本发明涉及一种化合物的新药学用途，其是本领域已知的p38激酶 抑制剂。更具体地说，本发明涉及烟酰胺衍生物在治疗或预防精神障碍 中的用途。

P38是丝氨酸激酶，其在炎症中起着重要作用(Schieven GL， 2005.Curr.Top.Med.Chem 5：921-928)，并由此认为其是传统炎症性疾 病的分子靶向(Kumar等人，2003.Nat.Rev.Drug Disc.2：717-726， Saklatuala等人，2004.Curr Opin Pharmacol.4：372-377)。已经设计了 小分子合成抑制剂，以图治疗疼痛、多重骨髓癌和类风湿性关节炎 (Peiffer等人2006.Curr.Top.Med.Chem 6：113-149)。然而，可以扩展 其应用性，以探究其它病症，特别是在神经精神病学中，其中在抑郁症、 焦虑症、精神分裂症和睡眠障碍中的炎性机理的证据是明显的。

通常，在抑郁患者(Elenkov IJ等人，2005.Neuroimmunomod. 12：255-269，Hayley S等人，2005.Neurosci.135：659-678，Raison CL 等人，2006.Trends in Immuno.27：24-31)和抑郁与狂躁的双相患者 (O′Brien SM.等人，2006.J.Affective Disorders.90：263-267)血浆中，前 炎性细胞因子(例如IL-1、IL-6 & TNF-)增加。在动物中，这种前炎性 细胞因子的系统注射可以导致例如行为疾病，这可以模拟一些在人类抑 郁症中所观察的症状，利用抗抑郁药物可以将其逆转(Simen BB等人 2006.Biol Psychiatry.59：775-785)。通过P38依赖性机理，这些细胞因 子可以提高单胺转运蛋白(已知的抗抑郁剂的分子靶向)的活性(Zhu等 人2006.Neuropsychopharmacol.ahead of print，Prasad HC等人2005. PNAS.102：11545-11550)。具有降低前炎症介质潜力的P38抑制剂或机 理，可以稳定单胺转运蛋白活性，并因此可以是抗抑郁药物。可以隔绝 肿瘤坏死因子-信号的溶解性TNF-受体依那西普，在减轻牛皮癣的疲劳 临床症状和与病症相关的抑郁症状中显示了效果(Tyring S.等人2006. Lancet.367：29-35.)。与抑郁症类似，通过免疫系统和前炎性的细胞因子 也可以调节焦虑(其在紧张条件下通常是明显的)(Holden RJ & Pakula IS. 1999.Med Hypotheses.52：155-162，Pitsavos C等人2006.Atherosclerosis 185：320-326)。因此，通过阻断前炎性细胞因子的信号，P38抑制剂具 有治疗压抑和焦虑症的许多方面的潜力。

可以使用与临床有效的活动性比较者相比较的随机、双盲、安慰剂 对照研究，在患有重度抑郁病症的患者(伴随着由于能量、快乐、兴趣 的损失而开始的前炎性细胞因子水平富集，和伴随着着精神运动性阻 滞)中，评价P38抑制剂在抑郁症中的效果。

据报道，在精神分裂症的动物模型和在精神分裂症的患者中，TNF- 水平增加。可以利用抗精神病药，将前炎性细胞因子的这些增加的水平 正常化(Paterson GJ等人2006.J.Psychopharmacol.ahead of print，Zhang XY等人2005.Neuropsychopharmacol.30：1532-1538)。尽管在TNF和精 神分裂症之间缺乏基因关联(Shirts BH等人，2006.Schizophr.Res. 83：7-13)，但当疾病的病理生理学中的炎性信号路径改变时，p38抑制 剂在这种精神障碍中还具有应用性。

在下列患者中，TNF-和IL-6也增加：患有缺乏睡眠的正常患者 (Vgontzas AN等人2004 J Clin Endo Metab.89：2119-2126)，患有失眠 的患者(Vgontzas AN等人，2002 Metabolism 7：887-892)，患有睡眠呼 吸暂停的患者(Hatipoglu U & Rubinstein I.2003 Respiration 70：665-671.，Alberti A等人，2003 J Sleep Res.12：305-311，Yokoe T 等人，2003.Circul ation.107：1129-1134)。已经表明，使用依那西普可 以在患有睡眠呼吸暂停的患者中降低嗜睡(Vgontzas AN等人，2004J Clin Endocrinol Metab.89：4409-4413)，这表明，抑制前炎性细胞因子 的药物可以使睡眠体系重新恢复正常。

