1.一种制品，其包含：
(a)包含治疗性T细胞组合物的单位剂量的容器，所述治疗性T细胞组合物包含T细胞，所述T细胞包含特异性地结合抗原的任选地为嵌合抗原受体(CAR)的重组受体，其中所述单位剂量含有在给定范围内的目标数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中：
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的分数或倍数或变换；并且
(b)用于将所述组合物、任选地其一个或多个单位剂量给予至受试者、任选地患有或怀疑患有疾病或病症的受试者的说明书。
2.根据权利要求1所述的制品，其中参考单位的所述目标数量小于参考单位的安全数量，其中，参考单位的所述安全数量是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的疗法的参考单位的最低数量。
3.根据权利要求2所述的制品，其中所述不良事件是严重不良事件，任选地严重神经毒性，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的制品，其中参考单位的所述目标数量比参考单位的所述安全数量少了对应于安全系数的量和/或少了在1.5倍至3倍范围内、任选地约2倍的量，或少了作为向未发生过所述不良事件的一组受试者给予的所述治疗性T细胞组合物的平均单位数量的标准偏差的倍数的量，任选地其中所述组的受试者展现出0-2级神经毒性，任选地其中所述倍数是在1.5倍至3倍的范围内。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制品，其中参考单位的所述目标数量等于或高于参考单位的参考功效数量，其中所述参考功效数量是相对于在用包含所述重组受体、任选地所述CAR的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向展现出所希望的治疗结果、任选地部分反应或完全反应(CR)的组中的一名或多名受试者给予的疗法的单位的数量。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制品，其中：
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性活性的程度或与其相关的参数的值；
A和/或B分别是数量或值的变换，其中所述变换包括对数变换、幂变换或罗吉特变换；
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定T细胞组合物中的CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值的倍数或变换，任选地其中B是所述值的对数变换。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制品，其中所述表型包括表面标记的阳性表达，所述表面标记是CD3、CD4或CD8中的一种或多种，和/或所述表型包括所述重组受体、任选地所述CAR或用于表达所述重组受体的替代标记的阳性表达。
8.根据权利要求7所述的制品，其中所述表型是CD3+CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制品，其中所述表型包括不存在指示凋亡、或在凋亡级联或途径中的一个或多个步骤的因子，任选地其中所述表型包括凋亡标记的阴性表达。
10.根据权利要求9所述的制品，其中所述凋亡标记是表面磷脂酰丝氨酸和/或用膜联蛋白V检测，或是半胱天冬酶的活性或前体形式，任选地半胱天冬酶3的活性或前体形式。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的制品，其中所述表型包括膜联蛋白-。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的制品，其中A是为CD3+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD4+CAR+的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD8+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、或所述总数的倍数或变换值，其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3。
13.一种制品，其包含：
(a)包含治疗性T细胞组合物的单位剂量的容器，所述治疗性T细胞组合物包含表达与抗原特异性地结合的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的T细胞，其中所述单位剂量含有所述治疗性T细胞组合物的目标剂量，其中：
(i)如果指示所述组合物的重组受体依赖性活性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值等于或大于阈值，则所述目标剂量是第一数量的在所述组合物中具有给定表型的细胞或是在第一数量范围内的在所述组合物中具有给定表型的细胞；
(ii)如果所述参数的值小于所述阈值，则所述目标剂量是第二数量的在所述组合物中具有给定表型的细胞或是第二数量范围内的在所述组合物中具有给定表型的细胞，其中所述第一数量低于所述第二数量，或者所述第一范围低于所述第二范围；以及(b)用于将所述组合物、任选地其一个或多个单位剂量给予至受试者、任选地患有或怀疑患有疾病或病症的受试者的说明书。
14.根据权利要求13所述的制品，其中所述重组受体依赖性活性、任选地CAR依赖性活性的阈值小于参考安全值，其中所述参考安全值是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的所述治疗性组合物的所述重组受体依赖性活性的最低值，任选地其中所述不良事件是严重不良事件，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性的严重神经毒性。
15.一种制品，其包含：
(a)包含单位剂量的治疗性T细胞组合物的容器，所述治疗性T细胞组合物包含T细胞，所述T细胞包含特异性地结合抗原的任选地为嵌合抗原受体(CAR)的重组受体，其中：
所述单位剂量含有所述治疗性T细胞组合物的目标剂量；并且
所述治疗性T细胞组合物高于B的规格下限(LSL)且低于规格上限(USL)，其中B是指示所述组合物的重组受体依赖性活性的程度或与其相关的参数的值；以及
(b)用于将所述组合物、任选地其一个或多个单位剂量给予至受试者、任选地患有或怀疑患有疾病或病症的受试者的说明书。
16.根据权利要求1-48中任一项所述的制品，其中所述参数是一种或多种因子、任选地可溶性因子的量度或其归一化值，所述一种或多种因子任选地为细胞因子、趋化因子或可溶性受体中的一种或组合，所述可溶性受体任选地为可溶性共刺激受体。
17.根据权利要求16所述的制品，其中所述量度是在如下测定中的，所述测定涉及在所述抗原、表达所述抗原的细胞和/或与所述重组受体、任选地所述CAR特异性地结合的药剂的存在下将给定组合物或其样品培养或孵育固定的时间、任选地24小时。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的制品，其中所述因子的所述量度是：
(i)所述因子的浓度、相对浓度、量或相对量；或
(ii)每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量，或
(iii)每单位时间、任选地一小时，每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量；或
(iv)指示(i)-(iii)中任何一项的水平。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的制品，其中：
所述一种或多种因子是促炎性细胞因子、Th2细胞因子和Th17细胞因子中的一种或组合；或
所述一种或多种因子是IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a和M1Pb中的一种或者两种或更多种的组合，任选地IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-10中的一种或者两种或更多种的组合。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的制品，其中：
所述参数是TNF-α、IFN-γ和IL-2中的至少两种或者TNF-α、IFN-γ和IL-2的量度的算术平均值或几何平均值，所述量度任选地为量或浓度。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的制品，其中：
