),3.05(br s,2H),2.75(br s,7H),2.43-2.35(m,5H),2.13-2.05(m,2H),1.91-1.67(m,+
2H)。MS(ESI):C22H26N4OS质量计算值为394.18;m/z实测值为395.0[M+H]。
[0961] 实例184:2-[(4-{[4-(嘧啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[0962]
[0963] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.52-8.50(m,3H),8.35(d,J=2.1,1H),7.47(br s,2H),7.37(d,J=8.1,2H),6.92(t,J=4.5,1H),5.12(br s,1H),3.61(br s,2H),2.84(br s,
2H),2.41(br s,2H),2.10-1.97(m,4H)。MS(ESI):C21H20N6O2S质量计算值为420.14;m/z实测值为421.1[M+H]+。
[0964] 实例185:内消旋-2-[(4-{[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0965]
[0966] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.56(d,J = 3.9,1H),8.12-8.03(m,1H),7.50(d,J= 7.8,2H),7.40(d,J = 8.4,2H),7.24-7.20(m,1H),4.71(br s,1H),4.12(br s,1H),3.75-3.71(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.55(d,J = 9.9,1H),2.42(d,J = 10.2,1H),+
2.25-1.85(m,7H)。MS(ESD:C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[0967] 实例186:N-(环丙基甲基)-N-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}丙-1-胺。
[0968]
[0969] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.86(s,1H),8.40(d,J=4.8,1H),7.96(d,J=5.1,1H),7.57(d,J=8.4,2H),7.44(d,J=8.4,2H),3.89(s,2H),2.70-2.45(m,4H),1.67-1.59(m,
2H),0.95(t,J=7.2,4H),0.60(d,J=7.8,2H),0.19(d,J=4.5,2H)。MS(ESI):C20H23N3OS质量计算值为353.16;m/z实测值为354.2[M+H]+。
[0970] 实例187:6-氯-2-[(4-{[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0971]1
[0972] H NMR(300MHz,CDCl3):8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.28(m,6H),7.07-7.04(m,1H),3.80(br s,4H),3.60(s,2H),2.54(br s,4H)。MS(ESI):C22H19ClN4O2S2质+
量计算值为470.06;m/z实测值为471.0[M+H]。
[0973] 实例188:6-氯-2-[(4-{[5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0974]1
[0975] H NMR(300MHz,CDCl3):8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.42-7.35(m,4H),3.64(s,2H),3.50-3.45(m,2H),3.12(d,J=9.9,2H),2.92-2.87(m,5H),2.69(s,2H),2.48(d,J=9.0,+
2H)。MS(ESI):C20H21ClN4O3S2质量计算值为464.07;m/z实测值为465.1[M+H]。
[0976] 实例189:6-氯-2-{[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[0977]
[0978] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.99(s,1H),7.40-7.31(m,4H),3.53(s,2H),2.92-2.69(m,8H)。MS(ESI):C17H16ClN3OS2质量计 算值为377.04;m/z实测值 为+
378.9[M+H]。
[0979] 实例190:2-({4-[(4-吡啶-4-基哌啶-1-基)甲基]苯基}氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[0980]1
[0981] H NMR(300MHz,CD3OD):9.00(s,1H),8.52(d,J=3.6,2H),8.45(d,J=5.1,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.48(d,J=8.1,2H),7.36(d,J=8.4,2H),7.17(d,J=5.1,2H),
3.66(s,2H),3.12(d,J = 11.1,2H),2.58-2.50(m,1H),2.25-2.16(m,2H),1.88-1.86(m,+
4H)。MS(ESI):C23H22N4OS质量计算值为402.15;m/z实测值为403.1[M+H]。
[0982] 实例191:(1R,4R)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0983]
[0984] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.45(s,1H),8.37(s,1H),7.55(d,J=8.4,2H),7.41(d,J=8.4,2H),4.42(s,1H),3.92(s,2H),3.72(s,1H),3.57(d,J=10.2,1H),2.97(d,J =10.2,1H),2.83(d,J=10.2,1H),2.02(d,J=9.0,1H),1.84(d,J=9.9,1H),1.28(br s,+
1H)。MS(ESI):C19H18ClN5O2S质量计算值为415.09;m/z实测值为416.1[M+H]。
[0985] 实例192:N-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺。
[0986]
[0987] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.97(s,1H),8.48(s,1H),7.66(s,1H),7.39-7.33(m,4H),3.90-3.70(m,1H),3.07-2.99(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.68(br s,2H),2.26(br s,2H),
1.96(d,J=11.7,2H),1.80-1.50(m,2H),1.30-1.10(m,1H),0.83-0.72(m,4H)。MS(ESI):
+
C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.1[M+H]。
[0988] 实例193:(1S,4S)-5-({4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[0989]
[0990] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.51(d,J=1.8,1H),8.42(d,J= 1.8,1H),7.63(d,J= 8.4,2H),7.49(d,J = 8.1,2H),4.53(s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.92(s,1H),3.66(d,J=10.2,1H),3.41(s,1H),3.15-2.95(m,2H),2.15(d,J=7.6,1H),1.96(d,J=9.9,1H)。+
MS(ESI):C19H18ClN5O2S质量计算值为415.09;m/z实测值为416.8[M+H]。
[0991] 实例194:内消旋-N-[(3-外型)-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲磺酰胺。
[0992]
[0993] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(s,1H),7.93(d,J = 7.8,1H),7.35-7.25(m,5H),4.16(br s,1H),3.65(br s,1H),3.36(br s,2H),2.97(s,3H),2.84-2.81(m,2H),
2.66-2.61(m,2H),1.99-1.89(m,4H),1.73-1.65(m,4H)。MS(ESI):C22H26N4O3S2质量计算值+
为458.14;m/z实测值为459.1[M+H]。
[0994] 实例195:(4-氯苯基)(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲酮。
[0995]1
[0996] H NMR(300MHz,CD3OD):8.85(s,1H),8.39(d,J=4.5,1H),8.0(d,J=7.5,2H),7.94(d,J=4.5,1H),7.54(d,J=7.8,2H),7.43-7.34(m,4H),3.44(s,1H),3.21-3.12(m,
2H),2.92(d,J = 7.5,2H),2.72-2.67(m,2H),2.37-2.29(m,2H),1.95-1.79(m,4H)。
+
MS(ESI):C26H24ClN3O2S质量计算值为477.13;m/z实测值为478.1[M+H]。
[0997] 实例196:N-丙基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}丙-1-胺。
[0998]1
[0999] H NMR(300MHz,CD3OD):8.97(s,1H),8.49(d,J = 5.7,1H),7.65(d,J = 5.4,1H),7.41-7.32(m,4H),2.86-2.74(m,4H),2.54(t,J = 7.8,4H),1.59-1.51(m,4H),+
0.96-0.91(m,6H)。MS(ESI):C20H25N3OS质量计算值为355.17;m/z实测值为356.1[M+H]。
[1000] 实例197:6-氯-2-[(4-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1001]
[1002] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.49(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.,1H),7.34-7.24(m,4H),3.69(br s,4H),2.85(br s,2H),2.64(br s,2H),2.56(br s,4H),1.76-1.72(m,1H),
1.01-0.99(m,2H),0.78-0.76(m,2H)。MS(ESI):C22H23ClN4O2S质量计算值为442.12;m/z实+
测值为443.1[M+H]。
[1003] 实例198:6-甲基-2-[(4-{2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}苯基)氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1004]1
[1005] H NMR(300MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.80(s,1H),7.30-7.24(m,4H),3.49-3.44(m,5H),3.08(br s,2H),2.84(br s,2H),2.60(br s,2H),2.42(s,3H),+
1.97-1.76(m,10H)。MS(ESI):C25H30N4O2S质量计算值为450.21;m/z实测值为451.1[M+H]。
[1006] 实例199:内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲。
[1007]
[1008] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.51(s,1H),8.41(s,1H),7.57(d,J=7.8,2H),7.40(d,J=8.4,2H),3.83-3.79(m,1H),3.62(s,2H),3.19(br s,2H),2.16(br s,4H),1.96(d,J=7.5,2H),1.65(d,J=14.4,2H)。MS(ESI):C20H22N6O2S质量计算值为410.15;m/z实测值为+
411.1[M+H]。
[1009] 实例200:内消旋-1-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲。
[1010]
[1011] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.97(s,1H),8.48(d,J=5.7,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.56(d,J=8.1,2H),7.38(d,J= 8.1,2H),3.81(br s,1H),3.62(brs,2H),3.20(br s,
2H),2.14(br s,4H),1.96(d,J=7.5,2H),1.65(d,J=14.4,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质+
量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[1012] 实例201:内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[1013]1
[1014] H NMR(300MHz,CD3OD):8.43(d,J=4.8,1H),8.02(d,J=8.1,1H),7.56-7.49(m,3H),7.41(d,J = 8.4,2H),4.30(br s,2H),3.85(s,2H),3.22-3.05(m,1H),1.98(d,J =
7.5,4H),3.46(d,J=7.5,2H),1.71-1.59(m,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为+
409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[1015] 实例202:内消旋-3-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[1016]
[1017] 1H NMR(300MHz,CDCl3):9.00(s,1H),8.45(d,J=5.1,1H),7.65(d,J=5.1,1H),7.42(d,J=7.8,2H),7.33(d,J=7.8,2H),4.41(br s,2H),4.11(br s,2H),3.53(s,2H),
2.67(d,J=10.2,2H),2.40(d,J=10.2,2H),2.01-1.93(m,4H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质+
量计算值为395.14;m/z实测值为396.1[M+H]。
[1018] 实例203:内消旋-3-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[1019]
[1020] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.43(d,J=4.8,1H),7.36(br s,3H),7.25(br s,1H),7.02(s,1H),4.39(br s,2H),4.10(br s,2H),3.74-3.71(m,1H),3.50(br s,2H),2.65(d,J=10.5,1H),2.50(br s,3H),2.37(d,J=10.5,1H),2.04-1.91(m,3H),1.26-1.21(m,2H)。
+
MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[1021] 实例204:N-(环丙基甲基)-N-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]丙-1,3-二胺盐酸盐。
