sGC刺激剂
阅读：143发布：2021-05-12
专利汇可以提供sGC刺激剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可溶性 鸟 苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于 治疗 多种 疾病 ，可以期望的是其中一 氧 化氮(NO)的浓度增加和/或环单 磷酸 鸟苷(cGMP)的浓度增加。公开了多种化合物，包括式(I)的那些。，下面是sGC刺激剂专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐:
其中
环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；
环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；
环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；
o为选自2、3或4的整数；
各个JC为碳原子上的取代基，其独立选自氢、卤素、-CN、C1-4脂族基团、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
W为:
i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或
ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；
各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；
B B
各个R独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述R 任选且独立取代有至多3个R3a；
各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
D1 D4 D1 D4
J 和J 独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢，其中J 和J 不同时为氢或不同时为孤电子对；
JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述
4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
JD1和JD3不能同时为氢；
JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或
6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至
3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5
5a
个R ；
RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环
5
脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R ；其中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R5为氧代和-OH或氧代和–OR6，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
各个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6a、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至
8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
各个R6独立地选自氢、C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
各个R6a独立地选自C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
或者，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括JD3连接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE；且
JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
条件是该化合物不为下述两个之一，或它们的互变异构体的任一个:
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式IIA、式IIB或式IIC之一，或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD2选自：氢、卤素、-CN、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基D
团)-R 、C3-8环脂族环、苯基环、和包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子的4至8-元杂环；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a。
5
4.根据权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R在每种情况选自卤素、C1-6卤代烷基、-OH、-OCH3、-C(＝O)CF3、-NH(CO)O(C1-6脂族基团)、-NH2、苯基、-CH2-杂芳基、-N(CH3)2、C1-6脂族基团、-NH(CO)R6、或氧代。
5.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式III之一，或其药学上可接受的盐:
D3
其中J 不为氢或其连接的N原子上的孤电子对。
6.根据权利要求1或权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至
3个独立选自N、O或S的杂原子，包括JD3连接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个E
J；且
JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代。
7.根据权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成选自以下的环：吡咯、吡啶、噁嗪、嘧啶、二氮杂环庚三烯、吡嗪、哒嗪和咪唑；其中E
所述环为部分或完全饱和的；且其中所述环任选取代有至多3个J。
8.根据权利要求1或权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD2选自氢、卤素、-NH2、-CF3、-CH3、或-CH2OH。
9.根据权利要求1、权利要求5或权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD3选自任选且独立取代有至多5个R5的C1-6脂族基团。
10.根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个R5独立地选自卤素、-CN、-OR6、-C(O)N(R6)2、4至8-元杂环、或苯基；其中各个4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子，且任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、–O(C1-4烷基)、或氧代；且其中所述苯基任选且独立取代有至多3个卤素。
11.根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JD3选自-C1-4烷基、–CH2CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-CH2C(OH)CF3、-(CH2)2吡咯烷-2-酮、或苄基，它们任选取代有甲氧基或卤素。
12.根据上述权利要求任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链。
13.根据权利要求1至11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，且该化合物为式IV之一，或其药学上可接受的盐：
14.根据权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶。
15.根据权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基。
16.根据权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶或嘧啶。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
18.根据权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为2。
19.根据权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为3。
20.根据权利要求1-16任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
21.权利要求1-11或13-19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个JB独立地选自卤素和C1-6脂族基团。
22.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个JB独立地选自卤素原子。
23.权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个JB独立地选自氟或氯。
B
24.权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个J为氟。
25.权利要求任一项的化合物1-11或13-19，或其药学上可接受的盐，其中各个JB为C1-6脂族基团。
26.权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个JB为甲基。
B
27.权利要求13-19或21-26任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个J在环B和环A之间的亚甲基连接基的连接点的邻位。
28.权利要求27所述的化合物，其中一个JB在环B和环A之间的亚甲基连接基的连接点的邻位且为氟。
29.根据上述权利要求任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
其中带有符号*的原子表示与亚甲基连接基的连
接点，所述亚甲基与W-(JB)n相连；且带有符号**的原子表示与环D的连接点。
30.根据权利要求29的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
31.根据权利要求30的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
32.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中环C和A形成的核选自:
33.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中环C和A形成的核选自:
34.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中各个JC独立地选自氢、卤素或C1-4脂族基团。
35.根据权利要求34的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各个JC独立地选自氢、氟、氯或甲基。
36.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表IA中所列的那些。
37.化合物，其选自表IB中所列的那些，或其药学上可接受的盐。
38.药物组合物，其包含根据权利要求1至37任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
39.在需要的受试者中治疗疾病、健康病症或障碍的方法，包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的权利要求1至37任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求38的药物组合物，其中所述疾病、健康病症或障碍选自CNS疾病、健康病症或障碍。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、血管性认知缺损、宾斯旺格痴呆、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病、额颞叶退化或痴呆、HIV-相关的痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆、青光眼、亨廷顿疾病、多发性硬化、多系统萎缩症、帕金森疾病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病、注意力缺陷障碍和注意力缺陷伴多动障碍。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：创伤性穿通性头部损伤、创伤性脑损伤、非创伤性脑损伤、中风、动脉瘤、缺氧和因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自张力障碍或运动障碍。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述张力障碍选自全身性、局灶性、节段性、性、中间型、遗传性/原发性张力障碍或急性张力障碍反应。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述运动障碍选自急性、慢性/迟发性、或非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自突触可塑性及突触过程相对减少的病症。
46.根据权利要求45的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：脆性X染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、Renpenning综合征、自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症、阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍。
47.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为神经性疼痛。
48.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为精神病学、心智、情绪或情感障碍。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述精神病学、心智、情绪或情感障碍选自：双相性精神障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱导的精神病、妄想症、分裂情感性障碍、强迫症(OCD)、抑郁症、焦虑障碍、惊恐性障碍、或创伤后应激障碍(PTSD)。
50.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖或物质滥用。
51.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病。
52.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：痴呆、血管性痴呆或脑血管痉挛。
53.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自亨廷顿疾病或亨廷顿舞蹈病。
54.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自帕金森疾病或帕金森叠加症。
55.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为轻度认知缺损。
56.根据权利要求39所述的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)。
sGC刺激剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2016年11月8日提交的美国临时申请号62/419,086的申请日的权益，其整个内容在此引入作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、包含它们的药物制剂及其用途，所述刺激剂单独或与一种或多种其他药剂组合用于治疗多种疾病，期望的是其中一氧化氮
(NO)的浓度增加或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度增加或二者皆增加或NO通路上调。
(NO)的浓度增加或环3’,5’-单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度增加或二者皆增加或NO通路上调。
背景技术
[0004] 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可通过NO依赖性和NO非依赖性机制活化。响应于此活化，sGC将5’-三磷酸鸟苷(GTP)转化成二级信使环3’,
5’-单磷酸鸟苷(cGMP)。增加的cGMP含量进而调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶
(PDE)及离子通道)的活性。
5’-单磷酸鸟苷(cGMP)。增加的cGMP含量进而调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶
(PDE)及离子通道)的活性。
[0005] 在体内，NO通过多种一氧化氮合酶(NOS)及通过连续还原无机硝酸盐由精氨酸和氧合成。已经确定了三种不同的NOS同种型：在活化巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或
NOS II)；参与神经传递和长期增强效应的组成型神经元NOS(nNOS或NOS I)；及调控平滑肌
松弛和血压的组成型内皮NOS(eNOS或NOS III)。实验和临床证据表明，内源产生的NO的减
小的浓度、生物利用度和/或反应性助长了多种疾病发展。
NOS II)；参与神经传递和长期增强效应的组成型神经元NOS(nNOS或NOS I)；及调控平滑肌
松弛和血压的组成型内皮NOS(eNOS或NOS III)。实验和临床证据表明，内源产生的NO的减
小的浓度、生物利用度和/或反应性助长了多种疾病发展。
[0006] NO非依赖性、血红素依赖性sGC刺激剂与其他类型的sGC调节剂相比具有若干重要的区别特征，包括其活性极大地依赖于减少的血红素辅基(prosthetic heme moiety)的存
在、与NO组合时的强协同酶激活和通过独立于NO直接刺激sGC来刺激cGMP的合成。苄基吲唑
化合物YC-1是鉴别出的第一种sGC刺激剂。此后，开发了对sGC具有改善的效力和特异性的
其他sGC刺激剂。
在、与NO组合时的强协同酶激活和通过独立于NO直接刺激sGC来刺激cGMP的合成。苄基吲唑
化合物YC-1是鉴别出的第一种sGC刺激剂。此后，开发了对sGC具有改善的效力和特异性的
其他sGC刺激剂。
[0007] 以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物提供相比于其他目前替代疗法的显著优势，所述其他疗法靶向异常NO通路或者可以另外受益于NO通路的上调。需要研发出sGC的新型
刺激剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，其中疾病或病症是将受益于sGC刺激或受益于NO
或cGMP或二者的浓度增加或其中NO通路的上调是期望的疾病或病症。
刺激剂。这些化合物可用于治疗多种疾病，其中疾病或病症是将受益于sGC刺激或受益于NO
或cGMP或二者的浓度增加或其中NO通路的上调是期望的疾病或病症。
[0008] 能够穿过血脑屏障并穿透脑的sGC刺激剂为治疗中枢神经系统(CNS)的疾病提供了额外的益处。先前没有描述具有穿过血脑屏障所需的物理化学性质的sGC刺激剂。由于它
们穿过血脑屏障的能力，本发明化合物可用于治疗CNS疾病。
们穿过血脑屏障的能力，本发明化合物可用于治疗CNS疾病。
发明内容
[0009] 本发明涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐,
[0010]
[0011] 其中:
[0012] 环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；
[0013] 环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；
[0014] 环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；
[0015] o为选自2、3或4的整数；
[0017] W为:
[0018] i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或
[0019] ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；
[0020] 各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；
[0021] 各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；
[0022] 各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
[0024] JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族D基团、–(C1-6脂族基团)-R 、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述
C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且
5a
独立取代有至多5个R ；
C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且
5a
独立取代有至多5个R ；
[0025] JD1和JD3不能同时为氢；
[0026] JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至
多5个R5a；
多5个R5a；
[0027] 各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
[0028] RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述
5
C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R ；其
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
5
C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R ；其
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
[0029] 各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
[0030] 各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R5为氧代和-OH或氧代和–OR6，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
[0031] 各个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6a、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
[0032] 各个R6独立地选自氢、C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[0033] 各个R6a独立地选自C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[0034] 或者，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括JD3连接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE；且
[0035] JE选自卤素，C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
[0036] 条件是该化合物不为下述两个之一，或其任意互变异构形式:
[0037]
[0038] 本发明还涉及表IA中所述的式I化合物和它们药学上可接受的盐。本发明还涉及表IB中所述的化合物和它们药学上可接受的盐。
[0039] 本发明还涉及药物组合物，其包含根据式I、表IA或表IB的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及包含该药物组合物的
药物剂型。
药物剂型。
[0040] 本发明还提供在需要的受试者中治疗或预防疾病、健康病症或障碍的方法，包括向受试者给药(单独或与治疗组合)，治疗有效量的式I化合物、表IA的化合物或表IB的化合
物，或其药学上可接受的盐；其中所述疾病为受益于sGC刺激或受益于NO或cGMP或二者的浓
度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
物，或其药学上可接受的盐；其中所述疾病为受益于sGC刺激或受益于NO或cGMP或二者的浓
度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
[0041] 本发明还提供在需要的受试者中治疗或预防疾病、健康病症或障碍的方法，包括向受试者给药(单独或与治疗组合)包含式I化合物、表IA的化合物或表IB的化合物或其药
学上可接受的盐的药物组合物或包含该药物组合物的剂型；其中所述疾病为受益于sGC刺
激或受益于NO或cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
学上可接受的盐的药物组合物或包含该药物组合物的剂型；其中所述疾病为受益于sGC刺
激或受益于NO或cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
[0042] 发明详述
[0043] 现将详细地参考本发明的某些实施方案，其实例在所附结构和式中说明。尽管将结合所列举的实施例描述本发明，但是应该理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施
方案。相反，本发明旨在涵盖包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和
等同物。本发明并不限于本文所述的方法及材料，但包括任何类似或等同于本文所述的可
用于本发明实践的方法和材料。如果所包含的一篇或多篇参考文献、专利或类似材料与本
申请不同或相矛盾(包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术等)时，以本申请为
准。
方案。相反，本发明旨在涵盖包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和
等同物。本发明并不限于本文所述的方法及材料，但包括任何类似或等同于本文所述的可
用于本发明实践的方法和材料。如果所包含的一篇或多篇参考文献、专利或类似材料与本
申请不同或相矛盾(包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术等)时，以本申请为
准。
[0044] 定义及一般术语
[0045] 出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表CAS版和Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994确定。另外，有机化学的一般原理描述于"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999，和"March's Advanced
Organic Chemistry",第5版,Smith,M.B.和March,J.,eds.John Wiley&Sons,New York:
2001中，其全部内容通过引用并入本文。
Organic Chemistry",第5版,Smith,M.B.和March,J.,eds.John Wiley&Sons,New York:
2001中，其全部内容通过引用并入本文。
[0046] 如本文所述，式I、表IA或表IB的化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如下文的一般性说明，或者如本发明的特定类别、亚类和种类所例示的。短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”是指用特定取代基取代给定结构中的一个或多个氢基。除非另有说明，否则任选取代的基团可在该基团的每个可取代的位置
具有取代基。当给定结构中的多于一个位置可以被选自特定组的多于一个取代基取代时，
除非另有说明，该取代基在每个位置可以相同或不同。对于本领域普通技术人员显而易见
的是，诸如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3的部分不是可取代的基团。烷基链或环为可取代部分的非限制性实例。
具有取代基。当给定结构中的多于一个位置可以被选自特定组的多于一个取代基取代时，
除非另有说明，该取代基在每个位置可以相同或不同。对于本领域普通技术人员显而易见
的是，诸如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3的部分不是可取代的基团。烷基链或环为可取代部分的非限制性实例。
[0047] 如本文所用短语“至多”是指0或等于或小于短语后数值的任一整数数值。例如，“至多3”意指0、1、2或3中的任一个。如本文所述，原子的指定数量范围包括其中的任一整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1个、2个、3个或4个原子。当任一变量在任一位置出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其他每次出现。
[0048] 本公开内容所包括的取代基和组合的选择仅是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。这些选择和组合对于本领域普通技术人员来说是显而易见的，并且可以在没
有过多实验的情况下确定。如本文所用术语“稳定的”是指在出于本文所公开的一个或多个
目的而经受其产生、检测，以及在一些实施方案中，它们的回收、纯化和使用的条件时，基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物是如下化合物：其在25℃或更低的温
度下、在没有水分或其他化学反应条件下保持至少一周后基本上不会改变的化合物。化学
上可行的化合物是本领域技术人员基于本文的公开内容，并且如果需要，在补充本领域的
相关知识下可以制备的化合物。
有过多实验的情况下确定。如本文所用术语“稳定的”是指在出于本文所公开的一个或多个
目的而经受其产生、检测，以及在一些实施方案中，它们的回收、纯化和使用的条件时，基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物是如下化合物：其在25℃或更低的温
度下、在没有水分或其他化学反应条件下保持至少一周后基本上不会改变的化合物。化学
上可行的化合物是本领域技术人员基于本文的公开内容，并且如果需要，在补充本领域的
相关知识下可以制备的化合物。
[0049] 化合物(例如本文公开的式I或表IA或表IB的化合物或其他化合物)可以其游离形式(例如非晶型或结晶型或多晶型)存在。在某些条件下，化合物也可形成共晶型(co-
forms)。如本文所用术语共晶型与术语多组分晶型同义。盐的形成取决于形成混合物的配
偶体之间pKa的差异有多大。出于本发明的目的，即使未明确注明术语“药学上可接受的
盐”，化合物仍包括药学上可接受的盐。
forms)。如本文所用术语共晶型与术语多组分晶型同义。盐的形成取决于形成混合物的配
偶体之间pKa的差异有多大。出于本发明的目的，即使未明确注明术语“药学上可接受的
盐”，化合物仍包括药学上可接受的盐。
[0050] 除非仅特异性地绘制或命名一种异构体，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有立体异构(例如，对映异构，非对映异构，阻转异构和顺反异构)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、每个不对称轴的Ra和Sa构型、(Z)和(E)双键构型以及顺式和反式构
型异构体。因此，本发明化合物的对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体(双键或构象)
的单一立体化学异构体以及外消旋物及混合物在本发明范围内。除非另有说明，否则本发
明化合物的所有互变异构形式也在本发明范围内。
型异构体。因此，本发明化合物的对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体(双键或构象)
的单一立体化学异构体以及外消旋物及混合物在本发明范围内。除非另有说明，否则本发
明化合物的所有互变异构形式也在本发明范围内。
[0051] 本发明还包括同位素标记的化合物，除一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代的事实外，其与本文所述的那些相
同。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物及其用途的范围
内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布
测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，
体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素
(例如15O、13N、11C和18F)可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照
与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。
同。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物及其用途的范围
内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布
测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，
体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素
(例如15O、13N、11C和18F)可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照
与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。
[0052] 如本文所用术语“脂肪族”或“脂肪族基团”或“脂肪族链”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、取代或未被取代的烃链。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪
族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原
子，且在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-3或1-2个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包
括但不限于直链或支链、取代或未被取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基团的具体实例包括
但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔基等。脂肪族基团将由术语“Cx-y脂肪族”表示；其中x和y是形成脂肪族链的最小和最大碳原子数。
族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原
子，且在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-3或1-2个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包
括但不限于直链或支链、取代或未被取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基团的具体实例包括
但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔基等。脂肪族基团将由术语“Cx-y脂肪族”表示；其中x和y是形成脂肪族链的最小和最大碳原子数。
[0053] 如本文所用术语“烷基”(如在“烷基链”或“烷基基团”中)是指饱和直链或支链单价烃基。除非另外规定，否则烷基含有1-20个碳原子(例如，1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(s-butyl)、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。烷基将由术语“Cx-y烷基”表示；其中x和y形成烷基链的最小和最大碳原子数。
[0054] 术语“烯基”(如在“烯基链”或“烯基基团”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中烯基包括具有“顺式”及“反式”取向或者“E”及“Z”取向的基团。除非另外规定，否则烯基含有2-20个碳原子(例如，2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。烯基将由术语“Cx-y烯基”表示；其中x和y是形成烯基链的最小和最大碳原子数。
[0055] 术语“炔基”(如在“炔基链”或“炔基基团”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的直链或支链单价烃基。除非另外规定，否则炔基含有2-20个碳原子(例如，
2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。
实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。炔基将由术语“Cx-y炔基”表示；其中x和y是形成炔基链的最小和最大碳原子数。
2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。
实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。炔基将由术语“Cx-y炔基”表示；其中x和y是形成炔基链的最小和最大碳原子数。
[0056] 术语“碳环”是指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另有说明，否则在整个说明书中，碳环用作“非芳香族碳环”或“脂环族”的同义词。在一些情形下，该术语可用于短语“芳香族碳环”中，且在此情形下其将指如下文所定义的“芳基”。
[0057] 术语“脂环族”(或“非芳香族碳环”、“非芳香族碳环基”、“非芳香族碳环的”或“脂环族环”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族、并且与分子的其余部分具有单一的连接点的环状烃。在一个实施方案中，术语“脂环族”是指单环C3-12烃。脂环族环将由术语“Cx-y脂环族”表示；其中x和y是形成脂环族环的最小和最大碳原子数。合适的脂环族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂肪族基团的实例包括环丙基、环丁基、
环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降莰基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降莰基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
[0058] 如本文所用“环烷基”或“环烷基环”是指其中完全饱和且与分子的其余部分具有单一的连接点的环系统。在一个实施方案中，术语“环烷基”是指单环C3-12饱和烃。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环庚烯基、降莰基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。环烷基环将由术语“Cx-y环烷基”表示；其中x和y是形成环烷基环的最小和最大碳原子数。
[0059] 如本文所用“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”或“杂环状环”)是指其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，其是完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族，并且与分子的其余部分具有单一的连接点的环系统。除非另有说明，否则通过本公开，杂环
用作“非芳香杂环”的同义词。在一些情形下，该术语可用于短语“芳香族杂环”中，且在此情形下其将指如下文所定义的“杂芳基”。在一些实施方案中，杂环具有3-10个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、氮或硫的杂原子。在其他实施方案中，杂环可为具有3-7
个环成员(2-6个碳原子和1-4个杂原子)的单环。
用作“非芳香杂环”的同义词。在一些情形下，该术语可用于短语“芳香族杂环”中，且在此情形下其将指如下文所定义的“杂芳基”。在一些实施方案中，杂环具有3-10个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、氮或硫的杂原子。在其他实施方案中，杂环可为具有3-7
个环成员(2-6个碳原子和1-4个杂原子)的单环。
[0060] 杂环的实例包括但不限于以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、
1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、
2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基。
1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、
2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基。
[0061] 单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”中较大部分的一部分使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”(或“杂芳香族”或“杂芳基(heteroaryl group)”或“芳香族杂环”或“杂芳基环”)是指为芳香族且含有一个或多个杂原子、具有5至6个环成员并且与分子的
其余部分具有单一的连接点的环。杂芳基环包括但不限于以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、
N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。
其余部分具有单一的连接点的环。杂芳基环包括但不限于以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、
N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。
[0062] 术语“环原子”是指为芳香族环、脂环族环、环烷基环、杂环或杂芳基环的一部分的原子，例如C、N、O或S。“可取代的环原子”是与至少一个氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被合适的取代基取代。因此，术语“可取代的环原子”不包括两个环稠合时共享的环氮或碳原子。另外，当结构描述它们已经连接到除氢以外的一个或多个部分并且没有氢可
用于取代时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。
用于取代时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。
[0063] “杂原子”是指氧、硫、氮中的一个或多个，包括氮或硫的任何氧化形式，任何碱性氮的季铵化形式，或杂环或杂芳基环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0064] 在一些实施方案中，两个独立出现的变量可与每个变量所结合的原子一起形成5-8元芳基或杂芳基环或3-8元脂环族环或杂环基。当两个独立出现的取代基与每个变量所结
合的原子一起形成环时，形成的示例性环包括但不限于：a)两个独立出现的取代基结合至
同一原子且与该原子一起形成环，其中两个取代基的出现与它们所键合的原子一起形成杂
环基、杂芳基、脂环族或芳基环，其中所述基团通过单个连接点与分子的其余部分连接；和
b)两个独立出现的取代基结合至不同原子且与那些原子中的两个一起形成杂环基、杂芳
基、脂环族或芳基环，其中所形成的环具有与分子其余部分的两个连接点。
合的原子一起形成环时，形成的示例性环包括但不限于：a)两个独立出现的取代基结合至
同一原子且与该原子一起形成环，其中两个取代基的出现与它们所键合的原子一起形成杂
环基、杂芳基、脂环族或芳基环，其中所述基团通过单个连接点与分子的其余部分连接；和
b)两个独立出现的取代基结合至不同原子且与那些原子中的两个一起形成杂环基、杂芳
基、脂环族或芳基环，其中所形成的环具有与分子其余部分的两个连接点。
[0065] 应理解，两个独立出现的取代基可与每个取代基所结合的原子一起形成多个其他环，并且上文详述的实例不是限制性的。
[0066] 如本文所述，自取代基至多环系统(如下文所显示)内的一个环的中心绘制的键表示在多环系统内的任何环中的任何可取代位置处的取代基的取代。例如，式D3表示式D4中
所显示的任一位置的可能取代：
所显示的任一位置的可能取代：
[0067]
[0068] 这也适用于与可选环系统(其将用虚线表示)稠合的多环系统。例如，在式D5中，X是环A和环B二者的任选取代基。
[0069]
[0070] 然而，若多环系统中的两个环各自具有自每个环的中心绘制的不同取代基，则除非另外规定，否则每个取代基仅表示其所连接的环上的取代。例如，在式D6中，Y仅是环A的
任选取代基，且X仅是环B的任选取代基。
任选取代基，且X仅是环B的任选取代基。
[0071]
[0072] 如本文所用术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至分子或另一链或环的如先前所定义的烷基(“烷氧基”，即-O-烷基)。
[0073] 如本文所用术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。
[0074] 术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意指视情况而定可被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，C1-3卤代烷基可为-CFHCH2CHF2，且C1-2卤代烷氧基可为-OC(Br)HCHF2。此术语包括全氟烷基，例如-CF3及-
CF2CF3。
CF2CF3。
[0075] 如本文所用术语“氰基”是指-CN或-C≡N。
[0076] 如本文所述，“氨基”是指–NH2。
[0077] 术语“羟基”是指-OH。
[0078] 如本文所用，单独使用或与另一基团结合使用的“羰基”是指-C(O)-或-C(O)H。例如，如本文所用“烷氧基羰基”是指诸如-C(O)O(烷基)的基团。
[0079] 如本文所用“氧代基”是指＝O，其中氧代基通常但不总是连接至碳原子(例如，其也可连接至硫原子)上。脂肪族链可任选地被羰基中断或可任选地被氧代基取代，且两种表
述是指相同情况：例如-CH2-C(O)-CH3。当“氧代基”被列为环或另一部分或基团(例如烷基
链)上的可能取代基时，应理解所述氧代基中的氧与其所连接的环或部分之间的键将为双
键，即使有时它可能通常用单线绘制。例如，在下面描述的实例中，连接至环的JD可选自若
干不同取代基。当JD是氧代基时，应理解JD与环之间的键是双键。当JD是卤素时，应理解JD与环之间的键是单键。在一些情形下，例如当环含有不饱和或其具有芳香族特征时，该化合物
可以两种或更多种可能的互变异构形式存在。在其中的一个中，氧代基与环之间的键将为
双键。在另一个中，在原子和环中的取代基之间交换氢键，以使得氧代基变成羟基且在环中
形成另一个双键。尽管该化合物被描述为D7或D8，但两者都将被用来代表该特定化合物的
所有可能的互变异构体的集合。
述是指相同情况：例如-CH2-C(O)-CH3。当“氧代基”被列为环或另一部分或基团(例如烷基
链)上的可能取代基时，应理解所述氧代基中的氧与其所连接的环或部分之间的键将为双
键，即使有时它可能通常用单线绘制。例如，在下面描述的实例中，连接至环的JD可选自若
干不同取代基。当JD是氧代基时，应理解JD与环之间的键是双键。当JD是卤素时，应理解JD与环之间的键是单键。在一些情形下，例如当环含有不饱和或其具有芳香族特征时，该化合物
可以两种或更多种可能的互变异构形式存在。在其中的一个中，氧代基与环之间的键将为
双键。在另一个中，在原子和环中的取代基之间交换氢键，以使得氧代基变成羟基且在环中
形成另一个双键。尽管该化合物被描述为D7或D8，但两者都将被用来代表该特定化合物的
所有可能的互变异构体的集合。
[0080]
[0081] 在所有其他情况下，如本文所用“连接基”是指其中两个自由价在不同原子(例如碳或杂原子)上或在相同原子上但可被两个不同取代基取代的二价基团。例如，亚甲基可为
C1烷基连接基(-CH2-)，其可被两个不同基团取代，一个基团取代一个自由价(例如如在Ph-
CH2-Ph中，其中亚甲基用作两个苯环之间的连接基)。亚乙基可为C2烷基连接基(-CH2CH2-)，其中两个自由价处于不同原子上。酰氨基例如在置于链的内部位置时可用作连接基(例如-
CONH-)。本发明化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称来定义。在通过化学结构和
化学名称二者来提及化合物且化学结构与化学名称相冲突时，化学结构决定化合物的特
性。
C1烷基连接基(-CH2-)，其可被两个不同基团取代，一个基团取代一个自由价(例如如在Ph-
CH2-Ph中，其中亚甲基用作两个苯环之间的连接基)。亚乙基可为C2烷基连接基(-CH2CH2-)，其中两个自由价处于不同原子上。酰氨基例如在置于链的内部位置时可用作连接基(例如-
CONH-)。本发明化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称来定义。在通过化学结构和
化学名称二者来提及化合物且化学结构与化学名称相冲突时，化学结构决定化合物的特
性。
[0082] 化合物实施方案
[0083] 本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐,
[0084]
[0085] 其中:
[0086] 环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；
[0087] 环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；
[0088] 环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；
[0089] o为选自2、3或4的整数；
[0090] 各个JC为碳原子上的取代基，其独立选自氢、卤素、-CN、C1-4脂族基团、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
[0091] W为:
[0092] i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或
[0093] ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；
[0094] 各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；
[0095] 各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；
[0096] 各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
[0097] JD1和JD4独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢，其中JD1和JD4不同时为氢或不同时为孤电子对；
[0098] JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且
独立取代有至多5个R5a；
独立取代有至多5个R5a；
[0099] JD1和JD3不能同时为氢；
[0100] JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至
多5个R5a；
多5个R5a；
[0101] 各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
[0102] RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；其
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
[0103] 各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
[0104] 各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R5为氧代和-OH或氧代和–OR6，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至6
多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R 部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R 部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
[0105] 各个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6a、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
[0106] 各个R6独立地选自氢、C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[0107] 各个R6a独立地选自C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[0108] 或者，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括JD3连接的N；其中所述杂E环或杂芳基环可取代有至多3个J；且
[0109] JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
[0110] 条件是该化合物不为下述两个之一，或它们的互变异构体的任一个:
[0111]
[0112] 在式I的一些实施方案中，该化合物为式IIA、式IIB或式IIC之一，或其药学上可接受的盐：
[0113]
[0114] 在式I、式IIA、式IIB或式IIC的一些实施方案中，JD2选自：氢、卤素、-CN、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、和包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子的4至8-元杂环。在一些实施方案中，所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、或5或6-元杂芳基环可取代有至多5个R5，且R5的每种情况可相同或不同。在这些实施方案的一些中，R5在每种情况选自卤素、C1-6卤代烷基、-OH、-OCH3、-C(O)CF3、-NH(CO)O(C1-6脂族基团)、-NH2、苯基、-CH2-杂芳基、-N(CH3)2、C1-6脂族基团、-NH(CO)R6、或氧代。在其它实施方案中，所述苯基环可取代有至多5个R5a，且R5a的每种情况可相同或不同。在这些实施方案的一些中，R5a在每种情况选自卤素、C1-6卤代烷基、-OH、-OCH3、-C(O)CF3、-NH(CO)O(C1-6脂族基团)、-NH2、苯基、-CH2-杂芳基、-N(CH3)2、C1-6脂族基团、-NH(CO)R6、或氧代。
[0115] 在一些实施方案中，JD3为氢或其连接的氮上的电子的孤电子对。
[0116] 在一些实施方案中，该化合物为式III之一，或其药学上可接受的盐:
[0117]
[0118] 其中JD3不为氢或其连接的N原子上的孤电子对。
[0119] 在式I或式III的一些实施方案中，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，
包括JD3连接的N。在这些实施方案的一些中，杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE。在这些实施方案的一些中，JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代。在其它实施方案中，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成选自以下的环：吡咯、吡啶、噁嗪、嘧啶、二氮杂环庚三烯、吡嗪、哒嗪和咪唑。在这些实施方案中，所述环为部分或完全饱和的且任选取代有至多3个JE。
包括JD3连接的N。在这些实施方案的一些中，杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE。在这些实施方案的一些中，JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代。在其它实施方案中，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成选自以下的环：吡咯、吡啶、噁嗪、嘧啶、二氮杂环庚三烯、吡嗪、哒嗪和咪唑。在这些实施方案中，所述环为部分或完全饱和的且任选取代有至多3个JE。
[0120] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC和式III的一些实施方案中，JD2选自氢、卤素、-NH2、-CF3、-CH3和-CH2OH。
[0121] 在式I或式III的一些实施方案中，JD3为C1-6脂族基团。在这些实施方案的一些中，C1-6脂族基团可取代有至多5个R5，且R5的每种情况可相同或不同。
[0122] 在式I或式II的一些实施方案中，JD2选自氢、卤素、-NH2、-CF3、-CH3和-CH2OH；且JD3为C1-6脂族基团。在这些实施方案的一些中，所述C1-6脂族基团可取代有至多5个R5，且R5的每种情况可相同或不同。在这些实施方案的一些中，各个R5独立地选自卤素、-CN、-OR6、-C(O)N(R6)2、4至8-元杂环(包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子)、或苯基。在一些实施方案中，所述4至8-元杂环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、–O(C1-4烷基)、或氧代。在一些实施方案中，所述苯基任选且独立取代有至多3个卤素。在这些实施方案的一些中，JD3
选自-C1-4烷基、–CH2CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-CH2C(OH)CF3、-(CH2)2吡咯烷-2-酮、或苄基，它们任选取代有甲氧基或卤素。
选自-C1-4烷基、–CH2CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-CH2C(OH)CF3、-(CH2)2吡咯烷-2-酮、或苄基，它们任选取代有甲氧基或卤素。
[0123] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC或式III的一些实施方案中，W不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链。
[0124] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC或式III的一些实施方案中，W为环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，且该化合物为式IV之一，或其药学上可接受的盐:
[0125]
[0126] 在其它实施方案中，环B选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶。在其它实施方案中，环B为苯基。在其它实施方案中，环B为吡啶或嘧啶。
[0127] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，n为1。在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的其它实施方案中，n为2。在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的其它实施方案中，n为0。在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，n为3。
[0128] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，各个JB独立地选自B
卤素和C1-6脂族基团。在其它实施方案中，各个J 独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各个JB独立地选自氟或氯。在其它实施方案中，各个JB为氟。在一些实施方案中，各个JB为
C1-6脂族基团。在其它实施方案中，各个JB为甲基。
卤素和C1-6脂族基团。在其它实施方案中，各个J 独立地选自卤素原子。在其它实施方案中，各个JB独立地选自氟或氯。在其它实施方案中，各个JB为氟。在一些实施方案中，各个JB为
C1-6脂族基团。在其它实施方案中，各个JB为甲基。
[0129] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，至少一个JB在环B和B环A之间的亚甲基连接基的连接点的邻位。在一些实施方案中，一个J 在环B和环A之间的亚
甲基连接基的连接点的邻位且为氟。
甲基连接基的连接点的邻位且为氟。
[0130] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，环C和A形成的核选自:
[0131]其中带有符号*的原子表示与亚甲基连接基的连接点，
所述亚甲基与W-(JB)n相连；且带有符号**的原子表示与环D的连接点。在其它实施方案中，
环C和A形成的核选自:
所述亚甲基与W-(JB)n相连；且带有符号**的原子表示与环D的连接点。在其它实施方案中，
环C和A形成的核选自:
[0132]
[0133] 在其它实施方案中，环C和A形成的核选自:
[0134]
[0135] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，环C和A形成的核选自： 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的其
它实施方案中，环C和A形成的核选自：
它实施方案中，环C和A形成的核选自：
[0136] 在式I、式IIA、式IIB、式IIC、式III或式IV的一些实施方案中，各个JC独立地选自氢、卤素或C1-4脂族基团。在其它实施方案中，各个JC独立地选自氢、氟、氯或甲基。
[0137] 在一些实施方案中，式I的化合物选自表IA中所列的那些。
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152] 在一些实施方案中，所述化合物选自表IB中所列的那些:
[0153]
[0154]
[0155] 本发明的药学上可接受的盐.
