发明背景

银屑病是一种T细胞介导的炎性疾病，被认为是最常见的自身免疫 性疾病之一，尽管全球发病率变化很大，但仍感染大约2％-3％的成人 (Stern R.S.，等，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：136-39；Davidson A和Diamond B.N Engl J Med 2001，345：340-50；Langley R.G.B.，等， Ann Rheum Dis 2005，64(Suppl II)：ii18-23)。银屑病对生活质量有着较大 的影响(de Korte J，等，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：140-7； Krueger G，等，Arch Dermatol 2001，137：280-4；Finlay AY和Coles EC， Br J Dermatol 1995，132：236-44)并与诸多心理和社会心理问题有关 (Kimball AB，等，Am J Clin Dermatol 2005，6：383-92；Russo PA，等， Australas J Dermatol 2004，45：155-9)。许多传统的银屑病疗法具有毒副 作用；因此，它们的长期使用受限(Lebwohl M.和Ali S.，J Am Acad Dermatol 2001，45：487-98；Lebwohl M.和Ali S.，J Am Acad Dermatol 2001，45：649-61)。此外，许多银屑病患者对传统疗法并不满意(Stern RS， 等，J Investig Dermatol Symp Proc 2004，9：136-39；Finlay AY和Ortonne JP，J Cutan Med Surg 2004，8：310-20)；因此，确实需要更安全且更容易 使用并能长期采用的疗法。

白介素-12(IL-12)和相关的细胞因子IL-23是享有共同的p40亚基 的IL-12细胞因子超家族的成员(Anderson EJR，等，Springer Semin Immunopathol 2006，27：425-42)。这两种细胞因子都有助于银屑病中II 型辅助细胞(Th1)免疫应答的发展，但各自作用截然不同(Rosmarin D和 Strober BE，J Drugs Dermatol 2005，4：318-25；Hong K，等，J Immunol 1999，162：7480-91；Yawalkar N，等，J Invest Dermatol 1998，111： 1053-57)。IL-12主要刺激Th1细胞分化并随后分泌干扰素-γ，而IL-23 则优先刺激幼稚T细胞分化成分泌IL-17(一种促炎症介质)的效应T辅助 细胞(Th 17)(Rosmarin D和Strober BE，J Drugs Dermatol 2005，4：318-25； Harrington Le，等，Nature Immunol 2005，6：1123-32；Park H，等Nature Immunol 2005，6：1132-41)。在银屑病皮损中IL-12 p40和IL-23 p40信使 RNA过表达暗示用针对IL-12/23 p40亚基蛋白的中和抗体抑制IL-12和 IL-23可提供一种用于治疗银屑病的有效的医疗方法(Yawalkar N，等，J Invest Dermatol 1998，111：1053-57；Lee E，等，J Exp Med 2004，199： 125-30；Shaker OG，等，Clin Biochem 2006，39：119-25；Piskin G，等，J Immunol 2006，176：1908-15)。在本领域中显然需要这样的用于治疗银屑 病的医疗方法。

发明概述

本发明提供了使用结合人IL-12和/或人IL-23的抗体或其抗原结合 部分，用于银屑病如慢性银屑病的治疗方法和组合物。

在一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述方 法包括每两周一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和/或人 IL-23的抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，个体对每两周一次、每周一次或单次剂量的抗 体或其抗原结合部分维持一段持续时间，如至少约12周或至少约24周 的应答。

在另一个实施方案中，在每两周一次、每周一次或单次剂量给予个 体针对人IL-12和人IL-23的抗体或其抗原结合部分后，个体维持至少 PASI 75应答一段持续时间。在又一个实施方案中，在每两周一次、每 周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和人IL-23的抗体或其抗原结 合部分后，个体维持至少PASI 90应答一段持续时间。在再一个实施方 案中，在每两周一次、每周一次或单次剂量给予个体针对人IL-12和人 IL-23的抗体或其抗原结合部分后，个体维持至少PASI 100应答一段持 续时间。

在一个实施方案中，针对人IL-12和/或人IL-23的抗体的剂量为约 200mg或约100mg。

在一个实施方案中，银屑病是斑块型银屑病(plaque psoriasis)， 如慢性斑块型银屑病。在另一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如 慢性斑块型银屑病。在又一个实施方案中，银屑病是中重度银屑病，如 中重度斑块型银屑病、中重度慢性银屑病或中重度慢性斑块型银屑病。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分经皮下给药施用。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括步骤：(i)选择患慢性银屑病的个体；和(ii)给予个体能结合 IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分；从而治 疗个体中的慢性银屑病。

在一个实施方案中，个体已具有至少6个月的银屑病临床诊断。在 另一个实施方案中，个体已已患有至少2个月的稳定性斑块型银屑病。

在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括步骤：(i)选择不具有选自下列的情况的个体：之前经历系统 性或生物学抗-IL-12治疗；非斑块型银屑病；在治疗前不能停止局部银 屑病治疗至少2周；在治疗前紫外线B光疗至少2周；在治疗前补骨脂 素-紫外线光疗至少4周；在治疗前系统性治疗至少4周；在治疗前生物 治疗至少12周；在治疗过程中需要摄入口服或可注射的皮质激素类； 在筛选前10年间需要住院的哮喘病情恶化；严重感染的感染或危险因 素；除成功治疗的基底细胞癌之外的恶性肿瘤史，如鳞状细胞癌、或原 位宫颈癌史；和对含免疫球蛋白G药物如静脉注射丙种球蛋白、融合蛋 白或单克隆抗体的主要免疫反应史，如血清病或过敏样反应；和(ii)给 予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合 部分；从而治疗个体中的银屑病。

在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括步骤：(i)选择在1个月内没有接种活病毒剂的个体；和(ii)给 予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合 部分；从而治疗个体中的银屑病。

在再一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括步骤：(i)给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位 的抗体或其抗原结合部分；(ii)监测个体选自下列的临床上显著的异常 实验室结果：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶＞5倍正常值上限；血清总 胆红素＞3倍正常值上限；血清肌酸酐＞3倍正常值上限；肌酸磷酸激酶 ＞5倍正常值上限；血红蛋白＜8g/dL；白细胞计数＜2×109/L；和血小板 计数＜75×109/L；和(iii)停止给予其中检测到临床上显著的异常实验室 结果的个体抗体或其抗原结合部分；从而治疗个体中的银屑病。

在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另 一个实施方案中，每周一次或以单次剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，以约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、 150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg或220mg 的剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基时，抗体或 其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。在另一个实施方案中，当p40 亚基结合IL-23的p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚 基的表位。在又一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基以 及当p40亚基结合IL-23的p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合 该p40亚基的表位。

在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如慢性斑块型银屑病， 如中重度慢性斑块型银屑病。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或 其抗原结合部分，其中个体在初次给予抗体或其抗原结合部分后维持至 少PASI 90应答一段持续时间，从而治疗个体中的银屑病.

在一个实施方案中，持续时间为至少约12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23或24周。

在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另 一个实施方案中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在又一个实施 方案中，以单次剂量给予抗体。

在一个实施方案中，以约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、 150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg或220mg 的剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如慢性斑块型银屑病， 如中重度慢性斑块型银屑病。

在又一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或 其抗原结合部分，其中个体在初次给予抗体或其抗原结合部分后维持归 零或最小的PGA等级一段持续时间，从而治疗个体中的银屑病。

在一个实施方案中，持续时间位至少约12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23或24周。

在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另 一个实施方案中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在又一个实施 方案中，以单次剂量给予抗体。

在一个实施方案中，以约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、 150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg或220mg 的剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如慢性斑块型银屑病， 如中重度慢性斑块型银屑病。

在又一个方面中，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所 述方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体 或其抗原结合部分，其中个体在初次给予抗体或其抗原结合部分后经约 8周显示改善的PASI得分，从而治疗个体中的银屑病。

在一个实施方案中，个体在初次给予抗体或其抗原结合部分后经约 7周、约6周、约5周、约4周、约3周、约2周或约1周显示改善的 PASI得分。

在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另 一个实施方案中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在又一个实施 方案中，以单次剂量给予抗体。

在一个实施方案中，以约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、 150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg或220mg 的剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如慢性斑块型银屑病， 如中重度慢性斑块型银屑病。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方法，所述 方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或 其抗原结合部分，其中个体在停止给予抗体或其抗原结合部分后维持至 少PASI 50应答一段持续时间，从而治疗个体中的银屑病。

在一个相关的方面中，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方 法，所述方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位 的抗体或其抗原结合部分，其中个体在停止给予抗体或其抗原结合部分 后维持至少PASI 75应答一段持续时间，从而治疗个体中的银屑病。

在又一个相关的方面中，本发明提供了一种治疗个体中银屑病的方 法，所述方法包括给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位 的抗体或其抗原结合部分，其中个体在停止给予抗体或其抗原结合部分 后维持至少PASI 90应答一段持续时间，从而治疗个体中的银屑病。

在一个实施方案中，停止给予抗体后的持续时间为至少约12周。

在一个实施方案中，给予抗体至少约12周。

在一个实施方案中，每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另 一个实施方案中，每周一次给予抗体或其抗原结合部分。在另一个实施 方案中，以单次剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，以约100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、 150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg或220mg 的剂量给予抗体或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，银屑病是慢性银屑病，如慢性斑块型银屑病， 如中重度慢性斑块型银屑病。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分能 结合IL-12的p40亚基的表位。

在另一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基时，抗体 或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。在又一个实施方案中，当 p40亚基结合p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的 表位。在一个实施方案中，当p40亚基结合IL-12的p35亚基以及当p40 亚基结合p19亚基时，抗体或其抗原结合部分能结合该p40亚基的表位。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合选自Y61和J695 的抗体结合的IL-12的p40亚基的表位。

在另一个实施方案中，抗体能进一步结合第一异二聚体，并且还能 结合第二异二聚体，其中第一异二聚体包含I1-12的p40亚基和I1-12的 p35亚基，以及其中第二异二聚体包含IL-12的p40亚基和p19亚基。

在另一个实施方案中，抗体中和第一异二聚体的活性。在另一个实 施方案中，抗体中和第二异二聚体的活性。在又一个实施方案中，抗体 中和第一异二聚体和第二异二聚体的活性。

在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分 以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增 殖，或以1×10-10M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。

在一个实施方案中，如通过表面等离振子共振所测定的，用于本发 明方法中的抗体或其抗原结合部分以1×10-10M或更小的Kd或以1× 10-3s-1或更小的koff速率常数(rate constant)从IL-12的p40亚基上解 离。

在一个实施方案中，分离的用于本发明方法中的抗体或其抗原结合 部分是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。

在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部 分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3和包含氨基酸序列 SEQ ID NO：26的轻链CDR3；

在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部 分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和包含氨基酸序列 SEQ ID NO：28的轻链CDR2。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分 具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1和包含氨基酸序列 SEQ ID NO：30的轻链CDR1。

在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分 能结合包含p40亚基的白介素。在一个实施方案中，白介素包含p40亚 基和p35亚基，如该白介素为IL-12。在另一个实施方案中，白介素包 含p40亚基和p19亚基。在又一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分 中和白介素的活性。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合p40亚基的表位。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以包含该抗体或其抗原 结合部分和药学上可接受的载体的药物组合物给予个体。药物组合物还 可包含另外的药物，例如治疗剂，如布地奈德，表皮生长因子，皮质激 素类，环孢菌素，柳氮磺胺吡啶，氨基水杨酸盐，6-巯基嘌呤，硝基咪 唑硫嘌呤，甲硝哒唑，脂氧合酶抑制剂，美沙拉嗪，奥沙拉嗪，巴柳氮， 抗氧化剂，血栓烷抑制剂，IL-1受体拮抗剂，抗-IL-1β单克隆抗体，抗 -IL-6单克隆抗体，生长因子，弹性蛋白酶抑制剂，吡啶基-咪唑化合物， TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、 GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或激动剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、 CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90的抗体或它们的配体，氨 甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAIDs， 布洛芬，皮质激素类，氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂， 抗血栓药，补体抑制物，类肾上腺素能药物，IRAK，NIK，IKK，p38， MAP激酶抑制剂，IL-1β转化酶抑制剂，TNFα转化酶抑制剂，T-细胞信 号传导抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤， 6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体，可溶性 p55 TNF受体，可溶性p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，抗炎 细胞因子，IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ。

在另一个实施方案中，给予个体的药物组合物中的治疗剂可选自抗 -TNF抗体及其抗体片段、TNFR-Ig构建物、TACE抑制剂、PDE4抑制 剂、皮质激素类、布地奈德、地塞米松、柳氮磺胺吡啶、5-对氨基水杨 酸、奥沙拉嗪、IL-1β转化酶抑制剂、IL-1ra、酪氨酸激酶抑制剂、6-巯 基嘌呤和IL-11。

在另一个实施方案中，治疗剂可选自皮质激素类，氢化泼尼松，甲 基氢化泼尼松，硝基咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素，氨甲蝶呤，4- 氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-β1a，干扰素-β1b，Copolymer 1，高压氧， 静脉滴注免疫球蛋白，克拉屈滨，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、PDGF的抗体或 激动剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、 CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或它们的配体，氨甲蝶呤，环孢菌 素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAID，布洛芬， 皮质激素类，氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药， 补体抑制物，类肾上腺素能药物，IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶 抑制剂，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂， 激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤，6- 巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体，可溶性p55 TNF受体，可溶性p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，sIL-13R， 抗-P7s，p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)，抗炎细胞因子，IL-4，IL-10， IL-13和TGFβ。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分分 别结合人IL-12和/或人IL-23，并如通过表面等离振子共振所测定的， 以1×10-10M或更小的Kd和以1×10-3s-1或更小的koff速率常数从人IL-12 和/或人IL-23上解离。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以 1×10-4s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另 一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-5s-1或更小的koff速率 常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。

在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分分别结合人IL-12和/ 或人IL-23，并如通过表面等离振子共振所测定的，以1×10-2s-1或更小 的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在又一个实施方案中， 抗体或其抗原结合部分以1×10-3s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/ 或人IL-23上解离。在再一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以 1×10-4s-1或更小的koff速率常数从人IL-12和/或人IL-23上解离。在另一 个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-5s-1或更小的koff速率常 数从人IL-12和/或人IL-23上解离。

在又一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人 IL-23，并以1.34×10-10M或更小的Kd分别从人IL-12和/或人IL-23上解 离。在又一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人 IL-23，并以9.74×10-11M或更小的Kd分别从人IL-12和/或人IL-23上 解离。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分是重组抗体或其抗原 结合部分。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是 中和抗体，如中和人IL-12和/或人IL-23的活性。在一个实施方案中， 中和抗体或其抗原结合部分以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定 中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在另一个实施方案中，中和抗体或其抗 原结合部分以1×10-10M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集 素胚细胞增殖。在又一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以 1×10-11M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。 在又一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-7M或更小的 IC50在体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚 细胞增殖。在又一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-8 M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一 个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分以1×10-10M或更小的IC50 抑制人IFNγ产生。在又一个实施方案中，中和抗体或其抗原结合部分 以1×10-11M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在再一个实施方案中， 中和抗体或其抗原结合部分以5×10-12M或更小的IC50抑制人IFNγ产 生。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚 细胞增殖；

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3；和

c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。在一个实施 方案中，抗体进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2； 和包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2。在又一个实施方案中， 抗体或其抗原结合部分进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重 链CDR1；和包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1。在又一个 实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10M或更小的IC50在体外 PHA测定中进一步抑制植物凝集素胚细胞增殖。在又一个实施方案中， 抗体或其抗原结合部分以1×10-11M或更小的IC50在体外PHA测定中进 一步抑制植物凝集素胚细胞增殖。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分具 有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：32的轻链可变区。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分包 含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区的重链恒定 区。在一个实施方案中，抗体重链恒定区为IgG1。在另一个实施方案中， 抗体是Fab片段、F(ab′)2片段或单链Fv片段。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以 1×10-10M或更小的Kd从人IL-12和/或人IL-23上解离并结合人IL-12和 /或人IL-23的p40亚基上的表位。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是 人抗体或其抗原结合部分，其

a)如通过表面等离振子共振所测定的，以1×10-3s-1或更小的koff 速率常数从人IL-12上解离；

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3；和

c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。

在另一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部 分以1×10-4s-1或更小的koff速率常数从人IL-12上解离。在另一个实 施方案中，人抗体或其抗原结合部分以1×10-5s-1或更小的koff速率常 数从人IL-12上解离。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分是 结合人IL-12的人抗体或其抗原结合部分，并且包含：

包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3区；和

包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3区。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分具有轻链可变区 (LCVR)，该轻链可变区具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的CDR3区， 并且具有重链可变区(HCVR)，该重链可变区具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的CDR3区。在另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分 包含进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的CDR2区的LCVR和 进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：27的CDR2区的HCVR。在又 一个实施方案中，LCVR进一步具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的 CDR1区，以及HCVR具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的CDR1区。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人 IL-23，并且是抗体J695(也称为ABT-874)或其抗原结合部分。

在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分结合人IL-12和/或人 IL-23，以1.34×10-10M或更小的Kd从人IL-12上解离，并中和人IL-12 和/或人IL-23。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以9.74×10-11 M或更小的Kd从人IL-12和/或人IL-23上解离。在一个实施方案中，抗 体或其抗原结合部分以1×10-7M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制 植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以 1×10-8M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。 在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-9M或更小的IC50 在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中， 抗体或其抗原结合部分以1×10-10M或更小的IC50在体外PHA测定中抑 制植物凝集素胚细胞增殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分 以1×10-11M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增 殖。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1×10-10M或更小的 IC50抑制人IFNγ产生。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分以1 ×10-11M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。在一个实施方案中，抗体或 其抗原结合部分以5×10-12M或更小的IC50抑制人IFNγ产生。

在一个实施方案中，用于本发明方法中的抗体或其抗原结合部分以 1×10-9M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体结合测定(RBA)中抑 制IL-12和/或IL-23结合其受体。在一个实施方案中，抗体或其抗原结 合部分以1×10-10M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体结合测定 (RBA)中抑制IL-12和/或IL-23结合其受体。在一个实施方案中，抗体或 其抗原结合部分以1×10-11M或更小的IC50，分别在IL-12或IL-23受体 结合测定(RBA)中抑制IL-12和/或IL-23结合其受体。

附图简述

图1显示了患者的试验配置。(术语“eow”指每隔一周给药)

图2显示了在12周试验部分过程中，在银屑病面积和严重性指数 中具有至少75％改善(PASI 75)的患者的百分数。到第8周，基于对意向 治疗人群观察数据的方差分析，分别与安慰剂相比，除200mg×1组外， 在每一ABT-874治疗组中具有PASI 75应答的患者的百分数在统计学 上显著更高(p＜0.001)(术语“eow”指每隔一周给药)。

图3显示了自基线的在银屑病面积和严重性指数(PASI)得分中的平 均百分数改善。数据显示基于对意向治疗人群观察数据的方差分析，在 所有时间点上与安慰剂相比，对于每一ABT-874治疗组*p＜0.001(除在 第1周的100mg eow，p＝0.023之外)(术语“eow”指每隔一周给药)。

图4A-C显示了在试验的第24周，即在停止给予抗体的第12周， 分别维持PASI 50、PASI 75和PASI 90应答的患者的百分数。

图4D显示了在整个24周的试验期间维持PASI 75应答的患者的百 分数。

发明详述

为了使本发明能更容易地理解，首先定义某些术语。

术语“活性增强氨基酸残基”包括提高抗体活性的氨基酸残基。应 当理解活性增强氨基酸残基可取代处于接触位置、高变位置或优先选择 性诱变位置的氨基酸残基，以及更进一步地，多于一个的活性增强氨基 酸残基可存在于一个或多个CDRs中。活性增强氨基酸残基包括改善抗 体，例如结合人IL-12的抗-人IL-12抗体的结合特异性/亲和力的氨基酸 残基。活性增强氨基酸残基还意在包括改善抗体，例如抑制人IL-12的 人IL-12抗体的中和效价的氨基酸残基。

术语“抗体”包括由四条多肽链--通过二硫键互相连接的两条重 (H)链和两条轻(L)链构成的免疫球蛋白分子。每条重链均由重链可变区 (在此缩写为HCVR或VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个区 CH1、CH2和CH3构成。每条轻链均由轻链可变区(在此缩写为LCVR 或VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个区CL构成。VH和VL区 可进一步再分成称为互补决定区(CDRs)的高变区、其中散布着更保守的 称为框架区(FR)的区。每一VH和VL均由三个CDRs和四个FRs组成， 从氨基末端到羧基末端的排列顺序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3、FR4。在一个实施方案中，用于本发明的组合物和方法中 的抗体是美国专利第6,914,128号中所描述的抗体，在此并入作为参考。 在另一个实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的抗体是抗体 ABT-874(也称为J695；Abbott Laboratories)。

术语抗体的“抗原结合部分”(或“抗体部分”)包括保留特异性结 合抗原(如hIL-12)能力的抗体片段。业已表明可通过全长抗体的片段履 行抗体的抗原结合功能。包含于术语抗体的“抗原结合部分”中的结合 片段的实例包括(i)Fab片段--由VL、VH、CL和CH1区组的单价片 段；(ii)F(ab′)2片段--包含在铰链区通过二硫桥键连接的两个Fab片 段的二价片段；(iii)Fd片段--由VH和CH1区组成的片段；(iv)Fv 片段，由抗体单臂的VL和VH区组成，(v)dAb片段(Ward等，(1989) Nature 341：544-546)，其由VH区组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。 此外，尽管Fv片段的两个区--VL和VH为不同的基因所编码，但可 通过合成接头使用重组方法将它们连接，使得它们被制备为其中VL和 VH区配对形成单价分子的蛋白单链(已知为单链Fv(scFv)；参见如Bird 等(1988)Science 242：423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad. Sci.USA 85：5879-5883)。这样的单链抗体也意在包含于术语抗体的“抗 原结合部分”中。其他类型的单链抗体，例如双抗体也包括在其中。双 抗体是二价、双特异性抗体，其中VH和VL区在单链多肽上表达，但 是使用太短以致不能在同一链上的两个区之间配对的接头，从而使该区 与另一个链的互补区配对并产生两个抗原结合位点(参见如Holliger，P.， 等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak，R.J.，等 (1994)Structure 2：1121-1123)。

更进一步地，抗体或其抗原结合部分可以是较大的免疫黏附分子的 一部分，该较大的免疫黏附分子是通过将抗体或抗体部分与一个或多个 其他蛋白或肽共价或非共价缔合所形成的。这样的免疫黏附分子的实例 包括使用抗生物素蛋白链菌素核心区来制备四聚体scFv分子 (Kipriyanov，S.M.，等(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6：93-101) 以及使用半胱氨酸残基、一种标记肽和C-末端多组氨酸标签来制备二价 和生物素化scFv分子(Kipriyanov，S.M.，等(1994)Mol.Immunol. 31：1047-1058)。可使用常规技术，例如分别用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消 化全抗体，由全抗体制备抗体部分例如Fab和F(ab′)2片段。此外，可使 用本文中描述的标准的重组DNA技术获得抗体、抗体部分和免疫黏附 分子。优选的抗原结合部分是完整的区或完整的区的配对。

术语“回复突变”指一种其中人抗体的某些或全部体细胞突变的氨 基酸为来自同源种系抗体序列的相应的种系残基所取代的方法。将本发 明的人抗体的重链和轻链序列分别与VBASE数据库中的种系序列进行 比对，以鉴定具有最高同源性的序列。通过突变规定的编码不同的氨基 酸的核苷酸位置，使本发明的人抗体中的这样的差异回复到种系序列。 应当调查如此鉴定作为回复突变候选物的每个氨基酸在抗原结合中的 直接或间接作用，并且不应将在突变后被发现影响人抗体的任何期望特 性的任何氨基酸包括在最终的人抗体中；举例来说，通过选择性诱变法 鉴定的活性增强氨基酸不应进行回复突变。为使进行回复突变的氨基酸 的数目减至最少，可保留被发现不同于最接近的种系序列但与另一种系 序列中相应的氨基酸相同的那些氨基酸位置，前提是对于在所讨论的氨 基酸的两侧，该另一种系序列与本发明的人抗体的序列具有至少10个、 优选12个氨基酸是相同或线性对应的。回复突变可在抗体优化的任何 阶段进行；优选地，在选择性诱变法前后即刻进行回复突变。更优选地， 在选择性诱变法前即刻进行回复突变。

当在本文中使用时，短语“人白介素12”(在此缩写为hIL-12或IL-12) 包括主要为巨噬细胞和树突细胞所分泌的人细胞因子。该术语包括包含 通过二硫桥键连接在一起的35kD亚基(p35)和40kD亚基(p40)的异二 聚体蛋白。该异二聚体蛋白被称为“p70亚基”。人IL-12的结构进一 步描述于例如Kobayashi，等(1989)J.Exp Med.170：827-845；Seder，等 (1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90：10188-10192；Ling，等(1995)J.Exp Med. 154：116-127；Podlaski，等(1992)Arch.Biochem.Biophys.294：230-237 中。术语人IL-12意在包括重组人IL-12(rh IL-12)，其可通过标准的重组 表达方法进行制备。

术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”在本文中是 可交换使用的。为本领域所公知的这些术语指氨基酸残基编号系统，这 些氨基酸残基比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的其他 氨基酸残基是更可变的(即高度可变的)(Kabat等(1971)Ann.NY Acad，Sci.190：382-391和Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)。对于重链可变区，高变区CDR1位 于氨基酸第31位到第35位，CDR2位于氨基酸第50位到第65位，以 及CDR3位于氨基酸第95位到第102位。对于轻链可变区，高变区CDR1 位于氨基酸第24位到第34位，CDR2位于氨基酸第50位到第56位， 以及CDR3位于氨基酸第89位到第97位。

Kabat编号在本文中用于指示在本发明抗体中所进行的氨基酸修饰 的位置。例如，可将Y61抗-IL-12抗体重链CDR1的第31位丝氨酸(S) 突变为谷氨酸(E)(H31S→E)，或可将轻链CDR3的第94位甘氨酸(G) 突变为酪氨酸(Y)(L94G→Y)。

术语“人抗体”包括具有相应于Kabat等(参见Kabat，等(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)所描述的人种系 免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可包括不是 人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基(如通过体外随机或位点专 一诱变或体内体细胞突变导入的突变)，例如在CDRs中以及特别在 CDR3中。优选使用本文中描述的“选择性诱变法”导入该突变。人抗 体可具有至少一个为不是人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基， 如活性增强氨基酸残基所取代的位置。人抗体可具有多达20个为不是 人种系免疫球蛋白序列的一部分的氨基酸残基所取代的位置。在其他实 施方案中，多达10个、多达5个、多达3个或多达2个位置被取代。

在一个优选的实施方案中，如下所详述的，这些取代位于CDR区中。 然而，当在本文中使用时，术语“人抗体”并不意在包括其中CDR序 列业已嫁接在人框架序列上并且来源于另一哺乳动物物种如小鼠的种 系的抗体。

