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P38激酶抑制剂 治疗 精神障碍的用途

阅读：974发布：2020-05-13

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权利要求

1.化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防一种或多种选自忧郁症、精神分裂症、焦虑症和睡眠障碍的精神障碍。
2.按照权利要求1的用途，其中化合物是6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-烟酰胺。
3.治疗或预防精神障碍的组合产品，其包含6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及一种或多种下列药剂：i)抗精神病药剂；ii)抗抑郁剂；iii)抗焦虑剂；和iv)心境稳定剂。

说明书全文

P38激酶抑制剂 治疗 精神障碍的用途

[0001] 本发明涉及一种化合物的新药学用途，其是本领域已知的p38激酶抑制剂。更具体地说，本发明涉及烟酰胺衍生物在治疗或预防精神障碍中的用途。

[0002] P38是丝氨酸激酶，其在炎症中起着重要作用(Schieven GL，2005.Curr.Top.Med.Chem.5：921-928)，并由此认为其是传统炎症性疾病的分子靶向(Kumar等人，2003.Nat.Rev.Drug Disc.2：717-726，Saklatuala等人，2004.Curr Opin.Pharmacol.4：372-377)。已经设计了小分子合成抑制剂，以图治疗疼痛、多重骨髓癌和类风湿性关节炎(Peiffer等人2006.Curr.Top.Med.Chem.6：113-149)。然而，可以扩展其应用性，以探究其它病症，特别是在神经精神病学中，其中在抑郁症、焦虑症、精神分裂症和睡眠障碍中的炎性机理的证据是明显的。

[0003] 通常，在抑郁患者(Elenkov IJ等人，2005.Neuroimmunomod.12：255-269，Hayley S 等人，2005.Neurosci.135：659-678，Raison CL 等人，2006.Trends in Immuno.27：24-31)和抑郁与狂躁的双相患者(O′Brien SM.等人，2006.J.Affective Disorders.90：
263-267)血浆中，前炎性细胞因子(例如IL-1、IL-6&TNF-)增加。在动物中，这种前炎性细胞因子的系统注射可以导致例如行为疾病，这可以模拟一些在人类抑郁症中所观察的症状，利用抗抑郁药物可以将其逆转(Simen BB等人2006.Biol Psychiatry.59：775-785)。
通过P38依赖性机理，这些细胞因子可以提高单胺转运蛋白(已知的抗抑郁剂的分子靶向)的活性(Zhu等人2006.Neuropsychopharmacol.ahead of print，Prasad HC等人
2005.PNAS.102：11545-11550)。具有降低前炎症介质潜力的P38抑制剂或机理，可以稳定单胺转运蛋白活性，并因此可以是抗抑郁药物。可以隔绝肿瘤坏死因子-信号的溶解性TNF-受体依那西普，在减轻牛皮癣的疲劳临床症状和与病症相关的抑郁症状中显示了效果(Tyring S.等人2006.Lancet.367：29-35.)。与抑郁症类似，通过免疫系统和前炎性的细胞因子也可以调节焦虑(其在紧张条件下通常是明显的)(Holden RJ&Pakula IS.1999.Med Hypotheses.52：155-162，Pitsavos C等人2006.Atherosclerosis185：320-326)。因此，通过阻断前炎性细胞因子的信号，P38抑制剂具有治疗压抑和焦虑症的许多方面的潜力。

[0004] 可以使用与临床有效的活动性比较者相比较的随机、双盲、安慰剂对照研究，在患有重度抑郁病症的患者(伴随着由于能量、快乐、兴趣的损失而开始的前炎性细胞因子水平富集，和伴随着着精神运动性阻滞)中，评价P38抑制剂在抑郁症中的效果。

[0005] 据报道，在精神分裂症的动物模型和在精神分裂症的患者中，TNF-水平增加。可以利用抗精神病药，将前炎性细胞因子的这些增加的水平正常化(Paterson GJ等人2006.J.Psychopharmacol.ahead of print，ZhangXY 等人 2005.Neuropsychopharmacol.30：1532-1538)。尽管在TNF和精神分裂症之间缺乏基因关联(Shirts BH等人，2006.Schizophr.Res.83：7-13)，但当疾病的病理生理学中的炎性信号路径改变时，p38抑制剂在这种精神障碍中还具有应用性。

[0006] 在下列患者中，TNF-和IL-6也增加：患有缺乏睡眠的正常患者(Vgontzas AN等人2004 J Clin Endo Metab.89：21 19-2126)，患有失眠的患者(Vgontzas AN等人，2002 Metabolism 7：887-892)，患有睡眠呼吸暂停的患者(Hatipoglu U&Rubinstein I.2003 Respiration70：665-671.，Alberti A等人，2003 J Sleep Res.12：305-311，Yokoe T等人，2003.Circulation.107：1129-1134)。已经表明，使用依那西普可以在患有睡眠呼吸暂停的患者中降低嗜睡(Vgontzas AN等人，2004 JClin Endocrinol Metab.89：4409-4413)，这表明，抑制前炎性细胞因子的药物可以使睡眠体系重新恢复正常。

