包含无定形晶状玻璃态阿奇霉素的组合物
阅读：412发布：2020-05-13
专利汇可以提供包含无定形晶状玻璃态阿奇霉素的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15- 氧 代-11-{[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 氨 基)-β-D-木糖-己吡喃糖基]氧基}-l-氧杂-6-氮杂环十五-13-基2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖苷或阿奇霉素的无定形非晶状 玻璃态 ，其具有在大约3500和1727cm-1显示相对宽的特征峰和在大约2970和2938cm-1显示特征峰的红外谱图。本发明进一步涉及增加阿奇霉素 溶解度 的制备方法，其包括如下步骤：选择无 水 、一水合或二水合阿奇霉素的阿奇霉素；提高阿奇霉素的 温度 至高于其熔点；以及充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其结构 稳定性 的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。，下面是包含无定形晶状玻璃态阿奇霉素的组合物专利的具体信息内容。
1.组合物，其包含无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）显示-1 -1
红外谱图，其具有在大约3500和1727cm 的相对宽峰和在2970和2938cm 的特征峰。
3.根据权利要求1和2任一项的组合物，其中所述阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）显示基本上如图2所示的红外谱图。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其显示基本上如图12中所示的差示扫描量热法热谱和呈现介于100和115摄氏度之间的玻璃化转化。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其在水中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少50％增加的溶解度。
6.根据权利要求5的组合物，其在水中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少
150％增加的溶解度。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其在0.1N HCl中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少5％增加的溶解度。
8.根据权利要求7中任一项的组合物，其在0.1N HCl中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少10％增加的溶解度。
9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其在磷酸盐介质中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少10％增加的溶解度。
10.根据权利要求9中任一项的组合物，其在磷酸盐介质中比无水、一水合或二水合阿奇霉素具有至少20％增加的溶解度。
11.增加阿奇霉素溶解度的方法，其包括如下步骤：提供选自无水、一水合或二水合阿奇霉素的阿奇霉素；提高阿奇霉素的温度至高于其熔点；以及充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其结构稳定性的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。
12.根据权利要求11的方法，其中所述提高阿奇霉素的温度至高于其熔点的步骤包括提高其温度至介于100和140摄氏度之间，优选130摄氏度进一步的步骤。
13.根据权利要求11或12的方法，其中在不存在溶剂的情况下将所选择的阿奇霉素的温度提高至高于其熔点。
14.药物，其由无水、一水合或二水合阿奇霉素依照权利要求11和13中任一项的方法制备。
15.药物，其由依照权利要求11和13中任一项的方法的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起制备，所述药物的剂型选自：片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆、悬浮剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的粉末、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴片和锭剂。
16.药学上有效量的根据权利要求1至10中任一项的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素和依照权利要求11和13中任一项的方法制备的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素在治疗患有细菌感染的患者的方法中的用途。
17.药学上有效量的根据权利要求1至10中任一项的无定形非晶状玻璃态和依照权利要求11和13中任一项的方法制备的无定形非晶状玻璃态在制备用于治疗患有细菌感染的患者的药物的方法中的用途。