所述表型是CD8+CAR+细胞或凋亡标记-CD8+CAR+细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；并且
所述参数是促炎性细胞因子的量度或者是其归一化值，所述促炎性细胞因子任选地是TNF-α、IL-2和IFN-γ中的一种或组合。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的制品，其中所述治疗性T细胞组合物包含在约
1000万个细胞/mL与约7000万个细胞/mL之间、在约1000万个存活细胞/mL与约7000万个存活细胞/mL之间或在约1500万个细胞或存活细胞/mL与约6000万个细胞或存活细胞/mL之间。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的制品，其中所述T细胞组合物包含大于1000万个细胞或存活细胞/mL，或大于1500万个细胞或1500万个存活细胞/mL。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的制品，其中所述组合物进一步包含冷冻保护剂和/或所述制品进一步包括用于在给予至所述受试者之前将所述组合物解冻的说明书。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的制品，其中所述疾病或病症是癌症，任选地骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
26.根据权利要求25所述的制品，其中所述疾病或病症是B细胞恶性肿瘤，任选地B细胞恶性肿瘤选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、成人ALL、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的制品，其中所述重组受体是CAR。
28.根据权利要求27所述的制品，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的制品，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的制品，其中所述T细胞是从受试者获得的原代T细胞。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的制品，其中所述制品进一步含有指示所述容器包含所述目标数量的单位的信息。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的制品，其中所述容器是第一容器，并且所述制品进一步包含另外的容器，其中每个所述另外的容器包含单位剂量，所述单位剂量包含所述目标数量的所述T细胞组合物的单位。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的制品组合物，其中所述T细胞组合物通过如下的过程生产，在所述过程中：
具有指示生物活性细胞特征和/或不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程产生的多种T细胞组合物中的所述频率的平均值相比变化不超过40％、或不超过30％、或不超过20％或不超过10％或不超过5％和/或与这种平均值相比变化不超过一个标准偏差；或
在所述组合物中具有指示不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程生产的多种T细胞组合物相比变化不超过40％或不超过20％或不超过10％。
34.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者给予T细胞组合物的单位剂量，所述T细胞组合物包含含有特异性地结合与疾病或病症相关的抗原的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述单位剂量含有在给定范围内的目标数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中：
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的倍数或变换。
35.根据权利要求34所述的方法，其中参考单位的所述目标数量小于参考单位的安全数量，其中，参考单位的所述安全数量是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的疗法的参考单位的最低数量。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述不良事件是严重不良事件，任选地严重神经毒性，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中参考单位的所述目标数量比参考单位的所述安全数量少了对应于安全系数的量和/或少了在1.5倍至3倍范围内、任选地约2倍的量，或少了作为向未发生过所述不良事件的一组受试者给予的所述治疗性T细胞组合物的平均单位数量的标准偏差的倍数的量，任选地其中所述组的受试者展现出0-2级神经毒性，任选地其中所述倍数是在1.5倍至3倍的范围内。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的方法，其中参考单位的所述目标数量等于或高于参考单位的参考功效数量，其中所述参考功效数量是相对于在用包含所述重组受体、任选地所述CAR的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向展现出所希望的治疗结果、任选地部分反应或完全反应(CR)的组中的一名或多名受试者给予的疗法的单位的数量。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的方法，其中
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性活性的程度或与其相关的参数的值；
A和/或B分别是数量或值的变换，其中所述变换包括对数变换、幂变换或罗吉特变换；
或
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定T细胞组合物中的CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值的倍数或变换，任选地其中B是所述值的对数变换。
40.根据权利要求34-39中任一项所述的方法，其中所述表型包括表面标记的阳性表达，所述表面标记是CD3、CD4或CD8中的一种或多种，和/或所述表型包括所述重组受体、任选地所述CAR或用于表达所述重组受体的替代标记的阳性表达。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述表型是CD3+CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+。
42.根据权利要求34-40中任一项所述的方法，其中所述表型包括不存在指示凋亡、或在凋亡级联或途径中的一个或多个步骤的因子，任选地其中所述表型包括凋亡标记的阴性表达。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述凋亡标记是表面磷脂酰丝氨酸和/或用膜联蛋白V检测，或是半胱天冬酶的活性或前体形式，任选地半胱天冬酶3的活性或前体形式。
44.根据权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述表型包括膜联蛋白-。
45.根据权利要求34-44中任一项所述的方法，其中A是为CD3+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD4+CAR+的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD8+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、或所述总数的倍数或变换值，其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3。
46.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者给予T细胞组合物的单位剂量，所述T细胞组合物包含含有特异性地结合与所述疾病或病症相关的抗原的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述单位剂量含有所述治疗性T细胞组合物的目标剂量，其中：