[0156] 如本文所用短语“药学上可接受的盐”是指式I、表1A或表1B的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。式I、表1A或表1B的化合物的药学上可接受的盐用于药物中。然而，药学上不可接受的盐可用于制备式I、表1A或表1B的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可
接受的盐可涉及包含另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子
可为稳定母体化合物上的电荷的任一有机或无机部分。另外，药学上可接受的盐可在其结
构中具有一个以上的带电原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况下，
可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多
个抗衡离子。
接受的盐可涉及包含另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子
可为稳定母体化合物上的电荷的任一有机或无机部分。另外，药学上可接受的盐可在其结
构中具有一个以上的带电原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况下，
可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多
个抗衡离子。
[0157] 本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自化合物与无机酸、有机酸或碱的那些。在一些实施方案中，盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备。在其他实施方案
中，盐可在单独合成步骤中由化合物的游离形式制备。
中，盐可在单独合成步骤中由化合物的游离形式制备。
[0158] 当式I、表1A或表1B的化合物为酸性或含有足够酸性的生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱及有机碱)制备的盐。衍生
自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。具体的实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环
胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、
2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。具体的实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环
胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、
2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
[0159] 当式I、表1A或表1B的化合物为碱性或含有足够碱性的生物电子等排体时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑
磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。
磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。
[0160] 上文所述药学上可接受的盐及其他典型药学上可接受的盐的制备更全面描述于Berg等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19，其全文以引用方式并
入本文中。
入本文中。
[0161] 除本文所述的化合物外，它们的药学上可接受的盐也可用于组合物中以治疗或预防本文鉴别出的病症。
[0162] 药物组合物和给药方法
[0163] 在另一方面，本发明还涉及药物组合物，其包含根据式I、表IA或表IB的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及包含该药
物组合物的药物剂型。
物组合物的药物剂型。
[0164] 本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐可配制为药物组合物或“制剂”。
[0165] 典型制剂通过混合式I、表1A或表1B的化合物或其药学上可接受的盐和载体、稀释剂或赋形剂制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的且包括诸如以下
等材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于配制式I、表1A或表1B的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认的安全(GRAS-通常认为是安全的)给药于哺乳
动物的溶剂来选择。一般而言，安全溶剂是无毒水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水
混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂也可包括其他类型的赋形剂，例如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶或缓慢释放)、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、操作助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其他已知添加剂，以提供药物(即式I、表1A或表1B的化合物或其药物组合物)的美观
呈现或有助于制备药物产品(即药剂)。
等材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于配制式I、表1A或表1B的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认的安全(GRAS-通常认为是安全的)给药于哺乳
动物的溶剂来选择。一般而言，安全溶剂是无毒水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水
混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂也可包括其他类型的赋形剂，例如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶或缓慢释放)、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、操作助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其他已知添加剂，以提供药物(即式I、表1A或表1B的化合物或其药物组合物)的美观
呈现或有助于制备药物产品(即药剂)。
[0166] 制剂可使用常规溶解和混合过程来制备。例如，将原料药物(即式I、表1A或表1B的化合物、其药学上可接受的盐、或该化合物的稳定形式例如与环糊精衍生物或其它已知络
合剂的络合物)在一种或多种上述赋形剂存在下溶解在合适的溶剂中。将具有期望纯度的
化合物任选与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂以冻干制剂、研磨粉末或水溶
液的形式混合。制剂可通过在环境温度下在合适的pH下及以期望纯度与生理上可接受的载
体混合来实施。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可介于约3至约8范围内。
当本文所述的药剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时，可以在形成混合物时将添加
剂直接添加到喷雾干燥溶液中，例如将添加剂溶解或悬浮在溶液中呈浆液形式，然后可将
其喷雾干燥。或者，可在喷雾干燥过程后加入添加剂以有助于形成最终配制的产物。
合剂的络合物)在一种或多种上述赋形剂存在下溶解在合适的溶剂中。将具有期望纯度的
化合物任选与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂以冻干制剂、研磨粉末或水溶
液的形式混合。制剂可通过在环境温度下在合适的pH下及以期望纯度与生理上可接受的载
体混合来实施。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可介于约3至约8范围内。
当本文所述的药剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时，可以在形成混合物时将添加
剂直接添加到喷雾干燥溶液中，例如将添加剂溶解或悬浮在溶液中呈浆液形式，然后可将
其喷雾干燥。或者，可在喷雾干燥过程后加入添加剂以有助于形成最终配制的产物。
[0167] 通常将式I、表1A或表1B的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物剂型以提供易控制的药物剂量并使患者能够适应预定方案。可以制备式I、表1A或表1B的化合物或其药
学上可接受的盐的药物制剂用于各种途径和类型的给药。对于相同化合物可存在各种剂
型，因为不同的医学条件可能需要不同的给药途径。
学上可接受的盐的药物制剂用于各种途径和类型的给药。对于相同化合物可存在各种剂
型，因为不同的医学条件可能需要不同的给药途径。
[0168] 可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的给药方式而变化。例如，意欲口服给药于人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活
性物质与合适且方便量的载体物质混合，载体物质可以占总组合物的约5％至约95％(重
量:重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的给药量。例如，用于静脉内输注的水溶液
可以含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注合适的体
积。作为一般提议，所给药的抑制剂的初始药学有效量将介于约0.01-100mg/kg/每剂、即约
0.1至20mg/kg患者体重/天范围内，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。
性物质与合适且方便量的载体物质混合，载体物质可以占总组合物的约5％至约95％(重
量:重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的给药量。例如，用于静脉内输注的水溶液
可以含有每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注合适的体
积。作为一般提议，所给药的抑制剂的初始药学有效量将介于约0.01-100mg/kg/每剂、即约
0.1至20mg/kg患者体重/天范围内，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。
[0169] 如本文所用术语“治疗有效量”意指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。待给药的
化合物的治疗或药学有效量将受这些考虑因素控制，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症
或其一种或多种症状所需的最小量。
化合物的治疗或药学有效量将受这些考虑因素控制，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症
或其一种或多种症状所需的最小量。
[0170] 式I的药物组合物将以符合良好医学实践的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介和给药途径)配制、给药和施用。在此上下文中需考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治
疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病症、病因、药剂的递送位点、给药方法、给药时间表和从业医师已知的其他因素，例如个别患者的年龄、体重和反应。
疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病症、病因、药剂的递送位点、给药方法、给药时间表和从业医师已知的其他因素，例如个别患者的年龄、体重和反应。
[0171] 术语“预防有效量”是指有效预防或基本上减少获得疾病或病症的机会或在疾病或病症获得之前降低疾病或病症的严重程度或在症状发展之前降低其一种或多种症状的
严重程度的量。大体上，预防措施分为一级预防(以预防疾病的发展)和二级预防(此时疾病
已经发展并且患者受到保护以防止该过程的恶化)。
严重程度的量。大体上，预防措施分为一级预防(以预防疾病的发展)和二级预防(此时疾病
已经发展并且患者受到保护以防止该过程的恶化)。
[0172] 可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是在所用剂量和浓度下对接受者无毒的那些，且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；
间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；
糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋TM TM
白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。活性
药物成分也可以包埋在制备的微胶囊中，例如，通过凝聚技术或通过界面聚合，例如分别为
羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊；所述微胶囊呈胶体药物递送
系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)形式或呈粗乳状液形式。
所述技术公开于Remington's:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，
University of the Sciences in Philadelphia编辑，2005(下文称“Remington’s”)中。
间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；
糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋TM TM
白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。活性
药物成分也可以包埋在制备的微胶囊中，例如，通过凝聚技术或通过界面聚合，例如分别为
羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊；所述微胶囊呈胶体药物递送
系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)形式或呈粗乳状液形式。
所述技术公开于Remington's:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，
University of the Sciences in Philadelphia编辑，2005(下文称“Remington’s”)中。
[0173] “受控药物递送系统”以精确控制的方式将药物提供给身体以适应药物和所治疗的病症。主要目的是在作用部位达到治疗药物浓度达所需的持续时间。术语“控制释放”通
常用于指改变药物自剂型释放的多种方法。此术语包括标记为“延长释放”、“延迟释放”、“修饰释放”或“持续释放”的制剂。一般而言，通过使用多种聚合物载体和控释系统，包括可侵蚀和不可侵蚀的基质、渗透控制装置、各种贮器装置、肠溶包衣和多颗粒控制装置，可以
提供本文所述药剂的控制释放。
常用于指改变药物自剂型释放的多种方法。此术语包括标记为“延长释放”、“延迟释放”、“修饰释放”或“持续释放”的制剂。一般而言，通过使用多种聚合物载体和控释系统，包括可侵蚀和不可侵蚀的基质、渗透控制装置、各种贮器装置、肠溶包衣和多颗粒控制装置，可以
提供本文所述药剂的控制释放。
[0174] “持续释放制剂”是控制释放的最常见应用。持续释放制剂的合适的实例包括含有化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质是成形制品的形式，例如膜或微胶囊。持
续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、
聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙
烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、
聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙
烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
[0175] 也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目的是尽可能快地使药物进入血液和作用部位。例如，为了快速溶解，大多数片剂被设计成快速崩解成颗粒并随后解聚成细颗粒。这
提供了暴露于溶解介质的更大表面积，导致更快的溶解速率。
提供了暴露于溶解介质的更大表面积，导致更快的溶解速率。
[0176] 本文描述的试剂可以掺入可溶蚀或不可溶蚀的聚合物基质控释装置中。可溶蚀的基质是指水可溶蚀或水膨胀性或水溶性，意思是在纯水中可溶蚀或可膨胀或可溶解或需要
酸或碱的存在以使聚合物基质离子化足以引起腐蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可
溶蚀聚合基质吸水且形成装入本文所述药剂的水膨胀凝胶或基质。含水膨胀的基质在使用
环境中逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解，从而控制本文所述化合物向使用环境的释放。水膨胀
基质逐步溶蚀、膨胀、崩解或溶解于使用环境中，借此控制本文所述化合物释放至使用环
境。此水膨胀基质的一种成分是水可膨胀、可溶蚀或可溶性聚合物，通常可将其描述为渗透
聚合物、水凝胶或水可膨胀聚合物。所述聚合物可为直链、支链或交联的。该聚合物可为均
聚物或共聚物。在某些实施方案中，它们可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中，它们可为诸如以下的天然聚合
物的衍生物：多糖(例如甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和芽霉菌糖；树胶琼脂(gum agar)、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、豆角胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶(gum ghatti)、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、海藻酸盐
(例如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、海藻酸丙二醇)、明胶、胶原和纤维质。纤维质通过糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应形成酯连接或醚连接的取代基
经修饰的纤维素聚合物。例如，纤维质乙基纤维素具有连接至糖重复单元的醚连接的乙基
取代基，而纤维质乙酸纤维素具有酯连接的乙酸取代基。在某些实施方案中，用于可溶蚀基
质的纤维质包含水溶性和水可溶蚀纤维质，可包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素
(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素
(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基
纤维素(EHEC)。在某些实施例中，纤维质包含各级低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿，例
如Dow MethocelTM系列E5、E15LV、E50LV和K100LY)和高粘度(MW大于50,000道尔顿，例如
E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其他市售类型的HPMC包括
Shin Etsu Metolose 90SH系列。
酸或碱的存在以使聚合物基质离子化足以引起腐蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可
溶蚀聚合基质吸水且形成装入本文所述药剂的水膨胀凝胶或基质。含水膨胀的基质在使用
环境中逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解，从而控制本文所述化合物向使用环境的释放。水膨胀
基质逐步溶蚀、膨胀、崩解或溶解于使用环境中，借此控制本文所述化合物释放至使用环
境。此水膨胀基质的一种成分是水可膨胀、可溶蚀或可溶性聚合物，通常可将其描述为渗透
聚合物、水凝胶或水可膨胀聚合物。所述聚合物可为直链、支链或交联的。该聚合物可为均
聚物或共聚物。在某些实施方案中，它们可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中，它们可为诸如以下的天然聚合
物的衍生物：多糖(例如甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和芽霉菌糖；树胶琼脂(gum agar)、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、豆角胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶(gum ghatti)、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、海藻酸盐
(例如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、海藻酸丙二醇)、明胶、胶原和纤维质。纤维质通过糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应形成酯连接或醚连接的取代基
经修饰的纤维素聚合物。例如，纤维质乙基纤维素具有连接至糖重复单元的醚连接的乙基
取代基，而纤维质乙酸纤维素具有酯连接的乙酸取代基。在某些实施方案中，用于可溶蚀基
质的纤维质包含水溶性和水可溶蚀纤维质，可包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素
(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素
(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基
纤维素(EHEC)。在某些实施例中，纤维质包含各级低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿，例
如Dow MethocelTM系列E5、E15LV、E50LV和K100LY)和高粘度(MW大于50,000道尔顿，例如
E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M以及MethocelTMK系列)HPMC。其他市售类型的HPMC包括
Shin Etsu Metolose 90SH系列。
[0177] 其他可用作可溶蚀基质材料的材料包括但不限于普鲁兰多糖(pullulan)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物( Rohm America,Inc.,Piscataway,New Jersey)及
其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和
共聚物。
其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和
共聚物。
[0178] 或者，本发明的药剂可通过或装入不可溶蚀基质装置中来给药。在所述装置中，本文所述的药剂分布于惰性基质中。该药剂通过惰性基质通过扩散释放。适于惰性基质的材
料的实例包括不溶性塑料(例如，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙
烯)、亲水聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交聚维酮))
和脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯)。所述装置进一步描述于Remington:
The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。
料的实例包括不溶性塑料(例如，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙
烯)、亲水聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交聚维酮))
和脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯)。所述装置进一步描述于Remington:
The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。
[0179] 如上所述，本文所述的药剂也可装入渗透控制装置中。所述装置通常包括含有一种或多种如本文所述药剂的芯及围绕芯的水透性、非溶解和非溶蚀包衣，其控制水自水性
使用环境流入芯中以通过将芯的一些或全部挤出至使用环境引起药物释放。在某些实施方
案中，包衣是聚合、水透性的且具有至少一个递送孔。渗透装置的芯任选包括渗透剂，其用
于通过该半透膜自周围环境吸水。包含在此装置芯中的渗透剂(osmotic agent)可为水可
膨胀亲水聚合物或其可为osmogen(也称为渗透剂(osmagent))。在装置内产生压力，该压力
通过孔口(其大小经设计以最小化溶质扩散，同时防止流体静力压头堵塞)迫使药剂流出装
置。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请号09/495,061中。
使用环境流入芯中以通过将芯的一些或全部挤出至使用环境引起药物释放。在某些实施方
案中，包衣是聚合、水透性的且具有至少一个递送孔。渗透装置的芯任选包括渗透剂，其用
于通过该半透膜自周围环境吸水。包含在此装置芯中的渗透剂(osmotic agent)可为水可
膨胀亲水聚合物或其可为osmogen(也称为渗透剂(osmagent))。在装置内产生压力，该压力
通过孔口(其大小经设计以最小化溶质扩散，同时防止流体静力压头堵塞)迫使药剂流出装
置。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请号09/495,061中。
[0180] 存在于芯中的水可膨胀亲水聚合物的量可介于约5至约80wt％(包括例如10至50wt％)范围内。芯材料的非限制性实例包括亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(例如海藻
酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共
聚物和含有疏水单体(例如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO
嵌段的亲水聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)及羧基乙基纤维素(CEC)、海藻
酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶及淀粉羟乙酸钠。其他材料包括含有可通过加成或通过缩聚形成的互穿聚合物网络的水凝胶，其组分可包含亲水及疏水单体，例如刚
刚提及的那些。水可膨胀亲水聚合物包括但不限于PEO、PEG、PVP、交联羧甲基纤维素钠、
HPMC、淀粉羟乙酸钠、聚丙烯酸及其交联形式或混合物。
酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共
聚物和含有疏水单体(例如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO
嵌段的亲水聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)及羧基乙基纤维素(CEC)、海藻
酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶及淀粉羟乙酸钠。其他材料包括含有可通过加成或通过缩聚形成的互穿聚合物网络的水凝胶，其组分可包含亲水及疏水单体，例如刚
刚提及的那些。水可膨胀亲水聚合物包括但不限于PEO、PEG、PVP、交联羧甲基纤维素钠、
HPMC、淀粉羟乙酸钠、聚丙烯酸及其交联形式或混合物。
[0181] 芯也可包括osmogen(或渗透剂)。存在于芯中的osmogen的量可介于约2至约70wt％(包括例如10至50wt％)范围内。典型类别的合适的osmogen是能够吸水、从而实现跨
越周围包衣的障壁的渗透压梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型有用osmogen包括但不限于
硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。在某些实施方案中，osmogen是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠，包括其组合。
越周围包衣的障壁的渗透压梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型有用osmogen包括但不限于
硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。在某些实施方案中，osmogen是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠，包括其组合。
[0182] 药物递送的速率受控于诸如以下因素：包衣的渗透性及厚度、含药物层的渗透压、水凝胶层的亲水度及装置的表面积。本领域技术人员将理解，增加包衣的厚度将减小释放
速率，同时以下各项中的任一个将增加释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水
性；增加含药物层的渗透压；或增加装置的表面积。
速率，同时以下各项中的任一个将增加释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水
性；增加含药物层的渗透压；或增加装置的表面积。
[0183] 在某些实施方案中，期望在操作该渗透装置期间将本文所述药剂的颗粒挟带于挤出流体中。对于欲充分挟带(entrain)的颗粒，在颗粒可能在片剂芯中沉降之前将药剂药物
形式分散于流体中。实现此目的的一种方法是添加崩解剂，其用于将压缩的芯分解成其颗
粒组分。标准崩解剂的非限制性实例包括诸如以下的材料：淀粉羟乙酸钠(例如，
ExplotabTMCLV)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)、微晶硅化的纤维素(例如，ProSolvTM)及交联羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)以及本领域技术人员已知的其他崩解剂。根据具体的
配方，一些崩解剂比其他崩解剂更好。取决于特定制剂，一些崩解剂的作用优于其他崩解
剂。几种崩解剂在用水膨胀时倾向于形成凝胶，因此阻碍药物自装置递送。当水进入芯时，
非胶凝的、非膨胀性崩解剂使药物颗粒在芯内更快速地分散。在某些实施方案中，非胶凝、
非膨胀崩解剂是树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，树脂是AmberliteTMIRP 88
(可购自Rohm and Haas,Philadelphia,PA)。在使用时，崩解剂是以介于芯药剂的约1％-
25％范围内的量存在。
形式分散于流体中。实现此目的的一种方法是添加崩解剂，其用于将压缩的芯分解成其颗
粒组分。标准崩解剂的非限制性实例包括诸如以下的材料：淀粉羟乙酸钠(例如，
ExplotabTMCLV)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)、微晶硅化的纤维素(例如，ProSolvTM)及交联羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)以及本领域技术人员已知的其他崩解剂。根据具体的
配方，一些崩解剂比其他崩解剂更好。取决于特定制剂，一些崩解剂的作用优于其他崩解
剂。几种崩解剂在用水膨胀时倾向于形成凝胶，因此阻碍药物自装置递送。当水进入芯时，
非胶凝的、非膨胀性崩解剂使药物颗粒在芯内更快速地分散。在某些实施方案中，非胶凝、
非膨胀崩解剂是树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，树脂是AmberliteTMIRP 88
(可购自Rohm and Haas,Philadelphia,PA)。在使用时，崩解剂是以介于芯药剂的约1％-
25％范围内的量存在。
[0184] 渗透装置的另一实例是渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的一部分可为半渗透性的。胶囊可以通过粉末或液体填充，所述粉末或液体由本文所述的试剂、吸收水以提供渗透势的
赋形剂，和/或水膨胀性聚合物，或任选的增溶赋形剂组成。胶囊芯也可以制成使得它具有
类似于上述双层、三层或同心几何形状的双层或多层药剂。
赋形剂，和/或水膨胀性聚合物，或任选的增溶赋形剂组成。胶囊芯也可以制成使得它具有
类似于上述双层、三层或同心几何形状的双层或多层药剂。
[0185] 可用于本发明中的另一类渗透装置包含包衣可膨胀片剂，例如如EP378404中所述。包衣的可膨胀片剂包括含有本文所述药剂的片剂芯和经膜包衣的膨胀材料、优选亲水
聚合物，其含有孔洞或孔，在水性使用环境中，通过所述孔洞或孔亲水聚合物可挤出并携载
出药剂。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔剂。成孔剂溶解于水性使用环境中，从
而提供亲水聚合物和药剂可通过其挤出的孔。成孔剂的实例是水溶性聚合物，例如HPMC、
PEG和低分子量化合物，例如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化钠。另外，孔可在包衣中通过使用激光或其他机械方法在包衣中钻出孔洞而形成。在此类渗透装置中，膜材料可包含任何膜形
成聚合物，包括水透性或不透性聚合物，条件是沉积在片剂芯上的膜是多孔的或含有水溶
性的孔隙或具有用于水进入和药物释放的宏观孔洞。此类持续释放装置的实施方案也可为
多层的，如例如EP378404中所述。
聚合物，其含有孔洞或孔，在水性使用环境中，通过所述孔洞或孔亲水聚合物可挤出并携载
出药剂。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔剂。成孔剂溶解于水性使用环境中，从
而提供亲水聚合物和药剂可通过其挤出的孔。成孔剂的实例是水溶性聚合物，例如HPMC、
PEG和低分子量化合物，例如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化钠。另外，孔可在包衣中通过使用激光或其他机械方法在包衣中钻出孔洞而形成。在此类渗透装置中，膜材料可包含任何膜形
成聚合物，包括水透性或不透性聚合物，条件是沉积在片剂芯上的膜是多孔的或含有水溶
性的孔隙或具有用于水进入和药物释放的宏观孔洞。此类持续释放装置的实施方案也可为
多层的，如例如EP378404中所述。
[0186] 当本文所述的药剂是液体或油(例如脂质媒介制剂，例如如WO05/011634中所述)时，渗透控制释放装置可包含由复合壁形成的且包含液体制剂的软凝胶或明胶胶囊，其中
该壁包含在胶囊外表面上形成的阻挡层、在阻挡层上形成的可扩大层及在可扩大层上形成
的半透层。递送口连接液体制剂与水性使用环境。所述装置描述于例如US6419952、
US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。
该壁包含在胶囊外表面上形成的阻挡层、在阻挡层上形成的可扩大层及在可扩大层上形成
的半透层。递送口连接液体制剂与水性使用环境。所述装置描述于例如US6419952、
US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。
[0187] 如上文进一步所述，本文所述的试剂可以微粒的形式提供，通常尺寸范围为约10μm至约2mm(包括例如直径为约100μm至1mm)。所述多颗粒可包装于例如胶囊(例如明胶胶囊
或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉的水溶性聚合物形成的胶囊)中；以液体中的悬浮液或浆液的
形式给药；或者它们可以通过压缩或本领域已知的其他方法形成片剂、囊片或丸剂。所述多
颗粒可通过诸如以下的任何已知方法制得：湿法和干法造粒工艺、挤出/滚圆、碾压、熔融凝固或喷雾涂布种子芯。例如，在湿法和干法造粒工艺中，本文所述的药剂和任选的赋形剂可
经粒化以形成期望大小的多颗粒。
或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉的水溶性聚合物形成的胶囊)中；以液体中的悬浮液或浆液的
形式给药；或者它们可以通过压缩或本领域已知的其他方法形成片剂、囊片或丸剂。所述多
颗粒可通过诸如以下的任何已知方法制得：湿法和干法造粒工艺、挤出/滚圆、碾压、熔融凝固或喷雾涂布种子芯。例如，在湿法和干法造粒工艺中，本文所述的药剂和任选的赋形剂可
经粒化以形成期望大小的多颗粒。
[0188] 药剂可装入微乳剂中，所述微乳剂通常为通过表面活性剂分子的界面膜稳定的两种不可混溶液体(例如油和水)的热力学稳定的各向同性澄清分散液(Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992，第9卷)。关于微乳剂的制
备，需要表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相和水相。合适的表面活性剂
包括可用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备乳膏剂的乳化剂。助表面活性
剂(或“助乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。优选的乳化剂/助乳化剂组合通常但限于选自：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及乙二醇棕榈酰硬
脂酸酯；以及辛酸及癸酸甘油三酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水，且通常也包
括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选较低分子量聚乙二醇(例如，PEG 300及PEG 400)和/或甘油等，而油相通常将包含例如脂肪酸酯、改良的植物油、硅油、甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯的混合物、PEG的单酯及二酯(例如，油酰聚乙二醇甘油酯)等。
Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992，第9卷)。关于微乳剂的制
备，需要表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相和水相。合适的表面活性剂
包括可用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备乳膏剂的乳化剂。助表面活性
剂(或“助乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。优选的乳化剂/助乳化剂组合通常但限于选自：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及乙二醇棕榈酰硬
脂酸酯；以及辛酸及癸酸甘油三酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水，且通常也包
括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选较低分子量聚乙二醇(例如，PEG 300及PEG 400)和/或甘油等，而油相通常将包含例如脂肪酸酯、改良的植物油、硅油、甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯的混合物、PEG的单酯及二酯(例如，油酰聚乙二醇甘油酯)等。
[0189] 本文所述的化合物可装入药学上可接受的纳米颗粒、纳米球及纳米胶囊制剂中(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule 10:65-80)。纳米胶囊通常可以以稳定且可重复
的方式包封化合物。为避免因细胞内聚合超载所致的副作用，可使用能够在体内降解的聚
合物(例如生物可降解聚氰基丙烯酸烷基酯纳米颗粒)来设计超细颗粒(大小约为0.1μm)。
所述颗粒描述于先前技术中。
的方式包封化合物。为避免因细胞内聚合超载所致的副作用，可使用能够在体内降解的聚
合物(例如生物可降解聚氰基丙烯酸烷基酯纳米颗粒)来设计超细颗粒(大小约为0.1μm)。
所述颗粒描述于先前技术中。
[0190] 本发明的另一实施方案为被本发明化合物包衣的可植入装置。化合物还可以涂覆在可植入的医疗装置(例如珠粒)上或与聚合物或其他分子共同配制，以提供“药物储库”，
由此允许药物经长于给药药物水溶液的时间段释放。合适的包衣及包衣可植入装置的一般
制备描述于美国专利号6,099,562、5,886,026和5,304,121中。包衣通常为生物相容的聚合
材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可任选进一步经氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的上涂层
覆盖以赋予组合物中的控制释放特征。
由此允许药物经长于给药药物水溶液的时间段释放。合适的包衣及包衣可植入装置的一般
制备描述于美国专利号6,099,562、5,886,026和5,304,121中。包衣通常为生物相容的聚合
材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可任选进一步经氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的上涂层
覆盖以赋予组合物中的控制释放特征。
[0191] 制剂包括适于本文所详述的给药途径的那些。该制剂可方便地以单位剂型存在且可通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington’s。所述方法包括使
活性成分与构成一种或多种次要成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过使活性成分
与液体载体或精细固体载体或二者均匀且充分结合、且然后(若需要)使产物成形来制备。
活性成分与构成一种或多种次要成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过使活性成分
与液体载体或精细固体载体或二者均匀且充分结合、且然后(若需要)使产物成形来制备。
[0192] 术语“给药(administer)”、“给药(administering)”或“给药(administration)”在提及本发明的化合物、组合物或制剂时意指将化合物引入需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物是与一种或多种其他活性药剂组合提供时，“给药”及其变体各自应理解为包
括同时和/或顺序引入该化合物和其他活性剂。
括同时和/或顺序引入该化合物和其他活性剂。
[0193] 本文所述的组合物可以全身或局部方式给药，例如：经口(例如使用胶囊、粉末、溶液、悬浮液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入(例如利用气雾剂、气体、吸入器、雾化器等)、至耳(例如使用滴耳剂)、经局部(例如使用乳膏剂、凝胶、擦剂、洗剂、软膏剂、糊剂、经皮贴剂等)、经眼(例如利用滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏剂)、经直肠(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻、经颊、经阴道(例如使用冲洗器、宫内避孕器、阴道药栓、阴道环或片剂等)、通过植入型药盒等或肠胃外，其取决于所治疗疾病的严重程度和类型。如本文所用术语“肠胃外”包括
但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，将所述组合物经口、经腹膜内或经静脉内给药。
但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，将所述组合物经口、经腹膜内或经静脉内给药。
[0194] 本文所述的药物组合物可以任何经口可接受剂型经口给药，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。用于经口给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的
乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙
酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮
剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙
酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮
剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
[0195] 用于经口给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二
钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡硬脂醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，和/或i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。片剂可无包衣或可通过已知技术(包
括微囊化)包衣以遮蔽令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供较长时
段的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或单独或与蜡一起使用的二硬脂酸甘
油酯的延时材料。可以使用水溶性掩味材料，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡硬脂醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，和/或i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。片剂可无包衣或可通过已知技术(包
括微囊化)包衣以遮蔽令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供较长时
段的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或单独或与蜡一起使用的二硬脂酸甘
油酯的延时材料。可以使用水溶性掩味材料，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
[0196] 适于经口给药的式I、表IA或表IB的化合物的制剂可制备为离散单元，例如片剂、丸剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂。意欲经口使用的化合物的制剂可根据制造药物组合物领域已知的任一
方法制备。
方法制备。
[0197] 压制片剂可通过在合适的机器中压缩呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合在一起。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活
性成分的混合物来制备。
性成分的混合物来制备。
[0198] 用于经口使用的制剂也可呈现为硬明胶胶囊形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或可呈现为软明胶胶囊形式，其中将活性成分
与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
[0199] 活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
[0200] 在经口使用需要水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。若期望，可添加某些甜味剂和/或调味剂。糖浆和酏剂可使用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗
糖)配制。所述制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂及着色剂以及抗氧化剂。
糖)配制。所述制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂及着色剂以及抗氧化剂。
[0201] 本文所述组合物的无菌可注射形式(例如用于肠胃外给药)可为水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无
菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如
为1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗
氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任
一温和不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生
物)可用于制备注射剂，例如药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈它
们的聚氧乙烯化形式。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲
基纤维素或类似分散剂，其通常用于配制包括乳液及悬浮液在内的药学上可接受的剂型。
也可将其他常用表面活性剂(例如吐温类、司盘类及通常用于制备药学上可接受的固体、液
体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂)用于可注射制剂的目的。
菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如
为1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗
氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任
一温和不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生
物)可用于制备注射剂，例如药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈它
们的聚氧乙烯化形式。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲
基纤维素或类似分散剂，其通常用于配制包括乳液及悬浮液在内的药学上可接受的剂型。
也可将其他常用表面活性剂(例如吐温类、司盘类及通常用于制备药学上可接受的固体、液
体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂)用于可注射制剂的目的。
[0202] 可通过将式I、表1A或表1B的化合物悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。所述油性悬浮液可含
有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡硬脂醇。可添加甜味剂(例如，上文所述的那些)及调味
剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚或α-
生育酚)保存。
有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡硬脂醇。可添加甜味剂(例如，上文所述的那些)及调味
剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚或α-
生育酚)保存。
[0203] 式I、表1A或表1B的化合物的水性悬浮液含有活性物质，其与适于制备水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七烷基乙氧基鲸腊醇
(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产
物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如
对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种
或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产
物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如
对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种
或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
[0205] 为延长本文所述化合物的效应，通常期望减缓化合物自皮下或肌内注射的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的
吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶
解或悬浮于油性媒介中来实现肠胃外给药化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物
(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。通过在生
物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射储库形
式。取决于化合物与聚合物的比例及所采用具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。
其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂也可通过使化
合物装入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶
解或悬浮于油性媒介中来实现肠胃外给药化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物
(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。通过在生
物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成化合物的微囊化基质来制备可注射储库形
式。取决于化合物与聚合物的比例及所采用具体聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。
其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂也可通过使化
合物装入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
[0206] 可通过局部推注注射将可注射溶液或微乳液引入患者的血流中。或者，可有利地以一定方式给药溶液或微乳剂以维持本发明化合物的恒定循环浓度。为维持该恒定浓度，
可使用连续静脉内递送装置。该装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM型号5400静脉泵。
可使用连续静脉内递送装置。该装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM型号5400静脉泵。
[0207] 用于直肠或阴道给药的组合物优选的为栓剂，其可通过将本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形
剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放
活性化合物。适于阴道给药的其他制剂可呈现为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放
活性化合物。适于阴道给药的其他制剂可呈现为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
[0209] 用于局部或经皮给药本文所述化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。可在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体及可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂也包括在本发明的
范围内。另外，本发明包括使用经皮贴片，其具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。
所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收促进剂来增加化
合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中
来控制速率。可以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂来实现下肠道的局部给药。
也可使用局部经皮贴片。
范围内。另外，本发明包括使用经皮贴片，其具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。
所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收促进剂来增加化
合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中
来控制速率。可以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂来实现下肠道的局部给药。
也可使用局部经皮贴片。
[0210] 对于局部给药，可将药物组合物配制于含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏中。用于局部给药本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石
蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制于含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏
剂中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯
蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制于含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏
剂中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯
蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0211] 对于眼部使用，可将药物组合物配制为等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地配制为等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，含有或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。
或者，对于眼部使用，可将药物组合物配制于软膏(例如石蜡)中。为治疗眼或其他外部组织
(例如，口及皮肤)，制剂可以作为局部软膏剂或乳膏剂施用，其含有例如0.075至20％w/w的
量的活性成分。当以软膏剂配制时，活性成分可与基于油的石蜡或水可混溶软膏基质一起
使用。
或者，对于眼部使用，可将药物组合物配制于软膏(例如石蜡)中。为治疗眼或其他外部组织
(例如，口及皮肤)，制剂可以作为局部软膏剂或乳膏剂施用，其含有例如0.075至20％w/w的
量的活性成分。当以软膏剂配制时，活性成分可与基于油的石蜡或水可混溶软膏基质一起
使用。
[0212] 或者，可使用水包油乳膏基质将活性成分配制于乳膏剂中。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分
通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲
亚砜及相关类似物。
通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透促进剂的实例包括二甲
亚砜及相关类似物。
[0213] 使用式I、表1A或表1B的化合物制备的乳液的油相可以以已知方式由已知成分构成。尽管该相可仅包含乳化剂(emulsifier)(原本称为乳化剂(emulgent))，但其理想地包
含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油二者的混合物。可包括亲水性乳化剂以及用作
稳定剂的亲脂性乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪二者。含有或不含稳定剂
的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基，其形成
乳膏剂制剂的油性分散相。适用于配制式I、表1A或表1B的化合物的乳化剂和乳液稳定剂包
括TweenTM-60、SpanTM-80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸钠。
含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油二者的混合物。可包括亲水性乳化剂以及用作
稳定剂的亲脂性乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪二者。含有或不含稳定剂
的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基，其形成
乳膏剂制剂的油性分散相。适用于配制式I、表1A或表1B的化合物的乳化剂和乳液稳定剂包
括TweenTM-60、SpanTM-80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸钠。
[0214] 药物组合物也可通过鼻气雾剂或吸入来给药。所述组合物是根据药物制剂领域熟知的技术制备且可制备为盐水溶液，其采用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(用于增
强生物利用度)、氟碳化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。适于肺内或经鼻给药的制剂
具有例如介于0.1微米至500微米范围内的粒径(包括颗粒的范围在0.1和500微米之间，以
微米为单位，增量为例如0.5、1、30、35微米等)，所述制剂通过穿过鼻通道快速吸入或通过穿过口到达肺泡囊进行吸入来给药。
强生物利用度)、氟碳化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。适于肺内或经鼻给药的制剂
具有例如介于0.1微米至500微米范围内的粒径(包括颗粒的范围在0.1和500微米之间，以
微米为单位，增量为例如0.5、1、30、35微米等)，所述制剂通过穿过鼻通道快速吸入或通过穿过口到达肺泡囊进行吸入来给药。
[0215] 所用药物组合物(或制剂)可取决于用于给药药物的方法以多种方式进行包装。通常，用于分配的物品包括其中以适当的形式存放药物制剂的容器。合适的容器是本领域技
术人员公知的且包括诸如以下的材料：瓶(塑料及玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒
等。容器也可包括防扰配件(tamper-proof assemblage)以防止不慎接触到包装内容物。另
外，容器上置有描述容器内容物的标签。该标签也可包括适当的警告。
术人员公知的且包括诸如以下的材料：瓶(塑料及玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒
等。容器也可包括防扰配件(tamper-proof assemblage)以防止不慎接触到包装内容物。另
外，容器上置有描述容器内容物的标签。该标签也可包括适当的警告。
[0216] 制剂可包装于单位剂量或多剂量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在即将使用前添加无菌液体载体(例如，注射用水)。临时注射溶液
及悬浮液是由先前所述种类的无菌粉末、颗粒剂及片剂制备。优选的单位剂量制剂是如本
文上文所列举含有日剂量或单位日亚剂量(或其合适的分数)的活性成分的那些。
及悬浮液是由先前所述种类的无菌粉末、颗粒剂及片剂制备。优选的单位剂量制剂是如本
文上文所列举含有日剂量或单位日亚剂量(或其合适的分数)的活性成分的那些。
[0217] 在另一个方面，式I、表1A或表1B的化合物或其药学上可接受的盐可以配制在包含兽医载体的兽医用组合物中。兽医载体是可用于给药组合物目的的材料且可为原本呈惰性
的固体、液体或气态材料。在兽医领域，与活性成分相容。这些兽医组合物可以肠胃外、经口或通过任何其他期望途径给药。