短语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的 人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(进一步 描述于以下第II节中)，分离自重组的、组合的人抗体文库的抗体(进一 步描述于以下第III节中)，分离自转入了人免疫球蛋白基因的动物(如小 鼠)的抗体(参见如Taylor，L.D.，等(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295) 或通过涉及剪接人免疫球蛋白基因序列入其他DNA序列中的其他方法 所制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有来源于人种 系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(参见Kabat，E.A.，等(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)。然而，在某些 实施方案中，对这样的重组人抗体进行体外诱变(或当使用转入人Ig序 列基因的动物时，体内体细胞诱变)，从而重组抗体的VH和VL区的氨 基酸序列是这样的序列，即虽然来源于并与人种系VH和VL序列相关， 但可以不天然存在于体内人抗体种系所有组成成分中。然而，在某些实 施方案中，这样的重组抗体是选择性诱变法或回复突变或两者的结果。

“分离的抗体”包括基本上不含有具有不同的抗原特异性的其他抗 体的抗体(如特异性结合hIL-12的分离的抗体是基本上不含有特异性结 合不同于hIL-12的抗原的抗体)。特异性结合hIL-12的分离的抗体可结 合来自其他物种的IL-12分子(以下进一步详细讨论)。此外，分离的抗体 可基本上不含有其他细胞物质和/或化学药品。

“中和抗体”(或“中和hIL-12活性的抗体”)包括结合hIL-12引起 抑制hIL-12的生物活性的抗体。可通过测定一种或多种hIL-12生物活 性的指示物评价该hIL-12的生物活性的抑制，例如在植物凝集素胚细胞 增殖测定(PHA)中人植物凝集素胚细胞增殖的抑制，或在人IL-12受体结 合测定中受体结合的抑制(参见美国专利第6,914,128号的实施例3-干扰 素-γ诱导测定)。可通过几种本领域已知的标准的体外或体内测定中的一 种或多种评价这些hIL-12生物活性的指示物(参见美国专利第 6,914,128号的实施例3)。

术语“活性”包括诸如抗体对抗原的结合特异性/亲和力的活性，例 如，抗-hIL-12抗体结合IL-12抗原和/或抗体的中和效价，例如，结合 hIL-12的抗-hIL-12抗体抑制hIL-12的生物活性，如抑制PHA胚细胞增 殖或在人IL-12受体结合测定中抑制受体结合(参见美国专利第 6,914,128号的实施例3)。

短语“表面等离振子共振”包括例如使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，Sweden and Piscataway，NJ)，通过检测生物传感 器基质中蛋白质浓度改变，提供用于实时生物特异性相互作用分析的光 学现象。详情参见美国专利第6,914,128号的实施例5和U.，等 (1993)Ann.Biol.Clin.51：19-26；U.，等(1991)Biotechniques 11：620-627；Johnsson，B.，等(1995)J.Mol.Recognit.8：125-131；和 Johnnson，B.，等(1991)Anal.Biochem.198：268-277。

当在本文中使用时，术语“Koff”意指抗体从抗体/抗原复合物上解 离的离解速率常数(off rate constant)。

当在本文中使用时，术语“Kd”意指特定抗体-抗原相互作用的离 解常数(dissociation constant)。

短语“核酸分子”包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单 链或双链的，但优选是双链DNA。

关于编码结合hIL-12的抗体或抗体部分(如VH、VL、CDR3)包括“分 离的抗体”的核酸，当在本文中使用时，短语“分离的核酸分子”包括 其中编码抗体或抗体部分的核苷酸序列不含编码结合除hIL-12之外的 抗原的抗体或抗体部分的其他核苷酸序列的核酸分子，该其他的序列可 在人基因组DNA中天然地侧接该核酸。因此，例如，编码抗-IL-12抗体 的VH区的本发明的分离的核酸不含有编码结合除IL-12之外的抗原的 其他VH区的其他序列。短语“分离的核酸分子”还意在包括编码二价、 双特异性抗体的序列，例如编码其中VH和VL区不含有不同于该双抗 体序列的其他序列的双抗体的序列。

术语“载体”包括能将它所连接的另一个核酸转运的核酸分子。一 种类型的载体是“质粒”，其指其中可以连接另外的DNA区段的环状 双链DNA环。另一种类型的载体是病毒载体，其中另外的DNA区段可 被连接到病毒基因组中。某些载体能在导入它们的宿主细胞中自主复制 (如具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其他载体(如 非游离型哺乳动物载体)在导入宿主细胞中时能被整合到宿主细胞的基 因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能指导它们可操 作地连接的基因的表达。这样的载体在此称为“重组表达载体”(或简称 为“表达载体”)。一般而言，在重组DNA技术中应用的表达载体经常 是以质粒形式存在。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以交换使用， 因为质粒是最常使用的载体形式。然而，本发明意在包括这样的表达载 体的其他形式，例如病毒载体(如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺病 毒相关病毒)，它们起着同等的功能。

短语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)包括其中已导入重 组表达载体的细胞。应当理解该术语不但意指特定的对象细胞，还意指 这样的细胞的后代。因为由于突变或环境影响，在后代中可能存在某些 改变，这样的后代事实上可能与亲本细胞不同，但仍包括在本文所使用 的术语“宿主细胞”的范围内。

当在本文中使用时，术语“修饰”意指改变抗体或其抗原结合部分 中的一个或多个氨基酸。可通过在一个或多个位置添加、取代或缺失氨 基酸而产生该改变。可使用已知技术例如PCR诱变产生该改变。

短语“接触位置”包括在26个已知抗体-抗原结构的某一个中，为 接触抗原的氨基酸所占据的处于抗体重链可变区或轻链可变区的 CDR1、CDR2或CDR3中的氨基酸位置。如果26个已解结构的抗体- 抗原复合物的任一个中的CDR氨基酸接触抗原，则该氨基酸可被视为 占据了接触位置。与非接触位置相比，接触位置具有更高的为接触抗原 的氨基酸所占据的概率。优选地，接触位置是含有在26个结构的多于3 个(＞11.5％)中接触抗原的氨基酸的CDR位置。最优选地，接触位置是含 有在25个结构的多于8个(＞32％)中接触抗原的氨基酸的CDR位置。

术语“高变位置”包括占据抗体的重链可变区或轻链可变区的 CDR1、CDR2或CDR3区中的位置的氨基酸残基，该位置被认为在抗体 的体内亲和力成熟过程中具有高频率或概率的体细胞高变。“高频率或 概率的体细胞高变”包括在抗体的体内亲和力成熟过程中5-约40％几率 的残基会经历体细胞高变的频率或概率。应当理解该指定范围内的所有 范围也意在成为本发明的一部分，如5-约30％，如5-约15％，如15-约 30％。

术语“优先选择性诱变位置”包括占据重链可变区或轻链可变区的 CDR1、CDR2或CDR3区中的位置的氨基酸残基，该位置可被认为是接 触位置和高变位置。

短语“选择性诱变法”包括一种通过在至少一个优先选择性诱变位 置、高变位置和/或接触位置处选择和单独突变CDR残基改善抗体活性 的方法。“选择性突变的”人抗体是一种包含使用选择性诱变在经选择 的位置进行突变的抗体。在另一个实施方案中，选择性诱变法意在提供 一种优先突变抗体的重链可变区的CDR1、CDR2或CDR3(以下分别简 称为H1、H2和H3)，或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3(以下分别 简称为L1、L2和L3)中的经选择的单个氨基酸残基的方法。氨基酸残基 可选自优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置。基于它们在轻链或 重链可变区中的位置，选择单个氨基酸。应当理解高变位置还可能是接 触位置。在一个实施方案中，选择性诱变法是一种“定向方法”。措辞 “定向方法”意在包括以定向方式优先突变抗体的重链可变区的CDR1、 CDR2或CDR3或轻链可变区的CDR1、CDR2或CDR3中的经选择的单 个氨基酸残基的方法，如“Group-wise定向方法”或“CDR-wise定向方 法”。在“Group-wise定向方法”中，单个氨基酸残基特别是成组被定 向用于选择性突变，包括组I(包括L3和H3)、II(包括H2和L1)和III(包 括L2和H1)，以优先用于定向的顺序列组。在“CDR-wise定向方法” 中，单个氨基酸残基特别是CDRs被定向用于选择性突变，具有下列用 于定向的优先顺序：H3、L3、H2、L1、H1和L2。经选择的氨基酸残基 被突变为例如至少两种其他的氨基酸残基，并测定突变对抗体活性的效 果。活性被测定为抗体的结合特异性/亲和力和/或抗体的中和效价的改 变。应当理解选择性诱变法可用于优化来源于任何来源的任何抗体，所 述来源包括噬菌体展示、用人IgG种系基因转基因的动物、分离自人 B-细胞的人抗体。优选地，选择性诱变法用在无法进一步使用噬菌体展 示技术优化的抗体上。应当理解可在选择性诱变法前后对来自任何来源 包括噬菌体展示、用人IgG种系基因转基因的动物、分离自人B-细胞 的人抗体的抗体进行回复突变。

术语“活性增强氨基酸残基”包括改善抗体活性的氨基酸残基。应 当理解活性增强氨基酸残基可取代优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置处的氨基酸残基，此外，多于一个的活性增强氨基酸残基可存在 于一个或多个CDRs中。活性增强氨基酸残基包括改善抗体，例如结合 人IL-12的抗-人IL-12抗体的结合特异性/亲和力的氨基酸残基。活性增 强氨基酸残基还意在包括改善抗体，例如抑制人IL-12的人IL-12抗体 的中和效价的氨基酸残基。

当在本文中使用时，术语“给药”指给予物质(如抗-IL-12、抗-IL-23 抗体)以达到治疗目的(如治疗类风湿性关节炎)。

当在本文中使用时，术语“每两周一次的给药方案”、“每两周一 次的给药”和“每两周一次给药”指给予个体物质(如抗-IL-12、抗-IL-23 抗体)以达到治疗目的的时程，其中该时程为每隔一周(eow)。每两周一 次的给药方案并不意在包括每周一次的给药方案。优选地，每9-19天给 予一次物质，更优选地，每11-17天给予一次物质，还更优选地，每13-15 天给予一次物质，以及最优选地，每14天给予一次物质。

当在短语“第一药物与第二药物联合”中时，术语“联合”包括同 时给予第一药物和第二药物，其例如可溶解于或混入同一药学上可接受 的载体中，或先给予第一药物，然后给予第二药物，或先给予第二药物， 然后给予第一药物。因此，本发明包括联合治疗性处理的方法和联合药 物组合物。

当在短语“伴随治疗性处理”中时，术语“伴随”包括在第二药物 存在下给予药物。伴随治疗性处理方法包括其中第一、第二、第三或另 外的药物被同时给予的方法。伴随治疗性处理方法还包括其中在第二或 另外的药物存在下给予第一或另外的药物的方法，其中第二或另外的药 物例如可在先前已给予。伴随治疗性处理方法可通过不同的参与者逐步 执行。例如，一个参与者可给予个体第一药物，和另一参与者可给予个 体第二药物，以及该给药步骤可在同时、或几乎同时、或在间隔的时间 执行，只要在第二药物(和另外的药物)存在下第一药物(和另外的药物) 之后给予即可。该参与者和个体可以是相同的实体(如人)。

当在本文中使用时，术语“联合治疗”指给予两种或更多种治疗性 物质，如抗-IL-12、抗-IL-23抗体和另外的药物。该另外的药物可伴随抗 -IL-12、抗-IL-23抗体给予而给予、在抗-IL-12、抗-IL-23抗体给予之前 给予或在抗-IL-12、抗-IL-23给予之后给予。

当在本文中使用时，术语“试剂盒”指包含用于给予本发明的抗 -IL-12、抗-IL-23抗体治疗IL-12相关病症的组分的包装产品。试剂盒优 选包含容纳有该试剂盒组分的盒子或容器。该盒子或容器贴有标签或食 品和药物管理局批准的治疗方案。该盒子或容器容纳有本发明的组分， 该组分优选容纳于塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器中。该容器 可以是带盖的管或瓶。试剂盒还可包含用于给予抗-IL-12、抗-IL-23抗体 的使用说明。

本发明的各个方面进一步详述于如下小节中。

I.结合人IL-12的人抗体

本发明提供了使用结合人IL-12的人抗体或其抗原结合部分用于治 疗银屑病的方法和组合物。本发明还包括使用结合IL-12和IL-23的抗 体的方法和组合物。优选地，用于本发明中的人抗体是重组的、中和的 人抗-hIL-12抗体。

在一个实施方案中，用于本发名的抗体是抗体ABT-874(参见美国 专利第6,914,128号)。ABT-874是一种抗白介素12(IL-12)和IL-23的全 人抗体。其以高亲和力结合IL-12和IL-23所共有的p40亚基--在银 屑病(Ps)治疗中经确认的靶标。

可通过例如用hIL-12筛选一个或多个人VL和VH cDNA文库，如 通过美国专利第6,914,128号的实施例1中所描述的噬菌体展示技术， 来选择结合人IL-12的抗体。筛选人VL和VH cDNA文库最初鉴定了一 系列的抗-IL-12抗体，其中一种抗体，在此称为“Joe 9”(或“Joe 9野 生型”)被选择用于进一步的开发。Joe 9是一种相对低亲和力的人IL-12 抗体(如约0.1s-1的Koff)，但对于特异性结合和检测hIL-12还是有用的。 通过进行重链和轻链CDRs诱变，产生一组“混配的”轻链和重链可变 区并进一步突变，产生众多具有增加的对hIL-12亲和力的另外的抗 -hIL-12抗体，从而改善了Joe 9抗体的亲和力(参见美国专利第6,914,128 号的实施例1、表2(参见附录A)和美国专利第6,914,128号的图1A-D 的序列比对)。

在这些抗体中，在此被称为Y61的人抗-hIL-12抗体证实在结合亲 和力上得到明显改善(如约2×10-4s-1的Koff)。选择Y61抗-hIL-12抗 体通过单独突变重链和轻链CDRs中的特定氨基酸残基用于进一步的亲 和力成熟。基于占据优先选择性诱变位置、接触位置和/或高变位置的氨 基酸残基，选择Y61的氨基酸残基用于位点专一突变(选择性诱变法)。 在重链和轻链CDRs中经选择的位置进行取代的概要示于美国专利第 6,914,128号的图2A-2H中。一种在此称为J695(也称为ABT-874(Abbott Laboratories)的优选的本发明的重组中和抗体，产生自Y61的轻链CDR2 的第50位处Tyr对Gly的取代以及Y61的轻链CDR3的第94位处Tyr 对Gly的取代。

在从Joe 9野生型到J695的谱系上，一组用于本发明中的抗-IL-12 抗体的重链和轻链可变区的氨基酸序列比对示于美国专利第6,914,128 号的图1A-1D中。这些序列比对能用于在从Joe 9到J695的谱系上，针 对结合hIL-12的本发明的抗体的优选的重链和轻链可变区鉴定共有序 列，以及针对CDR3、CDR2和CDR1鉴定共有序列。此外，概述于图 2A-2H中的Y61诱变分析能用于在包含具有来自Y61的修饰但仍保留 良好的hIL-12结合特性的序列的从Y61到J695的谱系上，针对结合 hIL-12的重链和轻链可变区鉴定共有序列，以及针对结合hIL-12的 CDR3、CDR2和CDR1鉴定共有序列。通过附加的序列表中序列标识符 所确定的本发明优选的CDR、VH和VL序列(包括共有序列)概述于下。

  SEQ ID   NO：   抗体链   区域   序列   1   共有序列   Joe 9-J695   CDR H3   (H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y)   2   共有序列   Joe 9-J695   CDR L3   Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)-(R/S/T/   W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L)-(V/I/T/M/L)   3   共有序列   Joe 9-J695   CDR H2   F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G   4   共有序列   Joe 9-J695   CDR L2   (G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S   5   共有序列   Joe 9-J695   CDR H1   F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H   6   共有序列   Joe 9-J695   CDR L1   (S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)-(N/G/Y)-(T/   D)-V-(K/H)   7   共有序列   Joe 9-J695   VH   (完整的VH序列；参见序列表)

  8   共有序列   Joe 9-J695   VL   (完整的VL序列；参见序列表)   9   共有序列   Y61-J695   CDR H3   H-(G/V/C/H)-(S/T)-(H/T/V/R/I)-(D/S)-(N/K/A/T/S/F/   W/H)   10   共有序列   Y61-J695   CDR L3   Q-S-Y-(D/S)-(Xaa)-(G/D/Q/L/F/R/H/N/Y)-T-H-P-A-   L-L   11   共有序列   Y61-J695   CDR H2   (F/T/Y)-I-(R/A)-Y-(D/S/E/A)-(G/R)-S-(Xaa)-K-(Y/E   )-Y-A-D-S-V-K-G   12   共有序列   Y61-J695   CDR L2   (G/Y/S/T/N/Q)-N-D-Q-R-P-S   13   共有序列   Y61-J695   CDR H1   F-T-F-(Xaa)-(Xaa)-(Y/H)-(G/M/A/N/S)-M-H   14   共有序列   Y61-J695   CDR L1   S-G-G-R-S-N-I-G-(S/C/R/N/D/T)-(N/M/I)-(T/Y/D/H/   K/P)-V-K   15   共有序列   Y61-J695   VH   (完整的VH序列；参见序列表)   16   共有序列   Y61-J695   VL   (完整的VL序列；参见序列表)   17   Y61   CDR H3   H-G-S-H-D-N   18   Y61   CDR L3   Q-S-Y-D-R-G-T-H-P-A-L-L   19   Y61   CDR H2   F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G   20   Y61   CDR L2   G-N-D-Q-R-P-S   21   Y61   CDR H1   F-T-F-S-S-Y-G-M-H   22   Y61   CDR L1   S-G-G-R-S-N-I-G-S-N-T-V-K   23   Y61   VH   (完整的VH序列；参见序列表)   24   Y61   VL   (完整的VL序列；参见序列表)   25   J695   CDR H3   H-G-S-H-D-N   26   J695   CDR L3   Q-S-Y-D-R-Y-T-H-P-A-L-L   27   J695   CDR H2   F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G   28   J695   CDR L2   Y-N-D-Q-R-P-S   29   J695   CDR H1   F-T-F-S-S-Y-G-M-H

  30   J695   CDR L1   S-G-S-R-S-N-I-G-S-N-T-V-K   31   J695   VH   (完整的VH序列；参见序列表)   32   J695   VL   (完整的VL序列；参见序列表)

通过表面等离振子共振分析测定Kd和Koff速率，在功能上鉴定了 产生自Joe 9野生型亲和力成熟的抗体。产生了一系列具有在约0.1s-1- 约1×10-5s-1范围内的Koff速率，以及更优选约1×10-4s-1-1×10-5s-1 或更小的Koff的抗体。如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述 的，还在体外鉴定了抗体抑制植物凝集素(PHA)胚细胞增殖的能力。产 生了一系列的具有约1×10-6M-约1×10-11M，更优选约1×10-10M-1 ×10-11M或更小的IC50值的抗体。

因此，在一个方面，本发明提供了供使用分离的人抗体或其抗原结 合部分的方法和组合物，该分离的人抗体或其抗原结合部分结合人IL-12 并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1s-1或更小的Koff速率常数 从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在体外植物凝集素胚 细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在优选的实施 方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-2s-1或更小的 Koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-7M或更小的IC50在体外 PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离 的人IL-12抗体或其抗原结合部分以1×10-3s-1或更小的Koff速率常数 从人IL-12上解离，或以1×10-8M或更小的IC50在体外PHA测定中抑 制植物凝集素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗 体或其抗原结合部分以1×10-4s-1或更小的Koff速率常数从人IL-12上 解离，或以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集 素胚细胞增殖。在更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原 结合部分以1×10-5s-1或更小的Koff速率常数从人IL-12上解离，或以 1×10-10M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增 殖。在还更优选的实施方案中，分离的人IL-12抗体或其抗原结合部分 以1×10-5s-1或更小的Koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-11M 或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素胚细胞增殖。

可通过表面等离振子共振测定IL-12抗体的离解速率常数(Koff) (参见美国专利第6,914,128号的实施例5)。通常，使用BIAcore系统 (Pharmacia Biosensor，Piscataway，NJ)通过表面等离振子共振(SPR)，表 面等离振子共振分析测定配体(固定在生物传感器基质上的重组人IL-12) 和分析物(溶液中的抗体)之间的实时结合相互作用。还可通过固定分析 物(生物传感器基质上的抗体)并引入配体(溶液中的重组IL-12)进行表面 等离振子分析。可使用几种适合的体外测定中的一种或多种评估IL-12 抗体或其抗原结合部分的中和活性(参见美国专利第6,914,128号的实施 例3)。

本领域众所周知抗体重链和轻链CDRs在针对抗原的抗体结合特异 性/亲和力中起重要作用。因此，本发明包括具有Joe 9的轻链和重链 CDRs的人抗体，以及具有已被修饰以改善抗体结合特异性/亲和力的 CDRs的其他抗体。如美国专利第6,914,128号的实施例1中所证明的， 一系列对轻链和重链CDRs的修饰产生了亲和力成熟的人抗-hIL-12抗 体。从Joe 9野生型到J695的一系列结合人IL-12的人抗体的重链和轻 链可变区氨基酸序列比对示于美国专利第6,914,128号的图1A-1D中。 可从序列比对中确定抗体CDRs的共有序列基序。例如，对于从Joe 9 到J695谱系的VH CDR3，共有基序包含氨基酸序列： (H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y)(SEQ ID NO：1)，其包含来自SEQ ID NO：7 中所示的共有HCVR的第95-102位的氨基酸。对于VL CDR3，共有基 序包含氨基酸序列：Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)- (R/S/T/W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L-V/I/T/M/L)(SEQ ID NO：2)，其 包含来自SEQ ID NO：8中所示的共有LCVR的第89-97位的氨基酸。

因此，在另一个方面，本发明提供了包含分离的人抗体或其抗原结 合部分方法和组合物，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：

a)以1×10-6M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集 素胚细胞增殖；

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链CDR3；和

c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链CDR3。

在一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列： F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G(SEQ ID NO：3)(其包含来自包含 氨基酸序列SEQ ID NO：7的共有HCVR的第50-65位的氨基酸)的VH CDR2，以及进一步包含含有氨基酸序列：(G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S (SEQ ID NO：4)(其包含来自包含氨基酸序列SEQ ID NO：8的共有 LCVR的第50-56位的氨基酸)的VL CDR2。

在另一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列： F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H(SEQ ID NO：5)(其包含来自包含氨基酸序列 SEQ ID NO：7的共有HCVR的第27-35位的氨基酸)的VH CDR1，以及 进一步和包含含有氨基酸序列：(S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)- (N/G/Y)-(T/D)-V-(K/H)(SEQ ID NO：6)(其包含来自包含氨基酸序列 SEQ ID NO：8的共有LCVR的第24-34位的氨基酸)的VL CDR1。

在又一个优选的实施方案中，用于本发明的抗体包含含有氨基酸序 列SEQ ID NO：7的HCVR和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：8的 LCVR。

基于对Y61所执行的产生J695抗体的突变分析(概述于美国专利第 6,914,128号的图2A-2H中)，可确定另外的共有基序。如美国专利第 6,914,128号的图2A-2H中所示图所证实的，Y61的重链和轻链CDRs 的某些残基能被取代而基本上不损害抗体的hIL-12结合性质。例如，在 CDR H1第30位处用12个不同的氨基酸残基所进行的单独取代基本上 不会减小抗体的Koff速率，表明其是能用于多种不同氨基酸残基取代 的位置。因此，基于突变分析(即能用其他氨基酸残基取代的Y61中位 置)确定了共有基序。对于重链和轻链CDR3s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：9和10中，对于重链和轻链CDR2s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：11和12中，以及对于重链和轻链CDR1s，共有基序分别示于SEQ ID NOs：13和14中。对于VH和VL区，共有基序分别示于SEQ ID NOs： 15和16中。

因此，在一个方面，本发明包括一种分离的人抗体或其抗原结合部 分，其具有如下特性：

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链CDR3；和

c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链CDR3。

在一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的VH CDR2以及进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：12的 VL CDR2。

在另一个优选的实施方案中，抗体进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：13的VH CDR1以及进一步包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：14 的VL CDR1。

在又一个优选的实施方案中，用于本发明中的抗体包含含有氨基酸 序列SEQ ID NO：15的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO：16的 LCVR。

可经CDR3的PCR诱变通过Joe 9野生型的亲和力成熟(如美国专 利第6,914,128号的实施例1中所描述的)产生用于本发明中的优选的抗 体--人抗-hIL-12抗体Y61。Y61具有通过表面等离振子共振和体外 中和测定所测定的改善的特异性/结合亲和力。Y61的重链和轻链CDR3s 分别示于SEQ ID NOs：17和18中，Y61的重链和轻链CDR2s分别示于 SEQ ID NOs：19和20中，以及Y61的重链和轻链CDR1s分别示于SEQ ID NOs：21和22中。Y61的VH具有氨基酸序列SEQ ID NO：23以及 Y61的VL具有氨基酸序列SEQ ID NO：24(这些序列也示于美国专利第 6,914,128号的与Joe9比对的图1A-1D中)。

因此，在另一个方面，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结 合部分的应用，其

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：17的重链CDR3；和

c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻链CDR3。

在一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的 人抗体或其抗原结合部分具有包含的氨基酸序列SEQ ID NO：19的重链 CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2。

在另一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离 的人抗体或其抗原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：21的重链 CDR1和包含氨基酸序列SEQ ID NO：22的轻链CDR1。

在又一个优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离 的人抗体或其抗原结合部分包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：23的重链 可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO：24的轻链可变区。

在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种 异型变体(Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出 版物编号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1重链恒定区。或 者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv片段。

对Y61单个残基的修饰导致产生了一组示于美国专利第6,914,128 号的图2A-2H中的抗体。通过表面等离振子共振和/或体外中和测定测 定了每个抗体的特异性/结合亲和力。

因此，在另一个方面，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结 合部分，其

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)具有包含选自SEQ ID NO：404-SEQ ID NO：469的氨基酸序列的 重链CDR3；和

c)具有包含选自SEQ ID NO：534-SEQ ID NO：579的氨基酸序列的 轻链CDR3。

在优选的实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的分离的人抗 体或其抗原结合部分具有包含选自SEQ ID NO：335-SEQ ID NO：403的 氨基酸序列的重链CDR2；和包含选自SEQ ID NO：506-SEQ ID NO：533 的氨基酸序列的轻链CDR2。

在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分具有 包含选自SEQ ID NO：288-SEQ ID NO：334的氨基酸序列的重链CDR1； 和包含选自SEQ ID NO：470-SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链 CDR1。

在又一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分包含 含有氨基酸序列SEQ ID NO：23的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO：24的轻链可变区。

