障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、用于治疗CNS疾病的取代的吡嗪并[2,1-A] 精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金异喹啉衍生物 森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头
阅读：1078发布：2020-05-29
专利汇可以提供障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、用于治疗CNS疾病的取代的吡嗪并[2,1-A] 精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金异喹啉衍生物 森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且痛、 高血压 、精神 药物滥用 和代谢性 疾病 如进食本 发明 涉及式(I)的化合物，其中R1/R2彼此 障碍、糖尿病、糖尿病并发症、 肥胖症 、异常脂肪独立地是氢或卤素；L是键、-NH-、-C(O)NH-、-NHC 血症、 能量 消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功(O)-或NHC(O)NH-；R是氢、低级烷基、环烷基、苄 能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心 血管疾病 。基、苯基或者五元或六元杂芳基，其中苯基和所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷 氧 基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或二低级烷基 氨 基，或者如果L是键，R是卤素，或涉及其药学上适用的 酸加成盐 、涉及所有外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。式(I)的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是对于TAAR1具有良好的 亲和性 ，并且可以用于 治疗 抑郁症 、 焦虑症 、双相型精神，下面是障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、用于治疗CNS疾病的取代的吡嗪并[2,1-A] 精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金异喹啉衍生物 森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头专利的具体信息内容。
1.一种式I的化合物
其中
R1/R2彼此独立地是氢或卤素；
L是键、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或NHC(O)NH-；
R是氢、低级烷基、环烷基、苄基、苯基或者五元或六元杂芳基，其中苯基和所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或二低级烷基氨基，或者如果L是键则R是卤素，
或其药学上适用的酸加成盐、所有外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中L是键且R是氢、低级烷基、环烷基或卤素。
3.根据权利要求2的式I的化合物，所述化合物是
(11bR)-9-溴-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
(11bR)-9-乙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
(11bR)-9-甲基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
(11bR)-9-环丙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉或
(11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉。
4.根据权利要求的式I的化合物，其中L是-NH-。
5.根据权利要求4的式I的化合物，所述化合物是
(11bR)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bS)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bS)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(R)-N-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-10-氟-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，
1-a]异喹啉-9-胺
N4-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-N6，N6-二甲基-
2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺
(11bR)-N-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-嘧啶-2-基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺(11bR)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-
9-胺
(11bR)-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺(R)-N-(6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bS)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
(11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
N-[(11R)-2，3，4，6，7，11-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-3-环丙基-1，2，4-二唑-5-胺
(R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺或
(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺。
6.根据权利要求1的式I的化合物，其中L是-C(O)NH-。
7.根据权利要求6的式I的化合物，所述化合物是
N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[(11bR)-10-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[(11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-异丙基-1-甲基-
1H-吡唑-5-甲酰胺或
(R)-3-乙基-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
8.根据权利要求1的式I的化合物，其中L是-NHC(O)-。
9.根据权利要求8的式I的化合物，所述化合物是
(11bR)-N-(6-氯-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
(11bR)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
(11bR)-N-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺(11bR)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺或
(11bR)-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺。
10.根据权利要求1的式I的化合物，其中L是-NHC(O)NH-。
11.根据权利要求10的式I的化合物，所述化合物是
(R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或
(R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。
12.一种用于制备权利要求1-11中任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括a)将N-保护基(PG)从式II的化合物断开
得到式I的化合物
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基，并且其他定义如上所述，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
13.根据权利要求12的方法制备的根据权利要求1-11中任一项的化合物。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项的化合物和药用载体和/或佐剂。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项的化合物和药用载体和/或佐剂，其用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
16.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其在抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病的治疗中用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
19.如上文所述的发明。
用于治疗CNS疾病的取代的吡嗪并[2,1-A]异喹啉衍生物
[0001] 本发明涉及一种式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1/R2彼此独立地是氢或卤素；
[0005] L是键、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或NHC(O)NH-；
[0006] R是氢、低级烷基、环烷基、苄基、苯基或者五元或六元杂芳基，其中苯基和所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或二低级烷基氨基，或者如果L是键则R是卤素，
[0007] 或涉及其药学上适用的酸加成盐、涉及所有外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
[0008] 现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
[0009] 所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相型精神障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神药物滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
[0010] 对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
[0011] 经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括对-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
[0013] 长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较一致，和药理学数据暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
[0014] 因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
[0015] 使用的参考文献：
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[0030] 本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
[0031] 使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病。
[0032] 如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
[0033] 如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
[0034] 术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。优选的卤素基团是氟或氯。
[0035] 如本文所使用的，术语“卤素取代的低级烷基”表示如对于术语“低级烷基”所限定的包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。此种基团的实例有CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
[0036] 如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文限定的烷氧基，并且其中至少一个氢原子被卤素替代。
[0037] 术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0038] 术语“五元或六元杂芳基”表示环芳族5元或6元环，其中至少一个碳原子被氮原子替代，例如基团吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、 二唑基或噻二唑基。
[0040] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中L是键且R是氢、低级烷基、环烷基或卤素，例如以下化合物
[0041] (1lbR)-9-溴-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0042] (11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0043] (11bR)-9-乙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0044] (11bR)-9-甲基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0045] (11bR)-9-环丙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0046] (11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉。