的固体、液体或气态材料。在兽医领域，与活性成分相容。这些兽医组合物可以肠胃外、经口或通过任何其他期望途径给药。
[0218] 治疗方法
[0219] 在另一方面，本发明还提供在需要的受试者中治疗或预防疾病、健康病症或障碍的方法，包括向受试者给药(单独或与治疗组合)，治疗有效量的式I化合物、表IA的化合物
或表IB的化合物，或其药学上可接受的盐；其中所述疾病为受益于sGC刺激或受益于NO或
cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
或表IB的化合物，或其药学上可接受的盐；其中所述疾病为受益于sGC刺激或受益于NO或
cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
[0220] 本发明还提供在需要的受试者中治疗或预防疾病、健康病症或障碍的方法，包括向受试者给药(单独或与治疗组合)包含式I化合物、表IA的化合物或表IB的化合物或其药
学上可接受的盐的药物组合物或包含该药物组合物的剂型；其中所述疾病为受益于sGC刺
激或受益于NO或cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
学上可接受的盐的药物组合物或包含该药物组合物的剂型；其中所述疾病为受益于sGC刺
激或受益于NO或cGMP或二者的浓度增加，或受益于NO通路的上调的疾病。
[0221] 本发明涉及通过在有此需要的患者中单独或组合使用sGC刺激剂或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物来治疗某些病症。
[0222] 本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂、其药物制剂及其单独或与一种或多种其他药剂组合治疗和/或预防多种疾病的用途，其中可能需要增加NO浓度或增加
cGMP浓度。可治疗的疾病包括但不限于肺性高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化及衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、女性性功能障碍、与糖尿病相关的病症、眼部病症及其他相关心血管疾病。
cGMP浓度。可治疗的疾病包括但不限于肺性高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化及衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、女性性功能障碍、与糖尿病相关的病症、眼部病症及其他相关心血管疾病。
[0223] 增加的cGMP浓度引起血管舒张、抑制血小板聚集及黏附、抗高血压效应、抗重塑效应、抗细胞凋亡效应、抗炎症、抗纤维化效应及神经元信号传递效应。因此，sGC刺激剂可用于治疗和/或预防一系列疾病和病症，包括但不限于外周、肺、肝、肝脏、心脏或脑血管/内皮障碍或病症、泌尿生殖妇科或性功能障碍或病症、血栓栓塞性疾病、缺血性疾病、纤维变性
病症、局部或皮肤病症、肺或呼吸病症、肾或肝病症、代谢失调、动脉粥样硬化或脂质相关病症。
病症、局部或皮肤病症、肺或呼吸病症、肾或肝病症、代谢失调、动脉粥样硬化或脂质相关病症。
[0224] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是sGC刺激剂，其可用于预防和/或治疗特征在于对于NO的生物利用度和/或敏感性具有不期望的降低的疾病和病症，例如与氧化
性应激或硝化压力病症相关的那些。
性应激或硝化压力病症相关的那些。
[0225] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经炎症的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是减少有需要的受试者的
神经炎症的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
神经炎症的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0226] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经毒性的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是减小有需要的受试者的
神经毒性的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
神经毒性的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0227] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的神经再生的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的
神经再生的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
神经再生的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0228] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的突触功能的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的
突触功能的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
突触功能的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0229] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于下调的神经递质的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是通过向受试者施用式I、
表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来使有此需要的受试者中的神经
递质正常化的方法。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病
症。特别地，疾病是阿尔茨海默病。特别地，疾病是混合型痴呆。
表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中的任一个来使有此需要的受试者中的神经
递质正常化的方法。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病
症。特别地，疾病是阿尔茨海默病。特别地，疾病是混合型痴呆。
[0230] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于受损的脑血流量的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是恢复有需要的受试者的
脑血流量的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
特别地，疾病是血管性痴呆或阿尔茨海默病。特别地，疾病是混合型痴呆。在其他实施方案
中，CNS病症选自创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(TBI)或非创伤性
(中风、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
脑血流量的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
特别地，疾病是血管性痴呆或阿尔茨海默病。特别地，疾病是混合型痴呆。在其他实施方案
中，CNS病症选自创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(TBI)或非创伤性
(中风、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
[0231] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗特征在于增加的神经退行的疾病和病症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是减少有需要的受试者的
神经退行的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
神经退行的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐中
的任一个来实施。具体而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0232] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是神经保护性sGC刺激剂。具体而言，式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐可用于保护有需要的受试者的神经元。具体
而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
而言，疾病和病症为CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述的病症。
[0233] 在其他实施方案中，本文所公开的化合物是可用于预防和/或治疗孤儿疼痛(orphan pain)适应症的sGC刺激剂。本发明的一个实施方案是治疗有需要的受试者的孤儿
疼痛适应症的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐
中的任一个来实施。具体而言，孤儿疼痛适应症选自乙酰唑胺反应性肌强直、自体红血球敏
化综合征、常染色体显性夏科-马里-图思病2V型(Autosomal dominant Charcot-Marie-
Tooth disease type2V)、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体
隐性遗传性肢带型肌营养不良症2A型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛
的慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2
型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-
少汗症综合征、弥漫性掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的
家族性发作性疼痛综合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、
遗传性感觉及自主神经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经
病变7型、间质性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征(Painful
orbital and systemic neurofibromas-marfanoid habitus syndrome)、阵发性剧痛症、
持续性特发性面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt
syndrome)。
疼痛适应症的方法，其通过向受试者给药式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐
中的任一个来实施。具体而言，孤儿疼痛适应症选自乙酰唑胺反应性肌强直、自体红血球敏
化综合征、常染色体显性夏科-马里-图思病2V型(Autosomal dominant Charcot-Marie-
Tooth disease type2V)、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体
隐性遗传性肢带型肌营养不良症2A型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛
的慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2
型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-
少汗症综合征、弥漫性掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的
家族性发作性疼痛综合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、
遗传性感觉及自主神经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经
病变7型、间质性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征(Painful
orbital and systemic neurofibromas-marfanoid habitus syndrome)、阵发性剧痛症、
持续性特发性面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt
syndrome)。
[0234] 在本发明通篇中，术语“高血压(hypertension)”、“动脉高血压”或“高血压(high blood pressure)(HBP)”可互换使用且是指其中动脉血压(BP)高于正常的极常见且可高度预防的慢性病症。若未恰当控制，其代表若干严重心血管及肾病的重大风险因子。高血压可
为原发性疾病，称为“原发性高血压”或“特发性高血压”，或其可由其他疾病引起，在该情形下其分类为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90％-95％。
为原发性疾病，称为“原发性高血压”或“特发性高血压”，或其可由其他疾病引起，在该情形下其分类为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90％-95％。
[0235] 如本文所用术语“顽固性高血压”是指尽管同步使用三种属不同抗高血压药物类别的抗高血压剂仍保持在目标血压(通常小于140/90mmHg，但对于合并糖尿病或肾脏疾病
患者推荐小于130/80mmHg的较低目标)以上的高血压。需要四种或更多种药物来控制其血
压的人也视为患有顽固性高血压。高血压是极常见的糖尿病共病，侵袭约20-60％的糖尿病
患者，此取决于肥胖症、种族和年龄而定。此类高血压在本文中称为“糖尿病性高血压”。在2型糖尿病中，高血压通常作为胰岛素抵抗的代谢综合征(也包括向心性肥胖和血脂异常)的
一部分存在。在1型糖尿病中，高血压可反映糖尿病肾病的发作。
患者推荐小于130/80mmHg的较低目标)以上的高血压。需要四种或更多种药物来控制其血
压的人也视为患有顽固性高血压。高血压是极常见的糖尿病共病，侵袭约20-60％的糖尿病
患者，此取决于肥胖症、种族和年龄而定。此类高血压在本文中称为“糖尿病性高血压”。在2型糖尿病中，高血压通常作为胰岛素抵抗的代谢综合征(也包括向心性肥胖和血脂异常)的
一部分存在。在1型糖尿病中，高血压可反映糖尿病肾病的发作。
[0236] 如本文所用“肺动脉高压(PH)”是特征在于肺血管系统(肺动脉、肺静脉及肺毛细血管)中的血压持续升高的疾病，其引起右心脏肥大，最终导致右心衰竭及死亡。PH的常见
症状包括呼吸短促、眩晕及昏厥，所有这些都因劳累而加剧。若不治疗，诊断后的中值预期
寿命为2.8年。PH是以许多不同形式存在，其是根据其病因来分类。类别包括肺动脉高压
(PAH)、伴左心病的PH、与肺病和/或低氧血症相关的PH、因慢性血栓和/或栓塞性疾病所致
的PH及其他PH。PAH在一般人群中很少见，但与某些常见病症如HIV感染，硬皮病和镰状细胞
病相关的患病率增加。其他形式的PH通常比PAH更常见，且例如PH与慢性阻塞性肺病(COPD)
的关联尤其受关注。肺动脉高压的当前治疗依赖于疾病的阶段及机制。
症状包括呼吸短促、眩晕及昏厥，所有这些都因劳累而加剧。若不治疗，诊断后的中值预期
寿命为2.8年。PH是以许多不同形式存在，其是根据其病因来分类。类别包括肺动脉高压
(PAH)、伴左心病的PH、与肺病和/或低氧血症相关的PH、因慢性血栓和/或栓塞性疾病所致
的PH及其他PH。PAH在一般人群中很少见，但与某些常见病症如HIV感染，硬皮病和镰状细胞
病相关的患病率增加。其他形式的PH通常比PAH更常见，且例如PH与慢性阻塞性肺病(COPD)
的关联尤其受关注。肺动脉高压的当前治疗依赖于疾病的阶段及机制。
[0237] 如本文所用，“心力衰竭”是最终导致复杂的临床综合症的左心室(LV)心肌重塑的进行性病症，其中心脏功能受损和循环充血是其特征，并导致血液和营养物质不足以输送
到身体组织。该病症发生在心脏受损或过度劳累且无法泵送出自体循环返回至心脏的所有
血液。由于较少血液被泵送出，故返回至心脏的血液倒流且体液在身体的其他部分中积累。
心力衰竭也损害肾脏处置钠和水的能力，从而进一步并发体液潴留。心力衰竭的特征在于
自主神经功能障碍、神经激素活化和细胞介素的过量产生，此有助于进行性循环衰竭。心力
衰竭的症状包括：在运动或休息及夜间醒来时因突然呼吸急促而呼吸困难(呼吸短促)，二
者表明存在肺水肿；全身疲劳或虚弱、足、踝及腿水肿、快速增重、慢性咳嗽，包括产生黏液或血液。取决于其临床表现，心力衰竭分类为新生的(de novo)、短暂的或慢性的。急性心力衰竭(即需要紧急治疗的症状迅速或逐渐发作)可能从头开始或由于慢性心力衰竭而失代
偿。糖尿病是心力衰竭患者中的常见共病且与较差结果以及可能损害治疗的效能相关。其
他重要共病包括全身性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、贫血、慢性肾病及关节炎。慢性左心衰竭通常与肺动脉高压的发展有关。某些共病的发生频率因性别而
异：在女性中，高血压及甲状腺疾病更常见，而男性更常患慢性阻塞性肺病(COPD)、外周血
管疾病、冠状动脉疾病及肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的常见共病，且两种病症往往会相
互复杂化。恶病质早已公认为心力衰竭的严重及常见并发症，影响所有心力衰竭患者的
15％并且预后不良。心脏恶病质定义为在6个月的时段内至少6％的体重的非水肿、非自愿
损失。
到身体组织。该病症发生在心脏受损或过度劳累且无法泵送出自体循环返回至心脏的所有
血液。由于较少血液被泵送出，故返回至心脏的血液倒流且体液在身体的其他部分中积累。
心力衰竭也损害肾脏处置钠和水的能力，从而进一步并发体液潴留。心力衰竭的特征在于
自主神经功能障碍、神经激素活化和细胞介素的过量产生，此有助于进行性循环衰竭。心力
衰竭的症状包括：在运动或休息及夜间醒来时因突然呼吸急促而呼吸困难(呼吸短促)，二
者表明存在肺水肿；全身疲劳或虚弱、足、踝及腿水肿、快速增重、慢性咳嗽，包括产生黏液或血液。取决于其临床表现，心力衰竭分类为新生的(de novo)、短暂的或慢性的。急性心力衰竭(即需要紧急治疗的症状迅速或逐渐发作)可能从头开始或由于慢性心力衰竭而失代
偿。糖尿病是心力衰竭患者中的常见共病且与较差结果以及可能损害治疗的效能相关。其
他重要共病包括全身性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、贫血、慢性肾病及关节炎。慢性左心衰竭通常与肺动脉高压的发展有关。某些共病的发生频率因性别而
异：在女性中，高血压及甲状腺疾病更常见，而男性更常患慢性阻塞性肺病(COPD)、外周血
管疾病、冠状动脉疾病及肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的常见共病，且两种病症往往会相
互复杂化。恶病质早已公认为心力衰竭的严重及常见并发症，影响所有心力衰竭患者的
15％并且预后不良。心脏恶病质定义为在6个月的时段内至少6％的体重的非水肿、非自愿
损失。
[0238] 术语“睡眠呼吸暂停”是指最常见睡眠呼吸障碍病症。其特征在于气流的间歇、周期性减少或完全停止的病症，其涉及或不涉及上呼吸道阻塞。存在三类睡眠呼吸暂停：阻塞
性睡眠呼吸暂停(最常见形式)、中枢性睡眠呼吸暂停及混合性睡眠呼吸暂停。
性睡眠呼吸暂停(最常见形式)、中枢性睡眠呼吸暂停及混合性睡眠呼吸暂停。
[0239] “中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)”是由脑正常呼吸信号的功能障碍、而非呼吸道的物理阻断引起。缺少呼吸努力可增加血液中的二氧化碳，此可唤醒患者。CSA在一般群体中较
为罕见，但相对较常发生在收缩期心力衰竭患者中。
为罕见，但相对较常发生在收缩期心力衰竭患者中。
[0240] 如本文所用术语“代谢综合征”、“胰岛素抵抗综合征”或“X综合征”是指代谢病症(腹部肥胖、禁食葡萄糖升高、“血脂异常”(即，脂质含量升高)及血压升高(HBP))的组或群集，其更常一起发生而非偶然单独发生且一起促使2型糖尿病及心血管疾病发生。代谢综合征的特征在于代谢综合征的特征在于甘油三酯增加的特定脂质特征，高密度脂蛋白胆固醇
(HDL-胆固醇)降低，并且在一些情况下，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平适度升高，
以及由于组分危险因素的压力，加速了“动脉粥样硬化疾病”的进展。存在若干类血脂异常：
“高胆固醇血症”是指胆固醇含量升高。家族性高胆固醇血症是因染色体19上的缺陷
(19p13.1-13.3)所致的特定形式的高胆固醇血症。“高甘油脂血症”是指甘油脂的含量升高
(例如，“高甘油三脂血症”涉及升高含量的甘油三酯)。“高脂蛋白血症”是指脂蛋白的含量升高(除非另外规定，否则通常为LDL)。
(HDL-胆固醇)降低，并且在一些情况下，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平适度升高，
以及由于组分危险因素的压力，加速了“动脉粥样硬化疾病”的进展。存在若干类血脂异常：
“高胆固醇血症”是指胆固醇含量升高。家族性高胆固醇血症是因染色体19上的缺陷
(19p13.1-13.3)所致的特定形式的高胆固醇血症。“高甘油脂血症”是指甘油脂的含量升高
(例如，“高甘油三脂血症”涉及升高含量的甘油三酯)。“高脂蛋白血症”是指脂蛋白的含量升高(除非另外规定，否则通常为LDL)。
[0241] 如本文所用术语“外周血管疾病(PVD)”(也通常称为“外周动脉疾病(PAD)”或“周围动脉阻塞性疾病(PAOD)”)是指不在冠状动脉、主动脉弧血管系统或脑内的大动脉的阻
塞。PVD可源自动脉粥样硬化、导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成。其引起急性或慢性
“缺血(缺少血液供应)”。通常，PVD是用于指在下肢中发现的动脉粥样硬化阻断的术语。PVD也包括分类为源自动脉发作性变窄(例如，“雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)”)或其变
宽(肢端红痛症)的微血管疾病(即血管痉挛)的疾病子集。
塞。PVD可源自动脉粥样硬化、导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成。其引起急性或慢性
“缺血(缺少血液供应)”。通常，PVD是用于指在下肢中发现的动脉粥样硬化阻断的术语。PVD也包括分类为源自动脉发作性变窄(例如，“雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)”)或其变
宽(肢端红痛症)的微血管疾病(即血管痉挛)的疾病子集。
[0242] 术语“血栓形成”是指在血管内形成血凝块(“血栓”)，从而阻塞经过循环系统的血流。当血管受损时，身体利用血小板(凝血细胞)及纤维蛋白形成血凝块以防止血液损失。或者，即使在血管未受损时，如果适当的条件存在，也可能在体内形成血凝块。若凝块过于严
重且凝块破裂游离，则移动的凝块现称为“血栓”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占动脉管腔的表面积的75％以上时，供应至组织的血流减少
足以引起因氧减少(缺氧)和如乳酸等代谢产物累积(“痛风”)所致的症状。90％以上的阻塞
可引起缺氧症(氧完全剥夺)和“梗塞”(一种细胞死亡模式)。
重且凝块破裂游离，则移动的凝块现称为“血栓”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占动脉管腔的表面积的75％以上时，供应至组织的血流减少
足以引起因氧减少(缺氧)和如乳酸等代谢产物累积(“痛风”)所致的症状。90％以上的阻塞
可引起缺氧症(氧完全剥夺)和“梗塞”(一种细胞死亡模式)。
[0243] “栓塞(embolism)”(复数形式embolisms)是使血栓(能够在远离其起源的位点堵塞动脉毛细血管床的脱落的血管内团块)卡在动脉床的窄毛细血管中而引起身体远程中的
阻断(血管阻塞)的事件。此不应与在起源位点阻断的血栓混淆。
阻断(血管阻塞)的事件。此不应与在起源位点阻断的血栓混淆。
[0244] “中风”或脑血管病变(CVA)是因血液供应至脑紊乱所致的脑功能快速丧失。此可归因于由阻断(血栓形成、动脉栓塞)或出血(血液渗漏)引起的“缺血”(缺少血流)。因此，脑的受侵袭区域无法发挥功能，此可导致身体一侧的一肢或多肢无法移动、无法理解或准确
表达、或无法看见视野的一侧。中风的风险因子包括老龄、高血压、先前中风或短暂性脑缺
血发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房震颤。高血压是中风的最重要的可改变风险因子。“缺血性中风”在医院中有时利用溶栓(也称为“血凝块溶解剂”)来治疗，且一些出血性中风受益于神经外科。防止复发可涉及给药诸如阿斯匹林(aspirin)及双嘧达莫
(dipyridamole)等抗血小板药物、控制并降低高血压及使用他汀(statin)。所选患者可受
益于颈动脉内膜切除术及抗凝剂的使用。
表达、或无法看见视野的一侧。中风的风险因子包括老龄、高血压、先前中风或短暂性脑缺
血发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房震颤。高血压是中风的最重要的可改变风险因子。“缺血性中风”在医院中有时利用溶栓(也称为“血凝块溶解剂”)来治疗，且一些出血性中风受益于神经外科。防止复发可涉及给药诸如阿斯匹林(aspirin)及双嘧达莫
(dipyridamole)等抗血小板药物、控制并降低高血压及使用他汀(statin)。所选患者可受
益于颈动脉内膜切除术及抗凝剂的使用。
[0245] “缺血”是限制血液供应至组织，从而引起细胞代谢(以保持组织活着)所需的氧及葡萄糖不足。缺血通常是由血管问题引起，且导致组织受损或功能障碍。其也意指身体给定
部分中有时因充血(例如血管收缩、血栓形成或栓塞)引起的局部贫血。
部分中有时因充血(例如血管收缩、血栓形成或栓塞)引起的局部贫血。
[0246] 根据美国精神病协会的精神疾病诊断与统计手册(American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版
(DSM-IV)，术语“性功能障碍”包括一系列“特征在于与性反应周期相关的性欲及心理生理
变化紊乱”的病症；尽管此类问题较为常见，但性功能障碍仅视为存在于所述问题引起患者
苦恼时。性功能障碍可具有身体或心理来源。其可以通常具有激素性的原发性病症存在，但
最通常其继发于其他医学病症或用于所述病症的药物疗法。所有类型的性功能障碍可进一
步分类为永久性、后天性、情境性或全身性(或其组合)。
(DSM-IV)，术语“性功能障碍”包括一系列“特征在于与性反应周期相关的性欲及心理生理
变化紊乱”的病症；尽管此类问题较为常见，但性功能障碍仅视为存在于所述问题引起患者
苦恼时。性功能障碍可具有身体或心理来源。其可以通常具有激素性的原发性病症存在，但
最通常其继发于其他医学病症或用于所述病症的药物疗法。所有类型的性功能障碍可进一
步分类为永久性、后天性、情境性或全身性(或其组合)。
[0247] DSM-IV-TR指定5种主要类别的“女性性功能障碍”：性欲/兴趣障碍；“性兴奋障碍(包括生殖性、主观性及组合性)”；性高潮障碍；性交困难及阴道痉挛症；及持续性性兴奋障碍。
[0248] “女性性兴奋障碍(FSAD)”定义为持久或复发性地无法获得或维持足够程度的性兴奋，从而引起个人苦恼。FSAD包括缺少主观兴奋感觉(即，主观性兴奋障碍)及缺少身体反
应(例如润滑及隆起)(即，生殖器/身体性兴奋障碍)二者。FSAD可具有严格的心理来源，但
其通常是由医学或生理因素引起或复杂化。雌激素不足症是与FSAD相关的最常见生理病
症，其导致泌尿生殖萎缩及阴道润滑减少。
应(例如润滑及隆起)(即，生殖器/身体性兴奋障碍)二者。FSAD可具有严格的心理来源，但
其通常是由医学或生理因素引起或复杂化。雌激素不足症是与FSAD相关的最常见生理病
症，其导致泌尿生殖萎缩及阴道润滑减少。
[0249] 如本文所用的“勃起功能障碍(ED)”的特征在于在性行为期间无法产生或维持阴茎勃起的男性性功能障碍。阴茎勃起是进入且保留于阴茎内的海绵体中的血液的水力效
应。该过程通常因性兴奋(信号自脑传递至阴茎中的神经时)起始。当勃起难以产生时，指示
勃起功能障碍。最重要器质性病因是心血管疾病及糖尿病、神经学问题(例如，来自前列腺
切除术的创伤)、激素不足(性腺低能症)及药物副作用。
应。该过程通常因性兴奋(信号自脑传递至阴茎中的神经时)起始。当勃起难以产生时，指示
勃起功能障碍。最重要器质性病因是心血管疾病及糖尿病、神经学问题(例如，来自前列腺
切除术的创伤)、激素不足(性腺低能症)及药物副作用。
[0250] 如本文所用术语“支气管收缩”用于定义肺中因周围平滑肌收紧所致的呼吸道收缩，且因此引起咳嗽、喘鸣及呼吸短促。该病症具有多个病因，最常见者为哮喘。运动及过敏可引起原本无症状受试者的症状。诸如慢性阻塞性肺病(COPD)等其他病症也可呈现有支气
管收缩。
管收缩。
[0251] 可通过给药本发明sGC刺激剂治疗和/或预防的病症的具体疾病包括但不限于：高血压(例如，糖尿病性高血压、动脉高血压、肺动脉高压、顽固性高血压、外周动脉疾病等)、心力衰竭(例如，左心室舒张功能障碍(LVDD)及左心室收缩功能障碍(LVSD)、与心力衰竭相
关的睡眠呼吸暂停)、动脉硬化疾病(例如，动脉粥样硬化)、血栓栓塞性病症(例如，慢性血
栓栓塞性肺动脉高压、血栓形成、中风(尤其缺血性中风)、栓塞、肺栓塞)、阿尔茨海默病、肾病(例如，肾纤维化、缺血性肾病、肾衰竭、肾功能不全、慢性肾病)、肝病(例如，肝纤维化或硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、呼吸疾病(例如，肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺病)、性功能障碍(例如，勃起功能障碍、男性及女性性功能障碍、阴道萎缩)、镰状细胞贫血症、镰状细胞疾病(SCD)、神经炎症性疾病或病症、CNS疾病和障碍、胃肠疾病(例如，失弛缓症或食管失弛缓症)及代谢失调(例如，脂质相关病症)。
关的睡眠呼吸暂停)、动脉硬化疾病(例如，动脉粥样硬化)、血栓栓塞性病症(例如，慢性血
栓栓塞性肺动脉高压、血栓形成、中风(尤其缺血性中风)、栓塞、肺栓塞)、阿尔茨海默病、肾病(例如，肾纤维化、缺血性肾病、肾衰竭、肾功能不全、慢性肾病)、肝病(例如，肝纤维化或硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、呼吸疾病(例如，肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺病)、性功能障碍(例如，勃起功能障碍、男性及女性性功能障碍、阴道萎缩)、镰状细胞贫血症、镰状细胞疾病(SCD)、神经炎症性疾病或病症、CNS疾病和障碍、胃肠疾病(例如，失弛缓症或食管失弛缓症)及代谢失调(例如，脂质相关病症)。
[0252] 可通过给药本发明sGC刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：年龄相关性记忆受损、混合型痴呆、睡眠觉醒障碍及斯内登氏综合征(Sneddon's
syndrome)。
syndrome)。
[0253] 可通过给药本发明sGC刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：急性疼痛、中枢性疼痛综合征、化学疗法诱发的神经病变及神经性疼痛、糖尿病神经病
变、纤维肌痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、与CNS疾病相关的神经性疼痛、疼痛性糖尿病周围神经病变、术后疼痛、僵直性疼痛及内脏疼痛。
变、纤维肌痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、与CNS疾病相关的神经性疼痛、疼痛性糖尿病周围神经病变、术后疼痛、僵直性疼痛及内脏疼痛。
[0254] 可通过给药本发明sGC刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：高海拔(高山)病、大脑小血管疾病、脑血管炎症、脑血管痉挛、糖尿病性心力衰竭(糖尿病性HF)、糖尿病性血管病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病微血管病变、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、肝性脑病、烟雾病、非糖尿病肾病及帕金森氏吞咽困难(Parkinson's
Dysphagia)。
Dysphagia)。
[0255] 可通过给药本发明sGC刺激剂治疗和/或预防的病症的其他具体疾病包括但不限于：心绞痛、共济失调毛细血管扩张症、自闭症谱系障碍、慢性疲劳、慢性创伤性脑病(CTE)、与糖尿病相关的认知损害、与多发性硬化相关的认知损害、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的
认知损害、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽
困难、眼纤维化、法布里病(Fabry Disease)、戈谢病(Gaucher Disease)、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(SoC)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹(shingles)(带状疱疹
(herpes zoster))的神经性疼痛、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆(Parkinson's
Dementia)、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征( Syndrome)、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋
白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。
认知损害、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽
困难、眼纤维化、法布里病(Fabry Disease)、戈谢病(Gaucher Disease)、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(SoC)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹(shingles)(带状疱疹
(herpes zoster))的神经性疼痛、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆(Parkinson's
Dementia)、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征( Syndrome)、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋
白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。
[0256] 式I、表IA或表IB的化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sGC刺激或NO通路上调的疾病、病症和障碍：
[0257] (1)外周、肺、肝、肾、心脏或大脑血管/内皮病症/病症或其他与循环相关的疾病：
[0258] ·与高血压及减小的冠状动脉血流量相关的病症，例如增加的急性和慢性冠状动脉压、动脉高血压及由心脏及肾并发症引起的血管病症(例如心脏病、中风、脑缺血症、肾衰竭)；顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉功能不全；心律失常；心室前负荷降低；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高血压；内皮功能障碍或损伤；
[0259] ·血栓栓塞性病症及缺血，例如心肌梗死、中风(尤其缺血性中风)、短暂性脑缺血发作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛(Prinzmetal’s angina)；预防血栓溶解疗法后的再狭窄；血栓形成病
症；
症；
[0260] ·痴呆、血管性痴呆、脑血管痉挛；
[0261] ·外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；外周血管疾病；张力过高；雷诺氏综合征或现象、临界性肢体缺血、血管炎；外周栓塞；间歇性跛行；血管阻塞危象；杜兴氏及贝克肌营养不良(Duchenne and Becker muscular dystrophies)；微循环异常；控制血管渗漏或
渗透性；
渗透性；
[0262] ·休克；败血症；心源性休克；控制白细胞活化；抑制或调节血小板聚集；
[0263] ·肺/呼吸病症，例如肺性高压、肺动脉高压及相关肺血管重塑(例如局限性血栓形成及右心脏肥大)；肺张力过高；原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉
病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化、肺移植；
病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化、肺移植；
[0264] ·与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、WHO I群、II群、III群、IV群及V群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、其他凝血功能障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或异物)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增多症X、淋巴管瘤病及压缩的肺血管(例如由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)；
[0265] ·动脉硬化疾病或病症，例如动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附及聚集、平滑肌增生及迁移相关)；再狭窄(例如，在血栓溶解疗法、经皮穿腔血管成
形术(PTA)、经皮穿腔冠状动脉血管成形术(PTCA)和旁路术后形成)；炎症；
形术(PTA)、经皮穿腔冠状动脉血管成形术(PTCA)和旁路术后形成)；炎症；
[0266] ·与代谢综合征(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压)相关的心血管疾病；脂质相关病症，例如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；皮下脂肪；肥胖症；
[0267] ·与慢性肝病、肝纤维化(hepatic fibrosis)、肝脏纤维化(liver fibrosis)、肝星形细胞活化、肝纤维胶原及总胶原累积相关的肝硬化；坏死炎症性和/或免疫源性肝病；
及泌尿生殖系统病症，例如由慢性肾病或不足引起的肾纤维化和肾衰竭(例如由于积聚/沉
积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)；前列腺肥大；非酒精性脂肪性肝炎或NASH；
及泌尿生殖系统病症，例如由慢性肾病或不足引起的肾纤维化和肾衰竭(例如由于积聚/沉
积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)；前列腺肥大；非酒精性脂肪性肝炎或NASH；
[0268] ·全身性硬化病；
[0269] ·心脏间质性纤维化；心脏重塑及纤维化；心脏肥大；
[0270] ·胃肠疾病如失弛症或食管失弛症；和
[0271] ·其它疾病或病症：癌症转移，骨质疏松，胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症，与内皮功能障碍相关的疾病，和与一氧化氮产生减少相关的神经病症。
[0272] (2)缺血、再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺部移植、心脏移植相关的缺血/再灌注；保存创伤患者的血液替代品；
[0273] (3)性、妇科及泌尿障碍或病症：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍(例如，女性性兴奋功能障碍、低反应性兴奋障碍)、阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或肿大、膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(BPS)、间质性膀胱炎(IC)、
膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病；
膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病；
[0274] (4)眼部疾病或病症：青光眼、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(包括增生性及非增生性)、眼睑炎、干眼综合征、舍格伦综合征；
[0275] (5)听力疾病或病症：听力受损、部分或完全听力损失；部分或完全耳聋；耳鸣；噪声诱发的听力减退；
[0276] (6)局部或皮肤障碍或病症：真皮纤维化、硬皮症、皮肤纤维化；
[0277] (7)伤口愈合：例如在糖尿病中；微血管灌注改良(例如，在损伤后，以消除围手术期护理中的炎症反应)、肛裂、糖尿病性溃疡；
[0278] (8)其他疾病或病症：癌症转移、骨质疏松症、胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症、与内皮功能障碍相关的疾病及与一氧化氮产生减少相关的神经病症；弛缓不能或食
管失弛症。
管失弛症。
[0279] (9)CNS疾病、健康病症或障碍，例如：阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS或路格里克氏病(Lou Gehrig's disease))、唐氏综合征(Down syndrome)、痴呆、血管性痴呆
(VD)、血管性认知功能障碍、混合型痴呆、宾斯旺格痴呆(Binswanger's dementia)(皮层下
动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL或
CADASIL综合征)、额颞叶退化或痴呆、HIV相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ANI)、轻度
神经认知障碍(MND)及HIV相关痴呆(HAD)(也称为AIDS痴呆复合症[ADC]或HIV脑病)、路易
体痴呆(Lewy body dementia)、早老性痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、青光眼、亨廷顿病
(Huntington's disease)(或亨廷顿舞蹈症，HD)或与HD相关的认知缺陷；多发性硬化(MS)
(包括临床单一综合征(CIS)、复发缓解型MS(RRMS)、原发进展性MS(PPMS)及次发进展型MS
(SPMS))、多系统萎缩(MSA)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(Steel-Richardson-Olszewski disease)(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(ADD)及注
意力缺陷伴多动障碍(ADHD)；
(VD)、血管性认知功能障碍、混合型痴呆、宾斯旺格痴呆(Binswanger's dementia)(皮层下
动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL或
CADASIL综合征)、额颞叶退化或痴呆、HIV相关痴呆(包括无症状神经认知损害(ANI)、轻度
神经认知障碍(MND)及HIV相关痴呆(HAD)(也称为AIDS痴呆复合症[ADC]或HIV脑病)、路易
体痴呆(Lewy body dementia)、早老性痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、青光眼、亨廷顿病
(Huntington's disease)(或亨廷顿舞蹈症，HD)或与HD相关的认知缺陷；多发性硬化(MS)
(包括临床单一综合征(CIS)、复发缓解型MS(RRMS)、原发进展性MS(PPMS)及次发进展型MS
(SPMS))、多系统萎缩(MSA)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(Steel-Richardson-Olszewski disease)(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障碍(ADD)及注
意力缺陷伴多动障碍(ADHD)；
[0280] (10)选自以下的CNS障碍或病症：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病；
[0281] (11)选自以下的CNS病症：创伤性(封闭或开放性)、穿透性头部损伤、创伤性脑损伤(TBI，包括例如震荡及慢性创伤性脑病(CTE))、脑部非创伤性损伤(例如，中风(包括缺血
性中风)、动脉瘤、缺氧)或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍；
性中风)、动脉瘤、缺氧)或因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍；
[0282] (12)CNS疾病或病症，选自张力失常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中间型、急性张力失常性反应及遗传/原发性张力失常；及运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发
性运动障碍以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)；
性运动障碍以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)；
[0283] (13)CNS疾病或病症选，自特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括例如脆性X染色体、雷特氏症(Rhett's disorder)、威廉姆斯综合征(Williams syndrome)、
Renpenning综合征(Renpenning's syndrome)、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯伯格综
合征(Asperger's syndrome)、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍；
Renpenning综合征(Renpenning's syndrome)、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯伯格综
合征(Asperger's syndrome)、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍；
[0284] (14)CNS病症是神经性疼痛；
[0285] (15)CNS病症是选自以下的精神病、心智、情绪或情感障碍：双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(OCD)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)；和
[0286] (16)CNS病症选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括但不限于安非他明(amphetamine)、阿片类或其他物质)及物质滥用。
[0287] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者的疾病、健康病症或障碍的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的上文所描述通式中任一个的化合物或其药学上
可接受的盐，其中疾病、健康病症或障碍选自上文所列示疾病中的一个。
可接受的盐，其中疾病、健康病症或障碍选自上文所列示疾病中的一个。
[0288] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自外周、肺、肝、肾、心脏或大脑血管/内皮障碍或病症或其他与循环相关的疾病，其选自：增加的急性和慢性冠状动脉压、动脉高血压及由心脏和肾并发症引起的血管病症、心脏病、中风(尤其缺血性中风)、脑缺血症、肾
衰竭；顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉功能不全；心律失常；心室前负荷降低；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高血压；内皮功能障碍或损伤；心肌梗死；中风或短暂性脑缺血发作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛；因血栓溶解疗法引
起的再狭窄及血栓形成病症。
衰竭；顽固性高血压、糖尿病性高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉功能不全；心律失常；心室前负荷降低；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高血压；内皮功能障碍或损伤；心肌梗死；中风或短暂性脑缺血发作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛、变异性心绞痛、普林兹莫托尔心绞痛；因血栓溶解疗法引
起的再狭窄及血栓形成病症。
[0289] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自周围血管/内皮障碍或病症或其他与循环相关的疾病，其选自外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；外周血管疾病；张力过高；
雷诺氏综合征或现象或疾病；临界性肢体缺血；血管炎；外周栓塞；间歇性跛行；血管阻塞危象；杜兴氏及贝克肌营养不良；微循环异常；及血管渗漏或渗透性问题。
雷诺氏综合征或现象或疾病；临界性肢体缺血；血管炎；外周栓塞；间歇性跛行；血管阻塞危象；杜兴氏及贝克肌营养不良；微循环异常；及血管渗漏或渗透性问题。
[0290] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是选自以下的肺障碍或病症或其他与循环相关的疾病：肺性高压；肺动脉高压及相关肺血管重塑；局限性血栓形成；右心脏肥大；
肺张力过高；原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化及肺移植。在这些实施方案中的一些
中，肺性高压是与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、WHO I群、II群、III群、IV群及V群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、凝血障碍、慢性血栓栓塞；
由于肿瘤、寄生虫或异物的肺栓塞；结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增多症X；淋巴管瘤病及由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩的肺血管。
肺张力过高；原发性肺性高压、继发性肺性高压、家族性肺性高压、散发性肺性高压、前毛细血管性肺性高压、特发性肺性高压、血栓性肺动脉病、丛原性肺动脉病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化及肺移植。在这些实施方案中的一些
中，肺性高压是与以下各项相关或有关的肺性高压：左心室功能障碍、低氧血症、WHO I群、II群、III群、IV群及V群高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞疾病、凝血障碍、慢性血栓栓塞；
由于肿瘤、寄生虫或异物的肺栓塞；结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增多症X；淋巴管瘤病及由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩的肺血管。
[0291] 在其他实施方案中，健康病症或障碍是选自以下的血管或内皮障碍或病症或其他与循环相关的疾病：动脉硬化疾病；动脉粥样硬化、与内皮损伤相关的动脉粥样硬化、与血
小板和单核细胞粘附及聚集相关的动脉粥样硬化、与平滑肌增生及迁移相关的动脉粥样硬
化；再狭窄、在血栓溶解疗法后形成的再狭窄；在经皮穿腔血管成形术后形成的再狭窄；在
经皮穿腔冠状动脉血管成形术及旁路术后形成的再狭窄；炎症；与代谢综合征相关的心血
管疾病(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病或高血压)；脂质相关病症如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；皮下脂肪；和肥胖症。
小板和单核细胞粘附及聚集相关的动脉粥样硬化、与平滑肌增生及迁移相关的动脉粥样硬
化；再狭窄、在血栓溶解疗法后形成的再狭窄；在经皮穿腔血管成形术后形成的再狭窄；在
经皮穿腔冠状动脉血管成形术及旁路术后形成的再狭窄；炎症；与代谢综合征相关的心血
管疾病(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病或高血压)；脂质相关病症如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝病、脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；皮下脂肪；和肥胖症。
[0292] 在其它实施方案中，所述疾病、健康病症或障碍选自痴呆、血管性痴呆或脑血管痉挛。
[0293] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自肝硬化、与慢性肝病、肝纤维化、肝星形细胞活化、肝纤维胶原及总胶原累积相关的肝硬化；及坏死炎症性或免疫源性肝病。
[0294] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是选自以下的泌尿生殖系统病症：肾纤维化；因慢性肾病或不足引起的肾衰竭；由于累积或沉积和组织损伤、进行性硬化或肾小球
肾炎导致的肾衰竭；及前列腺肥大。
肾炎导致的肾衰竭；及前列腺肥大。
[0295] 在一些实施方案中，病症是选自以下的CNS疾病、健康病症或障碍：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS或路格里克氏病)、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、血管性认知功能障碍、宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的
脑常染色体显性动脉病(CADASIL或CADASIL综合征)、额颞叶退化或痴呆、HIV相关痴呆(包
括无症状神经认知损害(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)及HIV相关痴呆(HAD)(也称为AIDS
痴呆复合症[ADC]或HIV脑病)、路易体痴呆、早老性痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、青光眼、亨廷顿病(或舞蹈症，HD)或与HD相关的认知缺陷；多发性硬化(MS)、多系统萎缩(MSA)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障
碍(ADD)及注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
脑常染色体显性动脉病(CADASIL或CADASIL综合征)、额颞叶退化或痴呆、HIV相关痴呆(包
括无症状神经认知损害(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)及HIV相关痴呆(HAD)(也称为AIDS
痴呆复合症[ADC]或HIV脑病)、路易体痴呆、早老性痴呆症(轻度认知障碍，MCI)、青光眼、亨廷顿病(或舞蹈症，HD)或与HD相关的认知缺陷；多发性硬化(MS)、多系统萎缩(MSA)、帕金森病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意缺陷障
碍(ADD)及注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
[0296] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是选自以下的CNS障碍或病症：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病。
[0297] 在其他实施方案中，CNS病症选自创伤性(封闭或开放性、穿透性头部损伤)、创伤性脑损伤(TBI)或非创伤性(中风(尤其缺血性中风)、动脉瘤、缺氧)脑损伤或因脑损伤或神
经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
[0298] 在其他实施方案中，CNS疾病或病症选自张力失常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中间型、急性张力失常性反应及遗传/原发性张力失常；及运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性以及非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)。
[0299] 在其他实施方案中，CNS疾病或病症选自特征在于突触可塑性及突触过程相对缩短的病症，包括例如，脆性X染色体、雷特氏症、威廉姆斯综合征、Renpenning综合征、自闭症谱系障碍(包括自闭症)、阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍及童年瓦解性障碍。
[0300] 在其他实施方案中，CNS病症是神经性疼痛。
[0301] 在其他实施方案中，CNS病症是选自以下的精神病、心智、情绪或情感障碍：双相型障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱发的精神病、妄想症、情感性分裂症、强迫性障碍(OCD)、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)。
[0302] 在其他实施方案中，CNS病症选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括但不限于安非他明、阿片类或其他物质)及物质滥用。
[0303] 在一些实施方案中，疾病或病症是弛缓不能或食管失弛症。
[0304] 在其他实施方案中，疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎或NASH。
[0305] 在其它实施方案中，所述疾病、健康病症或障碍为全身性硬化。
[0306] 在其它实施方案中，所述疾病、健康病症或障碍为选自心脏间质纤维化；心脏重塑和纤维化和心脏肥大的心脏病。
[0307] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自缺血、再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺部移植或心脏移植相关的缺血/再灌注；保存创伤患者的血液替代品。
[0308] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是选自以下的性、妇科或泌尿障碍或病症：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍；女性性兴奋功能障碍；低反应性兴奋障碍；
阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；
膀胱疼痛综合征(BPS)；间质性膀胱炎(IC)；膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病。
阴道萎缩、性交困难、萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；
膀胱疼痛综合征(BPS)；间质性膀胱炎(IC)；膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁；糖尿病肾病。
[0309] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自阴道萎缩、性交困难及萎缩性阴道炎。
[0310] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍选自良性前列腺增生(BPH)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(BPS)；间质性膀胱炎(IC)；膀胱过度活动症、神经性膀胱和尿失禁。
[0311] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是选自以下的性病症：勃起功能障碍；阳萎；早泄；女性性功能障碍；女性性兴奋功能障碍及低反应性兴奋障碍。
[0312] 在其他实施方案中，疾病或病症是糖尿病肾病。
[0313] 在其他实施方案中，疾病、健康病症或障碍是杜兴氏及贝克肌营养不良。
[0314] 在其他实施方案中，疾病是选自以下的眼部疾病或病症：青光眼、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(包括增生性及非增生性)、眼睑炎、干眼综合征及舍格伦综合征。
[0315] 在其他实施方案中，疾病是选自以下的听力疾病或病症：听力受损、部分或完全听力损失；部分或完全耳聋；耳鸣；及噪声诱发的听力减退。
[0316] 在其他实施方案中，疾病是选自以下的局部或皮肤障碍或病症：真皮纤维化、硬皮症及皮肤纤维化。
[0317] 在其他实施方案中，治疗涉及伤口愈合；糖尿病中的伤口愈合；改良微血管灌注；改良损伤后的微血管灌注问题；治疗肛裂；及治疗糖尿病性溃疡。
[0318] 在其他实施方案中，疾病或病症选自癌症转移；骨质疏松症；胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症；与内皮功能障碍相关的疾病及与一氧化氮产生减少相关的神经病症。
[0319] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为CNS疾病。在一些实施方案中，所述CNS疾病、健康病症或障碍选自阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS或路格里克氏病)、唐氏
综合征、痴呆、血管性痴呆(VD)、血管性认知缺损、宾斯旺格痴呆(皮质下动脉硬化脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL或CADASIL综合征)、额颞叶退
化或痴呆、HIV-相关的痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆(轻度认知缺损或MCI)、青光眼、亨廷顿疾病(或亨廷顿舞蹈病、HD)、多发性硬化(MS)、多系统萎缩症(MSA)、帕金森疾病(PD)、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意力缺陷障碍
(ADD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
综合征、痴呆、血管性痴呆(VD)、血管性认知缺损、宾斯旺格痴呆(皮质下动脉硬化脑病)、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL或CADASIL综合征)、额颞叶退
化或痴呆、HIV-相关的痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆(轻度认知缺损或MCI)、青光眼、亨廷顿疾病(或亨廷顿舞蹈病、HD)、多发性硬化(MS)、多系统萎缩症(MSA)、帕金森疾病(PD)、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病(进行性核上性麻痹)、注意力缺陷障碍
(ADD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
[0320] 在其它实施方案中，所述疾病、健康病症或障碍为选自阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病的CNS病症或障碍。
[0321] 在其它实施方案中，所述CNS障碍选自创伤性(闭合或开放)穿通性头部损伤、创伤性脑损伤(TBI)、非创伤性脑损伤(例如，中风、动脉瘤、缺氧)或脑损伤或神经退行性疾病导致的认知缺损或功能障碍。
[0322] 在其它实施方案中，所述CNS疾病或障碍选自张力障碍，包括例如，全身性、局灶性、节段性、性、中间型、遗传性/原发性张力障碍或急性张力障碍反应；或运动障碍，包括例如，急性、慢性/迟发性、和非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)。
[0323] 在其它实施方案中，所述CNS疾病或障碍选自特征为突触可塑性及突触过程相对减少的疾病，包括，例如，脆性X病症、Rhett障碍、Williams综合征、Renpenning综合征、自闭症谱系障碍(ASD)、孤独症、Asperger综合征、广泛性发育障碍或童年瓦解性障碍。
[0324] 在其它实施方案中，所述CNS障碍为神经性疼痛.