18.治疗患有细菌感染的患者的方法，其包括给予该患者药学上有效量的依照权利要求11和13中任一项的方法制备的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素的步骤。
19.组合物，其包含基本上如本文所述和参考附图例示的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素。
20.基本上如本文所述和例示、参考附图的增加阿奇霉素溶解度的方法。
包含无定形晶状玻璃态阿奇霉素的组合物
[0001] 发明简介和背景
[0002] 本发明涉及大环内酯组合物。更具体地说，本发明涉及(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-11-{[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-己吡喃糖基]氧基}-1-氧杂-6-氮杂环十五-13-基2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖苷或阿奇霉素的新的无定形形式。本发明进一步涉及药物的制备方法。更具体地说，本发明涉及增加阿奇霉素溶解度的方法。
[0003] 阿奇霉素为氮杂内酯类化合物和抗生素的大环内酯家族的成员。该15元环大环内酯抗生素在组成、化学结构（半合成的）和作用机理方面非常类似于红霉素。阿奇霉素的多晶型物一般以无水(MM=749.00g/mol)、一水合(MM=767.02g/mol)或二水合(MM=785.02g/mol)阿奇霉素形式存在。然而，需要注意的是，阿奇霉素在0.1N HCl中是酸稳定的并且二水合物是目前最稳定的多晶型物。
[0004] 阿奇霉素二水合物的化学式为C38H72N2O12·2H2O并且无水阿奇霉素的化学结构由于内酯环中氮原子的甲基取代而不同于红霉素。
[0007] 美国专利6451990描述了阿奇霉素的非晶状形式，包括形成阿奇霉素与脂族醇或环醚的溶液并且冻干所述溶液的制备方法。
[0008] 上文提到的阿奇霉素的所有非晶状形式采用溶剂和/或冻干法制造。尽管上述方法是制药工业中用于制备药物的不同形式所熟知的，但是这些已知方法具有若干缺点。某些缺点在于方法是耗时的并且需要用于制造的试剂。与这些方法有关的再一缺点在于非晶状阿奇霉素结构中的溶剂可以影响阿奇霉素的理化性质。
[0009] 阿奇霉素具有类似于红霉素谱的抗菌谱。然而它更有效地对抗流感嗜血菌（Haemophilus influenzae）和其它革兰氏阴性菌，包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）；无 乳链球 菌（Streptococcus agalactiae）；肺炎链 球菌（Strentococcus pneumoniae）；酿 脓链球 菌（Streptococcus pyogenes）；杜氏嗜 血菌（Haemophilus ducreyi）；粘膜炎莫拉氏菌（Moraxella catarrhalis）；淋病奈瑟氏球菌（Neisseria gonorrhoeae）；肺 炎 衣 原 体(Chlamydia pneumoniae)；砂 眼 衣 原 体 (Chlamydia trachomatis)；肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）；幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）；伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi）；和鸟胞内分枝杆菌（Mycobacterium avium intracellulare）。
[0010] 与已知的商业上可获得的阿奇霉素二水合物（原料）有关的缺点在于它在水中的溶解度差。
[0012] 阿奇霉素的再又一种缺点在于所述差的生物利用度使得为了达到期望的治疗效果而必需给予相对大量的阿奇霉素。
[0013] 与使用相对大量的阿奇霉素有关的缺点在于潜在地增加了与该活性成分有关的副作用，依次导致病人依从性差且潜在地导致细菌的耐药性。
[0014] 甚至更进一步的与使用相对大量的阿奇霉素有关的缺点在于增加了产品的生产和制造成本，从而增加了治疗成本。
[0015] 发明目的
[0016] 本发明的目的是提供阿奇霉素的稳定的新形式。本发明的另一目的是提供用于增加阿奇霉素溶解度的方法。本发明的再一目的是提供依照这样的方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使前述缺点最小化。
[0017] 发明概述
[0018] 根据本发明的第一方面，提供了包含稳定的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素的组合物。
[0019] 阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）可以显示红外谱图，其具有在大约3500-1 -1和1727cm 的相对宽峰和在约2970和2938cm 的至少一个特征峰。所述红外谱图可以基本上如图2中所示。
[0021] 阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）相对于无水、一水合或二水合阿奇霉素，在水中可以具有至少50％，优选至少150％增加的溶解度。
[0022] 阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）相对于无水、一水合或二水合阿奇霉素，在0.1N盐酸(pH 1)中可以具有至少5％，优选至少10％增加的溶解度。
