发明领域

本发明涉及为甲状腺受体配体的含有膦酸的化合物、这些化合物的可 药用的盐和前药以及它们的制备和在预防和/或治疗代谢病如肥胖症、 NASH、高胆固醇血症和高脂血以及相关病症如动脉粥样硬化、冠心病、 葡萄糖耐量降低和糖尿病中的用途。本发明还涉及甲状腺受体配体的肝脏 特异性传递和这些化合物在预防和治疗对肝脏中的T3响应基因(responsive genes)调节有响应的疾病中的用途。

背景

提供以下背景描述以有助于理解，但并非承认是或描述现有技术。所 有的出版物及其引用的参考文献整体被引入作为参考。

甲状腺激素(TH)响应促甲状腺激素(TSH)在甲状腺中合成，TSH响应 多种刺激物(例如来自下丘脑的促甲状腺激素释放因子(TRF))由垂体腺分 泌。甲状腺激素是最初作为T4被分泌进入循环的碘化O-芳基酪氨酸类似 物。T4在肝脏和肾脏中迅速被甲状腺素5’-脱碘酶脱碘为T3，T3是活性最 强的TH。T3通过多种途径被代谢为无活性的代谢产物，包括涉及脱碘、 葡萄苷酸化、硫酸化、脱氨和脱羧的途径。大部分的代谢途径位于肝脏。

THs在动物和人中具有重要的生理作用。甲状腺功能亢进症伴随有体 温升高、广泛的神经过敏、食欲增加但重量减轻、肌无力和疲劳、骨吸收 增加和钙化增强以及多种心血管改变，包括心率增加、心搏量增加、心脏 指数增加、心脏肥厚、外周血管阻力降低和脉压增加。甲状腺功能减退症 通常伴有相反的作用。

THs的生物活性主要通过甲状腺激素受体(TRs)介导。TRs属于称为核 受体的受体超家族，核受体与其常见配偶体类视色素X受体一起形成了作 为配体诱导的转录因子起作用的异二聚体。与其它核受体一样，TRs具有 配体结合域和DNA结合域并通过与DNA效应元件(甲状腺效应元件，TREs) 的配体依赖性相互作用来调节基因的表达。目前，文献表明TRs由两种可 通过可变剪接产生数种同工型的不同基因(TRα和TRβ)编码(Williams，Mol Cell Biol.20(22)：8329-42(2000)；Nagaya等人，Biochem Biophys Res Commun.226(2)：426-30(1996))。目前已经鉴别出的主要的同工型为 TRα-1、TRα-2、TRβ-1和TRβ-2。TRα-1在大鼠中被普遍表达并在骨骼肌 和褐色脂肪中表达最多。TRβ-1也被普遍表达并在肝脏、脑和肾脏中表达 最多。TRβ-2在垂体前叶、下丘脑的特定区域以及发育脑和内耳中被表达。 在大鼠和小鼠的肝脏中，TRβ-1是主要的同工型(80％)。在人和大鼠中发现 的TR同工型在可表明各自负责特定功能的氨基酸序列方面高度同源。

TSH为垂体前叶激素，该激素调节甲状腺激素产生。TSH的形成和分 泌反过来受下丘脑促甲状腺激素释放因子(TRF)调节。TSH控制碘化物被 甲状腺的摄取、碘化甲腺原氨酸(例如T3、T4)由甲状腺球蛋白的释放以及 循环的T4在垂体内向T3的可能转变。模拟T3和T4的化合物可以负向调节 TSH和TRF的分泌，导致TSH水平的抑制以及T3和其它碘化甲腺原氨酸水 平的降低。基于共转染和敲除研究(Abel等人，J.Clin.Invest.，104，291-300， (1999))，TSH的负向调节假定通过甲状腺受体TRβ、在垂体中被高度表达 的可能的同工型TRβ-2的激活而发生。

THs最广泛认可的作用为增加代谢率、耗氧量和产热。在离体的灌注 肝脏和离体的肝细胞中，T3处理可增加耗氧量(Oh等人，J.Nutr. 125(1)：112-24(1995)；Oh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)：260-7 (1994))。来自甲状腺机能亢进大鼠的肝线粒体表明耗氧量增加(Carreras等 人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.281(6)：H2282-8(2001))以及在氧化途 径中酶的活性更高(Dummler等人，Biochem J.317(3)：913-8(1996)， Schmehl等人，FEBS Lett.375(3)：206-10(1995)，Harper等人，Can J Physiol Pharmacol.72(8)：899-908(1994))。相反，来自甲状腺机能减退大鼠的线粒 体表明耗氧量减少。代谢率的增加与线粒体生成增加和相关的线粒体 mRNA水平增加了2至8倍有关。一些由代谢率增加产生的能量作为ATP(腺 苷5’-三磷酸)被捕获，ATP被贮存或用于驱动生物合成途径(例如糖原异生、 脂肪生成、脂蛋白合成)。但是，许多能量以热形式(产热)损失掉了，这与 可能由TH介导的对以下物质的影响而产生的线粒体质子泄漏(proton leakage)增加有关：线粒体膜、解偶联蛋白、参与无效的sn-甘油3-磷酸穿 梭作用的酶如线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶(mGPDH)和/或与质子泄漏有关 的酶如腺苷酸转运蛋白(ANT)、Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合酶。

THs还可促进胆固醇代谢为胆汁酸。甲状腺功能亢进症可导致血浆胆 固醇水平降低，这可能是由肝LDL受体表达增加所引起。甲状腺功能减退 症是高胆固醇血症和血清LDL升高的一个已明确确立的原因。已知L-T3可 降低血浆胆固醇水平。T3的作用归因于TRβ，因为TRβ缺乏的小鼠抵抗T3 诱导的胆固醇水平的降低。已经假定对胆固醇水平的影响是由对LDL受体 表达、参与胆固醇转变为胆汁酸的酶如限速酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A) 和/或可能参与胆固醇合成的酶如HMG CoA还原酶的直接影响所产生的。 此外，已知THs可影响与动脉粥样硬化有关的其它脂蛋白的水平。THs可 促进apoAI和HDL中apoAI的分泌而减少apoAII。因此，人们可以期望T3 和拟T3药来抑制胆固醇饲养的动物的动脉粥样硬化过程。

同时THs可通过对酶如ACC、FAS和spot-14的影响来增加新生脂肪酸 的合成和氧化。THs可部分通过增加FFAs的生成(经TH诱导的脂解作用由 脂肪组织生成)来增加循环的游离脂肪酸(FFA)的水平。此外，THs可增加 参与FFA氧化的线粒体酶如肉毒碱棕榈酰基转移酶-1(CPT-1)以及参与能 量贮存和消耗的酶的水平。

肝脏代表了THs的主要的靶器官。对来自甲状腺机能减退的小鼠和用 T3处理的小鼠的肝脏的肝基因表达进行微矩阵分析，表明55个基因的 mRNA水平发生了改变(14个正向调节和41个负向调节)(Feng等人，Mol. Endocrinol.14(7)：947-55(2000))。其它已经估计约8％的肝基因由T3调节。 许多这些基因对于脂肪酸和胆固醇的合成及代谢而言是重要的。还已知T3 在肝脏中具有其它作用，包括通过增加糖原分解和糖原异生以及降低胰岛 素的作用来对碳水化合物类产生影响。

心脏也是THs的主要靶器官。THs可降低全身血管阻力、增加血容量 和产生变力性和变时性作用。总的说来，TH可增加心输出量，这表明T3 或拟T3药可用于治疗心脏功能受损的患者(例如经受冠状动脉旁路移植术 (CABG)或心脏停搏的患者)(US 5,158,978)。心脏功能的改变是心脏基因表 达改变的结果。在T3处理的动物中容易观察到蛋白质合成的增加和心脏器 官重量的增加，它们代表了限制治疗用途的T3的副作用。TRβ敲除小鼠表 现出高的TSH及T4水平和心率增加，表明它们可保持心脏的敏感性，因此 对心脏的影响是经过TRα产生的。TRα敲除表现出心率减少。

THs还在棕和白脂肪组织的发育和功能中起作用。TRα和TRβ均在棕 脂肪组织(BAT)中表达。THs可诱导白脂肪组织(WAT)以及包括ACC、 FAS、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和spot-14在内的多种脂肪生成基因的分化。总 的说来，THs在调节基础耗氧量、脂肪贮存、脂肪生成和脂解方面起重要 作用(Oppenheimer等人，J.Clin.Invest.87(1)：125-32(1991))。

TH用作抗肥胖症药已经超过50年了。在20世纪40年代TH被单独使用， 而在20世纪50年代它和利尿药联合使用，在20世纪60年代与苯丙胺联合使 用。甲状腺功能亢进症伴有食物摄取增加但是还伴有基础代谢率(BMR)总 体增加。甲状腺功能亢进症还伴有体重减少(约15％)，而甲状腺功能减退 症伴有体重增加25-30％。用T3治疗甲状腺功能减退症患者可使多数而不是 所有患者的体重减少(17％的患者保持体重不变)。

TH的治疗效果伴有对T3超生理剂量的需要和相关的包括心脏问题、 肌无力和体重过度侵蚀在内的副作用。长期治疗还伴有骨丢失。由于这些 副作用，医疗社区已经趋向于使用低剂量的甲状腺素作为饮食治疗的辅助 药物。在这些剂量下，TH对体重或BMR几乎没有影响。

T3引起重量减轻的作用可以由TH作用的不足而减弱。与正常动物相 比，在ob/ob小鼠中需要更高剂量的T3来影响耗氧量，这仅在肌肉中观察到 而在肝脏和BAT中没有变化(Oh等人，J.Nutr.125(1)：112-24(1995)；Oh等 人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.207(3)：260-7(1994))。这些作用至少部分归因 于T3由肝脏的摄取减少。

T3类似物已经有报道。许多被设计成用于降低胆固醇的药物。可降低 胆固醇和多种脂蛋白(例如LDL胆固醇和Lp(a))而不会产生不良的心脏作 用的类似物已经有报道(例如Underwood等人，Nature 324：425-9(1986))。 在一些情况下，治疗作用的提高归因于对TR-β的特异性增加，而在其它情 况下，它可归因于肝脏分布提高(Stanton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 10(15)：1661-3(2000)；Dow等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13(3)：379-82 (2003))。

T3和拟T3药被认为可以通过调节某些脂蛋白的水平来抑制动脉粥样 硬化，这些脂蛋白已知是动脉粥样硬化的独立危险因子或潜在危险因子， 包括低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇、为高密度 脂蛋白(HDL)颗粒的主要脱辅基蛋白质成分的apoAI以及脂蛋白(a)或 Lp(a)。

Lp(a)是重要的危险因子，它在许多患有过早动脉粥样硬化的患者中有 所提高。Lp(a)被认为可高度地致动脉粥样化(de Bruin等人，J.Clin.Endo. Metab.，76，121-126(1993))。在人中，Lp(a)是肝脏的急性期蛋白，它可促 进LDL与独立于LDL受体的细胞表面结合。因此，Lp(a)被认为可给某些细 胞如参与炎症或修复的细胞提供补充的胆固醇。Lp(a)是过早动脉粥样硬化 的独立危险因子。Lp(a)在肝脏中合成。

apoAI是动脉粥样硬化的独立危险因子HDL的主要成分。apoAI被认为 可促进胆固醇从外周组织外流，较高水平的HDL(或apoAI)可使动脉粥样 硬化的危险降低。

在2型糖尿病中，甲状腺功能亢进症可使血糖控制恶化。TH治疗被报 道可促进肝脏的糖原异生。已知对糖原异生有特异性并对控制产生葡萄糖 的途径及其生理作用有重要性的酶可受TH治疗影响。烯醇丙酮酸磷酸羧激 酶(PEPCK)可由TH向上调节(Park等人，J.Biol.Chem.，274，211(1999))，而 其它人已经发现葡萄糖6-磷酸酶可被向上调节(Feng等人，Mol. Endrocrinol.，14，947(2000))。TH治疗还伴有糖原水平降低。

TH治疗可在ob/ob小鼠的肌肉中改善非胰岛素刺激和胰岛素刺激的葡 萄糖利用并降低抗胰岛素性(Oh等人，J.Nutr.，125，125(1995))。

仍然需要新的可用于调节胆固醇水平的拟甲状腺素药来治疗肥胖症和 其它代谢性疾病并特别可减少不期望的作用。

附图简述

图1a.描述了T3通过同源置换反应与TRα1受体的结合。

图1b.描述了T3通过同源置换反应与TRβ1受体的结合。

图1c.描述了化合物17通过异源置换反应与TRα1受体的结合。

图1d.描述了化合物17通过异源置换反应与TRβ1受体的结合。

图1e.描述了化合物7通过异源置换反应与TRα1受体的结合。

图1f.描述了化合物7通过异源置换反应与TRβ1受体的结合。

图2a.描述了在胆固醇饲养大鼠中血清胆固醇水平对化合物17的剂量 响应。

图2b.描述了在胆固醇饲养大鼠中血清胆固醇水平对化合物7的剂量 响应。

图3a.描述了在胆固醇饲养大鼠中化合物17对心脏重量的影响。

图3b.描述了在胆固醇饲养大鼠中化合物7对心脏重量的影响。

图4a.描述了在胆固醇饲养大鼠中化合物17对心脏GPDH活性的影响。

图4b.描述了在胆固醇饲养大鼠中化合物7对心脏GPDH活性的影响。

图5.描述了在胆固醇饲养大鼠中血清胆固醇水平对化合物13-1-cis的 剂量响应。

发明概述

本发明涉及在肝脏中与甲状腺受体结合的含有膦酸的化合物。这些受 体的激活可导致由甲状腺激素调节的基因的基因表达的调控。本发明还涉 及可药用的盐和共结晶、前药以及这些化合物的前药的可药用的盐和共结 晶。这些化合物可用于治疗包括代谢病在内的疾病和紊乱。一方面，含有 膦酸的化合物可用于提高效能、提高治疗指数如降低非肝脏相关的毒性和 副作用，或者用于提高肝脏的选择性，即相对于肝外组织而言增加活性药 物在肝脏中的分布以及更特别而言相对于肝外组织细胞(包括心脏、肾脏和 垂体)的细胞核而言增加活性药物在肝细胞的细胞核中的分布。含有膦酸的 化合物的前药可用于提高含有膦酸的化合物的口服生物利用度和持续传 递。

另一方面，本发明涉及式I、II、III和VIII化合物。式I、II、III和VIII 化合物可以是活性形式或其前药。还包括所述式I、II、III和VIII化合物的 可药用的盐、包括但不限于酸加成盐和生理盐以及共结晶。本发明还包括 为活性形式的式I、II、III和VIII化合物的前药及其可药用的盐、包括但不 限于酸加成盐和生理盐以及共结晶。还包括制备和使用本发明的化合物的 方法。

                        式I

                        式II

                        式III

                        式VIII

一些式I、II、III和VIII化合物具有不对称中心，因此，本发明包括式 I、II、III和VIII化合物及其前药的外消旋混合物、富含对映异构体的混合 物、包括富含非对映异构体的混合物在内的非对映异构体混合物以及单独 的立体异构体。

定义

如本文所用的，以下术语被定义具有以下含义，除非另有清楚的说明。

具有多个原子的T基团从左至右阅读，其中T基团的左侧原子与具有R1 和R2基团的苯基相连，T基团的右侧原子与X中的磷原子相连。例如，当T 为-O-CH2-或-N(H)C(O)-时，它表示～苯基-O-CH2-P(O)YR11Y’R11和～苯 基-N(H)C(O)-P(O)YR11Y’R11。

术语“烷基”指仅具有碳-碳单键的直链或支链或者环链烃基。代表性 的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，所有这些基团可任选地被取代。 烷基为C1-C12。

术语“芳基”指具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环 的芳香基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团可任选地 被取代。

碳环芳基是具有6-14个环原子的基团，其中芳香环上的环原子为碳原 子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠环化合物如任选取代的萘基。

杂环芳基或杂芳基是具有5-14个环原子的基团，其中1至4个杂原子为 芳香环上的环原子，剩余的环原子为碳原子。适宜的杂原子包括氧、硫、 氮和硒。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷 基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有这些基团 可任选地被取代。

术语“联芳基”表示具有5-14个原子且含有多个芳香环的芳基，包括 稠环系统和被其它芳基取代的芳基。这些基团可任选地被取代。适宜的联 芳基包括萘基和联苯基。

术语“任选取代的”或“取代的”包括被一至六个取代基取代的基团， 这些取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、 低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧 基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠 氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧基酯、羧 基、-甲酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、 低级烷芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳氨基、低级芳 烷基氨基、磺酰基、低级-甲酰氨基烷芳基、低级-甲酰氨基芳基、低级羟 烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基甲酰氨基烷基-、 氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和低级芳基烷氧基烷基。

“取代的芳基”和“取代的杂芳基”指被1-3个取代基取代的芳基和杂 芳基。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、 羟基和氨基。

术语“-芳烷基”指被芳基取代的亚烷基。适宜的芳烷基包括苄基、吡 啶甲基等并且可以任选地被取代。“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的亚烷 基。

术语“烷芳基-”指被烷基取代的芳基。“低级烷芳基-”指其中烷基 为低级烷基的烷芳基。

本文所指的分别与有机基团或化合物相连的术语“低级”定义为例如 具有最多且包括10个、一方面最多且包括6个、另一方面1至4个碳原子。这 些基团可以是直链、支链或环状。

术语“环烷基”指具有3至10个碳原子且一方面为3至6个碳原子的环烷 基。适宜的环状基团包括降冰片基和环丙基。这些基团可以是被取代的。

术语“杂环”、“杂环烷基”指3至10个原子、一方面为3至6个原子并 且含有至少一个杂原子、另一方面为1至3个杂原子的环状基团。适宜的杂 原子包括氧、硫和氮。杂环基团可以通过环中的氮或碳原子而连结。杂环 烷基包括不饱和环、稠环和螺环基团。适宜的杂环基团包括吡咯烷基、吗 啉代基、吗啉代乙基和吡啶基。

术语“芳氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指分别如下定义的基 团-NRR’：(a)R为芳基，R’为氢、烷基、芳烷基、杂环烷基或芳基，(b)R 为芳烷基，R’为氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烷基。

术语“酰基”指-C(O)R，其中R为烷基、杂环烷基或芳基。

术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基、环烷基 或杂环烷基，所有基团可任选地被取代。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“氧代”指烷基或杂环烷基中的＝O。

术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳 烷基和杂环烷基，除H外的所有基团可任选地被取代；且R和R′可形成环状 的环系统。

术语“-羧基酰氨基”指-CONR2，其中R各自独立地为氢或烷基。

术语“-磺酰基酰氨基”指-S(＝O)2NR2，其中R各自独立地为氢或烷基。

术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br和-I。

术语“烷基氨基烷基羧基”指基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”为 亚烷基，且R为H或低级烷基。

术语“磺酰基”指-SO2R，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷 基。

术语“磺酸酯基”指-SO2OR，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基或杂 环烷基。

术语“链烯基”指具有2至12个原子且含有至少一条碳-碳双键的不饱 和基团，包括直链、支链和环状基团。链烯基可任选地被取代。适宜的链 烯基包括烯丙基。“1-链烯基”指其中双键位于第一个和第二个碳原子之 间的链烯基。如果1-链烯基与另一个基团连接，例如是W取代基与环膦酸 酯连接，则在第一个碳处连接。

术语“炔基”指具有2至12个原子且含有至少一条碳-碳三键的不饱和 基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可任选地被取代。适宜的炔基包 括乙炔基。“1-炔基”指其中三键位于第一个和第二个碳原子之间的炔基。 如果1-炔基与另一个基团连接，例如是W取代基与环膦酸酯连接，则在第 一个碳处连接。

术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状的饱和脂肪族基团。一方面， 亚烷基含有最多且包括10个原子。另一方面，亚烷基链含有最多且包括6 个原子。另一方面，亚烷基含有最多且包括4个原子。亚烷基可以是直链、 支链或环状。

术语“酰氧基”指酯基团-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔 基、芳基、芳烷基或杂环烷基。

术语“氨基烷基-”指基团NR2-alk-，其中“alk”为亚烷基，且R选自H、 烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。

术语“烷基氨基烷基-”指基团烷基-NR-alk-，其中“alk”各自独立地 选自亚烷基，且R为H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”指其中烷基和亚 烷基分别为低级烷基和亚烷基的基团。

术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基， 且R为H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中， 亚烷基为低级亚烷基。

术语“烷基氨基芳基-”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基 团，且R为H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中， 烷基为低级烷基。

术语“烷氧基芳基-”指被烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-” 中，烷基为低级烷基。

术语“芳氧基烷基-”指被芳氧基取代的烷基。

术语“芳烷基氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷 基。“低级芳烷基氧基烷基-”指其中亚烷基为低级亚烷基的基团。

术语“烷氧基-”指基团烷基-O-。

术语“烷氧基烷基-”指基团烷基-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。在“低 级烷氧基烷基-”中，烷基和亚烷基各自分别为低级烷基和亚烷基。

术语“烷硫基-”指基团烷基-S-。

术语“烷硫基烷基-”指基团烷基-S-alk-，其中“alk”为亚烷基。在“低 级烷硫基烷基-”中，烷基和亚烷基各自分别为低级烷基和亚烷基。

术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。

术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。

术语“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。

术语“酰氨基”指与酰基或磺酰基相邻的NR2基团，如在NR2-C(O)-、 RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-中，其中R和R1包括-H、烷基、 芳基、芳烷基和杂环烷基。

术语“甲酰氨基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、 烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。

术语“磺酰氨基”或“亚(磺酰氨基)”指NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-， 其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括磺酰 脲、-NR-S(＝O)2-NR-。

术语“甲酰氨基烷芳基”和“甲酰氨基芳基”分别指芳基-alk-NR1-C(O) 和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”为芳基，“alk”为亚烷基，R1和R包括H、 烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。

术语“亚(磺酰氨基)烷芳基”和“亚(磺酰氨基)芳基”分别指芳 基-alk-NR1-S(＝O)2-和ar-NR1-S(＝O)2-，其中“ar”为芳基，“alk”为亚烷 基，R1和R包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。

术语“羟烷基”指被一个-OH取代的烷基。

术语“卤代烷基”指被一个卤素取代的烷基。

术语“氰基”指-C≡N。

术语“硝基”指-NO2。

术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。

术语“氨基甲酰氨基烷基-”指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷 基或H且“alk”为亚烷基。“低级氨基甲酰氨基烷基-”指其中“alk”为 低级亚烷基的这些基团。

术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的亚烷基。

术语“全卤代”指其中在脂肪基或芳基中每条C-H键已经被C-卤代键 替换的基团，适宜的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。

术语“羧酸部分”指具有羧酸基团(-COOH)的化合物及其盐、羧酸酯 或羧酸替代物。适宜的羧酸替代物包括四唑基、异羟肟酸基、噻唑烷二酮 基、酰基磺酰氨基和6-氮尿嘧啶；及其前药。膦酸及其前药不在羧酸替代 物的范围之内。

如本文所用的术语“共结晶”表示由两种或多种室温下的单一固体组 成的结晶材料，这些固体各自具有不同的物理特性如结构、熔点和熔化热。 本发明的共结晶包含与本发明的化合物以H键键合的共结晶形成剂。共结 晶形成剂可以直接与本发明的化合物以H键键合或者可以与和本发明化合 物结合的另外的分子以H键键合。另外的分子可以与本发明的化合物以H键键合或者与本发明的化合物以离子形式结合。另外的分子还可以是第二 种API。不另外包含共结晶形成剂的本发明化合物的溶剂化物不是本发明 的“共结晶”。但是，共结晶可以在晶格中包括一种或多种溶剂化物分子。 即，共结晶的溶剂化物或者还包含室温下为液体的溶剂或化合物的共结晶 作为共结晶包括在本发明中。

共结晶还可以是共结晶形成剂和本发明化合物的盐的共结晶，但是本 发明的化合物和共结晶形成剂通过氢键被构建或键合在一起。还可以存在 其它的分子识别方式，包括π-叠加、客体-主体络合和范德华相互作用。在 以上列出的相互作用中，氢键作用在共结晶的形成中是主要的相互作用(和 本发明的所需相互作用)，由此，在一部分的氢键供体和其它部分的氢键受 体之间形成了非共价键。

由本发明的固体化合物和一种或多种液体溶剂(室温下)组成的结晶材 料作为“溶剂化物”包括在本发明中。“水合物”的溶剂为水。本发明的 其它形式包括但不限于无水形式和去溶剂化的溶剂化物。

本发明的化合物与共结晶形成剂或溶剂的比例可以以化学计量或非化 学计量的形式说明。API∶共结晶形成剂/溶剂的1∶1、1.5∶1、1∶1.5、2∶1、1∶2 和1∶3的比例是化学计量比例的实例。

术语“结合”表示本发明的化合物与甲状腺激素受体的特异性连结。 本发明中一种测定结合的方法是，使用核提取物或者纯化或部分纯化的甲 状腺激素受体(例如α或β)以异源分析法测定化合物抑制125I-T3与甲状腺激 素受体混合物的连结的能力。

如Schoeller等人，J Appl Physiol.；53(4)：955-9(1982)所定义的，术语“能 量消耗”表示基础或静息代谢率。静息代谢率的增加还可以使用O2消耗量 和/或CO2排出量的增加和/或器官温度或体温的增加来测定。

术语“治疗有效量”表示可改善、减轻或消除特定疾病或病症的一种 或多种症状或者可预防、改良或延缓特定疾病或病症的一种或多种症状的 发作的化合物或化合物的组合的量。

术语“可药用的盐”包括由本发明的化合物和有机或无机酸或碱的组 合衍生的式I化合物及其前药的盐。适宜的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、 (+)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、枸橼酸、1，2-乙二磺酸、 十二烷基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸半 乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺 酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、溴甲烷酸(methylbromide acid)、甲 基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]、磷酸、 聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、鞣酸、酒石酸、 terphthalic acid和对-甲苯磺酸。

术语“患者”指动物。

术语“动物”包括鸟类和哺乳动物，在一个实施方案中，哺乳动物包 括狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪或人。在一个实施方案中，动物为人。 在另一个实施方案中，动物为雄性。在另一个实施方案中，动物为雌性。

如本文所用的术语“前药”指如下的任何化合物：当给生物系统施用 这种化合物时，可由于自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学 反应或各自的组合而产生生物活性化合物。标准的前药可使用在体内可裂 解的、与官能团(该官能团与药物连接)如HO-、HS-、HOOC-、R2N-连接 的基团来形成。标准的前药包括但不限于羧酸酯，其中基团为烷基、芳基、 芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基，以及羟基、硫羟和胺的酯，其 中连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨羰基、磷酸酯或硫酸酯。所说明的 基团是示例性的而不是穷举，并且本领域技术人员可制备其它已知种类的 前药。这些式I化合物的前药在本范围之内。前药必须经过某种形式的化学 转化以产生具有生物活性或为生物活性化合物前体的化合物。在一些情况 下，前药的生物活性通常小于药物本身，并且前药可通过提高口服生物利 用度和/或药效学半衰期等来提高药物的效能或安全性。化合物的前药形式 可以用于例如提高生物利用度、例如通过掩盖或减小不良性质如苦味或胃 肠道刺激性来提高受治疗者的可接受性、改变例如用于静脉内应用的溶解 度、提供延时或缓慢释放或传递、提高制剂的便利性或提供化合物的定位 传递。前药在以下文献中有叙述：药物设计和药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，Richard B. Silverman编写，学术出版社，圣迭戈，1992.第8章：“前药和药物传递系 统”第352-401页；前药设计(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard编写， Elsevier Science，阿姆斯特丹，1985；通过前药和类似物设计生物药剂学性 质(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)，E.B.Roche编写，美国药学协会，华盛顿，1977；和药物传递系统 (Drug Delivery Systems)，R.L.Juliano编写，牛津大学出版社，牛津，1980。

术语“膦酸酯前药”指在体内可化学或酶降解为膦酸基团的化合物。 如本文所用的术语包括但不限于以下基团和这些基团的组合：

在文献中有很好叙述的酰氧基烷基酯(Farquhar等人，J.Pharm.Sci.， 72：324-325(1983))。

其它其中可形成环烷基环的酰氧基烷基酯是可能的。已经证明这些酯 可通过假定的由脱脂开始然后是一系列消除反应的反应顺序在细胞内产生 含磷的核苷酸(例如Freed等人，Biochem.Pharm.，38：3193-3198(1989))。

另一类称为烷氧基羰氧基甲基酯的这些双酯，如在式A中表明的，其 中R为烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳氨基；R’和R”独 立地为-H、烷基、芳基、烷芳基和杂环烷基，已经在β-内酰胺类抗生素领 域中有研究(Nishimura等人，J.Antibiotics，40(1)：81-90(1987)；综述参见 Ferres，H.，Drugs of Today，19：499(1983))。近来，Cathy，M.S.等人(来自 AAPS西方地区会议的摘要，1997年4月)表明(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基]丙基) 腺嘌呤(PMPA)的这些烷氧基羰氧基甲基酯前药在狗中的生物利用度可达 30％。

其中，R、R’和R”独立地为H、烷基、芳基、烷芳基和脂环；(参见WO 90/08155； WO 90/10636)。

其它其中可形成环烷基环的酰氧基烷基酯是可能的，如在式B中表明 的。已经证明这些酯可通过假定的由脱脂开始然后是一系列消除反应的反 应顺序在细胞内产生含磷的核苷酸(例如Freed等人，Biochem.Pharm.，38： 3193-3198(1989))。

                          式B

其中R为-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、 烷基氨基、芳基氨基或环烷基。

另一类称为烷氧基羰氧基甲基酯的这些双酯，如在式A中表明的，其 中R为烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳氨基；R’和R”独 立地为-H、烷基、芳基、烷芳基和杂环烷基，已经在β-内酰胺类抗生素领 域中有研究(Nishimura等人，J.Antibiotics，40(1)：81-90(1987)；综述参见 Ferres，H.，Drugs of Today，19：499(1983))。近来，Cathy，M.S.等人(来自 AAPS西方地区会议的摘要，1997年4月)表明(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基]丙基) 腺嘌呤(PMPA)的这些烷氧基羰氧基甲基酯前药在狗中的生物利用度可达 30％。

芳基酯也已经被用作膦酸酯前药(例如DeLambert等人，J.Med.Chem. 37(7)：498-511(1994)；Serafinowska等人，J.Med.Chem.38(8)：1372-9 (1995)。苯基以及单和多取代的苯基前酯已经在对动物和人进行的研究中 产生了母体膦酸(式C)。另一种方法已经有叙述，其中Y为与磷酸酯邻位的 羧酸酯(Khamnei等人，J.Med.Chem.39：4109-15(1996))。

                         式C

其中Y为-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧 基羰基、羟基、氰基和杂环烷基。

已经报道苄基酯也可以产生母体膦酸。在一些情况下，在对位使用取 代基可以加速水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基的苄基类似物[式D，X＝-H、 OR或O(CO)R或O(CO)OR]可以更容易地通过酶如氧化酶、酯酶等的作用 产生4-羟基化合物。这类前药的实例在Mitchell等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；WO 91/19721中有叙述。

                           式D

其中X和Y独立地为-H、烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰 基、硝基、全卤代烷基、卤代或烷氧基羰基；R’和R”独立地为-H、烷基、 芳基、烷芳基、卤素和环烷基。

含硫的膦酸酯前酯也可以用于将药物传递到肝细胞。这些前酯含有被 保护的硫乙基部分，如在式E中表明的。膦酸酯的一个或多个氧可被酯化。 因为产生脱脂作用的机理需要产生游离的硫醇盐，因此多种硫羟保护基团 是可能的。例如，二硫化物可被还原酶介导的过程所还原(Puech等人， Antiviral Res.22：155-174(1993))。酯酶介导的水解后，硫酯还可产生游离 的硫醇盐(Benzaria等人，J.Med.Chem.，39(25)：4958-65(1996))。环状类似 物也是可能的并且被证明可在离体的大鼠肝细胞中释放膦酸酯。以下表明 的环状二硫化物先前还没有叙述而且是新的。

                          式E

其中，Z为烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。

适宜前药的其它实例包括以下文献例举的前酯类：Biller和Magnin(US 5,157,027)；Serafinowska等人，J.Med.Chem.，38(8)：1372-9(1995)； Starrett等人，J.Med.Chem，37：1857(1994)；Martin等人，J.Pharm.Sci.76： 180(1987)；Alexander等人，Collect.Czech.Chem.Commun，59：1853(1994)； 以及EP 0 632 048 A1。一些所述的结构类可任选地被取代，包括在ω位连 接的稠合内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基与磷氧连接的任选取代的2-氧代 -1，3-二氧杂环戊烯(式E-3)，例如：

3-苯并吡喃酮基                        2-氧代四氢呋喃-5-基                  2-氧代-4，5-二脱氢-1，3-二氧戊环甲基

E-1                                           E-2                                 E-3

其中，R为-H、烷基、环烷基或杂环烷基；且

其中，Y为-H、烷基、芳基、烷芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨 基、杂环烷基和烷氧基羰基。

式E-3的前药为“任选取代的杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯基或 硫代碳酸酯基”的实例。

膦酸丙基酯前酯也可以用于将药物传递至肝细胞中。这些前酯可以在 丙基的3-位处含有羟基和羟基衍生物，如在式F中表明的。R和X基团可形 成环系统，如在式F中表明的。膦酸酯的一个或多个氧可被酯化。

                            式F

其中，R为烷基、芳基、杂芳基；

X为氢、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基；且

Y为烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、卤素、氢、羟基、 酰氧基、氨基。

氨基膦酸酯衍生物已经作为膦酸酯前药而被研究(例如McGuigan等人， J.Med.Chem.，42：393(1999)以及其中所引用的参考文献)，如在式G和H中 表明的。

式G                              式H

由于与非环状氨基膦酸酯相比，环状氨基膦酸酯被推测具有较高的稳 定性，因此它已经作为膦酸酯前药被研究(例如Starrett等人，J.Med.Chem.， 37：1857(1994))。

另一类氨基膦酸酯前药作为S-酰基-2-硫乙基酯和氨基膦酸酯的组合而 被报道(Egron等人，Nucleosides & Nucleotides，18，981(1999))，如在式J中 表明的：

                          式J

基于文献报道，其它前药是可能的，例如取代的乙基，如McGuigan 等人，Bioorg Med.Chem.Lett.，3：1207-1210(1993)公开的双(三氯乙基)酯和 Meier，C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99-104(1997)报道的苯基和苄基 组合的核苷酸酯。

当R6＝R6、V＝W，并且V和W均指向上方或均指向下方时，上述结构具有 穿过磷-氧双键的对称面。当每个-NR6均被-O-替换时，该结构同样如此。

术语“1，3-丙烷二醇的环膦酸酯”、“1，3-丙烷二醇的环膦酸二酯”、“2 氧代2λ5[1，3，2]dioxaphosphonane”、“2氧代[1，3，2]dioxaphosphonane”、 “dioxaphosphonane”指下式：

短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子、任选含有1 个杂原子的环状基团，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、烷氧基羰氧基或 芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个Y基团三个原子 的碳原子连接”包括下式：

和

以上(左)表明的结构具有另外的3个碳原子，这形成了五元环状基团。 这些环状基团必须具有所列出的可被氧化的取代。

短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接形成任选含有一个杂原子的环 状基团，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合”包括下式：

短语“V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取 代的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳 氧基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述另外的碳原子之一连 接，该碳原子距离与磷连接的Y三个原子”包括下式：

以上结构在新的6元环上具有酰氧基取代基(距离Y三个碳原子)和任选 的取代基-CH3。在以下各位置必须至少有一个氢：与Z连接的碳；标为“3” 的碳的两个α-碳；以及与以上“OC(O)CH3”连接的碳。

术语“W和W’通过另外的2-5个原子连接形成任选含有0-2个杂原子的 环状基团，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包 括下式：

以上结构具有V＝芳基和W及W’为螺环稠合的环丙基的结构。

术语“环状氨基膦酸酯”指

其中Y独立地为-O-或-NRV-。与V连接的碳必须具有C-H键。与Z连接的碳 也必须具有C-H键。

化合物的命名可通过使带有基团R5和R3的环成为带有R1和R2基团的 环上的取代基来进行。前药的命名可通过使具有其连接T(式I或III)或D(式 II)的二芳基系统成为X中所含的磷原子上的取代基来进行。例如：

[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苄基)苯氧基]甲基膦酸表示下式：

[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯氧基]甲基膦酸表示下式：

N-[3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯基]氨基甲酰基膦酸表示下式：

2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苄基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧 代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

2-[(3-R1-5-R2-4-(4’-R5-3’-R3-苯氧基)苯氧基)甲基]-4-芳基-2-氧 代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

术语“顺式”立体化学指六元环上V基团和与磷原子连接的碳之间的 空间关系。下式表明了顺式立体化学。

术语“反式”立体化学指六元环上V基团和与磷原子连接的碳之间的 空间关系。下式表明了反式立体化学。

下式表明了另一种反式立体化学。

术语“S-构型”、“S-异构体”和“S-前药”指碳C’的绝对构型S。下 式表明了S-立体化学。

术语“R-构型”、“R-异构体”和“R-前药”指碳C’的绝对构型R。 下式表明了R-立体化学。

术语“对映异构体过量百分率(％ee)”指光学纯度。它可通过下式得 到：

$\frac{\left[R\right]-\left[S\right]}{\left[R\right]+\left[S\right]}\times 100=\%R-\%S$

其中，[R]为R异构体的量，[S]为S异构体的量。当R为主要的异构体时， 该式提供了％ee。

术语“富含对映异构体的”指由多于另一种对映异构体的一种对映异 构体组成的手性化合物样品。样品富含对映异构体的程度可通过对映异构 体的比例或对映体过量来定量。

术语“肝脏”指肝脏器官。

术语“提高”指增加或改善特性。

术语“肝脏特异性”指如在用药物或前药治疗的动物中测定的比例：

[肝脏组织中的药物或药物代谢产物]

[血液或其它组织中的药物或药物代谢产物]

该比例可以通过在特定时间测定组织水平来确定，或者可以表示基于在三 个或更多时间点所测定的值的AUC。

术语“含有膦酸的化合物”指含有PO3H2或PO3-2的化合物。

术语“果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂”或“FBP酶抑制剂”指可抑制FBP酶的 活性并由此阻断酶的底物果糖-1，6-二磷酸转变为果糖-6-磷酸的化合物。根 据US 6,489,476中找到的步骤来测定，这些化合物在人肝脏FBP酶上具有等 于或小于50μM的IC50。

术语“增加或提高肝脏特异性”指在用本发明的化合物和对照化合物 治疗的动物中肝脏特异性比例的增加。在一个实施方案中，受试化合物为 本发明的膦酸化合物，在另一个实施方案中，受试化合物为其前药。在一 个实施方案中，对照化合物为本发明的膦酸化合物。在另一个实施方案中， 对照化合物为膦酸受试化合物的相应的羧酸衍生物。

术语“提高口服生物利用度”指母体药物的剂量吸收至少增加50％， 另有说明除外。另一方面，前药(与母体药物相比)的口服生物利用度至少 增加100％，即吸收增倍。口服生物利用度的测定通常指与口服施用的化合 物全身施用后的测定相比，口服施用后测定血液、血浆、组织或尿液中的 前药、药物或药物代谢产物。

术语“治疗”疾病包括发作后延缓疾病的进展或发展或者实际上逆转 一些或所有疾病的影响。治疗还包括姑息治疗。

术语“预防”包括发作前延缓疾病的进展或发展或者预防疾病的发作。

术语“甲状腺激素受体”(TR)指位于细胞核内的细胞内蛋白质，结合 甲状腺激素后，细胞内蛋白质通过与称作甲状腺激素效应元件(TREs)的 DNA序列结合来刺激特异基因的转录。以这种方式，TR调节参与代谢过程 (例如胆固醇的体内稳态和脂肪酸氧化)的多种基因的表达以及多种组织(包 括肝脏、肌肉和心脏)的生长和发育。至少有两种形式的TR：TRα(在染色 体17上)和TRβ(在染色体3上)。这些同工型各自还分别具有两种主要的同 工型：TRα-1和TRα-2；TRβ-1和TRβ-2。TRs为甲状腺激素、特别是三碘 甲腺原氨酸的高亲和性受体。

术语“ACC”指乙酰辅酶A羧化酶。

术语“FAS”指脂肪酸合酶。

术语“spot-14”指在脂肪生成组织中表达的17千道尔顿的蛋白质并且 被假定在脂肪生成的甲状腺激素刺激中起作用(Campbell，MC等人， Endocriniology 10：1210(2003)。

术语“CPT-1”指肉碱棕榈酰转移酶-1。

术语“CYP7A”指胆固醇7-α羟化酶，该酶为膜结合的细胞色素P450 酶，它在分子氧和NADPH-高铁血红蛋白还原酶的存在下催化胆固醇的 7-α-羟化作用。以CYP7编码的这种酶可将胆固醇转变为7-α-羟基胆固醇， 该过程在胆汁酸的合成中为第一步和限速步骤。

术语“apoAI”指在HDL和乳糜微粒中发现的脱辅基脂蛋白AI。它是 LCAT的激活剂和HDL受体的配体。

术语“mGPDH”指线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶。

术语“高胆固醇血症”指在细胞和循环血液的血浆中存在异常大量的 胆固醇。

术语“血脂过多”或“脂血症”指在循环血液中存在异常大量的脂质。

术语“动脉粥样硬化”指特征为在大动脉和中动脉的内膜中不规则分 布脂质沉积的病症，其中这些沉积可引起纤维变性和钙化。动脉粥样硬化 可增加心绞痛、中风、心脏病发作或者其它心脏或心血管病症的风险。

术语“肥胖症”指处于肥胖的病症。处于肥胖被定义为BMI为30.0或 更高；极度肥胖症被定义为BMI为40或更高。“超重”被定义为体重指数 为25.0至29.9(通常为约超过理想体重的10％)。

术语“冠心病”指心肌功能需求和冠状血管供应充足血流的能力之间 的失衡。它是由冠状血管能力降低所引起的心肌缺血(供应给心肌的血液不 足)的一种形式。

术语“糖尿病”指一组共同点在于葡萄糖耐受不良的不同紊乱。它指 其中碳水化合物的利用减少而脂质和蛋白质的利用增加的紊乱；其特征可 以是高血糖、糖尿、酮症酸中毒、神经病或肾病。

术语“非胰岛素依赖性糖尿病”(NIDDM或2型糖尿病)指这样的不同 紊乱，其特征为胰岛素由胰腺的分泌损害和组织如肝脏、肌肉和脂肪组织 中的抗胰岛素性。疾病的表现包括一种或多种以下病症：葡萄糖耐量降低、 空腹性高血糖、糖尿、肝葡萄糖排出量增加、肝葡萄糖摄取和糖原贮积减 少、全身葡萄糖摄取和利用减少、血脂异常症、脂肪肝、酮症酸中毒、微 血管疾病如视网膜病、肾病和神经病以及大血管疾病如冠心病。

术语“葡萄糖耐量降低(IGT)”指已知在明显的2型糖尿病发展之前的 病症。其特征为餐后异常的血糖偏移。目前IGT的诊断标准基于75g口服葡 萄糖试验后的2小时血浆葡萄糖水平(144-199mg/dL)。虽然研究的种群至种 群之间可以变化，但是IGT以1.5至7.3％/年、平均为3-4％/年的速度发展为 完全的NIDDM。患有IGT的个体被认为发展NIDDM的风险增加了6至10 倍。IGT是心血管疾病的发展的独立危险因子。

术语“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”指肝脏的炎性病症，其特征为脂 肪堆积、肝细胞损伤以及纤维变性或肝硬变，它在西方国家可以影响2-3％ 的成人。NASH之前为非酒精性脂肪肝疾病或NAFLD，其特征为肝脏中脂 肪堆积和轻度肝损伤。NASH的发病机制是多因素的。抗胰岛素性以及所 产生的高胰岛素血症可以是肝细胞脂肪堆积的重要因素，而过量的细胞内 脂肪酸、氧化剂应激、三磷腺苷耗竭和线粒体功能障碍可以是肝细胞损伤 和脂肪肝中炎性病症发展的重要原因。NASH经常但并非总是与严重的肥 胖症有关，它与抗胰岛素性综合征的临床和生物学标记密切相关。肝脏中 的脂肪堆积被认为可显著地造成肝抗胰岛素性的发展。

术语“抗胰岛素性”在临床上被定义为已知量的外源或内源性胰岛素 增加全身葡萄糖摄取和利用的能力损伤。因为胰岛素除调节葡萄糖的体内 稳态外还可调节多种代谢过程(例如脂质和蛋白质代谢)，所以抗胰岛素性 的表现是多种的，包括一种或多种以下病症：葡萄糖耐受不良、高胰岛素 血症、特征血脂异常症(高的甘油三酯；低的高密度脂蛋白胆固醇和小密度 的低密度脂蛋白胆固醇)、肥胖症、上身脂肪分布、肝脏中脂肪堆积(非酒 精性脂肪肝疾病)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肝葡萄糖排出量增加、 肝葡萄糖摄取和贮存为糖原减少、高血压以及血栓形成前和抗纤维蛋白溶 解因子增加。这一组心血管代谢异常通常被称作“抗胰岛素性综合征”或 “代谢综合征”，可以导致2型糖尿病的发展、动脉粥样硬化加速、高血压 或多囊卵巢综合征。

“代谢综合征”或“代谢综合征X”以在个体中具有一组代谢危险因 子为特征。它们包括：

·向心性肥胖(在腹部和其周围有过量的脂肪组织)

·致动脉粥样化血脂异常症(在动脉壁产生斑块聚集的血脂紊乱—主 要是高的甘油三酯和低的HDL胆固醇)

·血压升高(130/85mmHg或更高)

·抗胰岛素性或葡萄糖耐受不良(身体不能恰当地使用胰岛素或血糖)

·血栓前状态(例如血中高的纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂[-1])

·促炎状态(例如血中高灵敏度C-反应蛋白升高)

根据本发明，“代谢综合征”或“代谢综合征X”可通过存在三个或 更多的这些部分来鉴别：

·向心性肥胖，通过腰围来测定：

男：大于40英寸

女：大于35英寸

·空腹血液甘油三酯：大于或等于150mg/dL

·血液HDL胆固醇：

男：小于40mg/dL

女：小于50mg/dL

·血压：大于或等于130/85mmHg

·空腹葡萄糖：大于或等于110mg/dL

术语“甲状腺效应元件”或“TRE”指通常由同向重复的具有共有序 列AGGTCA的半位点组成的元件(Harbers等人，Nucleic Acids Res.24(12)： 2252-2259(1996))。TREs含有两个AGG TCA基序的半位点，它们可以以 同向重复、反向重复或反向回文重复(everted repeat)进行排列。

术语“甲状腺响应基因”指其表达受三碘甲腺原氨酸影响的基因 (Menjo等人，Thyroid 9(9)：959-67(1999)；Helbing等人，Mol.Endocrinol. 17(7)：1395-409(2003))。

术语“TSH”或“促甲状腺激素”指刺激甲状腺的激素。

术语“致动脉粥样化蛋白”指可诱导、刺激、促进或延长动脉粥样硬 化以及与动脉粥样硬化有关的疾病、包括但不限于冠心病的蛋白。致动脉 粥样化蛋白包括apoAI和Lp(a)。

术语“甲状腺激素或TH”包括例如来自甲状腺球蛋白(例如T3、T4) 的天然碘化的甲腺原氨酸以及药物如左甲状腺素钠，该药物为T4左旋异构 体的钠盐并且是作为甲状腺功能减退症的代替疗法的常用药物。其它用途 包括治疗单纯性非地方性甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和促甲状腺 激素依赖性甲状腺癌。碘塞罗宁钠为T3左旋异构体的钠盐。复方甲状腺素 为左甲状腺素和碘塞罗宁钠的4∶1的混合物。甲状腺粉为来自干燥和脱脂的 动物甲状腺的制剂。

如本文所用的术语“拟甲状腺素药”或“拟T3药”意欲包括与甲状腺 受体结合并用作T3的激动剂、拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂的任何部分。拟 甲状腺素药还可以被指定为激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂。 假定本发明的拟甲状腺素药与T3结合位点结合并利用异源置换反应抑制 T3与甲状腺激素受体的结合。可在靶组织或细胞内产生一种或多种由天然 存在的L-三碘甲腺原氨酸介导的作用的本发明的拟甲状腺素药可被认为是 激动剂或部分激动剂。可在靶组织或细胞内抑制一种或多种由天然存在的 L-三碘甲腺原氨酸介导的作用的本发明的拟甲状腺素药可被认为是拮抗 剂、部分激动剂或反相激动剂。

术语“代谢病”包括这样的疾病和病症，例如肥胖症、糖尿病和脂质 紊乱如高胆固醇血症、高脂血、高甘油三酯血症，以及与脂蛋白、脂质、 碳水化合物和胰岛素的水平异常有关的紊乱，例如代谢综合征X、糖尿病、 葡萄糖耐量降低、动脉粥样硬化、冠心病、心血管疾病。

术语“线粒体生物生成”或“线粒体生成”指合成新生线粒体的速度。 发生在细胞复制过程中的线粒体生物生成为母细胞和子细胞提供了充足的 新线粒体。发生在细胞复制缺失中的线粒体生物生成可使细胞内的线粒体 数目增加。

如本文所用的术语“显著”或“统计学显著”表示其中p-值≤0.05(即 第一类误差的几率小于5％)的结果(即实验分析结果)，p-值可通过适于实验 设计的且本领域可接受的统计学显著性测定来确定。

本文所引用的所有参考文献整体引入作为参考。

详述

本发明涉及用含有膦酸的化合物、其可药用的盐和前药以及前药的可 药用盐来预防或治疗代谢病的方法，其中含有膦酸的化合物与甲状腺激素 受体结合。

甲状腺激素和拟甲状腺激素药与细胞核内的甲状腺激素受体结合，并 且可以改变对在代谢病中起重要作用的蛋白质进行编码的基因的表达水 平。可用拟甲状腺激素药预防或治疗的代谢病包括肥胖症和脂质紊乱如高 胆固醇血症、血脂过多和高甘油三酯血症，如下文进一步详述的。可用拟 甲状腺激素药预防或治疗的其它代谢病包括NASH、糖尿病、葡萄糖耐量 降低和抗胰岛素性。与这些疾病有关的病症如动脉粥样硬化、冠状动脉疾 病和心力衰竭也可以用这些结合甲状腺激素受体的化合物来治疗。

在本发明的发现之前，基于几何学、大小和电荷的差异，膦酸被认为 是羧酸的差的替代物。膦酸还表明对可利用或结合类似的羧酸的酶的结合 亲和力降低。膦酸还表现出在细胞和体内效能、口服生物利用度、药物动 力学、代谢和安全性方面的差异。T3和以前报道的拟T3药含有被认为对于 T3响应基因的结合和激活是重要的羧酸。羧酸在这些化合物通过多种转运 蛋白进行转运和分布方面也可以是重要的。转运蛋白可以促进某些化合物、 特别是带负电的化合物转运至细胞核。

因此，在本发明的发现之前，不清楚用膦酸代替羧酸是否可产生作为 拟T3药是有效的化合物，原因如下：

1.不知道含有膦酸来代替羧酸的拟T3药是否可穿过细胞膜被转运至 肝细胞内；

2.如果含有膦酸的拟T3药可转运穿过肝细胞的细胞膜，则不知道该化 合物是否可穿过核膜被转运至核内；

3.如果含有膦酸的拟T3药可转运穿过肝细胞的细胞膜和核膜，则不知 道该化合物是否可以以足够大以至有效的亲和力与TR受体结合；

4.如果含有膦酸的拟T3药可转运穿过肝细胞的细胞膜和核膜并且以 足以产生受体活性的亲和力与TR受体结合，则不知道该化合物是否可作为 受体活性的激动剂或拮抗剂起作用；

5.如果含有膦酸的拟T3药可转运穿过肝细胞的细胞膜和核膜，以足以 激活受体的亲和力与TR受体结合，并且作为受体活性的激动剂起作用，则 不知道该化合物是否具有足够高的组织选择性和具有足够大以至有效治疗 本文所述的疾病和紊乱且避免不期望的副作用(包括心脏)的治疗指数。

6.最后，即使如果含有膦酸的拟T3药可转运穿过肝细胞的细胞膜和核 膜，以足以激活受体的亲和力与TR受体结合，可作为受体活性的激动剂起 作用，并且具有足够高的组织选择性和具有足够大以至有效治疗本文所述 的疾病和紊乱且避免不期望副作用(包括心脏)的治疗指数，则不知道含有 膦酸的本发明化合物是否被肾脏从血液中迅速清除，由此使化合物较差地 用作药物化合物。

因此，当本发明人发现本发明的膦酸-拟T3化合物能够穿过细胞膜被有 效地转运至肝细胞内并转运穿过核膜(在此它们与甲状腺受体结合并激活 甲状腺激素响应基因)时，这是意想不到的。此外，本发明人出人意料地发 现，本发明的化合物可以以足以有效激活受体的结合亲和力与甲状腺受体 结合。此外，本发明人还出人意料地发现，本发明的化合物作为激动剂而 不是拮抗剂起作用，因此可有效地激活甲状腺激素响应基因并有效地用于 本文所述的用途，如降低胆固醇。此外，本发明人还出人意料地发现，本 发明的化合物可有效地激活甲状腺激素响应基因并有效地用于本文所述的 用途，如降低胆固醇，甚至对于以与相应的羧酸衍生物相比较低的亲和力 与甲状腺激素受体结合的本发明化合物而言亦如此。此外，本发明人还出 人意料地发现，本发明的化合物具有足够高的组织选择性和具有足够大以 至有效治疗本文所述的疾病和紊乱且避免不期望的副作用(包括心脏)的治 疗指数。

众所周知，血液中的多数膦酸被肾脏迅速清除，由此在许多情况下大 大减少了其作为药物的有用性。当本发明的发明人发现本发明化合物的前 药在肝脏中被处理后作为活性膦酸被分泌至血流中时，不知道所述的活性 化合物是否会被肾脏迅速清除或者膦酸是否会被重吸收或被转运至肝脏 中。因此，当本发明人发现本发明的活性膦酸化合物不被肾脏迅速清除时， 这是意想不到的。当本发明人发现本发明的活性膦酸化合物被重吸收或被 转运返回至肝脏中时，这也是意想不到的。实际上，出人意料地发现，肝 脏是受试化合物的主要清除方式。

一方面，这些方法中所用的含有膦酸的化合物、其可药用的盐和前药 以及前药的可药用盐与至少一种甲状腺激素受体结合，相对于T3，其Ki≤ 100nM，或者≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤40nM、 ≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤50nM、≤1nM、≤0.5nM。甲状腺激素 受体结合可使用文献中所述的试验来容易地测定。例如，来自动物肝脏的 核提取物可以根据Yokoyama等人(J.Med.Chem.，38：695-707(1995))所述 的方法来制备。结合试验还可以使用纯化的甲状腺激素受体来进行。例如， 使用Chiellini等人(Bioorg.Med.Chem.，10：333-346(2002))所用的方法，竞 争配体结合亲和力可使用125IT3以及人甲状腺受体TRα1和TRβ1来测定。后 面的方法能够有利地测定甲状腺受体选择性。使用实施例A中所述的方法 来测定本发明化合物的结合。

另一方面，这些方法中所用的含有膦酸的化合物、其可药用的盐和前 药以及前药的可药用盐可使一种或多种甲状腺激素响应基因的表达增加或 减小至少50％、2倍、3倍、4倍、6倍或8倍。基因表达的变化可以在细胞内 或在体内检测。膦酸的前药可增加细胞摄取，但是在一些情况下，由于转 变所需要的酶的水平较低，其较少被转变为膦酸。基因表达在体内的变化 需要本发明的膦酸在施用后可被组织摄取，或者对于前药而言，在施用后 能保持足够长时间的完整以分布到靶器官和细胞。分布到细胞后，负责裂 解前药的酶必须作用于前药并将其转变为膦酸。然后膦酸必须能够被转运 到细胞核。如果一部分膦酸由细胞排出，则它必须穿过细胞膜和核膜被重 新转运返回。在肝脏中被激活并由肝脏作为膦酸化合物排出的本发明的前 药穿过细胞膜和核膜被重新转运返回并进入细胞核。尽管膦酸及其前药由 肝脏排出并必须被重新转运至细胞核内以及尽管体内效能降低，但是它们 产生了出人意料地强效的生物活性。这种出人意料地高的生物活性归因于 本发明的化合物调节已知由T3调控的基因的能力。例如，在以1mg/kg剂量 施用了药物的动物的肝脏中，mGPDH的增加大于1.5倍。

肝脏是甲状腺激素的主要靶器官，估计有8％的肝基因由甲状腺激素调 控。使用定量荧光标记的cDNA微矩阵杂交来鉴别肝脏中的甲状腺响应基 因，如下表1中所表明的(Feng等人，Mol.Endocrinol.，14：947-955(2000))。 在研究中使用来自T3处理的和甲状腺机能减退的小鼠的肝RNA。甲状腺激 素治疗影响2225种不同的小鼠基因中55种基因的表达，取样为14种增加大 于2倍，41种减少大于60％。

表1

由T3调控的基因   通过cDNA微矩阵分析测定的由T3调控的肝基因   功能克隆ID  基因   登记号   倍数   碳水化合物和脂肪酸代谢以及胰岛素作用   580906  Spot 14基因   X95279   8.8   523120  葡萄糖-6-磷酸酶   U00445   3.8   615159  碳酰还原酶(Cbr1)   U31966   3.3   571409  胰岛素样生长因子结合蛋白1前体   X81579   3.0   481636  脂肪酸转运蛋白(FATP)   U15976   1.8   550993  Cyp4a-10   X69296   0.3   583329  PHAS-II   U75530   0.3   616283  丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt2)   U22445   0.3   583333  胰岛素基因的假定转录因子   X17500   0.3   533177  核编码的线粒体酰基转移酶   L42996   0.2   608607  磷酸甘油脱氢酶   J02655   0.3

  细胞增殖、复制   614275   B61   U26188   2.3   597868   Bcl-3   M90397   2.5   493127   驱动蛋白样蛋白(Kip1p)   AF131865   2.0   582689   染色结构域-解旋酶-DNA结合蛋白CHD-1   P40201   0.4   524471   NfiB1-蛋白(外显子1-12)   Y07685   0.3   516208   假定ATP-依赖性RNA解旋酶PL10   J04847   0.3   558121   激酶中的鼠vik5变异体   S53216   0.1   573247   C11蛋白   X81624   0.3   522108   胸腺间质刺激因子   D43804   0.3   613942   遍在蛋白活化酶E1X   D10576   0.3   信号转导   573046   β-2肾上腺素能受体   X15643   3.4   583258   蛋白激酶C抑制剂(mPKCl)   U60001   2.1   616040   腺苷酸环化酶的抑制G蛋白，α链   M13963   0.3   583353   末端脱氧核苷酸转移酶   04123   0.3   550956   Rho-相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶p160   U58513   0.2   582973   蛋白激酶C，Θ型   AB011812   0.3   442989   蛋白激酶ζ   M94632   0.5   607870   核纤层蛋白A   D13181   0.3   糖蛋白合成   375144   α-2，3-唾液酸转移酶   D28941   0.3   481883   β-半乳糖苷α2，6-唾液酸转移酶   D16106   0.3   细胞免疫性   615872   T-复合蛋白1，d亚基   P80315   0.3   618426   H-2类I组织相容性抗原   Q61147   0.3   614012   FK506-结合蛋白(FKBP65)   L07063   0.3   604923   FK506-结合蛋白(FKBP23)   AF040252   0.2   细胞骨架蛋白   374030   肌球蛋白结合蛋白H(MyBP-H)   U68267   2.2   613905   AM2受体   X67469   0.3

  616518  细胞骨架β-肌动蛋白   X03672   0.3   614948  肌动蛋白，α心   M15501   0.3   607364  骨骼肌肌动蛋白   M12866   0.3   597566  成帽蛋白a-亚基   G565961   0.3   483226  肌动蛋白，γ-肠平滑肌   M26689   0.3   其它   552837  严重的尿蛋白2前体   M27608   3.9   521118  β-珠蛋白   AB020013   2.3   493218  α-珠蛋白   L75940   2.7   585883  假定含有SH3的蛋白SH3P12   AF078667   0.3   615239  膜型基质金属蛋白酶   X83536   0.2   402408  ece1(内皮素转化酶)   W78610   0.2   635768  α-衔接蛋白   P17426   0.3   634827  葡萄糖调节蛋白78   D78645   0.3   616189  Lupus la蛋白同系物   L00993   0.3   588337  EST   AI646753   0.4   335579  病毒样(VL30)反转录转座子BVL-1   X17124   0.3   557037  TGN38B   D50032   0.3   597390  线粒体基因组   L07096   0.4   616563  芳基硫酸酯酶A   X73230   0.3

被报道受甲状腺激素影响的基因可使用包括微矩阵分析在内的多种技 术进行鉴别。研究已经鉴别了受T3和拟T3药影响的基因，T3和拟T3药在 代谢病中是重要的。

肝脏中的T3响应基因包括影响脂肪生成的基因，包括spot 14、脂肪酸 转运蛋白、苹果酸酶、脂肪酸合酶(Blennemann等人，Mol Cell Endocrinol. 110(1-2)：1-8(1995))和CYP4A。HMG CoA还原酶和LDL受体基因已经被鉴 别为可影响胆固醇的合成并对T3响应。CPT-1是参与脂肪酸氧化的T3响应 基因。影响能量消耗的基因，包括线粒体基因如线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢 酶(mGPDH)，和/或与质子泄漏有关的酶如腺苷酸转运蛋白(ANT)、 Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和ATP合酶，也是T3的响应基因。影响糖原 分解和糖原异生的T3响应基因包括葡萄糖6-磷酸酶和PEPCK。

心脏中的甲状腺响应基因与肝脏中所述的情形不同，但是可以使用如 Feng等人所述的相似技术来测定。所述的在心脏中受影响的多种基因与上 文肝脏中相同。被评价的共同基因包括线粒体sn-甘油3-磷酸脱氢酶 (mGPDH)以及肌球蛋白重链和轻链(Danzi等人，Thyroid.12(6)：467-72 (2002))。

方法中所用的化合物与甲状腺受体结合并使一些肝基因表达产生变 化。使用文献中所述的标准试验可得到激动剂活性的证据。一种常用的试 验需要报道细胞试验，其中，细胞如HeLa细胞、Hek293细胞、中国卵巢 细胞可使用人TRα1或TRβ1表达载体转染，然后用编码碱性磷酸酶分泌形 式的报告载体转让，其表达受甲状腺激素效应元件的控制。激动剂活性可 通过如下方法测定：使细胞与化合物、特别是可被细胞匀浆裂解为膦酸的 化合物的膦酸前药接触，然后使用化学发光分析法(Grover等人，Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.，100(17)：10067-72(2003))测定细胞培养基中的碱性磷酸 酶活性。

一方面，膦酸拟甲状腺素药及其前药和盐可用于通过调节致动脉粥样 化蛋白如Lp(a)、apoAI、apoAII、LDL、HDL的水平来预防或治疗动脉硬 化。临床上明显的甲状腺功能减退症伴有加速和过早的冠状动脉粥样硬化， 亚临床型甲状腺机能减退症被认为是这些疾病的风险增加的病症 (Vanhaelst等人和Bastenie等人，Lancet 2(1967))。

T3和拟T3药以这样一种方式调节致动脉粥样化蛋白：这种方式可证明 对于处于发展动脉粥样硬化危险的患者或者已经患有动脉粥样硬化或与动 脉粥样硬化有关的疾病的患者有利。已知T3和拟T3药可降低Lp(a)的水平， 例如，在猴中使用3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100，10067-10072(2003))。在人肝细胞 瘤细胞中，拟T3药CGS23425([[4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]-3，5-二甲 基苯基]氨基]氧代乙酸)可通过甲状腺激素受体激活来增加apoAI的表达 (Taylor等人，Mol.Pharm.，52，542-547(1997))。

因此，一方面，含有膦酸的拟甲状腺素药、其盐和前药可用于治疗或 预防动脉粥样硬化、冠心病和心力衰竭，因为可以期望这些化合物分布到 肝脏(实施例F和H)并调节致动脉粥样化蛋白的表达和产生。

另一方面，含有膦酸的拟甲状腺素药及其前药和盐可用于预防和/或治 疗代谢病如肥胖症、高胆固醇血症和高脂血以及如动脉粥样硬化、冠心病、 心力衰竭的病症，而不会影响甲状腺功能、循环碘化甲腺原氨酸如T3和T4 的甲状腺产生和/或T3与T4的比例。以前报道的含有羧酸部分的化合物， 例如GC-1([4-[[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酸) (Trost等人，Endocrinology，141，3057-3064(2000))和3，5-二氯-4-[4-羟基 -3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸(Grover等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 100，10067-10072(2003))，报道这些TRβ选择性化合物可剂量依赖性地降低 胆固醇和TSH的水平。在相同剂量或在指明不是药理学不同的剂量(例如2 倍)下，产生对胆固醇和TSH的影响。

这些方法中特别有用的拟T3药可使对甲状腺功能、循环碘化甲腺原氨 酸如T3和T4的甲状腺产生和/或T3与T4的比例的影响减至最小。与以前的 拟T3药不同，本发明的化合物可更容易地分布到肝脏并在不会不良地影响 甲状腺功能、循环碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲状腺产生和/或T3与T4的 比例的剂量下产生药理作用。在一个实施方案中，本发明的化合物具有如 下定义的治疗指数：两个剂量——对于本文所公开的用途而言观察到显著 作用的剂量和观察到T3显著降低或T4显著降低或者T3和T4比例显著改变 的剂量——之间的差异至少为50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500 倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、 5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少10000倍。在一个实施方 案中，并非显著的量，而是T3或T4改变的量至少降低循环水平的5％、10％、 15％、20％、25％或至少30％。

与基于TH的治疗有关的副作用限制了其在治疗肥胖患者中的用途，根 据医生案头参考手册(PDR)，T3现在禁用于患有肥胖症的患者。3，5-二氯 -4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯乙酸和其它拟T3药被报道可导致动物 如啮齿动物和猴的重量减轻。这些化合物导致的重量减轻可由它们对肝脏 以及外周组织的影响而产生。已知TH具有多种可导致代谢增加和重量减轻 的肝脏外作用。TH在棕和白脂肪组织的发育和功能中起重要作用。TH可 引起WAT分化、增殖和细胞内脂质堆积。TH可诱导WAT中的脂肪生成基 因如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、脂肪酸合酶和spot-14。TH还以协调的方式调 节脂肪的脂解以使重量减轻，例如脂肪脂解为游离脂肪酸，然后游离脂肪 酸被组织如肝脏、肌肉和心脏利用。

通过施用肝脏特异性T3类似物产生的重量减轻要求由T3引起的肝脏 中耗氧量增加足以导致全身净能量消耗。基于耗氧量测定，肝脏对能量消 耗的贡献估计为22％(Hsu，A等人.Am J Clin Nutr.77(6)：1506-11(2003))。 因此，本发明的化合物可用于维持或减轻动物重量。

线粒体是所有细胞呼吸的燃料来源。新线粒体的合成是一个需要超过 1000种基因的复杂过程(Goffart等人，Exp Physiol.Jan.88(1)：33-40 (2003))。控制线粒体生物生成的机制还不能完全确定，但是已知包括运动 (Jones等人，Am J Physiol Endocrinol Metab.2003年1月.284(1)：E96-101)、 PGC-1过表达(Lehman等人，J Clin Invest.2000年10月.106(7)：847-56)或 AMP活化蛋白激酶(Bergeron等人，Am J Physiol Endocrinol Metab.2001年 12月.281(6)：E1340-6)。线粒体密度的增加可导致较高速率的能量消耗。已 经证明甲状腺激素通过增加核呼吸因子-1和PGC-1的表达而在线粒体生物 生成中起关键作用(Weitzel等人，Exp Physiol.2003年1月.88(1)：121-8)。

增加NRF-1和/或PGC-1表达的化合物可以使细胞内线粒体密度增加。 这种增加可使细胞具有更高的能量消耗速度。分析NRF-1和PGC-1的方法 包括用特异性抗体进行免疫印迹或mRNA水平分析。因此，使NRF-1或 PGC-1增加的化合物可导致更大的能量消耗。甚至能量消耗经过长时间(数 周至数年)的小的增加就可以在等热量环境下使重量减轻。评价线粒体生物 生成的其它方法包括通过通过免疫印迹或mRNA水平分析进行线粒体蛋白 质如细胞色素C和细胞色素C氧化酶分析。线粒体密度还可以通过计数电子 显微图中的线粒体数目来测定。

一方面，含有膦酸的拟甲状腺素药及其前药和盐可用于使重量减轻或 预防重量增加而没有副作用。使用可产生高肝脏选择性的化合物可以是有 利的(实施例F和G)。一方面，使与耗氧有关的基因的水平增加的化合物如 GPDH(实施例B)在重量减轻和控制重量增加方面是特别有用的。另一方 面，在不影响心脏功能如心率、收缩期收缩力、舒张期舒张时间、血管紧 张度、心脏重量的剂量下表现出重量减轻的化合物在重量减轻和控制重量 增加方面是特别有用的。另一方面，使重量减轻而不影响甲状腺功能、循 环碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲状腺产生和/或T3与T4的比例的化合物是 特别有用的。

除了它们在肥胖症和重量控制中的用途外，含有膦酸的拟甲状腺素药 及其前药和盐还可用于治疗糖尿病和有关的病症如葡萄糖耐量降低、抗胰 岛素性和高胰岛素血症。

患有2型糖尿病“T2DMs”的患者表现出长期的高血糖水平。T2DMs中 的高空腹血糖与通过肝脏中称为糖原异生途径的途径的葡萄糖超量产生有 关。这种途径的处理量部分由途径中的酶如PEPCK、果糖1，6-二磷酸酶和 葡萄糖6-磷酸酶以及由可影响这些酶的表达和活性的激素如胰岛素来控 制。已知T3可使糖尿病恶化。虽然T3使糖尿病恶化的原因还不知道，但是 T3对增加PEPCK和葡萄糖6-磷酸酶的基因表达的影响可能是葡萄糖水平 增加的原因。已知T3可增加脂肪中甘油三酯池的脂解并可增加游离脂肪酸 的循环水平(K.S.Park等人，Metabolism(1999)Oct；48(10)：1318-21)。T3对 游离脂肪酸水平的影响还可以是对糖尿病的不良影响的原因，因为高游离 脂肪酸水平可促进通过糖原异生途径的流量。

虽然本发明的化合物可拟似T3、优先使肝T3基因激活，但是不希望它 们增加外周组织的脂解，这可以期望避免T3诱导的更高游离脂肪酸循环水 平以及它们对增加糖原异生流量和降低胰岛素敏感性的影响。肝胰岛素敏 感性的增加可减少PEPCK和葡萄糖6-磷酸酶的基因表达，因此可减少糖原 异生。肝脏中TR的激活也应当可以减少肝脂肪含量，反过来这可以期望改 善糖尿病和脂肪性肝炎(例如NASH)，因此为本发明的化合物提供了另一种 用途。肝脂肪含量的减少与肝胰岛素敏感性的增加有关(Shulman，2000)， 因此应当通过减少葡萄糖的产生和促进葡萄糖的摄取来改善2型糖尿病的 血糖控制。对患者的总体作用将是更好地控制血糖，因此为本发明的化合 物提供了另一种用途。

TH还刺激骨骼肌中GLUT-4转运蛋白的表达，这伴随产生基础葡萄糖 摄取增加。对肥胖的抗胰岛素Zucker大鼠的研究表明，TH治疗引起骨骼肌 中GLUT-4的表达和高胰岛素血症的总体改善，尽管血浆葡萄糖水平有中 度的升高(Torrance等人.Endocrinol.，138，1204(1997))。因此，本发明的另 一实施方案涉及本发明的化合物预防或治疗高胰岛素血症的用途。

TH治疗可使能量消耗增加。能量消耗增加可使重量减轻增加，这反过 来可改善血糖控制。饮食和锻炼常在开始用于治疗糖尿病。锻炼和重量减 轻可增加胰岛素的敏感性并改善糖血。因此，本发明化合物的其它用途包 括增加能量消耗、增加胰岛素的敏感性和改善糖血。

一方面，含有膦酸的本发明化合物可用于增加与糖原异生有关的基因 的水平(实施例B)。另一方面，本发明的化合物可用于降低肝糖原水平。此 外，本发明的化合物可在不影响心脏功能如心率、收缩期收缩力、舒张期 舒张时间、血管紧张度、心脏重量的剂量下、在糖尿病动物模型中改善高 胰岛素血症和/或降低葡萄糖水平。另一方面，本发明的化合物可在不影响 甲状腺功能、循环碘化甲腺原氨酸如T3和T4的甲状腺产生和/或T3与T4的 比例的剂量下、在糖尿病动物模型中改善高胰岛素血症和/或降低葡萄糖水 平。

如上文讨论的，T3和拟T3药的以前的治疗代谢病的用途已经被对心脏 的有害副作用所限制。以前的克服此限制的努力已经集中在使用可相对于 TRα选择性结合TRβ的拟T3药来相对于心脏选择性地靶向于肝脏。因为心 脏主要表达TRα，所以以前的研究者已经试图通过增加化合物对在肝脏中 表达的TRβ的选择性来增加拟T3药的治疗指数。以前的努力没有集中在相 对于心脏选择性地分布到肝脏的拟T3药或者至少没有成功。因此，不是为 特定的组织或器官进行选择，以前的工作已经集中于发现这样的拟T3药： 当药物非选择性地分布到心脏和肝脏组织后以受体水平选择性地起作用。 因此，当本发明人发现本发明的膦酸化合物可相对于心脏选择性地分布到 肝脏时，这是意想不到的。还发现前药可相对于心脏选择性地分布到肝脏， 尽管其在肝脏中被处理、作为活性膦酸化合物从肝脏被排到血流中。因此， 本发明的化合物能够选择性地靶向于肝脏并由此增加治疗指数，并且与含 有羧酸的T3和拟T3药相比。因此，本发明的化合物可以以有效治疗肝脏为 药物靶点的代谢和其它紊乱而不会显著地不良影响心脏功能的水平给药。

由于含有膦酸的本发明化合物相对于心脏具有对肝脏的选择性，因此， 化合物相对于TRα具有对TRβ的更大的选择性是没有必要的，尽管这样是 所希望的。实际上，出人意料的是，一些本发明的化合物可相对于TRβ选 择性地结合TRα并对于本文公开的用途高度有效，而没有通常与TRα选择 性化合物有关的不良副作用。因此，本发明的一个实施方案包括相对于TRα 以至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、 100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍选择性地结合TRβ的式I、II和III 化合物，以及相对于TRβ以至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60 倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍或至少500倍选择性 地结合TRα的式I、II和III化合物。

治疗指数的变化可使用文献中详述的分析和方法容易地进行测定。肝 外组织中的基因可使用本领域技术人员众所周知的方法来监测。分析包括 使用从所治疗动物中分离的组织的cDNA微矩阵分析。心脏对T3的敏感性 使心脏中T3响应基因的分析以及这些心脏性质变化的功能性结果成为另 一个评价本发明化合物的治疗指数的策略。所测定的心脏基因包括 mGPDH、肌球蛋白的重链和轻链。一种测定拟T3药对心脏的影响的方法 是通过使用这样的分析：该分析测定心脏中T3介导的肌球蛋白重链基因转 录。本发明的化合物可使用实施例B、D和I中所述的方法进行检测。

在一个实施方案中，本发明的化合物具有如下定义的治疗指数：两个 剂量——对于本文所公开的用途如降低胆固醇而言观察到显著作用的剂量 和其中观察到对如本文公开的性质或功能(如心率)的显著作用的剂量—— 之间的差异至少为50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、 700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000 倍、7000倍、8000倍、9000倍或至少为10000倍。本文公开的所述用途的实 例包括但不限于降低脂质水平、增加HDL与LDL或者apoAI与LDL的比例、 减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加线 粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表达、抑 制肝糖原异生或者用于治疗或预防选自动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肥 胖症、NASH、NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐 量降低、高脂血、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心 律失常、心力衰竭和骨质疏松症的疾病或紊乱。其中性质或功能为心脏的 性质/功能的实例包括但不限于心脏肥大(心脏重量和体重的比例)、心率和 包括收缩期和舒张期动脉压、收缩末期左心室压力以及收缩和舒张的最大 速度在内的多种血液动力学参数。

描述了多种方法来提供评价T3心脏作用的功能性结果的方法，包括使 用Trost等人(Endocrinol.，141：3057-64(2000))所述的方法测定心脏肥大(心 脏重量和体重的比例)、心率和包括收缩期和舒张期动脉压、收缩末期左心 室压力以及收缩和舒张的最大速度在内的多种血液动力学参数。本发明的 化合物可使用实施例B、D和I中所述的方法进行检测。

还可以使用其它方法来评价治疗指数，包括对肌肉萎缩和骨密度的影 响。本发明的化合物可使用实施例C和G中所述的方法进行检测。

治疗指数可通过给动物施用大范围的剂量并确定相对于能够引起心脏 响应的剂量而言能够引起肝脏响应的最小剂量来确定。

膦酸经常很少被转运到培养细胞中。因此，常用于确定激动剂活性的 细胞报告分析不能提供适宜的效能指标。因此，对于本发明的化合物，激 动剂活性的证据通常更容易在体内获得。体内试验包括但不限于用本发明 的膦酸或膦酸前药治疗动物以及监测肝脏中T3响应基因的表达或T3响应 基因变化的功能性结果。

