技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成领域，具体地涉及一种联苯硫醚类化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 含硫联苯类化合物是一类高效的新型
杀螨剂。CN105541682A中公开了如其通式I所示的联苯硫醚类化合物，该类化合物对朱砂叶螨表现了优异的杀螨活性。CN105541682A报道了该类化合的合成方法，芳基碘苯与联
硼酸频哪醇酯在适宜的
有机溶剂中、适宜的
碱作用下，采用钯催化剂偶联制得目标物。具体反应式如下：
[0003]
[0004] 一直以来，技术人员致
力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备方法，以便以更优的
质量、更低的价格获得高效、安全的联苯硫醚类杀螨剂。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种适合大规模工业化生产的联苯硫醚类化合物的制备方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
[0007] 一种联苯硫醚类化合物的制备方法，通式(I)所示的联苯硫醚类化合物反应式如下：
[0008]
[0009] 式中：R选自C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基；X选自氯或溴。
[0010] 所述通式(I)所示的联苯硫醚类化合物的制备：
[0011] (1)联苯(IV)合成：通式(V)所示的化合物在由镍化合物、至少一种配体组成的催化体系，与金属锌共同作用下发生偶联反应，制得通式(IV)所示联苯化合物；
[0012] (2)磺酰氯(III)的制备：通式(IV)所示的联苯与氯磺酸的摩尔比为1:2-5，于适宜的溶剂A中、
温度为-10℃至所选溶剂
沸点范围内，进行酰氯化反应0.5-24小时，制得通式(III)所示的2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二磺酰氯-1,1'-联苯；
[0013] (3)硫酚(II)的制备：通式(III)所示的化合物经还原、
水解制得通式(II)所示2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二巯基-1,1'-联苯；
[0014] (4)联苯硫醚(I)的制备：通式(II)所示的硫酚与适宜的卤代
试剂或磺酸酯、碱的加料摩尔比为1:1-1.5:1.05-1.5、于适宜的溶剂B中、温度从0℃至适宜的溶剂B沸点下，反应0.5-24小时，制得通式(I)所示的联苯硫醚类化合物。
[0015] 所述步骤(1)中偶联反应在添加活化添加剂，其中，活化添加剂为金属的卤代物、金属的
硫酸盐或金属的
磷酸盐；所述金属均为碱金属、碱土金属、锰或
铝。所述通式(V)所示的化合物与活化添加剂的摩尔比为1:0.01-0.15。
[0016] 进一步的说，所述通式(I)所示的联苯硫醚类化合物的制备：
[0017] (1)联苯(IV)合成：通式(V)所示的化合物在由镍化合物、至少一种配体组成的催化体系，与金属锌共同作用下发生偶联反应，制得通式(IV)所示联苯化合物；其中，通式(V)所示的化合物与镍化合物、配体、金属锌的摩尔比为1:0.01-0.2:0.2-1:0.5-2、反应温度为20-100℃、反应0.5-24小时；
[0018] (2)磺酰氯(III)的制备：通式(IV)所示的联苯与氯磺酸的摩尔比为1:2-5，于适宜的溶剂A中、温度为-10℃至所选溶剂沸点范围内，进行酰氯化反应0.5-24小时，制得通式(III)所示的2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二磺酰氯-1,1'-联苯；
[0019] (3)硫酚(II)的制备：通式(III)所示的化合物经还原、水解制得通式(II)所示2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二巯基-1,1'-联苯；其中，还原过程中，通式(III)所示的化合物与还原剂的加料摩尔比为1:2-4、反应温度为0-150℃、反应时间为0.5-24小时；水解过程中，选自酸性或碱性条件下水解，通式(III)所示的化合物与碱或酸的加料摩尔比为1:2-4、反应温度为0-100℃、反应时间为0.5-48小时；
[0020] (4)联苯硫醚(I)的制备：通式(II)所示的硫酚与适宜的卤代试剂或磺酸酯、碱的加料摩尔比为1:1-1.5:1.05-1.5、于适宜的溶剂B中、温度从0℃至适宜的溶剂B沸点下，反应0.5-24小时，制得通式(I)所示的联苯硫醚类化合物。
[0021] 所述步骤(1)中镍化合物选自氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(三苯基膦)氯化镍或双(三苯基膦)溴化镍；配体选自三芳基膦，其中芳基选自C6-C34芳基；其中通式(V)所示的化合物与镍化合物、配体、金属锌的摩尔比为1:0.01-0.1:0.3-0.8:1-1.5。