(i)如果指示所述组合物的重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值等于或大于阈值，则所述目标剂量是第一数量的在所述组合物中具有给定表型的细胞或是在第一数量范围内的在所述组合物中具有给定表型的细胞；
(ii)如果所述参数的值小于所述阈值，则所述目标剂量是第二数量的在所述组合物中具有给定表型的细胞或是第二数量范围内的在所述组合物中具有给定表型的细胞，其中所述第一数量低于所述第二数量，或者所述第一范围低于所述第二范围。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述重组受体依赖性活性的阈值小于参考安全值，其中所述参考安全值是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的所述治疗性组合物的所述CAR依赖性活性的最低值，任选地其中所述不良事件是严重不良事件，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性的严重神经毒性。
48.根据权利要求34-47中任一项所述的方法，其中所述参数是一种或多种因子、任选地可溶性因子的量度或其归一化值，所述一种或多种因子任选地为细胞因子、趋化因子或可溶性受体中的一种或组合，所述可溶性受体任选地为可溶性共刺激受体。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述量度是在如下测定中的，所述测定涉及在所述抗原、表达所述抗原的细胞和/或与所述重组受体、任选地所述CAR特异性地结合的药剂的存在下将给定组合物或其样品培养或孵育固定的时间、任选地24小时。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述因子的所述量度是：
(i)所述因子的浓度、相对浓度、量或相对量；或
(ii)每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量，或
(iii)每单位时间、任选地一小时，每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量；或
(iv)指示(i)-(iii)中任何一项的水平。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中：
所述一种或多种因子是促炎性细胞因子、Th2细胞因子和Th17细胞因子中的一种或组合；或
所述一种或多种因子是IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a和M1Pb中的一种或者两种或更多种的组合，任选地IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-10中的一种或者两种或更多种的组合。
52.根据权利要求48-51中任一项的方法，其中所述参数是TNF-α、IFN-γ和IL-2中的至少两种或者TNF-α、IFN-γ和IL-2的量度的算术平均值或几何平均值，所述量度任选地为量或浓度。
53.根据权利要求34-52中任一项所述的方法，其中：
所述表型是CD8+CAR+细胞或凋亡标记-CD8+CAR+细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；并且
所述参数是促炎性细胞因子的量度或者是其归一化值，所述促炎性细胞因子任选地是TNF-α、IL-2和IFN-γ中的一种或组合。
54.根据权利要求34-54中任一项所述的方法，其中所述治疗性T细胞组合物包含在约
1000万个细胞/mL与约7000万个细胞/mL之间、在约1000万个存活细胞/mL与约7000万个存活细胞/mL之间或在约1500万个细胞或存活细胞/mL与约6000万个细胞或存活细胞/mL之间。
55.根据权利要求34-54中任一项所述的方法，其中所述T细胞组合物包含大于1000万个细胞或存活细胞/mL或大于1500万个细胞或存活细胞/mL。
56.根据权利要求34-55中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，任选地骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病症是B细胞恶性肿瘤，任选地B细胞恶性肿瘤选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、成人ALL、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
58.根据权利要求34-57中任一项所述的方法，其中所述重组受体是CAR。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
60.根据权利要求34-59中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
61.根据权利要求34-60中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞，任选地其中所述T细胞对所述受试者而言是自体的或者对所述受试者而言是同种异体的。
62.根据权利要求34-61中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在给予所述T细胞组合物之前给予淋巴细胞清除化学疗法和/或其中所述受试者在给予所述T细胞组合物之前已经接受过淋巴细胞清除化学疗法。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述淋巴细胞清除化学疗法包括向所述受试者给予氟达拉滨和/或环磷酰胺。
64.一种测定包含T细胞组合物单位剂量的治疗性组合物的方法，所述方法包括：
(a)测定来自T细胞组合物的样品，所述T细胞组合物包含源自患有疾病或病症的受试者的并用编码重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的核酸转导的T细胞，所述重组受体特异性地结合与疾病或病症相关的抗原，其中所述测定确定所述细胞组合物的B，其中B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性活性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的倍数或变换；并且
(b)基于B评估所述细胞组合物的效力和/或评估所述组合物是否高于B的规格下限
(LSL)或低于B的规格上限(USL)。
65.一种测定治疗性T组合物的方法，所述方法包括对来自T细胞组合物的样品基于B评估所述细胞组合物的效力和/或评估所述组合物是否高于B的规格下限(LSL)或低于B的规格上限(USL)，所述T细胞组合物包含含有特异性地结合与疾病或病症相关的抗原的重组受体的T细胞。
66.根据权利要求64或权利要求65所述的方法，其中只有在所述组合物低于B的所述USL时所述产品才被释放用于治疗所述受试者。
67.根据权利要求64或权利要求65所述的方法，其中如果B高于所述USL，则建议不将所述组合物给予至所述受试者或将给予至所述受试者的细胞的数量改变至经调整的单位剂量，其中所述经调整的单位剂量含有在所述T细胞组合物中目标数量的细胞或目标数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中：
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的分数或倍数或变换。
68.根据权利要求67所述的方法，其中单位的所述目标数量小于参考单位的安全数量，其中，参考单位的所述安全数量是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的疗法的参考单位的最低数量。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述不良事件是严重不良事件，任选地严重神经毒性，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性。
70.根据权利要求68或权利要求69所述的方法，其中参考单位的所述目标数量比参考单位的所述安全数量少了对应于安全系数的量和/或少了在1.5倍至3倍范围内、任选地约2倍的量，或少了作为向未发生过所述不良事件的一组受试者给予的所述治疗性T细胞组合物的平均单位数量的标准偏差的倍数的量，任选地其中所述组的受试者展现出0-2级神经毒性，任选地其中所述倍数是在1.5倍至3倍的范围内。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的方法，其中参考单位的所述目标数量等于或高于参考单位的参考功效数量，其中所述参考功效数量是相对于在用包含所述重组受体、任选地所述CAR的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向展现出所希望的治疗结果、任选地部分反应或完全反应(CR)的组中的一名或多名受试者给予的疗法的单位的数量。