[0023] 阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）相对于无水、一水合或二水合阿奇霉素，在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中可以具有至少10％，优选至少20％增加的溶解度。
[0024] 根据本发明的第二方面，提供了增加阿奇霉素溶解度的方法，其包括如下步骤：
[0025] -提供选自无水、一水合或二水合阿奇霉素的阿奇霉素；
[0026] -提高阿奇霉素的温度至高于其熔点；以及
[0027] -充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其结构稳定性的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。
[0028] 提高阿奇霉素的温度至高于其熔点的步骤包括在不存在溶剂的情况下提高其温度至介于100和140摄氏度之间，优选130摄氏度的步骤。
[0029] 在不存在溶剂的情况下，将所选择的阿奇霉素的温度提高至高于其熔点。
[0030] 根据本发明的第三方面，提供了从无水、一水合或二水合阿奇霉素依照本发明的第二方面的方法制备的药物。
[0031] 根据本发明的第四方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第一方面的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素和依照本发明的第二方面的方法制备的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素在治疗患有细菌感染的患者的方法中的用途。
[0032] 根据本发明的第五方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第一方面的无定形非晶状玻璃态和依照本发明的第二方面的方法制备的无定形非晶状玻璃态在制备用于治疗患有细菌感染的患者的药物的方法中的用途。
[0033] 根据本发明的第六方面，提供了治疗患有细菌感染的患者的方法，其包括给予该患者药学上有效量的依照本发明的第一方面的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素和依照本发明的第二方面的方法制备的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素的步骤。
[0034] 根据本发明的再另一方面，提供了从依照本发明的第二方面的方法的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起制备的药物，所述药物的剂型选自：片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆、悬浮剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的粉末、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴片、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂和锭剂。
[0036] 现在仅通过举例，参考附图进一步描述本发明，其中：
[0037] 图1是现有技术的阿奇霉素二水合物的红外(IR)谱图（纵轴：透光度（百分比）；-1
横轴：波数(cm )）；（红外谱图在Shimadzu IRPrestige-21(Japan)上获得；采用Pike -1
Multi-Reflectance ATR附件，Shimadzu IRsolution 1.40版本软件）。在400-4000cm 的范围内记录谱图。将KBr用作背景。将样品分散在粉末溴化钾基质中，并且通过漫反射红外傅立叶转换光谱法(DRIFTS)在反射室中测量IR光谱；
横轴：波数(cm )）；（红外谱图在Shimadzu IRPrestige-21(Japan)上获得；采用Pike -1
Multi-Reflectance ATR附件，Shimadzu IRsolution 1.40版本软件）。在400-4000cm 的范围内记录谱图。将KBr用作背景。将样品分散在粉末溴化钾基质中，并且通过漫反射红外傅立叶转换光谱法(DRIFTS)在反射室中测量IR光谱；
[0038] 图2是根据本发明的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的IR谱图（纵轴：透-1光度（百分比）；横轴：波数(cm )）；
[0039] 图3是现有技术的阿奇霉素二水合物原料的特征XRPD（X-射线粉末衍射谱图）（纵轴：强度（Lin（计数））；横轴：2θ（度））；（在PANalytical Xpert-Pro上获得，测角计=PW3050/60(θ/θ)；最小步长2θ：0.001；测量温度[℃]：25.00，阳极材料：Cu，1.54060， 1.54443， 1.39225，K-A2/K-A1比例：0.50000，
发生器设定：45mA，40kV，衍射仪型号：0000000011018023，测角仪半径[mm]：240.00，远对焦-发散缝[mm]：91.00，入射光束单色仪：无，旋转：是）；
发生器设定：45mA，40kV，衍射仪型号：0000000011018023，测角仪半径[mm]：240.00，远对焦-发散缝[mm]：91.00，入射光束单色仪：无，旋转：是）；