[0047] 本发明的再一个实施方案是式I的化合物，其中L是-NH-，例如以下化合物[0048] (11bR)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0049] (11bR)-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0050] (11bR)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0051] (11bS)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0052] (11bS)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0053] (R)-N-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0054] (11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0055] (11bR)-10-氟-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0056] (11bR)-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0057] N4-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-N6，N6-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺
[0058] (11bR)-N-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0059] (11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0060] (11bR)-N-嘧啶-2-基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺[0061] (11bR)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0062] (11bR)-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a] 异喹啉-9-胺
[0063] (11bR)-N-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0064] (R)-N-(6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0065] (11bS)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0066] (11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0067] (11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0068] N-[(11R)-2，3，4，6，7，11-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-胺
[0069] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺或
[0070] (11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺。
[0071] 本发明的再一个实施方案是式I的化合物，其中L是-C(O)NH-，例如以下化合物[0072] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0073] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺
[0074] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
[0075] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺
[0076] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0077] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
[0078] N-[(11bR)-10-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0079] N-[(11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0080] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
[0081] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺或
[0082] (R)-3-乙基-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
[0083] 本发明的再一个实施方案是式I的化合物，其中L是-NHC(O)-，例如以下化合物[0084] (11bR)-N-(6-氯-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0085] (11bR)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0086] (11bR)-N-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0087] (11bR)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺或
[0088] (11bR)-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺。
[0089] 本发明的再一个实施方案是式I的化合物，其中L是-NHC(O)NH-，例如以下化合物[0090] (R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或
[0091] (R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。
[0092] 本发明的式I化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-5和对47个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
[0093] 更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-5中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
[0094] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括
[0095] a)将N-保护基(PG)从式II的化合物断开
[0096]
[0097] 得到式I的化合物
[0098]
[0099] 其中PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基，并且其他定义如上所述，并且，[0100] 如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0101] 通用程序
[0102] 方案1
[0103]
[0104] 其中取代基R1和R2是如上所述的。
[0105] 步聚A：在其中2-芳基乙胺2不可商购获得的情况下，其可以通过在溶剂如THF、1，4-二 烷、乙醚或TBME中用还原剂如LiAlH4或BH3·THF处理相应的腈1制备。
[0106] 优选的条件是BH3·THF在THF中在0℃至室温，随后在MeOH/THF的1∶2混合物中回流。
[0107] 步聚B：2-芳基乙胺2的酰化可以通过以下方式完成：在无机碱如NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4或NaH2PO4的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中，用氯乙酰基氯[CAS 79-04-9]处理。
[0108] 优选的条件是NaHCO3在二氯甲烷中在0℃持续1h，随后在室温持续16小时。
[0109] 步聚C：在亲电试剂氯化物3与氨基乙醛二甲基缩醛[CAS 22483-09-6] 之间的亲核取代可以在没有碱存在下在非质子有机溶剂如二乙醚、THF、甲苯、1，4-二 烷或TBME中进行，优选在升高的温度下。
[0110] 优选的条件是使用过量的氨基乙醛二甲基缩醛在甲苯中在回流下持续2小时。
[0111] 步骤D：中间体胺4至吡嗪并异喹啉5的环化可以通过以下方式完成：使用浓H2SO4的酸介导的皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)反应，任选地利用二氯甲烷作为共溶剂，根据由Kim和合作者此前报道的程序(Tetrahedron，1998，54，7395-7400)的改进形式。
[0112] 优选的条件是使用H2SO4/CH2Cl2的1∶2混合物在5℃持续1小时，随后到室温持续4小时。
[0113] 步聚E：三环化合物5中的仲胺的保护可以通过以下方式实现：在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二 烷、THF或TBME或质子溶剂如MeOH或EtOH中，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，用碳酸二叔丁酯处理。
[0114] 优选的条件是二氯甲烷在三乙胺的存在下在室温持续16小时。
[0115] 如果需要，可以通过使用手性HPLC将手性N-Boc保护的吡嗪并异喹啉6的外消旋混合物分离成它的成分对映异构体。
[0116] 步聚F：酰胺6至所需三环衍生物7的还原可以通过以下方式完成：在溶剂如二氯甲烷、THF、1，4-二 烷、乙醚或TBME中，用还原剂如DIBAL-H、LiAlH4或BH3·THF处理。
[0117] 优选的条件是BH3·THF在THF中在室温持续16小时。
[0118] 方案2
[0119]
[0120] 其中取代基R1和R2是氢，且8a和8b可以如方案1中对化合物5所描述的那样进一步反应。
[0121] 步聚A：可以使用手性HPLC分离5的对映异构体(5a和5b)。优选的条件是使用SFC(柱：Chiralpak AD-3，100×4.6mm I.D.，3μm)利用乙醇+0.05％DEA，在CO2中，使用5％至40％梯度。
[0122] 步聚B：5a和5b中的溴的移除可以通过以下方式实现：在常压或升高的压力下利用氢将C-Br键氢解，或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，在钯催化剂的存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二 烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或它们的混合物中。
[0123] 优选的条件是炭载钯，在MeOH中在室温和1atm H2下持续4小时。
[0124] 5a和5b的绝对构型分配基于与相同文献参考化合物(Cedillo-Cruz和合作者，Tetrahedron：Asymmetry，2014，25，133-140)的光谱数据和旋光度比较。
[0125] 方案3
[0126]
[0127] 其中取代基R1和R2如上所述，且R是苄基、苯基或者五元或六元杂芳基，其中苯基和所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、环烷基或二低级烷基氨基；如上所述；X是卤素。
[0128] 步聚A：C-N键形成可以通过以下方式完成：在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如1，4-二 烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度下，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应，利用二苯甲酮亚胺[CAS 1013-88-3]处理7。
[0129] 优选的条件是催化用三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，催化用外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在甲苯中在100℃持续3小时。
[0130] 步聚B：N-二苯基亚甲基的移除可以通过以下方式完成：在常压或升高的压力下利用氢的氢化，或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，利用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、1，4-二 烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或它们的混合物中。
[0131] 所述转化也可以通过以下方式实现：利用羟胺盐酸盐处理，连同碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，在溶剂如MeOH、EtOH、1，4-二 烷、THF、DMF或它们的混合物中。
[0132] 优选的条件是羟胺盐酸盐连同乙酸钠，在MeOH中在50℃持续16小时。
[0133] 步聚C：酰胺形成可以通过以下方式完成：苯胺10和羧酸11a之间的偶联反应，利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚溶剂(包括二乙醚、1，4-二烷、THF、DME或TBME)中。
[0134] 优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中在室温下持续16小时。
[0135] 步聚D：脲形成可以通过以下方式完成：苯胺10和异氰酸酯11b之间的偶联反应，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或质子溶剂如DMF、NMP、DMA或醚溶剂如二乙醚、1，4-二 烷、THF、DME或TBME中。
[0136] 优选的条件是不存在碱下在THF中在30-60℃下持续16-24小时。
[0137] 步骤E：芳基卤11c和苯胺10之间的偶联反应可以通过以下方式完成：使用钯或铜催化剂、配体和碱，在溶剂如1，4-二 烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig 反应。
[0138] 优选的条件是催化用三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、催化用4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)、Cs2CO3在1，4-二 烷中在95℃持续16小时。
[0139] 备选地，在由于吸电子取代基的存在所致，芳基卤11c被活化朝着经历芳族亲核取代的情况下，偶联反应可以通过以下方式完成：加热芳基卤11c和苯胺10，在溶剂如DMF、DMSO、NMP、DMA中，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下。
[0140] 优选的条件是N，N-二异丙基乙胺，在DMA中在100℃持续16小时.
