技术领域：

本发明涉及肠道保护剂药次水杨酸铋分散片及其制备方法。

背景技术：

次水杨酸铋(C7H5BiO4)又称2-羟基苯甲酸铋(+3价)盐，是一种碱性盐，该产品在 国外临床上是作为一种肠道保护剂。次水杨酸铋具有：覆盖于胃黏膜表面，保护胃黏膜， 减少胃的不良刺激；抗分泌作用；吸附细菌素(如大肠埃希氏菌产生的毒素或霍乱弧菌 产生的肠毒素)及对病原性微生物的直接抗菌活性。

目前次水杨酸铋在国外市场上已成为治疗腹泻、烧心、恶心、消化不良、暴饮暴食 引起的胃部不适等胃肠道疾病的首选药物之一，并且被收载于美国药典23、24版。

口服固体制剂是常用的药物剂型之一，但某些片剂和胶囊剂由于体积较大或一次需 服多片(粒)，特别给老、幼和吞咽困难的病人带来了麻烦。液体制剂虽服用方便，但有 不少药物在水中不稳定，还存在包装、运输、贮存不便等。分散片是近年来研制开发的 一种新剂型，有“固体口服液”之美誉，其主要组分为药物与至少一种崩解剂和遇水形 成高粘度的溶胀辅料等配伍而成，其集片剂和液体制剂的优点于一身，不仅解决了液体 制剂、滴剂生产工艺上的复杂，同时也解决了包装、贮存、运输上的不便，另外在疗效 上也可以与口服液等液体制剂相当或相似。分散片的特点是遇水迅速崩解成细小颗粒， 颗粒均匀分散，与泡腾片相比具有很多优点，如处方配伍无禁忌，不需泡腾剂和水溶性 辅料。将难溶性药物制成分散片后，可明显改善药物的溶出性能，为生物有效性的提高 奠定了药剂学基础。此外，分散片服用更为方便，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、 牛奶并服，也可咀嚼或含吮服用，服用方法多样。尤其适合老、幼和吞咽困难的患者， 且能用普通片剂生产工艺和设备进行生产等特点，是一种优良的新剂型。对分散片的研 究已成为目前国内外制剂研究的热点。

发明内容：

本发明的目的是提供一种服用方便灵活，口感优良，既可以在水中分散后口服，也 可直接吞服或咀嚼含吮的次水杨酸铋分散片，口感优良及其制备方法。

药物活性成分为肠道保护剂次水杨酸铋，是一种碱性盐，具有抗菌、抗内毒素及抗分 泌作用，减少肠道液体的积聚，缩短腹泻的病程。它作为肠道保护剂，在国外已是治疗 腹泻、胃肠不适等病症最常用的药物，它在普遍用于成人相应症状治疗的同时，也可安 全有效地缓解和治疗幼儿及儿童的功能性消化不良及腹泻等症状。

由于主药成分是三价铋和水杨酸盐的不溶盐，因此为了消除其在口中的沙砾感，本 发明采用了将主药经冷冻干燥法处理。冷冻干燥法处理的原理是将药物制成混悬液后迅 速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方 法。冷冻干燥产物一般都呈结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸收水溶解。通过加快冷冻 速度，可以使有些药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减小， 增大比表面积，或使有些药物产生能量较高的亚稳态或无定形态，这两者都使药物的溶解 度和溶解速度增大。

原料冻干处理的处方包括主药及基质，在药物混悬中加入一种或几种表面活性剂，表 面活性剂有月桂醇硫酸钠、卵磷脂、吐温和司盘等。为了使药物在混悬液中分布均匀， 可以加入一定量长链高分子物质，如多肽类(加明胶或脱水明胶)；多糖类(右旋糖酐、葡 聚糖、甘露醇和淀粉等)；胶类(加阿拉伯胶、黄原胶、树胶)，纤维素类、海藻酸盐类、 聚乙烯醇等，同时保持小气泡；根据不同处方需要还可加入其它辅料，常用的有着色剂(氧 化铁类)，防腐剂、抗氧剂及香料等。