[0040] 图4是阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的特征XRPD（X-射线粉末衍射谱图）（纵轴：强度（Lin（计数））；横轴：2θ（度））；
[0041] 图5是阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在一段时间内获取的特征XRPD（X-射线粉末衍射谱图），其中，0为在制备之时，1为第1周，2为第2周，3为第3周且4为第4周（纵轴：强度（Lin（计数））；横轴：2θ（度））；
[0042] 图6是将现有技术的阿奇霉素二水合物原料与阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在水中的溶解度进行对比的溶解度图（纵轴：浓度(mg/mL)；横轴：阿奇霉素的形式）；
[0043] 图7是将现有技术的阿奇霉素二水合物原料与阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在0.1N HCl中的溶解度进行对比的溶解度图（纵轴：浓度(mg/mL)；横轴：阿奇霉素的形式）；
[0044] 图8是将现有技术的阿奇霉素二水合物原料与阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在磷酸盐缓冲液中的溶解度进行对比的溶解度图（纵轴：浓度(mg/mL)；横轴：阿奇霉素的形式）；
[0045] 图9是将现有技术的阿奇霉素二水合物原料在不同的介质中进行比较的溶解度图（纵轴：浓度(mg/mL)；横轴：介质）；
[0046] 图10是将阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在不同的介质中进行比较的溶解度图（纵轴：浓度(mg/mL)；横轴：介质）；
[0047] 图11是现有技术的阿奇霉素二水合物原料在一段时间内获取的DSC（差示扫描量热法）轨迹，其中1为第0周，2为第2周且3为第4周（纵轴：热流(mW)；横轴：温度（摄氏度））；（DSC轨迹在Shimadzu DSC-60A (Japan)上，采用TA60 2.11版本软件获得。将大约2至4mg的每份样品称重并在开口的铝坩埚中加热。在惰性氮气气氛中以2℃/min加热样品。）
[0048] 图12是根据本发明的一种实施方式，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在一段时间内获取的DSC（差示扫描量热法）轨迹，其中0为制备之时，1为第1周，2为第2周，3为第3周且4为第4周（纵轴：热流(mW)；横轴：温度（摄氏度））；
[0049] 图13是根据本发明的一种实施方式，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在制备之后的第四周获取的热显微图像（在25摄氏度）；以及
[0050] 图14是阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在稳定性研究期间的热重分析(TGA)轨迹叠加图（纵轴：重量(mg)；横轴：温度（摄氏度））；（在Shimadzu DTG-60(Japan)上，采用TA602.11版本软件获得。）在开口的铝坩埚中以2℃/min将样品从25摄氏度加热至150摄氏度。将氮气作为惰性气氛使用。
[0051] 本发明优选实施方式的描述
[0052] 根据本发明的优选实施方式，提供了通过提供阿奇霉素的稳定的无定形非晶状玻璃态（II型）增加阿奇霉素溶解度的方法。
[0053] 该方法包括如下步骤：从无水、一水合或二水合阿奇霉素中选择阿奇霉素；提高阿奇霉素的温度至高于其熔点；以及充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。
[0054] 根据本发明所述方法中各步骤的进一步的细节：
[0055] 根据本发明的优选实施方式，该方法的第一步是从已知的商业上可获得的无水、一水合或二水合形式中选择阿奇霉素原料。
[0056] 该方法随后的步骤是在不存在任何溶剂的情况下将所述阿奇霉素原料置于合适的容器中，并且在干燥的热烘箱中将其加热至大约130摄氏度，并且之后将熔体冷却至室温（25摄氏度）。
[0057] 可选地，可以将所述阿奇霉素原料置于合适的容器中并在任何合适的环境中加热至大约130摄氏度。然后将熔体冷却至室温（25摄氏度）。
[0058] 进一步的分析和发现
[0059] 已令人惊讶地发现，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）结构上是稳定的，并且与根据现有技术的方法制备的常规无水、一水合或二水合阿奇霉素相比在水、磷酸盐缓冲液和0.1N盐酸中明显更稳定。
[0060] 在阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）进一步分析中，将五支复现的测试管中的每一个用过量阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）和10ml溶解性介质填充。采用以下介质的每一种进行该方法：0.1N盐酸(pH 1)、乙酸盐缓冲液(pH 4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和蒸馏水。该方法还用于测试现有技术的阿奇霉素二水合物。
[0062] 将滤液的浓度通过HPLC（高效液相色谱法）分析测定。利用由8.7g/L的磷酸二氢钾缓冲液(pH 4.5)和乙腈组成的流动相(600:400)进行HPLC分析。以0.5mL/min的流速和210nm的波长使用Luna C18 250mm×4.6mm柱。该方法的验证提供了0.9999的线性2