[0141] 步聚F：N-Boc保护基的移除可以通过以下方式实现：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或者有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃。
[0142] 优选的条件是CF3COOH在CH2Cl2中在室温下持续2小时，或4.0M HCl在1，4-二 烷中在60℃持续2小时，随后使其冷却至室温持续16小时。
[0143] 方案4
[0144]
[0145] 其中取代基R1、R2和L如上所述，且R是低级烷基或环烷基。
[0146] 步聚A：芳基溴7中的C-Br键的氢解可以通过以下方式完成：在常压或升高的压力下利用氢，或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，在钯催化剂的存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二 烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或它们的混合物中。
[0147] 优选的条件是炭载钯在MeOH中在室温和1atm H2下持续4小时。
[0148] 步聚B：芳基溴7与合适硼酸11d之间的Suzuki-Miyaura偶联可以通过以下方式进行：利用钯催化剂、膦配体和碱如三乙胺、二异丙基乙胺、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K2HPO4、KOtBu，在溶剂如DMF、乙腈、DMSO、THF、DME、甲苯、1，4-二 烷、H2O或它们的混合物中，在室温至升高的温度下。
[0149] 优选的条件是催化用Pd(OAc)2，催化用三环己基膦，K2HPO4，在甲苯和H2O的20∶1混合物中在100℃持续8小时。
[0150] 步聚C：N-Boc保护基的移除可以通过以下方式实现：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或者有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃。
[0151] 优选的条件是CF3COOH在CH2Cl2中在室温下持续2小时，或4.0M HCl在1，4-二 烷中在60℃持续2小时，随后使其冷却至室温持续16小时。
[0152] 步聚D：甲基酯17可以通过以下方式获得：芳基溴7和CO(g)之间的钯介导的羰基化反应，在MeOH中，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉和催化量的膦配体的存在下。
[0153] 优选的条件是催化用Pd(OAc)2，催化用1，3-二(二苯基膦基)丙烷[CAS 6737-42-4]，三乙胺作为碱在MeOH/DMSO的1∶1混合物中在80℃持续16小时。
[0154] 方案5
[0155]
[0156] 其中取代基R1、R2和R如上所述。
[0157] 步聚A：甲基酯17至羧酸18的水解最佳地在碱性条件下进行，因为N-Boc保护基的存在。典型的条件包括：利用无机碱如LiOH、NaOH、KOH、K2CO3处理，在有机溶剂如MeOH、EtOH、THF、CH3CN、DMF、DMSO和水的混合物中，在室温到升高的温度下。
[0158] 优选的条件是LiOH在THF和水的1∶1混合物中在室温下持续12小时。
[0159] 步聚B：酰胺形成可以通过以下方式完成：羧酸18与胺11e之间的偶联反应，利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU或T3P，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO、乙酸乙酯或醚溶剂(包括二乙醚、1，4-二 烷、THF、DME或TBME)中。
[0160] 优选的条件是T3P(正丙烷膦酸酐)与吡啶一起在乙酸乙酯中，在室温下持续16小时。
[0161] 步聚C：N-Boc保护基的移除可以通过以下方式实现：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或者有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0-80℃。
[0162] 优选的条件是CF3COOH在CH2Cl2中在室温下持续2小时，或4.0M HCl在1，4-二 烷中在60℃持续2小时，随后使其冷却至室温持续16小时。
[0163] 化合物的分离和纯化
[0164] 如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
[0165] 式I的化合物的盐
[0166] 式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、2，2，2-三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
[0167] 实施例1
[0168] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0169]
[0170] a)N-(3-溴苯乙基)-2-氯乙酰胺
[0171] 在0℃在30min期间，向2-(3-溴苯基)乙胺(10g，48.5mmol，CAS 58971-11-2)和NaHCO3(4.28g，50.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的悬浮液中，逐滴加入氯乙酰基氯(4.66mL，58.2mmol，CAS 79-04-9)。允许反应混合物温热至室温过夜，随后在0℃通过缓慢添加水猝灭。将有机层分离，并相继用10％HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(9.38g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0172] b)N-(3-溴苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺
[0173] 向N-(3-溴苯乙基)-2-氯乙酰胺(9.38g，33.9mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入氨基乙醛二甲基缩醛(7.33mL，67.8mmol，CAS 22483-09-6)，并将混合物加热至回流持续2小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各个相，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(11.1g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0174] c)(RS)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
[0175] 在0-5℃，向N-(3-溴苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(2g，5.79mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，逐滴加入硫酸(2.01mL，37.7mmol)。允许反应混合物温热至室温持续30min，随后倒入冰水中。在冷却的同时，通过添加NaOH水溶液(20重量％)将pH调节至12。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度5％至10％MeOH，在CH2Cl2中)纯化，得到作为橙色结晶固体的标题化合物(1.31g，80％收率)。MS(ISP)：283.4([{81Br}M+H]+)，281.4([{79Br}M+H]+)。
[0176] d)(11bR)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮和(11bS)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
[0177] 使用SFC(柱：Chiralpak AD-H，250×20mm I.D.，洗脱剂：30％甲醇，具有0.5％Et2NH，在70％CO2中)，将(RS)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮的对映异构体分离，得到：
[0178] (-)-(11bR)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮(163mg，浅橙色油状物)，保留时间＝5.29min
[0179] (+)-(11bS)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮[0180] (119mg，浅橙色油状物)，保留时间＝8.64min
[0181] e)(11bR)-9-溴-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0182] 向(11bR)-9-溴-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮(1.27g，4.54mmol)和Et3N(2.21mL，15.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中，加入Boc2O(1.19g，
5.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在柠檬酸水溶液(10重量％)和CH2Cl2之间分配。分离各个层，并且将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色粉末的标题化合物(1.41g，81％)。MS(ISP)：327.4([{81Br}M+H-C4H8]+)，325.4([{79Br}M+H-C4H8]+)。
5.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在柠檬酸水溶液(10重量％)和CH2Cl2之间分配。分离各个层，并且将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色粉末的标题化合物(1.41g，81％)。MS(ISP)：327.4([{81Br}M+H-C4H8]+)，325.4([{79Br}M+H-C4H8]+)。
[0183] f)(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯[0184] 向(11bR)-9-溴-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.41g，3.7mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中，加入在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物1.0M(22.2mL，22.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色粉末的标题化合物(1.1g，81％)。MS(ISP)：369.5([{81Br}M+H]+)，
367.5([{79Br}M+H]+)。
367.5([{79Br}M+H]+)。
[0185] g)(11bR)-9-(二苯亚甲基氨基)-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0186] 在螺旋盖小瓶中装入(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.272mmol)、二苯甲酮亚胺(104mg，0.545mmol，CAS 1013-88-3)、(外消旋)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(17.0mg，0.027mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.48mg，8.17μmol)和叔丁醇钠(41.9mg，0.436mmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入甲苯(1.5mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至90℃持续3小时，随后通过硅藻土(dicalite)塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(112mg，+
88％)。MS(ISP)：468.8([M+H])。
88％)。MS(ISP)：468.8([M+H])。