次水杨酸铋分散片的处方中，赋形剂选自微晶纤维素与甘露醇，微晶纤维素有改善 药物流动性和促进崩解的作用，甘露醇水溶性好，入口即化，微甜且口感清凉；崩解剂 选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物， 崩解剂可采用内加法、外加法或两者结合的方法；引湿剂选用十二烷基硫酸钠；粘合剂 选自聚乙烯吡咯烷酮K90或聚乙烯吡咯烷酮K30；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石 粉。形成的片剂可于50秒内分散均匀。本发明较之冻干速溶片的片硬度大，可简化包装， 方便运输，降低成本。

以次水杨酸铋为主药，主药含量为262mg/片，其它成分为辅料按重量份额配制分散 片的处方是：

除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。

b、微晶纤维素              27~51％

c、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30   2.5~3.5％

d、交联聚乙烯吡咯烷酮      7~14％

e、低取代羟丙基纤维素      14~17％

f、交联羧甲基纤维素钠      9~17％

g、十二烷基硫酸钠          3~8‰

h、硬脂酸镁                9‰

i、二氧化硅                2％~3％

j、滑石粉                 2％

具体的制备方法如下所述：

先将主药次水杨酸铋进行冻干处理。次水杨酸铋冻干处理基质的处方为：

卵磷脂            主药量的2％~5％

月桂醇硫酸钠      主药量的2％~4％

明胶              主药量的3％~20％

黄原胶            主药量的3％~15％

HPMC              主药量的3％~12％

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的次水杨 酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K90/K30、交联聚乙烯吡咯 烷酮、低取代羟丙基纤维素混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％醇中， 加入上述混合物中制软材，过24目筛，于50~60℃干燥6~8小时，20目筛网整粒；终混 加入颗粒重量9‰的硬脂酸镁和2％二氧化硅，进行中间体含量检测；压片，即得次水杨 酸铋分散片。

本发明作为胃肠道药物可迅速崩解并具有良好的口感且无沙砾感，对一些老年人、 儿童或吞咽药物有困难的患者服用药物时障碍较小。服用时，可在水中分散后口服，也 可直接吞服或咀嚼含吮。本发明的分散片在室温的水中，三分钟内全部崩解、分散，通 过2号筛。该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备，避免重复投资。 其制作工艺简单，配方独特，可充分发挥药效且方便服用，具有很好的推广前景。

具体实施方式：

实施1例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋  300g

卵磷脂      10g

明胶        15g

HPMC        27g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            160g

交联聚乙烯吡咯烷酮    60g

低取代羟丙基纤维素    80g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)   20g

十二烷基硫酸钠        2g

硬脂酸镁              9‰

二氧化硅              3％

50％乙醇              Q.S

               制成1000片

具体的制备方法如下所述：

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30、40g交联 聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％ 乙醇中，加入上述混合物中制软材，过24目筛，于50~60℃干燥6~8小时，24目筛网整 粒；终混加入颗粒重量9‰的硬脂酸镁和3％二氧化硅及剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮， 进行中间体含量检测；压片，即得。

实施2例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋    300g

卵磷脂        10g

明胶          15g

HPMC          27g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素              200g

交联聚乙烯吡咯烷酮   80g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)  20g

十二烷基硫酸钠       2g

硬脂酸镁             9‰

二氧化硅             3％

50％乙醇             Q.S

              制成1000片

具体的制备方法如下所述：

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K90/K30、40g 交联聚乙烯吡咯烷酮混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙醇中，加入上述 混合物中制软材，过24目筛，于50~60℃干燥6~8小时，24目筛网整粒；终混加入颗粒 重量9‰的硬脂酸镁和3％二氧化硅及剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，进行中间体含量检 测；压片，即得。

实施3例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋      300g

月桂醇硫酸钠    8g

明胶            15g

HPMC            27g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：它包括由 下述重量配比的原料制成：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            200g

