丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚、抗血管成形术后和/或支架内再狭窄药物中的应用
阅读：378发布：2020-05-14
专利汇可以提供丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚、抗血管成形术后和/或支架内再狭窄药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了 丹酚酸 A在制备抗血管内膜增厚和/或抗 血管成形术 后 再狭窄 和/或 支架 内再狭窄药物中的应用。实验研究发现，丹酚酸A能够抑制人脐带动脉血管平滑肌细胞的增殖，能够减轻球囊损伤后血管内膜增厚动物模型的血管内膜增厚及血管管腔再狭窄率，具有显著的抗血管内膜增厚和血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄的作用，可以用于制备抑制内膜增厚和血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄的药物，特别是用于制备 预防 经皮腔内 冠状动脉 成形术后再狭窄和支架内再狭窄的药物或用于制备药物 涂层支架 ，从而为血管成形术后特别是经皮腔内冠状动脉成形术后和支架内再狭窄的预防和 治疗 提供一种高效、安全、经济的防治药物和解决办法。，下面是丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚、抗血管成形术后和/或支架内再狭窄药物中的应用专利的具体信息内容。
1.如式(I)所示丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和/或抗血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物中的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的血管内膜增厚是因血管平滑肌细胞增殖和/或迁移引起的血管内膜增厚。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的血管内膜增厚是引起肾脏、肺、脑、心脏器官血供不足的病理因素。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的血管内膜增厚是指高血压血管病变、终末期肾病、糖尿病血管病变、缺血性卒中、肺动脉高压或冠心病状态下的血管内膜增厚。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的血管成形术后再狭窄是血管成形术后，受累血管平滑肌细胞增殖导致的血管管腔再狭窄。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的血管成形术是经皮腔内冠脉、颈动脉及其他动脉血管成形术。
7.根据权利要求6所述的应用，所述血管成形术选自球囊血管成形术、激光血管成形术、粥样斑切除术和血管内支撑器。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述支架内再狭窄是指狭窄血管放置支架后在支架内发生的血管平滑肌细胞等增殖导致的血管管腔再狭窄。
9.含有式(I)所示的丹酚酸A的药物组合物在制备抗血管内膜增厚和/或抗血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物中的应用，其特征在于：所述的药物组合物包括有效剂量的丹酚酸A与药学上可接受的载体
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的可接受的载体包括常用辅料和制剂载体，所述的药物组合物选自口服制剂、注射方式给药剂型、通过皮肤粘膜等途径给药的各种剂型；其中，口服制剂包括片剂、缓释剂、胶囊剂、控释剂、滴丸剂、液体制剂，注射方式给药剂型包括肌肉注射、静脉注射、静脉滴注。
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述丹酚酸A可涂载在支架表面制成的药物涂层支架。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：当丹酚酸A涂载在支架表面制成的药物涂层支架时，还含有与药学上可接受的载体。
丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚、抗血管成形术后和/或支