[0022] 所述活化添加剂选自溴化钠、碘化钠、溴化
钾、碘化钾；所述配体选自三苯基膦；其中通式(V)所示的化合物与镍化合物、配体、活化添加剂、金属锌的摩尔比为1:0.02-0.05:0.3-0.8:0.05-0.1：1-1.5。
[0023] 所述步骤(2)中适宜的溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二
氧六环、己烷或氯磺酸。
[0024] 所述步骤(2)中通式(IV)所示联苯与氯磺酸的摩尔比为1:2.5-4，反应温度为25-60℃，适宜的溶剂A选自二氯甲烷或二氯乙烷。
[0025] 再进一步的说，所述步骤(3)中还原剂选自红磷，通式(III)所示的化合物与红磷的加料摩尔比为1:2-3、反应温度为80-120℃、反应时间为0.5-12小时；水解过程中，选择碱性条件下水解，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠。
[0026] 所述步骤(4)中适宜的卤代试剂选自碘甲烷、碘乙烷、三氟碘乙烷、溴代环丙烷、溴乙腈；磺酸酯选自对苯磺酸三氟乙酯、
甲苯磺酸三氟乙酯、甲磺酸三氟乙酯；适宜的溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二氧六环、丙
酮、丁酮、异丁酮、DMF或DMSO；适宜的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、
碳酸钾、碳酸钠、
碳酸氢钠、叔丁醇钾、甲醇钠、
乙醇钠、叔丁醇钠或氢化钠。
[0027] 所述适宜的溶剂B选自丁酮或DMF；碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
[0028] 上面给出的合成方法及各通式化合物中基团的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
[0029] 烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基环丙基等基团。烯基是指直链或支链烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基和戊烯基基异构体。卤素是指氟、氯、溴、碘。
[0030] 同
现有技术相比，本发明所具有的优点：
[0031] 本发明制备方法采用更加廉价易得的氯代或溴代苯作为原料，代替了原来的碘代苯。采用价格低廉的镍化合物作为催化剂，代替了价格昂贵的钯催化剂制得联苯化合物；联苯类化合物再经磺酰化、还
原水解、醚化、高收率的制得联苯硫醚类化合物，因此本发明的新方法更适合大规模的工业化生产。
[0032] 应明确的是，在本发明的
权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
[0033] 本发明涉及的联苯硫醚类化合物是一类高效、安全的新型杀螨剂，为了寻找适合联苯硫醚类化合物大规模工业化生产的方法，
发明人对其传统的制备工艺进行了全新的探索。
[0034] 发明人在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现，本发明制备过程中采用取代氯苯或溴苯在廉价的镍化合物和有机膦配体组成的催化体系，与廉价的金属锌共同作用下发生偶联反应，制得联苯，联苯再经过磺酰化、还原水解、醚化反应，可以高收率的制得通式I所示的联苯硫醚类化合物，并适合工业化生产。
[0035] 由此，本发明提供了一种大规模制备联苯硫醚类化合物的新方法，技术方案如下：
具体实施方式
[0036] 下列
实施例用于详细说明本发明所示的通式(I)的制备方法，但不意味着限制本发明。在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
[0037] 本发明制备过程中采用取代氯苯或溴苯在廉价的镍化合物和有机膦配体组成的催化体系，与廉价的金属锌共同作用下发生偶联反应，制得联苯，联苯再经过磺酰化、还原水解、醚化反应，可以高收率的制得通式I所示的联苯硫醚类化合物，并适合工业化生产。
[0038] 本发明方法是通式(V)所示的卤代苯，在镍化合物、至少一种配体组成的催化体系，与金属锌共同作用下发生偶联反应，制得通式(IV)所示的联苯类化合物。联苯经过进一步磺酰化、还原水解、醚化反应，可以高收率的制得通式I所示的联苯硫醚类化合物。
[0039] 进一步说，上述反应式中R选自甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH＝CF2或者CH2CN。X选自氯或溴；制备联苯过程中镍化合物选自氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(三苯基膦)氯化镍或双(三苯基膦)溴化镍；活化添加剂选自溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾；配体选自三苯基膦。制备磺酰氯过程中，联苯与氯磺酸的摩尔比为1:2.5-4，反应温度为25-60℃，适宜的溶剂A选自二氯甲烷或二氯乙烷。制备硫酚过程中，还原剂选自红磷，水解选自碱性条件下，碱选自氢氧化钾或氢氧化钠。制备硫醚过程中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。适宜的溶剂B选自丙酮、丁酮、DMF或DMSO。