低取代羟丙基纤维素    80g

交联聚乙烯吡咯烷酮    40g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)   20g

十二烷基硫酸钠        2g

硬脂酸镁             9‰

二氧化硅             2％

50％乙醇             Q.S

              制成1000片

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30、低取代羟 丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％ 醇中，加入上述混合物中制软材，过24目筛，于50~60℃干燥6~8小时，24目筛网整粒； 终混加入颗粒重量9‰的硬脂酸镁和2％二氧化硅，进行中间体含量检测；压片，即得。

实施4例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋      300g

月桂醇硫酸钠    8g

明胶            15g

HPMC            27g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：它包括由 下述重量配比的原料制成：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            250g

交联聚乙烯吡咯烷酮    40g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)   20g

十二烷基硫酸钠        2g

硬脂酸镁              9‰

二氧化硅              2％

50％乙醇              Q.S

               制成1000片

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30、低取代羟 丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙 醇中，加入上述混合物中制软材，过24目筛，于50~60℃干燥6~8小时，24目筛网整粒； 终混加入颗粒重量9‰的硬脂酸镁和2％二氧化硅，进行中间体含量检测；压片，即得。

实施5例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋    300g

月桂醇硫酸钠  8g

黄原胶        10g

HPMC          20g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：它包括由 下述重量配比的原料制成：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            200g

低取代羟丙基纤维素    100g

聚乙烯吡咯烷酮(K90)   10g

十二烷基硫酸钠        2g

硬脂酸镁              9‰

二氧化硅              3％

50％乙醇              Q.S

               制成1000片

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K90、低取代 羟丙基纤维素混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙醇中，加入上述混合 物中制软材，过24目筛，于50～60℃干燥6～8小时，24目筛网整粒；终混加入颗粒重量 9‰的硬脂酸镁和3％二氧化硅，进行中间体含量检测；压片，即得。

实施6例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋        300g

月桂醇硫酸钠       8g

黄原胶             10g

HPMC               20g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：它包括由 下述重量配比的原料制成：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            300g

聚乙烯吡咯烷酮(K90)   10g

十二烷基硫酸钠        5g

硬脂酸镁              9‰

二氧化硅              2％

50％乙醇              Q.S

               制成1000片

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K90混合，过 筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙醇中，加入上述混合物中制软材，过24目筛， 于50～60℃干燥6～8小时，24目筛网整粒；终混加入颗粒重量9‰的硬脂酸镁和2％二氧 化硅，进行中间体含量检测；压片，即得。

实施7例：

主药的冻干处理：

次水杨酸铋  300g

卵磷脂      10g

黄原胶      10g

HPMC        20g

将次水杨酸铋混悬于纯化水中，加入处方量的基质辅料，制成混悬液，迅速冷冻成 固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分，得到冻干处理原料， 测定其中次水杨酸铋的含量，备用。

以次水杨酸铋为主药，其它成分为辅料配制次水杨酸铋分散片的处方是：它包括由 下述重量配比的原料制成：

冻干处理主药    相当于次水杨酸铋262g

微晶纤维素            200g

交联羧甲基纤维素钠    80g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)   20g

十二烷基硫酸钠        2g

硬脂酸镁              9‰

二氧化硅              3％

50％乙醇              Q.S

               制成1000片

具体的制备方法如下所述：

将微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90/K30分别粉碎过100目筛，称取处方量的冻干 处理次水杨酸铋与微晶纤维素混合均匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30、40g交联 羧甲基纤维素钠混合，过筛混匀；将十二烷基硫酸钠溶于适量50％乙醇中，加入上述混 合物中制软材，过24目筛，于50～60℃干燥6～8小时，24目筛网整粒；终混加入颗粒重 量9‰的硬脂酸镁和3％二氧化硅及剩余量的交联羧甲基纤维素钠，进行中间体含量检测； 压片，即得。