[1022]
[1023] 1H NMR(300MHz,D2O):9.46(s,1H),8.82(br s,1H),8.21(br s,1H),7.86(br s,2H),7.75(br s,2H),4.73(br s,2H),3.55(br s,2H),3.33-3.23(m,4H),2.37(br s,2H),
1.39-1.31(m,1H),0.95(br s,2H),0.54(br s,2H)。MS(ESI):C20H24N4OS质量计算值为+
368.17;m/z实测值为369.1[M+H]。
[1024] 实例205:内消旋-7-甲基-2-(4-{[3-(甲磺酰)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1025]
[1026] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.44(d,J=5.1,1H),7.55-7.38(m,4H),7.02(br s,1H),3.53(br s,2H),3.43(d,J=9.6,2H),3.27(br s,2H),2.96(d,J=10.2,2H),2.78(br s,
3H),2.51(br s,3H),2.01(br s,2H),1.90(br s,2H)。MS(ESI):C21H24N4O3S2质量计算值为
444.13;m/z实测值为445.1[M+H]+。
[1027] 实例206:N-(1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
[1028]
[1029] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.77(d,J = 5.7,2H),8.46(d,J = 4.8,1H),7.65(d,J =6.0,2H),7.56(br s,2H),7.44(d,J = 8.4,2H),7.06(d,J = 4.8,1H),6.38(br s,1H),4.13(br s,1H),3.81(br s,2H),3.52-3.48(m,1H),3.15(br s,2H),2.54(s,4H),+
2.12-1.97(m,4H)。MS(ESI):C25H25N5O2S质量计算值为459.17;m/z实测值为460.1[M+H]。
[1030] 实例207:4-甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮。
[1031]
[1032] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(d,J=3.9,1H),7.92(d,J=8.1,1H),7.42(d,J=8.1,2H),7.32(d,J=7.8,3H),3.61(br s,2H),3.45(br s,2H),2.98(s,3H),2.68-2.62(m,+
6H)。MS(ESI):C19H20N4O2S质量计算值为368.13;m/z实测值为369.2[M+H]。
[1033] 实例208:3-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙-1-醇。
[1034]
[1035] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.99(s,1H),8.52(d,J = 5.7,1H),7.69(d,J = 5.7,1H),7.37(d,J = 9.0,2H),7.10(d,J = 9.0,2H),4.25(t,J = 5.7,2H),3.67(t,J =
6.3,2H),3.11(t,J = 5.7,2H),2.92-2.87(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.80(m,2H),+
0.63-0.50(m,4H)。MS(ESI):C20H23N3O3S质量计算值为385.15;m/z实测值为386.1[M+H]。
[1036] 实例209:内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1037]
[1038] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.26(d,J = 5.1,1H),7.30(d,J = 8.7,2H),7.24(d,J =8.7,2H),7.09(d,J = 5.1,1H),4.42(br s,1H),4.10(br s,1H),2.76(d,J = 6.9,2H),2.70(d,J = 11.1,2H),2.59(d,J = 5.1,1H),2.54(d,J = 6.9,1H),2.42(s,3H),
2.21-2.15(m,2H),2.15(s,3H),1.98-1.70(m,4H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质 量 计 算 值 为
422.18;m/z实测值为423.2[M+H]+。
[1039] 实例210:内消旋-3-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺盐酸盐。
[1040]
[1041] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.44(d,J=4.8,1H),8.28(d,J=9.0,2H),7.43-7.29(m,4H),3.78(d,J= 14.4,4H),3.19(s,2H),3.01(s,4H),2.10(br s,2H),1.82(d,J = 8.1,
2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]+。
[1042] 实例211:内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
[1043]1
[1044] H NMR(300MHz,CD3OD):8.52(d,J=5.1,1H),8.32(d,J=7.8,1H),7.41-7.34(m,3H),7.12(d,J = 9.3,2H),4.24(d,J = 5.4,2H),3.65-3.57(m,2H),3.46(br s,1H),
3.18-3.11(m,3H),2.89(d,J = 5.4,2H),2.07(d,J = 9.6,2H),1.73(d,J = 7.8,2H)。
+
MS(ESI):C21H23N5O3S质量计算值为425.15;m/z实测值为426.1[M+H]。
[1045] 实例212:内消旋-2-(4-{2-[8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1046]
[1047] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.38(d,J=4.2,1H),8.19(d,J=6.9,1H),7.31-7.21(m,5H),4.44(br s,1H),4.11(br s,1H),2.78-2.68(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.21-2.15(m,
2H),1.98(s,3H),1.80-1.69(m,4H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]+。
[1048] 实例213:内消旋-2-(4-{2-[3-(甲磺酰)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1049]
[1050] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.56-8.54(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.32(d,J = 9.0,2H),7.22-7.17(m,1H),6.94(d,J = 9.3,2H),4.13-4.08(m,2H),3.44-3.40(m,4H),
2.99(d,J=9.3,2H),2.69(br s,5H),2.04-1.86(m,4H)。MS(ESI):C21H24N4O4S2质量计算值+
为460.12;m/z实测值为461.1[M+H]。
[1051] 实例214:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[1052]1
[1053] H NMR(300MHz,CD3OD):8.47(d,J=3.9,1H),8.29(d,J=7.8,1H),7.36-7.30(m,5H),4.60(br s,1H),4.30(br s,1H),3.23-3.05(m,1H),2.85-2.69(m,4H),2.28(s,1H),
2.28-1.56(m,9H),1.47-1.27(m,1H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测+
值为423.2[M+H]。
[1054] 实例215:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺盐酸盐。
[1055]
[1056] 1H NMR(300MHz,CD3OD):9.05(dd,J = 8.1,1.5,1H),8.76(dd,J = 6.0,1.5,1H),7.90-7.85(m,1H),7.53(d,J = 9.3,2H),7.26(d,J = 9.0,2H),4.78(br s,1H),
4.53(br s,1H),4.43-4.39(m,2H),3.92(br s,1H),3.60-3.58(m,2H),2.23-2.20(m,6H),+
2.07-1.82(m,5H)。MS(ESI):C23H26N4O3S质量计算值为438.17;m/z实测值为439.1[M+H]。
[1057] 实例216:2-甲氧基-N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺。
[1058]
[1059] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.47(d,J=8.4,2H),7.37(d,J=8.4,2H),3.86(s,1H),3.77-3.72(m,2H),3.57(s,2H),3.39(s,3H),2.90(d,J=11.7,2H),2.43(s,3H),2.19-2.11(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.63-1.57(m,2H)。MS(ESI):
C22H26N4O3S质量计算值为426.17;m/z实测值为427.1[M+H]+。
[1060] 实例217:2-(4-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[1061]
[1062] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.99(s,1H),8.61(d,J=4.5,1H),8.50(d,J=5.7,1H),7.98(t,J= 7.8,1H),7.68-7.49(m,5H),7.41(d,J = 8.4,2H),3.84(br s,2H),3.66(s,
2H),3.51(br s,2H),2.63(br s,2H),2.51(br s,2H)。MS(ESI):C23H21N5O2S质量计算值为+
431.14;m/z实测值为432.1[M+H]。
[1063] 实例218:2-{4-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}-6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1064]
[1065] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.40(br s,2H),7.34(d,J =8.1,2H),3.51(br s,2H),2.95(br s,2H),1.91(br s,2H),1.65(d,J=12.6,2H),1.32(br s,2H),0.99(br s,1H),0.86(s,9H)。MS(ESI):C22H26ClN3OS质量计算值为415.15;m/z实测+
值为416.2[M+H]。
[1066] 实例219:N-{1-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}丙酰胺。
[1067]
[1068] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.39(br s,1H),7.98(br s,1H),7.51-7.35(m,5H),3.58-3.45(m,3H),2.89(br s,2H),2.18-2.12(m,4H),1.83(br s,2H),1.52(d,J =
11.4,2H),1.13-1.07(m,3H)。MS(ESI):C21H24N4O2S质量计算值为396.16;m/z实测值为+
397.1[M+H]。
[1069] 实例220:N-(1-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺。
[1070]
[1071] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J = 3.3,1H),7.59(d,J=4.8,1H),7.46(d,J=9.0,2H),7.36(d,J=7.8,2H),7.07(t,J=3.9,1H),
3.86-3.79(m,1H),3.56(s,2H),2.93(d,J = 11.4,2H),2.40(s,3H),2.18-2.11(m,2H),
1.89(d,J=11.4,2H),1.71-1.60(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4O2S2质量计算值为464.13;m/z+
实测值为465.1[M+H]。
[1072] 实例221:2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[1073]
[1074] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.81(s,1H),8.37(d,J=5.7,1H),7.93(d,J=5.7,1H),7.45-7.36(m,4H),3.23-3.01(m,8H),1.97(br s,4H)。MS(ESI):C18H19N3OS质量计算值为+
325.12;m/z实测值为326.1[M+H]。
[1075] 实例222:2-(4-{2-[4-(环丙基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[1076]
[1077] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(d,J=4.5,1H),8.01(d,J=6.9,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.31(m,4H),3.89-3.80(m,2H),3.69-3.59(m,2H),2.96-2.75(m,8H),
2.01-1.86(m,3H),0.89-0.80(m,4H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测+
值为423.2[M+H]。
[1078] 实例223:1′-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-1,4′-联哌啶。
[1079]
[1080] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.50(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.4,1H),7.32-7.27(m,4H),3.08(d,J = 11.4,2H),2.86-2.80(m,2H),2.61-2.55(m,7H),2.06-1.46(m,12H)。
+
MS(ESI):C24H29ClN4OS质量计算值为456.18;m/z实测值为457.1[M+H]
[1081] 实例224:1-甲基-4-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]哌嗪-2-酮。
[1082]
[1083] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.97(br s,1H),8.41(d,J=3.3,1H),7.62(d,J=5.1,1H),7.40(d,J = 8.4,2H),7.31(d,J = 8.4,2H),3.56(s,2H),3.31(t,J = 5.4,2H),
3.14(s,2H),2.93(s,3H),2.69(t,J=5.4,2H)。MS(ESI):C18H18N4O2S质量计算值为354.12;