一方面，可用于新方法的化合物与甲状腺受体结合并引起两种或多种 肝基因的表达发生变化。用于检测可用于方法的化合物的动物包括正常大 鼠和小鼠、使用文献中详述的方法导致甲状腺机能减退的动物、包括甲状 腺激素受体敲除的小鼠(例如TRα-/-，如Grover等人，2003中所用的那些)， 或者显示出高胆固醇(例如高胆固醇饲养的大鼠或仓鼠)、肥胖症和/或糖尿 病的动物(例如fa/fa大鼠、Zucker糖尿病性脂肪大鼠、ob/ob小鼠、db/db小 鼠、高脂肪饲养的啮齿动物)(Liureau等人，Biochem Pharmacol.35(10)： 1691-6(1986)；Trost等人，Endocrinology 141(9)：3057-64(2000)；和Grover， PNAS 2003)。药物或前药可通过多种途径施用，包括单次快速静脉注射、 口服和连续输注(实施例B、D和I)。将动物处理1-28天，分离肝脏、心脏和 血液。采用RNA印迹分析、RNA酶保护或逆转录以及随后的PCR来测定相 对于载体处理的动物和T3处理的动物的基因转录变化。虽然监测数千肝基 因变化的方法是可得的，但仅需要监测少数来证明本发明化合物的生物效 应。一般监测基因如spot-14、FAS、mGPDH、CPT-1和LDL受体。两种 或多种基因的变化大于1.5倍可被认为是化合物体内调节T3响应基因的证 据。测定基因转录变化的其它方法包括监测由基因编码的蛋白质的活性或 表达水平。例如，当基因编码酶活性(例如FAS、mGPDH)时，可以使用标 准的酶学技术直接测定适宜提取的肝脏组织中的酶活性。当基因编码受体 功能(例如LDL受体)时，可以进行配体结合研究或基于抗体的分析(例如蛋 白质印迹法)来定量所表达的受体的数目。根据基因，TR激动剂可增加或 减小酶活性或者增加或减小受体结合或数目。

改变对T3响应的肝基因的表达水平的功能性结果是多样的，并可使用 文献中详述的分析来容易地证明。给动物施用与TR结合的含有膦酸的化合 物可以引起脂质、包括肝脏和/或血浆胆固醇水平的改变；脂蛋白水平、包 括LDL-胆固醇、脂蛋白a(Lp(a))的改变；肝糖原水平的改变；以及如通过 耗氧量和一些情况下动物重量的改变所测定的能量消耗的改变。例如，对 胆固醇的影响可使用胆固醇饲养的动物如正常大鼠和仓鼠或者TRα-/-敲除 小鼠来测定。胆固醇使用标准试验来测定。本发明的化合物使用实施例D 和I中所述的方法来检测。肝糖原水平可由分离自所处理动物的肝脏测定。 本发明的化合物使用实施例D和E中所述的方法来检测。能量消耗的改变通 过测定耗氧量(MVO2)的改变来监测。在文献中详述了多种方法，包括使用 Oxymax室在整体动物中的测定(US6441015)。还可以评价来自经处理大鼠 的肝脏(Fernandez等人，Toxicol Lett.69(2)：205-10(1993))以及从肝脏中分 离的线粒体(Carreras等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.281(6)： H2282-8(2001))。还可以评价来自经处理大鼠的肝细胞(Ismail-Beigi F等人， J Gen Physiol.73(3)：369-83(1979))。本发明的化合物使用实施例C和G中所 述的方法来检测。

与TR结合的含有膦酸的化合物调节肝脏中某些基因的表达，导致对脂 质(例如胆固醇)、葡萄糖、脂蛋白和甘油三酯的影响。这些化合物可降低 胆固醇水平，这可用于治疗高胆固醇血症患者。这些化合物可降低脂蛋白 如Lp(a)或LDL的水平并可用于预防或治疗患有动脉粥样硬化和心脏病的 患者。这些化合物可升高脂蛋白如apoAI或HDL的水平并可用于预防或治 疗患有动脉粥样硬化和心脏病的患者。这些化合物可使重量减轻。这些化 合物可降低糖尿病患者的葡萄糖水平。

另一方面是在肝细胞或微粒体存在下可产生其中X为-P(O)(OH)2的式 I、II和III化合物的化合物。

还提供了降低动物血浆脂质水平的方法，该方法包括如下步骤：给患 者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或结 晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案中， 所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化 合物或其前药包含富含对映异构体、富含非对映异构体的立体中心或下文 所涵盖的立体异构体。在另一个实施方案中，所述的化合物作为外消旋混 合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映异构体的 混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映异构体混 合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立体异构体 被施用。

还提供了降低动物血浆脂质水平的方法，其中脂质为胆固醇，该方法 包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或 者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。 在另一个实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述 的式I、II、III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中， 所述的化合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化 合物作为富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的 化合物作为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化 合物作为单一的立体异构体被施用。在一个实施方案中，所述的降低胆固 醇的方法可使总胆固醇降低。在一个实施方案中，所述的降低胆固醇的方 法可使高密度脂蛋白(HDL)降低。在一个实施方案中，所述的降低胆固醇 的方法可使低密度脂蛋白(LDL)降低。在一个实施方案中，所述的降低胆 固醇的方法可使极低密度脂蛋白(VLDL)降低。在另一个实施方案中，所述 的LDL降低的程度比所述的HDL大。在另一个实施方案中，所述的VLDL 降低的程度比所述的HDL大。在另一个实施方案中，所述的VLDL降低的 程度比所述的LDL大。

在降低脂质的方法的一个实施方案中，脂质为甘油三酯。在一个实施 方案中，所述的脂质为肝脏甘油三酯。在另一个实施方案中，所述的脂质 为脂蛋白形式。在另一个实施方案中，所述的脂蛋白为Lp(a)。在另一个实 施方案中，所述的脂蛋白为apoAII。

还提供了增加动物的HDL与LDL、HDL与VLDL、LDL与VLDL、 apoAI与LDL或apoAI与VLDL的比例的方法，该方法包括如下步骤：给患 者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共 结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案 中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII 化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映 异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映 异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立 体异构体被施用。

还提供了治疗动物的高胆固醇血症的方法，该方法包括如下步骤：给 患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或 共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方 案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III 或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合 物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富 含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单 一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的动脉粥样硬化的方法，该方法包括如下步 骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用 的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个 实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、 III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化 合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作 为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 单一的立体异构体被施用。

还提供了降低肝脏中的脂肪含量或者预防或治疗动物的脂肪变性、 NASH或NAFLD的方法，该方法包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、 II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方 案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案中，所述的化合物为 前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前药包 含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为外消旋混合物被施 用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映异构体的混合物被 施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映异构体混合物被施 用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立体异构体被施用。

还提供了减轻动物重量或预防动物重量增加的方法，该方法包括如下 步骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药 用的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一 个实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、 II、III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述 的化合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物 作为富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合 物作为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物 作为单一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的肥胖症的方法，该方法包括如下步骤：给 患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或 共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方 案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III 或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合 物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富 含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单 一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的冠心病的方法，该方法包括如下步骤：给 患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或 共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方 案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III 或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合 物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富 含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单 一的立体异构体被施用。

还提供了维持或改善正在用拟T3药治疗的动物的血糖控制的方法，该 方法包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前 药或者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性 形式。在另一个实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中， 所述的式I、II、III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方 案中，所述的化合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所 述的化合物作为富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中， 所述的化合物作为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所 述的化合物作为单一的立体异构体被施用。在一个实施方案中，所述的血 糖控制在所述动物用所述化合物治疗至少14天后被维持。在另一个实施方 案中，所述的血糖控制在动物用所述化合物治疗28天后被改善。

还提供了降低动物的血糖水平的方法，该方法包括如下步骤：给患者 施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共结 晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案中， 所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化 合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为外 消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映异 构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映异 构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立体 异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的糖尿病、抗胰岛素性、代谢综合征X或葡 萄糖耐量降低的方法，该方法包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、II、 III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方案中， 所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案中，所述的化合物为前药。 在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前药包含立体 中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为外消旋混合物被施用。在 另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映异构体的混合物被施用。 在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映异构体混合物被施用。在 另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的能量消耗改变的方法，该方法包括如下步 骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用 的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个 实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、 III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化 合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作 为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 单一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的对T3响应基因调节有响应的肝脏疾病的 方法，该方法包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合 物、其前药或者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合 物为活性形式。在另一个实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个实 施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另 一个实施方案中，所述的化合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施 方案中，所述的化合物作为富含对映异构体的混合物被施用。在另一个实 施方案中，所述的化合物作为非对映异构体混合物被施用。在另一个实施 方案中，所述的化合物作为单一的立体异构体被施用。

还提供了预防或治疗动物的甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、 心律失常、心力衰竭或骨质疏松症的方法，该方法包括如下步骤：给患者 施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共结 晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案中， 所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化 合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为外 消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映异 构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映异 构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立体 异构体被施用。

还提供了增加动物的线粒体生物生成的方法，该方法包括如下步骤： 给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐 或共结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施 方案中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III 或VIII化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合 物作为外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富 含对映异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 非对映异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单 一的立体异构体被施用。

还提供了增加动物的PGC-1、AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表达 的方法，该方法包括如下步骤：给患者施用一定量的式I、II、III或VIII化 合物、其前药或者其可药用的盐或共结晶。在一个实施方案中，所述的化 合物为活性形式。在另一个实施方案中，所述的化合物为前药。在另一个 实施方案中，所述的式I、II、III或VIII化合物或其前药包含立体中心。在 另一个实施方案中，所述的化合物作为外消旋混合物被施用。在另一个实 施方案中，所述的化合物作为富含对映异构体的混合物被施用。在另一个 实施方案中，所述的化合物作为非对映异构体混合物被施用。在另一个实 施方案中，所述的化合物作为单一的立体异构体被施用。

还提供了抑制动物的肝糖原异生的方法，该方法包括如下步骤：给患 者施用一定量的式I、II、III或VIII化合物、其前药或者其可药用的盐或共 结晶。在一个实施方案中，所述的化合物为活性形式。在另一个实施方案 中，所述的化合物为前药。在另一个实施方案中，所述的式I、II、III或VIII 化合物或其前药包含立体中心。在另一个实施方案中，所述的化合物作为 外消旋混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为富含对映 异构体的混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为非对映 异构体混合物被施用。在另一个实施方案中，所述的化合物作为单一的立 体异构体被施用。

还提供了药盒，该药盒用于降低脂质水平、增加HDL与LDL或apoAI 与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、降低血 糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或细胞核 呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于预防或治疗本发明的化合物可 有效预防或治疗的疾病或紊乱，该药盒包含：

a)包含式I、II、III或VIII化合物或者其前药的药物组合物；和

b)至少一种容器，用于包含所述的药物组合物。

还提供了包含式I化合物以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组 合物。还提供了包含第一种选自式I、式II或式III或式VIII或其前药的药用 化合物以及第二种同一结构式的药用化合物的药物组合物，但是其中所述 的第一种和第二种药用化合物不是相同的分子。还提供了包含第一种选自 式I、式II或式III或式VIII或其前药的药用化合物以及第二种选自式I、式II、 式III或式VIII或其前药的药用化合物的药物组合物，但是其中所述的第一 种和第二种药用化合物不是来自同一结构式。还提供了包含第一种选自式 I、式II、式III或式VIII或其前药的药用化合物以及第二种化合物不是选自 式I、式II、式III或式VIII或其前药的药用化合物的药物组合物。

还提供了包含第一种本发明的化合物和第二种化合物的药物组合物， 所述的第二种化合物可用于降低脂质水平、增加HDL与LDL或apoAI与 LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、降低血糖 水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因 子的表达、抑制肝糖原异生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化、高胆固醇 血症、肥胖症、脂肪变性、NASH、NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢 综合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、 抑郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨质疏松症。在一个实施方案中， 包含所述的第一种和第二种化合物的药物组合物为单一单位剂量。在另一 个实施方案中，所述的单位剂量为片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂的形式。

还提供了具有至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、 60％、65％、70％、75％或至少80％的生物利用度的本发明的药物组合物。

还提供了用于预防或治疗本发明的化合物可有效预防或治疗的疾病或 紊乱的药盒，该药盒包含：

a)第一种药物组合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前药；

b)第二种药物组合物，包含用于预防或治疗本发明的化合物可有效预防或 治疗的疾病或紊乱的其它化合物；和

c)至少一个容器，用于包含所述的第一种或第二种或者第一种和第二种两 种药物组合物。

还提供了用于以下用途的药盒：降低脂质水平、增加HDL与LDL或 apoAI与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、 降低血糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或 核呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于治疗或预防选自动脉粥样硬 化、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪变性、NASH、NAFLD、抗胰岛素性、 糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲状腺疾病、 甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭和骨质疏松症的疾病或 紊乱，该药盒包含：

a)第一种药物组合物，包含式I、II、III或VIII化合物或其前药；

b)第二种药物组合物，包含用于以下用途的其它化合物：降低脂质水平、 增加HDL与LDL或apoAI与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维 持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1 或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于 治疗或预防动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肥胖症、脂肪变性、NASH、 NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高 脂血、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心律失常、 心力衰竭或骨质疏松症；和

c)至少一个容器，用于包含所述的第一种或第二种或者第一种和第二种两 种药物组合物。

还提供了用于以下用途的方法：降低脂质水平、增加HIL与LDL或 apoAI与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、 降低血糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或 核呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化、 高胆固醇血症、肥胖症、NASH、NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢综 合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑 郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨质疏松症，该方法包括如下步骤： 给患者施用治疗有效量的1)第一种药物组合物，包含式I、II、III或VIII 化合物或其前药，和2)第二种药物组合物，其中所述的第二种药物组合物 是另一种式I、II、III或VIII化合物或其前药，或者不是另一种式I、II、III 或VIII化合物或其前药。

还提供了用于以下用途的方法：降低脂质水平、增加HDL与LDL或 apoAI与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、 降低血糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或 核呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化、 高胆固醇血症、肥胖症、NASH、NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢综 合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑 郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨质疏松症，该方法包括如下步骤： 给患者施用治疗有效量的1)第一种药物组合物，包含式I、II、III或VIII 化合物或其前药，和2)第二种药物组合物，该第二种药物组合物单独可有 效地用于降低脂质水平、增加HDL与LDL或apoAI与LDL的比例、减轻重 量或预防重量增加、维持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生 物生成、增加PGC-1或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表达、抑制肝糖 原异生或者用于治疗或预防动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肥胖症、NASH、 NAFLD、抗胰岛素性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、 冠心病、甲状腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭 或骨质疏松症。

还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，该药物用于降低脂质 水平、增加HDL与LDL或apoAI与LDL的比例、减轻重量或预防重量增加、 维持或改善血糖控制、降低血糖水平、增加线粒体生物生成、增加PGC-1 或AMP活化蛋白激酶或核呼吸因子的表达、抑制肝糖原异生或者用于治疗 或预防动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肥胖症、NASH、NAFLD、抗胰岛 素性、糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高脂血、冠心病、甲状 腺疾病、甲状腺癌、抑郁症、青光眼、心律失常、心力衰竭或骨质疏松症。

还提供了可选择性地分布到肝脏的化合物。在一个实施方案中，化合 物具有至少大10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、 500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000 倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000 倍、40,000倍或50,000倍的选择性。在一个实施方案中，肝脏选择性与心脏 比较。在另一个实施方案中，肝脏选择性与垂体比较。在另一个实施方案 中，肝脏选择性与肾脏比较。

还提供了包含膦酸或其前药的拟T3药，它们与其中膦酸被羧酸代替但 是在其它方面等同的相应化合物相比具有改善的肝脏选择性。在一个实施 方案中，与相应的羧酸化合物相比，膦酸(或其前药)化合物具有至少大10 倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、 700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000 倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍 或50,000倍的肝脏选择性。在一个实施方案中，肝脏选择性与心脏比较。 在另一个实施方案中，肝脏选择性与肾脏比较。在另一个实施方案中，肝 脏选择性与垂体比较。

还提供了包含膦酸或其前药的拟T3药，它们与其中膦酸被羧酸代替但 是在其它方面等同的相应化合物相比具有降低的Ki。在一个实施方案中， 膦酸化合物具有比相应的羧酸衍生化合物至少低2倍、5倍、7倍、10倍、25 倍或50倍的Ki(其中Ki相对于T3而测定)。在另一个实施方案中，膦酸化合 物相对于T3的Ki为≤150nM、≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、 ≤60nM、≤50nM、≤40nM、≤30nM。为了清楚起见，注意结合亲和力 随着Ki数值的减小而增大，即Ki和结合亲和力之间为反相关。在另一个实 施方案中，膦酸化合物具有与相应的羧酸衍生物相同的Ki。在另一个实施 方案中，膦酸化合物具有比相应的羧酸衍生物大的Ki。

还提供了结合至少一种甲状腺激素受体的本发明的化合物，其Ki相对 于T3为≤100nM、≤90nM、≤80nM、≤70nM、≤60nM、≤50nM、≤ 40nM、≤30nM、≤20nM、≤10nM、≤50nM、≤1nM或≤0.5nM。在一 个实施方案中，所述的甲状腺激素受体为TRα。在一个实施方案中，所述 的甲状腺激素受体为TRβ。还提供了结合至少一种甲状腺激素受体的化合 物，其Ki相对于T3为≥100nM、≥90nM、≥80nM、≥70nM、≥60nM、 ≥50nM、≥40nM、≥30nM、≥20nM、≥10nM、≥50nM、≥1nM或≥ 0.5nM，但是在每种情况下均≤150nM。在一个实施方案中，所述的甲状 腺激素受体为TRα。在一个实施方案中，所述的甲状腺激素受体为TRβ。 在一个实施方案中，所述的甲状腺激素受体为TRα1。在一个实施方案中， 所述的甲状腺激素受体为TRβ1。在一个实施方案中，所述的甲状腺激素受 体为TRα2。在一个实施方案中，所述的甲状腺激素受体为TRβ2。

本文所述的新方法描述了与TRs结合的含有膦酸的化合物的用途。一 方面，下文所述的新化合物包括式I、II、III或VIII化合物。本发明的化合 物可用于本文所述的方法。

本发明的新化合物

本发明的新化合物为结合并激活肝脏中的甲状腺受体的含有膦酸的化 合物。本发明涉及包括其立体异构体和立体异构体混合物在内的式I、II、 III和VIII化合物、其可药用的盐、其共结晶以及其前药(包括其立体异构体 和立体异构体混合物)、前药的可药用的盐和共结晶。

本发明的化合物可以是结晶、非晶形或其混合物。包含本发明化合物 的晶形的组合物可以仅含有一种所述化合物的晶形或含有多种晶形。例如， 组合物可以含有两种或多种不同的多晶型物。多晶型物可以是游离形式的 两种不同多晶型物、不同共结晶形式的两种或多种多晶型物、不同盐形式 的两种或多种多晶型物，以及一种或多种共结晶形式的一种或多种多晶型 物与游离形式的一种或多种多晶型物的组合、一种或多种盐形式的一种或 多种多晶型物与游离形式的一种或多种多晶型物的组合，或者一种或多种 共结晶形式的一种或多种多晶型物与一种或多种盐形式的一种或多种多晶 型物的组合。

本文化合物的可药用的碱加成盐被包括在本发明之内。可药用的碱加 成盐指可保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，它们不是生物学或 其它方面所不期望的。这些盐可由向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。 来源于无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁、锌、铝盐等。 优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于： 伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱离子交换 树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2- 二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨 酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙 二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、 多胺树脂等的盐。

具有碱性官能团的本文化合物(例如前药，由此膦酸被包含碱性官能团 的基团保护)的可药用的酸加成盐也被包括在本发明之内。可药用的酸加成 盐指指可保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，它们不是生物学或 其它方面所不期望的。这些盐可由向游离碱中加入无机酸或有机酸来制备。 来源于无机酸的盐包括但不限于：醋硬脂酸盐(acistrate)、氢溴酸盐、盐酸 盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、 硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、 枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺 酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、溴盐、富马酸盐、扑酸盐、 glucouronate、氢碘酸盐、碘盐、硫酸盐、xinofoate和氯盐。

本发明的化合物可以是纯的或基本上纯的或者具有至少为75％、80％、 85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％ 的纯度或至少99.5％的纯度。化合物还可以是可药用组合物的一部分。化 合物还可以是生物材料或样品的一部分。因此，本发明包括包含本发明化 合物的细胞和组织。细胞或组织可以在体内、离体或体外。实例包括肝脏 或肝脏细胞(例如肝细胞)、血液、胃液(模拟或真实)、肠液(模拟或真实)和 尿液。

一方面，本发明涉及含有膦酸的式X拟甲状腺素化合物：

                      (Ar1)-G-(Ar2)-T-X

其中：

Ar1和Ar2为芳基；

G为通过单个C、S、O或N原子连接芳基Ar1和Ar2的原子或原子团；

T为通过1-4个邻近原子将Ar2连接到X的原子或原子团或者不存在；

X为-P(O)(OH)2或其前药。

在一个实施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一个实施方案包括 包含该化合物和至少一种赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，药 物组合物具有至少为15％的生物利用度。在另一个实施方案中，化合物为 结晶。在另一个实施方案中，药物组合物为单位剂量。在一个实施方案中， 当式X化合物为其中G为-O-、T为-CH2-、R1和R2各自为溴、R3为异丙基、 R4为氢且R5为-OH的式I化合物时，则X不为P(O)(OH)2或 P(O)(OCH2CH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为其中G为-O-、T 为-(CH2)0-4-、R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基、 R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基、R4为氢且R5为-OH的式I化合物 时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2。在另一个实施方案中，当 式X化合物为如下定义的式I化合物时，其中G为-O-，R5为-NHC(O)Re、 -NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、 -CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III 化合物时，其中G为-O-，T为-NH-CH2-，R1和R2各自为氯，R3为异丙基， R4为氢，R7为氟且R5为-OH，则X不为P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或 P(O)(OCH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III化合 物时，其中G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-； T为-A-B-，其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代 的C1-C3烷基；R3选自卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、 磺酰氨基和C3-C7环烷基，其中所述的芳基、杂芳基或环烷基环与芳香族连 接或稠合；R4选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 芳基和取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自独立地选自卤素、取代或未取 代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5环烷基；R7选自氢、卤素、氨基、 羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；且R5选自羟基、任选取代 的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；则X不为-P(O)(OH)2。

另一方面，本发明涉及提高肝脏相对于心脏的选择性或增加式Y拟甲 状腺素化合物的治疗指数的方法：

                      (Ar1)-G-(Ar2)-T-E

其中：

Ar1和Ar2为芳基；

G为通过单个C、S、O或N原子连接芳基Ar1和Ar2的原子或原子团；

T为通过1-4个邻近原子将Ar2连接到E的原子或原子团或者不存在；

E为pKa≤7.4的官能团或部分，为羧酸(COOH)或其酯、磺酸、四唑、 异羟肟酸、6-氮尿嘧啶、噻唑烷二酮、酰基磺酰胺或者本领域已知的其它 羧酸替代物或其前药，或者为与结合TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的含 有O或N的原子或原子团，但是其中E不为-P(O)(OH)2或其酯；该方法包括 用-P(O)(OH)2或其前药替换E的步骤。

在一个实施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一个实施方案包括 包含化合物和至少一种赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，药物 组合物具有至少为15％的生物利用度。在另一个实施方案中，化合物为结 晶。在另一个实施方案中，药物组合物为单位剂量。在一个实施方案中， 当式X化合物为如下定义的式I化合物时，其中G为-O-，T为-CH2-，R1和 R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢且R5为-OH，则X不为P(O)(OH)2或 P(O)(OCH2CH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式I 化合物时，其中G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳 的烷基和3至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基， R4为氢且R5为-OH，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2。在另一个 实施方案中，当式X化合物为如下定义的式I化合物时，其中G为-O-，R5 为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T 为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III 化合物时，其中G为-O-，T为-NH-CH2-，R1和R2各自为氯，R3为异丙基， R4为氢，R7为氟且R5为-OH，则X不为P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或 P(O)(OCH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III化合 物时，其中G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-； T为-A-B-，其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代 的C1-C3烷基；R3选自卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、 磺酰氨基和C3-C7环烷基，其中所述的芳基、杂芳基或环烷基环与芳香族连 接或稠合；R4选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 芳基和取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自独立地选自卤素、取代或未取 代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5环烷基；R7选自氢、卤素、氨基、 羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5选自羟基、任选取代 的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；则X不为-P(O)(OH)2。

另一方面，本发明涉及肝脏相对于心脏的选择性提高或治疗指数提高 的拟甲状腺素化合物的设计方法，该方法包括以下步骤：

获得式Y的拟甲状腺素药：

                  (Ar1)-G-(Ar2)-T-E

其中：

Ar1和Ar2为芳基；

G为通过单个C、S、O或N原子连接芳基Ar1和Ar2的原子或原子团；

T为通过1-4个邻近原子将Ar2连接到E的原子或原子团或者不存在；

E为pKa≤7.4的官能团或部分，为羧酸(COOH)或其酯、磺酸、四唑、 异羟肟酸、6-氮尿嘧啶、噻唑烷二酮、酰基磺酰胺或者本领域已知的其它 羧酸替代物或其前药，或者为与结合TRα或TRβ的甲状腺激素结合袋的含 有O或N的原子或原子团，但是其中E不为-P(O)(OH)2或其酯；该方法包括 用-P(O)(OH)2或其前药替换E的步骤；以及合成其中X为膦酸或其前药的式 X化合物。在一个实施方案中，化合物具有≤150nM的Ki。另一个实施方 案包括包含化合物和至少一种赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中， 药物组合物具有至少为15％的生物利用度。在另一个实施方案中，化合物 为结晶。在另一个实施方案中，药物组合物为单位剂量。在一个实施方案 中，当式X化合物为如下定义的式I化合物时，其中G为-O-，T为-CH2-， R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢且R5为-OH，则X不为P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式 I化合物时，其中G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳 的烷基和3至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基， R4为氢且R5为-OH，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2。在另一个 实施方案中，当式X化合物为如下定义的式I化合物时，其中G为-O-，R5 为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T 为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III 化合物时，其中G为-O-，T为-NH-CH2-，R1和R2各自为氯，R3为异丙基， R4为氢，R7为氟且R5为-OH，则X不为P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或 P(O)(OCH3)2。在另一个实施方案中，当式X化合物为如下定义的式III化合 物时，其中G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-； T为-A-B-，其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代 的C1-C3烷基；R3选自卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、 磺酰氨基和C3-C7环烷基，其中所述的芳基、杂芳基或环烷基环与芳香族连 接或稠合；R4选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 芳基和取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自独立地选自卤素、取代或未取 代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5环烷基；R7选自氢、卤素、氨基、 羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5选自羟基、任选取代 的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re；则X不为-P(O)(OH)2。

一方面，本发明涉及式I化合物：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；每个Rb独立地 选自氢、任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷 基-S-S-S-烷基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基。

条件可用于排除目的而非从本发明中明确排除具体化合物。本发明的 独立条件的实例包括如下条件：

a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢且R5为 -OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；

b)V、Z、W、W’不全为-H；

c)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

d)当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3 至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，R4为氢 且R5为-OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；和

e)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或 -NH(CH2)1-2-时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。

一方面，本发明涉及式I化合物：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；每个Rb独立地 选自氢、任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢且R5为 -OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2；

b)V、Z、W、W’不全为-H；和

c)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，本发明包含式I化合物及其可药用的盐和前药以及所述前药 的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、 -CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。

每个Rb独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔基、 -CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4 为氢且R5为-OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OCH2CH3)2。

第二方面，本发明涉及如式I表示的式I化合物、其立体异构体、可药 用的盐和前药以及前药的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3 至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，R4为氢 且R5为-OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；

b)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；

c)V、Z、W、W’不全为-H；和

d)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，本发明涉及如式I表示的式I化合物、其立体异构体、可药 用的盐和前药以及前药的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rb)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔基、 -CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全为-H；和

b)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，本发明包含式I化合物及其可药用的盐和前药以及所述前药 的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、 -C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(＝O)2Re、 -N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re是任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取 代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和 任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3 至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，R4为氢 且R5为-OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；

b)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。

一方面，G为-O-。另一方面，G为-CH2-。另一方面，G选自-O-和-CH2-。 另一方面，G为-S-。另一方面，G为-S(＝O)-。另一方面，G为-S(＝O)2-。另 一方面，G为-CH2-。另一方面，G为-CF2-。另一方面，G为-CHF-。另一 方面，G为-C(O)-。另一方面，G为-CH(OH)-。另一方面，G为-NH-。另 一方面，G为-N(C1-C4烷基)-。另一方面，G选自-O-、-S-和-CH2-。

一方面，T为-CH2-。另一方面，T为-(CH2)0-4-。另一方面，T选 自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-。另一方面，T选 自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T为-CH2CH(NH2)-。另一方 面，T为-N(H)C(O)-。另一方面，T为-OCH2-。另一方面，T为-CH2CH2-。 另一方面，T为-CH2CH(NH2)-。另一方面，T为-N(H)C(O)-。

另一方面，T为-(CRa2)k-。另一方面，T为-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方 面，T为-(CRa2)n-CRb＝CRb-。另一方面，T为-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。 另一方面，T为-O(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T为-S(CRb2)(CRa2)n-。另一 方面，T为-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T为-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另 一方面，T为-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另一方面，T为-C(O)(CRa2)m-。另一方 面，T为-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T为-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面， T为-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面，T为-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。

一方面，k为0。另一方面，k为1。另一方面，k为2。另一方面，k为3。 另一方面，k为4。一方面，m为0。另一方面，m为1。另一方面，m为2。 另一方面，m为3。一方面，n为0。另一方面，n为1。另一方面，n为2。一 方面，p为0。另一方面，p为1。

一方面，每个Ra为氢，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为卤素， 条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra 为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为-OH，条件是当一个Ra通过 O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。 另一方面，每个Ra为任选取代的-O-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另 一方面，每个Ra为-OCF3，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-S-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra 为-NRbRc，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连 接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4 链烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与连C接时，则与相同C连接的 其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4炔 基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它 Ra为氢或通过碳原子连接。

一方面，Rb为氢。另一方面，Rb为任选取代的-C1-C4烷基。

一方面，Rc为氢。另一方面，Rc为任选取代的-C1-C4烷基。另一方面， Rc为任选取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc为-C(O)H。

一方面，R1和R2各自为溴。另一方面，R1和R2独立地选自氢、卤素、 1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基。另一方面，R1和R2独立地为卤素、 1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基。另一方面，R1和R2相同并选自卤素、 -C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2不同并选自卤素、-C1-C4烷 基、-CF3和氰基。一方面，R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基。另 一方面，R1和R2各自为碘。一方面，R1和R2各自为甲基。另一方面，R1 和R2各自为氯。另一方面，R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯和甲基。

另一方面，R1和R2各自为卤素。另一方面，R1和R2各自为任选取代 的-C1-C4烷基。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-S-C1-C3烷基。另一方 面，R1和R2各自为任选取代的-C2-C4链烯基。另一方面，R1和R2各自为任 选取代的-C2-C4炔基。另一方面，R1和R2各自为-CF3。另一方面，R1和R2 各自为-OCF3。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-O-C1-C3烷基。另一 方面，R1和R2各自为氰基。

另一方面，R3和R4各自为氢。另一方面，R3和R4各自为卤素。另一方 面，R3和R4各自为-CF3。另一方面，R3和R4各自为-OCF3。另一方面，R3 和R4各自为氰基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C1-C12烷基。另一 方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，R3和R4各自为 任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳 基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。另一方面，R3 和R4各自为任选取代的-(CRa2)m杂环烷基。另一方面，R3和R4各自为-ORd。 另一方面，R3和R4各自为-SRd。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)Re。另一 方面，R3和R4各自为-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)2NRfRg。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。 另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自 为-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方 面，R3和R4各自为-NRfRg。

一方面，R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面，R4 不为氢。另一方面，R4选自氢和卤素。另一方面，R4选自氢和碘。另一方 面，R4为氢。

另一方面，每个Rd为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，每个Rd为任 选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，每个Rd为任选取代的-C2-C12炔基。另 一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每个Rd为任选取 代的-(CRb2)n环烷基。另一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。 另一方面，每个Rd为-C(O)NRfRg。

另一方面，Re为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Re为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re 为任选取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n环烷基。 另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。

一方面，Rf和Rg各自为氢。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C1-C12 烷基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，Rf 和Rg各自为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代 的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n环烷基。另 一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基O的任选取代的 杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基NRc的任选取 代的杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基S的任选取 代的杂环。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基的未取代的 杂环。另一方面，任选取代的杂环可以被1个选自任选取代的-C1-C4烷 基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。 另一方面，任选取代的杂环可以被2个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、 氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面， 任选取代的杂环可以被3个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰 基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任选取 代的杂环可以被4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、 任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。

另一方面，Rh为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Rh为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh 为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n环烷基。 另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

一方面，R5为-OH。另一方面，R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另一方面，R5选自-OH和-OC(O)Re。另一方面，R5为任选 取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5为-OC(O)Re。另一方面，R5为 -OC(O)ORh。另一方面，R5为-F。另一方面，R5为-NHC(O)Re。另一方面， R5为-NHS(＝O)Re。另一方面，R5为-NHS(＝O)2Re。另一方面，R5 为-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5为-NHC(O)NH(Rh)。

一方面，R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、 任选取代的(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。另一方面，R3为异丙基。 另一方面，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基。另一方面，R3选自 卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH) 芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶 基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re， 其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。另一方面，R3为碘。另 一方面，R3选自碘、溴、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、 任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选 自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和 二氢吲哚基，以及-SO2Re，其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶 基。一方面，R3为-CH(OH)(4-氟苯基)。

一方面，X为-P(O)YR11Y’R11。

一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、

-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、

-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选 自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。另一方面，X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、

-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、

-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选 自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。另一方面，X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、

-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、

-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]

和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基 和任选取代的杂芳基。一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。另一 方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、

-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基-苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。另一方面，X为-PO3H2。另一方面， X选自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。

一方面，X选自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和

-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2。另一方面，X选自

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。另一方面，X为

-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2。另一方面，X选自

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]和

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]。另一方面，X 选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、

-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基 和任选取代的杂芳基。另一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔 丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，X为-P(O)YR11Y’R11。

其中，Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全为-H；和

b)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；且

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基。

一方面，V为任选取代的芳基。另一方面，V选自3-氯苯基、4-氯苯基、 3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和3，5-二氯苯基。

一方面，在dioxaphosphonane环上V基团取代基和T之间的相对立体化 学为顺式。另一方面，顺式dioxaphosphonane环在连接V的碳处具有R立体 化学。另一方面，顺式dioxaphosphonane环在连接V的碳处具有S立体化学。

一方面，R11不为氢。

另一方面，当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基且 R5为-OH时，则R4不为氢。另一方面，当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2 独立地选自卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的 烷基或3至7个碳的环烷基且R5为-OH时，则R4不为氢；并且，其中当G 为-O-，R5选自NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T选自-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和 -NH(CH2)1-2-时，则R4不为氢。另一方面，对于式I化合物，G选 自-O-和-CH2-；T选自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、 -S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自独立地选自 卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和 CF3；R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤 素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取代的-(CRa2)n 芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基 和任选取代的杂芳基。

另一方面，G选自-O-和-CH2-；T选自-(CRa2)n、-O(CRb2)(CRa2)p-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-； R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4选自氢、卤素、 -C1-C4烷基、氰基和CF3；R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、 -C(O)NRfRg、任选取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基 和任选取代的杂芳基。

另一方面，G选自-O-和-CH2-；T为-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自独立 地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4为氢；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3 选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代 的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-S(＝O)2-酰 氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环 己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、 4-氟苯基和4-吡啶基，并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2为溴，R3为异丙基，R5为-OH， 并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]时，则R4不为氢。

一方面，对于式I化合物，G为-O-；T为-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自 为碘；R4选自氢和碘；R5为-OH；且R3为碘；并且X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自为碘；R4选自氢 和碘；R5为-OH；R3为碘；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、 -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基] 和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，对于式I化合物，G选自-O-和-CH2-；T为-N(H)C(O)-；R1 和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基 和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的-C1-C6 烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基， 其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨 基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨 基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基， 以及-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-N(H)C(O)-；R1和R2为甲基；R4为氢；R5为-OH； R3为-CH(OH)(4-氟苯基)；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-N(H)C(O)-；R1和R2各自为甲基；R4为氢； R5为-OH；R3为-CH(OH)(4-氟苯基)；并且X选自-PO3H2、 -P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、 -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基] 和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，G选自-O-和-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自独立地选自 碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2 芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基 氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚 基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌 嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2R，其中R选 自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe] 和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4为氢； R5为-OH；R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4为氢； R5为-OH；R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、 -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基] 和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，G选自-O-和-CH2-；T为-CH2-；R1和R2各自独立地选自碘、 溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2 芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基 氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚 基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌 嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2R，其中R选 自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基， R5为-OH，并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]时，则 R4不为氢。

另一方面，G为-O-；T为-CH2-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-CH2-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、 -P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2C H3][3，4-亚甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二 氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，对于式I化合物，G选自-O-和-CH2-；T为-CH2CH2-；R1和 R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和 环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷 基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基，其 中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、 苯氨基和二氢吲哚基，以及-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、 哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以 及-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自 -PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-CH2CH2-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；T为-CH2CH2-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、 -P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2C H3][3，4-亚甲二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二 氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4为氢； R5为-OH；R3为异丙基；并且X为-PO3H2。另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-； R1和R2各自为甲基；R4为氢；R5为-OH；OR3为异丙基；并且X选 自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。另一方 面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4为氢；R5为-OH；R3 为异丙基；并且X选自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC (O)O-异丙基]2。另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基； R4为氢；R5为-OH；R3为异丙基；并且X选 自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基； R4为氢；R5为-OH；R3为异丙基；并且X为-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2， 或X为-P(O)[-N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]，或X 为-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]。

另一方面，当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地选自氢、卤素、1 至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环 烷基且R5为-OH时，则R4不为氢；并且，其中当G为-O-，R5选自 NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T选自 -(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-时，则R4不为氢。

另一方面，G为-CH2-；T为-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4为氢； R5为-OH；R3为异丙基；并且X为-P(O)YR11Y’R11；

其中，Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基 或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个Y基团三个原 子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全为-H；和

b)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基。另一方面，V为芳基。另一方面，Z为氢，W为氢，并且W’为氢。另 一方面，V为3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基 或3，5-二氯苯基。另一方面，在dioxaphosphonane环上取代基之间的相对立 体化学为顺式。

另一方面，每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C2烷基、卤素、-OH、 任选取代的-O-C1-C2烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C2烷基、-NRbRc、任 选取代的-C2链烯基和任选取代的-C2炔基；

每个Rb独立地选自氢、任选取代的-C1-C2烷基；

每个Rc独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基和任选取代 的-C(O)-C1-C2烷基、-C(O)H；

每个Rd选自任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6链烯基、任选 取代的-C2-C6炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n单环杂 芳基、任选取代的-(CRb2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5-杂环 烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6链烯基、任选取 代的-C2-C6炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n单环杂芳 基、任选取代的-(CRb2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5-杂环烷 基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6 链烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代 的-(CRb2)n单环杂芳基、任选取代的-(CRb2)n-C3-C6-环烷基、任选取代 的-(CRb2)n-C4-C5-杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有选自O、 NRb和S的第二个杂基的任选取代的杂环，其中所述的任选取代的杂环可以 被0-2个选自任选取代的-C1-C2烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代 的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh为任选取代的-C1-C16烷基、任选取代的-C2-C16链烯基、任选取 代的-C2-C16炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n单环杂芳 基、任选取代的-(CRb2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5-杂环烷 基。

另一方面，每个Ra独立地选自氢、甲基、氟、氯、-OH、-O-CH3、-OCF3、 -SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2；

每个Rb独立地选自氢和甲基；

每个Rc独立地选自氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)H；

每个Rd选自任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选 取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳 基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷 基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取 代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳基、 任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4 链烯基、任选取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代 的-(CH2)n单环杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代 的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成可以含有选自O、NRb和S的第二个杂基的任选取代的杂环，其中所述的任选取代的杂环可以被 0-2个选自任选取代的甲基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基 和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh为任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取 代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳基、 任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基。

式I化合物的每一单独种类可通过进行上文所有的排列产生，它们可以 作为所包含的内容明确提出，或者可以被明确排除在本发明之外。

另一方面，本发明涉及如式II表示的式II化合物、其立体异构体、可药 用的盐和前药以及前药的可药用盐：

其中：

A选自-NRi-、-O-和-S-；

B选自-CRb-和-N-；

Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；

Rb选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

D选自键、-(CRa2)-和-C(O)-；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、 -C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、 -N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和 -NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷 基-S-S-S-烷基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全为-H；和

b)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，G选自-O-和-CH2-。一方面，G为-O-。另一方面，G为-S-。 另一方面，G为-S(＝O)-。另一方面，G为-S(＝O)2-。另一方面，G为-CH2-。 另一方面，G为-CF2-。另一方面，G为-CHF-。另一方面，G为-C(O)-。另 一方面，G为-CH(OH)-。另一方面，G为-NH-。另一方面，G为-N(C1-C4 烷基)-。

另一方面，D选自键和-CH2-。另一方面，D为键。另一方面，D 为-(CRa2)-。另一方面，D为-C(O)-。

另一方面，A选自-NH-、-NMe-、-O-和-S-。一方面，A为-NRi。另一 方面，A为-O-。另一方面，A为-S-。

另一方面，B选自-CH2-、CMe-和-N-。另一方面，B为-CRb-。另一方 面，B为-N-。

一方面，Ri为氢、-C(O)C1-C4烷基。另一方面，Ri为-C1-C4烷基。另一 方面，Ri为-C1-C4-芳基。

一方面，Rb为氢。另一方面，Rb为任选取代的-C1-C4烷基。

另一方面，Ra为氢，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，Ra为任选取 代的-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相 同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，Ra为卤素，条件是 当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或 通过碳原子连接。另一方面，Ra为-OH，条件是当一个Ra通过O、S或N原 子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面， Ra为任选取代的-O-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连 接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，Ra 为-OCF3，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接 的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，Ra为任选取代的-S-C1-C4烷 基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它 Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，Ra为-NRbRc，条件是当一个Ra通过 O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。 另一方面，Ra为任选取代的-C2-C4链烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方 面，Ra为任选取代的-C2-C4炔基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。

一方面，R1和R2相同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方 面，R1和R2不同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和 R2各自为卤素。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C1-C4烷基。另一方 面，R1和R2各自为任选取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自为任 选取代的-C2-C4链烯基。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C2-C4炔基。 另一方面，R1和R2各自为-CF3。另一方面，R1和R2各自为-OCF3。另一方 面，R1和R2各自为任选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自为氰 基。

另一方面，R3和R4各自为氢。另一方面，R3和R4各自为卤素。另一方 面，R3和R4各自为-CF3。另一方面，R3和R4各自为-OCF3。另一方面，R3 和R4各自为氰基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C1-C12烷基。另一 方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，R3和R4各自为 任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳 基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。另一方面，R3 和R4各自为任选取代的-(CRa2)m杂环烷基。另一方面，R3和R4各自为-ORd。 另一方面，R3和R4各自为-SRd。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)Re。另一 方面，R3和R4各自为-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)2NRfRg。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。 另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自 为-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方 面，R3和R4各自为-NRfRg。另一方面，R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰 基和-CF3。另一方面，R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰 基、-C(O)NRfRg、任选取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。

另一方面，每个Rd为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，每个Rd为任 选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，每个Rd为任选取代的-C2-C12炔基。另 一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每个Rd为任选取 代的-(CRb2)n环烷基。另一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。 另一方面，每个Rd为-C(O)NRfRg。

另一方面，Re为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Re为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re 为任选取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n环烷基。 另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。

一方面，Rf和Rg各自为氢。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C1-C12 烷基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，Rf 和Rg各自为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代 的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n环烷基。另 一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基O的任选取代的 杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基NRc的任选取 代的杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基S的任选取 代的杂环。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基的未取代的 杂环。另一方面，任选取代的杂环可以被1个选自任选取代的-C1-C4烷 基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。 另一方面，任选取代的杂环可以被2个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、 氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面， 任选取代的杂环可以被3个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰 基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任选取 代的杂环可以被4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、 任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。

另一方面，Rh为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Rh为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh 为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n环烷基。 另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

另一方面，R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。 另一方面，R5为任选取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5为-OC(O)Re。另 一方面，R5为-OC(O)ORh。另一方面，R5为-F。另一方面，R5为-NHC(O)Re。 另一方面，R5为-NHS(＝O)Re。另一方面，R5为-NHS(＝O)2Re。另一方面， R5为-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5为-NHC(O)NH(Rh)。

另一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选 自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。

一方面，G选自-O-和-CH2-；D选自键和-CH2-；A选自-NH-、-NMe-、 -O-和-S-；B选自-CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4 烷基、-CF3和氰基；R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5选 自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤素、任选取 代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取代的-(CRa2)n芳 基、-SO2NRfRg和-SO2Re；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选 自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。另一方面，G选 自-O-和-CH2-；D选自键和-CH2-；A选自-NH-、-NMe-、-O-和-S-；B选自 -CH-、-CMe-和-N-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基； R4选自氢和卤素；R5选自-OH和-OC(O)Re；且R3选自卤素、任选取代 的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰 氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪 基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re，其中Re选 自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。另一方面，G为-O-；D为键；A 选自-NH-和-NMe-；B选自-CH-和-CMe-；R1和R2各自为溴；R4选自氢和 碘；R5为-OH；且R3为异丙基。

另一方面，G为-O-；D为键；A选自-NH-和-NMe-；B选自-CH-和-CMe-； R1和R2各自为溴；R4选自氢和碘；R5为-OH；R3为异丙基；并且X选 自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙 基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基] 和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，G为-O-；D为键；A为-O-；B选自-CH-和-CMe-；R1和R2 各自为溴；R4选自氢和碘；R5为-OH；且R3为异丙基。另一方面，G为-O-； D为键；A为-O-；B选自-CH-和-CMe-；R1和R2各自为溴；R4选自氢和碘； R5为-OH；R3为异丙基；X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、 -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、 -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基] 和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，X为-PO3H2。

式II化合物的每一单独种类可通过进行上文所有的排列产生，它们可 以作为所包含的内容明确提出，或者可以被明确排除在本发明之外。

另一方面，本发明涉及如式III表示的式III化合物、其立体异构体、可 药用的盐和前药以及前药的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔 基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、 -C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、 -N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

R7选自氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、 -OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH 芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)当G为-O-，T为-NH-CH2-，R1和R2各自为氯，R3为异丙基，R4为氢， R7为氟且R5为-OH时，则X不为P(O)(OH)2、P(O)(OH)(OCH3)或 P(O)(OCH3)2；

b)V、Z、W、W’不全为-H；和

c)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，本发明涉及如式III表示的式III化合物、其立体异构体、可 药用的盐和前药以及前药的可药用盐：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代的-C2-C4炔基、 -CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、 -C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、 -N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re是任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取 代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和 任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基的任选取代的杂环，其中 所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧 代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

R7选自氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、 -C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷 基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、 -C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)当G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T为-A-B-， 其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代的C1-C3 烷基；R3选自卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺 酰氨基和C3-C7环烷基，其中所述的芳基、杂芳基或环烷基环与芳香族 连接或稠合；R4选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未 取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自独立地选自卤素、取 代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5环烷基；R7选自氢、卤 素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基；并且R5选自羟 基、任选取代的-OC1-C6烷基和-OC(O)Re时；则X不为-P(O)(OH)2；

b)V、Z、W、W’不全为-H；和

c)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

另一方面，当G为-O-，T为-NH-CH2-，R1和R2各自为氯，R3为异丙基， R7为氟且R5为-OH时，则R4不为氢。另一方面，当G选自氧、硫、亚砜、 磺酰基、-CH2-、-C(O)-和-NRb-；T为-A-B-，其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代的C1-C3烷基；R3选自卤素、三氟甲基、取 代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7环烷基，其中所述的芳基、 杂芳基或环烷基环与芳香族连接或稠合；R4选自氢、卤素、取代或未取代 的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自 独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C4烷基和取代或未取代的C3-C5环烷 基；R7选自氢、卤素、氨基、羟基、-O-C1-C4烷基、-SH和-S-C1-C4烷基时； 则R5不为羟基、任选取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。

一方面，G选自-O-和-CH2-。另一方面，G为-O-。另一方面，G为-S-。 另一方面，G为-S(＝O)-。另一方面，G为-S(＝O)2-。另一方面，G为-CH2-。 另一方面，G为-CF2-。另一方面，G为-CHF-。另一方面，G为-C(O)-。另 一方面，G为-CH(OH)-。另一方面，G为-NH-。另一方面，G为-N(C1-C4 烷基)-。

另一方面，T选自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、 -S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T为-(CRa2)k-。 另一方面，T为-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)n-CRb＝CRb-。 另一方面，T为-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。另一方面，T为-O(CRb2)(CRa2)n-。 另一方面，T为-S(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T为-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另 一方面，T为-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另 一方面，T为-C(O)(CRa2)m-。另一方面，T为-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T 为-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面， T为-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。

一方面，k为0。另一方面，k为1。另一方面，k为2。另一方面，k为3。 另一方面，k为4。一方面，m为0。另一方面，m为1。另一方面，m为2。 另一方面，m为3。一方面，n为0。另一方面，n为1。另一方面，n为2。一 方面，p为0。另一方面，p为1。

一方面，每个Ra为氢，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为卤素， 条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra 为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为-OH，条件是当一个Ra通过 O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。 另一方面，每个Ra为任选取代的-O-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另 一方面，每个Ra为-OCF3，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-S-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra 为-NRbRc，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连 接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4 链烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的 其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4炔 基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它 Ra为氢或通过碳原子连接。

一方面，Rb为氢。另一方面，Rb为任选取代的-C1-C4烷基。

一方面，Rc为氢。另一方面，Rc为任选取代的-C1-C4烷基。另一方面， Rc为任选取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc为-C(O)H。

一方面，R1和R2相同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方 面，R1和R2不同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和 R2各自为卤素。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C1-C4烷基。另一方 面，R1和R2各自为任选取代的-S-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自为任 选取代的-C2-C4链烯基。另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C2-C4炔基。 另一方面，R1和R2各自为-CF3。另一方面，R1和R2各自为-OCF3。另一方 面，R1和R2各自为任选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1和R2各自为氰 基。

另一方面，R3和R4各自为氢。另一方面，R3和R4各自为卤素。另一方 面，R3和R4各自为-CF3。另一方面，R3和R4各自为-OCF3。另一方面，R3 和R4各自为氰基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C1-C12烷基。另一 方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，R3和R4各自为 任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳 基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。另一方面，R3 和R4各自为任选取代的-(CRa2)m杂环烷基。另一方面，R3和R4各自为-ORd。 另一方面，R3和R4各自为-SRd。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)Re。另一 方面，R3和R4各自为-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)2NRfRg。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。 另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自 为-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方 面，R3和R4各自为-NRfRg。

另一方面，R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面， R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取 代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。

另一方面，每个Rd为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，每个Rd为任 选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，每个Rd为任选取代的-C2-C12炔基。另 一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每个Rd为任选取 代的-(CRb2)n环烷基。另一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。 另一方面，每个Rd为-C(O)NRfRg。

另一方面，Re为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Re为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re 为任选取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n环烷基。 另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。

一方面，Rf和Rg各自为氢。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C1-C12 烷基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，Rf 和Rg各自为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代 的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n环烷基。另 一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基O的任选取代的 杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基NRc的任选取 代的杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基S的任选取 代的杂环。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基的未取代的 杂环。另一方面，任选取代的杂环可以被1个选自任选取代的-C1-C4烷 基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。 另一方面，任选取代的杂环可以被2个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、 氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面， 任选取代的杂环可以被3个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰 基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任选取 代的杂环可以被4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、 任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。

另一方面，Rh为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Rh为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh 为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n环烷基。 另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

一方面，R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另 一方面，R5为任选取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5为-OC(O)Re。另一 方面，R5为-OC(O)ORh。另一方面，R5为-F。另一方面，R5为-NHC(O)Re。 另一方面，R5为-NHS(＝O)Re。另一方面，R5为-NHS(＝O)2Re。另一方面， R5为-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5为-NHC(O)NH(Rh)。

一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选 自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。

另一方面，R7选自氢、氟、氯、氨基、羟基和-O-CH3。

一方面，G选自-O-和-CH2-；T选自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-； R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基；R4选自氢、卤 素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、 -C(O)NRfRg、任选取代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re；R7选自氢、 氟、氯、氨基、羟基和-O-CH3；并且X选自-PO3H2、 -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、 -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基 和任选取代的杂芳基。

另一方面，当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2为氯，R3为异丙基，R7为 氟且R5为-OH时，则R4不为氢。另一方面，当G选自-O-和-CH2-；T为-A-B-， 其中A选自-NRb-、-O-、-CH2-和-S-且B选自键和取代或未取代的C1-C3烷基； R3选自卤素、三氟甲基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基、芳氧基、取代的酰氨基、砜、磺酰氨基和C3-C7 环烷基，其中所述的芳基、杂芳基或环烷基环与芳香族连接或稠合；R4选 自氢、卤素和取代或未取代的C1-C4烷基；R1和R2各自独立地选自卤素和取 代或未取代的C1-C4烷基；且R7选自氢、氟、氯、氨基、羟基和-O-CH3时； 则R5不为羟基、任选取代的-OC1-C6烷基或-OC(O)Re。

另一方面，T为-N(H)C(O)-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲 基和氰基；R4选自氢和碘；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自碘、溴、任选 取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳 基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re， 其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7选自氢和氟。

另一方面，T为-N(H)C(O)-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-N(H)C(O)-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；R7为氟；X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，T为-OCH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和 氰基；R4选自氢和碘；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自碘、溴、任选取代 的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰 氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪 基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re，其中Re选 自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7选自氢和氟。

另一方面，T为-OCH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-OCH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；R7为氟；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，T为-CH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰 基；R4选自氢和碘；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自碘、溴、任选取代 的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰 氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪 基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re，其中Re选 自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7选自氢和氟。

另一方面，T为-CH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-CH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5为-OH； R3为异丙基；R7为氟；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁 基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，T为-CH2CH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基 和氰基；R4选自氢和碘；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自碘、溴、任选取 代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳 基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re， 其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7选自氢和氟。

另一方面，T为-CH2CH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-CH2CH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4为氢；R5 为-OH；R3为异丙基；R7为氟；并且X选自-PO3H2、

-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，T为-NHCH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基 和氰基；R4选自氢和碘；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自碘、溴、任选取 代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳 基、-C(O)-酰氨基、-S(＝O)2-酰氨基，其中酰氨基选自苯乙基氨基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯氨基和二氢吲哚基，以及-SO2Re， 其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；且R7选自氢和氟。

另一方面，T为-NHCH2-；G为-O-；R1和R2各自为氯；R4选自氢和碘； R5为-OH；R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-NHCH2-；G为-O-；R1和R2各自为溴；R4选自氢和碘； R5为-OH；R3为异丙基；且R7为氟。

另一方面，T为-NHCH2-；G为-O-；R1和R2各自为溴；R4选自氢和碘； R5为-OH；R3为异丙基；R7为氟；并且X选自-PO3H2、

-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、

-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]、

-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3，4-亚甲二氧基苯基]

和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。

另一方面，X为-PO3H2。

在本发明的另一方面，本发明涉及式VIII化合物：

其中：

G选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(＝CH2)-、 -NH-和-N(C1-C4烷基)-；

T选自-(CRa2)k-、-CRb＝CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb＝CRb-、 -(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、 -N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、 -C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；

k为整数0-4；

m为整数0-3；

n为整数0-2；

p为整数0-1；

每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取 代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代 的-C2-C4链烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接；

每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；

每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代 的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；

R1、R2、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C1-C4 烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4链烯基、任选取代 的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；条件是至 少R1和R2之一不为氢；

或者R6和T与它们所连接的碳一起形成5至6元环，含有0-2个独立地选 自-NRi-、-O-和-S-的杂原子，条件是当环中有2个杂原子且两个杂原子均不 同于氮时，则这两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；并且X通过与环 碳的直键或通过与环碳或环氮键合的-(CRa2)-与该环连接；

Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；

R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代 的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选 取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂 环烷基、-ORd、-SRd、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-S(＝O)2NRfRg、 -C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、 -N(Rb)S(＝O)2Re、-N(Rb)S(＝O)2NRfRg和-NRfRg；

每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、 任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；

每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基 和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；

Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代 的-C2-C12链烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任 选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以 一起形成任选取代的杂环，所述的杂环在环内可以含有第二个选自O、NRc和S的杂基，其中所述的任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代 的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；

每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12链烯基、任选 取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基 和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；

R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、 -NHC(O)Re、-NHS(＝O)Re、-NHS(＝O)2Re、-NHC(＝S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；

X为P(O)YR11Y’R11；

Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，则与-O-连接的 R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取 代的CH2-杂环烷基且其中环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代 的-烷芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、 -C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基 羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；

当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基且其中环 部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基、任选取代的-烷芳基、 -C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷 基-S-S-S-烷基羟基；且与-NRv-连接的R11独立地选自-H、 -[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷 基-COORy；

或者当Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-时，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起为下述基团：

其中：

V、W和W’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂 环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-链烯 基和任选取代的1-炔基；

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基团， 其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳，被羟基、酰氧基、烷硫基羰氧基、 烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述的取代基与距离与磷连接的两个 Y基团三个原子的碳原子连接；或者

或者V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ位稠合；

或者V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任选取代 的环状基团，被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧 基羰氧基的一个取代基取代，所述的取代基与所述的碳原子之一连接，该 碳原子距离与磷连接的Y三个原子；

或者Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是 杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代 的杂芳基；

或者W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子 为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取 代的杂芳基；

Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、 -CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、 -CH(芳基)OH、-CH(CH＝CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、 -OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、 -(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；

q为整数2或3；

每个Rz选自Ry和-H；

每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；

每个Rx独立地选自-H和烷基，或Rx和Rx一起形成环烷基；

每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰 基；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全为-H；和

b)当Z为-Rz时，则至少V、W和W’之一不为-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。

一方面，当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4 为氢且R5为-OH时，则X不为P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2。另一方面， 当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3至5 个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，R4为氢且R5为 -OH时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2。另一方面，当G为-O-， R5为-NHC(O)Re、-NHS(＝O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T 为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不为-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2。

一方面，G选自-O-和-CH2-。另一方面，G为-O-。另一方面，G为-S-。 另一方面，G为-S(＝O)-。另一方面，G为-S(＝O)2-。另一方面，G为-CH2-。 另一方面，G为-CF2-。另一方面，G为-CHF-。另一方面，G为-C(O)-。另 一方面，G为-CH(OH)-。另一方面，G为-NH-。另一方面，G为-N(C1-C4 烷基)-。另一方面，G为-Se-。另一方面，G为-CH(C1-C4烷基)-。另一方面， G为-CH(C1-C4烷氧基)-。另一方面，G为-C(＝CH2)-。

另一方面，T选自-(CRa2)n-、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、 -S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。另一方面，T为-(CRa2)k-。 另一方面，T为-CRb＝CRb-(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)n-CRb＝CRb。 另一方面，T为-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-。另一方面，T为-O(CRb2)(CRa2)n-。 另一方面，T为-S(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，T为-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-。另 一方面，T为-N(Rb)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)nCH(NRbRc)-。另 一方面，T为-C(O)(CRa2)m-。另一方面，T为-(CRa2)mC(O)-。另一方面，T 为-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。另一方面，T为-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。另一方面， T为-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。

一方面，k为0。另一方面，k为1。另一方面，k为2。另一方面，k为3。 另一方面，k为4。一方面，m为0。另一方面，m为1。另一方面，m为2。 另一方面，m为3。一方面，n为0。另一方面，n为1。另一方面，n为2。一 方面，p为0。另一方面，p为1。

一方面，每个Ra为氢，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为卤素， 条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra 为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为-OH，条件是当一个Ra通过 O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。 另一方面，每个Ra为任选取代的-O-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另 一方面，每个Ra为-OCF3，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时， 则与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任 选取代的-S-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则 与相同C连接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra 为-NRbRc，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连 接的其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4 链烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的 其它Ra为氢或通过碳原子连接。另一方面，每个Ra为任选取代的-C2-C4炔 基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其它 Ra为氢或通过碳原子连接。

一方面，Rb为氢。另一方面，Rb为任选取代的-C1-C4烷基。

一方面，Rc为氢。另一方面，Rc为任选取代的-C1-C4烷基。另一方面， Rc为任选取代的-C(O)-C1-C4烷基。另一方面，Rc为-C(O)H。

另一方面，R1和R2相同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一 方面，R1和R2不同并选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1 和R2各自为卤素。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为任选取代 的-C1-C4烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为任选取代的-S-C1-C3 烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为任选取代的-C2-C4链烯 基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为任选取代的-C2-C4炔基。 另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为-CF3。另一方面，R1、R2、 R6、R7、R8和R9各自为-OCF3。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自 为任选取代的-O-C1-C3烷基。另一方面，R1、R2、R6、R7、R8和R9各自为 氰基。

一方面，R6和T与它们所连接的碳一起形成5至6元环，含有0至2个不 饱和和0-2个独立地选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子，条件是当环中有2个杂 原子且两个杂原子均不同于氮时，则这两个杂原子必须被至少一个碳原子 隔开；并且X通过-(CRa2)-或-C(O)-或键(如果X直接与碳原子连接)与该环的 碳或氮连接。一方面，R6和T与它们所连接的碳一起形成含有0个不饱和的 5至6元环。另一方面，R6和T与它们所连接的碳一起形成含有1个不饱和的 5至6元环。另一方面，R6和T与它们所连接的碳一起形成含有2个不饱和的 5至6元环。一方面，0至2个杂原子为-NRi-。另一方面，0至2个杂原子为-O-。 另一方面，0至2个杂原子为-S-。

一方面，Ri为氢。另一方面，Ri为-C(O)C1-C4烷基。另一方面，Ri为-C1-C4 烷基。另一方面，R1为-C1-C4-芳基。

另一方面，R3和R4各自为氢。另一方面，R3和R4各自为卤素。另一方 面，R3和R4各自为-CF3。另一方面，R3和R4各自为-OCF3。另一方面，R3 和R4各自为氰基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C1-C12烷基。另一 方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，R3和R4各自为 任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳 基。另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。另一方面，R3 和R4各自为任选取代的-(CRa2)m杂环烷基。另一方面，R3和R4各自为-ORd。 另一方面，R3和R4各自为-SRd。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)Re。另一 方面，R3和R4各自为-S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-S(＝O)2NRfRg。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。 另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。 另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)NRfRg。另一方面，R3和R4各自 为-N(Rb)S(＝O)2Re。另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(＝O)2NRfRg。另一方 面，R3和R4各自为-NRfRg。

另一方面，R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和-CF3。另一方面， R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取 代的-(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。

另一方面，每个Rd为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，每个Rd为任 选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，每个Rd为任选取代的-C2-C12炔基。另 一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，每个Rd为任选取 代的-(CRb2)n环烷基。另一方面，每个Rd为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。 另一方面，每个Rd为-C(O)NRfRg。

另一方面，Re为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Re为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Re为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Re 为任选取代的-(CRa2)n芳基。另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n环烷基。 另一方面，Re为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。

一方面，Rf和Rg各自为氢。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C1-C12 烷基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12链烯基。另一方面，Rf 和Rg各自为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代 的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n环烷基。另 一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基O的任选取代的 杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基NRc的任选取 代的杂环。另一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基S的任选取 代的杂环。一方面，Rf和Rg可以一起形成可以含有第二个杂基的未取代的 杂环。另一方面，任选取代的杂环可以被1个选自任选取代的-C1-C4烷 基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。 另一方面，任选取代的杂环可以被2个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、 氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面， 任选取代的杂环可以被3个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰 基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。另一方面，任选取 代的杂环可以被4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、 任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代。

另一方面，Rh为任选取代的-C1-C12烷基。另一方面，Rh为任选取代 的-C2-C12链烯基。另一方面，Rh为任选取代的-C2-C12炔基。另一方面，Rh 为任选取代的-(CRb2)n芳基。另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n环烷基。 另一方面，Rh为任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。

一方面，R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re。另 一方面，R5为任选取代的-OC1-C6烷基。另一方面，R5为-OC(O)Re。另一 方面，R5为-OC(O)ORh。另一方面，R5为-F。另一方面，R5为-NHC(O)Re。 另一方面，R5为-NHS(＝O)Re。另一方面，R5为-NHS(＝O)2Re。另一方面， R5为-NHC(＝S)NH(Rh)。另一方面，R5为-NHC(O)NH(Rh)。

式III化合物的每一单独种类可通过进行上文所有的排列产生，它们可 以作为所包含的内容明确提出，或者可以被明确排除在本发明之外。

另一方面，本发明涉及式I、II、III或VIII，其中X为P(O)YR11Y’R11。

一方面，Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-。另一方面，Y和Y’各自独 立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，与-O-连接的R11为-H、烷基。另 一方面，Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，与-O-连接 的R11为任选取代的芳基。另一方面，Y和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-； 当Y和Y’为-O-时，与-O-连接的R11为任选取代的杂环烷基。另一方面，Y 和Y’各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y’为-O-时，与-O-连接的R11为任 选取代的CH2-杂环烷基。一方面，环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸酯基。 另一方面，环部分含有任选取代的-烷芳基。另一方面，环部分含 有-C(Rz)2OC(O)NRz2。另一方面，环部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面， 环部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，环部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。 另一方面，环部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，环部分含有-烷 基-S-C(O)Ry。另一方面，环部分含有-烷基-S-S-烷基羟基。另一方面，环 部分含有-烷基-S-S-S-烷基羟基。

另一方面，Y和Y’为-NRv。另一方面，当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连 接的R11为-H。另一方面，当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的R11 为-[C(Rz)2]q-COORy。另一方面，当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的 R11为-C(Rx)2COORy。另一方面，当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接的 R11为-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，当Y和Y’为-NRv-时，则与-NRv-连接 的R11为-亚环烷基-COORy。

一方面，Y为-O-且Y’为NRv。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则 与-O-连接的R11为-H。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的 R11为烷基。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11为任选 取代的芳基。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的R11为任 选取代的杂环烷基。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-O-连接的 R11为任选取代的CH2-杂环烷基。一方面，环部分含有碳酸酯基或硫代碳酸 酯基。另一方面，环部分含有任选取代的-烷芳基。另一方面，环部分含 有-C(Rz)2OC(O)NRz2。另一方面，环部分含有-NRz-C(O)-Ry。另一方面， 环部分含有-C(Rz)2-OC(O)Ry。另一方面，环部分含有-C(Rz)2-O-C(O)ORy。 另一方面，环部分含有-C(Rz)2OC(O)SRy。另一方面，环部分含有-烷 基-S-C(O)Ry。另一方面，环部分含有-烷基-S-S-烷基羟基。另一方面，环 部分含有-烷基-S-S-S-烷基羟基。

另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-NRv-连接的R11为-H。另一 方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-NRv-连接的R11为-[C(Rz)2]q-COORy。 另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-NRv-连接的R11为-C(Rx)2COORy。 另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-NRv-连接的R11 为-[C(Rz)2]q-C(O)SRy。另一方面，当Y为-O-且Y’为NRv时，则与-NRv-连 接的R11为-亚环烷基-COORy。

另一方面，Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-，则R11和R11一起为-烷 基-S-S-烷基-以形成环状基团。

一方面，Y和Y’独立地选自-O-和-NRv-并且R11和R11一起为下述基团：

另一方面，V为氢。另一方面，V为任选取代的烷基。另一方面，V为 任选取代的芳烷基。另一方面，V为杂环烷基。另一方面，V为芳基。另一 方面，V为取代的芳基。另一方面，V为杂芳基。另一方面，V为取代的杂 芳基。另一方面，V为任选取代的1-链烯基。另一方面，V为任选取代的1-炔 基。

另一方面，W为氢。另一方面，W为任选取代的烷基。另一方面，W 为任选取代的芳烷基。另一方面，W为杂环烷基。另一方面，W为芳基。 另一方面，W为取代的芳基。另一方面，W为杂芳基。另一方面，W为取 代的杂芳基。另一方面，W为任选取代的1-链烯基。另一方面，W为任选 取代的1-炔基。

另一方面，W’为氢。另一方面，W’为任选取代的烷基。另一方面， W’为任选取代的芳烷基。另一方面，W’为杂环烷基。另一方面，W’为芳 基。另一方面，W’为取代的芳基。另一方面，W’为杂芳基。另一方面， W’为取代的杂芳基。另一方面，W’为任选取代的1-链烯基。另一方面，W’ 为任选取代的1-炔基。

一方面，V和Z通过另外的3-5个原子连接形成含有5-7个原子的环状基 团，其中0-1个原子是杂原子且剩余原子为碳。一方面，该环被羟基取代， 所述的羟基与距离与磷连接的两个Y基团三个原子的碳原子连接。另一方 面，该环被酰氧基取代，所述的酰氧基与距离与磷连接的两个Y基团三个 原子的碳原子连接。另一方面，该环被烷硫基羰氧基取代，所述的烷硫基 羰氧基与距离与磷连接的两个Y基团三个原子的碳原子连接。另一方面， 该环被烷氧基羰氧基取代，所述的烷氧基羰氧基与距离与磷连接的两个Y 基团三个原子的碳原子连接。另一方面，该环被芳氧基羰氧基取代，所述 的芳氧基羰氧基与距离与磷连接的两个Y基团三个原子的碳原子连接。

另一方面，V和Z通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个 原子是杂原子且剩余原子为碳，该环状基团与芳基在与磷连接的Y的β和γ 位稠合。

另一方面，V和W通过另外的3个碳原子连接形成含有6个碳原子的任 选取代的环状基团，被一个取代基取代。一方面，取代基为与所述另外的 碳原子之一连接的羟基，该碳原子距离与磷连接的Y三个原子。另一方面， 取代基为与所述另外的碳原子之一连接的酰氧基，该碳原子距离与磷连接 的Y三个原子。另一方面，取代基为与所述另外的碳原子之一连接的烷氧 基羰氧基，该碳原子距离与磷连接的Y三个原子。另一方面，取代基为与 所述另外的碳原子之一连接的烷硫基羰氧基，该碳原子距离与磷连接的Y 三个原子。另一方面，取代基为与所述另外的碳原子之一连接的芳氧基羰 氧基，该碳原子距离与磷连接的Y三个原子。

另一方面，Z和W通过另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个 原子是杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基 或取代的杂芳基。

另一方面，W和W’通过另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2 个原子为杂原子且剩余原子为碳，并且V必须为芳基、取代的芳基、杂芳 基或取代的杂芳基。

一方面，Z为-CHRzOH。另一方面，Z为-CHRzOC(O)Ry。另一方面， Z为-CHRzOC(S)Ry。另一方面，Z为-CHRzOC(S)ORy。另一方面，Z 为-CHRzOC(O)SRy。另一方面，Z为-CHRzOCO2Ry。另一方面，Z为-ORz。 另一方面，Z为-SRz。另一方面，Z为-CHRzN3。另一方面，Z为-CH2芳基。 另一方面，Z为-CH(芳基)OH。另一方面，Z为-CH(CH＝CRz2)OH。另一方 面，Z为-CH(C≡CRz)OH。另一方面，Z为-Rz。另一方面，Z为-NRz2。另 一方面，Z为-OCORy。另一方面，Z为-OCO2Ry。另一方面，Z为-SCORy。 另一方面，Z为-SCO2Ry。另一方面，Z为-NHCORz。另一方面，Z 为-NHCO2Ry。另一方面，Z为-CH2NH芳基。另一方面，Z为-(CH2)q-ORz。 另一方面，Z为-(CH2)q-SRz。

一方面，R11不为氢。另一方面，q为2。另一方面，q为3。

一方面，Ry为烷基。另一方面，Ry为芳基。另一方面，Ry为杂环烷基。 另一方面，Ry为芳烷基。

一方面，Rx为-H。另一方面，Rx为烷基。另一方面，Rx和Rx一起形成 环烷基。

一方面，Rv为-H。另一方面，Rv为低级烷基。另一方面，Rv为酰氧基 烷基。另一方面，Rv为烷氧基羰氧基烷基。另一方面，Rv为低级酰基。

一方面，当X为PO3H2时，本发明完全排除了X的未取代的二低级烷基 酯，例如，其中X为-P(O)(OCH2CH3)2。

具体化合物

一方面，以下化合物被包括在本发明之内但是化合物并不限于这些说 明性的化合物。给出这些化合物但未描述立体化学，因为化合物作为非对 映异构体混合物或作为单一立体异构体均具有生物活性。采用以下规定 V1.V2.V3.V4通过分配给式V-VII的变量的数字来指定表2中命名的化合 物。

变量V1：

1)-P(O)(OH)2

2)-P(O)[O-CH2OC(O)C(CH3)3]2

3)-P(O)[O-CH2OC(O)CH(CH3)2]2

4)-P(O)[O-CH2OC(O)OCH2CH3]2

5)-P(O)[NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2

6)-P(O)[NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2

7)-P(O)(OC6H5)2

8)-P(O)(O-CH(3-氯苯基)CH2CH2-O)

9)-P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH2CH2-O)

变量V2：

1)-CH2-

2)-OCH2-

3)-CH2-CH2-

4)-NHCH2-

5)-NH(CO)-

6)-CH2-CH(NH2)-(R-构型)

7)-CH2-CH(NH2)-(S-构型)

8)-CH＝CH-(反式)

9)-空值

变量V3：

1)-O-甲基

2)碘

3)溴

4)氯

5)氟

6)甲基

7)三氟甲基

8)氰基

9)-OCF3

变量V4：

1)碘

2)CH(CH3)2

3)C6H11

4)C6H5

5)-C(O)NHC6H11

6)-CH(OH)(4-氟苯基)

7)-SO2(4-氟苯基)

8)-SO2(N-哌嗪基)

9)溴

另一方面，其它化合物采用式V、VI或VII列于表2中。例如，来自式V 的化合物1.3.6.7表示如下定义的式V化合物：其中V1为1，即V1为1的基团， 即-P(O)(OH)2；V2为3，即基团-CH2-CH2-；V3为6，即甲基；以及V4为7， 即基团-SO2(4-氟苯基)。