架内再狭窄药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种丹参中提取的化学成分丹酚酸A在药物制备中的新应用，主要涉及丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和/或抗血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物中的应用，特别涉及丹酚酸A在制备抗经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄和支架内再狭窄药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 血管壁由血管内膜、中膜和外膜层组成，是组织和器官的代谢、养分供应、血压调节等重要功能维持的生理性结构。血管内膜(tunica intima)是管壁的最内层，由内皮和内皮下层组成，是三层中最薄的一层；中膜(tunica media)位于内膜和外膜之间，主要由平滑肌细胞组成。一般说来，血管壁受损，通过细胞内的信号转导可引起许多原瘤基因的表达和细胞因子生成，从而使血管平滑肌细胞增殖和凋亡的平衡被打破，导致血管平滑肌细胞向内膜下迁移、并异常增殖，最终引起血管内膜增厚。
[0003] 血管内膜增厚，导致器官血流灌注不足，是引起高血压血管病变、终末期肾病、糖尿病血管病变、缺血性卒中、肺动脉高压和冠心病等心脑血管疾病共同的病理学基础。因此，通过寻找抗平滑肌细胞迁移和增殖达到抑制血管内膜增厚的效果，是缓解高血压血管病变，延缓终末期肾病，改善糖尿病血管病变，预防缺血性卒中和冠心病，治疗肺动脉高压的重要手段，和药物开发方向。
[0004] 另一方面，对于已经产生狭窄或闭塞的血管(如颈动脉、冠状动脉等血管)，一般采用经皮血管腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)再通血管，提高器官血流灌注。
[0005] PTA已经广泛应用于临床，成为诊断、治疗冠心病及其他动静脉狭窄的有效手段，并获得较好的疗效，但是扩张后再狭窄的发生率较高。再狭窄多发生在PTA后数月至1年之内。研究发现，PTA术后，血管内膜受损，局部血栓形成，中膜层血管平滑肌细胞向血管内膜下迁移、增殖，细胞外基质堆积，导致血管发生病理性重塑，最终使血管内膜增厚，血管管腔明显缩小，甚至完全闭塞。虽然联用冠脉内或其他血管内支架植入术可以有效抑制PTA术后血管弹性回缩和负性重塑，但由于增殖的血管平滑肌和蛋白糖类基质构成的新生内膜形成仍然是发生支架内再狭窄的主要原因。
[0006] 目前，抗血管内膜增厚及PTA术后血管内膜增厚和再狭窄的防治主要采用口服药物和药物涂层支架治疗，但效果均不理想。抗增生和免疫抑制剂如雷帕霉素和紫杉醇等的涂层支架抑制再狭窄效果明确，初步的临床实验表明能明显降低再狭窄率，但涂层支架价格昂贵，且抑制血管再内皮化，仍然有再发再狭窄的可能。用于防止再狭窄的药物主要有抗血小板药物、抗凝药物、抗炎药物、抗细胞增生药物、抗氧化剂和HMG-CoA还原酶抑制剂等；但效果均不理想。
[0007] 丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)为唇形科鼠尾草属植物的干燥根。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参是一重要的传统中药，传统医学认为丹参有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。近来对丹参的作用研究主要集中在改善心、肝、肺、脑等脏器的缺血再灌注损伤；对肝细胞的损伤；肝纤维化、肝硬变、肝癌的作用；调节免疫应答；抗感染和抗肿瘤等方面，而对丹参及其成分在抗血管内膜增厚及血管成形术或支架内血管管腔再狭窄方面尚未见诸报道。丹参作为临床上常用的一种传统药物，其活性成分越来越引起医学研究者的重视，中国医学科学院药物研究所首先从丹参中发现了多种丹酚酸，其中丹酚酸A是重要的一种水溶性成分，其化学结构如下：
[0008]
[0009] 近年来研究发现，丹参中丹酚酸类成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹参素和原儿茶醛更强，其中丹酚酸A是目前已知的最强的抗氧化化合物之一，至今未见丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚及血管成形术后或支架内再狭窄药物中的应用报道。
发明内容
[0010] 本发明的目的在于提供丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物，特别是用于制备抗经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后和支架内再狭窄的药物或进一步制备药物涂层支架中的应用，从而为血管内膜增厚及血管成形术后再狭窄和支架内再狭窄的预防和治疗提供一种高效、安全、经济的解决办法。
[0011] 为此，本发明提供了丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和/或血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物中的应用。
[0012] 本发明一方面提供了丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚药物中的应用，其中血管内膜增厚是因血管平滑肌细胞增殖和/或迁移引起的血管内膜增厚，是引起肾脏、肺、脑、心脏器官血供不足的病理因素。
[0013] 进一步，所述的血管内膜增厚是指高血压血管病变、终末期肾病、糖尿病血管病变、缺血性卒中、肺动脉高压和冠心病状态下的血管内膜增厚。