72.根据权利要求67-71中任一项所述的方法，其中所述经调整的单位剂量小于向用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的所述治疗性T细胞组合物治疗的一组受试者给予的平均单位剂量，任选地小于其1.5倍、小于其2倍、小于其3倍、小于其4倍。
73.根据权利要求67-72中任一项所述的方法，其中在向所述受试者给予所述T细胞组合物之后评估所述T细胞组合物的样品，任选地冷冻保存的样品。
74.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中如果B高于所述USL，则确定所述受试者有毒性风险；和/或
则监测被给予所述组合物的受试者和/或用药剂治疗被给予所述组合物的受试者，以在给予所述细胞组合物之后和任选地在发生毒性结果的体征或症状之前改善或降低所述毒性结果或细胞因子释放综合征的可能性。
75.一种评估对治疗性T细胞组合物的毒性的风险的方法，所述方法包括：
(a)对来自已经给予至受试者的T细胞组合物的样品评估参考单位(RU)，所述T细胞组合物包含T细胞，所述T细胞包含特异性地结合与疾病或病症相关的抗原的重组受体，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中：
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的细胞数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的分数或倍数或变换；并且
(b)将所述RU与参考安全数量的单位进行比较，其中所述比较指示所述受试者是否有发生不良事件、任选地严重不良事件、任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性的严重神经毒性的风险。
76.根据权利要求75所述的方法，其中单位的所述参考安全数量是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生所述不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的疗法的参考单位的最低数量。
77.根据权利要求75所述的方法，其中如果所述比较指示所述RU高于单位的所述参考安全数量，则监测被给予所述组合物的所述受试者和/或用药剂治疗被给予所述组合物的所述受试者，以在给予所述细胞组合物之后和任选地在发生毒性结果的体征或症状之前改善或降低所述毒性结果或细胞因子释放综合征的可能性。
78.一种生产包含T细胞组合物单位剂量的治疗性组合物的方法，所述方法包括：
(a)测定来自T细胞组合物的样品，所述T细胞组合物包含源自患有疾病或病症的受试者的并用编码重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的核酸转导的T细胞，所述重组受体特异性地结合与疾病或病症相关的抗原，其中所述测定确定所述细胞组合物的B，其中B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的分数或倍数或变换；并且
(b)向容器中填充所述组合物的全部或部分和任选地另一种溶液以实现所述T细胞组合物的单位剂量，其中所述单位剂量含有在所述T细胞组合物中目标数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换。
79.一种生产包含T细胞组合物单位剂量的治疗性组合物的方法，所述方法包括向容器中填充T细胞组合物的全部或部分和任选地另一种溶液以实现所述T细胞组合物的单位剂量，所述T细胞组合物包含含有特异性地结合与疾病或病症相关的抗原的重组受体的T细胞，其中所述单位剂量含有在所述T细胞组合物中目标数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中的RU由下式定义：
RU＝A x B，其中
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量、或其倍数、分数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的分数、倍数或变换。
80.根据权利要求67-79中任一项所述的方法，其中
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定组合物中重组受体依赖性活性的程度或与其相关的参数的值；
A和/或B分别是数量或值的变换，其中所述变换包括对数变换、幂变换或罗吉特变换；
或
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的数量，并且B是指示在所述给定T细胞组合物中的CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值的倍数或变换，任选地其中B是所述值的对数变换。
81.根据权利要求67-80中任一项所述的方法，其中所述表型包括表面标记的阳性表达，所述表面标记是CD3、CD4或CD8中的一种或多种，和/或所述表型包括所述重组受体、任选地所述CAR或用于表达所述重组受体的替代标记的阳性表达。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述表型是CD3+CAR、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+。
83.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中所述表型包括不存在指示凋亡、或在凋亡级联或途径中的一个或多个步骤的因子，任选地其中所述表型包括凋亡标记的阴性表达。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述凋亡标记是表面磷脂酰丝氨酸和/或用膜联蛋白V检测，或是半胱天冬酶的活性或前体形式，任选地半胱天冬酶3的活性或前体形式。
85.根据权利要求67-84中任一项所述的方法，其中所述表型包括膜联蛋白-。
86.根据权利要求67-85中任一项所述的方法，其中A是为CD3+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD4+CAR+的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、为CD8+CAR+细胞的凋亡标记阴性(-)细胞的总数、或所述总数的倍数或变换值，其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或半胱天冬酶。
87.根据权利要求64-86中任一项所述的方法，其中所述参数是一种或多种因子、任选地可溶性因子的量度或其归一化值，所述一种或多种因子任选地为细胞因子、趋化因子或可溶性受体中的一种或组合，所述可溶性受体任选地为可溶性共刺激受体。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述量度是在如下测定中的，所述测定涉及在所述抗原、表达所述抗原的细胞和/或与所述重组受体、任选地所述CAR特异性地结合的药剂的存在下将给定组合物或其样品培养或孵育固定的时间、任选地24小时。
89.根据权利要求87或权利要求88所述的方法，其中所述因子的所述量度是：
(i)所述因子的浓度、相对浓度、量或相对量；或
(ii)每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量，或
(iii)每单位时间、任选地一小时，每单位的在所述给定组合物中的输入细胞而言所述因子的量或相对量；或
(iv)指示(i)-(iii)中任何一项的水平。
90.根据权利要求87-89中任一项所述的方法，其中：
所述一种或多种因子是促炎性细胞因子、Th2细胞因子和Th17细胞因子中的一种或组合；或
所述一种或多种因子是IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、sCD137、MIP1a和M1Pb中的一种或者两种或更多种的组合，任选地IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-10中的一种或者两种或更多种的组合。