m/z实测值为355.0[M+H]+。
[1084] 实例225:3-(4-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸盐酸盐。
[1085]
[1086] 1H NMR(300MHz,D2O):8.34-8.29(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.35-7.22(m,2H),7.26(d,J = 7.8,3H),3.18-3.07(m,12H),2.95(d,J = 8.1,2H),2.53-2.49(m,2H)。
MS(ESI):C21H24N4O3S质量计算值为412.16;m/z实测值为413.2[M+H]+。
[1087] 实例226:2-{4-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[1088]
[1089] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.99(s,1H),8.50(d,J=5.4,1H),7.66(d,J=5.4,1H),7.55-7.51(m,2H),7.39(d,J=8.4,2H),3.73(d,J=6.0,2H),3.65-3.60(m,4H),2.79(d,J=4.8,2H),2.71(d,J=4.8,2H),2.12(s,3H),1.95-1.86(m,2H)。MS(ESI):C20H22N4O2S质+
量计算值为382.15;m/z实测值为383.2[M+H]。
[1090] 实例227:2-[4-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[1091]
[1092] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.98(d,J = 2.4,1H),8.51-8.48(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.51(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,2H),3.60(s,6H),2.98(d,J=9.9,2H),2.69(br s,1H),2.44(d,J = 13.8,4H),2.31(s,3H),2.16(t,J = 11.4,2H),1.86-1.73(m,4H)。
MS(ESI):C24H29N5O2S质量计算值为451.20;m/z实测值为452.1[M+H]+。
[1093] 实例228:内消旋-N-甲基-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酰胺。
[1094]1
[1095] H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(d,J=3.3,1H),7.94(d,J=8.1,1H),7.52-7.43(m,2H),7.36-7.25(m,3H),3.49-3.45(m,3H),3.31(s,2H),2.76(d,J = 17.7,2H),
2.31-2.17(m,5H),2.03(d,J=15.3,2H),1.57-1.51(m,3H),1.36-1.15(m,2H)。MS(ESI):
+
C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z实测值为423.1[M+H]。
[1096] 实例229:6-甲基-2-(4-{[4-(哌嗪-1-基羰基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶盐酸盐。
[1097]1
[1098] H NMR(300MHz,D2O):8.48(d,J=3.0,2H),7.80(d,J=8.7,2H),7.67(d,J=8.7,2H),4.53(s,2H),4.05(d,J=5.1,2H),3.97(d,J=4.8,2H),3.78(d,J=12.3,2H),
3.54-3.41(m,5H),3.31-3.22(m,3H),2.59(s,3H),2.19(d,J = 10.2,2H),2.10-2.01(m,+
2H)。MS(ESI):C24H29N5O2S质量计算值为451.20;m/z实测值为452.2[M+H]。
[1099] 实例230:内消旋-3-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[1100]
[1101] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.34(d,J=2.1,1H),8.13(d,J=1.8,1H),7.42-7.32(m,4H),4.21(br s,2H),2.88-2.75(m,4H),2.67-2.62(m,2H),2.46(s,3H),2.34(d,J=10.5,
2H),1.85(d,J=1.8,4H)。MS(ESI):C22H25N5O2S质量计算值为423.17;m/z实测值为+
424.2[M+H]。
[1102] 实例231:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[1103]
[1104] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.96(s,1H),8.41(d,J=5.4,1H),7.62(d,J=5.4,1H),7.40(d,J=8.4,2H),7.30(d,J=8.4,2H),4.69(br s,1H),4.14(br s,1H),3.85(s,2H),
3.81-3.04(m,1H),2.10-1.22(m,11H)。MS(ESI):C22H24N4O2S质量计算值为408.16;m/z实测+
值为409.2[M+H]。
[1105] 实例232:内消旋-8-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。
[1106]
[1107] 1H NMR(300MHz,CD3OD):9.18(br s,1H),8.75(m,2H),7.49(d,J = 9.0,2H),7.22(d,J=9.0,2H),4.55-4.51(m,2H),4.31(br s,2H),4.05(d,J=13.8,2H),3.68(br s,2H),3.55(d,J=13.8,2H),2.55-2.35(m,2H),2.20-2.11(m,2H)。MS(ESI):C21H23N5O3S质+
量计算值为425.15;m/z实测值为426.2[M+H]。
[1108] 实例233:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[1109]1
[1110] H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.44(br s,4H),4.70-4.68(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.18-3.13(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.48(s,
3H),2.14-1.50(m,11H)。MS(ESI):C24H28N4O2S质 量 计 算 值为 436.19;m/z实 测 值 为+
437.1[M+H]。
[1111] 实例234:内消旋-(3-外型)-8-乙酰基-N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
[1112]
[1113] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.35(d,J=1.8,1H),8.15(d,J=1.2,1H),7.43-7.35(m,4H),4.68-4.66(m,1H),4.37-4.34(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.90-2.84(m,2H),
2.80-2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),2.12(s,3H),2.10-1.61(m,8H)。MS(ESI):
C25H30N4O2S质量计算值为450.21;m/z实测值为451.2[M+H]+。
[1114] 实例235:N2-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-N2-甲基甘氨酰胺。
[1115]
[1116] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.51(d,J = 2.4,1H),8.00(d,J = 1.8,1H),7.33(d,J = 9.0,2H),6.96(d,J = 8.7,2H),5.47(br s,1H),4.12(br s,2H),3.22(br s,2H),2.96(br s,2H),2.49(br s,3H)。MS(ESI):C17H17ClN4O3S质量计算值为392.07;m/z实测值+
为393.1[M+H]。
[1117] 实例236:2-[4-(2-氮杂环丁-1-基乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[1118]
[1119] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.95(s,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.64(d,J=5.4,1H),7.32(d,J=8.7,2H),7.04(d,J=8.7,2H),4.05-4.01(m,2H),3.46-3.41(m,4H),2.91(t,J=5.1,2H),2.21-2.10(m,2H)。MS(ESI):C17H17N3O2S质量计算值为327.11;m/z实测值为+
328.1[M+H]。
[1120] 实例237:2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪。
[1121]
[1122] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.50(d,J=2.1,1H),8.39(d,J= 2.4,1H),8.08(d,J=3.9,1H),7.67-7.62(m,1H),7.42-7.34(m,4H),6.92-6.87(m,1H),6.75(d,J=8.1,1H),5.13-5.02(m,1H),2.94-2.88(m,4H),2.70-2.64(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.18-2.05(m,
2H),1.87-1.81(m,2H)。MS(ESI):C23H23N5O2S 质 量 计 算 值 为433.16;m/z实 测 值 为+
434.1[M+H]。
[1123] 实例238:内消旋-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐酸盐。
[1124]1
[1125] H NMR(300MHz,CD3OD):8.49(d,J=3.9,1H),8.34(d,J=7.2,1H),7.74(d,J=7.2,2H),7.58(d,J=7.2,2H),7.38-7.34(m,1H),4.31(s,2H),4.01(br s,2H),2.93(br s,
1H),2.46(br s,2H),2.22-1.95(m,6H)。MS(ESI):C21H21N3O3S质量计算值为395.13;m/z实+
测值为396.1[M+H]。
[1126] 实 例239:6-氯 -2-(4-{2-[5-(1-甲 基 乙 基) 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1127]1
[1128] H NMR(300MHz,CDCl3):8.50(d,J=2.1,1H),7.98(d,J=1.8,1H),7.31-7.27(m,2H),6.96(d,J = 9.0,2H),4.11(t,J = 5.7,2H),2.90-2.82(m,4H),2.71-2.66(m,4H),
2.53-2.45(m,2H),2.35-2.26(m,3H),1.09(d,J=6.3,6H)。MS(ESI):C23H27ClN4O2S质量计+
算值为458.15;m/z实测值为459.2[M+H]。
[1129] 实例240:N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-β-丙氨酸。
[1130]
[1131] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.85(s,1H),8.39(d,J = 5.4,1H),7.94(d,J = 5.4,1H),7.41(d,J=9.0,2H),7.20(d,J=9.0,2H),4.46(t,J=4.8,2H),3.72(t,J=4.8,
2H),3.51(t,J=6.3,2H),3.20(d,J=7.5,2H),2.65(t,J=6.3,2H),1.31-1.26(m,1H),
0.83-0.75(m,2H),0.58-0.45(m,2H)。MS(ESI):C21H23N3O4S质量计算值为413.14;m/z实测+
值为414.1[M+H]。
[1132] 实例241:N-甲基-N-(2-{4-[(6-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸。
[1133]
[1134] 1H NMR(300MHz,CDCl3):10.27(br s,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.28(d,J=5.7,2H),6.94(d,J=8.4,2H),4.28(br s,2H),3.35(br s,2H),3.21(br s,2H),2.74(s,
3H),2.65(br s,2H),2.41(s,3H)。MS(ESI):C19H21N3O4S质量计算值为387.13;m/z实测值为+
388.1[M+H]。
[1135] 实例242:2-(环丙基{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}氨基)乙醇。
[1136]
[1137] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.38(d,J=3.3,1H),7.99(d,J=6.9,1H),7.48-7.43(m,1H),7.32(d,J=9.0,2H),7.06(d,J=9.0,2H),4.22-4.18(m,2H),3.72(t,J=6.3,2H),
3.11(t,J = 5.7,2H),2.93-2.88(m,2H),2.02-1.98(m,1H),0.57-0.47(m,4H)。MS(ESI):
C19H21N3O3S质量计算值为371.13;m/z实测值为372.1[M+H]+。
[1138] 实例243:N-(2-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}乙基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺。
[1139]
[1140] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.51(d,J=2.4,1H),8.46(d,J=2.4,1H),7.45-7.37(m,4H),3.02-2.83(m,7H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.95-1.80(m,2H),+
1.67-1.62(m,2H)。MS(ESI):C21H25ClN4OS质量计算值为416.14;m/z实测值为417.2[M+H]。
[1141] 实例244:内消旋-2-(4-{2-[3-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶。
[1142]
[1143] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.85(s,1H),8.38(d,J=5.4,1H),7.93(d,J=5.7,1H),7.36(d,J = 8.7,2H),7.10(d,J = 9.3,2H),4.23-4.19(m,2H),4.11(d,J = 12.9,1H),
3.65-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,3H),2.96-2.85(m,3H),2.20-1.95(m,5H),1.69-1.59(m,+
2H)。MS(ESI):C22H24N4O3S质量计算值为424.16;m/z实测值为425.2[M+H]。