[0040] 更进一步说，上述反应式中R选自CH2CF3；X选自氯；制备联苯过程中镍化合物选自氯化镍，活化添加剂选自溴化钠或碘化钠，配体选自三苯基膦。制备磺酰氯过程中，联苯与氯磺酸的摩尔比为1:3-3.5，反应温度为25-40℃，溶剂选自二氯甲烷。制备硫酚过程中，还原剂选自红磷，水解选自碱性条件下，碱选自氢氧化钠。制备硫醚过程中，碱选自碳酸钾或氢氧化钾。溶剂选自丙丁酮或DMF。
[0041] 实施例1、2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-双(2,2,2-三氟乙硫基)-1,1'-联苯[0042] (1)2,2'-二氟-4,4'-二甲基-1,1'-联苯的合成
[0043]
[0044] 向反应瓶中加入三苯基磷(132.3g，0.5moL)、溴化钠(15.5g，0.15moL)、锌粉(65.6g，1moL)、氯化镍(6.7g，0.05moL)。通入氮气置换空气，在室温、氮气保护条件下，不开启搅拌，向反应瓶滴入125mL DMF，滴加时间5min，物料局部变红色，再加入200mL DMF，温度升至60℃继续搅拌1h。滴加4-氯-3-氟甲苯(144.6g，1moL)与DMF的混合物(144.6g溶于50mL DMF中)，滴加时间约2h。滴加完毕后，升温至60～62℃，保温至反应完毕。反应结束后，降温，过滤(
硅藻土助滤)，滤液减压浓缩后加入500mL甲苯、500mL水，静置，分层。有机层移入反应瓶中，
冰水浴冷却，向有机层滴加双氧水(68g,0.6moL)，滴加时间约0.5h，滴加完毕后于40℃保温1h，取样分析三苯基膦完全转化为三苯基氧膦，降至室温，过滤除去三苯基氧膦，
滤饼用甲苯(50mL)洗涤，滤液分层，减压下蒸出甲苯，加入80g乙醇，升温至固体全部溶解，冰水降温至10℃以下，不断有固体
洗出，过滤，烘干后得到联苯，白色固体92.5g，HPLC含量99％，收率约84％。
[0045] (2)2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二磺酰氯-1,1'-联苯的合成
[0046]
[0047] 向反应瓶中加入氯磺酸(682.5g，5.8moL)，冰水冷却。在10℃以下，加入联苯(220.2g，1moL)的二氯乙烷溶液(溶于600mL二氯乙烷中)，滴加时间约为1.5～2h。滴完后，搅拌15min，继续向反应瓶内滴加氯化亚砜(132.2g，1.1moL)，滴加时间约0.5h，滴完后，升温至25～30℃，保温反应3h。分析合格后，缓慢倾入碎冰中，有固体洗出，过滤。滤液经分层后，有机层经减压浓缩，得到白色固体，与滤饼合并，水洗打浆两次，滤干，干燥，得到联苯磺酰氯，白色固体401g，HPLC归一含量99％，收率为95.6％。
[0048] (3)2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-二巯基-1,1'-联苯的合成
[0049]
[0050] 向反应瓶中依次加入乙酸(270g)、联苯磺酰氯(138.3g，0.33moL)、红磷(62.6g，2moL)、碘(8.5g，0.033moL)、乙酸酐(136.7g，1.32moL)，升温至回流反应2h。反应完毕后，降温至50～60℃，热过滤，母液浓缩，加入二氯乙烷260mL和260g水，萃取分层，有机层加入碳酸氢钠溶液，调节pH为6～7，分层后，有机相经减压浓缩，得到109.2g黄色油状物。
[0051] 向黄色油状物中加入四氢呋喃(400mL)、甲
醛次硫氢钠(18g)，冰水冷却至0-5℃，开始滴加氢氧化钠水溶液(66.7g溶于400mL水中)，控制温度部超过12℃，滴加完毕后，继续保温反应1h。向反应混合物中加入水(400mL)、二氯乙烷(100mL)，萃取分层。向水相中滴加浓
盐酸(167g，1.65moL)，滴加时间约0.5h，滴加完毕后，继续搅拌0.5h，不断有固体洗出，再加入二氯乙烷(400mL)，萃取，有机相经无水
硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到白色固体联苯硫酚81.3g，归一含量98％，收率为85.5％
[0052] (4)2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-双(2,2,2-三氟乙基硫基)-1,1'-联苯[0053]
[0054] 在氮气保护下，向反应瓶中依次加入丙酮(450mL)、碳酸钾(92g，0.66moL)、甲基磺酸三氟乙酯(121.1g，0.66moL)、甲醛次硫氢钠(138.3g，0.33moL)。升温至50℃，滴加联苯硫酚(86.3g，0.3moL，溶于400mL丙酮中)的丙酮溶液，1.5～2h滴加完毕，滴加完毕后，保温54～56℃继续反应10h。反应完毕后，常压蒸出丙酮，加入甲苯(200mL)、水(300mL)，萃取分层，过滤除去不溶物，有机相经减压蒸出甲苯，改用油