专利申请WO03/068747(SmithKline Beecham Corporation)公开了用 作p38抑制剂的一系列烟酰胺衍生物。化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3- 氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺具体地描述在其中。

按照本发明，提供了化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯 基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺

或可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预 防一或多种精神障碍。

本发明化合物的盐也包括在本发明范围内，并且可以例如包括酸加 成盐(由酸与存在的碱性氮原子的反应所产生)。

包括在术语“可药用盐”内的盐指的是本发明化合物的无毒盐。代表 性的盐包括下列盐∶乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢 盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐， 碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐， 乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸 盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐， 哈胺(Hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基 磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁 酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾， 粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘 酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾 盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐， 酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，三甲基铵和戊酸盐。

优选，化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲 丙基)-烟酰胺是游离碱形式。

本文使用的术语“溶剂化物”是指可变化学计量的复合物，其由溶质 (在本发明中是指化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2- 二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物)和溶剂形成。对本发明来 说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括水、甲醇、 乙醇和乙酸。优选，使用的溶剂是可药用溶剂。合适可药用溶剂的例子 包括水、乙醇和乙酸。所有这种溶剂化物包括在本发明范围内。

化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)- 烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以按照专利申请WO03/068747(实施 例36)所描述的方法制备。

在一个实施方案中，精神障碍是抑郁，包括重度抑郁急性发作，躁 狂急性发作，混合型急性发作和轻度躁狂的急性发作；抑郁障碍包括重 度抑郁障碍，精神抑郁障碍；其他未注明的抑郁障碍；双相性精神障碍 包括双相I障碍，双相II障碍(复发性的重度抑郁急性发作与轻度躁狂的 急性发作)，其他未注明的循环性精神障碍和双相性精神障碍；其它心境 障碍，包括由于一般医学病症造成的心境障碍(其包括具有抑郁性质、具 有重度抑郁类急性发作、具有躁狂性质和带有混合性质的亚型)，物质诱 导的心境障碍(包括具有抑郁性质、具有躁狂性质和具有混合性质的亚型) 和其他未注明的心境障碍。

在进一步的实施方案中，精神障碍是精神分裂症，包括下列亚型： 偏执狂类型，混乱类型，紧张型，未分化型和残余型；精神分裂症式障 碍；情感分裂性精神障碍，包括下列亚型：双相类型和抑郁类型；妄想 障碍，包括下列亚型：色情狂妄想障碍，夸大类型，妒忌类型，迫害类 型，躯体型，混合型和未指明的类型；短时精神障碍；分享性精神障碍； 由于一般医学病症造成的精神障碍，包括具有错觉和具有幻觉的亚型； 物质诱导的精神障碍，包括具有错觉和具有幻觉的亚型；和其他未注明 的精神障碍。

在进一步的实施方案中，精神障碍是焦虑症，包括恐慌发作；恐慌 障碍，包括不具有广场恐怖症的恐慌障碍和具有广场恐怖症的恐慌障 碍；广场恐怖症；不具有恐慌障碍历史的广场恐怖症，特定恐怖症(过去 的简单恐怖症)，包括下列亚型：动物类型，自然环境类型，血液注射损 伤型，情景型及其它类型，社交恐怖症(社交焦虑症)，强迫性的-强制性 障碍，外伤后的精神紧张性障碍，急性的精神紧张性障碍，一般焦虑症， 由于一般医学病症造成的焦虑症，物质诱导的焦虑症，分离焦虑障碍， 带有焦虑的适应障碍和其他未注明的焦虑症。

在进一步的实施方案中，精神障碍是睡眠障碍，包括原发性睡眠障 碍，例如睡眠失调，例如原发性失眠、原发性睡眠过度、嗜眠病、呼吸 相关的睡眠障碍、生理节奏性睡眠障碍和其他未注明的睡眠障碍；原发 性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍，睡眠恐怖障碍，梦游症和 其他未注明的深眠状态；与其它精神错乱有关的睡眠障碍，例如与精神 错乱有关的失眠和与其它精神错乱有关的睡眠过度；由于一般医学病症 造成的睡眠障碍，尤其是与例如神经错乱、神经性疼痛、多动腿综合症、 心脏和肺疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱导的睡眠障碍，包括下列亚型： 失眠类型，睡眠过度类型，深眠状态类型和混合型；睡眠呼吸暂停和时 差综合症。

在进一步的方面，本发明提供了6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基- 苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物，用于治疗或预 防一或多种精神障碍，例如如上所述类型的忧郁症、精神分裂症、焦虑 和睡眠障碍。