[1144] 实例245:6-甲基-2-{4-[2-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1145]
[1146] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.45(d,J=4.5,1H),8.31(br s,1H),8.11(br s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.42-7.35(m,5H),7.28-7.23(m,1H),3.40-3.20(m,2H),2.94-2.91(m,
2H),2.75-2.71(m,3H),2.43(s,3H),2.35-2.27(m,2H),1.96-1.86(m,4H)。MS(ESI):
+
C25H26N4OS质量计算值为430.18;m/z实测值为431.1[M+H]。
[1147] 实例246:5-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
[1148]
[1149] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.99(s,1H),8.50(d,J = 5.7,1H),7.67(d,J = 5.7,1H),7.42(d,J = 8.4,2H),7.34(d,J = 8.7,2H),3.57-3.51(m,2H),3.36-3.15(m,2H),
2.91-2.87(m,6H),2.76-2.71(m,2H),2.49(d,J=6.0,2H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算+
值为409.16;m/z实测值为410.0[M+H]。
[1150] 实例247:1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-N-甲基甲胺。
[1151]1
[1152] H NMR(300MHz,CD3OD):8.50(d,J=2.1,1H),8.43(d,J= 2.4,1H),7.73(d,J=8.4,2H),7.62(d,J=8.7,2H),4.48-4.42(m,3H),4.25-4.04(m,2H),3.83-3.78(m,1H),3.60(br s,2H),3.38-3.26(m,1H),2.86(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI):C20H21ClN4O2S质量计+
算值为416.11;m/z实测值为417.1[M+H]。
[1153] 实例248:2-(4-{[4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶。
[1154]
[1155] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.99(s,1H),8.51(d,J = 5.4,1H),8.24(d,J = 2.7,1H),8.12(d,J=4.2,1H),7.68(d,J=5.4,1H),7.54(d,J=8.4,2H),7.48-7.34(m,4H),
4.56-4.53(m,1H),3.65(s,2H),2.90-2.75(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.06-2.05(m,2H),+
1.89-1.83(m,2H)。MS(ESI):C23H22N4O2S质量计算值为418.15;m/z实测值为419.1[M+H]。
[1156] 实例249:内消旋-N-{(3-外型)-8-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲磺酰胺。
[1157]
[1158] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.93(s,1H),8.56(d,J=5.4,1H),7.61(d,J=5.7,1H),7.50(d,J= 8.4,2H),7.32(d,J = 8.4,2H),4.25(br s,1H),3.67-3.58(m,3H),3.28(br s,2H),2.97(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.90-1.68(m,4H)。MS(ESI):
+
C21H24N4O3S2质量计算值为444.13;m/z实测值为445.1[M+H]。
[1159] 实例250:N-[(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基]乙酰胺。
[1160]
[1161] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.97(s,1H),8.50(d,J=5.7,1H),7.67(d,J=5.7,1H),7.36(d,J=9.0,2H),7.10(d,J=9.3,2H),4.24-4.20(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.95(br s,2H),2.29(br s,2H),1.95(s,3H),1.78(d,J=12.6,2H),1.58(br s,1H),1.39-1.32(m,
2H)。MS(ESI):C22H26N4O3S质量计算值为426.17;m/z实测值为427.2[M+H]+。
[1162] 实例251:2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[1163]
[1164] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.42(d,J=5.1,1H),8.09(d,J=3.3,1H),8.02(d,J=6.9,1H),7.60-7.48(m,4H),7.44(d,J = 12.6,2H),6.84(d,J = 8.7,1H),6.71-6.67(m,
1H),3.66(s,2H),3.57-3.50(m,5H),2.65-2.62(m,3H)。MS(ESI):C22H21N5OS质量计算值为+
403.15;m/z实测值为404.1[M+H]。
[1165] 实例252:2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯氧基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[1166]
[1167] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.44(d,J=4.5,1H),8.04(d,J=8.1,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44(d,J = 8.4,2H),7.36(d,J = 8.7,2H),4.71(s,0.5H),4.50(s,0.5H),
3.76-3.62(m,3H),3.48-3.26(m,2H),3.09-2.95(m,1H),2.89(s,3H),2.77-2.71(m,1H),
2.14(s,1H),2.04(s,2H),2.01-1.78(m,1H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/+
z实测值为395.1[M+H]。
[1168] 实例253:N-乙基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苄基]环己胺。
[1169]1
[1170] H NMR(300MHz,CDCl3):9.00(s,1H),8.43(d,J=4.8,1H),7.62(d,J=5.1,1H),7.46(d,J=7.5,2H),7.27(d,J=8.4,2H),3.64(br s,2H),2.54(t,J=6.6,3H),1.81(br s,4H),1.63(d,J=11.4,1H),1.27-1.06(m,5H),1.01-0.96(m,3H)。MS(ESI):C21H25N3OS质+
量计算值为367.18;m/z实测值为368.1[M+H]。
[1171] 实例254:内消旋-(3-外型)-3-{[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
[1172]
[1173] 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.52(d,J = 3.6,1H),8.33(d,J = 6.3,1H),7.54(d,J = 8.4,2H),7.44(d,J = 8.7,2H),7.40-7.35(m,1H),4.30(br s,2H),3.85(s,2H),3.16-3.12(m,1H),2.01-1.97(m,4H),1.73(d,J = 7.5,2H),1.60(t,J = 10.8,2H)。
+
MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[1174] 实例255:2-[4-(2-{4-[(4-甲基苯基)硫烷基]哌啶-1-基}乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1175]
[1176] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.9,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.36-7.28(m,4H),7.19(dd,J=
7.9,4.9,1H),7.11(m,2H),6.96-6.91(m,2H),4.15(t,J = 5.7,2H),3.12-2.99(m,3H),
2.90(t,J = 5.6,2H),2.44-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.79-1.66(m,+
2H)。MS(ESI):C26H27N3O2S2质量计算值为477.2;m/z实测值为478.1[M+H]。
[1177] 使用针对实例82所述的类似方法制备实例256-264。
[1178] 实例256:1′-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-1,4′-联哌啶。
[1179]
[1180] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.41-7.32(m,4H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.50(s,2H),2.99-2.89(m,2H),
2.55-2.48(m,3H),2.02-1.93(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.55(m,8H),1.47-1.39(m,+
2H)。MS(ESI):C23H28N4OS质量计算值为408.2;m/z实测值为409.2[M+H]。
[1181] 实例257:2-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1182]1
[1183] H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.41-7.33(m,4H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.74-3.69(m,4H),3.51(s,2H),
2.98-2.90(m,2H),2.58-2.53(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.84-1.76(m,
2H),1.59-1.55(m,2H)。MS(ESI):C22H26N4O2S 质 量 计 算 值 为410.2;m/z实 测 值 为+
411.2[M+H]。
[1184] 实例258:N,N-二甲基-2-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-2-基}乙胺。
[1185]
[1186] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.02-3.93(m,1H),
3.32-3.25(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.24(s,6H),
2.14-2.02(m,1H),1.86-1.64(m,5H),1.52-1.43(m,3H)。MS(ESI):C22H28N4OS质量计算值为+
396.2;m/z实测值为397.2[M+H]。
[1187] 实例259:N,N-二甲基-1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-胺。
[1188]
[1189] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.41-7.32(m,4H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.51(s,2H),2.98-2.87(m,2H),2.28(s,
6H),2.19-2.09(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。MS(ESI):
C20H24N4OS质量计算值为368.2;m/z实测值为369.1[M+H]+。
[1190] 实例260:2-{4-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1191]
[1192] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.58-8.53(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.19(dd,J = 7.9,4.9,1H),6.96-6.89(m,3H),
4.39-4.28(m,1H),3.55(s,2H),2.83-2.71(m,2H),2.38-2.25(m,2H),2.06-1.96(m,2H),+
1.90-1.78(m,2H)。MS(ESI):C24H23N3O2S质量计算值为417.2;m/z实测值为418.1[M+H]。
[1193] 实例261:2-(4-{[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1194]
[1195] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.60-8.53(m,1H),8.16-8.10(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.87-6.78(m,
1H),6.75-6.69(m,1H),5.18-5.02(m,1H),3.56(s,2H),2.85-2.71(m,2H),2.43-2.28(m,
2H),2.12-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,2H)。MS(ESI):C23H22N4O2S质量计算值为418.1;m/z实+
测值为419.1[M+H]。
[1196] 实例262:2-(4-{[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1197]
[1198] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.59-8.54(m,1H),8.45-8.38(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.45-7.34(m,4H),7.24-7.17(m,1H),6.82-6.77(m,2H),4.50-4.38(m,1H),3.56(s,2H),
2.82-2.68(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.91-1.79(m,2H)。MS(ESI):
C23H22N4O2S质量计算值为418.1;m/z实测值为419.1[M+H]+。
[1199] 实例263:2-(4-{[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1200]1
[1201] H NMR(400MHz,CDCl3):8.57(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.44-8.40(m,1H),8.39-8.37(m,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7,1H),7.46-7.39(m,4H),7.22(dd,J=7.9,4.9,
1H),7.19-7.13(m,1H),7.01-6.95(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.81(s,2H),3.09-2.99(m,