在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区例如IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种 异型变体(，Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1 重链恒定区。或者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv 片段。

一种可用于本发明中的特别优选的重组中和抗体J695是通过抗体 Y61的接触和高变氨基酸残基的位点定向诱变产生的(参见美国专利第 6,914,128号的实施例2和下节III)。J695不同于Y61之处在于在轻链 CDR2的第50位处Tyr取代了Gly以及在轻链CDR3的第94位处Tyr 取代了Gly。J695的重链和轻链CDR3s分别示于SEQ ID NOs：25和26 中，J695的重链和轻链CDR2s分别示于SEQ ID NOs：27和28中，以及 J695的重链和轻链CDR1s分别示于SEQ ID NOs：29和30中。J695的 VH具有氨基酸序列SEQ ID NO：31以及J695的VL具有氨基酸序列 SEQ ID NO：32(这些序列也示于与Joe9比对的美国专利第6,914,128号 的图1A-1D中)。

因此，在另一个方面，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结 合部分，其a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植 物凝集素胚细胞增殖；b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链 CDR3；和c)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3。

在优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗原结合 部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和包含氨基酸序 列SEQ ID NO：28的轻链CDR2。

在另一个优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗 原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的重链CDR1和包含氨 基酸序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1。

在又一个优选的实施方案中，用于本发明中的分离的人抗体或其抗 原结合部分具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的重链可变区和包含氨 基酸序列SEQ ID NO：32的轻链可变区。

在某些实施方案中，全长抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgM、IgA和IgE恒定区以及如Kabat中所描述的任何同种 异型变体(Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出 版物编号91-3242)。优选地，抗体重链恒定区是IgG1重链恒定区。或 者，抗体部分可以是Fab片段、F(ab’2)片段或单链Fv片段。

在从Joe 9到J695的谱系上，或从Y61到J695的谱系上，可针对 抗体的CDR3、CDR2和CDR1在优选的共有序列中进行另外的突变， 以提供另外的本发明的抗-IL-12抗体。可使用标准的分子生物学技术进 行这样的修饰方法，例如通过PCR诱变，靶向轻链和/或重链CDRs中 的单个接触或高变氨基酸残基，继之以如在此所述的修饰的抗体的动力 学和功能分析(如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述的中和测 定，和如美国专利第6,914,128号的实施例5中所描述的BIAcore分析)。

因此，在另一个方面中，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原 结合部分的应用，其

a)以1×10-6M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：3的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：5的重 链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基 酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链 CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：3的重链CDR2和含有氨基酸序列 SEQ ID NO：5的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍 的koff速率；和

c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：4的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：6的轻 链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨基 酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链 CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：4的轻链CDR2和含有氨基酸序列 SEQ ID NO：6的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10-倍 的koff速率。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结合部 分的应用，其

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：11的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：13的 重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：9的重链 CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的重链CDR2和含有氨基酸序 列SEQ ID NO：13的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于10- 倍的koff速率；和

c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：12的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：14的 轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：10的轻 链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：12的轻链CDR2和含有氨基酸 序列SEQ ID NO：14的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于 10-倍的koff速率。

本领域技术人员还应当理解可对抗体的CDR区进行另外的突变， 例如在Y61或J695中，以提供另外的本发明的抗-IL-12抗体。如上所述， 可使用标准的分子生物学技术进行这样的修饰方法。可如美国专利第 6,914,128号的实施例3和美国专利第6,914,128号的实施例5中所分别 描述的，进行修饰的抗体的功能和动力学分析。导致鉴定J695的Y61 的单独残基的修饰示于美国专利第6,914,128号的图2A-2H中，并描述 于美国专利第6,914,128号的实施例2中。

因此，在另一个方面中，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原 结合部分的应用，其

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：17的重链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：19的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：21的 重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：17的重 链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：19的重链CDR2和含有氨基酸 序列SEQ ID NO：21的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于 10-倍的koff速率；和

c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：22的 轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：18的轻 链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：20的轻链CDR2和含有氨基酸 序列SEQ ID NO：22的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于 10-倍的koff速率。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结合部 分的应用，其

a)以1×10-9M或更小的IC50在体外PHA测定中抑制植物凝集素 胚细胞增殖；

b)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：25的重链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：29的 重链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：25的重 链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：27的重链CDR2和含有氨基酸 序列SEQ ID NO：29的重链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于 10-倍的koff速率；和

c)包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻链CDR3、含有氨基酸 序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO：30的 轻链CDR1，或在优先选择性诱变位置或高变位置处具有一个或多个氨 基酸取代的其突变体，其中与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：26的轻 链CDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO：28的轻链CDR2和含有氨基酸 序列SEQ ID NO：30的轻链CDR1的抗体相比，所述突变体具有不高于 10-倍的koff速率。

在又一个实施方案中，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结 合部分中和人IL-12以及至少一种选自狒狒IL-12、狨猴IL-12、黑猩猩 IL-12、猕猴IL-12和恒河猴IL-12的另外的灵长类动物IL-12的活性，但 不中和小鼠IL-12的活性的应用。

II重组人抗体的选择

可通过筛选重组组合抗体文库，优选地筛选scFv噬菌体展示文库 分离能用于本发明中的重组人抗体，该scFv噬菌体展示文库是使用制 备自来源于人淋巴细胞的mRNA的人VL和VH cDNAs制备的。用于鉴 定可用于本发明的方法和组合物中的抗体的方法描述于美国专利第 6,914,128号中，在此并入作为参考。用于制备和筛选这样的文库的方法 是本领域已知的。除市售用于产生噬菌体展示文库的试剂盒(如 Pharmacia重组噬菌体抗体系统(Recombinant Phage Antibody System)， 商品目录号27-9400-01；和Stratagene SurfZAPTM噬菌体展示试剂盒， 商品目录号240612)之外，特别适用于产生和筛选抗体展示文库的方法 和试剂的实例可见于例如，Kang等PCT出版物编号WO 92/18619； Winter等PCT出版物编号WO 92/20791；Breitling等PCT出版物编 号WO 93/01288；McCafferty等PCT出版物编号WO 92/01047；Garrard 等PCT出版物编号WO 92/09690；Fuchs等(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；Huse等 (1989)Science 246：1275-1281；McCafferty等，Nature(1990) 348：552-554；Griffiths等(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等(1992) J Mol Biol 226：889-896；Clackson等(1991)Nature 352：624-628；Gram 等(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrad等(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；和 Barbas等(1991)PNAS 88：7978-7982。

用于该方法中的抗体文库优选是制备自人VL和VH cDNAs的scFv 文库。优选使用重组人IL-12作为抗原来选择具有针对IL-12的结合活 性的人重链和轻链序列，从而筛选该scFv抗体文库。为选择特异于IL-12 的p35亚基或p70异二聚体的抗体，在过量的游离的p40亚基存在下进 行筛选测试。可例如通过如美国专利第6,914,128号的实施例1中所描 述的微-Friguet滴定确定亚基偏爱性(preference)。

一旦选择了最初的人VL和VH区段，就进行其中经选择的VL和 VH区段的不同配对被筛选对IL-12结合的“混配”试验，来选择优选的 VL/VH对组合(参见美国专利第6,914,128号的实施例1)。此外，为进一 步改善对hIL-12结合亲和力和/或降低对hIL-12结合的离解速率常数， 以类似于在天然免疫应答过程中造成抗体亲和力成熟的体内体细胞突 变方法的方法，可随机突变优选的VL/VH对的VL和VH区段，优选在 VH和/或VL的CDR3区中进行随机突变。可通过使用与VH CDR3或 VL CDR3分别互补的PCR引物扩增VH和VL区实现该体外亲和力成 熟，所述引物业已在某些位置处“掺入”四种核苷酸碱基的随机混合物， 以致所得到的PCR产物编码其中随机突变已导入VH和/或VL CDR3区 的VH和VL区段。可对这些随机突变的VH和VL区段进行针对结合 hIL-12的再选择和再筛选，并可选择具有对IL-12结合之高亲和力和低 离解速率的序列。表2(参见美国专利第6,914,128号的附录A)显示了展 示作为体外亲和力成熟结果所产生的改变的结合特异性/亲和力的抗体。

在从重组免疫球蛋白展示文库选择、分离和筛选本发明的抗-hIL-12 抗体后，可从噬菌体颗粒(如来自噬菌体基因组)中回收编码经选择的抗 体的核酸，并通过标准的重组DNA技术亚克隆入其他的表达载体中。 如果需要的话，可进一步操作核酸以产生本发明的其他抗体类型(如连接 至编码另外的免疫球蛋白区，例如另外的恒定区的核酸)。为表达通过筛 选组合文库分离的重组人抗体，如以下第IV节中所进一步详述的，将 编码抗体的DNA克隆入重组表达载体中并导入哺乳动物宿主细胞中。

通过噬菌体展示技术选择的人IL-12结合抗体的方法，以及通过 CDR区的随机或位点定向诱变亲和力成熟经选择的抗体的方法进一步 详述于美国专利第6,914,128号的实施例1中。

如美国专利第6,914,128号的实施例1所述，筛选人VL和VH cDNA文库鉴定了一系列的抗-IL-12抗体，其中选择Joe 9抗体用于进一 步的开发。比较Joe 9的重链可变区与选自VBASE数据库的重链种系序 列，揭示了Joe 9类似于COS-3种系序列。COS-3属于VH3家族种系 序列。

VH3家族是人VH种系所有组成成分的一部分，人VH种系所有 组成成分基于核苷酸序列同源性归组为7个家族-- VH1-VH7(Tomlinson等(1992)J.Mol.Biol.，227，776-798和Cook等 (1995)Immunology Today，16，237-242)。VH3家族包含最多数目的成员， 因此对于种系所有组成成分贡献最大。对于任何给定的人VH3种系抗 体序列，整个VH3家族中的氨基酸序列同一性是高的(参见如Tomlinson 等(1992)J.Mol.Biol.，227，776-798和Cook等(1995)Immunology Today，16，237-242)。任何两条VH3家族的种系VH序列之间氨基酸序 列同一性的范围在大约100个VH残基中有69-98个相同之内(即在任何 两个种系VH序列之间69-98％的氨基酸序列同源性)。对于大多数种系 序列对，存在至少80个或更多个相同的氨基酸残基(即至少80％氨基 酸序列同源性)。VH3家族成员之间的氨基酸序列高度同源性导致某些 氨基酸残基存在于VH链的CDR和框架区中的关键位置上。这些氨基 酸残基赋予针对CDRs的结构特征。

对抗体结构的研究已显示基于占据CDR和框架区中某些位置的关 键氨基酸残基，CDR构象可归组成规范的CDR结构家族。因此，在具 有带有相同的关键氨基酸残基的规范结构的不同的抗体中存在类似的 局部CDR构象(Chothia等(1987)J.Mol.Biol.，196，901-917和Chothia 等(1989)Nature，342，877-883)。在VH3家族中，对于CDR1和CDR2 规范结构，在关键位点处存在保守的氨基酸残基同一性(Chothia等 (1992)J.Mol.Biol.，227，799-817)。

COS-3种系VH基因是VH3家族成员，并且是3-30(DP-49)种系 VH等位基因的变体。COS-3与Joe9 VH氨基酸序列不同之处仅在于5 个位置。在Joe9 VH和COS-3之间以及在Joe9 VH和其他VH3家族成 员之间的氨基酸序列的高度同源性也赋予了CDR结构的高度同源性 (Chothia等(1992)J.Mol.Biol.，227，799-817；Chothia等(1987)J.Mol. Biol.，196，901-917和Chothia等(1989)Nature，342，877-883)。

本领域技术人员应当理解基于与Joe 9的高氨基酸序列和规范结构 相似性，其他VH3家族成员也可用于产生结合人IL-12的抗体。这可通 过如下方法来进行，例如通过经链改组技术选择合适的VL(Winter等 (1994)Annual Rev.Immunol.，12，433-55)、或通过从啮齿动物或其他人抗 体包括来自本发明抗体的CDRs将CDRs嫁接到VH3家族框架上。

基于核苷酸序列同源性，将人V1λ种系所有组成成分归组为10个 家族(Williams等(1996)J.Mol.Biol.，264，220-232)。将Joe 9的轻链 可变区与选自VBASE数据库的轻链种系序列进行比较，揭示了Joe 9 类似于DPL8λ种系。该Joe9VL与DPL8序列不同之处仅在于四个框架 位置，并且高度同源与其他Vλ1家族成员的框架序列。基于对Joe 9的 氨基酸序列高同源性和规范结构相似性，其他Vλ1家族成员也可用于产 生结合人IL-12的抗体。这可例如通过经链改组技术选择合适的 VH(Winter等，见上)，或通过从啮齿动物或其他人抗体包括来自本发 明抗体的CDRs将CDRs嫁接到Vλ1家族框架上而得以进行。

本发明的方法意在包括结合hIL-12的重组抗体，该重组抗体包含来 源于VH3种系序列家族成员的重链可变区和来源于Vλ1种系序列家族 成员的轻链可变区。此外，本领域技术人员应当理解任何VH3家族重 链序列成员可与任何Vλ1家族轻链序列成员相结合。

本领域技术人员还应当理解导致种系氨基酸序列改变的DNA序列 多态性可存在于群体(如人群)中。由于天然的等位基因改变，因此这样 的种系序列中的遗传多态性可存在于群体中的个体之间。这样的天然等 位基因改变通常能在基因的核苷酸序列中产生1-5％的变化。作为天然 的等位基因改变结果的任何和所有这样的核苷酸改变以及所产生的种 系序列中氨基酸多态性都被规定在本发明的范围内。

因此，在一个方面，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结合 部分，其具有如下特性：

a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的，以0.1s-1或 更少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在 体外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增 殖。

b)具有包含选自VH3种系家族成员的氨基酸序列的重链可变区， 其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在接触位置或高变位置处 的突变。

c)具有包含选自Vλ1种系家族成员的氨基酸序列的轻链可变区， 其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接 触位置或高变位置处的突变。

在一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在重链 CDR3中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗 原结合部分在轻链CDR3中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分 离的人抗体或其抗原结合部分在重链CDR2中具有突变。在另一个优选 的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在轻链CDR2中具有突 变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其抗原结合部分在重 链CDR1中具有突变。在另一个优选的实施方案中，分离的人抗体或其 抗原结合部分在轻链CDR1中具有突变.

本领域技术人员应当理解基于VH3种系家族成员或轻链Vλ1种 系家族成员之间的氨基酸序列高相似性，对种系序列的突变可提供结合 人IL-12的另外的抗体。美国专利第6,914,128号的表1(也参见的美国专 利第6,914,128号附录A)显示了VH3家族成员的种系序列并表明了在 家族成员内显著的序列同源性。也在美国专利第6,914,128号的表1中 所示的是Vλ1家族成员的种系序列。提供Joe 9的重链和轻链序列作为 比较。例如可在与对本发明抗体所进行的突变(如在Joe 9中的突变)中相 同的氨基酸位置进行对VH3或Vλ1家族成员种系序列的突变。可使 用标准的分子生物学技术进行该修饰，例如通过PCR诱变，靶向种系序 列中的单个氨基酸残基，继之以如在此所述的修饰的抗体的动力学和功 能分析(如美国专利第6,914,128号的实施例3中所描述的中和测定，以 及美国专利第6,914,128号的实施例5中所描述的BIAcore分析)。

因此，在一个方面，本发明提供了一种分离的人抗体或其抗原结合 部分的应用，其具有如下特性：

a)具有包含选自SEQ ID NOs：595-667的氨基酸序列的重链可变 区，其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位 置、接触位置或高变位置处的突变。

b)具有包含选自SEQ ID NOs：669-675的氨基酸序列的轻链可变 区，其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位 置、接触位置或高变位置处的突变。

本领域技术人员应当理解基于Joe 9和COS-3重链种系序列之间以 及Joe 9和DPL8λ种系序列之间的高氨基酸序列相似性，这些种系序 列CDR区的其他突变可提供结合人IL-12的另外的抗体。可使用上述标 准的分子生物学技术进行这样的修饰方法。

因此，在一个方面，本发明提供了分离的人抗体或其抗原结合部分 的应用，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：

a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1s-1或更 少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在体 外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增 殖。

b)具有包含COS-3种系氨基酸序列的重链可变区，其中重链可变 区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置处的突变。

c)具有包含DPL8种系氨基酸序列的轻链可变区，其中轻链可变 区具有用活性增强氨基酸残基在优先选择性诱变位置、接触位置或高变 位置处的突变。

由于某些氨基酸残基占据着轻链和重链可变区的CDR和框架区中 的关键位置，因此在这些区域处赋予了结构特征。特别是，对CDR2和 CDR1区进行了规范结构分类。由于在家族成员之间存在氨基酸序列的 高度同源性，因此这些规范特征存在于家族成员之间。本领域技术人员 应当理解在赋予这些规范结构的氨基酸残基处的修饰会产生另外的结 合IL-12的抗体。可使用上述标准的分子生物学技术进行该修饰。

因此，在另一个方面，本发明提供了分离的人抗体或其抗原结合部 分的应用，该人抗体或其抗原结合部分具有如下特性：

a)结合人IL-12并如通过表面等离振子共振所测定的以0.1s-1或更 少的koff速率常数从人IL-12上解离，或以1×10-6M或更小的IC50在体 外植物凝集素胚细胞增殖测定(PHA测定)中抑制植物凝集素胚细胞增 殖。

b)具有包含选自VH3种系家族成员的氨基酸序列的重链可变区， 其中重链可变区包含在结构上类似于来自其他VH3种系家族成员的 CDR2s的CDR2，和在结构上类似于来自其他VH3种系家族成员的 CDR1s的CDR1，以及其中重链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优 先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变；

c)具有包含选自Vλ1种系家族成员的氨基酸序列的轻链可变区， 其中轻链可变区包含在结构上类似于来自其他Vλ1种系家族成员的 CDR2s的CDR2，和在结构上类似于来自其他Vλ1种系家族成员的 CDR1s的CDR1，以及其中轻链可变区具有用活性增强氨基酸残基在优 先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的突变。

用于本发明中的重组人抗体具有与选自VBASE数据库的人种系免 疫球蛋白序列同源的可变区和恒定区。突变重组人抗体(如通过随机诱变 或PCR诱变)产生了不为人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸。同样， 由于在B-细胞发育期间出现的正常过程的体细胞突变，来源于人供体的 重组抗体文库会包含不同它们相应的种系序列的抗体序列。应当注意如 果通过PCR扩增获得的“种系”序列编码来自真实种系构型的框架区中 的氨基酸差异(即与真实种系序列相比，在扩增的序列中的差异)，则可 能期望要将这些氨基酸差异改变回真实的种系序列(即框架残基“回复突 变”至种系构型)。因此，本发明可任选地包括回复突变步骤。为进行该 步骤，首先将种系编码的重链和轻链的氨基酸序列(VBASE数据库中实 例所见的)与突变的免疫球蛋白重链和轻链框架氨基酸序列进行比较，以 鉴定突变的免疫球蛋白框架序列中不同于最接近的种系序列的氨基酸 残基。然后，使用遗传密码以确定哪些核苷酸改变应当进行，从而将突 变的免疫球蛋白序列的合适的核苷酸回复突变以相应于种系序列。通过 标准的方法，例如PCR-指导的诱变(其中突变的核苷酸被掺入PCR引物 中，使得PCR产物包含该突变)或位点定向诱变进行对突变的免疫球蛋 白框架序列的诱变。应当调查被鉴定作为回复突变候选物的每个氨基酸 的作用在抗原结合中究竟是直接作用或间接作用，并且所发现的突变后 影响任何人抗体期望特性的任何氨基酸不应包括在最终的人抗体中；作 为一个实例，通过选择性诱变法鉴定的活性增强氨基酸不进行回复突 变。确定产生自诱变的抗体特性的测定法可包括ELISA、竞争性ELISA、 体外和体内中和测定(参见如美国专利第6,914,128号的实施例3)和/或使 用来自不同来源(包括人、灵长类动物和/或其他物种)的组织切片的免疫 组织化学。

为使进行回复突变的氨基酸的数目减至最少，可保留被发现不同于 最接近的种系序列但与另一种系序列中相应的氨基酸相同的那些氨基 酸位置，前提是对于在所讨论的氨基酸的两侧，该另一种系序列与本发 明的人抗体的序列具有至少10个、优选12个氨基酸是相同或线性对应 的。这会确保任何为使用本发明的抗体治疗的个体中专职抗原呈递细胞 所呈递给免疫系统的肽表位不会是外源的，而是等同于自身抗原，即为 该另一种系序列所编码的免疫球蛋白。回复突变可出现在抗体优化的任 何阶段；优选地，在选择性诱变法前后即刻进行回复突变。更优选地， 在选择性诱变法前即刻进行回复突变。

III.对优先选择性诱变位置、接触位置和/或高变位置的修饰

通常，如上述第II节和在此并入作为参考的美国专利第6,914,128 号中所描述的，可使用噬菌体展示方法进行具有改善的亲和力的抗体的 选择。可通过随机突变CDR残基组合并产生包含不同序列抗体的大文 库来实现这样的选择。然而，对于这些起作用的选择方法，抗体-抗原反 应必须趋向于平衡，以随时间过去得以使更高亲和力的抗体优先结合抗 原。当使用噬菌体展示方法改善经选择的抗-IL-12抗体的亲和力，刚一 达到一定水平的预期的亲和力(即抗体Y61的亲和力)时，就无法确定会 使平衡得以建立的选择条件(可能是由于抗原和噬菌体颗粒之间另外的 非特异性相互作用所致)。因此，具有甚至更高的亲和力的抗体可能无法 通过噬菌体展示法被选择。因而，对于至少某些抗体或抗原，噬菌体展 示方法受限于它们选择具有高改善的结合特异性/亲和力的抗体的能力。 因此，建立了一种无需噬菌体展示抗体亲和力成熟的称为选择性诱变法 的方法以克服该局限，本发明提供了该方法。尽管开发了该选择性诱变 法以克服使用噬菌体展示系统的局限，但应当注意该方法也能与噬菌体 展示系统一起使用。此外，该选择性诱变法可用于改善任何抗体的活性。

为改善抗体的活性(如亲和力或中和活性)，理想地意欲将重链和轻 链中的每一个CDR位置突变为所有其他可能的氨基酸残基。然而，由 于平均起来在抗体中存在70个CDR位置，因此这种方法将会非常耗时 且劳动密集。因此，本发明的方法容许仅通过突变重链和/或轻链CDRs 中某些经选择的残基，从而改善抗体的活性。此外，本发明的方法容许 改善抗体活性而不影响抗体的其他期望特性。

基于一级序列或它们在可变区中的位置，确定抗体可变区的氨基酸 残基与抗原接触可以不必作精确预测。尽管如此，Kabat等所进行的具 有不同特异性的抗体序列比对已鉴定了在抗体之间明显不同的作为可 变区中局部区域的CDRs(Kabat等(1971)Ann.NY Acad，Sci. 190：382-393，Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)。结构研究已显示抗原结合表面是由 于存在于CDRs中的氨基酸残基所形成。还已知CDR外的其他氨基酸 残基起着结构作用或直接涉及抗原结合。因此，对于每一抗原-抗体对， CDRs内外的氨基酸残基都可能是重要的。

Tomlison等的序列比对研究鉴定了重链和轻链CDR1和CDR2中以 及在κ链CDR3的一部分中的许多位置，这些位置是体细胞突变的频 发位置(Tomlison等(1996)J.Mol.Biol.256：813-817)。特别是，位置 H31、H31B、H33、H33B、H52B、H56、H58、L30、L31、L31A、L50、 L53、L91、L92、L93和L94被鉴定为体细胞突变的频发位置。然而， 该分析排除了已知位于抗体结合位点中心以及可能提供了与抗原的重 要相互作用的重要的重链CDR3区以及轻链CDR3的部分。此外， Tomlison等提出体细胞多样性单独不能必然预测特定氨基酸在抗原结 合中的作用，以及暗示与抗原接触的保守的氨基酸残基，和不与抗原接 触的各种氨基酸残基。该结论得到了针对体细胞突变对抗体亲和力作用 的突变研究的进一步支持(Sharon，(1990)，PNAS，87：4814-7)。在高亲和力 抗-对苯偶氮胂酸盐(Ars)抗体中，19个体细胞突变被同时用它们的相应 的种系残基取代，产生具有200倍活性损失的抗-Ars抗体的种系型。该 完全亲和力的抗-Ars抗体可仅通过恢复该19个体细胞突变中的3个而 得到恢复，证明了可容许许多不助于抗原结合活性的体细胞突变。

该结果可通过抗体自身多样性的性质得以部分解释。幼B-细胞可最 初产生识别多种自身或非自身抗原的低亲和力抗体。此外，在亲和力成 熟期间抗体可经历能导致自身反应性的序列变化。这样的低亲和力抗体 的高变可用于消除自身反应性(“负选择”)并增加对外源抗原的亲和力。 因此，对大量抗体的一级和结构数据的分析无法提供一种预测(1)相对 于针对不需要的抗原减少亲和力的过程中，体细胞高变位点在亲和力成 熟过程中的作用，或(2)给定的氨基酸如何有助于特定的抗原-抗体对的 性质的方法。

通过分析大量抗原-抗体复合物的晶体结构，进行了针对特定氨基酸 残基在抗原识别中的作用的其他尝试(MacCallum等(1996)J.Mol.Biol. 262：732-745)。指示了位于CDRs内外的位置的潜在作用。在26个已分 析结构的超过10个中涉及抗原结合的CDRs中的位置包括重链中的 H31、H33、H50、H52、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98 和H100以及轻链中的L30A、L32、L91、L92、L93、L94、L96。然而， 该作者特别提到使用这些和其他结构数据预测抗原接触可能过预测或 不足以预测接触位置，引起这样的猜测，即不同的抗体可能不得不应用 不同的策略。

Pini等描述了随机化大的噬菌体展示文库中的抗体CDR序列中的 多个残基以快速增加抗体亲和力(Pini等(1998)J.Biol Chem.273： 21769-21776)。然而，Pini等所讨论的高亲和力抗体在总共8个位置上 具有突变，并且对于改善抗体的亲和力绝对必需的该改变的还原分析变 得不切实际，原因在于对于所需的最小数目的氨基酸，要测试大量可能 的组合。

此外，随机化多个残基不一定能保留抗体的其它期望性质。抗体的 期望性质或特性是本领域公知的，并包括例如，保留如与其他蛋白或人 组织的非交叉反应性，以及保留接近于人种系免疫球蛋白序列的抗体序 列、改善中和效价。其他期望性质或特性包括保留种间交叉反应性的能 力、保留表位特异性的能力以及保留在哺乳动物细胞中蛋白高表达水平 的能力。可使用本领域公知的技术观察或测定期望性质或特性，所述技 术包括但不限于ELISA，竞争性ELISA，体外和体内中和测定(参见如美 国专利第6,914,128号的实施例3)，使用来自包括人、灵长类动物或可 能需要的其他来源的不同来源的组织切片的免疫组织化学，以及使用瞬 间表达或稳定表达针对哺乳动物细胞中表达的研究。