[0325] 在其它实施方案中，所述CNS障碍为选自双相性精神障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱导的精神病、妄想症、分裂情感性障碍、强迫症(OCD)、抑郁症、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)的精神病学、心智、情绪或情感障碍。
[0326] 在其它实施方案中，所述CNS障碍选自化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖(包括但不限于安非他明、阿片制剂或其它物质)和物质滥用。
[0327] 在其它实施方案中，所述疾病或病症选自癌症转移；骨质疏松；胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症；与内皮功能障碍相关的疾病和与一氧化氮产生减少相关的神经病
症。
症。
[0328] 在其他实施方案中，疾病或病症选自年龄相关性记忆受损、混合型痴呆、睡眠觉醒障碍及斯内登氏综合征。
[0329] 在其他实施方案中，疾病或病症选自急性疼痛、中枢性疼痛综合征、化学疗法诱发的神经病变及神经性疼痛、糖尿病神经病变、纤维肌痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、与CNS疾病相关的神经性疼痛、疼痛性糖尿病周围神经病变、术后疼痛、僵直性疼痛及内脏疼痛。
[0330] 在其他实施方案中，疾病或病症选自高海拔(高山)病、大脑小血管疾病、脑血管炎症、脑血管痉挛、糖尿病性心力衰竭(糖尿病性HF)、糖尿病性血管病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病微血管病变、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、肝性脑病、烟雾病、非糖尿病肾病及帕金森氏吞咽困难。
[0331] 在其他实施方案中，疾病或病症选自心绞痛、共济失调毛细血管扩张症、自闭症谱系障碍、慢性疲劳、慢性创伤性脑病(CTE)、与糖尿病相关的认知损害、与多发性硬化相关的认知损害、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的认知损害、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、
与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽困难、眼纤维化、法布里病、戈谢病、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(SoC)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹的神经性疼痛(带
状疱疹)、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维
化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。
与镰状细胞相关的认知损害、震荡、吞咽困难、眼纤维化、法布里病、戈谢病、神经胶母细胞瘤、由脑型疟疾引起的炎症(SoC)、由传染病引起的炎症、智力残疾、微血管心绞痛、近视性脉络膜新血管生成、视神经脊髓炎、多发性硬化的神经性疼痛、带状疱疹的神经性疼痛(带
状疱疹)、脊椎手术的神经性疼痛、帕金森氏痴呆、外周和自主神经病变、周边视网膜变性、创伤后应激综合症、疱疹后神经痛、术后痴呆、增殖性玻璃体视网膜病变、辐射诱发的纤维
化、神经根病变、难治性癫痫、视网膜静脉闭塞、舍格伦综合征、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎半脱位、tau蛋白病变、溃疡及湿性年龄相关性黄斑变性。
[0332] 在其他实施方案中，疾病或病症选自孤儿疼痛适应症。具体而言，孤儿疼痛适应症选自乙酰唑胺反应性肌强直、自体红血球敏化综合征、常染色体显性夏科-马里-图思病2V
型、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体隐性遗传性肢带型肌
营养不良症2A型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛的慢性疼痛、复杂性区
域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2型、先天性疼痛不敏感
伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-少汗症综合征、弥漫性
掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的家族性发作性疼痛综
合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、遗传性感觉及自主神
经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经病变7型、间质性膀胱
炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征、阵发性剧痛症、持续性特发性
面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)。
型、常染色体显性中间体夏科-马里-图思病伴神经性疼痛、常染色体隐性遗传性肢带型肌
营养不良症2A型、通道病相关的先天性疼痛不敏感、需要脊柱内镇痛的慢性疼痛、复杂性区
域疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征1型、复杂性区域疼痛综合征2型、先天性疼痛不敏感
伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智力残疾、先天性疼痛不敏感-少汗症综合征、弥漫性
掌跖角化病伴疼痛皲裂、家族性发作性疼痛综合征、主要涉及下肢的家族性发作性疼痛综
合征、主要涉及上身的家族性发作性疼痛综合征、遗传性疼痛性胼胝、遗传性感觉及自主神
经病变4型、遗传性感觉及自主神经病变5型、遗传性感觉及自主神经病变7型、间质性膀胱
炎、眼眶疼痛及全身性神经纤维瘤-类马方氏症体型综合征、阵发性剧痛症、持续性特发性
面部疼痛、定性或定量钙蛋白酶缺乏及托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)。
[0333] 在另一实施例中，本发明化合物可以植入装置(例如支架)的形式递送。支架是插入体内的天然通道/管道中以防止或消除疾病引起的局部流动缩窄的网“管”。该术语也可
指用于暂时固持该天然管道开口以容许进入手术的管。
指用于暂时固持该天然管道开口以容许进入手术的管。
[0334] 药物洗脱支架(DES)是置于变窄、患病的周围或冠状动脉中的缓慢释放药物以阻断细胞增殖、通常平滑肌细胞增殖的周围或冠状动脉支架(支撑架)。此预防纤维化，此纤维
化原本将与凝块(血栓)一起阻断带支架的动脉(一种称为再狭窄的过程)。支架通常是在血
管成形术过程期间由介入心脏病专家或介入放射师置于周围或冠状动脉内。常用于DES中
以阻断细胞增殖的药物包括紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素(rapamycin)类似物。
化原本将与凝块(血栓)一起阻断带支架的动脉(一种称为再狭窄的过程)。支架通常是在血
管成形术过程期间由介入心脏病专家或介入放射师置于周围或冠状动脉内。常用于DES中
以阻断细胞增殖的药物包括紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素(rapamycin)类似物。
[0335] 在本发明的一些实施方案中，本发明的sGC刺激剂可借助经该sGC刺激剂涂覆的药物洗脱支架递送。经本发明sGC刺激剂涂覆的药物洗脱支架可用于预防经皮冠状动脉介入
治疗期间的支架再狭窄及血栓形成。经本发明sGC刺激剂涂覆的药物洗脱支架能够预防平
滑细胞增殖并帮助血管再形成及其中插入支架的动脉的内皮组织再生。
治疗期间的支架再狭窄及血栓形成。经本发明sGC刺激剂涂覆的药物洗脱支架能够预防平
滑细胞增殖并帮助血管再形成及其中插入支架的动脉的内皮组织再生。
[0336] 用于治疗因冠状动脉阻塞性疾病所致的顽固性心绞痛的经皮冠状动脉介入治疗的替代称为冠状动脉旁路移植(CABG)的过程。CABG仅提供因快速患有移植物动脉粥样硬化
而进一步复杂化的持续过程的缓解。隐静脉移植物为CABG手术中最常用的管道。静脉CABG
的长期临床成功因三个主要原因而受阻：加速的移植物动脉粥样硬化、不完全内化及血栓
形成。
而进一步复杂化的持续过程的缓解。隐静脉移植物为CABG手术中最常用的管道。静脉CABG
的长期临床成功因三个主要原因而受阻：加速的移植物动脉粥样硬化、不完全内化及血栓
形成。
[0337] 在一些实施方案中，本发明的sGC刺激剂可用于预防CABG期间的隐静脉移植物失效。本发明化合物可有助于内化过程且帮助预防血栓形成。在此适应症中，sGC刺激剂是以
凝胶形式局部递送。
凝胶形式局部递送。
[0338] 术语“疾病”、“障碍”及“病症”在此处可互换使用且是指sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理病症。
[0339] 如本文所用术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如禽类，例如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体而言“哺乳动物”，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、绵羊、兔、天竺鼠、大鼠、猫、狗及小鼠)及灵长类动物(例如，猴、黑猩猩及人类)，且更具体而言人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如，狗、猫、天竺鼠或兔)。在一些实施方案中，受试者为人类。
[0340] 本发明还提供治疗受试者的上述疾病、病症和障碍中的一种的方法，其包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐。或
者，本发明提供式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗需要
治疗的受试者的所述疾病、病症和障碍中的一种。本发明进一步提供制备或制造可用于治
疗所述疾病、病症和障碍中的一种的药物的方法，其包含使用式I、表IA或表IB的化合物或
其药学上可接受的盐。
者，本发明提供式I、表IA或表IB的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗需要
治疗的受试者的所述疾病、病症和障碍中的一种。本发明进一步提供制备或制造可用于治
疗所述疾病、病症和障碍中的一种的药物的方法，其包含使用式I、表IA或表IB的化合物或
其药学上可接受的盐。
[0341] 如本文所用术语“生物样品”是指体外或离体样品，且包括但不限于细胞培养物或其提取物；自哺乳动物获得的活检材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、淋巴液、眼液、玻璃状液、脑脊髓液(CSF)或其他体液或其提取物。
[0342] 针对病症或疾病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓和或废除病症或疾病的病因和/或效应。如本文所用术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指因给药一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，
例如本发明的化合物或组合物)引起的减轻或改善sGC、cGMP和/或NO介导的病症的进展、严
重程度和/或持续时间、或改善该病症的一个或多个症状(优选的一个或多个可辨别症状)
(即“管控”但不“治愈”该病症)。在具体实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指改善sGC、cGMP和/或NO介导的病症的至少一个可量测物理参数。
在其他实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指在身体上通过例如稳定可辨别症状或在生理上通过例如稳定物理参数或二者来抑制sGC、
cGMP和/或NO介导的病症的进展。
例如本发明的化合物或组合物)引起的减轻或改善sGC、cGMP和/或NO介导的病症的进展、严
重程度和/或持续时间、或改善该病症的一个或多个症状(优选的一个或多个可辨别症状)
(即“管控”但不“治愈”该病症)。在具体实施例中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指改善sGC、cGMP和/或NO介导的病症的至少一个可量测物理参数。
在其他实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指在身体上通过例如稳定可辨别症状或在生理上通过例如稳定物理参数或二者来抑制sGC、
cGMP和/或NO介导的病症的进展。
[0343] 如本文所用术语“预防”是指预先给药药剂以防止或阻止疾病或病症的一个或多个症状出现。熟习医学技术者意识到，术语“预防”并非绝对术语。在医学领域中，其应理解为是指预防性给药药物以实质上降低病症或病症的症状的可能性或严重性且此是本发明
预期的意义所在。该领域中的标准文本医师案头参考手册(Physician’s Desk Reference)
使用数百次术语“预防”。如其中所用术语病症或疾病的“预防(prevent)”、“预防
(preventing)”及“预防(prevention)”是指在疾病或病症自身完全表现之前防止疾病或病
症的病因、效应、症状或进展。
预期的意义所在。该领域中的标准文本医师案头参考手册(Physician’s Desk Reference)
使用数百次术语“预防”。如其中所用术语病症或疾病的“预防(prevent)”、“预防
(preventing)”及“预防(prevention)”是指在疾病或病症自身完全表现之前防止疾病或病
症的病因、效应、症状或进展。
[0344] 在一个实施方案中，本发明的方法是针对具有患有sGC、cGMP和/或NO相关疾病、病症或症状的倾向性(例如遗传倾向性)的患者、具体而言人类的预防性或“预先采取的”措
施。
施。
[0345] 在其他实施方案中，本发明的方法是针对患有使其具有患上sGC、cGMP或NO相关疾病、病症或症状风险的疾病、障碍或病症的患者、具体而言人类的预防性或“预先采取的”措施。
[0346] 本文所述的化合物及药物组合物可单独或以组合疗法使用来治疗或预防由sGC、cGMP和/或NO介导、调控或影响的疾病或病症。
[0347] 本文所公开的化合物及组合物也可用于伴侣动物、野外动物及农场动物的兽医治疗，所述动物包括但不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、马、猪及牛。
[0348] 在其他实施方案中，本发明提供刺激生物样品中的sGC活性的方法，其包括使该生物样品与本发明的化合物或组合物接触。在生物样品中使用sGC刺激剂可用于本领域技术
人员已知的各种目的。所述目的的实例包括但不限于生物分析和生物样本储存。
人员已知的各种目的。所述目的的实例包括但不限于生物分析和生物样本储存。
[0349] 组合疗法
[0350] 本文所述的化合物和药物组合物可与一种或多种另外的治疗剂组合使用。对于与一种以上活性剂的组合治疗(其中活性剂呈单独剂量制剂形式)，活性剂可单独或以组合给
药。另外，一种要素的给药可在给药另一药剂之前、同时或之后。
药。另外，一种要素的给药可在给药另一药剂之前、同时或之后。
[0351] 当与其他药剂共同给药时，例如当与另一种止痛药共同给药时，第二药剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的药剂是已知的，并且可以由技术人员
根据受试者的状况、所治疗的病症的类型和本文所述的化合物的量进行调整。在未明确注
明量的情形下，应假设有效量。例如，本文所述的化合物可以下列剂量范围给药受试者：约
0.01至约10,000mg/kg体重/天、约0.01至约5000mg/kg体重/天、约0.01至约3000mg/kg体
重/天、约0.01至约1000mg/kg体重/天、约0.01至约500mg/kg体重/天、约0.01至约300mg/kg
体重/天、约0.01至约100mg/kg体重/天。
根据受试者的状况、所治疗的病症的类型和本文所述的化合物的量进行调整。在未明确注
明量的情形下，应假设有效量。例如，本文所述的化合物可以下列剂量范围给药受试者：约
0.01至约10,000mg/kg体重/天、约0.01至约5000mg/kg体重/天、约0.01至约3000mg/kg体
重/天、约0.01至约1000mg/kg体重/天、约0.01至约500mg/kg体重/天、约0.01至约300mg/kg
体重/天、约0.01至约100mg/kg体重/天。
[0352] 当使用“组合治疗”时，使用第一量的式I化合物或其药学上可接受的盐和第二量的另外的合适的治疗剂可以实现有效量。
[0353] 在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐及另一治疗剂各自是以有效量给药(即，各自的量在单独给药时是治疗有效的)。在另一个实施方案中，式I
化合物及另一治疗剂各自是以单独不提供治疗效应的量(亚治疗剂量)给药。在另一个实施
方案中，式I化合物可以有效量给药，而另一治疗剂是以亚治疗剂量给药。在另一个实施方
案中，式I化合物可以亚治疗剂量给药，而另一治疗剂(例如合适的癌症治疗剂)是以有效量
给药。
化合物及另一治疗剂各自是以单独不提供治疗效应的量(亚治疗剂量)给药。在另一个实施
方案中，式I化合物可以有效量给药，而另一治疗剂是以亚治疗剂量给药。在另一个实施方
案中，式I化合物可以亚治疗剂量给药，而另一治疗剂(例如合适的癌症治疗剂)是以有效量
给药。
[0354] 如本文所用术语“以合”或“共同给药”可互换使用且是指使用一种以上的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。所述术语的使用并不限制其中将疗法(例如，预防和/或
治疗剂)给药于受试者的顺序。
治疗剂)给药于受试者的顺序。
[0355] 共同给药包括以基本上同时的方式给药第一量和第二量的化合物，例如在单一药物组合物(例如，具有固定比例的第一和第二量的胶囊或片剂)中或于各自的多个单独胶囊
或片剂中。另外，该共同给药也包括以相继方式以任意顺序使用每个化合物。当共同给药涉
及单独给药第一量的式I化合物及第二量的另一治疗剂时，该化合物是在时间上足够接近
地给药以具有期望治疗效果。例如，可产生期望治疗效果的每个给药之间的时间段可介于
数分钟至数小时范围内，且可根据每个化合物的性质(例如功效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征)来确定。例如，式I化合物和第二治疗剂可以任意顺序在彼此的约24
小时内、彼此的约16小时内、彼此的约8小时内、彼此的约4小时内、彼此的约1小时内或彼此的约30分钟内给药。
或片剂中。另外，该共同给药也包括以相继方式以任意顺序使用每个化合物。当共同给药涉
及单独给药第一量的式I化合物及第二量的另一治疗剂时，该化合物是在时间上足够接近
地给药以具有期望治疗效果。例如，可产生期望治疗效果的每个给药之间的时间段可介于
数分钟至数小时范围内，且可根据每个化合物的性质(例如功效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征)来确定。例如，式I化合物和第二治疗剂可以任意顺序在彼此的约24
小时内、彼此的约16小时内、彼此的约8小时内、彼此的约4小时内、彼此的约1小时内或彼此的约30分钟内给药。
[0356] 更具体而言，第一疗法(例如预防或治疗剂，例如本文所述的化合物)可在向受试者给药第二疗法(例如预防或治疗剂，例如抗癌剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分
钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给药。
钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给药。
[0357] 可与式I化合物或其药学上可接受的盐组合、单独或在同一药物组合物中给药的其他治疗剂的实例包括但不限于：
[0358] (1)内皮源释放因子(EDRF)或NO气体。
[0359] (2)NO供体，例如亚硝基硫醇、亚硝酸盐、斯德酮亚胺(sydnonimine)、NONOate、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、噁三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或氧化呋咱。这些类型的化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(也称为GTN、硝化甘油、硝酸甘油及三硝酸甘油)，其是甘油的硝酸酯；硝普钠(SNP)，其是其中一氧化氮分子与铁金属配位形成四方双锥络合物；3-吗啉代-斯得酮亚胺(SIN-1)，其是由
吗啉和斯德酮亚胺的组合形成的两性离子化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)，其是
含有亚硝基硫醇官能基的N-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)，其是一氧
化氮共价连接至二亚乙基三胺的化合物；乙酰基水杨酸的间-硝氧甲基苯基酯。一些所述类
别的NO供体的更具体实例包括：经典硝基血管扩张剂，例如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝
酸甘油、亚硝酸异戊酯、二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯和尼可地尔
(nicorandil)；异山梨醇
3-吗啉代-斯得酮亚胺；林西多明(linsidomine)氯水合物
(“SIN-1”)；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(“SNAP”)；S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、硝普钠、S-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺或二乙
胺NONOate。
吗啉和斯德酮亚胺的组合形成的两性离子化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)，其是
含有亚硝基硫醇官能基的N-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)，其是一氧
化氮共价连接至二亚乙基三胺的化合物；乙酰基水杨酸的间-硝氧甲基苯基酯。一些所述类
别的NO供体的更具体实例包括：经典硝基血管扩张剂，例如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝
酸甘油、亚硝酸异戊酯、二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯和尼可地尔
(nicorandil)；异山梨醇
3-吗啉代-斯得酮亚胺；林西多明(linsidomine)氯水合物
(“SIN-1”)；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(“SNAP”)；S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、硝普钠、S-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺或二乙
胺NONOate。
[0360] (3)增强cGMP浓度的其他物质，例如原卟啉IX、花生四烯酸和苯基肼衍生物。
[0361] (4)一氧化氮合酶底物：例如基于N-羟基胍的类似物，例如N[G]-羟基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄
基氨基)-3-羟基胍)；L-精氨酸衍生物(例如高-Arg、高-NOHA、N-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-
丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺及L-酪氨酰基-L-精氨酸)；N-烷基-N’-羟基胍(例如N-环丙基-N’-羟基胍和正丁基-N’-羟基胍)、N-芳基-N’-羟基胍(例如N-苯基-N’-羟基胍及其分别带有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的对位取代的衍生物)；
胍衍生物，例如3-(三氟甲基)丙基胍。
基氨基)-3-羟基胍)；L-精氨酸衍生物(例如高-Arg、高-NOHA、N-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-
丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺及L-酪氨酰基-L-精氨酸)；N-烷基-N’-羟基胍(例如N-环丙基-N’-羟基胍和正丁基-N’-羟基胍)、N-芳基-N’-羟基胍(例如N-苯基-N’-羟基胍及其分别带有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的对位取代的衍生物)；
胍衍生物，例如3-(三氟甲基)丙基胍。
[0362] (5)增强eNOS转录的化合物。
[0363] (6)NO非依赖性的血红素非依赖性sGC活化剂，包括但不限于：
[0364] BAY 58-2667(描述于专利公开DE19943635中)
[0365]
[0366] HMR-1766(阿他西呱(ataciguat)钠，描述于专利公开WO2000002851中)
[0367]
[0368] S 3448(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(描述于专利公开DE19830430和WO2000002851中)
[0369] 和
[0370] HMR-1069(Sanofi-Aventis)。
[0371] (7)血红素依赖性、NO非依赖性的sGC刺激剂，包括但不限于：
[0372] YC-1(参见专利公开EP667345和DE19744026)
[0373]
[0374] 利奥西呱(riociguat)(BAY 63-2521、 描述于DE19834044中)
[0375]
[0376] 奈利西呱(neliciguat)(BAY 60-4552，描述于WO 2003095451中)
[0377]
[0378] 威利西呱(vericiguat)(BAY 1021189)
[0379]
[0380] BAY 41-2272(描述于DE19834047和DE19942809中)
[0381]
[0382] BAY 41-8543(描述于DE19834044中)
[0383]
[0384] 依曲西呱(etriciguat)(描述于WO 2003086407中)
[0385]
[0386] CFM-1571(描述于专利公开WO2000027394中)
[0387]
[0388] A-344905、其丙烯酰胺类似物A-350619和氨基嘧啶类似物A-778935
[0389]
[0390] 以及描述于以下公开中的任一个的其他sGC刺激剂：US20090209556、US8455638、US20110118282(WO2009032249)、US20100292192、US20110201621、US7947664、US8053455
(WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054)US20110218202
(WO2010065275)、US20130012511(WO2011119518)、US20130072492(WO2011149921)、
US20130210798(WO2012058132)，和描述于Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-
8663中的其他化合物。
(WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054)US20110218202
(WO2010065275)、US20130012511(WO2011119518)、US20130072492(WO2011149921)、
US20130210798(WO2012058132)，和描述于Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-
8663中的其他化合物。
[0391] (8)抑制cGMP降解的化合物，例如：
[0392] PDE5抑制剂，例如西地那非(sildenafil) 及相关药剂，例如阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、柠檬酸西地那非
他达拉非(tadalafil)( 或 )、伐地那非(vardenafil)
和乌地那非(udenafil)；前列地尔(alprostadil)；双嘧达莫(dipyridamole)和
PF-00489791；和
他达拉非(tadalafil)( 或 )、伐地那非(vardenafil)
和乌地那非(udenafil)；前列地尔(alprostadil)；双嘧达莫(dipyridamole)和
PF-00489791；和
[0393] PDE9抑制剂，例如PF-04447943，和
[0394] PDE10抑制剂，例如PF-02545920(PF-10)。
[0395] (9)以下类型的钙通道阻断剂：
[0396] 二氢吡啶钙通道阻断剂，例如胺氯地平(asamlodipine) 阿雷地平(aranidipine) 阿折地平(azelnidipine) 巴尼地平
(barnidipine) 贝尼地平(benidipine) 西尼地平(cilnidipine)
氯维地平(clevidipine) 地尔硫卓
(diltiazem)、依福地平(efonidipine) 非洛地平(felodipine) 拉
西地平(lacidipine) 乐卡地平(lercanidipine) 马
尼地平(manidipine) 尼卡地平(nicardipine)(
Carden )、硝苯地平(nifedipine) 尼伐地平
(nilvadipine) 尼莫地平(nimodipine) 尼索地平
(nisoldipine) 尼群地平(nitrendipine)
普拉地平(pranidipine) 伊拉地平
(isradipine)
(barnidipine) 贝尼地平(benidipine) 西尼地平(cilnidipine)
氯维地平(clevidipine) 地尔硫卓
(diltiazem)、依福地平(efonidipine) 非洛地平(felodipine) 拉
西地平(lacidipine) 乐卡地平(lercanidipine) 马
尼地平(manidipine) 尼卡地平(nicardipine)(
Carden )、硝苯地平(nifedipine) 尼伐地平
(nilvadipine) 尼莫地平(nimodipine) 尼索地平
(nisoldipine) 尼群地平(nitrendipine)
普拉地平(pranidipine) 伊拉地平
(isradipine)
[0397] 苯基烷基胺钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)
[0398]
[0399] 和戈洛帕米(gallopamil)( D600)；
[0400] 苯并硫氮杂 例如地尔硫卓
[0401] 及
[0402] 非选择性钙通道抑制剂，例如咪拉地尔、苄普地尔(bepridil)、氟司必林(fluspirilene)和芬地林(fendiline)。
[0403] (10)内皮素受体拮抗剂(ERA)，例如双重(ETA和ETB)内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan) 西他生坦(sitaxentan) 或安立生坦(ambrisentan)
[0404] (11)前列环素衍生物或类似物，例如前列环素(前列腺素I2)、依前列醇(epoprostenol)(合成性前列环素， )、曲罗尼尔(treprostinil)
伊洛前列素(iloprost) 伊洛前列素 以及处于研发中的经口和
吸入形式的
伊洛前列素(iloprost) 伊洛前列素 以及处于研发中的经口和
吸入形式的
[0405] (12)抗高血脂药，例如以下类型：
[0406] 胆汁酸多价螯合剂，如消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来替兰(colestilan)、考来维仑(colesevelam)或司维拉姆(sevelamer)；
[0407] 他汀类药物，如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗舒伐他汀
(rosuvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；
(rosuvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；
[0408] 胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝(ezetimibe)；
[0409] 其他降脂剂，例如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、reducol；
[0410] 贝特类衍生物，例如氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯烟贝特(ronifibrate)、比尼贝特
(binifibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、胆碱非诺贝特；
(binifibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、胆碱非诺贝特；
[0411] 烟酸衍生物，例如阿西莫司(acipimox)和尼克酸；
[0412] 他汀类药物、尼克酸和肠胆固醇吸收抑制补充物(依泽替米贝及其他)和贝特类的组合；及
[0413] 抗血小板疗法，例如氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrel bisulfate)。
[0414] (13)抗凝剂，例如以下类型：
[0415] 香豆素(维生素K拮抗剂)，例如华法林(warfarin) 醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素和苯茚二酮(phenindione)；
[0417] 直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班(argatroban)、来匹卢定(lepirudin)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)和希美加群(ximelagatran) 和
[0418] 组织纤溶酶原激活剂，其用于溶解凝块和疏通动脉，例如阿替普酶(alteplase)。
[0419] (14)抗血小板药物，例如保栓通锭(topidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)和阿斯匹林。
[0420] (15)ACE抑制剂，例如以下类型：
[0421] 含巯基的药剂，例如卡托普利(captopril) 和佐芬普利(zofenopril)；
[0422] 含二羧基的药剂，例如依那普利(enalapril)(Vasotec/ )、雷米普利(ramipril) 喹那普利(quinapril)
培哚普利(perindopril) 赖诺普利(lisinopril)
和贝那普利(benazepril)
培哚普利(perindopril) 赖诺普利(lisinopril)
和贝那普利(benazepril)
[0423] 含膦酸酯的药剂，例如福辛普利(fosinopril)；
[0425] 乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro，其是由益生菌瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)产生或衍生自也具有ACE抑制和抗高血压功能的酪蛋白；
[0426] 其他ACE抑制剂，例如阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、莫昔普利(moexipril)和螺普利(pirapril)。
[0427] (16)补充性氧疗法。
[0428] (17)β阻断剂，例如以下类型：
[0429] 非选择性药剂，例如阿普洛尔(alprenolol)、布新洛尔(bucindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、奥普洛尔(oxprenonol)、醋丁洛尔(acebutolol)、
索他洛尔(sotalol)、甲吲洛尔(mepindolol)、塞利洛尔(celiprolol)、阿罗洛尔
(arotinolol)、特他洛尔(tertatolol)、氨磺洛尔(amosulalol)、尼普地洛(nipradilol)、
普萘洛尔(propranolol)和噻吗洛尔(timolol)；
索他洛尔(sotalol)、甲吲洛尔(mepindolol)、塞利洛尔(celiprolol)、阿罗洛尔
(arotinolol)、特他洛尔(tertatolol)、氨磺洛尔(amosulalol)、尼普地洛(nipradilol)、
普萘洛尔(propranolol)和噻吗洛尔(timolol)；
[0430] β1选择性药剂，例如醋丁洛尔(cebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、多巴酚丁胺(dobutamine)
盐酸盐、马来酸伊索拉定(irsogladine maleate)、卡维地洛(carvedilol)、他林洛尔
(talinolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)和奈必洛尔(nebivolol)；和
盐酸盐、马来酸伊索拉定(irsogladine maleate)、卡维地洛(carvedilol)、他林洛尔
(talinolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)和奈必洛尔(nebivolol)；和
[0431] β2选择性药剂，例如布他沙明。
[0432] (18)抗心律失常剂，例如以下类型：
[0433] I型(钠通道阻断剂)，例如奎尼定(quinidine)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、普罗帕酮(propafenone)；
[0434] III型(钾通道阻断剂)，例如胺碘达隆(amiodarone)、多非利特(dofetilide)和索他洛尔；和
[0435] V型，例如腺苷和地高辛(digoxin)。
[0436] (19)利尿剂，例如噻嗪利尿剂，例如氯噻嗪、氯噻酮和氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、喹噻酮(quinethazone)、希帕胺(xipamide)、美托拉宗(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、西氯他宁(cicletanine)；髓袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)和托瑞斯胺(toresamide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)、螺内酯、坎利酸钾、依普利酮(eplerenone)和三氨蝶呤(triamterene)；这些药剂的组合；其他利尿
剂，例如乙酰唑胺和卡培立肽(carperitide)。
剂，例如乙酰唑胺和卡培立肽(carperitide)。
[0437] (20)直接作用性血管扩张剂，例如盐酸肼苯哒嗪(hydralazine hydrochloride)、二氮嗪、硝普钠、卡屈嗪(cadralazine)；其他血管扩张剂，例如二硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯。
[0438] (21)外源性血管扩张剂，例如 及α阻断剂。
[0439] (22)α-1-肾上腺素受体拮抗剂，例如哌唑嗪(prazosin)、吲哚拉明(indoramin)、乌拉地尔(urapidil)、布那唑嗪(bunazosin)、特拉唑嗪(terazosin)和多沙唑嗪
(doxazosin)；心房钠尿肽(ANP)、乙醇、组胺诱导物、四氢大麻酚(THC)和罂粟碱。
(doxazosin)；心房钠尿肽(ANP)、乙醇、组胺诱导物、四氢大麻酚(THC)和罂粟碱。
[0440] (23)以下类型的支气管扩张剂：
[0441] 短效β2激动剂，例如沙丁胺醇(albutamol)或舒喘灵(albuterol) 和特布他林(terbutaline)；
[0442] 长效β2激动剂(LABA)，例如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)；
[0443] 抗胆碱能药物，例如异丙托铵(pratropium)及噻托铵(tiotropium)；及
[0444] 茶碱、支气管扩张剂及磷酸二酯酶抑制剂。
[0445] (24)皮质类固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙
(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松
(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氢化可的松(hydrocortisone)及皮质类固醇类
似物(例如布地奈德(budesonide))。
(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松
(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氢化可的松(hydrocortisone)及皮质类固醇类
似物(例如布地奈德(budesonide))。
[0446] (25)膳食补充物，例如ω-3油；叶酸、烟酸、锌、铜、韩国高丽红参(Korean red ginseng root)、银杏、松树皮、蒺藜(Tribulus terrestris)、精氨酸、燕麦(Avena
sativa)、淫羊藿(horny goat weed)、玛卡根(maca root)、巴西榥榥木(muira puama)、沙
巴棕(saw palmetto)及瑞典花粉(Swedish flower pollen)；维生素C、维生素E、维生素K2；
睾酮补充物、睾酮经皮贴剂；佐拉西(zoraxel)、那曲酮、布美诺肽(bremelanotide)及美拉
诺坦II(melanotan II)。
sativa)、淫羊藿(horny goat weed)、玛卡根(maca root)、巴西榥榥木(muira puama)、沙
巴棕(saw palmetto)及瑞典花粉(Swedish flower pollen)；维生素C、维生素E、维生素K2；
睾酮补充物、睾酮经皮贴剂；佐拉西(zoraxel)、那曲酮、布美诺肽(bremelanotide)及美拉
诺坦II(melanotan II)。
[0447] (26)PGD2受体拮抗剂。
[0448] (27)免疫抑制剂，例如环孢素(环孢素A、 )、他克莫司(tacrolimus)(FK-506、 )、雷帕霉素(rapamycin) 及
其他FK-506型免疫抑制剂麦考酚酯，例如吗替麦考酚酯
其他FK-506型免疫抑制剂麦考酚酯，例如吗替麦考酚酯
[0449] (28)非类固醇抗哮喘药，例如β2-激动剂，如特布他林、异丙喘宁(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、异他林(isoetharine)、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol)；β2激动剂皮质类固醇组合，例如沙美特罗-
氟替卡松(fluticasone) 福莫特罗-布地奈德 茶碱、色甘酸、色
甘酸钠、奈多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵、异丙托溴铵及白三烯生物
合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY1005)。
氟替卡松(fluticasone) 福莫特罗-布地奈德 茶碱、色甘酸、色
甘酸钠、奈多罗米(nedocromil)、阿托品(atropine)、异丙托铵、异丙托溴铵及白三烯生物
合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY1005)。
[0450] (29)非类固醇抗发炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物，如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬
(fenoprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、夫比普洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥
沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物，例如吲哚美辛
(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、
双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸
(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥匹酸
(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齐多美辛
(zidometacin)及左美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamic acid)衍生物，例如氯芬那酸
(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟
酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼索
(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；奥昔康(oxicam)，例如伊素昔康(isoxicam)、吡罗昔
康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican)；水杨酸盐，例如乙酰基水
杨酸及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮，例如阿扎丙宗(apazone)、贝哌洛隆
(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗
(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮。
(fenoprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、夫比普洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥
沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物，例如吲哚美辛
(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、
双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸
(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥匹酸
(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齐多美辛
(zidometacin)及左美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamic acid)衍生物，例如氯芬那酸
(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟
酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；联苯甲酸衍生物，例如二氟尼索
(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；奥昔康(oxicam)，例如伊素昔康(isoxicam)、吡罗昔
康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican)；水杨酸盐，例如乙酰基水
杨酸及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮，例如阿扎丙宗(apazone)、贝哌洛隆
(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗
(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮。
[0451] (30)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib) 罗非昔布(rofecoxib) 伐地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布
(parecoxib)及罗美昔布(lumiracoxib)；类鸦片止痛药，例如可待因(codeine)、芬太尼
(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟甲左吗南(levorphanol)、哌替啶
(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮
(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁丙诺菲(buprenorphine)、布托啡诺
(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)及戊唑辛(pentazocine)。
(parecoxib)及罗美昔布(lumiracoxib)；类鸦片止痛药，例如可待因(codeine)、芬太尼
(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟甲左吗南(levorphanol)、哌替啶
(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮
(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁丙诺菲(buprenorphine)、布托啡诺
(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)及戊唑辛(pentazocine)。
[0452] (31)抗糖尿病剂，例如胰岛素及胰岛素模拟物；磺酰脲，例如格列苯脲(glyburide)、格列本脲(glybenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)、美格替耐(meglinatide)、甲苯磺丁脲
(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)及妥拉
磺脲(olazamide)；双胍，例如二甲双胍 α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波
糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)；噻唑烷酮化合物，例如罗格列酮(rosiglitazone) 曲格列酮(troglitazone)
环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone) 及恩格列酮
(englitazone)；胰岛素增敏剂，例如吡格列酮及罗格列酮；胰岛素促泌素，例如瑞格列奈
(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)；肠促胰岛素模拟物，
例如艾塞那肽(exanatide)及利拉鲁肽(liraglutide)；淀粉素类似物，例如普兰林肽
(pramlintide)；葡萄糖降低剂，例如吡啶甲酸铬任选与生物素的组合；二肽基肽酶IV抑制
剂，例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿
格列汀(alogliptin)及利拉利汀(linagliptin)。
(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)及妥拉
磺脲(olazamide)；双胍，例如二甲双胍 α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波
糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)；噻唑烷酮化合物，例如罗格列酮(rosiglitazone) 曲格列酮(troglitazone)
环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone) 及恩格列酮
(englitazone)；胰岛素增敏剂，例如吡格列酮及罗格列酮；胰岛素促泌素，例如瑞格列奈
(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)；肠促胰岛素模拟物，
例如艾塞那肽(exanatide)及利拉鲁肽(liraglutide)；淀粉素类似物，例如普兰林肽
(pramlintide)；葡萄糖降低剂，例如吡啶甲酸铬任选与生物素的组合；二肽基肽酶IV抑制
剂，例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿
格列汀(alogliptin)及利拉利汀(linagliptin)。
[0453] (32)HDL胆固醇增加剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)及达塞曲匹(dalcetrapib)。
[0454] (33)抗肥胖症药物，例如盐酸甲基安非他明、盐酸安非拉酮(amfepramone hydrochloride) 芬特明(phentermine) 盐酸苄非他明
(benzfetamine hydrochloride) 酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazine
tartrate) 吗吲哚(mazindol) 奥利司
他(orlistat) 盐酸西布曲明(sibutramine hydrochloride)一水合物
利莫那班(rimonabant) 安非拉酮、吡啶甲酸铬；
组合，例如芬特明/托吡酯(topiramate)、安非他酮(bupropion)/那曲酮(naltrexone)、西
布曲明/二甲双胍(metformin)、安非他酮SR/唑尼沙胺(zonisamide)SR、昔萘酸沙美特罗/
丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；盐酸氯卡色林(lorcaserin hydrochloride)、
芬特明/托吡酯、西替利司他(cetilistat)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽、盐酸二甲双
胍、西布曲明/二甲双胍、安非他酮SR/唑尼沙胺SR、CORT-108297、卡格列净
(canagliflozin)、吡啶甲酸铬、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀(metreleptin)、奥尼匹肽(obinepitide)、P-57AS3、PSN-821、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松、钨酸钠、生长激素
(重组体)、替莫瑞林(tesamorelin)、特索芬辛(tesofensine)、韦利贝特(velneperit)、唑
尼沙胺、半草酸贝洛拉尼(beloranib hemioxalate)、促胰岛素、白藜芦醇(resveratrol)、
索布替罗(sobetirome)、四氢大麻酚及β-拉帕醌(lapachone)。
(benzfetamine hydrochloride) 酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazine
tartrate) 吗吲哚(mazindol) 奥利司
他(orlistat) 盐酸西布曲明(sibutramine hydrochloride)一水合物
利莫那班(rimonabant) 安非拉酮、吡啶甲酸铬；
组合，例如芬特明/托吡酯(topiramate)、安非他酮(bupropion)/那曲酮(naltrexone)、西
布曲明/二甲双胍(metformin)、安非他酮SR/唑尼沙胺(zonisamide)SR、昔萘酸沙美特罗/
丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；盐酸氯卡色林(lorcaserin hydrochloride)、
芬特明/托吡酯、西替利司他(cetilistat)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽、盐酸二甲双
胍、西布曲明/二甲双胍、安非他酮SR/唑尼沙胺SR、CORT-108297、卡格列净
(canagliflozin)、吡啶甲酸铬、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀(metreleptin)、奥尼匹肽(obinepitide)、P-57AS3、PSN-821、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松、钨酸钠、生长激素
(重组体)、替莫瑞林(tesamorelin)、特索芬辛(tesofensine)、韦利贝特(velneperit)、唑
尼沙胺、半草酸贝洛拉尼(beloranib hemioxalate)、促胰岛素、白藜芦醇(resveratrol)、
索布替罗(sobetirome)、四氢大麻酚及β-拉帕醌(lapachone)。
[0455] (34)血管收缩肽受体阻断剂，例如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西来替昔(cilexetil)、依普沙坦(eprosaran)、厄贝沙坦
(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦(olmesartran)、美索巴莫(medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)及美索巴莫。
(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦(olmesartran)、美索巴莫(medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)及美索巴莫。
[0456] (35)肾素抑制剂，例如半富马酸阿利吉仑(aliskiren hemifumirate)。
[0457] (36)中枢作用性α-2-肾上腺素受体激动剂，例如甲基多巴(methyldopa)、可乐定(clonidine)及胍法辛(guanfacine)。
[0458] (37)肾上腺素性神经元阻断剂，例如胍乙啶(guanethidine)及胍那决尔(guanadrel)。
[0459] (38)咪唑啉I-1受体激动剂，例如磷酸二氢利美尼定(rimenidine dihydrogen phosphate)及盐酸莫索尼定(moxonidine hydrochloride)水合物。
[0460] (39)醛固酮拮抗剂，例如螺内酯及依普利酮(eplerenone)。
[0461] (40)钾通道活化剂，例如吡那地尔(pinacidil)。
[0462] (41)多巴胺D1激动剂，例如甲磺酸非诺多潘(fenoldopam mesilate)；其他多巴胺激动剂，例如异波帕胺(ibopamine)、多培沙明(dopexamine)及多卡巴胺(docarpamine)。
[0463] (42)5-HT2拮抗剂，例如酮色林(ketanserin)。
[0464] (43)加压素拮抗剂，例如托伐普坦(tolvaptan)。
[0465] (44)钙通道增敏剂(例如左西孟旦(levosimendan))或活化剂(例如尼可地尔)。
[0466] (45)PDE-3抑制剂，例如胺利酮(amrinone)、甲氰吡酮(milrinone)、依诺昔酮(enoximone)、威那利酮(vesnarinone)、匹莫苯丹(pimobendan)及奥普力农(olprinone)。
[0467] (46)腺苷酸环化酶活化剂，例如盐酸考福辛达罗帕特(colforsin dapropate hydrochloride)。
[0468] (47)正性肌力剂，例如地高辛及甲地高辛(metildigoxin)；代谢强心剂，例如泛醌；脑钠尿肽，例如奈西立肽(nesiritide)。
[0469] (48)用于治疗勃起功能障碍的药物，例如前列地尔、阿肽地尔(aviptadil)及甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesilate)。
[0470] (49)用于治疗肥胖症的药物，包括但不限于盐酸甲基安非他明 盐酸安非拉酮 芬特明 盐酸苄非他明 盐酸福米诺苯
(phendimetrazine hydrochloride) 吗吲哚
及奥利司他
(phendimetrazine hydrochloride) 吗吲哚
及奥利司他
[0471] (50)用于治疗阿尔茨海默病及痴呆的药物，例如以下类型：
[0472] 乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括加兰他敏(galantamine) 利凡斯的明(rivastigmine) 多奈派齐(donepezil) 及他克林(tacrine)
[0473] NMDA受体拮抗剂，例如美金刚(memantine) 及
[0474] 氧化还原酶抑制剂，例如艾地苯醌(idebenone)。
[0475] (51)精神病药剂，例如以下类型：
[0476] 齐拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM)、利培酮(risperidone)(RisperdalTM)、奥氮平(olanzapine)(ZyprexaTM)、丙戊酸盐；
[0477] 多巴胺D4受体拮抗剂，例如氯氮平(clozapine)；
[0478] 多巴胺D2受体拮抗剂，例如奈莫必利(nemonapride)；
[0479] 混合多巴胺D1/D2受体拮抗剂，例如珠氯噻醇(zuclopenthixol)；
[0480] GABA A受体调节剂，例如卡巴马平(carbamazepine)；
[0481] 钠通道抑制剂，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；
[0482] 单胺氧化酶抑制剂，例如吗氯贝胺(moclobemide)及茚洛秦(indeloxazine)；
[0483] 普马色林(primavanserin)、哌洛匹隆(perospirone)；及
[0484] PDE4抑制剂，例如罗氟斯特(roflumilast)。
[0485] (52)用于治疗运动障碍或症状的药物，例如以下类型：
[0486] 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，例如恩他卡朋(entacapone)；
[0487] 单胺氧化酶B抑制剂，例如司来吉兰(selegiline)；
[0488] 多巴胺受体调节剂，例如左旋多巴；
[0489] 多巴胺D3受体激动剂，例如普拉克索(pramipexole)；
[0490] 去羧酶抑制剂，例如卡比多巴(carbidopa)；
[0491] 其他多巴胺受体激动剂，例如培高利特(pergolide)、罗匹尼罗(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)；
[0492] 瑞替耐得(ritigonide)、依曲茶碱(istradefylline)、他利克索(talipexole)；唑尼沙胺(zonisamide)及沙酚酰胺(safinamide)；及
[0493] 突触囊泡胺运输蛋白抑制剂，例如丁苯那嗪(tetrabenazine)。
[0494] (53)用于治疗情绪或情感障碍或OCD的药物，例如以下类型
[0495] 三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline) 地昔帕明(desipramine) 伊米帕明(imipramine) 阿莫沙平
(amoxapine) 去甲替林(nortriptyline)及氯米帕明(clomipramine)；
(amoxapine) 去甲替林(nortriptyline)及氯米帕明(clomipramine)；
[0496] 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如帕罗西汀(paroxetine) 氟西汀(fluoxetine) 舍曲林(sertraline) 及西酞普兰(citralopram)
[0497] 多虑平(doxepin) 曲唑酮(trazodone) 及阿戈美拉汀(agomelatine)；
[0498] 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛(venlafaxine)、瑞波西汀(reboxetine)及阿托莫西汀(atomoxetine)；多巴胺抗抑郁药，例如安非他酮
(bupropion)及安咪奈丁(amineptine)。
(bupropion)及安咪奈丁(amineptine)。
[0499] (54)用于增强突触可塑性的药物，例如以下类型：
[0500] 烟碱受体拮抗剂，例如美卡拉明(mecamylamine)；及
[0501] 混合5-HT、多巴胺及去甲肾上腺素受体激动剂，例如鲁拉西酮(lurasidone)。
[0502] (55)用于治疗ADHD的药物，例如安非他明；5-HT受体调节剂，例如沃替西汀(vortioxetine)及α-2肾上腺素受体激动剂(例如可尼丁)。
[0503] (56)中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如沙库比曲(sacubitril)、奥马曲拉(omapatrilat)；及
[0504] (57)亚甲基蓝(MB)。
[0505] 试剂盒
[0506] 本文所述的化合物和药物组合物可包含于试剂盒中。该试剂盒可包括单个或多个剂量的各自经单独包装或配制的两种或更多种药剂，或单个或多个剂量的以组合包装或配
制的两种或更多种药剂。因此，一种或多种药剂可存在于第一容器中，且试剂盒可任选包括
第二容器中的一种或多种药剂。将一个或多个容器置于包装内，且该包装可任选包括给药
或剂量说明书。试剂盒可包括其他组件，例如注射器或用于给药药剂以及稀释剂的其他装
置或用于配制的其他装置。因此，试剂盒可包括：a)药物组合物，其包含本文所述的化合物
及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；和b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一
种或多种本文所述方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和病症)中使用药物
组合物的方法的说明书。试剂盒可任选包含第二种药物组合物，其包含一种或多种本文所
述的用于共同治疗用途的其他药剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。包含本文所述
化合物和试剂盒中含有的第二药物组合物的药物组合物可任选地组合在同一药物组合物
中。
制的两种或更多种药剂。因此，一种或多种药剂可存在于第一容器中，且试剂盒可任选包括
第二容器中的一种或多种药剂。将一个或多个容器置于包装内，且该包装可任选包括给药
或剂量说明书。试剂盒可包括其他组件，例如注射器或用于给药药剂以及稀释剂的其他装
置或用于配制的其他装置。因此，试剂盒可包括：a)药物组合物，其包含本文所述的化合物
及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；和b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一
种或多种本文所述方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和病症)中使用药物
组合物的方法的说明书。试剂盒可任选包含第二种药物组合物，其包含一种或多种本文所
述的用于共同治疗用途的其他药剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。包含本文所述
化合物和试剂盒中含有的第二药物组合物的药物组合物可任选地组合在同一药物组合物
中。
[0507] 试剂盒包括含有药物组合物的容器或包装且也可包括分开式容器(例如分开式瓶或分开式箔包)。容器可为例如纸或卡纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重密封的袋(例如，保持
片剂的“再填充”以放入不同的容器中)或根据治疗方案，具有单独剂量的泡罩包装用于压
出包装。可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型是可行的。例如，片剂可
以包含在瓶子中，瓶子又包含在盒子中。
片剂的“再填充”以放入不同的容器中)或根据治疗方案，具有单独剂量的泡罩包装用于压
出包装。可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型是可行的。例如，片剂可
以包含在瓶子中，瓶子又包含在盒子中。
[0508] 试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装已为包装工业所熟知且广泛用于医
药单位剂型的包装。泡罩包装通常由一片相对硬的材料构成，该材料覆盖有优选透明的塑
料材料的箔。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。所述凹槽具有待包装的单个片剂或胶
囊的尺寸和形状，或者可具有尺寸和形状以容纳待包装的多个片剂和/或胶囊。然后，将片
剂或胶囊相应地放置在凹槽中，并且将相对硬的材料片在箔的与形成凹槽的方向相反的面
上相对于塑料箔密封。因此，片剂或胶囊根据需要单独密封或共同密封在塑料箔和片材之
间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹槽上手动施加压力从泡罩包装中取出
片剂或胶囊，从而在片材的凹槽处形成开口。然后可通过该开口取出片剂或胶囊。
药单位剂型的包装。泡罩包装通常由一片相对硬的材料构成，该材料覆盖有优选透明的塑
料材料的箔。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。所述凹槽具有待包装的单个片剂或胶
囊的尺寸和形状，或者可具有尺寸和形状以容纳待包装的多个片剂和/或胶囊。然后，将片
剂或胶囊相应地放置在凹槽中，并且将相对硬的材料片在箔的与形成凹槽的方向相反的面
上相对于塑料箔密封。因此，片剂或胶囊根据需要单独密封或共同密封在塑料箔和片材之
间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹槽上手动施加压力从泡罩包装中取出
片剂或胶囊，从而在片材的凹槽处形成开口。然后可通过该开口取出片剂或胶囊。
[0509] 可能需要提供书面记忆辅助，其包含关于何时服用药物的医生、药剂师或受试者的信息和/或指令。“日剂量”可为欲在给定日期服用的单一片剂或胶囊或若干片剂或胶囊。
当试剂盒含有单独组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组
成，而试剂盒的另一个或更多组合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成。试剂盒可以采用
分配器的形式，该分配器设计成以按其预期用途一次分配一个日剂量。该分配器可以配备
记忆辅助装置，以便进一步促进对方案的依从性。该记忆辅助装置的实例是指示已分配日
剂量数的机械计数器。该记忆辅助装置的另一实例是与液晶读数器偶联的电池供电的微芯
片内存，或可听的信号提醒装置，其例如读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服
用剂量时加以提醒。
实施例
当试剂盒含有单独组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组
成，而试剂盒的另一个或更多组合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成。试剂盒可以采用
分配器的形式，该分配器设计成以按其预期用途一次分配一个日剂量。该分配器可以配备
记忆辅助装置，以便进一步促进对方案的依从性。该记忆辅助装置的实例是指示已分配日
剂量数的机械计数器。该记忆辅助装置的另一实例是与液晶读数器偶联的电池供电的微芯
片内存，或可听的信号提醒装置，其例如读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服
用剂量时加以提醒。
实施例
[0510] 实施例中所提供的所有参考文献皆以引用方式并入本文中。如本文所用所有缩写、符号及惯例皆与当前科学文献中所用的那些一致。参见例如Janet S.Dodd编辑，The
ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,第2版,Washington,D.C.:
American Chemical Society,1997，其全文以引用方式并入本文中。
ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,第2版,Washington,D.C.:
American Chemical Society,1997，其全文以引用方式并入本文中。
[0511] 实施例1：化合物合成
[0512] 1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(中间体1)：
[0513]
[0514] 该标题化合物以2步合成。
[0515] 步骤1：合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
[0516] 将氰化锌(II)(1.0g，8.6mmol)和2-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.4g，5.7mmol)在DMF(40mL)中在环境温度混合且将氮气流鼓泡通过该溶液达5分钟。添加[1,1’-二(二苯基
膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(0.33g，0.40mmol)且
将溶液再脱气10分钟。将反应保持在正氮气氛且在130℃加热48小时。将混合物冷却至环境
温度，过滤且滤饼用EtOAc洗涤。合并的滤液在硅藻土上浓缩且通过硅胶色谱法纯化(20至
70％EtOAc/己烷梯度)以得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.51g，62％产率)。
膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(0.33g，0.40mmol)且
将溶液再脱气10分钟。将反应保持在正氮气氛且在130℃加热48小时。将混合物冷却至环境
温度，过滤且滤饼用EtOAc洗涤。合并的滤液在硅藻土上浓缩且通过硅胶色谱法纯化(20至
70％EtOAc/己烷梯度)以得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.51g，62％产率)。
[0517] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.67(dd，1H)，8.34(dd，1H)，7.44(dd，1H)。
[0518] 步骤2：合成1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
[0519] 3-溴甲基-5-氟吡啶氢溴化物(150mg，0.56mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(80mg，0.56mmol)和新鲜研磨的K2CO3(230mg，1.7mmol)在DMF(3.0mL)中混合且在环境温度
搅拌过夜。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且用水(3x 10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干
燥，过滤且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5至15％EtOAc/二氯甲烷梯度)以得到标题
化合物，其为白色固体(120mg，85％产率)。
搅拌过夜。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且用水(3x 10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干
燥，过滤且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5至15％EtOAc/二氯甲烷梯度)以得到标题
化合物，其为白色固体(120mg，85％产率)。
[0520] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(dd，1H)，8.60(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(dd，1H)，7.52(dt，1H)，7.42(dd，1H)，5.84(s，2H)。
[0521] 使用合成中间体1的类似步骤，制备以下腈中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0522] 1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0523] 1-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0524] 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈；
[0525] 1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0526] 1-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0527] 1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0528] 1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0529] 1-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0530] 1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈.