                                                                         表2   1.1.1.1   1.1.2.2   1.1.3.3   1.1.4.4   1.1.5.5   1.1.6.6   1.1.7.7   1.1.8.8   1.1.9.9   1.2.2.1   1.2.3.2   1.2.4.3   1.2.5.4   1.2.6.5   1.2.7.6   1.2.8.7   1.2.9.8   1.3.1.9   1.3.3.1   1.3.4.2   1.3.5.3   1.3.6.4   1.3.7.5   1.3.8.6   1.3.9.7   1.4.1.8   1.4.2.9   1.4.4.1   1.4.5.2   1.4.6.3   1.4.7.4   1.4.8.5   1.4.9.6   1.5.1.7   1.5.2.8   1.5.3.9   1.5.5.1   1.5.6.2   1.5.7.3   1.5.8.4   1.5.9.5   1.6.1.6   1.6.2.7   1.6.3.8   1.6.4.9   1.6.6.1   1.6.7.2   1.6.8.3   1.1.1.2   1.1.2.3   1.1.3.4   1.1.4.5   1.1.5.6   1.1.6.7   1.1.7.8   1.1.8.9   1.2.1.1   1.2.2.2   1.2.3.3   1.2.4.4   1.2.5.5   1.2.6.6   1.2.7.7   1.2.8.8   1.2.9.9   1.3.2.1   1.3.3.2   1.3.4.3   1.3.5.4   1.3.6.5   1.3.7.6   1.3.8.7   1.3.9.8   1.4.1.9   1.4.3.1   1.4.4.2   1.4.5.3   1.4.6.4   1.4.7.5   1.4.8.6   1.4.9.7   1.5.1.8   1.5.2.9   1.5.4.1   1.5.5.2   1.5.6.3   1.5.7.4   1.5.8.5   1.5.9.6   1.6.1.7   1.6.2.8   1.6.3.9   1.6.5.1   1.6.6.2   1.6.7.3   1.6.8.4   1.1.1.3   1.1.2.4   1.1.3.5   1.1.4.6   1.1.5.7   1.1.6.8   1.1.7.9   1.1.9.1   1.2.1.2   1.2.2.3   1.2.3.4   1.2.4.5   1.2.5.6   1.2.6.7   1.2.7.8   1.2.8.9   1.3.1.1   1.3.2.2   1.3.3.3   1.3.4.4   1.3.5.5   1.3.6.6   1.3.7.7   1.3.8.8   1.3.9.9   1.4.2.1   1.4.3.2   1.4.4.3   1.4.5.4   1.4.6.5   1.4.7.6   1.4.8.7   1.4.9.8   1.5.1.9   1.5.3.1   1.5.4.2   1.5.5.3   1.5.6.4   1.5.7.5   1.5.8.6   1.5.9.7   1.6.1.8   1.6.2.9   1.6.4.1   1.6.5.2   1.6.6.3   1.6.7.4   1.6.8.5   1.1.1.4   1.1.2.5   1.1.3.6   1.1.4.7   1.1.5.8   1.1.6.9   1.1.8.1   1.1.9.2   1.2.1.3   1.2.2.4   1.2.3.5   1.2.4.6   1.2.5.7   1.2.6.8   1.2.7.9   1.2.9.1   1.3.1.2   1.3.2.3   1.3.3.4   1.3.4.5   1.3.5.6   1.3.6.7   1.3.7.8   1.3.8.9   1.4.1.1   1.4.2.2   1.4.3.3   1.4.4.4   1.4.5.5   1.4.6.6   1.4.7.7   1.4.8.8   1.4.9.9   1.5.2.1   1.5.3.2   1.5.4.3   1.5.5.4   1.5.6.5   1.5.7.6   1.5.8.7   1.5.9.8   1.6.1.9   1.6.3.1   1.6.4.2   1.6.5.3   1.6.6.4   1.6.7.5   1.6.8.6   1.1.1.5   1.1.2.6   1.1.3.7   1.1.4.8   1.1.5.9   1.1.7.1   1.1.8.2   1.1.9.3   1.2.1.4   1.2.2.5   1.2.3.6   1.2.4.7   1.2.5.8   1.2.6.9   1.2.8.1   1.2.9.2   1.3.1.3   1.3.2.4   1.3.3.5   1.3.4.6   1.3.5.7   1.3.6.8   1.3.7.9   1.3.9.1   1.4.1.2   1.4.2.3   1.4.3.4   1.4.4.5   1.4.5.6   1.4.6.7   1.4.7.8   1.4.8.9   1.5.1.1   1.5.2.2   1.5.3.3   1.5.4.4   1.5.5.5   1.5.6.6   1.5.7.7   1.5.8.8   1.5.9.9   1.6.2.1   1.6.3.2   1.6.4.3   1.6.5.4   1.6.6.5   1.6.7.6   1.6.8.7   1.1.1.6   1.1.2.7   1.1.3.8   1.1.4.9   1.1.6.1   1.1.7.2   1.1.8.3   1.1.9.4   1.2.1.5   1.2.2.6   1.2.3.7   1.2.4.8   1.2.5.9   1.2.7.1   1.2.8.2   1.2.9.3   1.3.1.4   1.3.2.5   1.3.3.6   1.3.4.7   1.3.5.8   1.3.6.9   1.3.8.1   1.3.9.2   1.4.1.3   1.4.2.4   1.4.3.5   1.4.4.6   1.4.5.7   1.4.6.8   1.4.7.9   1.4.9.1   1.5.1.2   1.5.2.3   1.5.3.4   1.5.4.5   1.5.5.6   1.5.6.7   1.5.7.8   1.5.8.9   1.6.1.1   1.6.2.2   1.6.3.3   1.6.4.4   1.6.5.5   1.6.6.6   1.6.7.7   1.6.8.8   1.1.1.7   1.1.2.8   1.1.3.9   1.1.5.1   1.1.6.2   1.1.7.3   1.1.8.4   1.1.9.5   1.2.1.6   1.2.2.7   1.2.3.8   1.2.4.9   1.2.6.1   1.2.7.2   1.2.8.3   1.2.9.4   1.3.1.5   1.3.2.6   1.3.3.7   1.3.4.8   1.3.5.9   1.3.7.1   1.3.8.2   1.3.9.3   1.4.1.4   1.4.2.5   1.4.3.6   1.4.4.7   1.4.5.8   1.4.6.9   1.4.8.1   1.4.9.2   1.5.1.3   1.5.2.4   1.5.3.5   1.5.4.6   1.5.5.7   1.5.6.8   1.5.7.9   1.5.9.1   1.6.1.2   1.6.2.3   1.6.3.4   1.6.4.5   1.6.5.6   1.6.6.7   1.6.7.8   1.6.8.9   1.1.1.8   1.1.2.9   1.1.4.1   1.1.5.2   1.1.6.3   1.1.7.4   1.1.8.5   1.1.9.6   1.2.1.7   1.2.2.8   1.2.3.9   1.2.5.1   1.2.6.2   1.2.7.3   1.2.8.4   1.2.9.5   1.3.1.6   1.3.2.7   1.3.3.8   1.3.4.9   1.3.6.1   1.3.7.2   1.3.8.3   1.3.9.4   1.4.1.5   1.4.2.6   1.4.3.7   1.4.4.8   1.4.5.9   1.4.7.1   1.4.8.2   1.4.9.3   1.5.1.4   1.5.2.5   1.5.3.6   1.5.4.7   1.5.5.8   1.5.6.9   1.5.8.1   1.5.9.2   1.6.1.3   1.6.2.4   1.6.3.5   1.6.4.6   1.6.5.7   1.6.6.8   1.6.7.9   1.6.9.1   1.1.1.9   1.1.3.1   1.1.4.2   1.1.5.3   1.1.6.4   1.1.7.5   1.1.8.6   1.1.9.7   1.2.1.8   1.2.2.9   1.2.4.1   1.2.5.2   1.2.6.3   1.2.7.4   1.2.8.5   1.2.9.6   1.3.1.7   1.3.2.8   1.3.3.9   1.3.5.1   1.3.6.2   1.3.7.3   1.3.8.4   1.3.9.5   1.4.1.6   1.4.2.7   1.4.3.8   1.4.4.9   1.4.6.1   1.4.7.2   1.4.8.3   1.4.9.4   1.5.1.5   1.5.2.6   1.5.3.7   1.5.4.8   1.5.5.9   1.5.7.1   1.5.8.2   1.5.9.3   1.6.1.4   1.6.2.5   1.6.3.6   1.6.4.7   1.6.5.8   1.6.6.9   1.6.8.1   1.6.9.2   1.1.2.1   1.1.3.2   1.1.4.3   1.1.5.4   1.1.6.5   1.1.7.6   1.1.8.7   1.1.9.8   1.2.1.9   1.2.3.1   1.2.4.2   1.2.5.3   1.2.6.4   1.2.7.5   1.2.8.6   1.2.9.7   1.3.1.8   1.3.2.9   1.3.4.1   1.3.5.2   1.3.6.3   1.3.7.4   1.3.8.5   1.3.9.6   1.4.1.7   1.4.2.8   1.4.3.9   1.4.5.1   1.4.6.2   1.4.7.3   1.4.8.4   1.4.9.5   1.5.1.6   1.5.2.7   1.5.3.8   1.5.4.9   1.5.6.1   1.5.7.2   1.5.8.3   1.5.9.4   1.6.1.5   1.6.2.6   1.6.3.7   1.6.4.8   1.6.5.9   1.6.7.1   1.6.8.2   1.6.9.3

                                                                              表2-续   1.6.9.4   1.7.1.5   1.7.2.6   1.7.3.7   1.7.4.8   1.7.5.9   1.7.7.1   1.7.8.2   1.7.9.3   1.8.1.4   1.8.2.5   1.8.3.6   1.8.4.7   1.8.5.8   1.8.6.9   1.8.8.1   1.8.9.2   1.9.1.3   1.9.2.4   1.9.3.5   1.9.4.6   1.9.5.7   1.9.6.8   1.9.7.9   1.9.9.1   2.1.1.2   2.1.2.3   2.1.3.4   2.1.4.5   2.1.5.6   2.1.6.7   2.1.7.8   2.1.8.9   2.2.1.1   2.2.2.2   2.2.3.3   2.2.4.4   2.2.5.5   2.2.6.6   2.2.7.7   2.2.8.8   2.2.9.9   2.3.2.1   2.3.3.2   2.3.4.3   2.3.5.4   2.3.6.5   2.3.7.6   1.6.9.5   1.7.1.6   1.7.2.7   1.7.3.8   1.7.4.9   1.7.6.1   1.7.7.2   1.7.8.3   1.7.9.4   1.8.1.5   1.8.2.6   1.8.3.7   1.8.4.8   1.8.5.9   1.8.7.1   1.8.8.2   1.8.9.3   1.9.1.4   1.9.2.5   1.9.3.6   1.9.4.7   1.9.5.8   1.9.6.9   1.9.8.1   1.9.9.2   2.1.1.3   2.1.2.4   2.1.3.5   2.1.4.6   2.1.5.7   2.1.6.8   2.1.7.9   2.1.9.1   2.2.1.2   2.2.2.3   2.2.3.4   2.2.4.5   2.2.5.6   2.2.6.7   2.2.7.8   2.2.8.9   2.3.1.1   2.3.2.2   2.3.3.3   2.3.4.4   2.3.5.5   2.3.6.6   2.3.7.7   1.6.9.6   1.7.1.7   1.7.2.8   1.7.3.9   1.7.5.1   1.7.6.2   1.7.7.3   1.7.8.4   1.7.9.5   1.8.1.6   1.8.2.7   1.8.3.8   1.8.4.9   1.8.6.1   1.8.7.2   1.8.8.3   1.8.9.4   1.9.1.5   1.9.2.6   1.9.3.7   1.9.4.8   1.9.5.9   1.9.7.1   1.9.8.2   1.9.9.3   2.1.1.4   2.1.2.5   2.1.3.6   2.1.4.7   2.1.5.8   2.1.6.9   2.1.8.1   2.1.9.2   2.2.1.3   2.2.2.4   2.2.3.5   2.2.4.6   2.2.5.7   2.2.6.8   2.2.7.9   2.2.9.1   2.3.1.2   2.3.2.3   2.3.3.4   2.3.4.5   2.3.5.6   2.3.6.7   2.3.7.8   1.6.9.7   1.7.1.8   1.7.2.9   1.7.4.1   1.7.5.2   1.7.6.3   1.7.7.4   1.7.8.5   1.7.9.6   1.8.1.7   1.8.2.8   1.8.3.9   1.8.5.1   1.8.6.2   1.8.7.3   1.8.8.4   1.8.9.5   1.9.1.6   1.9.2.7   1.9.3.8   1.9.4.9   1.9.6.1   1.9.7.2   1.9.8.3   1.9.9.4   2.1.1.5   2.1.2.6   2.1.3.7   2.1.4.8   2.1.5.9   2.1.7.1   2.1.8.2   2.1.9.3   2.2.1.4   2.2.2.5   2.2.3.6   2.2.4.7   2.2.5.8   2.2.6.9   2.2.8.1   2.2.9.2   2.3.1.3   2.3.2.4   2.3.3.5   2.3.4.6   2.3.5.7   2.3.6.8   2.3.7.9   1.6.9.8   1.7.1.9   1.7.3.1   1.7.4.2   1.7.5.3   1.7.6.4   1.7.7.5   1.7.8.6   1.7.9.7   1.8.1.8   1.8.2.9   1.8.4.1   1.8.5.2   1.8.6.3   1.8.7.4   1.8.8.5   1.8.9.6   1.9.1.7   1.9.2.8   1.9.3.9   1.9.5.1   1.9.6.2   1.9.7.3   1.9.8.4   1.9.9.5   2.1.1.6   2.1.2.7   2.1.3.8   2.1.4.9   2.1.6.1   2.1.7.2   2.1.8.3   2.1.9.4   2.2.1.5   2.2.2.6   2.2.3.7   2.2.4.8   2.2.5.9   2.2.7.1   2.2.8.2   2.2.9.3   2.3.1.4   2.3.2.5   2.3.3.6   2.3.4.7   2.3.5.8   2.3.6.9   2.3.8.1   1.6.9.9   1.7.2.1   1.7.3.2   1.7.4.3   1.7.5.4   1.7.6.5   1.7.7.6   1.7.8.7   1.7.9.8   1.8.1.9   1.8.3.1   1.8.4.2   1.8.5.3   1.8.6.4   1.8.7.5   1.8.8.6   1.8.9.7   1.9.1.8   1.9.2.9   1.9.4.1   1.9.5.2   1.9.6.3   1.9.7.4   1.9.8.5   1.9.9.6   2.1.1.7   2.1.2.8   2.1.3.9   2.1.5.1   2.1.6.2   2.1.7.3   2.1.8.4   2.1.9.5   2.2.1.6   2.2.2.7   2.2.3.8   2.2.4.9   2.2.6.1   2.2.7.2   2.2.8.3   2.2.9.4   2.3.1.5   2.3.2.6   2.3.3.7   2.3.4.8   2.3.5.9   2.3.7.1   2.3.8.2   1.7.1.1   1.7.2.2   1.7.3.3   1.7.4.4   1.7.5.5   1.7.6.6   1.7.7.7   1.7.8.8   1.7.9.9   1.8.2.1   1.8.3.2   1.8.4.3   1.8.5.4   1.8.6.5   1.8.7.6   1.8.8.7   1.8.9.8   1.9.1.9   1.9.3.1   1.9.4.2   1.9.5.3   1.9.6.4   1.9.7.5   1.9.8.6   1.9.9.7   2.1.1.8   2.1.2.9   2.1.4.1   2.1.5.2   2.1.6.3   2.1.7.4   2.1.8.5   2.1.9.6   2.2.1.7   2.2.2.8   2.2.3.9   2.2.5.1   2.2.6.2   2.2.7.3   2.2.8.4   2.2.9.5   2.3.1.6   2.3.2.7   2.3.3.8   2.3.4.9   2.3.6.1   2.3.7.2   2.3.8.3   1.7.1.2   1.7.2.3   1.7.3.4   1.7.4.5   1.7.5.6   1.7.6.7   1.7.7.8   1.7.8.9   1.8.1.1   1.8.2.2   1.8.3.3   1.8.4.4   1.8.5.5   1.8.6.6   1.8.7.7   1.8.8.8   1.8.9.9   1.9.2.1   1.9.3.2   1.9.4.3   1.9.5.4   1.9.6.5   1.9.7.6   1.9.8.7   1.9.9.8   2.1.1.9   2.1.3.1   2.1.4.2   2.1.5.3   2.1.6.4   2.1.7.5   2.1.8.6   2.1.9.7   2.2.1.8   2.2.2.9   2.2.4.1   2.2.5.2   2.2.6.3   2.2.7.4   2.2.8.5   2.2.9.6   2.3.1.7   2.3.2.8   2.3.3.9   2.3.5.1   2.3.6.2   2.3.7.3   2.3.8.4   1.7.1.3   1.7.2.4   1.7.3.5   1.7.4.6   1.7.5.7   1.7.6.8   1.7.7.9   1.7.9.1   1.8.1.2   1.8.2.3   1.8.3.4   1.8.4.5   1.8.5.6   1.8.6.7   1.8.7.8   1.8.8.9   1.9.1.1   1.9.2.2   1.9.3.3   1.9.4.4   1.9.5.5   1.9.6.6   1.9.7.7   1.9.8.8   1.9.9.9   2.1.2.1   2.1.3.2   2.1.4.3   2.1.5.4   2.1.6.5   2.1.7.6   2.1.8.7   2.1.9.8   2.2.1.9   2.2.3.1   2.2.4.2   2.2.5.3   2.2.6.4   2.2.7.5   2.2.8.6   2.2.9.7   2.3.1.8   2.3.2.9   2.3.4.1   2.3.5.2   2.3.6.3   2.3.7.4   2.3.8.5   1.7.1.4   1.7.2.5   1.7.3.6   1.7.4.7   1.7.5.8   1.7.6.9   1.7.8.1   1.7.9.2   1.8.1.3   1.8.2.4   1.8.3.5   1.8.4.6   1.8.5.7   1.8.6.8   1.8.7.9   1.8.9.1   1.9.1.2   1.9.2.3   1.9.3.4   1.9.4.5   1.9.5.6   1.9.6.7   1.9.7.8   1.9.8.9   2.1.1.1   2.1.2.2   2.1.3.3   2.1.4.4   2.1.5.5   2.1.6.6   2.1.7.7   2.1.8.8   2.1.9.9   2.2.2.1   2.2.3.2   2.2.4.3   2.2.5.4   2.2.6.5   2.2.7.6   2.2.8.7   2.2.9.8   2.3.1.9   2.3.3.1   2.3.4.2   2.3.5.3   2.3.6.4   2.3.7.5   2.3.8.6

                                                                          表2-续   2.3.8.7   2.3.9.8   2.4.1.9   2.4.3.1   2.4.4.2   2.4.5.3   2.4.6.4   2.4.7.5   2.4.8.6   2.4.9.7   2.5.1.8   2.5.2.9   2.5.4.1   2.5.5.2   2.5.6.3   2.5.7.4   2.5.8.5   2.5.9.6   2.6.1.7   2.6.2.8   2.6.3.9   2.6.5.1   2.6.6.2   2.6.7.3   2.6.8.4   2.6.9.5   2.7.1.6   2.7.2.7   2.7.3.8   2.7.4.9   2.7.6.1   2.7.7.2   2.7.8.3   2.7.9.4   2.8.1.5   2.8.2.6   2.8.3.7   2.8.4.8   2.8.5.9   2.8.7.1   2.8.8.2   2.8.9.3   2.9.1.4   2.9.2.5   2.9.3.6   2.9.4.7   2.9.5.8   2.9.6.9   2.3.8.8   2.3.9.9   2.4.2.1   2.4.3.2   2.4.4.3   2.4.5.4   2.4.6.5   2.4.7.6   2.4.8.7   2.4.9.8   2.5.1.9   2.5.3.1   2.5.4.2   2.5.5.3   2.5.6.4   2.5.7.5   2.5.8.6   2.5.9.7   2.6.1.8   2.6.2.9   2.6.4.1   2.6.5.2   2.6.6.3   2.6.7.4   2.6.8.5   2.6.9.6   2.7.1.7   2.7.2.8   2.7.3.9   2.7.5.1   2.7.6.2   2.7.7.3   2.7.8.4   2.7.9.5   2.8.1.6   2.8.2.7   2.8.3.8   2.8.4.9   2.8.6.1   2.8.7.2   2.8.8.3   2.8.9.4   2.9.1.5   2.9.2.6   2.9.3.7   2.9.4.8   2.9.5.9   2.9.7.1   2.3.8.9   2.4.1.1   2.4.2.2   2.4.3.3   2.4.4.4   2.4.5.5   2.4.6.6   2.4.7.7   2.4.8.8   2.4.9.9   2.5.2.1   2.5.3.2   2.5.4.3   2.5.5.4   2.5.6.5   2.5.7.6   2.5.8.7   2.5.9.8   2.6.1.9   2.6.3.1   2.6.4.2   2.6.5.3   2.6.6.4   2.6.7.5   2.6.8.6   2.6.9.7   2.7.1.8   2.7.2.9   2.7.4.1   2.7.5.2   2.7.6.3   2.7.7.4   2.7.8.5   2.7.9.6   2.8.1.7   2.8.2.8   2.8.3.9   2.8.5.1   2.8.6.2   2.8.7.3   2.8.8.4   2.8.9.5   2.9.1.6   2.9.2.7   2.9.3.8   2.9.4.9   2.9.6.1   2.9.7.2   2.3.9.1   2.4.1.2   2.4.2.3   2.4.3.4   2.4.4.5   2.4.5.6   2.4.6.7   2.4.7.8   2.4.8.9   2.5.1.1   2.5.2.2   2.5.3.3   2.5.4.4   2.5.5.5   2.5.6.6   2.5.7.7   2.5.8.8   2.5.9.9   2.6.2.1   2.6.3.2   2.6.4.3   2.6.5.4   2.6.6.5   2.6.7.6   2.6.8.7   2.6.9.8   2.7.1.9   2.7.3.1   2.7.4.2   2.7.5.3   2.7.6.4   2.7.7.5   2.7.8.6   2.7.9.7   2.8.1.8   2.8.2.9   2.8.4.1   2.8.5.2   2.8.6.3   2.8.7.4   2.8.8.5   2.8.9.6   2.9.1.7   2.9.2.8   2.9.3.9   2.9.5.1   2.9.6.2   2.9.7.3   2.3.9.2   2.4.1.3   2.4.2.4   2.4.3.5   2.4.4.6   2.4.5.7   2.4.6.8   2.4.7.9   2.4.9.1   2.5.1.2   2.5.2.3   2.5.3.4   2.5.4.5   2.5.5.6   2.5.6.7   2.5.7.8   2.5.8.9   2.6.1.1   2.6.2.2   2.6.3.3   2.6.4.4   2.6.5.5   2.6.6.6   2.6.7.7   2.6.8.8   2.6.9.9   2.7.2.1   2.7.3.2   2.7.4.3   2.7.5.4   2.7.6.5   2.7.7.6   2.7.8.7   2.7.9.8   2.8.1.9   2.8.3.1   2.8.4.2   2.8.5.3   2.8.6.4   2.8.7.5   2.8.8.6   2.8.9.7   2.9.1.8   2.9.2.9   2.9.4.1   2.9.5.2   2.9.6.3   2.9.7.4   2.3.9.3   2.4.1.4   2.4.2.5   2.4.3.6   2.4.4.7   2.4.5.8   2.4.6.9   2.4.8.1   2.4.9.2   2.5.1.3   2.5.2.4   2.5.3.5   2.5.4.6   2.5.5.7   2.5.6.8   2.5.7.9   2.5.9.1   2.6.1.2   2.6.2.3   2.6.3.4   2.6.4.5   2.6.5.6   2.6.6.7   2.6.7.8   2.6.8.9   2.7.1.1   2.7.2.2   2.7.3.3   2.7.4.4   2.7.5.5   2.7.6.6   2.7.7.7   2.7.8.8   2.7.9.9   2.8.2.1   2.8.3.2   2.8.4.3   2.8.5.4   2.8.6.5   2.8.7.6   2.8.8.7   2.8.9.8   2.9.1.9   2.9.3.1   2.9.4.2   2.9.5.3   2.9.6.4   2.9.7.5   2.3.9.4   2.4.1.5   2.4.2.6   2.4.3.7   2.4.4.8   2.4.5.9   2.4.7.1   2.4.8.2   2.4.9.3   2.5.1.4   2.5.2.5   2.5.3.6   2.5.4.7   2.5.5.8   2.5.6.9   2.5.8.1   2.5.9.2   2.6.1.3   2.6.2.4   2.6.3.5   2.6.4.6   2.6.5.7   2.6.6.8   2.6.7.9   2.6.9.1   2.7.1.2   2.7.2.3   2.7.3.4   2.7.4.5   2.7.5.6   2.7.6.7   2.7.7.8   2.7.8.9   2.8.1.1   2.8.2.2   2.8.3.3   2.8.4.4   2.8.5.5   2.8.6.6   2.8.7.7   2.8.8.8   2.8.9.9   2.9.2.1   2.9.3.2   2.9.4.3   2.9.5.4   2.9.6.5   2.9.7.6   2.3.9.5   2.4.1.6   2.4.2.7   2.4.3.8   2.4.4.9   2.4.6.1   2.4.7.2   2.4.8.3   2.4.9.4   2.5.1.5   2.5.2.6   2.5.3.7   2.5.4.8   2.5.5.9   2.5.7.1   2.5.8.2   2.5.9.3   2.6.1.4   2.6.2.5   2.6.3.6   2.6.4.7   2.6.5.8   2.6.6.9   2.6.8.1   2.6.9.2   2.7.1.3   2.7.2.4   2.7.3.5   2.7.4.6   2.7.5.7   2.7.6.8   2.7.7.9   2.7.9.1   2.8.1.2   2.8.2.3   2.8.3.4   2.8.4.5   2.8.5.6   2.8.6.7   2.8.7.8   2.8.8.9   2.9.1.1   2.9.2.2   2.9.3.3   2.9.4.4   2.9.5.5   2.9.6.6   2.9.7.7   2.3.9.6   2.4.1.7   2.4.2.8   2.4.3.9   2.4.5.1   2.4.6.2   2.4.7.3   2.4.8.4   2.4.9.5   2.5.1.6   2.5.2.7   2.5.3.8   2.5.4.9   2.5.6.1   2.5.7.2   2.5.8.3   2.5.9.4   2.6.1.5   2.6.2.6   2.6.3.7   2.6.4.8   2.6.5.9   2.6.7.1   2.6.8.2   2.6.9.3   2.7.1.4   2.7.2.5   2.7.3.6   2.7.4.7   2.7.5.8   2.7.6.9   2.7.8.1   2.7.9.2   2.8.1.3   2.8.2.4   2.8.3.5   2.8.4.6   2.8.5.7   2.8.6.8   2.8.7.9   2.8.9.1   2.9.1.2   2.9.2.3   2.9.3.4   2.9.4.5   2.9.5.6   2.9.6.7   2.9.7.8   2.3.9.7   2.4.1.8   2.4.2.9   2.4.4.1   2.4.5.2   2.4.6.3   2.4.7.4   2.4.8.5   2.4.9.6   2.5.1.7   2.5.2.8   2.5.3.9   2.5.5.1   2.5.6.2   2.5.7.3   2.5.8.4   2.5.9.5   2.6.1.6   2.6.2.7   2.6.3.8   2.6.4.9   2.6.6.1   2.6.7.2   2.6.8.3   2.6.9.4   2.7.1.5   2.7.2.6   2.7.3.7   2.7.4.8   2.7.5.9   2.7.7.1   2.7.8.2   2.7.9.3   2.8.1.4   2.8.2.5   2.8.3.6   2.8.4.7   2.8.5.8   2.8.6.9   2.8.8.1   2.8.9.2   2.9.1.3   2.9.2.4   2.9.3.5   2.9.4.6   2.9.5.7   2.9.6.8   2.9.7.9

                                                                            表2-续   2.9.8.1   2.9.9.2   3.1.1.3   3.1.2.4   3.1.3.5   3.1.4.6   3.1.5.7   3.1.6.8   3.1.7.9   3.1.9.1   3.2.1.2   3.2.2.3   3.2.3.4   3.2.4.5   3.2.5.6   3.2.6.7   3.2.7.8   3.2.8.9   3.3.1.1   3.3.2.2   3.3.3.3   3.3.4.4   3.3.5.5   3.3.6.6   3.3.7.7   3.3.8.8   3.3.9.9   3.4.2.1   3.4.3.2   3.4.4.3   3.4.5.4   3.4.6.5   3.4.7.6   3.4.8.7   3.4.9.8   3.5.1.9   3.5.3.1   3.5.4.2   3.5.5.3   3.5.6.4   3.5.7.5   3.5.8.6   3.5.9.7   3.6.1.8   3.6.2.9   3.6.4.1   3.6.5.2   3.6.6.3   2.9.8.2   2.9.9.3   3.1.1.4   3.1.2.5   3.1.3.6   3.1.4.7   3.1.5.8   3.1.6.9   3.1.8.1   3.1.9.2   3.2.1.3   3.2.2.4   3.2.3.5   3.2.4.6   3.2.5.7   3.2.6.8   3.2.7.9   3.2.9.1   3.3.1.2   3.3.2.3   3.3.3.4   3.3.4.5   3.3.5.6   3.3.6.7   3.3.7.8   3.3.8.9   3.4.1.1   3.4.2.2   3.4.3.3   3.4.4.4   3.4.5.5   3.4.6.6   3.4.7.7   3.4.8.8   3.4.9.9   3.5.2.1   3.5.3.2   3.5.4.3   3.5.5.4   3.5.6.5   3.5.7.6   3.5.8.7   3.5.9.8   3.6.1.9   3.6.3.1   3.6.4.2   3.6.5.3   3.6.6.4   2.9.8.3   2.9.9.4   3.1.1.5   3.1.2.6   3.1.3.7   3.1.4.8   3.1.5.9   3.1.7.1   3.1.8.2   3.1.9.3   3.2.1.4   3.2.2.5   3.2.3.6   3.2.4.7   3.2.5.8   3.2.6.9   3.2.8.1   3.2.9.2   3.3.1.3   3.3.2.4   3.3.3.5   3.3.4.6   3.3.5.7   3.3.6.8   3.3.7.9   3.3.9.1   3.4.1.2   3.4.2.3   3.4.3.4   3.4.4.5   3.4.5.6   3.4.6.7   3.4.7.8   3.4.8.9   3.5.1.1   3.5.2.2   3.5.3.3   3.5.4.4   3.5.5.5   3.5.6.6   3.5.7.7   3.5.8.8   3.5.9.9   3.6.2.1   3.6.3.2   3.6.4.3   3.6.5.4   3.6.6.5   2.9.8.4   2.9.9.5   3.1.1.6   3.1.2.7   3.1.3.8   3.1.4.9   3.1.6.1   3.1.7.2   3.1.8.3   3.1.9.4   3.2.1.5   3.2.2.6   3.2.3.7   3.2.4.8   3.2.5.9   3.2.7.1   3.2.8.2   3.2.9.3   3.3.1.4   3.3.2.5   3.3.3.6   3.3.4.7   3.3.5.8   3.3.6.9   3.3.8.1   3.3.9.2   3.4.1.3   3.4.2.4   3.4.3.5   3.4.4.6   3.4.5.7   3.4.6.8   3.4.7.9   3.4.9.1   3.5.1.2   3.5.2.3   3.5.3.4   3.5.4.5   3.5.5.6   3.5.6.7   3.5.7.8   3.5.8.9   3.6.1.1   3.6.2.2   3.6.3.3   3.6.4.4   3.6.5.5   3.6.6.6   2.9.8.5   2.9.9.6   3.1.1.7   3.1.2.8   3.1.3.9   3.1.5.1   3.1.6.2   3.1.7.3   3.1.8.4   3.1.9.5   3.2.1.6   3.2.2.7   3.2.3.8   3.2.4.9   3.2.6.1   3.2.7.2   3.2.8.3   3.2.9.4   3.3.1.5   3.3.2.6   3.3.3.7   3.3.4.8   3.3.5.9   3.3.7.1   3.3.8.2   3.3.9.3   3.4.1.4   3.4.2.5   3.4.3.6   3.4.4.7   3.4.5.8   3.4.6.9   3.4.8.1   3.4.9.2   3.5.1.3   3.5.2.4   3.5.3.5   3.5.4.6   3.5.5.7   3.5.6.8   3.5.7.9   3.5.9.1   3.6.1.2   3.6.2.3   3.6.3.4   3.6.4.5   3.6.5.6   3.6.6.7   2.9.8.6   2.9.9.7   3.1.1.8   3.1.2.9   3.1.4.1   3.1.5.2   3.1.6.3   3.1.7.4   3.1.8.5   3.1.9.6   3.2.1.7   3.2.2.8   3.2.3.9   3.2.5.1   3.2.6.2   3.2.7.3   3.2.8.4   3.2.9.5   3.3.1.6   3.3.2.7   3.3.3.8   3.3.4.9   3.3.6.1   3.3.7.2   3.3.8.3   3.3.9.4   3.4.1.5   3.4.2.6   3.4.3.7   3.4.4.8   3.4.5.9   3.4.7.1   3.4.8.2   3.4.9.3   3.5.1.4   3.5.2.5   3.5.3.6   3.5.4.7   3.5.5.8   3.5.6.9   3.5.8.1   3.5.9.2   3.6.1.3   3.6.2.4   3.6.3.5   3.6.4.6   3.6.5.7   3.6.6.8   2.9.8.7   2.9.9.8   3.1.1.9   3.1.3.1   3.1.4.2   3.1.5.3   3.1.6.4   3.1.7.5   3.1.8.6   3.1.9.7   3.2.1.8   3.2.2.9   3.2.4.1   3.2.5.2   3.2.6.3   3.2.7.4   3.2.8.5   3.2.9.6   3.3.1.7   3.3.2.8   3.3.3.9   3.3.5.1   3.3.6.2   3.3.7.3   3.3.8.4   3.3.9.5   3.4.1.6   3.4.2.7   3.4.3.8   3.4.4.9   3.4.6.1   3.4.7.2   3.4.8.3   3.4.9.4   3.5.1.5   3.5.2.6   3.5.3.7   3.5.4.8   3.5.5.9   3.5.7.1   3.5.8.2   3.5.9.3   3.6.1.4   3.6.2.5   3.6.3.6   3.6.4.7   3.6.5.8   3.6.6.9   2.9.8.8   2.9.9.9   3.1.2.1   3.1.3.2   3.1.4.3   3.1.5.4   3.1.6.5   3.1.7.6   3.1.8.7   3.1.9.8   3.2.1.9   3.2.3.1   3.2.4.2   3.2.5.3   3.2.6.4   3.2.7.5   3.2.8.6   3.2.9.7   3.3.1.8   3.3.2.9   3.3.4.1   3.3.5.2   3.3.6.3   3.3.7.4   3.3.8.5   3.3.9.6   3.4.1.7   3.4.2.8   3.4.3.9   3.4.5.1   3.4.6.2   3.4.7.3   3.4.8.4   3.4.9.5   3.5.1.6   3.5.2.7   3.5.3.8   3.5.4.9   3.5.6.1   3.5.7.2   3.5.8.3   3.5.9.4   3.6.1.5   3.6.2.6   3.6.3.7   3.6.4.8   3.6.5.9   3.6.7.1   2.9.8.9   3.1.1.1   3.1.2.2   3.1.3.3   3.1.4.4   3.1.5.5   3.1.6.6   3.1.7.7   3.1.8.8   3.1.9.9   3.2.2.1   3.2.3.2   3.2.4.3   3.2.5.4   3.2.6.5   3.2.7.6   3.2.8.7   3.2.9.8   3.3.1.9   3.3.3.1   3.3.4.2   3.3.5.3   3.3.6.4   3.3.7.5   3.3.8.6   3.3.9.7   3.4.1.8   3.4.2.9   3.4.4.1   3.4.5.2   3.4.6.3   3.4.7.4   3.4.8.5   3.4.9.6   3.5.1.7   3.5.2.8   3.5.3.9   3.5.5.1   3.5.6.2   3.5.7.3   3.5.8.4   3.5.9.5   3.6.1.6   3.6.2.7   3.6.3.8   3.6.4.9   3.6.6.1   3.6.7.2   2.9.9.1   3.1.1.2   3.1.2.3   3.1.3.4   3.1.4.5   3.1.5.6   3.1.6.7   3.1.7.8   3.1.8.9   3.2.1.1   3.2.2.2   3.2.3.3   3.2.4.4   3.2.5.5   3.2.6.6   3.2.7.7   3.2.8.8   3.2.9.9   3.3.2.1   3.3.3.2   3.3.4.3   3.3.5.4   3.3.6.5   3.3.7.6   3.3.8.7   3.3.9.8   3.4.1.9   3.4.3.1   3.4.4.2   3.4.5.3   3.4.6.4   3.4.7.5   3.4.8.6   3.4.9.7   3.5.1.8   3.5.2.9   3.5.4.1   3.5.5.2   3.5.6.3   3.5.7.4   3.5.8.5   3.5.9.6   3.6.1.7   3.6.2.8   3.6.3.9   3.6.5.1   3.6.6.2   3.6.7.3

                                                                      表2-续   3.6.7.4   3.6.8.5   3.6.9.6   3.7.1.7   3.7.2.8   3.7.3.9   3.7.5.1   3.7.6.2   3.7.7.3   3.7.8.4   3.7.9.5   3.8.1.6   3.8.2.7   3.8.3.8   3.8.4.9   3.8.6.1   3.8.7.2   3.8.8.3   3.8.9.4   3.9.1.5   3.9.2.6   3.9.3.7   3.9.4.8   3.9.5.9   3.9.7.1   3.9.8.2   3.9.9.3   4.1.1.4   4.1.2.5   4.1.3.6   4.1.4.7   4.1.5.8   4.1.6.9   4.1.8.1   4.1.9.2   4.2.1.3   4.2.2.4   4.2.3.5   4.2.4.6   4.2.5.7   4.2.6.8   4.2.7.9   4.2.9.1   4.3.1.2   4.3.2.3   4.3.3.4   4.3.4.5   4.3.5.6   3.6.7.5   3.6.8.6   3.6.9.7   3.7.1.8   3.7.2.9   3.7.4.1   3.7.5.2   3.7.6.3   3.7.7.4   3.7.8.5   3.7.9.6   3.8.1.7   3.8.2.8   3.8.3.9   3.8.5.1   3.8.6.2   3.8.7.3   3.8.8.4   3.8.9.5   3.9.1.6   3.9.2.7   3.9.3.8   3.9.4.9   3.9.6.1   3.9.7.2   3.9.8.3   3.9.9.4   4.1.1.5   4.1.2.6   4.1.3.7   4.1.4.8   4.1.5.9   4.1.7.1   4.1.8.2   4.1.9.3   4.2.1.4   4.2.2.5   4.2.3.6   4.2.4.7   4.2.5.8   4.2.6.9   4.2.8.1   4.2.9.2   4.3.1.3   4.3.2.4   4.3.3.5   4.3.4.6   4.3.5.7   3.6.7.6   3.6.8.7   3.6.9.8   3.7.1.9   3.7.3.1   3.7.4.2   3.7.5.3   3.7.6.4   3.7.7.5   3.7.8.6   3.7.9.7   3.8.1.8   3.8.2.9   3.8.4.1   3.8.5.2   3.8.6.3   3.8.7.4   3.8.8.5   3.8.9.6   3.9.1.7   3.9.2.8   3.9.3.9   3.9.5.1   3.9.6.2   3.9.7.3   3.9.8.4   3.9.9.5   4.1.1.6   4.1.2.7   4.1.3.8   4.1.4.9   4.1.6.1   4.1.7.2   4.1.8.3   4.1.9.4   4.2.1.5   4.2.2.6   4.2.3.7   4.2.4.8   4.2.5.9   4.2.7.1   4.2.8.2   4.2.9.3   4.3.1.4   4.3.2.5   4.3.3.6   4.3.4.7   4.3.5.8   3.6.7.7   3.6.8.8   3.6.9.9   3.7.2.1   3.7.3.2   3.7.4.3   3.7.5.4   3.7.6.5   3.7.7.6   3.7.8.7   3.7.9.8   3.8.1.9   3.8.3.1   3.8.4.2   3.8.5.3   3.8.6.4   3.8.7.5   3.8.8.6   3.8.9.7   3.9.1.8   3.9.2.9   3.9.4.1   3.9.5.2   3.9.6.3   3.9.7.4   3.9.8.5   3.9.9.6   4.1.1.7   4.1.2.8   4.1.3.9   4.1.5.1   4.1.6.2   4.1.7.3   4.1.8.4   4.1.9.5   4.2.1.6   4.2.2.7   4.2.3.8   4.2.4.9   4.2.6.1   4.2.7.2   4.2.8.3   4.2.9.4   4.3.1.5   4.3.2.6   4.3.3.7   4.3.4.8   4.3.5.9   3.6.7.8   3.6.8.9   3.7.1.1   3.7.2.2   3.7.3.3   3.7.4.4   3.7.5.5   3.7.6.6   3.7.7.7   3.7.8.8   3.7.9.9   3.8.2.1   3.8.3.2   3.8.4.3   3.8.5.4   3.8.6.5   3.8.7.6   3.8.8.7   3.8.9.8   3.9.1.9   3.9.3.1   3.9.4.2   3.9.5.3   3.9.6.4   3.9.7.5   3.9.8.6   3.9.9.7   4.1.1.8   4.1.2.9   4.1.4.1   4.1.5.2   4.1.6.3   4.1.7.4   4.1.8.5   4.1.9.6   4.2.1.7   4.2.2.8   4.2.3.9   4.2.5.1   4.2.6.2   4.2.7.3   4.2.8.4   4.2.9.5   4.3.1.6   4.3.2.7   4.3.3.8   4.3.4.9   4.3.6.1   3.6.7.9   3.6.9.1   3.7.1.2   3.7.2.3   3.7.3.4   3.7.4.5   3.7.5.6   3.7.6.7   3.7.7.8   3.7.8.9   3.8.1.1   3.8.2.2   3.8.3.3   3.8.4.4   3.8.5.5   3.8.6.6   3.8.7.7   3.8.8.8   3.8.9.9   3.9.2.1   3.9.3.2   3.9.4.3   3.9.5.4   3.9.6.5   3.9.7.6   3.9.8.7   3.9.9.8   4.1.1.9   4.1.3.1   4.1.4.2   4.1.5.3   4.1.6.4   4.1.7.5   4.1.8.6   4.1.9.7   4.2.1.8   4.2.2.9   4.2.4.1   4.2.5.2   4.2.6.3   4.2.7.4   4.2.8.5   4.2.9.6   4.3.1.7   4.3.2.8   4.3.3.9   4.3.5.1   4.3.6.2   3.6.8.1   3.6.9.2   3.7.1.3   3.7.2.4   3.7.3.5   3.7.4.6   3.7.5.7   3.7.6.8   3.7.7.9   3.7.9.1   3.8.1.2   3.8.2.3   3.8.3.4   3.8.4.5   3.8.5.6   3.8.6.7   3.8.7.8   3.8.8.9   3.9.1.1   3.9.2.2   3.9.3.3   3.9.4.4   3.9.5.5   3.9.6.6   3.9.7.7   3.9.8.8   3.9.9.9   4.1.2.1   4.1.3.2   4.1.4.3   4.1.5.4   4.1.6.5   4.1.7.6   4.1.8.7   4.1.9.8   4.2.1.9   4.2.3.1   4.2.4.2   4.2.5.3   4.2.6.4   4.2.7.5   4.2.8.6   4.2.9.7   4.3.1.8   4.3.2.9   4.3.4.1   4.3.5.2   4.3.6.3   3.6.8.2   3.6.9.3   3.7.1.4   3.7.2.5   3.7.3.6   3.7.4.7   3.7.5.8   3.7.6.9   3.7.8.1   3.7.9.2   3.8.1.3   3.8.2.4   3.8.3.5   3.8.4.6   3.8.5.7   3.8.6.8   3.8.7.9   3.8.9.1   3.9.1.2   3.9.2.3   3.9.3.4   3.9.4.5   3.9.5.6   3.9.6.7   3.9.7.8   3.9.8.9   4.1.1.1   4.1.2.2   4.1.3.3   4.1.4.4   4.1.5.5   4.1.6.6   4.1.7.7   4.1.8.8   4.1.9.9   4.2.2.1   4.2.3.2   4.2.4.3   4.2.5.4   4.2.6.5   4.2.7.6   4.2.8.7   4.2.9.8   4.3.1.9   4.3.3.1   4.3.4.2   4.3.5.3   4.3.6.4   3.6.8.3   3.6.9.4   3.7.1.5   3.7.2.6   3.7.3.7   3.7.4.8   3.7.5.9   3.7.7.1   3.7.8.2   3.7.9.3   3.8.1.4   3.8.2.5   3.8.3.6   3.8.4.7   3.8.5.8   3.8.6.9   3.8.8.1   3.8.9.2   3.9.1.3   3.9.2.4   3.9.3.5   3.9.4.6   3.9.5.7   3.9.6.8   3.9.7.9   3.9.9.1   4.1.1.2   4.1.2.3   4.1.3.4   4.1.4.5   4.1.5.6   4.1.6.7   4.1.7.8   4.1.8.9   4.2.1.1   4.2.2.2   4.2.3.3   4.2.4.4   4.2.5.5   4.2.6.6   4.2.7.7   4.2.8.8   4.2.9.9   4.3.2.1   4.3.3.2   4.3.4.3   4.3.5.4   4.3.6.5   3.6.8.4   3.6.9.5   3.7.1.6   3.7.2.7   3.7.3.8   3.7.4.9   3.7.6.1   3.7.7.2   3.7.8.3   3.7.9.4   3.8.1.5   3.8.2.6   3.8.3.7   3.8.4.8   3.8.5.9   3.8.7.1   3.8.8.2   3.8.9.3   3.9.1.4   3.9.2.5   3.9.3.6   3.9.4.7   3.9.5.8   3.9.6.9   3.9.8.1   3.9.9.2   4.1.1.3   4.1.2.4   4.1.3.5   4.1.4.6   4.1.5.7   4.1.6.8   4.1.7.9   4.1.9.1   4.2.1.2   4.2.2.3   4.2.3.4   4.2.4.5   4.2.5.6   4.2.6.7   4.2.7.8   4.2.8.9   4.3.1.1   4.3.2.2   4.3.3.3   4.3.4.4   4.3.5.5   4.3.6.6

                                                                          表2-续   4.3.6.7   4.3.7.8   4.3.8.9   4.4.1.1   4.4.2.2   4.4.3.3   4.4.4.4   4.4.5.5   4.4.6.6   4.4.7.7   4.4.8.8   4.4.9.9   4.5.2.1   4.5.3.2   4.5.4.3   4.5.5.4   4.5.6.5   4.5.7.6   4.5.8.7   4.5.9.8   4.6.1.9   4.6.3.1   4.6.4.2   4.6.5.3   4.6.6.4   4.6.7.5   4.6.8.6   4.6.9.7   4.7.1.8   4.7.2.9   4.7.4.1   4.7.5.2   4.7.6.3   4.7.7.4   4.7.8.5   4.7.9.6   4.8.1.7   4.8.2.8   4.8.3.9   4.8.5.1   4.8.6.2   4.8.7.3   4.8.8.4   4.8.9.5   4.9.1.6   4.9.2.7   4.9.3.8   4.9.4.9   4.3.6.8   4.3.7.9   4.3.9.1   4.4.1.2   4.4.2.3   4.4.3.4   4.4.4.5   4.4.5.6   4.4.6.7   4.4.7.8   4.4.8.9   4.5.1.1   4.5.2.2   4.5.3.3   4.5.4.4   4.5.5.5   4.5.6.6   4.5.7.7   4.5.8.8   4.5.9.9   4.6.2.1   4.6.3.2   4.6.4.3   4.6.5.4   4.6.6.5   4.6.7.6   4.6.8.7   4.6.9.8   4.7.1.9   4.7.3.1   4.7.4.2   4.7.5.3   4.7.6.4   4.7.7.5   4.7.8.6   4.7.9.7   4.8.1.8   4.8.2.9   4.8.4.1   4.8.5.2   4.8.6.3   4.8.7.4   4.8.8.5   4.8.9.6   4.9.1.7   4.9.2.8   4.9.3.9   4.9.5.1   4.3.6.9   4.3.8.1   4.3.9.2   4.4.1.3   4.4.2.4   4.4.3.5   4.4.4.6   4.4.5.7   4.4.6.8   4.4.7.9   4.4.9.1   4.5.1.2   4.5.2.3   4.5.3.4   4.5.4.5   4.5.5.6   4.5.6.7   4.5.7.8   4.5.8.9   4.6.1.1   4.6.2.2   4.6.3.3   4.6.4.4   4.6.5.5   4.6.6.6   4.6.7.7   4.6.8.8   4.6.9.9   4.7.2.1   4.7.3.2   4.7.4.3   4.7.5.4   4.7.6.5   4.7.7.6   4.7.8.7   4.7.9.8   4.8.1.9   4.8.3.1   4.8.4.2   4.8.5.3   4.8.6.4   4.8.7.5   4.8.8.6   4.8.9.7   4.9.1.8   4.9.2.9   4.9.4.1   4.9.5.2   4.3.7.1   4.3.8.2   4.3.9.3   4.4.1.4   4.4.2.5   4.4.3.6   4.4.4.7   4.4.5.8   4.4.6.9   4.4.8.1   4.4.9.2   4.5.1.3   4.5.2.4   4.5.3.5   4.5.4.6   4.5.5.7   4.5.6.8   4.5.7.9   4.5.9.1   4.6.1.2   4.6.2.3   4.6.3.4   4.6.4.5   4.6.5.6   4.6.6.7   4.6.7.8   4.6.8.9   4.7.1.1   4.7.2.2   4.7.3.3   4.7.4.4   4.7.5.5   4.7.6.6   4.7.7.7   4.7.8.8   4.7.9.9   4.8.2.1   4.8.3.2   4.8.4.3   4.8.5.4   4.8.6.5   4.8.7.6   4.8.8.7   4.8.9.8   4.9.1.9   4.9.3.1   4.9.4.2   4.9.5.3   4.3.7.2   4.3.8.3   4.3.9.4   4.4.1.5   4.4.2.6   4.4.3.7   4.4.4.8   4.4.5.9   4.4.7.1   4.4.8.2   4.4.9.3   4.5.1.4   4.5.2.5   4.5.3.6   4.5.4.7   4.5.5.8   4.5.6.9   4.5.8.1   4.5.9.2   4.6.1.3   4.6.2.4   4.6.3.5   4.6.4.6   4.6.5.7   4.6.6.8   4.6.7.9   4.6.9.1   4.7.1.2   4.7.2.3   4.7.3.4   4.7.4.5   4.7.5.6   4.7.6.7   4.7.7.8   4.7.8.9   4.8.1.1   4.8.2.2   4.8.3.3   4.8.4.4   4.8.5.5   4.8.6.6   4.8.7.7   4.8.8.8   4.8.9.9   4.9.2.1   4.9.3.2   4.9.4.3   4.9.5.4   4.3.7.3   4.3.8.4   4.3.9.5   4.4.1.6   4.4.2.7   4.4.3.8   4.4.4.9   4.4.6.1   4.4.7.2   4.4.8.3   4.4.9.4   4.5.1.5   4.5.2.6   4.5.3.7   4.5.4.8   4.5.5.9   4.5.7.1   4.5.8.2   4.5.9.3   4.6.1.4   4.6.2.5   4.6.3.6   4.6.4.7   4.6.5.8   4.6.6.9   4.6.8.1   4.6.9.2   4.7.1.3   4.7.2.4   4.7.3.5   4.7.4.6   4.7.5.7   4.7.6.8   4.7.7.9   4.7.9.1   4.8.1.2   4.8.2.3   4.8.3.4   4.8.4.5   4.8.5.6   4.8.6.7   4.8.7.8   4.8.8.9   4.9.1.1   4.9.2.2   4.9.3.3   4.9.4.4   4.9.5.5   4.3.7.4   4.3.8.5   4.3.9.6   4.4.1.7   4.4.2.8   4.4.3.9   4.4.5.1   4.4.6.2   4.4.7.3   4.4.8.4   4.4.9.5   4.5.1.6   4.5.2.7   4.5.3.8   4.5.4.9   4.5.6.1   4.5.7.2   4.5.8.3   4.5.9.4   4.6.1.5   4.6.2.6   4.6.3.7   4.6.4.8   4.6.5.9   4.6.7.1   4.6.8.2   4.6.9.3   4.7.1.4   4.7.2.5   4.7.3.6   4.7.4.7   4.7.5.8   4.7.6.9   4.7.8.1   4.7.9.2   4.8.1.3   4.8.2.4   4.8.3.5   4.8.4.6   4.8.5.7   4.8.6.8   4.8.7.9   4.8.9.1   4.9.1.2   4.9.2.3   4.9.3.4   4.9.4.5   4.9.5.6   4.3.7.5   4.3.8.6   4.3.9.7   4.4.1.8   4.4.2.9   4.4.4.1   4.4.5.2   4.4.6.3   4.4.7.4   4.4.8.5   4.4.9.6   4.5.1.7   4.5.2.8   4.5.3.9   4.5.5.1   4.5.6.2   4.5.7.3   4.5.8.4   4.5.9.5   4.6.1.6   4.6.2.7   4.6.3.8   4.6.4.9   4.6.6.1   4.6.7.2   4.6.8.3   4.6.9.4   4.7.1.5   4.7.2.6   4.7.3.7   4.7.4.8   4.7.5.9   4.7.7.1   4.7.8.2   4.7.9.3   4.8.1.4   4.8.2.5   4.8.3.6   4.8.4.7   4.8.5.8   4.8.6.9   4.8.8.1   4.8.9.2   4.9.1.3   4.9.2.4   4.9.3.5   4.9.4.6   4.9.5.7   4.3.7.6   4.3.8.7   4.3.9.8   4.4.1.9   4.4.3.1   4.4.4.2   4.4.5.3   4.4.6.4   4.4.7.5   4.4.8.6   4.4.9.7   4.5.1.8   4.5.2.9   4.5.4.1   4.5.5.2   4.5.6.3   4.5.7.4   4.5.8.5   4.5.9.6   4.6.1.7   4.6.2.8   4.6.3.9   4.6.5.1   4.6.6.2   4.6.7.3   4.6.8.4   4.6.9.5   4.7.1.6   4.7.2.7   4.7.3.8   4.7.4.9   4.7.6.1   4.7.7.2   4.7.8.3   4.7.9.4   4.8.1.5   4.8.2.6   4.8.3.7   4.8.4.8   4.8.5.9   4.8.7.1   4.8.8.2   4.8.9.3   4.9.1.4   4.9.2.5   4.9.3.6   4.9.4.7   4.9.5.8   4.3.7.7   4.3.8.8   4.3.9.9   4.4.2.1   4.4.3.2   4.4.4.3   4.4.5.4   4.4.6.5   4.4.7.6   4.4.8.7   4.4.9.8   4.5.1.9   4.5.3.1   4.5.4.2   4.5.5.3   4.5.6.4   4.5.7.5   4.5.8.6   4.5.9.7   4.6.1.8   4.6.2.9   4.6.4.1   4.6.5.2   4.6.6.3   4.6.7.4   4.6.8.5   4.6.9.6   4.7.1.7   4.7.2.8   4.7.3.9   4.7.5.1   4.7.6.2   4.7.7.3   4.7.8.4   4.7.9.5   4.8.1.6   4.8.2.7   4.8.3.8   4.8.4.9   4.8.6.1   4.8.7.2   4.8.8.3   4.8.9.4   4.9.1.5   4.9.2.6   4.9.3.7   4.9.4.8   4.9.5.9

                                                                                 表2-续   4.9.6.1   4.9.7.2   4.9.8.3   4.9.9.4   5.1.1.5   5.1.2.6   5.1.3.7   5.1.4.8   5.1.5.9   5.1.7.1   5.1.8.2   5.1.9.3   5.2.1.4   5.2.2.5   5.2.3.6   5.2.4.7   5.2.5.8   5.2.6.9   5.2.8.1   5.2.9.2   5.3.1.3   5.3.2.4   5.3.3.5   5.3.4.6   5.3.5.7   5.3.6.8   5.3.7.9   5.3.9.1   5.4.1.2   5.4.2.3   5.4.3.4   5.4.4.5   5.4.5.6   5.4.6.7   5.4.7.8   5.4.8.9   5.5.1.1   5.5.2.2   5.5.3.3   5.5.4.4   5.5.5.5   5.5.6.6   5.5.7.7   5.5.8.8   5.5.9.9   5.6.2.1   5.6.3.2   5.6.4.3   4.9.6.2   4.9.7.3   4.9.8.4   4.9.9.5   5.1.1.6   5.1.2.7   5.1.3.8   5.1.4.9   5.1.6.1   5.1.7.2   5.1.8.3   5.1.9.4   5.2.1.5   5.2.2.6   5.2.3.7   5.2.4.8   5.2.5.9   5.2.7.1   5.2.8.2   5.2.9.3   5.3.1.4   5.3.2.5   5.3.3.6   5.3.4.7   5.3.5.8   5.3.6.9   5.3.8.1   5.3.9.2   5.4.1.3   5.4.2.4   5.4.3.5   5.4.4.6   5.4.5.7   5.4.6.8   5.4.7.9   5.4.9.1   5.5.1.2   5.5.2.3   5.5.3.4   5.5.4.5   5.5.5.6   5.5.6.7   5.5.7.8   5.5.8.9   5.6.1.1   5.6.2.2   5.6.3.3   5.6.4.4   4.9.6.3   4.9.7.4   4.9.8.5   4.9.9.6   5.1.1.7   5.1.2.8   5.1.3.9   5.1.5.1   5.1.6.2   5.1.7.3   5.1.8.4   5.1.9.5   5.2.1.6   5.2.2.7   5.2.3.8   5.2.4.9   5.2.6.1   5.2.7.2   5.2.8.3   5.2.9.4   5.3.1.5   5.3.2.6   5.3.3.7   5.3.4.8   5.3.5.9   5.3.7.1   5.3.8.2   5.3.9.3   5.4.1.4   5.4.2.5   5.4.3.6   5.4.4.7   5.4.5.8   5.4.6.9   5.4.8.1   5.4.9.2   5.5.1.3   5.5.2.4   5.5.3.5   5.5.4.6   5.5.5.7   5.5.6.8   5.5.7.9   5.5.9.1   5.6.1.2   5.6.2.3   5.6.3.4   5.6.4.5   4.9.6.4   4.9.7.5   4.9.8.6   4.9.9.7   5.1.1.8   5.1.2.9   5.1.4.1   5.1.5.2   5.1.6.3   5.1.7.4   5.1.8.5   5.1.9.6   5.2.1.7   5.2.2.8   5.2.3.9   5.2.5.1   5.2.6.2   5.2.7.3   5.2.8.4   5.2.9.5   5.3.1.6   5.3.2.7   5.3.3.8   5.3.4.9   5.3.6.1   5.3.7.2   5.3.8.3   5.3.9.4   5.4.1.5   5.4.2.6   5.4.3.7   5.4.4.8   5.4.5.9   5.4.7.1   5.4.8.2   5.4.9.3   5.5.1.4   5.5.2.5   5.5.3.6   5.5.4.7   5.5.5.8   5.5.6.9   5.5.8.1   5.5.9.2   5.6.1.3   5.6.2.4   5.6.3.5   5.6.4.6   4.9.6.5   4.9.7.6   4.9.8.7   4.9.9.8   5.1.1.9   5.1.3.1   5.1.4.2   5.1.5.3   5.1.6.4   5.1.7.5   5.1.8.6   5.1.9.7   5.2.1.8   5.2.2.9   5.2.4.1   5.2.5.2   5.2.6.3   5.2.7.4   5.2.8.5   5.2.9.6   5.3.1.7   5.3.2.8   5.3.3.9   5.3.5.1   5.3.6.2   5.3.7.3   5.3.8.4   5.3.9.5   5.4.1.6   5.4.2.7   5.4.3.8   5.4.4.9   5.4.6.1   5.4.7.2   5.4.8.3   5.4.9.4   5.5.1.5   5.5.2.6   5.5.3.7   5.5.4.8   5.5.5.9   5.5.7.1   5.5.8.2   5.5.9.3   5.6.1.4   5.6.2.5   5.6.3.6   5.6.4.7   4.9.6.6   4.9.7.7   4.9.8.8   4.9.9.9   5.1.2.1   5.1.3.2   5.1.4.3   5.1.5.4   5.1.6.5   5.1.7.6   5.1.8.7   5.1.9.8   5.2.1.9   5.2.3.1   5.2.4.2   5.2.5.3   5.2.6.4   5.2.7.5   5.2.8.6   5.2.9.7   5.3.1.8   5.3.2.9   5.3.4.1   5.3.5.2   5.3.6.3   5.3.7.4   5.3.8.5   5.3.9.6   5.4.1.7   5.4.2.8   5.4.3.9   5.4.5.1   5.4.6.2   5.4.7.3   5.4.8.4   5.4.9.5   5.5.1.6   5.5.2.7   5.5.3.8   5.5.4.9   5.5.6.1   5.5.7.2   5.5.8.3   5.5.9.4   5.6.1.5   5.6.2.6   5.6.3.7   5.6.4.8   4.9.6.7   4.9.7.8   4.9.8.9   5.1.1.1   5.1.2.2   5.1.3.3   5.1.4.4   5.1.5.5   5.1.6.6   5.1.7.7   5.1.8.8   5.1.9.9   5.2.2.1   5.2.3.2   5.2.4.3   5.2.5.4   5.2.6.5   5.2.7.6   5.2.8.7   5.2.9.8   5.3.1.9   5.3.3.1   5.3.4.2   5.3.5.3   5.3.6.4   5.3.7.5   5.3.8.6   5.3.9.7   5.4.1.8   5.4.2.9   5.4.4.1   5.4.5.2   5.4.6.3   5.4.7.4   5.4.8.5   5.4.9.6   5.5.1.7   5.5.2.8   5.5.3.9   5.5.5.1   5.5.6.2   5.5.7.3   5.5.8.4   5.5.9.5   5.6.1.6   5.6.2.7   5.6.3.8   5.6.4.9   4.9.6.8   4.9.7.9   4.9.9.1   5.1.1.2   5.1.2.3   5.1.3.4   5.1.4.5   5.1.5.6   5.1.6.7   5.1.7.8   5.1.8.9   5.2.1.1   5.2.2.2   5.2.3.3   5.2.4.4   5.2.5.5   5.2.6.6   5.2.7.7   5.2.8.8   5.2.9.9   5.3.2.1   5.3.3.2   5.3.4.3   5.3.5.4   5.3.6.5   5.3.7.6   5.3.8.7   5.3.9.8   5.4.1.9   5.4.3.1   5.4.4.2   5.4.5.3   5.4.6.4   5.4.7.5   5.4.8.6   5.4.9.7   5.5.1.8   5.5.2.9   5.5.4.1   5.5.5.2   5.5.6.3   5.5.7.4   5.5.8.5   5.5.9.6   5.6.1.7   5.6.2.8   5.6.3.9   5.6.5.1   4.9.6.9   4.9.8.1   4.9.9.2   5.1.1.3   5.1.2.4   5.1.3.5   5.1.4.6   5.1.5.7   5.1.6.8   5.1.7.9   5.1.9.1   5.2.1.2   5.2.2.3   5.2.3.4   5.2.4.5   5.2.5.6   5.2.6.7   5.2.7.8   5.2.8.9   5.3.1.1   5.3.2.2   5.3.3.3   5.3.4.4   5.3.5.5   5.3.6.6   5.3.7.7   5.3.8.8   5.3.9.9   5.4.2.1   5.4.3.2   5.4.4.3   5.4.5.4   5.4.6.5   5.4.7.6   5.4.8.7   5.4.9.8   5.5.1.9   5.5.3.1   5.5.4.2   5.5.5.3   5.5.6.4   5.5.7.5   5.5.8.6   5.5.9.7   5.6.1.8   5.6.2.9   5.6.4.1   5.6.5.2   4.9.7.1   4.9.8.2   4.9.9.3   5.1.1.4   5.1.2.5   5.1.3.6   5.1.4.7   5.1.5.8   5.1.6.9   5.1.8.1   5.1.9.2   5.2.1.3   5.2.2.4   5.2.3.5   5.2.4.6   5.2.5.7   5.2.6.8   5.2.7.9   5.2.9.1   5.3.1.2   5.3.2.3   5.3.3.4   5.3.4.5   5.3.5.6   5.3.6.7   5.3.7.8   5.3.8.9   5.4.1.1   5.4.2.2   5.4.3.3   5.4.4.4   5.4.5.5   5.4.6.6   5.4.7.7   5.4.8.8   5.4.9.9   5.5.2.1   5.5.3.2   5.5.4.3   5.5.5.4   5.5.6.5   5.5.7.6   5.5.8.7   5.5.9.8   5.6.1.9   5.6.3.1   5.6.4.2   5.6.5.3

                                                                表2-续   5.6.5.4   5.6.6.5   5.6.7.6   5.6.8.7   5.6.9.8   5.7.1.9   5.7.3.1   5.7.4.2   5.7.5.3   5.7.6.4   5.7.7.5   5.7.8.6   5.7.9.7   5.8.1.8   5.8.2.9   5.8.4.1   5.8.5.2   5.8.6.3   5.8.7.4   5.8.8.5   5.8.9.6   5.9.1.7   5.9.2.8   5.9.3.9   5.9.5.1   5.9.6.2   5.9.7.3   5.9.8.4   5.9.9.5   6.1.1.6   6.1.2.7   6.1.3.8   6.1.4.9   6.1.6.1   6.1.7.2   6.1.8.3   6.1.9.4   6.2.1.5   6.2.2.6   6.2.3.7   6.2.4.8   6.2.5.9   6.2.7.1   6.2.8.2   6.2.9.3   6.3.1.4   6.3.2.5   6.3.3.6   5.6.5.5   5.6.6.6   5.6.7.7   5.6.8.8   5.6.9.9   5.7.2.1   5.7.3.2   5.7.4.3   5.7.5.4   5.7.6.5   5.7.7.6   5.7.8.7   5.7.9.8   5.8.1.9   5.8.3.1   5.8.4.2   5.8.5.3   5.8.6.4   5.8.7.5   5.8.8.6   5.8.9.7   5.9.1.8   5.9.2.9   5.9.4.1   5.9.5.2   5.9.6.3   5.9.7.4   5.9.8.5   5.9.9.6   6.1.1.7   6.1.2.8   6.1.3.9   6.1.5.1   6.1.6.2   6.1.7.3   6.1.8.4   6.1.9.5   6.2.1.6   6.2.2.7   6.2.3.8   6.2.4.9   6.2.6.1   6.2.7.2   6.2.8.3   6.2.9.4   6.3.1.5   6.3.2.6   6.3.3.7   5.6.5.6   5.6.6.7   5.6.7.8   5.6.8.9   5.7.1.1   5.7.2.2   5.7.3.3   5.7.4.4   5.7.5.5   5.7.6.6   5.7.7.7   5.7.8.8   5.7.9.9   5.8.2.1   5.8.3.2   5.8.4.3   5.8.5.4   5.8.6.5   5.8.7.6   5.8.8.7   5.8.9.8   5.9.1.9   5.9.3.1   5.9.4.2   5.9.5.3   5.9.6.4   5.9.7.5   5.9.8.6   5.9.9.7   6.1.1.8   6.1.2.9   6.1.4.1   6.1.5.2   6.1.6.3   6.1.7.4   6.1.8.5   6.1.9.6   6.2.1.7   6.2.2.8   6.2.3.9   6.2.5.1   6.2.6.2   6.2.7.3   6.2.8.4   6.2.9.5   6.3.1.6   6.3.2.7   6.3.3.8   5.6.5.7   5.6.6.8   5.6.7.9   5.6.9.1   5.7.1.2   5.7.2.3   5.7.3.4   5.7.4.5   5.7.5.6   5.7.6.7   5.7.7.8   5.7.8.9   5.8.1.1   5.8.2.2   5.8.3.3   5.8.4.4   5.8.5.5   5.8.6.6   5.8.7.7   5.8.8.8   5.8.9.9   5.9.2.1   5.9.3.2   5.9.4.3   5.9.5.4   5.9.6.5   5.9.7.6   5.9.8.7   5.9.9.8   6.1.1.9   6.1.3.1   6.1.4.2   6.1.5.3   6.1.6.4   6.1.7.5   6.1.8.6   6.1.9.7   6.2.1.8   6.2.2.9   6.2.4.1   6.2.5.2   6.2.6.3   6.2.7.4   6.2.8.5   6.2.9.6   6.3.1.7   6.3.2.8   6.3.3.9   5.6.5.8   5.6.6.9   5.6.8.1   5.6.9.2   5.7.1.3   5.7.2.4   5.7.3.5   5.7.4.6   5.7.5.7   5.7.6.8   5.7.7.9   5.7.9.1   5.8.1.2   5.8.2.3   5.8.3.4   5.8.4.5   5.8.5.6   5.8.6.7   5.8.7.8   5.8.8.9   5.9.1.1   5.9.2.2   5.9.3.3   5.9.4.4   5.9.5.5   5.9.6.6   5.9.7.7   5.9.8.8   5.9.9.9   6.1.2.1   6.1.3.2   6.1.4.3   6.1.5.4   6.1.6.5   6.1.7.6   6.1.8.7   6.1.9.8   6.2.1.9   6.2.3.1   6.2.4.2   6.2.5.3   6.2.6.4   6.2.7.5   6.2.8.6   6.2.9.7   6.3.1.8   6.3.2.9   6.3.4.1   5.6.5.9   5.6.7.1   5.6.8.2   5.6.9.3   5.7.1.4   5.7.2.5   5.7.3.6   5.7.4.7   5.7.5.8   5.7.6.9   5.7.8.1   5.7.9.2   5.8.1.3   5.8.2.4   5.8.3.5   5.8.4.6   5.8.5.7   5.8.6.8   5.8.7.9   5.8.9.1   5.9.1.2   5.9.2.3   5.9.3.4   5.9.4.5   5.9.5.6   5.9.6.7   5.9.7.8   5.9.8.9   6.1.1.1   6.1.2.2   6.1.3.3   6.1.4.4   6.1.5.5   6.1.6.6   6.1.7.7   6.1.8.8   6.1.9.9   6.2.2.1   6.2.3.2   6.2.4.3   6.2.5.4   6.2.6.5   6.2.7.6   6.2.8.7   6.2.9.8   6.3.1.9   6.3.3.1   6.3.4.2   5.6.6.1   5.6.7.2   5.6.8.3   5.6.9.4   5.7.1.5   5.7.2.6   5.7.3.7   5.7.4.8   5.7.5.9   5.7.7.1   5.7.8.2   5.7.9.3   5.8.1.4   5.8.2.5   5.8.3.6   5.8.4.7   5.8.5.8   5.8.6.9   5.8.8.1   5.8.9.2   5.9.1.3   5.9.2.4   5.9.3.5   5.9.4.6   5.9.5.7   5.9.6.8   5.9.7.9   5.9.9.1   6.1.1.2   6.1.2.3   6.1.3.4   6.1.4.5   6.1.5.6   6.1.6.7   6.1.7.8   6.1.8.9   6.2.1.1   6.2.2.2   6.2.3.3   6.2.4.4   6.2.5.5   6.2.6.6   6.2.7.7   6.2.8.8   6.2.9.9   6.3.2.1   6.3.3.2   6.3.4.3   5.6.6.2   5.6.7.3   5.6.8.4   5.6.9.5   5.7.1.6   5.7.2.7   5.7.3.8   5.7.4.9   5.7.6.1   5.7.7.2   5.7.8.3   5.7.9.4   5.8.1.5   5.8.2.6   5.8.3.7   5.8.4.8   5.8.5.9   5.8.7.1   5.8.8.2   5.8.9.3   5.9.1.4   5.9.2.5   5.9.3.6   5.9.4.7   5.9.5.8   5.9.6.9   5.9.8.1   5.9.9.2   6.1.1.3   6.1.2.4   6.1.3.5   6.1.4.6   6.1.5.7   6.1.6.8   6.1.7.9   6.1.9.1   6.2.1.2   6.2.2.3   6.2.3.4   6.2.4.5   6.2.5.6   6.2.6.7   6.2.7.8   6.2.8.9   6.3.1.1   6.3.2.2   6.3.3.3   6.3.4.4   5.6.6.3   5.6.7.4   5.6.8.5   5.6.9.6   5.7.1.7   5.7.2.8   5.7.3.9   5.7.5.1   5.7.6.2   5.7.7.3   5.7.8.4   5.7.9.5   5.8.1.6   5.8.2.7   5.8.3.8   5.8.4.9   5.8.6.1   5.8.7.2   5.8.8.3   5.8.9.4   5.9.1.5   5.9.2.6   5.9.3.7   5.9.4.8   5.9.5.9   5.9.7.1   5.9.8.2   5.9.9.3   6.1.1.4   6.1.2.5   6.1.3.6   6.1.4.7   6.1.5.8   6.1.6.9   6.1.8.1   6.1.9.2   6.2.1.3   6.2.2.4   6.2.3.5   6.2.4.6   6.2.5.7   6.2.6.8   6.2.7.9   6.2.9.1   6.3.1.2   6.3.2.3   6.3.3.4   6.3.4.5   5.6.6.4   5.6.7.5   5.6.8.6   5.6.9.7   5.7.1.8   5.7.2.9   5.7.4.1   5.7.5.2   5.7.6.3   5.7.7.4   5.7.8.5   5.7.9.6   5.8.1.7   5.8.2.8   5.8.3.9   5.8.5.1   5.8.6.2   5.8.7.3   5.8.8.4   5.8.9.5   5.9.1.6   5.9.2.7   5.9.3.8   5.9.4.9   5.9.6.1   5.9.7.2   5.9.8.3   5.9.9.4   6.1.1.5   6.1.2.6   6.1.3.7   6.1.4.8   6.1.5.9   6.1.7.1   6.1.8.2   6.1.9.3   6.2.1.4   6.2.2.5   6.2.3.6   6.2.4.7   6.2.5.8   6.2.6.9   6.2.8.1   6.2.9.2   6.3.1.3   6.3.2.4   6.3.3.5   6.3.4.6

                                                                    表2-续   6.3.4.7   6.3.5.8   6.3.6.9   6.3.8.1   6.3.9.2   6.4.1.3   6.4.2.4   6.4.3.5   6.4.4.6   6.4.5.7   6.4.6.8   6.4.7.9   6.4.9.1   6.5.1.2   6.5.2.3   6.5.3.4   6.5.4.5   6.5.5.6   6.5.6.7   6.5.7.8   6.5.8.9   6.6.1.1   6.6.2.2   6.6.3.3   6.6.4.4   6.6.5.5   6.6.6.6   6.6.7.7   6.6.8.8   6.6.9.9   6.7.2.1   6.7.3.2   6.7.4.3   6.7.5.4   6.7.6.5   6.7.7.6   6.7.8.7   6.7.9.8   6.8.1.9   6.8.3.1   6.8.4.2   6.8.5.3   6.8.6.4   6.8.7.5   6.8.8.6   6.8.9.7   6.9.1.8   6.9.2.9   6.3.4.8   6.3.5.9   6.3.7.1   6.3.8.2   6.3.9.3   6.4.1.4   6.4.2.5   6.4.3.6   6.4.4.7   6.4.5.8   6.4.6.9   6.4.8.1   6.4.9.2   6.5.1.3   6.5.2.4   6.5.3.5   6.5.4.6   6.5.5.7   6.5.6.8   6.5.7.9   6.5.9.1   6.6.1.2   6.6.2.3   6.6.3.4   6.6.4.5   6.6.5.6   6.6.6.7   6.6.7.8   6.6.8.9   6.7.1.1   6.7.2.2   6.7.3.3   6.7.4.4   6.7.5.5   6.7.6.6   6.7.7.7   6.7.8.8   6.7.9.9   6.8.2.1   6.8.3.2   6.8.4.3   6.8.5.4   6.8.6.5   6.8.7.6   6.8.8.7   6.8.9.8   6.9.1.9   6.9.3.1   6.3.4.9   6.3.6.1   6.3.7.2   6.3.8.3   6.3.9.4   6.4.1.5   6.4.2.6   6.4.3.7   6.4.4.8   6.4.5.9   6.4.7.1   6.4.8.2   6.4.9.3   6.5.1.4   6.5.2.5   6.5.3.6   6.5.4.7   6.5.5.8   6.5.6.9   6.5.8.1   6.5.9.2   6.6.1.3   6.6.2.4   6.6.3.5   6.6.4.6   6.6.5.7   6.6.6.8   6.6.7.9   6.6.9.1   6.7.1.2   6.7.2.3   6.7.3.4   6.7.4.5   6.7.5.6   6.7.6.7   6.7.7.8   6.7.8.9   6.8.1.1   6.8.2.2   6.8.3.3   6.8.4.4   6.8.5.5   6.8.6.6   6.8.7.7   6.8.8.8   6.8.9.9   6.9.2.1   6.9.3.2   6.3.5.1   6.3.6.2   6.3.7.3   6.3.8.4   6.3.9.5   6.4.1.6   6.4.2.7   6.4.3.8   6.4.4.9   6.4.6.1   6.4.7.2   6.4.8.3   6.4.9.4   6.5.1.5   6.5.2.6   6.5.3.7   6.5.4.8   6.5.5.9   6.5.7.1   6.5.8.2   6.5.9.3   6.6.1.4   6.6.2.5   6.6.3.6   6.6.4.7   6.6.5.8   6.6.6.9   6.6.8.1   6.6.9.2   6.7.1.3   6.7.2.4   6.7.3.5   6.7.4.6   6.7.5.7   6.7.6.8   6.7.7.9   6.7.9.1   6.8.1.2   6.8.2.3   6.8.3.4   6.8.4.5   6.8.5.6   6.8.6.7   6.8.7.8   6.8.8.9   6.9.1.1   6.9.2.2   6.9.3.3   6.3.5.2   6.3.6.3   6.3.7.4   6.3.8.5   6.3.9.6   6.4.1.7   6.4.2.8   6.4.3.9   6.4.5.1   6.4.6.2   6.4.7.3   6.4.8.4   6.4.9.5   6.5.1.6   6.5.2.7   6.5.3.8   6.5.4.9   6.5.6.1   6.5.7.2   6.5.8.3   6.5.9.4   6.6.1.5   6.6.2.6   6.6.3.7   6.6.4.8   6.6.5.9   6.6.7.1   6.6.8.2   6.6.9.3   6.7.1.4   6.7.2.5   6.7.3.6   6.7.4.7   6.7.5.8   6.7.6.9   6.7.8.1   6.7.9.2   6.8.1.3   6.8.2.4   6.8.3.5   6.8.4.6   6.8.5.7   6.8.6.8   6.8.7.9   6.8.9.1   6.9.1.2   6.9.2.3   6.9.3.4   6.3.5.3   6.3.6.4   6.3.7.5   6.3.8.6   6.3.9.7   6.4.1.8   6.4.2.9   6.4.4.1   6.4.5.2   6.4.6.3   6.4.7.4   6.4.8.5   6.4.9.6   6.5.1.7   6.5.2.8   6.5.3.9   6.5.5.1   6.5.6.2   6.5.7.3   6.5.8.4   6.5.9.5   6.6.1.6   6.6.2.7   6.6.3.8   6.6.4.9   6.6.6.1   6.6.7.2   6.6.8.3   6.6.9.4   6.7.1.5   6.7.2.6   6.7.3.7   6.7.4.8   6.7.5.9   6.7.7.1   6.7.8.2   6.7.9.3   6.8.1.4   6.8.2.5   6.8.3.6   6.8.4.7   6.8.5.8   6.8.6.9   6.8.8.1   6.8.9.2   6.9.1.3   6.9.2.4   6.9.3.5   6.3.5.4   6.3.6.5   6.3.7.6   6.3.8.7   6.3.9.8   6.4.1.9   6.4.3.1   6.4.4.2   6.4.5.3   6.4.6.4   6.4.7.5   6.4.8.6   6.4.9.7   6.5.1.8   6.5.2.9   6.5.4.1   6.5.5.2   6.5.6.3   6.5.7.4   6.5.8.5   6.5.9.6   6.6.1.7   6.6.2.8   6.6.3.9   6.6.5.1   6.6.6.2   6.6.7.3   6.6.8.4   6.6.9.5   6.7.1.6   6.7.2.7   6.7.3.8   6.7.4.9   6.7.6.1   6.7.7.2   6.7.8.3   6.7.9.4   6.8.1.5   6.8.2.6   6.8.3.7   6.8.4.8   6.8.5.9   6.8.7.1   6.8.8.2   6.8.9.3   6.9.1.4   6.9.2.5   6.9.3.6   6.3.5.5   6.3.6.6   6.3.7.7   6.3.8.8   6.3.9.9   6.4.2.1   6.4.3.2   6.4.4.3   6.4.5.4   6.4.6.5   6.4.7.6   6.4.8.7   6.4.9.8   6.5.1.9   6.5.3.1   6.5.4.2   6.5.5.3   6.5.6.4   6.5.7.5   6.5.8.6   6.5.9.7   6.6.1.8   6.6.2.9   6.6.4.1   6.6.5.2   6.6.6.3   6.6.7.4   6.6.8.5   6.6.9.6   6.7.1.7   6.7.2.8   6.7.3.9   6.7.5.1   6.7.6.2   6.7.7.3   6.7.8.4   6.7.9.5   6.8.1.6   6.8.2.7   6.8.3.8   6.8.4.9   6.8.6.1   6.8.7.2   6.8.8.3   6.8.9.4   6.9.1.5   6.9.2.6   6.9.3.7   6.3.5.6   6.3.6.7   6.3.7.8   6.3.8.9   6.4.1.1   6.4.2.2   6.4.3.3   6.4.4.4   6.4.5.5   6.4.6.6   6.4.7.7   6.4.8.8   6.4.9.9   6.5.2.1   6.5.3.2   6.5.4.3   6.5.5.4   6.5.6.5   6.5.7.6   6.5.8.7   6.5.9.8   6.6.1.9   6.6.3.1   6.6.4.2   6.6.5.3   6.6.6.4   6.6.7.5   6.6.8.6   6.6.9.7   6.7.1.8   6.7.2.9   6.7.4.1   6.7.5.2   6.7.6.3   6.7.7.4   6.7.8.5   6.7.9.6   6.8.1.7   6.8.2.8   6.8.3.9   6.8.5.1   6.8.6.2   6.8.7.3   6.8.8.4   6.8.9.5   6.9.1.6   6.9.2.7   6.9.3.8   6.3.5.7   6.3.6.8   6.3.7.9   6.3.9.1   6.4.1.2   6.4.2.3   6.4.3.4   6.4.4.5   6.4.5.6   6.4.6.7   6.4.7.8   6.4.8.9   6.5.1.1   6.5.2.2   6.5.3.3   6.5.4.4   6.5.5.5   6.5.6.6   6.5.7.7   6.5.8.8   6.5.9.9   6.6.2.1   6.6.3.2   6.6.4.3   6.6.5.4   6.6.6.5   6.6.7.6   6.6.8.7   6.6.9.8   6.7.1.9   6.7.3.1   6.7.4.2   6.7.5.3   6.7.6.4   6.7.7.5   6.7.8.6   6.7.9.7   6.8.1.8   6.8.2.9   6.8.4.1   6.8.5.2   6.8.6.3   6.8.7.4   6.8.8.5   6.8.9.6   6.9.1.7   6.9.2.8   6.9.3.9