此外，Pini等的方法可能导入较改善亲和力所实际需要的最少数目 更多的改变，并且可能在人个体中导致抗体触发抗-人抗体(HAMA)产 生。

此外，如在别处所讨论的，在此得到证明的噬菌体展示或其它相关 方法包括核糖体展示无法适当地对在抗体和抗原之间达到某一亲和力 起作用，并且由于额外的相互作用包括与其它噬菌体或核糖体成分以及 抗原的相互作用，因此达到平衡所需的条件无法在合理的时限内得到确 定。

本领域技术人员可从上述讨论的参考文献的教导中发现关于抗体 多样性来源的感兴趣的科学资料。然而，本发明提供了一种增加特定抗 原-抗体对的抗体亲和力，同时保留其它抗体相关特征或期望特性的方 法。当考虑到对特定抗体赋予多种不同特性包括抗原结合的期望时，这 是尤其重要的。

如果起始抗体具有需要被保留的期望性质或特性，则选择性诱变法 可能是用于保留这些期望性质同时改善抗体活性的最好策略。例如，在 Y61的诱变中，目标在于增加对hIL-12的亲和力，以及改善抗体的中和 效价，同时保留期望的性质。Y61的期望的性质包括(1)保留于其他蛋 白或人组织的非交叉反应性，(2)保留优良的表位特异性，即优先在p70 (p40/p35)异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40 的结合干扰；和(3)产生具有尽可能接近于它们相应的种系免疫球蛋白 序列的重链和轻链氨基酸序列的抗体。

在一个实施方案中，本发明的方法提供了一种作为保留抗体的期望 性质或特性同时改善亲和力和/或中和效价策略的选择性诱变法。术语 “选择性诱变法”如上所定义并包括一种单独突变经选择的氨基酸残基 的方法。要被突变的氨基酸残基可首先选自优先选择性诱变位置、然后 是接触位置、接着是高变位置。可将该单个经选择的位置突变为至少两 种其他的氨基酸残基，并测定该突对期望的抗体性质和抗体活性改善的 作用。

该选择性诱变法包括步骤：

以如下顺序选择候选的位置1)优先选择性诱变位置；2)接触位置； 3)高变位置，并基于所述位置在抗体的重链和轻链可变区中的位置排列 该位置(CDR3优于CDR2优于CDR1)；

以所排列的顺序将候选的优先选择性诱变位置、高变位置和/或接触 位置单独突变为所有可能的其他的氨基酸残基，并分析该单独突变对抗 体活性的作用，以便确定活性增强氨基酸残基；

如有必要，逐步组合单独的活性增强氨基酸残基并分析不同的组合 对抗体活性的作用；选择带有活性增强氨基酸残基的突变型抗体并基于 关于它们的免疫原性潜力的氨基酸取代的位置和身份对突变型抗体排 序。将最高的排名给予包含几乎等同于在种系数据库中所描述的可变区 序列的氨基酸序列，或具有与其它人抗体可比较的氨基酸序列的突变型 抗体。将较低的排名给予包含在种系序列或其他人抗体的序列中很少出 现的氨基酸取代的突变型抗体。将最低的排名给予包含在种系序列或别 的人抗体序列中没有出现的氨基酸取代的突变型抗体。如上所述，突变 型抗体包含位于CDR3优于CDR2优于CDR1中的至少一个活性增强氨 基酸残基。重链可变区的CDRs优于轻链可变区的CDRs。

还可研究突变型抗体的活性改善，如当与它们相应的亲本抗体相比 时。可例如通过中和测定或经表面等离振子共振分析结合特异性/亲和力 测定该突变型抗体的活性改善(参见美国专利第6,914,128号的实施例 3)。优选地，与亲本抗体相比，该活性改善可高至少2-20倍。与亲本抗 体相比，该活性改善可高至少“x1”-“x2”倍，其中“x1”和“x2”是 在2-20之间并包括2-20在内的整数，包括在所指定范围内的范围，如 2-15，如5-10。

还可对具有活性增强氨基酸残基的突变型抗体进行研究以确定在 突变后是否至少一种其他的期望的性质得以保留。例如，对抗-hIL-12 抗体测试(1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，(2)保留表位 识别，即优先在p70(p40/p35)异二聚体的环境中识别p40表位从而阻 止游离的、可溶性p40的结合干扰；和(3)产生具有尽可能接近于它们 相应的种系免疫球蛋白序列的重链和轻链氨基酸序列的抗体，并基于与 种系序列差异的数目确定该抗体会不大可能引发人免疫应答。可对具有 多于一个活性增强氨基酸残基，如至少两个或至少三个活性增强氨基酸 残基的抗体进行相同的观察，以确定是否存在期望的性质或特性的保 留。

在Y61诱变中使用“选择性诱变法”的一个实例描述如下。单独突 变H31S→E、L50→Y或L94G→Y各自改善了抗体的中和活性。然而， 当测试组合克隆时，组合克隆H31S→E+L50→Y+L94G→Y的活性与 L50→Y+L94G→Y(J695)差不多。因此，对于较Y61改善J695的活性， 将CDR1的第31位的种系氨基酸残基Ser改变为Glu是不必要的。因 而，该选择性诱变法鉴定了有助于最终活性的最小数目的改变，从而降 低了最终抗体的免疫原性潜力并保留了抗体的其他期望的性质。

如第IV节中所描述的，可将编码通过选择的诱变方法产生的VH 和VL的分离的DNA转变为全长抗体链基因、Fab片段基因如scFV基 因。为了表达通过选择的诱变方法产生的VH和VL区，可将编码重链 和轻链的表达载体转染入如在第IV节中所详述的各种宿主细胞中。优 选的宿主细胞包括原核宿主细胞，例如大肠杆菌，或真核宿主细胞，例 如酵母细胞，如酿酒酵母(S.cerevisae)。最优选的真核宿主细胞是在第 IV节中详述的哺乳动物宿主细胞。

选择性诱变法提供了一种产生具有改善的活性的抗体的方法，没有 通过其他手段进行在前的抗体亲和力成熟。选择性诱变法提供了一种产 生具有改善的亲和力的抗体的方法，该抗体已进行了回复突变。选择性 诱变法还提供了一种改善亲和力成熟的抗体的活性的方法。

本领域技术人员应当认识到选择性诱变法可用于本领域已知的标 准抗体操作技术中。实例包括但不限于CDR嫁接抗体、嵌合抗体、scFv 片段、全长抗体的Fab片段以及来自其他来源如转基因小鼠的人抗体。

抗体的快速大规模突变分析包括使用核糖体展示技术的体外转录 和翻译(参见如Hanes等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：4937-4942； Dall Acqua等，(1998)Curr.Opin.Struc.Biol.8：443-450；He等，(1997) 核酸Res.25：5132-5134)，以及颁给Kawasaki的美国专利第5,643,768 号和第5,658,754号。选择性诱变法还提供了一种产生具有改善的活性 的抗体的方法，该抗体可使用核糖体展示技术进行选择。

在本发明的方法中，抗体或其抗原结合部分通过改变HCVR和/或 LCVR的CDRs中单个位置被进一步修饰。尽管这些修饰可在噬菌体展 示的抗体中进行，但是该方法有利之处在于其能用在其他类型的宿主系 统如细菌、酵母或哺乳动物细胞表达系统中表达的抗体来执行。经选择 用于修饰的CDRs中的单个位置是基于是接触位置和/或高变位置的位 置。

如本文中所定义的优选的接触位置和高变位置示于美国专利第 6,914,128号的表3中(参见美国专利第6,914,128号的附录A)，以及根据 本发明方法对它们进行的修饰详述于美国专利第6,914,128号的实施例 2中。优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、 L30、L31、L32、L53和L93。更优选的氨基酸残基(称为“优先选择性 诱变位置”)是接触位置和高变位置，并且选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94。 特别优选的接触位置选自L50和L94。

优选的活性增强氨基酸残基取代了位于选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、 H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、 L92、L93、L94和L96的位置上的氨基酸残基。更优选的活性增强氨基 酸残基取代了位于位置H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、 L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94上的氨基酸残基。特别优 选的活性增强氨基酸残基取代了位于选自L50和L94的位置上的氨基酸 残基。

一般而言，本发明的方法包括选择目的亲本抗体或其抗原结合部分 的重链或轻链的CDR中特定的优先选择性诱变位置、接触位置和/或高 变位置，随机诱变该单个位置(如通过遗传学手段，使用诱变的寡核苷酸 来产生修饰的抗体的“微文库”)，或将该位置突变为特定的期望的氨基 酸以鉴定活性增强氨基酸残基，表达并纯化修饰的抗体(如在非噬菌体展 示宿主系统中)，测定该修饰的抗体对抗原的活性(如通过BIAcore分析 测定koff速率)，需要时，对其他的CDR位置重复这些步骤，并组合显 示具有改善的活性的单独突变，测试是否该组合产生具有较亲本抗体或 其抗原结合部分甚至更高活性(如亲和力或中和效价)的抗体。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结 合部分活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)依次选择互补决定区(CDR)中的1)优先选择性诱变位置、2)接 触位置或3)高变位置用于突变，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位 置、接触位置或高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；

e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变 位置重复步骤a)-d)；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合显示具有改善的活性的单 独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组合抗体或其抗原结 合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗 体或其抗原结合部分。优选地，经选择的一个抗体或多个抗体具有改善 的活性，而不损失或保留至少一种上述亲本抗体期望特性或性质。通过 使用本领域公知技术，本领域技术人员可测定或观察到该期望特性或性 质。

优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、 L30、L31、L32、L53和L93。更优选的优先选择性诱变位置选自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部 分活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置用于突变；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变 位置重复步骤a)-d)；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合两个显示具有改善的活性 的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价具有两个活性增强氨基 酸残基的该组合抗体或其抗原结合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗 体或其抗原结合部分。

优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、 L30、L31、L32、L53和L93。更优选的优先选择性诱变位置选自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部 分活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置用于突变；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)任选地，对至少一个其他优先选择性诱变位置、接触位置或高变 位置重复步骤a)-d)；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合三个显示具有改善的活性 的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价具有两个活性增强氨基 酸残基的该组合抗体或其抗原结合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗 体或其抗原结合部分。

优选地，活性增强氨基酸残基取代了位于选自H30、H31、H31B、 H32、H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、 H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、 L91、L92、L93、L94和L96的位置上的氨基酸残基。

在单独经选择的位置诱变后，可对突变的克隆进行测序以鉴定在每 个克隆中哪些氨基酸残基已被导入到经选择的位置中。可选择少量克隆 (如约24个)用于测序，其在统计学上应当产生10-15个独特的抗体，而 对更大数量的克隆(如大于60个)进行测序则可确保鉴定在经选择的位 置处具有每种可能的取代的抗体。

在一个实施方案中，首先选择重链和/或轻链的CDR3区中的接触位 置和/或高变位置用于诱变。然而，对于已经噬菌体展示选择通过CDR3 区的随机诱变体外亲和力成熟的抗体，其可能优选首先选择重链和/或轻 链的CDR1或CDR2中的接触位置和/或高变位置。

在一个更优选的实施方案中，首先选择重链和/或轻链的CDR3区中 的优先选择性诱变位置用于诱变。然而，对于已经噬菌体展示选择通过 CDR3区的随机诱变体外亲和力成熟的抗体，其可能优选首先选择重链 和/或轻链的CDR1或CDR2中的优先选择性诱变位置。

在另一个优选的实施方案中，通过选择性诱变法对经选择的抗体的 优化依如下顺序进行：首先将选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、 H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性 诱变位置各自突变为至少2个其他的氨基酸(优选5-14个其他的氨基 酸)，并对所得到的抗体鉴定增加的亲和力、中和效价(有可能的话还鉴 定至少一种在别处所讨论的其他的保留的特性或性质)。如果单个优先选 择性诱变位置的突变无法根本上或充分地增加亲和力或中和效价，并且 如果甚至取代了优先选择性诱变位置中氨基酸的多个活性增强氨基酸 的组合也无法产生符合目标活性(包括亲和力和/或中和效价)的组合抗 体，则应当选择选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、 L30A和L96的另外的氨基酸残基用于选择性诱变，将它们各自突变为 至少2个其他的氨基酸(优选5-14个其他的氨基酸)，并对所得到的抗 体鉴定增加的亲和力、中和效价(有可能的话还鉴定至少一种在别处所讨 论的其他的保留的特性或性质)。

如果选自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和 L96的单个氨基酸残基的突变无法根本或不足以增加活性(包括亲和力 和/或中和效价)，以及如果甚至取代在那些位置中的氨基酸的多个活性 增强氨基酸的组合无法产生符合目标活性(包括亲和力和/或目标中和效 价)的组合抗体，则应当从H33B、H52B、L31A组成的组中选择另外的 氨基酸残基用于选择性诱变，并各自突变为至少2个其他的氨基酸(优选 5-14个其他的氨基酸)，然后鉴定所得到的抗体的增加的亲和力、中和 效价(以及可能的话还要对至少一种别处讨论的其他的保留特性或性质 进行鉴定)。

应当理解一旦鉴定了具有期望活性(包括亲和力和中和效价)的抗 体，该顺序选择性诱变法就可在以上概述的任何步骤终止。如果预先选 择的位置的诱变鉴定了活性增强氨基酸残基，但该组合抗体仍无法满足 针对活性(包括亲和力和中和效价)的目标设定，和/或如果鉴定了活性增 强氨基酸也影响其他期望的特性并且因此无法接受时，可对剩余的CDR 残基进行诱变(参见第IV节)。

本发明的方法可用于改善抗体或其抗原结合部分的活性以达到预 定的目标活性(如预定的亲和力和/或中和效价，和/或期望性质或特性)。

因此，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部分的活性以达到 预定的目标活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)选择选自H30、H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、 L31、L32、L50、L91、L92、L93、L94的优先选择性诱变位置；

c)将经选择的优先选择性诱变位置单独突变为至少两种其他的氨 基酸残基，从而产生第一组突变的抗体或其抗原结合部分；

d)评价第一组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否单 个选择性诱变位置的突变产生了具有预定的目标活性或部分目标活性 的抗体或其抗原结合部分；

e)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有改 善的活性的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分。

f)评价组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体 或其抗原结合部分具有预定的目标活性或部分目标活性。

g)如果步骤d)或f)无法产生具有预定目标活性的抗体或其抗原结 合部分，或无法产生仅具部分活性的抗体，就将选自H35、H50、H53、 H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的另外的氨基酸残基突变为 至少两种其他的氨基酸残基，从而产生第二组突变的抗体或其抗原结合 部分；

h)评价第二组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否选 自H35、H50、H53、H54、H95、H96、H97、H98、L30A和L96的单个 氨基酸残基的突变产生具有预定的目标活性或部分活性的抗体或其抗 原结合部分；

i)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有改 善的活性的步骤g)的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；

j)评价组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体 或其抗原结合部分具有预定的目标活性或部分目标活性；

k)如果步骤h)或j)无法产生具有预定目标活性的抗体或其抗原结 合部分，或无法产生仅具部分活性的抗体，就将选自H33B、H52B和 L31A的另外的氨基酸残基突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产 生第三组突变的抗体或其抗原结合部分；

l)评价第三组突变的抗体或其抗原结合部分的活性，以确定是否选 自H33B、H52B和L31A的单个氨基酸残基的突变产生具有预定的目标 活性或部分活性的抗体或其抗原结合部分；

m)在亲本抗体或其抗原结合部分中，以逐步的方式组合显示具有 改善的活性的步骤k)的单独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；

n)评价组合抗体或其抗原结合部分的活性以确定是否该组合抗体 或其抗原结合部分具有预定的目标活性，从而产生具有预定的目标活性 的抗体或其抗原结合部分。

可使用多种诱变方法，包括PCR装配、Kunkel(dut-ung-)和硫代硫 酸酯(Amersham Sculptor试剂盒)寡核苷酸-定向诱变。

多种宿主表达系统可用于表达突变的抗体，包括细菌、酵母、杆状 病毒和哺乳动物表达系统(以及噬菌体展示表达系统)。合适的细菌表达 载体的一个实例是pUC119(Sfi)。其他抗体表达系统是本领域已知的和/ 或描述于以下第IV节中。

不依赖于用于选择的噬菌体展示方法，可鉴定通过本发明的方法产 生的修饰的抗体或其抗原结合部分。因此，对于改善在噬菌体展示系统 中通过选择获得的、但在噬菌体展示系统中其活性无法进一步通过诱变 得到改善的重组亲本抗体或其抗原结合部分的活性，本发明的方法是特 别有利的。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原 结合部分亲和力的方法，所述方法包括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原 结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示 系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置用于突变，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；

e)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置重复步骤b)-d)；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合显示具有改善的活性的单 独突变，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组合抗体或其抗原结 合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗 体或其抗原结合部分。

优选的接触位置选自H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96。优选的高变位置选自H30、H31、H31B、H32、H52、H56、H58、 L30、L31、L32、L53and L93。更优选的优先选择性诱变位置选自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93和L94。特别优选的接触位置选自L50和L94。

使用现有方法，要使抗体具有增加的结合亲和力和中和效价，同时 保留如上讨论的抗体的其他性质或特性是不可能的或非常费力。然而， 本发明的方法能容易地鉴定这样的抗体。适于本发明方法的抗体可来自 任何来源。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原 结合部分活性的方法，所述方法包括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；

b)在用于突变的互补决定区(CDR)中选择优先选择性诱变位置、接 触位置或高变位置，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位置、接触位置 或高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分，并在合适的表达系统表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要在 抗体中保留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合 部分，具有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结 合部分。

在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、 H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、 L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组 织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体 的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3) 产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、 H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自 1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先 在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶 性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留 与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40 的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他 的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位 识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止 游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序 列的抗体。

因此，如果针对特定抗原的抗体的亲和力应当改善，而噬菌体展示 (或包括核糖体展示的相关系统)方法不再可行，并且应当保留其他期望 性质或特性，则可使用本发明的方法。因此，在另一个实施方案中，本 发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部分活性的方法，所述方法包 括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原 结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示 系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置用于突变，从而鉴定经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或 高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保 留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具 有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。

f)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置重复步骤a)-e)；

g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性和至少一种保留的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产 生组合抗体或其抗原结合部分；和

h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组合抗体或其抗原结 合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性和至 少一种保留的其他性质或特性的抗体或其抗原结合部分。

在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、 H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、 L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人 组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚 体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/ 或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、 H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自 1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先 在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶 性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留 与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40 的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他 的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位 识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止 游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序 列的抗体。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部 分活性的方法，所述方法包括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原 结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示 系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)选择互补决定区(CDR)中的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置用于突变，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保 留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具 有改善的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。

在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、 H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、 L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组 织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体 的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3) 产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、 H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自 1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先 在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶 性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留 与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40 的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他 的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位 识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止 游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序 列的抗体。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部 分活性的方法，所述方法包括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原 结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示 系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)在互补决定区(CDR)中选择用于突变的优先选择性诱变位置、接 触位置或高变位置，从而鉴定经选择的接触位置或高变位置；

c)将所述经选择的优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置单独 突变为至少两种其他的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原 结合部分，并在非噬菌体展示系统中表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的至少一种其他的性质或特性，其中该性质或特性是需要保 留的性质或特性之一；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具 有改善的活性和至少一种保留的特性的抗体或其抗原结合部分。

f)任选地，对至少一个其他的优先选择性诱变位置、接触位置或高 变位置重复步骤a)-e)；

g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性和至少一种保留的其他的特性的单独的活性增强氨基酸残基，以产 生组合抗体或其抗原结合部分；和

h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组合抗体或其抗原结 合部分的活性；直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善 的活性和至少一种保留的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。

在一个优选的实施方案中，接触位置选自H30、H31、H31B、H32、 H33、H35、H50、H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、 H97、H98、H101、L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、 L92、L93、L94和L96，以及其他的特性选自1)保留与其他蛋白或人组 织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体 的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3) 产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在另一个优选的实施方案中，高变位置选自H30、H31、H31B、H32、 H52、H56、H58、L30、L31、L32、L53和L93，以及其他的特性选自 1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先 在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶 性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，用于选择性诱变的残基选自来自H30、 H31、H31B、H32、H33、H52、H56、H58、L30、L31、L32、L50、L91、 L92、L93、L94的优先选择性诱变位置，以及其他的特性选自1)保留 与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40 的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

在一个更优选的实施方案中，接触位置选自L50和L94，以及其他 的特性选自1)保留与其他蛋白或人组织的非交叉反应性，2)保留表位 识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境中识别p40表位从而阻止 游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生接近于种系免疫球蛋白序 列的抗体。

IV.其他CDR残基的修饰

最终，以任何手段鉴定了给定的抗体-抗原对中作为活性增强氨基酸 残基所需要的和/或为了结合抗原而直接或间接需要的和/或用于保留抗 体的其他的期望性质或特性的所有CDR残基。这样的CDR残基被称为 “优先选择性诱变位置”。应当注意在特定的情况下，优先选择性诱变 残基也可通过其他手段包括抗体和抗原共结晶以及分子模建得以鉴定。

如果上述聚焦于优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置的针对 鉴定活性增强氨基酸的优选的尝试无用，或如果需要另外的改善的话， 可如下所述修饰剩余的CDR残基。应当理解根据以上所讨论的实施方 案，抗体可早已在任何一个或多个接触位置或高变位置上进行了修饰， 但仍可能需要进一步的改善。因此，在另一个实施方案中，本发明提供 了一种改善抗体或其抗原结合部分活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96外，在互补决 定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为例如至少两种其他的氨基酸残 基，从而产生一种突变的抗体或一组突变的抗体或其抗原结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该突变的抗体或该组突 变的抗体或其抗原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该突变的抗体或该组突 变的抗体或其抗原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直 至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分具有改善的活性的抗体或其 抗原结合部分。

优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非 交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境 中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生 接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

如果单个残基的诱变不足够，则可包括其他残基；因此，在另一个 实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部分活性的方 法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补 决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中 选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96的位置；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部 分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该具有两个活性增强氨 基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性，直至获得相对于亲本抗 体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。

如果上述聚焦于接触位置或高变位置的针对鉴定活性增强氨基酸 的优选的尝试无用，或如果需要另外的改善，并且所讨论的抗体无法进 一步通过诱变和噬菌体展示(或相关的核糖体展示)方法得到优化的话， 可如下所述修饰剩余的CDR残基。应当理解根据上述讨论的实施方案， 抗体可早已在任何一个或多个优先选择性诱变位置、接触位置或高变位 置上进行了修饰，但仍可能需要进一步的改善。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原 结合部分活性的方法，所述方法包括：

a)提供重组亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原 结合部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示 系统中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和之外，在互补决定 区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的接触位置或高变位置单独突变为至少两种其他 的氨基酸残基，从而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬 菌体展示系统中表达所述组；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性；从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲 本抗体或其抗原结合部分具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。

优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非 交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境 中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生 接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

如果单独诱变不足以增加抗体的亲和力，则其他残基可包括于该诱 变中。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗 原结合部分活性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；该重组亲本抗体或其抗原结合 部分是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统 中其活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补 决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表 达；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)对至少一个其他的位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中选择 的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、 H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、 L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94的位置；

g)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性的单独的活性增强氨基酸残基，以产生组合抗体或其抗原结合部 分；和

h)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该具有两个活性增强氨 基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性；

直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗 体或其抗原结合部分。

优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非 交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境 中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生 接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

所述的聚焦于优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置的针对鉴 定活性增强氨基酸的优选的尝试可能是无用，或可能需要另外的改善， 并且对保留抗体的其他的性质或特性而言，其是重要的。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原 结合部分活性而不影响其他的特性的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补 决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲 本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性并保留其他的性质或特性的 抗体或其抗原结合部分。

优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非 交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境 中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生 接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

如果单个残基的诱变不足够，则其他残基可包括于其中；因此，在 另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部分活性 的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补 决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e.)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其 抗原结合部分在至少一种其他的特性或性质中的改变；

e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-e)，该位置不是在b)中 选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96的位置；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性和不影响至少一种其他的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残 基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该具有两个活性增强氨 基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性和至少一种其他的性质 或特性的保留，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善 的活性和至少一种保留的其他的性质或特性的抗体或其抗原结合部分。

优先选择性诱变位置、接触和高变残基的诱变可能无法充足地增加 抗体的亲和力，并且诱变和噬菌体展示方法(或相关的核糖体展示方法) 可能不再有用并且至少一种抗体的其他的特性或性质应当要保留。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原 结合部分的亲和力的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分，该亲本抗体或其抗原结合部分 是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其 活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，在互补 决定区(CDR)中选择氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分，并在非噬菌体展示系统中表 达；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性，从而鉴定活性增强氨基酸残基；

e)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分在至少一种其他的性质或特性中的改变，直至获得相对于亲 本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性的抗体或其抗原结合部分。

优选地，其他的特性或性质选自1)保留与其他蛋白或人组织的非 交叉反应性，2)保留表位识别，即优先在p70 p40/p35异二聚体的环境 中识别p40表位从而阻止游离的、可溶性p40的结合干扰和/或3)产生 接近于种系免疫球蛋白序列的抗体。

如果单个残基的诱变不足够，则其他残基可包括于其中；因此，在 另一个实施方案中，本发明提供了一种改善抗体或其抗原结合部分活性 的方法，所述方法包括：

a)提供亲本抗体或其抗原结合部分，该亲本抗体或其抗原结合部分 是在噬菌体展示系统中通过选择获得的，但在所述噬菌体展示系统中其 活性无法进一步通过诱变得到改善；

b)除H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、H52、H52A、 H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、L30、L31、L32、 L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和L96之外，选择互 补决定区(CDR)中的氨基酸残基用于突变；

c)将所述经选择的位置单独突变为至少两种其他的氨基酸残基，从 而产生一组突变的抗体或其抗原结合部分并在非噬菌体展示系统中表 达；

d)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该组突变的抗体或其抗 原结合部分的活性和至少一种其他的特性或性质的保留，从而鉴定活性 增强氨基酸残基；

e)对至少一个其他的CDR位置重复步骤b)-d)，该位置不是在b)中 选择的位置，也不是处于H30、H31、H31B、H32、H33、H35、H50、 H52、H52A、H53、H54、H56、H58、H95、H96、H97、H98、H101、 L30、L31、L32、L34、L50、L52、L53、L55、L91、L92、L93、L94和 L96的位置；

f)在亲本抗体或其抗原结合部分中组合至少两个显示具有改善的 活性和不影响至少一种其他的性质或特性的单独的活性增强氨基酸残 基，以产生组合抗体或其抗原结合部分；和

g)相对于亲本抗体或其抗原结合部分，评价该具有两个活性增强氨 基酸残基的组合抗体或其抗原结合部分的活性和至少一种性质或特性 的保留，直至获得相对于亲本抗体或其抗原结合部分，具有改善的活性 和至少一种其他的保留的特性或性质的抗体或其抗原结合部分。