虽然可以将化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2- 二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物以新化学品的形式给予，但 典型地以药物组合物形式给予。

可以以任何合适方式来配制化合物，用于给药。可以将它们进行配 制，例如用于局部给药或吸入给药，或更优选用于口服、透皮或肠胃外 给药。药物组合物可以是能够产生控制释放效果的形式。给药的特别优 选的方法和相应制剂是口服给药。

对于口服，药物组合物可以采取下列形式给予：例如片剂(包括舌下 片)和胶囊(每个包含延时释放和持续释放制剂)，丸剂，粉末，颗粒，酏 剂，酊剂，乳液，溶液，浆液或悬浮液，用常规方法与可接受的赋形剂 来制备。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组份与口 服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉末是如 下制备的：将化合物磨碎至合适细小的粉末，与类似磨碎的药学载体例 如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐 剂、分散和着色剂。

胶囊可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的 凝胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、 硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。当摄取 胶囊时，还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提 高药物的利用率。

此外，当要求或需要时，还可以将合适结合剂、润滑剂、崩解剂和 着色剂结合进混合物中。合适的结合剂包括淀粉，凝胶，天然糖例如葡 糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海 藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂 包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。 崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。 如下配制片剂：例如制备粉末混合物，造粒或击压，加入润滑剂和崩解 剂，并挤压成为片剂。如下制备粉末混合物：将合适粉碎的化合物与如 上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：结合剂例如羧甲纤维素、 藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进 剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉末混 合物如下进行造粒：用结合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆 或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性 方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被分 裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗 粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可 以将本发明的化合物与易流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不 用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供清亮的或不透明防护涂层(由密 封的片胶层、糖涂层或聚合材料涂层和石蜡的抛光涂层组成)。可以将 染料加入到这些涂层中，以区别不同的单位剂量。

可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液、糖浆和酏剂，以使给 定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水 性溶液中来制备糖浆，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可 以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制悬浮液。还可以加入增 溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧亚乙基山梨糖醇醚)、 防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或糖精)，等等。

如果合适的话，口服剂量单位制剂可以是微囊密封的。还可以制备 延长或持续释放的制剂，例如，通过在聚合物、石蜡等等中涂渍或嵌入 颗粒性物质。

本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小单层 囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十 八烷胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物也可以以脂质体乳液递送系统的形式给予，例如小 单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、 十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物也可以利用化合物分子偶合的、单一载体形式的单 克隆抗体来递送。本发明的化合物也可以与作为目标药物载体的可溶性 聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟 丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代 的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与可生物降解的聚 合物偶合，用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、polepsilon己内酯、 多羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交 联的或两亲性的水凝胶的嵌段共聚物。

本发明包括药物组合物，其包含0.1至99.5％的式(I)化合物，更尤 其是，包含0.5至90％的式(I)化合物，与可药用载体进行组合。

同样，组合物也可以以下列形式给予：经鼻，眼用，耳部，直肠， 局部，静脉内(推注和输液)，腹腔内，关节内，皮下或肌注，吸入或吹 入形式，所有使用的形式对药学领域普通技术人员是熟知的。

对于透皮给药，可以以透皮贴片形式给予药物组合物，例如透皮离 子电渗贴片。

对于肠胃外给药，可以以注射或连续输液(例如静脉内、血管内或皮 下)的形式给予药物组合物。组合物可以采用在油或含水赋形剂中的悬浮 液、溶液或乳液形式，并且可以包含调配试剂，例如悬浮、稳定和/或分 散剂。对于注射给药，这些可以采取单位剂量给药或多剂量给药，优选 加入防腐剂。或者，对于肠胃外给药，活性组分可以是用合适赋形剂进 行重新组成的粉末形式。

也可以将本发明的化合物配制为长效制剂。可以用埋入法(例如皮下 或肌肉内)或肌肉注射来给予这种长效制剂。由此，例如，本发明化合物 可以与合适的聚合或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳液形式)或离 子交换树脂一起配制，或以微溶的衍生物形式，例如微溶的盐形式。

对于吸入给药，按照本发明的化合物可以方便地以气溶胶喷射形式 递送，用加压包装或雾化器，借助于合适的发射剂，例如二氯二氟甲烷， 三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷，二氧化碳或其它合 适气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位， 以递送可计量的数量。可以配制用于吸入器或吹入器的(例如明胶)凝 胶胶囊和凝胶柱，使其包含本发明化合物的粉末混合物和合适粉末基质 例如乳糖或淀粉。