2H),2.65-2.52(m,2H),2.27-2.16(m,2H),1.99-1.86(m,2H)。MS(ESI):C23H22N4OS2质量计算+
值为434.1;m/z实测值为435.1[M+H]。
[1202] 实例264:2-(4-{[4-(苯基硫烷基)哌啶-1-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1203]1
[1204] H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6,1H),7.69-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.22(dd,J =
7.9,4.8,1H),4.10-3.84(m,2H),3.49-3.26(m,1H),3.20-3.02(m,2H),2.58-2.17(m,3H),+
2.02-1.84(m,3H)。MS(ESI):C24H23N3OS2质量计算值为433.1;m/z实测值为434.1[M+H]。
[1205] 使用针对实例109所述的类似方法制备实例265-266。
[1206] 实例265:2-(4-{[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1207]1
[1208] H NMR(400MHz,CDCl3):8.58-8.54(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23-7.17(m,1H),4.81-4.77(m,0.5H),4.26-4.21(m,0.5H),
3.80-3.77(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.35-3.24(m,1H),3.04-2.98(m,
0.5H),2.88-2.75(m,1H),2.60-2.53(m,0.5H),2.09(s,1.5H),2.01(s,2H),1.93-1.88(m,
0.5H),1.84-1.77(m,0.5H),1.70-1.63(m,0.5H)。MS(ESI):C20H20N4O2S质量计算值为380.1;
+
m/z实测值为381.1[M+H]。
[1209] 实例266:(1R,4R)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[1210]
[1211] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.04(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.46-7.41(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.33-4.26(m,2H),
3.79(s,2H),3.59-3.55(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.82-2.74(m,1H),
1.99-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。MS(ESI):C19H19N5O2S质量计算值为381.1;m/z实测值+
为382.1[M+H]。
[1212] 使用针对实例43所述的类似方法制备实例267-268。
[1213] 实例267:2-(4-{2-[(1R,4R)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1214]1
[1215] H NMR(500MHz,CDCl3):8.53(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.01-7.96(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.95-6.89(m,2H),4.78-4.70(m,0.5H),
4.25-4.19(m,0.5H),4.08-4.02(m,2H),3.74-3.55(m,2H),3.36-3.22(m,1H),
3.21-3.14(m,0.5H),3.05-2.92(m,3H),2.83-2.74(m,0.5H),2.68-2.59(m,0.5H),2.07(s,
1H),1.99-1.94(m,2H),1.90-1.86(m,0.5H),1.81-1.76(m,0.5H),1.70-1.65(m,0.5H)。
+
MS(ESI):C21H22N4O3S质量计算值为410.1;m/z实测值为411.1[M+H]。
[1216] 实例268:(1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
[1217]
[1218] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.01(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.35-7.29(m,2H),7.20(dd,J = 7.9,4.8,1H),6.98-6.92(m,2H),4.51(s,2H),
4.47-4.37(m,1H),4.10-4.06(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.29-3.22(m,
1H),3.11-3.06(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.83-2.76(m,1H),1.95-1.89(m,1H),+
1.80-1.74(m,1H)。MS(ESI):C20H21N5O3S质量计算值为411.1;m/z实测值为412.1[M+H]。
[1219] 实例269:(4R)-4-羟基-1-{1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮。
[1220]
[1221] 向(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸酯(252mg,0.70mmol,1.2当量)于DCE(3.1mL)的溶液中加入Et3N(98μL、0.70mmol,1.2当量),并在室温下搅拌30分钟,使胺成游离碱。向此溶液中加入4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯甲醛(150mg,0.585mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,
0.995mmol,1.7当量)。将混合物在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥,过滤并浓缩成橙色油状物。向该油状物(158mg,0.293mmol)于CH2Cl2(2.9mL)的溶液中加入HCl(4M溶于二氧杂环己烷,1.62mL,22.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后浓缩。将残余物溶于水(20mL)中,用1M的NaOH水溶液将pH值调至约7。然后用CH2Cl2(2×15mL)接着用EtOAc(2×15mL)萃取该混合物,将有机层(CH2Cl2和EtOAc)分别用水(各30mL)洗涤。
将合并的有机层干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的粗产物。用制备反相HPLC纯化粗产
1
物,得到白色固体状的所需产物(51mg,41%)。H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,
1.7,1H),8.04(dd,J = 7.9,1.7,1H),7.42-7.40(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.22(dd,J =
7.9,4.8,1H),4.38-4.30(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.45-3.38(m,1H),
3.31-3.22(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.20-2.07(m,
2H),1.98-1.88(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.66(m,2H)。MS(ESI):C22H24N4O3S质量计算+
值为424.2;m/z实测值为425.1[M+H]。
[1222] 实例270:(4R)-4-羟基-1-(1-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮。
[1223]
[1224] 向(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸酯(159mg,0.44mmol,1.2当量)于MeOH的溶液中加入Dowex树脂(550A离子交换树脂),以使胺成游离碱。将该树脂过滤,然后将滤液浓缩成油状物。向此油状物于CH3CN(1.9mL)的溶液中加入2-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基][1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(130mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(97μL,0.56mmol,1.5当量)。然后将所得溶液在70℃下搅拌20小时。然后将溶液冷却至室温,并在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥,过滤并浓缩,得到深橙色固体状的粗产物。向该油状物(185mg,0.325mmol)于CH2Cl2(3.3mL)的溶液中加入HCl(4M溶于二氧杂环己烷,1.79mL,22.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后浓缩。将残余物溶于水(20mL)中,用1M的NaOH水溶液将pH值调至约7。然后用CH2Cl2(2×15mL)接着用EtOAc(2×15mL)萃取该混合物,将有机层(CH2Cl2和EtOAc)分别用水(各30mL)洗涤。将合并的有机层干燥,过滤并浓缩,得到白色固体状的粗产物。用制备型反相HPLC纯化粗产物,得到白色固体状的所需产物(39mg,26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.6,1H),7.35-7.30(m,2H),7.19(dd,J=
7.9,4.9,1H),6.97-6.93(m,2H),4.36-4.27(m,1H),4.16-4.07(m,2H),4.05-3.92(m,1H),
3.44-3.35(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.70-2.64(m,
1H),2.51-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,2H),1.97-1.75(m,3H),1.74-1.69(m,2H)。MS(ESI):
C23H26N4O4S质量计算值为454.2;m/z实测值为455.1[M+H]+。
[1225] 实例271:N-甲基-2-哌啶-1-基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺。
[1226]
[1227] 在0℃下,向2-(哌啶-1-基)-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]乙胺于DMF(1mL)的溶液中加入氢化钠(60%)(6mg,0.158mmol,1.1当量)。30分钟后,加入碘甲烷(11μL,0.173mmol,1.2当量)。搅拌1小时后,将反应混合物用水(5mL)稀释,然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层浓缩,并使用制备型反相HPLC纯1
化残余物,得到黄色固体状的产物(25mg,45%)。H NMR(400MHz,CD3OD):8.26(dd,J=
5.0,1.6,1H),8.07(dd,J=7.8,1.6,1H),7.33-7.27(d,J=8.8,2H),7.05(dd,J=7.8,
5.0,1H),6.94-6.89(m,2H),3.78(s,3H),3.72(d,J = 7.1,2H),2.63(d,J = 7.1,2H),
2.52-2.48(m,4H),1.62-1.56(m,4H),1.50-1.45(m,2H)(注意:两个质子峰被溶剂峰或水+
峰掩盖)。MS(ESI):C21H26N4OS质量计算值为382.18;m/z实测值为383.1[M+H]。
[1228] 实例272:N-(3-甲氧基丙基)-N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺。
[1229]
[1230] 使用针对实例271所述的类似方法由N-{2-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯氧基]乙基}环丙胺制备标题化合物,其中使用更多的氢化钠(2.5当量)和更1
多的适当的胺(2当量)。H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.7,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21(dd,J=7.9,4.8,1H),6.98-6.93(m,2H),4.13(t,J=6.2,2H),3.43(t,J=6.4,2H),3.35(s,3H),3.05(t,J=6.2,2H),2.82-2.77(m,2H),
1.92-1.80(m,3H),0.55-0.42(m,4H)。MS(ESI):C21H25N3O3S质量计算值为399.16;m/z实测+
值为400.1[M+H]。
[1231] 实例273:N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯。
[1232]
[1233] 使用针对实例82所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.7,1H),8.00(dd,J=7.9,1.7,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.30(m,
6H),7.28-7.23(m,1H),7.19(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.21-4.14(m,2H),3.84(s,2H),
3.83(s,2H),3.31(s,2H),1.28(t,J=7.1,3H)。MS(ESI):C24H23N3O3S质量计算值为433.15;
m/z实测值为434.1[M+H]+。
[1234] 实例274:N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸。
[1235]
[1236] 使用针对实例131所述类似的方法由N-苄基-N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡1
啶-2-基氧基)苄基]甘氨酸乙酯制备标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.52(dd,J= 4.8,1.7,1H),8.40(dd,J= 8.0,1.7,1H),7.53(d,J= 8.6,2H),7.46(d,J= 8.6,
2H),7.39-7.32(m,5H),7.29-7.24(m,1H),3.81(s,2H),3.79(s,2H),3.21(s,2H)。MS(ESI):
+
C22H19N3O3S质量计算值为405.11;m/z实测值为406.1[M+H]。
[1237] 实例275:N-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-β-丙氨酸。
[1238]
[1239] 向4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(100mg,0.39mmol)和β-丙氨酸甲酯(54mg,0.39mmol,1当量)的混合物中加入甲醇(2mL),然后加入1N NaOH(430μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg,0.39mmol,1当量)。持续搅拌4小时,然后将反应混合物浓缩并使用制备型反相HPLC纯化,得到白色粉末状的产物(40mg,31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.49(d,J=4.8,