[0531] 1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(中间体2):
[0532]
[0533] 该标题化合物以2步合成。
[0534] 步骤1：合成3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0535] 将三苯基膦(2.4g，9.2mmol)在二氯甲烷/THF(1:1，30mL)中的溶液冷却至0℃且用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.8mL，9.2mmol)逐滴处理。60分钟后，在0℃将反应混合物添
加至嘧啶-5-基甲醇(1.0g，9.2mmol)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.5g，6.1mmol)在THF
(15mL)中的溶液中。将所得混合物温热至环境温度且搅拌3小时。将反应真空浓缩且使用反
相制备型HPLC纯化(5-40％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物，其
为白色固体(880mg，42％产率)。
加至嘧啶-5-基甲醇(1.0g，9.2mmol)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.5g，6.1mmol)在THF
(15mL)中的溶液中。将所得混合物温热至环境温度且搅拌3小时。将反应真空浓缩且使用反
相制备型HPLC纯化(5-40％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物，其
为白色固体(880mg，42％产率)。
[0536] 步骤2：合成1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈：
[0537] 将氰化亚铜(I)(220mg，2.5mmol)和3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(640mg，1.9mmol)在DMSO(5.0mL)中的悬浮液在160℃在微波中加热30分钟。将混合物
冷却至环境温度，通过硅藻土过滤且滤饼用THF和EtOAc洗涤。滤液用氢氧化铵溶液(28-
30％w/w，3x 40mL)和盐水(洗涤3x 40mL)。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标
题化合物，其为灰白色固体(0.41g，78％产率)。
冷却至环境温度，通过硅藻土过滤且滤饼用THF和EtOAc洗涤。滤液用氢氧化铵溶液(28-
30％w/w，3x 40mL)和盐水(洗涤3x 40mL)。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标
题化合物，其为灰白色固体(0.41g，78％产率)。
[0538] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.11(s，1H)，8.90(s，2H)，8.77(dd，1H)，8.37(dd，1H)，7.50(dd，1H)，5.92(s，2H)。
[0539] 使用合成中间体2的类似步骤，制备以下腈中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0540] 7-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈.
[0541] 合成6-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(中间体3)：
[0542]
[0543] 将三苯基膦(1.1g，4.1mmol)在二氯甲烷/THF(1:1，6mL)中的溶液冷却至0℃且用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.85mL，4.1mmol)逐滴处理。60分钟后，在0℃将反应混合物添
加至嘧啶-5-基甲醇(0.47g，4.1mmol)和6-氯-1H-吲唑-3-甲腈(0.50g，2.7mmol)在二氯甲
烷/THF(1:1，5mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度且搅拌3小时。将反应真空浓缩
且使用反相制备型HPLC纯化以分离标题化合物(700mg，白色固体)，其为富集所需产物的混
合物。该物质用于下一步而不用进一步纯化。
加至嘧啶-5-基甲醇(0.47g，4.1mmol)和6-氯-1H-吲唑-3-甲腈(0.50g，2.7mmol)在二氯甲
烷/THF(1:1，5mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度且搅拌3小时。将反应真空浓缩
且使用反相制备型HPLC纯化以分离标题化合物(700mg，白色固体)，其为富集所需产物的混
合物。该物质用于下一步而不用进一步纯化。
[0544] LCMS m/z＝270.0[M+H]。
[0545] 使用合成中间体3的类似步骤，制备以下腈中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0546] 1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈；
[0547] 6-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈；
[0548] 1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈；
[0549] 1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈；
[0550] 6-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈；
[0551] 1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈.
[0552] 7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲腈(中间体4)：
[0553]
[0554] 标题化合物以4步合成。
[0555] 步骤1：合成4,4,5,5,5-五氟-N-(哒嗪-3-基甲基)戊酰胺
[0556] 向哒嗪-3-基甲胺盐酸盐(170mg，1.2mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(220mg，1.2mmol)的悬浮液中添加Hunig碱(610μL，3.5mmol)。将内容物搅拌1分钟，然后将PyAOP
(610mg，1.2mmol)添加至反应混合物。10分钟在环境温度后，将内容物真空浓缩。所得残余
物通过硅胶色谱法纯化两次，首先使用0-10％MeOH/二氯甲烷梯度，然后使用10-100％
EtOAc/己烷梯度。
(610mg，1.2mmol)添加至反应混合物。10分钟在环境温度后，将内容物真空浓缩。所得残余
物通过硅胶色谱法纯化两次，首先使用0-10％MeOH/二氯甲烷梯度，然后使用10-100％
EtOAc/己烷梯度。
[0557] 步骤2：合成7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
[0558] 向20mL瓶中添加4,4,5,5,5-五氟-N-(哒嗪-3-基甲基)戊酰胺(330mg，1.20mmol)在1,2-二氯乙烷(2.9mL)中的溶液。将内容物用三氯氧磷(620μL，6.6mmol)处理，密封，且加热至回流3.5小时。冷却至环境温度后，将混合物真空浓缩。所得残余物用水小心处理且剧
烈搅拌5分钟。溶液然后用EtOAc萃取。水层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理且用EtOAc(3x
30mL)反萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％EtOAc/己烷梯度，生成7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪
唑并[1,5-b]哒嗪(150mg，45％产率)，其为暗黄色油状物。
烈搅拌5分钟。溶液然后用EtOAc萃取。水层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理且用EtOAc(3x
30mL)反萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％EtOAc/己烷梯度，生成7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪
唑并[1,5-b]哒嗪(150mg，45％产率)，其为暗黄色油状物。
[0559] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.17(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.51(s，1H)，6.64(dd，1H)，3.48-3.56(m，2H)，2.69-2.83(m，2H)。
[0560] 步骤3：合成5-溴-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
[0561] 向20mL小瓶添加7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(150mg，0.55mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液。反应用N-溴代琥珀酰亚胺(97mg，0.55mmol)处理且在环境温
度搅拌15分钟。将水(5.0mL)添加至反应，且将所得层分离。有机层用水洗涤(10mL)，且合并的水层用二氯甲烷(2x10mL)反萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩以得到5-溴-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(160mg，87％产率)，
其为黄色固体。
度搅拌15分钟。将水(5.0mL)添加至反应，且将所得层分离。有机层用水洗涤(10mL)，且合并的水层用二氯甲烷(2x10mL)反萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩以得到5-溴-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(160mg，87％产率)，
其为黄色固体。
[0562] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.10(dd，1H)，7.70-7.75(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，3.37-3.46(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)。
[0563] 步骤4：合成7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲腈
[0564] 向微波瓶添加5-溴-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(160mg，0.47mmol)在DMSO(3.2mL)中的溶液，然后添加氰化亚铜(I)(170mg，1.9mmol)。将瓶密封且
在180℃在微波中加热2.5小时。然后将内容物通过硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc和THF洗
涤。所得深褐色滤液用氢氧化铵溶液(28-30％，3x 20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤。有机层用
MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％EtOAc/己烷梯
度，生成标题化合物(23mg，17％产率)。
在180℃在微波中加热2.5小时。然后将内容物通过硅藻土垫过滤且滤饼用EtOAc和THF洗
涤。所得深褐色滤液用氢氧化铵溶液(28-30％，3x 20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤。有机层用
MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％EtOAc/己烷梯
度，生成标题化合物(23mg，17％产率)。
[0565] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.32(dd，1H)，8.05(dd，1H)，6.98(dd，1H)，3.40-3.48(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)。
[0566] 5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲腈(中间体5):
[0567]
[0568] 该标题化合物以7步合成。
[0569] 步骤1：合成2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮
[0570] 向乙酸钯(II)(340mg，1.5mmol)、XANTPHOS(660mg，1.1mmol)和磷酸三钾(4.5g，21mmol)在二噁烷(13mL)/THF(3.2mL)/甲苯(3.2mL)中的悬浮液中添加1-(哒嗪-3-基)乙酮
(930mg，7.6mmol)和1-溴-2-氟苯(1.7ml，15mmol)。反应混合物用氮气脱气，密封，且加热至
100℃保持18小时，然后将其通过硅藻土过滤且用几体积的EtOAc洗涤。将滤液浓缩且使用
硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至5％甲醇的梯度以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-
基)乙酮(190mg，12％产率)，其为浅褐色固体。
(930mg，7.6mmol)和1-溴-2-氟苯(1.7ml，15mmol)。反应混合物用氮气脱气，密封，且加热至
100℃保持18小时，然后将其通过硅藻土过滤且用几体积的EtOAc洗涤。将滤液浓缩且使用
硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至5％甲醇的梯度以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-
基)乙酮(190mg，12％产率)，其为浅褐色固体。
[0571] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.39(dd，1H)，8.25(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，4.75(s，2H)。
[0572] 步骤2：合成2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮肟
[0573] 将2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮(190mg，0.88mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液用羟胺的50％水溶液(0.21ml，3.5mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后
将反应混合物浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮肟(200mg，96％产率)，其为浅
褐色固体。
将反应混合物浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮肟(200mg，96％产率)，其为浅
褐色固体。
[0574] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)，δ(ppm)9.08(dd，1H)，8.23(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.13-7.17(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，4.44(s，2H)。
[0575] 步骤3：合成2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙胺
[0576] 向2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙酮肟(200mg，0.84mmol)在甲醇(1.0mL)中的悬浮液中添加锌片(220mg，3.4mmol)，然后添加乙酸铵(72mg，0.93mmol)。添加浓氢氧化铵
(28-30％w/w在水中)(1.0mL)且将反应加热至90℃保持2小时。反应混合物通过硅藻土使用
几体积甲醇过滤且浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙胺，其为粗混合物(180mg)，
其未经纯化。
(28-30％w/w在水中)(1.0mL)且将反应加热至90℃保持2小时。反应混合物通过硅藻土使用
几体积甲醇过滤且浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙胺，其为粗混合物(180mg)，
其未经纯化。
[0577] 步骤4：合成2-((2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
[0578] 向2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙胺(170mg，0.80mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.10mL，0.87mmol)，然后添加三乙胺(0.34mL，
2.4mmol)。1小时后，添加额外0.50当量的2-氯-2-氧代乙酸乙酯。反应混合物再搅拌1小时，然后将其浓缩为棕色残余物。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇
的梯度，生成2-((2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(180mg)，其
为富集所需产物的混合物。该物质用于下一步而不用进一步纯化。
2.4mmol)。1小时后，添加额外0.50当量的2-氯-2-氧代乙酸乙酯。反应混合物再搅拌1小时，然后将其浓缩为棕色残余物。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇
的梯度，生成2-((2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(180mg)，其
为富集所需产物的混合物。该物质用于下一步而不用进一步纯化。
[0579] 步骤5：合成5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯
[0580] 向粗2-((2-(2-氟苯基)-1-(哒嗪-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(180mg)在三氯氧磷(2.7mL，29mmol)中的溶液中添加五氧化二磷(410mg，1.5mmol)。将反应混合物加
热至110℃保持2小时，然后将其冷却至环境温度。反应混合物倒至冰上，使用1N氢氧化钠溶
液调节至pH～8，用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到残余物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度，生成5-(2-氟苄基)咪唑
并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(93mg，54％产率)，其为褐色固体。
热至110℃保持2小时，然后将其冷却至环境温度。反应混合物倒至冰上，使用1N氢氧化钠溶
液调节至pH～8，用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到残余物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度，生成5-(2-氟苄基)咪唑
并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(93mg，54％产率)，其为褐色固体。
[0581] 步骤6：合成5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺
[0582] 将5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(200mg，0.67mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液用甲醇中的7.0N氨溶液(5.3mL，37mmol)处理。将反应在环境温度搅拌16
小时，然后转化完成。将反应混合物浓缩以得到5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰
胺(170mg，91％产率)，其为棕色固体，将其在随后步骤使用而不用进一步纯化。
小时，然后转化完成。将反应混合物浓缩以得到5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰
胺(170mg，91％产率)，其为棕色固体，将其在随后步骤使用而不用进一步纯化。
[0583] 步骤7：合成5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲腈
[0584] 将5-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酰胺(170mg，0.61mmol)在三氯氧磷(2.8mL，31mmol)和五氧化二磷(430mg，1.5mmol)的悬浮液加热至110℃保持2小时，然后将
其倒至冰上，通过添加1N氢氧化钠水溶液中和，用5:1二氯甲烷/异丙醇(5x 30mL)萃取，用
Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到棕色残余物。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中
的1至10％甲醇的梯度以得到标题化合物(34mg，22％产率)，其为灰白色固体。
其倒至冰上，通过添加1N氢氧化钠水溶液中和，用5:1二氯甲烷/异丙醇(5x 30mL)萃取，用
Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到棕色残余物。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中
的1至10％甲醇的梯度以得到标题化合物(34mg，22％产率)，其为灰白色固体。
[0585] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.48(m，1H)，8.13(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.05-7.09(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，4.31(s，2H)。
[0586] 1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(中间体6)：
[0587]
[0588] 该标题化合物以7步合成。
[0589] 步骤1：合成2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮
[0590] 向乙酸钯(II)(59mg，0.26mmol)、XANTPHOS(76mg，0.13mmol)和磷酸三钾(3.9g，18mmol)在二噁烷(10mL)/THF(2.7mL)/甲苯(2.7mL)中的悬浮液中添加1-(吡嗪-2-基)乙酮
(1.6g，13mmol)和1-溴-2-氟苯(0.72mL，6.6mmol)。反应混合物用氮气脱气，密封，且加热至
100℃保持18小时，然后将其通过硅藻土过滤且用几体积的EtOAc洗涤。将滤液浓缩为残余
物，其使用硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到2-(2-氟苯基)-
1-(吡嗪-2-基)乙酮(250mg，17％产率)，其为橙色固体。
(1.6g，13mmol)和1-溴-2-氟苯(0.72mL，6.6mmol)。反应混合物用氮气脱气，密封，且加热至
100℃保持18小时，然后将其通过硅藻土过滤且用几体积的EtOAc洗涤。将滤液浓缩为残余
物，其使用硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到2-(2-氟苯基)-
1-(吡嗪-2-基)乙酮(250mg，17％产率)，其为橙色固体。
[0591] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.19(s，1H)，8.85(d，1H)，8.80(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，4.62(s，2H)。
[0592] 步骤2：合成2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮肟
[0593] 将2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮(250mg，1.1mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液用羟胺的50％水溶液(0.27mL，4.5mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌40小时，然后
将其浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮肟(270mg，>99％产率)，其为黄色固体
(1H NMR观察到的7:1肟异构体混合物)。该物质在以下步骤使用而不用纯化。
将其浓缩以得到2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮肟(270mg，>99％产率)，其为黄色固体
(1H NMR观察到的7:1肟异构体混合物)。该物质在以下步骤使用而不用纯化。
[0594] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.11(d，1H)，8.55(m，1H)，8.47(d，1H)，7.13-7.17(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，4.30(s，2H)。
[0595] 步骤3：合成-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺
[0596] 向2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙酮肟(270mg，1.2mmol)在甲醇(4.0mL)和水(4.0mL)中的悬浮液中添加锌片(400mg，6.2mmol)，然后添加乙酸铵(110mg，1.4mmol)。添加浓氢氧化铵(28-30％w/w，4.0mL)且反应加热至80℃保持1小时。反应混合物通过硅藻土使
用几体积甲醇过滤且浓缩以得到(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺，其为粗棕色胶状混合物
(420mg)。该物质在以下步骤使用而不用纯化。
用几体积甲醇过滤且浓缩以得到(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺，其为粗棕色胶状混合物
(420mg)。该物质在以下步骤使用而不用纯化。
[0597] 步骤4：合成2-((2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
[0598] 向粗2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙胺(420mg，1.2mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的悬浮液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.13mL，1.1mmol)，然后添加三乙胺(0.32mL，
2.3mmol)。反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后将其浓缩以得到棕色残余物。粗物质通
过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度，生成2-((2-(2-氟苯基)-1-(吡
嗪-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(130mg)，其为富集所需产物的混合物。在下一步使
用而不用进一步处理。
2.3mmol)。反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后将其浓缩以得到棕色残余物。粗物质通
过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度，生成2-((2-(2-氟苯基)-1-(吡
嗪-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(130mg)，其为富集所需产物的混合物。在下一步使
用而不用进一步处理。
[0599] 步骤5：合成1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
[0600] 向粗2-((2-(2-氟苯基)-1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(130mg)在三氯氧磷(940μL，10mmol)中的溶液中添加五氧化二磷(300mg，1.1mmol)。将反应混合物加
热至100℃保持4小时，然后将反应冷却至环境温度。反应混合物倒至冰上，使用1N氢氧化钠
溶液调节至pH～8，用二氯甲烷(4x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(110mg，85％产率)，其为褐色固体，其用于下一步而
不用纯化。
热至100℃保持4小时，然后将反应冷却至环境温度。反应混合物倒至冰上，使用1N氢氧化钠
溶液调节至pH～8，用二氯甲烷(4x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(110mg，85％产率)，其为褐色固体，其用于下一步而
不用纯化。
[0601] 步骤6：合成1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
[0602] 将1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(110mg，0.36mmol)在甲醇(8.0mL)中的溶液用氨(甲醇中的7.0N，2.6mL，18mmol)处理。将反应在环境温度搅拌12小
时，然后将反应混合物浓缩以得到1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(94mg，97％
产率)，其为棕色固体，将其用于以下步骤而不用纯化。
时，然后将反应混合物浓缩以得到1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(94mg，97％
产率)，其为棕色固体，将其用于以下步骤而不用纯化。
[0603] 步骤7：合成1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
[0604] 向粗1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(94mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.08mL，1.0mmol)，然后添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.07mL，
0.52mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后添加额外吡啶(3.0当量)和2,2,2-三
氟乙酸酐(1.5当量)。搅拌20分钟后，将反应混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到富集1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
的化合物混合物(28mg)。
0.52mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后添加额外吡啶(3.0当量)和2,2,2-三
氟乙酸酐(1.5当量)。搅拌20分钟后，将反应混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到富集1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈
的化合物混合物(28mg)。
[0605] LCMS m/z＝253.1[M+H]。
[0606] 3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈(中间体7):
[0607]
[0608] 该标题化合物以7步合成。
[0609] 步骤1：合成2-(3,5-二氟苯基)乙酸甲酯
[0610] 将2-(3,5-二氟苯基)乙酸(10g，58mmol)在无水甲醇(100mL)中的溶液在环境温度搅拌，同时添加浓硫酸(0.50mL，9.4mmol)。搅拌4小时后，反应混合物在冰中冷却且小心添
加10％NaHCO3水溶液(50mL)和固体NaHCO3(10g)。将混合物在环境温度再搅拌1小时。真空去
除甲醇溶剂。残余物用EtOAc(200mL)萃取且有机相用水(3x 20mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且真空浓缩以得到2-(3,5-二氟苯基)乙酸甲酯，其为无色液体(9.6g，89％产率)。
加10％NaHCO3水溶液(50mL)和固体NaHCO3(10g)。将混合物在环境温度再搅拌1小时。真空去
除甲醇溶剂。残余物用EtOAc(200mL)萃取且有机相用水(3x 20mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且真空浓缩以得到2-(3,5-二氟苯基)乙酸甲酯，其为无色液体(9.6g，89％产率)。
[0611] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)6.84(dd，1H)，6.75(tt，2H)，3.74(s，3H)，3.63(s，2H)。
[0612] 步骤2：合成3,5-二氯吡啶-2-甲酰氯
[0613] 将N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL，0.60mmol)添加至3,5-二氯吡啶-2-甲酸(15g，78mmol)。混合物用亚硫酰氯(45mL，620mmol)处理且在60℃加热2小时。将溶液冷却至环境
温度且真空浓缩。添加甲苯(50mL)且将混合物浓缩且真空干燥以得到3,5-二氯吡啶-2-甲
酰氯，其为浅褐色固体(17g，100％产率)。
温度且真空浓缩。添加甲苯(50mL)且将混合物浓缩且真空干燥以得到3,5-二氯吡啶-2-甲
酰氯，其为浅褐色固体(17g，100％产率)。
[0614] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.64(d，1H)，7.93(d，1H)。
[0615] 步骤3：合成3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯
[0616] 将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)(1.0M在THF中，42mL，42mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却且用2-(3,5-二氟苯基)乙酸甲酯(6.5g，35mmol)在THF(15mL)中的溶液处
理10分钟。在-70℃搅拌1小时后，经10分钟将3,5-二氯吡啶-2-甲酰氯(8.1g，38mmol)在THF
(10mL)中的溶液添加至冷反应混合物，然后在-70℃搅拌另外30分钟。然后将混合物温热至
环境温度。然后将其在冰中再次冷却且用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理5min。混合物进一步
用水(50mL)稀释且用EtOAc(400mL)萃取。有机相用饱和NH4Cl水溶液(3x 30mL)和盐水洗
涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0至10％甲醇/二氯甲烷梯度)得
到3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯，其为淡黄色固体(11g，
90％产率)。(注：这种特殊产物在CDCl3中几乎完全以酮形式存在。在一些其它情况，它们可作为酮-烯醇互变异构体混合物存在)。
理10分钟。在-70℃搅拌1小时后，经10分钟将3,5-二氯吡啶-2-甲酰氯(8.1g，38mmol)在THF
(10mL)中的溶液添加至冷反应混合物，然后在-70℃搅拌另外30分钟。然后将混合物温热至
环境温度。然后将其在冰中再次冷却且用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理5min。混合物进一步
用水(50mL)稀释且用EtOAc(400mL)萃取。有机相用饱和NH4Cl水溶液(3x 30mL)和盐水洗
涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0至10％甲醇/二氯甲烷梯度)得
到3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯，其为淡黄色固体(11g，
90％产率)。(注：这种特殊产物在CDCl3中几乎完全以酮形式存在。在一些其它情况，它们可作为酮-烯醇互变异构体混合物存在)。
[0617] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.53(d，1H)，7.87(d，1H)，6.97(dd，2H)，6.79(tt，1H)，6.02(s，1H)，3.76(s，3H)ppm。
[0618] 步骤4：合成1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮
[0619] 以下反应以5批(3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯，11g，总共31mmol)进行。向35-mL微波反应瓶填充3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯
基)-3-氧代丙酸甲酯(2.2g，6.1mmol)、新鲜研磨的NaCl(0.49g，8.4mmol)、水(0.25mL，
14mmol)和DMSO(10mL)。将内容物在微波反应器中在150℃加热10分钟。将五批粗反应混合
物合并且用EtOAc(400mL)稀释。有机溶液用水(100mL+5x 50mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10％二氯甲烷/己烷)得到1-(3,5-二氯吡啶-2-
基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮，其为浅粉色固体(4.3g，47％产率)。
基)-3-氧代丙酸甲酯(2.2g，6.1mmol)、新鲜研磨的NaCl(0.49g，8.4mmol)、水(0.25mL，
14mmol)和DMSO(10mL)。将内容物在微波反应器中在150℃加热10分钟。将五批粗反应混合
物合并且用EtOAc(400mL)稀释。有机溶液用水(100mL+5x 50mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10％二氯甲烷/己烷)得到1-(3,5-二氯吡啶-2-
基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮，其为浅粉色固体(4.3g，47％产率)。
[0620] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，6.84(dd，2H)，6.72(tt，1H)，4.43(s，2H)ppm.
[0621] 步骤5：合成6-氯-3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
[0622] 以下反应以2批(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮，4.3g，总共14mmol)进行。向35-mL微波反应瓶填充1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-
酮(2.2g，7.1mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液。添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(0.43g，
3.5mmol)和肼(3.4mL，110mmol)且微波反应瓶在氮气氛密封。反应在微波反应器中在160℃
加热90分钟。将两批粗反应混合物合并且真空浓缩。残余物在EtOAc(200mL)和水(10mL)之
间分配。有机相用水(2x 10mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且粗产物在硅藻土上浓缩。
通过硅胶色谱法纯化(0至20％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到6-氯-3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡
唑并[4,3-b]吡啶，其为淡黄色固体(2.0g，50％产率)。
酮(2.2g，7.1mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液。添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(0.43g，
3.5mmol)和肼(3.4mL，110mmol)且微波反应瓶在氮气氛密封。反应在微波反应器中在160℃
加热90分钟。将两批粗反应混合物合并且真空浓缩。残余物在EtOAc(200mL)和水(10mL)之
间分配。有机相用水(2x 10mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且粗产物在硅藻土上浓缩。
通过硅胶色谱法纯化(0至20％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到6-氯-3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡
唑并[4,3-b]吡啶，其为淡黄色固体(2.0g，50％产率)。
[0623] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.55(d，1H)，7.81(d，1H)，6.93(dd，2H)，6.66(tt，1H)，4.43(s，2H)ppm.
[0624] 步骤6：合成3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
[0625] 向6-氯-3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0g，7.2mmol)在无水乙醇(60mL)在250-mL圆底烧瓶中的溶液中添加三乙胺(1.0mL，7.2mmol)和钯炭(10％w/w，含有
～50％H2O，0.40g)。容器用氢气吹洗，密封且用填充氢气的气囊保持在正氢气压。在环境温度快速搅拌过夜后，反应混合物通过硅藻土过滤且滤饼用EtOAc洗涤。粗产物在硅藻土上浓
缩。通过硅胶色谱法纯化(10至90％EtOAc/己烷梯度)得到3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并
[4,3-b]吡啶，其为白色固体(1.5g，86％产率)。
～50％H2O，0.40g)。容器用氢气吹洗，密封且用填充氢气的气囊保持在正氢气压。在环境温度快速搅拌过夜后，反应混合物通过硅藻土过滤且滤饼用EtOAc洗涤。粗产物在硅藻土上浓
缩。通过硅胶色谱法纯化(10至90％EtOAc/己烷梯度)得到3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并
[4,3-b]吡啶，其为白色固体(1.5g，86％产率)。
[0626] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.1(br s，1H)，8.64(d，1H)，7.83(d，1H)，7.36(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.65(t，1H)，4.48(s，2H)。
[0627] 步骤7：合成3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈
[0628] 将3-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.40g，1.6mmol)、三乙胺(0.30mL，2.1mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(0.04g，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用
溴化氰(0.26g，2.4mmol)处理。在环境温度搅拌15分钟后，该反应用二氯甲烷(50mL)稀释且
用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5至30％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物，其为白色固体(0.32g，73％产率)。
溴化氰(0.26g，2.4mmol)处理。在环境温度搅拌15分钟后，该反应用二氯甲烷(50mL)稀释且
用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5至30％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物，其为白色固体(0.32g，73％产率)。
[0629] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.80(d，1H)，8.01(d，1H)，7.58(dd，1H)，6.98(d，2H)，6.69(t，1H)，4.43(s，2H)。
[0630] 使用合成中间体7的类似步骤，制备以下腈中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0631] 6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈；
[0632] 3-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈；
[0633] 3-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈；
[0634] 3-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈；
[0635] 3-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈；
[0636] 3-苄基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲腈.
[0637] 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(carboximidhydrazide)(中间体8):
[0638]
[0639] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(50g，200mmol)在乙醇(700mL)中的溶液中添加无水肼(68mL，2.2mol)。在60℃搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将
反应真空浓缩，用甲醇驱逐去除残余肼，且所得固体真空干燥过夜以得到标题化合物(56g，
99％产率)，其为黄色粉末。
反应真空浓缩，用甲醇驱逐去除残余肼，且所得固体真空干燥过夜以得到标题化合物(56g，
99％产率)，其为黄色粉末。
[0640] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.57(dd，1H)，8.52(dd，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.05-7.09(m，1H)，5.73(s，2H)，5.51(s，2H)，
5.37(br s，2H)。
5.37(br s，2H)。
[0641] 使用合成中间体8的类似步骤，制备以下中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0642] 1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼.
[0643] 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈(中间体9)：
[0644]
[0645] 该标题化合物以3步合成。
[0646] 步骤1：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
[0647] 将1-(溴甲基)-2-氟苯(110mg，0.58mmol)、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(98mg，0.55mmol)和K2CO3(230mg，1.7mmol)在DMF(4.0mL)中混合且在环境温度搅拌3天。将
混合物用EtOAc(30mL)稀释且用水(10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓
缩。产物通过硅胶色谱法纯化(0至10％甲醇/二氯甲烷梯度)以得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(42mg，27％产率)。
混合物用EtOAc(30mL)稀释且用水(10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓
缩。产物通过硅胶色谱法纯化(0至10％甲醇/二氯甲烷梯度)以得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(42mg，27％产率)。
[0648] 步骤2：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺
[0649] 将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(42mg，0.15mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液用甲醇中的7.0N氨溶液(3.0mL，21mmol)处理。将反应在环境温度搅拌18
小时，然后转化完成。将反应混合物浓缩以得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-
甲酰胺(40mg，>99％产率)，将其在随后步骤使用而不用进一步纯化。
小时，然后转化完成。将反应混合物浓缩以得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-
甲酰胺(40mg，>99％产率)，将其在随后步骤使用而不用进一步纯化。
[0650] 步骤3：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
[0651] 将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.15mmol)和吡啶(36μL，0.44mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙酸酐(31μL，0.22mmol)处理且在
环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷(5.0mL)且用饱和NaHCO3水溶液
(2.0mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到标题化合物(21mg，56％产率)。
环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷(5.0mL)且用饱和NaHCO3水溶液
(2.0mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷中的1至10％甲醇的梯度以得到标题化合物(21mg，56％产率)。
[0652] LCMS m/z＝253.1[M+H]。
[0653] 1-(2-氟苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体10):
[0654]
[0655] 向瓶中添加1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.5g，4.3mmol)、乙酸钾(1.3g，13mmol)和二(频哪醇合)二硼(1.6g，6.4mmol)。添加DMF(28mL)且将瓶用氩气吹洗20
分钟。添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2)(0.35g，0.43mmol)。将反应瓶密封且在100℃加热2小时。将内容物冷却至环境温度
且在水和EtOAc(总共200mL)之间分配。水层用EtOAc(3x 40mL)萃取。合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(0-80％乙
腈/甲醇(7:1)在二氯甲烷梯度)，生成标题化合物(180mg，16％产率)，其为棕色油状物。
分钟。添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·
CH2Cl2)(0.35g，0.43mmol)。将反应瓶密封且在100℃加热2小时。将内容物冷却至环境温度
且在水和EtOAc(总共200mL)之间分配。水层用EtOAc(3x 40mL)萃取。合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(0-80％乙
腈/甲醇(7:1)在二氯甲烷梯度)，生成标题化合物(180mg，16％产率)，其为棕色油状物。
[0656] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.56(s，1H)，8.43(d，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，5.92(s，2H)，1.41(s，12H)。
[0657] 1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(中间体11):
[0658]
[0659] 该标题化合物以3步合成。
[0660] 步骤1：合成3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(WO2014/42263A1)
[0661] 在0℃向6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.3g，9.4mmol)和碘(4.8g，19mmol)在DMF(30mL)中的棕色溶液添加KOH(2.1g，38mmol)。将反应温热至环境温度且搅拌1小时。所
得混合物倒入冰水(200mL)中且用EtOAc(3x 200mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤
且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(30-50％EtOAc/己烷梯度)得到3-碘-6-甲基-1H-吡唑并
[3,4-b]吡啶，其为淡黄色固体(1.8g，74％产率)。
得混合物倒入冰水(200mL)中且用EtOAc(3x 200mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤
且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(30-50％EtOAc/己烷梯度)得到3-碘-6-甲基-1H-吡唑并
[3,4-b]吡啶，其为淡黄色固体(1.8g，74％产率)。
[0662] 步骤2：合成1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0663] 向3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(810mg，3.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.3g，9.4mmol)，然后滴加1-溴甲基-2-氟苯(0.45mL，3.8mmol)。在环境温度搅拌4.5小时后，将混合物倒入水(75mL)中且用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。合并的有机层用
Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-5％EtOAc/己烷梯度)得到1-(2-氟苄
基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(990mg，86％产率)。
Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-5％EtOAc/己烷梯度)得到1-(2-氟苄
基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(990mg，86％产率)。
[0664] 步骤3：合成1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
[0665] 将氰化亚铜(I)(170mg，1.8mmol)和1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(450mg，1.2mmol)在DMSO(4.0mL)中的悬浮液在180℃在微波中加热30分钟。将混合
物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤且滤饼用THF(20mL)和EtOAc(80mL)洗涤。滤液用氢氧
化铵溶液(28-30％w/w，10mL)/水(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)的混合物洗涤两次。有
机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(5-10％EtOAc/己烷梯度)得到标
题化合物，其为白色固体(290mg，90％产率)。
物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤且滤饼用THF(20mL)和EtOAc(80mL)洗涤。滤液用氢氧
化铵溶液(28-30％w/w，10mL)/水(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)的混合物洗涤两次。有
机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(5-10％EtOAc/己烷梯度)得到标
题化合物，其为白色固体(290mg，90％产率)。
[0666] LCMS m/z＝267.1[M+H]。
[0667] 使用合成中间体11的类似步骤，制备以下腈中间体。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0668] 1-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
[0669] 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈.