[0187] h)(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯[0188] 向(11bR)-9-(二苯亚甲基氨基)-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(435mg，0.93mmol)在甲醇(6mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸钠(229mg，2.79mmol)和羟胺盐酸盐(142mg，2.05mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。随后将反应混合物冷却至室温，并在1.0M NaOH水溶液和EtOAc之间分配。分离各个层，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：20％至50％EtOAc+10％MeOH，在庚烷中)纯化，得到作为橙色粉末的标题化合物(252mg，89％)。MS(EI)：304.6([M+H]+)。
[0189] i)(11bR)-9-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0190] 向(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.066mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中，相继地加入N-甲基吗啉(27.1μl，0.198mmol)、HBTU(37.5mg，0.099mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(16.4mg，0.086mmol，CAS 131747-41-6)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，随后在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(15mg，48％)。MS(ISP)：477.7([M+H]+)。
[0191] j)N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺盐酸盐
[0192] 向(11bR)-9-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(15mg)在1，4-二 烷(0.3mL)中的搅拌溶液中，加入4.0M HCl在二 烷中的溶液(0.15mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌12小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.4mg，87％)。MS(ISP)：376.1([M+H]+)。
[0193] 实施例2
[0194] (11bR)-9-溴-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0195]
[0196] 向(-)-(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(88mg)在1，4-二 烷(1mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在1，4-二 烷中的4.0M溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌12小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体81 + 79 +
的标题化合物(31mg，42％)。MS(ISP)：270.5([{ Br}M+H])，268.5([{ Br}M+H])。
的标题化合物(31mg，42％)。MS(ISP)：270.5([{ Br}M+H])，268.5([{ Br}M+H])。
[0197] 实施例3
[0198] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺
[0199]
[0200] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替2-(三氟甲基)异烟酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：344.6([{37Cl}M+H]+)，342.6([{35Cl}M+H]+)。
[0201] 实施例4
[0202] N-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
[0203]
[0204] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替2-(三氟甲基)异烟酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：376.3([M+H]+)。
[0205] 实施例5
[0206] (11bR)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0207]
[0208] a)(11bR)-9-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0209] 向(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(25mg，0.082mmol)在DMA(0.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(163μl，0.123mmol)中的搅拌溶液中，加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(15mg，0.082mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(10mg，27％)。MS(ISP)：450.7([M+H]+)。
[0210] b)(11bR)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0211] 向(11bR)-9-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在1，4-二 烷中的4.0M溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌12小时。
将所有挥发物在真空下移除，并且将残余物通过制备HPLC(流动相A：H2O，B：CH3CN，具有
0.05％Et3N，C18柱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(3.5mg，30％)。MS(ISP)：350.5([M+H]+)。
将所有挥发物在真空下移除，并且将残余物通过制备HPLC(流动相A：H2O，B：CH3CN，具有
0.05％Et3N，C18柱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(3.5mg，30％)。MS(ISP)：350.5([M+H]+)。
[0212] 实施例6
[0213] (11bR)-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0214]
[0215] 类似于实施例5，在步骤(a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS 69034-12-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：350.5([M+H]+)。
[0216] 实施例7
[0217] (11bR)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0218]
[0219] a)(11bR)-9-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0220] 向(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(25mg，0.082mmol)在1，4-二 烷(1.0mL)中的搅拌溶液中，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(18mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(7.55mg，8.24μmol)、xantphos(9.54mg，16.5μmol，CAS 161265-03-8)和Cs2CO3(40.3mg，124μmol)。
[0221] 将深褐色的悬浮液用氩气流吹扫10min。将反应混合物加热至100℃并搅拌17h，随后在硅藻土上过滤，并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至80％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为橙色油状物的标题化合物(10mg，27％)。MS(ISP)：450.5([M+H]+)。
[0222] b)(11bR)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺盐酸盐
[0223] 向(11bR)-9-[[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10mg)在1，4-二 烷(1.0mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在1，4-二 烷中的4.0M溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌12小时。
将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，以得到作为橙色固体的标题化合物(7mg，81％)。MS(ISP)：350.5([M+H]+)。
将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，以得到作为橙色固体的标题化合物(7mg，81％)。MS(ISP)：350.5([M+H]+)。
[0224] 实施例8
[0225] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-4-氯-苯甲酰胺
[0226]
[0227] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用(11bS)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯且使用4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替2-(三氟甲基)异烟酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：342.5([M+H]+)。
[0228] 实施例9
[0229] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0230]
[0231] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用(11bS)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：377.1([M+H]+)。
[0232] 实施例10
[0233] N-[(11bS)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
[0234]
[0235] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用(11bS)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯且使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替2-(三氟甲基)异烟酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：378.1([M+H]+)。
[0236] 实施例11
[0237] (11bS)-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0238]
[0239] 类似于实施例5，在步骤(a)中使用(11bS)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：350.2([M+H]+).
[0240] 实施例12
[0241] (11bS)-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0242]
[0243] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用(11bS)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。橙色粉末。MS(ISP)：350.2([M+H]+).