[0007] 专利申请WO03/068747(SmithKline Beecham Corporation)公开了用作p38抑制剂的一系列烟酰胺衍生物。化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺具体地描述在其中。

[0008] 按照本发明，提供了化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺

[0009]

[0010] 或可药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防一或多种精神障碍。

[0011] 本发明化合物的盐也包括在本发明范围内，并且可以例如包括酸加成盐(由酸与存在的碱性氮原子的反应所产生)。

[0012] 包括在术语“可药用盐”内的盐指的是本发明化合物的无毒盐。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐，哈胺(Hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，三甲基铵和戊酸盐。

[0013] 优选，化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺是游离碱形式。

[0014] 本文使用的术语“溶剂化物”是指可变化学计量的复合物，其由溶质(在本发明中是指化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物)和溶剂形成。对本发明来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选，使用的溶剂是可药用溶剂。合适可药用溶剂的例子包括水、乙醇和乙酸。所有这种溶剂化物包括在本发明范围内。

[0015] 化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以按照专利申请WO03/068747(实施例36)所描述的方法制备。

[0016] 在一个实施方案中，精神障碍是抑郁，包括重度抑郁急性发作，躁狂急性发作，混合型急性发作和轻度躁狂的急性发作；抑郁障碍包括重度抑郁障碍，精神抑郁障碍；其他未注明的抑郁障碍；双相性精神障碍包括双相I障碍，双相II障碍(复发性的重度抑郁急性发作与轻度躁狂的急性发作)，其他未注明的循环性精神障碍和双相性精神障碍；其它心境障碍，包括由于一般医学病症造成的心境障碍(其包括具有抑郁性质、具有重度抑郁类急性发作、具有躁狂性质和带有混合性质的亚型)，物质诱导的心境障碍(包括具有抑郁性质、具有躁狂性质和具有混合性质的亚型)和其他未注明的心境障碍。

[0017] 在进一步的实施方案中，精神障碍是精神分裂症，包括下列亚型：偏执狂类型，混乱类型，紧张型，未分化型和残余型；精神分裂症式障碍；情感分裂性精神障碍，包括下列亚型：双相类型和抑郁类型；妄想障碍，包括下列亚型：色情狂妄想障碍，夸大类型，妒忌类型，迫害类型，躯体型，混合型和未指明的类型；短时精神障碍；分享性精神障碍；由于一般医学病症造成的精神障碍，包括具有错觉和具有幻觉的亚型；物质诱导的精神障碍，包括具有错觉和具有幻觉的亚型；和其他未注明的精神障碍。

[0018] 在进一步的实施方案中，精神障碍是焦虑症，包括恐慌发作；恐慌障碍，包括不具有广场恐怖症的恐慌障碍和具有广场恐怖症的恐慌障碍；广场恐怖症；不具有恐慌障碍历史的广场恐怖症，特定恐怖症(过去的简单恐怖症)，包括下列亚型：动物类型，自然环境类型，血液注射损伤型，情景型及其它类型，社交恐怖症(社交焦虑症)，强迫性的-强制性障碍，外伤后的精神紧张性障碍，急性的精神紧张性障碍，一般焦虑症，由于一般医学病症造成的焦虑症，物质诱导的焦虑症，分离焦虑障碍，带有焦虑的适应障碍和其他未注明的焦虑症。

[0019] 在进一步的实施方案中，精神障碍是睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调，例如原发性失眠、原发性睡眠过度、嗜眠病、呼吸相关的睡眠障碍、生理节奏性睡眠障碍和其他未注明的睡眠障碍；原发性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍，睡眠恐怖障碍，梦游症和其他未注明的深眠状态；与其它精神错乱有关的睡眠障碍，例如与精神错乱有关的失眠和与其它精神错乱有关的睡眠过度；由于一般医学病症造成的睡眠障碍，尤其是与例如神经错乱、神经性疼痛、多动腿综合症、心脏和肺疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱导的睡眠障碍，包括下列亚型：失眠类型，睡眠过度类型，深眠状态类型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合症。

[0020] 在进一步的方面，本发明提供了6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物，用于治疗或预防一或多种精神障碍，例如如上所述类型的忧郁症、精神分裂症、焦虑和睡眠障碍。

[0021] 虽然可以将化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物以新化学品的形式给予，但典型地以药物组合物形式给予。

[0022] 可以以任何合适方式来配制化合物，用于给药。可以将它们进行配制，例如用于局部给药或吸入给药，或更优选用于口服、透皮或肠胃外给药。药物组合物可以是能够产生控制释放效果的形式。给药的特别优选的方法和相应制剂是口服给药。