泵减压蒸馏，接收202～210℃/-0.0995MPa(4mmHg)馏分，冷却后
固化后，得到白色固体112.5克，熔点：64.2-65.1℃。HPLC定量含量98.8％，对应收率84％。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.55(t,2H),7.06(t,2H),3.33(q,
4H),2.52(s,6H).[M]＝446.6(GC-MS)。
[0055] 实施例2
[0056] 2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-双(2,2,2-三氟乙基硫基)-1,1'-联苯
[0057]
[0058] 在氮气保护下，向反应瓶中依次加入丙酮(150mL)、碳酸钾(30.4g，0.22moL)、甲醛次硫氢钠(46.1g，0.11moL)。冰水浴冷却至0℃，滴加联苯硫酚(28.8g，0.1moL，溶于150mL DMF中)的DMF溶液，0.5h滴加完毕，保温0-5℃继续反应0.5h。滴加三氟碘乙烷(46.2g，0.22moL)，0.5h滴加完毕，保温0-5℃继续反应3h。减压蒸出DMF，加入甲苯(100mL)、水(100mL)，萃取分层，过滤除不溶物，有机相经减压蒸出甲苯，向残余物中加入乙醇(50g)、水(16g)，冷却后有固体洗出，过滤得到白色固体38.6g，熔点：64.2-65.1℃。HPLC定量含量
98.2％，对应收率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.55(t,2H),7.06(t,2H),3.33(q,4H),
2.52(s,6H).[M]＝446.6(GC-MS)。
[0059] 实施例3
[0060] 2,2'-二氟-4,4'-二甲基-5,5'-双(2,2,-二氟乙基硫基)-1,1'-联苯的合成[0061]
[0062] 在氮气保护下，向反应瓶中依次加入丙酮(450mL)、碳酸钾(92g，0.66moL)、甲醛次硫氢钠(138.3g，0.33moL)。冰水浴冷却至0℃，滴加联苯硫酚(86.3g，0.3moL，溶于400Ml DMF中)的DMF溶液，0.5h滴加完毕，保温0-5℃继续反应0.5h。滴加二氟碘乙烷(126.7g，0.66moL)，0.5h滴加完毕，保温0-5℃继续反应3h。减压蒸出DMF，加入甲苯(200mL)、水(300mL)，萃取分层，过滤除不溶物，有机相经减压蒸出甲苯，向残余物中加入乙醇(150g)、水(50g)0，冷却后有固体洗出，过滤得到白色固体102.4g，熔点：59.1-60.0℃。HPLC定量含量98.5％，对应收率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48(t,2H),7.06(t,2H),5.86(q,
2H),3.15(q,4H),2.50(s,6H)。
[0063] 实施例4
[0064]
[0065] 在氮气保护下，向反应瓶中依次加入丙酮(5000mL)、碳酸钾(1239.1g，8.8moL)、甲基磺酸三氟乙酯(2155.1g，8.8moL)、甲醛次硫氢钠(1844.0g，4.4moL)。升温至50℃，滴加联苯硫酚(1187.4g，4moL，溶于2000mL丙酮中)的丙酮溶液，1.5～2h滴加完毕，滴加完毕后，保温54～56℃继续反应10h。反应完毕后，常压蒸出丙酮，加入甲苯(4000mL)、水(3000mL)，萃取分层，过滤除去不溶物，有机相经减压蒸出甲苯，改用油泵减压蒸馏，接收202～210℃/-0.0995MPa(4mmHg)馏分，冷却后固化后，得到白色固体1557.6克，熔点：64.2-65.1℃。HPLC定量含量98.5％，对应收率86％。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.55(t,2H),7.06(t,2H),3.33(q,4H),2.52(s,6H).[M]＝446.6(GC-MS)。
[0066] 同时按照上述具体的制备方法，仅是是对一些条件进行替换还可制备下述表1所述的其它化合物，具体为在制备联苯过程中镍化合物选自氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(三苯基膦)氯化镍或双(三苯基膦)溴化镍；活化添加剂选自溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾；配体选自三苯基膦。制备磺酰氯过程中，联苯与氯磺酸的摩尔比为1:2.5-4，反应温度为25-60℃，适宜的溶剂A选自二氯甲烷或二氯乙烷。制备硫酚过程中，还原体系选自红磷/碘/乙酸，水解选自碱性条件下，碱选自氢氧化钾或氢氧化钠。制备硫醚过程中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。适宜的溶剂B选自丙酮、丁酮、DMF或DMSO。
[0067] 表1.其中X选自Cl，部分通式(I)化合物的结构
[0068]
[0069]