回归r。
回归r。
[0063] 参见图6至10，测定了阿奇霉素原料（二水合物）于乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度为17.966±0.113mg/mL，于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中为8.442±0.069mg/mL，于0.1N HCl中为40.814±0.368mg/mL，和在蒸馏水中为0.148±0.028mg/mL。磷酸盐缓冲液由磷酸二氢钾、氢氧化钠和水组成；并且乙酸盐缓冲液由乙酸钠三水合物、冰醋酸和水组成。进一步测定阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）于乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度为18.045±0.485mg/mL，于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中为10.968±0.182mg/mL,于0.1N HCl中为45.703±0.917mg/mL，和于蒸馏水中为1.357±0.233mg/mL。事实上，与原料相比，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在水中具有9.16倍(816%)的溶解度增加（图6），在pH
6.8磷酸盐缓冲液中具有1.3倍(30%)的溶解度增加，和在作为介质的0.1N HCl（图7）中具有1.12倍(12%)溶解度增加。已发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比无水、一水合或二水合阿奇霉素至少50%，更具体地说至少150%更易溶于水。进一步发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比二水合阿奇霉素至少5%，尤其是至少10%更易溶于0.1N HCl介质。再进一步发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比二水合阿奇霉素至少
10%，尤其是至少20%更易溶于磷酸盐缓冲液介质。
6.8磷酸盐缓冲液中具有1.3倍(30%)的溶解度增加，和在作为介质的0.1N HCl（图7）中具有1.12倍(12%)溶解度增加。已发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比无水、一水合或二水合阿奇霉素至少50%，更具体地说至少150%更易溶于水。进一步发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比二水合阿奇霉素至少5%，尤其是至少10%更易溶于0.1N HCl介质。再进一步发现阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比二水合阿奇霉素至少
10%，尤其是至少20%更易溶于磷酸盐缓冲液介质。
[0064] 图3显示了原料阿奇霉素的特征XRPD谱图并确认了所述阿奇霉素为结晶形式。这与显示出通常采用无定形形式获得的特征性无定形光晕的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）（图4）形成鲜明对比。
[0065] 参见图1和2，对于原料（图1）和阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）（图2）而言，与峰有关的红外(IR)谱图波数可以总结如下：
[0066]阿奇霉素二水合物 阿奇霉素玻璃体
3567和3496cm-1（尖峰） 3500cm-1（相对宽峰）
3251cm-1（相对宽峰） 无峰
2971cm-1 2970和2938cm-1
1720cm-1（尖峰） 1727cm-1（相对宽峰）
3567和3496cm-1（尖峰） 3500cm-1（相对宽峰）
3251cm-1（相对宽峰） 无峰
2971cm-1 2970和2938cm-1
1720cm-1（尖峰） 1727cm-1（相对宽峰）
[0067] 原料的IR谱图（图1）与从阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）获得的IR谱-1图（图2）之间相比最显著的区别在于波数3580至1727cm 之间。
-1
-1
[0068] 阿奇霉素二水合物的IR谱图（图1）显示了在波数3600至3000cm 的感兴趣的峰。这些峰代表了在阿奇霉素二水合物结构中发现的水合物 （两个水分子）。相对比，图2-1 -1仅显示了在波数3500cm 的一个宽峰和在3251cm 没有峰，这表明阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）缺少水合的分子。
[0069] 原料的IR谱图（图1）在3567、3496、3251、2971和1720cm-1显示五个分离的可清-1晰辨别的峰。这与在3500（宽峰）、2970、2938和1727（宽峰）cm 显示峰的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）形成鲜明对比。