一般以有效治疗或预防具体病症的数量给予药物组合物。在人中， 初始剂量伴随有症状的临床监护，这种症状针对所选择的病症。通常， 以至少大约100微克/千克体重的活性剂的量给予组合物。在大多数情 况下，以一个或多个剂量的形式进行给予，每天数量不超过大约20毫 克/千克体重。优选，在大多数情况下，每天剂量是大约100微克/千克 至大约5毫克/千克体重。对于给予具体的哺乳动物，尤其是人，人们期 望活性剂的每天剂量水平是0.1毫克/千克至10毫克/千克，典型地是大 约1毫克/千克。应理解，对于每个治疗方式和适应症，利用标准方法确 定最佳剂量，应考虑适应症、其严重程度、给药途径、并发症等等。在 任何情况下，医师确定实际的剂量，使该剂量最适合于个体，并且随具 体个体的年龄、体重和应答而变化。可以容易地测定所选择的实际剂量 的效果，例如，给予所选择剂量之后，测定临床症状或标准抗炎症标志。 上述剂量是平均情况的示例。当然，可以有较高或较低剂量范围更有利 的个别情况，这种剂量在本发明范围之内。对于本发明治疗的病症或疾 病状态，尤其有利的是，在患者中每天保持稳定的水平，持续一段长时 间，例如用维持方式。

本发明也提供了治疗一或多种精神障碍的方法，该方法包括：给予 需要其的患者化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二 甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物。

通过提供治疗有效量的本发明化合物，本发明可以治疗这些病症。 “治疗有效量”是指化合物的减轻症状或降低症状的数量、降低细胞因子 的数量、抑制细胞因子的数量、调节激酶的数量和/或抑制激酶的数量。 这种数量可以容易地通过标准方法测定，例如测定细胞因子水平或观察 临床症状的减轻。

本发明的化合物可以给予任何需要其的哺乳动物。这种哺乳动物可 以包括例如马，牛，羊，猪，小鼠，狗，猫，灵长类例如黑猩猩、大猩 猩、猕猴，最优选人。

应理解，6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)- 烟酰胺可以单独使用或与适合治疗上述精神障碍的其它治疗剂组合使 用。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 和其它药学活性剂可以一起给予或单独给予，并且当单独给予时，可以 以任何顺序单独或顺序地给予。应该选择6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2- 甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺和其它药学活性剂的量与给予的相 对时机，以便达到所期望的组合治疗效果。

本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或 胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水 合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物 理性质(例如溶解性)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用 光学纯形式的治疗组分。

在进一步的方面，本发明提供了组合产品，其包含6-(5-环丙基氨甲 酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂 化物以及消炎剂。

在与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟 酰胺或其可药用盐或溶剂化物的组合中使用的合适消炎药包括：COX-2 抑制剂(例如Celebrex、Vioxx或Prexige)，非甾族的抗炎症药物 (NSAID)(例如色甘酸二钠或萘多罗米钠)，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如 茶碱，PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)，白细胞三烯拮抗剂， 白细胞三烯合成的抑制剂(例如孟鲁司特钠)，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶 和弹性酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂，腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如 腺苷2a激动剂)，细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3 拮抗剂)或细胞因子合成的抑制剂，5-脂氧合酶抑制剂或皮质类甾醇。

在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防精神障碍的组合产品， 其包含6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰 胺或其可药用盐或溶剂化物以及一或多种下列药剂：i)抗精神病药剂； ii)抗抑郁剂；iii)抗焦虑剂；和iv)心境稳定剂。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物可以与抗抑郁剂和/或抗精神病药组合使用，以 治疗或预防忧郁症和心境障碍。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物可以与一或多种下列药剂组合使用，以治疗或 预防双相疾病：i)心境稳定剂；ii)抗精神病药剂；和iii)抗抑郁剂。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物可以与抗焦虑药和/或抗抑郁剂组合使用，以治 疗或预防焦虑症。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物可以与抗精神病药和/或抗抑郁剂组合使用，以 治疗或预防精神分裂症。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物可以与一或多种下列药剂组合使用，以治疗或 预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂类，例如替马西泮，氯甲西泮，艾司唑 仑和三唑仑；ii)非苯并二氮杂类安眠药，例如唑吡坦，唑吡酮，扎来 普隆和indiplon；iii)巴比妥酸盐，例如阿普比妥，仲丁比妥，戊巴比妥， 西可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁剂；和v)其它镇静剂-安眠药，例如 水合氯醛和氯美噻唑。