                                                                表2-续   6.9.4.1   6.9.5.2   6.9.6.3   6.9.7.4   6.9.8.5   6.9.9.6   7.1.1.7   7.1.2.8   7.1.3.9   7.1.5.1   7.1.6.2   7.1.7.3   7.1.8.4   7.1.9.5   7.2.1.6   7.2.2.7   7.2.3.8   7.2.4.9   7.2.6.1   7.2.7.2   7.2.8.3   7.2.9.4   7.3.1.5   7.3.2.6   7.3.3.7   7.3.4.8   7.3.5.9   7.3.7.1   7.3.8.2   7.3.9.3   7.4.1.4   7.4.2.5   7.4.3.6   7.4.4.7   7.4.5.8   7.4.6.9   7.4.8.1   7.4.9.2   7.5.1.3   7.5.2.4   7.5.3.5   7.5.4.6   7.5.5.7   7.5.6.8   7.5.7.9   7.5.9.1   7.6.1.2   7.6.2.3   6.9.4.2   6.9.5.3   6.9.6.4   6.9.7.5   6.9.8.6   6.9.9.7   7.1.1.8   7.1.2.9   7.1.4.1   7.1.5.2   7.1.6.3   7.1.7.4   7.1.8.5   7.1.9.6   7.2.1.7   7.2.2.8   7.2.3.9   7.2.5.1   7.2.6.2   7.2.7.3   7.2.8.4   7.2.9.5   7.3.1.6   7.3.2.7   7.3.3.8   7.3.4.9   7.3.6.1   7.3.7.2   7.3.8.3   7.3.9.4   7.4.1.5   7.4.2.6   7.4.3.7   7.4.4.8   7.4.5.9   7.4.7.1   7.4.8.2   7.4.9.3   7.5.1.4   7.5.2.5   7.5.3.6   7.5.4.7   7.5.5.8   7.5.6.9   7.5.8.1   7.5.9.2   7.6.1.3   7.6.2.4   6.9.4.3   6.9.5.4   6.9.6.5   6.9.7.6   6.9.8.7   6.9.9.8   7.1.1.9   7.1.3.1   7.1.4.2   7.1.5.3   7.1.6.4   7.1.7.5   7.1.8.6   7.1.9.7   7.2.1.8   7.2.2.9   7.2.4.1   7.2.5.2   7.2.6.3   7.2.7.4   7.2.8.5   7.2.9.6   7.3.1.7   7.3.2.8   7.3.3.9   7.3.5.1   7.3.6.2   7.3.7.3   7.3.8.4   7.3.9.5   7.4.1.6   7.4.2.7   7.4.3.8   7.4.4.9   7.4.6.1   7.4.7.2   7.4.8.3   7.4.9.4   7.5.1.5   7.5.2.6   7.5.3.7   7.5.4.8   7.5.5.9   7.5.7.1   7.5.8.2   7.5.9.3   7.6.1.4   7.6.2.5   6.9.4.4   6.9.5.5   6.9.6.6   6.9.7.7   6.9.8.8   6.9.9.9   7.1.2.1   7.1.3.2   7.1.4.3   7.1.5.4   7.1.6.5   7.1.7.6   7.1.8.7   7.1.9.8   7.2.1.9   7.2.3.1   7.2.4.2   7.2.5.3   7.2.6.4   7.2.7.5   7.2.8.6   7.2.9.7   7.3.1.8   7.3.2.9   7.3.4.1   7.3.5.2   7.3.6.3   7.3.7.4   7.3.8.5   7.3.9.6   7.4.1.7   7.4.2.8   7.4.3.9   7.4.5.1   7.4.6.2   7.4.7.3   7.4.8.4   7.4.9.5   7.5.1.6   7.5.2.7   7.5.3.8   7.5.4.9   7.5.6.1   7.5.7.2   7.5.8.3   7.5.9.4   7.6.1.5   7.6.2.6   6.9.4.5   6.9.5.6   6.9.6.7   6.9.7.8   6.9.8.9   7.1.1.1   7.1.2.2   7.1.3.3   7.1.4.4   7.1.5.5   7.1.6.6   7.1.7.7   7.1.8.8   7.1.9.9   7.2.2.1   7.2.3.2   7.2.4.3   7.2.5.4   7.2.6.5   7.2.7.6   7.2.8.7   7.2.9.8   7.3.1.9   7.3.3.1   7.3.4.2   7.3.5.3   7.3.6.4   7.3.7.5   7.3.8.6   7.3.9.7   7.4.1.8   7.4.2.9   7.4.4.1   7.4.5.2   7.4.6.3   7.4.7.4   7.4.8.5   7.4.9.6   7.5.1.7   7.5.2.8   7.5.3.9   7.5.5.1   7.5.6.2   7.5.7.3   7.5.8.4   7.5.9.5   7.6.1.6   7.6.2.7   6.9.4.6   6.9.5.7   6.9.6.8   6.9.7.9   6.9.9.1   7.1.1.2   7.1.2.3   7.1.3.4   7.1.4.5   7.1.5.6   7.1.6.7   7.1.7.8   7.1.8.9   7.2.1.1   7.2.2.2   7.2.3.3   7.2.4.4   7.2.5.5   7.2.6.6   7.2.7.7   7.2.8.8   7.2.9.9   7.3.2.1   7.3.3.2   7.3.4.3   7.3.5.4   7.3.6.5   7.3.7.6   7.3.8.7   7.3.9.8   7.4.1.9   7.4.3.1   7.4.4.2   7.4.5.3   7.4.6.4   7.4.7.5   7.4.8.6   7.4.9.7   7.5.1.8   7.5.2.9   7.5.4.1   7.5.5.2   7.5.6.3   7.5.7.4   7.5.8.5   7.5.9.6   7.6.1.7   7.6.2.8   6.9.4.7   6.9.5.8   6.9.6.9   6.9.8.1   6.9.9.2   7.1.1.3   7.1.2.4   7.1.3.5   7.1.4.6   7.1.5.7   7.1.6.8   7.1.7.9   7.1.9.1   7.2.1.2   7.2.2.3   7.2.3.4   7.2.4.5   7.2.5.6   7.2.6.7   7.2.7.8   7.2.8.9   7.3.1.1   7.3.2.2   7.3.3.3   7.3.4.4   7.3.5.5   7.3.6.6   7.3.7.7   7.3.8.8   7.3.9.9   7.4.2.1   7.4.3.2   7.4.4.3   7.4.5.4   7.4.6.5   7.4.7.6   7.4.8.7   7.4.9.8   7.5.1.9   7.5.3.1   7.5.4.2   7.5.5.3   7.5.6.4   7.5.7.5   7.5.8.6   7.5.9.7   7.6.1.8   7.6.2.9   6.9.4.8   6.9.5.9   6.9.7.1   6.9.8.2   6.9.9.3   7.1.1.4   7.1.2.5   7.1.3.6   7.1.4.7   7.1.5.8   7.1.6.9   7.1.8.1   7.1.9.2   7.2.1.3   7.2.2.4   7.2.3.5   7.2.4.6   7.2.5.7   7.2.6.8   7.2.7.9   7.2.9.1   7.3.1.2   7.3.2.3   7.3.3.4   7.3.4.5   7.3.5.6   7.3.6.7   7.3.7.8   7.3.8.9   7.4.1.1   7.4.2.2   7.4.3.3   7.4.4.4   7.4.5.5   7.4.6.6   7.4.7.7   7.4.8.8   7.4.9.9   7.5.2.1   7.5.3.2   7.5.4.3   7.5.5.4   7.5.6.5   7.5.7.6   7.5.8.7   7.5.9.8   7.6.1.9   7.6.3.1   6.9.4.9   6.9.6.1   6.9.7.2   6.9.8.3   6.9.9.4   7.1.1.5   7.1.2.6   7.1.3.7   7.1.4.8   7.1.5.9   7.1.7.1   7.1.8.2   7.1.9.3   7.2.1.4   7.2.2.5   7.2.3.6   7.2.4.7   7.2.5.8   7.2.6.9   7.2.8.1   7.2.9.2   7.3.1.3   7.3.2.4   7.3.3.5   7.3.4.6   7.3.5.7   7.3.6.8   7.3.7.9   7.3.9.1   7.4.1.2   7.4.2.3   7.4.3.4   7.4.4.5   7.4.5.6   7.4.6.7   7.4.7.8   7.4.8.9   7.5.1.1   7.5.2.2   7.5.3.3   7.5.4.4   7.5.5.5   7.5.6.6   7.5.7.7   7.5.8.8   7.5.9.9   7.6.2.1   7.6.3.2   6.9.5.1   6.9.6.2   6.9.7.3   6.9.8.4   6.9.9.5   7.1.1.6   7.1.2.7   7.1.3.8   7.1.4.9   7.1.6.1   7.1.7.2   7.1.8.3   7.1.9.4   7.2.1.5   7.2.2.6   7.2.3.7   7.2.4.8   7.2.5.9   7.2.7.1   7.2.8.2   7.2.9.3   7.3.1.4   7.3.2.5   7.3.3.6   7.3.4.7   7.3.5.8   7.3.6.9   7.3.8.1   7.3.9.2   7.4.1.3   7.4.2.4   7.4.3.5   7.4.4.6   7.4.5.7   7.4.6.8   7.4.7.9   7.4.9.1   7.5.1.2   7.5.2.3   7.5.3.4   7.5.4.5   7.5.5.6   7.5.6.7   7.5.7.8   7.5.8.9   7.6.1.1   7.6.2.2   7.6.3.3

                                                                               表2-续   7.6.3.4   7.6.4.5   7.6.5.6   7.6.6.7   7.6.7.8   7.6.8.9   7.7.1.1   7.7.2.2   7.7.3.3   7.7.4.4   7.7.5.5   7.7.6.6   7.7.7.7   7.7.8.8   7.7.9.9   7.8.2.1   7.8.3.2   7.8.4.3   7.8.5.4   7.8.6.5   7.8.7.6   7.8.8.7   7.8.9.8   7.9.1.9   7.9.3.1   7.9.4.2   7.9.5.3   7.9.6.4   7.9.7.5   7.9.8.6   7.9.9.7   8.1.1.8   8.1.2.9   8.1.4.1   8.1.5.2   8.1.6.3   8.1.7.4   8.1.8.5   8.1.9.6   8.2.1.7   8.2.2.8   8.2.3.9   8.2.5.1   8.2.6.2   8.2.7.3   8.2.8.4   8.2.9.5   8.3.1.6   7.6.3.5   7.6.4.6   7.6.5.7   7.6.6.8   7.6.7.9   7.6.9.1   7.7.1.2   7.7.2.3   7.7.3.4   7.7.4.5   7.7.5.6   7.7.6.7   7.7.7.8   7.7.8.9   7.8.1.1   7.8.2.2   7.8.3.3   7.8.4.4   7.8.5.5   7.8.6.6   7.8.7.7   7.8.8.8   7.8.9.9   7.9.2.1   7.9.3.2   7.9.4.3   7.9.5.4   7.9.6.5   7.9.7.6   7.9.8.7   7.9.9.8   8.1.1.9   8.1.3.1   8.1.4.2   8.1.5.3   8.1.6.4   8.1.7.5   8.1.8.6   8.1.9.7   8.2.1.8   8.2.2.9   8.2.4.1   8.2.5.2   8.2.6.3   8.2.7.4   8.2.8.5   8.2.9.6   8.3.1.7   7.6.3.6   7.6.4.7   7.6.5.8   7.6.6.9   7.6.8.1   7.6.9.2   7.7.1.3   7.7.2.4   7.7.3.5   7.7.4.6   7.7.5.7   7.7.6.8   7.7.7.9   7.7.9.1   7.8.1.2   7.8.2.3   7.8.3.4   7.8.4.5   7.8.5.6   7.8.6.7   7.8.7.8   7.8.8.9   7.9.1.1   7.9.2.2   7.9.3.3   7.9.4.4   7.9.5.5   7.9.6.6   7.9.7.7   7.9.8.8   7.9.9.9   8.1.2.1   8.1.3.2   8.1.4.3   8.1.5.4   8.1.6.5   8.1.7.6   8.1.8.7   8.1.9.8   8.2.1.9   8.2.3.1   8.2.4.2   8.2.5.3   8.2.6.4   8.2.7.5   8.2.8.6   8.2.9.7   8.3.1.8   7.6.3.7   7.6.4.8   7.6.5.9   7.6.7.1   7.6.8.2   7.6.9.3   7.7.1.4   7.7.2.5   7.7.3.6   7.7.4.7   7.7.5.8   7.7.6.9   7.7.8.1   7.7.9.2   7.8.1.3   7.8.2.4   7.8.3.5   7.8.4.6   7.8.5.7   7.8.6.8   7.8.7.9   7.8.9.1   7.9.1.2   7.9.2.3   7.9.3.4   7.9.4.5   7.9.5.6   7.9.6.7   7.9.7.8   7.9.8.9   8.1.1.1   8.1.2.2   8.1.3.3   8.1.4.4   8.1.5.5   8.1.6.6   8.1.7.7   8.1.8.8   8.1.9.9   8.2.2.1   8.2.3.2   8.2.4.3   8.2.5.4   8.2.6.5   8.2.7.6   8.2.8.7   8.2.9.8   8.3.1.9   7.6.3.8   7.6.4.9   7.6.6.1   7.6.7.2   7.6.8.3   7.6.9.4   7.7.1.5   7.7.2.6   7.7.3.7   7.7.4.8   7.7.5.9   7.7.7.1   7.7.8.2   7.7.9.3   7.8.1.4   7.8.2.5   7.8.3.6   7.8.4.7   7.8.5.8   7.8.6.9   7.8.8.1   7.8.9.2   7.9.1.3   7.9.2.4   7.9.3.5   7.9.4.6   7.9.5.7   7.9.6.8   7.9.7.9   7.9.9.1   8.1.1.2   8.1.2.3   8.1.3.4   8.1.4.5   8.1.5.6   8.1.6.7   8.1.7.8   8.1.8.9   8.2.1.1   8.2.2.2   8.2.3.3   8.2.4.4   8.2.5.5   8.2.6.6   8.2.7.7   8.2.8.8   8.2.9.9   8.3.2.1   7.6.3.9   7.6.5.1   7.6.6.2   7.6.7.3   7.6.8.4   7.6.9.5   7.7.1.6   7.7.2.7   7.7.3.8   7.7.4.9   7.7.6.1   7.7.7.2   7.7.8.3   7.7.9.4   7.8.1.5   7.8.2.6   7.8.3.7   7.8.4.8   7.8.5.9   7.8.7.1   7.8.8.2   7.8.9.3   7.9.1.4   7.9.2.5   7.9.3.6   7.9.4.7   7.9.5.8   7.9.6.9   7.9.8.1   7.9.9.2   8.1.1.3   8.1.2.4   8.1.3.5   8.1.4.6   8.1.5.7   8.1.6.8   8.1.7.9   8.1.9.1   8.2.1.2   8.2.2.3   8.2.3.4   8.2.4.5   8.2.5.6   8.2.6.7   8.2.7.8   8.2.8.9   8.3.1.1   8.3.2.2   7.6.4.1   7.6.5.2   7.6.6.3   7.6.7.4   7.6.8.5   7.6.9.6   7.7.1.7   7.7.2.B   7.7.3.9   7.7.5.1   7.7.6.2   7.7.7.3   7.7.8.4   7.7.9.5   7.8.1.6   7.8.2.7   7.8.3.8   7.8.4.9   7.8.6.1   7.8.7.2   7.8.8.3   7.8.9.4   7.9.1.5   7.9.2.6   7.9.3.7   7.9.4.8   7.9.5.9   7.9.7.1   7.9.8.2   7.9.9.3   8.1.1.4   8.1.2.5   8.1.3.6   8.1.4.7   8.1.5.8   8.1.6.9   8.1.8.1   8.1.9.2   8.2.1.3   8.2.2.4   8.2.3.5   8.2.4.6   8.2.5.7   8.2.6.8   8.2.7.9   8.2.9.1   8.3.1.2   8.3.2.3   7.6.4.2   7.6.5.3   7.6.6.4   7.6.7.5   7.6.8.6   7.6.9.7   7.7.1.8   7.7.2.9   7.7.4.1   7.7.5.2   7.7.6.3   7.7.7.4   7.7.8.5   7.7.9.6   7.8.1.7   7.8.2.8   7.8.3.9   7.8.5.1   7.8.6.2   7.8.7.3   7.8.8.4   7.8.9.5   7.9.1.6   7.9.2.7   7.9.3.8   7.9.4.9   7.9.6.1   7.9.7.2   7.9.8.3   7.9.9.4   8.1.1.5   8.1.2.6   8.1.3.7   8.1.4.8   8.1.5.9   8.1.7.1   8.1.8.2   8.1.9.3   8.2.1.4   8.2.2.5   8.2.3.6   8.2.4.7   8.2.5.8   8.2.6.9   8.2.8.1   8.2.9.2   8.3.1.3   8.3.2.4   7.6.4.3   7.6.5.4   7.6.6.5   7.6.7.6   7.6.8.7   7.6.9.8   7.7.1.9   7.7.3.1   7.7.4.2   7.7.5.3   7.7.6.4   7.7.7.5   7.7.8.6   7.7.9.7   7.8.1.8   7.8.2.9   7.8.4.1   7.8.5.2   7.8.6.3   7.8.7.4   7.8.8.5   7.8.9.6   7.9.1.7   7.9.2.8   7.9.3.9   7.9.5.1   7.9.6.2   7.9.7.3   7.9.8.4   7.9.9.5   8.1.1.6   8.1.2.7   8.1.3.8   8.1.4.9   8.1.6.1   8.1.7.2   8.1.8.3   8.1.9.4   8.2.1.5   8.2.2.6   8.2.3.7   8.2.4.8   8.2.5.9   8.2.7.1   8.2.8.2   8.2.9.3   8.3.1.4   8.3.2.5   7.6.4.4   7.6.5.5   7.6.6.6   7.6.7.7   7.6.8.8   7.6.9.9   7.7.2.1   7.7.3.2   7.7.4.3   7.7.5.4   7.7.6.5   7.7.7.6   7.7.8.7   7.7.9.8   7.8.1.9   7.8.3.1   7.8.4.2   7.8.5.3   7.8.6.4   7.8.7.5   7.8.8.6   7.8.9.7   7.9.1.8   7.9.2.9   7.9.4.1   7.9.5.2   7.9.6.3   7.9.7.4   7.9.8.5   7.9.9.6   8.1.1.7   8.1.2.8   8.1.3.9   8.1.5.1   8.1.6.2   8.1.7.3   8.1.8.4   8.1.9.5   8.2.1.6   8.2.2.7   8.2.3.8   8.2.4.9   8.2.6.1   8.2.7.2   8.2.8.3   8.2.9.4   8.3.1.5   8.3.2.6

                                                                     表2-续   8.3.2.7   8.3.3.8   8.3.4.9   8.3.6.1   8.3.7.2   8.3.8.3   8.3.9.4   8.4.1.5   8.4.2.6   8.4.3.7   8.4.4.8   8.4.5.9   8.4.7.1   8.4.8.2   8.4.9.3   8.5.1.4   8.5.2.5   8.5.3.6   8.5.4.7   8.5.5.8   8.5.6.9   8.5.8.1   8.5.9.2   8.6.1.3   8.6.2.4   8.6.3.5   8.6.4.6   8.6.5.7   8.6.6.8   8.6.7.9   8.6.9.1   8.7.1.2   8.7.2.3   8.7.3.4   8.7.4.5   8.7.5.6   8.7.6.7   8.7.7.8   8.7.8.9   8.8.1.1   8.8.2.2   8.8.3.3   8.8.4.4   8.8.5.5   8.8.6.6   8.8.7.7   8.8.8.8   8.8.9.9   8.3.2.8   8.3.3.9   8.3.5.1   8.3.6.2   8.3.7.3   8.3.8.4   8.3.9.5   8.4.1.6   8.4.2.7   8.4.3.8   8.4.4.9   8.4.6.1   8.4.7.2   8.4.8.3   8.4.9.4   8.5.1.5   8.5.2.6   8.5.3.7   8.5.4.8   8.5.5.9   8.5.7.1   8.5.8.2   8.5.9.3   8.6.1.4   8.6.2.5   8.6.3.6   8.6.4.7   8.6.5.8   8.6.6.9   8.6.8.1   8.6.9.2   8.7.1.3   8.7.2.4   8.7.3.5   8.7.4.6   8.7.5.7   8.7.6.8   8.7.7.9   8.7.9.1   8.8.1.2   8.8.2.3   8.8.3.4   8.8.4.5   8.8.5.6   8.8.6.7   8.8.7.8   8.8.8.9   8.9.1.1   8.3.2.9   8.3.4.1   8.3.5.2   8.3.6.3   8.3.7.4   8.3.8.5   8.3.9.6   8.4.1.7   8.4.2.8   8.4.3.9   8.4.5.1   8.4.6.2   8.4.7.3   8.4.8.4   8.4.9.5   8.5.1.6   8.5.2.7   8.5.3.8   8.5.4.9   8.5.6.1   8.5.7.2   8.5.8.3   8.5.9.4   8.6.1.5   8.6.2.6   8.6.3.7   8.6.4.8   8.6.5.9   8.6.7.1   8.6.8.2   8.6.9.3   8.7.1.4   8.7.2.5   8.7.3.6   8.7.4.7   8.7.5.8   8.7.6.9   8.7.8.1   8.7.9.2   8.8.1.3   8.8.2.4   8.8.3.5   8.8.4.6   8.8.5.7   8.8.6.8   8.8.7.9   8.8.9.1   8.9.1.2   8.3.3.1   8.3.4.2   8.3.5.3   8.3.6.4   8.3.7.5   8.3.8.6   8.3.9.7   8.4.1.8   8.4.2.9   8.4.4.1   8.4.5.2   8.4.6.3   8.4.7.4   8.4.8.5   8.4.9.6   8.5.1.7   8.5.2.8   8.5.3.9   8.5.5.1   8.5.6.2   8.5.7.3   8.5.8.4   8.5.9.5   8.6.1.6   8.6.2.7   8.6.3.8   8.6.4.9   8.6.6.1   8.6.7.2   8.6.8.3   8.6.9.4   8.7.1.5   8.7.2.6   8.7.3.7   8.7.4.8   8.7.5.9   8.7.7.1   8.7.8.2   8.7.9.3   8.8.1.4   8.8.2.5   8.8.3.6   8.8.4.7   8.8.5.8   8.8.6.9   8.8.8.1   8.8.9.2   8.9.1.3   8.3.3.2   8.3.4.3   8.3.5.4   8.3.6.5   8.3.7.6   8.3.8.7   8.3.9.8   8.4.1.9   8.4.3.1   8.4.4.2   8.4.5.3   8.4.6.4   8.4.7.5   8.4.8.6   8.4.9.7   8.5.1.8   8.5.2.9   8.5.4.1   8.5.5.2   8.5.6.3   8.5.7.4   8.5.8.5   8.5.9.6   8.6.1.7   8.6.2.8   8.6.3.9   8.6.5.1   8.6.6.2   8.6.7.3   8.6.8.4   8.6.9.5   8.7.1.6   8.7.2.7   8.7.3.8   8.7.4.9   8.7.6.1   8.7.7.2   8.7.8.3   8.7.9.4   8.8.1.5   8.8.2.6   8.8.3.7   8.8.4.8   8.8.5.9   8.8.7.1   8.8.8.2   8.8.9.3   8.9.1.4   8.3.3.3   8.3.4.4   8.3.5.5   8.3.6.6   8.3.7.7   8.3.8.8   8.3.9.9   8.4.2.1   8.4.3.2   8.4.4.3   8.4.5.4   8.4.6.5   8.4.7.6   8.4.8.7   8.4.9.8   8.5.1.9   8.5.3.1   8.5.4.2   8.5.5.3   8.5.6.4   8.5.7.5   8.5.8.6   8.5.9.7   8.6.1.8   8.6.2.9   8.6.4.1   8.6.5.2   8.6.6.3   8.6.7.4   8.6.8.5   8.6.9.6   8.7.1.7   8.7.2.8   8.7.3.9   8.7.5.1   8.7.6.2   8.7.7.3   8.7.8.4   8.7.9.5   8.8.1.6   8.8.2.7   8.8.3.8   8.8.4.9   8.8.6.1   8.8.7.2   8.8.8.3   8.8.9.4   8.9.1.5   8.3.3.4   8.3.4.5   8.3.5.6   8.3.6.7   8.3.7.8   8.3.8.9   8.4.1.1   8.4.2.2   8.4.3.3   8.4.4.4   8.4.5.5   8.4.6.6   8.4.7.7   8.4.8.8   8.4.9.9   8.5.2.1   8.5.3.2   8.5.4.3   8.5.5.4   8.5.6.5   8.5.7.6   8.5.8.7   8.5.9.8   8.6.1.9   8.6.3.1   8.6.4.2   8.6.5.3   8.6.6.4   8.6.7.5   8.6.8.6   8.6.9.7   8.7.1.8   8.7.2.9   8.7.4.1   8.7.5.2   8.7.6.3   8.7.7.4   8.7.8.5   8.7.9.6   8.8.1.7   8.8.2.8   8.8.3.9   8.8.5.1   8.8.6.2   8.8.7.3   8.8.8.4   8.8.9.5   8.9.1.6   8.3.3.5   8.3.4.6   8.3.5.7   8.3.6.8   8.3.7.9   8.3.9.1   8.4.1.2   8.4.2.3   8.4.3.4   8.4.4.5   8.4.5.6   8.4.6.7   8.4.7.8   8.4.8.9   8.5.1.1   8.5.2.2   8.5.3.3   8.5.4.4   8.5.5.5   8.5.6.6   8.5.7.7   8.5.8.8   8.5.9.9   8.6.2.1   8.6.3.2   8.6.4.3   8.6.5.4   8.6.6.5   8.6.7.6   8.6.8.7   8.6.9.8   8.7.1.9   8.7.3.1   8.7.4.2   8.7.5.3   8.7.6.4   8.7.7.5   8.7.8.6   8.7.9.7   8.8.1.8   8.8.2.9   8.8.4.1   8.8.5.2   8.8.6.3   8.8.7.4   8.8.8.5   8.8.9.6   8.9.1.7   8.3.3.6   8.3.4.7   8.3.5.8   8.3.6.9   8.3.8.1   8.3.9.2   8.4.1.3   8.4.2.4   8.4.3.5   8.4.4.6   8.4.5.7   8.4.6.8   8.4.7.9   8.4.9.1   8.5.1.2   8.5.2.3   8.5.3.4   8.5.4.5   8.5.5.6   8.5.6.7   8.5.7.8   8.5.8.9   8.6.1.1   8.6.2.2   8.6.3.3   8.6.4.4   8.6.5.5   8.6.6.6   8.6.7.7   8.6.8.8   8.6.9.9   8.7.2.1   8.7.3.2   8.7.4.3   8.7.5.4   8.7.6.5   8.7.7.6   8.7.8.7   8.7.9.8   8.8.1.9   8.8.3.1   8.8.4.2   8.8.5.3   8.8.6.4   8.8.7.5   8.8.8.6   8.8.9.7   8.9.1.8   8.3.3.7   8.3.4.8   8.3.5.9   8.3.7.1   8.3.8.2   8.3.9.3   8.4.1.4   8.4.2.5   8.4.3.6   8.4.4.7   8.4.5.8   8.4.6.9   8.4.8.1   8.4.9.2   8.5.1.3   8.5.2.4   8.5.3.5   8.5.4.6   8.5.5.7   8.5.6.8   8.5.7.9   8.5.9.1   8.6.1.2   8.6.2.3   8.6.3.4   8.6.4.5   8.6.5.6   8.6.6.7   8.6.7.8   8.6.8.9   8.7.1.1   8.7.2.2   8.7.3.3   8.7.4.4   8.7.5.5   8.7.6.6   8.7.7.7   8.7.8.8   8.7.9.9   8.8.2.1   8.8.3.2   8.8.4.3   8.8.5.4   8.8.6.5   8.8.7.6   8.8.8.7   8.8.9.8   8.9.1.9

                                                    表2-续   8.9.2.1   8.9.3.2   8.9.4.3   8.9.5.4   8.9.6.5   8.9.7.6   8.9.8.7   8.9.9.8   9.1.1.9   9.1.3.1   9.1.4.2   9.1.5.3   9.1.6.4   9.1.7.5   9.1.8.6   9.1.9.7   9.2.1.8   9.2.2.9   9.2.4.1   9.2.5.2   9.2.6.3   9.2.7.4   9.2.8.5   9.2.9.6   9.3.1.7   9.3.2.8   9.3.3.9   9.3.5.1   9.3.6.2   9.3.7.3   9.3.8.4   9.3.9.5   9.4.1.6   9.4.2.7   9.4.3.8   9.4.4.9   9.4.6.1   9.4.7.2   9.4.8.3   9.4.9.4   9.5.1.5   9.5.2.6   9.5.3.7   9.5.4.8   9.5.5.9   9.5.7.1   9.5.8.2   9.5.9.3   8.9.2.2   8.9.3.3   8.9.4.4   8.9.5.5   8.9.6.6   8.9.7.7   8.9.8.8   8.9.9.9   9.1.2.1   9.1.3.2   9.1.4.3   9.1.5.4   9.1.6.5   9.1.7.6   9.1.8.7   9.1.9.8   9.2.1.9   9.2.3.1   9.2.4.2   9.2.5.3   9.2.6.4   9.2.7.5   9.2.8.6   9.2.9.7   9.3.1.8   9.3.2.9   9.3.4.1   9.3.5.2   9.3.6.3   9.3.7.4   9.3.8.5   9.3.9.6   9.4.1.7   9.4.2.8   9.4.3.9   9.4.5.1   9.4.6.2   9.4.7.3   9.4.8.4   9.4.9.5   9.5.1.6   9.5.2.7   9.5.3.8   9.5.4.9   9.5.6.1   9.5.7.2   9.5.8.3   9.5.9.4   8.9.2.3   8.9.3.4   8.9.4.5   8.9.5.6   8.9.6.7   8.9.7.8   8.9.8.9   9.1.1.1   9.1.2.2   9.1.3.3   9.1.4.4   9.1.5.5   9.1.6.6   9.1.7.7   9.1.8.8   9.1.9.9   9.2.2.1   9.2.3.2   9.2.4.3   9.2.5.4   9.2.6.5   9.2.7.6   9.2.8.7   9.2.9.8   9.3.1.9   9.3.3.1   9.3.4.2   9.3.5.3   9.3.6.4   9.3.7.5   9.3.8.6   9.3.9.7   9.4.1.8   9.4.2.9   9.4.4.1   9.4.5.2   9.4.6.3   9.4.7.4   9.4.8.5   9.4.9.6   9.5.1.7   9.5.2.8   9.5.3.9   9.5.5.1   9.5.6.2   9.5.7.3   9.5.8.4   9.5.9.5   8.9.2.4   8.9.3.5   8.9.4.6   8.9.5.7   8.9.6.8   8.9.7.9   8.9.9.1   9.1.1.2   9.1.2.3   9.1.3.4   9.1.4.5   9.1.5.6   9.1.6.7   9.1.7.8   9.1.8.9   9.2.1.1   9.2.2.2   9.2.3.3   9.2.4.4   9.2.5.5   9.2.6.6   9.2.7.7   9.2.8.8   9.2.9.9   9.3.2.1   9.3.3.2   9.3.4.3   9.3.5.4   9.3.6.5   9.3.7.6   9.3.8.7   9.3.9.8   9.4.1.9   9.4.3.1   9.4.4.2   9.4.5.3   9.4.6.4   9.4.7.5   9.4.8.6   9.4.9.7   9.5.1.8   9.5.2.9   9.5.4.1   9.5.5.2   9.5.6.3   9.5.7.4   9.5.8.5   9.5.9.6   8.9.2.5   8.9.3.6   8.9.4.7   8.9.5.8   8.9.6.9   8.9.8.1   8.9.9.2   9.1.1.3   9.1.2.4   9.1.3.5   9.1.4.6   9.1.5.7   9.1.6.8   9.1.7.9   9.1.9.1   9.2.1.2   9.2.2.3   9.2.3.4   9.2.4.5   9.2.5.6   9.2.6.7   9.2.7.8   9.2.8.9   9.3.1.1   9.3.2.2   9.3.3.3   9.3.4.4   9.3.5.5   9.3.6.6   9.3.7.7   9.3.8.8   9.3.9.9   9.4.2.1   9.4.3.2   9.4.4.3   9.4.5.4   9.4.6.5   9.4.7.6   9.4.8.7   9.4.9.8   9.5.1.9   9.5.3.1   9.5.4.2   9.5.5.3   9.5.6.4   9.5.7.5   9.5.8.6   9.5.9.7   8.9.2.6   8.9.3.7   8.9.4.8   8.9.5.9   8.9.7.1   8.9.8.2   8.9.9.3   9.1.1.4   9.1.2.5   9.1.3.6   9.1.4.7   9.1.5.8   9.1.6.9   9.1.8.1   9.1.9.2   9.2.1.3   9.2.2.4   9.2.3.5   9.2.4.6   9.2.5.7   9.2.6.8   9.2.7.9   9.2.9.1   9.3.1.2   9.3.2.3   9.3.3.4   9.3.4.5   9.3.5.6   9.3.6.7   9.3.7.8   9.3.8.9   9.4.1.1   9.4.2.2   9.4.3.3   9.4.4.4   9.4.5.5   9.4.6.6   9.4.7.7   9.4.8.8   9.4.9.9   9.5.2.1   9.5.3.2   9.5.4.3   9.5.5.4   9.5.6.5   9.5.7.6   9.5.8.7   9.5.9.8   8.9.2.7   8.9.3.8   8.9.4.9   8.9.6.1   8.9.7.2   8.9.8.3   8.9.9.4   9.1.1.5   9.1.2.6   9.1.3.7   9.1.4.8   9.1.5.9   9.1.7.1   9.1.8.2   9.1.9.3   9.2.1.4   9.2.2.5   9.2.3.6   9.2.4.7   9.2.5.8   9.2.6.9   9.2.8.1   9.2.9.2   9.3.1.3   9.3.2.4   9.3.3.5   9.3.4.6   9.3.5.7   9.3.6.8   9.3.7.9   9.3.9.1   9.4.1.2   9.4.2.3   9.4.3.4   9.4.4.5   9.4.5.6   9.4.6.7   9.4.7.8   9.4.8.9   9.5.1.1   9.5.2.2   9.5.3.3   9.5.4.4   9.5.5.5   9.5.6.6   9.5.7.7   9.5.8.8   9.5.9.9   8.9.2.8   8.9.3.9   8.9.5.1   8.9.6.2   8.9.7.3   8.9.8.4   8.9.9.5   9.1.1.6   9.1.2.7   9.1.3.8   9.1.4.9   9.1.6.1   9.1.7.2   9.1.8.3   9.1.9.4   9.2.1.5   9.2.2.6   9.2.3.7   9.2.4.8   9.2.5.9   9.2.7.1   9.2.8.2   9.2.9.3   9.3.1.4   9.3.2.5   9.3.3.6   9.3.4.7   9.3.5.8   9.3.6.9   9.3.8.1   9.3.9.2   9.4.1.3   9.4.2.4   9.4.3.5   9.4.4.6   9.4.5.7   9.4.6.8   9.4.7.9   9.4.9.1   9.5.1.2   9.5.2.3   9.5.3.4   9.5.4.5   9.5.5.6   9.5.6.7   9.5.7.8   9.5.8.9   9.6.1.1   8.9.2.9   8.9.4.1   8.9.5.2   8.9.6.3   8.9.7.4   8.9.8.5   8.9.9.6   9.1.1.7   9.1.2.8   9.1.3.9   9.1.5.1   9.1.6.2   9.1.7.3   9.1.8.4   9.1.9.5   9.2.1.6   9.2.2.7   9.2.3.8   9.2.4.9   9.2.6.1   9.2.7.2   9.2.8.3   9.2.9.4   9.3.1.5   9.3.2.6   9.3.3.7   9.3.4.8   9.3.5.9   9.3.7.1   9.3.8.2   9.3.9.3   9.4.1.4   9.4.2.5   9.4.3.6   9.4.4.7   9.4.5.8   9.4.6.9   9.4.8.1   9.4.9.2   9.5.1.3   9.5.2.4   9.5.3.5   9.5.4.6   9.5.5.7   9.5.6.8   9.5.7.9   9.5.9.1   9.6.1.2   8.9.3.1   8.9.4.2   8.9.5.3   8.9.6.4   8.9.7.5   8.9.8.6   8.9.9.7   9.1.1.8   9.1.2.9   9.1.4.1   9.1.5.2   9.1.6.3   9.1.7.4   9.1.8.5   9.1.9.6   9.2.1.7   9.2.2.8   9.2.3.9   9.2.5.1   9.2.6.2   9.2.7.3   9.2.8.4   9.2.9.5   9.3.1.6   9.3.2.7   9.3.3.8   9.3.4.9   9.3.6.1   9.3.7.2   9.3.8.3   9.3.9.4   9.4.1.5   9.4.2.6   9.4.3.7   9.4.4.8   9.4.5.9   9.4.7.1   9.4.8.2   9.4.9.3   9.5.1.4   9.5.2.5   9.5.3.6   9.5.4.7   9.5.5.8   9.5.6.9   9.5.8.1   9.5.9.2   9.6.1.3

                                                                             表2-续   9.6.1.4   9.6.2.5   9.6.3.6   9.6.4.7   9.6.5.8   9.6.6.9   9.6.8.1   9.6.9.2   9.7.1.3   9.7.2.4   9.7.3.5   9.7.4.6   9.7.5.7   9.7.6.8   9.7.7.9   9.7.9.1   9.8.1.2   9.8.2.3   9.8.3.4   9.8.4.5   9.8.5.6   9.8.6.7   9.8.7.8   9.8.8.9   9.9.1.1   9.9.2.2   9.9.3.3   9.9.4.4   9.9.5.5   9.9.6.6   9.9.7.7   9.9.8.8   9.9.9.9   9.6.1.5   9.6.2.6   9.6.3.7   9.6.4.8   9.6.5.9   9.6.7.1   9.6.8.2   9.6.9.3   9.7.1.4   9.7.2.5   9.7.3.6   9.7.4.7   9.7.5.8   9.7.6.9   9.7.8.1   9.7.9.2   9.8.1.3   9.8.2.4   9.8.3.5   9.8.4.6   9.8.5.7   9.8.6.8   9.8.7.9   9.8.9.1   9.9.1.2   9.9.2.3   9.9.3.4   9.9.4.5   9.9.5.6   9.9.6.7   9.9.7.8   9.9.8.9   9.6.1.6   9.6.2.7   9.6.3.8   9.6.4.9   9.6.6.1   9.6.7.2   9.6.8.3   9.6.9.4   9.7.1.5   9.7.2.6   9.7.3.7   9.7.4.8   9.7.5.9   9.7.7.1   9.7.8.2   9.7.9.3   9.8.1.4   9.8.2.5   9.8.3.6   9.8.4.7   9.8.5.8   9.8.6.9   9.8.8.1   9.8.9.2   9.9.1.3   9.9.2.4   9.9.3.5   9.9.4.6   9.9.5.7   9.9.6.8   9.9.7.9   9.9.9.1   9.6.1.7   9.6.2.8   9.6.3.9   9.6.5.1   9.6.6.2   9.6.7.3   9.6.8.4   9.6.9.5   9.7.1.6   9.7.2.7   9.7.3.8   9.7.4.9   9.7.6.1   9.7.7.2   9.7.8.3   9.7.9.4   9.8.1.5   9.8.2.6   9.8.3.7   9.8.4.8   9.8.5.9   9.8.7.1   9.8.8.2   9.8.9.3   9.9.1.4   9.9.2.5   9.9.3.6   9.9.4.7   9.9.5.8   9.9.6.9   9.9.8.1   9.9.9.2   9.6.1.8   9.6.2.9   9.6.4.1   9.6.5.2   9.6.6.3   9.6.7.4   9.6.8.5   9.6.9.6   9.7.1.7   9.7.2.8   9.7.3.9   9.7.5.1   9.7.6.2   9.7.7.3   9.7.8.4   9.7.9.5   9.8.1.6   9.8.2.7   9.8.3.8   9.8.4.9   9.8.6.1   9.8.7.2   9.8.8.3   9.8.9.4   9.9.1.5   9.9.2.6   9.9.3.7   9.9.4.8   9.9.5.9   9.9.7.1   9.9.8.2   9.9.9.3   9.6.1.9   9.6.3.1   9.6.4.2   9.6.5.3   9.6.6.4   9.6.7.5   9.6.8.6   9.6.9.7   9.7.1.8   9.7.2.9   9.7.4.1   9.7.5.2   9.7.6.3   9.7.7.4   9.7.8.5   9.7.9.6   9.8.1.7   9.8.2.8   9.8.3.9   9.8.5.1   9.8.6.2   9.8.7.3   9.8.8.4   9.8.9.5   9.9.1.6   9.9.2.7   9.9.3.8   9.9.4.9   9.9.6.1   9.9.7.2   9.9.8.3   9.9.9.4   9.6.2.1   9.6.3.2   9.6.4.3   9.6.5.4   9.6.6.5   9.6.7.6   9.6.8.7   9.6.9.8   9.7.1.9   9.7.3.1   9.7.4.2   9.7.5.3   9.7.6.4   9.7.7.5   9.7.8.6   9.7.9.7   9.8.1.8   9.8.2.9   9.8.4.1   9.8.5.2   9.8.6.3   9.8.7.4   9.8.8.5   9.8.9.6   9.9.1.7   9.9.2.8   9.9.3.9   9.9.5.1   9.9.6.2   9.9.7.3   9.9.8.4   9.9.9.5   9.6.2.2   9.6.3.3   9.6.4.4   9.6.5.5   9.6.6.6   9.6.7.7   9.6.8.8   9.6.9.9   9.7.2.1   9.7.3.2   9.7.4.3   9.7.5.4   9.7.6.5   9.7.7.6   9.7.8.7   9.7.9.8   9.8.1.9   9.8.3.1   9.8.4.2   9.8.5.3   9.8.6.4   9.8.7.5   9.8.8.6   9.8.9.7   9.9.1.8   9.9.2.9   9.9.4.1   9.9.5.2   9.9.6.3   9.9.7.4   9.9.8.5   9.9.9.6   9.6.2.3   9.6.3.4   9.6.4.5   9.6.5.6   9.6.6.7   9.6.7.8   9.6.8.9   9.7.1.1   9.7.2.2   9.7.3.3   9.7.4.4   9.7.5.5   9.7.6.6   9.7.7.7   9.7.8.8   9.7.9.9   9.8.2.1   9.8.3.2   9.8.4.3   9.8.5.4   9.8.6.5   9.8.7.6   9.8.8.7   9.8.9.8   9.9.1.9   9.9.3.1   9.9.4.2   9.9.5.3   9.9.6.4   9.9.7.5   9.9.8.6   9.9.9.7   9.6.2.4   9.6.3.5   9.6.4.6   9.6.5.7   9.6.6.8   9.6.7.9   9.6.9.1   9.7.1.2   9.7.2.3   9.7.3.4   9.7.4.5   9.7.5.6   9.7.6.7   9.7.7.8   9.7.8.9   9.8.1.1   9.8.2.2   9.8.3.3   9.8.4.4   9.8.5.5   9.8.6.6   9.8.7.7   9.8.8.8   9.8.9.9   9.9.2.1   9.9.3.2   9.9.4.3   9.9.5.4   9.9.6.5   9.9.7.6   9.9.8.7   9.9.9.8

另一方面，以下化合物被包括在本发明之内但是化合物并不限于这些 说明性的化合物。给出这些化合物但未描述立体化学，因为化合物作为非 对映异构体混合物或作为单一立体异构体均具有生物活性。采用以下规定 V1.V2.V3.V4.V5.V6通过分配给式XI-XIII的变量的数字来指定所包括的 化合物。来自1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9(例如，2.3.4.5.6.7.或8.7.3.5.2.1)的每一 个单独化合物作为单独的种类被包括在本发明之内，并且可以作为所包含 的内容明确提出，或者可以被明确排除在本发明之外。应当理解所包括的 内容可从说明书中清楚获知，因此没有包括表格以免说明书过长。

变量V1：

1)-P(O)(OH)2

2)-P(O)[O-CH2OC(O)C(CH3)3]2

3)-P(O)[O-CH2OC(O)CH(CH3)2]2

4)-P(O)[O-CH2OC(O)OCH2CH3]2

5)-P(O)[NH-CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2

6)-P(O)[NH-C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2

7)-P(O)(OC6H5)2

8)-P(O)(O-CH(3-氯苯基)CH2CH2-O)

9)-P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH2CH2-O)

变量V2：

1)-CH2-

2)-OCH2-

3)-CH2-CH2-

4)-NHCH2-

5)-NH(CO)-

6)-CH2-CH(NH2)-(R-构型)

7)-CH2-CH(NH2)-(S-构型)

8)-CH＝CH-(反式)

9)-空值

变量V3：

1)-OCH3

2)碘

3)溴

4)氯

5)氟

6)甲基

7)三氟甲基

8)氰基

9)-OCF3

变量V4：

1)碘

2)CH(CH3)2

3)-(3-三氟甲基苯氧基)

4)-(3-乙基苯基)

5)-C(O)NH-CH2-CH2-苯基

6)-CH(OH)(4-氟苯基)

7)-SO2(4-氟苯基)

8)-(4-氟苄基)

9)-1-乙基-丙基

变量V5和V6

1)氢

2)碘

3)溴

4)氯

5)氟

6)甲基

7)三氟甲基

8)氰基

9)-OCH3

另一方面，以下化合物被包括在本发明之内但是化合物并不限于这些 说明性的化合物。给出这些化合物但未描述立体化学，因为化合物作为非 对映异构体混合物或作为单一立体异构体均具有生物活性。采用以下规定 V1.V2.V3.V4.V5.V6.V7通过分配给式XIV和XV的变量的数字来指定所包括 的化合物。来自1.1.1.1.1.1.1至9.9.9.9.9.9.2(例如，2.3.4.5.6.7.1或8.7.3.5.2.1.1) 的每一个单独化合物作为单独的种类被包括在本发明之内，并且可以作为 所包含的内容明确提出，或者可以被明确排除在本发明之外。应当理解所 包括的内容可从说明书中清楚获知，因此没有包括表格以免说明书过长。

变量V7：

1)-CH2-

2)-空值

本发明提供了式I化合物，包括但不限于其中：

膦酸

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5 为-OH，X为-PO3H2；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-PO3H2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-PO3H2；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-PO3H2；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-PO3H2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-PO3H2；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为-PO3H2；

BiPOM

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)C(CH3)3]2；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为PO3H2；

碳酸酯

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R3为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH2OC(O)OCH(CH3)2]2；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为PO3H2；

双酰胺化物

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为PO3H2；

双酰胺化物#2

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为PO3H2；

4-芳基-2-氧代-2-λ5-1，3，2-dioxaphosphonanes

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-O-，T为-CH2CH(NH2)-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-I，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-I，R2为-I，R3为-I，R4为-H，R5为-OH，X 为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-O-，T为-N(H)C(O)-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为CH(OH)(4-氟 苯基)，R4为-H，R5为-OH，X为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-CH2-，T为-OCH2-，R1为-CH3，R2为-CH3，R3为异丙基，R4为-H， R5为-OH，X为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-O-，T为-CH2-，R1为-Cl，R2为-Cl，R3为异丙基，R4为-H，R5 为-OH，X为-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]；

G为-O-，T为-OCH2-，R1为-I，R2为-I，R3为异丙基，R4为-H，R5为 -OH，X为PO3H2。

此外，本发明的化合物可以与用于降低血清胆固醇的其它药物组合施 用，例如胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA 还原酶抑制剂或HMG-CoA合酶抑制剂或者HMG-CoA还原酶或合酶基因 表达抑制剂，胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂(例如torcetrapib)，胆汁酸 多价螯合剂(例如消胆胺(Questran_)、考来维仑和考来替泊(Colestid_))或 胆汁酸重吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、 EP 0683773、EP 0683774)，所述的胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、 替奎安、帕马苷，或者参见例如WO 0250027)，PPARα激动剂，PPARα /γ混和激动剂，例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰基-氧基苯 基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰 基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-_唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或如WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、 WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876 中所述，MTP抑制剂如英普他派，贝特类，ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)， 血管紧张素II受体拮抗剂，角鲨烯合成酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂， 角鲨烯环化酶抑制剂，角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶组合抑制剂，脂蛋白脂 酶抑制剂，ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，脂蛋白(a)拮抗剂，抗氧化剂或烟酸 (例如缓释烟酸)。本发明的化合物还可以与用于降低血浆胆固醇水平的天 然存在的化合物组合施用。这些天然存在的化合物一般被称为营养制品并 且包括例如大蒜提取物和烟酸。

一方面，HMG-CoA还原酶抑制剂来自一类一般被称为他汀类化合物 的治疗药物。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛 伐他汀(MEVACOR；参见US 4,231,938、4,294,926、4,319,039)、辛伐他汀 (ZOCOR；参见US 4,444,784、4,450,171、4,820,850、4,916,239)、普伐他 汀(PRAVACHOL；参见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和 5,180,589)、普伐他汀内酯(参见US 4,448,979)、氟伐他汀(LESCOL；参见 US 5,354,772、4,911,165、4,739,073、4,929,437、5,189,164、5,118,853、 5,290,946、5,356,896)、氟伐他汀内酯、阿托伐他汀(LIPITOR；参见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691、5,342,952)、阿托伐他汀内酯、西立伐他 汀(也称为rivastatin和BAYCHOL；参见US 5,177,080和欧洲申请 EP-491226A)、西立伐他汀内酯、罗苏伐他汀(Crestor；参见US 5,260,440 和RE37314及欧洲专利EP 521471)、罗苏伐他汀内酯、伊伐他汀、尼伐他 汀、visastatin、atavastatin、柏伐他汀、康帕汀(compactin)、二氢康帕汀、 达伐他汀、fluindostatin、pitivastatin、美伐他汀(参见US 3,983,140)和 velostatin(也称为synvinolin)。HMG-CoA还原酶抑制剂的其它实例在US 5,217,992、5,196,440、5,189,180、5,166,364、5,157,134、5,110,940、5,106,992、 5,099,035、5,081,136、5,049,696、5,049,577、5,025,017、5,011,947、5,010,105、 4,970,221、4,940,800、4,866,058、4,686,237、4,647,576；欧洲申请0142146A2 和0221025A1以及PCT申请WO 86/03488和WO 86/07054中有叙述。还包括 以上药物的可药用形式。所有以上参考文献引入本文作为参考。

适宜的胆汁酸多价螯合剂的非限制性实例包括消胆胺(含有能结合胆 汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可由 Bristol-Myers Squibb得到的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT消胆胺)、 考来替泊(二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷共聚物，例如可由Pharmacia 得到的COLESTID片剂)，盐酸考来维仑(例如可由Sankyo得到的WelChol 片剂(与环氧氯丙烷交联并用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的 聚(盐酸烯丙胺))，水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖， 不溶性季化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。其它有用的胆汁酸多价螯合剂在 PCT专利申请WO 97/11345和WO 98/57652以及US 3,692,895和5,703,188 中公开，这些参考文献引入本文作为参考。适宜的无机胆固醇多价螯合剂 包括碱式水杨酸铋加蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸药。

在以上叙述中，贝特类化合物是用于抑制肝脏中甘油三酯的合成和分 泌以及激活脂蛋白脂酶、由此降低血液中甘油三酯水平的药物。实例包括 苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝 酸、ethofibrate、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、 双贝特和益多酯。这种ACAT抑制剂包括例如：WO 92/09561中公开的通 式(I)化合物[优选FR-129169，其化学名为N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基 苯基)乙酰胺]；日本专利公开(Kohyo)Hei 8-510256(WO 94/26702，US 5,491,172)中公开的通式(I)化合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯 或前药{优选CI-1011，其化学名为2，6--二异丙基苯基-N-[(2，4，6-三异丙基苯 基)乙酰基]氨基磺酸酯，在本发明中CI-1011包括其药理上可接受的盐/共结 晶、酯或前药}；EP 421441(US 5,120,738)中公开的通式(I)化合物，包括其 药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选F-1394，其化学名为 3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二_烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二 甲基丙基)-3-壬基脲基]环己烷-1-基酯，在本发明中F-1394包括其药理上可 接受的盐/共结晶、酯或前药}；日本专利公开(Kohyo)2000-500771(WO 97/19918，US 5,990,173)中公开的化合物，包括其药理上可接受的盐/共结 晶、酯或前药[优选F-12511，其化学名为(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二 烷硫基-α-苯基乙酰苯胺，在本发明中F-12511包括其药理上可接受的盐/共 结晶、酯或前药]；日本专利公开(Kokai)Hei 10-195037(EP 790240，US 5,849,732)中公开的通式(I)化合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯 或前药[优选T-2591，其化学名为1-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(2- 环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，在本发明中T-2591包括其药理上可 接受的盐/共结晶、酯或前药]；WO 96/26948中公开的通式(I)化合物，包括 其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选FCE-28654，其化学名为 1-(2，6-二异丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦酰基苯基)-1，3-二氧戊 环-2-基甲基]脲，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；WO 98/54153(EP 987254)的说明书中公开的通式(I)化合物或其药理上可接受 的盐{优选K-10085，其化学名为N-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶 基]-2-[4-[2-(_唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，包括其药 理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；WO 92/09572(EP 559898，US 5,475,130)中公开的通式(I)化合物[优选HL-004，其化学名为N-(2，6-二异丙 基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺]；日本专利公开(Kokai)Hei 7-82232(EP 718281)中公开的通式(I)化合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或 前药{优选NTE-122，其化学名为反式-1，4-双[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯 基)脲基甲基]环己烷，在本发明中NTE-122包括NTE-122的药理上可接受的 盐}；日本专利公开(Kohyo)Hei 10-510512(WO 96/10559)中公开的化合物， 包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选FR-186054，其化学名为 1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲，在本 发明中FR-186054包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；WO 96/09287(EP 0782986，US 5,990,150)中公开的通式(I)化合物，包括其药理 上可接受的盐/共结晶、酯或前药[优选N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7- 基)-2，2-二甲基丙酰胺，在本发明中包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或 前药]；以及WO 97/12860(EP 0866059，US 6,063,806)中公开的通式(I)化 合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药[优选N-(1-辛基-5-羧甲 基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，包括其药理上可接受的盐 /共结晶、酯或前药]。ACAT抑制剂优选为选自FR-129169、CI-1011、F-1394、 F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、 N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下文称为 化合物A)和N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下文称 为化合物B)的化合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药。ACAT 抑制剂更优选为选自CI-1011、F-12511、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二 氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)和N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚 -7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物B)的化合物，包括其药理上可接受的盐/共 结晶、酯或前药；最优选为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7- 基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)。

血管紧张素II受体拮抗剂包括例如，联苯基四唑化合物或联苯基甲酸 衍生物，例如：日本专利公开(Kokai)Sho 63-23868(US 5,138,069)中公开 的通式(I)化合物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选氯沙 坦，其化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-咪唑 -5-甲醇，在本发明中氯沙坦包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}； 日本专利公开(Kohyo)Hei 4-506222(WO 91/14679)中公开的通式(I)化合 物，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选厄贝沙坦，其化学 名为2-N-丁基-4-螺环戊烷-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5- 酮，在本发明中厄贝沙坦包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}； 日本专利公开(Kokai)Hei 4-235149(EP 433983)中公开的通式(I)化合物，包 括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药、其酯{优选缬沙坦，其化学名 为(S)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]缬氨酸，在本发明中缬 沙坦包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；日本专利公开(Kokai) Hei 4-364171(US 5,196,444)中公开的通式(I)甲酸衍生物，包括其药理上可 接受的盐/共结晶、酯或前药{优选坎地沙坦，其化学名为2-乙氧基 -1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸1-(环己氧基羰氧 基)乙基酯，在本发明中坎地沙坦包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或 前药(TCV-116等)，包括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；日本专 利公开(Kokai)Hei 5-78328(US 5,616,599)中公开的通式(I)甲酸衍生物，包 括其药理上可接受的盐/共结晶、酯或前药{优选奥美沙坦，其化学名为4-(1- 羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，在本发明中奥美沙坦包括 其甲酸衍生物、甲酸衍生物的药理上可接受的酯(CS-866等)，包括其药理 上可接受的盐/共结晶、酯或前药}；以及日本专利公开(Kokai)Hei 4-346978 (US 5,591,762，EP 502,314)中公开的通式(I)化合物，包括其药理上可接受 的盐/共结晶、酯或前药{优选替米沙坦，其化学名为4’-[[2-正丙基-4-甲基 -6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-甲基]联苯基-2-甲酸酯，包括其药 理上可接受的盐/共结晶、酯或前药}。血管紧张素II受体拮抗剂优选为氯沙 坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；更优选为氯沙 坦或奥美沙坦；最优选为奥美沙坦。

除用于治疗或预防某些疾病和紊乱外，与本发明化合物的组合治疗还 可能用于减小第二种药物(例如阿托伐他汀)的剂量。

此外，本发明的化合物还可以与载脂蛋白B分泌抑制剂和/或微粒体甘 油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂组合使用。在US 5,919,795中公开了一些载脂 蛋白B分泌抑制剂和/或MTP抑制剂。

任何HMG-CoA还原酶抑制剂可以作为其它化合物用于本发明的组合 治疗方面。术语HMG-CoA还原酶抑制剂指可抑制由HMG-CoA还原酶催化 的羟甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸的生物转化的化合物。这种抑制可根据 标准试验(例如Methods of Enzymology，71：455-509(1981)；和其中引用的参 考文献)由本领域技术人员容易地测定。在下文描述和参考了多种这些化合 物。US 4,231,938公开了在曲霉属微生物培养后分离的某些化合物，例如洛 伐他汀。US 4,444,784还公开了前面提到的化合物的合成衍生物，例如辛伐 他汀。此外，US 4,739,073公开了某些取代的吲哚，例如氟伐他汀。此外， US 4,346,227公开了ML-236B衍生物，例如普伐他汀。此外，EP 491,226 教导了某些吡啶基二羟基庚烯酸，例如rivastatin。US 4,647,576还公开了 某些6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]-吡喃-2-酮，例如阿托伐他汀。其它 HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。目前或以前上市的含 有HMG-CoA还原酶抑制剂的产品实例包括西立伐他汀钠、罗苏伐他汀钙、 氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀钠和辛伐他汀。

任何HMG-CoA合酶抑制剂可作为其它化合物用于本发明的组合治疗 方面。术语HMG-CoA合酶抑制剂指可抑制由HMG-CoA合酶催化的羟甲基 戊二酰辅酶A从乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A的生物合成的化合物。这种抑 制可根据标准试验(例如Methods of Enzymology 35：155-160(1975)；和 Methods of Enzymology，110：19-26(1985)；以及其中引用的参考文献)由本 领域技术人员容易地测定。在下文描述和参考了多种这些化合物。US 5,120,729公开了某些β-内酰胺衍生物。US 5,064,856公开了通过培养微生物 MF5253制备的某些螺内酯衍生物。US 4,847,271公开了某些氧杂环丁烷化 合物，例如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-环氧丁基(oxetayl))-3，5，7-三甲基-2，4-十一 烷二烯酸衍生物。用于本发明的方法、组合物和药盒的其它HMG-CoA合 酶抑制剂是本领域技术人员已知的。

任何减少HMG-CoA还原酶基因表达的化合物可作为其它化合物用于 本发明的组合治疗方面。这些药物可以是阻断DNA转录的HMG-CoA还原 酶转录抑制剂，或者是阻碍编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白质 的翻译抑制剂。这些抑制剂可以直接影响转录或翻译，或者可以由胆固醇 生物合成级联中的一种或多种酶被生物转化为具有前述性质的化合物，或 者可以导致具有前述活性的异戊二烯代谢物的聚集。这种调节可根据标准 试验(Methods of Enzymology，110：9-19(1985))由本领域技术人员容易地测 定。在下文描述和参考了一些这种化合物；但是，其它HMG-CoA还原酶 基因表达抑制剂是本领域技术人员已知的，例如，US 5,041,432公开了为 HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂的某些15-取代的羊毛固醇衍生物。抑制 HMG-CoA还原酶生物合成的其它氧合固醇由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.， 32：357-416(1993))进行了讨论。

任何具有CETP抑制剂活性的化合物可以在本发明的组合治疗方面用 作第二种化合物。术语CETP抑制剂指抑制胆固醇脂转移蛋白(CETP)介导 的多种胆固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL转运的化合物。在下文 描述和参考了多种这些化合物；但是，其它CETP抑制剂是本领域技术人 员已知的。US 5,512,548公开了具有作为CETP抑制剂活性的某些多肽衍生 物，而某些CETP抑制性玫瑰酮内酯衍生物和含有磷酸的胆固醇酯类似物 分别在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.， 6：1951-1954(1996)中公开。

任何ACAT抑制剂可作为其它化合物用于本发明的组合治疗方面。术 语ACAT抑制剂指通过酰基CoA——胆固醇酰基转移酶抑制膳食胆固醇的 细胞内酯化的化合物。这种抑制可根据标准试验、例如Heider等人在 Journal of Lipid Research，24：1127(1983)中所述的方法由本领域技术人员 容易地测定。在下文描述和参考了多种这些化合物；但是，其它ACAT抑 制剂是本领域技术人员已知的。US 5,510,379公开了某些羧基磺酸酯，而 WO 96/26948和WO 96/10559均公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。

任何具有作为角鲨烯合成酶抑制剂活性的化合物可作为其它化合物用 于本发明的组合治疗方面。术语角鲨烯合成酶抑制剂指抑制两分子的焦磷 酸法呢酯缩合形成角鲨烯的化合物，所述的缩合反应由角鲨烯合成酶催化。 这种抑制可根据标准试验(Methods of Enzymology 15：393-454(1969)；和 Methods of Enzymology 110：359-373(1985)；以及其中引用的参考文献)由 本领域技术人员容易地测定。角鲨烯合成酶抑制剂的概要已经在Curr.Op. Ther Patents，861-4，(1993)中编写。EP 0567026A1公开了作为角鲨烯合成 酶抑制剂的某些4，1-苯并氧杂氮杂_衍生物及其在治疗高胆固醇血症和作 为杀真菌剂中的用途。EP 0 645 378 A1公开了作为角鲨烯合成酶抑制剂的 某些七或八元杂环及其在治疗和预防高胆固醇血症及真菌感染中的用途。 EP 0 645 377 A1公开了作为角鲨烯合成酶抑制剂的用于治疗高胆固醇血症 或冠状动脉硬化的某些苯并氧杂氮杂_衍生物。EP 0 611 749 A1公开了用 于治疗动脉硬化的某些取代的酰胺酸衍生物。EP 0 705 607 A2公开了用作 抗高甘油三酯血症药的某些缩合的七或八元杂环化合物。WO 96/09827公 开了胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的某些组合，该组合包括 苯并氧杂氮杂_衍生物和苯并硫杂氮杂_衍生物。EP 0 701 725 A1公开了 具有降低血浆胆固醇和甘油三酯活性的某些旋光活性化合物的制备方法， 包括苯并氧杂氮杂_衍生物。

目前或以前上市的用于包括高胆固醇血症在内的高脂血并用来帮助预 防或治疗动脉粥样硬化的其它化合物包括胆汁酸多价螯合剂，例如盐酸考 来替泊和消胆胺；以及贝特酸(fibric acid)衍生物，例如氯贝丁酯、非诺贝 特和吉非贝齐。这些化合物还可以与本发明的化合物组合使用。

还可考虑将本发明的化合物与脂酶抑制剂和/或葡糖苷酶抑制剂一起 施用，这些脂酶抑制剂和/或葡糖苷酶抑制剂通常用于治疗由于存在过量的 甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯或葡萄糖引起的病症，包括特 别是肥胖症、高脂血、高脂蛋白血症、综合征X等。

在与本发明化合物的组合中，可以使用任何脂酶抑制剂或葡糖苷酶抑 制剂。一方面，脂酶抑制剂包含胃或胰脂酶抑制剂。另一方面，葡糖苷酶 抑制剂包含淀粉酶抑制剂。葡糖苷酶抑制剂的实例是选自阿卡波糖、脂解 素(adiposine)、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、 tendamistate、trestatin、普那米星-Q和salbostatin的那些抑制剂。淀粉酶 抑制剂的实例包括US 4,451,455中公开的淀粉酶抑肽和多种与之相关的环 肽，US 4,623,714中公开的AI-3688和多种与之相关的环肽，以及US 4,273,765中公开的由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物组成的 trestatin和多种与之相关的含有海藻糖的氨基糖。

脂酶抑制剂是抑制膳食甘油三酯代谢裂解为游离脂肪酸和甘油单酯的 化合物。在正常生理条件下，脂解通过包括脂酶的活化丝氨酸部分的酰化 的两步过程而发生。这导致了脂肪酸-脂酶半缩醛中间体的产生，然后该中 间体可裂解释放甘油二酯。进一步脱酰基后，脂酶-脂肪酸中间体被裂解， 产生游离脂酶、甘油单酯和脂肪酸。所产生的游离脂肪酸和甘油单酯进入 胆汁酸磷脂胶束中，随后这些胶束在小肠的刷状缘水平处被吸收。最后， 胶束作为乳糜微粒进入外周循环。因此，化合物，包括选择性地限制或抑 制所摄入脂肪前体的吸收的脂酶抑制剂在内的化合物，可用于治疗包括肥 胖症、高脂血、高脂蛋白血症、综合征X等在内的病症。

胰脂酶介导脂肪酸由甘油三酯在1-和3-碳位的代谢裂解。所摄取脂肪 被胰脂酶代谢的主要位置在十二指肠和近端空肠内，胰脂酶通常过量分泌， 该量对于脂肪在小肠上端的降解是必需的。因为胰脂酶是膳食甘油三酯吸 收所需要的主要的酶，所以抑制剂可用于治疗肥胖症和其它相关病症。

胃脂酶是一种免疫学上特殊的脂酶，它主要负责消化约10至40％的膳 食脂肪。胃脂酶响应机械刺激、食物摄取、脂肪餐的存在而分泌，或者通 过交感神经剂分泌。所摄取脂肪的胃脂解对于提供脂肪酸而言具有生理学 重要性，所述的脂肪酸是激发肠内胰脂酶活性所需要的，并且对于在各种 与胰腺功能不全有关的生理和病理条件下的脂肪吸收也具有重要性。参见 例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology 92：125(1987)。

各种脂酶抑制剂对于本领域普通技术人员是已知的。但是，在实施本 发明的方法、药物组合物和药盒时，脂酶抑制剂通常是选自泥泊司他汀 (lipstatin)、四氢泥泊司他汀(奥利司他)、FL-386、WAY-121898、 Bay-N-3176、valilactone、抑酯酶素(esterastin)、ebelactone A、ebelactone B和RHC 80267的那些抑制剂。

胰脂酶抑制剂泥泊司他汀，即2S，3S，SS，7Z，1OZ)-5-[(S)-2-甲酰氨 基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，1(叔十六酸内酯，和四氢泥泊司他汀 (奥利司他)，即2S，3S，55)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟 基-十六酸内酯，及其各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物和立体异构体在 US 4,598,089中公开。

胰脂酶抑制剂FL-386、1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧 基]-乙酮和相关的多种取代的磺酸酯衍生物在US 4,452,813中公开。

胰脂酶抑制剂WAY-121898、4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-甲酸酯以 及相关的多种氨基甲酸酯和可药用盐在US 5,512,565、5,391,571和5,602,151 中公开。

脂酶抑制剂Bay-N-3176，即N-3-三氟甲基苯基-N’-3-氯-4-三氟甲基苯 脲和相关的多种脲衍生物65，在US 4,405,644中公开。

胰脂酶抑制剂valilactone及其通过放线菌菌株MGl47-CF2的微生物培 养的制备方法在Kitahara等人，J.Antibiotics，40(11)：1647-50(1987)中公 开。

胰脂酶抑制剂抑酯酶素及其某些通过链霉菌菌株ATCC 31336的微生 物培养的制备方法在US 4,189,438和4,242,453中公开。

胰脂酶抑制剂ebelactone A和ebelactone B及其通过放线菌菌株 MG7-G1的微生物培养的制备方法在Umezawa等人，J.Antibiotics，33， 1594-1596(1980)中公开。ebelactone A和B在抑制甘油单酯的形成中的用途 在1996年6月4日出版的日本Kokai 08-143457中公开。

脂酶抑制剂RHC 80267、环-O，O’-[(1，6-亚己基)-双-(亚氨基羰基)]二肟 和相关的多种双(亚氨基羰基)二肟可以按照Petersen等人，Liebig’s Annalen， 562：205-29(1949)中所述的方法制备。

RHC 80267抑制心肌脂蛋白脂酶活性的能力在Carroll等人，Lipids，27 305-7(1992)和Chuang等人，J.Mol.Cell Cardiol.，22：1009-16(1990)中公 开。

在本发明的另一方面，式I化合物可以与另外的减肥药组合使用。一方 面，另外的减肥药选自β3-肾上腺素能受体激动药、胆囊收缩素-A激动药、 单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能药(serotoninergic agent)、多 巴胺受体激动药、促黑素细胞激素受体激动药或模拟药、促黑素细胞激素 受体类似物、大麻素受体拮抗药、黑色素聚集激素拮抗药、瘦素、瘦素类 似物、瘦素受体激动药、促生长激素神经肽(galanin)拮抗药、脂酶抑制剂、 铃蟾肽激动药、神经肽-Y拮抗药、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、 糖皮质激素受体激动药或拮抗药、食欲素(orexin)受体拮抗药、urocortin 结合蛋白拮抗药、胰高血糖素样肽-1受体激动药和睫状节神经细胞营养因 子。

另一方面，减肥药包含选自如下化合物的那些：西布曲明、芬氟拉明、 右芬氟拉明、溴隐亭、芬特明、麻黄碱、瘦素、苯丙胺醇伪麻黄碱、 {4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯基}乙酸、 {4{2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基}苯基}苯甲酸、 {4-[2-(2{6-氨基吡啶-3-基}-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯基}丙酸和 {4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羟基乙氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。

一方面，本发明涉及预防或治疗糖尿病，包括葡萄糖耐量降低、抗胰 岛素性、胰岛素依赖型糖尿病(I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II 型)。预防或治疗糖尿病还包括糖尿病并发症，例如神经病、肾病、视网膜 病或白内障。

一方面，用本发明化合物所治疗的糖尿病类型为非胰岛素依赖型糖尿 病，也称为II型糖尿病或NIDDM。

糖尿病可以通过给患有糖尿病(I型或II型)、抗胰岛素性、葡萄糖耐量 降低或者任一种糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者 施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗。还可考虑糖尿病可以通过将本 发明的化合物与可用于预防或治疗糖尿病的其它药物一起施用来治疗。

可与本发明的化合物组合使用来治疗糖尿病的代表药物包括胰岛素和 胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素)、GLP-1(7-37)(促胰岛素)和GLP-1 (7-36)-NH2。促进胰岛素分泌的药物，例如eblorpropamide、格列本脲、甲 苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、glypizide、格列美脲、瑞格列奈、那格 列奈、美格列奈；双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍；A2-拮抗药和咪 唑啉：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生； 其它胰岛素促分泌利诺格列，A-4166；格列酮类：环格列酮、吡格列酮、 恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、BRL49653；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克 舍、乙莫克舍；a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格 列波糖、MDL25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；～3-激动药：BRL 35135、 BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制 剂：-386,398；降低脂质药苯氟雷司；减肥药：苯氟拉明；钒酸盐和钒络合 物(例如双(半胱氨酸酰胺N-辛基)氧代钒)和过氧化钒络合物；胰岛淀粉样多 肽拮抗药；胰高血糖素拮抗药；糖原异生抑制剂；促生长素抑制素类似物； 抗脂解药：烟酸、阿昔莫司、WAG 994。可考虑与本发明的化合物组合使 用的药物还可以是普兰林肽(symlinTM)、AC 2993和那格列奈。任何药物 或药物组合可如上述施用。

此外，本发明的化合物还可以与一种或多种醛糖还原酶抑制剂、DPPIV 抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、NHE-1抑制剂和/ 或糖皮质激素受体拮抗剂组合使用。

任何具有果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂活性的化合物可作为第二 种化合物用于本发明的组合治疗方面(例如2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’- 双((S)-1-乙氧羰基)乙基)膦酸酰氨基]呋喃基}噻唑)。FBP酶在糖原异生、即 肝脏由3-碳前体合成葡萄糖的代谢途径中是一种关键的调节酶。术语FBP 酶抑制剂指抑制FBP酶的活性并由此阻滞酶的底物果糖-1，6-二磷酸转变为 果糖-6-磷酸的化合物。FBP酶抑制作用可根据标准方法学(例如，Gidh-Jain M，Zhang Y，van Poelje PD等人，JBiol Chem.1994，269(44)：27732-8)由 本领域技术人员在酶水平上直接测定。或者，FBP酶抑制作用可根据标准 方法学、通过测定抑制由分离的肝细胞或灌流肝脏产生葡萄糖或者通过测 定正常或糖尿病动物的血糖降低来评价(例如，Vincent MF，Erion MD， Gruber HE，Van den Berghe，Diabetologia.1996，39(10)：1148-55.；Vincent MF，Marangos PJ，Gruber HE，Van den Berghe G，Diabetes 1991 40(10)：1259-66)来评价。在一些情况下，可需要化合物在体内代谢活化以 产生FBP酶抑制剂。这类化合物在酶抑制筛选中可以是无活性的，在肝细 胞中可以有或无活性，但是在体内有活性，如由正常禁食大鼠和/或糖尿病 动物模型的葡萄糖降低所证明的。

下文描述和参考了多种FBP酶抑制剂；但是，其它FBP酶抑制剂是本 领域技术人员已知的。Gruber等人在US 5,658,889中描述了使用FBP酶的 AMP位点抑制剂来治疗糖尿病；WO 98/39344和US 6,284,748描述了嘌呤 抑制剂；WO 98/39343和US 6，110,903描述了苯并噻唑抑制剂治疗糖尿病； WO 98/39342和US 6,054,587描述了吲哚抑制剂治疗糖尿病；以及WO 00/14095和US 6,489476描述了杂芳香族膦酸酯抑制剂治疗糖尿病。其它 FBP酶抑制剂在Wright SW，Carlo AA，Carty MD等人，J Med Chem.2002 45(18)：3865-77和WO 99/47549中有叙述。

本发明的化合物还可以与磺脲类组合使用，例如亚莫利阿玛尔、 alyburide、利糖妥片(glucotrol)、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、妥拉磺脲 (tolazamide)、甲磺吖庚脲(tolinase)、醋酸己脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、 甲糖宁、格列美脲、格列本脲(DiaBeta)、格列本脲(micronase)、格列本脲 (glibenclamide)和格列齐特。

本发明的化合物还可以与抗高血压药组合使用。任何抗高血压药可作 为第二种药物用于该组合。目前上市的含有抗高血压药的产品实例包括钙 通道阻滞剂，例如恬尔心(Cardizem)、心痛定(Adalat)、卡兰(Calan)、卡 地尼(Cardene)、Covera、地尔硫卓(Dilacor)、伊拉地平(DynaCirc)、心痛 定制剂(Procardia XL)、尼索地平缓释片剂(Sular)、盐酸地尔硫卓缓释胶囊 剂(Tiazac)、伐斯可(Vascor)、盐酸维拉帕米缓释胶囊剂(Verelan)、异博定 (Isoptin)、尼膜同(Nimotop)、络活喜(Norvasc)和波依定(Plendil)；血管紧 张素转化酶(ACE)抑制剂，例如喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、卡 托普利(Captopril)、洛汀新(Lotensin)、群多普利片(Mavik)、蒙诺 (Monopril)、赖诺普利(Prinivil)、盐酸莫昔普利片剂(Univasc)、依那普利 (Vasotec)和捷赐瑞(Zestril)。