V.抗体表达

可通过在宿主细胞中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因制备本 发明的抗体或抗体部分。为重组表达抗体，用一个或多个携带编码抗体 的免疫球蛋白轻链和重链的DNA片段的重组表达载体转染宿主细胞， 使得在该宿主细胞中表达轻链和重链，并优选地分泌到培养该宿主细胞 的培养基中，从而可从该培养基回收抗体。标准的重组DNA方法，例 如在Sambrook，Fritsch和Maniatis(编)，Molecular Cloning；A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor，N.Y.，(1989)，Ausubel，F.M.等(编) Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing Associates， (1989)和Boss等的美国专利第4,816,397号中所描述的那些技术，被用 于获得抗体重链和轻链基因，将这些基因整合入重组表达载体中并将载 体导入宿主细胞中。

为获得编码Joe 9wt或Joe 9wt-相关的抗体的重链可变区的DNA 片段，如第II节中所描述的，从人文库中筛选特异于人IL-12的抗体并 进行突变。一旦获得编码Joe 9wt或Joe 9wt-相关的VH和VL区段的 DNA片段，通过标准的方法进行这些序列的诱变，例如PCR位点定向 诱变(PCR-指导的诱变，其中突变的核苷酸被掺入PCR引物中，使得PCR 产物包含该突变)或其他的位点定向诱变法。通过标准的重组DNA技术 进一步操作显示一定水平的活性和结合特异性/亲和力以及期望的例如 J695的人IL-12抗体，例如将可变区基因转变为全长抗体链基因、Fab 片段基因或scFv基因。在这些操作中，将VL-或VH-编码DNA片段可 操作地连接至另一编码另外的蛋白(例如抗体恒定区或柔性接头)的 DNA片段。当在上下文中使用时，术语“可操作地连接的”意指两条 DNA片段如此连接以致于为这两条DNA片段所编码的氨基酸序列保持 在读框中。

可通过将VH-编码DNA可操作地连接另一编码重链恒定区(CH1、 CH2和CH3)的DNA分子，从而将分离的编码VH区的DNA转变为全 长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见如Kabat， E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版， U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号 91-3242)，并且可通过标准的PCR扩增获得包含这些区的DNA片段。 重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒 定区以及如在Kabat(，Kabat，E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242)中所描述的其中的任何同种异型变 体，但最优选是IgG1或IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，VH-编 码DNA能可操作地连接另一仅编码重链CH1恒定区的DNA分子。

可通过将VL-编码DNA可操作地连接另一编码轻链恒定区CL的 DNA分子，从而将分离的编码VL区的DNA转变为全长轻链基因(以及 Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见如Kabat， E.A.，等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版， U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号 91-3242)，并且可通过标准的PCR扩增获得包含这些区的DNA片段。 轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选是λ恒定区。

为产生scFv基因，将VH-和VL-编码DNA片段可操作地连接至另 一编码柔性接头的片段，如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的片段，使得 VH和VL序列可作为一条具有通过柔性接头连接的VL和VH区的连续 的单链蛋白被表达(参见如Bird等(1988)Science 242：423-426；Huston 等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；McCafferty等， Nature(1990)348：552-554)。

为表达本发明的抗体或抗体部分，将如上所述获得的编码部分或全 长轻链和重链的DNA插入表达载体中，使得该基因可操作地连接转录 和翻译控制序列。在上下文中，术语“可操作地连接”意指将抗体基因 连接入载体中，使得载体中的转录和翻译控制序列发挥它们预期的调节 抗体基因的转录和翻译的作用。选择表达载体和表达控制序列以与所使 用的表达宿主细胞相容。可将抗体轻链基因和抗体重链基因插入分开的 载体中，或更典型地，将两个基因都插入同一表达载体中。通过标准的 方法将抗体基因插入表达载体中(如连接抗体基因片段和载体上互补的 限制酶切位点，或如果不存在限制酶切位点下进行平端连接)。在插入 J695或J695-相关的轻链或重链序列之前，表达载体可已携带抗体恒定 区序列。例如，一种将J695或J695-相关的VH和VL序列转变为全长 抗体基因的方法是将它们分别插入已编码重链恒定区和轻链恒定区的 表达载体中，使得在载体中该VH区段可操作地连接CH区段以及在该 载体中VL区段可操作地连接CL区段。另外或可选地，重组表达载体 可编码有利于抗体链从宿主细胞中分泌的信号肽。可将抗体链基因克隆 入载体中，使得信号肽按阅读框架与抗体链基因的氨基末端连接。信号 肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即来自非免疫球蛋白的蛋白 的信号肽)。

除抗体链基因之外，本发明的重组表达载体携带有控制抗体链基因 在宿主细胞中表达的调节序列。术语“调节序列”意在包括启动子、增 强子和控制抗体链基因转录或翻译的其他表达调控元件(如多腺苷酸化 信号)。这样的调节序列描述于例如Goeddel；Gene Expression Technology： Methods in Enzymology 185，Academic Press，San Diego，CA(1990)中。本 领域技术人员应当理解表达载体的设计包括选择调节序列可取决于诸 如选择要被转化的宿主细胞、期望的蛋白表达水平等的因素。优选用于 哺乳动物宿主细胞表达的调节序列包括在哺乳动物细胞中指导高水平 蛋白表达的病毒元件，例如来源于巨细胞病毒(CMV)(例如CMV启动 子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(如 腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。对 于病毒调节元件及其序列的进一步描述，参见如Stinski的美国专利第 5,168,062号，Bell等的美国专利第4,510,245号和Schaffner等的美国 专利第4,968,615号，Bujard等的美国专利第5,464,758号和Bujard等 的美国专利第5,654,168号。

除抗体链基因和调节序列之外，本发明的重组表达载体可携带另外 的序列，例如调节载体在宿主细胞中复制的序列(如复制起点)和选择标 记基因。选择标记基因有利于载体已导入其中的宿主细胞的选择(参见 如Axel等的美国专利第4,399,216号、第4,634,665号和第5,179,017号)。 例如，通常选择标记基因赋予载体已导入的宿主细胞针对药物例如 G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。优选的选择标记基因包括二氢叶酸还 原酶(DHFR)基因(用于利用氨甲蝶呤选择/扩增的dhfr-宿主细胞)和neo 基因(用于G418选择)。

为了表达轻链和重链，通过标准的技术将编码重链和轻链的表达载 体转染入宿主细胞中。不同形式的术语“转染”意在包括多种常用于将 外源DNA导入原核或真核宿主细胞中的技术，如电穿孔、磷酸钙沉淀、 DEAE-葡聚糖转染等。尽管理论上有可能在原核或真核宿主细胞中表达 本发明的抗体，但是在真核细胞以及最优选地在哺乳动物宿主细胞中表 达抗体，其是最优选的原因在于这样的真核细胞，以及特别是哺乳动物 细胞较原核细胞更易于装配并分泌正确折叠且具免疫活性的抗体。优选 用于表达本发明重组抗体的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO 细胞)(包括dhfr-CHO细胞，描述于Urlaub和Chasin，(1980)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 77：4216-4220，使用DHFR可选择标记，如在R.J.Kaufman 和P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159：601-621中所描述的)、NS0骨髓瘤细 胞、COS细胞和SP2细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体导入哺乳 动物宿主细胞时，通过将该宿主细胞培养一段足以容许在该宿主细胞中 表达抗体的时间来产生抗体，或更优选地，将抗体分泌入该宿主细胞所 生长的培养基中。可使用标准的蛋白纯化方法从培养基中回收抗体。

宿主细胞还可用于出生完整抗体的一部分，例如Fab片段或scFv 分子。应当理解对上述步骤的改变处于本发明的范围内。例如，用编码 本发明抗体的轻链或重链(但非两者)的DNA转染宿主细胞是合意的。重 组DNA技术还可用于除去编码对于结合hIL-12是不需要的轻链和重链 的DNA的一部分或全部。由这样的截短的DNA分子表达的分子也包括 在本发明的抗体中。此外，通过用标准的化学交联方法将本发明的抗体 与另一抗体相交联，可产生这样一种双功能抗体，其中一条重链和一条 轻链是本发明的抗体的，以及另外的重链和轻链特异于不同于hIL-12的 抗原。

在用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合部分的优选的系统中， 通过磷酸钙介导的转染将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体导 入dhfr-CHO细胞中。在重组表达载体中，抗体重链和轻链基因各自可 操作地连接增强子/启动子调节元件(如来源于SV40、CMV、腺病毒等， 例如CMV增强子/AdMLP启动子调节元件或SV40增强子/AdMLP启动 子调节元件)以驱动高水平的基因转录。重组表达载体还携带有DHFR 基因，其容许使用氨甲蝶呤选择/扩增来选择已用载体转染的CHO细胞。 培养经选择的转化宿主细胞以用于表达抗体重链和轻链，并从培养基中 回收完整的抗体。标准的分子生物学技术用于制备重组表达载体、转染 宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞和从培养基中回收抗体。本发明 的抗体或其抗原结合部分可在转入人免疫球蛋白基因的动物(如小鼠)中 表达(参见如Taylor，L.D.等(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)。植 物细胞也可被修饰以产生表达本发明的抗体或其抗原结合部分的转基 因植物。

鉴于上述内容，本发明的另一个方面涉及可用于重组表达本发明的 抗体和抗体部分的核酸、载体和宿主细胞组合物。优选地，本发明提供 了编码J695的CDRs或J695的完整的重链和/或轻链可变区的分离的核 酸。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种编码抗体重链可变区 的分离的核酸，其编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：25的J695重链 CDR3。优选地，编码抗体重链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序 列SEQ ID NO：27的J695重链CDR2。更优选地，编码抗体重链可变区 的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：29的J695重链CDR1。 还更优选地，该分离的核酸编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：31(J695 的完整的VH区)的抗体重链可变区。

在其他实施方案中，本发明提供了一种编码抗体轻链可变区的分离 的核酸，其编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：26的J695轻链CDR3。 优选地，该编码抗体轻链可变区的核酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：28的J695轻链CDR2。更优选地，该编码抗体轻链可变区的核 酸进一步编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：30的J695轻链CDR1。还更 优选地，分离的核酸编码包含氨基酸序列SEQ ID NO：32(J695的完整 VL区)的抗体轻链可变区。

本发明还提供了编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体。例如， 在一个实施方案中，本发明提供了一种重组表达载体，所述载体编码：

a)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：31的可变区的抗体重链；和

b)具有包含氨基酸序列SEQ ID NO：32的可变区的抗体轻链。

本发明还提供了其中已导入一种或多种本发明的重组表达载体的 宿主细胞。优选地，宿主细胞是哺乳动物宿主细胞，更优选地，宿主细 胞是CHO细胞、NS0细胞或COS细胞。本发明更进一步提供了一种通 过在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞直至本发明的重组人抗体 被合成的合成本发明的重组人抗体的方法。该方法可进一步包括从培养 基中分离重组人抗体。

VI.药物组合物和给药

本发明的抗体和抗体部分可掺入适合于给予个体的药物组合物中。 通常，药物组合物包含本发明的抗体或抗体部分和药学上可接受的载 体。当在本文中使用时，“药学上可接受的载体”包括生理学上可相容 的任何一种和全部的溶剂，分散介质，包衣、抗细菌和抗真菌剂，等渗 剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括一种或多种水、盐 水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，以及它们的组合。在多 数情况下，在组合物中优选包括等渗剂，例如糖类，多元醇如甘露糖醇、 山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包括少量的增加抗体 或抗体部分的贮存期限或有效性的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、 防腐剂或缓冲剂。

本发明的抗体和抗体部分可掺入适合于肠胃外给药的药物组合物 中。优选地，抗体或抗体部分应当制备为包含0.1-250mg/ml抗体的可 注射的溶液。该可注射的溶液可由处于火石玻璃管瓶或淡黄色管瓶、安 瓿或载药注射器中的液体或冻干剂型组成。缓冲剂可以是L-组氨酸(1-50 mM)，最佳5-10mM，处于pH 5.0-7.0(最佳pH 6.0)。其他适合的缓冲剂 包括但不限于丁二酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾。可以用氯化钠来 改变0-300mM(对于液体剂型最佳150mM)浓度的溶液的毒性。冻干剂型 可包含冷冻保护剂，主要是0-10％蔗糖(最佳0.5-1.0％)。其他合适的冷 冻保护剂包括海藻糖和乳糖。冻干剂型可包含填充剂，主要是1-10％甘 露糖醇(最佳2-4％)。稳定剂可用于液体和冻干剂型中，主要是1-50mM L-甲硫氨酸(最佳5-10mM)。其他合适的填充剂包括甘氨酸、精氨酸， 可包括0-0.05％聚山梨醇酯-80(最佳0.005-0.01％)。另外的表面活性剂包 括但不限于聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。

在一个优选的实施方案中，药物组合物包括以约100mg-200mg 剂量存在的抗体。

本发明的组合物可以多种剂型存在。这些包括例如液体、半固体和 固体剂型，例如液体溶液(如可注射的和可输注的溶液)、分散液或混悬 剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的剂型取决于预期的给药 方式以及治疗应用。典型优选的组合物是以可注射的或可输注的溶液形 式存在，例如类似于用于使用其他抗体进行人被动免疫的那些组合物的 组合物。优选的给药方式是肠胃外(如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)给 药。在一个优选的实施方案中，抗体通过皮下注射给予。

在制造和贮藏条件下，治疗组合物通常必须是无菌且稳定的。可将 组合物配制为溶液、微乳剂、分散剂、脂质体或其他适于高药物浓度的 有序结构。可通过将需要量的活性物质(即抗体或抗体部分)掺入合适的 具有一种或组合的上述列举成分(根据需要)的溶剂中，继之以过滤灭菌， 制备无菌可注射溶液。一般地，通过将活性物质掺入含有基础分散介质 和所需的来自上述列举的那些成分的其他成分的无菌赋形剂中制备分 散剂。至于用于制备无菌可注射的溶液的无菌冻干粉剂，优选的制备方 法是真空干燥和喷雾干燥产生活性成分加任何另外的所需成分的粉剂， 所述成分来自之前其无菌过滤的溶液。可例如通过使用包衣如卵磷脂保 持适当的溶液流动性，至于分散剂则通过保持所需的粒度以及通过使用 表面活性剂。可通过在组合物包含一种延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐 和明胶，从而带来可注射组合物的延长吸收。

可通过多种本领域已知的方法给予本发明的抗体和抗体部分，尽管 对于许多治疗应用，优选的给药途径/方式是皮下注射、静脉注射或输注。 但是如本领域技术人员所应当理解的，给药途径和/或方式会取决于所期 望的结果而改变。在某些实施方案中，活性物质可与会保护该物质抗快 速释放的载体一起制备，例如控释剂型，包括植入物、皮肤贴片和微囊 化递药系统。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙二醇二 乙酸酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类和聚乳酸。许多用于制备这 样的配方的方法是专利方法或为本领域技术人员所广泛知道。参见如 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson， 编，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。

在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分可例如与惰性稀释剂 或能同化的可食载体一起经口给予。所述化合物(和其他成分，如有必要) 还封于硬或软壳胶囊中，压制成片剂或直接掺入个体的饮食中。为了口 服治疗给药，化合物可与赋形剂相掺合并以可摄取的片剂、口含片、锭 剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。为通 过除肠胃外给药之外的途径给予本发明的化合物，可能需要用阻止化合 物失活的材料包被该化合物或与该化合物一起给予。

补充的活性物质也可掺入组合物中。在某些实施方案中，本发明的 抗体或抗体部分与一种或多种对于治疗其中IL-12活性是有害的病症有 用的另外的治疗剂共同配制和/或共同给予。例如，本发明的抗-hIL-12 抗体或抗体部分可与一种或多种结合其他靶标的另外的抗体(如结合其 他细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)共同配制和/或共同给。此外， 本发明的一种或多种抗体可与两种或更多种前述治疗剂相联合。这样的 联合治疗可有利地利用较低剂量的所给予的治疗剂，从而避免了可能的 毒性或与各种单一疗法相关的并发症。熟练医师应当理解当本发明的抗 体用作联合治疗的一部分时，与当将抗体单独给予个体相比，较低剂量 的抗体可能是合意的(如可通过使用联合治疗达到协同疗效，转而容许使 用较低剂量的抗体以达到期望的疗效)。

在与多种涉及免疫和炎性要素的疾病相关的病理学中白介素12起 着关键的作用。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、幼 年型慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、脊椎关 节病、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛 素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、银屑病、皮炎硬皮病、 特应性皮炎、移植物抗宿主病、器官移植排斥、器官移植相关的急性或 慢性免疫病、结节病、动脉粥样硬化、弥漫性血管内凝血、川崎氏病、 格雷夫斯氏病、肾病综合征、慢性疲劳综合症、韦格内氏肉芽肿症、 Henoch-Schoenlein紫癜、肾微小性血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、 脓毒性休克、中毒性休克综合征、败血病综合征、恶病质、传染病、寄 生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、 帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫 血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、阿狄森氏病、散发性I型多腺缺 乏和II型多腺缺乏、施密特氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱 发、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、莱特尔氏病、牛皮癣性关节 病、溃疡性结肠关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森菌属和沙门菌 属相关的关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化，特应性变态 反应、自身免疫大疱病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线 性IgA病、自身免疫溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶 性贫血、少年恶性贫血、肌痛性大脑炎/Royal Free病、慢性皮肤粘膜念 珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、起因不明的自身免疫性肝 炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关的疾病、丙型肝炎、 普通各式各样的免疫缺陷(普通各式各样的血丙种球蛋白减少症)、扩张 型心肌病、女性不孕症、卵巢功能衰竭、卵巢功能早衰、纤维化肺疾病， 隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相 关的间质性肺病、混合性结缔组织病相关的肺病、全身硬化相关的间质 性肺病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性红斑狼疮相关的肺 病、皮肌炎/多肌炎相关的肺病、氏病相关的肺病、强直性脊柱 炎相关的肺病、血管炎弥散性肺病、铁质沉着出血相关的肺病、药物造 成的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸粒细胞 性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自 身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或狼疮样肝炎)、 2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、具 有黑色棘皮症的B型胰岛素抗性、甲状旁腺功能减退、与器官移植相关 的急性免疫病、与器官移植相关的慢性免疫病、骨关节炎、原发性硬化 性胆管炎、特发性白血球减少症、自身免疫性嗜中性白血球减少症、肾 病NOS、肾小球肾炎、肾微小性血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发 性男性不孕症或NOS、精液自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、胰 岛素依赖型糖尿病、交感性眼炎、结缔组织疾病继发性肺高血压、古德 帕斯丘综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿性发热、类风湿性 脊椎炎、斯蒂尔病、系统性硬化、无脉症/动脉炎、自身免疫性血小板减 少、特发性血小板减少、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状 腺肿性自身免疫性甲状腺机能减退(Hashimoto氏病)、萎缩性自身免疫 性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体原性葡萄膜炎、原发性血 管炎和白癜风。本发明的人抗体和抗体部分可用于治疗自身免疫病，特 别是与炎症相关的那些自身免疫病，包括类风湿性脊椎炎、变态反应、 自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎。

优选地，如第VII节中所更详细描述的，本发明的抗体或其抗原结 合部分用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化、胰岛素依 赖型糖尿病和银屑病。

本发明的人抗体或抗体部分还可与一种或多种在自身免疫和炎性 疾病治疗中有用的另外的治疗剂一起给予。

本发明的抗体或其抗原结合部分可单独使用或联合使用来治疗上 述疾病。应当理解本发明的IL-12抗体或其抗原结合部分可单独使用或 与另外的药物如治疗剂联合使用，所述另外的药物为本领域技术人员根 据其预期目的所选择的。例如，该另外的药物可以是本领域公认的对治 疗本发明的抗体所治疗的疾病或病症有用的治疗剂。该另外的药物还可 以是一种给予治疗组合物有益特性的药物，即如一种影响该组合物的粘 度的药物。

应当进一步理解包括在本发明中的联合是那些对于它们预期的目 的是有用的联合。如下所列的药物作为例证性的目的并不意在限制。作 为本发明一部分的联合可以是本发明的抗体和至少一种选自以下列表 的另外的药物。如果该联合是这样一种以致于所产生的组合物能执行其 预期功能的联合，则该联合还可包括多于一种的另外的药物，如两种或 三种另外的药物。此外，用于与IL-12抗体相联合的在此描述的另外的 药物并不限制它们归属治疗的病症。

优选的联合是也称为NSAIDS的非类固醇类的抗炎药物，其包括诸 如布洛芬的药物。其他优选的联合是皮质激素类包括氢化泼尼松；当与 本发明的抗-IL-12抗体联合治疗患者时，可通过逐渐减少所需的类固醇 剂量，从而降低或甚至消除所使用的类固醇的众所周知的副作用。可与 本发明的抗体或抗体部分联合的用于类风湿性关节炎的治疗剂的非限 制性实例包括如下：抑制细胞因子的抗炎药物(CSAIDs)；其他人细胞 因子或生长因子，例如TNF(包括阿达木单抗/HUMIRA)、LT、IL-1、IL-2、 IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF 的抗体或拮抗剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例 如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、 CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90的抗体或它们的配体包括CD154(gp39 或CD40L)相联合。

优选的治疗剂联合可在自身免疫和随后的炎性级联中的不同位点 上进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂，如嵌合、人源化或人TNF 抗体，D2E7(1996年2月9日提交的美国申请序列号08/599,226)、cA2 (RemicadeTM)、CDP 571、抗-TNF抗体片段(如CDP870)和可溶性p55或 p75 TNF受体、其衍生物(p75TNFR1gG(EnbrelTM)或p55TNFR1gG (Lenercept)、可溶性IL-13受体(sIL-13)以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂； 类似地，由于相同的原因IL-1抑制剂(如白介素-1-转化酶抑制剂，例如 Vx740或IL-1RA等)可能是有效的。其他优选的联合包括白介素11、抗 -P7s和p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)。又一个优选的联合是取决于 IL-12功能或与IL-12功能相呼应，可起平行作用的其他自身免疫应答的 关键参与者；尤其优选的是IL-18拮抗剂，包括IL-18抗体或可溶性 IL-18受体，或IL-18结合蛋白。已经表明IL-12和IL-18具有交叠但截 然不同的功能，因此针对两者的拮抗剂的联合可能是最有效的。另一个 优选的联合是非耗竭的抗-CD4抑制剂。其他优选的联合包括共刺激通 路CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗 性配体。

抗-IL12抗体或其抗原结合部分还可与其他药物相联合，例如氨甲 蝶呤、6-MP、硝基咪唑硫嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、 氯喹/羟化氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌肉注射或口服)、硝基咪唑 硫嘌呤、秋水仙碱、皮质激素类(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素 受体激动剂(舒喘灵、叔丁喘宁、salmeteral)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、 色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢菌素、FK506、 雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAIDs例如布洛芬、皮质激素 类例如氢化泼尼松、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体 抑制物、类肾上腺素能药物、干扰通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1 的信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β 转化酶抑制剂(如Vx740)、抗-P7s、p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)、 TNFα转化酶(TACE)抑制剂、T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、 金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硝基咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血 管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55 或p75 TNF受体以及衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM)和p55TNFRIgG (Lenercept)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗 炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。优选的联合包括氨 甲蝶呤或来氟米特，和在中度或重度类风湿性关节炎病例下，环孢菌素。

可与抗-IL-12抗体或抗体部分联合的用于炎性肠病的治疗剂的非限 制性实例包括如下：布地奈德；表皮生长因子；皮质激素类；环孢菌素， 柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硝基咪唑硫嘌呤；甲硝哒 唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓 烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体； 生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人细胞因子或 生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF(包括阿达木单抗/HUMIRA)、LT、 IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、 FGF和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、 CD90的抗体或它们的配体相联合。本发明的抗体或其抗原结合部分还 可与以下药物相联合，所述药物例如氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷 帕霉素，吗替麦考酚酯，来氟米特，NSAIDs，例如布洛芬，皮质激素类 例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓药，补体抑 制物，类肾上腺素能药物，干扰通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1的信 号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β 转化酶抑制剂(如Vx740)，抗-P7s，p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)， TNFα转化酶抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂，金属蛋 白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硝基咪唑硫嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张 素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗 炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。

其中可与抗体或抗原结合部分联合的用于克罗恩氏病的治疗剂的 优选的实例包括如下：TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体，D2E7(阿达木 单抗/HUMIRA)，cA2(RemicadeTM)，CDP 571，抗-TNF抗体片段(如 CDP870)，TNFR-Ig构建物(p75TNFRIgG(EnbrelTM)和p55TNFRIgG (Lenercept))，抗-P7s，p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)，可溶性IL-13 受体(sIL-13)和PDE4抑制剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可与皮质 激素类例如布地奈德和地塞米松相联合。抗体还可与如下药物相联合， 例如柳氮磺胺吡啶、5-对氨基水杨酸和奥沙拉嗪、和干扰促炎细胞因子 如IL-1合成或作用的药物，例如IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)和IL-1ra。 抗体或其抗原结合部分还可与T细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑 制剂6-巯基嘌呤一起使用。抗体或其抗原结合部分可与IL-11相联合。

可与抗体或抗体部分联合的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性 实例包括如下：皮质激素类；氢化泼尼松；甲基氢化泼尼松；硝基咪唑 硫嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；氨甲蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干 扰素-β1a(Avonex；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron；Chiron/Berlex)； 共聚物1(Cop-1；醋酸格拉替美；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)； 高压氧；静脉滴注免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子 的抗体或拮抗剂，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、 IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。本发明的抗体或其 抗原结合部分可与细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、 CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或它 们的配体相联合。本发明的抗体或其抗原结合部分还可与如下药物相联 合，例如氨甲蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，来 氟米特、NSAIDs、例如布洛芬、皮质激素类例如氢化泼尼松、磷酸二酯 酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓药、补体抑制物、类肾上腺素能药物、 干扰通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1的信号传导的药物(如IRAK、 NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂(如Vx740)、 抗-P7s、p-选择蛋白金属蛋白配体(PSGL)、TACE抑制剂、T-细胞信号传 导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硝基咪 唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受 体及其衍生物(如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、 可溶性IL-13受体(sIL-13))和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和 TGFβ)。

其中可与抗体或抗体部分联合的用于多发性硬化的治疗剂的优选 的实例包括干扰素-β，例如IFNβ1a和IFNβ1b；醋酸格拉替美，皮质激 素类，IL-1抑制剂，TNF抑制剂和CD40配体和CD80的抗体。