与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰 胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适抗精神病药包括典型的抗 精神病药(例如氯丙嗪，硫利达嗪，甲砜达嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕 嗪，三氟拉嗪，thiothixine，氟哌丁苯，吗啉吲酮和克塞平)；和非典型 性的抗精神病药(例如氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，阿立哌唑 (aripirazole)，齐拉西酮和氨磺必利)。

与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰 胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适抗抑郁剂包括：血清素再摄 取抑制剂(例如西酞普兰，艾司西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，达泊西汀 和舍曲林)；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法新，度 洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀 (reboxetine))；三环抗忧郁药(例如阿米替林，氯米帕明，丙咪嗪，马 普替林，去甲替林和三甲丙咪嗪)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼 (isocarboxazide)，吗氯贝胺，苯乙肼和强内心百乐明)；及其它(例如 安非他酮，米安舍林，米尔塔扎平(mirtazapine)，奈法唑酮和曲唑酮)。

与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰 胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适的心境稳定剂包括丙戊酸 锂、钠/丙戊酸/双丙戊酸，卡马西平，乐命达，加巴喷丁，托吡酯和噻 加宾。

与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰 胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适的抗焦虑药包括苯并二氮 杂类，例如阿普唑仑和氯羟安定。

6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺 或其可药用盐或溶剂化物也可以与一或多种下列药剂组合使用：i)褪黑 激素受体调节剂；ii)食欲肽拮抗剂；iii)速激肽受体拮抗剂；iv)CRF受体 拮抗剂；(v)三色胺再摄取抑制剂；(vi)钠通道阻断剂；(vii)D1、D2或 D3受体调节剂；(viii)血清素受体调节剂；(ix)抗利尿激素受体调节剂； (x)谷氨酸盐受体调节剂；和(xi)神经肽Y受体调节剂，以治疗或预防精 神障碍。

生物学评价

研究1

已经知道，给予大鼠脂多糖(LPS)不但可以产生稳定(robus)可测的患 病行为(运动活性降低，食物和水的摄入降低，体重降低和社交兴趣降 低)，而且大大提高周围的前炎性细胞因子和HPA轴标记，这可以模仿 在重度抑郁症中观察到的一些症状和基础病理(Dunn等人(2005). Neurosci.Behav.Rev.，29，891-909)。实际上，在非重度抑郁障碍患者中， 给人注射细胞因子可以产生这种神经精神病学的障碍(Schiepers& Maes，(2005).Prog.Neuro-psychopharmacol.& Biol.Psych.，29， 201-217)。

给予(p.o.)6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙 基)-烟酰胺，1小时以后，给予LPS(125微克/千克i.p.)，之后2小时， 进行行为评价。以同样的方式治疗卫星(satelite)组的动物，并获取血样 用于生物标志物分析。给予(p.o.)20毫克/千克，6-(5-环丙基氨甲酰基-3- 氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺可以显著地逆转LPS诱导的病 态行为，此外，在此活性剂量下，LPS诱导的TNF-a、IL-6、IL-10和ACTH 水平的升高降低>80％。

因此，通过使细胞因子水平和HPA轴心功能正常化，6-(5-环丙基 氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺可以使病态行为 正常化。

研究2

评价6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟 酰胺(用于忧郁症)的临床试验典型地是随机化、双盲、平行组试验，相 对于安慰剂，活性剂的剂量是合适的容许剂量。

如果期望更强的细胞因子水平降低，和/或在第一个剂量中没有看到 最小临床信号，可以开始活性剂的第二个较高剂量试验。

治疗的持续时间应该大致6周，同时在第0、1、2、4和6周进行 观察。在筛选能量和兴趣损失的症状、疲劳、精神运动性阻滞和提高的 细胞因子水平时，患者人群应该增加。最后给药(第7周)之后1周进行 随访。

试样量：大致30-40∶20-30(活性剂∶安慰剂)

使用贝斯分析法进行研究评价。

一个期望的主要结果是评价是否用6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲 基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺治疗能够降在重度抑郁急性发作期间 的患者中低细胞因子水平。期望的次要结果是在下述情况中评价血浆细 胞因子水平、效力终点和药物暴露之间的关系：忧郁症(HAM-D Bech， IDS-C和QIDS-SR)；精神运动性阻滞(数字符号测试，来源于规模的项 目分析)；疲劳(FACIT-F1)和睡眠参数(来源于规模记录加LSEQ)。

在本说明书中引用的所有的出版物，包括但不局限于专利和专利申 请，作为参考结合到本文中，虽然全部列出，但就像每个单一的出版物 被具体地和独立地指出作为参考结合到本文中一样。