91.根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述参数是TNF-α、IFN-γ和IL-2中的至少两种或者TNF-α、IFN-γ和IL-2的量度的算术平均值或几何平均值，所述量度任选地为量或浓度。
92.根据权利要求67-91中任一项所述的方法，其中：
所述表型是CD8+CAR+细胞或凋亡标记-CD8+CAR+细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；并且
所述参数是促炎性细胞因子的量度或者是其归一化值，所述促炎性细胞因子任选地是TNF-α、IL-2和IFN-γ中的一种或组合。
93.根据权利要求64-92中任一项所述的方法，其中所述重组受体是CAR。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
95.根据权利要求64-94中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
96.根据权利要求64-95中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞，任选地对所述受试者而言是自体的或同种异体的。
97.一种容器，其包含浓度在约1000万个细胞与约7000万个细胞/mL之间的治疗性T细胞组合物、和任选地另一种溶液，其中所述治疗性T细胞组合物包含含有重组受体的T细胞。
98.根据权利要求97所述的容器，其中所述浓度在约1500万与约6000万个细胞/mL之间。
99.根据权利要求97或权利要求98所述的容器，其中浓度为或为约1500万个细胞/mL。
100.根据权利要求97或权利要求98所述的容器，其中所述容器填充有另一种溶液，并且所述溶液包含冷冻保护剂、任选地DMSO。
101.根据权利要求97-100中任一项所述的容器，其中所述容器是小瓶或是袋。
102.根据权利要求97-101中任一项所述的容器，其中所述容器是小瓶，任选地冷冻小瓶，并且所述组合物的体积为不超过20mL，任选地1mL至20mL、1mL至15mL、1mL至10mL、1mL至
5mL、1mL至2.5mL、2.5mL至20mL、2.5mL至15mL、2.5mL至10mL、2.5mL至5mL、5mL至20mL、5mL至
15mL、5mL至10mL、10mL至20mL、10mL至15mL或15mL至20mL。
103.根据权利要求97-101中任一项所述的容器，其中所述容器是袋，任选地冷冻袋，并且所述组合物的体积：
在或在约15mL与150mL、20mL与100mL、20mL与80mL、20mL与60mL、20mL与40mL、40mL与
100mL、40mL与80mL、40mL与60mL、60mL与100mL、60mL与80mL或80mL与100mL之间，每个都包含端值；或
为至少或至少约15mL、至少或至少约20mL、至少或至少约30mL、至少或至少约40mL、至少或至少约50mL、至少或至少约60mL、至少或至少约70mL、至少或至少约80mL或至少或至少约90mL；和/或
为不超过100mL。
104.根据权利要求97-103中任一项所述的容器，其中所述容器中所述组合物的表面积与体积比：
在或在约0.1cm-1与100cm-1、1cm-1与50cm-1、1cm-1与20cm-1、1cm-1与10cm-1、1cm-1与7cm-1、-1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1
1cm 与6cm 、1cm 与3cm 、1cm 与2cm 、2cm 与20cm 、2cm 与10cm 、2cm 与7cm 、2cm与6cm-1、2cm-1与3cm-1、3cm-1与20cm-1、3cm-1与10cm-1、3cm-1与7cm-1、3cm-1与6cm-1、6cm-1与
20cm-1、6cm-1与10cm-1、6cm-1与7cm-1、7cm-1与20cm-1、7cm-1与10cm-1、或7cm-1与20cm-1之间，每个都包含端值；或
为、为约、或为至少3cm-1、4cm-1、5cm-1、6cm-1、7cm-1、10cm-1、15cm-1或20cm-1。
105.根据权利要求97-104中任一项所述的容器，其中所述T细胞源自患有疾病或病症的受试者并用编码对与疾病或病症相关或由疾病或病症表达的抗原有特异性的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的核酸转导，和/或所述T细胞包含重组受体、任选地CAR。
106.根据权利要求97-105中任一项所述的容器，其中所述重组受体是CAR。
107.根据权利要求106所述的容器，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
108.根据权利要求97-107中任一项所述的容器，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
109.根据权利要求97-108中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞。
110.根据权利要求97-109中任一项所述的容器，其中所述T细胞组合物通过如下的过程生产，在所述过程中：
具有指示生物活性细胞特征和/或不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程产生的多种T细胞组合物中的所述频率的平均值相比变化不超过40％、或不超过30％、或不超过20％或不超过10％或不超过5％和/或与这种平均值相比变化不超过一个标准偏差；或
在所述组合物中具有指示不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程生产的多种T细胞组合物相比变化不超过40％或不超过20％或不超过10％。
111.一种生产用于细胞疗法的治疗性T细胞组合物的方法，所述方法包括向容器中填充包含T细胞的组合物的全部或部分至浓度在约1000万个细胞与约7000万个细胞/mL之间、和任选地另一种溶液，其中所述T细胞包含重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述T细胞源自患有疾病或病症的受试者并用编码对与疾病或病症相关或由疾病或病症表达的抗原有特异性的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)的核酸转导，和/或所述T细胞包含重组受体、任选地CAR。
113.根据权利要求78-96和112中任一项所述的方法，其中所述容器填充有约1500万与约6000万个细胞/mL之间。
114.根据权利要求78-96、112和113中任一项所述的方法，其中所述容器填充有或填充有约1000万个细胞/mL或填充有大于1000万个细胞/mL。
115.根据权利要求78-96和112-114中任一项所述的方法，其中所述容器填充有或填充有约1500万个细胞/mL或填充有大于1500万个细胞/mL。
116.根据权利要求78-96和112-115中任一项所述的方法，其中：
所述填充以自动化方式进行；和/或
在封闭的系统中进行。
117.根据权利要求78-96和112-116中任一项所述的方法，其中所述容器填充有另一种溶液，并且所述溶液包含冷冻保护剂、任选地DMSO。
118.根据权利要求78-96和112-117中任一项所述的方法，其进一步包括将所述容器中的细胞冷冻或将所述容器存储在低于或约低于80℃的温度下。
119.根据权利要求78-96和112-118中任一项所述的方法，其中所述容器是小瓶或是袋。
120.根据权利要求78-96和112-119中任一项所述的方法，其中所述容器是小瓶，任选地冷冻小瓶，并且所述容器填充有体积为不超过20mL，任选地1mL至20mL、1mL至15mL、1mL至
10mL、1mL至5mL、1mL至2.5mL、2.5mL至20mL、2.5mL至15mL、2.5mL至10mL、2.5mL至5mL、5mL至
20mL、5mL至15mL、5mL至10mL、10mL至20mL、10mL至15mL或15mL至20mL的所述组合物。
121.根据权利要求78-96和112-120中任一项所述的方法，其中所述容器是袋，任选地冷冻袋，并且所述容器填充有所述组合物至以下体积：
在或在约15mL与150mL、20mL与100mL、20mL与80mL、20mL与60mL、20mL与40mL、40mL与
100mL、40mL与80mL、40mL与60mL、60mL与100mL、60mL与80mL或80mL与100mL之间，每个都包含端值；或
为至少或至少约15mL、至少或至少约20mL、至少或至少约30mL、至少或至少约40mL、至少或至少约50mL、至少或至少约60mL、至少或至少约70mL、至少或至少约80mL或至少或至少约90mL；和/或
为不超过100mL。