[0070] 申请人证实阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在一段时间内是结构上稳定的（在40℃和75%相对湿度）并且如XRPD谱图（图5）中所示保持无定形。在图5中，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）显示了通常采用无定形形式在4周测试期间获得的特征无定形光晕。在图13中，由阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的显微照片进一步显而易见的是II型不转化为阿奇霉素的晶体固体形式而是保持非晶状。
[0071] 参见图11，现有技术的阿奇霉素二水合物的DSC（差示扫描量热法）轨迹图示说明了介于80摄氏度和100摄氏度之间的二水合物的两个去溶剂化峰并且进一步图示说明了在119摄氏度至121摄氏度的熔点。与图11相反，图12显示了阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的热谱并且表现不存在介于80摄氏度和100摄氏度之间的两个去溶剂化峰，并且进一步显示介于100摄氏度和115摄氏度之间的玻璃化转化。
[0072] 稳定性测试表明阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）以无定形非晶状形式在结构上保持稳定。
[0073] 图14的热重分析(TGA)图示说明了阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在一段时间之内的重量损失。TGA与Karl Fischer滴定一起的结果（平均3至4％）表明无定形阿奇霉素中水的存在。据信，水的存在仍然不以任何方式影响无定形阿奇霉素的溶解度或结构稳定性。
[0074] 将阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制用于以任何常规的途径给药，并且本发明在其范围之内包括适合于用于人或兽药中的包含阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的药物组合物。
[0075] 借助于药学上可接受的载体或赋形剂提供该药物组合物用于以常规的方式使用，并且如果需要的话还可以含有其他活性成分。典型地将阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制用于经口、经颊、局部或肠胃外给药。
[0076] 口服给药是优选的剂型，尤其是以片剂和胶囊的形式。用于口服的药物组合物适宜地采取通过常规的手段采用可接受的赋形剂制备的片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆或悬浮液的形式。经颊给药组合物采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0077] 进一步将阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制用于通过推注注射或滴注注射进行肠胃外给药。用于注射的制剂以添加了防腐剂的安瓿或以多剂量容器中的单位剂型的形式提供。组合物进一步采取诸如在油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分为用于采用合适的载剂重构的粉末形式。
[0078] 再进一步将阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制成局部给药，包括以常规方式制备的软膏剂、霜剂、凝胶、洗液、粉末、透皮贴剂、皮肤贴片或喷雾剂。
[0079] 再进一步将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制成经直肠和阴道用的组合物，诸如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
[0080] 对于口服而言，阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的适宜的每日剂量方案为总共200mg至500mg每天，维持三天，取决于患者的年龄和状况。
[0081] 将依照本发明的方法制备的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制成药物并且用于治疗患有细菌感染的患者的方法，该方法通过如下方式实施：给予这样的患者其药学上有效量的总共200mg至500mg每天，维持三天，取决于患者的年龄和状况。
[0082] 应当意识到，与现有技术的阿奇霉素的形式，即无水、一水合或二水合形式有关的缺点可以采用根据本发明的方法缓解。尤其是，阿奇霉素的生物利用度可以由于阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）增加的溶解性而增加。此外，在用于治疗患有细菌感染的患者中将会需要减少量的阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型），不仅导致副作用的风险降低，而且导致治疗的成本降低。再进一步地，与制备II型有关的优点是在不存在任何溶剂的情况实现，这更成本有效并且比已知的现有技术方法消耗更少时间。
[0083] 因此，申请人预期阿奇霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）将不仅提供了比常规的生产和制造方法相对更廉价的替代方案，而且还将提供在溶解度方面优于常规的阿奇霉素的无水、一水合或二水合形式的产品。
[0084] 将进一步意识到，根据本发明而不背离本公开范围，采用用于制备药物的方法和采用这样的方法制备的药物可能在细节上有所变化。
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