[0670] 合成1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠(中间体12):
[0671]
[0672] 将包含三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.52mL，3.6mmol)、Hunig碱(1.2mL，6.6mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.50g，3.3mmol)在甲醇(16mL)中的混合物在
90℃加热1小时。将混合物冷却至环境温度且用氢氧化钠(3.0N水溶液，3.3mL，9.9mmol)处
理。3小时后，将混合物真空浓缩且进一步使用苯和甲醇作为共沸混合物干燥以得到1-(2,
2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠(649mg，95％产率)，其为白色固体。
90℃加热1小时。将混合物冷却至环境温度且用氢氧化钠(3.0N水溶液，3.3mL，9.9mmol)处
理。3小时后，将混合物真空浓缩且进一步使用苯和甲醇作为共沸混合物干燥以得到1-(2,
2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠(649mg，95％产率)，其为白色固体。
[0673] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.37-3.45(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，2.77-2.90(m，1H)。
[0674] 合成1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠(中间体13):
[0675]
[0676] 将包含4-甲苯磺酸2-氟乙基酯(0.72mL，3.3mmol)、Hunig碱(1.1mL，6.6mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.50g，3.3mmol)在甲醇(16mL)中的混合物在100℃加热24小
时。将混合物冷却至环境温度且用氢氧化钠(3.0N水溶液，3.3mL，9.9mmol)处理。3小时后，将混合物真空浓缩且进一步使用苯和甲醇作为共沸混合物干燥以得到1-(2-氟乙基)氮杂
环丁烷-3-甲酸钠(560mg，>99％产率)，其为白色固体。
时。将混合物冷却至环境温度且用氢氧化钠(3.0N水溶液，3.3mL，9.9mmol)处理。3小时后，将混合物真空浓缩且进一步使用苯和甲醇作为共沸混合物干燥以得到1-(2-氟乙基)氮杂
环丁烷-3-甲酸钠(560mg，>99％产率)，其为白色固体。
[0677] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.20-4.45(m，2H)，3.29(m，2H)，3.07(m，2H)，2.75(m，1H)，2.51-2.55(m，2H)。
[0678] 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲腈(中间体14)：
[0679]
[0680] 该标题化合物以4步合成。
[0681] 步骤1：合成3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪
[0682] 向1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺(270mg，2.0mmol)在THF(9.0mL)中的0℃溶液中添加三氟化硼乙醚络合物(0.50mL，3.9mmol)。将反应混合物冷却至-10℃，然后添加亚硝酸异
戊酯(0.34mL，2.6mmol)在THF(9.0mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，然后将混合物用冷乙
醚稀释且过滤。将固体溶于丙酮(20mL)且冷却至-10℃，然后小心地添加碘化钠(380mg，
2.6mmol)在丙酮(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度且搅拌30分钟，然后将其
倒入冰水中，用EtOAc(2x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，且过滤以得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(280mg，59％产率)，其为棕色固体。
戊酯(0.34mL，2.6mmol)在THF(9.0mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，然后将混合物用冷乙
醚稀释且过滤。将固体溶于丙酮(20mL)且冷却至-10℃，然后小心地添加碘化钠(380mg，
2.6mmol)在丙酮(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度且搅拌30分钟，然后将其
倒入冰水中，用EtOAc(2x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，且过滤以得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(280mg，59％产率)，其为棕色固体。
[0683] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.16(d，1H)，7.94(d，1H)。
[0684] 步骤2：合成1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪
[0685] 将3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(280mg，1.2mmol)、碳酸钾(480mg，3.5mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(0.15ml，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在环境温度搅
拌12小时。反应然后用水稀释，用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到棕色液体。粗物质通过硅胶色谱法纯化(0至90％EtOAc/己烷梯度)，生成1-(2-氟苄基)-
3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(100mg，26％产率)，其为浅褐色固体。
拌12小时。反应然后用水稀释，用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到棕色液体。粗物质通过硅胶色谱法纯化(0至90％EtOAc/己烷梯度)，生成1-(2-氟苄基)-
3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(100mg，26％产率)，其为浅褐色固体。
[0686] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.18(d，1H)，7.88(d，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，5.99(s，2H)。
[0687] 步骤3：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺
[0688] 将包含1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪(100mg，0.29mmol)和氰化亚铜(I)(320mg，3.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4.0mL)中的溶液的小瓶在160℃在微波中加热1
小时。反应混合物通过硅藻土使用几体积甲醇过滤且浓缩为残余物。该残余物用二氯甲烷
(3x 50mL)萃取，用氢氧化铵溶液(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩为残余物。该物质通过硅胶填料洗脱且浓缩以得到粗1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺
(80mg)，其为棕色油状物。该物质不纯化且直接用于随后步骤。
小时。反应混合物通过硅藻土使用几体积甲醇过滤且浓缩为残余物。该残余物用二氯甲烷
(3x 50mL)萃取，用氢氧化铵溶液(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩为残余物。该物质通过硅胶填料洗脱且浓缩以得到粗1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺
(80mg)，其为棕色油状物。该物质不纯化且直接用于随后步骤。
[0689] 步骤4：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲腈
[0690] 向粗1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺(80mg，0.30mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的环境温度溶液中添加吡啶(0.07mL，0.89mmol)，然后添加纯的2,2,2-三氟乙
酸酐(0.06mL，0.44mmol)。10分钟后，将反应混合物浓缩至干且直接使用硅胶色谱法纯化(0
至100％EtOAc/己烷梯度)，生成标题化合物，其为黄色残余物。
酸酐(0.06mL，0.44mmol)。10分钟后，将反应混合物浓缩至干且直接使用硅胶色谱法纯化(0
至100％EtOAc/己烷梯度)，生成标题化合物，其为黄色残余物。
[0691] LCMS m/z＝254.1[M+H]。
[0692] 以下中间体根据通用文献中所述的合成方案合成(Roberts，L.R.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21，6515-6518)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0693] 1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0694] 7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0695] 6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0696] 8-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0697] 8-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈；
[0698] 6-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0699] 6-氯-8-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0700] 6,8-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0701] 7-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；
[0702] 6-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
[0703] 化合物I-1
[0704]
[0705] 通用步骤A：1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0706] 向1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(120mg，0.47mmol)在无水乙醇(3.0mL)(注：无水甲醇也可用作溶剂)中的溶液中添加无水肼(0.15mL，
4.8mmol)。在60℃搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过
夜。将残余物溶于二氯甲烷(5.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.10mL，0.71mmol)。将反应
在环境温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除添加且甲苯(5.0mL)，然后滴
加三氯氧磷(0.13mL，1.4mmol)。所得混合物在85℃在密封瓶中加热60分钟。将反应混合物
倒入EtOAc(100mL)中且用10％NaHCO3水溶液(2x 10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机
层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10至100％EtOAc/二氯甲烷梯度)
得到标题化合物，其为白色固体(110mg，63％产率)。
4.8mmol)。在60℃搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过
夜。将残余物溶于二氯甲烷(5.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.10mL，0.71mmol)。将反应
在环境温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除添加且甲苯(5.0mL)，然后滴
加三氯氧磷(0.13mL，1.4mmol)。所得混合物在85℃在密封瓶中加热60分钟。将反应混合物
倒入EtOAc(100mL)中且用10％NaHCO3水溶液(2x 10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机
层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10至100％EtOAc/二氯甲烷梯度)
得到标题化合物，其为白色固体(110mg，63％产率)。
[0707] 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)14.2(br s，1H)，8.76(dd，1H)，8.73(dd，1H)，8.58(br t，1H)，8.46(d，1H)，7.65(dt，1H)，7.50(dd，1H)，5.95(s，2H)。
[0708] 化合物I-4
[0709]
[0710] 1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A从1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈合成，为灰白
色固体(180mg，27％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
色固体(180mg，27％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0711] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.8(s，1H)，9.15(s，1H)，8.86(s，2H)，8.77(dd，1H)，8.66(dd，1H)，7.51(dd，1H)，5.93(s，2H)。
[0712] 化合物I-8
[0713]
[0714] 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A从5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(US2013/
338137A1)合成，为白色固体(35mg，24％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
338137A1)合成，为白色固体(35mg，24％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0715] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.9(br s，1H)，8.50(dd，1H)，8.33(dd，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，5.76(s，2H)。
[0716] 化合物I-13
[0717]
[0718] 1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(71mg，62％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0719] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)13.4(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.57(d，1H)，8.35(d，1H)，7.47(t，1H)，7.28-7.34(m，2H)，5.97(s，2H)。
[0720] 化合物I-14
[0721]
[0722] 1-(2,5-二氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(110mg，62％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0723] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.6(br s，1H)，8.81(dd，1H)，8.74(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.00(td，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.79-6.83(m，1H)，5.86(s，2H)。
[0724] 化合物I-15
[0725]
[0726] 8-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤A合成，为浅绿色固体(41mg，25％产率)。反应条件(如试剂比例、温度
和反应时间)按需要修改。
和反应时间)按需要修改。
[0727] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.8(br s，1H)，9.05-9.10(m，2H)，8.77(s，2H)，7.03-7.08(m，1H)，6.97(dd，1H)，4.43(s，2H)。
[0728] 化合物I-16
[0729]
[0730] 6-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑根据通用步骤A合成，为灰白色固体(41mg，40％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0731] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.7(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.87(s，2H)，8.25-8.29(m，2H)，7.43(dd，1H)，5.90(s，2H)。
[0732] 化合物I-19
[0733]
[0734] 1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(100mg，81％产率)。反应条件(如试剂比例、
温度和反应时间)按需要修改。
温度和反应时间)按需要修改。
[0735] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.1(br s，1H)，8.80(d，1H)，8.72(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.26(t，2H)。
[0736] 化合物I-20
[0737]
[0738] 3-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是2,2-二氟乙酸酐用作酰化剂，为白色固体(51mg，40％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0739] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.3(br s，1H)，8.67(d，1H)，8.61(d，1H)，7.41(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.10-7.21(m，3H)，7.05-7.10(m，1H)，5.82(s，2H)。
[0740] 化合物I-21
[0741]
[0742] 3-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是2,2,3,3,3-五氟丙酸酐用作酰化剂，为白色固体(25mg，16％
产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0743] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.9(br s，1H)，8.75-8.77(m，1H)，8.65(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，
5.91(s，2H)。
5.91(s，2H)。
[0744] 化合物I-22
[0745]
[0746] 6-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑根据通用步骤A合成，为白色固体(48mg，24％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0747] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.7(br s，1H)，8.77(s，2H)，8.24-8.28(m，2H)，7.42(dd，1H)，5.83(s，2H)，2.59(s，3H)。
[0748] 化合物I-26
[0749]
[0750] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是3,3,3-三氟丙酸酐用作酰化剂，为白色固体(41mg，
20％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
20％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0751] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.8(br s，1H)，8.71(d，1H)，8.65(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，5.86(s，2H)，3.90-4.01(m，2H)。
[0752] 化合物I-29
[0753]
[0754] 7-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤A合成，为灰白色固体(49mg，67％产率)。反应条件(如试剂
比例、温度和反应时间)按需要修改。
比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0755] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.7(s，1H)，9.17(d，1H)，8.67(s，2H)，8.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，4.31(s，2H)，2.56(s，3H)。
[0756] 化合物I-30
[0757]
[0758] 6-氯-3-(2-氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(14mg，38％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和
反应时间)按需要修改。
反应时间)按需要修改。
[0759] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.9(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.69(s，1H)，7.32(t，1H)，7.17(q，1H)，6.95-7.04(m，2H)，4.49(s，2H)。
[0760] 化合物I-31
[0761]
[0762] 3-(2-氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(42mg，57％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0763] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.7(br s，1H)，8.79(d，1H)，8.76(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.23(q，1H)，7.03-7.09(m，2H)，4.45(s，2H)。
[0764] 化合物I-35
[0765]
[0766] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(6.1mg，7.4％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应
时间)按需要修改。
时间)按需要修改。
[0767] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，1H)，8.21(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.14(m，2H)，5.86(s，2H)。
[0768] 化合物I-37
[0769]
[0770] 3-(3-(叔丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(190mg，56％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0771] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.9(br s，1H)，8.66(d，2H)，7.31-7.44(m，2H)，7.23(t，1H)，7.10-7.16(m，2H)，5.82(s，2H)，1.39(s，9H)。
[0772] 化合物I-38
[0773]
[0774] 该化合物根据通用步骤A合成，为灰白色固体(7.4mg，3.3％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0775] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.80(s，2H)，8.77(d，1H)，8.36(d，1H)，7.60(dd，1H)，5.85(s，2H)，2.67(s，3H)。
[0776] 化合物I-39
[0777]
[0778] 该化合物根据通用步骤A合成，为白色固体(130mg，36％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0779] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6具有一滴TFA)δ(ppm)8.80(dd，1H)，8.71(dd，1H)，8.14(d，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.22-7.27(m，
1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，5.87(s，2H)。
1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，5.87(s，2H)。
[0780] 化合物I-43
[0781]
[0782] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶根据通用步骤A合成，为淡黄色固体(20mg，53％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应
时间)按需要修改。
时间)按需要修改。
[0783] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.8(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(d，1H)，7.93(d，1H)，7.40(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.18(表观t，1H)，5.91(s，2H)。
[0784] 化合物I-44
[0785]
[0786] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪根据通用步骤A合成，为黄绿色固体(4.7mg，12％产率)。
[0787] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.19(d，1H)，9.12(s，1H)，7.79(d，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，4.51(s，2H)。
[0788] 化合物I-46
[0789]
[0790] 7-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑根据通用步骤A合成，为白色固体(50mg，62％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0791] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.63(s，2H)，8.31(d，1H)，7.65(d，1H)，7.38(t，1H)，6.11(s，2H)，2.59(s，3H)。
[0792] 化合物I-48
[0793]
[0794] 1-(2,3-二氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(87mg，62％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反
应时间)按需要修改。
应时间)按需要修改。
[0795] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.9(br s，1H)，8.79(dd，1H)，8.73(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.04-7.15(m，1H)，6.93-7.03(m，2H)，5.91(s，2H)。
[0796] 化合物I-49
[0797]
[0798] 1-苄基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(87mg，84％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0799] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.0(br s，1H)，8.77(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.25-7.34(m，5H)，5.81(s，2H)。
[0800] 化合物I-50
[0801]
[0802] 1-(2-氟苄基)-6-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为灰白色固体(90mg，74％产率)。反应条件(如试剂比例、温
度和反应时间)按需要修改。
度和反应时间)按需要修改。
[0803] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.7(br s，1H)，8.52(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(m，2H)，5.85(s，2H)，2.68(s，3H)。
[0804] 化合物I-51
[0805]
[0806] 1-(3,5-二氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(81mg，57％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反
应时间)按需要修改。
应时间)按需要修改。
[0807] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.1(br s，1H)，8.80(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.40(dd，1H)，6.80-6.86(m，2H)，6.72(tt，1H)，5.78(s，2H)。
[0808] 化合物I-52
[0809]
[0810] 1-(3-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(89mg，74％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0811] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.2(br s，1H)，8.79(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.25(ddd，1H)，7.08(d，1H)，6.92-6.99(m，2H)，5.80(s，2H)。
[0812] 化合物I-53
[0813]
[0814] 1-(4-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(82mg，69％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0815] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.2(br s，1H)，8.78(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.30(dd，2H)，6.96(t，2H)，5.78(s，2H)。
[0816] 化合物I-54
[0817]
[0818] 1-(4-甲基苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(80mg，67％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应
时间)按需要修改。
时间)按需要修改。
[0819] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.3(br s，1H)，8.77(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.05(d，2H)，5.76(s，2H)，2.26(s，3H)。
[0820] 化合物I-60
[0821]
[0822] 1-(2-氟苄基)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(87mg，80％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0823] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.9(br s，1H)，8.63-8.69(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，5.80(s，2H)，2.43(s，3H)。
[0824] 化合物I-61
[0825]
[0826] 6-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑根据通用步骤A合成，不同的是三氯氧磷在三唑环化步骤用作溶剂，为奶油色固体
(5.1mg，3.1％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
(5.1mg，3.1％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0827] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.7(s，1H)，8.76(s，2H)，8.26(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.29(td，1H)，5.80(s，2H)，2.59(s，3H)。
[0828] 化合物I-65
[0829]
[0830] 3-(3-(氯二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是2-氯-2,2-二氟乙酰氯用作酰化剂且碳酸钠(2当量)用作
该步骤的碱，为白色固体(7.9mg，5.9％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按
需要修改。
该步骤的碱，为白色固体(7.9mg，5.9％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按
需要修改。
[0831] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.76(dd，1H)，8.70(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.24(t，1H)，7.13(m，2H)，5.92(s，2H)。
[0832] 化合物I-67
[0833]
[0834] 1-(2,3-二氟苄基)-3-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是2,2-二氟乙酸酐用作酰化剂，为淡黄色固体(130mg，
85％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
85％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0835] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.4(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.68(d，1H)，7.49(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20(t，1H)，7.17(m，1H)，7.03(表观t，1H)，5.93(s，2H)。
[0836] 化合物I-68和化合物I-69
[0837]
[0838] 3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物I-68)和3-(3-(3-氯丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]
吡啶(化合物I-69)根据通用步骤A合成，不同的是环丙烷碳酰氯用作酰化剂以得到化合物
I-68，为白色固体(32mg，28％产率)，和化合物I-69，为白色固体(31mg，23％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
吡啶(化合物I-69)根据通用步骤A合成，不同的是环丙烷碳酰氯用作酰化剂以得到化合物
I-68，为白色固体(32mg，28％产率)，和化合物I-69，为白色固体(31mg，23％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0839] 化合物I-68：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.62-8.67(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.23(t，1H)，7.12-7.16(m，2H)，5.80(s，2H)，2.08-2.13(m，1H)，0.97-1.08(m，4H)。
[0840] 化合物I-69：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.64-8.68(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，5.82(s，2H)，3.76(t，2H)，2.93(t，2H)，2.21(quin，2H)。
[0841] 化合物I-85
[0842]
[0843] 1-(2,3-二氟苄基)-6-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤A合成，为无色固体(2.2mg，40％产率)。反应条件(如试剂比例、
温度和反应时间)按需要修改。
温度和反应时间)按需要修改。
[0844] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.59(d，1H)，7.33(d，1H)，7.21(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(表观t，1H)，5.91(s，2H)，2.73(s，3H)。
[0845] 化合物I-98
[0846]
[0847] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪根据通用步骤A合成，为白色固体(11mg，18％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0848] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.72(d，1H)，8.63(d，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.00-7.09(m，2H)，5.83(s，2H)。
[0849] 化合物I-100
[0850]
[0851] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪根据通用步骤A合成，不同的是在三唑环化步骤除了三氯氧磷还添加五氧化二磷(2.0当
量)，为灰白色固体(10mg，12％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修
改。
量)，为灰白色固体(10mg，12％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修
改。
[0852] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.32(d，1H)，8.62(d，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，6.13(s，2H)。
[0853] 化合物I-101
[0854]
[0855] 1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤A合成，不同的是2,2-二氟乙酸酐用作酰化剂，为白色固体(32mg，45％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0856] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.2(br s，1H)，8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，7.69(s，1H)，7.41(t，1H)，6.97-7.35(m，4H)，4.50(s，2H)。
[0857] 化合物I-105
[0858]
[0859] 3-(2,3-二氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤A合成，为白色固体(150mg，40％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0860] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.8(br s，1H)，8.70-8.85(m，2H)，7.53-7.65(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，6.91-7.07(m，2H)，4.56(s，2H)。
[0861] 化合物I-2
[0862]
[0863] 通用步骤B：1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0864] 向1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(WO2011/149921A1)(200mg，0.58mmol)和三乙胺(0.24mL，1.7mmol)(注：如果脒起始材料作为游离碱
形式存在则不需要三乙胺)在乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(0.03mL，0.64mmol)。在环
境温度搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过夜。将一部
分残余物(77mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.04mL，
0.26mmol)。将反应在环境温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除且添加甲
苯(2.0mL)，然后滴加三氯氧磷(0.07mL，0.72mmol)且所得混合物在85℃加热45分钟。将反
应真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添
加剂)以分离标题化合物(30mg，31％产率)，其为灰白色固体。
形式存在则不需要三乙胺)在乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(0.03mL，0.64mmol)。在环
境温度搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过夜。将一部
分残余物(77mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.04mL，
0.26mmol)。将反应在环境温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除且添加甲
苯(2.0mL)，然后滴加三氯氧磷(0.07mL，0.72mmol)且所得混合物在85℃加热45分钟。将反
应真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添
加剂)以分离标题化合物(30mg，31％产率)，其为灰白色固体。
[0865] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.80(dd，1H)，8.73(dd，1H)，7.40(dd，1H)，4.97(m，2H)，2.84(m，2H)。
[0866] 化合物I-7
[0867]
[0868] 3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤B从1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(WO2011/
149921A1)合成，为白色固体(110mg，40％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)
按需要修改。
149921A1)合成，为白色固体(110mg，40％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)
按需要修改。
[0869] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.75(dd，1H)，8.65(dd，1H)，7.48(dd，1H)，4.88(t，2H)，3.03-3.14(m，2H)。
[0870] 化合物I-3
[0871]
[0872] 通用步骤C：6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑
[0873] 向6-氯-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1H-吲唑-3-甲脒(WO2011/149921A1)(100mg，0.29mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中添加水合肼(0.03mL，0.64mmol)(注：也可使用无水
肼)。在环境温度搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过
夜。将残余物溶于THF(2.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.05mL，0.34mmol)。将反应在环境
温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。添加三氯氧磷(0.08mL，0.84mmol)且所得混合物在
145℃在微波中加热30分钟。将反应真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙
腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(54mg，44％产率)，其为灰白色固
体。
肼)。在环境温度搅拌过夜后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且残余物真空干燥过
夜。将残余物溶于THF(2.0mL)且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.05mL，0.34mmol)。将反应在环境
温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。添加三氯氧磷(0.08mL，0.84mmol)且所得混合物在
145℃在微波中加热30分钟。将反应真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙
腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(54mg，44％产率)，其为灰白色固
体。
[0874] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.41(d，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，1H)，4.73(t，2H)，2.81(m，2H)。
[0875] 化合物I-5
[0876]
[0877] 通用步骤D：3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶
[0878] 向1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.43mmol)在甲醇(1.2mL)中的溶液中添加无水肼(0.13mL，4.3mmol)。在环境温度搅拌过夜24小时后，观察到
起始材料完全消失。将反应真空浓缩。添加甲苯(25mL)、吡啶(0.41mL，5.1mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.26mL，2.0mmol)且所得混合物冷却至0℃且用乙酸酐(0.05mL，0.56mmol)处理。将
反应在环境温度搅拌30分钟，然后在190℃在微波中加热15min。将反应混合物倒入EtOAc
(100mL)中且用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。粗物质使用硅胶色谱
法纯化(0-10％MeOH/二氯甲烷梯度)以分离标题化合物(61mg，49％产率)，其为浅橙色固
体。
起始材料完全消失。将反应真空浓缩。添加甲苯(25mL)、吡啶(0.41mL，5.1mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.26mL，2.0mmol)且所得混合物冷却至0℃且用乙酸酐(0.05mL，0.56mmol)处理。将
反应在环境温度搅拌30分钟，然后在190℃在微波中加热15min。将反应混合物倒入EtOAc
(100mL)中且用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。粗物质使用硅胶色谱
法纯化(0-10％MeOH/二氯甲烷梯度)以分离标题化合物(61mg，49％产率)，其为浅橙色固
体。
[0879] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.22(d，1H)，8.96-9.00(m，1H)，8.77-8.82(m，2H)，7.69(d，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.78-6.85(m，1H)，4.34(s，2H)，2.51(s，3H)。
[0880] 化合物I-27
[0881]
[0882] 6-氯-8-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤D合成，为白色固体(10mg，48％产率)。反应条件(如试
剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0883] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.25-9.43(m，1H)，8.98(s，2H)，6.65-6.81(m，1H)，4.47(s，2H)，2.87(s，3H)。
[0884] 化合物I-34
[0885]
[0886] 6-氯-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤D合成，不同的是N,N-二甲基苯胺未在该实验使用，为淡黄
色固体(100mg，24％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
色固体(100mg，24％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0887] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.37(s，1H)，8.82-8.90(m，2H)，7.83(d，1H)，7.04(dd，1H)，4.41(s，2H)，2.67-2.75(s，3H)。
[0888] 化合物I-12
[0889]
[0890] 通用步骤E：6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
[0891] 向6-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(490mg，1.9mmol)在甲醇(9.7mL)中的溶液中添加无水肼(0.36mL，12mmol)。在环境温度搅拌过夜24小时后，观察到
起始材料完全消失。将反应真空浓缩，得到橙色固体。添加甲苯(9.8mL)、N,N-二甲基苯胺
(1.0mL，7.9mmol)且所得混合物用2,2,2-三氟乙酸酐(0.42mL，2.9mmol)处理。将反应在环
境温度搅拌30min。将反应混合物倒入EtOAc(100mL)中且用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，
干燥，过滤且真空浓缩。粗物质使用硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/二氯甲烷梯度)以分离标
题化合物(80mg，11％产率)，其为黄色固体。
起始材料完全消失。将反应真空浓缩，得到橙色固体。添加甲苯(9.8mL)、N,N-二甲基苯胺
(1.0mL，7.9mmol)且所得混合物用2,2,2-三氟乙酸酐(0.42mL，2.9mmol)处理。将反应在环
境温度搅拌30min。将反应混合物倒入EtOAc(100mL)中且用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，
干燥，过滤且真空浓缩。粗物质使用硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/二氯甲烷梯度)以分离标
题化合物(80mg，11％产率)，其为黄色固体。
[0892] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.29-9.33(m，1H)，9.02(s，1H)，8.85(s，2H)，7.88-7.96(m，1H)，7.09(ddd，1H)，4.40(s，2H)。
[0893] 化合物I-6
[0894]
[0895] 7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤E合成，为白色固体(7.4mg，5.1％产率)。反应条件(如试剂比例、温度
和反应时间)按需要修改。
和反应时间)按需要修改。
[0896] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.23-9.40(m，1H)，9.02(s，1H)，8.85(s，2H)，7.90-8.03(m，1H)，6.98(dd，1H)，4.36(s，2H)。
[0897] 化合物I-23
[0898]
[0899] 6-氟-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤E合成，为白色固体(18mg，2.1％产率)。反应条件(如试剂比
例、温度和反应时间)按需要修改。
例、温度和反应时间)按需要修改。
[0900] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.23-9.36(m，1H)，8.73(s，2H)，7.91(dd，1H)，7.01-7.14(m，1H)，4.31-4.40(m，2H)，2.65(s，3H)。
[0901] 化合物I-28
[0902]
[0903] 6，8-二氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶根据通用步骤E合成，为白色固体(4.3mg，16％产率)。反应条件(如试剂比例、
温度和反应时间)按需要修改。
温度和反应时间)按需要修改。
[0904] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.23(d，1H)，9.03(s，1H)，8.86(s，1H)，7.15(s，2H)，4.53(s，2H)。
[0905] 化合物I-18
[0906]
[0907] 通用步骤F：7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
[0908] 向7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲腈(23mg，0.08mmol)在甲醇(0.40mL)中的溶液中添加甲醇钠(5.4M溶液在甲醇中，29μL，0.16mmol)。在60℃搅拌3.5小
时后，添加水合肼(39μl，0.40mmol)且将反应在60℃搅拌18小时。将反应真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(0.79mL)且冷却至0℃。滴加2,2,2-三氟乙酸酐(45μL，0.32mmol)。将反应
温热至环境温度且搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除且添加甲苯
(0.80mL)，然后滴加三氯氧磷(22μL，0.24mmol)且所得混合物在75℃加热18小时。反应混合物在水和二氯甲烷(1:1比例，20mL)之间分配。水层用二氯甲烷(3x 10mL)反萃取，中和至pH
～6且进一步用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物
质使用硅胶色谱法纯化(0-80％乙腈/MeOH(7:1)在二氯甲烷梯度)以得到标题化合物
(14mg，44％产率)，其为淡黄色固体。
时后，添加水合肼(39μl，0.40mmol)且将反应在60℃搅拌18小时。将反应真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(0.79mL)且冷却至0℃。滴加2,2,2-三氟乙酸酐(45μL，0.32mmol)。将反应
温热至环境温度且搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。将溶剂真空去除且添加甲苯
(0.80mL)，然后滴加三氯氧磷(22μL，0.24mmol)且所得混合物在75℃加热18小时。反应混合物在水和二氯甲烷(1:1比例，20mL)之间分配。水层用二氯甲烷(3x 10mL)反萃取，中和至pH
～6且进一步用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物
质使用硅胶色谱法纯化(0-80％乙腈/MeOH(7:1)在二氯甲烷梯度)以得到标题化合物
(14mg，44％产率)，其为淡黄色固体。
[0909] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.60(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.02(dd，1H)，3.48-3.54(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)。
[0910] 化合物I-24
[0911]
[0912] 5-(2-氟苄基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪根据通用步骤F合成，为淡黄绿色固体(7.1mg，15％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0913] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.49(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.05-7.09(m，1H)，6.91(dd，1H)，4.37(s，2H)。
[0914] 化合物I-36
[0915]
[0916] 通用步骤G：3-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0917] 将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(150mg，0.53mmol)和2,2-二氟丙酸(70mg，0.63mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物用Hunig碱(280μL，1.6mmol)和
PyAOP(280mg，0.53mmol)处理。在环境温度搅拌过夜后，将内容物真空浓缩。将残余物溶于
EtOAc且用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。添加甲苯(5.0mL)，然后滴加三氯氧磷(0.49mL，5.3mmol)。所得混合物在80℃加热过夜。反应混合物真空浓缩且通过
反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物(11mg，5.3％产率)，其为淡蓝色固体。
PyAOP(280mg，0.53mmol)处理。在环境温度搅拌过夜后，将内容物真空浓缩。将残余物溶于
EtOAc且用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。添加甲苯(5.0mL)，然后滴加三氯氧磷(0.49mL，5.3mmol)。所得混合物在80℃加热过夜。反应混合物真空浓缩且通过
反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物(11mg，5.3％产率)，其为淡蓝色固体。
[0918] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.66(dd，1H)，8.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.10(t，1H)，6.96-7.05(m，2H)，5.80(s，2H)，2.02(t，3H)。
[0919] 化合物I-58
[0920]
[0921] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤G合成，不同的是三氯氧磷在三唑环化步骤用作溶剂，为白色固体(19mg，37％产
率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0922] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.9(br s，1H)，8.66-8.73(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.37(q，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，5.86(s，2H)，5.55(d，2H)。
[0923] 化合物I-77
[0924]
[0925] 3-(3-(3,3-二氟环丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤G合成，为白色固体(14mg，21％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和
反应时间)按需要修改。
反应时间)按需要修改。
[0926] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.76(d，1H)，8.69(s，1H)，7.25-7.38(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，5.88(s，2H)，3,62，(m，1H)，3.00-3.18(m，4H)。
[0927] 化合物I-78
[0928]
[0929] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤G合成，为白色固体(11mg，15％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0930] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.75(d，1H)，8.66(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.22(q，1H)，6.95-7.08(m，3H)，5.89(s，2H)，4.09(d，2H)，3.59(表观t，2H)，3.16-3.24(m，1H)，
2.00-2.13(m，4H)。
2.00-2.13(m，4H)。
[0931] 化合物I-59
[0932]
[0933] 通用步骤H：1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0934] 将包含1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(140mg，0.88mmol)、HATU(500mg，1.3mmol)和4-甲基吗啉(0.29mL，2.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物在环境温度搅拌15分钟，然后用1-(2-
氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(250mg，0.88mmol)处理。在环境温度搅
拌过夜18小时后，观察到起始材料完全消失。该反应用EtOAc(75mL)稀释且用水(50mL)和盐
水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗残余物。添加三氯氧磷(15mL，0.16mmol)且反应在100℃加热4小时。反应然后浓缩且真空干燥过夜。粗橙色残余物通过反相制备型
HPLC纯化(水中5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到1-(2-氟苄基)-3-
(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(180mg，51％产
率)，冻干后为白色固体。
氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(250mg，0.88mmol)处理。在环境温度搅
拌过夜18小时后，观察到起始材料完全消失。该反应用EtOAc(75mL)稀释且用水(50mL)和盐
水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗残余物。添加三氯氧磷(15mL，0.16mmol)且反应在100℃加热4小时。反应然后浓缩且真空干燥过夜。粗橙色残余物通过反相制备型
HPLC纯化(水中5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到1-(2-氟苄基)-3-
(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(180mg，51％产
率)，冻干后为白色固体。
[0935] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.7(br s，1H)，8.70(d，1H)，8.66(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，5.85(s，2H)，1.48(s，4H)。
[0936] 化合物I-63
[0937]
[0938] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H合成，不同的是三氯氧磷(4当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使
用，为浅棕色固体(22mg，16％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
用，为浅棕色固体(22mg，16％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0939] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.71(d，1H)，8.61(d，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.02-7.15(m，3H)，5.84-5.89(m，2H)，1.58(s，3H)，1.32(s，2H)，0.92-0.99(m，2H)。
[0940] 化合物I-80
[0941]
[0942] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-氟环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H合成，不同的是三氯氧磷(3当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使
用，为白色膜(1.5mg，1.6％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
用，为白色膜(1.5mg，1.6％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0943] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，1H)，8.64(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.05-7.09(m，1H)，5.88(s，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.43-
1.49(m，2H)。
1.49(m，2H)。
[0944] 化合物I-81
[0945]
[0946] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-苯基环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H合成，不同的是Hunig碱(3当量)为偶联步骤中使用的碱且三氯氧磷(3
当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使用，为黄色棕色固体(22mg，30％产率)。反应条
件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使用，为黄色棕色固体(22mg，30％产率)。反应条
件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0947] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.77(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.33-7.39(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，5.91(s，2H)，1.80-1.83(m，2H)，
1.47-1.50(m，2H)。
1.47-1.50(m，2H)。
[0948] 化合物I-87
[0949]
[0950] 3-(3-(2,2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H合成，不同的是Hunig碱(3当量)为偶联步骤中使用的碱且三
氯氧磷(3当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使用，为白色固体(2.3mg，3.4％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
氯氧磷(3当量)在甲苯中的溶液在三唑环化步骤中使用，为白色固体(2.3mg，3.4％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0951] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，1H)，8.64(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.05-7.18(m，3H)，5.88(s，2H)，2.36-2.43(m，1H)，1.64-1.72(m，4H)。
[0952] 化合物I-62
[0953]
[0954] 通用步骤I：1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吲唑
[0955] 将1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(270mg，1.1mmol，一对区域异构体的混合物)和无水肼(0.37mL，12mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液在60℃加热5小时。在起始
材料完全消失后，将反应浓缩且真空干燥过夜。粗物质溶于二氯甲烷(2.0mL)且用2,2,2-三
氟乙酸酐(0.15mL，1.1mmol)处理。在环境温度搅拌1小时后，观察到起始材料完全消失。将
溶剂真空去除且干燥为黄色残余物。将残余物溶于AcOH(0.3mL)和EtOH(10mL)且在120℃在
微波中加热2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化
(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到标题化合物(18mg，4.6％产
率)，其为灰白色固体。
材料完全消失后，将反应浓缩且真空干燥过夜。粗物质溶于二氯甲烷(2.0mL)且用2,2,2-三
氟乙酸酐(0.15mL，1.1mmol)处理。在环境温度搅拌1小时后，观察到起始材料完全消失。将
溶剂真空去除且干燥为黄色残余物。将残余物溶于AcOH(0.3mL)和EtOH(10mL)且在120℃在
微波中加热2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化
(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到标题化合物(18mg，4.6％产
率)，其为灰白色固体。
[0956] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.6(s，1H)，8.74(s，2H)，8.26(d，1H)，8.00(d，1H)，7.58(t，1H)，7.39(t，1H)，5.85(s，2H)，2.58(s，3H)。
[0957] 化合物I-96
[0958]
[0959] 3-(3-(2,2-二氟环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H的偶联方法使用2,2-二氟环丙烷羧酸和通用步骤I的三唑环化方法
合成，为白色固体(140mg，71％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修
改。
合成，为白色固体(140mg，71％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修
改。
[0960] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，1H)，8.65(d，1H)，7.39(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22-7.05(m，3H)，5.88(s，2H)，3.07(m，1H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)。