[0244] 实施例13
[0245] (R)-N-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0246]
[0247] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用2-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：380.2([M+H]+)。
[0248] 实施例14
[0249] (11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0250]
[0251] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
[0252] 实施例15
[0253] (11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0254]
[0255] 向(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(101mg，0.275mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中，加入10重量％Pd/C(29.3mg，0.027mmol)，并将所得的黑色悬浮液通过抽真空随后回填氢气流(气球)三次来吹扫。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌16小时，并随后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并在真空下滤液浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(4.0mL)中，随后加入TFA(2.0mL)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌2小时，随后将所有挥发物在真空下移除，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(31.9mg，38％)。
[0256] 实施例16
[0257] N-[(11bR)-10-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0258]
[0259] a)2-(3-溴-4-氟苯基)乙胺
[0260] 向2-(3-溴-4-氟-苯基)乙腈(5.0g，22.9mmol，CAS 501420-63-9)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，在0℃加入在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物1.0M(45.8mL，45.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后加热至回流过夜。将反应混合物随后再冷却到0℃，并加入MeOH(25mL)。将混合物加热至回流持续90min。将溶剂在真空下移除，并将残余物在EtOAc和1.0M HCl水溶液之间分配。用1.0M NaOH水溶液使水性相成为碱性，随后用EtOAc萃取。将有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(2.79g，56％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0261] b)N-(3-溴-4-氟苯乙基)-2-氯乙酰胺
[0262] 在0℃在30min期间，向2-(3-溴-4-氟苯基)乙胺(2.79g，12.8mmol)和NaHCO3(4.28g，50.9mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，逐滴加入氯乙酰基氯(1.23mL，15.4mmol)。允许反应混合物温热至室温过夜，随后在0℃通过缓慢添加水猝灭。将有机层分离，并相继用10％HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(3.8g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0263] c)N-(3-溴-4-氟苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺
[0264] 向N-(3-溴-4-氟苯乙基)-2-氯乙酰胺(3.8g，12.9mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入氨基乙醛二甲基缩醛(2.79mL，25.8mmol，CAS 22483-09-6)，并将混合物加热至回流持续2小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各个相，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(3.9g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0265] d)9-溴-10-氟-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
[0266] 在0-5℃，向N-(3-溴-4-氟苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(3.9g，10.7mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，逐滴加入硫酸(3.72mL，69.8mmol)。允许反应混合物温热至室温持续1小时，随后倒入冰水中。在冷却的同时，通过添加NaOH水溶液(20重量％)将pH调节至12。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度5％至10％MeOH，在CH2Cl2中)纯化，得到作为橙色泡沫的标题化合物(650mg，20％收率)。MS(ISP)：301.0([{81Br}M+H]+)，
79 +
299.0([{ Br}M+H])
79 +
299.0([{ Br}M+H])
[0267] e)9-溴-10-氟-4-氧代-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-甲酸叔丁酯
[0268] 向9-溴-10-氟-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮(650mg，2.17mmol)和Et3N(1.06mL，7.61mmol)在CH2Cl2(14mL)中的搅拌溶液中，加入Boc2O(569mg，
2.61mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在柠檬酸水溶液(10重量％)和CH2Cl2之间分配。分离各个层，并且将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(840mg，94％)。
2.61mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在柠檬酸水溶液(10重量％)和CH2Cl2之间分配。分离各个层，并且将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(840mg，94％)。
[0269] f)(11bR)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯和(11bS)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0270] 使用手性HPLC(柱：Reprosil chiral-NR，250×50mm；洗脱剂：30％乙醇/庚烷；压力：18巴；流量：35mL/分钟)，将(RS)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-甲酸叔丁酯(840mg)的对映异构体分离，得到：
[0271] (+)-(11bS)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(363mg，浅橙色固体)，保留时间＝33min
[0272] (-)-(11bR)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(329mg，浅橙色固体)，保留时间＝42min
[0273] g)(11bR)-9-溴-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0274] 向(11bR)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(329mg，0.824mmol)在THF(13mL)中的搅拌溶液中，加入在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物1.0M(4.94mL，4.94mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色粉末的标题化合物(240mg，75％)。MS(ISP)：388.3([{81Br}M+H]+)，386.3([{79Br}M+H]+)。
[0275] h)(11bR)-9-(二苯亚甲基氨基)-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0276] 在螺旋盖小瓶中装入(11bR)-9-溴-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(140mg，0.363mmol)、二苯甲酮亚胺(132mg，0.727mmol，CAS 1013-88-3)、(外消旋)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(22.6mg，0.036mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.010mmol)和叔丁醇钠(56mg，0.581mmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入甲苯(2.5mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至90℃持续3小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：
0％至70％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为黄色蜡状固体的标题化合物(66mg，37％)。MS(ISP)：486.4([M+H]+)。
0％至70％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为黄色蜡状固体的标题化合物(66mg，37％)。MS(ISP)：486.4([M+H]+)。
[0277] i)(11bR)-9-氨基-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0278] 向(11bR)-9-(二苯亚甲基氨基)-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(66mg，0.136mmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸钠(33.4mg，0.408mmol)、羟胺盐酸盐(21mg，0.300mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。随后将反应混合物冷却至室温，并在1.0M NaOH水溶液和EtOAc之间分配。分离各个层，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：20％至50％EtOAc+10％MeOH在庚烷中)纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(40 mg，91％)。MS(EI)：322.3([M+H+
])。
])。
[0279] j)(11bR)-10-氟-9-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0280] 向(11bR)-9-氨基-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.062mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中，相继地加入N-甲基吗啉(20.5μl，0.186mmol)、HBTU(35.4mg，0.093mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(15.5mg，0.081mmol，CAS 131747-41-6)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，随后在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至70％EtOAc在庚烷中)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(18mg，58％)。MS(ISP)：495.3([M+H]+)。
[0281] k)N-「(11bR)-10-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺盐酸盐
[0282] 向(11bR)-10-氟-9-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(18mg，0.036mmol)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入4.0M HCl在二 烷中的溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌12小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(15mg，95％)。MS(ISP)：395.3([M+H]+)。
[0283] 实施例17
[0284] (11bR)-10-氟-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0285]
[0286] a)(11bR)-10-氟-9-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0287] 向(11bR)-9-氨基-10-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.062mmol)在DMA(0.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(123μl，0.093mmol)中的搅拌溶液中，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(11.4mg，0.062mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC(流动相A：H2O，B：CH3CN，具有0.05％Et3N，C18柱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(10mg，34％)。MS(ISP)：468.3([M+H]+)。
[0288] b)(11bR)-10-氟-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺盐酸盐
[0289] 向(11bR)-10-氟-9-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(3mg，37％)。MS(ISP)：368.1([M+H]+)。
[0290] 实施例18
[0291] (11bR)-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0292]