[0014] 本发明另一方面还提供了丹酚酸A在制备抗血管成形术后再狭窄药物中的应用。所述的再狭窄是血管成形术后，受累血管平滑肌细胞等增殖导致的血管管腔再狭窄。
[0015] 进一步，所述的血管成形术是经皮腔内冠脉、颈动脉及其他动脉血管成形术。
[0017] 本发明还提供了丹酚酸A在制备抗支架内再狭窄药物中的应用。所述支架内再狭窄是指狭窄血管放置支架后在支架内发生的血管平滑肌细胞等增殖导致的血管再狭窄。
[0018] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成各种剂型的抗血管成形术后管腔再狭窄药物；
[0019] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成缓释剂型的抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄药物，再涂载在支架表面制成药物涂层支架。
[0020] 本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95％重量。
[0022] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
[0023] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
[0024] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0025] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
[0026] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0027] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0028] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-250mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0029] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0030] 本发明的有益效果在于：本发明分别采用人脐带动脉平滑肌细胞模型和大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄模型对丹酚酸A抗血管内膜增厚和血管成形术后管腔再狭窄，特别是支架内再狭窄作用进行了考察，结果显示，丹酚酸A能够抑制PDGF-BB诱导的平滑肌细胞增殖，将细胞周期阻滞于G0/G1期，能够减轻实验性再狭窄动物模型的内膜增生程度，降低再狭窄率，具有显著的抗血管内膜增厚和管腔再狭窄的作用，可以用于制备抗血管内膜增厚及血管成形术后管腔再狭窄特别是支架内再狭窄的药物或进一步制备药物涂层支架，从而为血管成形术后再狭窄和支架内再狭窄的预防和治疗提供一种高效、安全和经济的解决方法。附图说明：
[0031] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：定义：SAA为丹酚酸A。
[0032] 图1.显示SAA对PDGF-BB诱导的人脐带动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用；
[0033] 图2.显示SAA对人脐带动脉平滑肌细胞细胞周期的抑制作用；
[0034] 图3.显示SAA对大鼠颈总动脉球囊术后颈总动脉内膜增厚及管腔狭窄的抑制作用；
[0035] 图4.显示SAA对大鼠颈总动脉球囊术后颈总动脉内膜中膜比增厚的抑制作用；
[0036] 图5.显示SAA大鼠颈总动脉球囊术后颈总动脉管腔狭窄的保护作用。
具体实施方式
[0037] 实施例1.SAA对PDGF-BB诱导的人脐带动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用[0038] 实验材料：
[0039] 人脐带动脉平滑肌细胞(hUASMCs)购自ScienCell(Carlsbad,Calif)。平滑肌细胞培养基：ScienCell(Carlsbad,Calif)，胎牛血清FBS(Gibco)。PDGF-BB购自R&D公司。SAA用DMSO溶解成20mM的储存液，DMSO的终浓度小于0.1％，对平滑肌细胞的生长没有影响。储存液分装并避光冻存于-20℃冰箱。