可与本发明的化合物组合使用来预防或治疗骨质疏松症的化合物的实 例包括：抗吸收药物，包括黄体酮、多膦酸酯类、二膦酸酯类、雌激素激 动药/拮抗药、雌激素、雌激素/黄体酮组合、倍美力(Premarin)、雌酮、雌 三醇或者17.α.-或17.β.-乙炔基雌二醇；黄体酮，包括苯甲孕酮、烯丙孕素、 醋酸阿马地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮、醋 氧氯甲孕酮、醋酸去氢氯地孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、去氢 氯炔诺酮、双醋炔诺醇、依托孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己 酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美 屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸美仑孕酮、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、醋酸 炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美特、炔诺孕酮、奥索孕酮苯丙酸酯、 孕酮、醋酸奎孕醇、奎孕酮和替孕醇；以及骨吸收抑制多膦酸酯，包括例 如US 3,683,080中公开的类型的多膦酸酯，其公开内容引入本文作为参考。 多膦酸酯的实例包括孪二膦酸酯(还称为二膦酸酯)、替鲁膦酸钠、伊班膦 酸、阿仑膦酸盐、利塞膦酸(resindronate)、唑来膦酸、6-氨基-1-羟基-亚己 基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。多膦酸酯的盐、共结 晶同样被包括在内。具体实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、 戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基 -1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙 烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基 -1，1-二膦酸、苯氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基甲烷二膦酸、N(2-羟乙基) 氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1- 二膦酸和己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸。

雌激素激动药/拮抗药包括3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸， 他莫昔芬：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2- 羟基-1，2，3-丙烷三甲酸酯(1∶1))和US 4,536,516中公开的有关化合物，其公开 内容引入本文作为参考，US 4,623,660中公开的4-羟基他莫昔芬，其公开内 容引入本文作为参考，US 4,418,068中公开的雷洛昔芬：(甲酮，(6-羟基-2-(4- 羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐)，其公开内 容引入本文作为参考，US 4,996,225中公开的托瑞米芬：(乙胺，2-(4-(4-氯 -1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸 酯(1∶1))，其公开内容引入本文作为参考，US 3,822,287中公开的苯并二氢 吡喃：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙 基)-吡咯烷，其公开内容引入本文作为参考，左美洛昔芬，US 4,839,155中 公开的艾多昔芬：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙 基)-吡咯烷酮，其公开内容引入本文作为参考，US 5,488,058中公开的2-(4- 甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-酚，其公开 内容引入本文作为参考，US 5,484,795中公开的6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌 啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-酚，其公开内容引入本文作为参考，在辉瑞公 司的PCT公开文本WO 95/10513中公开的(4-(2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2- 基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮及制备 方法，TSE-424(Wyeth-Ayerst实验室)和arazoxifene，顺式-6-(4-氟-苯 基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；(-)-顺式-6-苯基 -5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(还称为拉索昔芬)； 顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；顺式 -1-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4’- 吡咯烷子基乙氧苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4- 羟苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；1-(4’-吡咯烷 子基乙氧苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉、2-苯基-3-芳酰基-苯并噻 吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物。

可作为第二种药物与本发明的化合物组合使用的其它抗骨质疏松药包 括例如以下药物：甲状旁腺素(PTH)(骨同化激素类药)；甲状旁腺素(PTH) 促分泌素(参见例如US 6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降钙素；以及维 生素D和维生素D类似物。另外的抗骨质疏松药包括选择性雄激素受体调节 剂(SARM)。适宜SARM的实例包括例如醋酸环丙孕酮、氯地孕酮、氟他胺、 羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、螺内酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷 并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g]喹 啉酮衍生物。其它实例包括US 3,234,093中公开的cypterone，还称为 (1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3’-H-环丙并[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮。氯 地孕酮，还称为17-(乙酰氧基)-6-氯孕-4，6-二烯-3，20-二酮，以其醋酸盐形式 用作抗雄激素并在US 3,485,852中公开。尼鲁米特，还称为5，5-二甲基-3-[4- 硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮且商品名为Nilandron.RTM.，在US 4,097,578中公开。氟他胺，还称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰 胺且商品名为Eulexin.RTM.，在US 3,847,988中公开。比卡鲁胺，还称为4’- 氰基-a’，a’，a’-三氟-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙-间-酰替甲苯胺且商 品名为Casodex.RTM.，在EP-100172中公开。比卡鲁胺的对映异构体由 Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.1988，31，885-887进行了讨论。羟基氟 他胺，一种在多数组织中已知的雄激素受体拮抗剂，已经表明作为SARM 在对成骨细胞产生IL-6的影响方面发挥着作用，如Hofbauer等人，J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中所公开。另外的SARM已经在US 6,017,924、WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、 WO 02/16310、美国专利申请公开文本2002/0099096、美国专利申请公开文 本2003/0022868、WO 03/011302和WO 03/011824中公开。以上所有参考文 献引入本文作为参考。

制剂

对于本发明的药物组合物，单位剂量和剂量方案可以使用本领域众所 周知的方法来确定。一方面，本发明的化合物以约0.375μg/kg/日至约 3.75mg/kg/日的总日剂量口服施用。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/日 至约0.375mg/kg/日。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/日至约37.5μg/kg/ 日。另一方面，总日剂量为约3.75μg/kg/日至约60μg/kg/日。另一方面，剂 量范围为30μg/kg/日至3.0mg/kg/日。一方面，本发明的化合物以约 0.375μg/kg至约3.75mg/kg的单位剂量口服施用。另一方面，单位剂量为约 3.75μg/kg至约0.375mg/kg。另一方面，单位剂量为约3.75μg/kg至约 37.5μg/kg。另一方面，单位剂量为约3.75μg/kg至约60μg/kg。一方面，本 发明的化合物以约0.188μg/kg至约1.88mg/kg的单位剂量口服施用。另一方 面，单位剂量为约1.88μg/kg至约0.188mg/kg。另一方面，单位剂量为约 1.88μg/kg至约18.8μg/kg。另一方面，单位剂量为约1.88μg/kg至约30μg/kg。 一方面，本发明的化合物以约0.125μg/kg至约1.25mg/kg的单位剂量口服施 用。另一方面，单位剂量为约1.25μg/kg至约0.125mg/kg。另一方面，单位 剂量为约1.25μg/kg至约12.5μg/kg。另一方面，单位剂量为约1.25μg/kg至约 20μg/kg。在一个实施方案中，单位剂量一日施用一次。在另一个实施方案 中，单位剂量一日施用两次。在另一个实施方案中，单位剂量一日施用三 次。在另一个实施方案中，单位剂量一日施用四次。

剂量指等值的游离酸。可以优选使用控释制剂来控制活性成分的释放 速度。日剂量可以在一日的期间内以多次的分开剂量施用。可以根据药物 形式或所用的传递形式调节剂量和剂量方案。例如，当药物形式为控释形 式或者以液体形式使用静脉内传递时，可以使用不同的剂量和剂量方案。

当与其它化合物或药物组合使用时，本发明的化合物可以作为日剂量 或日剂量的适宜部分(例如每日两次)来施用。本发明的化合物可以在或接 近其它化合物或药物施用的时间或者在不同的时间施用。当本发明的化合 物与其它化合物或药物组合使用时，其它化合物或药物(例如阿托伐他汀) 可以以规定的剂量或较低的剂量施用。

对于本发明的目的，化合物可以以含有可药用的载体、佐剂和赋形剂 的制剂通过多种方式施用，包括口服、胃肠道外、吸入(包括但不限于鼻腔 喷雾)、局部、植入或经直肠途径。如本文所用的术语胃肠道外包括采用多 种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和 静脉内注射包括通过导管施用。通常优选口服施用。

含有活性成分的药物组合物可以是适用于预期施用方法的任何形式。 例如当用于口服使用时，可以制备片剂、丸剂、糖锭剂、锭剂、水性或油 性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。 用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法 来制备，并且这些组合物可以含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色 剂和防腐剂在内的附加剂以提供适口的制剂。含有活性成分和适于片剂生 产的无毒可药用赋形剂的片剂和丸剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是 惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩 解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以 及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂和丸剂可以是未包衣的 或者通过已知的技术包衣，包括微囊化，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收 并由此在较长时间提供缓释。例如，可以单独或与蜡一起采用延时材料如 单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊剂而存在，其中活性成分 可与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊剂而存 在，其中活性成分可与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。

本发明的水性混悬剂含有与适用于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活 性物质。这些赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶以及分散 剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯基氧化物与脂肪酸的缩合 产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十 七乙烯氧基十六醇)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的不完全酯的缩 合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以含有一种 或多种防腐剂如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种 或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油(如花生油、橄榄油、芝 麻油或椰子油)或矿物油(如液状石蜡)中来配制。口服混悬剂可以含有增稠 剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上文提出的那些) 和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如维生 素C来保存。

适用于通过加入水来制备水性混悬剂的本发明的可分散的散剂、丸剂 和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活 性成分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂由上文公开的那些所例举。还可 以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄 油或花生油)、矿物油(如液状石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括 天然存在的树胶(如阿拉伯胶和西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如豆磷脂)、由 脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或不完全酯(如失水山梨醇单油酸酯)以及这些 不完全酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂 还可以含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖来配制。这些制剂 还可以含有湿润剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。

另一方面，药物组合物可以是无菌注射剂的形式，如无菌注射的水性 或油性混悬液。该混悬液可以根据已知的技术使用上文已经提到的那些适 宜的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂还可以是在无毒、经胃 肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如在1，3-丁烷- 二醇中的溶液，或者作为冻干粉末来制备。可以采用的可接受的溶媒和溶 剂有水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常可 以用作溶剂或混悬介质。为了此目的，可以使用任何刺激性小的不挥发油， 包括合成的甘油单或二酯。此外，脂肪酸如油酸也可以用于制备注射剂。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量可根据所治疗的 宿主和施用的具体方式而改变。例如，用于给人口服施用的时间释放型制 剂可以含有0.2至2000μmol(约0.1至1000mg)的活性物质以及可在组合物总 量的约5％至约99.9％之间变化的适宜和方便量的载体材料。优选制备可提 供易于测定的施用量的药物组合物。例如，用于静脉内输注的水溶液应该 含有约0.05至约500μmol(约0.025至250mg)的活性成分/毫升溶液以便可以 以约30mL/h的速度输注适宜的体积。

如上文指出的，适于口服施用的制剂可作为离散单位存在，例如各自 含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂、丸剂或片剂，例如散剂或颗粒剂， 例如在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者例如水包油型液体乳 剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可作为大丸剂、糖剂或糊剂来施用。

片剂可以通过压制或模制任选与一种或多种辅助剂一起制备。压制片 剂可如下制备：在适宜机器中，将任选与粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙 基甲基纤维素)、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸 钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的自由 流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压制。模制片剂可通过在适宜 机器中将湿润的化合物粉末与惰性液体稀释剂的混合物模制来制备。片剂 可任选提供有肠溶衣，以在肠而非胃部分中释放。当本发明的化合物对酸 水解敏感时，这是特别有利的。

包含本发明化合物的药物组合物可以通过控制或延迟释放的方式施 用。控释药物产品的共同目标是相对于它们的非控释对应品改善药物治疗。 理想情况是，最优设计的控释制剂在药物治疗中的用途以采用最小量的药 物在最短的时间内治疗或控制病症为特征。控释制剂的优点包括：1)延长 药物活性；2)减少给药频率；3)增加患者的顺从性；4)使用较少的药物总 量；5)减小局部或全身副作用；6)使药物蓄积最小；7)减小血液水平的波 动；8)提高治疗效能；9)减小药物活性的增强或降低；和10)提高控制疾 病或病症的速度(Kim，Cherng-ju，控释剂型的设计(Controlled Release Dosage Form Design)，2Technomic出版，兰开斯特，Pa.：2000)。

常规剂型通常提供了药物在制剂中的快速或立即释放。根据药物的药 理学和药动学，使用常规剂型可以导致患者血液或其它组织中药物浓度的 较大波动。这些波动可影响多个参数，例如给药频率、作用起始、效能持 续时间、治疗血液水平的维持、毒性、副作用等。有利的是，可以使用控 释制剂来控制药物的作用起始、作用持续时间、治疗窗内的血浆水平和峰 血液水平。特别是可以使用控制或延长释放剂型或制剂以保证获得最大的 药物效能而使潜在的不良作用和安全问题降低到最小，这些问题可在给药 以下(即低于最小治疗水平)以及超过药物毒性水平时发生。

大部分控释制剂被设计成开始释放一定量的药物(活性成分)以迅速产 生所需的疗效，并逐渐和连续释放其它量的药物以在长时间内维持该治疗 或预防效果的水平。为了维持这种药物在体内的恒定水平，药物必须以替 代从体内被代谢和排泄的药物量的速度从剂型中释放。活性成分的控释可 以通过多种条件来促进，包括但不限于pH、离子强度、渗透压、温度、酶、 水和其它生理条件或者化合物。

多种已知的控制或延长释放剂型、制剂和装置可适应于本发明的组合 物。实例包括但不限于在US 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、 4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、 5,354,556、5,733,566和6,365,185B1中所述的那些，这些专利各自引入本文 作为参考。这些剂型可用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、 凝胶、渗透膜、渗透系统(例如OROS.RTM.(Alza公司，Mountain View，.加 利福尼亚，美国))、多层包衣、微粒、脂质体或微球或者其组合来缓慢或 控制释放一种或多种活性成分，以提供所需的可变比例的释放图。此外， 离子交换材料可用于制备固定形式的本发明的组合物并因此影响药物的控 制传递。具体的阴离子交换剂的实例包括但不限于DUOLITE A568和 DUOLITE AP143(Rohm & Haas，Spring House，Pa，美国)。

本发明的一个实施方案包括如下定义的单位剂型：该单位剂型包含本 发明的化合物或可药用的盐或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、 共结晶物、无水物或无定性物以及一种或多种可药用的赋形剂或稀释剂， 其中药物组合物或剂型被配制用于控释。具体剂型采用渗透药物传递系统。

具体和众所周知的渗透药物传递系统称为OROS(Alza公司，Mountain View，加利福尼亚，美国)。该技术可方便地适应于本发明的化合物和组合 物的传递。该技术的多个方面在US 6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249 B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1 和6,132,420中公开，这些专利各自引入本文作为参考。可用于施用本发明 的化合物和组合物的OROS的具体变通包括但不限于OROS推挽式 (Push-Pull)、延迟推挽式、多层推挽式和推粘式(Push-Stick)系统，所有这 些系统均是众所周知的。可用于本发明的化合物和组合物的控制口服传递 的其它OROS系统包括OROS-CT和L-OROS.Id.；还可参见传递时代 (Delivery Times)，第II卷，第II期(Alza公司)。

常规的OROS口服剂型可通过如下过程来制备：将药物粉末(例如本发 明的拟T3药组合物)压制成硬片剂，将片剂用纤维素衍生物包衣以形成半透 膜，然后在包衣层上钻孔(例如使用激光)(Kim，Cherng-ju，控释剂型的设 计(Controlled Release Dosage Form Design)，第231-238页，Technomic出版， 兰开斯特，Pa.：2000)。这些剂型的优点是药物的传递速度不受生理或实验 条件的影响。甚至具有pH依赖性溶解度的药物可以以恒定的速度传递而不 考虑传递介质的pH。但是，由于这些优点由施用后在剂型内部形成的渗透 压来提供，所以常规的OROS药物传递系统不能用于有效地传递水溶性低 的药物。

本发明的具体剂型包含：限定腔的壁，该壁具有已形成或可形成的出 口并且至少一部分壁是半渗透性的；可膨胀层，位于腔内远离出口和壁的 半渗透部分的液体交换处；干燥或基本干燥状态的药物层，位于腔内邻近 出口处并直接或间接与膨胀层接触；以及流动促进层，介于壁的内表面和 位于腔内的药物层的至少外表面之间，其中药物层包含本发明的化合物， 包括其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶物、无水物或无定 形物。参见US 6,368,626，其整体引入本文作为参考。

本发明的另一种具体剂型包含：限定腔的壁，该壁具有已形成或可形 成的出口并且至少一部分壁是半渗透性的；可膨胀层，位于腔内远离出口 处和壁的半渗透部分的液体交换处；药物层，位于腔内邻近出口并直接或 间接与膨胀层接触；药物层，包含液体、吸收在多孔颗粒中的活性药物制 剂，多孔颗粒适应于抵抗足以形成紧压药物层而没有显著渗出液体或活性 药物制剂的压力，该剂型任选在出口和药物层之间具有安慰剂层，其中活 性药物制剂包含本发明的化合物，包括其多晶型物、溶剂化物、水合物、 脱水物、共结晶物、无水物或无定形物。参见US 6,342,249，其整体引入本 文作为参考。

透皮传递系统：本发明的控释制剂可以配制成透皮传递系统，例如透 皮贴剂。在本发明的某些实施方案中，透皮贴剂包含含在贮库或基质中的 本发明化合物和使透皮装置粘附到皮肤上的粘附剂，这使得活性药物从透 皮装置中穿过患者的皮肤。一旦化合物穿透皮肤层，则药物被吸收进入血 流，在那里其发挥所需的药物作用。透皮贴剂以控释的方式释放本发明的 化合物，从而本发明化合物的血液水平在整个给药期间内维持在治疗有效 水平，并且本发明化合物的血液水平维持在足以减小与立即释放剂型有关 的副作用但是不足以取消化合物的治疗效能的浓度。

透皮指通过穿过皮肤或粘膜组织并进入血流而传递化合物。主要有四 类以下列出的透皮贴剂。

1.药物在粘附剂中的单层系统：该系统的粘附层还含有药物。在这类贴剂 中，粘附层不仅起到将不同的层粘附在一起并将整个系统粘附到皮肤上 的作用，而且还负责释放药物。粘附层由暂时性的衬垫和背衬包围。

2.药物在粘附剂中的多层系统：药物在粘附剂中的多层系统贴剂与单层系 统类似，它们的粘附层还负责释放药物。但是不同的是，多层系统加入 了通常由膜隔开(但是并非所有情况)的药物在粘附剂中的另外一层。该 贴剂也具有暂时性的衬垫层和永久性的背衬。

3.贮库：不同于药物在粘附剂中的单层和多层系统，贮库透皮系统具有单 独的药物层。药物层为由粘附层隔开的含有药物溶液或混悬液的液体隔 室。该贴剂也由背衬层支撑。

4.基质：基质系统具有含有药物溶液或混悬液的半固体基质的药物层。该 贴剂中的粘附层包围着部分覆盖在其上面的药物层。

透皮传递的其它方式在本领域中是已知的并被包括在本发明之内。

适用于在口腔内局部施用的制剂包括锭剂，其在矫味基质(通常为蔗糖) 和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性成分；软锭剂，其在惰性基质如明胶和 甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分；以及漱口剂，其在适宜的液体载 体中包含活性成分。

用于直肠施用的制剂可以作为具有适宜的基质的栓剂而存在，适宜的 基质例如包含可可豆脂油或水杨酸酯。

适用于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫剂或喷雾剂而存在，这些制剂除活性成分外还含有本领域中已 知的适宜载体。

适用于胃肠道外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可 以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与指定接受者的血液等渗的 溶质；以及可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。制剂可存 在于单位剂量或多剂量密封容器如安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥条 件下贮存，该条件仅需要在临用前加入无菌液体载体如注射用水。注射溶 液和混悬液可以由前述的无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。

一方面，单位剂量制剂是含有药物的日剂量或单位、日亚剂量或者其 适宜部分的那些。

但是应当理解，对于任何特定的患者，具体的剂量水平将取决于多种 因素，包括所用具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康、 性别和饮食；施用的时间和途径；排泄速度；以前已经施用的其它药物； 以及接受治疗的具体疾病的严重性，这是本领域技术人员充分理解的。

式I化合物的合成

本发明中的化合物可以通过以下流程图中描述的方法以及本领域技术 人员所使用的有关的已出版的文献步骤来制备。应当理解，提供以下流程 图仅是为了说明的目的而并非限制由权利要求所定义的本发明。式I化合物 的合成一般包括以下概括步骤：(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的脱保护； (3)膦酸酯基团的引入；(4)二芳基环系的构建；和(5)关键前体的制备。式I 化合物的合成中膦酸酯基团的引入和二芳基骨架的构建的顺序可以根据底 物的结构由本领域技术人员自由决定。在本发明所述的流程图中含有的所 有可适用的结构中，PG指保护基团，FG指可转变为T的官能团。流程图中 的保护和脱保护可以根据本领域中通常已知的步骤进行(例如“有机合成中 的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley， 1999)。

可以考虑本发明的化合物的混合或者纯或基本纯形式的所有立体异构 体。本发明的化合物可以在磷原子处和包括任何R取代基的任何碳处具有 产生立体结构的中心。因此，式I化合物可以以对映异构或非对映异构形式 或者以其混合物存在。制备方法可以利用外消旋物、对映异构体或非对映 异构体作为原料。当制得对映异构或非对映异构产物时，它们可以通过常 规的方法如色谱法或分步结晶来分离。

膦酸酯前药的制备

前药可以在合成的不同阶段引入。最常用的是这些前药由于其不稳定 性而由式I膦酸制备。

式I膦酸可以用亲电子试剂如烷基卤和磺酸烷基酯在亲核取代条件下 进行烷基化，产生膦酸酯。例如，其中YR11为酰氧基烷基的式I化合物可以 通过使式I化合物与适宜的酰氧基烷基卤(例如Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur 1990，54，143；Synthesis 1988，62)在适宜碱(例如吡啶、TEA、二异丙基乙胺) 的存在下、在适宜的溶剂如DMF(J.Med.Chem.1994，37，1875)中直接烷基 化来制备。这些酰氧基烷基卤的羧酸酯成分包括但不限于醋酸酯、丙酸酯、 异丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和其它羧酸酯。

二甲基甲酰胺二烷基缩醛也可以用于膦酸的烷基化(Collect.Czech Chem.Commu.1994，59，1853)。其中YR11为环碳酸酯、内酯或酞基的式I 化合物也可以通过使游离膦酸与适宜的卤化物在适宜的碱如NaH或二异丙 基乙胺(J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med.Chem.1994，37，1857；J. Pharm.Sci.1987，76，180)的存在下直接烷基化来合成。

或者，这些膦酸酯前药可以通过使相应的二氯膦酸酯和醇反应来合成 (Collect Czech Chem.Commun.1994，59，1853)。例如，在碱如吡啶或TEA 的存在下使二氯膦酸酯与取代的酚和芳烷基醇反应而产生其中YR11为芳 基(J.Med.Chem.1996，39，4109；J.Med.Chem.1995，38，1372；J.Med. Chem.1994，37，498)或芳烷基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992，38，2345) 的式I化合物。含有二硫化物的前药(AntiviralRes.1993，22，155)可以由二氯 膦酸酯和2-羟乙基二硫化物在标准条件下来制备。二氯膦酸酯还用于制备 多种膦酰胺作为前药。例如，用氨处理二氯膦酸酯可产生单膦酰胺和二膦 酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯膦酸酯可产生环1，3-丙基膦酰胺；在适宜碱 的存在下用氨基酸酯处理氯膦酸单苯基酯可产生取代的单苯基单膦酰胺。

这些反应活性的二氯膦酸酯可以由相应的膦酸与氯化剂(例如，亚硫酰 氯，J.Med.Chem.1994，1857；草酰氯，Tetrahedron Lett.1990，31，3261；五 氯化磷，Synthesis 1974，490)来产生。或者，二氯膦酸酯可以由其相应的膦 酸二甲硅烷基酯(Synth.Commu.1987，17，1071)或膦酸二烷基酯 (Tetrahedron Lett.1983，24，4405；Bull.Soc.Chim.1993，130，485)来产生。

可以预想，式I化合物可以是混合的膦酸酯(例如苯基和苄基酯或苯基 和酰氧基烷基酯)，包括化学结合的混合酯，例如Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997，7，99中报道的苯基和苄基结合的前药。

二氯膦酸酯还用于制备多种膦酰胺作为前药。例如，在适宜的碱(例如 三乙胺、吡啶等)的存在下用胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)处理二 氯膦酸酯可产生相应的二膦酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯膦酸酯可产生 环1，3-丙基膦酰胺；在适宜碱的存在下用氨基酸酯处理氯膦酸单苯基酯可产 生取代的单苯基单膦酰胺。据报道，在Mukaiyama条件(J.Am.Chem.Soc.， 1972，94，8528)下使膦酸与胺(例如氨基酸烷基酯如L-丙氨酸乙酯)直接偶合 也可产生相应的二酰胺化物。

SATE(S-乙酰硫乙基)前药可以通过在DCC、EDCI或PyBOP的存在下 使式I膦酸和S-酰基-2-硫基乙醇发生偶合反应来合成(J.Med.Chem.1996， 39，1981)。

取代的1，3-丙二醇的环膦酸酯可以通过使相应的二氯膦酸酯与取代的 1，3-丙二醇反应或使用适宜的偶合试剂(例如DCC、EDCI、PyBOP； Synthesis 1988，62)进行偶合反应来合成。反应活性的二氯膦酸酯中间体可 以由相应的酸与氯化剂如亚硫酰氯(J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯 (Tetrahedron Lett.，1990，31：3261)和五氯化磷(Synthesis，1974，490)来制备。 或者，这些二氯膦酸酯还可以由二甲硅烷基酯(Synth.Commun.，1987，17： 1071)和二烷基酯(Tetrahedron Lett.，1983，24：4405；Bull.Soc.Chim.Fr.， 1993，130：485)来产生。

或者，这些取代的1，3-丙二醇的环膦酸酯由膦酸通过在Mitsunobu反应 条件(Synthesis 1(1981)；J.Org.Chem.52：6331(1992))下与二元醇和其它酸 偶合剂进行偶合来制备，其它酸偶合试剂包括但不限于碳二亚胺(Collect. Czech.Chem.Commun.59：1853(1994)；Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145 (1992)；Tetrahedron Lett.29：1189(1988))和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基) 磷_盐(Tetrahedron Lett.34，6743(1993))。

膦酸还经过与取代的丙-1，3-二醇的环缩醛或环原酸酯形成环状前药以 提供酸酸酯前药(Helv.Chim.Acta.48：1746(1965))。或者，更多的反应活性 环亚硫酸酯或硫酸酯也是适宜的与膦酸盐反应的偶合前体。这些前体可以 由如文献中所述的相应的二元醇来制备。

或者，取代的1，3-丙二醇的环膦酸酯可以通过在适宜的条件下与取代的 1，3-丙二醇发生反式酯化反应来合成。在适宜的条件下原位产生的母体膦酸 的混合酸酐与二元醇反应以提供羧酸酯前药(Bull.Chem.Soc.Jpn.52：1989 (1979))。已知膦酸芳香酯还进行与烷氧基中间体的酯交换(Tetrahedron Lett. 38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。

本发明的一方面提供了合成和分离式I膦酸的前药的单一异构体的方 法。因为磷是产生立体结构的原子，所以它与外消旋的取代的1，3-丙二醇形 成前药将产生异构体混合物。例如，与外消旋的1-(V)-取代的1，3-丙二醇形 成前药可产生顺式前药的外消旋混合物和反式前药的外消旋混合物。另一 方面，使用富含对映异构体的具有R-构型的取代的1，3-丙二醇可产生富含 对映异构体的R-顺式-和R-反式-前药。这些化合物可以通过柱色谱法和/或 分步结晶的组合来分离。

A.膦酸酯的脱保护

其中X为-PO3H2的式I化合物可以由膦酸酯使用已知的裂解方法来制 备。甲硅烷基卤通常用于裂解多种膦酸酯并经过所得膦酸甲硅烷基酯的温 和水解后产生所需的膦酸。必要时，酸清除剂(例如HMDS)可用于对酸敏 感的化合物。这些甲硅烷基卤包括TMSCl(J.Org.Chem.1963，28，2975)、 TMSBr(Tetrahedron Lett.1977，155)和TMSI(J.Chem.Soc.，Chem. Commu.1978，870)。或者，膦酸酯可以在强酸条件下裂解(Tetrahedron Lett. 1992，33，4137；Synthesis-Stuttgart 1993，10，955)。这些膦酸酯还可以通过用 卤化剂如PCl5、SOCl2和BF3(J.Chem.Soc.1961，238)处理膦酸酯而制得二 氯膦酸酯、然后水解来裂解产生膦酸。膦酸芳基和苄基酯可以在氢解条件 (Synthesis 1982，412；J.Med.Chem.1985，28，1208)或金属还原条件(J. Chem.Soc.1977，99，5118)下裂解。电化学(J.Org.Chem.1979，44，4508)和 热解(Synth.Commu.1980，10，299)条件已经用于裂解多种膦酸酯。

膦酸酯基团的引入

膦酸酯基团的引入通常可以根据已知的方法来完成。如流程图1中所 述，其中T为-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-或-N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-的式I化合物可以通过在碱如NaH、K2CO3、KO-t-Bu或TEA(Tetrahedron Lett.1986，27，1477；J.Chem.Soc.Perkin Tran 1 1994，1987)的存在下使苯 酚、苯硫酚或苯胺与膦酸酯成分如I(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2、 TsO(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2或TfO(CRb2)(CRa2)nP(O)(OEt)2偶合来制备。 在如上所述的步骤之后，对膦酸酯2脱保护可产生所需的膦酸3。

其中T为-N(Rb)C(O)(CRa2)n-的式I化合物可如下制备：根据已知的方法 (例如J.Org.Chem.1977，42，2019)、在DCC或EDc的存在下使苯胺1(M＝ NH)与含有膦酸酯部分的羧酸(EtO)2P(O)(CRa2)1-2CO2H偶合，或者用双光 气将苯胺1(M＝NH)转变为异氰酸酯、然后与P(OEt)3反应(J.Org.Chem. 1956，1661；Tetrahedron Lett.1996，37，5861)来制备。如上述的膦酸酯2的脱 保护可产生膦酸3。

对于其中T为-(CRa2)k-的式I化合物，膦酸酯基团可以通过多种已知的 方法引入。例如，在Pd催化剂的存在下使苯基溴(J.Org.Chem.1999，64， 120)、碘化物(Phosphorus Sulfur 1997，130，59)或三氟甲磺酸酯(J.Org. Chem.2001，66，348)与膦酸二乙基酯发生偶合反应在本领域中被广泛使用 (当k为0时)。其它方法如Michaelis-Arbuzov反应(Chem.Rev.1981，81，415) 也是通过使苄基或芳烷基卤与膦酸三乙基酯偶合而引入膦酸酯基团的有效 方法(当m为1-3时)。

对于其中T为-(CRa2)n-CRb＝CRb-的式I化合物，可以通过在碱如NaH、 NaOH或KO-t-Bu(Tetrahedron Lett.1988，29，3007)的存在下使醛与亚甲基 二膦酸四乙基酯偶合来引入膦酸酯基团。对于其中T为-CRb＝CRb-(CRa2)n-或-(CRa2)-CRb＝CRb-(CRa2)-的式I化合物，可以通过使相应的烯族卤与亚膦 酸三乙基酯进行Michaelis-Arbuzov反应来引入膦酸酯基团。

对于其中T为-(CRa2)m(CO)-的式I化合物，可以通过使亚膦酸二乙基酯 与酰基氯(J.Org，Chem.1964，29，3862；Tetrahedron 1998，54，12233)或醛 反应、然后氧化(Tetrahedron 1996，52，9963)来引入膦酸酯基团。还可以根 据已知的步骤(Tetrahedron Lett.1996，37，407)将这类化合物转变为其中T 为-(CRa2)nCH(NRbRc)-的式I化合物。

对于其中T为-(CO)(CRa2)m-的式I化合物，可以通过多种已知的方法来 引入膦酸酯基团，例如使取代的苯甲酰氯与二乙基磷酰乙酸(Synthetic Commu.2000，30，609)或膦酸铜试剂(Tetrahedron Lett.1990，31，1833)反 应。或者，使膦酸三乙基酯与甲硅烷基烯醇醚(Synthetic Commu.1994，24， 629)或α-溴二苯甲酮(Phosphorus Sulfur1994，90，47)偶合也可以引入膦酸 酯基团。

对于其中T为-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-的式I化合物，可以根据标准的酰 氨键形成方法(Tetrahedron Lett.1990，31，7119；Tetrahedron Lett.1989，30， 6917；J.Org.Chem.1993，58，618)，通过使取代的苯甲酸与氨基膦酸酯发生 偶合反应来引入膦酸酯基团。

对于其中T为-(CRa2)C(O)(CRa2)n-或(CRa2)nC(O)(CRa2)的式I化合物， 可以通过使苄基溴与官能化的膦酸酯(Tetrahedron Lett.1989，30，4787)反 应来引入膦酸酯基团。或者，取代的苯乙酸酯与甲基膦酸酯的偶合反应也 可产生所需的产物(J.Am.Chem.Soc.1999，121，1990)。

                      流程图1

二芳基环的构建

其中G为-O-的式I化合物可以根据已知的方法制备。如流程图2所述， 2a与2b于室温在Cu粉末和适宜的碱如TEA、二异丙胺或吡啶的存在下发生 反应以提供偶合产物4(J.Med.Chem.1995，38，695)。在CH2Cl2中用适宜的 试剂如三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼使甲氧基脱保护，产生中间体5。如 流程图1所述，引入膦酸酯基团，然后对膦酸酯脱保护，产生所需的膦酸6。 本领域技术人员可以使用其它已知的方法形成二芳基醚系，例如在 Cu(OAc)2存在下芳基硼酸与酚的偶合(Tetrahedron Lett.1998，39，2937)、氟 苯(Synthesis-Stuttgart 1991，1，63)或碘苯(J.Am.Chem.Soc.1997，119， 10539)与苯酚的亲核取代和溴苯与苯酚在Pd2(dba)3存在下的偶合 (Tetrahedron Lett.1997，38，8005)。

                      流程图2

对于其中G为-CH2-的式I化合物，二芳基环的构建可以通过多种已知 的方法来完成。例如，如流程图3所述，苯甲醇7通过于-78℃在THF中用 n-BuLi处理3a、然后与3b反应来形成(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10， 2607)。用Pd-C氢解或通过NaBH4(Synthetic Commu.1987，17，1001)和 (i-Bu)3Al(synthesis 1987，736)使苯甲醇7脱羟基、然后除去保护基团，产生 二芳基中间体8。膦酸9由8根据流程图1中描述的相同步骤形成。或者，使 苄基溴与芳基Grignard试剂(Tetrahedron Lett.1981，22，2715)、芳基硼酸 (Tetrahedron，Lett.1999，40，7599)或锌试剂(Chem.Lett.1999，11，1241)偶 合和二芳基酮的还原(J.Org.Chem.1986，51，3038)均是广泛用于构建二芳 基环的方法。

                        流程图3

对于其中G为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O2)-的式I化合物，二芳基环的形成可 以根据已知的方法来完成。如流程图4中所说明的，3a可以在催化剂如 Pd2(dba)3或CuBr的存在下与4a反应，得到二芳基硫化物10(Tetrahedron 2001，57，3069；Tetrahedron Lett.2000，41，1283)。膦酸12由10除去保护基 团、然后进行如流程图1所述的相同步骤后形成。二芳基硫化物10还可以根 据已知的方法转变为亚砜13(Synthetic Commu.1986，16，1207；J.Org. Chem.1997，62，4253；Tetrahedron Lett.1990，31，4533)，亚砜13按照流程图 1所述的相同步骤产生膦酸15。二芳基硫化物10还可以转变为砜 (Tetrahedron Lett.1991，32，7353；J.Prakt.Chem.1942，160)，砜按照如上所 述的相同步骤可产生膦酸(G为-S(＝O2)-)。此外，氯苯和溴苯与硫醇的亲核 取代也是构建二芳基硫化物环的有效方法(J.Med.Chem.1988，31，254；J. Org.Chem.1998，63，6338)。

                     流程图4

对于其中G为-NH-或-N(C1-C4烷基)-的式I化合物，二芳基胺骨架可以 通过多种已知的方法来形成。在这些条件中，本领域技术人员广泛使用的 方法是在催化剂如PdCl2或Pd2(dba)3的存在下使苯胺与芳基溴(J.Org. Chem.1999，64，5575；J.Org.Chem.1997，62，6066；Tetrahedron Lett.1996， 37，6993；Org.Lett.1999，1，2057)或甲苯磺酸芳基酯(J.Org.Chem.1997，62， 1268)发生偶合反应。如流程图5中所说明的，二芳基胺中间体16可以通过 在Pd2(dba)3的存在下使溴化物3a和苯胺5a偶合来制备。除去保护基团后， 按照流程图1中所述的相同步骤，使二芳基胺17转变为膦酸18。或者，使用 其它催化剂如铜-青铜(Org.Synth.1943，2，446；J.Org.Chem.1955，20)和 Cu(OAc)2(J.Med.Chem.1986，4，470；Synthetic Commu.1996，26，3877)使 苯胺和芳基卤偶合以构建二芳基胺骨架也是可行的方法。

                        流程图5

对于其中G为-CHF-或-CF2-的式I化合物，二芳基骨架可以由苯甲醇7 来建立。因此，如流程图6所述，根据已知的步骤(J.Chem.Soc.，Chem. Commu.1981，11，511；Tetrahedron Lett.1995，36，6271；Tetrahedron 1988， 14，2875)，苯甲醇7通过在CH2Cl2中与DAST反应可转变为苄基氟化物19。 根据已知的方法如MnO2氧化、PCC氧化、Swern氧化和Dess-Martin氧化， 苯甲醇7还可以容易地被氧化为二苯甲酮22，随后二苯甲酮22通过用DAST (J.Fluorine 1993，61，117)或其它已知的试剂(J.Org.Chem.1986，51，3508； Tetrahedron 1999，55，1881)处理转变为苄基二氟化物23。除去保护基团后， 如流程图1所述，苄基氟化物20和二氟化物24可转变为所需的膦酸。

                       流程图6

其中G为-CH(OH)-或-C(O)-的式I化合物可以由中间体7和22来制备。 除去7和22的保护基团，然后如流程图1中所述引入膦酸酯和脱保护，得到 所需的式I膦酸。

式II化合物的合成

其中A为-NH-且B为-CH-或-C-烷基-的式II化合物的合成可以由相应 的氨基二芳基前体1使用本领域技术人员众所周知的Fisher吲哚合成法(流 程图6a)(Phosphorus and Sulfur，1988，第37卷，第41-63页)来完成。或者， 芳基吲哚支架可使用前述的步骤构建，膦酸部分可通过用碱如BuLi使邻近 吲哚衍生物的氮(在氮上被保护)的原子成为阴离子并用氯代膦酸二乙基酯 淬灭该阴离子来引入。对中间体2的保护基团和官能团进一步处理，得到式 II化合物。

                        流程图6a

其中A为-O-且B为-CH-的式II化合物可由相应的二芳基苯酚前体3并 与溴乙醛的二甲基缩醛进行环化以产生苯并呋喃4(流程图6b)(J.Cem. Soc.，Perkin Trans.1，1984，4，729)来合成。然后，通过用碱如BuLi使邻近 苯并呋喃的氧的原子成为阴离子并用氯代膦酸二乙基酯淬灭该阴离子来引 入膦酸部分。对中间体5的保护基团和官能团进一步处理，得到式II化合物。

                        流程图6b

其中A为-NH-、-O-或-S-且B为-N-的式II化合物可以在酸存在下使相应 的二芳基前体6与原甲酸酯如原甲酸三乙基酯缩合以产生杂环7(Org.Prep. Proced.Int.，1990，22(5)，613-618)来制备。然后，通过用碱如BuLi使杂环7 的2-位成为阴离子并用氯代膦酸二乙基酯淬灭该阴离子来引入膦酸部分， 得到膦酸酯8。对中间体8的保护基团和官能团进一步处理，得到式II化合 物。

                    流程图6c

式III化合物的合成

                    流程图6d

其中G为-O-、-S-或-NH-的式III化合物的一般合成利用了用五取代的 吡啶如3，5-二氯-2，4，6-三氟-吡啶2置换适宜取代的苯酚、苯硫酚或苯胺1以提 供中间体3(流程图6d)(Org.Prep.Proced.Int.，2000，32(5)，502-504)。随后， 用亲核物质4和HR7置换吡啶环上的2-氟和6-氟取代基，得到中间体5和6。 适宜亲核物质的实例包括但不限于羟甲基膦酸二乙基酯和氨甲基膦酸二乙 基酯。反应物HR7的实例包括但不限于烷基硫醇、醇钠、烷基胺或苄胺。 其中G为-S(＝O)-和-S(＝O)2-的式III化合物可以由其中G为-S-的中间体5和6 经用氧化剂如mCPBA进行的氧化而衍生。对中间体5和6的保护基团和官能 团进一步处理，得到式III化合物。

                        流程图6e

其中G为-CH2-或-C(O)-的式III化合物可根据流程图6e来合成。氰甲苯 7与五取代的吡啶2缩合，得到中间体8。用试剂4置换2-氟，产生中间体9。 将氰甲苯9氧化，得到酮衍生物10，酮衍生物10经脱保护和官能团处理后产 生式III化合物。或者，酮中间体进行还原性脱氧、然后经脱保护和官能团 处理，产生式III化合物。

关键前体的制备

A.环上具有取代基的化合物的制备

合成本发明化合物所需的原料和关键中间体可市售得到，或者使用文 献中现有的方法或已知方法的变通方法来制备。本文描述了那样一些化合 物的合成。

前体2a可根据参考文献的步骤(J.Med.Chem.1995，38，695)通过使茴 香醚与三氟醋酸碘反应来制备。具有不同的R3和R4基团的茴香醚可市售得 到，或者可以根据文献的步骤(例如，J.Med.Chem.1989，32，320)来制备。

原料2b可市售得到，或者根据已知的步骤制备。例如，其中FG为 NH2-衍生基团的化合物2b可以通过在Pd催化剂如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2的 存在下使3a与二苯甲酮亚胺反应来制备(Tetrahedron Lett.1997，38，6367；J. Am.Chem.Soc.1998，120，827)。其中FG为S-衍生基团的化合物2b可以通过 使可行4-氨基茴香醚与NaNO2和乙基黄原酸钾反应来制备(J.Am.Chem. Soc.1946，68；Heterocycles 1987，26，973)。

有用的前体3a可以是市售的试剂，或者根据现有的方法制备。如流程 图7所述，根据本领域中已知的步骤对可市售得到的具有不同R3和R4基团 的4-溴苯酚7b进行简单的保护可产生3a。化合物3a还可通过使被保护的苯 酚7d溴化来制备(J.Org.Chem.1988，53，5545；J.Org.Chem.1994，59，4473； Synthesis-Stuttgart 1986，10，868)。将不同的R3和R4基团引入4-溴苯酚7a， 产生7b，7b经保护后得到7a(Tetrahedron Lett.1995，36，8453；J. Heterocyclic Chem.1991，28，1395；J.Fluorine Chem.1988，40，23； Synthesis-Stuttgart 1999，11，1878；Synthetic Commu.1986，16，681)。7b还可 以通过使苯酚7c溴化来制备(J.Comb.Chem.2000，2，434；Chem.Soc.JPN. 1988，61，2681；Synthesis-Stuttgart 1992，5，467；Org.Synth.1993，72，95)。

                        流程图7

许多方法可用于制备苯甲醛3b。如流程图8所说明的，溴苯8a可通过在 钯催化剂(Bull.Chem.Soc.Jpn 1994，67，2329)的存在下与DMF(Aust.J. Chem.1998，51，177；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)或一氧化碳反 应而转变为苯甲醛3b。3b可以通过采用普通方法如MnO2氧化、PCC氧化、 Swern氧化和Dess-Martin氧化使苯甲醇8c氧化来形成。苄腈8b和苯甲酰氯 8d的还原还可产生苯甲醛3b(Org.Synth.1995，3，551；J.Org.Chem.1981， 46，602)。

                        流程图8

对于一些式I化合物，R3和R4基团可以在二芳基环骨架构建之后引入。 如流程图9所说明的，中间体4(R3、R4＝H)经过用SnCl4和甲氧基二氯甲烷 处理而转变为苄基醛26。通过使苄基醛26与Wittig试剂反应，然后用Et3SiH使所得烯烃还原而引入多种烷基(C1-C12)，得到中间体27(J.Med.Chem. 1988，31，37)。苄基醛31还可以被NaOCl2氧化，产生苯甲酸29(Bioorg.Med. Chem.Lett.2003，13，379)，苯甲酸29可以在标准条件下与醇或胺反应，产 生酯或酰胺30。中间体27和30可以按照流程图2中所述的相同步骤转变为相 应的膦酸28和33。此外，使中间体4进行脱保护，得到苯酚32，苯酚32经过 用ClSO3H和胺处理而转变为多种磺酰胺33。膦酸(R3＝S(＝O)2NRfRg)可以 按照流程图1中所述的相同步骤来形成。

                        流程图9

B.1，3-二醇的制备

多种方法可用于制备1，3-丙二醇，如1-取代、2-取代、1，2-或1，3-并环的 (annulated)1，3-丙二醇。

1.1-取代的1，3-丙二醇

用于合成本发明化合物的1，3-丙二醇可以使用多种合成方法来制备。如 流程图10所述，向1-羟基-丙-3-醛中加入芳基Grignard，产生1-芳基-取代的 1，3-丙二醇(途径a)。该方法适用于将多种芳基卤转变为1-芳基取代的1，3-丙 二醇(J.Org.Chem.1988，53，911)。芳基卤向1-取代的1，3-丙二醇的转化还 可以采用Heck反应(例如与1，3-二_-4-烯(1，3-diox-4-ene)偶合)、然后进行还 原和随后的水解反应(Tetrahedron Lett.1992，33，6845)来完成。使用链烯基 Grignard加成反应、然后进行硼氢化-氧化反应，多种芳族醛还可以转变为 1-取代的1，3-丙二醇(途径b)。

                         流程图10

羧酸衍生物(例如乙酸叔丁基酯)的烯醇化物(例如锂、硼、锡烯醇化物) 与醛之间的醛醇反应(例如Evans氏醛醇反应)可特别用于富含对映异构体 的1，3-丙二醇的不对称合成。例如，乙酸叔丁基酯的金属烯醇化物与芳族醛 发生反应，然后进行酯的还原(途径e)，得到1，3-丙二醇(J.Org.Chem.1990， 55 4744)。或者，使用已知方法(例如Sharpless环氧化和其它不对称环氧化 反应)使肉桂醇环氧化，然后进行还原反应(例如使用红铝)，得到多种1，3-丙 二醇(途径c)。富含对映异构体的1，3-丙二醇可以通过3-羟基-酮的不对称还 原反应(例如对映选择性硼烷还原)来获得(Tetrahedron Lett.1997，38 761)。 或者，使用多种方法(例如酶法或化学法)拆分外消旋的1，3-丙二醇，也可产 生富含对映异构体的1，3-丙二醇。采用N-氧化物形成反应，然后在乙酸酐 条件下进行重排反应，使具有1-杂芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或异喹 啉基)的丙-3-醇氧合，产生1-取代的1，3-丙二醇(途径d)(Tetrahedron 1981， 37，1871)。

2.2-取代的1，3-丙二醇

用于合成式I化合物的多种2-取代的1，3-丙二醇可以采用常规化学(综 合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH，纽约，1989) 由多种其它的1，3-丙二醇(例如2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)来制备。例如，如流 程图11所述，使三烷氧羰基甲烷在已知条件下还原，经完全还原产生三醇 (途径a)，或者经酯基团之一的选择性水解、然后还原剩余的其它两个酯基 而产生双(羟甲基)乙酸。还已知硝基三醇可通过还原性消除产生三醇(途径 b)(Synthesis 1987，8，742)。此外，2-(羟甲基)-1，3-丙二醇可以采用已知的化 学(“有机合成中的保护基团”(Protective Groups In Organic Synthesis)； Wiley，纽约，1990)、使用酰基氯或氯甲酸烷基酯(例如乙酰氯或氯甲酸甲酯) 转变为单酰化衍生物(例如乙酰基、甲氧羰基)(途径d)。还可处理其它官能 团来制备1，3-丙二醇，例如将2-(羟甲基)-1，3-丙二醇的羟甲基之一氧化为醛， 然后与芳基Grignard进行加成反应(途径c)。通过还原氨化反应，醛还可以 转变为烷基胺(途径e)。

                        流程图11

3.并环的1，3-丙二醇

其中V和Z或V和W通过四个碳连接而形成环的式I化合物可以由1，3-环 己二醇来制备。例如，顺式，顺式-1，3，5-环己三醇可以被修饰以产生多种其 它的1，3，5-环己三醇，用于制备其中R11和R11一起为下式的式I化合物，

其中V和W通过3个原子连接形成含有6个碳原子且被羟基取代的环状基 团。可以预想，这些修饰可以在环膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后进行。 多种1，3-环己二醇还可以采用Diels-Alder反应来制备(例如使用吡喃酮作为 双烯：Tetrahedron Lett.1991，32，5295)。2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇 可用于制备其中R11和R11一起为下式的式I化合物，

其中V和Z通过2或3个原子连接形成含有5或6个碳原子的环状基团。1，3-环 己二醇衍生物还可以通过其它环化加成反应方法来制备。例如，来自氧化 腈和链烯烃的环加成反应的环加合物可转变为2-酮乙醇衍生物，后者可采 用已知的化学(J.Am.Chem.Soc.1985，107，6023)进一步转变为1，3-丙二醇 (包括1，3-环己二醇、2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇)。或者，1，3-环己二 醇的前体可以由奎尼酸来制备(Tetrahedron Lett.1991，32，547.)。

实验

实施例1：

化合物1：N-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-羟基苯氧基)]氨甲酰基膦酸

步骤a：

将3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯胺(J.Med.Chem.1995， 38，695，0.1g，0.35mmol)和双光气(0.04g，0.19mmol)在二_烷(3.0mL)中的 混合物于60℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。向残 余物中加入亚磷酸二乙基酯(0.06g，0.42mmol)的己烷(1.0mL加3滴三乙胺) 溶液并将反应混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并减压除去 溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱进行纯化， 得到油状的膦酸二乙基酯(0.1g，64％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.17(s，2H)，6.10-6.60(m，3 H)，4.10(m，4H)，3.58(s，3H)，3.07(m，1H)，1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，1.22(m，6H)， 0.99(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(3∶1)；Rf＝0.3。

步骤b：

于-78℃向N-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基-苯氧基)]氨甲酰基膦 酸二乙基酯(0.1g，0.22mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入溴三甲基甲硅 烷(0.30mL，2.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物溶于CH2Cl2(2.0mL)中并将溶液冷却至-78℃。加入三溴化硼 (1.3mL，1.3mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)并将反应混合物于室温搅拌16小时。 将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型LC-MS纯化，得到黄色固态 的标题化合物(0.035g，42％)：mp 67-70℃；分析：(C18H22NO6P+0.2H2O+ 0.3CH3OH)，计算值：C，55.99；H，6.06；N，3.57。实测值：C，55.79；H，6.21； N，3.39。

实施例2

化合物2：1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

于室温向4-苄氧基苯乙酰基氯(4.0g，16.2mmol)的THF(10.0mL)溶液 中缓慢加入亚磷酸三乙基酯(3.33mL，19.5mmol)。将反应混合物于室温搅 拌16小时并减压除去溶剂。将残余物用己烷(20mL)处理并将混合物过滤。 收集白色固体并风干。将固体溶于吡啶(25.0mL)中并加入盐酸羟胺(1.96g， 28mmol)。将反应混合物于室温搅拌72小时并减压除去溶剂。将粗产物通 过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(7∶3)洗脱进行纯化，得到无色油状的 2-(4-苄氧基苯基)-1-(肟基)乙基膦酸二乙基酯(5.2g，85％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18-7.38(m，7H)，6.80(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94 (s，2H)，3.80-4.10(m，4H)，3.80(s，1H)，3.76(s，1H)，1.16(t，J＝6.0Hz，6H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(2∶3)；Rf＝0.55。

步骤b：

于室温向2-(4-苄氧基苯基)-1-肟基乙基膦酸二乙基酯(2.0g，5.3mmol) 和NiCl2(2.53g，10.6mmol)在CH3OH(40.0mL)中的混合物中缓慢加入 NaBH4(1.0g，26.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶 剂。将残余物用10％KOH水溶液(100mL)处理并将混合物用乙醚(2× 100mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于 THF(14.0mL)中并加入(BOC)2O(0.74g，3.4mmol)。将反应混合物加热回流 4小时并冷却至室温。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用4％ CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱进行纯化，得到油状的2-(4-苄氧基苯基)-1-(叔丁 氧羰基氨基)乙基膦酸二乙基酯(1.12g，46％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.38(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d， J＝8.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.12(m，5H)，3.08(m，1H)，2.70(m，1H)，1.34(m，6 H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf ＝0.45。

步骤c：

在H2氛围下将2-(4-苄氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基膦酸二乙基 酯(1.1g，2.4mmol)和Pd-C(0.23g，10％)在CH3OH(10mL)中的混合物搅拌 16小时并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将残余物溶于CHCl3(15.0mL) 中。向溶液中加入双(吡啶)碘_四氟硼酸盐(1.90g，5.1mmol)。将反应混合 物于室温搅拌1小时并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙 酮-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到黄色固态的1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3，5-二 碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(1.30g，88％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(s，2H)，7.13(d，J＝ 8.4Hz，1H)，4.00-4.25(m，5H)，3.00(m，1H)，2.64(m，1H)，1.38(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf ＝0.70。

步骤d：

向1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯 (0.6g，0.96mmol)、4-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯基硼酸(0.73g， 2.89mmol)、醋酸铜(0.21g，1.16mmol)和4_分子筛(1.20g)在CH2Cl2(8.0mL) 中的混合物中加入吡啶(0.4mL，4.8mmol)和TEA(0.7mL，4.8mmol)的溶液。 将反应混合物于室温搅拌48小时，通过Celite塞过滤并减压浓缩。将残余物 通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脱进行纯化，得到白色固态的1-(叔 丁氧羰基氨基)-2-[4-(4’-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯氧基)-3，5-二碘苯基] 乙基膦酸二乙基酯(0.48g，60％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00 (m，5H)，2.90(m，1H)，2.58(m，1H)，1.20(m，6H)，0.90(m，9H)，0.03(s，3H)，0.02 (s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。

步骤e：

于0℃向1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(4-(叔丁基二甲基硅甲烷氧基)苯氧 基)-3，5-二碘苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.45g，0.54mmol)在THF(6.0mL)中的 混合物中加入TBAF(0.81mL，0.81mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物 于室温搅拌20分钟并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙 酮-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到白色固态的1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[3，5-二 碘-4-(4’-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.24g，62％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.74 (s，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(m，5H)，3.08(m，1H)， 2.64(m，1H)，1.32(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。

步骤f：

将1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二 乙基酯(0.14g，0.20mmol)在70％TFA水溶液(5.0mL)中的混合物于室温搅 拌1小时并减压除去溶剂。将残余物溶于C2H5OH(4.0mL)中并冷却至0℃。 向溶液中加入40％甲胺水溶液(0.80mL)，然后加入碘化钾(0.16g，0.96mmol) 和碘(0.06g，0.23mmol)的水(0.6mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时， 用水淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤 并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用4％CH3OH的CH2Cl2溶液洗 脱进行纯化，得到黄色固态的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘-苯氧基) 苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.10g，69％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.85(s，2H)，7.00(d，J＝ 5.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，4.18(m，5H)， 3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，1.36(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf ＝0.55。

步骤g：

于-78℃向1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘-苯氧基)苯基]乙基膦酸 二乙基酯(0.05g，0.07mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的混合物中加入溴三甲基 甲硅烷(0.18mL，1.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌24小时并减压除去 溶剂。将粗产物用CH3CN-H2O(5.0mL，9∶1)处理并减压除去溶剂，得到黄 色固态的1-氨基-2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.044g， 95％)：mp 140℃，分解；LC-MS m/z＝688[C14H13I3NO5P+H]+；分析： (C14H13I3NO5P+1.0H2O+0.3HBr)，计算值：C，23.06；H，2.11；N，1.92。

实测值：C，22.74；H，2.16；N，1.67。

实施例3

化合物3：2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

于0℃向亚甲基二膦酸四乙基酯(1.6g，5.6mmol)的THF(16.0mL)溶液 中缓慢加入氢化钠(0.14g，5.6mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟并加 入4-苄氧基苯甲醛(1.0g，4.7mmol)的THF(4.0mL)溶液。将反应混合物于 0℃搅拌30分钟，用H2O(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层 通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸 乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到白色固态的膦酸酯(1.5g)。将固体溶于 CH3OH(15.0mL)中并加入Pd-C(0.40g)。在H2氛围下将反应混合物搅拌16 小时，通过Celite塞过滤并减压浓缩，得到油状的2-(4-羟基苯基)乙基膦酸 二乙基酯(1.10g，91％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4 Hz，2H)，4.05(m，4H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.5。

步骤b：

于室温向2-(4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.5g，1.9mmol)的CH2Cl2(12.0mL)溶液中加入双(吡啶)碘_四氟硼酸盐(1.6g，4.3mmol)。将反应混合 物于室温搅拌1小时并减压除去溶剂，将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙 酮-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到白色固态的2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦 酸二乙基酯(0.92g，90％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.62(s，2H)，4.05(m，4 H)，2.77(m，2H)，2.05(m，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.57。

步骤c：

2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯由2-(3，5-二 碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二乙基酯(0.5g，0.98mmol)通过按照实施例2中所 述的步骤d、随后的实施例2的步骤e来合成：白色固体(0.15g，25％)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(s，2H)，6.68 (d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(m，4H)，2.84(m，2H)，2.16(m，2 H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；苯酚Rf＝0.35。

步骤d：

于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(0.15g， 0.25mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中缓慢加入碘化钾(0.19g，0.75mmol)和碘 (0.07g，0.3mmol)的H2O(0.5mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时，用 H2O(10.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(15.0mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用2％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱进行纯化，得到白色固态的2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯 基]乙基膦酸二乙基酯(0.10g，56％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.83(s，2H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1 H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，4.08(m，4H)，2.88(m，2 H)，2.18(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(5∶95)；Rf ＝0.50。

步骤e：

于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯 (0.06g，0.08mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中缓慢加入溴三甲基甲硅烷 (0.11mL，0.80mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物用CH3CN-H2O(1∶1，5.0mL)处理并减压除去溶剂，得到灰白色固 态的2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苯基]乙基膦酸(0.05g，96％)：mp 188℃，分解；LC-MS m/z＝673[C14H12I3O5P+H]+；分析：(C14H12I3O5P+ 1.0CH3OH+0.3HBr)，计算值：C，24.45；H，2.02；I，53.45。实测值：C， 24.79；H，1.87；I，53.36。

实施例4

化合物4：2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(0.30g，0.59mmol， N.Yokoyama等人.J.Med.Chem.1995，38，695)和铜(0.05g，0.78mmol)在 CH2Cl2(1.5mL)中的混合物中缓慢加入2-(3，5-二碘-4-羟基苯基)乙基膦酸二 乙基酯(0.2g，0.39mmol)和TEA(0.10mL，0.66mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶 液。将反应混合物于室温搅拌96小时，通过Celite塞过滤并减压浓缩。将粗 产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(2∶3)洗脱进行纯化，得到灰白色固态 的2-[3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯 (0.25g，97％)：

                                                                    1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.82(s，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)， 4.07(m，4H)，3.30(m，1H)，2.85(m，2H)，2.18(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，6H)，1.15 (d，J＝7.2Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。

步骤b：

于0℃向2-[3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙 基酯(0.25g，0.38mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中缓慢加入溴三甲基甲硅烷 (0.60mL，3.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。将 残余物溶于CH2Cl2(3.0mL)中并冷却至-78℃。缓慢加入三溴化硼(1.80mL， 1.80mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应 混合物倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层通过MgSO4干 燥，过滤并浓缩，得到灰白色固态的2-[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧 基)苯基]乙基膦酸(0.20g，91％)：mp 184-186℃；LC-MS m/z＝589 [C17H19I2O5P+H]+；分析C17H19I2O5P，计算值：C，34.72；H，3.26。实测值： C，34.75；H，3.12。

实施例5

化合物5：3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸

步骤a：

将4-苄氧基苄基溴(Chow等人，J.Org.Chem.1997，62，5116-27)(1.0g， 4.4mmol)和亚磷酸三乙基酯(1.0mL，5.8mmol)在DMF(2.8mL)中的混合物 于155℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL)淬灭并用乙 酸乙酯(20mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(2∶3)洗脱进行纯化，得到油状的膦酸酯 (1.3g)。将膦酸酯溶于CH3OH(12.0mL)中并加入Pd-C(10％，0.33g)。在H2 氛围下将反应混合物搅拌16小时，通过Celite塞过滤并减压浓缩，得到油状 的4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.9g，84％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝ 8.4Hz，2H)，4.05(m，4H)，3.16(s，1H)，3.09(s，1H)，1.26(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.5。

步骤b：

3，5-二碘-4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.85g，85％)由4-羟基苄基膦酸二乙 基酯(0.5g，2.1mmol)通过按照实施例3步骤b中所述的方法来合成：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，J＝2.7Hz，2 H)，4.08(m，4H)，3.15(s，1H)，3.08(s，1H)，1.28(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。

步骤c：

3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.22g， 88％)由3，5-二碘-4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.2g，0.4mmol)通过按照实施例 4中步骤a中所述的方法来合成：

                                                                1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝ 2.0 Hz，1H)6.42(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.78(s，3H)，3.25(m，3H)， 1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.6。

步骤d：

3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸(0.18g，92％)由3，5-二 碘-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.22g，0.34mmol)通 过按照实施例4步骤b中所述的方法来合成：mp＞220℃；LC-MS m/z＝575 [C16H17I2O4P+H]+；分析(C16H17I2O5P+0.3H2O+0.5CH3OH)，计算值：C， 33.28；H，3.32；I，42.62。实测值：C，33.49；H，3.23；I，42.51。

实施例6

化合物6：3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苄基膦酸

步骤a：

3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.11g，17％)由3，5-二 碘-4-羟基苄基膦酸二乙基酯(0.55g，1.1mmol)通过按照实施例3步骤c中所 述的方法来获得：

                                                1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.87(d，J＝2.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝2.0Hz，2H)4.10(m，4 H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)，1.31(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。

步骤b：

3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.08g，63％)由 3，5-二碘-4-(4’-羟基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯(0.1g，0.1mmol)通过按照实 施例3步骤d中所述的方法来获得：

                                                                    1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝2.4Hz，2H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，6.74(d，J＝ 8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.10(m，4H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)， 1.31(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH3OH-CH2Cl2(2∶98)；Rf＝0.6。

步骤c：

3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-碘苯氧基)苄基膦酸(0.06g，90％)由4-(4’-羟 基-3’-碘苯氧基)-3，5-二碘苄基膦酸二乙基酯(0.08g，0.1mmol)通过按照实施 例3步骤e中所述的方法来获得：mp 168℃，分解；LC-MS m/z＝659 [C13H10I3O5P+H]+；分析(C13H10I3O5P+1.6H2O+0.5CH3OH)，计算值：C， 23.07；H，2.18；I，54.17。实测值：C，22.71；H，1.80；I，53.82。

实施例7

化合物7：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的NaH(0.855g，21.4mmol)的DMF(40.0mL)溶液中加入 3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚(5.60g，17.8mmol)(G. Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的DMF(7.0mL)溶 液。将反应混合物于室温搅拌1小时并冷却至0℃。加入甲苯磺酰氧基甲基 膦酸二乙基酯(6.89g，21.4mmol)的DMF(7.0mL)溶液。将反应混合物于室温 搅拌16小时，用CH3OH淬灭，然后用水(100mL)稀释并用乙醚(100mL×2) 萃取。将合并的有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过 硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶3)洗脱进行纯化，得到无色油状的[3，5-二甲 基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(5.32g， 64％)：

            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝ 9.0Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.58(m，1H)，5.14(s，2H)，4.36(d，J＝9.0Hz，2H)，4.10 (m，4H)，3.85(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(m，1H)，2.17(d，J＝6.0Hz，6H)，1.25(m，6 H)，1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.62。

步骤b：

于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基-苄基)苯氧基甲基膦 酸二乙基酯(5.32g，11.45mmol)的二氯甲烷(60.0mL)溶液中加入溴三甲基甲 硅烷(22.67mL，171.7mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去 溶剂。将残余物用乙腈-水(1∶1，50mL)处理并减压除去溶剂。将残余物用甲 苯处理并超声处理10分钟。将混合物过滤并用己烷洗涤，得到粉色固态的 [3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(4.00g，95％)：mp 55-58℃；LC-MS m/z＝365[C19H25O5P+H]+；分析(C19H25O5P+0.5H2O+ 0.2CH3OH)，计算值：C，60.72；H，7.11。实测值：C，60.72，H，7.18。

使用适宜的原料，化合物7-1至7-21类似于合成化合物7所述的方法制 备。

化合物7-1：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-苯基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-苯基苄基)苯酚由2-苯基苯酚 按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤 来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，6.60-7.60(m，8H)，4.02(d，J＝15Hz， 2H)，2.18(s，2H)；LC-MS m/z＝399[C29H41O11P+H]+；

分析(C29H41O11P+1.7H2O+0.4CH3OH)，计算值：C，60.89；H，6.39。实 测值：C，60.53；H，6.19。

化合物7-2：[3，5-二甲氧基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲氧基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由2，6-二 甲氧基-4-羟基苯甲醛按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000， 10，2607中所述的步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化 合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝ 1.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.07(d，J＝10.2Hz，2 H)，3.74(s，6H)，3.64(s，2H)，3.08(m，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝ 397[C19H25O7P+H]+；

分析(C19H25O7P+0.4CH3CO2C2H5+0.9H2O)，计算值：C，55.25；H，6.75。

实测值：C，55.22；H，7.13。

化合物7-3：[3，5-二甲基-4-(3’-仲丁基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由市售得到 的2-仲丁基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10， 2607中所述的步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合 物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，2H)，6.61(d，J＝ 8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.90(m， 1H)，1.45(q，J＝6.6Hz，2H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.0Hz，3H)； LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；

分析(C20H27O5P+0.7H2O)，计算值：C，61.43；H，7.32。实测值：C，61.22；H， 7.55。

化合物7-4：[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苄基)苯酚由2-异丙基茴香醚 按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤 来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.76(s，2H)，6.66(m，1H)，4.09(d，J＝10.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23 (m，1H)，2.29(s，6H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝378[C20H27O5P+H]-；

分析(C20H27O5P+0.3H2O)，计算值：C，62.59；H，7.25。实测值：C，62.37；H， 7.40。

化合物7-5：[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二氯-4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由2，6-二氯-4- 苄氧基苯甲醛(Organic Letters 2002，4，2833)按照G.Chiellini等人.Biorg. Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备并通过用于合成化合 物7的步骤转化为标题化合物。m.p.：118-120℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.01(s，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1 H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12(d，J＝9.9Hz，2H)， 4.02(s，2H)，3.20-3.10(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝405 [C17H19Cl2O5P]+；

分析(C17H19Cl2O5P)，计算值：C，50.39，H，4.73 Cl：17.60。实测值：C，50.33， H，5.03；Cl，16.09。

化合物7-6：二氟-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由2-异丙基 苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的 步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤使用溴二氟甲基膦酸二乙基酯 转化为标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，6.88(m，3H)，6.65(m，1H)，4.46(m，1 H)，3.84(s，3H)，3.12(s，2H)，3.12(m，1H)，2.19(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

HPLC条件：色谱柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流 动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲 液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝ 4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.68，95％纯度)。

化合物7-7：[3，5-二甲基-4-[4’-羟基-3’-甲基苄基]苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-[3’-甲基-4’-甲氧基甲氧基苄基]苯酚由4-溴-2-甲基 -苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的 步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

mp＞230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，6.68-6.525(m，5H)，6.71(s， 2H)，4.03(d，2H，J＝7.5Hz)，3.77(s，2H)，2.15(s，6H)，2.02(s，3H)；LC-MS m/z＝335 [C17H21O5P-H]；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]；Rf ＝0.23；分析(C17H21O5P+0.6H2O)，计算值：C，58.82；H，6.45；实测值：C， 58.73，H，6.73。

化合物7-8：[3，5-二甲基-4-[3’-乙基-4’-羟基苄基]苯氢基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-[3’-乙基-4’-甲氧基甲氧基苄基]苯酚由4-溴-2-乙基 -苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的 步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，6.72-6.49(m，5H)，4.03(d，2H，J＝10.2 Hz)，3.78(s，2H)，2.48(q，2H，J＝8.1Hz)，2.16(s，6H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)；LC-MS m/z＝349[C18H23O5P-H]；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/氢氧化铵/水[7∶2∶1]；Rf ＝0.20；分析(C17H21O5P+1.3H2O+0.3CH2Cl2)，计算值：C，55.30；H，6.59； 实测值：C，55.36，H，6.66。

化合物7-9：[3，5-二甲基-4-[3’-(1-乙基丙基)-4’-羟基苄基]苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-[3’-(1-乙基丙基)-4’-甲氧基甲氧基苄基]苯酚由 2-(1-乙基丙基)苯酚(J.Chem.Soc.Perkins Trans.2，1985，165)按照G. Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备 并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

mp：60-64℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，6.72(s，1H)，6.67(s，2 H)，6.60(m，1H)，6.46(m，1H)，4.04(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.74(m，1H)， 2.15(s，6H)，1.49(m，4H)，0.68(m，6H)；LC-MS m/z＝393[C21H29O5P+H]+； 分析(C21H29O5P+0.5H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，62.48；H， 7.60。实测值：C，62.22；H，7.83。

化合物7-10：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基-5’-甲基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

中间体3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-5’-甲基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由 2-异丙基-6-甲基苯酚(J.Med.Chem.1980，12，1350)按照G.Chiellini等人. Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备并通过用于合 成化合物7的步骤转化为标题化合物。

mp：65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.75(s，2H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)， 6.49(d，J＝2.1Hz，1H)，4.22(d，J＝10.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.27(m，1H)，2.23(s， 6H)，2.14(s，3H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝377[C20H27O5P-H]+；

分析(C20H27O5P+1.0H2O)，计算值：C，60.60；H，6.37。实测值：C，60.70；H， 7.75。

化合物7-11：[3，5-二甲基-4-(5’-氟-4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向4-溴-2-氟茴香醚(2.0g，9.70mmol)和2-丙醇(1.2g，19.4mmol)的 混合物中加入80％H2SO4(10.0mL)。将反应混合物于80℃加热12小时，冷 却至室温，用冰(50g)淬灭并用乙醚(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取液 通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用5％ 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到4-溴-6-氟-2-异丙基茴香醚(0.92g， 38％)：

                                                          1H NMR(300 MHz，CD3OD)：δ7.36(d，J＝10.5Hz，1H)，7.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.91(s，3H)， 3.24(m，1H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.50。

步骤b：

于-78℃向4-溴-6-氟-2-异丙基茴香醚(0.92g，3.70mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入BBr3(5.5mL，5.5mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。5分钟 后，将反应混合物于室温搅拌16小时，倒入冰(50g)中并用乙酸乙酯(20mL) 萃取。分离有机层，通过MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到深色油 状的4-溴-6-氟-2-异丙基苯酚(0.90g，100％)，其未经进一步纯化用于下一步 骤。

                                           1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.26 (d，J＝10.5Hz，1H)，6.92(d，J＝10.5Hz，1H)，3.30(m，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6 H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.40。

中间体3，5-二甲基-4-(5’-氟-3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由4- 溴-6-氟-2-异丙基苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000， 10，2607中所述的步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化 合物。

mp：166-168℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(s，2 H)，6.03(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.34(m，1H)，2.18 (s，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C19H24FO5P+H]+；

分析(C19H24FO5P+0.6H2O)，计算值：C，58.04；H，6.46。实测值：C，57.88； H，6.46。

化合物7-12：[4-(4’-乙酰氨基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于-50℃，在干冰/丙酮浴中历经20分钟向冷却的2-异丙基苯胺(714mg， 5.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入溴(269μl，5.28mmol)的二氯甲烷 (5mL)溶液。加入完成后，将反应混合物另外搅拌1小时。通过柱色谱法(硅 胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状的4-溴-2-异丙基-苯胺(1.53g， 57％)；

                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.01(m， 2H)，6.55(d，1H，J＝13Hz)，5.05(bs，2H)，2.92(m，1H)，1.11(d，6H，J＝7Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯[10∶1]；Rf＝0.11。

步骤b：

将4-溴-2-异丙基-苯胺(780mg，3.64mmol)的醋酸酐(4mL)溶液于室温 搅拌过夜。将反应物倒入水中，过滤掉所得的白色沉淀物并在真空下干燥， 得到淡粉色固态的N-(4-溴-2-异丙基-苯基)-乙酰胺(0.770g，83％)；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，3.16(m，1H)， 2.04(s，3H)，1.13(d，6H，J＝7Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷；Rf＝0.21。

中间体3，5-二甲基-4-(5’-氟-3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由 N-(4-溴-2-异丙基-苯基)-乙酰胺按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem. Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转 化为标题化合物。

                            mp＞230℃；LC-MS m/z＝404[C21H28NO5P-H]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，7.03(m，2H)，6.71(s，2H)，6.60(d，1H，J＝ 9.3Hz)，4.04(d，2H，J＝9.3Hz)，3.91(s，2H)，2.17(s，6H)，2.00(s，3H)，1.06(d，6H，J＝ 6.9Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]； Rf＝0.26；分析(C21H28NO5P+0.4H2O)，计算值：C，61.13；H，7.03；N，3.39

实测值：C，61.36，H，7.22，N，3.03。

化合物7-13：[4-(3’-异丙基-4’-甲磺酰氨基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

在圆底烧瓶中将来自化合物7-12合成的中间体N-[4-(4’-羟基-2’，6’-二 甲基-苄基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺(320mg，0.68mmol)与HCl(10mL)和水 (2mL)合并并加热回流过夜。减压除去溶剂并将所得固体溶于乙酸乙酯 (50mL)和水(2mL)的混合物中。除去有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩，得到白色粉末状的4-(4’-氨基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚 (0.179g，98％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.934(s，1H)，6.73(d，1H，J＝1.8Hz)， 6.43(m，5H)，4.58(bs，2H)，3.69(s，2H)，2.92(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，6H，J＝6.6 Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.69。

步骤b：

向4-(4’-氨基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯酚(80mg，0.30mmol)的DMF (3mL)溶液中加入氢化钠(8.5mg，0.36mmol)并将反应物于室温搅拌10分 钟。加入三氟甲磺酸二乙氧基磷酰基甲酯并将反应物搅拌过夜。加入氯化 铵的饱和水溶液(3mL)并将所得混合物加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL) 中。除去水层并用10mL水(5×)和10mL盐水(1×)洗涤乙酸乙酯层。将乙酸 乙酯通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型板TLC、使用 2000μm硅胶板、用乙酸乙酯/二氯甲烷[3∶1]洗脱进行纯化，得到[4-(4’-氨基 -3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.061g，49％)：

                                                            1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ6.74(d，1H，J＝1.8Hz)，6.72(s，2H)，6.45(d，1H，J＝14.4Hz)，6.36(dd， 1H，J＝2Hz，J＝7.5Hz)，4.60(s，2H)，4.35(d，2H，J＝9.6Hz)，4.11(m，4H)，3.75(s，2H)， 2.90(m，1H)，2.17(s，6H)，1.25(t，6H，J＝7Hz)，1.07(d，6H，J＝7.2Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝ 0.54。

步骤c：

向由[4-(4’-氨基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯 (43.6mg，0.104mmol)在二氯甲烷(2mL)中组成的溶液中加入甲磺酰氯(1当 量，8μl)和吡啶(1当量，8.4μl)。在N2氛围(气袋)下将反应物于室温搅拌过夜。 减压除去溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中并用水(2×10mL)、 1N HCl(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将乙酸乙酯通过硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩，得到纯品[4-(3’-异丙基-4’-甲磺酰氨基苄基)-3，5-二甲基苯 氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.047g，97％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.76(s，2H)，6.68(dd，1H，J ＝2.1Hz，J＝8.7Hz)，4.36(d，2H，J＝10.2Hz)，4.11(m，4H)，3.39(m，1H)，2.94(s，3H)， 2.23(s，6H)，1.25(m，6H)，1.08(d，6H，J＝7Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/二氯甲烷[1∶1]；Rf＝ 0.36。

步骤d：

向由[4-(3’-异丙基-4’-甲磺酰氨基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二 乙基酯(43.8mg，0.09mmol)和二氯甲烷(2mL)组成的溶液中加入HMDS (191μl，0.9mmol)和TMSBr(191μl，0.9mmol)。将反应物于室温搅拌过夜。 减压除去溶剂并将所得残余物用2mL二氯甲烷(3×)共蒸发。将所得残余物 溶于1N NaOH(2mL)中并用二氯甲烷(2×)洗涤。减压除去残余的二氯甲烷 并将所得水层用浓HCl酸化。过滤出所得沉淀物并在真空下干燥，得到淡 棕色粉末状的标题化合物(0.022g，55％)：

                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.93(s，1H)，7.10(m，2H)，6.67(m，3H)，4.02(d，2H，J＝10Hz)，3.91(s，2H)，2.93(s， 3H)，2.16(s，6H)，1.08(d，6H，J＝7Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]；Rf ＝0.36；分析(C20H28O6PS+0.9H2O)，计算值：C，52.48；H，3.56；N，3.06。实 测值：C，52.49，H，6.56，N，3.23。

化合物7-14：[3，5-二氯-4-(5’-溴-4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦 酸二乙基酯(0.25g，0.49mmol，用于合成化合物7-5的中间体)在甲醇(3.0mL) 中的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。将反应混合物于室温搅拌24小时，用 水(10.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用30％丙酮的己烷溶液洗 脱进行纯化，得到无色油状的[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.17g，74％)：

                                                                    1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，2.4Hz， 1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝10.5Hz，2H)，4.25(m，4H)，4.17(s，2H)， 3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.70。

步骤b：

于0℃向[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基 酯(0.16g，0.35mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的混合物中加入三溴四丁基铵 (0.18g，0.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时并减压除去溶剂。将粗 产物通过硅胶柱色谱法、用30％丙酮的己烷溶液洗脱进行纯化，得到黄色 油状的[3，5-二氯-4-(5’-溴-4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基 酯(0.12g，64％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.02(s，2H)，4.50(d，J＝10.5Hz，2H)， 4.25(m，4H)，4.18(s，2H)，3.25(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz， 6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(2∶3)；Rf＝0.80。

标题化合物通过合成化合物7所述的步骤b来制备：

                                   1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.18(s，2H)，7.03 (s，2H)，4.32(d，J＝10.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.20-3.40(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz， 6H)；LC-MS m/z＝483[C20H27O5P-H]+；

分析(C17H18BrCl2O5P+0.4H2O)，计算值：C，41.56；H，3.86。实测值：C， 41.44；H，4.15。

化合物7-15：[3，5-二甲基-4-[3’-乙氧基-4’-羟基苄基]苯氧基]甲基膦酸

中间体3，5-二甲基-4-[3’-乙氧基-4’-甲氧基甲氧基苄基]苯酚由4-溴-2-乙 氧基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所 述的步骤来制备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

                                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.62 (s，1H)，6.71(s，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝1.5Hz，1H)，6.27(dd，J＝ 1.5，8.1Hz，1H)，4.04(d，J＝10.2Hz，2H)，3.93(q，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.16 (s，6H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；

mp：于145℃萎缩；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；分析(C18H23O6P+ 0.2MeOH+0.4H2O)，计算值：C，57.53；H，6.53。实测值：C，57.39；H，6.23。

化合物7-16：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基-2’-甲基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

于-78℃向2-甲氧基-6-甲级苯甲酸乙酯(1.0g，5.1mmol)的THF(15.0mL) 溶液中加入溴化甲基镁(3.78mL，11.32mmol)。5分钟后，使反应混合物温 热至室温并搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，用1.0M HCl淬灭并用乙醚萃 取。将有机层通过MgSO4干，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色 谱法、用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到无色油状的2-(2-甲 氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.60g，65％)：

                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80(dd，J＝ 12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.45(d，J＝11.7Hz，1H)，4.47(s，1 H)，3.52(s，3H)，2.33(s，3H)，1.33(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.54。

步骤b：

在H2氛围下，将2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-丙醇(0.50g，2.77mmol)的乙 酸乙酯-乙酸(9∶1，10.0mL)溶液于室温搅拌16小时。将混合物通过Celite塞 过滤并减压除去溶剂。将残余物溶于己烷中并用水洗涤。将有机层通过 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到无色油状的2-异丙基-3-甲基茴香醚 (0.45g，100％)，其未经进一步纯化用于下一步骤：

                                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)： δ7.01(dd，J＝12.0Hz，11.7Hz，1H)，6.78(d，J＝12.0Hz，1H)，6.70(d，J＝11.7Hz，1 H)，3.74(s，3H)，3.28(m，1H)，2.26(s，3H)，1.24(d，J＝10.8Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.80。

步骤c：

于室温向2-异丙基-3-甲基茴香醚(0.44g，2.7mmol)的CH2Cl2溶液中加 入三溴四丁基铵(1.42g，2.94mmol)的CH2Cl2溶液。将反应混合物搅拌2小时 并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用5％乙酸乙酯的己烷溶液 洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的4-溴-2-异丙基-3-甲基茴香醚(0.60g， 92％)：

                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.37(d， J＝13.2Hz，1H)，6.78(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.38(m，1H)，2.38(s，3H)， 1.25(d，J＝10.8Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.80。

标题化合物由4-溴-2-异丙基-3-甲基茴香醚按照合成化合物7-11所述的 步骤来制备：

                                                           mp：180-183 ℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.76(s，2H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.03(d，J＝ 8.4Hz，1H)，4.22(d，J＝10.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.50(m，1H)，2.37(s，3H)，2.16 (s，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；

分析(C20H27O5P+0.5H2O)，计算值：C，62.01；H，7.28。实测值：C，61.98；H， 7.26。

化合物7-17：[2，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向搅拌的2，5-二甲基苯酚(5.0g，40.9mmol)的水(150mL)混悬液 中加入三溴四丁基铵(19.9g，41.39mmol)的CHCl3(150mL)溶液。将反应混 合物于室温搅拌2小时，分离有机层并通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将 残余物通过硅胶柱色谱法、用己烷-乙酸乙酯(1∶5)洗脱进行纯化，得到棕色 固态的2，5-二甲基-4-溴苯酚(6.2g，76％)：

                                                        1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，7.24(s，1H)，6.74(s，1H)，2.21(s，3H)，2.07(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.52。

步骤b：

中间体2，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚由2，5-二甲 基-4-溴-叔丁基二甲基甲硅甲烷氧基苯酚和3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯甲 醛按照(G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)中所述的 步骤来制备并通过用于合成化合物7-13的步骤b、然后通过实施例7的步骤b 而转化为标题化合物(0.14g，90％)：

                                1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88(d，J＝8.7Hz，2 H)，6.79(s，1H)，6.64-6.72(m，2H)，4.20(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.10- 3.15(m，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝365 [C20H25O6P+H]+；

HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH：0.05％TFA(7∶3)流 速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm保留时间(min)：10.96；分析 (C20H25O6P+0.3H2O)，计算值：C，61.84；H，6.92。实测值：C，61.60；H， 6.72。

化合物7-18：[2，5-二甲基-6-碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚(用 于合成化合物7-17的中间体；0.35g，1.11mmol)的EtOH(5.0mL)和CH3NH240％水溶液(2.5mL)的溶液中加入碘(0.34g，1.33mmol)和KI(0.27g 1.66mmol)的H2O(3mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌2小时，用盐水 (50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3) 洗脱进行纯化，得到无色油状的2，5-二甲基-6-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异 丙基苄基)苯酚(0.32g，64％)：

                1H NMR(300MHz，CDC13)：δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝ 8.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.95(s，2H)， 3.51(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(9∶1)；Rf＝0.6。

步骤b：

白色固态的标题化合物由6-碘-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙 基苄基)苯酚按照合成实例7-17所述的步骤b来制备(0.15g，75％)：mp 190℃

                                                                    1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.99(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，2H)，4.16(d，J＝10.5 Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.30-3.18(m，1H)，2.38(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)； LC-MS m/z＝490[C19H23I2O5P+H]+；

分析(C20H25O6P+1.2H2O+1.0CHCl3)，计算值：C，38.05；H，4.37。实测值： C，38.04；H，4.33。

化合物7-19：[2，6-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基甲基]膦酸

中间体2，6-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚由3，5-二甲 基-4-羟基苯甲醛和4-甲氧基甲氧基-3-异丙基溴苯按照G.Chiellini等人. Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备并按照合成化 合物7-17所述的步骤b转化为标题化合物(0.12g，85％)；

            1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.97(s，1H)，6.83(s，2H)，6.77(d，J ＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，4.0(d，J＝9.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.20- 3.29(m，1H)，2.28(s，6H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝363[C20H25O6P- H]+；(94％)

HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH：0.05％TFA/H2O(7∶3) 流速＝1.0mL/min；检测＝UV@254nm保留时间(min)：10.92；分析 (C20H25O6P+1.2H2O)，计算值：C，59.12；H，7.15。实测值：C，58.96；H， 6.77。

化合物7-20：[4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-3-甲基-苯氧基]甲基膦酸

中间体4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)-3-甲基-苯酚由4-溴-3-甲基- 苯酚(J.Med.Chem.1980，12，1350)和4-甲氧基甲氧基-3-异丙基苯甲醛按照 G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制 备并通过用于合成化合物7的步骤转化为标题化合物。

                                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.04(s，1H)，7.02-6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81-6.76(m，2H)，6.67(s，2 H)，4.03(d，J＝10.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.14(m，1H)，2.19(s，3H)，1.14-1.12 (d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.11。

化合物7-21：[2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基 膦酸

步骤a：

第一步：于-20℃向搅拌的2，5-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(0.82g，5.0mmol) 的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(10mL，1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合 物于室温搅拌16小时。向其中加入冰并用CH2Cl2稀释。将有机层通过 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯 /己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到黄色固态的2，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛(0.43g， 57％)：

                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.41 (s，1H)，9.99(s，1H)，7.56(s，1H)，6.69(s，1H)，2.51(s，3H)，2.14(s，3H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.48。

步骤b：

于室温向搅拌的2，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛(0.43g，2.86mmol)的DMF (8mL)溶液中加入咪唑(0.43g，6.29mmol)和氯-三异丙基-甲硅烷(0.74mL， 3.43mmol)。将混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物在乙酸 乙酯和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱进行纯化，得到无色油 状的2，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(0.7g，80％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，7.65(s，1H)，6.69(s，1 H)，2.55(s，3H)，2.21(s，3H)，1.35(m，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.68。

中间体2，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-异丙基苄基)苯酚由2，5-二 甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲醛和1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-异丙基苯按 照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中所述的步骤来 制备并通过合成化合物7所述的步骤转化为标题化合物：

                                                            1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ6.93(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.64(s，1H)，4.09(d，J＝9.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s， 3H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS m/z＝391 [C21H29O5P-H]-.