122.根据权利要求78-96和112-121中任一项所述的方法，其中所述容器填充有所述组合物至以下表面积与体积比：
在或在约0.1cm-1与100cm-1、1cm-1与50cm-1、1cm-1与20cm-1、1cm-1与10cm-1、1cm-1与7cm-1、
1cm-1与6cm-1、1cm-1与3cm-1、1cm-1与2cm-1、2cm-1与20cm-1、2cm-1与10cm-1、2cm-1与7cm-1、2cm-1与6cm-1、2cm-1与3cm-1、3cm-1与20cm-1、3cm-1与10cm-1、3cm-1与7cm-1、3cm-1与6cm-1、6cm-1与
20cm-1、6cm-1与10cm-1、6cm-1与7cm-1、7cm-1与20cm-1、7cm-1与10cm-1、或7cm-1与20cm-1之间，每个都包含端值；或
为、为约、或为至少3cm-1、4cm-1、5cm-1、6cm-1、7cm-1、10cm-1、15cm-1或20cm-1。
123.根据权利要求78-96和112-122中任一项所述的方法，其中所述重组受体是CAR。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
125.根据权利要求78-96和112-124中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
126.根据权利要求78-96和112-125中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞，任选地对所述受试者而言是自体的或同种异体的。
127.根据权利要求34-96和112-126中任一项所述的方法，其中所述T细胞组合物通过如下的过程生产，在所述过程中：
具有指示生物活性细胞特征和/或不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程产生的多种T细胞组合物中的所述频率的平均值相比变化不超过40％、或不超过30％、或不超过20％或不超过10％或不超过5％和/或与这种平均值相比变化不超过一个标准偏差；或
在所述组合物中具有指示不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程生产的多种T细胞组合物相比变化不超过40％或不超过20％或不超过10％。
128.一种治疗性T细胞组合物的单位剂量，所述单位剂量包含一定数量的细胞，所述细胞包含对与疾病或病症相关或由疾病或病症表达的抗原有特异性的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)，其中所述数量的细胞是在或在约5.0 x 106个与2.25 x 107个之间、5.0 x 
106个与2.0 x 107个之间、5.0 x 106个与1.5 x 107个之间、5.0 x 106个与1.0 x 107个之
6 6 6 7 6
间、5.0 x 10个与7.5 x 10个之间、7.5 x 10个与2.25 x 10个之间、7.5 x 10个与2.0 x 107个之间、7.5 x 106个与1.5 x 107个之间、7.5 x 106个与1.0 x 107个之间、1.0 x 107个与2.25 x 107个之间、1.0 x 107个与2.0 x 107个之间、1.0 x 107个与1.5 x 107个之间、
1.5 x 107个与2.25 x 107个之间、1.5 x 107个与2.0 x 107个之间、2.0 x 107个与2.25 x 
7
10个之间的重组受体表达细胞，任选地呈CD8+的或呈凋亡标记阴性(-)和CD8+的重组受体表达细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3。
129.根据权利要求128所述的单位剂量，其中所述数量的细胞是：
在至少或至少约5 x 106个、6 x 106个、7 x 106个、8 x 106个、9 x 106个、10 x 106个与约15 x 106个之间的重组受体表达细胞，任选地呈CD8+的或呈凋亡标记阴性(-)和CD8+的重组受体表达细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；
在至少或至少约5.55 x 106个、6.66 x 106个、7.77 x 106个、8.99 x 106个、1.0 x 107个、1.1 x 107个与约1.67 x 107个之间的重组受体表达细胞，任选地呈CD8+的或呈凋亡标记阴性(-)和CD8+的重组受体表达细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；
在至少或至少约6.25 x 106个、7.5 x 106个、8.75 x 106个、1.0 x 107个、1.13 x 107个、1.25 x 107个与约1.9 x 107个之间的重组受体表达细胞，任选地呈CD8+的或呈凋亡标记阴性(-)和CD8+的重组受体表达细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3；
在至少或至少约7.14 x 106个、8.5 x 106个、1.0 x 107个、1.14 x 107个、1.29 x 107个、1.42 x 107个与约2.14 x 107个之间的重组受体表达细胞，任选地呈CD8+的或呈凋亡标记阴性(-)和CD8+的重组受体表达细胞，任选地其中所述凋亡标记是膜联蛋白V或活性半胱天冬酶3。
130.根据权利要求128或权利要求129所述的单位剂量，其中所述单位剂量不包含大于阈值数量的参考单位(RU)，其中在给定组合物中RU的数量由下式定义：
RU＝A x B，其中
A是在所述给定组合物中存在的具有表型的细胞的细胞数量、或其倍数或变换，或者是在所述给定组合物中具有两种或更多种表型的细胞的数量的平均值或加权平均值、或所述平均值或加权平均值的倍数、分数或变换；并且
B是指示在所述给定T细胞组合物中重组受体依赖性、任选地CAR依赖性活性的程度或与其相关的参数的值、或所述值的倍数或变换。
131.根据权利要求130所述的单位剂量，其中参考单位的所述阈值数量小于单位的参考安全数量，其中单位的所述参考安全数量是相对于在用包含表达所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞的治疗性T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向在曾持续发生不良事件的组中的那些受试者中的受试者给予的疗法的单位的最低数量，任选地其中所述不良事件是严重不良事件，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性的严重神经毒性。
132.根据权利要求130或权利要求131所述的单位剂量，其中单位的所述阈值数量比单位的所述参考安全数量少了对应于安全系数的量和/或少了在1.5倍至3倍范围内、任选地约2倍的量，或少了作为向未发生过所述不良事件的一组受试者给予的所述治疗性T细胞组合物的平均单位数量的标准偏差的倍数的量，任选地其中所述组的受试者展现出0-2级神经毒性，任选地其中所述倍数是在1.5倍至3倍的范围内。
133.根据权利要求130-132中任一项所述的单位剂量，其中单位的所述阈值数量等于或高于单位的参考功效数量，其中所述参考功效数量是相对于在用包含所述重组受体、任选地所述CAR的T细胞组合物治疗后分析的一组受试者，向展现出所希望的治疗结果、任选地完全反应(CR)的组中的一名或多名受试者给予的疗法的单位的数量。
134.根据权利要求130-133中任一项所述的单位剂量，其中在所述组合物中至少50％、至少60％、至少75％、至少80％或至少90％的CD8+细胞和/或CD8+CAR+细胞不呈凋亡标记阳性，不是凋亡的或不处于凋亡的早期阶段，或不处于凋亡的晚期阶段。
135.根据权利要求130-134中任一项所述的单位剂量组合物，其中所述T细胞组合物通过如下的过程生产，在所述过程中：
具有指示生物活性细胞特征和/或不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程产生的多种T细胞组合物中的所述频率的平均值相比变化不超过40％、或不超过30％、或不超过20％或不超过10％或不超过5％和/或与这种平均值相比变化不超过一个标准偏差；或
在所述组合物中具有指示不存在凋亡或早期或晚期凋亡的表型的细胞(1)在所述组合物中的CAR+细胞中、(2)在所述组合物中的CAR+CD3+细胞中、和/或(3)在所述组合物中的CAR+CD8+细胞中的频率，与在通过所述过程生产的多种T细胞组合物相比变化不超过40％或不超过20％或不超过10％。