[0293] a)(11bR)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0294] 向(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(95mg，0.313mmol)在DMA(1.0mL)和N，N-二异丙基乙胺(57μl，0.043mmol)中的搅拌溶液中，加入4，6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶(39.3mg，0.470 mmol)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(105mg，69％)。MS(ISP)：486.2([{37Cl}M+H]+)，484.2([{35Cl}M+H]+)。
[0295] b)(11bR)-9-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0296] 向(11bR)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.062mmol)在甲醇(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入甲醇钠在甲醇中的溶液(310ul，0.062mmol，25重量％)，并将反应混合物在65℃搅拌48小时。将反应混合物倾倒到水上，并用EtOAc萃取两次。分离各个层，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为无色粘性油状物的标题化合物(14.2mg，48％)。MS(ISP)：480.3([M+H]+)。
[0297] c)(11bR)-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺盐酸盐
[0298] 向(11bR)-9-[[6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(14.2mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(10mg，82％)。MS(ISP)：-
378.3([M-H])。
378.3([M-H])。
[0299] 实施例19
[0300] N4-[(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-N6，N6-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺
[0301]
[0302] a)(11bR)-9-[[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0303] 向(11bR)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.062mmol)在DMA(0.25mL)中的搅拌溶液中，加入二甲胺(62μl，0.124mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒到水上，并用EtOAc萃取两次。分离各个层，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为无色粘性油状物的标题化合物(17.4mg，57％)。MS(ISP)：493.4([M+H]+)。
[0304] b)N4-「(11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-N6，N6-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二胺盐酸盐
[0305] 向(11bR)-9-[[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(17.4mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为橙色固体的标题化合物(8mg，53％)。MS(ISP)：
393.3([M+H]+)。
393.3([M+H]+)。
[0306] 实施例20
[0307] (11bR)-N-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0308]
[0309] a)(11bR)-9-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0310] 在螺旋盖小瓶中装入(11bR)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.062mmol)、Cs2CO3(80.8mg，
0.248mmol)、三甲基环三硼氧烷(17.3μl，124μmol，CAS 823-96-1)和双(三环己基膦)钯(0)(4.14mg，6.2μmol，CAS 33309-88-5)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。
加入1，4-二 烷(2.0mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至80℃持续4小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至70％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(20.4mg，71％)。
0.248mmol)、三甲基环三硼氧烷(17.3μl，124μmol，CAS 823-96-1)和双(三环己基膦)钯(0)(4.14mg，6.2μmol，CAS 33309-88-5)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。
加入1，4-二 烷(2.0mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至80℃持续4小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至70％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(20.4mg，71％)。
[0311] b)(11bR)-N-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺盐酸盐
[0312] 向(11bR)-9-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20.4mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入4.0M HCl在二 烷中的溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(9mg，51％)。MS(ISP)：364.2([M+H]+)。
[0313] 实施例21
[0314] (11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0315]
[0316] 向(11bR)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.062mmol)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(5mg，30％)。MS(ISP)：386.2([{37Cl}M+H]+)，384.2([{35Cl}M+H]+)。
[0317] 实施例22
[0318] (11bR)-N-嘧啶-2-基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺[0319]
[0320] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用2-氯嘧啶(CAS 1722-12-9)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：282.2([M+H]+)。
[0321] 实施例23
[0322] (11bR)-N-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0323]
[0324] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用4-氯-2，6-二甲基嘧啶(CAS 32314-39-9)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：310.2([M+H]+)。
[0325] 实施例24
[0326] (11bR)-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0327]
[0328] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(CAS 33034-67-2)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：350.2([M+H]+)。
[0329] 实施例25
[0330] (11bR)-N-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0331]
[0332] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用2-氯-5-乙基嘧啶(CAS 111196-81-7)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。浅褐色固体。MS(ISP)：310.2([M+H]+)。
[0333] 实施例26
[0334] (R)-N-(6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0335]
[0336] a)6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
[0337] 在室温下，向2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(718mg，5.00mmol，CAS 14394-60-6)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(240mg，60％在矿物油状物中，6.0mmol)。在30分钟后，加入2，2，2-三氟乙醇(500mg，5.00mmol，CAS 75-89-8)，并将混合物加热至75℃持续16小时，随后将其在水和EtOAc之间分配。分离各个层，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到作为白色固体的标题化合物，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0338] b)(11bR)-9-[[6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0339] 在螺旋盖小瓶中装入(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(60mg，0.163mmol)、6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺(40.6mg，
0.196mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(14mg，0.037mmol，CAS 564483-19-8)和叔丁醇钠(17.3mg，0.180mmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入1，4-二 烷(1.0mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至100℃持续16小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至80％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为橙色粘性油状物的标题化合物(20mg，25％)。MS(ISP)：492，4([M-H]-)。
0.196mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(14mg，0.037mmol，CAS 564483-19-8)和叔丁醇钠(17.3mg，0.180mmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入1，4-二 烷(1.0mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至100℃持续16小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至80％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为橙色粘性油状物的标题化合物(20mg，25％)。MS(ISP)：492，4([M-H]-)。
[0340] c)(R)-N-(6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0341] 向(11bR)-9-[[6-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在1，4-二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所有挥发物在真空下移除，并且将残余物通过制备HPLC(流动相A：H2O，B：CH3CN带有0.05％Et3N，C18柱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(6mg，
37％)。MS(ISP)：392.3，([M-H]-)。
37％)。MS(ISP)：392.3，([M-H]-)。
[0342] 实施例27
[0343] (11bR)-9-乙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0344]
[0345] a)(11bR)-9-乙基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯[0346] 在5mL微波反应器中装入(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.0817mmol)、乙基硼酸(7.83mg，0.106mmol，CAS 4433-63-0)、磷酸二钾(35.6mg，0.204mmol)和Pd(OAc)2(0，91mg，4.1μmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入甲苯(1.0mL)和水(1.0mL)，并且将所得的褐色悬浮液用氮气冲洗10min。将反应混合物加热至100℃持续16小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC(流动相A：H2O，B：CH3CN带有0.05％Et3N，C18柱)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(10mg，26％)。
[0347] b)(11bR)-9-乙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉盐酸盐[0348] 向(11bR)-9-乙基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(3.7mg，46％)。MS(ISP)：217.1([M+H]+)。
[0349] 实施例28
[0350] (11bR)-9-甲基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0351]
[0352] 类似于实施例27，在步骤(a)中使用甲基硼酸(CAS 13061-96-6)代替乙基硼酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：203.1([M+H]+)。
[0353] 实施例29