抗体、抗体部分可与其他治疗皮肤病的药物相联合。例如，本发明 的抗体、抗体部分或其他IL-12抑制剂与PUVA疗法相联合。PUVA是 用于治疗许多不同的皮肤病的补骨脂素(P)和长波紫外线辐射(UVA)的 组合。本发明的抗体、抗体部分或其他IL-12抑制剂还可与吡美莫司相 联合。在另一个实施方案中，本发明的抗体用于治疗银屑病，其中抗体 与他克莫司联合给药。在另一个实施方案中，他克莫司和IL-12抑制剂 与氨甲蝶呤和/或环孢菌素联合给药。在又一个实施方案中，本发明的 IL-12抑制剂与用于治疗银屑病的准分子激光治疗一起使用。

本发明的药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的 本发明的抗体或抗体部分。“治疗有效量”指一种在剂量和所需的一段 时间上有效达到期望治疗效果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可随 诸如疾病状况、年龄、性别和个体体重以及该抗体或抗体部分在个体中 引发期望应答的能力的因素而改变。治疗有效量还是其中抗体或抗体部 分的治疗有益效果超过了任何毒性或有害效果的这样的一种量。“预防 有效量”指一种在剂量上以及所需的一段时间内有效获得期望预防效果 的量。通常，由于预防剂量是在疾病发作前或发作早期用于个体中的， 因此预防有效量应当小于治疗有效量。

可调节给药方案以提供最佳期望应答(如治疗或预防应答)。例如， 根据治疗情况紧急事件所需要的，可给予单次推注，可随时间过去给予 几个分剂量或剂量可按比例减少或增加。为了容易给药及剂量的一致 性，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的。当在本文中使用 时，剂量单位形式指适合作为用于要被治疗的哺乳动物个体的单个剂量 的物理上分离的单位；每个单位包含经计算的预定量的活性物质以与必 需的药物载体相结合产生期望的疗效。本发明的剂量单位形式的规格支 配自并直接取决于(a)活性物质的独特性质和要达到的特定的治疗或预 防效果所其，和(b)对于个体中治疗敏感性，配制上述活性物质的领域 中固有局限性。

在一个实施方案中，IL-12抗体或其抗原结合部分以每两周一次的 给药方案给予，包括例如，每两周一次的约50-300mg、约100mg-约 200mg和约125-约175mg的剂量。或者，IL-12抗体可作为单次剂量给 予，包括例如约200mg、约100mg的剂量。在另一个实施方案中，IL-12 抗体可以每周一次的给药方案给予，包括例如约50-300mg、约100mg- 约200mg和约125-约175mg的剂量。应当注意指定范围内的剂量也包 括在本文中，如85mg、97mg等。

在另一个实施方案中，人IL-12抗体或其抗原结合部分作为单次剂 量给予具有其中IL-12活性是有害的病症如银屑病的个体，其产生治疗。 在个体中对IL-12抗体或其抗原结合部分的应答可维持一段持续时间。 可根据正治疗的病症监测应答的维持。例如，可通过随时间过去的个体 的PASI 75应答确定IL-12抗体或其抗原结合部分用于治疗银屑病的应 答的维持。

应当注意剂量值可随要被缓解的病症的类型和严重程度而改变。应 当进一步理解对于任何特定的个体，根据个体需要和管理或监督组合物 给予的人士的专业判断，特定的给药方案应当随时间而调节，以及如本 文中所示的剂量范围仅是示范性的，并不意在限制所主张的组合物的范 围或实践。

VII.本发明的应用

本发明提供了一种抑制患有其中IL-12活性是有害的病症的个体中 IL-12活性的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗银屑病 的方法，所述方法包括给予单次剂量的IL-12抗体或其抗原结合部分。

IL-12业已牵涉多种病症的病理生理学(Windhagen等，(1995)J. Exp.Med.182：1985-1996；Morita等(1998)Arthritis and Rheumatism. 41：306-314；Bucht等，(1996)Clin.Exp.Immunol.103：347-367；Fais等 (1994)J.Interferon Res.14：235-238；Parronchi等，(1997)Am.J.Path. 15O：823-832；Monteleone等，(1997)Gastroenterology.112：1169-1178，和 Berrebi等，(1998)Am.J.Path 152：667-672；Parronchi等(1997)Am.J. Path.150：823-832)。本发明提供了抑制患这样的病症的个体中IL-12活 性的方法，该方法包括给予个体本发明的抗体或抗体部分，使得个体中 的IL-12活性被抑制。优选地，IL-12为人IL-12以及个体为人个体。或 者，个体可以是表达与本发明的抗体交叉反应的IL-12的哺乳动物。更 进一步地，个体可以是已导入hIL-12(如通过给予hIL-12或通过表达 hIL-12转基因)的哺乳动物。可将本发明的抗体给予人个体用于治疗目的 (进一步讨论于下)。此外，为了兽医目的或作为人疾病的动物模型，可 将本发明的抗体给予表达该抗体交叉反应的IL-12的非人哺乳动物。关 于后者，这样的动物模型可用于评价本发明的抗体的疗效(如测试给药剂 量和时程)。

当在本文中使用时，短语“其中IL-12活性是有害的病症”意在包 括这样的疾病或其他病症，其中在患该病症的个体中IL-12的存在业已 显示或被怀疑是造成该病症的病理生理学的原因或是有助于恶化该病 症的因素。因此，其中IL-12活性是有害的病症是一种其中期望抑制IL-12 活性以缓解症状和/或病症进展的病症。这样的病症可例如通过例如使用 上述抗-IL-12抗体可检测到的在患该病症的个体的生物液体中IL-12浓 度增加(如个体的血清、血浆、滑液等中IL-12的浓度增加)而得以证实。 存在着许多其中IL-12活性是有害的病症的实例。在一个实施方案中， 抗体或其抗原结合部分可用于治疗在此所描述的疾病或病症的疗法。在 另一个实施方案中，抗体或其抗原结合部分可用于制造用于治疗在此所 描述的疾病或病症的药物。本发明的抗体和抗体部分在治疗几种非限制 性的具体病症中的应用进一步讨论于下：

A.类风湿性关节炎：

白介素-12涉及在诸如类风湿性关节炎的炎性疾病中起一定作用。 已从类风湿性关节炎患者滑液中检测到可诱导的IL-12p40信使，并且已 显示IL-12出现于类风湿性关节炎患者的滑液中(参见如Morita等， (1998)Arthritis and Rheumatism 41：306-314)。已发现IL-12阳性细胞存 在于类风湿性关节炎滑膜的衬里下层中。本发明的人抗体和抗体部分可 用于治疗例如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱姆关节炎、 类风湿性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎。通常，抗体或抗体部分是 全身给予，尽管对于某些病症，局部给予抗体或抗体部分可能是有利的。 本发明的抗体或抗体部分还可与一种或多种在治疗自身免疫病中有用 的附加治疗剂一起给予。

在用于类风湿性关节炎的胶原诱发关节炎(CIA)鼠模型中，在关节炎 发作之前用抗-IL-12mAb(大鼠抗-小鼠IL-12单克隆抗体，C17.15)治疗 小鼠完全抑制了发作，并降低了发病率和疾病的严重程度。在关节炎发 作后早期用抗-IL-12mAb治疗降低了严重程度，但在疾病发作后稍迟用 抗-IL-12mAb治疗小鼠对疾病严重程度则具有最低的效果。

B.克罗恩氏病

在炎性肠病、克罗恩氏病中白介素-12也起着一定作用。克罗恩氏 病患者的肠粘膜中存在增加的IFN-.和IL-12表达(参见如Fais等， (1994)J.Interferon Res.14：235-238；Parronchi等，(1997)Amer.J. Pathol.150：823-832；Monteleone等，(1997)Gastroenterology 112： 1169-1178；Berrebi等，(1998)Amer.J.Pathol.152：667-672)。在结肠炎 小鼠模型中已显示抗-IL-12抗体抑制疾病，如TNBS诱发的结肠炎IL-2 基因敲除小鼠以及近来在IL-10基因敲除小鼠中。因此，本发明的抗体 和抗体部分可用于治疗炎性肠病。

C.多发性硬化

白介素-12涉及作为多发性硬化的关键介体。在多发性硬化患者的 损害中可证明可诱导的IL-12 p40信使或IL-12自身的表达(Windhagen 等，(1995)J.Exp.Med.182：1985-1996，Drulovic等，(1997)J.Neurol.Sci. 147：145-150)。慢性进行性多发性硬化患者具有升高的IL-12循环水平。 对来自多发性硬化患者的T-细胞和抗原呈递细胞(APCs)进行的研究揭 示了作为进行性多发性硬化基础的一系列自持的免疫相互作用引起了 Th1-型免疫应答。增加的T细胞的IFN-分泌导致增加的APCs的IL-12 产生，其维持着导致慢性状态的Th1-型免疫活化和疾病的循环 (Balashov等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：599-603)。已使用多发性 硬化的小鼠和大鼠实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型调查了IL-12在多 发性硬化中的作用。在小鼠的多发性硬化复发-缓解EAE模型中，用抗 -IL-12mAb预处理延迟了瘫痪并降低了临床得分。在瘫痪高峰期或在随 后的缓解期的过程中用抗-IL-12mAb治疗降低了临床得分。因此，本发 明的抗体或其抗原结合部分可在人中用于缓解与多发性硬化相关的症 状。

D.胰岛素依赖型糖尿病

白介素-12已涉及作为一种重要的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)介 质。通过给予IL-12在NOD小鼠中诱导了IDDM，在IDDM继承性转移 模型中抗-IL-12抗体具保护作用。早期发作的IDDM患者通常经历了所 谓的“蜜月期”，期间某些残留的胰岛细胞功能得以保持。这些残留的 胰岛细胞产生胰岛素并较给予胰岛素能更好的调节血糖水平。用抗 -IL-12抗体治疗这些早期发作的患者可阻止胰岛细胞进一步的破坏，从 而维持了胰岛素内源性来源。

E.银屑病

白介素-12(IL-12)和相关的细胞因子IL-23涉及作为银屑病中关键的 介质。银屑病包括与TH1-型细胞因子表达模式相关的急性和慢性皮损 (Hamid等(1996)J.Allergy Clin.Immunol.1：225-231；Turka等(1995) Mol.Med.1：690-699)。IL-12和IL-23都有助于银屑病中1型T辅助细 胞(Th1)免疫应答的发展。此外，在银屑病患者皮损中IL-12 p40和IL-23 p40信使RNA过表达。因此，本发明的抗体或其抗原结合部分可用于缓 解慢性皮肤病症例如银屑病。

在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗银屑病的方法。对银屑 病的治疗通常包括局部皮质激素类、维生素D类似物和局部或口服类维 生素A、或它们的联合。在一个实施方案中，IL-12和/或IL-23抗体与这 些常见治疗之一联合或存在这些常见治疗之一。可与IL-12和/或IL-23 抗体联合用于治疗银屑病的另外的治疗剂详述于下。

通常基于皮肤外表诊断银屑病。此外，可能需要进行皮肤活体组织 检查或刮片以及皮斑培养以排除其他皮肤病。如果关节疼痛存在且不停 止，则可使用x-射线检查银屑病关节炎。

可通过个体的银屑病面积和严重性指数得分(PASI)监测个体中银屑 病的改善。用于测定PASI的方法已描述于Fredriksson和Pettersson(1978) Dermatologica 157：238以及Marks等(1989)Arch Dermatol 125：235种。 简言之，该指数基于使用5分量表(0＝无症状；1＝轻微；2＝中度；3＝显 著的；4＝非常显著的)对四个解剖部位，包括头、上肢、躯干和下肢， 对红斑、硬结和脱屑的评价。基于给定解剖部位中损害的程度，对影响 的面积分配数值(0＝0；1＝＜10％；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％； 5＝70＝89％；6＝90-100％)。然后计算PASI得分，其中PASI得分的可 能范围在0.0-72.0，最高的得分代表了最严重程度的整体的红皮病。

在本发明的一个实施方案中，IL-12和/或IL-23抗体用于治疗银屑 病，包括慢性斑块型银屑病、滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱性银屑 病、寻常型天疱疮、红皮病型银屑病病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病 和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。在另一个实施方案中，IL-12 和/或IL-23抗体，例如J695/ABT-874用于治疗患有银屑病合并PsA的 个体。包括在本发明治疗方法中的特定类型的银屑病详述于下：

a.慢性斑块型银屑病

慢性斑块型银屑病(也称为寻常性银屑病)是最常见的银屑病类型。 慢性斑块型银屑病特征在于隆起变红的皮肤斑块，范围从硬币大小到非 常大。在慢性斑块型银屑病中，斑块可以是单个或多个的，它们大小可 从几毫米到几厘米。斑块通常是具有鳞屑状的红色表面，当轻轻搔抓时 会反光，产生一种“银色的”效果。慢性斑块型银屑病的损害(其经常是 对称的)遍布全身，但偏好出现在伸面，包括膝、肘、腰骶部、头皮和指 甲。慢性斑块型银屑病可偶现于阴茎、外阴和挠曲，但通常不存在鳞屑。 通常基于上述临床特征诊断慢性斑块型银屑病患者。特别是，慢性斑块 型银屑病中损害的分布、颜色和典型的银色鳞屑均是慢性斑块型银屑病 的特征。

b.滴状银屑病

滴状银屑病指一种特征在于水滴型鳞屑斑块的银屑病类型。滴状银 屑病的发作通常伴随着感染，最显著的是链球菌咽喉感染。通常基于皮 肤外表以及最近经常存在咽喉痛病史的事实诊断滴状银屑病。

c.皮褶性银屑病

皮褶性银屑病(inverse psoriasis)是一种其中不像与斑块型银屑病 相关的鳞屑，患者具有光滑的、通常潮湿的红且发炎的皮肤区域的银屑 病类型。皮褶性银屑病也称为擦烂性银屑病或屈侧性银屑病。皮褶性银 屑病最常出现在腋窝、腹股沟、乳房下以及在生殖器和臀部周围的其他 皮褶中，以及由于在这些部位出现，摩擦和出汗可刺激受影响的区域。

d.脓疱性银屑病

脓疱性银屑病，也称为掌跖银屑病，是一种导致不同大小和位置的 充脓水疱，但经常出现在手足的银屑病类型。该水疱可位于或散布在大 面积身体上。脓疱性银屑病可既敏感又疼痛，可引起发热。

e.其他的银屑病

可用IL-12和/或IL-23抗体治疗的其他银屑病的实例包括红皮性银 屑、与IBD相关的寻常性银屑病、与包括类风湿性关节炎在内的关节炎 相关的银屑病。

本发明通过下列实施例得以进一步说明，这样的实施例不应以任何 方式视为限制。所有引用的文献包括的参考文献、授权专利和公布的专 利申请的内容当在本申请全文中引用时，在此明确并入作为参考。应当 进一步理解的是所有附于此的表格内容(参见美国专利第6,914,128号的 附录A)以及美国专利第6,914,128号的全文均在此并入作为参考。

实施例

实施例1：全人IL-12/IL-23单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑 病治疗中的疗效

ABT-874是抗白介素-12(IL-12)和IL-23的全人抗体。其以高亲和力 与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，IL-12和IL-23两者都被确认为 在银屑病(Ps)治疗中的靶标。

下述研究的目的在于评价在中重度斑块型银屑病患者治疗中皮下 注射ABT-874的疗效。

在基线处≥10％体表面积(BSA)受累以及银屑病面积和严重性指数 (PASI)得分≥12的成年银屑病患者适合于该12-周、双盲的、安慰剂对照 的研究。将患者随机分到6组中的1组：1)每隔一周一次(eow)，100-mg ABT-874，持续12周；2)在第0周，200-mg ABT-874，一次剂量；3)每 周一次，200-mg ABT-874，持续4周；4)每隔一周一次，200-mg ABT-874， 持续12周；5)每周一次，200-mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。 第一终末点是在第12周≥PASI75应答。其他疗效评估包括PASI50和 医师整体评价(PGA)。符合该第一终末点的患者进入36-周盲的/再治疗 期并对时间监测应答损失。

在该研究中招募了总共180名患者，每组30名。每组之间的基线 特性是类似的，并且表现出中重度银屑病(除％男性外，所有均为平均 值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间21年；PASI 19；和25％ BSA受累。在第12周，对于5个ABT-874组的每个组中的患者而言， 与安慰剂相比，达到≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(分别 为93％、63％、90％、93％、90％对3％，p＜0.001，ITT)。此外，对于5 个ABT-874组的每个组中的患者而言，与安慰剂相比，达到≥PASI50 的患者的百分数在统计学上显著更高(分别为100％、77％、97％、97％ 和100％对17％，p＜0.001)。在ABT-874组中，在第12周PASI平均百 分数减少(改善)分别为90％、70％、92％、92％和90％，而安慰剂为26％。 类似地，在ABT-874组中，具有归零/最小的PGA的患者的百分数分别 为83％、50％、73％、87％和87％，而安慰剂为3％。

总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有 效。

实施例2：全人IL-12/-23单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病 治疗中的安全性和疗效

ABT-874是抗白介素-12(IL-12)和IL-23的全人抗体。其以高亲和力 与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，IL-12和IL-23两者都被确认为 在银屑病(Ps)治疗中的靶标。该II期研究的目的在于调查在中重度斑块 型银屑病治疗中皮下注射ABT-874的疗效和安全性。

≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合 于该12-周、双盲的、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1 组：1)每隔一周一次(eow)，100-mg ABT-874，持续12周；2)在第0 周，200-mg ABT-874，一次剂量；3)每周一次，200-mg ABT-874，持 续4周；4)每隔一周一次，200-mg ABT-874，持续12周；5)每周一次， 200-mg ABT-874，持续12周；或6)安慰剂。第一终末点是在第12周 ≥PASI75应答。符合该第一终末点的患者进入36-周盲的/再治疗期并对 时间监测应答损失。对所有患者评估整个54周中的安全性。

招募了180名患者，每组30名。每组之间的基线特性是类似的(除 ％男性外，所有均为平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持续时间 21年；PASI 19；和25％BSA受累。在第12周，在5个ABT-874组的 每个组中，与安慰剂相比，具有≥PASI75的患者的％在统计学上显著更 高(分别为93％、63％、90％、93％、90％对3％，p＜0.001，ITT)。在12 周、DB期期间，对于ABT-874组感染性AEs范围在23-43％，而对于 安慰剂组则为23％，最常见的是鼻咽炎(7-17％，对于ABT-874；3％， 对于安慰剂)。在各组之间没有统计学上显著差异。没有严重感染性AEs 报道，没有出现死亡。

总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有 效，并且似乎具有有利的安全性分布。

实施例3：全人IL-12/-23单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病 治疗中应答的维持

在12-周、II期、随机化对照试验和36-周随访期中评估了ABT-874 的疗效和安全性。下述实施例的目的在于分析在该中重度斑块型银屑病 治疗中皮下注射ABT-874的II期研究的第二个12周期间，停止治疗后 应答的维持。

≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合 于该12-周、双盲的、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1 组：

1)每隔一周一次(eow)，100-mg ABT-874，持续12周；

2)在第0周，200-mg ABT-874，一次剂量；

3)每周一次，200-mg ABT-874，持续4周；

4)每隔一周一次，200-mg ABT-874，持续12周；

5)每周一次，200-mg ABT-874，持续12周；或

6)安慰剂。

第一终末点是在第12周≥PASI75应答。符合该第一终末点的患者 进入36-周盲的/再治疗期。停止使用研究药物的治疗，并对时间监测患 者应答损失(36-周随访期过程中的任何时间，PASI得分减少至＜PASI 50)。评估整个24周中PASI应答的维持。

招募了总共180名患者，每组30名。每组之间的基线特性是类似 的(除％男性外，所有均为平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持 续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。

在第12周，在5个ABT-874组的每个组中，与安慰剂相比，具有 ≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(表1)。在第24周，在主 动治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者具有维持至少PASI 50应答。

表1：ABT-874的24-周疗效

  在第12周，≥PASI75   维持PASI应答：第24   周对第12周   每隔一周一次，100   mg，持续12周   28/30(93％)*   24/28(86％)   200mg，一次剂量   19/30(63％)*   15/19(79％)   每周一次，200-mg，持   续4周   27/30(90％)*   23/27(85％)   每隔一周一次，   200-mg，持续12周   28/30(93％)*   26/28(93％)   每周一次，200-mg，持   续12周   27/30(90％)*   26/27(96％)   安慰剂   1/30(3％)   -

*p＜0.001对安慰剂，NRI。

总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有 效。在主动治疗停止后，相当大百分数的PASI 75应答者在第24周仍保 持这些应答。

实施例4：全人IL-12/-23单克隆抗体ABT-874在中重度慢性斑块型银屑 病治疗中的安全性和疗效

下述实施例的目的在于证实在临床上稳定的中重度慢性斑块型银 屑病患者治疗中，与安慰剂相比，人IL-12/23单克隆抗体(ABT-874)剂 量范围疗效和安全性。

I.材料和方法

A.研究设计：下述研究是在美国(16处)和加拿大(8处)的24个中 心进行的12-周、多中心的、随机化的、双盲的、II期、安慰剂对照的 试验。ABT-874(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)是一种具有对 IL-12/23 p40亚基蛋白高亲和力的、带有遗传工程化的互补决定区的人 单克隆抗体。将患者以1∶1∶1∶1∶1∶1比例随机化接受6种治疗中的1种： 在第0周，200mg ABT-874，1次剂量(200mg×1)；每隔一周一次(eow)， 100mg ABT-874，持续12周(100mg eow)；每周一次，200mg ABT-874， 持续头4周(200mg×4)；每隔一周一次，200mg ABT-874，持续12周 (200mg eow)；每周一次，200mg ABT-874。持续12周(200mg每周)； 或安慰剂。在12周后，所有在银屑病面积上达到至少75％减少和严重 性指数(PASI 75)应答的患者持续进入36-周的盲观察/再治疗期。

B.患者：患者具有≥18岁的年龄且具有持续至少6个月的银屑病 临床诊断(通过患者访问确定的，并通过调查人员进行的身体检查确 诊)，在筛选前稳定性斑块型银屑病持续至少2个月，以及通过个体访问 确定的基线访问处，中重度斑块型银屑病规定为在基线访问处≥10％体 表面积(BSA)受累，在基线访问处≥12的PASI得分，以及在基线访问处 至少中度疾病的医师整体评价(PGA)。

如果患者具有之前经历系统性或生物学抗-IL-12治疗；非斑块型银 屑病；在基线访问前不能停止如下治疗：在基线访问前局部银屑病治疗 至少2周，在基线访问前紫外线B光疗至少2周，在基线访问前补骨脂 素-紫外线光疗至少4周，在基线访问前系统性治疗至少4周，和在基线 访问前生物治疗至少12周；在研究过程中需要摄入口服或可注射的皮 质激素类(对于稳定的医学情况吸入皮质激素类是容许)；在筛选前10年 间需要住院的哮喘病情恶化；严重感染的感染或危险因素；除成功治疗 的基底细胞癌(排除具有鳞状细胞癌史的患者)或原位宫颈癌之外的恶性 肿瘤史；或对含免疫球蛋白G药物(如静脉注射丙种球蛋白、融合蛋白 或单克隆抗体)的主要免疫反应史(如血清病或类过敏性反应)；则他们是 不合格的。

在研究过程中，允许患者用不含皮质激素类的药物洗发香波、温和 的(不含β-或α-羟基酸)润肤剂、或VI或VII类低效局部皮质激素类对他 们的手掌、脚底、脸、乳房下区域和腹股沟区域继续治疗。在研究访问 的24小时中不出现这些局部银屑病治疗的应用。在研究过程中，在用 ABT-874给药前1个月内或在给予最后一次剂量的研究药物后1个月不 允许接种活病毒剂。

出现任何下列临床上显著的异常实验室结果的均导致立即将患者 从该研究中撤出：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶＞5倍正常值上限；血 清总胆红素＞3倍正常值上限；血清肌酸酐＞3倍正常值上限；肌酸磷酸 激酶＞5倍正常值上限；血红蛋白＜8g/dL；白细胞计数＜2×109/L；或血 小板计数＜75×109/L。

C.疗效评定：主要疗效评估是在第12周达到PASI 75应答的患者 的百分数，规定为相对于基线得分至少75％PASI得分减少。PASI是一 种银屑病损害的严重性(依据红斑、硬结和脱皮)和BSA受累程度的量 度。PASI得分从0(无银屑病)到72(严重的疾病)(Fredriksson T，Pettersson U.Dermatologica 1978；157：238-44)。其他疗效量度包括在第1、2、4 和8周达到至少PASI 75的患者的百分数；在第1、2、4、8和12周达 到至少PASI 50或PASI 90的患者的百分数；和在第12周和在第1、2、 4和8周达到归零或最小的PGA的患者的百分数。该PGA根据从0(无 疾病，或归零(clear))到5(非常严重)的6分量表测定疾病的严重程度(Ko H-S.Clinical trial design in psoriasis.出席：49th Meeting of the Dermatologic and Ophthalmologic Advisory Committee；1998年3月20 日；Bethesda，MD)。

D.安全性评估：在整个研究中评估不利事件、实验室数据和生命 体征。密切监测患者感染、恶性肿瘤和免疫反应征兆。治疗-突现的AEs 被规定为那些在第0周和在最后的无漏失的研究药物剂量之后45天以 早或第一次再治疗剂量之前1天(对于那些继续36-周试验的患者)之间 发生的事件。

E.统计分析：使用nQuery4.0(Statistical Solutions， Saugus，MA)计算样本量。假定在安慰剂组中15％的患者在第12周会达 到PASI 75应答，使用具有在0.05 2-侧显著性水平上90％可能性的Fisher 确切检验，该研究设计者确定在每个剂量组中26的样本量足以检测来 自治疗组至少45％的差异。该研究被设计以招募大约180名患者，每组 30名患者。

意向治疗群体包括所有在第0周随机化并接受至少1次研究药物注 射的患者；该群体用于疗效分析。在α＝0.05下进行所有检验。无应答者 归咎用于所有的疗效分析；在任何访问中任何具有漏失的PASI或PGA 得分的患者被视为在该访问中无应答者。为评估漏失数据的影响，使用 沿用末次观测值结转(last-observation-carried-forward)方法完成12周数 据的灵敏度分析。使用如下顺序进行在第12周的PASI 75应答的第一次 分析以对多重性进行调节：200mg每周一次对安慰剂，200mg每隔一 周一次对安慰剂，100mg每隔一周一次对安慰剂，200mg×4对安慰剂 和200mg×1对安慰剂。使用具有基线PASI得分和治疗组作为因子的 方差分析对PASI得分的平均百分数改变评价每一ABT-874治疗组和安 慰剂组织间的治疗差异。使用包括所有接受至少1次研究药物注射的患 者的安全性群体进行安全性分析。

II.结果

A.患者：招募了总共180名患者并随机分入6个治疗组中的1组 (图1)。大多数的患者(76.7％的安慰剂治疗的患者和98％的所有 ABT-874治疗组患者)完成了该研究的12-周部分。