[0040] 人脐带动脉平滑肌细胞以104每孔的密度种于96孔板，至50％融合，撤血清继续孵育48h,随后根据实验设计，加入0,0.1,0.3和1μM的SAA预孵育24h,再分别20ng/ml的PDGF-BB继续孵育,48h后弃细胞上清，采用结晶紫染色法，观察各个组的OD值。分组：空白对照组(无SAA预孵育且无PDGF-BB作用组)；模型组(无SAA预孵育，但有PDGF-BB作用组)；低剂量组(0.1μM SAA预孵育24小时后，加入PDGF-BB终浓度为20ng/ml继续孵育48小时)；中剂量组(0.3μM SAA预孵育24小时后，加入PDGF-BB终浓度为20ng/ml继续孵育48小时)；高剂量组(1μM SAA预孵育24小时后，加入PDGF-BB终浓度为20ng/ml继续孵育48小时)；毒性对照组(1μM SAA预孵育24小时后，继续孵育48小时)(图1)[0041] 结果：20ng/mL PDGF-BB明显诱导hUASMCs增殖，OD值是对照组1.9±0.1倍，高剂量毒性对照组与空白对照组相比，OD值没有差异。说明高剂量SAA本身不影响hUASMC的生长；低、中、高剂量组的OD值分别是正常对照组的1.54±0.21,1.29±0.12,1.05±0.07倍(p值分别是0.12，<0.05及<0.05)。SAA成剂量依赖性抑制PDGF-BB诱导的平滑肌细胞增殖(结果详见表1)。
[0042] 表1.SAA对PDGF-BB诱导的人脐带动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用
[0043]
[0044] 实施例2.SAA对人脐带动脉平滑肌细胞细胞周期的抑制作用
[0045] 细胞培养方法同实施例1。平滑肌细胞以5×106的密度种植于100mm培养皿中，至50％融合，以无血清DMEM培养基继续培养48h。给于不同浓度SAA预孵育24h后给于20ng/ml PDGF-BB刺激，继续孵育48h；收集细胞上清，用0.25％胰酶消化细胞，收集细胞混悬液，，离心1000r/min×5min，弃上清。用4℃预冷的70％冷乙醇固定18h，之后调整细胞
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浓度为10/ml，碘化丙啶(PI)染色37℃孵育30min后进行流式分析，应用ModFit LT3.0软件分析细胞周期中各期细胞所占总细胞的百分率；计算细胞增殖指数(PI)，PI＝(S+G2/M)/(G0/G1+S+G2/M)。分组如下：正常对照组：未加PDGF-BB与SAA的平滑肌细胞；模型组：
PDGF-BB终浓度为20ng/mL的平滑肌细胞；各剂量组：与SAA预孵育24h后，加入PDGF-BB终浓度为20ng/mL。
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浓度为10/ml，碘化丙啶(PI)染色37℃孵育30min后进行流式分析，应用ModFit LT3.0软件分析细胞周期中各期细胞所占总细胞的百分率；计算细胞增殖指数(PI)，PI＝(S+G2/M)/(G0/G1+S+G2/M)。分组如下：正常对照组：未加PDGF-BB与SAA的平滑肌细胞；模型组：
PDGF-BB终浓度为20ng/mL的平滑肌细胞；各剂量组：与SAA预孵育24h后，加入PDGF-BB终浓度为20ng/mL。
[0046] 流式细胞仪技术是根据细胞所处的不同时期DNA含量不同的原理，区分出处于不同时相的细胞。细胞周期由G0/G1期、S期、G2/M期组成，S期是DNA合成期，S期细胞构成比增多，反映细胞增殖活跃。细胞增殖指数是指处于S期和G2/M期细胞之和占总细胞数的比例，它反映该群细胞的增殖速度。细胞增殖指数是指处于S期和G2/M期细胞之和占总细胞数的比例，它反映该群细胞的增殖速度。增殖指数是评价细胞增殖能力的“金标准”。我们的结果显示：与正常组细胞相比，PDGF-BB诱导的平滑肌细胞G0/G1期细胞百分数明显下降，为15.115％，正常组为83.1％；相反的，PDGF-BB组G2/M期和S期细胞含量明显高于正常组，分别为79.81％和4.88％，正常对照组G2/M期和S期细胞含量分别为11.8％和4.08％；与PDGF-BB组相比，SAA呈剂量依赖性升高G0/G1期细胞含量同时降低G2/M和S期细胞含量，SAA 0.1μM,0.3μM，1μM组G0/G1期细胞含量，分别为20.6％，27％，40％；
G2/M期细胞含量分别为79.31％，72.92％，64.4％；S期细胞含量分别为9.06％，5.45％，
7.97％，8.38％。；SAA各处理组与PDGF-BB组相比，增殖指数明显下降(p<0.01)。
G2/M期细胞含量分别为79.31％，72.92％，64.4％；S期细胞含量分别为9.06％，5.45％，
7.97％，8.38％。；SAA各处理组与PDGF-BB组相比，增殖指数明显下降(p<0.01)。
[0047] 实验结果显示，SAA能明显抑制PDGF-BB诱导的平滑肌细胞增殖，细胞增殖指数明显下降，SAA能明显将细胞周期阻滞于G0/G1期(结果详见表2)。
[0048] 表2.SAA对PDGF-BB诱导的hUASMC细胞增殖周期抑制作用
[0049]
[0050] 实施例3.SAA抗大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄的实验研究
[0051] 大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄模型是国际公认的PTA术后再狭窄和支架内再狭窄的经典动物模型。
[0052] 实验材料：丹酚酸A(纯度≥98％)，用三蒸水配成0.01mg/mL,；体重为300-350g的雄性SD大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。