1H),8.33(d,J = 7.9,1H),8.27(s,1H),7.65(d,J = 8.2,2H),7.55(d,J = 8.2,2H),
7.38-7.33(m,1H),4.28(s,2H),3.24(t,J = 6.4,2H),2.58(t,J = 6.4,2H)。MS(ESI):
C16H15N3O3S质量计算值为329.08;m/z实测值为330.1[M+H]+。
[1240] 使用针对实例116所述的类似方法制备实例276-278。
[1241] 实例276:2-{4-[(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯氧基}[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1242]
[1243] 1H NMR(400MHz,CD3OD):8.48(dd,J=4.8,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.48(d,J= 8.7,2H),7.38(d,J =8.7,2H),7.33(dd,J = 7.8,5.0,1H),3.73(dd,J =
11.1,8.5,1H),3.67(s,2H),3.62(dd,J=12.4,8.6,1H),3.47-3.40(m,2H),3.02-2.84(m,
2H),2.74-2.67(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.05(s,3H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为+
394.15;m/z实测值为395.1[M+H]。
[1244] 实例277:5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
[1245]
[1246] 1H NMR(400MHz,CD3OD):8.47(dd,J=4.8,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.49(d,J = 8.6,2H),7.38(d,J = 8.6,2H),7.33(dd,J = 7.8,4.8,1H),3.67(s,2H),
3.56-3.48(m,2H),3.29-3.26(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.49-2.42(m,
2H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质量计算值为395.14;m/z实测值为396.1[M+H]+。
[1247] 实例278:内消旋-1-{(3-内型)-8-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}脲。
[1248]
[1249] 1H NMR(400MHz,CD3OD):8.47(dd,J=5.0,1.5,1H),8.29(dd,J=8.1,1.6,1H),7.55(d,J=8.4,2H),7.38(d,J=8.4,2H),7.34(dd,J=8.0,4.7,1H),3.87-3.77(m,1H),
3.63(s,2H),3.25-3.14(m,2H),2.26-2.11(m,4H),2.02-1.91(m,2H),1.71-1.58(m,2H),+
1.39-1.23(m,1H)。MS(ESI):C21H23N5O2S质量计算值为409.16;m/z实测值为410.1[M+H]。
[1250] 使用针对实例129所述的类似方法制备实例279-280。
[1251] 实例279:6-氯-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1252]
[1253] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(d,J=2.4,1H),7.98(d,J=2.4,1H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,2H),3.49(s,2H),2.46-2.33(m,4H),1.62-1.55(m,4H),1.49-1.40(m,
2H)。MS(ESI):C18H18ClN3OS质量计算值为359.09;m/z实测值为360.10[M+H]+。
[1254] 实例280:7-甲基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[1255]1
[1256] H NMR(500MHz,CDCl3):8.28(d,J = 4.9,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.17(d,J = 4.9,1H),3.52(s,2H),2.61(s,3H),2.42(s,4H),1.64-1.58(m,4H),+
1.51-1.43(m,2H)。MS(ESI):C19H21N3OS质量计算值为339.14;m/z实测值为340.10[M+H]。
[1257] 使用针对实例118所述的类似方法制备实例281-286。
[1258] 实例281:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯氧基)-7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。
[1259]
[1260] 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26(d,J = 4.9,1H),7.43(dd,J = 8.7,2.8,2H),7.35-7.30(m,2H),7.15(d,J = 4.9,1H),4.79(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.81-3.73(m,
2.5H),3.62-3.53(m,1.5H),3.33(dd,J=9.3,2.3,0.5H),3.28(dd,J=11.4,2.0,0.5H),
3.02(dd,J = 9.5,2.1,0.5H),2.85(dd,J = 9.7,2.2,0.5H),2.78(d,J = 9.7,0.5H),
2.61-2.57(m,3.5H),2.08(s,1.5H),2.02-1.97(m,2H),1.92(d,J =9.9,0.5H),1.81(d,J=9.7,0.5H),1.68(d,J=10.0,0.5H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为394.15;m/z实+
测值为395.10[M+H]。
[1261] 实例282:1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺。
[1262]
[1263] 1H NMR(500MHz,CDCl3):8.46(d,J =5.0,1H),7.43-7.35(m,4H),7.04(dd,J =5.0,0.7,1H),5.48(s,1H),5.28(s,1H),3.54(s,2H),2.97(d,J = 11.8,2H),2.52(s,3H),
2.25-2.15(m,1H),2.05(td,J = 11.6,2.3,2H),1.94-1.87(m,2H),1.84-1.74(m,2H)。
+
MS(ESI):C20H22N4O2S质量计算值为382.15;m/z实测值为383.10[M+H]。
[1264] 实例283:1-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺。
[1265]1
[1266] H NMR(600MHz,CDCl3):8.42(dd,J = 2.8,1.0,1H),7.76(dd,J = 7.4,2.8,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.44(s,1H),5.24(s,1H),3.52(s,2H),2.94(d,J=11.8,2H),2.21-2.14(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.72(m,2H)。
+
MS(ESI):C19H19FN4O2S质量计算值为386.12;m/z实测值为387.10[M+H]。
[1267] 实例284:1-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺。
[1268]1
[1269] H NMR(600MHz,CDCl3):8.50(d,J=2.4,1H),8.00(d,J=2.4,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.45(s,1H),5.25(s,1H),3.52(s,2H),2.94(d,J = 11.8,2H),
2.21-2.14(m,1H),2.03(td,J=11.6,2.4,2H),1.89(d,J=12.7,2H),1.81-1.72(m,2H)。
+
MS(ESI):C19H19ClN4O2S质量计算值为402.09;m/z实测值为403.10[M+H]。
[1270] 实例285:1-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基氧基)苄基]哌啶-4-甲酰胺。
[1271]
[1272] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.51(d,J=2.6,1H),8.34(d,J=2.6,1H),7.44-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.44(s,1H),5.24(s,1H),3.53(s,2H),2.95(d,J = 11.6,2H),
2.21-2.15(m,1H),2.04(td,J = 11.6,2.2,2H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.74(m,2H)。
+
MS(ESI):C18H19N5O2S质量计算值为369.13;m/z实测值为370.10[M+H]。
[1273] 实例286:1-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}哌啶-4-甲酰胺。
[1274]
[1275] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.26(d,J = 4.9,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.15(dd,J=4.9,0.7,1H),5.44(s,1H),5.26(s,1H),3.53(s,2H),2.99-2.91(m,2H),
2.60-2.59(m,3H),2.21-2.15(m,1H),2.05(td,J = 11.6,2.4,2H),1.92-1.86(m,2H),+
1.82-1.74(m,2H)。MS(ESI):C20H22N4O2S质量计算值为382.15;m/z实测值为383.10[M+H]。
[1276] 使用针对实例118所述的类似方法制备实例287-289,其中加入Cs2CO3(0.6当量)。
[1277] 实例287:内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氯[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[1278]
[1279] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.50(d,J=2.4,1H),7.99(d,J=2.4,1H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.82-5.77(m,1H),4.13(q,J=7.0,1H),3.55(s,2H),3.22-3.18(m,
2H),2.25-2.19(m,2H),2.18-2.12(m,2H),1.97(s,3H),1.80-1.74(m,2H),1.62-1.57(m,+
2H)。MS(ESI):C22H23ClN4O2S质量计算值为442.12;m/z实测值为443.10[M+H]。
[1280] 实例288:内消旋-内型-N-[8-{4-[(6-氟[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[1281]
[1282] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.42(dd,J=2.8,1.0,1H),7.76(dd,J=7.4,2.8,1H),7.50-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),5.87-5.76(m,1H),4.12(dd,J = 14.1,7.0,1H),
3.55(s,2H),3.20(s,2H),2.26-2.19(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.97(s,3H),1.81-1.74(m,
2H),1.67-1.57(m,2H)。MS(ESI):C22H23FN4O2S质 量 计 算 值为 426.15;m/z实 测 值 为
427.10[M+H]+。
[1283] 实例289:内消旋-内型-N-[8-{4-[(7-甲基[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苄基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺。
[1284]
[1285] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.37(d,J = 5.0,1H),7.39-7.36(m,2H),7.30-7.26(m,2H),6.94(dd,J = 5.0,0.7,1H),5.79-5.71(m,1H),4.05(q,J = 7.1,1H),3.48(s,
2H),3.17-3.12(m,2H),2.43(s,3H),2.19-2.12(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.90(s,3H),
1.74-1.68(m,2H),1.54(d,J=13.9,2H)。MS(ESI):C23H26N4O2S质量计算值为422.18;m/z+
实测值为423.2[M+H]。
[1286] 实例290:2-(4-{[(1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氯杂双环[2,2,2]辛-2-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1287]
[1288] 使用针对实例112所述的类似方法来制备标题化合物,用Cs2CO3代替Et3N并将反1
应温度降低到室温。H NMR(500MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dt,J=8.0,
1.3,1H),7.44-7.40(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.18(m,1H),4.58-4.55(m,0.5H),
3.90-3.70(m,3.5H),3.45(d,J=12.7,0.5H),3.38(d,J=10.5,0.5H),3.01-2.85(m,3H),
2.17-2.00(m,4H),1.96-1.77(m,2H),1.69-1.53(m,1H)。MS(ESI):C21H22N4O2S质量计算值为+
394.15;m/z实测值为395.10[M+H]。
[1289] 实例291:2-(4-{2-[4-(吡啶-2-基硫烷基)哌啶-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1290]
[1291] 使用针对实例1所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.7,1H),8.45-8.40(m,1H),8.00(dd,J = 7.9,1.7,1H),
7.51-7.44(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.01-6.93(m,3H),4.20(t,J =
5.6,2H),4.00-3.88(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.98(t,J = 5.6,2H),2.66-2.54(m,2H),
2.27-2.14(m,2H),1.96-1.81(m,2H)。MS(ESI):C24H24N4O2S2质量计算值为464.1;m/z实测+
值为465.1[M+H]。