[0023] 对于口服，药物组合物可以采取下列形式给予：例如片剂(包括舌下片)和胶囊(每个包含延时释放和持续释放制剂)，丸剂，粉末，颗粒，酏剂，酊剂，乳液，溶液，浆液或悬浮液，用常规方法与可接受的赋形剂来制备。

[0024] 例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组份与口服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉末是如下制备的：将化合物磨碎至合适细小的粉末，与类似磨碎的药学载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散和着色剂。

[0025] 胶囊可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的凝胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。当摄取胶囊时，还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高药物的利用率。

[0026] 此外，当要求或需要时，还可以将合适结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的结合剂包括淀粉，凝胶，天然糖例如葡糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如制备粉末混合物，造粒或击压，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉末混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：结合剂例如羧甲纤维素、藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉末混合物如下进行造粒：用结合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被分裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将本发明的化合物与易流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供清亮的或不透明防护涂层(由密封的片胶层、糖涂层或聚合材料涂层和石蜡的抛光涂层组成)。可以将染料加入到这些涂层中，以区别不同的单位剂量。

[0027] 可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液、糖浆和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水性溶液中来制备糖浆，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制悬浮液。还可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧亚乙基山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或糖精)，等等。

[0028] 如果合适的话，口服剂量单位制剂可以是微囊密封的。还可以制备延长或持续释放的制剂，例如，通过在聚合物、石蜡等等中涂渍或嵌入颗粒性物质。

[0029] 本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。

[0030] 本发明的化合物也可以以脂质体乳液递送系统的形式给予，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。

[0031] 本发明的化合物也可以利用化合物分子偶合的、单一载体形式的单克隆抗体来递送。本发明的化合物也可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与可生物降解的聚合物偶合，用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、polepsilon己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶的嵌段共聚物。

[0032] 本发明包括药物组合物，其包含0.1至99.5％的式(I)化合物，更尤其是，包含0.5至90％的式(I)化合物，与可药用载体进行组合。

[0033] 同样，组合物也可以以下列形式给予：经鼻，眼用，耳部，直肠，局部，静脉内(推注和输液)，腹腔内，关节内，皮下或肌注，吸入或吹入形式，所有使用的形式对药学领域普通技术人员是熟知的。

[0034] 对于透皮给药，可以以透皮贴片形式给予药物组合物，例如透皮离子电渗贴片。

[0035] 对于肠胃外给药，可以以注射或连续输液(例如静脉内、血管内或皮下)的形式给予药物组合物。组合物可以采用在油或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以包含调配试剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。对于注射给药，这些可以采取单位剂量给药或多剂量给药，优选加入防腐剂。或者，对于肠胃外给药，活性组分可以是用合适赋形剂进行重新组成的粉末形式。

[0036] 也可以将本发明的化合物配制为长效制剂。可以用埋入法(例如皮下或肌肉内)或肌肉注射来给予这种长效制剂。由此，例如，本发明化合物可以与合适的聚合或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂一起配制，或以微溶的衍生物形式，例如微溶的盐形式。

[0037] 对于吸入给药，按照本发明的化合物可以方便地以气溶胶喷射形式递送，用加压包装或雾化器，借助于合适的发射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷，二氧化碳或其它合适气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位，以递送可计量的数量。可以配制用于吸入器或吹入器的(例如明胶)凝胶胶囊和凝胶柱，使其包含本发明化合物的粉末混合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉。

[0038] 一般以有效治疗或预防具体病症的数量给予药物组合物。在人中，初始剂量伴随有症状的临床监护，这种症状针对所选择的病症。通常，以至少大约100微克/千克体重的活性剂的量给予组合物。在大多数情况下，以一个或多个剂量的形式进行给予，每天数量不超过大约20毫克/千克体重。优选，在大多数情况下，每天剂量是大约100微克/千克至大约5毫克/千克体重。对于给予具体的哺乳动物，尤其是人，人们期望活性剂的每天剂量水平是0.1毫克/千克至10毫克/千克，典型地是大约1毫克/千克。应理解，对于每个治疗方式和适应症，利用标准方法确定最佳剂量，应考虑适应症、其严重程度、给药途径、并发症等等。在任何情况下，医师确定实际的剂量，使该剂量最适合于个体，并且随具体个体的年龄、体重和应答而变化。可以容易地测定所选择的实际剂量的效果，例如，给予所选择剂量之后，测定临床症状或标准抗炎症标志。上述剂量是平均情况的示例。当然，可以有较高或较低剂量范围更有利的个别情况，这种剂量在本发明范围之内。对于本发明治疗的病症或疾病状态，尤其有利的是，在患者中每天保持稳定的水平，持续一段长时间，例如用维持方式。