[0354] (11bR)-9-环丙基-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0355]
[0356] 类似于实施例27，在步骤(a)中使用环丙基硼酸(CAS 411235-57-9)代替乙基硼酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：229.1([M+H]+)。
[0357] 实施例30
[0358] (11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉
[0359]
[0360] a)2-(3-溴-2-氟苯基)乙胺
[0361] 在0℃，向2-(3-溴-2-氟-苯基)乙腈(10g，44.4mmol，CAS 874285-03-7)在THF(100mL)中的搅拌溶液中，加入在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物1.0M(88.8mL，88.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后加热至回流过夜。随后将反应混合物再冷却到0℃，并加入MeOH(50mL)。将混合物加热至回流持续90min。将溶剂在真空下移除，并且将残余物在EtOAc和1.0M HCl水溶液之间分配。用1.0M NaOH水溶液使水性相成为碱性，随后用EtOAc萃取。将有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到作为粘性无色油状物的标题化合物(9.1g，94％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0362] b)N-(3-溴-2-氟苯乙基)-2-氯乙酰胺
[0363] 在0℃在30min期间，向2-(3-溴-2-氟苯基)乙胺(9.1g，41.7mmol)和NaHCO3(3.68g，43.8mmol)在二氯甲烷(35mL)中的悬浮液中，逐滴加入氯乙酰基氯(4.01mL，50.1mmol)。允许反应混合物温热至室温过夜，随后通过在0℃缓慢添加水猝灭。将有机层分离，并相继用10％HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到作为结晶浅黄色固体的标题化合物(7.5g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0364] c)N-(3-溴-2-氟苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺
[0365] 向N-(3-溴-2-氟苯乙基)-2-氯乙酰胺(7.53g，25.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入氨基乙醛二甲基缩醛(5.64mL，51.1mmol，CAS 22483-09-6)，并将混合物加热至回流持续2小时。在冷却至室温后，将溶剂蒸发，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各个相，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到作为橙色油状物的标题化合物(9.0g)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
[0366] d)9-溴-8-氟-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
[0367] 在0-5℃，向N-(3-溴-2-氟苯乙基)-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙酰胺(8.0g，22mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中，逐滴加入硫酸(7.63mL，143mmol)。允许反应混合物温热至室温持续1小时，随后倒入冰水中。在冷却的同时，通过添加NaOH水溶液(20重量％)将pH调节至12。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度5％至10％MeOH，在CH2Cl2中)纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(2.68g，41％收率)。MS(ISP)：301.0([{81Br}M+H]+)，
299.0([{79Br}M+H]+)
299.0([{79Br}M+H]+)
[0368] e)9-溴-8-氟-4-氧代-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-甲酸叔丁酯
[0369] 向9-溴-8-氟-1，2，3，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮(2.8g，9.36mmol)和Et3N(4.57mL，32.8mmol)在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液中，加入Boc2O(2.45g，11.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在柠檬酸水溶液(10重量％)和CH2Cl2之间分配。分离各个层，并且将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为粘性黄色油状物的标题化合物(3.51g，94％)。
[0370] f)(11bR)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯和(11bS)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0371] 使用SFC(柱：Chiralpak AD-H，250×20mm；洗脱剂：40％甲醇+0.1％Et2NH，在60％CO2中)，将(RS)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-甲酸叔丁酯(3.64g)的对映异构体分离，得到：
[0372] (+)-(11bS)-9-溴-10-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.14g，浅橙色固体)，保留时间＝5.20min
[0373] (-)-(11bR)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.790g，浅橙色固体)，保留时间＝6.15min
[0374] g)(11bR)-9-溴-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯[0375] 向(11bR)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(790mg，1.98mmol)在THF(31mL)中的搅拌溶液中，加入在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物1.0M(11.9mL，11.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(240mg，75％)。MS(ISP)：388.1([{81Br}M+H]+)，386.1([{79Br}M+H]+)。
[0376] h)(11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉2，2，2-三氟乙酸[0377] 向(11bR)-9-溴-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.130mmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中，加入10重量％Pd/C(13.8mg，0.0013mmol)。将所得的黑色悬浮液通过交替抽真空并回填氢气流(气球)三次来除气。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌17小时，随后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并在真空下将滤液浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(4.0mL)中，并加入TFA(2.0mL)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌2小时，随后将所有挥发物在高真空下移除，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(24mg，58％)。
[0378] 实施例31
[0379] (11bS)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0380]
[0381] a)(11bS)-9-(二苯亚甲基氨基)-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0382] 在螺旋盖小瓶中装入(11bS)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.649mmol)、二苯甲酮亚胺(0.218ml，1.3mmol)、(外消旋)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(40.4mg，0.065mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.8mg，19.5μmol)和叔丁醇钠(99.8mg，1.04mmol)。随后通过交替地抽真空和用氩气回填来将小瓶除气。加入甲苯(1.5mL)，并将所得的混合物用氩气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至90℃持续3小时，随后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗，并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至
40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(186mg，59％)。MS(ISP)：
486.3([M+H]+)。
40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(186mg，59％)。MS(ISP)：
486.3([M+H]+)。
[0383] b)(11bS)-9-氨基-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0384] 向(11bS)-9-(二苯亚甲基氨基)-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(186mg，0.383mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸钠(94.3mg，1.15mmol)、羟胺盐酸盐(58.6mg，0.843mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。随后将反应混合物冷却至室温，并在1.0M NaOH水溶液和EtOAc之间分配。分离各个层，并将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：5％至25％EtOAc+10％MeOH，在庚烷中)纯化，得到作为白色泡沫的标题化合物(101mg，82％)。MS(EI)：322.2([M+H]+)。
[0385] c)(11bS)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0386] 向(11bS)-9-氨基-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(30mg，0.093mmol)在DMA(1.0mL)和N，N-二异丙基乙胺(24.5μl，140μmol)中的搅拌溶液中，加入4，6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶(26.3mg，0.093mmol，CAS 705-24-8)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(10mg，24％)。MS(ISP)：504.2([{37Cl}M+H]+)，502.2([{35Cl}M+H]+)。
[0387] b)(11bS)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺盐酸盐
[0388] 向(11bS)-9-[[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg，57％)。MS(ISP)：404.1([{37Cl}M+H]+)，402.1([{35Cl}M+H]+)。
[0389] 实施例32
[0390] N-[(11bR)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[0391]
[0392] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用(11bR)-9-氨基-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：395.1([M+H]+)。
[0393] 实施例33
[0394] (11bR)-N-(5-环丙基嘧啶-2-基)-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0395]
[0396] 类似于实施例7，在步骤(a)中使用(11bR)-9-氨基-8-氟-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯并且使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS 166740-44-9)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.2([M+H]+)。
[0397] 实施例34
[0398] (11bR)-N-[6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-8-氟-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0399]
[0400] 类似于实施例31，在步骤(a)中使用(11bR)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯代替(11bS)-9-溴-8-氟-4-氧代-3，6，7，11b-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：504.2([{37Cl}M+H]+)，502.2([{35Cl}M+H]+)。
[0401] 实施例35
[0402] (R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
[0403]
[0404] a)(11bR)-9-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0405] 向搅拌的(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，98.9μmol)在THF(2ml)中的溶液中，加入异氰酸4-(三氟甲基)苯酯酯(22.3mg，0.119mmol，CAS 1548-13-6)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后将所有挥发物蒸发。
将粗制残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(27.2mg，56％)。MS(ISP)：491.2([M+H]+)。
将粗制残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(27.2mg，56％)。MS(ISP)：491.2([M+H]+)。