[1292] 实例292:2-(4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1293]
[1294] 使用针对实例17所述的类似方法制备该标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.58(dd,J = 7.8,1.1,0.5H),8.53-8.44(m,2H),8.30(dd,J = 8.0,1.6,0.5H),
7.45-7.31(m,1H),7.16-6.89(m,5H),6.76-6.72(m,2H),6.72-6.66(m,1H),5.07(t,J =
5.0,1H),4.53-4.47(m,1H),4.30(t,J = 5.3,1H),4.19(s,1H),3.90(d,J = 14.7,3H),
3.84(s,1H),3.30-3.15(m,4H),3.13(t,J=5.3,1H),3.02(s,1H)。MS(ESI):C25H26N4O3S质+
量计算值为462.17;m/z实测值为463.1[M+H]。
[1295] 实例293:(1S,4S)-5-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺甲酸酯。
[1296]
[1297] 使用针对实例112所述的类似方法来制备标题化合物,用Cs2CO3代替Et3N并将反1
应温度降低到室温。H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.02(dd,J=7.9,
1.6,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),4.45(s,2H),
3.82-3.73(m,3H),3.49(s,1.5H),3.33-3.22(m,1H),3.06-2.88(m,3H),2.16-2.09(m,1H),
1.94(d,J=10.9,1H),1.86-1.79(m,1H),1.78-1.57(m,0.5H)。MS(ESI):C20H21N5O2S质量计+
算值为395.14;m/z实测值为396.15[M+H]。
[1298] 使用针对实例106所述的类似方法制备实例294-295。
[1299] 实例294:内消旋-2-(4-{[7-乙酰基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]甲基}苯氧基)[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶。
[1300]
[1301] 1H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J=4.8,1.6,1H),8.01(dd,J=7.9,1.6,1H),7.36-7.31(m,4H),7.20(dd,J=7.9,4.8,1H),4.67(d,J=13.4,1H),3.73(d,J=13.1,
1H),3.50(d,J = 13.0,1H),3.34(ddd,J = 13.0,3.3,1.7,1H),3.16(d,J = 13.0,1H),
3.08(d,J=10.8,1H),2.91-2.84(m,2H),2.33(d,J=10.9,1H),2.21(d,J=11.1,1H),
2.03(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.71-1.67(m,1H)。MS(ESI):C22H24N4O2S+
质量计算值为408.16;m/z实测值为409.2[M+H]。
[1302] 实例295:3-乙酰基-9-[4-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苄基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
[1303]1
[1304] H NMR(600MHz,CDCl3):8.56(dd,J = 4.8,1.6,1H),8.02(dd,J = 7.9,1.6,1H),7.41-7.33(m,4H),7.21(dd,J = 7.9,4.8,1H),3.57-3.51(m,4H),3.41-3.35(m,2H),
2.49-2.36(m,4H),2.08(s,3H),1.57-1.53(m,4H),1.50-1.44(m,4H)。MS(ESI):C24H28N4O2S+
质量计算值为436.19;m/z实测值为437.10[M+H]。
[1305] 生物学方法:
[1306] 本发明化合物以其游离碱、甲酸盐、琥珀酸盐或盐酸盐的形式在以下测定法中进行测试。
[1307] 测定法1:重组人LTA4水解酶测定法测定LTA4水解酶抑制剂活性
[1308] 测试了本发明化合物对重组人LTA4水解酶(rhLTA4H)的LTA4水解酶抑制剂活性。基本上按如下方法制备载体并用于表达rhLTA4H:用人胎盘cDNA文库作为模板,通过聚合酶链反应(PCR)扩增LTA4水解酶编码DNA。PCR反应的寡核苷酸引物是基于人LTA4水解酶基因编码区的公布核苷酸序列的5′端和该序列3′端互补序列(C.D.Funk等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84:6677-6681)。将扩增的编码LTA4水解酶的1.9kb DNA片段分离并克隆到pFastBacl载体(Invitrogen)中。如厂商所述产生重组杆状病毒,并用来感染草地贪夜蛾(Sf-9)细胞,基本上如J.K.Gierse等人(Protein Expression and Purification 1993,4:358-366)所述,从感染的Sf-9细胞纯化重组LTA4水解酶。将纯化的酶溶液调整成含有0.29mg/mL LTA4水解酶、50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、5mM二硫苏糖醇、50%甘油和无EDTA完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)。该酶的比活性为约3.8微摩尔/分钟/毫克。
[1309] 在室温下,用67当量的NaOH在氮气下处理LTA4的甲酯(Cayman Chemical)40分钟,以从该甲酯制备LTA4底物。将游离酸形式的LTA4底物冷冻保存于-80℃备用。将每种化合物在包含10%DMSO的测定缓冲液(得自Assay Designs)中稀释为不同的浓度。将每种化合物稀释液的25μL等分试样在室温下与等体积的包含10ng重组人LTA4H的测定缓冲液孵育10分钟。然后用测定缓冲液将溶液调整至200μL。将LTA4(游离酸)解冻,在测定缓冲液中稀释成313ng/mL的浓度,在时间“0”时将25μL(8ng)的LTA4底物加入反应混合物(总体积=225μL)中。每个反应在室温下进行30分钟。通过用200μL的测定缓冲液稀释10μL的反应混合物,使反应停止。按厂商的推荐方法,通过市售的酶联免疫测定试剂盒(Cayman Chemical Co.)在稀释样品中定量测定LTB4。在每个实验中常规进行阳性对照和阴性对照,阳性对照是在基本上相同的条件下,但不加抑制剂化合物,阴性对照含有除了酶之外的所有测定组分。使用Graphpad Prism 4.0(一种位点结合竞争的软件),通过对不同化合物浓度下的活性数据进行非线性回归来确定IC50值。
[1310] 此测定法中经测试的化合物所获得的IC50值在表1中示出。预期此类值落在此类型测定法的通常三倍变化值范围内。此处示出的值为单次测定所得的值或两次或更多次测定所得的平均值,如各数值之后的括号内所示。对于测试了三次或更多次的化合物,平均值后带标准偏差。
[1311] 表1.
[1312]实例 IC50(μM) 实例 IC50(μM)
1 0.001(1) 70 0.072(1)
2 0.11(1) 71 0.081(1)
3 0.07(2) 72 0.047(1)
4 0.009(1) 73 0.012(1)
5 0.014(1) 74 0.0065(2)
6 0.009(1) 75 0.012(2)
7 0.31(1) 76 0.0005(1)
8 0.13(1) 77 0.0029(1)
9 0.006(1) 78 0.16(2)
10 0.005(1) 79 0.006(1)
11 0.098(1) 80 0.002(1)
12 0.011(1) 81 0.027(1)
13 0.013(1) 82 0.14(1)
14 0.0075±0.0046(6) 83 0.0063(1)
15 0.029±0.0052(3) 84 0.0021(1)
16 0.003(1) 85 0.0029(1)
17 0.002(1) 86 0.012(1)
18 0.0055(2) 87 0.03(1)
19 0.017(1) 88 0.008(1)
20 0.13(1) 89 0.042(1)
21 0.16(1) 90 0.0008(1)
22 0.062(1) 91 0.039(1)
23 0.16(1) 92 0.004(1)
24 0.052(1) 93 0.055(1)
25 0.16(1) 94 0.004(1)
26 0.2(2) 95 0.011(1)
27 0.032(1) 96 0.024(1)
28 0.052(1) 97 0.001(1)
29 0.013(1) 98 0.006(1)
30 0.03(1) 99 0.002(1)
31 0.029(1) 100 0.0072(1)
32 0.0089(1) 101 0.011(1)
33 0.017(1) 102 0.015(1)
34 0.019(1) 103 0.01(1)
35 0.35(1) 104 0.0019(1)
36 0.003(1) 105 0.00053(1)
37 0.16(1) 106 0.0035(2)
38 0.061(1) 107 0.004(1)
39 0.26(1) 108 0.0024(1)
40 0.099(1) 109 0.00097(2)
41 0.34(1) 110 0.001(1)
42 0.083(1) 111 0.0066(1)
43 0.14(1) 112 0.37(1)
44 0.66(1) 113 0.57(1)
45 0.0039(2) 114 0.68(1)
46 0.013(1) 115 0.32(1)
47 0.034(1) 116 0.001±0.00051(10)
48 0.015(2) 117 0.009(1)
49 0.0007(1) 118 3.74(1)
50 0.002(1) 119 0.07(1)
51 0.11(1) 120 0.11±0.037(3)
52 0.001(1) 121 0.038±0.017(3)
53 0.058(1) 122 0.048(2)
54 0.0096(1) 123 0.18(1)
55 0.0048(1) 124 0.220(1)
56 0.0019(1) 125 0.012(1)
57 0.003(1) 126 0.92(1)
58 0.008(1) 127 0.005(2)
59 0.009(1) 128 0.023(1)
60 0.003(2) 129 0.042(1)
61 0.004(1) 130 0.0025(1)
62 0.0083(1) 131 0.0078(1)
63 0.016(1) 132 1(1)
64 0.027(2) 133 1.87(1)
65 0.0096(2) 134 0.038(1)
66 0.012(1) 135 0.072(1)
67 0.19(1) 136 0.427(1)
68 0.28(1) 137 0.008(1)
69 0.12(1) 138 0.029(1)
139 0.041(1)
[1313]
[1314]实例 IC50(μM) 实例 IC50(μM)
140 0.138(1) 207 1.844(1)
141 0.002(1) 208 3.898(1)
142 0.008(2) 209 0.157(1)
143 0.193(1) 210 0.006(1)
144 0.350(1) 211 0.024(1)
145 0.275(1) 212 0.018(1)
146 0.097(1) 213 0.034(1)
147 0.252(1) 214 0.003(1)
148 0.043(1) 215 0.021(1)
149 0.063(1) 216 0.060(1)
150 0.602(1) 217 2.509(1)
151 0.367(1) 218 0.212(1)
152 0.498(1) 219 0.276(1)
153 0.035(1) 220 0.109(1)
154 0.049(1) 221 0.181(1)
155 0.329(1) 223 0.563(1)
156 0.494(1) 224 4.847(1)
157 0.114(1) 225 0.021(1)
158 0.194(1) 226 1.212(1)
159 0.009(1) 227 0.748(1)
160 0.099(1) 228 0.135(1)
161 0.535(1) 229 1.088(1)
162 0.003(1) 246 0.331(1)
163 0.006(1) 247 0.033(1)
164 0.045(1) 248 1.162(1)
165 0.053(1) 249 0.141(1)
166 0.114(1) 255 0.071(1)
167 0.432(1) 256 0.087(1)
168 0.647(1) 257 0.029(1)
169 0.018(1) 258 0.002(1)
170 0.029(1) 259 0.140(1)
171 0.042(1) 260 0.008(2)
172 0.026(1) 261 0.007(2)
173 0.388(1) 262 0.003(2)
174 0.094(1) 263 0.004(1)
175 0.791(1) 264 0.030(1)
176 0.835(1) 265 0.011(1)
177 0.624(1) 266 0.002(1)
178 0.011(1) 267 0.003(1)
179 0.038(1) 268 0.032(1)
180 0.071(1) 269 0.003(1)
181 0.332(1) 270 0.010(1)
182 0.0019(2) 271 0.293(1)
183 0.067(1) 272 0.037(1)
184 0.018(1) 273 0.176(1)
185 0.007(1) 274 0.919(1)
186 0.263(1) 275 0.047(1)
187 0.290(1) 276 0.003(1)
188 0.050(1) 277 0.007(1)
189 0.308(1) 278 0.002(1)
190 0.455(1) 279 0.032(1)
191 0.072(1) 280 >10(1)
192 0.507(1) 281 >10(1)
193 0.058(1) 282 0.066(1)
194 0.092(1) 283 0.016(1)
195 1.368(1) 284 0.089(1)
196 0.087(1) 285 0.094(1)
197 0.360(1) 286 >10(1)
198 0.175(1) 287 0.003(1)
199 0.042(1) 288 0.015(1)
200 0.374(1) 289 0.009(1)
201 0.891(1) 290 0.006(1)
202 约8.999(1) 291 0.082(1)
203 0.679(1) 292 0.072(1)
204 0.576(1) 293 0.003(1)
205 0.049(1) 294 0.023(1)
206 0.035(1) 295 0.006(1)
[1315]
[1316]
[1317] 测定法2:通过钙离子载体刺激的鼠血产生LTB4用于测定LTA4H抑制剂活性[1318] 处死CD-1小鼠,通过心脏穿刺将血液采集在含有肝素的注射器中。将血液用RPMI-1640培养基以1∶15进行稀释,并将稀释血液的200μL等分试样加入96孔微量滴定板的孔中。将LTA4H抑制剂测试化合物在RPMI-1640培养基(含有1%DMSO)中制备成不同的浓度,将20μL的各测试溶液加入装有稀释全血的微孔中(DMSO终浓度为0.1%)。将微量滴定板内容物在加湿培养箱中于37℃下孵育15分钟后,向各样品孔中加入钙离子载体A23187(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)(终浓度=7μg/mL)。在相同的条件下继续孵育30分钟以使得能形成LTB4。通过离心(833×g,4℃下进行10分钟)使反应终止,并且根据厂商的说明,将上清液通过市售酶联免疫测定试剂盒(Cayman Chemical Co.)分析LTB4。在各实验中例行地采用阳性对照(处于基本上相同的条件但不加抑制剂化合物)和阴性无刺激对照(除了钙离子载体外,含所有测定法组分)。使用Graphpad Prism
4.0(一种位点结合竞争的软件),通过对不同化合物浓度下的活性数据进行非线性回归来确定此测定法中测试的化合物的IC50值,这些值在表2中示出。此处示出的值为单次测定所得的值或两次或更多次测定所得的平均值,如各数值之后的括号内所示。对于测试了三次或更多次的化合物,平均值后带标准偏差。
[1319] 表2.