关于个人背景特征和疾病活性，在治疗组之间患者分布均匀(表1)。 患者中男性(74.4％)和白人(92.2％)占优势。平均BSA受累为25％以及平 均PASI得分为18.8。

B.疗效：与安慰剂相比(3.3％，1/30)，在所有的ABT-874治疗组 (200mg×1：63.3％，19/30；100mg eow：93.3％，28/30；200mg×4： 90.0％，27/30；200mg eow：93.3％，28/30；200mg，每周一次：90.0％， 27/30)中在第12周达到PASI 75应答的第一终末点的患者的百分数在统 计学上显著更高(p＜0.001)。对于相对短的持续时间的该试验，除200mg ×1治疗组之外，在所有ABT-874治疗组中PASI 75应答均是类似的(图 2)。

通过人口统计学(性别、年龄、种族和体重)、基线疾病特性(银屑病 关节炎病史、BSA和PASI得分)以及在接受研究治疗的12个月内对银 屑病的基线治疗(系统性生物学和非生物学、局部和光疗)的小组分析证 实了在不同小组中ABT-874-治疗的患者在第12周一致达到高水平的 PASI 75应答。

经过12周，几乎100％的较高的ABT-874剂量组达到至少PASI 50 应答(200mg×1：76.7％，23/30；100mg eow：100.0％，30/30；200mg ×4：96.7％，29/30；200mg eow：96.7％，29/30；200mg，每周一次： 100.0％，30/30；安慰剂：16.7％，5/30；对于每次与安慰剂进行比较， p＜0.001)。当与安慰剂比较时，在除了1组(200mg×1)的ABT-874治 疗组外的所有组中，在第12周达到至少PASI 90应答的患者的百分数在 统计学上显著更高(p＜0.001)，如下：200mg×1：16.7％，5/30；100mg eow：53.3％，16/30；200mg×4：63.3％，19/30；200mg eow：76.6％， 23/30；200mg，每周一次：53.3％，16/30；和安慰剂：0％，0/30。此外， 经过12周，与安慰剂组中的患者相比，在所有的ABT-874治疗组中明 显更多(p＜0.001)的患者具有达到归零或最小的PGA等级，如下：200mg ×1：50.0％，15/30；100mg eow：83.3％，25/30；200mg×4：73.3％， 22/30；200mg eow：86.7％，26/30；200mg，每周一次：86.7％，26/30； 对安慰剂：3.3％，1/30。

与安慰剂(0％，0/30)相比，在下列ABT-874治疗组(200mg eow： 46.7％，14/30；200mg，每周一次：36.7％，11/30)中，在第12周达到 PASI 100应答的第一终末点的患者的百分数在统计学上显著更高 (p＜0.001)。

对ABT-874的应答是快速的。对于所有ABT-874治疗组自基线 PASI得分的平均百分数改善随时间增加(图3)，并且在每个时间点上与 安慰剂相比，每个ABT-874治疗组在统计学上显著更高(p＜0.001，除 100mg eow组在第1周以外，p＝0.023)。

C.安全性：ABT-874治疗通常是良好耐受的(表2)。由于局部皮 肤变色，一名(0.7％)用ABT-874治疗的患者停止该研究；2名(6.7％)用 安慰剂治疗的患者停止该研究，1名是因为牛皮癣性关节病，另1名是 因为卵巢癌。两名(1.1％)患者经历严重的不良反应(AEs)；1名安慰剂 治疗的患者在第37天被诊断为卵巢癌，以及1名ABT-874-治疗的患者 (200mg×1)在第10天被诊断围肋软骨炎。没有患者经历心肌或脑梗塞， 也没有死亡。

与接受安慰剂的患者相比，接受任何剂量的ABT-874的患者是明显 (p＝0.033)更有可能经历至少可能于研究药物相关的AE(ABT-874： 36.0％，54/150；安慰剂：10.0％，3/30；表2)；大多数的这些AEs与注 射部位相关(注射部位反应、红斑、瘙痒或刺激)。

大多数AEs是轻度的(轻度AEs出现在46.0％[69/150]的ABT-874- 治疗的患者和30.0％[9/30]安慰剂治疗的患者中)。最常见的AE是注射 部位反应，出现在16.7％(25/150)的用任何剂量ABT-874治疗的患者中 (对于安慰剂治疗的患者，没有报道注射部位反应；p＝0.028；表3)。与 安慰剂治疗的患者相比，在ABT-874-治疗的患者中其他AEs的发生率 之间不存在统计学显著差异。其次最常报道的AEs是鼻咽炎和上呼吸道 感染。

在32.8％(59/180)的全部患者(安慰剂：23.3％，7/30；全部ABT-874- 治疗的患者：34.7％，52/150)中报道了感染性AEs。对于任何ABT-874治 疗组最常见报道的感染性AEs是鼻咽炎(12.0％，18/150)、上呼吸道感 染(10.7％，16/150)以及支气管炎和病毒感染(两者2.7％，4/150)。没有 报道严重的感染性AEs。

在该研究过程中报道了两名患者得恶性肿瘤。一名安慰剂治疗的患 者被诊断为卵巢癌，其是在第129天发展的。一名ABT-874-治疗的患者 (200mg×4)被诊断为非黑素瘤皮肤癌(鳞状细胞癌)，其在第133天离开。 该患者的病史包括在2005年3月摘除良性皮肤生长。

与安慰剂相比，没有临床上有意义的血液学、化学(包括血糖浓度) 或生命指征改变。

III.结论

在该实施例中描述的II期、多中心的、随机的、双盲的、安慰剂- 对照试验证实了在中重度慢性斑块型银屑病治疗中ABT-874的统计学 和临床上显著的疗效。经过12周，除ABT-874 200mg×1治疗组之外， 在所有ABT-874治疗组中90％或更多的患者达到PASI 75或更大，与 之相比安慰剂治疗的患者仅为3.3％。即使在仅接受1次剂量的研究药物 (200mg×1)的组中，经过12周，大多数(63.3％)患者具有达到至少PASI 75。此外，经过12周，几乎100％的用ABT-874治疗的患者达到PASI 50 或更大，这被认为是临床上显著的改善(Carlin CS，Feldman SR，Krueger JG，Menter A，Krueger GG.J Am Acad Dermatol 2004；50：859-66)。对于 其他第二终末点的结果，例如PASI 90和归零或最小的PGA，也与第一 次疗效分析相一致并支持其。

对ABT-874的应答是快速的。对于PASI得分改善的平均百分数， 早在第1周就出现了在安慰剂和ABT-874治疗的患者之间的统计学显著 的分离。在12-周的试验持续期间持续着改善，即使对于在ABT-874 200 mg×1和200mg×4剂量组中的患者。

ABT-874是良好耐受的，大多数的AEs是轻度的。尽管ABT-874- 治疗的患者明显更有可能经历至少可能与研究药物相关的AE，但大多 数的这些AE是注射部位相关的AEs(注射部位反应、红斑、瘙痒或刺激)。 在增加的ABT-874剂量和增加的AEs发生率之间不存在明显的相关。 值得注意的是，不存在心肌或脑梗塞。

对于接受抗-IL-12/23抗体的患者，免疫相关事件是特别感兴趣的。 最常报道的感染性AEs是鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎和病毒感染。 在该试验持续期间没有严重感染性AEs报道。在该研究期间诊断了2例 恶性肿瘤。在安慰剂治疗的患者中诊断了卵巢癌，以及在具有良性皮肤 生长史的ABT-874-治疗的患者中诊断了非黑素瘤皮肤癌。

总之，在中重度慢性斑块型银屑病治疗患者中ABT-874被证实在统 计学上和临床上明显有益并且良好耐受。

实施例5：全人IL-12/-23单克隆抗体ABT-874在中重度斑块型银屑病 治疗中的应答的维持

在12-周、II期、随机化对照试验和36-周随访期中评估ABT-874 的疗效和安全性。下述实施例的目的在于分析在该中重度斑块型银屑病 治疗中皮下注射ABT-874的II期研究的第二个12周期间，停止治疗后 应答的维持。

≥10％体表面积(BSA)受累和PASI得分≥12的成年银屑病患者适合 于该12-周、双盲的、安慰剂对照的研究。将患者随机分到6组中的1 组：

1)每隔一周一次(eow)，100-mg ABT-874，持续12周；

2)在第0周，200-mg ABT-874，一次剂量；

3)每周一次，200-mg ABT-874，持续4周；

4)每隔一周一次，200-mg ABT-874，持续12周；

5)每周一次，200-mg ABT-874，持续12周；或

6)安慰剂。

第一终末点是在第12周≥PASI75应答。符合该第一终末点的患者 进入36-周盲的/再治疗期。停止使用研究药物的治疗，并在36-周随访 期期间在不同的时间监测患者PASI得分，包括PASI 50、PASI 75和PASI 90应答。评估整个24周中PASI应答的维持。

招募了总共180名患者，每组30名。每组之间的基线特性是类似 的(除％男性外，所有均为平均值)：年龄，46岁，74％男性；银屑病持 续时间21年；PASI 19；和25％BSA受累。

在第12周，在5个ABT-874组的每个组中，与安慰剂相比，具有 ≥PASI75的患者的百分数在统计学上显著更高(表4)。在第24周，在主 动治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者具有维持至少≥PASI 50的 PASI 50得分。此外，在主动治疗组中相当大百分数的PASI 75应答者 还具有维持至少≥PASI 75的PASI得分以及≥PASI 90的PASI得分(表4 和图4A-C)。在24周期间，随时间过去维持PASI 75应答的患者的百分 数描绘于图4D中。

表4：ABT-874的24-周疗效

  在第12周，   ≥PASI 75  维持≥PASI 50  应答：第24周  对第12周  维持≥PASI 75  应答：第24周  对第12周  维持≥PASI 90  应答：第24周  对第12周   每隔一周一次，100   mg，持续12周   93％*   71％   60％   33％   200mg，一次剂量   63％*   68％   23％   7％   每周一次，200-mg，   持续4周   90％*   82％   60％   23％   每隔一周一次，   200-mg，持续12周   93％*   89％   73％   53％   每周一次，200-mg，   持续12周   90％*   85％   83％   57％   安慰剂   3％   -   7％   7％

*p＜0.001对安慰剂，NRI。

总之，在中重度斑块型银屑病治疗中ABT-874较安慰剂明显更有 效。停止主动治疗后，在第24周，相当大百分数的PASI 75应答者维持 ≥PASI 50、≥PASI 75和≥PASI 90的应答。

等同范围

仅仅使用常规的试验方法，本领域技术人员就应当确认或能确定在 此描述的本发明的特定实施方案的许多等价物。这样的等价物被规定为 如下权利要求所包含。

相关申请

本申请要求2007年1月16日提交的美国临时申请第60/880,767号、 2007年2月27日提交的美国临时申请第60/904,022号、2007年4月24 日提交的美国临时申请第60/925,960号、2007年7月24日提交的美国 临时申请第60/961,764号和2007年9月28日提交的美国临时申请第 60/997,012号的权益，上述每篇临时申请的全文均在此并入作为参考。

序列表

<110>Abbott Laboratories，et al.

<120>用于治疗银屑病的方法

<130>BBI-276PC

<140>Not yet available

<141>Concurrently Herewith

<150>60/880767

<151>2007-01-16

<150>60/904022

<151>2007-02-27

<150>60/925960

<151>2007-04-24

<150>60/961764

<151>2007-07-24

<150>60/997012

<151>2007-09-28

<160>675

<170>PatentIn Ver.2.0

<210>1

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是His或Ser

<220>

<223>在4位的Xaa可以是Tyr或His

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Tyr、Asn或Thr

<400>1

Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa

  1               5

<210>2

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在2位的Xaa可以是Ser或Thr

<220>

<223>在4位的Xaa可以是Asp或Glu

<220>

<223>在5位的Xaa可以是Ser、Arg或Lys

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Ser、Gly或Tyr

<220>

<223>在7位的Xaa可以是Leu、Phe、Thr或

     Ser

<220>

<223>在8位的Xaa可以是Arg、Ser、Thr、

     Trp或His

<220>

<223>在9位的Xaa可以是Gly或Pro

<220>

<223>在10位的Xaa可以是Ser、Thr、Ala

     或Leu

<220>

<223>在11位的Xaa可以是Arg、Ser、Met、

     Thr或Leu

<220>

<223>在12位的Xaa可以是Val、Ile、Thr、

     Met或Leu

<400>2

Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>3

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>3

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>4

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Gly或Tyr

<220>

<223>在3位的Xaa可以是Asp或Ser

<220>

<223>在4位的Xaa可以是Gln或Asn

<400>4

Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser

  1               5

<210>5

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>Xaa代表Ser或Glu

<400>5

Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly Met His

  1               5

<210>6

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Ser或Thr

<220>

<223>在3位的Xaa可以是Ser或Gly

<220>

<223>在4位的Xaa可以是Arg或Ser

<220>

<223>在8位的Xaa可以是Gly或Val

<220>

<223>在9位的Xaa可以是Ser或Ala

<220>

<223>在10位的Xaa可以是Asn、Gly或Tyr

<220>

<223>在11位的Xaa可以是Thr或Asp

<220>

<223>在13位的Xaa可以是Lys或His

<400>6

Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa

  1               5                  10

<210>7

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Gln或Glu

<220>

<223>在16位的Xaa可以是Arg或Gly

<220>

<223>在31位的Xaa可以是Ser或Glu

<220>

<223>在84位的Xaa可以是Lys或Asn

<220>

<223>在97位的Xaa可以是Thr、Ala或Lys

<220>

<223>在98位的Xaa可以是Thr或Lys

<220>

<223>在99位的Xaa可以是Ser或His

<220>

<223>在102位的Xaa可以是Tyr或His

<220>

<223>在104位的Xaa可以是Tyr、Asn或

     Thr

<400>7

Gln Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Xaa

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Asx

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Xaa Xaa Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>8

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Ser或Gln

<220>

<223>在2位的Xaa可以是Tyr或Ser

<220>

<223>在13位的Xaa可以是Thr或Ala

<220>

<223>在23和91位的Xaa可以是Ser或

     Thr

<220>

<223>在25位的Xaa可以是Gly或Ser

<220>

<223>在26位的Xaa可以是Arg或Ser

<220>

<223>在30位的Xaa可以是Gly或Val

<220>

<223>在31位的Xaa可以是Ser或Ala

<220>

<223>在35位的Xaa可以是Lys或His

<220>

<223>在51位的Xaa可以是Gly或Lys

<220>

<223>在54位的Xaa可以是Gln或Asn

<220>

<223>在79位的Xaa可以是Val或Leu

<220>

<223>在93位的Xaa可以是Asp或Glu

<220>

<223>在94位的Xaa可以是Ser、Arg或Lys

<220>

<223>在95位的Xaa可以是Ser、Gly或Tyr

<220>

<223>在96位的Xaa可以是Leu、Phe、Thr

     或Ser

<220>

<223>在97位的Xaa可以是Arg、Ser、Thr、

     Trp或His

<220>

<223>在98位的Xaa可以是Gly或Pro

<220>

<223>在99位的Xaa可以是Ser、Thr、Ala

     或Leu

<220>

<223>在100位的Xaa可以是Arg、Ser、Met、

     Thr或Leu

<220>

<223>在101位的Xaa可以是Val、Ile、Thr、

     Met或Leu

<220>

<223>在32位的Xaa可以是Asn、Gly或Tyr

<220>

<223>在33位的Xaa可以是Thr或Asp

<220>

<223>在53位的Xaa可以是Asp或Ser

<400>8

Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa

             20                  25                  30

Xaa Val Xaa Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa

                 85                  90                  95

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>9

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在2位的Xaa可以是Gly、Val、Cys或

     His

<220>

<223>在3位的Xaa可以是Ser或Thr

<220>

<223>在4位的Xaa可以是His、Thr、Val、Arg或Ile

<220>

<223>在5位的Xaa可以是Asp或Ser

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Asn、Lys、Ala、

     Thr、Ser、Phe、Trp或His

<400>9

His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

  1               5

<210>10

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在4位的Xaa可以是Asp或Ser

<220>

<223>在5位的Xaa代表任何氨基酸

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Gly、Asp、Gln、

     Leu、Phe、Arg、His、Asn或Tyr

<400>10

Gln Ser Tyr Xaa Xaa Xaa Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>11

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Phe、Thr或Tyr

<220>

<223>在3位的Xaa可以是Arg或Ala

<220>

<223>在5位的Xaa可以是Asp、Ser、Glu或

     Ala

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Gly或Arg

<220>

<223>在8位的Xaa代表任何氨基酸

<220>

<223>在10位的Xaa可以是Tyr或Glu

<400>11

Xaa Ile Xaa Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Lys Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>12

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Gly、Tyr、Ser、

     Thr、Asn或Gln

<400>12

Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>13

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在4和5位的Xaa代表任何氨基酸

<220>

<223>在6位的Xaa可以是Tyr或His

<220>

<223>在7位的Xaa可以是Gly、Met、Ala、

     Asn或Ser

<400>13

Phe Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Met His

  1               5

<210>14

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在9位的Xaa可以是Ser、Cys、Arg、

     Asn、Asp或Thr

<220>

<223>在10位的Xaa可以是Asn、Met或Ile

<220>

<223>在11位的Xaa可以是Thr、Tyr、Asp、

     His、Lys或Pro

<400>14

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Xaa Xaa Xaa Val Lys

  1               5                  10

<210>15

<211>114

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在30位的Xaa可以是Ser或Glu

<220>

<223>在83位的Xaa可以是Lys或Asn

<220>

<223>在5位的Xaa可以是Gln或Glu

<400>15

Gln Val Gln Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser

  1               5                  10                  15

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly

             20                  25                  30

Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

         35                  40                  45

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys

                 85                  90                  95

Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val

            100                 105                 110

Ser Ser

<210>16

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在1位的Xaa可以是Ser或Gln

<220>

<223>在2位的Xaa可以是Tyr或Ser

<220>

<223>在13位的Xaa可以是Thr或Ala

<220>

<223>在25位的Xaa可以是Gly或Ser

<220>

<223>在51和95位的Xaa可以是Gly或

     Tyr

<220>

<223>在79位的Xaa可以是Val或Leu

<400>16

Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Xaa Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Xaa Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>17

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>17

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>18

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>18

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>19

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>19

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>20

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>20

Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>21

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>21

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>22

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>22

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>23

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>23

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>24

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>24

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Trp Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asr Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>25

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>25

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>26

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>26

Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>27

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>27

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>28

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>28

Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>29

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>29

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>30

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>30

Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>31

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>31

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>32

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>32

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>33

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>33

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>34

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>34

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

        35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Arg Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>35

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>35

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>36

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>在32位的Xaa代表Gly或Tyr

<400>36

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Xaa

             20                  25                  30

Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Ser Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>37

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>37

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>38

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>38

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Arg Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>39

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>39

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>40

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>40

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>41

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>41

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>42

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>42

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Trp Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>43

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>43

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>44

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>44

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>45

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>45

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>46

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>46

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1              5                   10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Trp Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>47

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>47

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>48

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>48

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>49

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>49

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>50

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>50

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>51

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>51

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>52

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>52

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Trp Gly Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>53

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>53

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>54

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>54

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Val Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>55

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>55

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>56

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>56

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Val Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>57

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>57

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>58

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>58

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Ser Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>59

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>59

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>60

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>60

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe

                 85                  90                  95

Thr Gly Ser Met Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>61

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>61

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>62

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>62

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Leu Thr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>63

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>63

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>64

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>64

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>65

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>65

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

            20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>66

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>66

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Leu Thr Met Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>67

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>67

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>68

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>68

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Leu Thr Met Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>69

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>69

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>70

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>70

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>71

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>71

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>72

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>72

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>73

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>73

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>74

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>74

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>75

<211>115

<212>PRT

<213>人类

<400>75

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

            100                 105                 110

Val Ser Ser

        115

<210>76

<211>112

<212>PRT

<213>人类

<400>76

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr

                 85                  90                  95

His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

            100                 105                 110

<210>77

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>77

Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr

  1               5

<210>78

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>78

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>79

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>79

His Gly Ser Tyr Asp Tyr

  1               5

<210>80

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>80

Arg Arg Arg Ser Asn Tyr

  1               5

<210>81

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>81

Ser Gly Ser Ile Asp Tyr

  1               5

<210>82

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>82

His Gly Ser His Asp Asp

  1               5

<210>83

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>83

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>84

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>84

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly

  1               5                  10

<210>85

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>85

Ala Lys His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly

  1               5                  10

<210>86

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>86

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Ser Gln Gly

  1               5                  10

<210>87

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>87

Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr Trp Gly Gln Gly

  1               5                  10

<210>88

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>88

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly

  1               5                  10

<210>89

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>89

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly His Gly

  1               5                  10

<210>90

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>90

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Ser Gln Gly

  1               5                  10

<210>91

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>91

Thr Thr His Arg Ser His Asn Asn Trp Gly Gln Gly

  1               5                  10

<210>92

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>92

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>93

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>93

Thr Thr His Gly Ser His Asp Thr

  1               5

<210>94

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>94

Thr Lys His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>95

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>95

Thr Thr Gln Gly Arg His Asp Asn

  1               5

<210>96

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>96

Lys Thr Arg Gly Arg His Asp Asn

  1               5

<210>97

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>97

Thr Thr His Gly Ser His Asp Lys

  1               5

<210>98

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>98

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asp

  1               5

<210>99

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>99

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>100

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>100

Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>101

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>101

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>102

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>102

Thr Thr Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr

  1               5

<210>103

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>103

Thr Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>104

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>104

Thr Thr His Gly Ser Gln Asp Asn

  1               5

<210>105

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>105

Ala Thr His Gly Ser Gln Asp Asn

  1               5

<210>106

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>106

His Gly Ser Gln Asp Thr

  1               5

<210>107

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>107

Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr

  1               5

<210>108

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>108

His Gly Ser Gln Asp Asn

  1               5

<210>109

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>109

Cys Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>110

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>110

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>111

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>111

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>112

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>112

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>113

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>113

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>114

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>114

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Trp Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>115

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>115

Gln Thr Tyr Asp Ile Ser Glu Ser Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>116

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>116

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>117

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>117

Gln Thr Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>118

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>118

Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val

  1               5                  10

<210>119

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>119

Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>120

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>120

Gln Ser Tyr Asp Trp Asn Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>121

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>121

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>122

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>122

Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>123

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>123

Gln Ser Tyr Asp Asn Ala Val Thr Ala Ser Lys Val

  1               5                  10

<210>124

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>124

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>125

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>125

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Trp Gly Thr Arg Val

  1               5                  10

<210>126

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>126

Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>127

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>127

Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>128

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>128

Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val

  1               5                  10

<210>129

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>129

Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>130

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>130

Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val

  1               5                  10

<210>131

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>131

Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Phe Thr Gly Thr Arg Val

  1               5                  10

<210>132

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>132

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Tyr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>133

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>133

Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val

  1               5                  10

<210>134

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>134

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val

  1               5                  10

<210>135

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>135

Gln Ser Tyr Glu Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val

  1               5                  10

<210>136

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>136

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>137

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>137

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Phe Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>138

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>138

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Val Ser Ala Tyr Val Phe

  1               5                  10

<210>139

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>139

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Val Thr Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>140

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>140

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Tyr Thr Ala Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>141

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>141

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>142

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>142

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Phe Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>143

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>143

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Tyr Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>144

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>144

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Tyr Arg Leu Phe

  1               5                  10

<210>145

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>145

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Asp Tyr Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>146

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>146

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Pro Arg Leu Phe

  1               5                  10

<210>147

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>147

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>148

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>148

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ala Arg Val Trp

  1               5                  10

<210>149

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>149

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Tyr Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>150

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>150

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Pro Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>151

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>151

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Met Thr Ser Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>152

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>152

Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>153

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>153

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>154

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>154

His Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>155

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>155

His Ser Ser Glu Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>156

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>156

His Ser Tyr Asp Asn Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>157

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>157

His Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>158

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>158

Gln Ser Tyr Asp Ser Glu Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>159

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>159

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>160

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>160

His Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>161

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>161

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>162

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>162

His Ser Tyr Asp Thr Lys Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>163

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>163

His Ser Ser Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>164

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>164

Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>165

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>165

His Ser Tyr Glu Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>166

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>166

Gln Ser Tyr Asp Ala Pro Trp Ser Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>167

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>167

Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Phe Thr Gly Ser Lys Val Phe

  1               5                  10

<210>168

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>168

His Thr Asn Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>169

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>169

His Ser Tyr Asp Thr Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>170

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>170

Gln Ser Tyr Asp Met Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>171

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>171

His Ser Ser Asp Ser Asp Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>172

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>172

Gln Ser Tyr Asn Thr Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>173

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>173

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>174

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>174

His Ser Tyr Asp Met Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>175

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>175

His Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>176

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>176

His Ser His Asp Arg Asp Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>177

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>177

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Arg Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>178

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>178

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile His Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>179

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>179

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Pro Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>180

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>180

Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>181

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>181

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>182

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>182

Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Met Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>183

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>183

Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>184

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>184

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>185

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>185

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Thr Ala Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>186

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>186

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>187

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>187

Gln Ser Tyr Asp Thr Ala Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>188

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>188

Gln Ser Tyr Asp Ile Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>189

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>189

Gln Ser Tyr Asp Ile Arg Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>190

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>190

Gln Ser Tyr Asp Asn Arg Leu Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>191

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>191

Gln Ser Tyr Glu Thr Ser Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>192

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>192

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Ser Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>193

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>193

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Ala Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>194

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>194

Gln Thr Tyr Asp Lys Gly Phe Thr Gly Ser Ser Val Phe

  1               5                  10

<210>195

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>195

Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>196

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>196

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Phe Thr Lys Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>197

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>197

Gln Ser Tyr Asp Ser Asp Val Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>198