[0406] b)(R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氧-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
[0407] 向(11bR)-9-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(27.2mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在1，4-二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(13.7mg，40％)。MS(ISP)：391.2+([M+H])。
[0408] 实施例36
[0409] (R)-1-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
[0410]
[0411] 类似于实施例35，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：353.2([M+H]+).[0412] 实施例37
[0413] N-[(11R)-2，3，4，6，7，11-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基]-3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-胺
[0414]
[0415] 类似于实施例5，在步骤(a)中使用5-氯-3-环丙基-1，2，4- 二唑代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
[0416] 实施例38
[0417] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
[0418]
[0419] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS 945717-59-9)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：392.2([M+H]+)。
[0420] 实施例39
[0421] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0422]
[0423] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用5-异丙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸(CAS 78208-73-8)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。褐色油状物。MS(ISP)：354.2([M+H]+)。
[0424] 实施例40
[0425] (R)-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺
[0426]
[0427] 类似于实施例5，在步骤(a)中使用5-溴-3-甲基-1，2，4-噻二唑(CAS 54681-68-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：302.2([M+H]+)。
[0428] 实施例41
[0429] (R)-3-乙基-N-(2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0430]
[0431] 类似于实施例1，在步骤(i)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 1094347-64-4)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：
340.2([M+H]+)。
340.2([M+H]+)。
[0432] 实施例42
[0433] (11bR)-N-(6-氯-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0434]
[0435] a)(11bR)-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2，9-二甲酸O-叔丁基O-甲酯
[0436] 向(11bR)-9-溴-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(218mg，0.594mmol，Eq：1.00)和三乙胺(601mg，827μl，5.94mmol，Eq：10)在DMSO与甲醇的1∶1混合物(4mL)中的搅拌溶液中，加入1，3-二(二苯基膦基)丙烷(49.0mg，119μmol，CAS
6737-42-4)和Pd(OAc)2(26.7mg，119μmol)。将所得的黑色悬浮液通过抽真空随后回填CO(g)流(气球)三次来吹扫，并随后在CO气氛下加热至80℃持续16小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(121mg，59％)。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
6737-42-4)和Pd(OAc)2(26.7mg，119μmol)。将所得的黑色悬浮液通过抽真空随后回填CO(g)流(气球)三次来吹扫，并随后在CO气氛下加热至80℃持续16小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(121mg，59％)。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
[0437] b)(11bR)-2-叔丁氧基羰基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酸[0438] 向(11bR)-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2，9-二甲酸O-叔丁基O-甲基酯(196mg，0.566mmol)在THF与水的1∶1混合物(3.0mL)中的搅拌溶液中，加入LiOH(20.7mg，0.885mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过逐滴加入1.0M HCl水溶液，将pH调节至3-4。将水相用CH2Cl2萃取两次，并将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(169mg，90％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤中。MS(ISP)：331.2，([M-H]-)。
[0439] c)(11bR)-9-[(6-氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
[0440] 向(11bR)-2-叔丁氧基羰基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酸(30mg，0.090mmol)和6-氯吡啶-3-胺(11.6mg，0.090mmol)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入1-丙基膦酸环酸酐在EtOAc中的50重量％溶液(114mg，107μl，0.180mmol，CAS 68957-94-8)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应粗制物通过制备HPLC(流动相A：
H2O，B：CH3CN，具有0.05％Et3N，C18柱)直接纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(18mg，
45％)。MS(ISP)：445.1([{37Cl}M+H]+)，443.2([{35Cl}M+H]+)。
H2O，B：CH3CN，具有0.05％Et3N，C18柱)直接纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(18mg，
45％)。MS(ISP)：445.1([{37Cl}M+H]+)，443.2([{35Cl}M+H]+)。
[0441] d)(11bR)-N-(6-氯-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺盐酸盐
[0442] 向(11bR)-9-[(6-氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(18mg)在1，4-二 烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌6小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.2mg，73％)。MS(ISP)：345.1([{37Cl}M+H]+)，343.2([{35Cl}M+H]+)。
[0443] 实施例43
[0444] (11bR)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0445]
[0446] 类似于实施例42，在步骤(c)中使用3-(三氟甲基)苄基胺(CAS 2740-83-2)代替6-氯吡啶-3-胺，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：390.2([M+H]+)。
[0447] 实施例44
[0448] (11bR)-N-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0449]
[0450] 类似于实施例42，在步骤(c)中使用4-氯苯胺(CAS 106-47-8)代替6-氯吡啶-3-胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：344.2([{37Cl}M+H]+)，342.2([{35Cl}M+H]+)。
[0451] 实施例45
[0452] (11bR)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0453]
[0454] 类似于实施例42，在步骤(c)中使用6-甲氧基吡啶-3-胺(CAS 6628-77-9)代替6-氯吡啶-3-胺，获得标题化合物。粉色固体。MS(ISP)：337.3([M-H]-)。
[0455] 实施例46
[0456] (11bR)-N-(2-氯嘧啶-5-基)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-甲酰胺
[0457]
[0458] 类似于实施例42，在步骤(c)中使用2-氯嘧啶-5-胺(CAS 56621-90-0) 代替6-氯吡啶-3-胺，获得标题化合物。浅黄色固体.344.2([{37Cl}M+H]+)，346.2([{35Cl}M+H]+)。
[0459] 实施例47
[0460] (11bR)-2，3，4，6，7，11b-六氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-9-胺
[0461]
[0462] 向(11bR)-9-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(172mg，0.567mmol)在1，4-二 烷(3.0mL)中的搅拌溶液中，加入HCl在二 烷中的4.0M溶液(1.5mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，随后冷却至室温并再搅拌16小时。将所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。将收集的二盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，随后在高真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(119mg，76％)。MS(ISP)：204.1([M+H]+)。
[0463] 材料和方法
[0464] TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
[0465] 为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
[0466] 基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma) 的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
[0467] 针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[0468] 膜制备和放射性配体结合
[0469] 将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在
20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的
3
特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/well)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的
3
特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/well)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
[0470] 针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
[0471] 膜制备和放射性配体结合
[0472] 稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’
000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard
Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢- 唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard
Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
[0473] 所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的对TAAR1(以μM计)的Ki值。
[0474]
[0475]
[0476] 可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
[0477] 可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0479] 含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
[0480] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
[0481] 剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
[0482] 片剂制剂(湿法制粒)
[0483]
[0484] 制备程序
[0485] 1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
[0486] 2.将颗粒在50℃干燥。
[0488] 4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0489] 胶囊制剂
[0490]
[0491] 制备程序
[0492] 1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
[0493] 2.加入第4和5项并混合3分钟。
[0494] 3.填充至合适的胶囊中。
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