136.一种确定受试者是否有毒性风险的方法，所述方法包括测定在受试者的血液样品中重组受体表达细胞的数量，所述受试者先前已经被给予一定剂量的所述重组受体表达细胞，其中如果重组受体表达细胞的峰值扩增发生在给予细胞疗法的7天内或约7天内，则所述受试者有发生毒性的风险。
137.一种确定受试者是否有毒性风险的方法，所述方法包括测定在受试者的血液样品中重组受体表达细胞的数量，所述受试者先前已经被给予一定剂量的所述重组受体表达细胞，其中如果出现以下情况，则所述受试者有发生毒性的风险：
(i)在所述给予开始之后不超过四天，在所述受试者的血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约2个重组受体表达细胞/微升；
(ii)在所述给予开始之后不超过五天或六天，在所述受试者的所述血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约5个重组受体表达细胞/微升或是至少为或至少约10个重组受体表达细胞/微升；或
(iii)在所述给予开始之后不超过七天，在所述受试者的血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约15个重组受体表达细胞/微升。
138.一种确定受试者是否有毒性风险的方法，所述方法包括：
(a)向患有疾病或病症的受试者给予一定剂量的表达重组受体的细胞；并且
(b)在给予所述细胞之后，测定在受试者血液中的重组受体表达细胞的数量，其中如果出现以下情况，则所述受试者有发生毒性的风险：
(i)在所述给予开始之后不超过四天，在所述受试者的血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约2个重组受体表达细胞/微升；
(ii)在所述给予开始之后不超过五天或六天，在所述受试者的所述血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约5个重组受体表达细胞/微升或是至少为或至少约10个重组受体表达细胞/微升；或
(iii)在所述给予开始之后不超过七天，在所述受试者的血液样品中重组受体表达细胞的所述数量是至少为或至少约15个重组受体表达细胞/微升。
139.根据权利要求136-139中任一项所述的方法，其中如果进一步地，在来自所述受试者的血液或血清样品中检测到的白细胞介素-15(IL-15)的水平、量或浓度等于或高于阈值，则所述受试者有发生毒性的风险，任选地其中所述阈值为30pg/mL，任选地其中所述样品是在开始给予所述细胞疗法后在或在约1天、2天、3天、4天或5天或不超过1天、2天、3天、4天或5天从所述受试者获得的。
140.一种确定受试者是否有毒性风险的方法，所述方法包括测定在受试者的血液或血清样品中白细胞介素-15(IL-15)的水平、量或浓度，所述受试者先前已经被给予一定剂量的所述重组受体表达细胞，其中如果检测到的白细胞介素-15(IL-15)的水平、量或浓度等于或高于阈值，则所述受试者有发生毒性的风险，任选地其中所述阈值为30pg/mL，任选地其中所述样品是在开始给予细胞疗法后在或在约1天、2天、3天、4天或5天或不超过1天、2天、3天、4天或5天从所述受试者获得的。
141.一种确定受试者是否有毒性风险的方法，所述方法包括：
(a)向患有疾病或病症的受试者给予一定剂量的表达重组受体的细胞；并且
(b)在给予所述细胞之后，测定在所述受试者的血液或血清样品中白细胞介素-15(IL-
15)的水平、量或浓度，其中如果检测到的白细胞介素-15(IL-15)的水平、量或浓度等于或高于阈值，则所述受试者有发生毒性的风险，任选地其中所述阈值为30pg/mL，任选地其中所述样品是在开始给予细胞疗法后在或在约1天、2天、3天、4天或5天或不超过1天、2天、3天、4天或5天从所述受试者获得的。
142.根据权利要求136-141中任一项所述的方法，其中所述毒性是等于或高于4级或5级的神经毒性或至少延长的3级神经毒性。
143.根据权利要求16-142中任一项所述的方法，其中如果确定所述受试者有发生毒性的风险；则停止给予所述重组受体表达细胞，向所述受试者给予较低剂量的重组受体表达细胞的剂量；向所述受试者给予表达不同重组受体的细胞；和/或向所述受试者给予能够治疗、预防、延迟或减弱所述毒性发生的药剂。
144.一种评估用于在生产治疗性T细胞组合物中使用的条件或原材料的方法，所述方法包括：
(a)对在测试条件或原材料的存在下生产的T细胞组合物评估重组受体依赖性活性或表型；并且
(b)将所述重组受体依赖性活性或所述表型与从对照组合物产生的重组受体依赖性活性或表型进行比较或者与标准单位比较重组受体依赖性活性或表型，
其中如果使用所述测试条件或原材料生产的细胞组合物的重组受体依赖性活性或表型从由所述对照组合物产生的重组受体依赖性活性或从所述标准单位的变化不超过40％或不超过30％或不超过20％或不超过10％或不超过5％，则确定所述测试条件或原材料适合释放以用于在生产T细胞组合物的方法中使用。
145.根据权利要求144所述的方法，其中通过包括以下的过程生产所述治疗性T细胞组合物：
(i)从生物样品中选择T细胞群，从而获得输入组合物；
(ii)在一定条件下将包含T细胞的所述输入组合物与包含编码所述重组受体的核酸分子的药剂一起孵育，以将编码所述重组受体的所述核酸引入所述群体中的细胞中，任选地其中包含编码所述重组受体的核酸分子的所述药剂是病毒载体，任选地慢病毒载体或γ逆转录病毒载体；并且
(iii)在所述孵育之前、期间和/或之后刺激所述细胞，其中刺激包括在刺激条件的存在下孵育所述细胞，所述刺激条件诱导所述细胞的初级信号、信号传导、刺激、激活和/或扩增，
其中所述测试条件或原材料存在于步骤(i)-(iii)中的一个或多个中。
146.根据权利要求144或权利要求145所述的方法，其中所述测试条件或原材料包括血清的存在或浓度；血清的类型或量，培养时间；刺激条件的存在或量；刺激条件的类型或量；
氨基酸的存在或量；温度；所述输入组合物的来源或细胞类型；在所述输入组合物中细胞类型的比率或百分比，任选地CD4+/CD8+细胞比率；珠的存在或量；细胞密度；静态培养；摇动培养；灌注；病毒载体的类型；病毒拷贝数量；转导佐剂的存在；冷冻保存中所述输入组合物的细胞密度；所述重组受体的表达程度；或调节细胞表型的化合物的存在。
147.根据权利要求145或权利要求146所述的方法，其中所述测试条件或原材料包括刺激条件的存在，并且所述刺激条件包括与能够激活TCR复合物的一种或多种组分的一个或多个细胞内信号传导结构域和/或一种或多种共刺激分子的一个或多个细胞内信号传导结构域的试剂一起孵育。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述刺激试剂能够激活TCR复合物的一种或多种组分的一个或多个细胞内信号传导结构域和/或一种或多种共刺激分子的一个或多个细胞内信号传导结构域。
149.根据权利要求147或权利要求148所述的方法，其中所述刺激试剂包含与TCR复合物的成员特异性地结合的一级药剂和与T细胞共刺激分子特异性地结合的二级药剂。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述一级药剂特异性地结合CD3，和/或所述共刺激分子选自CD28、CD137(4-1-BB)、OX40或ICOS。
151.根据权利要求149或权利要求150所述的方法，其中所述一级药剂和所述二级药剂包含抗体和/或存在于固体支持物的表面上，所述固体支持物任选地为珠。
152.根据权利要求144-151中任一项所述的方法，其中使用相同的过程生产所述对照组合物和T细胞组合物，包括来自相同的细胞群，除了所述对照组合物是在对照条件或对照原材料的存在下进行。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述对照是所述原材料或条件的对照批次或标准。
154.根据权利要求144-153中任一项所述的方法，其中：
对在所述测试条件或原材料的存在下生产的多种治疗性T细胞组合物实施所述方法；
如果使用所述测试条件或原材料生产的所述多种细胞组合物的每一种的重组受体依赖性活性或表型从由所述对照组合物产生的重组受体依赖性活性或从所述标准单位的变化不超过40％或不超过30％或不超过20％或不超过10％或不超过5％，则确定所述测试原材料或条件适合释放以用于在生产治疗性T细胞组合物的方法中使用。
155.根据权利要求144-154中任一项所述的方法，其中所述重组受体依赖性活性是抗原特异性活性。
156.根据权利要求144-155中任一项所述的方法，其中所述重组受体依赖性活性是促炎性细胞因子的重组受体依赖性或抗原特异性依赖性产生或积累，任选地其中所述促炎性细胞因子是IL-2、TNF-α、IFNγ或IL-10。
157.根据权利要求144-156中任一项所述的方法，其中所述表型包括特定的分化状态和/或记忆/干细胞样表型。