[0039] 本发明也提供了治疗一或多种精神障碍的方法，该方法包括：给予需要其的患者化合物6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物。

[0040] 通过提供治疗有效量的本发明化合物，本发明可以治疗这些病症。“治疗有效量”是指化合物的减轻症状或降低症状的数量、降低细胞因子的数量、抑制细胞因子的数量、调节激酶的数量和/或抑制激酶的数量。这种数量可以容易地通过标准方法测定，例如测定细胞因子水平或观察临床症状的减轻。

[0041] 本发明的化合物可以给予任何需要其的哺乳动物。这种哺乳动物可以包括例如马，牛，羊，猪，小鼠，狗，猫，灵长类例如黑猩猩、大猩猩、猕猴，最优选人。

[0042] 应理解，6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺可以单独使用或与适合治疗上述精神障碍的其它治疗剂组合使用。

[0043] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺和其它药学活性剂可以一起给予或单独给予，并且当单独给予时，可以以任何顺序单独或顺序地给予。应该选择6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺和其它药学活性剂的量与给予的相对时机，以便达到所期望的组合治疗效果。

[0044] 本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如溶解性)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。

[0045] 在进一步的方面，本发明提供了组合产品，其包含6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及消炎剂。

[0046] 在与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物的组合中使用的合适消炎药包括：COX-2抑制剂(例如Celebrex 、Vioxx 或Prexige )，非甾族的抗炎症药物(NSAID)(例如色甘酸二钠或萘多罗米钠)，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱，PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)，白细胞三烯拮抗剂，白细胞三烯合成的抑制剂(例如孟鲁司特钠)，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂，腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)，细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成的抑制剂，5-脂氧合酶抑制剂或皮质类甾醇。

[0047] 在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防精神障碍的组合产品，其包含6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物以及一或多种下列药剂：i)抗精神病药剂；ii)抗抑郁剂；iii)抗焦虑剂；和iv)心境稳定剂。

[0048] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以与抗抑郁剂和/或抗精神病药组合使用，以治疗或预防忧郁症和心境障碍。

[0049] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以与一或多种下列药剂组合使用，以治疗或预防双相疾病：i)心境稳定剂；ii)抗精神病药剂；和iii)抗抑郁剂。

[0050] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以与抗焦虑药和/或抗抑郁剂组合使用，以治疗或预防焦虑症。

[0051] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以与抗精神病药和/或抗抑郁剂组合使用，以治疗或预防精神分裂症。

[0052] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物可以与一或多种下列药剂组合使用，以治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂类，例如替马西泮，氯甲西泮，艾司唑仑和三唑仑；ii)非苯并二氮杂类安眠药，例如唑吡坦，唑吡酮，扎来普隆和indiplon；iii)巴比妥酸盐，例如阿普比妥，仲丁比妥，戊巴比妥，西可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁剂；和v)其它镇静剂-安眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。

[0053] 与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪，硫利达嗪，甲砜达嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，三氟拉嗪，thiothixine，氟哌丁苯，吗啉吲酮和克塞平)；和非典型性的抗精神病药(例如氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，阿立哌唑(aripirazole)，齐拉西酮和氨磺必利)。

[0054] 与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适抗抑郁剂包括：血清素再摄取抑制剂(例如西酞普兰，艾司西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀，达泊西汀和舍曲林)；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法新，度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀(reboxetine))；三环抗忧郁药(例如阿米替林，氯米帕明，丙咪嗪，马普替林，去甲替林和三甲丙咪嗪)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼(isocarboxazide)，吗氯贝胺，苯乙肼和强内心百乐明)；及其它(例如安非他酮，米安舍林，米尔塔扎平(mirtazapine)，奈法唑酮和曲唑酮)。

[0055] 与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适的心境稳定剂包括丙戊酸锂、钠/丙戊酸/双丙戊酸，卡马西平，乐命达，加巴喷丁，托吡酯和噻加宾。

[0056] 与6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物组合使用的合适的抗焦虑药包括苯并二氮杂类，例如阿普唑仑和氯羟安定。

[0057] 6-(5-环丙基氨甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2，2-二甲丙基)-烟酰胺或其可药用盐或溶剂化物也可以与一或多种下列药剂组合使用：i)褪黑激素受体调节剂；ii)食欲肽拮抗剂；iii)速激肽受体拮抗剂；iv)CRF受体拮抗剂；(v)三色胺再摄取抑制剂；(vi)钠通道阻断剂；(vii)D1、D2或D3受体调节剂；(viii)血清素受体调节剂；(ix)抗利尿激素受体调节剂；(x)谷氨酸盐受体调节剂；和(xi)神经肽Y受体调节剂，以治疗或预防精神障碍。

[0058] 生物学评价

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