制备化合物7的可选方法：

步骤a：

向配有机械搅拌、充氮器、氢氧化钠阱(trap)和冷水浴的3颈2升烧瓶中 加入2-异丙基苯酚(157.8g，1.1mol)和二氯甲烷(1000ml)。同时维持内部温度 为15℃至20℃，历经45分钟逐滴加入溴(179.4g，1.1mol)。(控制加入的速度 以使溴的颜色几乎立即散开)。通过TLC(硅胶板，20％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.7，Rf产物＝0.8)监测使反应完全。将烧瓶用氮净化以除去大部分溴 化氢。然后将反应混合物浓缩至油状物(252.0g，100％)，其纯度足以用于下 一步。NMR：见Berthelot等人.Can J.Chem.1989.67，2061。

步骤b：

向配有机械搅拌、温度探针、冷却浴和具有氮入口的添加漏斗的3升3 颈圆底烧瓶中加入4-溴-2-异丙基苯酚(160g，0.75mol)和二氯甲烷(750ml)。 同时维持温度为15℃至20℃，历经15分钟加入二异丙基乙胺(146g，1.13mol) 和氯甲基甲基醚(66.4g，0.83mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。将溶液加热回流 16小时。通过TLC(硅胶板，10％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf产物＝0.9) 监测使反应完全。冷却至室温后，通过加入水(800ml)将反应物淬灭。分层 后，用二氯甲烷(500ml)萃取水相。将合并的有机层通过MgSO4干燥，然后 浓缩至油状物(204g)。将油状物通过柱色谱法(1.8kg硅胶，2.5％EtOAc/己烷) 纯化，得到澄清的油状物(154g，79％)。NMR见G.Chiellini等人.Biorg.Med. Chem.Lett.2000，10，2607。

可选步骤b

向配有机械多桨搅拌器和具有氮入口的添加漏斗的5升4颈凹痕 (indented)圆底烧瓶中加入4-溴-2-异丙基苯酚(100g，0.47mol)和二氯甲烷 (2000ml)。在高速搅拌下，加入一半P2O5(75g，1.1mol)。将反应物搅拌一 小时，期间形成小面团状物。加入另外的P2O5(75g，1.1mol)并搅拌一小时。 通过TLC(硅胶板，10％EtOAC/己烷，Rf S.M.＝0.5，Rf产物＝0.9)监测使反 应完全。通过加入10％K2CO3(2000ml)小心将反应物淬灭。分层后，用二 氯甲烷(1000ml)萃取水相。将合并的有机层通过MgSO4干燥，然后浓缩至 油状物(116g)。将油状物通过柱色谱法(1.5kg硅胶，2.5％EtOAc/己烷)纯化， 得到澄清的油状物(99.9g，83％)。

步骤c：

向配有机械搅拌、冷却浴、温度探针和具有氮入口的添加漏斗的2升3 颈圆底烧瓶中加入4-溴-3，5-二甲基苯酚(90.0g，448mmol)、咪唑(90g， 1.32mol)和二氯甲烷(900ml)。将溶液冷却至10℃。历经10分钟加入三异丙 基甲硅烷基氯(95.0g，493mmol)。将温度升至20℃。溶液变浑浊并生成白色 沉淀。将反应混合物于室温搅拌2.5小时。通过TLC(硅胶板，10％EtOAC/ 己烷，Rf S.M.＝0.3，Rf产物＝0.9)监测使反应完全。加入水(600ml)并搅拌20 分钟。分层后，将有机相通过MgSO4干燥并浓缩至油状物(178g)，其可以 用于下一步。将油状物通过柱色谱法(1.8kg硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，得 到油状物(153g，96％)。NMR见G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett. 2000，10，2607。

步骤d：

向配有机械搅拌、温度计、冷却浴和250ml添加漏斗的3升3颈圆底烧 瓶中加入4-溴-3，5-二甲基苯氧基三异丙基甲硅烷(150g，420mmol)和THF (1125ml)。将溶液冷却至-73℃。同时维持温度低于或等于-70℃，历经1.5 小时加入2.5M正丁基锂(252ml，630mmol)。将溶液于-73℃另外搅拌2.5小 时。同时维持温度低于或等于-70℃，历经35分钟加入二甲基甲酰胺(61.3g， 840mmol)的THF(60ml)溶液。于-73℃搅拌30分钟后，TLC表明反应完全(硅 胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.9，Rf产物＝0.7)。将反应物温热至室温， 然后通过加入饱和氯化铵水溶液(1000ml)淬灭。分层后，用MTBE(250ml) 萃取水相。将合并的有机层通过MgSO4干燥并浓缩至油状物(125g)。将油 状物通过柱色谱法(1.5kg硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，得到油状物(113g， 87％)。NMR见G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。

步骤e：

向配有冷却浴、机械搅拌、温度探针和具有氮入口的添加漏斗的5升3 颈圆底烧瓶中加入溴-4-甲氧基甲氧基-3-异丙基(136g，525mmol)和THF (1300ml)。将溶液冷却至-75℃。同时维持温度低于或等于-70℃，历经45 分钟加入正丁基锂溶液(310ml，775mmol)。将溶液于-75℃搅拌1小时。同时 维持温度低于或等于-70℃，历经2小时加入2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧 基苯甲醛(134g，438mmol)的THF(200ml)溶液。将溶液于-75℃搅拌1小时。 TLC表明反应完全(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf溴化物＝0.9，Rf醛＝0.7，Rf 产物＝0.2)。温热至室温后，用饱和氯化铵水溶液(200ml)将反应物淬灭。 分层后，用乙酸乙酯(800ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(700ml)洗涤， 通过MgSO4干燥并浓缩至油状物(262g)。将油状物分成两半，每一半通过 柱色谱法(1.8kg硅胶，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到含有一些EtOAc的澄 清油状的产物(148g产物，69％)。合并含有产物和杂质的级分，得到澄清油 状物(19.3g)。将其通过柱色谱法(400g硅胶，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得 到另外的澄清油状的产物(16.9g，7％)。NMR见G.Chiellini等人.Biorg.Med. Chem.Lett.2000，10，2607。

步骤f：

向配有磁力搅拌和3通接头的2升圆底烧瓶中加入(4-甲氧基甲氧基-3- 异丙基苯基)-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基)-甲醇(72.1g，139mmol)、 乙酸乙酯(665ml)、乙酸(35ml)和10％披钯炭(5.22g)。将烧瓶用氮净化3次， 然后将氢囊与接头连接。用氢净化3次后，将混合物于室温搅拌3小时。通 过TLC(硅胶板，10％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.2，Rf产物＝0.9)监测使反应 完全。用氮净化后，将混合物通过Celite小垫过滤，用EtOAc(70ml)冲洗。 将滤液用水(2×100ml)、然后通过饱和NaHCO3水溶液洗涤，直至洗涤液 为碱性(4×100ml)。将有机层通过MgSO4干燥，然后浓缩至油状物(62.5g， 96％)。NMR见G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。

步骤g：

向配有磁力搅拌的1升1颈圆底烧瓶中加入2，6-二甲基-(4’-甲氧基甲氧 基-3’-异丙基苄基)-4-三异丙基甲硅烷氧基苯(62.5g，133mmol)和THF (600ml)。在烧杯中将四乙基氟化铵水合物(25.9g，174mmol)轻轻研磨，然 后加入到烧瓶中。将浆液于室温搅拌1小时，直至TLC表明反应完全(硅胶 板，20％EtOAc/己烷，Rf S.M.＝0.9，Rf产物＝0.4)。加入水(300ml)并搅拌15 分钟。将混合物用MTBE(600ml)稀释并分层。用MTBE(600ml)萃取水相。 将合并的有机层用水(100ml)、然后用盐水(200ml)洗涤。通过MgSO4干燥 后，将有机层浓缩至油状物(65g)。将其通过柱色谱法(1300g硅胶，10至20％ EtOAc/己烷)纯化，得到澄清油状的产物(57.0g，95％)。NMR见G.Chiellini 等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607。

步骤h：

向配有冷却浴、机械搅拌、温度探针和具有氮入口的添加漏斗的5升3 颈圆底烧瓶中加入60％氢化钠的矿物油(10.62g，266mmol)溶液。将氢化钠 用己烷(150ml)洗涤。加入二甲基甲酰胺(250ml)并将混合物冷却至5℃。同 时维持温度＜10℃，历经30分钟加入3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙 基苄基)-苯酚(55.53g，117mmol)的DMF(150ml)溶液。将溶液于室温搅拌1 小时，然后冷却回至5℃。同时维持温度低于或等于10℃，历经15分钟加入 对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸二乙基酯(86.93g，269mmol)的DMF(150ml)溶 液。将溶液于室温搅拌16小时。将反应物浓缩至糊状物。将糊状物用水 (330ml)处理并用乙酸乙酯(330ml，2×250ml)萃取。将合并的有机层用盐水 (150ml)洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩至油状物(116g)。将油状物通过柱色 谱法(1.5kg硅胶，10至50％EtOAc/己烷)纯化，得到含有一些EtOAc的澄清 油状的产物(54.76g产物，66％)。合并含有产物和对甲苯磺酰氧基甲基膦酸 二乙基酯的级分，得到澄清油状物(6.03g)。将其通过柱色谱法(120g硅胶，30 至40％EtOAc/己烷)纯化，得到澄清油状的产物(3.74g，4％)。NMR见化合 物7，步骤a。

步骤i：

向配有磁力搅拌、温度探针、具有氮入口的添加漏斗和冷却浴的500ml 3颈圆底烧瓶中加入[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(19.61g，42.2mmol)和二氯甲烷(200ml)。将溶液冷却至 -30℃。历经15分钟加入三甲基甲硅烷基溴(64.96g，424mmol)。移去冷却浴 并将溶液于室温搅拌16小时。在旋转蒸发仪上将反应物于50℃浓缩。然后 将油状物置于真空泵30分钟。将油状物溶于乙腈/水(110ml/110ml)中并于 50℃搅拌30分钟。将溶液浓缩至油状物。加入乙腈(110ml)并将溶液浓缩至 油状物。加入甲醇/甲苯(30/190ml)并将溶液浓缩至油状物。加入甲醇/甲苯 (30/190ml)并将溶液浓缩至泡沫状物。加入甲苯(220ml)并将溶液浓缩至固 体。加入甲苯/己烷(190ml/30ml)并将混合物超声处理5分钟。将固体由烧瓶 壁刮下并将混合物于室温搅拌2小时。通过真空过滤收集固体并用己烷/甲 苯(2ml/8ml)洗涤。在真空干燥箱中将固体于45至50℃干燥过夜，得到灰白 色固态的MB7344(14.36g)。NMR见化合物7，步骤b。

对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯的制备

将12升3颈圆底烧瓶配备机械搅拌器、冷凝器、温度计和加热套。用氮 充盈烧瓶并加入亚磷酸二乙基酯(554g，3.77mol)、低聚甲醛(142g，4.72mol)、 甲苯(2L)和三乙胺(53mL，5.76mol)。将混合物于85-90℃搅拌2小时，然后 回流1小时。将所得黄色溶液冷却至4℃(冰浴)并加入对甲苯磺酰氯(718g， 3.77mol)。将冷凝器用添加漏斗替换并在搅拌下缓慢加入三乙胺(750mL)， 维持温度＜10℃。加入完成(45分钟)后，将所得混合物于环境温度搅拌14小 时。将混合物过滤并将滤饼用甲苯(2×250mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤 液用水(2×1L)洗涤，干燥(MgSO4，200g)，通过Celite 521过滤并减压浓缩， 得到1004g混浊的黄色油状物(77.6％)。

                    1H NMR(CDCl3)：NMR(DMSO)：7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48 (d，J＝8.2Hz，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.00(m，4H)，2.41(s，3H)，1.16(m，6H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝40％EtOAc/己烷；Rf＝0.24。

实施例8

化合物8：[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向4-苯甲酰氧基苯酚(0.2g，0.93mmol)的二氯甲烷(9.3mL)溶液中 加入双(吡啶)碘_四氟硼酸盐(0.76g，2.06mmol)。将反应混合物于室温搅拌 1小时。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗 脱进行纯化，得到灰白色固态的4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.22g，50％)：

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.06(m， 2H)，7.72(s，2H)，7.59(m，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.45。

步骤b：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(0.77g，1.51mmol) 和铜粉(0.13g，2.01mmol)在CH2Cl2(4.4mL)中的混合物中加入TEA (0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.47g，1.00mmol)的二氯 甲烷(4.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌24小时并通过Celite塞过滤。 减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯 化，得到灰白色固态的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基 酯(0.61g，98％)：

                                                            1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J ＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13 (d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。

步骤c：

将苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基酯(0.10g， 0.16mmol)和1N NaOH(0.81mL，0.81mmol)在甲醇(1.63mL)中的混合物置 于室温24小时。将反应混合物用2N HCl中和，用H2O稀释并用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将有机层减压浓缩并将粗产物通过制备型TLC、用丙酮-己 烷(1∶4)作为流动相进行纯化，得到灰白色固态的3，5-二碘-4-(4’-甲氧 基-3’-异丙基苯氧基)苯酚(0.079g，95％)：

                                                        1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，7.28(s，2H)，6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz， 1H)，6.30(m，1H)，3.72(s，3H)，3.18(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.42。

步骤d：

于-78℃向搅拌的3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯酚(0.28g， 0.55mmol)的二氯甲烷(17.0mL)溶液中加入BBr3(13.1mL，13.1mmol，1.0M 的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，使之温热至室温并搅 拌16小时。将反应混合物倒入冰中并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将有机层 通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己 烷(3∶7)洗脱进行纯化，得到灰白色固态的3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯 氧基)苯酚(0.18g，66％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.91(s，1H)，7.27(s，2H)， 6.62(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.18(m，1H)，3.72(s，3H)，3.14(m， 1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(7∶3)；Rf＝0.28。

步骤e：

于0℃向3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯酚(0.067g，0.14mmol) 和Cs2CO3(0.220g，0.675mmol)在DMF(1.35mL)中的混合物中加入三氟甲 磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(0.040g，0.14mmol)。将反应混合物于室温搅拌5 小时，用1N HCl淬灭并用EtOAc(10mL×2)萃取。将有机层通过MgSO4干 燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC、用丙酮-己烷(2∶3)作为流 动相进行纯化，得到灰白色固态的[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基) 苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.048g，55％)：

                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，7.57(s， 2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，6.19(m，1H)，4.51(d，J＝9.0 Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.14(m，1H)，1.25(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(3∶2)；Rf＝0.29。

步骤f：

于0℃向[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二乙 基酯(0.14g，0.22mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷 (0.28mL，2.20mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物用乙腈-水(1∶1，5.0mL)处理并减压除去溶剂。将粗产物用甲醇 (10mL)处理并减压除去溶剂，得到灰白色固态的[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异 丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸(0.080g，63％)：mp 180℃，分解；LC-MS m/z ＝589[C16H17I2O6P-H]-；HPLC条件：色谱柱＝3Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲 液)＝20mM磷酸铵缓冲液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4) 和5％乙腈。流速＝4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝6.46，97％ 纯度)。

使用适宜的原料，化合物8-1和8-2按照类似于合成化合物8所述的方法 制备。

化合物8-1：[3，5-二溴-4-(3’-异丙基-4’-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸

由4-苯甲酰氧基-3，5-二溴苯酚按照化合物8中所述的步骤制备。 mp：77-80℃；LC-MS m/z＝495，497[C16H17Br2O6P-H]-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.42(s，2H)，6.63(m，2H)，6.22(m，1H)，4.21(d，J＝9.0 Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C16H17Br2O6P+0.2C6H14)，计算值：C，40.06；H，3.78。实测值：C， 40.25，H，3.89。

化合物8-2：[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-羟基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸

由2，6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(Synth.Commu.1997，27，107)按照 化合物8中所述的步骤制备。

mp：73-76℃；LC-MS m/z＝407[C16H17Cl2O6P-H]-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)： δ9.10(s，1H)，7.34(s，2H)，6.72(m，2H)，6.32(m，1H)，4.28(d，J＝9.0Hz，2H)，3.22 (m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C16H17Cl2O6P+0.2C4H8O2+0.4H2O)，计算值：C，46.71；H，4.53。实 测值：C，46.95，H，4.50。

实施例9

化合物9：3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苄基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的双(4-甲氧基苯基)碘_四氟硼酸盐(5.2g，13.5mmol，N. Yokoyama等人.J.Med.Chem.1995，38，695)和铜粉(1.14g，18.1mmol)的 CH2Cl2(30mL)溶液中加入3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲基酯(39，2.0g，9.0mmol) 和Et3N(1.1g，1.5mL，12.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物于室 温搅拌24小时并通过Celite塞过滤。将滤液用2N HCl(20mL)洗涤并用乙酸 乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，通过MgSO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱 进行纯化，得到白色固态的3，5-二氯-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯 (1.59g，55％)：mp.82-85℃；

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，2H)，6.85(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)，6.80 (dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，6.78(t，J＝3.3Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3 H)，3.76(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.7。

步骤b：

于-78℃向搅拌的3，5-二氯-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.5g， 4.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入BBr3(11.4mL，11.4mmol，1M的 CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室温搅拌14小时，倒入冰水(100mL)中并搅 拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用 水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。使粗产物从CH2Cl2中重结晶，过滤并减压干燥。得到棕色固态的3，5-二氯-4-(4’-羟基苯氧基) 苯甲酸(1.02g，75％)：

mp 163-165℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(bs，1H)，8.0(s，2H)， 6.67(m，4H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。

步骤c：

于0℃向搅拌的CH3OH(35mL)和乙酰氯(7mL，86.0mmol)的冷溶液中 逐滴加入3，5-二氯-(4’-羟基苯氧基)苯甲酸(1.3g，4.3mmol)的CH3OH(5mL) 溶液。将反应混合物加热回流5小时并冷却至室温。减压除去溶剂并将残余 物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将所得溶液用水和盐水洗涤，通过MgSO4干 燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用己烷-乙醚(8∶2)研磨，过滤并减压干燥， 得到棕色固态的3，5-二氯-4-(4’-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.22g，90％)：

                                                                mp 152-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.08(s，2H)，6.77(t，J＝ 3.0Hz，1H)，6.74(t，J＝2.7Hz，1H)，6.72(t，J＝2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)， 3.87(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.5。

步骤d：

于0℃向搅拌的3，5-二氯-4-(4’-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.2g， 3.8mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入氯磺酸(3.9mL，38.3mmol)。将反应混 合物于0℃搅拌1小时并使其温热至室温。将反应混合物搅拌2小时，倒入冰 水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过 MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，其未经纯化用于下一步骤。将粗产 物(1.1g，2.6mmol)溶于THF(10mL)中并向其中加入哌啶(0.68g，1mL)的 THF(5mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。将残 余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并用水和盐水洗涤。将有机层通过Na2SO4干 燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(3∶7) 洗脱进行纯化，得到所需的白色固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺 酰氨基)苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.78g，60％)：

               mp 122-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)， 7.04-7.10(m，2H)，6.85(d，J＝2.7Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)， 1.63-1.59(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.35。

步骤e：

于-78℃向搅拌的3，5二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯 甲酸甲基酯(0.95g，2.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入DIBAL-H (6.1mL，6.1mmol，1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室温搅拌5小时，冷 却至0℃，用饱和NaF水溶液(20mL)淬灭并于室温搅拌1小时。将反应混合 物过滤并将滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗 涤，通过Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙 酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到白色固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶 基磺酰氨基)苯氧基]苯甲醇(0.66g，75％)：

mp 142-145℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，7.40(s，2H)， 7.09(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)， 4.70(d，J＝3.9Hz，2H)，3.02(t，J＝2.4Hz，4H)，1.70-1.50(m，4H)，1.47-1.50(m，2 H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.4。

步骤f：

于0℃向搅拌的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苯 甲醇(0.40g，0.92mmol)的乙醚-DME(9∶1，10mL)溶液中加入三溴化磷(1.2g， 0.5mL，4.64mmol)。将反应混合物于0℃搅拌5小时，用冰(10g)淬灭并于0℃ 搅拌30分钟。将反应混合物用乙醚(100mL)萃取并用盐水洗涤。将有机层 通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸 乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到无色油状的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌 啶基磺酰氨基)苯氧基]苄基溴(0.34g，75％)：

                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.57(s，1H)，7.42(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86 (d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，4H)，1.65-1.55(m，4H)， 1.50-1.45(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.75。

步骤g：

于室温向搅拌的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苄 基溴(0.12g，0.25mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入亚磷酸三乙基酯(0.42g， 2.5mmol)。将反应混合物于130℃加热8小时并冷却至室温。减压除去溶剂 并将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到 白色固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苄基膦酸二 乙基酯(0.12g，90％)：

                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s， 1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.05(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)， 6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，4H)，3.07(d，J＝21.6，2H)，3.02(t，J＝ 6.0Hz，4H)，1.67-1.57(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.30(t，J＝9.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.4。

步骤h：

于0℃向搅拌的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]苄 基膦酸二乙基酯(0.1g，0.18mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TMSBr (0.27g，0.3mL，1.8mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，使其温热至室 温并搅拌16小时，减压除去溶剂并将残余物溶于CH3OH(3mL)中。减压除 去溶剂。将残余物用水(3mL)研磨。将混合物过滤并减压干燥，得到白色 固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-哌啶基磺酰氨基)苯氧基]]苄基膦酸(0.07g， 78％)：mp 68-72℃；LC-MS m/z＝496[C18H20Cl2NO7PS+H]+；分析 (C20H16Cl2FO5P+0.5CH2Cl2)，计算值：C，41.28；H，3.93；N，2.60；S，5.96。 实测值：C，41.27；H，3.86；N，2.84；S，5.84。

实施例10

化合物10：3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基]苄基 膦酸

步骤a：

白色固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基] 苯甲酸甲基酯(0.89g，55％)由-3，5-二氯-4-(4’-羟基)苯氧基苯甲酸甲基酯 (1.3g，3.1mmol)通过按照实施例9步骤d中所述的方法来合成：

                                        mp 142-145℃；1H NMR(300Mhz，CDCl3)： δ8.43(s，1H)，8.05(s，2H)，7.06(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)， 6.92(d，J＝3.0Hz，1H)，4.53(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.12(m，1H)，2.20(bs， 1H)，2.04(bs，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.28-1.24(m，2H)， 1.20-1.16(m，1H)，1.02(dd，J＝1.8，7.8Hz，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。

步骤b：

白色固态的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基] 苯甲醇(0.46g，85％)由3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯 氧基]苯甲酸甲基酯(0.5g，0.97mmol)通过按照实施例9中所述的方法步骤e 来制备：

                                                        mp 130-132℃； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.51(s，2H)，7.03(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，6.89(d， J＝8.7Hz，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，2.90(dd，J＝4.2，8.1Hz，1H)， 2.06(bs，1H)，1.86(bs，1H)，1.37(dd，J＝10.2，24.3Hz，2H)，1.30-1.22(m，2H)， 0.98-0.90(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。

步骤c：

无色油状的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基] 苄基溴(0.08g，75％)由3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基) 苯氧基]苯甲醇(0.1g，0.20mmol)通过按照实施例9中所述的方法步骤f来制 备：

                                                             1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.34(s，2H)，7.0(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz， 1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.05(m，1H)，2.14(bs，1H)，1.97(bs，1 H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.21-1.16(m，2H)，1.12-1.06(m，1H)， 0.95(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.75。

步骤d：

无色油状的3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)苯氧基] 苄基膦酸二乙基酯(0.2g，83％)由3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-(N-外-2-降冰片基 磺酰氨基)苯氧基]苄基溴(0.22g，0.40mmol)通过按照实施例9步骤g中所述 的方法来制备：

                                                                     1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.7，8.7Hz，1 H)，6.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，4.75(d，J＝7.2Hz，1H)， 4.09(q，J＝6.9Hz，2H)，3.49(s，1H)，3.14(d，J＝21.6Hz，2H)，3.11-3.05(m，1H)， 2.2(bs，1H)，2.05(d，J＝3.3Hz，1H)，1.44-1.22(m，6H)，1.20-1.15(m，1H)， 1.14-1.02(m，1H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.3。

步骤e：

白色固态的3，5-二氯-4-[3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)-4’-羟基苯氧基] 苄基膦酸(50mg，75％)由3，5-二氯-4-[3’-(N-外-2-降冰片基磺酰氨基)-4’-羟 基苯氧基]苄基膦酸二乙基酯(0.075g，0.40mmol)通过按照实施例9步骤h中 所述的方法来制备：mp 210-212℃；LC-MS m/z＝522[C20H22Cl2NO7PS]+； 分析(C20H22Cl2NO7PS+0.7CH2Cl2)，计算值：C，42.78；H，4.06；N，2.41。 实测值：C，42.77；H，4.17；N，2.62。

实施例11

化合物11：3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基膦酸

步骤a：

于室温向搅拌的3，5-二氯-(4’-羟基苯氧基)苯甲酸甲基酯(0.5g， 1.52mmol)和对氟苯甲酰氯(0.69g，0.45mL 3.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液 中加入TiCl4(7.6mL，7.6mmol，1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室温搅 拌8天，用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭并搅拌2小时。将反应混合物用 CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物用己烷-乙醚(8∶2)研磨，过滤并减压干燥，得到 黄色固态的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苯甲酰基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲甲基酸酯 (0.39g，62％)：

                       mp 112-115℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，2 H)，7.81(dd，J＝5.7，9.0Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)， 6.92(s，1H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.75。

步骤b：

于室温向搅拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苯甲酰基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲 酸甲基酯(350mg，0.78mmol)和TFA(2mL)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三 乙基甲硅烷(0.5mL，3.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，用水 (25mL)淬灭并用乙醚(100mL)萃取。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减 压浓缩。将粗产物用己烷研磨，过滤并减压干燥，得到棕色固态的3，5-二 氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(0.31g，92％)：

                                                        mp 108-110℃；1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.98(s，2H)，7.06(dd，J＝6.0，9.0Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2 H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)， 3.89(s，3H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶8)；Rf＝0.8。

步骤c：

于0℃向搅拌的LiAlH4(0.26g，6.95mmol)的THF(40mL)混悬液中缓慢 加入3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲酸甲基酯(1.2g， 2.76mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌20小时并冷却至 0℃。将反应混合物用15％NaOH水溶液(1.5mL)淬灭，用H2O(3.0mL)稀释 并搅拌1小时。将反应混合物通过Celite塞过滤并将滤液用乙酸乙酯(100mL) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到油状的 3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲醇(0.78g，70％)：

               1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47(s，2H)，7.16(dd，J＝6.0，8.7 Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)， 6.45(dd，J＝5.4，9.3Hz，1H)，5.45(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82 (s，2H)，3.69(s，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.45。

步骤d：

于-78℃向搅拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-甲氧基苯氧基]苯甲醇 (0.53g，1.29mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入BBr3(0.82g，3.2mmol)。将 反应混合物于室温搅拌16小时，倒入冰水(100mL)中并用CH2Cl2(200mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到无色油状 的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基溴(0.4g，67％)：

                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(s，2 H)，7.14(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.8。

步骤e：

于室温向搅拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基溴 (0.25g，0.55mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入亚磷酸三乙基酯(0.91g， 5.5mmol)。将反应混合物于120℃加热8小时并冷却至室温。减压除去溶剂 并将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到 无色油状的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基膦酸二乙基酯 (0.2g，68％)：

                                                                  1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.29(d，J＝2.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.4，9.0Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7 Hz，2H)，6.66(d，J＝4.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.46(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.07(q， J＝7.2Hz，4H)，3.89(s，2H)，3.04(d，J＝21.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.3。

步骤f：

于0℃向搅拌的3，5-二氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基膦酸二乙 基酯(0.09g，0.18mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TMSBr(0.28g，0.3mL)。 将反应混合物于0℃搅拌30分钟并使其温热至室温。将反应混合物于室温搅 拌16小时并减压除去溶剂。将残余物溶于CH3OH(5mL)中并减压除去溶 剂。将残余物用水(3mL)研磨，过滤并减压干燥，得到白色固态的3，5-二 氯-4-[3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苯氧基]苄基膦酸(0.075g，94％)：mp 207-210℃； LC-MS m/z＝457[C20H16Cl2FO5P+H]+；分析(C20H16Cl2FO5P+0.8 CH2Cl2)，计算值：C，47.78；H，3.39。实测值：C，47.78；H，3.39。

实施例12

化合物12-1：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(新 戊酰氧基甲基)酯

于0℃向[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-苯氧基]甲基膦酸(0.2g， 0.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.0mmol)在CH3CN(5.0mL)中的混 合物中加入新戊酰氧基甲基碘(0.6mL，3.0mmol)。将反应混合物于室温搅 拌16小时并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶3) 洗脱进行纯化，得到白色固态的标题化合物(0.22g，76％)：

                                    1H NMR(300MHz，，CD3OD)：δ6.79(d，J＝ 3.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.45-6.60(m，2H)，5.75(m，4H)，4.44(d，J＝9.9Hz，2H)， 3.88(s，2H)，3.20(m，1H)，2.20(s，6H)，1.20(s，18H)，1.12(d，J＝7.2Hz，6H)； LC-MS m/z＝593[C31H45O9P+H]+；

分析(C31H45O9P+0.3H2O)，计算值：C，62.26；H，7.69。实测值：C，62.15；H， 7.77。

使用适宜的原料，化合物12-2和12-9按照与合成化合物12-1所述类似的 方法制备。

化合物12-2：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(乙 氧基羰氧基甲基)酯：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，2H)，6.63-6.61 (m，1H)，6.47-6.45(m，1H)，5.72(s，2H)，5.68(s，2H)，4.51-4.48(d，J＝7.5Hz，2H)， 4.17-4.12(m，4H)，3.82(s，2H)，3.13(m，1H)，2.18-2.16(m，6H)，1.23-1.18(m，6H)， 1.12-1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝569[C27H37O11P+H]+；

分析(C27H37O11P)，计算值：C，57.04；H，6.56。实测值：C，56.60，H，6.14。 化合物12-3：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(异 丙氧基羰氧基甲基)酯：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(s，2H)，6.59-6.56 (m，1H)，6.43-6.40(m，1H)，5.68(s，2H)，5.63(s，2H)，4.81-4.73(m，2H)，4.46-4.43 (d，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.14(s，6H)，1.21-1.16(m，12H)， 1.08-1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝597[C29H41O11P+H]+；

分析(C29H41O11P)，计算值：C，58.38；H，6.93。实测值：C，58.10，H，7.54。

化合物12-4：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-仲丁基苄基)苯氧基]甲基膦酸二-(新 戊酰氧基甲基)酯：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，.6.76(s，1H)，6.72(s，2H)，6.64-6.61(d， 1H)，6.65-6.47(d，1H)，5.73(s，2H)，5.68(s，2H)，4.48-4.45(d，2H)，3.81(s，2H)，2.93- 2.90(q，1H)，2.17(s，6H)，1.52-1.44(m，2H)，1.17-1.11(m，18H)，1.08-1.06(d，3H)， 0.78-0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝607.2[C32H47O9P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.56；分 析(C32H47O9P+0.25C3H6O)，计算值：C，63.32；H，7.87。实测值：C，63.72； H，8.19。

化合物12-5：[3，5-二溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基]膦酸二-(新戊酰氧 基甲基)酯：

mp：90-91℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，.7.66(s，1H)，6.68-6.66 (m，2H)，6.26-6.22(d，1H)，5.67-5.58(q，4H)，3.56-3.48(d，2H)，3.19-3.14(m，1H)， 1.19-1.11(m，24H)；LC-MS m/z＝709.4[C28H37Br2O9P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.50；分 析(C28H37Br2O9P)，计算值：C，47.48；H，5.26。实测值：C，47.09；H，4.87。

化合物12-6：[3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二 -(新戊酰氧基甲基)酯：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(1H，s)，7.18-7.02(m，3H)，6.71-6.64(m，4H)， 6.54(m，1H)，4.45(d，2H，J＝10Hz)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.13(s，18H)；LC-MS m/z＝633[C33H44O9P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯50％的己烷溶液； Rf＝0.48；分析(C33H44FO9P+0.5H2O)，计算值：C，62.99；H，6.90。实测值： C，62.99；H，6.90。

化合物12-7：[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸二(新 戊酰氧基甲基)酯 mp：144-147℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.59(s，2H)，6.68(m， 1H)，6.56(m，1H)，6.25(m，1H)，5.73(d，J＝12.0Hz，2H)，4.64(d，J＝10.5Hz，2H)， 3.16(m，1H)，1.17(m，18H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝819 [C28H37O10I2P+H]+；

HPLC条件：色谱柱＝Agilent Zorbax SB-Aq RP-18 filter，150×3.0；流动相 ＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲液 (pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)。流速＝1.0mL/min；UV@ 255nm。保留时间(分钟)(rt＝14.66/25.00，93％纯度)；TLC条件：Uniplate 硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.39。

化合物12-8：[3，5-二氨-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸二(新戊 酰氧基甲基)酯

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，7.21(s，2H)，6.94(s，1H)，6.64(s，2 H)，5.72(d，J＝21.0Hz，2H)，4.64(d，J＝15Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.15(m，1H)，1.25 (m，18H)，1.11(d，J＝4.5Hz，6H)；LC-MS m/z＝633[C29H39O9Cl2P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.62； 分析(C29H39O9Cl2P+0.3H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，54.49；H， 6.32。实测值：C，54.52，H，6.33。

化合物12-9：[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲 基膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯

标题化合物按照合成实施例12所述的步骤使用[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟 基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲基膦酸(US 6747048B2)来制备：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6：δ9.20(s，1H)，7.54(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝ 3.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.4，8.8Hz，1H)，5.62(d，J＝12.4 Hz，4H)，3.97(m，2H)，3.22(m，1H)，1.07-1.17(m，24H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.51； LC-MS m/z＝654[C27H36Cl2FN2O9P+H]+；分析(C27H36Cl2FN2O9P+ 0.2Et2OAc)，计算值：C，49.76；H，5.65；N，4.17。实测值：C，50.02；H，6.02；N， 4.07。

实施例13

顺式和反式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane

于室温向[4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸(0.2g， 0.55mmol)、1-(3-氯苯基)-1，3-丙二醇(0.31g，1.6mmol)和吡啶(1mL)在DMF (5mL)中的混合物中加入1，3-二环己基碳二亚胺(0.34g，1.6mmol)。将反应混 合物于70℃加热4小时，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用4％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱进行纯化，得 到白色固态的顺式(0.06g，15％)和反式(S)-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙 基苄基)苯氧基]甲基-4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-dioxaphosphonane(0.05g， 12％)。

化合物13-1-顺式：mp 77-82℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；分 析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，计算值：C，64.85；H，6.30。实测值：C，64.93；H， 6.65。M.P.：77-82.0℃。

制备化合物13-1-顺式化合物的可选改良方法：顺式(S)-2-[(3，5-二甲 基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧 代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

将顺式(S)-2-[(4-(4’-乙酰氧基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane(化合物59-顺式， 2.5g，4.49mmol)和4.0M HCl的二_烷(2.5mL，10.0mmol)溶液在甲醇(25mL) 中的溶液于20℃搅拌3.5小时。减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用丙酮-二氯甲烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到顺式(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟 基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧 代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane(1.9g，83％)：

                                                                 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，3H)，6.82(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.73(s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，5.76-5.71 (m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.78(s，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.14(s， 6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H).

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.28； 分析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，计算值：C，64.85；H，6.30。实测值：C，64.64； H，6.36。水(KF滴定)＝0.66％。

化合物13-1-反式：mp 88-93℃；LC-MS m/z＝516[C28H32ClO5P+H]+；分 析(C28H32ClO5P+0.2H2O)，计算值：C，64.85；H，6.30。实测值：C，64.93；H， 6.65。M.P.：88-93.0℃。

使用适宜的原料，化合物13-2至13-14按照与合成化合物13-1所述类似 的方法制备。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-溴 苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-2-顺式：mp 70-75℃；LC-MS m/z＝559，561[C28H32BrO5P+H]+； 分析(C28H32BrO5P)，计算值：C，60.12；H，5.77。实测值：C，60.03，H，5.76； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2己烷-丙酮；Rf＝0.31。 化合物13-2-反式：mp 80-85℃；LC-MS m/z＝559,561[C28H32BrO5P+H]+； 分析(C28H32BrO5P)，计算值：C，60.12；H，5.77。实测值：C，59.76，H，5.72； TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2己烷-丙酮；Rf＝0.49。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4，-羟基-3，-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(3-氟 苯基)-2-氧代-2λ5-[13，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-3-顺式：mp 75-80℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；分析 (C28H32FO5P+0.2EtOAc)，计算值：C，67.02；H，6.56。实测值：C，67.01，H， 6.58；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2丙酮-己烷；Rf＝0.19。 化合物13-3-反式：mp 80-85℃；LC-MS m/z＝499[C28H32FO5P+H]+；分析 (C28H32FO5P+0.2EtOAc)，计算值：C，67.02；H，6.56。实测值：C，66.93，H， 6.61；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝3∶2丙酮-己烷；Rf＝0.52。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(吡 啶-3-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-4-反式：mp 75-78℃：LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+；分析 C27H32NO5P，计算值：C，67.35；H，6.70；N，2.91。实测值：C，67.17；H，6.89； N，2.62；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)； Rf＝0.3。

化合物13-4-顺式：(108mg，50％)：mp 75-78℃；LC-MS m/z＝482 [C27H32NO5P+H]+；分析C27H32NO5P，计算值：C，67.35；H，6.70，N，2.91。

实测值：C，67.78；H，6.76；N，2.63；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流 动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.27。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(吡 啶-4-基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-5-反式：(52％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482 [C27H32NO5P+H]+；分析(C27H32NO5P+0.4H2O)，计算值：C，66.35；H，6.76； N，2.87。实测值：C，66.08；H，6.55；N，2.74；TLC条件：Uniplate硅胶，250 微米；流动相＝CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.3。

化合物13-5-顺式：(20％)，mp 75-77℃；LC-MS m/z＝482[C27H32NO5P+H]+； 分析：(MF：C27H32NO5P)，计算值：C：67.35，H：6.70，N：2.91；实测值：C： 67.02，H：6.78，N：2.81；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ CH2Cl2-MeOH(2％)；Rf＝0.25。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4-(4-氯 苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-6-反式：mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515[C28H32ClO5P]+；分析： (MF：C28H32ClO5P+0.1H2O+0.4EtOAc)，计算值：C：64.34，H：6.48；实测值： C：64.56，H：6.91；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/ 己烷(3∶2)；Rf＝0.6。

化合物13-6-顺式：黄色固体，mp 77-80℃；LC-MS m/z＝515 [C28H32ClO5P+H]+；分析：(MF：C28H32ClO5P+0.1H2O+0.1CH2Cl2)，计算 值：C：64.65，H：6.25；实测值：C：64.61，H：6.66；TLC条件：Uniplate硅胶， 250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲 基]-4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-7-反式：mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C27H32Cl2O5P+H]+；分 析(C28H31Cl2O5P+0.35H2O)，计算值：C，60.45；H，5.74；Cl，12.87。实测值： C，60.15；H，5.67，Cl，11.97；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.6。

化合物13-7-顺式：(50％)，mp 79-81℃；LC-MS m/z＝549[C28H31Cl2O5P]+； 分析(C28H31Cl2O5P+0.1H2O)，计算值：C，60.94；H，5.70；Cl，12.97。实测值： C，60.77；H，6.18；Cl，11.56；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯/己烷(3∶2)；Rf＝0.5。

化合物13-8：顺式-(S)-2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-仲丁基苄基)苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

mp：66-70℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，7.39-7.36(m，3H)，6.76 (s，1H)，6.75(s，2H)，6.60-5.57(d，1H)，6.47-6.44(d，1H)，5.75-5.71(m，1H)，4.61-4.53 (m，2H)，4.47-4.36(m，2H)，3.78(s，2H)，2.92-2.85(q，1H)，2.25-2.20(m，2H)，2.14(s， 6H)，1.51-1.36(m，2H)，1.05-1.03(d，3H)，0.74-0.70(t，3H)；LC-MS m/z＝529.0 [C29H34ClO5P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.17； 分析(C29H34ClO5P+0.3CH3CO2CH2CH3+0.4H2O)，计算值：C，64.47；H， 6.66。实测值：C，64.64；H，6.82。

化合物13-9：顺式-(S)-2-[3，5-二溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基]-4-(3- 氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

mp：83-85℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，.7.75(s，2H)，7.44-7.42 (m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，6.68-6.65(d，1H)，6.58(s，1H)，6.31-6.27(d，1H)，5.69-5.65 (d，1H)，4.59-4.51(t，1H)，4.37-4.28(t，1H)，3.61-3.53(d，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.29- 2.17(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.07-1.03(d，6H)；LC-MS m/z＝630.8 [C25H24Br2ClO5P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.56； 分析(C25H24Br2ClO5P)，计算值：C，47.61；H，3.84；实测值：C，47.88；H， 4.23。

化合物13-10：顺式(S)-2-[(3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane

mp：82-86℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99 (s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(s，2H)，7.38(m，3H)，6.68(m，1H)，6.60(s， 1H)，6.25(m，1H)，5.80(m，1H)，4.65(m，3H)，4.45(m，1H)，3.16(m，1H)，2.26(m， 1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝741[C25H24ClI2O6P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.17。 分析(C25H24ClI2O6P+0.2CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，40.86；H，3.40。实 测值：C，41.02，H，3.49。

化合物13-11：顺式(S)-2-[(3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.24 (m，1H)，6.97(s，1H)，6.64(s，2H)，5.75(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.50-4.41(m，2 H)，4.05(s，2H)，3.12(m，1H)，2.21(s，2H)，1.11(d，J＝9.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝ 554[C26H26Cl3O5P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.24。 分析(C26H26Cl3O5P+0.5H2O+0.2CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，55.27；H， 4.95。实测值：C，55.21，H，4.96。

顺式和反式2-[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane

于室温向搅拌的[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基 氨基]甲基膦酸(0.2g，0.47mmol，US 6747048B2)和(S)-1-(3-氯苯基)-1，3-丙 二醇(0.18g，0.94mmol)的DMF(6mL)溶液中加入吡啶(0.46mL，5.64mmol) 和EDCI(0.27g，1.41mmol)。将反应混合物于68℃搅拌16小时。减压除去溶 剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层通过Na2SO4燥，过滤并 减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到： 化合物13-12-反式：(60mg，22％)：

                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6：δ9.20(s，1 H)，7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝ 9.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.78(t，J＝7.5Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.45 (m，1H)，4.11(m，2H)，3.17(m，1H)，2.19(s，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.44； LC-MS m/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；分析(C24H23Cl3FN2O5P+ 0.2CH2Cl2+0.3H2O)，计算值：C，48.58；H，4.04；N，4.68。实测值：C，48.64； H，3.66；N，4.83。

化合物13-12-顺式：(90mg，33％)：

                                       1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)， 7.67(t，J＝6.0Hz，1H)，7.21-7.37(m，4H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0 Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，5.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.21-4.61(m，2H)， 4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，1.04(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.53；LC-MS m/z＝576[C24H23Cl3FN2O5P+H]+；分析(C24H23Cl3FN2O5P+0.1CH2Cl2+ 0.4H2O)，计算值：C，48.94；H，4.09；N，4.74。实测值：C，48.57；H，3.69；N， 4.92。

顺式和反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-4，4-二 甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

1-(3-氯-苯基)-3-甲基-丁-1，3-二醇的制备：

步骤a：

于-78℃向二异丙基胺(12.4mL，88.2mmol)的THF(50mL)溶液中加入 正丁基锂(35.3mL，88.2mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，期间加 入乙酸乙酯(16.1mL，163.2mmol)。1小时后，加入3-氯苯甲醛并历经2小时 使反应混合物温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭 并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)冲洗， 通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶 柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到黄色油状的3-(3-氯- 苯基)-3-羟基-丙酸乙基酯(10.0g，99.0％)。

1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ7.43-7.30(m，4H)，5.66(d，1H)，5.01-4.95(q， 1H)，4.14-4.04(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，1.24-1.17(t，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.50。

步骤b：

于-78℃向3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙酸乙基酯(10.0g，44.1mmol)的THF (100mL)和乙醚(100mL)溶液中加入溴化甲基镁(61.7mL 3.0M的乙醚溶液， 185.1mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却 至-50℃并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用乙醚(2×20mL)萃取。将 有机层用水(20mL)和盐水(20mL)冲洗，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱进行纯化，得到黄 色油状的1-(3-氯-苯基)-3-甲基-丁-1，3-二醇(5.65g，59.7％)。

                                        1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ7.40- 7.26(m，4H)，5.46(d，1H)，4.90-4.85(q，1H)，4.70(s，1H)，1.75-1.62(m，2H)，1.23-1.22 (d，3H)，1.19-1.18(d，3H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶3)；Rf＝0.32。

化合物13-13-顺式：顺式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基) 甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ9.05(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，6.91(s， 1H)，6.81(s，2H)，6.68-6.65(d，1H)，6.53-6.50(d，1H)，5.92-5.87(t，1H)，4.54-4.40(m， 2H)，3.87(s，2H)，3.23-3.14(q，1H)，2.55-2.23(m，8H)，1.69(s，3H)，1.44(s，3H)，1.17- 1.14(d，6H)；LC-MS m/z＝544.8[C30H36C1O5P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.16； 分析(C30H36ClO5P+1.0CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，64.70；H，7.03；实 测值：C，64.50；H，7.32。

化合物13-13-反式：反式2-[(3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基) 甲基]-4，4-二甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

LC-MS m/z＝544.8[C30H36ClO5P+H]+；1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ9.00(s，1 H)，7.54(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，6.86(s，1H)，6.79(s，2H)，6.63-6.60(d，1H)，6.46- 6.43(d，1H)，5.85-5.82(t，1H)，4.46-4.43(d，2H)，3.82(s，2H)，3.16-3.11(q，1H)，2.28- 2.25(d，2H)，2.18(s，6H)，1.62(s，3H)，1.47(s，3H)，1.12-1.10(d，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.27；

分析(C30H36ClO5P+1.4CH3CO2CH2CH3)，计算值：C，64.17；H，7.14；实 测值：C，64.06；H，6.98。

顺式和反式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

化合物13-14-顺式：顺式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯 氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5[1，3，2]-dioxaphosphonane：

(0.041g，14％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m， 4H)，6.63(m，5H)，5.72(d，1H，J＝11.4Hz)，4.71(m，1H)，4.51(m，3H)，3.84(m，4H)， 2.44(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷25％的乙酸乙酯溶液；

Rf＝0.21；LC-MS m/z＝582[C32H41ClFO5P+H]+；分析(C32H41ClFO5P+0.5H2O)，计算值：C，65.14；H，5.47。实测值：C，65.31；H，5.67。

化合物13-14-反式：反式(S)2-[(3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)苯 氧基)甲基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

(0.030g，10％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.46(s，1H)，7.28(m，3H)，7.11-6.91(m， 4H)，6.63(m，5H)，5.86(d，1H，J＝11.4Hz)，4.57(m，4H)，3.84(m，4H)，2.34(m，1H)， 2.25(m，1H)，2.15(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷25％的乙酸乙酯溶液；

Rf＝0.41；LC-MS m/z＝582[C32H41ClFO5P+H]+；分析(C32H41ClFO5P+0.5H2O)，计算值：C，65.14；H，5.47。实测值：C，65.24；H，5.77。

实施例14

化合物14：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙 酰基-2-硫乙基)酯

将S-乙酰基-2-硫基乙醇(0.12g，0.96mmol)、[3，5-二甲基-4-(4’-羟 基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(0.10g，0.25mmol)、吡啶(1.0mL)和二环 己基碳二亚胺(0.14g，0.69mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物于70℃加热16 小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到油状的[3，5-二甲基-4-(4’-羟 基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸二(S-乙酰基-2-硫乙基)酯(0.09g， 56％)：LC-MS m/z＝569[C27H37O7PS2+H]+；分析(C27H37O7PS2)，计算值： C，57.03；H，6.56。实测值：C，57.02，H，7.03；TLC条件：Uniplate硅胶，250 微米；流动相＝2/3己烷/EtOAc；膦酸Rf＝0.00，Rf＝0.35。

实施例15

化合物15-1：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸 二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺

于室温向搅拌的[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基甲基)膦 酸(1，0.3g，0.8mmol)和DMF(0.1mL，0.08mmol)的1，2二氯乙烷(10mL)溶液 中加入草酰氯(0.55g，2.8mmol)。将反应混合物于50℃加热3小时，冷却至 室温并减压浓缩。于0℃向残余物中加入丙氨酸乙酯(0.57g，4.3mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，4.3mmol)的CH2Cl2溶液。将反应混合物于室温 搅拌14小时并减压浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3水溶液 (100mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并 减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱进行 纯化，得到黄色固态的[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基 膦酸二(乙氧羰基-1-乙氨基)酰胺(175mg，52％)：mp 48-50℃；LC-MS m/z＝ 563[C29H43N2O7P+H]+；分析(C29H43N2O7P+0.2CH2Cl2)，计算值：C，60.24； H，7.52；N，4.80。实测值：C，59.86；H，8.01；N，5.12。

使用适宜的原料，化合物15-2至15-9按照与合成化合物15-1所述类似的 方法制备。

化合物15-2：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸 二-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氨基)酰胺：

LC-MS m/z＝591[C29H43N2O7P+H]+；分析(C29H43N2O7P+ 0.2CH2Cl2)，计算值：C，60.24；H，7.52；N，4.80。实测值：C，59.86；H，8.01；N， 5.12；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(4∶1)； Rf＝0.4。

使用适宜的原料，化合物15-3按照与合成化合物15-1所述类似的方法 制备。

化合物15-3：[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二 -N-(1-乙氧羰基-2-甲基-丙氨基)酰胺

mp：52-55℃；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷 (3∶1)；Rf＝0.4；

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.84(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，4.02-4.20(m，6H)，3.70- 3.95(m，2H)，3.80(s，2H)，3.05-3.35(m，3H)，2.13(s，6H)，1.09-1.20(m，9H)，0.95 (t，J＝6.9Hz，3H)，0.81(dd，J＝2.1，6.9Hz，6H)，；LC-MS m/z＝619[C33H51N2O7P+ H]+；

分析(C33H51N2O7P+0.75H2O)，计算值：C，62.29；H，8.37；N，4.43。实测值： C，62.48；H，8.89；N，4.37。

化合物15-4：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-仲丁基苄基)苯氧基]甲基膦酸 二-N-(L-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，6.77(s，1H)，6.64-6.61(m，3H)，6.51- 6.48(d，1H)，4.87-4.75(q，2H)，4.09-3.99(m，4H)，3.81(s，2H)，2.95-2.88(q，1H)，2.17 (s，6H)，1.57-1.37(m，2H)，1.31-1.29(d，6H)，1.26-1.16(m，4H)，1.08-1.06(d，3H)，0.78- 0.73(t，3H)；LC-MS m/z＝577.6[C30H45N2O7P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.58； 分析(C30H45N2O7P+1.1H2O)，计算值：C，60.41；H，7.98；N，4.70。实测值： C，60.12；H，7.58；N，4.49。

化合物15-5：[3，5-二溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基]膦酸二-N-(L-1-乙 氧羰基乙氨基)酰胺：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.68(s，2H)，6.69-6.66(d，1H)，6.63(s， 1H)，6.31-6.28(d，1H)，4.76-4.61(q，2H)，4.09-4.01(m，8H)，3.17-3.08(q，1H)，1.27- 1.10(m，18H)；LC-MS m/z＝679.4[C26H35Br2N2O7P+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf ＝0.34；分析(C26H35Br2N2O7P+0.6CF3CO2H)，计算值：C，43.92；H，4.84；N， 3.78。实测值：C，43.51；H，4.78；N，4.26。

化合物15-6：[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氨基]甲 基膦酸二-N-(L-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺

于室温向搅拌的[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基 氨基]甲基膦酸(0.11g，0.26mmol，US 6747048B2)和L-丙氨酸(0.16g， 10.4mmol)的吡啶(2mL)混悬液中加入TEA(0.14mL，1.04mmol)，然后加入 新鲜制备的aldrithio-2(0.25g，1.12mmol)和PPh3(0.29g，1.12mmol)的吡啶 (2mL)溶液。将反应混合物于85℃搅拌16小时。减压除去溶剂。将粗产物 通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到黄色泡沫状的标题化 合物(40mg，25％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝ 3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.86(m，1H)， 4.66(m，1H)，4.07(m，4H)，3.83(m，2H)，3.44(m，2H)，3.16(m，1H)，1.11-1.27(m， 18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.54；LC-MS m/z＝624[C25H34Cl2FN4O7P+H]+；分析(C25H34Cl2FN4O7P)，计算值：C， 48.16；H，5.50；N，8.99。实测值：C，47.99；H，5.26；N，8.77。

化合物15-7：[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸 二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.12(s，2H)，6.97(m，1H)，6.66(m，2 H)，4.89(m，2H)，4.22(m，2H)，4.05-3.93(m，8H)，3.14(m，1H)，1.28(m，6H)，1.16 (m，12H)；LC-MS m/z＝603[C27H33Cl2N2O7P+H]+；

分析(C27H33Cl2N2O7P+0.5H2O)，计算值：C，52.95；H，6.25；N，4.57。实测 值：C，52.97；H，6.32；N，4.71；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.26。

化合物15-8：[3，5-二碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苯氧基]甲基膦酸 二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.50(s，2H)，6.68(m，1H)，6.56(m，1 H)，6.25(m，1H)，4.87(m，2H)，4.18(m，2H)，4.06-3.95(m，6H)，3.17(m，1H)，1.32 (m，6H)，1.21-1.11(m，12H)；LC-MS m/z＝789[C26H35I2N2O8P+H]+； 分析(C26H35I2N2O8P+0.1H2O)，计算值：C，39.52；H，4.49；N，3.55。实测 值：C，39.49；H，4.50；N，3.46；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.13。

化合物15-9：[3，5-二甲基-4-(3’-(4-氟苄基)-4’-羟基苄基)]苯氧基]甲基膦酸 二-N-(l-1-乙氧羰基乙氨基)酰胺

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.12(m，2H)，7.89(m，2H)，6.61(m，5H)，4.19(dd，2H，J ＝2.4Hz and J＝14Hz)，4.08(m，5H)，3.84(s，2H)，3.81(s，2H)，2.15(s，6H)，2.25(m，1H)， 2.15(s，6H)，1.40(d，6H，J＝7.5Hz)，1.21(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.18；LC-MS m/z＝629[C33H42FN2O7P+H]+，分析(C33H42FN2O7P+1.1H2O)，计算值： C，61.12；H，6.87，N，4.32。实测值：C，60.85；H，6.78，N，4.72。

实施例16

化合物16：3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸

步骤a：

于-78℃向3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯甲醇的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入BBr3。将反应混合物于室温搅拌16小时，倒入冰水中并 用乙酸乙酯萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物 通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷洗脱进行纯化，得到3，5-二氯-4-(4’-羟 基-3’-异丙基苯氧基)苄基溴。

步骤b：

3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯由3，5-二 氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基溴通过按照实施例9步骤g中所述的方 法来制备。

步骤c：

3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸由3，5-二氯-4-(4’-羟 基-3’-异丙基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯通过按照实施例9步骤h中所述的方 法来制备。

化合物17：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]乙酸

化合物17通过文献方法(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000，10，2607)合成。

化合物18：3，5-二氯-4-[4’-羟基-3’-异丙基苯氧基]苯乙酸

实施例19

化合物19：[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苄基膦酸

步骤a：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(4.55g，8.88mmol) 和铜粉(0.88g，13.80mmol)在CH2Cl2(40.0mL)中的混合物中加入TEA (1.06mL，3.71mmol)和3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲基酯(1.65g，6.90mmol)的二 氯甲烷(20.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌3天并通过Celite塞过滤。 减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶19)洗脱进行 纯化，得到橙色油状的3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基 酯(2.02g，80％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，1H)，6.85(m，2H)，6.50(m，1H)，3.90(s，3 H)，3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。

步骤b：

于0℃向3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯(1.40g， 3.37mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中加入DIBAL-H(8.12mL， 8.12mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌16小时，用冷1N HCl淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到灰白色固态的4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧 基)-3，5-二氯苯甲醇(0.94g，100％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ7.54(s，2H)，6.81(m，2H)，6.40(m，1H)，5.51(m，1H)，4.54(d，J＝6.0 Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.27。

步骤c：

于室温向搅拌的三苯膦(0.42g，1.61mmol)和CBr4(0.534g，1.61mmol) 的乙醚(15.0mL)溶液中加入4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯甲醇 (0.50g，1.46mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，过滤并减压浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到3，5-二 氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.320g，54％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 7.77(s，2H)，6.82(m，2H)，6.38(m，1H)，4.75(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(m，1H)， 1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶4)；Rf＝0.46。

步骤d：

将3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.61g，1.51mmol)和 亚磷酸三乙基酯(0.61g，3.56mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物加热回流4小 时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，将有 机层减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(3∶7)洗脱进行纯 化，得到油状的3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯 (0.59g，85％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.55(s，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d， J＝3.0Hz，1H)，6.43(m，1H)，4.01(m，4H)，3.75(s，3H)，3.41(m，2H)，3.22(m，1 H)，1.20(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.22。

步骤e：

于-30℃向3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基膦酸二乙基酯 (0.59g，1.28mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(2.53mL， 19.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。将残余物溶 于二氯甲烷(25.0mL)中，冷却至-78℃并向其中加入BBr3(19.0mL， 19.0mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，使其 温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，浓缩并用乙酸乙酯萃 取。将有机层用水(20mL×2)洗涤，通过MgSO4干燥并过滤。减压除去溶 剂，得到棕色固态的3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-羟基苯氧基)苄基膦酸(0.20g， 40％)：

：mp：178-181℃；LC-MS m/z＝391[C16H17Cl2O5P-H]-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.48(s，2H)，6.72(m，2H)，6.25(m，1H)，3.18(m，1 H)，3.00(d，J＝21.0Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C16H17Cl2O5P+0.2C4H8O2+0.5H2O)，计算值：C，48.30；H，4.73。实 测值：C，48.69，H，5.16。

使用适宜的原料，化合物19-1至19-3按照与合成化合物19所述类似的 方法制备。

化合物19-1：[3，5-二溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苄基膦酸二乙基酯

由3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲基酯(J.Med.Chem.2003，46，1580)按照合 成化合物19所述的方法制备。

mp：145℃；LC-MS m/z＝536[C20H25Br2O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.53(s，2H)，6.50(m，2H)，6.23(m，1H)，3.98(m，4H)，3.11(m，1H)，1.21(m，6H)， 1.02(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C20H25Br2O5P)，计算值：C，44.80；H，4.70。实测值：C，45.19，H，4.80。

化合物19-2：[3，5-二溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苄基膦酸

由化合物19-1按照合成化合物19步骤e所述的方法制备。

mp：76-79℃；LC-MS m/z＝480[C16H17Br2O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.52(s，2H)，6.55(m，2H)，6.20(m，1H)，3.14(m，1H)，3.00(d，J＝21.0Hz，2H)， 1.06(d，J＝6.0Hz，6H)；

HPLC条件：色谱柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流 动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲 液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝ 4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.80，96％纯度)。

化合物19-3：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苄基膦酸

由3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸甲基酯按照合成化合物19所述的步骤制 备。

mp：79-82℃；LC-MS m/z＝351[C18H23O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 6.93(s，2H)，6.51(m，2H)，6.13(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(d，J＝21.0Hz，2H)， 1.96(s，6H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C18H23O5P+1.2H2O)，计算值：C，58.12；H，6.88。实测值：C，58.01；H， 7.00。

实施例20

化合物20[3，5-二甲基-4-N-(4’-羟基-3’-异丙基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

将4-氨基-3，5-二甲基苯酚(5.0g，36.46mmol，Fieser，L.F.Organic Syntheses，合集第II卷，1943，39)、咪唑(6.21g，77.37mmol)和三异丙基甲硅 烷基氯(7.70g，40.1mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液于室温搅拌1小时。将反应 混合物用CH2Cl2(100.0mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19) 洗脱进行纯化，得到2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯胺(8.46g，79％)：

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ6.57(s，2H)，2.19(s，6H)，1.23(m，3H)，1.12(m，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.51。

步骤b：

在密封管中将Pd2(dba)3(800mg，0.87mmol)和BINAP(1.09g， 1.75mmol)在甲苯(70mL)中的混合物于100℃加热30分钟。将反应混合物冷 却至室温并向其中加入2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯胺(6.15g， 20.98mmol)，然后加入4-溴-2-异丙基-1-甲氧基甲氧基苯(4.0g，17.48mmol) 和叔丁醇钾(2.18g，22.72mmol)。在密封管中将反应混合物于110℃加热16 小时，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶 柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到黄色固态的N，N-(2，6- 二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)胺 (4.8g，58％)：

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，6.22(m，1 H)，5.11(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.17(s，6H)，1.28(m，3H)，1.15(m，24 H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.70。

步骤c：

于0℃向N，N-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲 氧基甲氧基苯基)胺(800mg，1.70mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF (2.55mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌16小时，用乙酸 乙酯(10.0mL)稀释并用H2O(10.0mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(10.0mL)萃 取并将合并的有机层通过MgSO4干燥。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶 柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到3，5-二甲基-4-N-(3’- 异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯酚(280mg，52％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.47(m，1H)，6.21(m，1H)，5.12(s，2H)，3.52 (s，3H)，3.30(m，1H)，2.19(s，6H)，1.2(d，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.45。

步骤d：

于0℃向氢化钠(22mg，0.86mmol)的DMF溶液中加入3，5-二甲基 -4-N-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯酚(270mg，0.86mmol)的DMF (2.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时并向其中加入甲苯磺酰氧基 甲基膦酸二乙基酯(0.34g，1.03mmol)的DMF(1.0mL)溶液。将反应混合物于 室温搅拌16小时并减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(10.0mL)和饱和 NaHCO3水溶液(10.0mL)之间分配。分离有机层并将水层用乙酸乙酯 (10.0mL)萃取。将合并的有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗 产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到[3，5-二 甲基-4-N-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯 (160mg，52％)：

1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.46(m，1H)，6.20(m，1 H)，5.12(s，2H)，4.25(m，6H)，3.52(s，3H)，3.28(m，1H)，2.21(s，6H)，1.40(m，6H)， 1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.29。

步骤e：

于室温向[3，5-二甲基-4-N-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯氨基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(150mg，0.32mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TMSBr (0.51mL，3.88mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物用水(5.0mL)处理，搅拌2小时并用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。将 合并的有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型 LC-MS纯化，得到兰色固态的[3，5-二甲基-4-N-(4’-羟基-3’-异丙基苯氨基) 苯氧基]甲基膦酸(40mg，33.9％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.3(s，1H)，6.74(s，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d， J＝2.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.05(d，J＝10.5Hz，2H)，3.11(m，1H)，2.10(s，6H)， 1.10(d，J＝6.9Hz，6H).mp＞200℃；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P+H]+；

分析(C18H24NO5P+0.5H2O+0.2HCl)，计算值：C，56.65；H，6.66；N，3.67。 实测值：C，56.45；H，6.73；N，3.71。

使用适宜的原料，化合物20-1按照与合成化合物20所述类似的方法制 备。

化合物20-1[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯基甲氨基)苯氧基]甲基膦酸

通过N，N-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧 基甲氧基苯基)胺和甲醛的标准还原胺化反应(J.Org.Chem.1972，37， 1673)、然后按照与合成化合物20所述相同的步骤来制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.76(s，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.15(m，1H)，5.94(m，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.02(s，3H)， 1.97(s，6H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H).mp＞200℃.LC-MS m/z＝379[C19H26NO5P+ H]-；

分析(C19H26NO5P+0.3HBr+0.1CH2Cl2)，计算值：C，55.41；H，6.46；N， 3.38。实测值：C，55.35；H，6.55；N，3.43。

实施例21

化合物21：2-[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸

步骤a：

于-78℃向搅拌的甲基膦酸二乙基酯(0.4g，2.6mmol)的无水THF(15mL) 溶液中加入n-BuLi(1.95mL，1.95mmol，1M的己烷溶液)。将反应混合物于 -78℃搅拌1小时并向其中加入3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲 酸甲基酯(0.24g，0.65mmol，步骤a，实施例19)的THF(5mL)溶液。将反应混 合物于-78℃搅拌1小时，用10％AcOH(10mL)和H2O(50mL)淬灭并用乙酸 乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥 并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行 纯化，得到无色油状的2-[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)]-2-氧代 乙基膦酸二乙基酯(0.28g，63％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.05(s，2H)，6.85(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0 Hz，1H)，4.08(q，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝23.1Hz，2H)，3.35-3.25 (m，1H)，1.32(t，J＝6.9Hz，6H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.2。

步骤b：

于0℃向搅拌的2-[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)]-2-氧代乙 基膦酸二乙基酯(0.26g，0.54mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入TMSBr (0.83g，0.8mL，5.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，使其温热至室 温并搅拌l6小时。减压除去溶剂并将残余物溶于CH3OH(3mL)中。减压除 去溶剂，得到白色固态的2-[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯 基]-2-氧代乙基膦酸(0.2g，83％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.09(s，2H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J ＝9.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝22.1Hz，2H)， 3.35-3.25(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。

步骤c：

于-78℃向搅拌的2-[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-2-氧 代乙基膦酸(0.17g，0.40mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入BBr3(1.0mL， 1.0mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室温搅拌14小时，倒入冰 水(25mL)中并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合 并的有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使粗产 物从CH2Cl2中重结晶，过滤并干燥，得到黄色固态的2-[3，5-二氯-4-(4’-羟基 -3’-异丙基苯氧基)苯基]-2-氧代乙基膦酸(0.14g，92％，m.p.：83-85℃，98％ 纯度)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18(s，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J ＝8.7Hz，1H)6.37(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.65(d，J＝37.8Hz，2H)3.30-3.20(m， 1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝420[C17H17Cl2O6P+H]+；

HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶TFA(7∶3)流速＝ 1.0mL/min；检测＝UV@254nm保留时间(min)：13.26；分析： (C17H17Cl2O6P)，计算值：C：48.09；H：4.18。实测值：C，47.97；H：4.39。

实施例22

化合物22：[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸

步骤a：

向4-氨基-2，6-二氯苯酚(4.0g，22.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入 t-BOC酸酐(5.88g，27.0mmol)。将反应混合物加热回流2.5小时并减压除去 溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到 灰白色固态的3，5-二氯-4-羟基苯基氨甲酸叔丁基酯(5.80g，93％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)， 9.44(s，1H)，7.46(s，2H)，1.48(s，9H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.39。

步骤b：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(2.76g，5.39mmol) 和铜粉(0.46g，7.18mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的混合物中加入TEA (0.55mL，3.95mmol)和3，5-二氯-4-羟基苯基氨甲酸叔丁基酯(1.00g， 3.59mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌14小时并通 过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己 烷(1∶19)洗脱进行纯化，得到灰白色固态的3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基 苯氧基)苯基氨甲酸叔丁基酯(1.45g，95％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.81(s，1H)，7.68(m，2H)，6.79(m，2H)，6.42(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)， 1.51(s，9H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.64。

步骤c：

于0℃向3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基氨甲酸叔丁基酯 (0.400g，0.94mmol)在THF(12.0mL)中的混合物中加入氢化钠(0.064g， 1.22mmol，60％油混悬液)。将反应混合物于室温搅拌1小时并冷却至0℃。 向搅拌的混合物中加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.18g， 0.94mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。 将有机层用水和盐水洗涤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙 酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱进行纯化，得到油状的N-叔丁氧羰基-[3，5-二氯-4-(3’- 异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.34g，63％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ7.64(s，2H)，6.90(m，1H)，6.76(s，1H)，6.45(m，1H)，4.95 (d，J＝9.0Hz，2H)；4.01(m，4H)；3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(m，6 H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶3)；Rf＝0.15。

步骤d：

于0℃向N-叔丁氧羰基-[3，5-二氯-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基-苯氧基)苯氨 基]甲基)膦酸二乙基酯(0.25g，0.43mmol)的CH2Cl2(6.0mL)溶液中加入溴三 甲基甲硅烷(0.86mL，6.50mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压 除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冷却至-78℃并向其中加入 BBr3(2.84mL，2.84mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌 10分钟，使其温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸 乙酯稀释并用水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥并减压浓缩，得到灰白色 固态的[3，5-二氯-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氨基]甲基膦酸(0.15g，历经 两步85％)：

mp：97-100℃；LC-MS m/z＝405，407[C16H18Cl2NO5P+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，2H)，6.90(m，2H)，6.71(m，2H)，6.32(m，2 H)，3.36(m，2H)，3.21(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C16H18Cl2NO5P+0.1C4H8O2+0.3H2O)，计算值：C，46.85；H，4.65；N， 3.33。实测值：C，47.09；H，4.94；N，3.50。

实施例23

化合物23：N-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯甲酰氨基]甲基膦 酸

步骤a：

于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲基酯 (8.53g，16.7mmol，用于合成实施例19-3的中间体)的甲醇(60.0mL)溶液中加 入1N NaOH溶液(28.15mL，28.15mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时 并用冷的浓HCl酸化。将反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)萃取并将有机层 通过MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到粉色固态的4-(3’-异丙基-4’-甲氧基 苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(1.38g，78％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 12.88(s，1H)，7.76(s，2H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，6.34(m，1H)，3.73(s，3H)， 3.20(m，1H)，2.11(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.00。