158.根据权利要求144-157中任一项所述的方法，其中所述表型包括表面标记的阳性表达，所述表面标记是CD3、CD8、CD27、CD28，和/或所述表型包括所述重组受体、任选地所述CAR或用于表达所述重组受体的替代标记的阳性表达。
159.根据权利要求144-158中任一项所述的方法，其中所述表型包括CD27+/CD28+/CD8+。
160.一种细胞组合物，其包含通过根据权利要求111-127中任一项所述的方法生产的治疗性T细胞组合物。
161.一种治疗的方法，所述方法包括向患有疾病或病症的受试者给予根据权利要求
160的细胞组合物或根据权利要求128-135中任一项的细胞的一个或多个单位剂量。
162.根据权利要求34-63和161中任一项所述的方法，其中大于或大于约50％、约60％、约70％或约80％的根据所述方法治疗的受试者未展现出3级或更高等级的细胞因子释放综合征(CRS)和/或未展现出3级或更高等级的神经毒性、任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性，和/或大于40％或50％或55％的根据所述方法治疗的受试者未展现出任何神经毒性或CRS。
163.根据权利要求34-63、161和162中任一项所述的方法，其中如与根据所述方法治疗的总受试者相比，所述方法导致在如下受试者之间的严重不良副作用的发生率没有显著差异：(i)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经接受过较少的先前疗法、任选地少于两种先前疗法的受试者，(ii)年龄小、任选地小于30岁的受试者，(iii)在来自受试者的单采术样品中CD4:CD8的比率低于某一阈值、任选地低于1:1或低于1.5:1或低于0.5:1或更低的受试者，任选地其中所给予的剂量是基于总T细胞或表达重组受体的总T细胞；(iv)体重大于在所治疗的受试者的组中的平均体重的受试者；(v)血小板计数小于或约小于120,000的受试者；(vi)患有B细胞白血病、任选地急性淋巴细胞白血病(ALL)的受试者；(vii)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前，例如就在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前或在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前一个月内，具有高疾病负荷的受试者，任选地如基于大于或等于5％的骨髓原始细胞的百分比、直径乘积之和(SPD)、或乳酸脱氢酶的水平确定的；或(ix)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经接受过桥接化学疗法的受试者；
(x)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经用淋巴细胞清除疗法预处理的受试者，所述淋巴细胞清除疗法任选地包括给予氟达拉滨和/或环磷酰胺；和/或(xi)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前在血液样品中的白细胞介素-15(IL-15)的水平、量或浓度大于或等于阈值的受试者，任选地其中所述阈值是30pg/ml血浆。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述严重不良副作用是3级或更高等级的神经毒性，任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性，或者是脑水肿。
165.根据权利要求34-63和161-165中任一项所述的方法，其中所述治疗性T细胞组合物的给予不包括在给予所述治疗性T细胞组合物之前或同时和/或在发生除发热以外的毒性体征或症状之前给予能够治疗、预防、延迟或减弱所述毒性的发生的药剂或治疗；和/或所述治疗性T细胞组合物的给予是或可以是在门诊患者环境中或在所述受试者没有住院过夜或持续连续一天或多天的情况下给予至受试者，和/或是在所述受试者没有住院持续一天或多天的情况下，任选地除非或直到所述受试者展现出持续发热或在用退热剂治疗之后没有或尚未减少或未减少超过1℃的发热。
166.一种设计用于给予治疗性T细胞组合物的试验的方法，所述方法包括基于一种或多种风险因素的存在或不存在将受试者分配至治疗方案，其中如果受试者不包含所述一种或多种风险因素，则所述受试者被分配接受所述治疗性T细胞组合物的第一剂量，并且如果所述受试者包含一种或多种所述风险因素，则所述受试者被分配接受所述治疗性T细胞组合物的第二剂量，所述第二剂量小于所述第一剂量，
其中所述一种或多种风险因素选自(i)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经接受过较少的先前疗法、任选地少于两种先前疗法的受试者，(ii)年龄小、任选地小于30岁的受试者，(iii)在来自受试者的单采术样品中CD4:CD8的比率低于某一阈值、任选地低于
1:1或低于1.5:1或低于0.5:1或更低的受试者，任选地其中所给予的剂量是基于总T细胞或表达重组受体的总T细胞；(iv)体重大于在所治疗的受试者的组中的平均体重的受试者；
(v)血小板计数小于或约小于120,000的受试者；(vi)患有B细胞白血病、任选地急性淋巴细胞白血病(ALL)的受试者；(vii)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前，例如就在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前或在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前一个月内，具有高疾病负荷的受试者，任选地如基于大于或等于5％的骨髓原始细胞的百分比、直径乘积之和(SPD)、或乳酸脱氢酶的水平确定的；或(ix)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经接受过桥接化学疗法的受试者；(x)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前已经用淋巴细胞清除疗法预处理的受试者，所述淋巴细胞清除疗法任选地包括给予氟达拉滨和/或环磷酰胺；和/或(xi)在开始给予所述治疗性T细胞组合物之前在血液样品中的白细胞介素-
15(IL-15)的水平、量或浓度大于阈值的受试者。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述第二剂量的细胞的数量或重组受体表达细胞的数量是所述第一剂量的细胞的数量或重组受体表达细胞的数量的小于或小于约1.5倍、小于或小于约2.0倍、小于或小于约3.0倍、小于或小于约4.0倍、小于或小于约5.0倍或小于或小于约10倍。
168.根据权利要求166或权利要求167所述的方法，其进一步包括，在向多名受试者给予所述第二剂量之后，如果大于或大于约50％、约60％、约70％或约80％的用所述第二剂量治疗的受试者未展现出3级或更高等级的细胞因子释放综合征(CRS)和/或未展现出3级或更高等级的神经毒性、任选地等于或高于4级或5级或至少延长的3级神经毒性，和/或大于
40％或50％或55％的根据所述方法治疗的受试者未展现出任何神经毒性或CRS，则增加所述剂量。
169.根据权利要求166-168中任一项所述的方法，其中所述治疗性T细胞组合物包含T细胞，所述T细胞包含特异性地结合与所述疾病或病症相关的抗原的重组受体、任选地嵌合抗原受体(CAR)。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述重组受体是CAR。
171.根据权利要求170所述的方法，其中所述CAR包含与所述抗原特异性地结合的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中任选地，所述细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中所述CAR进一步包含共刺激信号传导区域，所述共刺激信号传导区域任选地包含4-1BB的信号传导结构域。
172.根据权利要求166-171中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。
173.根据权利要求166-172中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞，任选地其中所述T细胞对所述受试者而言是自体的或者对所述受试者而言是同种异体的。
173.根据权利要求166-172中任一项所述的方法，其中所述T细胞是原代T细胞，任选地其中所述T细胞对所述受试者而言是自体的或者对所述受试者而言是同种异体的。