[0053] 实验方法：将大鼠随机分成3组，分别是假手术组、模型组和丹酚酸A组；30％水合氯醛0.1mL/100g腹腔麻醉后。颈前正中切开皮肤及皮下组织，动脉夹分别夹住颈总动脉和颈内动脉，在颈外动脉剪一楔形切口，插入2 F(2×20mm)球囊(Medtronic，美国)，注入生理盐水0.2ml使其膨胀，缓慢回拉球囊至平切口处，抽出球囊内液体，重复上述过程3-4次，退出球囊，结扎颈外动脉，恢复血流。庆大霉素40万U冲洗切口后缝合皮下组织及皮肤。普通饲料喂养，自由饮水。假手术组仅切开皮肤分离皮下组织，不插入球囊(n＝6)；模型组：手术后3天，每天给与生理盐水1ml/100g体重灌胃(n＝10)，药物干预组于术后第3天给予SAA 0.3mg·kg-1·d-1灌胃(n＝11)。取材：所有动物在第术后第21天麻醉后取全血及左侧颈总动脉后脱臼处死。全血4000r/min离心20min取上清-20℃冰箱保存；颈总动脉经肝素生理盐水冲洗后分两等份，40g/L甲醛固定和液氮保存。
[0054] 健康状况观察
[0055] 实验结果：假手术组在实验期间未见明显异常改变；模型组和SAA组术后饮食、饮水正常，术后伤口愈合良好；术后，模型组大鼠毛发欠光泽，刚开始体重轻微下降，活动减少，但随饲养时间增加，体重有所上升，精神状态逐渐恢复。丹酚酸A组大鼠随着给药时间延长，毛发、饮食和精神状态等一般情况甚至优于假手术组，但体重先轻度下降，后来逐渐增加。
[0056] 组织病理学分析
[0057] 实验方法：术后第21天处死大鼠，取球囊拉伤后的病变区血管中段0.5cm，用10％中性甲醛溶液固定，脱水，石蜡垂直定向包埋，常规切片，HE染色，正置光学显微镜下观察。
[0058] 血管组织形态学观察
[0059] 实验结果：见图3，模型组结构层次不清晰，内膜呈不规则的增厚，管腔呈向心性或偏心性狭窄，内弹力板有不同程度的破坏、断裂，大量平滑肌细胞增生，中膜可见损伤，平滑肌细胞变形，细胞外基质增加，外膜增厚，管腔面积明显减小，多数管腔几乎完全堵塞，部分管腔内有血栓形成。SAA组血管结构层次较清晰，内弹力板有轻度破坏、断裂，内膜增生面积明显小于模型组，平滑肌细胞增生减少，与模型组相比管腔面积显著增大，血管再狭窄程度大大减轻。
[0060] 血管组织形态学半定量分析
[0061] 对HE染色的结果，采用图像分析系统进行内膜中膜比(I/M)和管腔面积比的半定量分析。
[0062] 实验结果见图4，纵坐标代表颈总动脉球囊损伤术后内膜厚度与中膜厚度比值(I/M)，假手术组内膜层严重向管腔内增厚，内膜中膜比(I/M)为0.31，模型组内膜破坏，断裂，中膜层向内膜层和内膜下延生，严重增厚，I/M为4.32，丹酚酸A组明显逆转内膜中膜增厚的趋势，I/M下降致1.27,各组I/M比值总结于表3。
[0063] 表3.SAA对颈总动脉球囊损伤术引起内膜中膜比(I/M)增加的抑制作用[0064]
[0065] 图5，纵坐标代表颈总动脉球囊损伤术后血管残留管腔面积与血管横截面面积比例，假手术组管腔面积比例最高，为69.58％，模型组血管明显发生再狭窄，管腔比例下降致11.19％，SAA治疗后管腔面积的比例显著升高至49.27％，各组数据总结于表4；
[0066] 表4.SAA抑制颈动脉球囊术后血管管腔面积比例减小
[0067]
[0068] 综上所述，本发明采用人脐带动脉血管平滑肌细胞增殖模型和大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄模型对丹酚酸A抗血管内膜增厚及PTA术后再狭窄和支架内再狭窄作用进行了考察，结果显示：(1)丹酚酸A能明显抑制平滑肌细胞增殖，丹酚酸A对平滑肌细胞增殖的这种抑制作用，是与细胞周期抑制作用有关；(2)丹酚酸A对大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄有明显的治疗作用，可以减少内膜增生面积，增大管腔面积，减少再狭窄率，因此，丹酚酸A具有显著的抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄作用。以丹酚酸A为活性物质，单独使用或/与其他具有药理学活性的化合物和/或提取物组成复方使用，按照药学领域的常规制剂方法制成各种剂型的抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄药物，或者制成缓释剂型的常规制剂方法制成各种剂型的抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄药物，或者制成缓释剂型的抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄药物并涂载在支架表面制成药物涂层支架，可以为PTA术后再狭窄和支架内再狭窄的预防或治疗提供一种高效、安全、经济的解决办法。
[0069] 最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以再形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
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