[1320]实例 IC50(μM) 实例 IC50(μM)
1 0.15(1) 73 0.05(1)
3 0.38(1) 74 0.23(1)
4 0.054(1) 75 0.044(1)
5 0.14(1) 76 0.065(2)
6 0.064(1) 77 0.19(1)
9 0.017(1) 79 0.02(1)
10 0.019(1) 80 0.08(1)
11 0.19(1) 81 4.25(1)
12 0.16(1) 83 0.055(1)
13 0.12(1) 84 0.039(1)
14 0.018±0.013(4) 85 0.037(1)
15 0.310(1) 86 0.06(1)
16 0.026(1) 87 0.024(1)
17 0.025(1) 88 0.05(1)
18 0.032±0.024(3) 89 0.11(1)
19 0.34(2) 90 0.023(1)
22 0.2(1) 91 0.68(1)
24 0.75(1) 92 0.067(1)
26 0.26(1) 93 0.52(1)
27 0.16(1) 94 0.035(1)
28 0.38(1) 95 0.029(1)
29 0.18(1) 96 0.037(1)
30 0.15(1) 97 0.013(1)
31 0.031(1) 98 0.009(1)
32 0.022(1) 99 0.008(1)
33 0.48(1) 100 0.11(1)
34 0.14(1) 101 0.003(1)
36 0.051(1) 102 0.21(1)
38 0.95(2) 103 0.12(1)
40 0.95(2) 104 0.028(1)
42 0.58(1) 105 0.015(1)
45 0.17(1) 106 0.079(2)
46 0.13(1) 107 3.0(1)
47 0.21(1) 108 0.008(1)
48 0.1(1) 109 0.06(1)
49 0.076(1) 110 1.44(2)
50 2.3(1) 111 0.03(1)
52 0.013(1) 116 0.022±0.017(5)
53 2.5(1) 117 0.018(1)
54 0.075±0.071(3) 119 0.77(1)
55 0.055(1) 120 0.15(1)
56 0.005(1) 121 0.12±0.042(3)
57 0.016(1) 122 0.27(2)
58 0.045(1) 124 0.700(1)
59 0.019(1) 125 0.019(1)
60 0.015(2) 127 0.0075(2)
61 0.011(1) 128 0.005(1)
64 0.22(1) 129 0.055(1)
65 0.1(1) 130 0.11(1)
66 0.04(1) 131 1.07(1)
70 0.35(1) 134 0.180(1)
71 0.28(1) 135 0.088(1)
72 1.04(1) 137 0.0056(2)
[1321]
[1322]
[1323]实例 IC50(μM) 实例 IC50(μM)
141 0.014(1) 265 0.023(1)
142 1599.930(1) 266 0.140(1)
146 0.450(1) 267 0.110(1)
148 0.036(1) 268 0.091(1)
149 0.180(1) 269 0.077(1)
153 0.360(1) 270 0.120(1)
154 0.330(1) 272 0.097(1)
159 0.082(1) 275 3.300(1)
160 0.180(1) 276 0.010(1)
162 0.012(1) 277 0.900(1)
163 0.031(1) 278 0.280(1)
169 0.054(1) 279 0.550(1)
178 0.260(1) 282 0.155(1)
182 0.024(1) 283 0.068(1)
184 0.110(1) 284 0.640(1)
185 0.850(1) 285 0.300(1)
255 1.300(1) 287 0.110(1)
256 0.178(1) 288 0.104(1)
257 0.097(1) 289 0.542(1)
258 0.047(1) 290 0.005(1)
260 0.043(2) 291 0.280(1)
261 0.038(2) 292 0.088(1)
262 0.097(2) 293 0.029(1)
263 0.462(1) 294 0.079(1)
264 0.159(1) 295 0.015(1)
[1324] 测定法3:通过钙离子载体刺激的人血生成LTB4用于测定LTA4H抑制剂活性[1325] 将来自健康供体的人血采集到含有肝素的注射器中。将血液用RPMI-1640培养基以1∶1进行稀释,并将稀释血液的200μL等分试样加入96孔微量滴定板的孔中。将LTA4H抑制剂测试化合物在RPMI-1640培养基(含有1%DMSO)中制备成不同的浓度,将20μL的各测试溶液加入装有稀释全血的微孔中(DMSO终浓度为0.1%)。将微量滴定板内容物在加湿培养箱中于37℃下孵育15分钟后,向各样品孔中加入钙离子载体A23187(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.)(终浓度=7μg/mL)。在相同的条件下继续孵育30分钟以使得能形成LTB4。通过离心(833×g,4℃下进行10分钟)使反应终止,并且根据厂商的说明,将上清液通过市售酶联免疫测定试剂盒(Cayman Chemical Co.)分析LTB4。在各实验中例行地采用阳性对照(处于基本上相同的条件但不加抑制剂化合物)和阴性无刺激对照(除了钙离子载体外,含所有测定法组分)。使用Graphpad Prism 4.0(一种位点结合竞争的软件),通过对不同化合物浓度下的活性数据进行非线性回归来确定此测定法中测试的化合物的IC50值,这些值在表3中示出。进行测定的次数在各数值后的括号内示出。
[1326] 表3.
[1327]实例 IC50(μM) 实例 IC50(μM)
14 0.079(1) 106 0.141(1)
31 0.053(1) 109 0.087(1)
32 0.008(1) 116 0.019(1)
45 0.256(1) 121 0.088(1)
55 0.099(1) 265 0.072(1)
73 0.227(1) 266 0.154(1)
75 0.299(1) 267 0.057(1)
83 0.134(1) 293 0.010(1)
[1328] 测定法4:鼠花生四烯酸诱导的炎症模型
[1329] 将本发明的LTA4H抑制剂化合物以3mg/mL的浓度溶解于20%的环糊精/H2O中。通过口管饲法对每只体重约20克的雌性Balb/c小鼠施用溶液(每只小鼠0.2mL,每kg体重施用30mg LTA4H抑制剂化合物)。施用LTA4抑制剂60分钟后,向每只小鼠的左耳局部施用20μL的花生四烯酸(100mg/mL的丙酮溶液),向右耳仅施用20μL的丙酮。3小时后,处死小鼠,以肝素化注射器抽取血液,并取得8mm耳活组织。称重耳活组织以确定水肿,然后在-80℃下冷冻,以备测定嗜中性粒细胞流入时使用。
[1330] 向微量滴定板孔中加入100微升等分试样肝素化血液,同时加入等体积的RPMI-1640培养基,向各样品孔中加入钙离子载体A23187(终浓度=7μg/μL)。将微量滴定板内容物在37℃下在加湿培养箱中孵育30分钟。通过离心(833×g,在4℃下进行10分钟)使反应终止。根据厂商的说明,将上清液通过市售酶联免疫测定试剂盒(Cayman Chemical Co.)分析LTB4。通过比较经过相同处理的动物(不同之处在于通过口管饲施用的溶液不含抑制剂化合物),测定离体刺激的LTB4生成的抑制百分数(LTB4抑制%)。
[1331] 通过测量绿过氧物酶(MPO)(嗜中性粒细胞特异性酶)的活性,定量嗜中性粒细胞TM流入。在Fast-Prep-24(MP )(以6mps进行40秒)中,将耳活组织在0.5mL的萃取缓冲液(0.3M蔗糖、0.22%(重量体积比)十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和从0.5M柠檬酸盐母液(pH 5.0)制备的2.5mM柠檬酸盐)中均质化。通过以14000×g离心10分钟除去碎片。将所得上清液的10μL等分试样加入微量滴定板的孔中,同时加入90μL等分试样稀释缓冲液(10mM柠檬酸盐,0.22%CTAB),然后向各样品孔中加入20μLTMB液体底物体系(Sigma Chemical Co.)。将微量滴定板内容物保持在室温下,直到具有最高浓度MPO的样品在650nm下的吸光度值达到0.4。通过向各样品孔中加入50μL 1M H2SO4使反应终止,用405nm下的吸光度确定各样品中的绿过氧物酶活性。对于每只动物,从用花生四烯酸的丙酮溶液处理的左耳得到的数值中减去从仅用丙酮处理的右耳得到的背景值。通过比较经过相同处理的动物(不同之处在于通过口管饲施用的溶液不含抑制剂化合物),测定本发明化合物对嗜中性粒细胞流入的抑制百分数(MPO抑制%)。
[1332] 此测定法中所测试化合物的结果在表4中示出。测定次数在各数值后的括号内示出。
[1333] 表4.
[1334]实例 %抑制LTB4 %抑制MPO 实例 %抑制LTB4 %抑制MPO
10 68(1) 62.23(1) 73 85.7(1) 79.37(1)
14 84.0(1) 72.3(1) 75 89.5(1) 68.1(1)
15 61.9(1) 47.7(1) 76 85.3(1) 78.31(1)
16 84.6(1) 73.61(1) 79 86.7(1) 82.23(1)
17 81.52(1) 63.4(1) 80 72.1(1) 36.99(1)
18 80.9(1) 86.1(1) 83 81(1) 88.21(1)
27 78.2(1) 83.7(1) 84 53.9(1) 72.04(1)
31 79.8(1) 70.5(1) 85 66.85(1) 48.42(1)
32 89(1) 76(1) 86 70.77(1) 51.55(1)
45 86.84(1) 71.13(1) 89 79.5(1) 79.12(1)
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