步骤b：

于0℃向4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酸(0.20g， 0.63mmol)、氨甲基膦酸二乙基酯(0.19g，0.76mmol)和三乙胺在CH2Cl2(10.0mL)中的混合物中加入EDCI(0.18g，0.763mmol)，然后加入1-羟基-7- 氮杂苯并三唑(0.09mg，0.63mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，浓缩 并用乙酸乙酯(10.0mL)稀释。将有机层用水(10mL×3)和盐水洗涤，通过 MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到油状的 N-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)-苯甲酰氨基]甲基膦酸二乙 基酯(0.20g，68％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(m，1H)，7.69(s，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(m， 1H)，6.36(m，1H)，4.05(m，4H)，3.76(m，5H)，3.21(m，1H)，2.11(s，6H)，1.21(m，6 H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.28。

步骤c：

于-30℃向N-[4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基苯甲酰氨基] 甲基]膦酸二乙基酯(0.20g，0.43mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中加入溴三甲 基甲硅烷(0.56mL，4.31mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除 去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冷却至-78℃并向其中加入BBr3(1.29mL，1.29mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌3小 时，使其温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯 (10.0mL)萃取并用2％HCl(20mL×2)和水(20mL×2)洗涤。将有机层通过 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粉色固态的N-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基 -3’-异丙基苯氧基)苯甲酰氨基]甲基膦酸(0.08g，历经两步47％)：

mp：163-166℃；LC-MS m/z＝394 [C19H24NO6P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52(s，2H)，6.51(m，2H)，6.19 (m，1H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.04(s，6H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6 H)；

分析(C19H24NO6P+1.0H2O)，计算值：C，55.47；H，6.37；N，3.40。实测值：C， 55.30；H，6.32；N，3.12。

实施例24

化合物24：2-[3，5-二甲氧基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

于0℃向3，5-二甲氧基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(0.6g， 1.73mmol，用于合成实施例7-2的中间体)和DMAP(0.85g，6.92mmol)的 CH2Cl2(20mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酰基酸酐(0.44mL，2.6mmol)。将 反应混合物于0℃搅拌2小时并用水(10.0mL)淬灭。将有机层通过Na2SO4干 燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9) 洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的3，5-二甲氧基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲 氧基苄基)-1-三氟甲磺酰氧基苯基(0.83g，100％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.09(s，1H)，6.87(s，2H)，6.80(s，2H)，5.15(s，2H)，3.84(s，6H)， 3.81(s，2H)，3.36(s，3H)，3.20(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.73。

步骤b：

将3，5-二甲氧基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-1-三氟甲磺酰氧 基苯基(0.83g，1.73mmol)、三乙胺(0.96mL，6.92mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.12g， 0.17mmol)和乙烯基膦酸二乙基酯(0.37mL，2.43mmol)在DMF(8mL)中的 混合物于80℃加热16小时。减压除去溶剂并将残余物在EtOAc和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓 缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶1)洗脱进行纯化， 得到淡黄色油状的2-[4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲氧基苯 基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，12％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(d，J＝17.4Hz，1H)，7.29(s，1H)， 7.11(m，2H)，6.72(s，2H)，6.22(t，J＝17.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.21(m，4H)，3.96 (s，2H)，3.87(s，6H)，3.49(s，3H)，3.31(m，1H)，1.40(t，J＝6.9Hz，6H)，1.23(d，J＝ 6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝ 0.4。

步骤c：

在1个氢气压和室温下将2-[3，5-二甲氧基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧 基苄基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯(0.1g，0.2mmol)和Pd/C(20mg，10％)在 MeOH(20mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物通过Celite塞过滤。减压 除去溶剂并将残余物(90mg)溶于CH2Cl2(5mL)中。如化合物7步骤b的合成 中所述的，用TMSBr脱保护，得到淡粉色泡沫状的2-[3，5-二甲氧基-4-(4’- 羟基-3’-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸(73mg，91％)。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)， 7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.5(s，2H)，3.76(s，6H)，3.69(s，2H)，3.08(m，1H)，2.72(m，2H)，1.82(m，2H)， 1.08(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝395[C20H27O6P+H]+；

分析(C20H27O6P+1.3H2O)，计算值：C，57.49；H，7.14。实测值：C，57.24；H， 7.24。

使用适宜的原料，化合物24-1至24-4按照与合成化合物24所述类似的 方法制备。

化合物24-1：2-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯基]乙基膦酸

由3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(G.Chiellini等 人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)制备。

mp：65-68℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.93(s，2H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)， 6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.24(m，1 H)，2.82(m，2H)，2.23(s，6H)，2.01(m，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝ 363[C20H27O4P]+；

分析(C20H27O4P+0.6H2O+0.4CH3OH)，计算值：C，63.47；H，7.78。实测 值：C，63.39；H，8.06。

化合物24-2：反式-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯基]乙烯基膦 酸

由3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯酚(G.Chiellini等 人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)制备。

mp：82-84℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.38(m，1H)，7.27(s，2H)，6.84(d，J＝ 1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.42(m，1 H)，4.00(s，2H)，3.24(m，1H)，2.28(s，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，LC-MS m/z＝ 361[C20H25O4P+H]+；

分析(C20H25O4P+0.3H2O)，计算值：C，65.67；H，7.05。实测值：C，65.43；H， 7.13。

化合物24-3：2-[4-(3’-仲丁基-4’-羟基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]-乙基膦酸

标题化合物由中间体4-(3’-仲丁基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基- 苯酚中间体(由4-溴-2-甲基-苯酚按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem. Lett.2000，10，2607中所述的步骤来制备)制备并通过用于合成化合物24的 步骤转化为淡黄色泡沫状的标题化合物；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 8.88(s，1H)，6.86(s，2H)，6.80(s，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1 H)，3.81(s，2H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.15(s，6H)，1.75(m，2H)，1.46(m，2 H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，LC-MS m/z＝377[C21H29O4P+ H]+；

分析(C21H29O4P+1.6H2O)，计算值：C，62.24；H，8.01。实测值：C，61.87；H， 7.82。

化合物24-4：2-[3，5-二甲基-4-(3’-乙基-4’-羟基-苄基)苯基]乙基膦酸

通过用于合成化合物24的方法将中间体4-(3’-乙基-4’-甲氧基苄基)-3，5- 二甲基苯酚(按照G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607中 所述方法制备)转化为标题化合物，为泡沫状(94mg，19％)；

LC-MS m/z＝347[C18H23O5P-H]； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，6.72(d，1H，J＝1.8 Hz)，6.60(s，2H)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝8.4Hz)，3.82(s，2H)，2.71(m，2H)，2.26(s， 3H)，2.09(s，3H)，1.66(m，2H)，1.06(t，3H，J＝9Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/氢氧化铵/水[7∶2∶1]；

Rf＝0.22；分析(C19H25O4P+1.1H2O)，计算值：C，61.98；H，7.45；实测值： C，61.88，H，7.19。

实施例25

化合物25：[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-羟基苯甲酰基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(3’-异丙基 -4’-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(0.620g，1.27mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg. Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的THF(10.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵 (1.91mL，1.91mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌20分钟， 用乙酸乙酯稀释并用水(20mL×2)和盐水洗涤。减压除去溶剂并将残余物 通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到油状的3，5- 二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯酚(0.370g，88％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，7.20(m，1H)，6.90(m，1H)，6.78(m，1H)，6.39(s，2H)， 5.98(d，J＝3.0Hz，1H)，5.52(d，J＝3.0Hz，1H)5.18(s，2H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1 H)，2.12(s，6H)，1.16(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.15。

步骤b：

于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯酚 (0.380g，1.15mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.87g， 5.75mmol)。5分钟后，加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.24g， 1.15mmol)。将反应混合物于0℃搅拌5小时，使其温热至室温并搅拌16小时。 将反应混合物用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水(10mL×4)和盐水洗 涤。将有机层减压浓缩并将粗产物通过硅胶柱色谱法、用流动相丙酮-己烷 (1∶4)洗脱进行纯化，得到油状的[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基 苄基羟基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.41g，74％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2 H)，6.03(d，J＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz， 2H)，4.11(m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6 H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。

步骤c：

于0℃向搅拌的[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基羟基)苯 氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.32g，0.66mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入 Dess-Martin过碘烷(2.08mL，0.99mmol，0.48M的CH2Cl2溶液)。将反应混合 物于室温搅拌16小时，浓缩，用乙酸乙酯(10.0mL)稀释。向溶液中加入580 mg Na2S2O3五水合物在60mL饱和NaHCO3溶液中的溶液。15分钟后，将反 应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层减 压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化， 得到油状的[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯甲酰基)苯氧基]甲 基膦酸二乙基酯(0.285g，89％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22(m，1H)，7.43(m，1H)，7.13(m，1H)，6.85(s，2 H)，5.35(s，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.43(s，3H)，3.27(m，1H)， 2.02(s，6H)，1.29(m，6H)，1.20(m，6H)；；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(3∶97)；Rf＝0.52。

步骤d：

于-30℃向[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯甲酰基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.075g，0.16mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲 基甲硅烷(0.31mL，2.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去 溶剂。将残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理并超声处理。减压除去溶剂。将 残余物溶于1N NaOH中并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将水层用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得 到粉色固态的[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3-异丙基苯甲酰基)苯氧基]甲基膦酸 (0.05g，84％)：

mp 138℃；LC-MS m/z＝379[C19H23O6P+H]+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(m，1H)，6.87(m，1H)，6.78 (m，1H)，4.18(m，2H)，3.18(m，1H)，2.00(s，6H)，3.11(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6 H)；

HPLC条件：色谱柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流 动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲 液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝ 4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.30，95％纯度)。

实施例26

化合物26：2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’羟基苄基)苯氧基]乙基膦酸

步骤a：

向搅拌的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基甲基苄基)苯酚 (1.00g，3.18mmol，G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607) 的DMF(30.0mL)溶液中加入Cs2CO3(5.18g，15.90mmol)，然后加入l，2-二 溴乙烷(1.64g，19.08mmol)。将反应混合物于60℃搅拌2天，用乙酸乙酯稀 释并用水(20mL×4)和盐水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压 浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱进行纯化， 得到油状的1-(2-溴乙氧基)-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲苯 (0.26g，16％)：

1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ6.94(m，2H)，6.67(m，3H)，5.18(s，2H)，4.32(m，2H)，3.95(s，2H)， 3.68(m，2H)，3.51(s，3H)，3.37(s，3H)，3.32(m，1H)，2.26(s，6H)，1.22(d，J＝6.0 Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.91。

步骤b：

将1-(2-溴乙氧基)-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲苯 (0.15g，0.36mmol)和亚磷酸三乙基酯(0.18g，1.07mmol)在DMF(2.0mL)中 的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用 水(10mL×4)和盐水萃取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到油状的 2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]乙基膦酸二乙基 酯(0.085g，50％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.62(m，3H)，5.16(s，2H)，4.12 (m，2H)，4.07(m，4H)3.86(s，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.30(m，2H)，2.17(s， 6H)，1.25(m，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.10。

步骤c：

2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]乙基膦酸二 乙基酯用溴三甲基甲硅烷脱保护，得到棕色油状的2-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基 -3’-异丙基苄基)苯氧基]乙基膦酸(0.055g，87％)：

mp：58-61℃；LC-MS m/z＝379，[C20H27O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.84(s，1H)，6.66(s，2H)，6.56(m，2H)，4.26(m，2H)， 3.90(s，2H)，3.22(m，1H)，2.30(m，1H)，2.22(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)； 分析(C20H27O5P+0.6H2O)，计算值：C，61.72；H，7.30。实测值：C，61.96，H， 7.73。

实施例27

化合物27：[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于-78℃向2-溴丙烯(6.0g，49.60mmol)的乙醚(200mL)溶液中加入叔丁 基锂(36.0mL)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时并向其中加入三丁基氯化 锡(16.1g，49.60mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混 合物通过Celite塞过滤并将滤液用饱和NH4Cl洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无色油状的粗产物，其未经进一步纯化用于下一 步骤。

步骤b：

向3-溴-4-氟苯甲醛(1.23g，6.04mmol)的二_烷(20mL)溶液中加入由步 骤a得到的产物，然后加入Pd(Ph3)2Cl2。将反应混合物于110℃加热16小时， 冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱 法、用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱进行纯化，得到4-氟-3-异丙烯基苯甲醛 (500mg，50％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.24(m，1H)，5.36(s，2H)，2.21(s，3H)。 

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.60。

步骤c：

于-78℃向4-溴-3，5-二甲基-三异丙基甲硅烷氧基苯(1.29g，3.6mmol，G. Chiellini等人.Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)的THF溶液中加入正 丁基锂(1.58mL，3.96mmol，2.5M的THF溶液)。30分钟后，加入4-氟-3-异丙 烯基苯甲醛(500mg，3.0mmol)的THF溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1小 时，使其温热至室温，用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层通过MgSO4干 燥，过滤并浓缩，得到油状的粗产物1-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基 苯基)-1-(4’-氟-3’-异丙烯基苯基)甲醇：

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.94(m，1H)，6.56(s，2H)， 6.22(s，1H)，5.18(m，2H)，2.20(s，6H)，2.08(s，3H)，1.25(m，3H)，1.11(m，18)。

步骤d：

在H2氛围下将1-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-1-(4’-氟-3’- 异丙烯基苯基)甲醇(1.2g，2.71mmol)和Pd/C(0.1g，10％)的EtOH/HOAc(9∶1，10mL)溶液搅拌16小时。将反应混合物通过Celite塞过滤并浓缩，得到 粗产物3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)三异丙基甲硅烷氧基苯，其未经 进一步纯化用于下一步骤。

步骤e：

于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)三异丙基甲硅烷氧基苯的 THF(10mL)溶液中加入TBAF(1M，4.0mL)。将反应混合物搅拌3小时，用 乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL)淬灭。将有机层通过MgSO4干燥，过滤 并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱进行 纯化，得到3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)苯酚(450mg，两步61％)：

1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.69(m，1H)，6.60(s，2 H)，3.95(s，2H)，3.20(m，1H)，2.22(s，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.50。

步骤f：

[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸由3，5-二甲基 -4-(4’-氟-3’-异丙基苄基)苯酚按照与化合物7步骤b中所述相同的方法来制 备：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 7.03(m，1H)，6.93(m，1H)，6.71(s，2H)，6.64(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)， 3.89(s，2H)，3.09(m，1H)，2.15(s，6H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H).mp：＞200℃； LC-MS m/z＝367[C19H24FO4P+H]+；

分析(C19H24FO4P+0.4H2O)，计算值：C，61.09；H，6.69。实测值：C，60.85； H，6.32。

使用适宜的原料，化合物27-1按照与合成化合物27所述类似的方法制 备。

化合物27-1：[3，5-二氯-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)-苯氧基]甲基膦酸

通过合成化合物27步骤a、b、c、d所述的方法制备中间体(2，6-二氯-4- 三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-(4-氟-3-异丙基-苯基)-甲醇，为油状(520mg， 98％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.24(m，1H)，6.98(m，2H)，6.91(s，2H)，6.52(s，1H)，4.48(s，1H)，3.24(m，1H)，1.25 (m，3H)，1.15(s，24H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.86。

步骤d：

于室温向(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-(4-氟-3-异丙基-苯 基)-甲醇(520mg，1.08mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(1.53M， 0.7mL)，然后加入三乙基甲硅烷(0.6mL，3.77mmol)。搅拌2小时后，将反 应混合物用EtOAc和水稀释并分层。将水层用EtOAc进一步萃取。将合并 的有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。 将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷)纯化，得到无色液态的3，5-二氯-4-(4’- 氟-3’-异丙基-苄基)-苯氧基]-三异丙基甲硅烷(360mg，72％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(m，1H)，6.91 (m，4H)，4.21(s，2H)，3.19(m，1H)，1.24(m，3H)，1.17(m，24H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷；Rf＝0.68。

通过合成化合物35的步骤e、f和h的方法将中间体3，5-二氯-4-(4’-氟-3’- 异丙基-苄基)-苯氧基]-三异丙基甲硅烷转化为标题化合物，得到白色固体 (55mg，35％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22(s，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，6.87(m，1H)， 4.22(d，J＝9.6Hz，2H)，6.60(s，2H)，3.12(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H).mp＝ 132～135，LC-MS m/z＝408[C17H18Cl2FO4P+H]+；

分析(C17H18Cl2FO4P+0.2H2O)，计算值：C，49.70；H，4.51。实测值：C， 49.58；H，4.24。

实施例28

化合物28：反式-2-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦 酸

步骤a：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(4.80g，9.38mmol) 和铜粉(0.79g，12.52mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的混合物中加入三乙胺 (0.96mL，6.89mmol)和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(0.94g，6.26mmol)的二氯甲 烷(15.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌3天并通过Celite塞过滤。减压 除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶19)洗脱进行纯化， 得到油状的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(2.00g， 100％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.75(s，2H)，6.85(m，1H)，6.73(m，1 H)，6.36(m，1H)，3.74(s，3H)，3.19(m，1H)，2.15(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.51。

步骤b：

于0℃向亚甲基二膦酸四乙基酯(0.20mL，0.80mmol)和THF(7.0mL)的 混合物中加入氢化钠(0.033g，0.804mmol，60％油分散体)。将反应混合物于 室温搅拌30分钟并向其中加入3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯 甲醛(0.20g，0.67mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，用冷NH4Cl水溶 液淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压除去溶剂并将残余物通 过制备型硅胶TLC、用丙酮-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到油状的反式 -2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸二乙基酯 (0.21g，74％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.53(s，2H)，7.32(m，2H)，6.84(m，1 H)，6.74(m，1H)，6.59(m，2H)，6.36(m，1H)，4.00(m，4H)，3.73(s，3H)，3.20(m，1 H)，2.07(s，6H)，1.27(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.13。

步骤c：

于-30℃向反式-2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙 烯基膦酸二乙基酯(0.22g，0.50mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入溴三甲 基甲硅烷(0.66mL，5.00mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除 去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5.0mL)中并冷却至-78℃。向其中加入BBr3(1.49mL，1.49mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌3小 时，使其温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，浓缩并用乙 酸乙酯萃取。将有机溶液用2％HCl(20mL)和水(20mL×3)洗涤，通过 MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到灰白色固态的反式-2-[3，5-二甲基 -4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]乙烯基膦酸(0.08g，历经两步44％)：

mp 92-94℃；LC-MS m/z＝363

[C19H23O5P+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.35(s，2H)，7.10(s，1H)，6.65(s，2 H)，6.32(m，2H)，3.21(m，1H)，2.12(s，6H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)；

HPLC条件：色谱柱＝3 Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流 动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲 液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝ 4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.71，98％纯度)。

实施例29

化合物29：3-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸

步骤a：

于0℃向膦酰乙酸三乙基酯(0.16mL，0.80mmol)在THF(7.0mL)中的混 合物中加入NaH(0.033g，0.804mmol，60％油分散体)。将反应混合物于室温 搅拌30分钟并向其中加入3，5-二甲基-4-(3-异丙基-4-甲氧基苯氧基)苯甲醛 (0.20g，0.67mmol，实施例28，步骤a)。将反应混合物于室温搅拌1小时，用 冷的饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压除去溶剂 并将残余物通过制备型硅胶TLC、用丙酮-己烷(3∶17)洗脱进行纯化，得到 油状的反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯酸乙基 酯(0.24g，97％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.60(m，3H)，6.83(m，1H)，6.76(m，1H)，6.60(m， 1H)，6.36(m，1H)，4.21(m，4H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.08(s，6H)，1.27(m，6 H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.62。

步骤b：

于0℃向反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烯 酸乙基酯(1.10g，3.35mmol)在THF(20.0mL)中的混合物中加入DIBAL-H (4.68mL，4.68mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌2小时， 用冷1N HCl淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。减压除去溶剂并将 残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到油状的反 式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1-醇(0.50g， 81％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ7.22(s，2H)，6.97(m，0.5H)，6.84(m，1.5H)，6.73(m，1H)，6.36(m，2 H)，4.87(m，1H)，4.14(m，2H)，3.73(s，3H)，3.21(m，1H)，2.05(s，6H)，1.11(d，J＝ 6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.11。

步骤c：

向反式-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯-1- 醇(0.50g，1.53mmol)在甲醇(15.0mL)中的混合物中加入10％Pd/C(0.10g， 20％重量/重量)。在H2(囊)和室温下将反应混合物搅拌6小时并通过Celite 塞过滤。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(3∶7) 洗脱进行纯化，得到油状的3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯 基]丙醇(0.36g，72％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.97(s，2H)，6.82(m，1H)，6.74(m，1H)，6.30(m，1 H)，4.49(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.57(m，2H)，2.03(s，6 H)，1.73(m，2H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(17∶3)；Rf＝0.26。

步骤d：

于室温向搅拌的三苯膦(0.36g，1.39mmol)和CBr4(0.46g，1.39mmol)的 乙醚(12.0mL)溶液中加入3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯 基]丙醇(0.35g，1.06mmol)。将反应混合物搅拌16小时，过滤并减压浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到油状的 1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g，72％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ7.00(s，2H)，6.83(m，1H)，6.80(m，1H)，6.31(m，1H)，3.73(s，3H)， 3.53(m，2H)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，2.03(s，6H)，1.11(d，J＝6.0 Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.75。

步骤e：

将1-溴-3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙烷(0.30g， 0.77mmol)和亚磷酸三乙基酯(0.39g，2.31mmol)在DMF(7.0mL)中的混合物 加热回流2.5小时并冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗 涤。将有机层减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶3) 洗脱进行纯化，得到油状的3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯 基]丙基膦酸二乙基酯(0.11g，32％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ6.97(s，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)， 6.32(m，1H)，3.99(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35(m，2H)，3.17(m，1H)，2.62(m，2H)， 2.02(s，6H)，1.75(m，4H)，1.23(m，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶4)；Rf＝0.17。

步骤f：

于-30℃向3-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]丙基膦酸 二乙基酯(0.10g，0.22mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷 (0.30mL，2.23mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物溶于二氯甲烷(3.0mL)中并冷却至-78℃。向其中加入BBr3(0.66mL，0.66mmol，1.0M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌3小 时，使其温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，浓缩并用乙 酸乙酯(10mL)萃取。将有机溶液用0.5M HCl(20mL×2)和水(20mL×2)洗 涤，通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固态的3-[3，5-二甲基-4-(4’- 羟基-3’-异丙基苯氧基)苯基]丙基膦酸(0.50g，历经两步60％)：

mp：60-63℃；LC-MS m/z＝379 [C20H27O5P+H]+；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，6.85(s，2H)，6.56 (m，2H)，6.10(m，1H)，3.05(m，1H)，2.40(m，2H)，1.90(s，6H)，1.49(m，2H)，1.33 (s，2H)，1.03(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C20H27O5P+1.1H2O)，计算值：C，60.32；H，7.39。实测值：C，60.19H， 7.32。

实施例30

化合物30：2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

在H2氛围下将反式-2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基] 乙烯基膦酸二乙基酯(1.77g，4.10mmol，实施例28，步骤b)和Pd/C(177mg) 的EtOH/HOAc(10mL，9∶1)溶液搅拌5小时。将反应混合物通过Celite塞过 滤并减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1) 洗脱进行纯化，得到2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基 膦酸二乙基酯(1.29g，74％)：

1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ6.94(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36 (m，1H)，4.15(m，4H)，3.30(m，1H)，2.88(m，2H)，2.13(s，6H)，2.05(m，2H)，1.37 (m，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.35。

步骤b：

2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基]乙基膦酸二乙基酯 用溴三甲基甲硅烷脱保护，得到2-[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧 基)苯基]乙基膦酸：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ6.98(s，2H)，6.78(d，J＝9.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1 H)，6.26(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.71(m，2H)，2.00(s，6H)，1.81(m，2 H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H).LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；

分析(C20H27O5P+0.7H2O)，计算值：C，61.43；H，7.32。实测值：C，61.59；H， 7.60。

实施例31

化合物31：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸

于0℃向3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(0.18g， 0.60mmol，实施例28，步骤a)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入间-氯过苯甲 酸(0.22g，0.905mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并 将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(2×10mL)和水洗 涤。减压除去溶剂并将残余物溶于甲醇(5mL)中。向溶液中加入1N NaOH(1.81mL，1.81mmol)并将反应混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物用乙 酸乙酯稀释，用2N HCl酸化并用盐水洗涤。将溶剂蒸发并将残余物通过制 备型TLC、用丙酮-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到油状的3，5-二甲基-4-(3’- 异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯酚(0.08g，47％)：

1H NMR(200MHz， DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，6.51(s，2H)，6.32(m，1H)， 3.71(s，3H)，3.18(m，1H)，1.95(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)；Rf＝0.44。

按照合成化合物8所述的步骤将中间体3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲 氧基苯氧基)苯酚转变为[3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯氧基] 甲基膦酸：

mp 60-64℃；LC-MS m/z＝367[C18H23O6P+H]+；1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，6.76(s，2H)，6.60(m，2H)，6.17(m，1H)， 4.04(d，J＝15.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.01(s，6H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)；

分析(C18H23O6P+0.7H2O)，计算值：C，57.05；H，6.49。实测值：C，57.10H， 6.63。

实施例32：

化合物32：3-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苯基-2-氧代丙基膦 酸

步骤a：

于0℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醛(4.1g， 15.2mmol，实施例28，步骤a)的甲醇(35mL)溶液中缓慢加入NaBH4(1.16g， 30.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌5小时并减压除去溶剂。将残余物溶 于乙酸乙酯(150mL)中，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗 产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(2∶4)洗脱进行纯化，得到白色固 态的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醇(3.4g，83％，m.p.： 78-80℃)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(s，2H)，6.80(d，J＝3.3Hz， 2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.80(s，3 H)，3.35-3.25(m，1H)，2..16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.5。

步骤b：

于0℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯甲醇(1.0g， 3.4mmol)的DME(10mL)溶液中加入三溴化磷(1.8g，0.5mL，6.8mmol)。将 反应混合物于0℃搅拌5小时，用甲醇(2mL)淬灭并搅拌30分钟。将反应混 合物倒入冰水中并用乙醚(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状的粗产物3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲 氧基苯氧基)苄基溴(1.02g，82％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0 Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.80(s，3H)，3.40-3.25(m，1 H)，2..15(s，6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶4)；Rf＝0.7。

步骤c：

于室温向搅拌的氰化钠(0.23g，4.69mmol)的H2O(2mL)溶液中加入3，5- 二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苄基溴(0.85g，2.34mmol)的乙醇 (5mL)溶液。将反应混合物于80℃加热2小时，冷却至室温并倒入冰水 (100mL)中。将混合物搅拌1小时并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的 有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通 过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到棕色固态的3，5- 二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基乙腈(0.64g，85％，m.p.： 56-58℃)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(s，2H)， 6.78(d，J＝3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.73(s，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.16(s，6H)，1.19(d，J＝7.2Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.5。

步骤d：

向搅拌的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯基乙腈(0.75g， 2.42mmol)的乙酸(7mL)溶液中加入50％H2SO4溶液(14mL)。将反应混合物 于105℃加热3小时，冷却至室温并倒入冰水(100mL)中。将混合物搅拌1小 时并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到褐色固态的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’- 甲氧基苯氧基)苯乙酸(0.62g，85％，m.p.：118-120℃)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.11(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝3.3，8.7 Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.38-3.25(m，1H)，2.11(s，6H)，1.17(d，J＝7.2 Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.2。

步骤e：

于0℃向搅拌的甲醇(15mL)和乙酰氯(3mL，86.0mmol)冷溶液中逐滴加 入3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸(0.7g，4.3mmol)的甲醇 (5mL)溶液。将反应混合物加热回流5小时并冷却至室温。减压除去溶剂并 将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将有机溶液用水和盐水洗涤，通过 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用己烷研磨，过滤并减压干燥， 得到黄色固态的3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸甲基酯 (0.69g，95％)：

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.02(s，2H)，6.82(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝ 3.3，8.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.60(s，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.14(s， 6H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.6。

步骤f：

3-[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)]苯基-2-氧代丙基膦酸由 3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯氧基)苯乙酸甲基酯按照与化合物21中 所述相同的步骤来制备：

mp：80-82℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85(s，2H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1 H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.80(s，2H)， 3.20-3.10(m，1H)，2.99(d，J＝22.5Hz，1H)，1.97(s，6H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H)；

LC-MS m/z＝393[C20H25O6P+H]+；

HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶5％TFA(7∶3)流速＝ 1.0mL/min；检测＝UV@254nm保留时间(min)：11.19；分析(C20H25O6P+0.2CH2Cl2)，计算值：C，58.82；H，6.22。实测值：C，58.75；H，6.30。

实施例33：

化合物33：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基-苯基)甲氧基甲基]-苯氧基]甲 基膦酸

步骤a：

于0℃向(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(3-异丙基-4-甲氧基 甲氧基苯基)甲醇(1.60g，3.29mmol，G.Chiellini等人.Biorg.Med.Chem. Lett.2000，10，2607)的THF(30.0mL)溶液中加入TBAF(4.93mL，4.93mmol， 1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌60分钟，用乙醚(10.0mL)稀释 并用水(20mL×2)洗涤。将有机层通过MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物 通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到白色固态的 3，5-二甲基-4-[(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羟甲基]苯酚(1.00g，92％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，7.17(m，1H)，6.90(m，1H)，6.77(m，1 H)，6.37(s，2H)，5.97(d，J＝6.0Hz，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)5.15(s，2H)，3.36(s， 3H)，3.23(m，1H)，2.10(s，6H)，1.16(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.17。

步骤b：

于0℃向3，5-二甲基-4-[(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羟甲基]苯酚 (0.380g，1.15mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.87g， 5.75mmol)。5分钟后。加入三氟甲磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(0.24g， 1.15mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，用1N HCl淬灭，用乙酸乙 酯稀释并用水(10mL×4)萃取。将有机层通过MgSO4干燥并减压浓缩。将 粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到油状的 [3，5-二甲基-4-[(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羟甲基]苯氧基]甲基膦酸 二乙基酯(0.41g，74％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.67(s，2H)，6.03(d，J ＝3.0Hz，1H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11 (m，4H)，3.38(s，3H)，3.25(m，1H)，2.19(s，6H)，1.24(m，6H)，1.16(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(6∶4)；Rf＝0.35。

步骤c：

于0℃向[3，5-二甲基-4-[(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苯基)-羟甲基]苯氧 基]甲基膦酸二乙基酯(0.200g，0.42mmol)的MeOH(6.0mL)溶液中加入2M HCl(2.1mL，4.20mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时并于室温搅拌16小 时。将反应混合物用乙酸乙酯(10.0mL)稀释并用水(20mL×2)洗涤。将有机 层通过MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷 (1∶1)洗脱进行纯化，得到油状的[3，5-二甲基-4-[(4’-羟基-3’-异丙基苯基)甲 氧基甲基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.125g，69％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.03(s，1H)，6.71(s，2H)，6.59(m，2H)， 5.63(s，2H)，4.41(d，J＝15.0Hz，2H)，4.11(m，4H)3.20(s，3H)，2.17(s，6H)，1.21 (m，6H)，1.11(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶1)；Rf＝0.50。

步骤d：

于-30℃向[3，5-二甲基-4-[(4’-羟基-3’-异丙基苯基)甲氧基甲基]苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.065g，0.15mmol)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷 (0.38mL，1.80mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷(0.12mL， 0.90mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。将残余物用 乙腈-水(4∶1，5.0mL×3)处理并超声处理。减压除去溶剂并将残余物溶于1M NaOH(5mL)中。将水溶液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取并用2M HCl酸化。将 混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次。将有机层通过MgSO4干燥并减压 浓缩，得到红色粉末状的标题化合物(0.035g，62％)：

1H NMR (300MHz，D2O)：δ7.03(s，1H)，6.78-6.67(m，4H)，6.14(s，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz， 2H)，3.21(s，3H)，2.09(s，6H)，1.01(m，6H)；

HPLC条件：色谱柱＝3Chromolith SpeedRODs RP-18e，100×4.6mm；流 动相＝溶剂A(乙腈)＝HPLC级乙腈；溶剂B(缓冲液)＝20mM磷酸铵缓冲 液(pH6.1，0.018M NH4H2PO4/0.002M(NH4)2HPO4)和5％乙腈。流速＝ 4mL/min；UV@255nm。保留时间(分钟)(rt＝5.70，93％纯度)。

实施例34：

化合物34：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-碘苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基 酯(0.26g，0.61mmol，由可市售得到的4-溴苯酚按照化合物7中所述的步骤 制备)在甲醇(3.0mL)中的混合物中加入2N HCl(1.0mL)。将反应混合物于 室温搅拌24小时，用水(10.0mL)淬灭并用乙酸乙酯(10.0mL)萃取。将有机 层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。得到无色油状的[3，5-二甲基-4-(4’- 羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.22g，95％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，6.60-6.80(m，6H)，4.35(d，J＝14.7Hz，2H)， 4.11(m，4H)，3.80(s，2H)，2.15(s，6H)，1.25(t，J＝10.5Hz，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(1∶1)；Rf＝0.40。

[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-碘苄基)苯氧基]甲基膦酸由[3，5-二甲基 -4-(4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯按照化合物2步骤f和g中所述的 方法来制备：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.27(d，J＝2.4Hz，1H)， 6.83(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，4.23(d，J＝10.2 Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.23(s，6H)；LC-MS m/z＝449[C16H18IO5P+H]+；

分析(C16H18IO5P+0.7H2O)，计算值：C，41.70；H，4.24。实测值：C，41.73； H，4.56。

实施例35：

化合物35：[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向NaH(3.25g，0.135mol)的DMF(150mL)混悬液中加入4-羟基- 苯甲醛(15.0g，0.123mol)的DMF(10mL)溶液。5分钟后，反应混合物变为饼 状物。将非匀化的混合物于0℃搅拌30分钟。缓慢加入MOMCl(9.96g， 0.123mol)并使反应混合物温热至室温。于室温搅拌16小时后，在真空下除 去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配并将水层用乙酸乙酯进一步 萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷(1∶4))纯化，得到4-甲氧基甲氧基-苯甲醛 (19.0g，93％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，7.88(m，2H)， 7.18(m，2H)，5.29(s，2H)，3.53(s，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.86。

步骤b：

于-78℃向(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)三异丙基甲硅烷(8.0g，23.30mmol) 的THF(50mL)溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M的THF溶液，90mL)。将非匀 化的混合物于-78℃搅拌1小时。加入4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(3.09g， 18.58mmol)的THF(5mL)溶液并将混合物于-78℃搅拌1小时，然后温热至 室温。然后将反应物用乙酸乙酯和水稀释。分层并将水层用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物(2，6-二甲基-4- 三异丙基甲硅烷氧基苯基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇。未经进一步纯化进 行下一步骤。

步骤c：

在氢氛围(1atm)下，将粗产物(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯 基)-(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇(12.0g，26.84mmol)和Pd/C(1.2g)的 EtOAc/HOAc(19/1)脱气溶液于室温搅拌。5小时后，将催化剂通过Celite 垫过滤，用乙酸乙酯冲洗并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱 色谱法(乙酸乙酯-己烷；1∶9)纯化，得到4-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基 苄基)-甲氧基甲氧基苯(4.0g，两步41.5％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93(s，4H)，6.63(s，2H)，5.16(s，2H)，3.94 (s，2H)，3.50(m，3H)，1.58(s，6H)，1.29(m，3H)，1.13(m，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶19)；Rf＝0.80。

步骤d：

于-20℃向4-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-甲氧基甲氧基苯 (2.0g，4.66mmol)的乙醚溶液中加入TMEDA(1.05mL，6.99mmol)，然后加 入nBuLi(2.5M的THF溶液，2.8mL)。将反应混合物温热至0℃并搅拌1小 时，然后加入DMF(0.72mL，9.32mmol)，于0℃搅拌2小时后，将反应混合 物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取并将合并 的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物5-(2，6-二甲基-4-三 异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛(2.1g，98％)：

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ10.33(s，1H))，7.24(m， 3H)，6.58(s，2H)，5.31(s，2H)，3.91(s，2H)，3.33(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(m，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.55。

步骤e：

于0℃向5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基- 苯甲醛(1.4g，3.07mmol)的THF(15mL)溶液中加入TBAF(1M，3.68mL)。于 室温搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取 并将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱 色谱法(乙酸乙酯-己烷；1∶9)纯化，得到5-(4-羟基-2，6-二甲基苄基)-2-甲氧基 甲氧基苯甲醛(59mg，两步64％)：

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ10.45(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(m，1H)，7.09(m，1H)， 6.56(s，2H)，5.25(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，3H)，2.16(s，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.68。

步骤f：

于室温向5-(4-羟基-2，6-二甲基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(590mg， 1.97mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2CO3(3.2g，9.83mmol)，然后加入 三氟甲磺酸二乙氧基-磷酰基甲酯(649mg，2.16mmol)。于室温搅拌16小时 后，将反应混合物减压浓缩并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用 EtOAc萃取并将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物 通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷；1∶1)纯化，得到[4-(3’-甲酰基-4’-甲氧基 甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(650mg，72％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.09(m，2H)，6.67(s，2H)，5.25(s，2H)，4.26(m，6H)，3.94 (s，2H)，3.50(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。

步骤g：

于室温向[4-(3’-甲酰基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基 膦酸二乙基酯(650mg，1.44mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入NaH2PO4(52mg，0.43mmol)的水(0.2mL)溶液、30％H2O2(30％，0.16mL)，然后加入 亚氯酸钠(245mg，2.17mmol)的水(1.0mL)溶液。于室温搅拌30分钟后，将 反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取 液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固态的[3，5-二 甲基-4-(3’-羧基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(585mg，86.9％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(m，1H)，7.11(m， 2H)，6.68(s，2H)，4.25(m，6H)，3.96(s，2H)，3.54(s，3H)，2.19(s，6H)，1.37(m，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝ 0.2。

步骤h：

于室温向[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基 酯(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TMSBr(0.28mL， 2.10mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应混合物浓缩并将残余物混悬于 MeOH中。搅拌2小时后，除去挥发物并将残余物用CH2Cl2共沸两次，得 到白色固态的[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羟基苄基)苯氧基]甲基膦酸(48mg， 61.5％)：mp.＞200℃；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.38(d，J ＝2.1Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，2H)，4.06(d，J＝10.2Hz， 2H)，3.89(s，2H)，2.18(s，6H).mp＞200，LC-MS m/z＝367[C17H19O7P+H]+；

分析(C17H19O7P+0.4H2O)，计算值：C，54.67；H，5.34。实测值：C，54.57；H， 5.60。

实施例36：

化合物36：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基氨甲酰基苄基)-苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

向[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-羟基-苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(化 合物35，步骤f；122mg，0.262mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入EDCI (60mg，0.314mmol)、HOAT(53mg，0.393mmol)、二异丙基乙胺(0.23mL， 1.31mmol)和异丙胺(0.03mL，0.288mmol)。于室温搅拌16小时后，将反应 混合物减压浓缩并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水 层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷；1∶1)纯化，得到 淡黄色液态的二乙基[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基氨甲酰基苄基)-苯氧 基]甲基膦酸(40mg，30％)。TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝ 乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。

步骤b：

通过合成化合物35步骤f所述的方法制备灰白色固态的标题化合物 (30mg，93.7％)；mp.：90℃，分解；

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，6.73(m，4H)， 4.14(m，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.18(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz， 6H)。

mp：于90℃分解，LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P+H]+；分析(C20H26NO6P+0.26丙酮+1.4HBr)，计算值：C，46.58；H，5.45；N，2.61。实测值：C，46.49； H，5.84；N，2.93。

实施例37：

化合物37：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-苯乙基氨甲酰基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

通过用于合成化合物35步骤g的方法将5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅 烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(实施例35；步骤e)转化为5-(2，6-二甲 基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸：黄色固体(360mg， 86.9％)；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.08(m，2H)，6.60(s，2H)，5.36(s，2H)， 3.95(s，2H)，3.53(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.14(m，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝MeOH-乙酸乙酯(1∶9)；Rf＝ 0.45。

步骤b：

通过用于合成化合物36步骤a的方法制备N-苯乙基5-(2，6-二甲基-4-三 异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺：无色液体(330mg， 75％)；

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，5H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(m， 1H)，6.61(s，2H)，5.01(s，2H)，3.97(s，2H)，3.82(m，2H)，3.30(s，3H)，2.97(m，2H)， 2.18(s，6H)，1.28(m，3H)，1.14(m，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.55。

步骤c：

通过用于合成化合物35步骤e的方法制备N-苯乙基5-(2，6-二甲基-4-羟 基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酰胺：(170mg，70％)；TLC条件：Uniplate硅 胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。

步骤d：

通过用于合成化合物35步骤f的方法制备[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧 基-3’-苯乙基氨甲酰基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯：(185mg，80％)；

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.32(m，5H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)， 6.91(m，1H)，6.69(s，2H)，4.29(m，4H)，3.98(s，2H)，3.81(m，2H)，3.31(s，3H)，2.96 (m，2H)，2.22(s，6H)，1.41(m，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.52。

步骤e：

通过用于合成化合物35步骤h的方法制备标题化合物：白色固体(40mg， 48.8％)：mp.：100℃，分解；

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.85(m，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(m，5H)，6.86(m，2H)， 6.78(s，2H)，4.10(d，J＝10.5Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.57(m，2H)，2.92(m，2H)，2.24(s， 6H)。

mp：于100℃分解，LC-MS m/z＝470[C25H28NO6P+H]+；分析 (C25H28NO6P+0.9HBr)，计算值：C，55.37；H，5.37；N，

实施例38：

化合物38：[4-(3’-苄基-4’-羟基-苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于-78℃向搅拌的溴苯(0.45g，2.89mmol)的THF(20mL)溶液中加入 n-BuLi(1.16mL，2.5M的己烷溶液)。将混合物于-78℃搅拌1小时并加入 5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯甲醛(实施例 35；步骤e，1.2g，2.63mmol)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，使其温 热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚稀释。将 有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的[5-(2，6-二甲基 -4-三异丙基甲硅烷氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-苯基-甲醇(1.4g， 99.6％)：

1H NMR (200MHz，DMSO-d6)：δ7.23(m，6H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.56(s， 2H)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，5.62(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝4.0Hz，2H)，3.84 (s，2H)，3.23(s，3H)，2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.50。

步骤b：

向[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]- 苯基-甲醇(1.4g，2.6mmol)的乙酸乙酯(20mL)和乙酸(1.5mL)溶液中加入 Pd/C(0.15g)。在H2氛围下将混合物搅拌16小时。将混合物通过Celite塞过 滤。减压除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(26mL)，加入乙基-二异丙基-胺 (0.69mL，3.95mmol)和氯甲基甲基醚(0.26mL，3.42mmol)。将反应混合物回 流16小时并用水淬灭。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗 产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱进行纯化，得到油状 的[4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]-三异丙基甲硅烷 (0.9g，66％)：

1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ7.20(m，5H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.70(m，1H)， 6.54(s，2H)，5.12(s，2H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.25(s，3H)，2.09(s，6H)，1.23 (m，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.66。

步骤c：

于室温向搅拌的[4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧 基]-三异丙基甲硅烷(0.9g，1.73mmol)的THF(20mL)溶液中加入四丁基氟 化铵(2.3mL，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌1小时，用乙醚 稀释并用水(30mL×2)洗涤。减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的4-(3’-苄基-4’-甲氧 基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯酚(0.6g，86％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，7.16(m，5H)， 6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.43(s，2H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.76(s，2H)，3.24 (s，3H)，2.06(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.34。

步骤d：

通过用于合成化合物35步骤f的方法制备淡黄色油状的[4-(3’-苄基-4’- 甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.09g，64％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)： δ7.22(m，5H)，6.87(m，2H)，6.70(m，3H)，5.12(s，2H)，4.35(d，J＝10Hz，2H)， 4.11(m，4H)，3.85(s，2H)，3.82(s，2H)，3.24(s，3H)，2.13(s，6H)，1.25(t，J＝7Hz，6 H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝40％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.27。

步骤e：

通过用于合成化合物35步骤h的方法制备白色泡沫状的标题化合物 (32mg，44％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 9.14(s，1H)，7.21(m，5H)，6.67(m，4H)，6.56(m，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)， 3.78(s，2H)，3.75(s，2H)，2.12(s，6H)；LC-MS m/z＝413[C23H25O5P+H]+；

分析(C23H25O5P+0.2Et2O+0.6H2O)，计算值：C，65.26；H，6.49。实测值：C， 65.07；H，6.38。

实施例39：

化合物39：[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苯甲酰基)-4’-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

通过用于合成化合物38步骤a的方法制备油状的[5-(2，6-二甲基-4-三异 丙基甲硅烷氧基-苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇(0.68g， 56％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.26(m，3 H)，7.06(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.56(s，2H)，5.91(d，J＝4.0 Hz，1H)，5.68(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(q，J＝3.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.22(s，3H)， 2.11(s，6H)，1.23(m，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.26。

步骤b：

于0℃向搅拌的[5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苄基)-2-甲氧基 甲氧基-苯基]-(4-氟-苯基)-甲醇(0.68g，1.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中 加入Dess-Martin过碘烷(3.9mL，0.48M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室 温搅拌4小时，浓缩并用乙酸乙酯稀释。向溶液中加入Na2S2O3五水合物 (50mg)的60mL饱和NaHCO3溶液。15分钟后，将有机层通过Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩，得到油状的粗产物5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基- 苄基)-(4-氟苯甲酰基)-2-甲氧基甲氧基-苯基(0.68g，100％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 7.72(m，2H)，7.33(m，2H)，7.12(m，2H)，6.86(s，1H)，6.56(s，2H)，5.04(s，2H)， 3.92(s，2H)，3.14(s，3H)，2.13(s，6H)，1.21(m，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.26。

步骤c：

通过用于合成实施例35步骤c的方法制备白色固态的4-(2’，6’-二甲基 -4’-三异丙基甲硅烷氧基-苄基)-2-(4-氟苯甲酰基)-苯酚(0.42g，86％)：mp 140-142℃；

1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ9.05(s，1H)，7.78(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)， 6.47(s，2H)，5.05(s，2H)，3.90(s，2H)，3.15(s，3H)，2.12(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.63。

步骤d：

通过用于合成实施例35步骤f的方法制备淡黄色油状的[3，5-二甲基 -4-[3’-(4-氟-苯甲酰基)-4’-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.054g， 19％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(m，2H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77 (s，2H)，5.05(s，2H)，4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.95(s，2H)，3.15(s，3 H)，2.20(s，6H)，1.25(m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝67％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.37。

步骤e：

通过用于合成实施例35步骤h的方法制备黄色泡沫状的标题化合物 (22mg，50％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 10.14(s，1H)，7.74(m，2H)，7.31(m，2H)，7.03(m，1H)，6.92(m，2H)，6.69(s，2H)， 4.02(d，J＝10.6Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/z＝445[C23H22FO6P+ H]+；

分析(C23H22FO6P+0.2Et2O+0.3CF3COOH)，计算值：C，59.39；H，4.96。 实测值：C，59.62；H，4.64。

实施例40：

化合物40：[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苄基)-4’-羟基-苄基]苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的二乙基[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苄基)-4’-羟基-苄基]苯氧 基]甲基膦酸(0.13g，0.24mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入NaBH4(90mg， 2.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物在 乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得 到油状的二乙基[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟苯基-羟甲基)-4’-羟基-苄基]苯氧基] 甲基膦酸(0.13g，100％)。将粗产物溶于CH2Cl2(10mL)中并加入Et3SiH(0.38mL，2.4mmol)和TFA(0.18mL，2.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16 小时。减压除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。将 有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到油状的[3，5-二甲基-4-[3’-(4-氟-苄基)-4’-羟 基-苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(80mg，69％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，7.13(m，4H)，6.67 (m，5H)，4.33(d，J＝10Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.76(s，4H)，2.12(s，6H)，1.25(t，J＝7 Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.5。

步骤b：

通过用于合成实施例35步骤h的方法制备黄色固态的标题化合物 (60mg，85％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 9.11(s，1H)，7.13(m，4H)，6.63(m，5H)，4.01(d，J＝10.2Hz，2H)，3.76(s，4H)，2.12 (s，6H)；LC-MS m/z＝431[C23H24FO5P+H]+；

分析(C23H24FO5P+0.6H2O+0.2Et2O)，计算值：C，62.68；H，6.01。实测 值：C，62.31；H，6.16；mp：169-171℃。

实施例41：

化合物41：[3，5-二甲基-4-[3’-苄基-4’-羟基-苄基]苯甲酰基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯酚(实施例38， 步骤c，0.5g，1.38mmol)和DMAP(0.67g，5.52mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液 中缓慢加入三氟甲磺酰基酸酐(0.35mL，2.1mmol)。将反应混合物于0℃搅 拌2小时并用水(10mL)淬灭。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩， 得到油状的三氟甲磺酸4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯基 酯(0.5g，73％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.14 -7.28(m，7H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(m，1H)，5.15 (s，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.27(s，3H)，2.24(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝ 0.55。

步骤b：

在弹式(bomb)装置中向三氟甲磺酸4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄 基)-3，5-二甲基-苯基酯(0.5g，1mmol)的DMF(8mL)溶液中加入MeOH(0.82mL，20mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol)、双-(二苯膦基)丙烷(42mg， 0.1mmol)和TEA(0.28mL，2mmol)。然后输入60psi CO并将反应混合物于 90℃搅拌16小时。将冷却的弹式装置打开并将反应混合物倒入冷1N HCl中，用EtOAc萃取两次，将合并的EtOAc用盐水洗涤，通过MgSO4干燥， 过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(15∶75)洗脱进 行纯化，得到黄色油状的-4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯 甲酸甲基酯(360mg，88％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，2H)，7.16(m，5H)，6.90(m，2H)，6.71(m，1 H)，5.15(s，2H)，3.98(s，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(s，6H).

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(15∶75)；Rf＝ 0.50。

步骤c：

于-78℃向搅拌的甲基膦酸二乙基酯(0.39mL，2.67mmol)的THF(10mL) 溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.07mL)，将反应混合物于-78℃搅拌 1小时，然后于相同温度加入-4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基 -苯甲酸甲基酯(360mg，0.89mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物于 -78℃搅拌1.5小时，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬 灭并用乙醚稀释。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物 通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的[3，5-二 甲基-4-[3’-苄基-4’-羟基-苄基]苯甲酰基]甲基膦酸二乙基酯(350mg，75％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.72(s，2H)，7.16(m，5H)，6.92(m，2H)， 6.71(m，1H)，5.14(s，2H)，4.04(m，6H)，3.99(s，2H)，3.82(d，J＝22.2Hz，2H)，3.26 (s，3H)，2.27(s，6H)，1.19(t，J＝7.5Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.35。

步骤d：

通过合成实施例35所述步骤h的方法制备白色泡沫状的标题化合物 (55mg，88％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 9.21(s，1H)，7.66(s，2H)，7.21(m，5H)，6.65(m，2H)，6.55(m，1H)，3.89(s，2H)， 3.79(s，2H)，3.45(d，J＝22.8Hz，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS m/z＝425[C24H25O5P+ H]+；

分析(C24H25O5P+1.6H2O)，计算值：C，63.60；H，6.27。实测值：C，63.87；H， 6.43。

使用适宜的原料，化合物41-1至41-3按照与合成化合物41所述类似的 方法制备。

化合物41-1：2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸

由3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)-苯酚(化合物27，步骤e)通过合 成化合物41所述的步骤制备白色固态的标题化合物(106mg，81.5％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.70 (s，2H)，7.10(m，1H)，6.98(m，1H)，6.65(m，1H)，4.00(s，2H)，3.48(d，J＝22.4Hz， 2H)，3.09(m，1H)，2.26(s，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H).mp＝138～140，LC-MS m/z＝ 379[C20H24FO4P+H]+；

分析(C20H24FO4P)，计算值：C，63.49；H，6.39。实测值：C，63.40；H，6.63。

化合物41-3：2-[3，5-二氯-4-(4-氟-异丙基-苄基)-苯基]-2-氧代-乙基膦酸

通过合成化合物41所述的步骤将用于合成化合物27-2的中间体3，5-二 氯-4-(4-氟-3-异丙基-苄基)-苯酚转化为标题化合物，得到白色固体(65mg， 82％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，4.32(s， 2H)，3.60(d，J＝22.5Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H).mp＝132～134， LC-MS m/z＝417[C18H18Cl2FO4P+H]+；

分析(C18H18Cl2FO4P)，计算值：C，51.57；H，4.33。实测值：C，51.37；H，4.65。

实施例42：

化合物42：2-[3，5-二甲基-4-[3’-苄基-4’-羟基-苄基]苯基]-乙基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的[3，5-二甲基-4-[3’-苄基-4’-羟基-苄基]苯甲酰基]甲基膦 酸二乙基酯(实施例41，步骤c，0.27g，0.52mmol)的MeOH(10mL)溶液中加 入NaBH4(78mg，2.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时。减压除去溶 剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤 并减压浓缩，得到油状的2-[4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基- 苯基]-2-羟基-乙基-膦酸二乙基酯(0.27g，100％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.18(m，5H)，7.03(s，2H)， 6.93(m，2H)，6.70(m，1H)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85 (m，8H)，3.26(s，3H)，2.18(s，6H)，1.19(m，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.29。

步骤b：

于室温向搅拌的2-[4-(3’-苄基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-苯 基]-2-羟基-乙基-膦酸二乙基酯(0.24g，0.46mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中 加入Et3SiH(0.34mL，2.1mmol)和TFA(0.4mL，5.4mmol)。将反应混合物于 室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之 间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶 柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱进行纯化，得到油状的2-[4-(3’-苄基 -4’-羟基-苄基)-3，5-二甲基-苯基]-乙基膦酸酯(55mg，26％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.22(m，5H)，6.91(s，2H)， 6.76(s，1H)，6.62(m，2H)，4.00(m，4H)，3.80(s，4H)，2.68(m，2H)，2.14(s，6H)，2.06 (m，2H)，1.23(m，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶1)；Rf＝0.33。

步骤c：

通过合成实施例35步骤h所述的方法制备淡黄色固态的标题化合物 (28mg，58％)：mp：168-170℃；

1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.19(m，5H)，6.85(s，2H)，6.63(m，3H)，3.77(s，4 H)，2.66(m，2H)，2.12(s，6H)，1.76(m，2H)；LC-MS m/z＝411[C24H27O4P+H]+；

分析(C24H27O4P+1.6H2O)，计算值：C，68.14；H，6.77。实测值：C，68.19；H， 6.55。

化合物42-1：2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯基]乙基膦酸

步骤a：

通过合成化合物42步骤a所述的方法将用于合成化合物41-1的中间体 2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯基]-2-氧代-乙基膦酸二乙基酯转 化为2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯基]-2-羟基-乙基膦酸二乙基 酯，得到黄色液体(580mg，96.2％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(s，2H)，6.99 (m，1H)，6.84(m，1H)，6.66(m，1H)，5.09(s，1H)，4.19(m，4H)，4.01(s，1H)，3.18(m， 1H)，2.22(s，6H)，2.20(m，2H)，1.36(m，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.58。

步骤b：

在1个大气压的氢气下，将2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯 基]-2-羟基-乙基膦酸二乙基酯(500mg，1.15mmol)和Pd/C(50mg)的 EtOH/HOAc(19/1)脱气溶液于室温搅拌。5小时后，将催化剂通过Celite垫 过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯-己烷；9∶1)纯化，得 到2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙基-苄基)苯基]乙基膦酸二乙基酯(450mg， 93.5％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.98(s，2H)，6.88(m，1H)，6.66(m， 1H)，4.65(m，4H)，3.99(s，2H)，3.19(m，1H)，2.88(m，2H)，2.24(s，6H)，2.10(m，2H)， 1.51(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.53。

步骤c：

通过合成化合物35步骤h所述的方法将2-[3，5-二甲基-4-(4’-氟-3’-异丙 基-苄基)苯基]乙基膦酸二乙基酯转化为标题化合物，得到白色固体(60mg， 35％)：

1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.19(m，5H)，6.85(s，2H)，6.63(m，3H)，3.77(s，4 H)，2.66(m，2H)，2.12(s，6H)，1.76(m，2H)；LC-MS m/z＝411[C24H27O4P+H]+；

分析(C20H26FO3P)，计算值：C，65.92；H，7.19。实测值：C，65.68；H，7.19。

实施例43

化合物43：[3，5-二甲基-4-S-[(4’-羟基-3’-异丙基苯基)硫基]苯氧基]甲基膦酸 酯：

步骤a：

在氮氛围下，将3，5-二甲基-4-碘苯酚(2.0g，8.06mmol)、碳酸钾(3.33g， 24.2mmol)和甲基碘(602μl，9.67mmol)在DMF(20mL)中的混合物于65℃加 热并搅拌16小时。将冷却的反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤到分液漏 斗中并用水(2×25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。将有机物通过硫酸 钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到(1.68g，79％)；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ6.79(s，2H)，3.72(s，3H)，2.37(s，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶， 250微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.47。

步骤b：

向4-甲氧基-3-异丙基-苯硫酚(U.S 6,747,048 B2，600mg，2.3mmol)和 3，5-二甲基-4-碘茴香醚(678mg，3.72mmol)的甲苯(10mL)溶液中依次加入碘 化铜(70mg，0.37mmol)、neocuprinine(80mg，0.37mmol)和叔丁醇钾(470mg， 4.05mmol)。回流过夜后，将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并 用1N HCl、然后用盐水洗涤两次。将有机物通过硫酸钠干燥，过滤并减压 浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯100∶0至40∶1)纯化， 得到3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基苯硫基)茴香醚(0.358g，49％)；

1H NMR(200MHz， DMSO-d6)：δ6.87-6.80(m，4H)，6.56(m，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.15(m，1H)， 2.34(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.36。

步骤c：

3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基-苯硫基)苯酚由2，5-二甲基-4-(3’-异丙 基-4’-甲氧基-苯硫基)茴香醚按照实施例8步骤d中所述的方法来制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.58(bs， 1H)，9.21(bs，1H)，6.77(m，1H)，6.63(m，3H)，6.46(dd，1H，J＝2.7Hz and J＝8.1Hz)， 3.09(m，1H)，2.28(s，6H)，1.06(d，6H，J＝7.2Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.12。

步骤d：

[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基-苯硫基)-苯氧基]甲基膦酸二乙基酯 按照化合物8步骤e中所述的方法来制备：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，6.92(s，2H)，6.81(d， 1H，J＝2.4Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.1Hz和J＝8Hz)，4.42(d， 2H，J＝10Hz)，4.11(m，4H)，3.10(m，1H)，2.35(s，6H)，1.25(m，6H)，1.06(d，6H，J＝2.9 Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.12。

步骤f：

标题化合物按照化合物8步骤f中所述的方法来制备：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，6.88(s，2H)，6.81 (d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝2Hz和J＝8.2Hz，1H)，4.08 (d，J＝10.2Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.34(s，6H)，1.07(d，J＝6.6H，6Hz)；LC-MS m/z＝ 381[C18H23O5PS-H]-；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝IPA/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf ＝0.53；HPLC，YMC Pack ODS-AQ，AQ 302，150mm×4.6mm，S 5μm， 12nm，流速2mL/min，溶剂A：0.05％TFA水溶液，溶剂B：乙腈 /0.05％TFA，梯度：13分钟内20％B至70％B-于70％B保持1分钟-6分钟内梯 度至100％B。Rt＝10.23分钟。

实施例44：

化合物44：[3，5-二甲基-4-[4’-羟基-3’-(异丙基磺酰基)苄基]苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙硫基苄基)-苯氧基] 甲硅烷按照实施例35步骤d所述的方法、使用二异丙基二硫化物作为亲电子 试剂来合成。该反应的产物以所需产物和原料三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4’- 甲氧基甲氧基苄基)-苯氧基]甲硅烷的混合物用于下一步骤：1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250 微米；流动相＝5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.32。

步骤b：

3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙硫基苄基)苯酚按照实施例35步 骤e所述的方法来制备。该反应的产物以所需产物和3，5-二甲基-4-(4’-甲氧 基甲氧基苄基)苯酚的混合物使用：1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.16 (d，J＝9.9Hz，6H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝5％乙酸 乙酯的己烷溶液；Rf＝0.25。

步骤c：

[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙硫基苄基)苯氧基]甲基膦酸二 乙基酯按照实施例8步骤e中所述的方法来制备，并以所需产物和[3，5-二甲 基-4-(4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯的混合物使用：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ4.36(d，2H，J＝15Hz)，4.11(m，4H)，1.26(t，6H，J＝ 10.8Hz)，1.16(d，6H，J＝9.9Hz)；LC-MS m/z＝465[C23H36O6PS+H]+；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.12。

步骤d：

将[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙硫基苄基)苯氧基]甲基膦酸 二乙基酯(0.200g，0.402mmol)、饱和碳酸氢钠(1Ml)和mCPBA 50％-60％ (0.173g，1.01mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。分层并 将有机物通过硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC (2000μm，5％己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到[3，5-二甲基-4-[4’-甲氧基甲 氧基-3’-(异丙基磺酰基)苄基]苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.090g，42％)；

1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ7.42(s，1H)，7.24(s，2H)，6.77(s，2H)，5.32(s，2H)，4.36(d，J＝10 Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.96(s，2H)，3.69(m，1H)，3.39(s，3H)，2.16(s，6H)，1.26(t，J＝ 7Hz，6H)，1.12(d，J＝7Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.28。

步骤e：

标题化合物按照实施例8步骤f所述的方法来制备(0.057g，82)；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.89(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dd，J ＝5.8，2.2Hz，1Hz)，6.93(d，J＝8H，1Hz)，6.72(s，2H)，4.04(d，J＝10.2H，2Hz)， 3.89(s，2H)，3.64(m，1H)，2.15(s，6H)，1.11(d，J＝7Hz，6H)；LC-MS m/z＝427 [C19H25O7PS-H]-；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/NH4OH/H2O[7∶1∶2]；Rf ＝0.53；分析(C18H23O5PS+1M H2O+0.1M EtOAc)，计算值：C，51.18；H， 6.15。实测值：C，51.01；H，5.94。

实施例45

化合物45：[4，6-二甲基-5-(4’-羟基-3’-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸

步骤a：

于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚(1.0g， 3.18mmol，G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607)在 C2H5OH(30.0mL)和40％甲胺水溶液(6.20mL)中的混合物中加入碘化钾 (2.5g，15.0mmol)和碘(0.98g，3.82mmol)的H2O(6.20mL)溶液。将反应混合 物于0℃搅拌1小时，用水淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层通 过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用20％乙 酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到白色固态的3，5-二甲基-2-碘-4-(4’- 甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.93(m，2H)，6.65(m，2H)，5.18(s，2H)，4.05(s，2 H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。

步骤b：

向Cu2O(0.08g，0.57mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中加入乙炔基 膦酸二乙基酯(0.11g，0.68mmol)的DMF(0.5mL)溶液，然后加入3，5-二甲 基-2-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚在二异丙基乙胺(0.40mL) 和DMF(1.0mL)中的溶液。将反应混合物于90℃加热48小时，冷却至室温 并通过Celite塞过滤。将溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。 分离有机层，通过MgSO4干燥。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱 法、用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到无色油状的[4，6-二甲 基-5-(4’-羟基-3’-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯(0.07g，26％)：

1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.66(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.24(m，4 H)，4.14(s，2H)，3.47(s，3H)，3.30(m，1H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，1.40(t，，J＝ 6.0Hz，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.50。

步骤c：

[4，6-二甲基-5-(4’-羟基-3’-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸由[4，6-二甲 基-5-(4’-羟基-3’-异丙基)苄基]苯并呋喃-2-膦酸二乙基酯按照实施例7步骤b 中所述的方法来制备：mp：180-182℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.44(dd，J＝8.1， 2.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J ＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，1.14(d，J＝6.6 Hz，6H)；LC-MS m/z＝375[C20H23O5P+H]+；

分析(C20H23O5P+0.7H2O+0.1CH3OH)，计算值：C，61.87；H，6.41。实测值： C，61.80；H，6.60。

实施例46

化合物46：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-2-碘苯氧基]甲基膦酸

标题化合物由3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基)苄基-2-碘苯 酚(化合物45，步骤a)按照实施例7中所述的步骤来制备：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，6.87(d，J＝3.9 Hz，1H)，6.61(d，J＝12.0Hz，1H)，6.40(d，J＝12.6Hz，1H)，4.32(d，J＝10.2Hz，2 H)，3.94(s，2H)，3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)；LC-MS m/z＝491 [C19H24IO5P+H]+；

分析C19H24IO5P，计算值：C，46.55；H，4.93。实测值：C，46.93；H，4.99。

实施例47

化合物47：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-苯氨基]甲基膦酸

步骤a：

在60psi CO下、在Parr反应器中，将3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’- 异丙基苄基)-三氟甲磺酰氧基苯基(2.04g，4.57mmol，用于合成化合物24-1 的中间体)、三乙胺(1.27mL，9.14mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(0.19mL， 0.45mmol)、MeOH(3.71mL，91.40mmol)和Pd(OAc)2(0.102g，0.46mmol) 的DMF(25mL)溶液于90℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸 乙酯(25mL)稀释并用H2O(25mL×2)洗涤。将有机溶液通过Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱 进行纯化，得到油状的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲 酸甲基酯(1.52g，93％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.68 (s，2H)，6.97(m，1H)，6.91(m，2H)，6.20(m，1H)，5.16(s，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.21(m，1H)，2.28(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶4)；Rf＝0.42。

步骤b：

于0℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲酸 甲基酯(0.750g，2.11mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中加入1M NaOH(12.64mL，12.64mmol)。将反应混合物于50℃加热16小时，冷却至0℃并用 2N HCl酸化。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并用H2O(10mL×2.)洗涤。 减压除去溶剂，得到白色固态的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基 苄基)苯甲酸(0.71g，98％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，7.65(s，2 H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.60(m，1H)，5.17(s，2H)，4.00(s，2H)，3.37(s，3H)， 3.23(m，1H)，2.27(s，6H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.00。

步骤c：

向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲酸(0.70g， 2.04mmol)、叔丁醇(0.756mg，10.22mmol)和三乙胺(0.71g，5.11mmol)的甲苯 (30mL)混悬液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.44mL，2.04mmol)。将反应 混合物加热回流16小时，冷却至室温并倒入冷的0.25M HCl溶液(30mL)中。 将混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O(30mL)洗涤。分离有机层并减压浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到黄 色油状的N-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)氨甲酸叔丁基 酯(0.63g，75％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，7.16(s，2 H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，6.62(m，1H)，5.16(s，2H)，3.86(s，2H)，3.37(s，3H)， 3.22(m，1H)，2.15(s，6H)，1.48(m，9H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶7)；Rf＝0.72。

步骤d：

于-78℃向N-3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)氨甲酸叔 丁基酯(0.315g，0.76mmol)在THF(8.0mL)中的混合物中加入二异丙基氨基 锂(0.46g，0.91mmol，2.0M的THF/庚烷/乙苯溶液)。将反应混合物于-78℃搅 拌20分钟并加入三氟甲磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(0.16g，0.76mmol)。将反 应混合物于-78℃搅拌1小时，使其温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物 用2.5M氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶 液(8.0mL)、H2O(8.0mL)和盐水(8.0mL)洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱 进行纯化，得到油状的N-叔丁氧羰基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’- 异丙基苄基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，49％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.00(s，2H)，6.94(m，1H)， 6.90(m，1H)，6.64(m，1H)，5.16(s，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)，4.00(m，4H)，3.8 (m，2H)，3.37(s，3H)，3.22(m，1H)，2.20(s，6H)，1.40(s，9H)，1.27(m，6H)，1.13 (m，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.20。

步骤e：

于0℃向搅拌的N-叔丁氧羰基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙 基苄基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯(0.19g，0.34mmol)的MeOH(4.0mL)溶液 中加入2M HCl(1.68mL，3.37mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌48小 时。将反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯(20mL)稀释并 用H2O(10mL×2)洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。 将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱进行纯化，得到白 色固态的[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氨基]甲基膦酸二乙基酯 (0.07g，51％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，6.84(m，1 H)，6.63(m，1H)，6.50(m，1H)，6.45(s，2H)，5.39(m，1H)，4.06(s，6H)，3.74(s，2H)， 3.51(m，2H)，3.13(m，1H)，2.09(s，6H)，1.20(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.29。

步骤f：

于-30℃向[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氨基]甲基膦酸二乙 基酯(0.070g，0.17mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲硅烷 (0.28mL，2.08mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶剂。 将残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理并于38℃搅拌30分钟。减压除去溶剂。 将残余物溶于乙酸乙酯中并用H2O洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥，过 滤并减压浓缩，得到灰白色粉末状的标题化合物(0.050g，79％)；mp： 147-150℃； 

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，6.86(m，1H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，6.45(s，2H)， 3.74(s，2H)，3.20(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.10(s，6H)，1.12(d，J＝6.0Hz， 6H)；LC-MS m/z＝364[C19H26NO4P-H]+；

分析(C19H26NO4P+1.0H2O+0.2HBr+0.2CH3CO2CH2CH3)，计算值：C， 57.28；H，7.23；N，3.37；Br，3.85。实测值：C，57.60；H，7.33；N，3.12；Br， 3.48。

实施例48

化合物48：[4-(3’-环丙基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向甲基三溴磷_(4.81g，13.46mmol)的THF(10.0mL)混悬液中加 入正丁基锂(4.30g，10.76mmol，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物于0℃搅拌 1小时并向其中加入5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲 氧基-苯甲醛(1.23g，2.69mmol，用于合成实施例35步骤d的中间体)的THF (5.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌2.5小时，冷却至0℃并用饱和氯化 铵(15.0mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用H2O(25mL×2)洗 涤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶50)洗脱 进行纯化，得到油状的三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-乙烯基 苄基)苯氧基]甲硅烷(1.19g，97％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.12(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，6.59(s，2H)，5.62 (d，J＝18.0Hz，1H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.88(s，2H)，3.37(s，3 H)，2.15(s，6H)，1.37(s，1H)，1.21(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。

步骤b：

将铜粉(0.094g，1.48mmol)和碘(0.005g，0.016mmol)在苯(2.3mL)中的 混合物于室温搅拌10分钟。向其中加入三异丙基-[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基 甲氧基-3’-乙烯基苄基)苯氧基]甲硅烷(0.15g，0.33mmol)的苯(1.0mL)溶液， 然后加入二碘甲烷(0.053mL，0.66mmol)。将反应混合物于70℃加热144小 时，冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂，得到油状的三异丙基 -[4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲硅烷(0.14g， 91％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ6.92(m，1H)，6.67(m，1H)，6.58(s，2H)，6.43(s，1H)，5.18 (s，2H)，3.82(s，2H)，3.39(s，3H)，2.14(s，6H)，1.26(m，3H)，1.08(d，J＝4.5Hz，18 H)，0.87(m，2H)，0.46(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.74。

步骤c：

于0℃向三异丙基-[3，5-二甲基-4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯 氧基]甲硅烷(0.38g，0.81mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中加入TBAF (1.22mL，0.81mmol，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌1小时， 用乙酸乙酯(20mL)稀释并用H2O(20mL×2)洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9) 洗脱进行纯化，得到油状的4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基 苯酚(0.18g，71％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，6.90(m，1H)，6.61(m，1H)，6.58(s，1H)，6.46(s，2 H)，5.17(s，2H)，3.77(s，2H)，3.39(s，3H)，2.11(s，6H)，0.87(m，2H)，0.51(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶9)；Rf＝0.47。

步骤d：

于0℃向4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(0.16g， 0.53mmol)和Cs2CO3(0.859g，2.64mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物中加入 三氟甲磺酸二乙氧基磷酰基甲酯(0.11g，0.53mmol)。将反应混合物于0℃搅 拌5小时，使其温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用冷 1N HCl淬灭并用乙酸乙酯(8.0mL)萃取。将有机溶液通过MgSO4干燥，过 滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进 行纯化，得到油状的[4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.10g，28％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ6.90(m，1H)，6.75(s，2H)，6.59(m，2H)，5.17(s，2H)，4.39(d，J＝9.0 Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.83(s，2H)，3.39(s，3H)，2.19(s，6H)，2.09(m，1H)，1.24(m， 6H)，0.87(m，2H)，0.52(m，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。

步骤e：

于-30℃向[4-(3’-环丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基 膦酸二乙基酯(0.090g，0.19mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入溴三甲基甲 硅烷(0.26mL，1.94mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除去溶 剂。将残余物用乙腈-水(4∶1，5.0mL)处理，于38℃搅拌30分钟并减压浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中并用H2O洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥，过 滤并减压浓缩，得到灰白色粉末状的标题化合物(0.040g，57％)；mp： 153-156℃；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，6.67 (s，2H)，6.58(m，1H)，6.41(m，2H)，4.00(d，J＝10.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.13(s，6 H)，1.98(m，1H)，0.81(m，2H)，0.47(m，2H)；LC-MS m/z＝362[C19H23O5P-H]+；

分析(C19H23O5P+0.9H2O)，计算值：C，60.28；H，6.60。实测值：C，60.40；H， 6.92。

实施例49

化合物49：[4-(3’-二甲氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向搅拌的4-溴-2-硝基-苯酚(6g，27.52mmo)的MeOH(150mL)溶 液中加入Na2S2O4(29g，165.13mmol)混悬液。将混合物于室温搅拌3小时， 过滤并浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。收集有机层并通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固态的粗产物2-氨基-4-溴-苯酚(3.9g， 75％)：

1H NMR(200MHz，DMSO- d6)：δ9.27(s，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(m，2H)，4.79(s，2H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.35。

步骤b：

将2-氨基-4-溴-苯酚(3.9g，20.74mmol)溶于AcOH(120mL)中并加热至 40℃。于40℃向该搅拌的溶液中加入(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)，然后加 入NaBH3CN(3.9g，62.23mmol)。将反应混合物于40℃搅拌1小时，然后加 入另一份(HCHO)n(1.9g，62.23mmol)和NaBH3CN(3.9g，62.23mmol)。将混 合物于40℃搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物在EtOAc和水之间分配。 收集有机层并通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色 谱法、用乙酸乙酯-己烷(30∶70)洗脱进行纯化，得到淡黄色固态的4-溴-2- 二甲氨基-苯酚(3.7g，83％)：

1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ9.44(s，1H)，6.92(m，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，2.69(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.57。

步骤c：

于室温向搅拌的4-溴-2-二甲氨基-苯酚(3.7g，17.13mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入乙基-二异丙基-胺(4.47mL，25.7mmol)和氯-甲氧基-甲 烷(1.69mL，22.27mmol)。将混合物回流16小时，加入水。收集有机层并通 过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到红色油状的粗产物N-(5-溴-2-甲氧 基甲氧基苯基)二甲胺(4.4g，99％)：

1H NMR(200MHz， DMSO-d6)：6.96(m，3H)，5.17(s，2H)，3.40(s，3H)，2.72(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝15％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.59。

步骤d：

于-78℃向搅拌的N-(5-溴-2-甲氧基甲氧基-苯基)二甲胺(3.4g， 13.07mmol)的THF(80mL)溶液中加入n-BuLi(5.22mL，2.5M的己烷溶液)。 将混合物于-78℃搅拌1小时并加入2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲 醛(3.6g，11.77mmol)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，使其温热至室 温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚稀释。将有机层 通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸 乙酯-己烷(30∶70)洗脱进行纯化，得到黄色油状的(3-二甲氨基-4-甲氧基甲 氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)甲醇(4g，63％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79 (s，1H)，6.61(m，1H)，6.51(s，2H)，6.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.65(d，J＝4.0Hz，1H)， 5.14(s，2H)，3.41(s，3H)，2.64(s，6H)，2.17(s，6H)，1.24(m，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz， 18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.27。

步骤e：

于室温向搅拌的(3-二甲氨基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-(2，6-二甲基-4-三 异丙基甲硅烷氧基-苯基)甲醇(3.4g，6.97mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加 入Et3SiH(5.6mL，34.85mmol)和TFA(2.6mL，34.85mmol)。将反应混合物 于室温搅拌6小时。减压除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅 胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱进行纯化，得到黄色油状的 N-[5-(2’，6’-二甲基-4’-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基苯基]二 甲胺(3g，91％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.54(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(m， 1H)，5.12(s，2H)，3.85(s，2H)，3.40(s，3H)，2.64(s，6H)，2.15(s，6H)，1.26(m，3H)， 1.08(d，J＝7.2Hz，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(25∶75)；Rf＝ 0.54。

步骤f：

于室温向搅拌的N-[5-(2’，6’-二甲基-4’-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲 氧基甲氧基苯基]二甲胺(3g，6.36mmol)的THF(60mL)溶液中加入四丁基 氟化铵(9.54mL，1.0M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌2小时，用乙 醚稀释并用水(30mL×2)洗涤。减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱 法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的4-(3’-二甲氨 基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚(1.8g，90％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.01(s，1H)，δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.1Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.35(m， 1H)，5.12(s，2H)，3.80(s，2H)，3.40(s，3H)，2.67(s，6H)，2.17(s，6H)

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝30％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.28。

步骤g：

于0℃向搅拌的4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯酚 (0.525g，1.66mmol)的DMF(18mL)溶液中加入NaH(80mg，1.99mmol，60％) 并于室温搅拌1小时。加入甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.7g，2.16mmol) 并将混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物在EtOAc和饱和 NaHCO3之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(8∶2)洗脱进行纯化，得到淡黄色油 状的[4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二 乙基酯(0.5g，65％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.64(d，J＝2.1Hz，1H)， 6.34(m，1H)，5.12(s，2H)，4.38(d，J＝9.8Hz，2H)，4.14(m，4H)，3.86(s，2H)，3.40 (s，3H)，2.67(s，6H)，2.19(s，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(6∶4)；Rf＝0.43。

步骤h：

于室温向搅拌的[4-(3’-二甲氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯 氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.48g，1.03mmol)的MeOH(6mL)和水(1mL)溶液 中加入HCl(1.03mL，10N)并通过微波于100℃加热5分钟。减压除去溶剂并 将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-CH2Cl2(3∶1) 洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的[4-(3’-二甲氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基 -苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.29g，67％)：