[0961] 化合物I-113
[0962]
[0963] 3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤I的偶联方法合成，不同的是使用乙酸酐，为白色固体(220mg，82％
产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0964] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.80(s，2H)，8.71(d，1H)，8.65(m，1H)，7.37(m，1H)，5.82(s，2H)，2.65(s，3H)，2.54(br s，3H)。
[0965] 化合物I-120
[0966]
[0967] 3-(3-氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，为白色固体(41mg，78％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时
间)按需要修改。
间)按需要修改。
[0968] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.6(br s，1H)，8.78(dd，1H)，8.76(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.25(ddd，1H)，7.19(d，1H)，7.12(dt，1H)，6.91(td，1H)，4.50(s，2H)。
[0969] 化合物I-121
[0970]
[0971] 3-(3,5-二氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，为白色固体(68mg，77％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反
应时间)按需要修改。
应时间)按需要修改。
[0972] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.5(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.78(d，1H)，7.59(dd，1H)，6.95(br d，2H)，6.67(br t，1H)，4.48(s，2H)。
[0973] 化合物I-122
[0974]
[0975] 1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，不同的是使用2,2-二氟乙酸酐，为白色固体(51mg，60％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0976] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.4(br s，1H)，8.78(dd，1H)，8.77(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.25(ddd，1H)，7.22(d，1H)，7.14(dt，1H)，6.91(dt，1H)，6.78(t，1H)，4.51(s，2H)。
[0977] 化合物I-123
[0978]
[0979] 3-(3,5-二氟苄基)-1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，不同的是使用2,2-二氟乙酸酐，为白色固体(65mg，77％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0980] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.1(br s，1H)，8.81(dd，1H)，8.77(d，1H)，7.57(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.79(t，1H)，6.66(br t，1H)，4.49(s，2H)。
[0981] 化合物I-127
[0982]
[0983] 3-(2,3-二氟苄基)-1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，不同的是使用2,2-二氟乙酸酐，为白色固体(160mg，93％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0984] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.7(br s，1H)，8.79(d，1H)，8.78(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.08(q，1H)，7.02(dd，1H)，6.77(t，1H)，4.58(s，2H)。
[0985] 化合物I-128
[0986]
[0987] 3-苄基-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，为白色固体(140mg，84％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按
需要修改。
需要修改。
[0988] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.8(br s，1H)，8.79(dd，1H)，8.75(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.26(t，2H)，7.19(br t，1H)，4.51(s，2H)。
[0989] 化合物I-129
[0990]
[0991] 3-苄基-1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，不同的是使用2,2-二氟乙酸酐，为白色固体(110mg，92％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0992] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.9(br s，1H)，8.77(d，2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.45(d，2H)，7.31(t，2H)，7.23(br t，1H)，6.77(t，1H)，4.52(s，2H)。
[0993] 化合物I-130
[0994]
[0995] 3-(2,5-二氟苄基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，为白色固体(110mg，95％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[0996] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.7(br s，1H)，8.80(d，1H)，8.78(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.05-7.10(m，1H)，6.92-7.03(m，1H)，6.86-6.92(m，1H)，4.52(s，2H)。
[0997] 化合物I-131
[0998]
[0999] 3-(2,5-二氟苄基)-1-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶根据通用步骤I合成，不同的是使用2,2-二氟乙酸酐，为白色固体(108mg，97％产率)。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1000] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.4(br s，1H)，8.75-8.84(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，6.85-7.12(m，3H)，6.77(m，1H)，4.52(s，2H)。
[1001] 化合物I-70
[1002]
[1003] 通用步骤J：1-(2-氟苄基)-3-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶以2步骤合成。
[1004] 步骤1：合成N'-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-碳酰肼
[1005] 将包含1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(200mg，0.70mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(340mg，1.8mmol)、HOBt
(270mg，1.8mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(200mg，1.8mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物
在环境温度搅拌24小时。混合物在EtOAc(100mL)中稀释且用水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4
干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到N'-
((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-碳
酰肼(110mg，40％产率)，其为澄清油状物。
(270mg，1.8mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(200mg，1.8mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物
在环境温度搅拌24小时。混合物在EtOAc(100mL)中稀释且用水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4
干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到N'-
((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-碳
酰肼(110mg，40％产率)，其为澄清油状物。
[1006] 步骤2：合成1-(2-氟苄基)-3-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1007] 将包含N'-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-碳酰肼(110mg，0.28mmol)和氢氧化钠(1.0N水溶液，1.4mL，1.4mmol)在1,
4-二噁烷(1.4mL)中的混合物在100℃加热2天。混合物在EtOAc(100mL)中稀释且用饱和氯
化铵溶液(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯
化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(27mg，26％产率)，其为白色固体。
4-二噁烷(1.4mL)中的混合物在100℃加热2天。混合物在EtOAc(100mL)中稀释且用饱和氯
化铵溶液(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯
化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(27mg，26％产率)，其为白色固体。
[1008] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.67-8.80(m，1H)，8.62(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.15(s，1H)，7.03-7.13(m，2H)，5.86(s，2H)，5.05-5.23(m，2H)，
4.65(d，2H)，1.85(s，3H)。
4.65(d，2H)，1.85(s，3H)。
[1009] 化合物I-76
[1010]
[1011] (3-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯根据通用步骤J合成，不同的是将3-((叔丁氧基羰基)氨
基)氧杂环丁烷-3-甲酸在偶联步骤中使用，为白色固体(5.5mg，13％产率)。反应条件(如试
剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
基)氧杂环丁烷-3-甲酸在偶联步骤中使用，为白色固体(5.5mg，13％产率)。反应条件(如试
剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1012] LCMS m/z＝466.1[M+H]。
[1013] 化合物I-91
[1014]
[1015] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(甲基-d3)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤J合成，不同的是将乙酸-d4在偶联步骤中使用，为淡黄色固体(15mg，31％产
率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1016] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.64-8.71(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27-7.36(m，1H)，7.21(m，1H)，7.02-7.17(m，2H)，5.89(s，2H)。
[1017] 化合物I-95
[1018]
[1019] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤H的偶联方法使用1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环
丁烷-3-甲酸钠和通用步骤J的三唑环化方法合成，为黄色固体(61mg，13％产率)。反应条件
(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
丁烷-3-甲酸钠和通用步骤J的三唑环化方法合成，为黄色固体(61mg，13％产率)。反应条件
(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1020] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.74(d，1H)，8.64(s，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.15(s，1H)，7.13(d，1H)，7.05-7.10(m，1H)，5.88(s，2H)，3.99-4.05(m，1H)，3.90-3.95(m，2H)，3.69-3.78(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)。
[1021] 化合物I-97
[1022]
[1023] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤J合成，不同的是将1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸
钠在偶联步骤中使用，为白色固体(32mg，4.6％产率，为双-三氟乙酸盐)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
钠在偶联步骤中使用，为白色固体(32mg，4.6％产率，为双-三氟乙酸盐)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1024] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.76(d，1H)，8.65(d，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，5.87(s，2H)，4.71-4.89(m，3H)，4.32-4.71(m，
4H)，3.73-3.86(m，2H)。
4H)，3.73-3.86(m，2H)。
[1025] 化合物I-104
[1026]
[1027] 1-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙醇根据通用步骤J的偶联方法使用1-羟基-1-环丙烷羧酸和通用步骤I的三唑环化方法合
成，为白色固体(160mg，8.2％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
成，为白色固体(160mg，8.2％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1028] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.63(d，1H)，8.54(d，1H)，7.26(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，6.96-7.02(m，1H)，5.77-5.83(m，2H)，1.35-1.42(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)。
[1029] 化合物I-82
[1030]
[1031] 通用步骤K：1-(2-氟苄基)-3-(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶以3步合成。
[1032] 步骤1：合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼
[1033] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(85mg，0.28mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中添加水合肼(140μL，2.8mmol)。在80℃加热5小时后，观察到起始材料完全消失。将反应浓缩且真空干燥过夜以得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-碳酰
肼(75mg，83％产率)，其为白色固体，将其直接运至下一步而不用纯化。
肼(75mg，83％产率)，其为白色固体，将其直接运至下一步而不用纯化。
[1034] 步骤2：合成5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
[1035] 将碳酸氢钠(88mg，1.1mmol)在水(6.0mL)中的溶液添加至1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(150mg，0.53mmol)在二噁烷(4.0mL)中的溶液中。将混合物在环
境温度搅拌5分钟，然后用溴化氰(84mg，0.79mmol)在二噁烷(4.0mL)中的溶液处理。将反应
混合物在环境温度搅拌过夜直到观察到起始材料完全消耗。该反应用水(75mL)稀释且将所
得沉淀过滤以得到5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
(150mg，93％产率)，其在真空干燥过夜后为奶油色固体。
境温度搅拌5分钟，然后用溴化氰(84mg，0.79mmol)在二噁烷(4.0mL)中的溶液处理。将反应
混合物在环境温度搅拌过夜直到观察到起始材料完全消耗。该反应用水(75mL)稀释且将所
得沉淀过滤以得到5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
(150mg，93％产率)，其在真空干燥过夜后为奶油色固体。
[1036] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.73(dd，1H)，8.54(dd，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.34-7.41(m，1H)，7.28(表观t，1H)，7.23(表观t，1H)，7.16(表观t，1H)，5.82(s，2H)
[1037] 步骤3：合成1-(2-氟苄基)-3-(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1038] 将包含5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(25mg，0.08mmol)和氢氧化钾(36mg，0.65mmol)在甲醇(1.0mL)中的混合物在90℃加热15小
时。将混合物用1N HCl水溶液中和至pH～8，用水(10mL)稀释且用EtOAc(75mL)萃取。将有机
层干燥，过滤且蒸发。残余物用二氯甲烷(25mL)稀释，用50％饱和碳酸氢盐水溶液(20mL)洗
涤，干燥，过滤且蒸发以得到白色固体。固体通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈
的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到1-(2-氟苄基)-3-(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-
5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(24mg，88％产率)，其在冻干后为白色固体。
时。将混合物用1N HCl水溶液中和至pH～8，用水(10mL)稀释且用EtOAc(75mL)萃取。将有机
层干燥，过滤且蒸发。残余物用二氯甲烷(25mL)稀释，用50％饱和碳酸氢盐水溶液(20mL)洗
涤，干燥，过滤且蒸发以得到白色固体。固体通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈
的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到1-(2-氟苄基)-3-(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-
5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(24mg，88％产率)，其在冻干后为白色固体。
[1039] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.8(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.63(d，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.24(表观t，1H)，7.12-7.18(m，2H)，5.83(s，2H)，4.01(s，3H)。
[1040] 化合物I-83
[1041]
[1042] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤K合成，不同的是在步骤3中2,2,2-三氟乙醇用作溶剂，为白色固体
(20mg，60％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
(20mg，60％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1043] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.3(br s，1H)，8.66-8.72(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.15(表观t，2H)，5.85(s，2H)，5.06(q，2H)。
[1044] 化合物I-47
[1045]
[1046] 通用步骤L：3-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶以2步骤合成。
[1047] 步骤1：合成3-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
[1048] 将包含1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(280mg，0.98mmol)和1,1'-羰基二咪唑(CDI)(800mg，4.9mmol)在THF(10mL)中的混合物在环境温度
搅拌18小时。观察到起始材料完全消失后，将反应真空浓缩且残余物通过反相制备型HPLC
纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到3-(1-(2-氟苄基)-1H-
吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(220mg，75％产率)，其在冻干后为白
色固体。
搅拌18小时。观察到起始材料完全消失后，将反应真空浓缩且残余物通过反相制备型HPLC
纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到3-(1-(2-氟苄基)-1H-
吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(220mg，75％产率)，其在冻干后为白
色固体。
[1049] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.2(s，1H)，11.86(s，1H)，8.69(d，1H)，8.51(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.23(t，1H)，7.11-7.16(m，2H)，5.81(s，2H)。
[1050] 步骤2：合成3-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1051] 将3-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20mg，0.06mmol)和三氯氧磷(450μL，4.8mmol)的混合物在120℃加热40小时。将反应小心
倒在冰上且用二氯甲烷/异丙醇(10:1比例，60mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到
标题化合物(17mg，78％产率)，其在冻干后为白色固体。
倒在冰上且用二氯甲烷/异丙醇(10:1比例，60mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到
标题化合物(17mg，78％产率)，其在冻干后为白色固体。
[1052] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.2(br s，1H)，8.72(d，1H)，8.63(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，5.86(s，2H)。
[1053] 化合物I-86
[1054]
[1055] 3-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤L合成，为白色固体(33mg，69％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1056] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.2(br s，1H)，8.74(dd，1H)，8.63(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.03(表观t，1H)，5.91(s，2H)。
[1057] 化合物I-94
[1058]
[1059] 通用步骤M：2-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇
[1060] 在0℃将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(0.12g，0.48mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液用甲醇钠(0.04g，0.71mmol)处理。所得溶液温热至环境温度且搅拌2小
时，然后反应混合物真空浓缩。在封闭管中将所得固体溶于甲醇且添加2-羟基-2-甲基丙酰
肼(0.24g，1.9mmol)。反应在100℃加热18小时。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化
(0-80％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(41mg，24％产率)，其为白色固体。
时，然后反应混合物真空浓缩。在封闭管中将所得固体溶于甲醇且添加2-羟基-2-甲基丙酰
肼(0.24g，1.9mmol)。反应在100℃加热18小时。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化
(0-80％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(41mg，24％产率)，其为白色固体。
[1061] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.0(s，1H)，8.63-8.68(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，5.81(s，2H)，5.73(s，1H)，1.56(s，6H)。
[1062] 化合物I-106
[1063]
[1064] 1-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺根据通用步骤M合成，不同的是使用2-(二甲基氨基)乙酰基肼，为白色固体
(7.0mg，10％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
(7.0mg，10％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1065] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.67(dd，1H)，8.57-8.60(m，1H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.12(t，1H)，6.97-7.05(m，2H)，5.80(s，2H)，4.46(s，2H)，2.93(s 6H)。
[1066] 化合物I-107
[1067]
[1068] 1-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醇根据通用步骤M合成，不同的是使用2-羟基丙酰肼，为白色固体(38mg，54％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1069] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.2(br s，1H)，8.64-8.68(m，2H)，7.33-7.42(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，5.75-5.86(m，3H)，4.93(m，1H)，1.50(d，3H)。
[1070] 化合物I-112
[1071]
[1072] 1-(2-氟苄基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶根据通用步骤M合成，不同的是使用2-甲氧基乙酰基肼，为白色固体(35mg，50％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1073] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.7(br s，1H)，8.59(d，1H)，8.55(d，1H)，7.17(dt，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.82-6.92(m，2H)，5.73(s，2H)，4.67(s，2H)，3.38(s，3H)。
[1074] 化合物I-9
[1075]
[1076] 在0℃向氯化铵(160mg，3.0mmol)在甲苯(1.5mL)中的悬浮液中经5分钟滴加三甲基铝(甲苯中的2.0M溶液，1.5mL，3.0mmol)。观察到气体逸出。将反应混合物温热至环境温
度保持40分钟且然后添加1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
(WO2011/149921A1)(200mg，0.60mmol)。将内含物在110℃加热17小时。冷却至0℃后，添加
甲苯(10mL)和硅藻土，然后滴加甲醇(5.0mL)。观察到气体逸出。所得混合物过滤且滤饼用
甲醇洗涤。将滤液真空浓缩以得到棕色固体。将一半的粗固体溶于乙醇/甲醇(3:2比例，
5mL)且用水合肼(0.15mL，3.0mmol)处理。在环境温度14小时后，添加额外量的水合肼
(0.60mL，12mmol)且将反应再搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩且真空干燥过夜。残余物悬
浮于二氯甲烷(5.0mL)且用2,2,2-三氟乙酸酐(0.04mL，0.26mmol)分批处理。将反应在环境
温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。添加甲苯(5.0mL)，然后添加三氯氧磷(0.04mL，
0.46mmol)。所得混合物在75℃在密封瓶中加热3小时。冷却至环境温度后，添加水(10mL)和
二氯甲烷(15mL)且将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～7。水层用二氯甲烷(15mL)反
萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用反相制备型HPLC纯化(35-85％乙
腈/水梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到标题化合物(40mg，33％产率)，其为褐色固体。
度保持40分钟且然后添加1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
(WO2011/149921A1)(200mg，0.60mmol)。将内含物在110℃加热17小时。冷却至0℃后，添加
甲苯(10mL)和硅藻土，然后滴加甲醇(5.0mL)。观察到气体逸出。所得混合物过滤且滤饼用
甲醇洗涤。将滤液真空浓缩以得到棕色固体。将一半的粗固体溶于乙醇/甲醇(3:2比例，
5mL)且用水合肼(0.15mL，3.0mmol)处理。在环境温度14小时后，添加额外量的水合肼
(0.60mL，12mmol)且将反应再搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩且真空干燥过夜。残余物悬
浮于二氯甲烷(5.0mL)且用2,2,2-三氟乙酸酐(0.04mL，0.26mmol)分批处理。将反应在环境
温度搅拌直到氨基腙中间体完全消耗。添加甲苯(5.0mL)，然后添加三氯氧磷(0.04mL，
0.46mmol)。所得混合物在75℃在密封瓶中加热3小时。冷却至环境温度后，添加水(10mL)和
二氯甲烷(15mL)且将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～7。水层用二氯甲烷(15mL)反
萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。使用反相制备型HPLC纯化(35-85％乙
腈/水梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)得到标题化合物(40mg，33％产率)，其为褐色固体。
[1077] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.6(br s，1H)，9.21(m，1H)，7.95(m，1H)，7.09(m，2H)，3.25(m，2H)，2.73(m，2H)。
[1078] 化合物I-17
[1079]
[1080] 向8-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(69mg，0.29mmol)在无水甲醇(2.0mL)中的黄色悬浮液中添加无水肼(0.06mL，1.8mmol)。在环境温度搅拌20小时后，观察
到起始材料完全消失。将反应真空浓缩且残余物真空干燥过夜。残余物(5-氨基-4-(嘧啶-
5-基甲基)-1H-咪唑-2-亚胺代甲酰肼)溶于二氯甲烷/THF(3:2，2.5mL)且滴加2,2,2-三氟
乙酸酐(0.05mL，0.35mmol)。添加额外量的2,2,2-三氟乙酸酐(0.03mL，0.23mmol)以驱使氨
基腙中间体完全消耗。将反应真空浓缩且将残余物溶于二氯甲烷/甲苯(1:1比例，3.0mL)，
然后滴加三氯氧磷(0.08mL，0.88mmol)。反应混合物在75℃在密封瓶中加热15小时。冷却至
环境温度后，添加1N NaOH水溶液(15mL)和二氯甲烷(20mL)。搅拌2天后，所得混合物用6N
HCl溶液中和至pH～6-7且用二氯甲烷/异丙醇(5:1比例，6x 30mL)萃取。合并的有机层用
Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到黄色固体。残余物(4-(嘧啶-5-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)-
1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑-5-胺)溶于无水乙醇(3.5mL)且用1,1,3,3-四甲氧基丙烷
(0.15mL，0.93mmol)处理。在微波中在160℃加热6小时后，添加额外量的1,1,3,3-四甲氧基
丙烷(0.15mL，0.93mmol)且混合物在160℃在微波中再加热6小时。最后，添加第三部分的1,
1,3,3-四甲氧基丙烷(0.08mL，0.47mmol)且混合物在160℃在微波中再加热6小时。反应混
合物真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(30-80％乙腈/水梯度，具有0.1％甲酸作
为添加剂)以分离标题化合物(20mg，31％产率)，其为黄色固体。
到起始材料完全消失。将反应真空浓缩且残余物真空干燥过夜。残余物(5-氨基-4-(嘧啶-
5-基甲基)-1H-咪唑-2-亚胺代甲酰肼)溶于二氯甲烷/THF(3:2，2.5mL)且滴加2,2,2-三氟
乙酸酐(0.05mL，0.35mmol)。添加额外量的2,2,2-三氟乙酸酐(0.03mL，0.23mmol)以驱使氨
基腙中间体完全消耗。将反应真空浓缩且将残余物溶于二氯甲烷/甲苯(1:1比例，3.0mL)，
然后滴加三氯氧磷(0.08mL，0.88mmol)。反应混合物在75℃在密封瓶中加热15小时。冷却至
环境温度后，添加1N NaOH水溶液(15mL)和二氯甲烷(20mL)。搅拌2天后，所得混合物用6N
HCl溶液中和至pH～6-7且用二氯甲烷/异丙醇(5:1比例，6x 30mL)萃取。合并的有机层用
Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到黄色固体。残余物(4-(嘧啶-5-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)-
1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑-5-胺)溶于无水乙醇(3.5mL)且用1,1,3,3-四甲氧基丙烷
(0.15mL，0.93mmol)处理。在微波中在160℃加热6小时后，添加额外量的1,1,3,3-四甲氧基
丙烷(0.15mL，0.93mmol)且混合物在160℃在微波中再加热6小时。最后，添加第三部分的1,
1,3,3-四甲氧基丙烷(0.08mL，0.47mmol)且混合物在160℃在微波中再加热6小时。反应混
合物真空浓缩且残余物使用反相制备型HPLC纯化(30-80％乙腈/水梯度，具有0.1％甲酸作
为添加剂)以分离标题化合物(20mg，31％产率)，其为黄色固体。
[1081] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.8(br s，1H)，9.41(dd，1H)，9.05(s，1H)，8.80(s，2H)，8.45(dd，1H)，7.16(dd，1H)，4.42(s，2H)。
[1082] 化合物I-25
[1083]
[1084] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(WO2004/9589A1)(180mg，0.67mmol)在甲苯(3.0mL)中的悬浮液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.27ml，
2.0mmol)。反应混合物在50℃搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩且将残余物溶
于AcOH(4.7mL)且用水合肼(0.11mL，3.3mmol)处理。在环境温度搅拌1小时后，将反应混合
物用甲苯浓缩两次以去除大多数AcOH。将残余物溶于EtOAc且用1N NaOH水溶液洗涤。有机
相用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有
0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(61mg，30％产率)，其为白色固体。
2.0mmol)。反应混合物在50℃搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩且将残余物溶
于AcOH(4.7mL)且用水合肼(0.11mL，3.3mmol)处理。在环境温度搅拌1小时后，将反应混合
物用甲苯浓缩两次以去除大多数AcOH。将残余物溶于EtOAc且用1N NaOH水溶液洗涤。有机
相用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有
0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(61mg，30％产率)，其为白色固体。
[1085] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.76(dd，1H)，8.65-8.68(m，1H)，8.49(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.07-7.20(m，3H)，5.90(s，2H)。
[1086] 化合物I-32
[1087]
[1088] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(30mg，0.12mmol)在甲醇(0.60mL)中的溶液中添加甲醇钠(甲醇中的0.50M溶液，0.71mL，0.16mmol)。反应在70℃加
热6小时，此时分批添加额外量的甲醇钠(甲醇中的0.50M溶液，0.49mL，0.25mmol)。添加2,
2,2-三氟乙酰基肼(76mg，0.60mmol)且将反应在环境温度搅拌过夜，然后在70℃搅拌1小
时。将反应真空浓缩。使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添
加剂)得到标题化合物(17mg，39％产率)，其为黄色固体。
热6小时，此时分批添加额外量的甲醇钠(甲醇中的0.50M溶液，0.49mL，0.25mmol)。添加2,
2,2-三氟乙酰基肼(76mg，0.60mmol)且将反应在环境温度搅拌过夜，然后在70℃搅拌1小
时。将反应真空浓缩。使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添
加剂)得到标题化合物(17mg，39％产率)，其为黄色固体。
[1089] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.81(s，1H)，8.88(d，1H)，8.61(d，1H)，7.49(t，1H)，7.39(m，1H)，7.20(t，1H)，7.10(t，1H)，5.97(s，2H)。
[1090] 化合物I-40
[1091]
[1092] 该化合物以2步合成:
[1093] 步骤1：合成中间体16
[1094] 将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(160mg，1.2mmol)、1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-碳酰肼(WO2007/124854A1)(300mg，1.1mmol)和氯化铵(340mg，6.3mmol)在乙醇
(6.0ml)中的悬浮液在160℃在微波中加热2小时。反应溶液冷却至环境温度且真空浓缩。添
加盐水。混合物调节至pH～6且用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。
粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物，其为白色固体(75mg，18％产率)。
(6.0ml)中的悬浮液在160℃在微波中加热2小时。反应溶液冷却至环境温度且真空浓缩。添
加盐水。混合物调节至pH～6且用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。
粗产物通过硅胶色谱法纯化以得到标题化合物，其为白色固体(75mg，18％产率)。
[1095] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.85(dd，1H)，8.70(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.18(t，1H)，7.01-7.11(m，2H)，5.89(s，2H)，4.55(q，2H)，1.50(t，3H)。
[1096] 步骤2：合成5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1097] 向5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(70mg，0.19mmol)在甲醇(2.0ml)中的溶液中添加氨(7.0M在甲醇中，2.7mL，19mmol)。将混
合物在60℃搅拌4天。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(60mg，88％产
率)。
合物在60℃搅拌4天。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(60mg，88％产
率)。
[1098] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)15.2(br s，1H)，8.83(d，1H)，8.70(d，1H)，8.32(s，1H)，7.90(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，5.84(s，2H)。
[1099] 化合物I-41
[1100]
[1101] 将5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(20mg，0.06mmol)在三氯氧磷(1.1mL，11mmol)中的溶液在80℃加热过夜。去除溶剂且残余
物通过反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物，其为白色固体(11mg，55％产率)。
物通过反相制备型HPLC纯化以得到标题化合物，其为白色固体(11mg，55％产率)。
[1102] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)16.1(br s，1H)，8.75(dd，1H)，8.68(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，5.90(s，2H)。
[1103] 化合物I-92
[1104]
[1105] 5-(1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈作为灰白色固体制备(49mg，22％产率，从1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-碳酰
肼，经3步)，使用与合成化合物I-41类似的步骤。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)
按需要修改。
肼，经3步)，使用与合成化合物I-41类似的步骤。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)
按需要修改。
[1106] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)16.1(br s，1H)，8.76(dd，1H)，8.68(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(表观t，1H)，5.94(s，2H)。
[1107] 化合物I-42
[1108]
[1109] 该标题化合物以4步合成：
[1110] 步骤1：合成N’-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼
[1111] 在1-L压力瓶中向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(10g，69mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中添加苄基肼盐酸盐(33mL，210mmol)。将容器密封且反应在100℃加热11天。冷却至
环境温度后，反应混合物真空浓缩。残余物在EtOAc(400mL)和10％NaHCO3水溶液(100mL)之
间分配。有机层用10％NaHCO3水溶液(20mL)、(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(30至100％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到N’-苄基-1H-吡唑并[3,
4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼，其为淡黄色固体(4.4g，24％产率)。(注：该结构暂且指定为该
区域异构体。在该合成顺序结束时区域选择性将不影响标题化合物的结构)。
环境温度后，反应混合物真空浓缩。残余物在EtOAc(400mL)和10％NaHCO3水溶液(100mL)之
间分配。有机层用10％NaHCO3水溶液(20mL)、(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(30至100％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到N’-苄基-1H-吡唑并[3,
4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼，其为淡黄色固体(4.4g，24％产率)。(注：该结构暂且指定为该
区域异构体。在该合成顺序结束时区域选择性将不影响标题化合物的结构)。
[1112] 步骤2：合成3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1113] 向N’-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.64mL，4.5mmol)。2小时后，该反应用EtOAc(100mL)稀释且用
10％NaHCO3水溶液(2x 10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(15至40％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(0.63g，81％产率)。
10％NaHCO3水溶液(2x 10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(15至40％EtOAc/二氯甲烷梯度)得到3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(0.63g，81％产率)。
[1114] 步骤3：合成3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物I-134)
[1115] 将2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(120mg，0.58mmol)、3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg，0.29mmol)和新鲜研磨的Li2CO3(64mg，
0.87mmol)在DMF(3.0mL)中混合且在环境温度搅拌3天。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且用
水(3x 10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5至60％EtOAc/己烷梯度)以得到3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,
6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(97mg，71％产率)。
0.87mmol)在DMF(3.0mL)中混合且在环境温度搅拌3天。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且用
水(3x 10mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5至60％EtOAc/己烷梯度)以得到3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,
6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体(97mg，71％产率)。
[1116] 步骤4：合成1-(2,6-二氟苄基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1117] 在10-mL圆底烧瓶中向3-(1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(40mg，0.09mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中添加氢氧
化钯/碳(20％w/w，40mg)。容器用氢气吹洗，密封且用填充氢气的气囊保持在正气压。在环
境温度快速搅拌6小时后，反应混合物通过硅藻土过滤且滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓
缩。通过硅胶色谱法纯化(5至50％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物，其为白色固体(22mg，
68％产率)。
化钯/碳(20％w/w，40mg)。容器用氢气吹洗，密封且用填充氢气的气囊保持在正气压。在环
境温度快速搅拌6小时后，反应混合物通过硅藻土过滤且滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓
缩。通过硅胶色谱法纯化(5至50％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物，其为白色固体(22mg，
68％产率)。
[1118] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.9(br s，1H)，8.76-8.72(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.90(m，2H)，5.87(s，2H)。
[1119] 化合物I-45
[1120]
[1121] 该标题化合物以两步合成：
[1122] 步骤1：合成3-(1-苄基-5-氟-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物I-135)
[1123] 向瓶中添加1-(2-氟苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，1.1mmol)、1-苄基-3-溴-5-氟-1H-1,2,4-三唑(560mg，
2.2mmol)和甲苯(7.4mL)。将内容物用氩气吹洗5分钟。反应混合物用X-Phos(210mg，
0.44mmol)、碳酸钾(310mg，2.2mmol)和Pd2dba3(200mg，0.22mmol)依次处理。将瓶用氩气再吹洗5分钟，密封且在110℃加热4.5小时。添加额外量的Pd2dba3(100mg，0.11mmol)且将反应在80℃搅拌18小时。反应混合物真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-40％乙腈/甲醇(7:1)在
二氯甲烷梯度)得到3-(1-苄基-5-氟-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,
4-b]吡啶(120mg)，其为不纯的混合物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
2.2mmol)和甲苯(7.4mL)。将内容物用氩气吹洗5分钟。反应混合物用X-Phos(210mg，
0.44mmol)、碳酸钾(310mg，2.2mmol)和Pd2dba3(200mg，0.22mmol)依次处理。将瓶用氩气再吹洗5分钟，密封且在110℃加热4.5小时。添加额外量的Pd2dba3(100mg，0.11mmol)且将反应在80℃搅拌18小时。反应混合物真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-40％乙腈/甲醇(7:1)在
二氯甲烷梯度)得到3-(1-苄基-5-氟-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,
4-b]吡啶(120mg)，其为不纯的混合物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
[1124] 步骤2：合成3-(3-氟-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1125] 将3-(1-苄基-5-氟-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(120mg，0.30mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液用Perlman试剂(42mg，0.06mmol)处理。反应
容器用氢气吹洗且置于具有气囊的氢气氛。在环境温度搅拌24小时后，添加额外量的催化
剂(0.2当量)且将反应在氢气氛再搅拌24小时。所得混合物通过硅藻土过滤且滤饼用甲醇
洗涤。将滤液真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)，然后用反相制备
型HPLC纯化得到标题化合物(8.0mg，8.6％产率)，其为淡蓝色固体。
容器用氢气吹洗且置于具有气囊的氢气氛。在环境温度搅拌24小时后，添加额外量的催化
剂(0.2当量)且将反应在氢气氛再搅拌24小时。所得混合物通过硅藻土过滤且滤饼用甲醇
洗涤。将滤液真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)，然后用反相制备
型HPLC纯化得到标题化合物(8.0mg，8.6％产率)，其为淡蓝色固体。
[1126] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.3(br s，1H)，8.65-8.71(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.15(t，1H)，7.00-7.09(m，2H)，5.85(s，2H)。
[1127] 化合物I-55
[1128]
[1129] 向包含草酰氯(38μL，0.43mmol)和2-氟-2-甲基丙酸(46mg，0.43mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物添加DMF(2.0μL，0.03mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时。向该混合物添加1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(82mg，0.29mmol)和吡啶
(35μL，0.43mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌24小时。混合物
在EtOAc(100mL)中稀释且用水(50mL)洗涤。将有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过
硅胶色谱法纯化(0至50％EtOAc/己烷梯度)得到粗中间体(42mg)。添加甲苯(0.50mL)和三
氯氧磷(52μL，0.56mmol)且反应在100℃加热6小时。将混合物冷却至环境温度，倒至冰上且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至
100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(21mg，22％产率)，其为澄清胶状物。
(35μL，0.43mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌24小时。混合物
在EtOAc(100mL)中稀释且用水(50mL)洗涤。将有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过
硅胶色谱法纯化(0至50％EtOAc/己烷梯度)得到粗中间体(42mg)。添加甲苯(0.50mL)和三
氯氧磷(52μL，0.56mmol)且反应在100℃加热6小时。将混合物冷却至环境温度，倒至冰上且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥，过滤且蒸发以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至
100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(21mg，22％产率)，其为澄清胶状物。
[1130] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.76(dd，1H)，8.70(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.28(表观t，1H)，7.08-7.16(m，2H)，6.31(s，1H)，5.96(m，3H)，2.34(s，3H)。
[1131] 化合物I-57
[1132]
[1133] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(100mg，0.35mmol)在甲醇(3.5mL)中的溶液中添加三乙胺(120μL，0.88mmol)、二硫化碳(45μL，0.74mmol)、碘甲烷(57μL，0.92mmol)。在回流加热3小时后，反应混合物真空浓缩。将残余物溶于吗啉
(1.0mL)且在150℃在微波中加热2小时。将混合物真空浓缩且通过反相制备型HPLC纯化(水
中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％TFA添加剂)以得到化合物I-57(13mg，9.1％产率)，其为
澄清玻璃状物。
(1.0mL)且在150℃在微波中加热2小时。将混合物真空浓缩且通过反相制备型HPLC纯化(水
中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％TFA添加剂)以得到化合物I-57(13mg，9.1％产率)，其为
澄清玻璃状物。
[1134] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.66(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.12(m，3H)，5.89(s，2H)，3.85(m，4H)，3.55(m，4H)。
[1135] 化合物I-64
[1136]
[1137] 向5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中间体16，25mg，0.07mmol)在THF(2.0ml)中的溶液中添加LiBH4(2.3mg，0.10mmol)。将反
应在环境温度搅拌过夜，然后在70℃加热4小时。所得混合物真空浓缩。添加水且将pH调节
至～5。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(13mg，56％产率)，其为白色固体。
应在环境温度搅拌过夜，然后在70℃加热4小时。所得混合物真空浓缩。添加水且将pH调节
至～5。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(13mg，56％产率)，其为白色固体。
[1138] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.2(br s，1H)，8.57-8.62(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.11-7.20(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，5.74(s，2H)，5.58-5.72(m，1H)，4.60(s，2H)。
[1139] 化合物I-66
[1140]
[1141] 将包含甲醇钠(30wt％在甲醇中，880μL，4.8mmol)和1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(300mg，1.2mmol)在甲醇(6.0mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。观察
到完全转化为亚氨酸酯中间体。添加1-羟基环丙烷碳酰肼(280mg，2.4mmol)和1,4-二噁烷
(2.0mL)且所得混合物在80℃加热24小时。冷却至环境温度后，反应混合物真空浓缩。通过
硅胶色谱法纯化(0至50％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(9.5mg，2.3％产率)，其为白色
固体。
到完全转化为亚氨酸酯中间体。添加1-羟基环丙烷碳酰肼(280mg，2.4mmol)和1,4-二噁烷
(2.0mL)且所得混合物在80℃加热24小时。冷却至环境温度后，反应混合物真空浓缩。通过
硅胶色谱法纯化(0至50％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(9.5mg，2.3％产率)，其为白色
固体。
[1142] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.72-8.81(m，1H)，8.59-8.66(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.02-7.16(m，3H)，5.89(s，2H)，2.99(m，2H)，1.39(m，3H)。
[1143] 化合物I-73
[1144] 标题化合物以两步制备:
[1145] 步骤1：合成中间体18
[1146]
[1147] 3-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯根据通用步骤J合成，不同的是1-((苄基氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-
甲酸在偶联步骤中使用，为白色固体(93mg，96％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
甲酸在偶联步骤中使用，为白色固体(93mg，96％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1148] 步骤2：合成化合物I-73
[1149]
[1150] 将3-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(中间体18，93mg，0.19mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液用钯碳
(20wt％，20mg，0.04mmol)处理且在氢气氛(气囊)搅拌2小时。将混合物通过 注
射器滤器过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(56mg，83％产率)，其为白色固体。
(20wt％，20mg，0.04mmol)处理且在氢气氛(气囊)搅拌2小时。将混合物通过 注
射器滤器过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(56mg，83％产率)，其为白色固体。
[1151] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(m，1H)，8.60(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，5.85(s，2H)，4.16-4.28(m，3H)，
4.03-4.13(m，2H)。
4.03-4.13(m，2H)。
[1152] 化合物I-74
[1153]
[1154] 该标题化合物以两步合成:
[1155] 步骤1：合成5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中间体17)
[1156] 将5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(中间体16，20mg，0.06mmol)在甲醇/THF/水(1:3:1比例，5mL)中的溶液用氢氧化锂(4.0mg，
0.16mmol)处理且在环境温度搅拌过夜。将混合物真空浓缩且添加水。将pH调节至pH～5且
将混合物用EtOAc萃取。将包含产物的水层浓缩且使用反相制备型HPLC纯化以得到酸中间
体(中间体17，5.0mg，27％产率)。(注：在该实验的处理过程中将一部分酸中间体脱羧基)。
0.16mmol)处理且在环境温度搅拌过夜。将混合物真空浓缩且添加水。将pH调节至pH～5且
将混合物用EtOAc萃取。将包含产物的水层浓缩且使用反相制备型HPLC纯化以得到酸中间
体(中间体17，5.0mg，27％产率)。(注：在该实验的处理过程中将一部分酸中间体脱羧基)。
[1157] 步骤2：合成5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1158] 向5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中间体17，15mg，0.04mmol)在DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加PyAOP(23mg，0.04mmol)、二甲
基胺(2.0N溶液在THF中，27mL，0.05mmol)和Hunig碱(23mL，0.13mmol)。将反应在环境温度
搅拌过夜。添加水且将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(6.0mg，35％产率)，其为白色
固体。
基胺(2.0N溶液在THF中，27mL，0.05mmol)和Hunig碱(23mL，0.13mmol)。将反应在环境温度
搅拌过夜。添加水且将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(6.0mg，35％产率)，其为白色
固体。
[1159] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.58-8.64(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.04-7.14(m，2H)，5.78(s，2H)，3.33(s，3H)，2.99(s，3H)。
[1160] 化合物I-75
[1161]
[1162] 向3-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物I-73，37mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.50mL)中的溶液中添加吡啶(22μ
L，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(18μL，0.13mmol)。在环境温度搅拌24小时后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释且用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发
以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(26mg，
55％产率)，其为白色固体。
L，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(18μL，0.13mmol)。在环境温度搅拌24小时后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释且用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发
以得到油状物。通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物(26mg，
55％产率)，其为白色固体。
[1163] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(m，1H)，8.64(d，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.17(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，5.87(s，2H)，4.86-4.94(m，1H)，
4.71-4.82(m，1H)，4.59(m，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)。
4.71-4.82(m，1H)，4.59(m，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)。
[1164] 化合物I-79
[1165]
[1166] 合成3-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-胺:
[1167] 将包含2,2,2-三氟乙酸(5.3μL，0.07mmol)和(3-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-
76，5.5mg，0.01mmol)在二氯甲烷(340μL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物真空浓缩以得到标题化合物(3.5mg，86％产率，2,2,2-三氟乙酸盐)，其为淡黄色固体。
76，5.5mg，0.01mmol)在二氯甲烷(340μL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物真空浓缩以得到标题化合物(3.5mg，86％产率，2,2,2-三氟乙酸盐)，其为淡黄色固体。
[1168] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.83(d，1H)，8.68-8.71(m，1H)，7.44(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，5.91(s，2H)，5.27(d，2H)，4.92-4.94(m，
2H)。
2H)。
[1169] 化合物I-84
[1170]
[1171] 将硫代氨基亚胺酸甲酯硫酸盐(methyl carbamimidothioate sulfate)(66mg，0.35mmol)和1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(100mg，0.35mmol)在
水(2.0mL)和二甲基亚砜(2.0mL)中的悬浮液在120℃加热4小时，然后将反应冷却至环境温
度。添加二甲基亚砜和甲醇(1:1)，且将粉色固体过滤掉。滤液通过反相制备型HPLC纯化(水
中的12至37％乙腈的梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(9.7mg，9.0％产
率)，其为白色固体。
水(2.0mL)和二甲基亚砜(2.0mL)中的悬浮液在120℃加热4小时，然后将反应冷却至环境温
度。添加二甲基亚砜和甲醇(1:1)，且将粉色固体过滤掉。滤液通过反相制备型HPLC纯化(水
中的12至37％乙腈的梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(9.7mg，9.0％产
率)，其为白色固体。
[1172] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.69(dd，1H)，8.62(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，5.89(s，2H)。
[1173] 化合物I-88
[1174]
[1175] 该标题化合物以2步合成。
[1176] 步骤1：合成(氨基(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)亚甲基)碳酰腙二硫代二甲酯(dimethyl(amino(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-
yl)methylene)carbonohy drazonodithioate).
yl)methylene)carbonohy drazonodithioate).