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>198

Gln Ser Tyr Asp Ala Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val Phe

  1               5                  10

<210>199

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>199

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Met Leu

  1               5                  10

<210>200

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>200

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Pro Met

  1               5                  10

<210>201

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>201

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Asn Pro Ala Leu Thr

  1               5                  10

<210>202

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>202

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Trp Leu His

  1               5                  10

<210>203

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>203

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Ser Pro Ala Thr Val

  1               5                  10

<210>204

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>204

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Phe Pro Ser Pro Gln

  1               5                  10

<210>205

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>205

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Asn Pro Ser Ala Thr

  1               5                  10

<210>206

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>206

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Lys Ser Asn Lys Met Leu

  1               5                  10

<210>207

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>207

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His Thr Ala His Leu Tyr

  1               5                  10

<210>208

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>208

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Thr Pro Ser Ile Thr

  1               5                  10

<210>209

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>209

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Tyr Pro Arg Asn Ile Leu

  1               5                  10

<210>210

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>210

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Thr Pro Gly Leu Ala

  1               5                  10

<210>211

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>211

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Pro His Ala Val Leu

  1               5                  10

<210>212

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>212

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Ser Pro Ile Pro Thr

  1               5                  10

<210>213

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>213

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Pro Asn Asn Ser Phe

  1               5                  10

<210>214

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>214

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Val Asp Pro Gly Pro Tyr

  1               5                  10

<210>215

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>215

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Pro Arg His Ala Leu

  1               5                  10

<210>216

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>216

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Tyr His Pro Ile Arg

  1               5                  10

<210>217

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>217

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro His Thr Gln Pro Thr

  1               5                  10

<210>218

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>218

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His Asn Asn Phe Ser Pro

  1               5                  10

<210>219

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>219

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Thr His Leu Pro His

  1               5                  10

<210>220

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>220

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Pro Ser Tyr Pro Thr

  1               5                  10

<210>221

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>221

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Thr Ser Asn Leu Leu Pro

  1               5                  10

<210>222

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>222

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asp Ser Asn His Asp Leu

  1               5                  10

<210>223

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>223

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Pro Arg Leu Thr His

  1               5                  10

<210>224

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>224

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Pro Thr Ser Tyr Leu

  1               5                  10

<210>225

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>225

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Arg Val Gln Ala Pro

  1               5                  10

<210>226

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>226

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Leu Ser Asp Ser Pro Leu

  1               5                  10

<210>227

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>227

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Leu Arg Arg Ile Leu

  1               5                  10

<210>228

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>228

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Pro Ala Arg Thr Ser Pro

  1               5                  10

<210>229

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>229

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Ala Ala His Pro Gln

  1               5                  10

<210>230

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>230

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Gln Pro Ala Asx Ile

  1               5                  10

<210>231

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>231

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Thr Met Ile

  1               5                  10

<210>232

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>232

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Ile Pro Ala Asx Thr

  1               5                  10

<210>233

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>233

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Val Pro Ala

  1               5                  10

<210>234

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>234

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Asx Pro Ile Pro Ala

  1               5                  10

<210>235

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>235

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Val Pro Ala

  1               5                  10

<210>236

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>236

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Thr Met Tyr

  1               5                  10

<210>237

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>237

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His His Tyr Thr Thr Phe

  1               5                  10

<210>238

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>238

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Ala Ala Glu

  1               5                  10

<210>239

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>239

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ile Pro Ser Ile Glu

  1               5                  10

<210>240

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>240

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Ser Pro Ala Ile Met

  1               5                  10

<210>241

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>241

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ile Trp Pro Asn Leu Asn

  1               5                  10

<210>242

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>242

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Asn Leu Asn

  1               5                  10

<210>243

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>243

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Ile Ser

  1               5                  10

<210>244

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>244

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Ala Pro Met Ile Asn

  1               5                  10

<210>245

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>245

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly His His Pro Ala Met Ser

  1               5                  10

<210>246

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>246

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Ile Thr

  1               5                  10

<210>247

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>247

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Asp Pro Ala Ile Val

  1               5                  10

<210>248

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>248

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>249

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>249

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Ala Leu Thr

  1               5                  10

<210>250

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>250

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Ala Pro Glu

  1               5                  10

<210>251

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>251

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser His Pro Thr Leu Ile

  1               5                  10

<210>252

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>252

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ser Met Leu

  1               5                  10

<210>253

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>253

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Pro Met

  1               5                  10

<210>254

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>254

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Leu Pro Ala Gln Thr

  1               5                  10

<210>255

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>255

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Ile

  1               5                  10

<210>256

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>256

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Gln Thr Pro Ser Ile Thr

  1               5                  10

<210>257

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>257

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Phe Gln Met Tyr

  1               5                  10

<210>258

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>258

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Arg Asn Pro Ala Leu Thr

  1               5                  10

<210>259

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>259

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Met

  1               5                  10

<210>260

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>260

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Leu Thr Met

  1               5                  10

<210>261

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>261

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>262

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>262

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>263

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>263

Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>264

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>264

Gln Ser Tyr Pro Asp Gly Thr Pro Ala Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>265

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>265

Gln Ser Tyr Ser Thr His Met Pro Ile Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>266

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>266

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>267

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>267

Gln Ser Tyr Pro Asn Ser Tyr Pro Ile Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>268

<211>10

<212>PRT

<213>人类

<400>268

Gln Ser Tyr Ile Arg Ala Pro Gln Gln Val

  1               5                  10

<210>269

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>269

Gln Ser Tyr Leu Lys Ser Arg Ala Phe Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>270

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>270

Gln Ser Tyr Asp Ser Arg Phe Thr Gly Ser Arg Val

  1               5                  10

<210>271

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>271

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>272

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>272

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>273

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>273

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Phe Asp Gly

  1               5                  10

<210>274

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>274

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ala Pro Ala Leu Ser

  1               5                  10

<210>275

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>275

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Ser Tyr Pro Ala Leu Arg

  1               5                  10

<210>276

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>276

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Asn Trp Pro Asn Ser Asn

  1               5                  10

<210>277

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>277

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Ala Pro Ser Leu Leu

  1               5                  10

<210>278

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>278

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>279

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>279

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr Thr Pro Arg Ile Arg

  1               5                  10

<210>280

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>280

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>281

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>281

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>282

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>282

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Met Ile Pro Ala Leu Thr

  1               5                  10

<210>283

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>283

Gln Ser Tyr Asp Arg Asn Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>284

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>284

Gln Ser Tyr Asp Arg Phe Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>285

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>285

Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>286

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>286

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>287

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>287

Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>288

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>288

Phe Thr Phe Glu Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>289

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>289

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>290

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>290

Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>291

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>291

Phe Thr Phe His Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>292

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>292

Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>293

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>293

Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>294

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>294

Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>295

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>295

Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>296

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>296

Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>297

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>297

Phe Thr Phe Val Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>298

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>298

Phe Thr Phe Ile Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>299

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>299

Phe Thr Phe Trp Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>300

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>300

Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Gly Met His

  1               5

<210>301

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>301

Phe Thr Phe Ser Cys Tyr Gly Met His

  1               5

<210>302

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>302

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>303

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>303

Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly Met His

  1               5

<210>304

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>304

Phe Thr Phe Ser His Tyr Gly Met His

  1               5

<210>305

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>305

Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Met His

  1               5

<210>306

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>306

Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His

  1               5

<210>307

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>307

Phe Thr Phe Ser Gln Tyr Gly Met His

  1               5

<210>308

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>308

Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His

  1               5

<210>309

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>309

Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Gly Met His

  1               5

<210>310

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>310

Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly Met His

  1               5

<210>311

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>311

Phe Thr Phe Ser Ser Glu Gly Met His

  1               5

<210>312

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>312

Phe Thr Phe Ser Ser Cys Gly Met His

  1               5

<210>313

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>313

Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly Met His

  1               5

<210>314

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>314

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>315

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>315

Phe Thr Phe Ser Ser His Gly Met His

  1               5

<210>316

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>316

Phe Thr Phe Ser Ser Arg Gly Met His

  1               5

<210>317

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>317

Phe Thr Phe Ser Ser Asn Gly Met His

  1               5

<210>318

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>318

Phe Thr Phe Ser Ser Thr Gly Met His

  1               5

<210>319

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>319

Phe Thr Phe Ser Ser Ala Gly Met His

  1               5

<210>320

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>320

Phe Thr Phe Ser Ser Val Gly Met His

  1               5

<210>321

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>321

Phe Thr Phe Ser Ser Leu Gly Met His

  1               5

<210>322

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>322

Phe Thr Phe Ser Ser Ile Gly Met His

  1               5

<210>323

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>323

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met His

  1               5

<210>324

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>324

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu Met His

  1               5

<210>325

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>325

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Cys Met His

  1               5

<210>326

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>326

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His

  1               5

<210>327

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>327

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met His

  1               5

<210>328

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>328

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met His

  1               5

<210>329

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>329

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His

  1               5

<210>330

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>330

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His

  1               5

<210>331

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>331

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met His

  1               5

<210>332

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>332

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Met Met His

  1               5

<210>333

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>333

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ile Met His

  1               5

<210>334

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>334

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met His

  1               5

<210>335

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>335

Glu Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>336

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>336

Cys Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>337

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>337

Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>338

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>338

His Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>339

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>339

Lys Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>340

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>340

Asn Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>341

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>341

Gln Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>342

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>342

Thr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>343

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>343

Leu Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>344

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>344

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>345

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>345

Phe Ile Glu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>346

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>346

Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>347

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>347

Phe Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>348

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>348

Phe Ile His Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>349

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>349

Phe Ile Lys Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>350

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>350

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>351

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>351

Phe Ile Gln Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>352

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>352

Phe Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>353

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>353

Phe Ile Gly Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>354

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>354

Phe Ile Ala Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>355

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>355

Phe Ile Val Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>356

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>356

Phe Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>357

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>357

Phe Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>358

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>358

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>359

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>359

Phe Ile Arg Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>360

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>360

Phe Ile Arg Tyr Ser Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>361

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>361

Phe Ile Arg Tyr Tyr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>362

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>362

Phe Ile Arg Tyr Lys Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>363

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>363

Phe Ile Arg Tyr Arg Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>364

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>364

Phe Ile Arg Tyr Asn Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>365

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>365

Phe Ile Arg Tyr Gln Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>366

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>366

Phe Ile Arg Tyr Thr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>367

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>367

Phe Ile Arg Tyr Ala Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>368

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>368

Phe Ile Arg Tyr Val Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>369

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>369

Phe Ile Arg Tyr Leu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>370

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>370

Phe Ile Arg Tyr Ile Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>371

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>371

Phe Ile Arg Tyr Phe Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>372

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>372

Phe Ile Arg Tyr Asp Asp Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>373

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>373

Phe Ile Arg Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>374

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>374

Phe Ile Arg Tyr Asp Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>375

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>375

Phe Ile Arg Tyr Asp Tyr Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>376

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>376

Phe Ile Arg Tyr Asp Lys Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>377

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>377

Phe Ile Arg Tyr Asp Arg Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>378

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>378

Phe Ile Arg Tyr Asp Asn Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>379

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>379

Phe Ile Arg Tyr Asp Gln Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>380

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>380

Phe Ile Arg Tyr Asp Thr Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>381

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>381

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>382

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>382

Phe Ile Arg Tyr Asp Val Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>383

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>383

Phe Ile Arg Tyr Asp Phe Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>384

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>384

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>385

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>385

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>386

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>386

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser His Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>387

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>387

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>388

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>388

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>389

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>389

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Gly Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>390

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>390

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Met Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>391

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>391

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Leu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>392

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>392

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>393

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>393

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Pro Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>394

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>394

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>395

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>395

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>396

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>396

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>397

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>397

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>398

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>398

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>399

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>399

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>400

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>400

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>401

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>401

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>402

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>402

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Pro Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>403

<211>17

<212>PRT

<213>人类

<400>403

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys

  1               5                  10                  15

Gly

<210>404

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>404

Glu Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>405

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>405

Ser Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>406

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>406

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>407

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>407

Lys Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>408

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>408

Gln Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>409

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>409

Thr Gly Ser His Asp Asn

15

<210>410

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>410

Ala Gly Ser His Asp Asn

15

<210>411

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>411

Leu Gly Ser His Asp Asn

15

<210>412

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>412

Pro  Gly Ser His Asp Asn

15

<210>413

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>413

Phe Gly Ser His Asp Asn

15

<210>414

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>414

His Asp Ser His Asp Asn

15

<210>415

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>415

His Cys Ser His Asp Asn

15

<210>416

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>416

His His Ser His Asp Asn

15

<210>417

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>417

His Arg Ser His Asp Asn

15

<210>418

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>418

His Thr Ser His Asp Asn

15

<210>419

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>419

His Gly Ser His Asp Asn

15

<210>420

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>420

His Val Ser His Asp Asn

  1               5

<210>421

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>421

His Met Ser His Asp Asn

  1               5

<210>422

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>422

His Leu Ser His Asp Asn

  1               5

<210>423

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>423

His Ile Ser His Asp Asn

  1               5

<210>424

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>424

His Pro Ser His Asp Asn

  1               5

<210>425

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>425

His Trp Ser His Asp Asn

  1               5

<210>426

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>426

His Gly Asp His Asp Asn

  1               5

<210>427

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>427

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>428

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>428

His Gly Tyr His Asp Asn

  1               5

<210>429

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>429

His Gly His His Asp Asn

  1               5

<210>430

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>430

His Gly Arg His Asp Asn

  1               5

<210>431

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>431

His Gly Asn His Asp Asn

  1               5

<210>432

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>432

His Gly Thr His Asp Asn

  1               5

<210>433

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>433

His Gly Gly His Asp Asn

  1               5

<210>434

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>434

His Gly Ala His Asp Asn

  1               5

<210>435

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>435

His Gly Ile His Asp Asn

  1               5

<210>436

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>436

His Gly Pro His Asp Asn

  1               5

<210>437

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>437

His Gly Trp His Asp Asn

  1               5

<210>438

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>438

His Gly Phe His Asp Asn

  1               5

<210>439

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>439

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>440

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>440

His Gly Ser Arg Asp Asn

  1               5

<210>441

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>441

His Gly Ser Thr Asp Asn

  1               5

<210>442

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>442

His Gly Ser Ala Asp Asn

  1               5

<210>443

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>443

His Gly Ser Val Asp Asn

  1               5

<210>444

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>444

His Gly Ser Leu Asp Asn

  1               5

<210>445

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>445

His Gly Ser Ile Asp Asn

  1               5

<210>446

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>446

His Gly Ser Phe Asp Asn

  1               5

<210>447

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>447

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>448

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>448

His Gly Ser His Ser Asn

  1               5

<210>449

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>449

His Gly Ser His Tyr Asn

  1               5

<210>450

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>450

His Gly Ser His His Asn

  1               5

<210>451

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>451

His Gly Ser His Arg Asn

  1               5

<210>452

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>452

His Gly Ser His Asn Asn

  1               5

<210>453

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>453

His Gly Ser His Gly Asn

  1               5

<210>454

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>454

His Gly Ser His Ala Asn

  1               5

<210>455

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>455

His Gly Ser His Val Asn

  1               5

<210>456

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>456

His Gly Ser His Ile Asn

  1               5

<210>457

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>457

His Gly Ser His Asp Ser

  1               5

<210>458

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>458

His Gly Ser His Asp His

  1               5

<210>459

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>459

His Gly Ser His Asp Lys

  1               5

<210>460

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>460

His Gly Ser His Asp Arg

  1               5

<210>461

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>461

His Gly Ser His Asp Asn

  1               5

<210>462

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>462

His Gly Ser His Asp Thr

  1               5

<210>463

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>463

His Gly Ser His Asp Gly

  1               5

<210>464

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>464

His Gly Ser His Asp Ala

  1               5

<210>465

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>465

His Gly Ser His Asp Leu

  1               5

<210>466

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>466

His Gly Ser His Asp Ile

  1               5

<210>467

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>467

His Gly Ser His Asp Pro

  1               5

<210>468

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>468

His Gly Ser His Asp Trp

  1               5

<210>469

<211>6

<212>PRT

<213>人类

<400>469

His Gly Ser His Asp Phe

  1               5

<210>470

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>470

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Asp Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>471

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>471

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Cys Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>472

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>472

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>473

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>473

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Tyr Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>474

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>474

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Lys Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>475

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>475

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>476

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>476

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>477

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>477

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Thr Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>478

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>478

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Pro Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>479

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>479

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asp Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>480

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>480

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Glu Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>481

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>481

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Ser Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>482

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>482

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>483

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>483

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser His Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>484

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>484

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Lys Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>485

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>485

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>486

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>486

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Gln Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>487

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>487

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>488

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>488

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Gly Thr Val Lys

  1              5                  10

<210>489

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>489

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Met Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>490

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>490

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Ile Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>491

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>491

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Lys

  1               5                  10

<210>492

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>492

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Cys Val Lys

  1               5                  10

<210>493

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>493

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Lys

  1               5                  10

<210>494

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>494

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Lys

  1               5                  10

<210>495

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>495

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn His Val Lys

  1               5                  10

<210>496

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>496

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Lys Val Lys

  1               5                  10

<210>497

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>497

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Arg Val Lys

  1               5                  10

<210>498

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>498

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asn Val Lys

  1               5                  10

<210>499

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>499

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Gln Val Lys

  1               5                  10

<210>500

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>500

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys

  1               5                  10

<210>501

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>501

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val Lys

  1               5                  10

<210>502

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>502

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Val Val Lys

  1               5                  10

<210>503

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>503

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Leu Val Lys

  1               5                  10

<210>504

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>504

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ile Val Lys

  1               5                  10

<210>505

<211>13

<212>PRT

<213>人类

<400>505

Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Pro Val Lys

  1               5                  10

<210>506

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>506

Asp Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>507

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>507

Glu Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>508

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>508

Cys Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>509

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>509

Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>510

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>510

Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>511

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>511

His Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>512

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>512

Lys Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>513

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>513

Arg Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>514

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>514

Asn Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>515

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>515

Gln Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>516

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>516

Thr Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>517

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>517

Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>518

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>518

Ala Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>519

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>519

Val Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>520

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>520

Met Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>521

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>521

Leu Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>522

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>522

Ile Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>523

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>523

Pro Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>524

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>524

Trp Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>525

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>525

Phe Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>526

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>526

Gly Asn Asp Ser Arg Pro Ser

  1               5

<210>527

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>527

Gly Asn Asp Tyr Arg Pro Ser

  1               5

<210>528

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>528

Gly Asn Asp Arg Arg Pro Ser

  1               5

<210>529

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>529

Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser

  1               5

<210>530

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>530

Gly Asn Asp Thr Arg Pro Ser

  1               5

<210>531

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>531

Gly Asn Asp Ala Arg Pro Ser

  1               5

<210>532

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>532

Gly Asn Asp Ile Arg Pro Ser

  1               5

<210>533

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>533

Gly Asn Asp Pro Arg Pro Ser

  1               5

<210>534

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>534

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>535

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>535

Gln Ser Tyr Cys Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>536

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>536

Gln Ser Tyr Ser Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>537

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>537

Gln Ser Tyr Tyr Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>538

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>538

Gln Ser Tyr Asn Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>539

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>539

Gln Ser Tyr Gln Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>540

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>540

Gln Ser Tyr Thr Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>541

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>541

Gln Ser Tyr Gly Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>542

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>542

Gln Ser Tyr Ala Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>543

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>543

Gln Ser Tyr Leu Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>544

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>544

Gln Ser Tyr Ile Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>545

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>545

Gln Ser Tyr Trp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>546

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>546

Gln Ser Tyr Phe Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>547

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>547

Gln Ser Tyr Asp Asp Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>548

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>548

Gln Ser Tyr Asp Cys Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>549

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>549

Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>550

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>550

Gln Ser Tyr Asp Tyr Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>551

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>551

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>552

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>552

Gln Ser Tyr Asp Asn Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>553

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>553

Gln Ser Tyr Asp Gln Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>554

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>554

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>555

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>555

Gln Ser Tyr Asp Gly Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>556

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>556

Gln Ser Tyr Asp Ala Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>557

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>557

Gln Ser Tyr Asp Val Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>558

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>558

Gln Ser Tyr Asp Met Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>559

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>559

Gln Ser Tyr Asp Leu Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>560

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>560

Gln Ser Tyr Asp Ile Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>561

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>561

Gln Ser Tyr Asp Pro Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>562

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>562

Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>563

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>563

Gln Ser Tyr Asp Arg Asp Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>564

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>564

Gln Ser Tyr Asp Arg Cys Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>565

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>565

Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>566

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>566

Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>567

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>567

Gln Ser Tyr Asp Arg His Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>568

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>568

Gln Ser Tyr Asp Arg Arg Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>569

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>569

Gln Ser Tyr Asp Arg Asn Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>570

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>570

Gln Ser Tyr Asp Arg Gln Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>571

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>571

Gln Ser Tyr Asp Arg Thr Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>572

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>572

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>573

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>573

Gln Ser Tyr Asp Arg Ala Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>574

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>574

Gln Ser Tyr Asp Arg Val Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>575

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>575

Gln Ser Tyr Asp Arg Leu Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>576

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>576

Gln Ser Tyr Asp Arg Ile Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>577

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>577

Gln Ser Tyr Asp Arg Pro Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>578

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>578

Gln Ser Tyr Asp Arg Trp Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>579

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>579

Gln Ser Tyr Asp Arg Phe Thr His Pro Ala Leu Leu

  1               5                  10

<210>580

<211>48

<212>DNA

<213>合成构建物

<223>16至34位的核苷酸可以被任何核苷酸替代使得随机化核苷酸代表序列的12％

<400>580

tgtcccttgg ccccagtagt catagctccc actggtcgta cagtaata         48

<210>581

<211>35

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>581

gacacctcga tcagcggata acaatttcac acagg                      35

<210>582

<211>15

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>582

tggggccaag ggaca                                            15

<210>583

<211>45

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>583

attcgtccta taccgttcta ctttgtcgtc tttccagacg ttagt           45

<210>584

<211>18

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>584

attcgtccta taccgttc                                         18

<210>585

<211>66

<212>DNA

<213>合成构建物

<223>28至42位的核苷酸可以被任何核苷酸替代使得随机化核苷酸代表序列的12％

<400>585

ggtcccagtt ccgaagaccc tcgaacccct caggctgctg tcatatgact ggcagtaata    60

gtcagc                                                               66

<210>586

<211>15

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>586

tggggccaag ggaca                                            15

<210>587

<211>24

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>587

tgaagagacg gtgaccattg tccc                              24

<210>588

<211>16

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>588

gacacctcga tcagcg                                       16

<210>589

<211>48

<212>DNA

<213>合成构建物

<400>589

gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtcagc ttggtccc    48

<210>590

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<400>590

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>591

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>Xaa由NNS序列的随机密码子编码，N是任何核苷酸，并且S是脱氧胞嘧啶或脱氧胍

<400>591

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Thr Gly Ser Met Val

  1               5                  10

<210>592

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>Xaa由NNS序列的随机密码子编码，N是任何核苷酸，并且S是脱氧胞嘧啶或脱氧胍

<400>592

Gln Ser Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Met Val

  1               5                  10

<210>593

<211>12

<212>PRT

<213>人类

<220>

<223>Xaa由NNS序列的随机密码子编码，N是任何核苷酸，并且S是脱氧胞嘧啶或脱氧胍

<400>593

Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>594

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>594

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His

             20                  25                  30

Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Ala Arg

            100

<210>595

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>595

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

         35                  40                  45

Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Ala Arg

            100

<210>596

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>596

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

         35                  40                  45

Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Met Tyr Leu Gln Met Ser Asn Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Ala Arg

            100

<210>597

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>597

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

         35                  40                  45

Gly Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Ser Val Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Ala Arg

            100

<210>598

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>598

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>599

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>599

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

             20                  25                  30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>600

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>600

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

             20                  25                  30

Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Leu Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>601

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>601

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>602

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>602

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>603

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>603

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Arg

            100

<210>604

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>604

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>605

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>605

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Glu Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>606

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>606

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>607

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>607

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>608

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>608

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>609

<211>100

<212>PRT

<213>人类

<400>609

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                  55                  60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

 65                  70                  75                  80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                  90                  95

Tyr Cys Thr Thr

            100

<210>610

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>610

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Pro Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Gly Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Pro Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Lys

<210>611

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>611

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn His

             20                  25                  30

Tyr Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Lys

<210>612

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>612

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser

             20                  25                  30

Asp Met Asn Trp Val His Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Thr Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Arg

<210>613

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>613

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser

             20                  25                  30

Asp Met Asn Trp Ala Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Val Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Arg Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Lys Asn Arg Arg Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Arg

<210>614

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>614

Thr Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser

             20                  25                  30

Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Phe Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Gln Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Arg

<210>615

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>615

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

             20                  25                  30

Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Asn Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>616

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>616

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn

             20                  25                  30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>617

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>617

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>618

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>618

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>619

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>619

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>620

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>620

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Lys

<210>621

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>621

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Lys

<210>622

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>622

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>623

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>623

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>624

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>624

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>625

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>625

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>626

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>626

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>627

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>627

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>628

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>628

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>629

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>629

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>630

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>630

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>631

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>631

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>632

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>632

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met ASn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>633

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>633

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Val Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Val Lys

<210>634

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>634

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val  Gln  Pro Gly Gly

  1               5                  10                   15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>635

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>635

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>636

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>636

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>637

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>637

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>638

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>638

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val  Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr  Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>639

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>639

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>640

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>640

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Arg Ala Arg Leu Cys Ile Thr Val

                 85                  90                  95

Arg Glu

<210>641

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>641

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>642

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>642

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>643

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>643

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>644

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>644

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>645

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>645

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Arg Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>646

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>646

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>647

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>647

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>648

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>648

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Gly Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>649

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>649

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>650

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>650

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>651

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>651

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>652

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>652

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Lys

<210>653

<211>95

<212>PRT

<213>人类

<400>653

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe  Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala  Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Arg Lys

                 85                  90                  95

<210>654

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>654

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>655

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>655

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Asn Thr Leu Phe

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>656

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>656

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>657

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>657

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>658

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>658

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>659

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>659

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>660

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>660

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val  Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>661

<211>97

<212>PRT

<213>人类

<400>661

Glu Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Pro Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Val Leu His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Met

     50                  55                  60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Met Asn Ser Leu Ile Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                 85                  90                  95

Arg

<210>662

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>662

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

         35                  40                  45

Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>663

<211>98

<212>PRT    

<213>人类

<400>663

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

         35                  40                  45

Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>664

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>664

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>665

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>665

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val  Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

         35                  40                  45

Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Met

     50                  55                  60

Lys Gly Gln Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Arg

<210>666

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>666

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

  1               5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe ThrIle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Ala Arg

<210>667

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>667

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1                 5                  10                  15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                  25                  30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                  40                  45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                  55                  60

Lys Gly Arg Phe ThrIle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

 65                  70                  75                  80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                  90                  95

Thr Thr

<210>668

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>668

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

             20                  25                  30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Ser Ala

<210>669

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>669

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val  Ser Ala Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asp Met Gly Asn Tyr

             20                  25                  30

Ala Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu GlyIle Thr Gly Leu Trp

65                  70                  75                  80

Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ala Trp Asp Thr Ser Pro

                 85                  90                  95

Arg Ala

<210>670

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>670

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys  Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala  Pro  Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

                 85                  90                  95

Asn Gly

<210>671

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>671

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg

 65                  70                  75                  80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

                 85                  90                  95

Ser Gly

<210>672

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>672

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys  Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

             20                  25                  30

Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala  Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

 65                  70                  75                  80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

                 85                  90                  95

Asn Gly

<210>673

<211>99

<212>PRT

<213>人类

<400>673

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1                 5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

             20                  25                  30

Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

         35                  40                  45

Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Gln Phe

     50                  55                  60

Ser Gly Ser Lys  Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala  Ile Thr Gly Leu

65                  70                  75                  80

Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ala Trp Asp Asn Ser

                 85                  90                  95

Leu Asn Ala

<210>674

<211>99

<212>PRT

<213>人类

<400>674

Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

  1               5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

             20                  25                  30

Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

         35                  40                  45

Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

     50                  55                  60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu

 65                  70                  75                  80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser

                 85                  90                  95

Leu Ser Gly

<210>675

<211>98

<212>PRT

<213>人类

<400>675

Ser Tyr Val  Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln

  1                5                  10                  15

Arg Val Thr Ile Ser Cys  Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn

             20                  25                  30

Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

         35                  40                  45

Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val  Pro Asp Arg Phe Ser

     50                  55                  60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln

65                  70                  75                  80

Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu

                 85                  90                  95

Arg Gly

BBI-276PC

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