1H NMR (200MHz，DMSO-d6)：δ8.77(s，1H)，δ6.72(s，2H)，6.57(m，2H)，6.26(m，1H)，4.35 (d，J＝9.8Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.79(s，2H)，2.60(s，6H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J＝ 7.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶3)；Rf＝ 0.49。

步骤i：

标题化合物按照合成化合物8步骤f所述的方法来制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.34(s，1H)，6.92 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.73(s，2H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.88(s，2 H)，3.13(s，6H)，2.17(s，6H)；mp：degasses at 90℃；LC-MS m/z＝366[C18H24NO5P +H]+；

分析(C18H24NO5P+1.4HBr+0.4H2O+0.1MeOH)，计算值：C，44.45；H， 5.48；N，2.86；Br，22.87。实测值：C，44.64；H，5.67；N，2.65；Br，22.74。

实施例50

化合物50：[4-(3’-苄氧羰基氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基-苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向搅拌的[3，5-二甲基-4-(3’-羧基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.36g，0.77mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二苯基磷酰 基叠氮化物(0.17mL，0.77mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和苯甲醇(0.4mL， 3.85mmol)。将混合物回流16小时。减压除去溶剂并将残余物在EtOAc和饱 和NH4Cl之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的[4-(3’- 苄氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯 (0.4g，91％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.38(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)， 6.65(m，1H)，5.13(s，2H)，5.12(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.87 (s，2H)，3.37(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.45。

步骤b：

于室温向搅拌的[4-(3’-苄氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基-苄基)-3，5-二甲 基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.1g，0.175mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入 HCl(0.18mL，10N)并通过微波将反应混合物于100℃加热5分钟。减压除去 溶剂并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。将有机层通过Na2SO4 干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进 行纯化，得到淡黄色油状的[4-(3’-苄氧羰基氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯 氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.076g，82％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.38(m，6H)，6.71(m，3H)，6.53(m，1 H)，5.11(s，2H)，4.37(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.19(s，6H)， 1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.40。

步骤c：

于室温向搅拌的[4-(3’-苄氧羰基氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.076g，0.144mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入六甲基 二硅氮烷(0.28mL，1.27mmol)和溴三甲基甲硅烷(0.15mL，1.15mmol)。将反 应混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间 分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用CH2Cl2洗涤，得到白色无定形固态的标题化合物(0.03g，44％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.30(s，1H)，7.33(m，6H)，6.66 (m，3H)，6.48(m，1H)，5.08(s，2H)，3.97(d，J＝10.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.13(s，6 H)。

mp：于180℃萎缩。LC-MS m/z＝472[C24H26NO7P+H]+；分析 (C24H26NO7P+1.1H2O)，计算值：C，58.68；H，5.79；N，2.85。实测值：C， 58.44；H，5.89；N，2.77。

实施例51：

化合物51-1：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-甲磺酰氨基-苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向[4-(3’-苄氧羰基氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基苯氧 基]甲基膦酸二乙基酯(0.33g，0.58mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Pd/C(50mg)。在50psi H2下将反应混合物于室温搅拌16小时，然后通过Celite_ 过滤。减压除去溶剂，得到无色油状的[4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基苄 基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.25g，99％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.76(m，3H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1 H)，6.12(m，1H)，5.07(s，2H)，4.69(s，2H)，4.35(d，J＝10.2Hz，2H)，4.12(m，4H)， 3.76(s，2H)，3.39(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝7Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.51。

步骤b：

于室温向搅拌的[4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)-3，5-二甲基-苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.13g，0.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入吡啶 (0.037mL，0.45mmol)和甲磺酰氯(0.026mL，0.33mmol)。将反应混合物于室 温搅拌16小时，然后在CH2Cl2和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥， 过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化， 得到淡黄色油状的[3，5-二甲基-4-(3’-甲磺酰氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯 氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，77％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝ 2.1Hz，1H)，6.76(m，3H)，5.18(s，2H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.87 (s，2H)，3.41(s，3H)，2.93(s，3H)，2.19(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.42。

步骤c：

于室温向搅拌的[3，5-二甲基-4-(3’-甲磺酰氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基) 苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，0.23mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入 HCl(1.2mL，2N)并通过微波将反应混合物于100℃加热5分钟。减压除去溶 剂并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。将有机层通过Na2SO4干 燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行 纯化，得到白色固态的[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-甲磺酰氨基苄基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(0.08g，74％)：

1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(m，3H)，6.63(m，1H)，4.37(d，J＝9.9Hz，2H)， 4.14(m，4H)，3.82(s，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，6H)，1.27(t，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯；Rf＝0.42。

步骤d：

标题化合物按照实施例8步骤f中所述的方法来制备(60mg，85％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，8.61 (s，1H)，6.74(m，5H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.88(s，3H)，2.16(s，6 H)；

mp：于200℃萎缩；LC-MS m/z＝416[C17H22NO7PS+H]+；分析 (C17H22NO7PS+0.1MeOH+0.8H2O)，计算值：C，47.43；H，5.59；N，3.23。 实测值：C，47.57；H，5.68；N，3.10。

使用适宜的原料，化合物51-2按照与合成化合物51-1所述类似的方法 制备。

化合物51-2：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-三氟乙酰氨基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，9.71(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(m，4 H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.16(s，6H)；mp：170-172℃；LC-MS m/z ＝434[C18H19F3NO6P+H]+；

分析(C18H19F3NO6P+0.4H2O)，计算值：C，49.08；H，4.53；N，3.18。实测值： C，49.26；H，4.75；N，2.83。

化合物51-3：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丁酰氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

(3’-氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯按照合成 实施例51-1步骤c所述的方法来制备：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，6.71(s，2H)，6.48(d，J＝7.6Hz， 1H)，6.19(s，1H)，6.01(m，1H)，4.38(s，2H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，4.12(m，4H)， 3.70(s，2H)，2.16(s，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝75％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.46。

步骤b：

于0℃向搅拌的(3’-氨基-4’-羟基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸二乙 基酯(0.046g，0.12mmol)的THF(5mL)溶液中加入吡啶(0.015mL，0.18mmol) 和异丁酸酐(0.021mL，0.13mmol)。将反应混合物于50℃搅拌16小时。向其 中加入EtOAc和水。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到黄色油状的[3，5-二 甲基-4-(4’-羟基-3’-异丁酰氨基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.046g， 83％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，9.22(s，1H)，7.36(s，1H)，6.73(m，3H)，6.58(m，1H)， 4.36(d，J＝9.6Hz，2H)，4.13(m，4H)，3.82(s，2H)，2.73(m，1H)，2.19(s，6H)，1.27 (t，J＝6.9Hz，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝80％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.37。

步骤c：

标题化合物按照合成实施例8步骤f所述的方法来制备：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.22(s， 1H)，7.33(s，1H)，6.72(m，3H)，6.58(m，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，2H)，3.80(s，2H)， 2.71(m，1H)，2.17(s，6H)，1.06(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝408[C20H26NO6P +H]+；

分析(C20H26NO6P+0.9H2O+0.45HBr)，计算值：C，52.22；H，6.19；N，3.04； Br，7.82。实测值：C，52.31；H，6.42；N，2.66；Br，7.60。

实施例52：

化合物52：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯磺酰基]甲基膦酸

步骤a：

于80℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯胺 (0.5g，1.6mmol)的二甲基二硫化物(5mL)溶液中加入亚硝戊酯(0.86mL， 6.4mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将粗产物通过 硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的3，5- 二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)甲硫基苯(0.24g，44％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ6.90-6.94(m，4 H)，6.62(m，1H)，5.19(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(s，3H)，3.31(m，1H)，2.52(s，3H)， 2.25(s，6H)1.20(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.73。

步骤b：

于室温向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)甲硫基 苯(0.24g，0.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入m-CPBA(0.42g， 2.45mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将其用饱和Na2SO3淬灭。 将有机层用饱和NaHCO3洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到 淡黄色油状的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)甲磺酰基苯 (0.23g，87％)：

1H NMR(200 MHz，CDCl3-d1)：δ7.62(s，2H)，6.88(m，2H)，6.55(m，1H)，5.16(s，2H)，4.10(s，2 H)，3.46(s，3H)，3.28(m，1H)，3.06(s，3H)，2.33(s，6H)1.17(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶2)；Rf＝0.46。

步骤c：

于-78℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)甲磺 酰基苯(0.23mL，0.61mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷 溶液，0.29mL)，将反应混合物于-78℃搅拌1小时并于0℃搅拌40分钟，然后 于0℃加入二乙基膦酰氯(diethyl phosphorochloridate)(0.11mL， 0.73mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚稀释。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余 物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的[3，5- 二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯磺酰基]甲基膦酸二乙基酯 (130mg，42％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.63(s，2H)，7.00(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.36(d，J＝17.2Hz，2H)，3.97 (m，6H)，3.36(s，3H)，3.22(m，1H)，2.31(s，6H)，1.19(m，12H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶1)；Rf＝0.43。

步骤d：

标题化合物通过合成实施例8步骤f所述的方法来制备：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，7.61(s，2H)，6.89(d， J＝3.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0，8.0Hz，1H)，3.96(s，2H)， 3.85(d，J＝16.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.28(s，6H)，1.10(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS m/z＝413[C19H25O6PS+H]+；

分析(C19H25O6PS+1.0H2O+0.15HBr+0.2Et2O)，计算值：C，51.99；H， 6.42；Br，2.62。实测值：C，51.67；H，6.50；Br，2.62。

实施例53

化合物53：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯磺酰基]甲基膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的4-溴-2，6-二甲基苯酚(6g，29.85mmol)的CH2Cl2(80mL) 溶液中加入咪唑(4.1g，59.70mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(7.1mL， 32.84mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物 在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到无 色油状的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基甲硅烷(1.6g，15％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ7.19(s，2H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10(d，J＝7.2Hz， 18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.70。

步骤b：

于-78℃向搅拌的(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基甲硅烷(0.5g， 1.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.56mL)，将 反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-78℃加入二甲基二硫化物(0.16mL， 1.82mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚 稀释。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状的粗产物(2，6- 二甲基-4-甲硫基苯氧基)三异丙基-甲硅烷(0.46g，100％)：

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ6.92(s，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，6H)，1.29(m，3H)，1.10 (d，J＝7.2Hz，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(2∶98)；Rf＝0.57。

步骤c：

于室温向搅拌的(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)三异丙基-甲硅烷(0.46g， 1.4mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入m-CPBA(0.85g，4.9mmol)。将反应 混合物于室温搅拌16小时。将其用饱和Na2SO3淬灭。将有机层用饱和 NaHCO3洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状的粗产物(2，6- 二甲基-4-甲磺酰基苯氧基)三异丙基甲硅烷(0.47g，94％)：

1H NMR (200MHz，DMSO-d6)：δ7.57(s，2H)，3.14(s，3H)，2.28(s，6H)，1.19(m，3H)，1.10 (d，J＝7.2Hz，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶95)；Rf＝0.49。

步骤d：

于-78℃向搅拌的(2，6-二甲基-4-甲磺酰基苯氧基)三异丙基甲硅烷 (0.47g，1.32mmol)的THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液， 0.58mL)，将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-78℃加入二乙基膦酰 氯(0.25mL，1.72mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物 用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚稀释。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压 浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化， 得到无色油状的(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯磺酰基)甲基膦酸二 乙基酯(0.1g，15％)：

(0.1g，15％)：1H NMR(200MHz， CDCl3-d6)：δ7.57(s，2H)，4.17(m，4H)，3.71(d，J＝17.2Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.33 (m，9H)，1.10(d，J＝7.2Hz，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶1)；Rf＝0.45。

步骤e：

于室温向搅拌的(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-苯磺酰基)甲基膦 酸二乙基酯的THF(3mL)溶液中加入TBAF(0.3mL，1M的THF溶液)。将其 于室温搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将 有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用乙酸乙酯-己烷(5∶1)洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的(3，5-二甲基-4-羟基 苯磺酰基)甲基膦酸二乙基酯(70mg，100％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3-d6)：δ7.54(s，2H)，4.12(m，4H)，3.65(d，J＝16.8Hz，2H)， 2.22(s，6H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(5∶1)；Rf＝0.44。

步骤f：

于0℃向搅拌的双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(0.15g， 0.3mmol)和铜粉(16mg，0.26mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入三乙 胺(0.031mL，0.22mmol)和(3，5-二甲基-4-羟基苯磺酰基)甲基膦酸二乙基酯 (70mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌16小时并 通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙 酯-己烷(5∶1)洗脱进行纯化，得到淡黄色油状的[3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’- 异丙基苯氧基)苯磺酰基]甲基膦酸二乙基酯(40mg，41％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.76(s，2H)，6.79(m，2H)，6.35(m，1H)，4.44(d，J ＝16.8Hz，2H)，4.02(m，4H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，2.14(s，6H)，1.15(m，12H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(3∶2)；Rf＝0.49。

步骤g：

标题化合物按照合成实施例22步骤d所述的方法来制备(40mg， 0.083mmol)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)： δ9.02(s，1H)，7.70(s，2H)，6.67(m，2H)，6.19(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，3.72(d，J＝ 15.8Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.09(s，6H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝415 [C18H23O7PS+H]+；

分析(C18H23O7PS+1.3H2O+0.1EtOAc)，计算值：C，49.48；H，5.96。实测 值：C，49.18；H，5.67。

实施例54：

化合物54：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯硫基]甲基膦酸

步骤a：

于室温向搅拌的(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)三异丙基甲硅烷(2.18g， 6.72mmol)的CCl4(25mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.99g， 7.39mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并通过Celite塞过滤。减压除 去溶剂，得到油状的粗产物(4-氯甲硫基-2，6-二甲基苯氧基)三异丙基甲硅烷 (2.4g，100％)。将此粗油状物溶于亚磷酸三乙酯(1.5mL)中。通过微波将其 于180℃加热30分钟。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸 乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到黄色油状的(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅 烷氧基-苯硫基)甲基膦酸二乙基酯(1.6g，52％)：

(1.6g，52％)：1H NMR(200MHz， DMSO-d6)：δ7.09(s，2H)，4.98(m，4H)，3.31(d，J＝13.8Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.25 (m，9H)，1.09(d，J＝7.0Hz，18H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯/己烷(2∶3)；Rf＝0.45。

步骤b：

标题化合物按照合成实施例53步骤e、f和g所述的方法来制备：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1 H)，7.16(s，2H)，6.64(m，2H)，6.21(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，4.13(m，3H)，2.02(s，6 H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝383[C18H23O5PS+H]+；

分析(C18H23O5PS+0.15TFA+0.2Et2O)，计算值：C，55.00；H，5.98。实测 值：C，54.88；H，5.76。

实施例55

化合物55：[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-甲硫基-苄基)-苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于80℃向搅拌的[3，5-二甲基-4-(3’-氨基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯(实施例51，步骤a；0.29g，0.66mmol)的二甲基二硫化物 (3mL)溶液中加入亚硝戊酯(0.4mL，2.64mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1 小时。减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1) 洗脱进行纯化，得到红色油状的[3，5-二甲基-4-(3’-甲硫基-4’-甲氧基甲氧基 苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.12g，39％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝ 2.1Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.58(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.36(d，J＝10.0 Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.89(s，2H)，3.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，6H)，1.25(t，J ＝7.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝50％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.61。

步骤b：

按照合成实施例8步骤f所述的方法制备黄色泡沫状的标题化合物 (40mg，42％)。

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.50(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.06(d，J＝10.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.28(s，3H)， 2.18(s，6H)；LC-MS m/z＝369[C17H21O5PS+H]+；

分析(C17H21O5PS+0.1EtOAc+0.1TFA)，计算值：C，54.40；H，5.68。实测 值：C，54.65；H，5.33。

实施例56：

化合物56：3，５－二氰基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯氧基]甲基膦酸酯

步骤a：

于0℃向4-苯甲酰氧基苯酚(0.2g，0.93mmol)的二氯甲烷(9.3mL)溶液中 加入双(吡啶)碘_四氟硼酸盐(0.76g，2.06mmol)。将反应混合物于室温搅拌 1小时。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗 脱进行纯化，得到灰白色固态的4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.22g，50％)： 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.06(m，2H)，7.72(s，2H)， 7.59(m，3H)；TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(4∶1)； Rf＝0.45。

步骤b：

于0℃向双(4-甲氧基-3-异丙基苯基)碘_四氟硼酸盐(0.77g，1.51mmol) 和铜粉(0.13g，2.01mmol)在CH2Cl2(4.4mL)中的混合物中加入TEA (0.15mL，1.10mmol)和4-苯甲酰氧基-3，5-二碘苯酚(0.47g，1.00mmol)的二氯 甲烷(4.0mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌24小时并通过Celite塞过滤。 减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法、用丙酮-己烷(1∶9)洗脱进行纯 化，得到灰白色固态的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基 酯(0.61g，98％)：

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.96(s，2H)，7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，6.85(d，J ＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.21(m，1H)，1.13 (d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-丙酮(1∶9)；Rf＝0.42。

步骤c：

于室温向搅拌的苯甲酸3，5-二碘-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)苯基酯 (0.4g，0.76mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入CuCN(0.27g，3.0mmol)。在微 波辐射下，将反应混合物于160℃加热5分钟，将反应混合物冷却至室温， 倒入1N HCl(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层通过 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯 -己烷(3∶7)洗脱进行纯化，得到粘稠的3，5-二氰基-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯 氧基)苯酚(105mg，35％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(s，2H)，6.99(d，J＝3.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.21(d，J＝ 6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(7∶3)；Rf＝0.38。

步骤d：

3，5-二氰基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯酚按照合成化合物54步骤d 所述的方法来制备(132mg，32％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，2H)，6.81(d，J＝3.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz， 1H)，6.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.26(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz， 6H)；

TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。

步骤e：

于室温向3，5-二氰基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)苯酚(132mg， 0.45mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)在DMF中的非均化混合物中加入三 氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(148mg，0.5mmol)。于室温搅拌1周后，将 反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸使pH降至1。将有机物用水、然后 用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，己 烷/乙酸乙酯50/50至0/100)纯化，得到3，5-二氰基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧 基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(44mg，22％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.42(s，2H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0 Hz，1H)，4.35-4.20(m，6H)，3.23(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，6H)， 1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；

TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.2。

步骤f：

标题化合物通过合成化合物8步骤f所述的方法来制备(18mg，47％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.74(s，2H)，6.85(d， J＝3.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.8 Hz 2H)，3.27(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；

分析：(C18H17N2O6P+1.4H2O)，计算值：C，52.28；H，4.83；N，6.77。实测 值：C，52.55；H，4.90；N，6.12。

实施例57

化合物57：[4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基 膦酸

步骤a：

于0℃向搅拌的3，5-二氯-2，6-二氟-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基-苯氧 基)-吡啶(0.11g，0.29mmol)和羟甲基膦酸二乙基酯(0.045mL，0.31mmol)的 THF(3mL)溶液中加入NaH(13mg，0.31mmol)。将反应混合物于室温搅拌 16小时，用EtOAc稀释并用水(30mL×2)洗涤。减压除去溶剂。将粗产物 通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱进行纯化，得到黄色油状的 [4，6-二氯-3-氟-5-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]甲基膦酸二乙 基酯(43mg，28％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67 (dd，J＝3.3，9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.15(m，4H)，3.40(s， 3H)，3.28(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝6.6Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝66％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.31。

步骤b：

按照合成实施例8步骤f所述的方法制备白色固态的标题化合物(30mg， 71％)：mp：139-141℃；

1H NMR (200MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1 H)，6.47(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.46(d，J＝8.8Hz，2H)，3.17(m，1H)，1.13(d，J＝ 6.6Hz，6H)；LC-MS m/z＝427[C15H15C12FNO6P+H]+；

分析：(C15H15Cl2FNO6P+0.5H2O)，计算值：C，41.40；H，3.71；N，3.22。实 测值：C，41.09；H，3.87；N，2.89。

实施例58：

化合物58：[4-(4’-乙酰氧基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基]甲基膦酸：

于20℃将[3，5-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)]苯氧基]甲基膦酸 (5.0g，13.7mmol)和乙酸酐(5.0g，48.9mmol)在甲苯(70mL)中的混合物搅拌3 小时。加入水(5mL)并将混合物搅拌1小时。减压除去溶剂。向残余物中加 入甲苯(50mL)，然后减压将其除去。甲苯的加入和蒸发再重复两次。在真 空下于45℃将所得固体干燥，得到标题化合物(5.6g，100％)。将粗产物在沸 腾的异丙醚中搅拌，冷却至20℃，过滤收集固体并真空干燥，得到纯化的 样品(420mg)。mp：169-172℃；

1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)， 6.65(dd，J＝9.0 and 2.4Hz，1H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.94-2.84(m， 1H)，2.25(s，3H)，2.15(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。

分析：(C21H27O6P)，计算值：C，62.06；H，6.70。实测值：C，62.22；H，6.82。

实施例59

顺式和反式(S)-2-[(4-(4’-乙酰氧基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2λ5-[1，3，2]-dioxaphosphonane：

历经20分钟向搅拌的[4-(4’-乙酰氧基-3’-异丙基苄基)-3，5-二甲基苯氧 基]甲基膦酸(3.2g，7.88mmol)的二氯甲烷(50mL)混悬液中加入草酰氯(3.0g， 23.6mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液。于20℃将所得溶液搅拌1小时，然后减 压除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(30mL)，然后将其减压蒸发。将所 得油状物溶于THF(32mL)中并历经40分钟向搅拌的(S)-1-(3-氯苯基)-1，3- 丙二醇(1.5g，7.88mmol)和三乙胺(2.4g，23.6mmol)的THF(32mL)溶液中加 入该溶液，同时保持温度低于-70℃。于-70℃将反应混合物搅拌2小时，然 后温热至15℃。向反应混合物中加入0.5M HCl水溶液(32mL)和乙酸乙酯 (32mL)。分离相并将水层用乙酸乙酯(32mL)萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，通过硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法、 用乙酸乙酯-己烷(50％-100％)洗脱进行纯化，得到：

化合物59-反式：(610mg，14％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.48-7.36(m， 4H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.64(dd，J＝9.0和 2.0Hz，1H)，5.85-5.82，(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.61(d，J＝9.3Hz，2H)，4.52-4.42 (m，1H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.17(s，6H)， 1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.5。

化合物59-顺式：(2.5g，57％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.47(m，1H)，7.38- 7.26(m，3H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.67(dd，J ＝8.1和2.1Hz，1H)，5.76-5.72(m，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.92(s，2H)，2.94-2.85(m， 1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.19(m，2H)，2.16(s，6H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)。

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-丙酮(9∶1)；Rf＝0.35；

分析：(C30H34ClO6P+0.13H2O)，计算值：C，64.42；H，6.17。实测值：C， 64.12；H，6.07。

实施例60

化合物60：[4-(4’-羟基-3’-异丙基-2’-甲基苄基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

于-78℃向搅拌的1-溴-3-异丙基-4-甲氧基-2-甲基-苯(化合物7-16，步骤 c；0.7g，2.88mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(1.6mL，2.5M的己烷 溶液)。于-78℃将混合物搅拌1小时并加入4-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(0.37mL， 2.74mmol)。于-78℃将反应混合物搅拌1小时，使其温热至室温并搅拌1小 时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙醚稀释。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄色油状的粗产物(4’-甲氧基-3’-异丙基-2’- 甲基苯基)-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲醇(1.0g，100％)。将此粗油状物溶于 EtOAc(25mL)和AcOH(5mL)中并加入Pd/C(0.1g)。于室温搅拌6小时后， 将反应混合物通过Celite过滤并减压浓缩，得到黄色油状的粗产物4-(4’-甲 氧基-2’-甲基-3’-异丙基苄基)-3-甲基-茴香醚(0.8g，93％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.88-6.80(m，5H)， 3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.28 (d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝8％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf ＝0.56。

步骤b：

于-20℃向搅拌的4-(4’-甲氧基-2’-甲基-3’-异丙基苄基)-3-甲基-茴香醚 (0.8g，2.68mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(10.7mL，1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物于室温搅拌16小时。向其中加入冰并用CH2Cl2稀释。 将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱法、 用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到黄色固态的4-(4’-羟基-2’-甲基 -3’-异丙基苄基)-3-甲基苯酚(0.54g，75％)：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，6.41-6.60(m，5H)， 3.65(s，2H)，3.33(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝20％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.31。

步骤c：

于室温向4-(4’-羟基-2’-甲基-3’-异丙基苄基)-3-甲基苯酚(0.54g，2mmol) 的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(2.6g，8mmol)和三氟甲磺酰氧基甲基膦 酸二乙基酯(0.66g，2.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。减压除去 溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。将有机层通过 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯 -己烷(4∶1)洗脱进行纯化，得到无色油状的[4-(4’-羟基-3’-异丙基-2’-甲基苄 基)-3-甲基苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，17％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)， 6.76(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.36(d，J＝9.6 Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，1.27(m， 12H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝66％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.45。

步骤d：

按照合成实施例8步骤f所述的方法制备白色固态的标题化合物(80mg， 67％)：

1H NMR(300MHz， DMSO-d6)：8.88(s，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.66 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.02(d，J＝10.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.34(m，1 H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；mp：166-168℃；LC-MS m/z ＝363[C19H25O5P-H]-；

分析：(C19H25O5P+0.13HBr)，计算值：C，60.87；H，6.76；Br，2.77。实测值： C，61.19；H，6.84；Br，3.10。

实施例61：

化合物61-1：[4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸

步骤a：

在CO氛围(60psi)下，将3，5-二甲基-2-碘-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基 苄基)苯酚(化合物47，步骤a；1.0g，2.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.10g， 0.14mmol)在TEA(1.6mL)和甲醇(8.0mL)中的混合物于80℃加热72小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite塞过滤。减压除去溶剂并将粗产物通 过硅胶柱色谱法、用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到2，4-二甲 基-6-羟基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲酸甲基酯(0.32g，38％)：

1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ6.93(m，2H)，6.67(s，2H)，5.18(s，1H)，3.98(s，2H)，3.92(s， 3H)，3.48(s，3H)，3.30(m，1H)，2.22(m，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(1∶5)；Rf＝0.60。

步骤b：

于室温向2，4-二甲基-6-羟基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲 酸甲基酯的乙醇-水(3.0mL，95∶5)溶液中加入NaBH4。将反应混合物于80℃ 加热4小时并冷却至室温。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用乙醚萃 取。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色 谱法、用30％丙酮的己烷溶液洗脱进行纯化，得到2，4-二甲基-6-羟基 -3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯甲醇：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68 (dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.17(s，2H)，4.78(s，2H)，3.96(s，2H)，3.47 (s，3H)，3.30(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18(d，J＝10.8Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.40。

步骤c：

在H2氛围下，于室温将2，4-二甲基-6-羟基-3-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙 基苄基)苯甲醇((0.20g，0.58mmol)和Pd-C(0.08g，10％)在乙酸乙酯-乙酸 (3.5mL，95∶5)中的混合物搅拌6小时。将反应混合物通过Celite塞过滤并减 压除去溶剂，得到无色油状的4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)-2，3，5-三 甲基苯酚(0.19g，100％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.94(m，1H)，6.91(d，J＝13.2Hz，1H)， 6.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.17(s，2H)，3.95(s，2H)，3.47(s，3H)， 3.30(m，1H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝丙酮-己烷(3∶7)；Rf＝0.60。

标题化合物按照合成化合物7所述的方法来制备：mp：56.0-58.0℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.85(d，J＝2.4Hz，1 H)，6.76(s，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.6，2.4Hz，1H)，4.22(d，J＝ 10.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)， 1.17(d，J＝10.8Hz，6H)；LC-MS m/z＝379[C20H27O5P+H]+；

分析：[C20H27O5P+1.1H2O]，计算值：C，60.32；H，7.39。实测值：C，60.05； H，7.14。 

实施例62

化合物62：[6-碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸

[6-碘-4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯氧基]甲基膦酸由4-(4’- 甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)-2，3，5-三甲基苯酚(化合物61-1，步骤c)制备 按照合成化合物45步骤a所述的方法制备并按照合成化合物7-1所述的方法 转化为标题化合物：mp：185-187℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88 (d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝12.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14(d，J＝ 10.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.24(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.18 (d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝504[C20H27O5P]+；

分析：(C20H26IO5P+0.8H2O)，计算值：C，46.26；H，5.41。实测值：C，46.48； H，5.78。

实施例63

化合物63：[3-溴-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)-5-三氟甲基-苯氨基]甲基膦酸

步骤a：

中间体1，5-二溴-2-(3’-异丙基-4’-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯由2，4- 二溴-6-三氟甲基-苯酚(J.Amer.Chem.Soc.，1947，2346)按照合成化合物4 步骤a所述的方法来制备：

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.39(m，1H)，8.07(m，1H)， 6.85(m，2H)，6.45(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15(m，1H)，1.08(d，J＝10.5Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷；Rf＝0.54。

步骤b：

于室温向Pd(OAc)2(0.031g，0.14mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中加 入(+/-)2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.13mL，0.21mmol)。将反应混合物于室 温搅拌数分钟并加入Cs2CO3(3.62g，11.10mmol)、1，5-二溴-2-(3’-异丙基-4’- 甲氧基苯氧基)-3-三氟甲基-苯(1.30g，2.77mmol，溶于10mL甲苯中)和氨甲 基膦酸二乙基酯草酸盐(0.76g，2.97mmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小 时。将溶液冷却至室温，用乙醚(25mL)稀释，过滤并浓缩。将粗产物通过 硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱进行纯化，得到油状的[3-溴 -4-(4’-甲氧基-3’-异丙基-苯氧基)-5-三氟甲基苯氨基]甲基膦酸二乙基酯 (0.28g，18％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.33(m，1H)，7.16(m，1H)，6.85(m，1H)， 6.65(m，1H)，6.55(m，1H)，6.39(m，1H)，4.08(m，4H)，3.74(s，3H)，3.68(m，2H)， 3.21(m，1H)，1.19(m，6H)，1.11(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝乙酸乙酯-己烷(4∶1)；Rf＝0.25。

步骤c：

标题化合物按照合成实施例19步骤e所述的方法来制备：mp：98-102℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.11 (m，1H)，6.95(m，2H)，6.48(m，1H)，6.45(m，1H)，6.20(m，1H)，3.41(d，J＝12.0 Hz，2H)，3.12(m，1H)，1.17(m，18H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS m/z＝484 [C17H18BrF3NO5P-H]+；

HPLC条件：色谱柱＝Shimadzu LC-A8，SPD-10A；YMC Pack RP-18滤器， 150×4.6；流动相＝溶剂A乙腈/0.05％TFA；溶剂B＝H2O/0.05％TFA。梯 度：0分钟：20％B；13分钟：70％B；16分钟：100％B；18分钟：20％B。流速 ＝2.0mL/min；UV@254nm。保留时间＝9.16分钟。

实施例64

化合物64：[3，5-二甲基-4-[4’-羟基-3’-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯氧基]甲基 膦酸

步骤a：

向5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲醛 (化合物15，步骤e；0.460g，1.01mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入 mCPBA(0.870g，2.52mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)。于室温搅拌过夜 后，将反应混合物倒入二氯甲烷(50mL)中并用10mL饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤3次。将二氯甲烷通过硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物与 甲醇(10mL)和2mL 1N NaOH合并，于室温搅拌1.5小时。将反应物用12N HCl酸化(pH＜3)并倒入50mL乙酸乙酯中。分层，将有机物通过硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法、使用己烷/乙酸乙酯[20∶1]、己烷/乙 酸乙酯[9∶1]的不连续梯度，得到5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄 基)-2-甲氧基甲氧基-苯酚(0.189g，42％)：

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)， 6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(s，2H)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.1Hz and J＝8.7Hz)，5.05(s，2H)，3.78(s，2H)，3.38(s，3H)，2.13(s，6H)，1.11(m，3H)，1.00(m， 18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝10％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.15。

步骤b：

(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-4-甲氧基甲氧基-3-(3-三氟甲 基苯氧基)苯由5-(2，6-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苄基)-2-甲氧基甲氧基- 苯酚按照Dominic M.T.Chan等人.Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936 中所述的方法来制备(0.070g，37％)；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.21-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.89(m，1H)，6.59(m，1H)，6.64(s，2H)，5.09(s，2H)， 3.89(s，2H)，3.18(s，3H)，2.11(s，6H)，1.16(m，3H)，1.01(m，18H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝10％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.47。

步骤c：

3，5-二甲基-4-[4’-甲氧基甲氧基-3’-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯酚按照 合成化合物35步骤e所述的方法来合成(0.059g，100％)；

1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(m， 2H)，7.02(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝1.5Hz和J＝6.6Hz)，6.72(d，1H，2.1Hz)，6.44(s， 2H)，5.08(s，2H)，3.85(s，2H)，3.18(s，3H)，2.08(s，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％乙酸乙酯的己烷溶液； Rf＝0.28。

步骤d：

[3，5-二甲基-4-[4’-甲氧基甲氧基-3’-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]苯氧基] 甲基膦酸二乙基酯按照合成化合物8步骤e所述的方法来制备(0.015g， 15％)；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.55(t，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(m， 2H)，7.02(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝1.7Hz和J＝7Hz)，6.73(s，2H)，5.08(s，2H)，4.34(d， 2H，J＝9.9Hz)，4.09(m，4H)，3.91(s，2H)，3.18(s，3H)，2.18(s，6H)，1.24(t，6H，J＝7 Hz)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝25％己烷的乙酸乙酯溶液； Rf＝0.2。

步骤e：

标题化合物按照合成化合物8步骤f所述的方法来制备：(0.022g，90％)；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.48(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9Hz)， 7.01(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71(m，4H)，4.00(d，2H，J＝10.2Hz)，3.84(s，2H)， 2.15(s，6H)；LC-MS m/z＝481[C23H22F3O6P-H]-；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝异丙醇/水/氢氧化铵[7∶2∶1]； Rf＝0.47；HPLC，zorbax，XDB-C8，150mm×4.6mm，5um，流速：1mL/min， 溶剂A：0.05M KH2PO4水溶液(pH6.2)，溶剂B：乙腈，梯度：历经11分钟由 40％B至60％B，然后60％B。总运行时间12分钟。保留时间1.87分钟；分析： (C23H22F3O6P+0.3M H2O+0.1M EtOAc)，计算值：C，56.60；H，4.70。实 测值：C，56.68；H，3.97。

实施例65

化合物65-1：2，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

于0℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚 (0.22g，0.70mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10， 2607)在EtOH(6.2mL)和40％CH3NH2水溶液(2.5mL)中的溶液中加入碘 (0.39g，1.54mmol)和KI(0.25g 1.54mmol)的H2O(3mL)溶液。将反应混合物 于室温搅拌16小时，用盐水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将 合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色 谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱进行纯化，得到无色油状的2，6-二碘-3，5-二 甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚(198mg，50％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝ 5.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.16(s，2H)， 3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.48(s，6H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。

步骤b：

于0℃向搅拌的2，6-二碘-3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄 基)苯酚(0.2g，0.35mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入Cs2CO3(0.34g， 1.05mmol)。10分钟后，加入三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙基酯(0.1g， 0.35mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，使其温热至室温并搅拌16小时。 将反应混合物用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水(10mL×4)和盐水洗 涤。将有机层减压浓缩并将粗产物通过硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯-己烷(2∶3) 作为流动相洗脱进行纯化，得到油状的[2，6二碘-3，5-二甲基-4-(3’-异丙基 -4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧基]甲基膦酸二乙基酯(0.21g，85％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.45-4.35(m，6H)，4.18(s，2H)，3.50 (s，3H)，3.39-3.25(m，1H)，2.49(s，6H)，1.47(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz， 6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(1∶1)；Rf＝0.35。

步骤c：

于0℃向[2，6二碘-3，5-二甲基-4-(3’-异丙基-4’-甲氧基甲氧基苄基)苯氧 基]甲基膦酸二乙基酯(0.14g，0.19mmol)的CH2Cl2(4.0mL)溶液中加入溴三 甲基甲硅烷(0.31mL，1.9mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时并减压除 去溶剂。将残余物用甲醇和水(4∶1，5.0mL)处理并减压除去溶剂。将残余物 用乙腈处理并过滤，得到白色固态的2，6-二碘-3，5-二甲基-[4-(4’-羟基-3’-异 丙基苄基)苯氧基]甲基膦酸(97mg，80％)：mp 236℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.87(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7 Hz，1H)，4.31(d，J＝10.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)，2.50(s，6H)， 1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝616[C19H23I2O5P]+；

HPLC条件：ODSAQ AQ-303-5柱；流动相＝CH3OH∶0.05％TFA(7∶3)流 速＝1.0mL/min；检测＝UV@280nm保留时间(min)：13.82；分析： (C20H25O6P+0.9H2O)，计算值：C，36.09；H，3.95。实测值：C，35.80；H， 4.22。

使用适宜的原料，化合物65-2按照与合成化合物65-1所述类似的方法 制备。

化合物65-2：2，6-二溴-3，5-二甲基-[4-(4’-羟基-3’-异丙基苄基)苯氧基]甲基膦 酸

步骤a：

于0℃向搅拌的3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚 (0.2g，0.63mmol)(G.Chiellini等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2607) 在EtOH(6.0mL)和40％CH3NH2水溶液(2.5mL)中的的溶液中加入溴 (0.25g，1.59mmol)和KBr(0.11g 1.59mmol)的H2O(2mL)溶液。将反应混合 物于室温搅拌16小时，用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将 合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色 谱法、用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到白色固态的2，6-二溴-3，5-二 甲基-4-(4’-甲氧基甲氧基-3’-异丙基苄基)苯酚(0.18g，60％)：

1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝ 2.4，8.7Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.19(s，2H)，4.08(s，2H)，3.50(s，3H)，3.35-3.30(m，1 H)，2.38(s，6H)，1.21(d，J＝6.0Hz，6H)；

TLC条件：Uniplate硅胶，250微米；流动相＝己烷-乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.62。

步骤b：

按照合成实施例45步骤b和c所述的方法制备白色固态的标题化合物 (0.15g，80％)mp 190℃；

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46 (dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.27(d，J＝10.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.35-3.18(m，1H)， 2.40(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝523[C19H23I2O5P+H]+；

HPLC条件：ODSAQ AQ-12S05146W柱；流动相＝ 0.05％TFA/CH3CN∶0.05％TFA/H2O(1∶1)流速＝1.0mL/min；检测＝UV@ 254nm保留时间(min)：10.45；分析：(C20H23Br2O5P)，计算值：C，43∶70；H， 4.44。实测值：C，43.78；H，4.46。

实施例66

化合物66：4，6-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)吲哚膦酸

步骤a：

于0℃向3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)-苯胺(J.Med.Chem. 1995，38，695，640mg，2.24mmol)在乙醇(3mL)和浓盐酸(12M，1.12mL， 13.44mmol)中的混悬液中加入亚硝酸钠(155mg，2.24mmol)的水(1mL)溶 液。黄色非均化的溶液慢慢变为橙色澄清溶液。于0℃搅拌30分钟后，加入 二氯化锡(1.53g，8.06mmol)的盐酸(12M，1.3mL，15.68mmol)溶液。橙色溶 液变为绿色并生成白色沉淀。加入乙醇(3mL)使大部分沉淀溶解并将非均 化的反应混合物于0℃搅拌。2小时后，加入水并过滤收集沉淀。将粘性固 体溶于乙酸乙酯中并用水、1N氢氧化钠、然后用盐水洗涤。将有机物通过 硫酸钠干燥，减压浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇 95/5至90/10)纯化，得到3，5-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)-苯肼 (305mg，45％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)6.58(s， 2H)，6.37(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.09 (s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.6。

步骤b：

于室温向肼在甲苯中的黄色溶液中加入乙酰基膦酸二乙基酯(183mg， 1.02mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入聚磷酸(PPA，0.4g)并将浑浊的反应 混合物置于115℃的油浴中。回流5分钟后，将冷却的棕色双相溶液在乙酸 乙酯和水之间分配，有机层用水、然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，减 压浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30至20/80)纯 化，得到5，6-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)吲哚膦酸二乙基酯 (276mg，61％)：

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(s，1H，与D2O交换)，7.17(s，1H)，7.07 (m，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝9.0，3.0Hz， 1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.77(s，3H)，3.28(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.24 (s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；

TLC条件：Merck硅胶，250微米；流动相＝二氯甲烷-甲醇(9∶1)；Rf＝0.55。

步骤c：

5，6-二甲基-4-(4’-羟基-3’-异丙基苯氧基)吲哚膦酸按照合成实施例8步 骤f所述的方法来制备(100mg，51％)：

1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.97(s，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz， 1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25 (七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS m/z＝390.4[C20H24NO5P+H]+。

步骤d：

于-78℃向5，6-二甲基-4-(4’-甲氧基-3’-异丙基苯氧基)吲哚膦酸(100mg， 0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液， 1.3mL，1.3mmol)溶液。移去冰浴并将反应混合物温热至室温。于室温搅拌 过夜后，将反应混合物用冰淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水、然后用盐水洗 涤，通过硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(86.3mg，80％)：

1H NMR(300MHz， CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)， 6.26(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.22(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s， 3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；

分析：(C19H22NO5P+1.5H2O+0.1C3H6O)，计算值：C，56.79；H，6.32；N， 3.43。实测值：C，56.61；H，5.92；N，3.22。

缩写：

CH2Cl2：二氯甲烷

DMF：二甲基甲酰胺

TEA：三乙胺

THF：四氢呋喃

TFA：三氟乙酸

MgSO4：硫酸镁

TBSCl：叔丁二甲基甲硅烷基氯

H2O：水

DMSO：二甲基亚砜

CH3CN：乙腈

为了清楚和简要的目的，在以下生物学实施例中化合物以化合物编号 (来自下表)表示。

结构                          化合物编号

顺式-13-1

反式-13-1

                                  手性

顺式-13-6

顺式-13-2

反式-13-2

顺式-13-3

反式-13-3

                                 手性

反式-13-6

反式-13-5

顺式-13-5

反式-13-7

反式-13-4

顺式-13-4

顺式-13-7

13-13-顺式

13-13-反式

13-14-顺式

13-14-反式

结构                                           化合物编号

生物学实施例

本发明方法的用途实例包括以下用途。应当理解，这些实施例是代表 性的并且本发明的方法并非仅限于这些实施例。

为了清楚和简要的目的，在以下生物学实施例中化学化合物以合成实 施例编号表示。

实施例A：受体结合

该研究的目的是测定T3和多种拟甲状腺素药对人甲状腺激素受体 TRα1和TRβ1的亲和力。

方法：采用来自Invitrogen(Carlsbad，CA)的cDNA和其它试剂产生表 达TRα1、TRβ1和RXRα的杆状病毒。为了产生TR/RXR异二聚体蛋白，首 先使sf9昆虫细胞生长至密度为1-5×105个细胞/mL。以1∶1的比例向细胞培 养中加入TRα1或TRβ1和RXRα杆状病毒原种(感染复数＝10)。感染三天后 收集细胞。将细胞溶解在分析缓冲液(50mM NaCl，10％甘油，20mM tris (pH7.6)，2mM EDTA，5mMβ-巯基乙醇和1.25％CHAPS)中，如下分析溶 解物以测定T3结合：将125I-T3用分析缓冲液中TR和RXR重组杆状病毒同 时感染的细胞溶解物(50μl)孵育一小时，然后通过微型凝胶过滤(Sephadex G50)柱将125I-T3-TR/RXR复合物与游离的125I-T3分离。用闪烁计数器计数 结合的125I-T3。

化合物与TRα1或TRβ1的结合还通过亲近闪烁分析法(SPA)来进行。 SPA分析法，一种用于定量受体-配体平衡的常规方法，利用了包被有闪烁 和俘获分子铜的特殊小珠，该分析与组氨酸标记的α或β受体结合。当标记 的T3与受体和SPA小珠混合时，仅当蛋白质和放射性标记的配体的复合物 在小珠表面被俘获时才可观察到放射计数。置换曲线还可由标记的T3和浓 度增加的未标记的目标拟甲状腺素药来产生。

结果：使用凝胶过滤法的代表性T3结合结果的实例见图1(a)。T3的SPA 分析结果见图1(b)和1(c)。下表3显示了由多种目标拟甲状腺素药所产生的 SPA数据。T3的结合结果表明，TRα的Kd＝0.29nM，TRβ的Kd＝0.67nM。

                  表3   化合物   Ki TRα(nM)   Ki TRβ(nM)   17   1   12-1   3   6   9   11   13-1-顺式   13-1-反式   13-6-顺式   13-2-顺式   13-2-反式   13-3-顺式   1.21   285   1666   46   16   350   121   2583   1744   4710   488   1354   2837   0.29   36.1   662   5.42   26   204   30.3   1979   1322   3589   419   469   3431   化合物   Ki TRα(nM)   Ki TRβ(nM)   13-3-反式   13-6-反式   13-5-反式   13-5-顺式   13-7-反式   13-4-反式   13-4-顺式   13-7-顺式   7   2   4   5   8   10   8-1   15-3   19   8-2   24-1   7-5   25   22   21   7-6   24-2   26   19-2   7-4   30   23   19-3   28   20   7-3   7-2   29   7-1   32   24   27   31   24-3   33   34   41-2   38   42-2   39   7-7   41-3   2006   1526   354   4432   1554   2129   5531   49632   58   1416   14.1   1.84   3.74   ＞2000   18.6   ＞2000   304   114   378   67   ＞2000   186   ＞1400   98   ＞2000   594   343   ＞2000   ＞2000   ＞2000   1760   375   ＞2000   31   ＞2000   661   1166   284   ＞2000   ＞2000   540   113   267   118   ＞2000   254   ＞2000   ＞2000   898   ＞2000   2456   1574   281   1008   3798   1815   1521   45135   3.3   271   0.99   0.84   0.97   ＞2000   2.51   ＞2000   52   20   31   9.5   363   31   ＞180   7.6   24   87   20   ＞2000   ＞2000   ＞2000   128   14.0   ＞2000   6.6   146   47   106   96   ＞2000   ＞2000   73   2.87   16.7   6.5   ＞2000   5.4   ＞2000   58   90   280   化合物   Ki TRα(nM)   Ki TRβ(nM)   24-4   7-8   42   40   7-14   7-9   35   37   36   7-12   12-3   41   7-10   47   48   45   46   52   44   54   43   ＞2000   62   794   30   429   110   ＞2000   294   ＞2000   ＞2000   738   ＞2000   112   24.3   128.6   216   20   ＞2000   832   143   363   92   9.7   16.2   1.1   52   5.4   ＞2000   23   106   61   156   181   48   2.5   9   14   2   48   44   42   108

结论：受试的母体拟甲状腺素药对TRα1和/或TRβ1受体具有良好至极 佳的亲和力。前药对受体具有较差的亲和力，因此，其在肝脏中被活化之 前不可能发挥拟甲状腺作用。

实施例B：证明膦酸和羧酸拟T3药的肝脏相对于心脏的选择性的正常小鼠/ 大鼠亚急性研究

该研究的目的是比较T3与羧酸拟T3药和膦酸拟T3药在效能、心脏作用 和内分泌作用方面的差异。在一个实施例中，比较了T3与化合物7和17， 它们的差别仅在于：对于化合物7，X为-P(O)OH2，对于化合物17，X为 -C(O)OH。效能终点包括血清胆固醇、肝脏线粒体甘油磷酸脱氢酶 (mGPDH)活性和相关肝基因(例如LDL-受体、apoB、cpt-1、spot14和apoAI) 的表达。安全参数包括心脏重量、心率、心脏mGPDH活性、参与心脏结 构与功能的主基因(例如Serca2、HCN2、Kv1.5、MHCα、MHCβ、Alpha1c) 及其表达、以及标准血浆化学分析(肝酶、电解质、肌酸酐)。通过分析血 清促甲状腺激素(TSH)监测内分泌作用。[Taylor等人，Mol Pharmacol 52(3)： 542-7(1997)；Weitzel等人，Eur J Biochem 268(14)：4095-4103(2001)]

方法：使用2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑_作为末端电 子受体分析分离的线粒体中的mGPDH活性(Gardner RS，分析生物化学 (Analytical Biochemistry)59：272(1974))。在每次分析中使用市售GPDH作 为标准(Sigma，St.Louis，MO)。使用逆转录酶、然后进行实时PCR分析来 分析肝脏和心脏基因的mRNA水平的变化。使用iCycler仪(Biorad)和适宜 的引物、通过标准方法学[例如Schwab DA等人(2000)Life Sciences 66：  1683-94]进行分析。将mRNA的量对内部控制、一般为亲环素进行标准化。 使用为大鼠TSH而设计的酶免疫分析(EIA)试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，Arlington Heights，IL)测定血清TSH。使用市售酶试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析血清胆固醇。

将正常大鼠(Sprague-Dawley)用标准饮食维持。以1mg/kg/日的剂量使 用渗透泵(Alzet；皮下植入)连续输注来施用化合物7和17或T3。将化合物溶 于0.1N NaOH溶液并调节pH至7.4-8.0。使用PBS和BSA将化合物调至适宜 的体积以维持在泵内的溶解性。化合物在赋形剂中于37℃、7天是化学稳定 的。

结果：膦酸拟T3药化合物7在肝脏中产生了与T3或羧酸拟T3药化合物 17等效的显著的拟甲状腺作用，而在心脏中没有产生任何显著的作用。化 合物17在两种器官中产生了与T3相当的显著的拟甲状腺作用。数值以控制 百分数来表示。(表4)

表4   肝脏GPDH   心脏GPDH   心脏重量   对照   100   100   100   T3   406   284   146   化合物17   426   277   134   化合物7   399   112   108

结论：基于mGPDH酶活性，化合物7在肝脏中具有显著的拟甲状腺活 性而在心脏中没有。此外，化合物7没有引起心脏肥大。相反，T3和化合 物17没有显示出肝脏选择性的拟甲状腺作用。因此，结果表明膦酸拟T3药 在药物活性和分布方面对心脏具有比羧酸拟T3药更大的选择性。

实施例C：证明含膦酸的拟T3药的治疗指数改善的ZDF大鼠的亚急性研究

ZDF大鼠用化合物18(羧酸拟T3药)或化合物顺式-13-1(膦酸拟T3药的 HepDirect前药)口服给药处理28天，一日一次。化合物18以最多5mg/kg/日 的剂量施用。化合物顺式-13-1以最多50mg/kg/日的剂量施用。我们推断， ZDF大鼠作为代谢激发的动物模型对拟甲状腺素药的潜在心脏副作用的敏 感性将比正常的胆固醇饲养大鼠更高。处死时，用插入左心室的Millar导 管测定心率和左心室压一阶导数(LV dP/dt)。在胆固醇饲养大鼠中化合物 18的治疗指数(TI)就心率增加而言为40(Grover等人，PNAS 2003)。TI的 度量是心率ED15的剂量(即，使心率增加大于或等于15％的剂量)与胆固醇 降低的ED50相比较的剂量。在ZDF大鼠中化合物18的治疗指数就心率而言 为0.4，表明该模型比非代谢激发的动物对心脏作用敏感得多。此外，对于 LV dP/dt，TI为0.15。LV dP/dt增加25％是用于TI计算的值。在该动物中 心脏作用的最敏感的测定是LV dP/dt。用化合物顺式-13-1处理的ZDF大鼠 表明任何所测定的参数均没有变化。因为我们仅以最多50mg/kg/日的剂量 给药，所以我们不知道一些这些参数的确切治疗指数。但是，化合物18的 TI的提高列于下表。

参数          TI的提高

ED15心率      ＞39

ED25LV dP/dt  ＞102

TI作为大于即“＞”被列出的原因是，化合物顺式-13-1的剂量即使是 50mg/kg/日也不足以达到阈值的15％或25％。通过用胆固醇饲养大鼠中化 合物18的数据推断，ZDF大鼠对化合物的心脏作用敏感100倍(ED15 HR/ED50胆固醇的TI由正常大鼠的40至ZDF大鼠的0.4)。因此，我们计算 非代谢激发的动物的TI对于心率将＞3900，对于LV dP/dt将＞10,000。这次 我们没有选择以这么高的水平给药，因为来自ZDF动物的结果表明安全窗 显著提高。因此，本发明的化合物表明其TI是意想不到的并且大大优于羧 酸拟T3药。

实施例D：胆固醇饲养大鼠的亚急性研究

胆固醇饲养大鼠是一种通过给动物喂食高胆固醇含量的饮食而产生的 高胆固醇血症动物模型。该研究的目的是评价化合物7和17对血清胆固醇 (效能参数)以及对心脏重量和心脏mGPDH活性(潜在的毒性参数)的影响。

方法：开始处理前，大鼠用含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食维持2 周。评价血清胆固醇值，将动物随机分组供处理。使用市售酶试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析血清胆固醇。腹膜内施用多种浓度的化合 物17和化合物7，一日一次，共计七天。

结果：0.1-1mg/kg/日剂量的化合物17显著降低了血清胆固醇。 1-100mg/kg/日剂量的化合物7显著降低了血清胆固醇。对化合物17和化合 物7而言，在1mg/kg/日时血清胆固醇的降低是相同的(见图2)。化合物17在 显著降低血清胆固醇的所有剂量(0.1-1mg/kg/日)均观察到了不期望的心脏 肥大。而化合物7没有观察到心脏肥大(见图3)。化合物17在1mg/kg/日时还 增加了心脏GPDH活性，而化合物7仅在100mg/kg时观察到了心脏GPDH活 性有增加的趋势(见图4)。化合物7在任何剂量下均没有观察到心脏副作用。 这些研究还表明心脏重量对拟甲状腺作用的敏感性比GPDH活性更高。

结论：对于化合物17，效能(降低胆固醇)和毒性(心脏肥大、诱导心脏 GPDH)之间没有分离。相反，化合物7显示出10至100倍的治疗窗。因此， 结果表明膦酸拟T3药具有比羧酸拟T3药更大的治疗窗。

实施例E：微粒体/原代肝细胞稳定性研究

i.大鼠肝微粒体中前药的活化

该研究的目的是测定拟甲状腺素药的前药在微粒体制备物中的活化动 力学。微粒体含有P450酶，这种酶是大多数所制备的前药活化所需要的。 所测定的Km、Vmax和固有清除率值分别是前药对微粒体酶的亲和力、前药 被活化的速度和前药被活化的催化效率的度量。

方法：经地塞米松处理的大鼠肝细胞微粒体的前药活化。通过标准的 差速离心法从地塞米松处理的大鼠中分离微粒体。该处理可增加细胞色素 P450-3A(CYP3A4)的活性。通过睾酮羟基化的增加确认CYP3A4的诱导。

将多种浓度的HepDirectTM化合物7用大鼠肝细胞微粒体孵育。通过 HPLC使用UV-Vis检测分析化合物7的形成。由转化的数据计算动力学参数 (Vmax和Km)，由动力学参数计算固有清除率。

结果和结论：表5表明化合物7的前药在大鼠肝微粒体中被良好活化并 对催化其活化的微粒体酶具有良好的亲和力：

                           表5   化合物   Vmax   (pmol/min/mg)   Km   (μM)   固有清除率   (μL/min/mg)   13-1-顺式   13-6-顺式   13-2-顺式   13-3-顺式   13-5-顺式   化合物12-3   13-4-顺式   1746   598   694   2118   3266   775   2983   31   10   8   46   113   14   100   56   62   86   46   29   54   30

ii.由人肝脏S9进行的前药的活化

检验前药通过人肝脏S9向其各自的母体化合物的转变。S9部分是含有 胞质蛋白和微粒体蛋白两者的部分。

方法：反应混合物(0.5mL，37℃)由0.2M磷酸钾(pH7.4)、13mM葡萄糖 -6-磷酸、2.2mM NADP+、1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、0-2.5mg/mL人肝脏 S9部分(In Vitro Technologies，Inc.)和最多250μM前药组成。通过反相 HPLC或LC-MS/MS监测前药向各自的母体化合物的活化(实施例F)。

结果：测定母体化合物的形成速率。计算酶动力学参数Vmax、Km和固 有清除率CLint。

结论：拟T3药的前药容易被人肝脏S9活化为其各自的母体化合物。

iii.前药在分离的大鼠肝细胞中的活化

该研究的目的是监测拟T3药的前药在新鲜、分离的大鼠肝细胞中的摄 取和向其各自的活性形式的活化。

方法：根据由Groen(Groen，A.K.等人，Eur J.Biochem 122，87-93 (1982))变通的Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43， 506-520(1969))的方法，由饲养的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细 胞。将肝细胞(60mg湿重/mL)用1mL含有10mM葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓 冲液和1mg/mL BSA孵育。孵育在95％氧气和5％二氧化碳的氛围下、在浸 在快速振荡水浴(37℃)中的密闭50-mL Falcon管中进行。将前药溶于 DMSO中，产生10mM储备液，然后稀释至细胞混悬液中，终浓度为100μM。 历经1小时在适宜的时间点，取出细胞混悬液的等分试样并通过硅/矿物油 层旋转至10％高氯酸中。中和酸层中的细胞提取物并通过反相HPLC或 LC-MS/MS分析细胞内前药的代谢产物的含量(实施例F)。由母体化合物的 浓度-时间曲线计算肝细胞中活性物质的AUC。

结果：结果显示在下表6中：

              表6   化合物   AUC(0-2h)   (nmole*h/g)   化合物7   化合物13-1-顺式   化合物13-6-顺式   化合物13-2-顺式   化合物3-3-顺式   化合物13-5-顺式   化合物-13-7-顺式   化合物13-4-顺式   1371   967   433   533   459   1988   806   784

结论：拟T3药的前药在新鲜的大鼠肝细胞中容易被摄取并活化为其活 性形式。

实施例F：正常大鼠的口服生物利用度/效能研究

i.口服生物利用度

通过给正常大鼠分别静脉内和口服施用化合物7和化合物12-1后比较 化合物7的血浆浓度-时间曲线的对剂量标准化的曲线下面积(AUC)，评价 化合物12-1(化合物7的bisPOM前药)的口服生物利用度(OBAV)。

方法：给非禁食的雄性SD大鼠组通过单次快速静脉内施用5mg/kg化合 物7或通过口服管饲施用20mg/kg化合物12-1。施用药物前，在大鼠尾动脉 处插管以方便收集血液。给药后在预先规定的时间点获得血样，用1.5体积 的甲醇萃取，然后通过LC-UV法、使用C18柱、用历经15分钟20％至45％v/v 乙腈的磷酸钾缓冲液(pH6.2)的梯度洗脱、于280nm用UV吸收监测来分析。 由血浆浓度-时间图通过梯形总和至最后测定的时间点用非房室法测定 AUC值。

在另一个实验中，使用插管的大鼠评价了化合物19-2(膦酸拟T3药)的 OBAV。通过HPLC分析化合物的血浆水平，并比较了静脉内剂量5mg/kg 和口服剂量20mg/kg的AUC。化合物19-2的最大OBAV为0.003％。通常， 被当作口服候选药物的化合物在动物模型中试验时具有的OBAV值至少为 15-20％。对遗传同种模型系统中的OBAV的最低要求确保了当用化合物治 疗人时，接触可以被精确地监测。此外，在遗传变异的背景如人中，具有 在遗传同种模型系统中低OBAV的化合物的变异性可以很大变化，这使一 些受试者具有比预期高得多的接触，而其它受试者没有接触。当使用化合 物顺式-13-1的AUC时化合物顺式-13-1的OBAV经计算为25％，当采用静脉 内施用的化合物对比口服施用的化合物的系列血浆样品来比较化合物7的 AUC时，为40-50％。给药1.5小时后化合物7及其前药的肝脏水平列于实施 例F(ii)的表7中。

结果：化合物12-1被大鼠充分吸收，其估计OBAV为25％。口服施用 前药后，所产生的化合物7的血浆浓度(Cmax＝1.2±0.2μg/mL，Tmax＝3±1 小时)持续8小时以上(t_＝6±6小时)。化合物19-2没有被充分吸收。

结论：给大鼠口服施用化合物12-1后，化合物7的充分全身接触维持8 小时以上。

ii.口服施用后的肝脏分布

口服施用HepDirectTM或其它前药后，在正常大鼠中评价了化合物7的 肝脏水平。该水平用于估计潜在效能。通过LC-MS使用363.3/63.0峰面积评 价肝脏水平，以估计由口服施用的前药所产生的化合物7的水平。

结果：结果显示在表7中。

               表7   化合物   肝脏水平(ug/g)   (10mg/kg@1.5h)   化合物7   化合物12-1   未检测出   1.39   化合物13-1-顺式   化合物13-6-顺式   化合物13-2-顺式   化合物13-3-顺式   化合物12-2   化合物13-5-顺式   化合物13-7-顺式   化合物13-4-顺式   0.98   0.39   0.25   0.77   0.67   0.56   0.23   0.32

结论：所有受试化合物均产生了化合物7的足够的肝脏水平。预计所有 的受试化合物口服施用后在体内可引起拟甲状腺作用。

实施例G：耗氧量研究

产热是能量消耗的度量。增加产热的化合物有可能增加热消耗并由此 引起体重减轻和其与代谢状态(例如胰岛素敏感度)有关的益处。使用耗氧 量变化作为终点来评价多种组织的亚细胞级分、分离的细胞、整体组织或 整体动物的产热。当热量通过多种代谢过程被燃烧时，则氧被消耗。

方法：动物通过胃肠道外或口服途径给药，一天一次或数次，治疗时 间为一天至数周。治疗一天或多天后测定耗氧量。

用Clark型氧电极、使用从包括肝脏在内的多种组织中分离的线粒体通 过极性图来测定线粒体的产热。通过差速离心分离线粒体。如本领域技术 人员所熟悉的，测定分离的线粒体中状态3呼吸或细胞色素c氧化酶活性。 将线粒体于30℃在含有80mM KCl、50mM HEPES、5mM KH2PO4、1mM EGTA、0.1％(w/v)脂肪酸-游离牛血清清蛋白(BSA)的缓冲培养基(pH7.0) 中在10mM琥珀酸盐、3/75μM鱼藤酮和0.3mM ADP的存在下孵育(Iossa，S， FEBS Letters，544：133-7(2003))。

使用置于肝细胞培养基中的便携式Clark型氧电极测定分离的肝细胞 的耗氧速率。使用由Groen(Groen，A.K.等人，Eur J.Biochem 122：87-93 (1982))变通的两步胶原酶灌注法(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43： 506-520(1969))从肝脏中分离肝细胞。使用Percoll梯度取出非实质细胞并在 旋转瓶中将细胞重新混悬在组织培养基中。一旦系统密封立即测定细胞随 时间的耗氧量。

在分离的灌注肝脏中测定耗氧量(Fernandez，V.，Toxicol Lett.69： 205-10(1993))。原位灌注肝脏，通过测定维持恒流的流入缓冲液和流出缓 冲液的氧饱和度之间的差异计算耗氧量。

在一个试验中，使用间接热量计(Oxymax，Columbus Instruments，哥 伦布，OH)测定整体动物耗氧量。将动物从笼子中取出并置于室中。在通过 活动监测仪测定的不活动期间测定动物的静息耗氧量。根据通过室的流量 以及流入和流出口处氧分压的差异来计算耗氧量。使用CO2电极还平行测 定了二氧化碳(CO2)流出量。

将雄性Sprague Dawley大鼠用3、10或30mg/kg/日的化合物顺式-13-1 口服处理14天。将大鼠置于FoxBox仪(Sable Sytems，拉斯维加斯，NV)中使 其适应环境并测定静息耗氧量。将耗氧速率与每个个体动物中进行的给药 前测定值比较。对于3、10和30mg/kg/日剂量，处理后的耗氧量分别为给药 前速率的116、125、132％。因此，本发明的化合物可用于增加耗氧量。

实施例H：组织分布研究

给正常大鼠腹膜内施用后，评价化合物7和化合物17的组织分布和药动 学。

方法：在单独的研究中，在轻微异氟烷麻醉下经尾静脉以10mg/kg给 雄性SD大鼠组施用膦酸拟T3药化合物7及其羧酸类似物化合物17。给药后 在预先选定的时间点，将大鼠重新麻醉，然后打开腹膜腔，从腹部腔静脉 获得血样。此外，切除肝脏、肾脏和心脏并浸入3体积冷的60％乙腈中。将 血样短暂离心，然后用1.5体积甲醇萃取血浆部分，处理，按照实施例G中 所述的方法通过LC-UV分析。将冷冻的肝脏、肾脏和心脏组织在60％v/v 乙腈中匀化，离心，然后通过LC-UV分析。通过WinNonLin用非房室法测 定药动学参数和血浆及组织浓度-时间曲线的AUC。

结果：计算化合物17和化合物7的以下血浆药动学并显示在表8中。

                  表8   参数   单位   化合物17   化合物7   给药时间   hr   0   0   Rsq   0.9966   0.9893   Tmax   hr   0.3333   0.3333   Cmax   μg/mL   3.49   25.97   T最后   hr   2   4   Vz(观察)/F   L/kg   2.2049   0.4008   Cl(观察)/F   L/hr/kg   3.3628   0.3006   AUMC最后   μg*hr^2/mL   1.7683   33.7098

计算化合物17和化合物7的血浆和组织浓度-时间曲线的AUC值并显示 在表9中。

                          表9   拟T3药   血浆   AUC   肝脏   AUC   心脏   AUC   肾脏   AUC   化合物17   2.8   μg·hr/mL   48.5   nmol·hr/g   27.6   nmol·hr/g   1.1   nmol·hr/g   化合物7   31.6   μg·hr/mL   301.7   nmol·hr/g   32.8   nmol·hr/g   5.0   nmol·hr/g

结论：与膦酸拟T3药(化合物7)相比，羧酸拟T3药(化合物17)在大鼠中 具有显著较高的血浆清除率和分布容积。肝脏中测定的化合物7的显著较高 的水平表明膦酸拟T3药可较好的穿入靶器官。化合物7表现出相对于化合 物17更高的肝脏接触。因此，与心脏组织相比，膦酸拟T3药具有比羧酸拟 T3药更大的肝脏特异性。

实施例I：胆固醇饲养大鼠的胆固醇降低的亚急性研究

该研究的目的是评价羧酸拟T3药(化合物18)和膦酸拟T3药的前药(化 合物13-1-顺式)对血清胆固醇和TSH水平、肝脏和心脏基因表达及酶活性、 心脏重量以及临床化学参数的影响。

方法：开始处理前，将大鼠用含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食维持 2周。评价血清胆固醇值并将动物随机分组供处理。使用市售酶试剂盒 (Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析血清胆固醇。将化合物13-1-顺式和 化合物18口服施用，一日一次，共计七天。使用为大鼠TSH设计的酶免疫 测定(EIA)试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，Arlington Heights，IL)测 定血清TSH。通过RNA印迹分析或RT-PCR对肝脏基因(例如LDL-受体、 apoB、cpt-1、spot14和apoAI)和心脏基因(例如Serca2、HCN2、Kv1.5、 MHCα、MHCβ、Alpha1c)的表达水平进行定量。对于RNA印迹分析，通 过硫氢酸胍法从肝脏组织中分离出RNA，使用RNeasy柱(Quiagen)得到总 RNA。将mRNA在1％琼脂糖凝胶上分离并转移到尼龙膜。使用对互补基 因序列特异的寡核苷酸制备32P-标记的探针(Multiprime DNA标记系统， Amersham Pharmacia Biotech)。将探针杂交到尼龙膜后，在蓝色胶片 (Eastman Kodak公司)上评价放射性，使用适宜的软件对所得图像定量。使 用iCycler仪(Biorad)和适宜的引物、通过标准方法学进行RT-PCR[例如 Schwab DA等人.(2000)Life Sciences 66：1683-94]。按照实施例B中所述的 方法测定肝脏和心脏的GPDH活性。如Andrikopoulos S等人.(1993) Diabetes 42：1731-1736所述，通过对匀化肝脏组织的直接酶分析法，测定 肝脏的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶的活性。或者，通过如上所述的RNA印 迹分析或RT-PCR测定相应基因的表达水平。

结果：0.6-50mg/kg/日剂量的化合物13-1-顺式显著降低血清胆固醇(见 图5)。1mg/kg/日的化合物18显著降低血清胆固醇。化合物13-1-顺式在受试 的任何剂量下均没有观察到显著的不期望的心脏肥大。

结论：化合物13-1即使在所评价的最低剂量(0.6mg/kg)亦显示出显著的 降低胆固醇作用。此外，在受试的整个剂量范围(最多至50mg/kg)内均没有 观察到对心脏重量的不期望影响的迹象。

实施例J：用膦酸拟甲状腺素药处理后肝脏脂肪含量的降低

将正常大鼠用化合物7持续输注7天。通过Bligh Dyer法(Bligh EG和 Dyer WJ，总脂质萃取和纯化的快速方法。Can J Med Sci.1959年8月； 37(8)：911-7，引入本文作为参考)萃取脂质后分析肝脏甘油三酯。通过酶分 析法(Thermo Electron公司)分析肝脏萃取物中的总甘油三酯。将总脂质对 初始肝脏重量进行标准化，将甘油三酯含量对肝脏重量进行标准化。预计 施用T3不会降低肝脏甘油三酯含量。对T3输注的大鼠的肝脏甘油三酯含量 进行分析，表明甘油三酯含量没有显著降低。该组的肝脏甘油三酯降低4％， 结果在统计学上不显著。化合物7输注的动物表明肝脏甘油三酯含量降低 64％，这样的结果是意想不到的并且是显著差异的。

在其它实验中，给ZDF大鼠口服施用化合物7，共计28天。如上所述分 析肝脏甘油三酯。在2.5mg/kg/日组中所处理的动物的总肝脏甘油三酯降低 42％。肝脏切片经H&E染色后的组织学分析表明，在载体处理组中整个肝 小叶有显著和弥漫性的微泡脂肪变性。对于ZDF大鼠肝脏脂肪变性是一种 众所周知和描述的现象，因此不是由载体处理引起的。微泡脂肪变性的降 低呈剂量依赖性，在肝细胞内完整细胞质的显著外观与非脂肪变性肝脏一 致。

实施例K：膦酸拟T3药的前药在体内对胆固醇的影响

另一个实验分析是评价本发明的膦酸拟T3药的前药对血清胆固醇的 影响。开始处理前，通过用含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的饮食维持至少2 周使大鼠成为高胆固醇血症大鼠。处理前后评价血浆胆固醇值，化合物的 作用以给药前胆固醇水平的变化百分率来表示。使用市售酶试剂盒(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)分析总胆固醇。常规测试化合物以0.5mg/kg/日 的剂量口服施用的效能。以0.5mg/kg/日的剂量口服施用载体、化合物13-1- 顺式(化合物7的HepDirect型)、化合物19-1(化合物19-2的二乙酯)、化合物 13-9(化合物19-2的HepDirect型)、化合物12-5(化合物19-2的bisPom型)或 化合物15-5(化合物19-2的双酰胺化物型)处理高胆固醇血症大鼠。化合物 13-1-顺式已经被广泛表征并用作分析的阳性对照。在该试验中载体、化合 物13-9和化合物19-1未能表明胆固醇降低，而化合物13-1-顺式、化合物12-5 和化合物15-5表明胆固醇显著降低。膦酸拟T3药的HepDirect型通常显示出 良好的结果，但是发现本发明的膦酸拟T3药的二乙酯型不适宜作为前药。

在另一个实验中，将化合物7的效能与化合物12-9、顺式-13-2和15-6(它 们是与TRα和TRβ两者结合较差的化合物(Ki约为300nM)的前药)进行了比 较。在降低胆固醇方面化合物7有效而化合物12-9、顺式-13-2和15-6无效。 下表10显示了本方法中所分析的本发明的其它化合物的结果。

                   表10   腹膜内传送的化合物   (0.2mg/kg/天)   胆固醇降低％   未经处理   载体   40   7-5   7-9   24-3   8-2   45   7-3   22   66   7   11   24-1   7-14   33   46   47   42   7-8   7-10   8   48   29   38   31   27   24-2   28   6   19   -3.6   -5.3   -64.2   -63.3   -63.2   -48.6   -48   -46.3   -45.4   -44   -42.9   -41.5   -36.4   -35.4   -32.9   -32.5   -29.6   -29.3   -28.8   -28.6   -25.8   -24.3   -23.4   -21.9   -21.7   -21.1   -20.8   -20.5   -20.5   -20.5   -19   52   7-6   37   -18.8   -13.5   -0.4   口服传送的化合物   (0.5mg/kg/天)   胆固醇降低％   未经处理   载体   15-4   12-8   12-5   cis-13-1   12-4   15-5   15-7   13-8   13-11   13-9   19-1   12-7   13-10   15-8   -3.96093   -5.07855   -39.5579   -33.7214   -32.5195   -31.7885   -30.4743   -29.8974   -29.1462   -26.4936   -24.7878   -10.9392   -6.5639   -39.1   -25.8   -31.1

实施例L：膦酸拟T3药的前药在体内对循环TSH的影响

合成拟甲状腺素药的另一个问题是抑制内源性甲状腺轴(thyroid axis)。甲状腺的体内稳态通过甲状腺释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH) 的作用来维持。TRH在下丘脑的室旁区产生(Dupre，SM等人， Endocrinology 145：2337-2345(2004)。TRH作用于垂体，释放TSH，然后 TSH作用于甲状腺器官自身。TRH和TSH的水平由反馈传感机制控制，结 果低水平的甲状腺激素(TH)(T3或T4)将引起TRH和TSH增加而高水平的 TH将引起TRH和TSH抑制。因为TSH比TRH可更容易测定，所以检测TSH 水平作为TH或合成拟甲状腺素药的全身作用的度量。TSH水平的降低是一 个问题，因为甲状腺轴的抑制可导致全身性甲状腺功能减退。虽然这种特 殊的副作用已经被注意到，但是其一般已经比心脏安全问题较少关注地被 对待。但是，新的证据表明，除了可能的全身性甲状腺功能减退(对任何潜 在长期治疗而言均是问题)外，TSH抑制还将增强破骨细胞的功能，导致骨 量减少和骨结构完整性损失(Abe，E等人，Cell 115：151-62(2003))。因此， 以前的研究者在测试合成拟甲状腺素药时已经测定了TSH水平，并且在其 治疗指数的计算中已经使用了30％的TSH降低值作为分母。在用化合物17 或化合物18(均为羧酸拟T3药)处理7天的胆固醇饲养大鼠中，TSH水平的治 疗指数分别为0.8和0.4。因此，两种化合物在低于降低循环胆固醇所需的剂 量时均抑制TSH。在用50mg/kg/日的化合物7处理28天的ZDF大鼠中，对 TSH而言没有测定到与载体在统计学上有显著性差异。但是，在用 0.2mg/kg/日的化合物18处理28天的ZDF大鼠中，TSH水平降低大于90％。 在用10mg/kg/日的化合物7处理77天的小鼠中，没有观察到TSH降低，这表 明化合物7可显著降低胆固醇水平而没有对内源性甲状腺轴的副作用。

实施例M：膦酸拟T3药的前药在体内对葡萄糖的影响

用化合物顺式-13-1处理4周后，化合物7处理的ZDF大鼠在处死时的血 浆葡萄糖由618mg/dL降低至437mg/dL。该降低是剂量依赖性的。在那些 剂量下的血糖水平分别为442mg/dL和243mg/dL。在处理后两周时也明显 有类似的变化。经处理动物的耗水量的降低呈剂量依赖性，这与血糖控制 的改善一致。

实施例N：心脏中T3和拟T3药介导的肌球蛋白重链基因转录

使用如Sara Danzi，Kaie Ojamaa和Irwin Klein Am J Physiol Heart Circ Physiol 284：H2255-H2262，2003(引入本文作为参考)中公开的 RT-PCR分析法，根据特定的核内不均一RNA(hnRNA)的量来研究在体内 三碘甲腺原氨酸(T3)诱导的α-和β-肌球蛋白重链(MHC)基因转录的时程和 机制。证明了转录活性的变化与α-MHC mRNA的量之间的暂时性关系以及 多于一种基因响应T3和拟T3药的转录的协同调控。非肝脏特异性的T3和拟 T3药的时程分析表明α-MHC hnRNA介导诱导和β-MHC hnRNA介导阻 遏，而本发明的化合物在用于治疗的剂量下没有观察到显著的影响。

实施例O：拟T3药在大鼠中的心血管活性

该实验的目的是评价含有膦酸的拟T3药相对于含有羧酸的拟T3药对 Sprague Dawley(SD)大鼠模型的心血管功能(心率、变力状态和主动脉压) 的影响。

方法：将化合物顺式-13-1(化合物7的HepDirect前药)溶于PEG400中并 通过口服管饲以1ml/kg体重给SD雄性大鼠(n＝6/组)每日施用(1、5、10、30、 50mg/kg/日)。给对照组(n＝6)仅提供载体。化合物18(羧酸拟T3药)以1mg/kg 口服施用作为阳性对照(n＝6)。在开始给药后的第7天，用异氟烷麻醉动物， 用高保真的导管尖传感器经右颈动脉将左心室插管。数字记录左心室压、 其一阶导数(LV dP/dt)、导联I ECG和心率(HR)触发ECG波形。LV dP/dt 是公认良好的变力状态的度量。通过将导管缩回到近端主动脉测定收缩期 和舒张期主动脉压。

结果：与经载体处理的动物相比，施用化合物18处理7天后使得HR、 LV dP/dt和收缩期主动脉压明显和在统计学上显著地增加。相反，在用化 合物顺式-13-1处理的所有组中，HR、LV dP/dt、收缩期和舒张期主动脉 压与经载体处理的动物相比没有显著差异。在化合物18处理的动物中，心 脏重量和对体重标准化的心脏重量与对照动物相比显著增加。在化合物顺 式-13-1处理组中，心脏重量或心脏重量/体重的比例没有显著变化。

结论：可以作出这样的结论，当以最多50mg/kg/日的剂量施用7天时， 化合物顺式-13-1对正常SD大鼠没有显著的变时和变力作用。这与当以 1mg/kg/日施用时有显著作用的化合物18不同。