[1177] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(0.20g，0.70mmol)在甲醇/甲苯(1:1比例，7.0mL)中的溶液中添加二硫化碳(0.09mL，1.5mmol)、碘甲烷(0.13mL，
2.0mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应在环境温度搅拌3天。所得黄色沉淀通过过滤
收集且干燥以得到标题中间体(240mg，88％产率)，将其运至下一步而不用纯化。
2.0mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应在环境温度搅拌3天。所得黄色沉淀通过过滤
收集且干燥以得到标题中间体(240mg，88％产率)，将其运至下一步而不用纯化。
[1178] 步骤2：合成3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
[1179] 向(氨基(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)亚甲基)碳酰腙二硫代二甲酯(0.03g，0.08mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.50g，3.9mmol)在NMP(0.50mL)中
的溶液中添加Hunig碱(0.67mL，3.9mmol)。反应在200℃在微波中加热5小时。将混合物浓缩
且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以分离标题
化合物(0.90mg，3.0％产率)，其为灰白色固体。
的溶液中添加Hunig碱(0.67mL，3.9mmol)。反应在200℃在微波中加热5小时。将混合物浓缩
且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以分离标题
化合物(0.90mg，3.0％产率)，其为灰白色固体。
[1180] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.70(m，2H)，7.40(dd，2H)，7.29(s，1H)，7.15(m，2H)，5.88(s，2H)，4.77(表观t，2H)，3.75(表观t，2H)。
[1181] 化合物I-89
[1182]
[1183] 将(氨基(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)亚甲基)碳酰腙二硫代二甲酯(0.04g，0.09mmol)和3,3,3-三氟丙-1-胺(0.31g，2.7mmol)在NMP(0.30mL)中的溶液在
200℃在微波中加热5小时。将混合物浓缩且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯
度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(1.0mg，2.6％产率)，其为澄清玻璃状固
体。
200℃在微波中加热5小时。将混合物浓缩且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯
度，具有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(1.0mg，2.6％产率)，其为澄清玻璃状固
体。
[1184] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.68(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.14(m，3H)，5.91(s，2H)，3.70(t，2H)，2.62(m，2H)。
[1185] 化合物I-90
[1186]
[1187] 将(氨基(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)亚甲基)碳酰腙二硫代二甲酯(0.02g，0.06mmol)和2,2,2-三氟乙胺(1.0g，10mmol)在DMF(0.51mL)中的溶液在200℃
在微波中加热10小时。将混合物浓缩且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具
有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(13mg，14％产率，副产物)，其为橙色玻璃状固
体。
在微波中加热10小时。将混合物浓缩且使用反相制备型HPLC纯化(5-95％乙腈/水梯度，具
有0.1％TFA作为添加剂)以分离标题化合物(13mg，14％产率，副产物)，其为橙色玻璃状固
体。
[1188] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.72(d，1H)，8.64(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.22(表观t，1H)，7.17-7.08(m，2H)，5.93(s，2H)，3.26(s，6H)。
[1189] 化合物I-99
[1190]
[1191] 向(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(化合物I-64，12mg，0.04mmol)在THF(2.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(CDI)
(9.0mg，0.06mmol)。在环境温度搅拌过夜后，添加K2CO3(1.0mg，7.4μmol)。5小时后，蒸发溶剂且残余物通过反相制备型HPLC纯化以得到3-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-1,2,4-三
唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(9.0mg，62％产率)，其为白色固体。
(9.0mg，0.06mmol)。在环境温度搅拌过夜后，添加K2CO3(1.0mg，7.4μmol)。5小时后，蒸发溶剂且残余物通过反相制备型HPLC纯化以得到3-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-1,2,4-三
唑-5-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(9.0mg，62％产率)，其为白色固体。
[1192] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.09(s，1H)，8.55-8.61(m，2H)，7.69(s，1H)，7.52(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，5.78(s，2H)，5.59(s，2H)。
[1193] 化合物I-102
[1194]
[1195] 向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(79mg，0.56mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的0℃溶液中添加(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯子基并鏻六氟磷酸盐(PyAOP)(280mg，
0.53mmol)，然后添加Hunig碱(0.28mL，1.6mmol)。所得黄色溶液在0℃搅拌5分钟，然后添加固体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(150mg，0.53mmol)。在0℃将
反应搅拌15分钟。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粘性棕色固体。该物质在乙醇(8.0mL)中重构，然后用乙酸(0.09mL，1.6mmol)处
理且在150℃在微波中加热30分钟。将反应混合物浓缩至干且通过硅胶色谱法纯化(0至
100％EtOAc/己烷梯度)，然后通过反相制备型HPLC纯化(10至70％乙腈/水梯度，具有0.1％
三氟乙酸作为添加剂)以得到标题化合物(2.2mg，1.0％产率)，其为灰白色固体。
0.53mmol)，然后添加Hunig碱(0.28mL，1.6mmol)。所得黄色溶液在0℃搅拌5分钟，然后添加固体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(150mg，0.53mmol)。在0℃将
反应搅拌15分钟。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粘性棕色固体。该物质在乙醇(8.0mL)中重构，然后用乙酸(0.09mL，1.6mmol)处
理且在150℃在微波中加热30分钟。将反应混合物浓缩至干且通过硅胶色谱法纯化(0至
100％EtOAc/己烷梯度)，然后通过反相制备型HPLC纯化(10至70％乙腈/水梯度，具有0.1％
三氟乙酸作为添加剂)以得到标题化合物(2.2mg，1.0％产率)，其为灰白色固体。
[1196] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(dd，1H)，8.66(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.07-7.14(m，2H)，5.89(s，2H)，3.96(br.s，1H)。
[1197] 化合物I-103
[1198]
[1199] 向5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(化合物I-84，100mg，0.33mmol)在乙腈(6.0mL)中的0℃溶液中添加三氟化硼乙醚络合物
(0.08mL，0.66mmol)。将反应冷却至-10℃，然后添加亚硝酸异戊酯的溶液(0.06mL，
0.43mmol)。在-10℃将反应混合物搅拌90分钟，然后添加三氟甲基硫化银(90mg，0.43mmol)
在乙腈(3.0mL)中的溶液。将反应混合物过滤且浓缩为粗残余物。粗产物混合物通过硅胶色
谱法纯化(在二氯甲烷中0至70％乙腈/甲醇(7:1)梯度)，然后通过第二硅胶色谱法纯化
(100％EtOAc洗脱液)以得到标题化合物(1.1mg，1.0％产率，副产物)，其为白色固体。
(0.08mL，0.66mmol)。将反应冷却至-10℃，然后添加亚硝酸异戊酯的溶液(0.06mL，
0.43mmol)。在-10℃将反应混合物搅拌90分钟，然后添加三氟甲基硫化银(90mg，0.43mmol)
在乙腈(3.0mL)中的溶液。将反应混合物过滤且浓缩为粗残余物。粗产物混合物通过硅胶色
谱法纯化(在二氯甲烷中0至70％乙腈/甲醇(7:1)梯度)，然后通过第二硅胶色谱法纯化
(100％EtOAc洗脱液)以得到标题化合物(1.1mg，1.0％产率，副产物)，其为白色固体。
[1200] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.76(d，1H)，8.62(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.05-7.14(m，3H)，5.87(s，2H)，2.23(s，3H)。
[1201] 化合物I-115
[1202]
[1203] 标题化合物以两步制备:
[1204] 步骤1：制备中间体15
[1205] 该中间体根据通用步骤A合成，不同的是2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙酰氯用作酰化剂，为奶油色固体(0.72g，60％产率)。反应条件(如试剂比例、温度和反应时间)按需要修改。
[1206] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)14.7/14.4(单峰对(pair of s)，1H，互变异构体)，8.68(dd，1H)，8.58(dd，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.88–7.93(m，2H)，7.31–7.44(m，2H)，
7.10-7.25(m，3H)，5.85/5.79(单峰对，2H，互变异构体)，4.94/5.02(单峰对，2H，互变异构体)。
7.10-7.25(m，3H)，5.85/5.79(单峰对，2H，互变异构体)，4.94/5.02(单峰对，2H，互变异构体)。
[1207] 步骤2：合成(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺
[1208] 向2-((5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(中间体15，330mg，0.72mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中添加
水合肼(0.31mL，6.5mmol)。在75℃加热5小时后，观察到起始材料完全消失。反应过滤过程
中形成白色沉淀且用甲醇洗涤。将滤液蒸发至棕色固体且通过反相制备型HPLC纯化(水中
的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到标题化合物(90mg，39％产率)，其
在冻干后为白色固体。
水合肼(0.31mL，6.5mmol)。在75℃加热5小时后，观察到起始材料完全消失。反应过滤过程
中形成白色沉淀且用甲醇洗涤。将滤液蒸发至棕色固体且通过反相制备型HPLC纯化(水中
的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到标题化合物(90mg，39％产率)，其
在冻干后为白色固体。
[1209] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.65-8.69(m，2H)，8.24(s，0.7H，可交换的质子s)，7.34-7.41(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，5.81(s，2H)，3.93(s，2H)。
[1210] 化合物I-116
[1211]
[1212] 该标题化合物以2步合成。
[1213] 步骤1：合成N'-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)氧杂环丁烷-2-碳酰肼
[1214] 将包含1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(530mg，1.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(360mg，1.9mmol)、HOBt
(290mg，1.9mmol)和2-氧杂环丁烷羧酸(190mg，1.9mmol)在DMF(12mL)中的混合物在环境温
度搅拌24小时。混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层干燥，过滤且蒸发
以得到油状物。油状物通过硅胶色谱法纯化(0至10％MeOH/二氯甲烷梯度)以得到N'-((1-
(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)氧杂环丁烷-2-碳酰肼(158mg，
23％产率)，其为淡黄色固体。
(290mg，1.9mmol)和2-氧杂环丁烷羧酸(190mg，1.9mmol)在DMF(12mL)中的混合物在环境温
度搅拌24小时。混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层干燥，过滤且蒸发
以得到油状物。油状物通过硅胶色谱法纯化(0至10％MeOH/二氯甲烷梯度)以得到N'-((1-
(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)氧杂环丁烷-2-碳酰肼(158mg，
23％产率)，其为淡黄色固体。
[1215] 步骤2：合成1-(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-甲氧基丙-1-醇
[1216] 将包含乙酸(120μL，2.1mmol)和N'-((1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)氧杂环丁烷-2-碳酰肼(160mg，0.43mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物在
120℃在微波中加热3小时。所得混合物冷却至环境温度且真空浓缩。粗产物通过反相制备
型HPLC纯化(5至95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(106mg，
65％产率)，其为白色固体。
120℃在微波中加热3小时。所得混合物冷却至环境温度且真空浓缩。粗产物通过反相制备
型HPLC纯化(5至95％乙腈/水梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(106mg，
65％产率)，其为白色固体。
[1217] 1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.72(m，1H)，8.63(m，1H)，7.37(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.04-7.17(m，3H)，5.87(s，2H)，4.74(m，1H)，3.64-3.78(m，2H)，3.36-3.42(m，3H)，2.06-2.23(m，2H)。
[1218] 化合物I-117
[1219]
[1220] 向(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(化合物I-64，27mg，0.08mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(23mg，
0.17mmol)，然后添加1,2-二溴乙烷(7.3μL，0.08mmol)。在环境温度搅拌15小时后，混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(5.8mg，19％产率)，其为白色固体。
0.17mmol)，然后添加1,2-二溴乙烷(7.3μL，0.08mmol)。在环境温度搅拌15小时后，混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(5.8mg，19％产率)，其为白色固体。
[1221] 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.73(dd，1H)，8.64(dd，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.06(m，2H)，7.00(m，1H)，6.03(d，1H)，5.93(s，2H)，5.18(d，1H)，4.97(s，2H)。
[1222] 化合物I-124和化合物I-125
[1223]
[1224] 合成N-((5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)乙酰胺(化合物I-124)和1-((5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-
1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物I-125):
1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物I-125):
[1225] 将(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺(化合物I-115，50mg，0.16mmol)和琥珀酸酐(15mg，0.16mmol)在甲苯(0.30mL)和乙酸
(0.60mL)中的混合物在100℃加热2天。将反应冷却至环境温度且真空浓缩。粗物质通过反
相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到化合物
I-124(9.4mg，17％产率，副产物)，其为白色固体，和化合物I-125(7.6mg，12％产率)，其为薄膜。
(0.60mL)中的混合物在100℃加热2天。将反应冷却至环境温度且真空浓缩。粗物质通过反
相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以得到化合物
I-124(9.4mg，17％产率，副产物)，其为白色固体，和化合物I-125(7.6mg，12％产率)，其为薄膜。
[1226] 化合物I-124：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.72(dd，1H)，8.62(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.04-7.17(m，3H)，5.86(s，2H)，4.58(s，2H)，2.04(s，3H)。
[1227] 化合物I-125：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.69(dd，1H)，8.63(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.04-7.17(m，3H)，5.86(s，2H)，4.87(s，2H)，2.80(s，4H)。
[1228] 化合物I-133和化合物I-134(N-((5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)甲酰胺(和1-((5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮)
啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮)
[1229]
[1230] 将(5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺(化合物I-115，50mg，0.16mmol)，4-溴丁酸乙酯(31mg，0.16mmol)和三乙胺(0.02mL，
0.16mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在70℃加热16小时。反应然后冷却至环境温度，用1.0N
HCl(20mL)中和，且用EtOAc(75mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤且蒸发。粗残余物通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以
得到化合物I-133(5.6mg，10％产率)，其为白色固体，和化合物I-134(16mg，27％产率)，其为薄膜。
0.16mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在70℃加热16小时。反应然后冷却至环境温度，用1.0N
HCl(20mL)中和，且用EtOAc(75mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤且蒸发。粗残余物通过反相制备型HPLC纯化(水中的5-95％乙腈的梯度，具有0.1％甲酸作为添加剂)以
得到化合物I-133(5.6mg，10％产率)，其为白色固体，和化合物I-134(16mg，27％产率)，其为薄膜。
[1231] 化合物I-133：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.22(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.30(q，1H)，7.04-7.19(m，3H)，5.87(s，2H)，4.63(s，2H)。
[1232] 化合物I-134：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.70(d，1H)，8.63(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.29(q，1H)，7.04-7.18(m，3H)，5.86(s，2H)，4.69(s，2H)，3.55(t，2H)，2.45(t，2H)，
2.09(quin，2H)。
2.09(quin，2H)。
[1233] 化合物I-126
[1234]
[1235] 将5-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(化合物I-84，130mg，0.30mmol)、3,3,3-三氟丙酰氯(0.03mL，0.30mmol)和三乙胺(0.06mL，
0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩且直接
通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)，然后用反相制备型HPLC纯化(水中的5至
95％乙腈梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(1.3mg，1.0％产率)，其为絮
状白色固体。
0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩且直接
通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷梯度)，然后用反相制备型HPLC纯化(水中的5至
95％乙腈梯度，具有0.1％TFA作为添加剂)以得到标题化合物(1.3mg，1.0％产率)，其为絮
状白色固体。
[1236] 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.76(d，1H)，8.66(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.23-7.27(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，5.89(s，2H)，4.39(q，2H)。
[1237] 实施例2：通过384孔格式的基于cGMP GloSensor细胞的测试测量生物活性
[1238] 使用表达GloSensorTM 40F cGMP(产品编号：CS182801,Promega)的人类胚肾细胞(HEK293细胞)来评估测试化合物的活性。掺入所述细胞中的发光生物传感器(经改造荧光
素酶)检测通过化合物刺激sGC酶形成的cGMP且发光。
素酶)检测通过化合物刺激sGC酶形成的cGMP且发光。
[1239] 将cGMP GloSensor细胞维持于补充有胎牛血清(FBS，最终浓度10％)及潮霉素(200ug/ml)的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(Dulbecco’s Modification of
Eagle’s Medium，DMEM)中。在测定前一天，将细胞以50μL体积以1.5×104个细胞/孔的密度平铺于聚-D-赖氨酸涂布的384孔白色底板(Corning目录号35661)中的含有10％FBS的DMEM
中。在含有5％CO2的潮湿室中在37℃下将细胞培养过夜。第二天，去除培养基且将细胞更换
为40ul/孔的GloSensorTM,2mM(Promega目录号E1291)。在25℃下将细胞处理90分钟以容许
底物在细胞中平衡。在无血清CO2非依赖性培养基中将测试化合物和二亚乙基三胺NONOate
(DETA-NONOate)稀释至3mM(20×)且以4×稀释连续稀释以产生5×剂量曲线，自其将10ul
添加至孔中(测试化合物溶液的浓度为xμM且DETA-NONOate溶液的浓度为10μM；其中x是以
下最终浓度中的一个：30μM、7.5μM、1.9μM、469nM、117nM、29.3nM、7.3nM、1.83nM、0.46nM、
0.11nM、0.03nM)。对于动力学研究，立即用Envision(Perkin Elmer)以每孔0.2秒测量发
光。对于终点SAR筛选，在室温下培养55分钟后收集数据。
Eagle’s Medium，DMEM)中。在测定前一天，将细胞以50μL体积以1.5×104个细胞/孔的密度平铺于聚-D-赖氨酸涂布的384孔白色底板(Corning目录号35661)中的含有10％FBS的DMEM
中。在含有5％CO2的潮湿室中在37℃下将细胞培养过夜。第二天，去除培养基且将细胞更换
为40ul/孔的GloSensorTM,2mM(Promega目录号E1291)。在25℃下将细胞处理90分钟以容许
底物在细胞中平衡。在无血清CO2非依赖性培养基中将测试化合物和二亚乙基三胺NONOate
(DETA-NONOate)稀释至3mM(20×)且以4×稀释连续稀释以产生5×剂量曲线，自其将10ul
添加至孔中(测试化合物溶液的浓度为xμM且DETA-NONOate溶液的浓度为10μM；其中x是以
下最终浓度中的一个：30μM、7.5μM、1.9μM、469nM、117nM、29.3nM、7.3nM、1.83nM、0.46nM、
0.11nM、0.03nM)。对于动力学研究，立即用Envision(Perkin Elmer)以每孔0.2秒测量发
光。对于终点SAR筛选，在室温下培养55分钟后收集数据。
[1240] 使用以下等式将数据标准化为高对照：100*(样品-低对照)/(高对照-低对照)，其中低对照为被1％DMSO处理的16个样品的平均值，且高对照为被30μM下文所描述化合物Y处
理的16个样品的平均值。对于所有化合物，使用GraphPad Prism软件v.5.n＝2使用4-参数
拟合(log(激动剂)相对反应-可变斜率)拟合数据。绝对(Abs)EC50从曲线拟合内插，并定义
为给定化合物在如上所述的数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。未能引起50％最
小反应的化合物报告为>30μM或ND。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果是
若干所获得结果的几何平均值。表2A和2B总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物获
得的结果。
理的16个样品的平均值。对于所有化合物，使用GraphPad Prism软件v.5.n＝2使用4-参数
拟合(log(激动剂)相对反应-可变斜率)拟合数据。绝对(Abs)EC50从曲线拟合内插，并定义
为给定化合物在如上所述的数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。未能引起50％最
小反应的化合物报告为>30μM或ND。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果是
若干所获得结果的几何平均值。表2A和2B总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物获
得的结果。
[1241]
[1242] 表2A.对于表IA中的化合物，在384孔格式的基于GloSensor细胞的测定中的全细胞活性(实施例2)
[1243]
[1244]
[1245]
[1246]
[1247] 通过GloSensor测定法测定HEK细胞中的sGC酶活性值。(～)sGC酶活性值的代码定义，表示为绝对EC50，其定义为给定化合物在数据归一化后引发50％高对照响应(化合物Y)
的浓度：Abs EC50≤100nM＝A；100nM50％最小响应的化合物报告为>30μM或ND。
的浓度：Abs EC50≤100nM＝A；100nM
[1248] 表2B.对于表IB中的化合物，在384孔格式的基于GloSensor细胞的测定中的全细胞活性(实施例2)
[1249]
[1250] 通过GloSensor测定法测定HEK细胞中的sGC酶活性值。(～)sGC酶活性值的代码定义，表示为绝对EC50，其定义为给定化合物在数据归一化后引发50％高对照响应(化合物Y)
的浓度：Abs EC50≤100nM＝A；100nM50％最小响应的化合物报告为>30μM或ND。
的浓度：Abs EC50≤100nM＝A；100nM
[1251] 实施例3.通过基于cGMP神经元细胞的测试测量的生物活性
[1252] 自怀孕18天的Sprague-Dawley雌性大鼠的胎儿分离大鼠原代神经元。将胎儿收集于Hanks平衡盐溶液(Hanks’balanced salt solution，HBSS)中且快速取出脑。分离大脑海
马体且以机械方式片段化。在37℃下用不含Ca2+和Mg2+的HBSS中的0.25％(wt/vol)胰蛋白
酶溶液实施15分钟的进一步组织消化。在胰蛋白酶化后，洗涤细胞且将其重悬浮于补充有
0.5mM L-谷氨酰胺、12.5uM谷氨酸、2％B-27和100U/mL青霉素(penicillin)和100μg/mL链
霉素(streptomycin)的神经基质(neurobasal)培养基中。将细胞以4×104个细胞/孔的密
度平铺于聚-D-赖氨酸涂布的384孔透明底板(Corning目录号354662)中。在含有5％CO2的
2+ 2+
潮湿室中在37℃下将细胞培养6-7天。去除培养基且用含有Ca 和Mg 的HBSS将细胞洗涤1
×，并更换为40uL含有0.5mM IBMX的HBSS，且在37℃下培养15分钟。添加测试化合物与二亚
乙基三胺NONOate(DETA-NO)的10uL的5×原液。DETA-NO的最终浓度为30μM。在37℃下将细
胞培养20分钟。去除培养基，添加50uL10％冰冷乙酸，且在4℃下培养60分钟。在4℃下在
1000×g下离心5分钟以使细胞碎片沉淀后，将上清液抽吸至透明板且分析样品的cGMP含
量。使用LC-MS/MS测定每个样品的cGMP浓度。
马体且以机械方式片段化。在37℃下用不含Ca2+和Mg2+的HBSS中的0.25％(wt/vol)胰蛋白
酶溶液实施15分钟的进一步组织消化。在胰蛋白酶化后，洗涤细胞且将其重悬浮于补充有
0.5mM L-谷氨酰胺、12.5uM谷氨酸、2％B-27和100U/mL青霉素(penicillin)和100μg/mL链
霉素(streptomycin)的神经基质(neurobasal)培养基中。将细胞以4×104个细胞/孔的密
度平铺于聚-D-赖氨酸涂布的384孔透明底板(Corning目录号354662)中。在含有5％CO2的
2+ 2+
潮湿室中在37℃下将细胞培养6-7天。去除培养基且用含有Ca 和Mg 的HBSS将细胞洗涤1
×，并更换为40uL含有0.5mM IBMX的HBSS，且在37℃下培养15分钟。添加测试化合物与二亚
乙基三胺NONOate(DETA-NO)的10uL的5×原液。DETA-NO的最终浓度为30μM。在37℃下将细
胞培养20分钟。去除培养基，添加50uL10％冰冷乙酸，且在4℃下培养60分钟。在4℃下在
1000×g下离心5分钟以使细胞碎片沉淀后，将上清液抽吸至透明板且分析样品的cGMP含
量。使用LC-MS/MS测定每个样品的cGMP浓度。
[1253] 使用以下等式将数据归一化为高对照：100*(样品-低对照)/(高对照-低对照)，其中低对照为被1％DMSO处理的15个样品的平均值，且高对照为被10μM已知sGC刺激剂化合物
Y(描述于实施例2)处理的15个样品的平均值。对于所有化合物，使用4-参数拟合(log(激动
剂)相对反应-可变斜率)使用GraphPad Prism软件v.5.n＝2拟合数据。绝对EC50从曲线拟合
内插，并定义为给定化合物在数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。将未能引起
50％最小反应的化合物报道为>30μM。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果
是若干所获得结果的几何平均值。表3A和3B总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物
获得的结果。
Y(描述于实施例2)处理的15个样品的平均值。对于所有化合物，使用4-参数拟合(log(激动
剂)相对反应-可变斜率)使用GraphPad Prism软件v.5.n＝2拟合数据。绝对EC50从曲线拟合
内插，并定义为给定化合物在数据归一化后引发50％的高对照响应的浓度。将未能引起
50％最小反应的化合物报道为>30μM。对于一式两份或n高于2的化合物，本文所给出的结果
是若干所获得结果的几何平均值。表3A和3B总结了在该测定中对于所选择的本发明化合物
获得的结果。
[1254] 表3A.对于表IA中的化合物，在基于cGMP神经元细胞的测试中的生物活性(实施例3)
[1255]
[1256]
[1257] 基于神经元细胞的测试.AbsEC50≤100nM＝A；100nM30μM或ND。
[1258] 表3B.对于表IB中的化合物，在基于cGMP神经元细胞的测试中的生物活性(实施例3)
[1259]化合物 sGC-神经元Abs EC50(nM)
I-6 A
I-9 B
I-6 A
I-9 B
[1260] 基于神经元细胞的测试.AbsEC50≤100nM＝A；100nM30μM或ND。
[1261] 实施例4：大鼠脑脊髓液(CSF)药物代谢动力学性质
[1262] 方案：
[1263] 在经口给药后测定大鼠中的PK。对于经口(PO)实验，使用一组6只雄性Sprague-Dawley大鼠，其中使用了置于小脑延髓池中的留置导管。PO组被给予3或10mg/kg的配制成
PEG400溶液的化合物。通过口服强饲法给予PO剂量，并使用注射器和灌胃管将其递送至胃。
经口给药剂量后，用约0.5mL水冲洗灌胃管以确保全部剂量完全递送。
PEG400溶液的化合物。通过口服强饲法给予PO剂量，并使用注射器和灌胃管将其递送至胃。
经口给药剂量后，用约0.5mL水冲洗灌胃管以确保全部剂量完全递送。
[1264] 如下收集血浆和CSF样品：在给药后1小时和2小时收集CSF和血液的样品。通过脑池内导管收集CSF样品(0.05mL)。通过眼眶后取样收集血液样品(0.25mL)。将这些样品保持
在冰上直至处理以获得血浆。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心5分
钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125mL)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储
存直至分析。
在冰上直至处理以获得血浆。将血液样品在收集的1小时内在约5℃下在3200rpm下离心5分
钟。将血浆直接转移至96孔板管(0.125mL)。将塞帽置于管上且将管冷冻于约-70℃下并储
存直至分析。
[1265] 收集血浆并分析化合物的存在。
[1266] 化合物的定量.
[1267] 通过沉淀作用从血浆和CSF中提取所述化合物和内标。使用液相色谱法(LC)及串联质谱检测(MS/MS)使用电喷雾离子化分析样品。标准曲线范围为1至1000ng/mL。本测定中
所述化合物的结果示于下表4A(对于表IA中的化合物)和4B(对于表IB中的化合物)中。
所述化合物的结果示于下表4A(对于表IA中的化合物)和4B(对于表IB中的化合物)中。
[1268] Kp,uu定义为CSF中的未结合药物相对于血浆中的未结合药物的浓度比。通过用总血浆浓度乘以如通过血浆蛋白结合测定的未结合分数计算血浆中的未结合药物(或游离血
浆浓度)。然后用CSF浓度除以游离血浆浓度以确定Kp,uu。(参见例如Di等人，J.Med.Chem.,
56,2-12(2013))
浆浓度)。然后用CSF浓度除以游离血浆浓度以确定Kp,uu。(参见例如Di等人，J.Med.Chem.,
56,2-12(2013))
[1269] 表4A：对于表IA中的化合物(10mg/kg剂量)，本文所选的化合物(实施例4)的CSF PK性质.
[1270]
[1271] 表4B：对于表IB中的化合物(10mg/kg剂量)，本文所选的化合物(实施例4)的CSF PK性质.
[1272]化合物 CSF浓度(nM@1h) Kp,uu(@1h)
I-12 44.99 0.16
I-5 30.43 1.08
I-12 44.99 0.16
I-5 30.43 1.08
[1273] 本发明的多种实施方案可描述于下文:
[1274] [1].式I的化合物，或其药学上可接受的盐:
[1275]
[1276] 其中
[1277] 环A和C构成分子的核；环A和D为杂芳基环；环C可为苯基或杂芳基环；这些环中的每个键为单键或双键，取决于取代基，使得所述环各自具有芳香特性；
[1278] 环A上Z的一种情况为N且Z的另一种情况为C；
[1279] 环C上X的每种情况独立地选自C或N；其中X的0、1或2种情况可同时为N；
[1280] o为选自2、3或4的整数；
[1281] 各个JC为碳原子上的取代基，其独立选自氢、卤素、-CN、C1-4脂族基团、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
[1282] W为:
[1283] i)不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链；或
[1284] ii)环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，该杂芳基环包含1或2个独立选自N、O或S的环杂原子；其中当W为环B时，n为0或选自1、2或3的整数；
[1285] 各个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-ORB或C3-8环脂族环；其中各个所述C1-6脂族基团和各个所述C3-8环脂族环任选且独立取代有至多3个R3；
[1286] 各个RB独立地选自甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或C3-8环脂族环；其中各个所述RB任选且独立取代有至多3个R3a；
[1287] 各个R3和各个R3a在每种情况独立选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；
[1288] JD1和JD4独立地选自它们连接的氮原子上的孤电子对或氢，其中JD1和JD4不同时为氢或不同时为孤电子对；
[1289] JD3为其连接的氮原子上的孤电子对、氢、或选自以下的取代基：-C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环、和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且
独立取代有至多5个R5a；
独立取代有至多5个R5a；
[1290] JD1和JD3不能同时为氢；
[1291] JD2为氢、或选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、–ORD1、-C(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、–N(RD)C(O)RD、–N(RD)C(O)ORD、–N(RD)C(O)N(RD)2、–OC(O)N(RD)2、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基D
团、所述–(C1-6脂族基团)-R部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至
多5个R5a；
团、所述–(C1-6脂族基团)-R部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中所述苯基环任选且独立取代有至
多5个R5a；
[1292] 各个RD独立地选自氢、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的各个所述C1-6脂族部分、各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有
5a
至多5个R ；
[1293] RD1选自C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-Rf、C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-Rf部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5至6-元杂芳基环任选且独立取代有至多5个R5；其
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
中所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a；
[1294] 各个Rf独立地选自C3-8环脂族环、4至8-元杂环、苯基环或5至6-元杂芳基环；其中各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
且其中各个所述C3-8环脂族环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5至6-元杂芳基环任选且
独立取代有至多5个R5；且其中各个所述苯基任选且独立取代有至多5个R5a；
[1295] 各个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中如果两个R5为氧代和-OH或氧代和–OR6，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷
5
基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
至8-元杂环，任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷
5
基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苄基或苯基任选且独立取代有至多3个以下基
团：卤素、C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)；
[1296] 各个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族基团、-(C1-6烷基)-R6、-OR6a、-COR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、C3-8环烷基环、4至8-元杂环、5或6-元杂芳基环、苯基、苄基或氧代基；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；且其中各个所述C1-6脂族基团、所述-
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
(C1-6烷基)-R6部分的各个所述C1-6烷基部分、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R5a上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；且其中各个所述苄基和各个所述苯
基任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CONH2、–O(C1-4烷基)或–O(C1-4卤代烷基)；
[1297] 各个R6独立地选自氢、C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环或4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果R6上的两个取代基为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[1298] 各个R6a独立地选自C1-6脂族基团、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4至8-元杂环或5或6-元杂芳基环；其中各个所述5或6-元杂芳基环和各个所述4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子；其中各个所述C1-6脂族基团、各个所述C3-8环烷基环、各个所述4至8-元杂环和各个所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
C1-4卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；其中如果两个R6a为a)氧代和-OH或b)氧代和–O(C1-4烷基)或c)氧代和–O(C1-4卤代烷基)，则它们不为在相同碳原子上的取代基；其中各个所述苯基和各个所述苄基
任选且独立取代有至多3个以下基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)NH2、–O(C1-4烷基)、–O(C1-4卤代烷基)或氧代；
[1299] 或者，JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括JD3连接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE；且
[1300] JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
[1301] 条件是该化合物不为下述两个之一:
[1302] 或它们的互变异构体的任一个。
[1303] [2].上述[1]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中所述化合物为式IIA、式IIB或式IIC之一，或其药学上可接受的盐：
[1304]
[1305] [3]上述[1]或[2]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上D2 D1 D D D D
可接受的盐，其中J 选自：氢、卤素、-CN、–OR 、-C(O)R 、-C(O)N(R)2、-N(R)2、–N(R)C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、和包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子的4至8-元杂环；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至
多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a。
可接受的盐，其中J 选自：氢、卤素、-CN、–OR 、-C(O)R 、-C(O)N(R)2、-N(R)2、–N(R)C(O)RD、C1-6脂族基团、–(C1-6脂族基团)-RD、C3-8环脂族环、苯基环、和包含1至3个独立选自O、N或S的杂原子的4至8-元杂环；且其中所述C1-6脂族基团、所述–(C1-6脂族基团)-RD部分的C1-6脂族部分、所述C3-8环脂族环、所述4至8-元杂环和所述5或6-元杂芳基环任选且独立取代有至
多5个R5；且其中各个所述苯基环任选且独立取代有至多5个R5a。
[1306] [4].上述[1]、[2]或[3]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R5在每种情况选自卤素、C1-6卤代烷基、-OH、-OCH3、-C(＝O)CF3、-NH(CO)O(C1-6脂族基团)、-NH2、苯基、-CH2-杂芳基、-N(CH3)2、C1-6脂族基团、-NH(CO)R6、或氧代。
[1307] [5].上述[1]、[2]、[3]或[4]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中所述化合物为式III之一，或其药学上可接受的盐:
[1308]
[1309] 其中JD3不为氢或其连接的N原子上的孤电子对。
[1310] [6].上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成5或6-元杂芳基环D3
或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括J 连
接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE；且JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代。
或5至8-元杂环；其中所述杂芳基环或杂环包含1至3个独立选自N、O或S的杂原子，包括J 连
接的N；其中所述杂环或杂芳基环可取代有至多3个JE；且JE选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代。
[1311] [7].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中JD2和JD3，与它们连接的原子一起，形成选自以下的
环：吡咯、吡啶、噁嗪、嘧啶、二氮杂环庚三烯、吡嗪、哒嗪和咪唑；其中所述环为部分或完全饱和的；且其中所述环任选取代有至多3个JE。
环：吡咯、吡啶、噁嗪、嘧啶、二氮杂环庚三烯、吡嗪、哒嗪和咪唑；其中所述环为部分或完全饱和的；且其中所述环任选取代有至多3个JE。
[1312] [8].上述[7]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中JD2选自氢、卤素、-NH2、-CF3、-CH3、或-CH2OH。
[1313] [9].上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中JD3选自任选且独立取代有至多5个R5的C1-6脂族基团。
[1314] [10].上述[9]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个R5独立地选自卤素、-CN、-OR6、-C(O)N(R6)2、4至8-元杂环、或苯基；其中各个4至8-元杂环包含至多3个独立选自N、O和S的环杂原子，且任选且独立取代有至多3个
以下基团：卤素、–O(C1-4烷基)、或氧代；且其中所述苯基任选且独立取代有至多3个卤素。
以下基团：卤素、–O(C1-4烷基)、或氧代；且其中所述苯基任选且独立取代有至多3个卤素。
[1315] [11].上述[9]或[10]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中JD3选自-C1-4烷基、–CH2CF3、-(CH2)2OH、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、-CH2C(OH)CF3、-(CH2)2吡咯烷-2-酮、或苄基，它们任选取代有甲氧基或卤素。
[1316] [12].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W不存在，且JB直接与连接至核的亚甲基基团连接；n为1；且JB为任选取代有至多9个氟的C1-7烷基链。
[1317] [13].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为环B，其选自苯基或5或6-元杂芳基环，且该化合物为式IV之一，或其药学上可接受的盐：
[1318]
[1319] [14].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]或[13]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环B选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶。
[1320] [15].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]或[14]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环B为苯基。
[1321] [16].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]或[14]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环B为吡啶或嘧啶。
[1322] [17].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]或[16]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中n为1。
[1323] [18].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]或[16]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中n为2。
[1324] [19].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]或[16]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中n为0。
[1325] [20].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]或[16]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中n为3。
[1326] [21].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]或[20]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JB独立地选自卤素和C1-6脂族基团。
[1327] [22].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]或[21]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物B
的药学上可接受的盐，其中各个J独立地选自卤素原子。
的药学上可接受的盐，其中各个J独立地选自卤素原子。
[1328] [23].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]、[21]或[22]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JB独立地选自氟或氯。
[1329] [24].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]、[21]、[22]或[23]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JB为氟。
[1330] [25].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]或[21]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JB为C1-6脂族基团。
[1331] [26].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]、[21]或[25]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JB为甲基。
[1332] [27].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]或[26]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中至少一个JB在环B和环A之间的亚甲基连接基的连接点的邻位。
[1333] [28].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[20][21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]或[27]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中一个JB在环B和环A之间的亚甲基连接基的连接点的邻位且为氟。
[1334] [29].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]或[28]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
[1335]
[1336]
[1337] 其中带有符号*的原子表示与亚甲基连接基的连接点，所述亚甲基与W-(JB)n相连；且带有符号**的原子表示与环D的连接点。
[1338] [30].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]或[29]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
[1339]
[1340] [31].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]或[30]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
[1341]
[1342] [32].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]或[31]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
[1343]
[1344] [33].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]或[31]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中环C和A形成的核选自:
[1345]
[1346] [34].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]或[33]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JC独立地选自氢、卤素或C1-4脂族基团。
[1347] [35].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]或[34]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中各个JC独立地选自氢、氟、氯或甲基。
[1348] [36].上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]或[35]或根据本发明的其它实施方案的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表IA中所列的那些。
[1349] [37].化合物，其选自表IB中所列的那些，或其药学上可接受的盐。
[1350] [38].药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体和上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]或[37]或根据本发明的其它实施方案的化合物，或其药学上可接受的盐。
[1351] [39].治疗选自以下的疾病、健康病症或障碍的方法：CNS疾病、健康病症或障碍，该方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的上述[1]至[37]任一项的化合物，或其
药学上可接受的盐，或上述[38]或根据本发明的其它实施方案的药物组合物。
药学上可接受的盐，或上述[38]或根据本发明的其它实施方案的药物组合物。
[1352] [40].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、唐氏综合征、痴呆、血管性痴呆、血管性认知缺损、宾斯旺格痴呆、伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病、额颞叶
退化或痴呆、HIV-相关的痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆、青光眼、亨廷顿疾病、多发性硬化、多系统萎缩症、帕金森疾病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病、注意力缺陷障碍和注意力缺陷伴多动障碍。
退化或痴呆、HIV-相关的痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆、青光眼、亨廷顿疾病、多发性硬化、多系统萎缩症、帕金森疾病、帕金森叠加症、脊髓小脑共济失调、斯-里-奥三氏病、注意力缺陷障碍和注意力缺陷伴多动障碍。
[1353] [41].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：创伤性穿通性头部损伤、创伤性脑损伤、非创伤性脑损伤、中风、动脉
瘤、缺氧和因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
瘤、缺氧和因脑损伤或神经变性疾病引起的认知损害或功能障碍。
[1354] [42].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：张力障碍或运动障碍。
[1355] [43].根据上述[39]或[42]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述张力障碍选自全身性、局灶性、节段性、性、中间型、遗传性/原发性张力障碍或急性张力障碍反应.
[1356] [44].根据上述[39]或[42]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述运动障碍选自急性、慢性/迟发性、或非运动性及左旋多巴诱发的运动障碍(LID)。
[1357] [45].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自突触可塑性及突触过程相对减少的病症。
[1358] [46].根据上述[9]或[45]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：脆性X染色体、雷特氏症(Rhett's disorder)、威廉姆斯综合征
(Williams syndrome)、Renpenning综合征(Renpenning's syndrome)、自闭症谱系障碍
(ASD)、自闭症、阿斯伯格综合征(Asperger's syndrome)、广泛性发育障碍及童年瓦解性障
碍
(Williams syndrome)、Renpenning综合征(Renpenning's syndrome)、自闭症谱系障碍
(ASD)、自闭症、阿斯伯格综合征(Asperger's syndrome)、广泛性发育障碍及童年瓦解性障
碍
[1359] [47].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为神经性疼痛。
[1360] [48].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为精神病学、心智、情绪或情感障碍。
[1361] [49].根据[上述39]或[48]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述精神病学、心智、情绪或情感障碍选自：双相性精神障碍、精神分裂症、泛发性精神病、药物诱导的精神病、妄想症、分裂情感性障碍、强迫症(OCD)、抑郁症、焦虑障碍、惊恐性障碍、或创伤后应激障碍(PTSD)。
[1362] [50].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：化疗脑、左旋多巴诱发的成瘾行为、酒精中毒、麻醉药依赖或物质滥用。
[1363] [51].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：阿尔茨海默病或阿尔茨海默病前期、轻度至中度阿尔茨海默病或中度
至重度阿尔茨海默病。
至重度阿尔茨海默病。
[1364] [52].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自：痴呆、血管性痴呆或脑血管痉挛。
[1365] [53].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自亨廷顿疾病或亨廷顿舞蹈病。
[1366] [54].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍选自帕金森疾病或帕金森叠加症。
[1367] [55].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为轻度认知缺损。
[1368] [56].根据上述[39]或根据本发明的其它实施方案的方法，其中所述CNS疾病、健康病症或障碍为伴有皮质下梗塞和脑白质病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)。
[1369] 尽管已出于说明的目的阐释典型实施方案，但不应认为上述描述及实例限制本发明的范围。因此，在不背离本发明的精神及范围下，本领域技术人员可进行多种修改、调整
及改变。
及改变。
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